WO2015140377A1 - Nuevas cromenoquinonas moduladoras de receptores cannabinoides cb2 con actividad antitumoral - Google Patents

Nuevas cromenoquinonas moduladoras de receptores cannabinoides cb2 con actividad antitumoral Download PDF

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WO2015140377A1
WO2015140377A1 PCT/ES2015/070184 ES2015070184W WO2015140377A1 WO 2015140377 A1 WO2015140377 A1 WO 2015140377A1 ES 2015070184 W ES2015070184 W ES 2015070184W WO 2015140377 A1 WO2015140377 A1 WO 2015140377A1
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hydrogen
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PCT/ES2015/070184
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Inventor
Nadine Jagerovic
Paula Morales Lazaro
María del Pilar GOYA LAZA
Sandra BLASCO BENITO
María Cristina SÁNCHEZ GARCÍA
María GÓMEZ CAÑAS
José Javier FERNÁNDEZ RUÍZ
Original Assignee
Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
Universidad Complutense De Madrid
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention is encompassed in the field of pharmacology. Specifically, the present invention relates to compounds derived from chromene [4,3-c] pyrazol-8,9-diones, which selectively modulate the CB2 cannabinoid receptor and which are useful for the treatment of cancer and malignant tumors.
  • Cancer is one of the leading causes of death, despite the existence of treatments that include chemotherapy, surgery and radiotherapy. Therefore, research is being done on the causes, diagnosis and treatment of cancer. A large part of these studies are aimed at obtaining new active and safe antitumor agents to administer to patients suffering from cancer.
  • Endocannabinoids together with their receptors and their synthesis and degradation system constitute the endocannabinoid system.
  • Cannabinoids whether endogenous, natural or synthetic, act on cannabinoid receptors and can provide therapeutic benefits in various pathologies.
  • three medications based on tetrahydrocannabinol or derivatives (Marinol®, Sativex® and Cesamet®) are used clinically to relieve symptoms related to the treatment of cancer, multiple sclerosis or AIDS infection.
  • cannabinoids can inhibit the proliferation of cancer cells, their metastatic spread and cause death by apoptosis of tumor cells of various origins (carcinomas, sarcomas, lymphomas, leukemias, myelomas, melanomas) (Velasco G. et al, Nat. Rev. Cancer 2012 , 12, 436-444).
  • WO2010109050 the research group of the authors of the present invention describes chromenopyrazoles of non-quinonic structure as cannabinoids with analgesic activity, without having been attributed with antitumor properties.
  • the present invention faces the problem of providing new compounds useful for the treatment of cancer and malignant tumors that minimize the adverse side effects characteristic of the anti-cancer drugs currently used, such as the appearance of neuropathies. This problem is intended to be resolved by a new family of compounds characterized by their chromenopyrazole-orthoquinone-like structure that act by apoptosis of tumor cells through various cellular signaling mechanisms related to the cannabinoid receptor. CB2 and oxidative stress.
  • the present invention relates to a compound of general formula (I)
  • R 1 is selected from hydrogen, Ci-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, C2-C18 alkenyl, C5-C18 aryl and C5-C18 heteroaryl, optionally substituted, halogen, -CN, -NO2, - N (R) 2 , -OR 4 , - COR 4 , -COOR 4 , -CON (R) 2 and -SO 2 R 4 ;
  • R 2 is selected from hydrogen, d-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, C2-C18 alkenyl, C5-C18 aryl and C5-C18 heteroaryl optionally substituted;
  • - R 3 is selected from hydrogen, d-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, C2-C18 alkenyl, C5-C18 aryl and C5-C18 heteroaryl, optionally substituted, -CN, -NO 2 , -OR 4 , -N (R) 2 , -COR 4 , - COOR 4 , -CON (R) 2 and -SO 2 R 4 ; - R 4 is independently from hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 2 -C 5 alkenyl, C 5 -C 18 aryl and C 5 -C 18 heteroaryl, optionally substituted; or a pharmaceutically acceptable tautomer, prodrug, salt or solvate thereof.
  • the present invention also makes reference to the use of the compound of formula (I) or a pharmaceutical composition thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of a cancer or a malignant tumor.
  • the object of the present invention is also the process for obtaining the compound of the general formula (I) by an oxidation reaction of the corresponding precursor phenolic derivative of the compound of the formula (I) with o-iodoxibenzoic acid.
  • the compounds of formula (I) described in the present invention have a technical advantage over other known antitumor agents which is given by their selectivity against the CB2 cannabinoid receptor. This selectivity prevents the appearance of side effects of a psychotropic nature associated with modulation in the brain of the CB1 cannabinoid receptor. Another technical advantage of these compounds may result from the mechanism of action itself. Modulation of the CB2 receptor by the compounds of general formula (I) must provide the proper anti-inflammatory properties of cannabinoids. Therefore, the compounds of the present invention could diminish and even eliminate the neuropathic effects currently present in the clinical anti-tumor drugs.
  • the present invention relates to a compound of general formula (I),
  • R 1 is selected from hydrogen, Ci-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, C2-C18 alkenyl, C5-C18 aryl and C5- heteroaryl
  • R 2 is selected from hydrogen, d-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, C2-C18 alkenyl, C5-C18 aryl and C5- heteroaryl
  • R 3 is selected from hydrogen, d-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, C2-C18 alkenyl, C5-C18 aryl and C5-C18 heteroaryl, optionally substituted, -CN, -NO 2 , -OR 4 , -N (R) 2 , -COR 4 , -
  • R 4 is independently selected from hydrogen, C1-C5 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, C2-C5 alkenyl, C5-C18 aryl and C5-C18 heteroaryl optionally substituted; or a pharmaceutically acceptable tautomer, prodrug, salt or solvate thereof.
  • the present invention relates to a compound of general formula (I),
  • - R 1 is independently selected from hydrogen, Ci-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl and C2-C18 alkenyl, optionally substituted
  • - R 2 is independently selected from hydrogen, Ci-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C2-C18 alkenyl and C5-C18 aryl, optionally substituted;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl and C 2 -C 5 alkenyl, optionally substituted; or a pharmaceutically acceptable tautomer, prodrug, salt or solvate thereof.
  • R 2 is a hydrogen
  • the compounds of general formula (I) can be found as tautomers.
  • the term "dC-is alkyl” refers to aliphatic, linear or branched chains, having 1 to 18 carbon atoms, preferably between 1 and 9 carbon atoms, for example, but not limited to , methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butyl, ferc-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, 1 ', 1' -dimethylheptyl, 1, 2-dimethheptyl or dimethyl ethyl.
  • C1-C5 alkyl refers to aliphatic, linear or branched chains, having 1 to 5 carbon atoms, for example, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl , n-butyl, ferc- butyl, sec-butyl or n-pentyl.
  • the alkyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C5 alkyl, -CO-C1-C5 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-alkyl C5, -CONH-C1-C5 alkyl or -S02-C1-C5 alkyl.
  • substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C5 alkyl, -CO-C1-C5 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-alkyl C5, -CONH-C1-C5 alkyl or -S02-C1-C5 alkyl.
  • substituted alkyl groups are, but not limited to, 1 - (1, 3-dithiolane) hexyl, 1-hydroxyethyl or hydroxymethyl.indole-3-ylmethyl, 1,1-dimethyl-5-cyanopentyl, 1, 1 - cyclopentylheptane, 1,1-dimethylheptane, 1,1-di (trifluoromethyl) hexane.
  • Ci-Cie alkenyl refers, in the present invention, to carbon chains, linear or branched, having at least one double bond and containing between 2 to 18 carbon atoms, preferably between 2 and 9 carbon atoms , for example, but not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1, 3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 1-dodecenyl or the like.
  • C1-C5 alkenyl refers to carbon chains, linear or branched, which have at least one double bond and contain between 2 and 5 carbon atoms, such as, but not limited to, vinyl, 1 - propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3- methyl-2-butenyl.
  • the alkenyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C5 alkyl, -CO-C1-C5 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-alkyl C 5 , -CONH-C1-C5 alkyl O-S0 2 -C1-C5 alkyl.
  • substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C5 alkyl, -CO-C1-C5 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-alkyl C 5 , -CONH-C1-C5 alkyl O-S0 2 -C1-C5 alkyl.
  • C3-C7 cycloalkyl refers to a stable radical of carbon chains forming a cycle of between 3 and 7 carbon atoms, for example and not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, 1- cyclopentylhexyl.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, -0-C1-C5 alkyl, -CO-C1-C5 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C5 alkyl, -CONH - C1-C5 alkyl or -SO2-alkyl
  • substituents such as halogen, hydroxyl, -0-C1-C5 alkyl, -CO-C1-C5 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C5 alkyl, -CONH - C1-C5 alkyl or -SO2-alkyl
  • C3-C7 heterocycloalkyl refers to a stable 3- to 7-membered ring radical consisting of carbon atoms and one to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, preferably a ring of 5 or 6 members with one or more heteroatoms.
  • the heterocycloalkyl may be a monocyclic or bicyclic ring system that may include condensed ring systems and the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heterocycloalkyl radical may optionally be oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized; and the heterocycloalkyl radical may be partially unsaturated.
  • heterocycles include but are not limited to piperidine, piperazine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and morpholine.
