KR101698238B1 - 에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도 - Google Patents

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조니 와이 마가사와
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Abstract

에스트로겐 수용체 조정제인 화합물이 본원에 개시된다. 에스트로겐 수용체에 의해 매개되거나 또는 에스트로겐 수용체에 의존성인 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 단독의 그리고 다른 화합물과 조합된 그러한 에스트로겐 수용체 조정제의 사용 방법뿐만 아니라 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 의약이 또한 개시된다.

Description

에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도{ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF}
본 출원은 2010년 6월 10일자로 출원된, 발명의 명칭이 "에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도(ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF)인 미국 가특허 출원 제61/353,531호의 우선권을 주장하는데, 상기 미국 가특허 출원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사산물, 전구약을 포함하는 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 에스트로겐 민감성이거나, 에스트로겐 수용체 의존성이거나 에스트로겐 수용체 매개되는 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 진단을 위한 그러한 화합물의 사용 방법이 본원에 개시된다.
에스트로겐 수용체 (estrogen receptor; "ER")는 리간드 활성화되는 전사 조절 단백질로서, 이는 내인성 에스트로겐과의 그의 상호작용을 통하여 다양한 생물학적 효과의 유도를 매개한다. 내인성 에스트로겐은 17β-에스트라디올 및 에스트론을 포함한다. ER은 2가지의 이소형(isoform), ER-α 및 ER-β를 갖는 것으로 밝혀졌다.
에스트로겐 및 에스트로겐 수용체는 다수의 질환 또는 상태, 예컨대 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암, 자궁암과, 기타 질환 또는 상태에 연루되어 있다.
발명의 개요
일 측면에서, 에스트로겐 수용체에서의 에스트로겐의 효과를 감소시키고/시키거나 에스트로겐 수용체의 농도를 저하시키고, 따라서 에스트로겐 수용체 및/또는 에스트로겐의 작용이 질환 또는 상태의 병인 또는 병상에 연루되거나 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상에 기여하는 그리고 에스트로겐 수용체 및/또는 에스트로겐의 그러한 작용이 바람직하지 못한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 제제(agent)로서 유용한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물이 본원에 제시된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 디그레이더(degrader) 화합물이다.
일 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 암(골암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소 및 자궁암)과 결부된 ER-α 기능부전, 중추신경계(central nervous system; CNS) 결함(알코올 중독, 편두통), 심혈관계 결함(대동맥류, 심근경색에 대한 민감증, 대동맥 판막 경화증, 심혈관 질환, 관상동맥 질환, 고혈압), 혈액계 결함(심부정맥 색전증), 면역 및 염증 질환(그레이브스병(Graves' Disease), 관절염, 다발성 경화증, 간경변), 감염에 대한 민감증(B형 간염, 만성 간 질환), 대사 결함(골밀도, 담즙정체증, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증), 신경계 결함(알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 편두통, 현기증), 정신과적 결함(신경성 식욕부진증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficity hyperactivity disorder; ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병) 및 생식 결함(reproductive defect)을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 ER 관련 질환 또는 상태의 치료에 유용하다.
일 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사산물 및 전구약이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 조정제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 에스트로겐 수용체 디그레이더이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 에스트로겐 수용체 디그레이더일 뿐만 아니라 에스트로겐 수용체 길항제이기도 하다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 최소의 에스트로겐 수용체 작동제 활성을 보여주거나 상기 활성을 전혀 보여주지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 치료의 맥락에 있어서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 완전한 또는 더욱 오랫동안 지속되는 종양 퇴행, 더욱 낮은 발생률의 또는 발달 속도의 치료 내성, 및/또는 종양 침습성 감소를 특징으로 하는 개선된 치료 활성을 제공할 수 있다.
일 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사산물 또는 전구약이 본원에서 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112013002271392-pct00001
상기 화학식에서,
R1은 F, C1-C6알킬, 또는 C1-C6플루오로알킬이며;
R2a는 H 또는 R10이며;
R2b는 -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -S(=O)2R10, 또는 R10이거나;
또는
R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성하며;
R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이며;
각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되며;
Y는 -O-, -S-, 또는 -NR11-이며; R11은 H, -C(=O)R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬이며;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
임의의 그리고 모든 실시양태에 있어서, 치환체는 열거된 대안들의 하위세트 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 F, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 또는 -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C4알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 C3-C6시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 H, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CF3, 또는 -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 H, 할로겐, -CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬이며; R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성하며; R3은 C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이며; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되며; R7은 H 또는 -CH3이며; Y는 -O- 또는 -S-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다:
<화학식 II>
Figure 112013002271392-pct00002
상기 화학식에서,
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다:
<화학식 III>
Figure 112013002271392-pct00003
상기 화학식에서,
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 C5-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 C1-C5헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 C5-C10헤테로아릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 아제티디닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 치환 또는 비치환 아제파닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐, 치환 또는 비치환 피페라지닐, 치환 또는 비치환 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 치환 또는 비치환 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 치환 또는 비치환 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 치환 또는 비치환 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 치환 또는 비치환 옥타히드로-1H-이소인돌릴, 치환 또는 비치환 이소인돌리닐, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 또는 치환 또는 비치환 이소인돌릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 아제티디닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 치환 또는 비치환 아제파닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐, 치환 또는 비치환 피페라지닐, 치환 또는 비치환 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 치환 또는 비치환 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 치환 또는 비치환 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 치환 또는 비치환 옥타히드로-1H-이소인돌릴, 치환 또는 비치환 이소인돌리닐, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 또는 치환 또는 비치환 이소인돌릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 아제티디닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 치환 또는 비치환 아제파닐, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 또는 치환 또는 비치환 이미다졸릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 피롤리디닐 또는 치환 또는 비치환 피페리디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, Y는 -O-이다.
일부 실시양태에서, X는 -O-이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 피롤리디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다:
<화학식 IV>
Figure 112013002271392-pct00004
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는다:
<화학식 V>
Figure 112013002271392-pct00005
상기 화학식에서,
n은 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3이며; R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬을 형성하며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; Y는 -O-이며; X는 -O-이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 피롤리디닐 또는 치환 또는 비치환 피페리디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해
Figure 112013002271392-pct00006
를 형성하며; Y는 -O- 또는 -S-이며; X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해
Figure 112013002271392-pct00007
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R9는 H이며; Y는 -O-이며; X는 -O-이다.
하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 또한 본원에 개시된다:
<화학식 VI>
Figure 112013002271392-pct00008
상기 화학식에서,
R1은 H, F, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
Figure 112013002271392-pct00009
는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이며;
각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되거나;
또는 1개의 R8은 R8을 R1에 연결하는 개재 원자와 같이 R1과 함께 취해 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하며;
각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되며;
Y는 -O-, -S-, 또는 -NR11-이며; R11은 H, -C(=O)R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬이며;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; n은 0, 1, 2, 또는 3이며; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; t는 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R1은 H 또는 C1-C4알킬이며; R3은 C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이며; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시, 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시, 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되며; R7은 H 또는 -CH3이며; Y는 -O- 또는 -S-이며; X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며; p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택되며; R7은 H이며;
Figure 112013002271392-pct00010
는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로-1H-이소인돌릴, 이소인돌리닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 또는 이소인돌릴이며; 각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시, 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00011
는
Figure 112013002271392-pct00012
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -CH2OH로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00013
는
Figure 112013002271392-pct00014
이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00015
는
Figure 112013002271392-pct00016
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 구조를 갖는다:
<화학식 VII>
Figure 112013002271392-pct00017
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는다:
<화학식 VIII>
Figure 112013002271392-pct00018
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 IX의 구조를 갖는다:
<화학식 IX>
Figure 112013002271392-pct00019
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 X의 구조를 갖는다:
<화학식 X>
Figure 112013002271392-pct00020
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00021
는
Figure 112013002271392-pct00022
이며; 각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -CH2OH로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H 또는 -CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; R9 는 H이며; X는 -O-이다.
하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 또한 개시된다:
<화학식 XI>
Figure 112013002271392-pct00023
상기 화학식에서,
R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이며;
각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되며;
Y는 -O-, 또는 -S-이며;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; q는 0, 1 또는 2이며; r은 0, 1 또는 2이며; t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R3은 -CH3 또는 -CF3이며; 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되며; R7은 H이며; 각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시, 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되며; Y는 -O-이며; X는 -O-이며; m은 0, 1, 또는 2이며; n은 0, 1, 또는 2이며; p는 0, 1, 또는 2이며; t는 0, 1, 또는 2이다.
하기 화학식 XII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 또한 개시된다:
<화학식 XII>
Figure 112013002271392-pct00024
상기 화학식에서,
R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이며;
각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되며;
R12는 -L-NR2aR2b
(L은 치환 또는 비치환 C1-C6알킬렌이고, 여기서, L이 치환된다면 L은 F, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬인 R1로 치환되며;
R2a는 H 또는 R10이며;
R2b는 -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -S(=O)2R10, 또는 R10이거나;
또는
R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성한다)이며;
Y는 -O-, -S-, 또는 -NR11-이며; R11은 H, -C(=O)R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬이며;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, -CH3 또는 CF3이며; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되며; R7은 H 또는 -CH3이며; R12는 -L-NR2aR2b (L은 치환 또는 비치환 에틸렌이고, 여기서, L이 치환되면 L은 -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F인 R1로 치환되며; R2a는 H 또는 R10이며; R2b 는 R10이거나; 또는 R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성한다)이며; Y는 -O-이며; X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며; m은 0, 1, 2, 또는 3이며; n은 0, 1, 2 또는 3이며; p는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R3은 -CH3이며; R7은 H이며; R12는
Figure 112013002271392-pct00025
이며; R2a는 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R2b는 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이거나; 또는 R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성하며; Y는 -O-이며; X는 -O-이며; p는 0이다.
