ES2548789A1 - Nuevas cromenoquinonas moduladoras de receptores cannabinoides cb2 con actividad antitumoral - Google Patents
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Abstract
Nuevas cromenoquinonas moduladoras de receptores cannabinoides CB2 con actividad antitumoral. La presente invención proporciona nuevos cannabinoides derivados de cromenopirazol-orto-quinona representados por la fórmula (I), composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso como moduladores del receptor cannabinoide CB2, por lo que son especialmente útiles para el tratamiento del cáncer y de los tumores malignos.
Description
alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, cicloalquilo C3-C7, halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C5, -COalquilo C1-C5, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C5,-CONH-alquilo C1-C5 o -SO2-alquilo C1-C5. Radicales arilo sustituidos son por ejemplo, pero sin limitarse a, 2,4-diclorofenilo, 1,3diclorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-metoxifenilo.
El término “heteroarilo C5-C18” se refiere un radical estable de anillo de 5 a 18 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. El heteroarilo, según esta invención, puede ser un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que puede incluir sistemas de anillos condensados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Ejemplos de radicales heteroarilos incluyen pero no se limitan a, imidazol, pirrol, piridina, piridazina, piperidina, pirazina, quinolina, indol, tiofeno, furano, oxazo y pirazol.
El término “halógeno” se refiere, en la presente invención, a bromo, cloro, yodo o flúor. Preferentemente a cloro.
Hay que entender que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I), es decir, todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica, estereoselectiva o asimétrica. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) salvo en que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I y
125I.
Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H o 14C son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 125I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunos casos pueden ser preferidos. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los ejemplos de más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
El término “tautómero” o “forma tautomérica”, tal y como se usa en la presente invención, se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros protónicos (también conocidos como
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donde,
- R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C18, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C18, opcionalmente sustituidos;
- R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C18, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C18 y arilo C5-C18, opcionalmente sustituidos;
- R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7 y alquenilo C2-C5, opcionalmente sustituidos;
o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando R2 es un hidrogeno, los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse como tautómeros. Es decir, que se encuentran en equilibrio entre las estructuras de fórmula (II) y de fórmula (III).
En un ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En un ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R3 es hidrógeno.
En otro ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R1 es un grupo alquilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo más preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R1 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y 1,1-dimetilheptilo.
En otro ejemplo aún más preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R1 es 1,1-dimetilheptilo.
En otro ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R2 es un grupo seleccionado entre hidrógeno y alquilo C1-C18 opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R2 es un grupo seleccionado entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo y 2-hidroxietilo.
En otro ejemplo aún más preferido, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto donde R3 es un hidrógeno y R1 es 1,1-dimetilheptilo.
De acuerdo con un modo de realización preferido, el compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus realizaciones y ejemplos preferidos anteriores, se selecciona entre uno del grupo que consiste en:
a) 7-(1’,1’-dimetilheptil)-1,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona; b) 7-(1’,1’-dimetilheptil)-2,4-dihidro-2,4,4-trimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona; c) 7-(1’,1’-dimetilheptil)-1-etil-1,4-dihidro-4,4-dimetilcromeno[4,3-c]pirazol-8,9-diona;
- o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. El compuesto definido en el apartado a) anterior, consiste en un compuesto de fórmula general
- (I)
- donde R1 es 1,1-dimetilheptilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.
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(comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica, que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) o uno de sus tautómeros, profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad terapéuticamente efectiva para la fabricación de un medicamento.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) según se ha descrito anteriormente o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer o un tumor maligno. Ejemplos de tipos de cáncer o de tumor maligno son: carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, mieloma y melanoma.
En una realización aún más preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) según se ha descrito anteriormente o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un carcinoma.
En la presente invención, se entiende por carcinoma a una forma de cáncer con origen en células de tipo epitelial o glandular, de tipo maligno. Lugares comunes de aparición de carcinomas son: la piel, la boca, el pulmón, las mamas, el tracto digestivo y el útero.
En una realización aún más preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) según se ha descrito anteriormente o un tautómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer de mama.
En la presente invención, se entiende por cáncer de mama a los siguientes grupos de cánceres: cánceres de mama sensibles a hormonas (ER+/PR+), cánceres de mama Her2 positivos y cánceres de mama triple negativos. En una realización todavía más preferida el cáncer de mama corresponde al cáncer de mama triple negativo.