  • the heterocycloalkyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C5 alkyl, -CO-C1-C5 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C5 alkyl, -CONH -C1-C5 alkyl or - SO 2 -C1-C5 alkyl.
  • C5-C18 aryl refers, in the present invention, to a stable ring radical of 5 to 18 carbon atoms, which may be a monocyclic or multicyclic ring system that may include condensed ring systems.
  • Aryl groups are, for example but not limited to, phenyl, naphthyl, diphenyl, indenyl, phenanthryl or anthracil.
  • the aryl group has 5 to 7 carbon atoms and more preferably the aryl group is a phenyl.
  • Aryl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as alkyl Ci-ds, C2-C18alkenyl, C3- C cycloalkyl 7, halogen, hydroxyl, -O-C1-C5, -CO-C1-C5, -CN, -COOH, - COO-Ci-C 5 alkyl, -CONH-C1-C5 alkyl or -S0 2 -C1-C5 alkyl.
  • Substituted aryl radicals are for example, but not limited to, 2,4-dichlorophenyl, 1, 3- dichlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3-methoxyphenyl.
  • C5-C18 heteroaryl refers to a stable 5 to 18 membered ring radical consisting of carbon atoms and one to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, preferably a 5 or 5 ring 6 members with one or more heteroatoms.
  • the heteroaryl may be a monocyclic or bicyclic ring system that may include condensed ring systems and the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • heteroaryl radicals include but are not limited to, imidazole, pyrrole, pyridine, pyridazine, piperidine, pyrazine, quinoline, indole, thiophene, furan, oxazo and pyrazole.
  • halogen refers, in the present invention, to bromine, chlorine, iodine or fluorine. Preferably chlorine.
  • the present invention encompasses all isomers of the compounds of formula (I), that is, all geometric, tautomeric and optical forms, and mixtures thereof (eg, racemic mixtures).
  • the present invention includes within its scope all possible diastereomers, including mixtures thereof.
  • the different isomeric forms can be separated or resolved from one another by conventional methods, or any given isomer can be obtained by conventional synthetic methods or by stereospecific, stereoselective or asymmetric synthesis.
  • the present invention also includes isotope-labeled compounds, which are identical to those cited in formulas (I), (II), (III) and (IV) except that one or more atoms have been replaced by an atom that has a atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature.
  • isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, iodine and chlorine isotopes, such as 3 H, 11 C, 1 C, 18 F, 123 l and 125 l.
  • isotope-labeled compounds of the present invention for example those in which radioactive isotopes such as 3 H or 1 C are incorporated, are useful in drug and / or tissue distribution assays.
  • radioactive isotopes such as 3 H or 1 C are incorporated
  • tritium isotopes ie 3 H, and carbon-14, that is, 1 C, for ease of preparation and detectability.
  • the 11 C and 18 F isotopes are particularly useful in PET (positron emission tomography), and 125 l isotopes are particularly useful in SPECT (single photon emission computed tomography), all useful in brain imaging .
  • replacement with heavier isotopes such as deuterium, that is, 2 H may provide some therapeutic advantages that result from increased metabolic stability, for example, longer half-life in vivo or lower dosage requirements, and therefore in Some cases may be preferred.
  • the isotopically labeled compounds of formula (I) can generally be prepared by performing the procedures described in the examples below, substituting an isotopically unlabeled reagent for an easily available isotopically labeled reagent.
  • tautomer or “tautomeric form”, as used in the present invention, refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier.
  • protonic tautomers also known as prototropic tautomers
  • interconversions by migration of a proton such as keto-enolic or imine-enamine isomerizations.
  • Valencia tautomers they include interconversions by reorganization of some bond electrons.
  • salts mentioned above will be physiologically acceptable salts, but other salts may find utility, for example in the preparation of compounds of formula (I) and their acceptable physiological salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts include those described by Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts prepared from non-toxic pharmaceutically acceptable bases including inorganic bases and organic bases. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like salts.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including natural substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2- dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N- ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucadine, morpholine, resins polyamine, procaine, purines, theobromine, triethylamine, thmethylamine, tripropylamine, tromethamine, and the like.
  • basic ion exchange resins such as arginine,
  • salts can be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • acids include acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, bromhydric, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, pantothenic, succinic, pantothenic , sulfuric, tartaric, ptoluenesulfonic and the like.
  • Preferred examples of pharmaceutically acceptable salts include ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts, and those formed from acids. maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, pamoic, succinic, hydrochloric, sulfuric, bismethylensalicylic, methanesulphonic, ethanedisulfonic, propionic, tartaric, salicylic, citric, gluconic, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glycoenic, glycoenic, glycoenic, glycoenic, glycoenic, glycoenic, glycoenic, glycoenic, benzoic, glycoenic, glycoenic, glycoenic, benzolic cyclohexylsulfamic, phosphoric and nitric.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of this invention when such compounds are administered to a patient (for example, by making a compound administered orally more easily absorbed by blood), or that enhance the release of the original compound in a biological compartment (for example, a tumor) in relation to the original species.
  • prodrug is used in its broadest sense and encompasses those derivatives that are converted in vivo into the compounds of the invention. Such derivatives will be apparent to those skilled in the art, and include, depending on the functional groups present in the molecule and without limitation, the following derivatives of the compounds present: esters, amino acid esters, phosphate esters, salt sulphonate esters metallic, carbamates and amides.
  • the compounds of formula (I) may be in crystalline form as free compounds or as solvates and it is intended that both forms are within the scope of the present invention.
  • Solvation methods are generally known within the art. Suitable solvates are pharmaceutically acceptable solvates. In a particular embodiment, the solvate is a hydrate.
  • the compounds of formula (I) or their salts or solvates are preferably in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form.
  • Pharmaceutically acceptable means, among others, that they have a level of Pharmaceutically acceptable purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably, greater than 70%, more preferably, greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I) or its salts, solvates or prodrugs.
  • the present invention relates to a compound of general formula (II),
  • R 1 is selected from hydrogen, Ci-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl and C2-C18 alkenyl, optionally substituted;
  • R 2 is selected from hydrogen, Ci-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C2-C18 alkenyl and C5-C18 aryl, optionally substituted;
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl and C 2 -C 5 alkenyl, optionally substituted; or a pharmaceutically acceptable tautomer, prodrug, salt or solvate thereof.
  • the present invention relates to a compound of general formula (III),
  • R 1 is selected from hydrogen, Ci-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl and C2-C18 alkenyl, optionally substituted;
  • - R 2 is selected from hydrogen, Ci-ds alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C2-C18 alkenyl and C5-C18 aryl, optionally substituted;
  • - R 3 is selected from hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl and C 2 -C 5 alkenyl, optionally substituted; or a pharmaceutically acceptable tautomer, prodrug, salt or solvate thereof.
  • the compounds of general formula (I) can be found as tautomers. That is, they are in equilibrium between the structures of formula (II) and formula (III).
  • the compound of formula (I) is a compound where R 3 is selected from hydrogen and optionally substituted dC-is alkyl.
  • the compound of formula (I) is a compound where R 3 is hydrogen.
  • the compound of formula (I) is a compound wherein R 1 is an optionally substituted d-ds alkyl group.
  • the compound of formula (I) is a compound wherein R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and 1,1-dimethylheptyl.
  • the compound of formula (I) is a compound where R 1 is 1,1-dimethylheptyl.
  • the compound of formula (I) is a compound where R 2 is a group selected from hydrogen and optionally substituted dC-is alkyl. In another preferred example, the compound of formula (I) is a compound where R 2 is a group selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl and 2-hydroxyethyl.
  • the compound of formula (I) is a compound where R 3 is a hydrogen and R 1 is 1,1-dimethylheptyl.
  • the compound of formula (I) or any of its previous preferred embodiments and examples is selected from one of the group consisting of: a) 7- (1 ', 1' -dimethylheptyl) - 1,4-dihydro-4,4-dimethylchromen [4,3-c] pyrazol-8,9-dione;
  • the compound defined in section a) above consists of a compound of general formula (I) where R 1 is 1,1-dimethylheptyl, R 2 is hydrogen and R 3 is hydrogen.
  • the compound defined in section b) above consists of a compound of general formula (I) that responds to the structure of formula (II) where R 1 is 1,1-dimethylheptyl, R 2 is methyl and R 3 is hydrogen.
  • the compound defined in section c) above consists of a compound of general formula (I) that responds to the structure of formula (III) where R 1 is 1,1-dimethylheptyl, R 2 is ethyl and R 3 is hydrogen.
  • any of the compounds defined above that is, those compounds that respond to the general formula (I) (including the compounds of general formulas (II), (III), or any of the preferred embodiments or examples) , may also be referred to herein as "compound or compounds of the invention".
  • a second aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I), as described above, for the preparation of a pharmaceutical composition comprising at least one adjuvant or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition contains another active ingredient.
  • compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable tautomers, prodrugs, salts or solvates thereof, together with pharmaceutically acceptable carriers constitute a further aspect of the present invention. It refers to a pharmaceutical composition which comprises at least one pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention.
  • said pharmaceutical composition may also be referred to as "pharmaceutical composition of the invention”.
  • vehicle refers to a diluent, adjuvant or excipient with which the active substance is administered.
  • Such pharmaceutical vehicles may be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like.
  • water or aqueous solutions of saline solution and aqueous solutions of dextrose and glycerol are used as vehicles, particularly for injectable solutions.