다양한 변수에 대하여 상기에 기술한 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체를 통하여, 기 및 이의 치환체는 안정한 모이어티(moiety) 및 화합물을 제공하기 위하여 당업계의 숙련자에 의해 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 조정제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체에 대한 특이성이 높으며, 조직 선택적인 바람직한 약리학적 활성을 갖는다. 조직 선택적인 바람직한 약리학적 활성은 유방암에서의 ER 길항제 활성 및 자궁 세포에서의 무 ER 작동제 활성을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 작동제 활성은 무시할 수 있거나 또는 최소이면서 최고의 에스트로겐 수용체 길항제 활성을 보여주는 에스트로겐 수용체 디그레이더이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 디그레이더이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 최소의 또는 무시할 수 있는 에스트로겐 수용체 작동제 활성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물의 활성 대사산물, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약으로부터 선택된 화합물이 본원에서 제시된다.
또한 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 개시된다. 일부 실시양태에서, 본 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 또한 함유한다. 일부 실시양태에서, 본 약학 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여 또는 국소 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 약학 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액제, 현탁액, 겔, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션이다.
일부 실시양태에서, 본 약학 조성물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료적 활성제를 추가로 포함한다: 코르티코스테로이드, 항구토제, 진통제, 항암제, 소염제, 키나아제 억제제, 항체, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylase; HDAC) 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(poly-ADP ribose polymerase; PARP) 억제제, 및 아로마타아제 억제제.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 에스트로겐 민감성인, 에스트로겐 수용체 매개되는 또는 에스트로겐 수용체 의존성인 질환 또는 상태를 갖는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 인간은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외의 하나 이상의 추가의 치료적 활성제가 이미 투여되고 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외의 하나 이상의 추가의 치료적 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외의 하나 이상의 추가의 치료적 활성제는 하기로부터 선택된다: 코르티코스테로이드, 항구토제, 진통제, 항암제, 소염제, 키나아제 억제제, 항체, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제 및 아로마타아제 억제제.
본원에 개시된 약학 제형은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 협측, 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 다양한 방식으로 포유류에게 투여된다. 본원에 개시된 약학 제형은 수성 액상 분산액, 자가 유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출형 제형, 방출 제어형 제형, 신속 용융 제형, 정제, 캡슐, 알약, 지속 방출형 제형, 서방성 제형, 펄스식 방출형(pulsatile release) 제형, 다중미립자형 제형, 및 즉시 방출형과 방출 제어형이 혼합된 제형을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 정맥내 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 피하 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 국소 투여된다. 그러한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 다양한 국소 투여가능 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽(scrub), 럽(rub), 스미어(smear), 약물 스틱(stick), 약물 붕대, 밤(balm), 크림 또는 연고로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 포유류의 피부에 국소 투여된다.
또 다른 측면에는 에스트로겐 수용체의 활성이 질환 또는 상태의 병상 및/또는 증상에 기여하는 질환, 장애 또는 상태 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 있다. 일 측면에서, 질환 또는 상태는 본원에 명시된 질환 또는 상태 중 임의의 것이다.
전술한 측면들 중 임의의 것에는 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 (a) 포유류에게 전신 투여되고/되거나; (b) 포유류에게 경구 투여되고/되거나; (c) 포유류에게 정맥내 투여되고/되거나; (d) 포유류에게 주사에 의해 투여되고/되거나; (e) 포유류에게 국소 투여되고/되거나; (f) 포유류에게 비전신적으로 또는 국부적으로 투여되는 추가의 실시양태가 있다.
전술한 측면들 중 임의의 것에는 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시양태가 있으며, 이는 (i) 화합물이 1회 투여되거나; (ii) 화합물이 포유류에게 1일의 기간에 걸쳐 다회 투여되거나; (iii) 계속적으로; 또는 (iv) 연속적으로 투여되는 추가의 실시양태를 포함한다.
전술한 측면들 중 임의의 것에는 유효량의 화합물의 다수의 투여를 포함하는 추가의 실시양태가 있으며, 이는 (i) 단일 용량에서와 같이 화합물이 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되거나; (ii) 다수의 투여들 사이의 시간이 6시간마다이거나; (iii) 화합물이 포유류에게 8시간마다 투여되거나; (iv) 화합물이 포유류에게 12시간마다 투여되거나; (v) 화합물이 포유류에게 24시간마다 투여되는 추가의 실시양태를 포함한다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 본 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서, 화합물의 투여는 일시적으로 일시 정지되거나 또는 투여되는 화합물의 용량은 일시적으로 감소되며; 휴약기의 마지막에 화합물의 투약이 재개된다. 일 실시양태에서, 휴약기의 길이는 2일부터 1년까지 다양하다.
포유류에서 ER 활성화를 감소시키는 방법이 또한 제공되며, 이는 포유류에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 포유류에서 유방 세포, 폐 세포, 난소 세포, 결장 세포, 전립선 세포, 자궁내막 세포, 또는 자궁 세포에서 ER 활성화를 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 포유류에서 유방 세포, 난소 세포, 결장 세포, 전립선 세포, 자궁내막 세포, 또는 자궁 세포에서 ER 활성화를 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유류에서의 ER 활성화의 감소 방법은 포유류에서 에스트로겐 수용체에의 에스트로겐의 결합을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유류에서의 ER 활성화의 감소 방법은 포유류에서 ER 농도를 감소시키는 것을 포함한다.
일 측면에는 에스트로겐 민감성이거나, 에스트로겐 수용체 의존성이거나 또는 에스트로겐 수용체 매개되는 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 있다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암, 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 본원에 기술되어 있다.
일부 경우에, 에스트로겐 민감성이거나, 에스트로겐 수용체 의존성이거나 또는 에스트로겐 수용체 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 있어서의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 본원에 기술되어 있다.
본원에 개시된 실시양태들 중 임의의 것에서, 포유류는 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 에스트로겐 수용체의 활성을 줄이거나, 감소시키거나 또는 제거하기 위하여 사용된다.
포장재; 포장재 내의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사산물, 전구약, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 이들의 조성물; 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사산물, 전구약, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 이들의 배합물, 또는 이들의 조성물이 에스트로겐 수용체의 영향을 감소시키거나, 줄이거나 또는 제거하는 데 사용되거나 또는 에스트로겐 수용체 활성의 감소 또는 제거에서 덕을 보는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조품이 제공된다.
본원에 개시된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 특정 실시예는, 특정 실시양태를 나타내기는 하지만 단지 예시를 위하여 주어지며, 그 이유는 본 발명의 사상 및 범주 내에서의 다양한 변화 및 변형이 이러한 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 당업계의 숙련자에게 자명해질 것이기 때문임을 이해하여야 한다.
에스트로겐 수용체 알파(ER-α; NR3A1) 및 에스트로겐 수용체 베타(ER-β; NR3A2)는 스테로이드 호르몬 수용체이며, 상기 수용체는 큰 핵 수용체 수퍼패밀리(superfamily)의 구성원이다. 핵 수용체는 공통 모듈 구조를 공유하며, 상기 구조는 최소한 DNA 결합 도메인(DNA binding domain; DBD) 및 리간드 결합 도메인(ligand binding domain; LBD)을 포함한다. 스테로이드 호르몬 수용체는 리간드 조절되는 전사 인자로서 작용하는 가용성 세포내 단백질이다. 척추동물은 5가지의 밀접하게 관련된 스테로이드 호르몬 수용체들(에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 미네랄코르티코이드 수용체)을 함유하며, 이들은 넓은 스펙트럼의 생식 활성, 대사 활성 및 발생 활성을 조절한다. ER의 활성은 17β-에스트라디올 및 에스트론을 포함하는 내인성 에스트로겐의 결합에 의해 제어된다.
ER-α 유전자는 6q25.1 상에 위치하며, 595개 AA 단백질을 코딩한다. ER-β 유전자는 염색체 14q23.3 상에 있으며, 530개 AA 단백질을 생성한다. 그러나, 대안적인 스플라이싱(splicing) 및 번역 시작 부위로 인하여, 이들 유전자 각각은 다수의 이소형이 생기게 할 수 있다. 이들 수용체는, DNA 결합 도메인(C 도메인으로 칭해짐) 및 리간드 결합 도메인(E 도메인)에 더하여, N-말단(A/B) 도메인, C 및 E 도메인을 연결하는 힌지(D) 도메인, 및 C-말단 연장부(F 도메인)을 함유한다 (문헌[Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995]). ER-α 및 ER-β의 C 및 E 도메인은 꽤 보존되어 있는 반면(각각 95% 및 55%의 아미노산 동일성), A/B, D 및 F 도메인의 보존성은 불량하다(30% 미만의 아미노산 동일성). 상기 둘 모두의 수용체는 여성 생식관의 조절 및 발생에 연루되어 있을 뿐만 아니라 중추신경계, 심혈관계 및 골대사에서 다양한 역할을 하기도 한다.