En la presente invención se entiende como cáncer de mama triple negativo a un grupo muy heterogéneo de cánceres de mama caracterizado porque no expresa los genes de los receptores de estrógenos (ER), receptores de progesterona (PR) y receptores con actividad tirosina quinasa Her2 (HER2/neu).
De forma general, aunque los ensayos de actividad mostrados en la presente invención se han llevado a cabo exclusivamente sobre un tumor de mama triple negativo existen estudios que muestran que los cannabinoides y los derivados de cannabinoides que actúan como cannabinoides, pueden tener efectos antitumorales en diversos tipos de cáncer. Por ejemplo, el cannabinoide WIN-55,212-3 mostró tener eficacia en línea de células tumorales de cáncer de mama (Qamri Z. et al, Cancer Ther. 2009, 8, 3117-3129), de cáncer de próstata (Sarfaraz S. et al, Cancer Res. 2005, 65, 1635-1641) y de colon (Sreevalsan S. et al, Mol. Cancer Ther. 2013, 12, 2483-2493). Igualmente, el cannabinoide delta(9)-tetrahidrocannabinoide ha sido valorado positivamente en varios tipos de cáncer. Estudios in vitro han mostrado que un cannabinoide puede inhibir la proliferación y/o la migración de diferentes carcinomas de mama (MCF-7, EFM
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Figura 2. Implicación de los receptores cannabinoides en el mecanismo antiproliferativo del ejemplo 3 de la presente descripción. Mecanismos de señalización implicados en el efecto antiproliferativo del compuesto 3. Células derivadas de tumor de mama triple negativo MDA-MB-231 fueron incubadas durante 48h con distintos antagonistas (de los receptores CB1 [SR141716 (SR1)], CB2 [SR144528 (SR2)], GPR55 [CID16020046 (CDI)] y un antioxidante [αtocoferol (Toc)]) en ausencia o presencia del compuesto 3 de la presente descripción a una dosis de 6 µM. Las células fueron pre-tratadas con los mencionados inhibidores una hora antes de adicionar el compuesto objeto de estudio. La viabilidad celular fue determinada por MTT. Los datos son medias de tres experimentos independientes realizados por triplicado ± D.E. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p<0,05. En las figuras se indican con asteriscos los niveles de significación: *, p<0,05 y **, p<0,01 vs células tratadas en vehículo; #, p<0.05 y #, p<0.01 vs células tratadas con ejemplo 3. Tratamiento en presencia del antagonista CB1, (SR1, 1 µM), el antagonista CB2 (SR2, 1 µM) y el antioxidante (Toc, 10 µM). Tratamiento en presencia del antagonista GPR55 (CID, 25 µM).
Figura 3. Citotoxicidad frente a células mamarias normales. Evaluación de la viabilidad de células epiteliales mamarias normales humanas (HMEC) 48 h después de ser tratadas con dosis crecientes (de 0,5-10 µM) del compuesto ejemplo 3. Los datos son medias de dos experimentos independientes realizados por triplicado ± D.E.
Figura 4. Análisis del mecanismo de acción antiproliferativo del ejemplo 3 de la presente descripción. La línea celular MDA-MB-231 fue tratada con una dosis de 6 µM del compuesto 3 (24h). Posteriormente, se procedió al análisis mediante Western Blot de un biomarcador de apoptosis (panel A). Se observó un aumento muy significativo de los niveles de caspasa 3 activa en las células tratadas con el ejemplo 3 de la presente patente provoca la muerte de las células tumorales por apoptosis. El panel B muestra la cuantificación de 2 Western blots diferentes.
Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se ha utilizado como productos de partida, los 4,4-dimetil-7-(H o alquil)-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-oles correspondientes. Los 4,4-dimetil-7-(H o alquil)-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-oles de partida pueden obtenerse mediante una combinación de reacciones sintéticas conocidas en el estado del arte tales como las mencionadas en el artículo de Cumella J. et al. ChemMedChem 2012, 7, 452-463.
Los 4,4-dimetil-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-8,9-dionas de fórmula (I) de la presente invención se obtienen por oxidación de los 4,4-dimetil-7-(H o alquil)-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-oles correspondientes. Esta oxidación transcurre de forma regioespecífica debido al empleo de ácido o-yodoxibenzoico (IBX) que permite obtener la orto-quinona deseada.
Este procedimiento se resume en el siguiente esquema (A):
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| WO2011117429A1 (es) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Vivacell Biotechnology España, S.L | Derivados quinona de cannabinoides |
| WO2014013117A1 (es) * | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Cromenopirazoldionas como derivados cannabinoides de quinonas con actividad antitumoral |
-
2014
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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