  • Suitable pharmaceutical vehicles are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences” by EW Martin, 1995.
  • the vehicles of the invention are approved by the regulatory agency of a state government or a federal government, or are listed in the United States Pharmacopoeia, in the European Pharmacopoeia or other pharmacopoeia generally recognized for use in animals, and more particularly in humans.
  • the amount of compound of the invention, its pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable tautomers, prodrugs, salts or solvates thereof, which must be administered (also referred to herein as therapeutically effective or effective amount), as well as its dosage to treat a pathological condition with said compounds, it will depend on numerous factors, among which are age, the patient's condition, the severity of the disease, the route and frequency of administration, the modulating compound to be used, etc.
  • the compounds and pharmaceutical compositions of this invention can be used alone or together with other drugs to provide a combination therapy.
  • the other drugs can be part of the same composition pharmaceutical, or be provided as a separate pharmaceutical composition, for administration at the same time or at a different time.
  • Examples of pharmaceutical compositions include any solid composition (tablets, pills, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions or emulsions) for oral, topical or parenteral administration.
  • a third aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition, which contains at least one compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable tautomers, prodrugs, salts or solvates thereof. in a therapeutically effective amount for the manufacture of a medicine.
  • a fourth aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (I) as described above or a pharmaceutically acceptable tautomer, prodrug, salt or solvate. thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a cancer or a malignant tumor.
  • cancer or malignant tumor types are: carcinoma, sarcoma, lymphoma, leukemia, myeloma and melanoma.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (I) as described above or a tautomer, prodrug, salt or pharmaceutically acceptable solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a carcinoma.
  • carcinoma is understood as a form of cancer originating in epithelial or glandular type cells, malignant type. Common places of carcinoma occurrence are: the skin, mouth, lung, breast, digestive tract and uterus.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (I) as described above or a tautomer, prodrug, salt or pharmaceutically acceptable solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of breast cancer.
  • breast cancer is understood as the following groups of cancers: hormone-sensitive breast cancers (ER + / PR +), Her2 positive breast cancers and triple negative breast cancers.
  • breast cancer corresponds to triple negative breast cancer.
  • triple negative breast cancer a very heterogeneous group of breast cancers characterized in that it does not express the genes of estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR) and receptors with tyrosine kinase activity Her2 ( HER2 / neu).
  • cannabinoids and cannabinoid derivatives that act as cannabinoids can have antitumor effects in various types of cancer.
  • WIN-55,212-3 cannabinoid was shown to have in-line efficacy of breast cancer tumor cells (Qamri Z. et al, Cancer Ther. 2009, 8, 31 17-3129), of prostate cancer (Sarfaraz S. et al, Cancer Res. 2005, 65, 1635-1641) and colon (Sreevalsan S. et al, Mol. Cancer Ther. 2013, 12, 2483-2493).
  • cannabinoid delta (9) -tetrahydrocannabinoid has been positively evaluated in several types of cancer.
  • MCF-7 breast carcinomas
  • a compound of the invention or a pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament or alternatively its use as a medicament, for the treatment of a cancer or a malignant tumor can obviously be understood as a method of treatment of said cancer or tumor, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of said compound or pharmaceutical composition of the invention.
  • the present invention also relates to a method of treating a cancer or a malignant tumor (preferably selected from carcinoma, sarcoma, lymphoma, leukemia, myeloma and melanoma; and more preferably hormone-sensitive breast cancer (ER + / PR +), Her2 positive or triple negative and even more preferably triple negative breast cancer) which comprises administering to a subject the compound of the invention in a therapeutically effective amount, or a pharmaceutical composition of the invention comprising the compound of the invention in a therapeutically effective amount.
  • a cancer or a malignant tumor preferably selected from carcinoma, sarcoma, lymphoma, leukemia, myeloma and melanoma; and more preferably hormone-sensitive breast cancer (ER + / PR +), Her2 positive or triple negative and even more preferably triple negative breast cancer
  • a fifth aspect of the invention relates to a process for obtaining a compound of general formula (I), which comprises an oxidation reaction of a compound of general formula (IV) by using o-iodoxibenzoic acid as an agent or reagent oxidizing
  • the process for obtaining the compounds of formula (I) and by extension, the compounds of formulas (II) and (III), consists in the dissolution of a compound of formula (IV) in DMF, followed by Addition of o-iodoxibenzoic acid. The reaction is allowed to evolve with magnetic or mechanical stirring, at room temperature. Oxidation to ortho-quinone occurs regiospecifically after 0.5 to 1.5 hours, during which a reddish change in the color of the mixture is observed.
  • the compounds of formula (I), (II) and (III) are obtained with the appropriate purity.
  • FIG. 1 Effect of the compounds of examples 1, 2 and 3 of the present description on cell viability.
  • MTT 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide
  • FIG. 1 Involvement of cannabinoid receptors in the antiproliferative mechanism of example 3 of the present description. Signaling mechanisms involved in the antiproliferative effect of compound 3.
  • Cells derived from triple negative breast tumor MDA-MB-231 were incubated for 48 hours with different antagonists (from CB1 receptors [SR141716 (SR1)], CB2 [SR144528 (SR2) ], GPR55 [CID16020046 (CDI)] and an antioxidant [ ⁇ -tocopherol (Toe)]) in the absence or presence of compound 3 of the present description at a dose of 6 ⁇ .
  • the cells were pre-treated with the aforementioned inhibitors one hour before adding the compound under study. Cell viability was determined by MTT.
  • FIG. 1 Cytotoxicity against normal breast cells. Evaluation of the viability of normal human mammary epithelial cells (HMEC) 48 h after being treated with increasing doses (0.5-10 ⁇ ) of the example compound 3. The data are averages of two independent experiments performed in triplicate ⁇ D.E.
  • HMEC normal human mammary epithelial cells
  • FIG. 4 Analysis of the mechanism of antiproliferative action of example 3 of the present description.
  • the MDA-MB-231 cell line was treated with a dose of 6 ⁇ of compound 3 (24h). Subsequently, an apoptosis biomarker was analyzed by Western Blot (panel A). A very significant increase in the levels of active caspase 3 was observed in the cells treated with example 3 of the present patent causes the death of the tumor cells by apoptosis.
  • Panel B shows the quantification of 2 different Western blots.
  • FIG. 5 Effect of intraperitoneal administration of the compound of example 3 or of the vehicle on the growth of tumors generated in nude mice by injection of MDA-MB-231 human breast adenocarcinoma cells (mean ⁇ SEM).
  • 4,4-dimethyl-7- (H or alkyl) dihydrochromen [4,3-c] pyrazol-9- has been used as starting products corresponding oles.
  • the starting 4,4-dimethyl-7- (H or alkyl) -dihydrochromen [4,3-c] pyrazol-9-oles can be obtained by a combination of synthetic reactions known in the state of the art such as those mentioned in the article by Cumella J. et al. ChemMedChem 2012, 7, 452-463.
  • the cannabinoid activity of the compounds of formula (I) was evaluated by carrying out in vitro assays of cannabinoid radioligand displacement [ 3 H] -CP55940 (10 ⁇ ) and [ 3 H] -WIN 55,212-2 (50 ⁇ ) in cells transfected by human CB2 or CB1 receptors.
  • the antiproliferative activity of the compounds of formula (I) was evaluated by performing in vitro assays in cell lines derived from highly invasive triple negative breast cancer MDA-MB-231 SUM149, SUM159 and MDA-MB-468 using The methods described below.
  • 2.1. Methods Maintenance and cell culture The tumor cell lines MDA-MB-231, SUM149, SUM159 and MDA-MB-468 derived from triple negative human breast cancer (lack of expression of estrogen receptors, progesterone receptors and receptors with Her2 tyrosine kinase activity) were used. .
  • the culture was performed in DMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) and 100 U / mL penicillin / streptomycin. Twelve hours before dealing with the compounds, the culture medium was changed to DMEM without FBS.
  • FBS fetal bovine serum
  • HMEC normal human mammary epithelial cell line
  • the Bradford colorimetric assay was performed using bovine serum albumin (BSA) as standard (absorbance measurement at 595 nm).
  • BSA bovine serum albumin
  • the proteins were separated by electrophoresis in polyacrylamide gels in the presence of SDS under denaturing conditions (SDS-PAGE, 12% acrylamide). They were then transferred to a polyolidene fluoride (PVDF) membrane that was incubated with an antibody solution: active anti-caspase-3 (1: 500) and anti-p-actin (1: 1000) as a loading control .
  • PVDF polyolidene fluoride
  • Tumors were induced in nude mice by subcutaneous injection of human breast adenocarcinoma cells MDA-MB-231 in PBS. When the tumors reached an average size of 200 mm3, a treatment was carried out with the compound of example 3 at a dose of 2 mg / kg of animal three times a week by intraperitoneal injection. Tumors were routinely measured with an external clamp, and the volume was calculated as (4 ⁇ / 3) x (width / 2) 2 x (length / 2). After 4 weeks of treatment, the animals were sacrificed. Organs (liver, spleen, heart and lungs) were collected and fixed in 4% PFA for histopathological analysis by staining with H&E.
  • the three example compounds 1, 2 and 3 of the present invention showed antiproliferative capacity in this cell line highlighting the example compound 3 of the present patent as the most effective with an IC 50 of 3 ⁇ .