스테로이드 호르몬 수용체의 리간드 결합 포켓(pocket)은 리간드 결합 도메인 내에 깊이 묻혀있다. 결합시, 리간드는 이 도메인의 소수성 코어의 일부가 된다. 그 결과로서, 대부분의 스테로이드 호르몬 수용체는 호르몬이 부재할 때 불안정하며, 호르몬 결합 능력(hormone-binding competency)을 유지하기 위하여 Hsp90과 같은 샤페론으로부터의 도움을 필요로 한다. Hsp90과의 상호작용은 또한 이들 수용체의 핵 전좌를 제어한다. 리간드 결합은 수용체를 안정화하며, 샤페론을 방출시키고 다양한 수용체 도메인들 사이의 상호작용을 변경시키고 단백질 상호작용 표면들을 리모델링하는 순차적인 배좌 변화를 개시하는데, 이는 이들 수용체가 핵 내로 전좌되게 하고, DNA에 결합하게 하고, 염색질 리모델링 복합체 및 전사 기구와의 상호작용에 관계되게 한다. ER은 Hsp90과 상호작용할 수 있지만, 이러한 상호작용은 호르몬 결합에 필요하지 않으며, 세포 상황에 따라서는 apo-ER은 세포질 및 핵 둘 모두일 수 있다. 생물물리학적 연구에 의하면, 리간드 결합이라기보다는 오히려 DNA 결합이 수용체의 안정성에 기여함이 나타났다(문헌[Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001]).
ER은 에스트로겐 응답 요소(estrogen response element; ERE)로 칭해지는 특정 DNA 서열 모티프에의 결합에 의해 직접적으로(고전적인 경로), 또는 단백질-단백질 상호작용을 통하여 간접적으로(비고전적인 경로) DNA와 상호작용할 수 있다(문헌[Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009]). 비고전적인 경로에서, ER은 SP-1, AP-1 및 NF-κB를 포함하는 다른 전사 인자에 테더링(tether)되는 것으로 밝혀졌다. 이들 상호작용은 ER이 세포 증식 및 분화를 조절하는 능력에서 결정적인 역할을 하는 것으로 보인다.
둘 모두의 유형의 ER DNA 상호작용은 각각의 ER-ERE 복합체에 의해 모집되는 전사 공동조절자에 의존하여 유전자를 활성화하거나 또는 억제할 수 있다(문헌[Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000]). 공동조절자의 모집은 주로 두 단백질 상호작용 표면, AF2 및 AF1에 의해 매개된다. AF2는 ER E-도메인에 위치하며, 그의 배좌는 리간드에 의해 직접적으로 조절된다(문헌[Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997]). 완전 작동제는 공동활성자의 모집을 촉진하는 것으로 보이며, 반면 약한 작동제 및 길항제는 공동억제자의 결합을 용이하게 한다. AF1에 의한 단백질의 조절은 덜 만족스럽게 이해되고 있지만, 세린 인산화에 의해 제어될 수 있다(문헌[Ward and Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009]). 연루된 인산화 부위들 중 하나(S118)는 유방암의 치료에서 중요한 역할을 하는 타목시펜과 같은 길항제의 존재 하에 ER의 전사 활성을 제어하는 것으로 보인다. 완전 작동제는 특정한 배좌에서 ER을 저지하는 것으로 보이는 반면, 약한 작동제는 상이한 배좌들 사이의 평형 상태로 ER을 유지하는 경향이 있는데, 이는 공동조절자 레퍼토리(repertoire)에서의 세포 의존적 차이가 세포 의존적 방식으로 ER의 활성을 조정하게 한다(문헌[Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003]). ER과 DNA의 상호작용은 동적이며, 이는 프로테아좀에 의한 ER의 분해를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다(문헌[Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003]). 리간드를 포함하는 ER의 분해는 에스트로겐 민감성이고/이거나 이용가능한 항호르몬 치료에 대하여 내성을 갖는 질환 또는 상태에 대한 매력적인 치료 전략을 제공한다.
ER 신호전달은 자궁내막의 비후, 배란 및 유방을 포함하는 여성 생식 기관의 발생 및 유지에 중요하다. 또한 ER 신호전달은 골부피, 지질 대사, 암 등에서 그 역할을 갖고 있다. 유방암 중 약 70%는 ER-α를 발현하며(ER-α 양성) 성장 및 생존을 위하여 에스트로겐에 의존적이다. 예를 들어 난소암 및 자궁내막암과 같은 다른 암도 성장 및 생존을 위하여 ER-α 신호전달에 의존적인 것으로 생각된다. ER-α 길항제 타목시펜은 폐경기 이전 여성 및 폐경기 이후 여성 둘 모두에서 ER-α양성, 초기 및 진행 유방암의 치료에 사용되어 왔다. 스테로이드계 ER 길항제인 풀베스트란트(Fulvestrant)(파슬로덱스(FaslodexTM))는 타목시펜을 이용한 치료법에도 불구하고 진행된 여성에서의 유방암의 치료에 사용된다. 스테로이드계 및 비스테로이드계 아로마타아제 억제제가 인간에 있어서 암의 치료에 또한 사용된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드계 및 비스테로이드계 아로마타아제 억제제는 폐경기 이후 여성에 있어서 테스토스테론 및 안드로스테네디온으로부터의 에스트로겐의 생성을 차단함으로써 암에 있어서 ER 의존성 성장을 차단한다. 진행성 ER 양성 유방암은, 이들 항호르몬제에 더하여, 일부의 경우에 예를 들어 안트라사일린, 플라틴, 탁산과 같은 다양한 다른 화학요법법제로 치료된다. 일부의 경우에, ERB-B/HER2 타이로신 키나아제 수용체의 유전자 증폭을 지니는 ER 양성 유방암은 모노클로날 항체 트라스투주맙(trastuzumab)(헤르셉틴(HerceptinTM)) 또는 소분자형 pan-ERB-B 억제제 라파티닙(lapatinib)으로 치료된다. 이러한 배터리의 항호르몬, 화학요법법 및 소분자와 항체 기반의 표적화된 치료법에도 불구하고, ER-α 양성 유방을 갖는 많은 여성은 진행성 전이성 질환이 발병하며, 새로운 치료법을 필요로 한다. 중요한 것은 기존의 항호르몬제뿐만 아니라 다른 치료법에도 진행하는 대다수의 ER 양성 종양은 성장 및 생존을 위하여 ER-α에 의존적인 채로 남아있는 것으로 생각된다. 따라서, 획득 내성 및 전이성 질환의 세팅에서 활성을 갖는 새로운 ER-α 표적화제가 필요하다. 일 측면에서, 선택적 에스트로겐 수용체 조정제(selective estrogen receptor modulator; SERM)인 화합물이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 SERM은 선택적 에스트로겐 수용체 디그레이더(selcetive estrogen receptor degrader; SERD)이다. 일부 실시양태에서, 세포 기반 분석법에서, 본원에 개시된 화합물은 정상 상태 ER-α 수준을 감소시키며(즉, ER 분해), 항호르몬 치료법에 대하여 내성을 나타낸 질환 또는 상태 및/또는 에스트로겐 민감성 질환 또는 상태의 치료에 유용하다.
유방암 발명 및 진행에 있어서 ER-α의 중추적인 역할을 고려해 볼 때, 본원에 개시된 화합물은 단독으로, 또는 유방암에서 다른 결정적인 경로를 조정할 수 있는 다른 제제와 조합되어 유방암의 치료에 유용한데, 상기 다른 제제는 IGF1R, EGFR, erB-B2 및 3, PI3K/AKT/mTOR axis, HSP90, PARP 또는 히스톤 데아세틸라아제를 표적화하는 것들을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
유방암 발병 및 진행에 있어서 ER-α의 중추적인 역할을 고려해 볼 때, 본원에 개시된 화합물은 단독으로, 또는 유방암 치료에 사용되는 다른 제제와 조합되어 유방암의 치료에 유용한데, 상기 다른 제제는 아로마타아제 억제제, 안트라사일린, 플라틴, 질소 머스타드 알킬화제, 탁산을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 유방암 치료에 사용되는 예시적인 제제는 파클리탁셀, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 시클로포스파미드, 에피루비신, 풀베스트란트, 레트로졸, 겜시타빈, 트라스투주맙, 페그필그라스팀, 필그라스팀, 타목시펜, 도세탁셀, 토레미펜, 비노렐빈, 카페시타빈, 익사베필론과, 본원에 개시된 다른 것들을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
ER 관련된 질환 또는 상태는 암(골암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소 및 자궁암)과 결부된 ER-α기능부전, 중추신경계(CNS) 결함(알코올 중독, 편두통), 심혈관계 결함(대동맥류, 심근경색에 대한 민감증, 대동맥 판막 경화증, 심혈관 질환, 관상동맥 질환, 고혈압), 혈액계 결함(심부정맥 색전증), 면역 및 염증 질환(그레이브스병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변), 감염에 대한 민감증(B형 간염, 만성 간 질환), 대사 결함(골밀도, 담즙정체증, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증), 신경계 결함(알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증), 정신과적 결함(신경성 식욕부진증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병) 및 생식적 결함(초경 연령, 자궁내막증, 불임)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유류에 있어서 에스트로겐 수용체 의존성 또는 에스트로겐 수용체 매개 질환 또는 상태의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 의존성 또는 에스트로겐 수용체 매개 질환 또는 상태는 암, 중추신경계(CNS) 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질환, 감염에 대한 민감증, 대사 결함, 신경계 결함, 정신과적 결함 및 생식적 결함으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 의존성 또는 에스트로겐 수용체 매개 질환 또는 상태는 골암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 알코올 중독, 편두통, 대동맥류, 심근경색에 대한 민감증, 대동맥 판막 경화증, 심혈관 질환, 관상동맥 질환, 고혈압, 심부정맥 색전증, 그레이브스병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변, B형 간염, 만성 간 질환, 골밀도, 담즙정체증, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증, 신경성 식욕부진증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병, 초경 연령, 자궁내막증, 및 불임으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유류에서 암의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암. 일부 실시양태에서, 암은 호르몬 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 민감성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대하여 내성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 의존성 암, 또는 항호르몬 치료에 대하여 내성을 갖는 에스트로겐 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 호르몬 민감성 암, 또는 항호르몬 치료에 대하여 내성을 갖는 호르몬 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 항호르몬 치료는 타목시펜, 풀베스트란트, 스테로이드계 아로마타아제 억제제, 및 비스테로이드계 아로마타아제 억제제 내성으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 이용한 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 항에스트로겐 치료법 이후 질환 진행을 갖는 폐경기후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유류에서 유방 또는 생식관의 호르몬 의존성 양성 또는 악성 질환의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 양성 또는 악성 질환은 유방암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법들 중 임의의 것에서 사용되는 화합물은 에스트로겐 수용체 디그레이더이며; 에스트로겐 수용체 길항제이고; 에스트로겐 수용체 작동제 활성이 최소이거나 무시할 수 있거나; 또는 이의 조합이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 이용한 치료 방법은 포유류에게 방사선 치료법을 가하는 것을 포함하는 치료 요법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 이용한 치료 방법은 수술 이전에 또는 수술 이후에 본 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 이용한 치료 방법은 포유류에게 하나 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 화학요법 나이브(naive)인 포유류에서 암의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 항암제로 암 치료를 받고 있는 포유류에서 암의 치료에 사용된다. 일 실시양태에서, 암은 호르몬 저항성 암이다.