  • the compounds of examples 1 and 2 also show effectiveness in the micromolar range with mean inhibitory concentrations of 8.61 and 5.22 ⁇ respectively.
  • a kinetic study of the cell viability of the example 3 compound was carried out at the dose corresponding to its IC50 at 24, 48 and 72 h. A 50% cell inhibition was observed without significant changes from 24h.
  • the compound of example 3 was found to be effective in the micromolar range in various tumor cells of triple negative breast, SUM149, SUM159 and MDA-MB-468, with mean inhibitory concentrations of 4.6, 4, 1 and 17.3 ⁇ respectively.
  • HMEC human normal mammary epithelial cells
  • MDA-MB-231 cells were treated with CB1 antagonist SR141716 (SR1, also called Rimonabant), CB2 antagonist SR144528 (SR2), antioxidant ⁇ -tocopherol or antagonist GPR55 CID16020046 in the absence or presence of compound example 3 (6 ⁇ 3 ). After 48 hours of incubation, cell viability was determined by MTT assays. The CB2 antagonist and the antioxidant were able to significantly prevent the drop in cell viability induced by the compound example 3 ( Figure 3).

Abstract

La presente invención proporciona nuevos cannabinoides derivados de cromenopirazol-orto-quinonarepresentados por la Fórmula (I), composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso como moduladores del receptor cannabinoide CB2, por lo que son especialmente útiles para el tratamiento del cáncer y de los tumores malignos.

Description

NUEVAS CROMENOQUINONAS MODULADORAS DE RECEPTORES CANNABINOIDES CB2 CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL
DESCRIPCION
Sector de la Técnica
La presente invención se engloba en el campo de la farmacología. Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos derivados de cromeno[4,3-c]pirazol-8,9-dionas, que modulan selectivamente el receptor cannabinoide CB2 y que son útiles para el tratamiento del cáncer y de los tumores malignos.
Estado de la Técnica Anterior
El cáncer es una de las principales causas de muerte, a pesar de la existencia de tratamientos que incluyen la quimioterapia, la cirugía y la radioterapia. Por lo tanto, se están realizando investigaciones sobre las causas, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Una gran parte de estos estudios tienen como objetivo la obtención de nuevos agentes antitumorales activos y seguros para administrarlos a pacientes que padecen cáncer.
Los endocannabinoides, junto con sus receptores y su sistema de síntesis y degradación constituyen el sistema endocannabinoide. Durante los diez últimos años, se han conseguido avances importantes sobre el papel que juega este sistema en los procesos fisiológicos y patológicos. Los cannabinoides, ya sean endógenos, naturales o sintéticos, actúan sobre los receptores cannabinoides y pueden proporcionar beneficios terapéuticos en diversas patologías. Hoy en día en algunos países se utilizan clínicamente tres medicamentos basados en el tetrahidrocannabinol o derivados (Marinol®, Sativex® y Cesamet®) para aliviar los síntomas relacionados con el tratamiento del cáncer, de la esclerosis múltiple o de la infección por SIDA. Además, en estos últimos años un número creciente de estudios realizados in vitro e in vivo en animales de laboratorio han puesto de manifiesto las propiedades antitumorales de los cannabinoides. Éstos pueden inhibir la proliferación de células cancerosas, su diseminación metastática y provocar la muerte por apoptosis de células tumorales de diversos orígenes (carcinomas, sarcomas, linfomas, leucemias, mielomas, melanomas) (Velasco G. et al, Nat. Rev. Cáncer 2012, 12, 436-444).
La supervivencia por cáncer de mama sensibles a hormonas (ER+/PR+), Her2 positivos y triple negativos ha mejorado notablemente durante estos veinte últimos años. Sin embargo, sigue siendo el tumor maligno más frecuente entre las mujeres. Por otra parte, existe una creciente evidencia que los cannabinoides pueden actuar como antitumorales en diversos subtipos de cáncer de mama (Caffarel M. M. et al, Cáncer Treat. Rev. 2012, 38, 91 1 -918). Estos estudios se basan en resultados obtenidos en células tumorales de mama humanas y en distintos modelos animales de cáncer. Teniendo en cuenta que el receptor cannabinoide CB2 está implicado en el efecto antitumoral de los cannabinoides y que la activación del receptor cannabinoide CB1 a nivel del sistema nervioso central es la responsable de los efectos psicotrópicos asociados al consumo de estas sustancias, se hace necesaria la búsqueda de ligandos selectivos del receptor cannabinoide CB2 con actividad antitumoral que no desencadenen este tipo de efectos secundarios adversos.
Quinonas derivadas de estructuras cannabinoides con propiedades antitumorales ya han sido descritas pero todas llevan estructuras de para- quinona, es decir, los dos grupos carbonilo se encuentran en las posiciones 1 y 4 del anillo quinolínico. En WO2005067917 se describen para-quinonas derivadas del cannabidiol, del A8-tetrahidrocannabinol y del cannabinol. Sin embargo, estas para-quinonas de naturaleza tricíclica, a pesar de mostrar propiedades antiproliferativas en líneas celulares de cáncer humano, no se unen a los receptores cannabinoides según precisan sus autores, excluyendo un mecanismo antitumoral de tipo cannabinoide. Otras para-quinonas derivadas del cannabidiol y su uso en el tratamiento de cánceres han sido reivindicadas en WO2008107878 donde se describe la actividad anti-proliferativa pero en ningún caso se ha encontrado que presenten actividad cannabinoide y/o de unión a los receptores cannabinoides. Es decir, la introducción de una para-quinona en estas estructuras de tipo cannabinoide da lugar a la pérdida de las propiedades cannabinoides.
Para-quinonas con estructura cannabinoide que modulan los receptores PPARg han sido descritas recientemente en EP2551255 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabólicas y diabetes tipo II.
Más recientemente, en WO20140131 17 los autores de la presente invención describen antitumorales con estructura de tipo cromenopirazol-para-diona con afinidad moderada por los receptores cannabinoides CB1 y CB2. Sin embargo, el efecto antiproliferativo de dichos compuestos, estudiado in vitro en líneas celulares derivadas de carcinoma hepatocelular y de cáncer de próstata, está parcialmente mediado por los receptores cannabinoides CB1 y no por los receptores CB2 (Morales P. et al, Eu. J. Med. Chem. 2013, 70, 1 1 1 -1 19). En WO2010109050, el grupo de investigación de los autores de la presente invención describe cromenopirazoles de estructura no quinónica como cannabinoides con actividad analgésica, sin que se les hayan atribuido propiedades antitumorales. La presente invención se enfrenta al problema de proporcionar nuevos compuestos útiles para el tratamiento del cáncer y de los tumores malignos que minimicen los efectos secundarios adversos característicos de los fármacos anticancerosos empleados en la actualidad como, por ejemplo, la aparición de neuropatías. Dicho problema se pretende resolver mediante una nueva familia de compuestos caracterizados por su estructura de tipo cromenopirazol-orto- quinona que actúan por apoptosis de las células tumorales a través de diversos mecanismos de señalización celular relacionados con el receptor cannabinoide CB2 y por estrés oxidativo. Estos compuestos modulan selectivamente dicho receptor, evitando por una parte los efectos adversos de naturaleza psicotropica que aparecen cuando se modula el receptor cannabinoide CB1 en el cerebro y por otra, minimizando la aparición de neuropatías gracias a las propiedades antiinflamatorias características de los cannabinoides.
Breve descripción
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000006_0001
Fórmula (I) donde,
- R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18, arilo C5-C18 y heteroarilo C5- C18, opcionalmente sustituidos, halógeno, -CN, -NO2, -N(R )2, -OR4, - COR4, -COOR4, -CON(R )2 y -SO2R4;
- R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo d-ds, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18, arilo C5-C18 y heteroarilo C5- C18, opcionalmente sustituidos;
- R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo d-ds, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18, arilo C5-C18 y heteroarilo C5- C18, opcionalmente sustituidos, -CN, -NO2, -OR4, -N(R )2, -COR4, - COOR4, -CON(R )2 y -SO2R4; - R4 se independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 -C5, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C5, arilo C5-C18 y heteroarilo C5-C18, opcionalmente sustituidos; o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención también hace referencia al uso del compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer o un tumor maligno.
Es asimismo, objeto de la presente invención el procedimiento de obtención del compuesto de fórmula general (I) mediante una reacción de oxidación del correspondiente derivado fenólico precursor del compuesto de fórmula (I) con ácido o-yodoxibenzoico.
Descripción de la invención Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado que los compuestos de fórmula (I) actúan como antitumorales.
Además, los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente invención presentan una ventaja técnica respecto a otros antitumorales conocidos que viene dada por su selectividad frente al receptor cannabinoide CB2. Dicha selectividad evita la aparición de efectos secundarios de naturaleza psicotrópica asociados a la modulación en el cerebro del receptor cannabinoide CB1 . Otra ventaja técnica de estos compuestos puede resultar del propio mecanismo de acción. La modulación del receptor CB2 por parte de los compuestos de fórmula general (I) debe proporcionar las propiedades antiinflamatorias propias de los cannabinoides. Por tanto, los compuestos de la presente invención podrían disminuir e incluso eliminar los efectos neuropáticos que actualmente presentan los fármacos antitumorales usados en clínica. En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I),
Figure imgf000008_0001
Fórmula (I) donde,
- R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18, , arilo C5-C18 y heteroarilo C5-
C18, opcionalmente sustituidos, halógeno, -CN, -NO2, -N(R )2, -OR4, - COR4, -COOR4, -CON(R )2 y -SO2R4;
- R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo d-ds, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18, arilo C5-C18 y heteroarilo C5-
C18, opcionalmente sustituidos;
- R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo d-ds, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18, arilo C5-C18 y heteroarilo C5- C18, opcionalmente sustituidos, -CN, -NO2, -OR4, -N(R )2, -COR4, -
COOR4, -CON(R )2 y -SO2R4;
- R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C5, arilo C5-C18 y heteroarilo C5-C18, opcionalmente sustituidos; o un tautomero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando R2 es un hidrogeno, los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse como tautómeros.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I),
Figure imgf000009_0001
Fórmula (I) donde,
- R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C18, opcionalmente sustituidos; - R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18 y arilo C5-C18, opcionalmente sustituidos;
- R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C5, opcionalmente sustituidos; o un tautomero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando R2 es un hidrogeno, los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse como tautómeros.
En la presente invención, el término "alquilo d-C-is" se refiere a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 9 átomos de carbono, como por ejemplo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, n- pentilo, n-hexilo, n-heptilo, 1 ', 1 '-dimetilheptilo, 1 ,2-dimetiheptilo o dimetiletilo. Mientras que el término "alquilo C1-C5" se refiere a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, como por ejemplo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, ferc- butilo, sec-butilo o n-pentilo. Para ambos términos, el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C5, -CO-alquilo C1-C5, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1- C5, -CONH-alquilo C1-C5 o -S02-alquilo C1 -C5. Como ejemplos de grupos alquilo sustituidos son, pero sin limitarse a, 1 -(1 ,3-ditiolano)hexilo, 1 -hidroxietilo o hidroximetilo.indol-3-ilmetilo, 1 , 1 -dimetil-5-cianopentilo, 1 , 1 - ciclopentiloheptano, 1 , 1 dimetilheptano, 1 , 1 -di(trifluoromet¡l)hexano. El término "alquenilo Ci-Cie" se refiere, en la presente invención, a cadenas carbonadas, lineales o ramificadas, que presentan al menos un doble enlace y que contienen entre 2 a 18 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 9 átomos de carbono, como por ejemplo, pero sin limitarse a, vinilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 ,3-butadienilo, 3-metil-2- butenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1 -dodecenilo o similares. Mientras que el término "alquenilo C1-C5" se refiere a cadenas carbonadas, lineales o ramificadas, que presentan al menos un doble enlace y que contienen entre 2 y 5 átomos de carbono, como por ejemplo, pero sin limitarse a, vinilo, 1 - propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 ,3-butadienilo, 3- metil-2-butenilo. Para ambos términos, el grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C5, -CO-alquilo C1-C5, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1- C5, -CONH-alquilo C1-C5 O -S02-alquilo C1-C5.
El término "cicloalquilo C3-C7" se refiere a un radical estable de cadenas carbonadas que forman un ciclo de entre 3 y 7 átomos de carbono, como por ejemplo y sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, 1 -ciclopentilhexilo. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, -0- alquilo C1-C5, -CO-alquilo C1-C5, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C5, -CONH- alquilo C1-C5 o -SO2-alquilo
El término "heterocicloalquilo C3-C7" se refiere un radical estable de anillo de 3 a 7 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. El heterocicloalquilo, según esta invención, puede ser un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que puede incluir sistemas de anillos condensados y el átomo de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterocicloalquilo puede estar parcialmente insaturado. Ejemplos de tales heterociclos incluyen pero no se limitan a, piperidina, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y morfolina. El grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C5, - CO-alquilo C1-C5, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C5, -CONH-alquilo C1-C5 o - SO2-alquilo C1-C5.
El término "arilo C5-C18" se refiere, en la presente invención, a un radical estable de anillo de 5 a 18 de átomos de carbono pudiendo ser un sistema de anillo monocíclico o multicíclico que puede incluir sistemas de anillos condensados. Los grupos arilo son, por ejemplo pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. Preferiblemente, el grupo arilo tiene de 5 a 7 átomos de carbono y más preferiblemente el grupo arilo es un fenilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo C-i-ds, alquenilo C2-C18, cicloalquilo C3- C7, halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C5, -CO-alquilo C1-C5, -CN, -COOH, - COO-alquilo Ci-C5,-CONH-alquilo C1-C5 o -S02-alquilo C1-C5. Radicales arilo sustituidos son por ejemplo, pero sin limitarse a, 2,4-diclorofenilo, 1 ,3- diclorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-metoxifenilo.
El término "heteroarilo C5-C18" se refiere un radical estable de anillo de 5 a 18 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. El heteroarilo, según esta invención, puede ser un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que puede incluir sistemas de anillos condensados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Ejemplos de radicales heteroarilos incluyen pero no se limitan a, imidazol, pirrol, piridina, piridazina, piperidina, pirazina, quinolina, indol, tiofeno, furano, oxazo y pirazol.
El término "halógeno" se refiere, en la presente invención, a bromo, cloro, yodo o flúor. Preferentemente a cloro.
Hay que entender que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I), es decir, todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica, estereoselectiva o asimétrica. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) salvo en que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 1 C, 18F, 123l y 125l.
Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H o 1 C son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 1 C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 125l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunos casos pueden ser preferidos. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los ejemplos de más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
El término "tautómero" o "forma tautomérica", tal y como se usa en la presente invención, se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópicos) que incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, como por ejemplo isomerizaciones ceto-enólicas o imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos electrones de enlace.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales mencionadas anteriormente serán sales fisiológicamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicas aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 -19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, pipehdina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, thmetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídhco, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio, y las formadas a partir de ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Los derivados o profármacos particularmente favoritos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, haciendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente por la sangre), o que potencian la liberación del compuesto original en un compartimento biológico (por ejemplo, un tumor) con relación a la especie original.
Cualquier compuesto que es un profármaco de un compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados serán evidentes para aquellos expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los compuestos presentes: ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatacion se conocen generalmente dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tienen un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente, superiores al 70%, más preferiblemente, superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I) o de sus sales, solvatos o profármacos.
De acuerdo con una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (II),
Figure imgf000016_0001
Fórmula (II) donde,
- R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C18, opcionalmente sustituidos;
- R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18 y arilo C5-C18, opcionalmente sustituidos;
- R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C5, opcionalmente sustituidos; o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (III),
Figure imgf000017_0001
- R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C18, opcionalmente sustituidos;
- R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18 y arilo C5-C18, opcionalmente sustituidos; - R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C5, opcionalmente sustituidos; o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando R2 es un hidrogeno, los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse como tautomeros. Es decir, que se encuentran en equilibrio entre las estructuras de fórmula (II) y de fórmula (III). En un ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo d-C-is opcionalmente sustituido.
En un ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R3 es hidrógeno. En otro ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R1 es un grupo alquilo d-ds opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo más preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R1 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y 1 , 1 -dimetilheptilo.
En otro ejemplo aún más preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R1 es 1 , 1 -dimetilheptilo.
En otro ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R2 es un grupo seleccionado entre hidrógeno y alquilo d-C-is opcionalmente sustituido. En otro ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R2 es un grupo seleccionado entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo y 2- hidroxietilo.
En otro ejemplo aún más preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R3 es un hidrógeno y R1 es 1 , 1 -dimetilheptilo.
De acuerdo con un modo de realización preferido, el compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus realizaciones y ejemplos preferidos anteriores, se selecciona entre uno del grupo que consiste en: a) 7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-1 ,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9- diona;
b) 7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-2,4-dihidro-2,4,4-trimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9- diona;
c) 7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-1 -etil-1 ,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol- 8,9-diona; o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El compuesto definido en el apartado a) anterior, consiste en un compuesto de fórmula general (I) donde R1 es 1 , 1 -dimetilheptilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.
El compuesto definido en el apartado b) anterior, consiste en un compuesto de fórmula general (I) que responde a la estructura de fórmula (II) donde R1 es 1 , 1 -dimetilheptilo, R2 es metilo y R3 es hidrógeno.
El compuesto definido en el apartado c) anterior, consiste en un compuesto de fórmula general (I) que responde a la estructura de fórmula (III) donde R1 es 1 , 1 -dimetilheptilo, R2 es etilo y R3 es hidrógeno.
Según la presente memoria, cualquiera de los compuestos definidos anteriormente, es decir, aquellos compuestos que responden a la fórmula general (I) (incluyendo los compuestos de fórmulas generales (II), (III), o cualquiera de las realizaciones o ejemplos preferidos), pueden ser igualmente referidos en esta memoria como "compuesto o compuestos de la invención".
Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), como descrito anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica que comprende al menos un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, se contempla que la composición farmacéutica contenga otro principio activo.
Las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), sus tautómeros, profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con los vehículos farmacéuticamente aceptables, constituyen un aspecto adicional de la presente invención. Se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención. En adelante, dicha composición farmacéutica puede ser igualmente referida como "composición farmacéutica de la invención".