화합물
약학적으로 허용되는 염, 전구약, 활성 대사산물 및 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물은 에스트로겐 수용체 조정제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 디그레이더이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 작동제 활성이 최소이거나 전혀 없는 에스트로겐 수용체 길항제 및 에스트로겐 수용체 디그레이더이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 작동 작용을 전혀 나타내지 않고/않거나; 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암 세포주에 대하여 항증식 효과를 나타내고/나타내거나; 시험관내에서 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부 세포주에 대하여 최대의 항증식 효능을 나타내고/나타내거나; 인간 자궁내막(이시카와(Ishikawa) 세포주에서 최소의 작동 작용을 나타내고/나타내거나; 인간 자궁내막(이시카와) 세포주에서 작동 작용을 전혀 나타내지 않고/않거나; 생체내에서 미성숙 래트 자궁 분석법에서 작동 작용을 전혀 나타내지 않고/않거나; 생체내에서 미성숙 래트 자궁 분석법에서 역전적 작동 작용을 나타내고/내거나; 생체내에서 이종이식 분석법에서 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암 세포주에서 또는 이들 암의 다른 설치류 모델에서 항종양 활성을 나타내는 에스트로겐 수용체 길항제 및 에스트로겐 수용체 디그레이더이다.
일 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사산물 또는 전구약이 본원에 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112013002271392-pct00026
상기 화학식에서,
R1은 F, C1-C6알킬, 또는 C1-C6플루오로알킬이며;
R2a는 H 또는 R10으로부터 선택되며;
R2b는 -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -S(=O)2R10, 또는 R10으로부터 선택되거나;
또는
R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성하며;
R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이며;
각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되며;
Y는 -O-, -S-, 또는 -NR11-이며; R11은 H, -C(=O)R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬이며;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
임의의 그리고 모든 실시양태에 있어서, 치환체는 열거된 대안들의 하위세트 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 F, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 또는 -CH2CF3이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C4알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 C3-C6시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 H, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CF3, 또는 -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 H, 할로겐, -CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로프로필, 또는 시클로부틸이다.
일부 실시양태에서, R7은 H 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이며, 하나 이상의 R5는 -OH 또는 -OR9이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이며, 하나 이상의 R5는 -OH이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이며, 하나 이상의 R5는 -OH이다.
일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다.
일부 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CHCH2, -C=CH, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3, 또는 -OCH2CH3이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00027
는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-에테닐페닐, 3-에테닐페닐, 4-에테닐페닐, 2-에티닐페닐, 3-에티닐페닐, 4-에티닐페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-메틸-3-클로로페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-5-클로로페닐, 2-메틸-6-클로로페닐, 2-메틸-3-플루오로페닐, 2-메틸-4-플루오로페닐, 2-메틸-5-플루오로페닐, 2-메틸-6-플루오로페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-3-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸-5-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸-6-클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시-2-메틸페닐, 3-히드록시-4-메틸페닐, 4-히드록시-2-메틸페닐, 4-히드록시-3-메틸페닐, 3-플루오로-5-히드록시페닐, 2-플루오로-3-히드록시페닐, 2-플루오로-4-히드록시페닐, 2-플루오로-5-히드록시페닐, 3-플루오로-4-히드록시페닐, 4-플루오로-3-히드록시페닐, 3,5-디플루오로-4-히드록시페닐, 2,4-디플루오로-3-히드록시페닐, 3,4-디플루오로-5-히드록시페닐, 3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-히드록시메틸페닐, 3-히드록시메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 2-메틸술포닐페닐, 3-메틸술포닐페닐, 또는 4-메틸술포닐페닐이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00028
는 3-히드록시페닐이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00029
는 4-히드록시페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬이며; R2는 H 또는 -CH3이며; R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성하며; R3은 C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이며; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되며; Y는 -O- 또는 -S-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다:
<화학식 II>
Figure 112013002271392-pct00030
상기 화학식에서,
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며; p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다:
<화학식 III>
Figure 112013002271392-pct00031
상기 화학식에서,
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며; p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 아제티디닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 치환 또는 비치환 아제파닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐, 치환 또는 비치환 피페라지닐, 치환 또는 비치환 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 치환 또는 비치환 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 치환 또는 비치환 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 치환 또는 비치환 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 치환 또는 비치환 옥타히드로-1H-이소인돌릴, 치환 또는 비치환 이소인돌리닐, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 또는 치환 또는 비치환 이소인돌릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 아제티디닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 치환 또는 비치환 아제파닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐, 치환 또는 비치환 피페라지닐, 치환 또는 비치환 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 치환 또는 비치환 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 치환 또는 비치환 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 치환 또는 비치환 옥타히드로-1H-이소인돌릴, 치환 또는 비치환 이소인돌리닐, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 또는 치환 또는 비치환 이소인돌릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 아제티디닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 치환 또는 비치환 아제파닐, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 또는 치환 또는 비치환 이미다졸릴을형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 아제티디닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 또는 치환 또는 비치환 아제파닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 또는 치환 또는 비치환 피페리디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 피롤릴, 또는 치환 또는 비치환 이미다졸릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 피롤리디닐 또는 치환 또는 비치환 피페리디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, Y는 -O- 또는 -S-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -O-이다.
일부 실시양태에서, X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, X는 -O-이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 피롤리디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다:
<화학식 IV>
Figure 112013002271392-pct00032
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는다:
<화학식 V>
Figure 112013002271392-pct00033
상기 화학식에서,
n은 0, 1 또는 2이며; p는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3이며; R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬을 형성하며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; Y는 -O-이며; X는 -O-이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 치환 또는 비치환 피롤리디닐 또는 치환 또는 비치환 피페리디닐.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해
Figure 112013002271392-pct00034
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해
Figure 112013002271392-pct00035
를 형성하며; Y는 -O- 또는 -S-이며; X는 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해
Figure 112013002271392-pct00036
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해
Figure 112013002271392-pct00037
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해
Figure 112013002271392-pct00038
를 형성한다.
일부 실시양태에서, R9는 H이며; Y는 -O-이며; X는 -O-이다.
하기 화학식 XIII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 또한 개시된다:
<화학식 XIII>
Figure 112013002271392-pct00039
상기 화학식에서,
R1은 H, F, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이며;
Figure 112013002271392-pct00040
는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되거나;
또는 1개의 R8은 R8을 R1에 연결하는 개재 원자와 같이 R1과 함께 취해 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하며;
각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되며;
Y는 -O-, -S-, 또는 -NR11-이며; R11은 H, -C(=O)R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬이며;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 VI의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다:
<화학식 VI>
Figure 112013002271392-pct00041
상기 화학식에서,
R1은 H, F, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이며;
Figure 112013002271392-pct00042
는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되거나;
또는 1개의 R8은 R8을 R1에 연결하는 개재 원자와 같이 R1과 함께 취해 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하며;
각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)으로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되며;
Y는 -O-, -S-, 또는 -NR11-이며; R11은 H, -C(=O)R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬이며;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H 또는 C1-C4알킬이며; R3은 C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이며; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시, 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시, 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되며; R7은 H 또는 -CH3이며; Y는 -O- 또는 -S-이며; X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며; p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 H이다.
일부 실시양태에서, p는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다.