El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante o excipiente con el que se administra el principio activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se emplean preferiblemente como vehículos agua o disoluciones acuosas de solución salina y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para las disoluciones inyectables. Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin, 1995. Preferiblemente, los vehículos de la invención están aprobados por la agencia reguladora de un gobierno de estado o un gobierno federal, o están enumerados en la Farmacopea Estadounidense, en la Farmacopea Europea u otra farmacopea reconocida en general para su uso en animales, y más particularmente en humanos.
La cantidad de compuesto de la invención, sus tautómeros, profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, terapéuticamente eficaz que debe administrarse (también referida en la presente descripción como cantidad terapéuticamente eficaz o efectiva), así como su dosificación para tratar un estado patológico con dichos compuestos, dependerá de numerosos factores, entre los que se encuentra la edad, el estado del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, el compuesto modulador a utilizar, etc. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser empleados solos o junto con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición farmacéutica, o ser proporcionados como una composición farmacéutica separada, para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente. Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica, que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) o uno de sus tautómeros, profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad terapéuticamente efectiva para la fabricación de un medicamento.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) según se ha descrito anteriormente o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer o un tumor maligno. Ejemplos de tipos de cáncer o de tumor maligno son: carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, mieloma y melanoma.
En una realización aún más preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) según se ha descrito anteriormente o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un carcinoma.
En la presente invención, se entiende por carcinoma a una forma de cáncer con origen en células de tipo epitelial o glandular, de tipo maligno. Lugares comunes de aparición de carcinomas son: la piel, la boca, el pulmón, las mamas, el tracto digestivo y el útero. En una realización aún más preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) según se ha descrito anteriormente o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer de mama.
En la presente invención, se entiende por cáncer de mama a los siguientes grupos de cánceres: cánceres de mama sensibles a hormonas (ER+/PR+), cánceres de mama Her2 positivos y cánceres de mama triple negativos.
En una realización todavía más preferida el cáncer de mama corresponde al cáncer de mama triple negativo. En la presente invención se entiende como cáncer de mama triple negativo a un grupo muy heterogéneo de cánceres de mama caracterizado porque no expresa los genes de los receptores de estrógenos (ER), receptores de progesterona (PR) y receptores con actividad tirosina quinasa Her2 (HER2/neu).
De forma general, aunque los ensayos de actividad mostrados en la presente invención se han llevado a cabo exclusivamente sobre un tumor de mama triple negativo existen estudios que muestran que los cannabinoides y los derivados de cannabinoides que actúan como cannabinoides, pueden tener efectos antitumorales en diversos tipos de cáncer. Por ejemplo, el cannabinoide WIN- 55,212-3 mostró tener eficacia en línea de células tumorales de cáncer de mama (Qamri Z. et al, Cáncer Ther. 2009, 8, 31 17-3129), de cáncer de próstata (Sarfaraz S. et al, Cáncer Res. 2005, 65, 1635-1641 ) y de colon (Sreevalsan S. et al, Mol. Cáncer Ther. 2013, 12, 2483-2493). Igualmente, el cannabinoide delta(9)-tetrahidrocannabinoide ha sido valorado positivamente en varios tipos de cáncer. Estudios in vitro han mostrado que un cannabinoide puede inhibir la proliferación y/o la migración de diferentes carcinomas de mama (MCF-7, EFM- 19, T-47D, MDA-MB-231 , MDA-MB-468, MDA-MB-436, 4T1 , TSA-E1 , EVSA-T, SkBr3, HTB-126) (Guindon J. et al, Br. J. Pharmacol. 201 1 , 163, 1447-1463).
Según la presente descripción, el uso de un compuesto de la invención o de una composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento o alternativamente su uso como medicamento, para el tratamiento de un cáncer o un tumor maligno, puede ser obviamente entendido como un método de tratamiento de dicho cáncer o tumor, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición farmacéutica de la invención. Dicho en otras palabras, la presente invención se refiere asimismo a un método de tratamiento de un cáncer o un tumor maligno (preferentemente seleccionado entre carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, mieloma y melanoma; y más preferentemente cáncer de mama sensible a hormonas (ER+/PR+), Her2 positivo o triple negativo y aún más preferentemente cáncer de mama triple negativo) que comprende administrar a un sujeto el compuesto de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva, o una composición farmacéutica de la invención que comprenda el compuesto de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Un quinto aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (I), que comprende una reacción de oxidación de un compuesto de fórmula general (IV) mediante el empleo de ácido o-yodoxibenzoico como agente o reactivo oxidante.
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Fórmula (IV) donde los sustituyentes R1, R2 y R3 se definen según se han definido en la fórmula (I).
De forma general, el procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula (I) y por extensión, los compuestos de fórmulas (II) y (III), consiste en la disolución de un compuesto de fórmula (IV) en DMF, seguida de la adición de ácido o-iodoxibenzoico. La reacción se deja evolucionar con agitación magnética o mecánica, a temperatura ambiente. La oxidación a orto-quinona tiene lugar de forma regioespecífica transcurridas entre 0,5 y 1 ,5 horas, observándose durante este proceso un cambio a rojizo del color de la mezcla. Mediante un proceso de aislamiento y purificación convencional se obtienen los compuestos de fórmula (I), (II) y (III) con la pureza adecuada.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Efecto de los compuestos de los ejemplos 1, 2 y 3 de la presente descripción sobre la viabilidad celular. A) La línea celular MDA-MB-231 (derivada de cáncer de mama humano triple negativo) fue tratada con dosis crecientes de los compuestos de los ejemplos 1 , 2 y 3 durante 48h tras lo cual se determinó la proliferación celular mediante ensayos colorimétricos con el colorante bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). Los datos son medias de tres experimentos independientes realizados por triplicado ± D.E. (Desviación Estándar)
B) Dosis-respuesta del compuesto ejemplo 3 de la presente invención desde la dosis de 0,5 hasta 10 μΜ.
Figura 2. Implicación de los receptores cannabinoides en el mecanismo antiproliferativo del ejemplo 3 de la presente descripción. Mecanismos de señalización implicados en el efecto antiproliferativo del compuesto 3. Células derivadas de tumor de mama triple negativo MDA-MB-231 fueron incubadas durante 48h con distintos antagonistas (de los receptores CB1 [SR141716 (SR1 )], CB2 [SR144528 (SR2)], GPR55 [CID16020046 (CDI)] y un antioxidante [α-tocoferol (Toe)]) en ausencia o presencia del compuesto 3 de la presente descripción a una dosis de 6 μΜ. Las células fueron pre-tratadas con los mencionados inhibidores una hora antes de adicionar el compuesto objeto de estudio. La viabilidad celular fue determinada por MTT. Los datos son medias de tres experimentos independientes realizados por triplicado ± D.E. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p<0,05. En las figuras se indican con asteriscos los niveles de significación: * p<0,05 y **, p<0,01 vs células tratadas en vehículo; #, p<0.05 y #, p<0.01 vs células tratadas con ejemplo 3. Tratamiento en presencia del antagonista CB1 , (SR1 , 1 μΜ), el antagonista CB2 (SR2, 1 μΜ) y el antioxidante (Toe, 10 μΜ). Tratamiento en presencia del antagonista GPR55 (CID, 25 μΜ).
Figura 3. Citotoxicidad frente a células mamarias normales. Evaluación de la viabilidad de células epiteliales mamarias normales humanas (HMEC) 48 h después de ser tratadas con dosis crecientes (de 0,5-10 μΜ) del compuesto ejemplo 3. Los datos son medias de dos experimentos independientes realizados por triplicado ± D.E.
Figura 4. Análisis del mecanismo de acción antiproliferativo del ejemplo 3 de la presente descripción. La línea celular MDA-MB-231 fue tratada con una dosis de 6 μΜ del compuesto 3 (24h). Posteriormente, se procedió al análisis mediante Western Blot de un biomarcador de apoptosis (panel A). Se observó un aumento muy significativo de los niveles de caspasa 3 activa en las células tratadas con el ejemplo 3 de la presente patente provoca la muerte de las células tumorales por apoptosis. El panel B muestra la cuantificación de 2 Western blots diferentes.
Figura 5. (A) Efecto de la administración intraperitoneal del compuesto del ejemplo 3 o del vehículo sobre el crecimiento de tumores generados en ratones desnudos por inyección de MDA-MB-231 células de adenocarcinoma de mama humano (media ± SEM). (B) Efecto de la administración del compuesto del ejemplo 3 en el peso del tumor. Los datos fueron evaluados por dos vías (con medidas repetidas) análisis de varianza seguido por el Student-Newman-Keuls (* p <0,05 vs. tumores tratados con vehículo).
Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
Para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se ha utilizado como productos de partida, los 4,4-dimetil-7-(H o alquil)- dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-oles correspondientes. Los 4,4-dimetil-7-(H o alquil)-dih¡drocromeno[4,3-c]p¡razol-9-oles de partida pueden obtenerse mediante una combinación de reacciones sintéticas conocidas en el estado del arte tales como las mencionadas en el artículo de Cumella J. et al. ChemMedChem 2012, 7, 452-463.
Procedimiento general para la síntesis de orto-quinonas derivados de cromeno[4,3-c]pirazol. Los 4,4-dimetil-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-8,9-dionas de fórmula (I) de la presente invención se obtienen por oxidación de los 4,4-dimetil-7-(H o alquil)- dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-oles correspondientes. Esta oxidación transcurre de forma regioespecífica debido al empleo de ácido o- yodoxibenzoico (IBX) que permite obtener la o/fo-quinona deseada.
Este procedimiento se resume en el siguiente esquema (A):
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ESQUEMA (A)
Ejemplo 1 - Preparación y obtención de 7-(1',1'-dimetilheptil)-1,4-dihidro- 4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona
A una disolución de 7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-1 ,4-dihidro-4,4- dimetilcromeno[4,3-c]p¡razol-9-ol (0,030 g, 0,087 mmol) en DMF (1 ,5 mL) se añade ácido o-iodoxibenzoico (0,036 g, 0, 13 mmol). La reacción se agita durante 60 minutos a temperatura ambiente observando un cambio de color de la disolución a los 30 minutos aproximadamente (adquiere un color rojizo). La mezcla de reacción se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua y disolución saturada de NaCI secando finalmente sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapora a vacío y la mezcla resultante se purifica mediante columna cromatográfica utilizando como eluyente Hex/AcOEt (2:1 ). Rto.: 29 % Sólido rojo, P.f.: 90,2 °C. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,03 (sa, 1 H, NH); 7,66 (s, 1 H, 3-H); 7, 12 (s, 1 H, 6-H); 1 ,65 (sa, 6H, OC(CH3)2); 1 ,49 (sa, 2H, 2'-H); 1 ,37 (s, 6H, C(CH3)2); 1 ,29 (sa, 6H, 3'-H, 4'-H, 5'-H); 1 ,21 (sa, 2H, 6Ή); 0,84- 0,80 (m, 3H, 7'-H) ppm. HPLC/MS*: Gradiente: 80% A a 100% A; EM (ES+) m/z: 357 (99%) [M+H]+; tR (tiempo de retención): 2,03 min. Anal.: C21 H28N2O3 (356,46 g/mol) Teórico: C, 70,76%; H, 7,92%. Hallado: C, 70,41 %; H, 7,57%. Ejemplo 2- Preparación y obtención de 7-(1',1'-dimetilheptil)-2,4-dihidro- 2,4,4-trimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona
La síntesis de este compuesto se basa en el procedimiento descrito en el ejemplo 4 siguiendo las condiciones de reacción detalladas a continuación: 7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-2,4-dihidro-2,4,4-trimetilcromeno[4,3-c]pirazol-9-ol (0,025 g, 0,07 mmol), ácido o-iodoxibenzoico (0,038 g, 0,1 mmol). Eluyente Hex/AcOEt (1 : 1 ). Rto.: 24 % Sólido rojo, P.f.: 86, 1 °C. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,28 (s, 1 H, 3-H); 6,73 (s, 1 H, 6-H); 3,89 (s, 3H, NCH3,); 1 ,64 (s, 6H, OC(CH3)2); 1 ,57 (sa, 2H, 2'-H); 1 ,29 (s, 6H, C(CH3)2); 1 ,22-1 , 18 (m, 6H, 3'-H, 4'-H, 5'-H); 1 ,10-1 ,03 (m, 2H, 6Ή); 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H, 7'-H) ppm. HPLC/MS*: Gradiente: 80% A a 100% A; EM (ES+) m/z: 371 (88%) [M+H]+; tR: 2,07 min. Anal.: C22H30N2O3 (370,49 g/mol) Teórico: C, 71 ,32%; H, 8,16%. Hallado: C, 71 , 19%; H, 7,82%.
Ejemplo 3- Preparación y obtención de 7-(1',1'-dimetilheptil)-1 -etil-1,4- dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona
La síntesis de este compuesto se basa en el procedimiento descrito en el ejemplo 4 siguiendo las condiciones de reacción detalladas a continuación: 7- (1 ', 1 '-dimet¡lhept¡l)-1 -etil-1 ,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-9-ol (0,020 g, 0,05 mmol), ácido o-iodoxibenzoico (0,022 g, 0,08 mmol). Eluyente Hex/AcOEt (4: 1 ). Rto.: 20 % Sólido rojo, P.f.: 94,8 °C. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,49 (s, 1 H, 3-H); 7, 1 1 (s, 1 H, 6-H); 4,04 (c, J = 7, 1 Hz, 2H, NCH2CH3,); 1 ,49 (s, 6H, OC(CH3)2); 1 ,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H, NCH2CH3); 1 ,30-1 ,26 (m, 2H, 2'- H); 1 ,22 (s, 6H, C(CH3)2); 1 , 19 (sa, 6H, 3'-H, 4'-H, 5'-H); 1 ,03 (sa, 2H, 6'-H); 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H, 7'-H) ppm. HPLC/MS*: Gradiente: 80% A a 100% A; EM (ES+) m/z: 385 (94%) [M+H]+; tR: 3,87 min. Anal.: C23H32N203 (384,51 g/mol) Teórico: C, 71 ,84%; H, 8,39%. Hallado: C, 71 ,93%; H, 8,06%.
* Para todos los datos de HPLC/MS las fases móviles empleadas son: A (MeCN + 0,08% ácido fórmico) y B (H20 + 1 % ácido fórmico). El gradiente utilizado viene indicado en cada caso, en 5 minutos a un flujo de 0,25 mL/min y λ = 254 nm.
Ensayos biológicos
1. Afinidad por los receptores cannabinoides.
En la presente invención se valoró la actividad cannabinoide de los compuestos de fórmula (I) llevando a cabo ensayos in vitro de desplazamiento del radioligando cannabinoide [3H]-CP55940 (10μΜ) y [3H]-WIN 55,212-2 (50μΜ) en células transfectadas por los receptores humanos CB2 o CB1 . A continuación se proporciona las constantes de afinidad de los compuestos de los ejemplos 1 , 2 y 3 de la presente invención a modo de ilustración: - 7-(1 ', 1 '-Dimetilheptil)-1 ,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona (Ejemplo 1 ) K¡ = 398 ± 49 nM (CB2) y K¡>40 μΜ (CB1 );
- 7-(1 ', 1 '-Dimetilheptil)-2,4-dihidro-2,4,4-trimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona (Ejemplo 2) K¡ = 567 ± 77 nM (CB2) y K¡>40 μΜ (CB1 );
7-(1 ', 1 '-Dimetilheptil)-1 -etil-1 ,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9- diona (Ejemplo 3) K¡ = 520 ± 26 nM (CB2) y K¡>40 μΜ (CB1 ).
2. Efecto antiproliferativo y mecanismo de acción.
En la presente invención se valoró la actividad antiproliferativa de los compuestos de fórmula (I) llevando a cabo ensayos in vitro en líneas celulares derivadas de cáncer de mama triple negativo altamente invasivo MDA-MB-231 SUM149, SUM159 and MDA-MB-468 utilizando los métodos descritos a continuación. 2.1. Métodos. Mantenimiento y cultivo celular. Se utilizó las líneas de células tumorales MDA-MB-231 , SUM149, SUM159 and MDA-MB-468 derivadas de cáncer de mama humano triple negativo (carecen de expresión de receptores de estrógeno, receptores de progesterona y receptores con actividad tirosina quinasa Her2). El cultivo se realizó en medio DMEM suplementado con un 10% de suero bovino fetal (FBS) y 100 U/mL de penicilina/estreptomicina. Doce horas antes de tratar con los compuestos se cambió el medio de cultivo a DMEM sin FBS.
Para evaluar la citotoxicidad de los compuestos de la presente descripción sobre células no tumorales se utilizó la línea de células epiteliales mamarias normales humanas (HMEC). El cultivo se llevó a cabo en medio MEBM libre de FBS (Cambrex, East Rutherford, NJ, USA) según las instrucciones del fabricante. Todas las células se mantuvieron en ambiente húmedo, a 37°C y con un 5% de CO2.
Test de proliferación celular. Tras el tratamiento de las células con los diferentes compuestos, éstas se incubaron con bromuro de 3-(4,5-dimetilt¡azol- 2-¡l)-2,5-difenil tetrazolio (MTT) a 37°C en oscuridad durante 2h. Posteriormente los cristales se solubilizaron con 100 μΙ de isopropanol ácido y agitación suave. Una vez que la coloración era homogénea se valoraron las distintas absorbancias a 570 nm con un espectrofotómetro de placa. La medida de absorbancia obtenida en el pocilio control se consideró como el 100% de células vivas, y por lo tanto los valores obtenidos en los diferentes tratamientos fueron referidos a este dato.
Análisis mediante Western blot. Las células procedentes de la línea tumoral de adenocarcinoma humano MDA-MB-231 , previamente tratadas con el compuesto ejemplo 3 de la presente descripción, fueron lisadas utilizando tampón de lisis (formado por: tris-HCI 50 nM; fluoruro de fenilmetiisulfonilo 1 mM; NaF 50 mM; pirofosfato de sodio 5 mM; ortovanadato de sodio 1 mM; Tritón X-100 al 0, 1 %; leupeptina 1 pg/mL; EDTA 1 mM; EGTA 1 mM y β- glicerofosfato de sodio a pH 7,5 suplementado con PMSF 200 μΜ, microcistina 200 μΜ y β-mercaptoetanol 200 μΜ). Para determinar la concentración de proteína total en cada muestra se realizó el ensayo colorimétrico de Bradford utilizando albúmina de suero bovino (BSA) como estándar (medición de absorbancia a 595 nm). Las proteínas se separaron mediante electroforesis en geles de poliacrilamida en presencia de SDS en condiciones desnaturalizantes (SDS-PAGE, 12% de acrilamida). A continuación, fueron transferidas a una membrana de fluoruro de polivilideno (PVDF) que se incubó con una disolución de anticuerpo: anti-caspasa-3 activa (1 :500) y anti-p-actina (1 :1000) como control de carga.