일부 실시양태에서, R2는 H이며; 각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3으로부터 선택되며;
Figure 112013002271392-pct00043
는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로-1H-이소인돌릴, 이소인돌리닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 또는 이소인돌릴이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00044
는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로-1H-이소인돌릴, 이소인돌리닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 또는 이소인돌릴이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00045
는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00046
는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00047
는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시, 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00048
는
Figure 112013002271392-pct00049
이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00050
는
Figure 112013002271392-pct00051
이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00052
는
Figure 112013002271392-pct00053
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -CH2OH로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 -CH3이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00054
는
Figure 112013002271392-pct00055
이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00056
는
Figure 112013002271392-pct00057
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 구조를 갖는다:
<화학식 VII>
Figure 112013002271392-pct00058
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는다:
<화학식 VIII>
Figure 112013002271392-pct00059
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 IX의 구조를 갖는다:
<화학식 IX>
Figure 112013002271392-pct00060
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 X의 구조를 갖는다:
<화학식 X>
Figure 112013002271392-pct00061
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00062
는
Figure 112013002271392-pct00063
이며; 각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -CH2OH로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
Figure 112013002271392-pct00064
는
Figure 112013002271392-pct00065
이다.
일부 실시양태에서, R1은 H 또는 -CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 H 또는 -CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; R7은 H이며; X는 -O-이다. 일부 실시양태에서, R1은 H 또는 -CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; R7은 H이며; X는 -O-이며; Y는 -O-이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3이며; R3은 -CH3 또는 -CF3이며; R7은 H이다.
하기 화학식 XI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 또한 개시된다:
<화학식 XI>
Figure 112013002271392-pct00066
상기 화학식에서,
R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이며;
각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되며;
Y는 -O-, 또는 -S-이며;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; n은 0, 1, 2, 또는 3이며; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; q는 0, 1 또는 2이며; r은 0, 1 또는 2이며; t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R3은 -CH3 또는 -CF3이며; 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되며; R7은 H이며; 각각의 R8은 독립적으로 F, Cl, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시, 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되며; Y는 -O-이며; X는 -O-이며; m은 0, 1, 또는 2이며; n은 0, 1, 또는 2이며; p는 0, 1, 또는 2이며; t는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다.
하기 화학식 XII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 또한 개시된다:
<화학식 XII>
Figure 112013002271392-pct00067
상기 화학식에서,
R3은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이며;
각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되며;
R12는 -L-NR2aR2b
(L은 치환 또는 비치환 C1-C6알킬렌이고, 여기서, L이 치환되면 L은 F, C1-C4알킬, 또는 C1-C4플루오로알킬인 R1로 치환되며;
R2a는 H 또는 R10이며;
R2b 는 -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -S(=O)2R10, 또는 R10이거나;
또는
R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성한다)이며;
Y는 -O-, -S-, 또는 -NR11-이며; R11 은 H, -C(=O)R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬이며;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, -CH3 또는 CF3이며; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 R6은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되며; R7은 H 또는 -CH3이며; R12는 -L-NR2aR2b (L은 치환 또는 비치환 에틸렌이고, 여기서, L이 치환되면 L은 -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F인 R1로 치환되며; R2a는 H 또는 R10이며; R2b는 R10이거나; 또는 R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성한다)이며; Y는 -O-이며; X는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며; m은 0, 1, 2, 또는 3이며; n은 0, 1, 2 또는 3이며; p는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, L은 치환 또는 비치환 에틸렌 또는 프로필렌이며, 여기서, L이 치환되면 L은 R1로 치환된다. 일부 실시양태에서, L은 치환 또는 비치환 에틸렌이며, 여기서, L이 치환되면 L은 R1로 치환된다.
일부 실시양태에서, R12는 -CH2CH2-NR2aR2b 또는 -CH2CH(R1)-NR2aR2b이다. 일부 실시양태에서, R12는 -CH2CH2-NR2aR2b이다 일부 실시양태에서, R12는 -CH2CH(R1)-NR2aR2b이다.
일부 실시양태에서, R12는 -CH2CH2-NR2aR2b 또는
Figure 112013002271392-pct00068
이다.
일부 실시양태에서, R12는
Figure 112013002271392-pct00069
이다.
일부 실시양태에서, R3은 -CH3이며; R7은 H이며; R12는
Figure 112013002271392-pct00070
이며; R2a는 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R2b는 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이거나; 또는 R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴을 형성하며; Y는 -O-이며; X는 -O-이며; p는 0이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 복소환을 형성하며, 이는 본원에 개시된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해
Figure 112013002271392-pct00071
을 형성하며, 이는 본원에 개시된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해
Figure 112013002271392-pct00072
을 형성하며, 이는 본원에 개시된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 XII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112013002271392-pct00073
일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬,치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10은 C1-C6알킬이다.
다양한 변수들에 대하여 상기에 기술한 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체를 통하여, 기 및 이의 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위하여 당업계의 숙련자에 의해 선택된다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 하기 표의 화합물을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112013002271392-pct00074
Figure 112013002271392-pct00075
Figure 112013002271392-pct00076
Figure 112013002271392-pct00077
Figure 112013002271392-pct00078
Figure 112013002271392-pct00079
Figure 112013002271392-pct00080
Figure 112013002271392-pct00081
Figure 112013002271392-pct00082
Figure 112013002271392-pct00083
Figure 112013002271392-pct00084
Figure 112013002271392-pct00085
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화합물의 이전의 표의 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화합물의 합성
본원에 개시된 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 표준 합성 기술을 이용하여 또는 당업계에 공지된 방법을 본원에 개시된 방법과 조합하여 이용하여 합성된다. 게다가, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 다양할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성되거나, 또는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 어크로스 오가닉스(Acros Organics), 알파 에이사르(Alfa Aesar) 등과 같은 그러나 이로 한정되는 것은 아닌 상업적 공급처로부터 획득된다. 본원에 개시된 화합물, 또는 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 본원에 개시된 기술 및 재료 또는 다르게는 공지된 기술 및 재료를 이용하여 합성되며, 이는 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)]; 문헌[Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A 및 B (Plenum 2000, 2001)], 및 문헌[Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)]에서 발견되는 것들을 포함한다. 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에 제공된 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위하여 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물은 하기 방법에 약술된 바와 같이 제조된다.
반응식 1:
Figure 112013002271392-pct00086
적합한 용매 중에서 적합한 루이스산(Lewis Acid)의 존재 하에 구조 II의 페닐아세트산으로 구조 I의 페놀을 처리하면 구조 III의 케톤이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적합한 루이스산은 BF3-Et2O이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 톨루엔이다. 일부 실시양태에서, 반응물은 가열된다. 일부 실시양태에서, 반응물은 90℃로 2시간 동안 가열된다. 구조 III의 케톤을 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 구조 IV의 벤즈알데히드와 반응시켜 구조 V의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 피페리딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 s-부탄올 및/또는 i-프로판올이다. 일부 실시양태에서, 구조 III의 케톤을 s-부탄올 중 DBU, 피페리딘의 존재 하에 환류에서 3시간 동안 구조 IV의 벤즈알데히드와 반응시키고, 그 후 i-프로판올을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1-3일 동안 교반시킨다. 구조 V의 화합물을 적합한 유기금속 시약으로 처리하여 삼차 알코올을 제공하고, 그 후 상기 알코올을 탈수시켜 구조 VI의 크로멘을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적합한 유기금속 시약은 R3-Li 또는 R3-MgCl이다. 일부 실시양태에서, 적합한 유기금속 시약은 메틸 리튬, 메틸 마그네슘 클로라이드 또는 메틸 마그네슘 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 구조 V의 화합물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 메틸 리튬으로 -78℃에서 실온이 되도록 1시간 동안 처리하거나 또는 메틸 마그네슘 클로라이드로 0℃에서 실온이 되도록 2시간 동안 처리한다. 그 후, 생성된 삼차 알코올을 아세트산/물로 처리하여 크로멘을 제거한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 반응식 2에 약술된 바와 같이 제조된다.
반응식 2:
Figure 112013002271392-pct00087
일부 실시양태에서, 구조 III의 케톤을 반응식 1에 약술된 바와 같이 제조하고, 그 후 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 구조 VII의 4-할로벤즈알데히드와 반응시켜 구조 VIII의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 피페리딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매(들)는 s-부탄올 및 i-프로판올이다. 그 후 구조 VIII의 화합물을 적합한 유기금속 시약으로 처리하고,이어서 삼차 알코올을 탈수시켜 구조 IX의 크로멘을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적합한 유기금속 시약은 R3-Li 또는 MgCl-R3이다. 일부 실시양태에서, 구조 VIII의 화합물을 실온에서 적합한 용매 중 CsF 및 CF3TMS와 반응시키고, 이어서 TMS 보호기를 탈보호시키고, 그 후, 생성된 삼차 알코올을 탈수시켜 R3이 -CF3인 구조 IX의 크로멘을 제공한다. 그 후 구조 IX의 크로멘을 울만(Ullmann) 반응 조건 하에 구조 X의 아미노 화합물과 반응시켜 구조 VI의 크로멘을 제공한다. 울만 반응 조건은 구리 염의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 울만 반응 조건은 CuI, Cs2CO3, 및 부티로니트릴의 사용을 포함하며, 이때 약 125℃로 가열한다. 일부 실시양태에서, 울만 반응 조건은 CuI, 비피리딘, 및 K2CO3의 사용을 포함하며, 이때 약 140℃로 가열한다. 일부 다른 실시양태에서, 울만 반응 조건은 CuI, 탄산칼륨, 및 부티로니트릴의 사용을 포함하며, 이때 약 125℃로 약 5일 동안 가열한다.