Ensayos antitumorales in vivo e histología. Se indujeron tumores en ratones desnudos por inyección subcutánea de células de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231 en PBS. Cuando los tumores alcanzaron un tamaño medio de 200 mm3, se realizó un tratamiento con el compuesto del ejemplo 3 a dosis de 2 mg/kg de animal tres veces a la semana mediante inyección intraperitoneal. Los tumores se midieron rutinariamente con una pinza externa, y el volumen se calculó como (4π / 3) x (anchura / 2) 2 x (longitud / 2). Después de 4 semanas de tratamiento, se sacrificaron los animales. Órganos (hígado, bazo, corazón y pulmones) se recogieron y se fijaron en PFA al 4% para el análisis histopatológico mediante tinción con H & E.
2.2. Resultados.
Se presentan a continuación y a modo ilustrativo, los resultados obtenidos para los compuestos de la presente invención:
7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-1 ,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona (ejemplo 1 )
7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-2,4-dihidro-2,4,4-trimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona (ejemplo 2) y
7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-1 -etil-2,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9- diona (ejemplo 3) Acción antiproliferativa en línea celular tumoral de mama MDA-MB-231. El efecto de los compuestos ejemplos 1 , 2 y 3 sobre la viabilidad celular se analizó utilizando la línea celular derivada del tumor humano de mama agresivo triple negativo MDA-MB-231 . Este tipo de tumores se caracterizan por su falta de expresión de receptores de estrógeno, receptores de progesterona y receptores Her2 y tienen peor prognosis que otros subtipos moleculares de dicha patología. Como se observa en la figura 1 , los tres compuestos ejemplos 1 , 2 y 3 de la presente invención mostraron capacidad antiproliferativa en esta línea celular destacando el compuesto ejemplo 3 de la presente patente como el más eficaz con una CI50 de 3 μΜ. Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 también presentan efectividad en el rango micromolar con concentraciones inhibitorias medias de 8,61 y 5,22 μΜ respectivamente. Asimismo, se realizó un estudio cinético de la viabilidad celular del compuesto ejemplo 3 a la dosis correspondiente a su CI50 a 24, 48 y 72 h. Se observó una inhibición celular del 50% sin cambios significativos desde las 24h.
Acción antiproliferativa en líneas celulares tumorales de mama SU M 149, SUM159 and MDA-MB-468. Se comprobó que el compuesto del ejemplo 3 presenta efectividad en el rango micromolar en diversas líneas celulares tumorales de mama triple negativo, SUM149, SUM159 and MDA-MB-468, con concentraciones inhibitorias medias de 4,6, 4, 1 y 17,3 μΜ respectivamente.
Citotoxicidad frente a células mamarias normales. La citotoxicidad selectiva sobre células tumorales frente a células normales es esencial en el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales. Por ello, se evaluó la viabilidad de células epiteliales mamarias normales humanas (HMEC) 48 h después de ser tratadas con dosis crecientes (de 0,5-30 μΜ) del compuesto ejemplo 3. A las dosis evaluadas el compuesto no indujo muerte significativa (CI50>10 μΜ) indicando baja toxicidad frente a estas células siendo por tanto selectivo para las tumorales (figura 2). Dianas de los compuestos. Con el fin de profundizar en los mecanismos celulares mediante los cuales el compuesto 3 fue capaz de inducir muerte celular en la línea tumoral de mama triple negativa, se desarrolló el siguiente estudio de viabilidad celular. Células MDA-MB-231 fueron tratadas con el antagonista CB1 SR141716 (SR1 , también denominado Rimonabant), el antagonista CB2 SR144528 (SR2), el antioxidante α-tocoferol o el antagonista GPR55 CID16020046 en ausencia o presencia del compuesto ejemplo 3 (6 μΜ). Tras 48h de incubación, se determinó la viabilidad celular mediante ensayos MTT. El antagonista CB2 y el antioxidante fueron capaces de prevenir significativamente la caída en viabilidad celular inducida por el compuesto ejemplo 3 (figura 3). Estos resultados indican que el efecto antiproliferativo de la cromenopirazoldiona analizada está mediado por un mecanismo que implica la generación de estrés oxidativo e involucra a los receptores cannabinoides CB2.
Mecanismo molecular del efecto antiproliferativo. Para caracterizar el tipo de muerte celular inducida por el compuesto 3 de la presente descripción se procedió al análisis mediante Western Blot de un biomarcador de apoptosis (figura 4). Se observó un aumento significativo de los niveles de caspasa 3 activa en las células tratadas con el ejemplo 3 de la presente patente indicando que éste provoca la muerte de las células tumorales por apoptosis.
Actividad antitumoral in vivo. Después de una inyección diaria de 2 mg/kg de animal durante 3 semanas con el compuesto del ejemplo 3, se comprobó la eficacia del tratamiento (figura 5). El volumen final y el peso del tumor fueron significativamente inferiores en los ratones tratados con el compuesto del ejemplo 3 comparando con el vehículo. Un aspecto importante del ensayo in vivo es la ausencia de toxicidad comprobada por un análisis histopatológico de órganos de animales (hígado, bazo, pulmones y corazón) que no mostró ningún signo de toxicidad en los animales después del tratamiento. Estos resultados indican que las quinonas derivadas de cannabinoides reivindicadas en la presente invención exhiben un efecto antitumoral sobre la línea de adenocarcinoma de mama hormono-independiente altamente invasivo MDA-MB-231 . Este efecto es especialmente interesante en el caso del compuesto ejemplo 3 de la presente patente porque además de su elevada eficacia mostró ser selectivo frente a células epiteliales mamarias normales humanas. Se comprobó que este efecto antiproliferativo del compuesto ejemplo 3 era eficaz in vivo. Y además no produce toxicidad in vivo sobre órganos como hígado, bazo, pulmones y corazón. Por tanto, los resultados aquí mostrados indican que los compuestos reivindicados en la presente descripción podrían tener aplicaciones terapéuticas como agentes antitumorales. Además es muy importante resaltar que se trata de agentes antitumorales con efectos citotóxicos reducidos en células normales

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000035_0001
Fórmula (I) donde,
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18, -O-alquilo C1-C5, arilo C5-C18 y heteroarilo C5-C18, opcionalmente sustituidos, halógeno, -CN, -NO2, - N(R )2, -COR4, -COOR4, -CON(R )2 y -SO2R4;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo d-ds, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18, arilo C5-C18 y heteroarilo C5-C18, opcionalmente sustituidos; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo d-ds, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18, arilo C5-C18 y heteroarilo C5-C18, opcionalmente sustituidos, -CN, NO2, -N(R )2, -COR4, -COOR4, -CON(R )2 y -SO2R4; R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C5, arilo C5-C18 y heteroarilo C5-C18, opcionalmente sustituidos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 , donde
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C18, opcionalmente sustituidos;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-i-ds, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18 y arilo C5-C18, opcionalmente sustituidos;
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C5, opcionalmente sustituidos;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación anterior, de fórmula general (II)
Figure imgf000036_0001
Fórmula (II)
donde R1, R2 y R3 se definen como en la reivindicación 2;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, de fórmula general (III)
Figure imgf000037_0001
Fórmula (III) donde R1, R2 y R3 se definen como en la reivindicación 2; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo d-de opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación antenor donde R3 es hidrógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1 es un alquilo d-de opcionalmente sustituido.
8. Un compuestos según la reivindicación anterior donde R1 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, heptilo y 1 , 1 -dimetilheptilo.
9. Un compuesto según la reivindicación anterior donde R1 es 1 , 1 - dimetilheptilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R2 es un grupo seleccionado entre hidrógeno y alquilo d-de opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto según la reivindicación anterior donde R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y propilo.
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , que se selecciona del grupo que consiste en: a) 7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-1 ,4-dihidro- 4,4-d¡met¡lcromeno[4,3-c]pirazol-8,9- diona; b) 7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-2,4-dihidro-2,4,4-trimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9- diona; c) 7-(1 ', 1 '-dimetilheptil)-1 -etil-2,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9- diona; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y al menos un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Composición según la reivindicación anterior que además comprende otro principio activo.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer o un tumor maligno.
17. Uso según la reivindicación anterior donde el cáncer o tumor maligno se selecciona entre carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, mieloma y melanoma.
18. Uso según la reivindicación anterior donde el carcinoma se selecciona entre cánceres de mama sensibles a hormonas (ER+/PR+), cánceres de mama Her2 positivos y cáncer de mama triple negativo.
19. Uso según la reivindicación anterior donde el cáncer de mama es el cáncer de mama triple negativo.
20. Un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (I), caracterizado porque comprende una reacción de oxidación de un compuesto de fórmula general (IV) con ácido o-yodoxibenzoico
Figure imgf000039_0001
Fórmula (IV) donde los sustituyentes R1, R2 y R3 se definen como en la reivindicación 1
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