일부 실시양태에서, 구조 III의 케톤은 반응식 3에 약술된 바와 같이 제조된다:
반응식 3:
Figure 112013002271392-pct00088
구조 XI의 벤조산 화합물을 구조 XII의 바인렙(Weinreb) 아미드로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 구조 XI의 벤조산 화합물을 옥살릴 클로라이드, 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM)으로 실온에서 2시간 동안 처리하고, 이어서 트리에틸아민(Et3N), N,O-디메틸히드록실아민-HCl, DCM으로 0℃에서 실온이 되도록 1시간 동안 처리하여 구조 XII의 바인렙 아미드를 제공한다. 그 후 구조 XII의 바인렙 아미드를 구조 XIII의 적합한 유기금속 시약으로 처리하여 구조 XIV의 케톤을 제공한다. 일부 실시양태에서, R100은 페놀 보호기이다. 일부 실시양태에서, R100은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R100이 메틸이면, 구조 XIV의 케톤을 BBr3, DCM으로, -78℃에서 0℃가 되도록 약 30분 동안 처리하여 구조 III의 케톤을 제공한다.
일부 실시양태에서, 구조 III의 케톤은 반응식 4에 약술된 바와 같이 제조된다:
반응식 4:
Figure 112013002271392-pct00089
일부 실시양태에서, 구조 XV의 적합하게 보호된 페놀을 구조 II의 페닐 아세트산 및 폴리인산으로 처리하여 구조 XIV의 케톤을 제공한다. 일부 실시양태에서, R100은 페놀 보호기이다. 일부 실시양태에서, R100은 메틸이다. 그 후 구조 XIV의 케톤을 반응식 3에 약술된 바와 같이 구조 III의 케톤으로 전환시킨다.
일부 실시양태에서, 구조 III의 케톤은 반응식 5에 약술된 바와 같이 제조된다:
반응식 5:
Figure 112013002271392-pct00090
구조 XVII의 화합물과 같은 페닐아세트산의 알킬 에스테르를 적합한 염기로 처리하고, 그 후 구조 XVI의 산 클로라이드와 반응시켜 케토-에스테르를 제공하며, 이를 탈카르복실화하여 구조 XIV의 케톤을 제공한다. 일부 실시양태에서, R100은 알킬이다. 일부 실시양태에서, R100은 메틸이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)이다. 일부 실시양태에서, 구조 XVII의 화합물을 -78℃에서 약 15분 동안 테트라히드로푸란 중 LiHMDS로 처리하고, 그 후 -78℃에서 약 1시간 동안 구조 XVI의 산 클로라이드와 반응시킨다. 일부 실시양태에서, 케토-에스테르의 탈카르복실화는 크랍초(Krapcho) 탈카르복실화 조건을 이용하여 성취된다. 일부 실시양태에서, 크랍초 탈카르복실화 조건은 디메틸술폭시드, 염수롤 포함하며, 이때 약 150℃로 약 5시간 동안 가열한다. 다른 탈카르복실화 조건은 130℃에서 약 3시간 동안 에탈올 중 진한 염산의 사용을 포함한다. 그 후, 반응식 3에 기술된 바와 같이 R100을 구조 XIV의 케톤으로부터 제거하여 구조 III의 케톤을 제공한다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b가 그들이 부착되는 N 원자와 함께 취해 치환 또는 비치환 복소환을 형성할 때, 상기 치환 또는 비치환 복소환은 반응식 6에 약술된 바와 같이 제조된다.
반응식 6:
Figure 112013002271392-pct00091
일부 실시양태에서, 구조 XXI의 치환 또는 비치환 복소환을 LG1이 이탈기인 구조 XX의 화합물과 반응시켜 구조 XXII의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 구조 XXI의 치환 또는 비치환 복소환을 실온에서 트리에틸아민, 디클로로메탄의 존재 하에 또는 K2CO3, 아세토니트릴, 실온의 존재 하에 구조 XX의 화합물과 반응시킨다. 일부 실시양태에서, R200은 X의 적합한 보호기이다. 일부 실시양태에서, X는 산소이다.
대안적으로, 구조 XXV의 아민과, LG2가 적합한 이탈기인 구조 XXVI의 활성화 알칸의 반응은 구조 XXII의 화합물을 제공한다. 적합한 이탈기는 클로로, 브로모, 요오도, 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트를 포함한다.
대안적으로 LG3이 -OH인 구조 XXIV의 이산과, 아세트산 무수물을 약 85℃에서 약 30분 동안 반응시키면 무수물이 제공되며, 이는 그 후 구조 XXV의 아민, 이어서 아세트산 무수물로 처리되어 구조 XXIII의 이미드를 제공한다. 그 후 구조 XXIII의 이미드를 환원시켜 구조 XXII의 아민을 제공한다.
일 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 실시예에 약술된 바와 같이 합성된다.
명세서 전체에 걸쳐, 기 및 이의 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위하여 당업계의 숙련자에 의해 선택된다.
보호기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명이 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999], 및 문헌[Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기술되어 있으며, 상기 문헌들은 그러한 개시내용에 대한 참고로 본원에 포함된다.
화합물의 추가의 형태
일 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유하며, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 형태로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 에피머 형태와, 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 모두 시스, 트랜스, syn, anti, 엔트게겐(entgegen; E), 및 주사멘(zusammen; Z) 이성질체와, 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 부분입체 이성질체 화합물/염의 일부를 형성하고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 광학적 순수 거울상 이성질체를 회수함으로써 그의 개개의 입체 이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 거울상 이성질체의 분할은 본원에 개시된 화합물의 공유결합적 부분입체 이성질체 유도체를 사용하여 실시된다. 또 다른 실시양태에서, 부분입체 이성질체는 용해도 차이를 기반으로 한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 다른 실시양태에서, 입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체 이성질체 염의 형성 및 재결정화, 또는 크로마토그래피 또는 임의의 이의 조합에 의한 분리에 의해 수행된다. 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]. 일부 실시양태에서, 입체 이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 결정형뿐만 아니라 비결정형의 사용도 포함한다(다형체로도 공지됨). 일 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 또한, 동일한 유형의 활성을 갖는, 이들 화합물의 활성 대사산물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 게다가, 본원에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의한 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 본원에 제시된 용매화된 형태의 화합물이 또한 본원에 개시되는 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 전구약으로 제조된다. "전구약"은 생체내에서 모(parent) 약물로 전환되는 제제를 나타낸다. 전구약이 흔히 유용하며, 그 이유는 일부의 상황에서 전구약이 모 약물보다 투여가 더 용이할 수 있기 때문이다. 전구약은 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능해질 수 있으며, 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 또한 전구약은 모 약물에 비하여 약학 조성물 중 용해도가 개선된 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구약의 설계는 유효한 수용해도를 증가시킨다. 제한 없이, 전구약의 일례로는 본원에 개시된 화합물이 있으며, 이는 에스테르("전구약)로서 투여되지만 그 후 대사에 의해 가수분해되어 활성 엔티티(entity)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 활성 엔티티는 본원에 개시된 바와 같이 페놀 화합물(예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물)이다. 전구약의 추가의 예로는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)가 있을 수 있는데, 여기서, 상기 펩티드는 활성 모이어티를 보이도록 대사된다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여시에, 전구약은 생물학적, 약학적, 또는 치료적 활성 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태의 화합물로 효소에 의해 대사된다.
본원에 개시된 화합물의 전구약은 에스테르, 에테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 삼차 아민의 사차 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 콘쥬게이트, 포스페이트 에스테르, 및 술포네이트 에스테르를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985] 및 문헌[Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396]; 문헌[Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 문헌[Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조하는데, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 중 히드록실기가 전구약 형성에 사용되며, 여기서, 히드록실기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 당 에스테르, 에테르 등 내로 혼입된다.
본원에 개시된 화합물의 전구약 형태로서, 상기 전구약은 생체내에서 대사되어 본원에 나타낸 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물을 생성하는 전구약 형태는 특허청구범위의 범주 내에 포함된다. 일부의 경우에, 본원에 기술된 화합물들 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물의 전구약일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 방향족 고리 구조 상에 적절한 치환체를 혼입시키면 이 대사 경로가 감소되거나, 최소화되거나 또는 제거된다. 특정 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 또는 제거하기에 적절한 치환체로는 단지 예로서, 할로겐, 중수소 또는 알킬기가 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 동위원소에 의해(예를 들어, 방사성 동위원소에 의해) 표지되거나 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지체 또는 화학발광 표지체의 사용을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 또 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 개시된 화합물은 동위원소에 의해 표지된 화합물을 포함하며, 상기 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 열거된 것들과 동일하다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 일 측면에서, 동위 원소 표지된 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에서 유용하다. 일 측면에서, 중수소와같은 동위원소에 의한 치환은 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같이 더욱 큰 대사 안정성에서 생긴 특정한 치료 이점을 생성한다.
부가적인 또는 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 필요로 하는 유기체에게 투여시에 대사되어 대사산물을 생성하며, 상기 대사산물은 그 후 원하는 치료 효과를 포함하는 원하는 효과를 생성하기 위하여 사용된다.
본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 무효로 하지 않고 상대적으로 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 나타내며, 즉, 상기 물질은 그가 함유되는 조성물의 성분들 중 어떠한 것과도 해로운 방식으로 상호작용하지 않고서 또는 바람직하지 못한 생물학적 효과를 야기하지 않고서 개체에게 투여될 수 있다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 투여되는 유기체에게 유의한 자극을 야기하지 않는 그리고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 무효로 하지 않는 화합물의 제형을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물을 산과 반응시킴으로써 수득된다. 또한 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물을 염기와 반응시켜 염을 형성함으로써 수득된다.
본원에 개시된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 형성되고/되거나 약학적으로 허용되는 염으로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 유형은 (1) 유리 염기 형태의 화합물을 약학적으로 허용되는 무기 산과 반응시켜 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 메타인산염 등과 같은 염을 형성함으로써 또는 유리 염기 형태의 화합물을 유기 산과 반응시켜 예를 들어 아세트산염, 프로피온산염, 헥산산염, 시클로펜탄프로피온산염, 글리콜산염, 피루브산염, 락트산염, 말론산염, 숙신산염, 말산염, 말레산염, 푸마르산염, 트리플루오로아세트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산염, 신남산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 1,2-에탄디술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산염, 글루코헵톤산염, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산)염, 3-페닐프로피온산염, 트리메틸아세트산염, 삼차 부틸아세트산염, 라우릴 황산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 히드록시나프트산염, 살리실산염, 스테아르산염, 뮤콘산염, 부티르산염, 페닐아세트산염, 페닐부티르산염, 발프로익산염 등과 같은 염을 형성함으로써 형성되는 산 부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온 (예를 들어, 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토류 이온 (예를 들어, 마그네슘염, 또는 칼슘염) 또는 알루미늄 이온 (예를 들어, 알루미늄염)에 의해 대체될 때 형성되는 염을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일부의 경우에, 본원에 개시된 화합물은 유기 염기와 배위결합되어 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트로메타민염, N-메틸글루카민염, 디시클로헥실아민염, 또는 트리스(히드록시메틸)메틸아민염과 같은 그러나 이로 한정되는 것은 아닌 염을 형성할 수 있다. 다른 경우에, 본원에 개시된 화합물은 아르기닌염, 라이신염 등과 같은 그러나 이로 한정되는 것은 아닌, 아미노산과의 염을 형성할 수 있다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하는 데 사용되는 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함함을 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의한 결정과 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 또는 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 본원에 개시된 화합물의 용매화물은 본원에 개시된 공정 동안 편리하게 제조되거나 또는 형성될 수 있다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다.
특정 용어
달리 진술되지 않으면, 명세서 및 특허청구범위를 포함하는 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용될 때 단수형("a", "an" 및 "the")은 그 맥락이 달리 명백하게 기술하지 않으면 복수의 지시 대상을 포함함을 주목해야 한다. 달리 나타내지 않으면, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 진술되지 않으면 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하고 있는"과, 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함하는", 및 "포함된"의 사용은 한정적이지 않다. 본원에 사용된 섹션 제목은 조직화 목적을 위한 것이며, 기술된 주제를 한정하는 것으로 파악되어서는 안된다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬기는 포화되거나 불포화된다. 포화되든지 불포화되든지 간에 알킬 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. "알킬"기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(이것이 본원에 나타날 때면 언제나, 수치 범위, 예컨대 "1 내지 6"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1 내지 6개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서 최대 6개의 그리고 6개를 포함하는 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 명기되지 않은 경우의 "알킬"이라는 용어의 출현을 또한 커버한다). 일 측면에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 알릴, 비닐, 아세틸렌, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일 등을 포함하지만, 어떠한 방식으로든지 이로 한정되는 것은 아니다.
"알킬렌"이라는 용어는 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기에 언급된 1가 알킬기들 중 임의의 것이 알킬로부터의 제2 수소 원자의 추출에 의해 알킬렌이 될 수 있다. 전형적인 알킬렌기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"기는 (알킬)O-기를 나타내며, 여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"알킬아민"이라는 용어는 -N(알킬)xHy기를 나타내며, 여기서, x 및 y는 군 x=1, y=1 및 x=2, y=0으로부터 선택된다.
"방향족"이라는 용어는 4n+2 π 전자를 함유하는 비국소 π-전자 시스템을 갖는 평면형 고리를 나타내며, 여기서, n은 정수이다. 방향족은 임의로 치환된다. "방향족"이라는 용어는 탄소환식 아릴 ("아릴", 예를 들어 페닐) 및 복소환식 아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")기 (예를 들어 피리딘)를 포함한다. 상기 용어는 단환식 또는 융합 고리형 다환식(즉, 인접 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
"탄소환식" 또는 "탄소환"이라는 용어는 고리의 골격을 형성하는 원자들이 모두 탄소 원자인 고리 시스템 또는 고리를 나타낸다. 따라서, 상기 용어는 탄소환식 고리를 고리 골격이 탄소와 상이한 하나 이상의 원자를 함유하는 복소환식 고리와 구별해 준다.
본원에서 사용될 때, "아릴"이라는 용어는 고리를 형성하는 원자들 각각이 탄소 원자인 방향족 고리를 나타낸다. 아릴기는 임의로 치환된다. 일 측면에서, 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐이다. 일 측면에서, 아릴은 페닐이다. 일 측면에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 따라, 아릴기는 1라디칼(monoradical) 또는 2라디칼(diradical; 즉, 아릴렌기)일 수 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 단환식 또는 다환식 지방족, 비방향족 라디칼을 나타내며, 여기서, 고리를 형성하는 원자들(즉, 골격 원자들) 각각은 탄소 원자이다. 시클로알킬은 포화되거나 또는 부분 불포화될 수 있다. 시클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있으며, 부착점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소에 있다. 시클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸 중에서 선택된다. 시클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 시클로알킬기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 시클로헥산-1,4-디일, 시클로헵탄-1,1-디일 등과 같은 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 시클로알킬렌기)일 수 있다. 일 측면에서, 시클로알킬은 C3-C6시클로알킬이다.
"할로" 또는 대안적으로 "할로겐" 또는 "할라이드"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"플루오로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬을 나타낸다. 일 측면에서, 플루오르알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소 (예를 들어 -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 나타낸다. 일 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다.
"복소환" 또는 "복소환식"이라는 용어는 고리(들) 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 공지됨) 및 헤테로시클로알킬 고리(헤테로지환족 기로도 공지됨)를 나타내며, 여기서, 고리(들) 중 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 각각의 복소환식 기는 그의 고리 시스템 내에 4 내지 10개의 원자를 갖되, 단, 어떠한 고리도 2개의 인접 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 복소환식 기(헤테로시클로알킬로도 공지됨)는 그의 고리 시스템 내에 단지 3개의 원자를 갖는 기를 포함지만, 방향족 복소환식 기는 그의 고리 시스템 내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 복소환식 기는 벤조 융합 고리 시스템을 포함한다. 3원 복소환식 기의 일례로는 아지리디닐이 있다. 4원 복소환식 기의 일례로는 아제티디닐이 있다. 5원 복소환식 기의 일례로는 티아졸릴이 있다. 6원 복소환식 기의 일례로는 피리딜이 있으며, 10원 복소환식 기의 일례로는 퀴놀리닐이 있다. 비방향족 복소환식 기의 일례로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다. 방향족 복소환식 기의 일례로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이 있다. 전술한 기는 C-부착되거나(또는 C-결합되거나) 또는 N-부착될 수 있으며, 이는 그러한 것이 가능할 경우 그러하다. 예를 들어, 피롤로부터 유도되는 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도되는 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 모두 N-부착됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착됨)일 수 있다. 복소환식 기는 벤조 융합 고리 시스템을 포함한다. 비방향족 복소환은 피롤리딘-2-온과 같이 하나 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 대안적으로는 "헤테로방향족"이라는 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 나타낸다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함한다:
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등. 단환식 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 푸라자닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0-3개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 1-3개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0-3개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 단환식 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 단환식 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 이환식 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다. 구조에 따라, 헤테로아릴기는 1라디칼 또는 2라디칼(즉, 헤테로아릴렌기)일 수 있다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로지환족" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬기를 나타낸다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 및 인돌리닐로부터 선택된다. 헤테로지환족이라는 용어는 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 일 측면에서, 헤테로시클로알킬은 C2-C10헤테로시클로알킬이다. 또 다른 측면에서, 헤테로시클로알킬은 C4-C10헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리 내에 0-2개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리 내에 0-2개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다.
"결합" 또는 "단일 결합"이라는 용어는 결합에 의해 연결된 원자들이 더욱 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주될 때 두 원자들 또는 두 모이어티들 사이의 화학적 결합을 나타낸다. 일 측면에서, 본원에 개시된 기가 결합일 때, 언급된 기는 부재함으로써 남아있는 확인된 기들 사이에서 결합이 형성되게 한다.
"모이어티"라는 용어는 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 나타낸다. 화학적 모이어티는 흔히 분자 내에 매립되거나 또는 분자에 첨부된 화학적 엔티티로 인식된다.
"임의로 치환된" 또는 "치환된"이라는 용어는 언급된 기가개별적으로 그리고 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노, 및 이들의 보호된 유도체로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 임의적 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 및 아릴술폰으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 임의적 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 전술한 기들 중 하나 또는 2개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 지방족 탄소 원자(방향족 탄소 원자를 제외한, 비환식 또는 환식, 포화 또는 불포화 탄소 원자) 상의 임의적 치환체는 옥소(=O)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유하며, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 형태로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 에피머 형태와, 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체 이성질체는, 요망될 경우 입체선택적 합성법 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체 이성질체의 분리법과 같은 방법에 의해 수득된다.
본원에 개시된 방법 및 제형은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 구조를 갖는 화합물의 N-옥시드(적절할 경우), 결정형(다형체로도 공지됨), 또는 약학적으로 허용되는 염과, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변 이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 용매화되지 않은 형태로 존재한다.
본원에서 사용될 때, 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 "허용되는"이라는 용어는 치료되는 대상체의 종합 건강에 대하여 지속적인 해로운 영향을 전혀 미치지 않음을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "조정하는"이라는 용어는 단지 예로서 표적의 활성의 향상, 표적의 활성의 억제, 표적의 활성의 제한, 또는 표적의 활성의 연장을 포함하여 직접적으로 또는 간접적으로 표적의 활성이 변경되도록 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "조정제"라는 용어는 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 나타낸다. 상호작용은 작동제, 부분 작동제, 역 작동제, 길항제, 디그레이더, 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 조정제는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 조정제는 디그레이더이다.
본원에서 사용될 때, "선택적 에스트로겐 수용체 조정제" 또는 "SERM"은 상이한 조직에서 에스트로겐 수용체의 활성을 차등적으로 조정하는 분자를 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, SERM은 일부 조직에서 ER 길항제 활성을 보이며, 다른 조직에서는 ER 작동제 활성을 보인다. 일부 실시양태에서, SERM은 일부 조직에서 ER 길항제 활성을 보이며, 다른 조직에서는 최소의 ER 작동제 활성을 보이거나 또는 ER 작동제 활성을 전혀 보이지 않는다. 일부 실시양태에서, SERM은 유방 조직, 난소 조직, 자궁내막 조직, 및/또는 자궁경부 조직에서 ER 길항제 활성을 보이지만 자궁 조직에서는 최소의 ER 작동제 활성을 보이거나 또는 ER 작동제 활성을 전혀 보이지 않는다.
본원에서 사용될 때, "길항제"라는 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합하고, 후속적으로 상기 핵 호르몬 수용체의 작동제 유도된 전사 활성을 감소시키는 소분자 제제를 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "작동제"라는 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합하고, 후속적으로, 공지된 작동제의 부재 하에 핵 호르몬 수용체 전사 활성을 증가시키는 소분자 제제를 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "역 작동제"라는 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합하며, 후속적으로, 공지된 작동제의 부재 하에 존재하는 핵 호르몬 수용체 전사 활성의 기저 수준을 감소시키는 소분자 제제를 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "디그레이더"라는 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합하며, 후속적으로, 상기 수용체의 정상 상태 단백질 수준을 저하시키는 소분자 제제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 디그레이더는 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 저하시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 디그레이더는 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 적어도 65% 저하시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 디그레이더는 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 적어도 85% 저하시킨다.
본원에서 사용될 때, "선택적 에스트로겐 수용체 디그레이더" 또는 "SERD"는 다른 수용체에 대비하여 에스트로겐 수용체에 우순적으로 결합하며, 후속적으로, 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 저하시키는 소분자 제제를 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "ER 의존성"이라는 용어는 에스트로겐 수용체의 부재 하에서는 발생하지 않거나 또는 동일한 정도로 발생하지 않는 질환 또는 상태를 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "ER 매개되는"이라는 용어는 에스트로겐 수용체의 부재 하에서 발생할 수도 있지만 에스트로겐 수용체의 존재 하에서 발생할 수 있는 질환 또는 상태를 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "ER 민감성"이라는 용어는 에스트로겐의 부재 하에서는 발생하지 않거나 또는 동일한 정도로 발생하지 않는 질환 또는 상태를 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "암"이라는 용어는 제어되지 않는 방식으로 증식하고 일부의 경우 전이되는(확산되는) 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 나타낸다. 암의 유형은 전이가 있거나 없는 당해 질환의 임의의 단계의 고형 종양(예컨대 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 자궁, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종 또는 기저세포암) 또는 혈액 종양(예컨대 백혈병 및 림프종))을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
암의 추가의 비제한적 예는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저세포 암종, 담관암, 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌간교종, 뇌종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷(Burkitt) 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 유잉(ewing) 육종 패밀리의 종양, 안암, 망막아종, 담낭암, 위(위장)암, 위장관계 유암종, 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST), 위장관 간질 세포 종양, 생식 세포 종양, 신경교종, 모발성 세포 백혈병, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨(hodgkin) 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 섬세포 암종(내분비 췌장), 카포시(Kaposi) 육종, 신장암, 랑게르한스(Langerhans) 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발성 세포 백혈병, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 버킷 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트롬(Waldenstroem) 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 입암, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구인두암, 골육종, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성도 종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화도의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 및 텐트상 원시 신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막 폐 모세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포(신장)암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 유잉 육종 패밀리의 종양, 육종, 카포시, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위장(위)암, 텐트상 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 윌름스(Wilms) 종양을 포함한다.
본원에서 사용될 때, "공동 투여" 등의 용어는 선택된 치료제들의 단일 환자에의 투여를 포함하는 것으로 의미되며, 치료제들이 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시점에 투여되는 치료 요법을 포함하고자 한다.
본원에서 사용될 때, "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 용어는 치료되는 질환 또는 상태의 증상들 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시키는, 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 나타낸다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용에 있어서의 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개개의 경우에서의 적절한 "유효량"은 용량 확대 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "향상시키다" 또는 "향상시키는"이라는 용어는 효력 또는 지속기간에 있어서 원하는 효과를 증가시키거나 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과의 향상과 관련하여, "향상시키는"이라는 용어는 효력 또는 지속기간에 있어서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 또는 연장시키는 능력을 나타낸다. 본원에서 사용될 때, "향상시키는 유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적당한 양을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "약학 조합물"이라는 용어는 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합에서 생기는 생성물을 의미하며, 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함한다. "고정 조합물"이라는 용어는 활성 성분들, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 보조 제제(co-agent) 둘 모두가 단일 엔티티 또는 투여형의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. "비고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 보조 제제가 특정한 개재 시간 제한 없이 순차적으로, 함께 또는 동시에 별도의 엔티티로서 환자에게 투여됨을 의미하며, 여기서, 그러한 투여는 환자의 체내에서 상기 두 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 또한 후자는 칵테일 치료법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
"키트" 및 "제조품"이라는 용어는 동의어로 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 그 화합물이 대사될 때 형성되는 상기 화합물의 유도체이다. "활성 대사산물"이라는 용어는 화합물이 대사될 때 형성되는 그 화합물의 생물학적 활성 유도체를 나타낸다. 본원에서 사용될 때, "대사되는"이라는 용어는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정들(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아님)의 전부를 나타낸다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정한 구조적 변경을 생성할 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하는 반면, 우리딘 디포스페이트 글루큐로닐트랜스퍼라아제는 활성화된 글루큐론산 분자를 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴기로 이전시키는 것을 촉매한다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 숙주에의 화합물의 투여 및 숙주 유래의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 화합물을 시험관내에서 간세포와 함께 인큐베이션하고 생성된 화합물을 분석함에 의해 임의로 확인된다.
"대상체" 또는 "환자"라는 용어는 포유류를 포함한다. 포유류의 예는 하기의 포유류 부류의 임의의 구성원을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다: 인간, 인간외 영장류, 예컨대침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 래트, 마우스 및 기니 피그 등과 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물. 일 측면에서, 포유류는 인간이다.
본원에서 사용될 때, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 완화, 약화, 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어 질환 또는 상태의 발병의 저지, 질환 또는 상태의 덜어줌, 질환 또는 상태의 퇴행의 야기, 질환 또는 상태에 의해 야기되는 병태를 덜어줌, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 중지시킴을 포함한다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 코 및 국소 투여를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 게다가, 단지 예로서, 비경구 전달은 척수강내 주사, 직접적 심실내 주사, 복강내 주사, 림프관내 주사 및 비강내 주사뿐만 아니라 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 수질내 주사도 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 흔히 데포(depot) 제제 또는 지속 방출형 제형의 형태로, 예를 들어 화합물의 기관 내로의 직접적 주사를 통하여 전신적인 방식이라기보다는 오히려 국부적인 방식으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 장시간 작용형 제형은 이식에 의해(예를 들어 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 더욱이, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화 약물 전달 시스템의 형태로, 예를 들어 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀의 형태로 전달된다. 그러한 실시양태에서, 리포좀은 기관으로 표적화되며 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 신속 방출형 제형의 형태, 연장 방출형 제형의 형태, 또는 중간 방출형 제형의 형태로 제공된다. 또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 국소 투여된다.
약학 조성물/제형
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 약학 조성물로 제형화된다. 약학 조성물은 활성 화합물의 제약상 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 불활성 성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 결정된다. 본원에서 설명되는 약학 조성물의 개요는 예를 들어 그 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkinsl999)]에서 볼 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 조합 요법에서처럼 다른 활성 성분과 혼합된 약학 조성물로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 다른 의약 또는 제약 물질, 담체, 보조제, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 및/또는 완충제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 다른 치료상 가치있는 물질을 포함한다.
본원에서 사용되는 약학 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 다른 화학적 성분(즉, 약학적으로 허용되는 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 투과 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 이들의 하나 이상의 조합물과의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 화합물의 포유류에 대한 투여를 용이하게 한다.
치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 인자에 따라 크게 상이할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본원에서 설명되는 약학 제형은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 구강내, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하지만 이로 한정되지 않는 적절한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 본원에서 설명되는 약학 제형은 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출형 제형, 방출 제어형 제형, 신속 용융형 제형, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출형 제형, 연장 방출형 제형, 펄스형(pulsatile) 방출 제형, 다중미립자형 제형, 및 즉시 방출과 방출 제어가 혼합된 제형을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 균질 혼합물 제조(levigating), 유화, 캡슐화, 포획(entrapping) 또는 압축 공정과 같은 통상적인 방식으로 제조된다.
약학 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 유리 산 또는 유리 염기 형태로, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 포함할 것이다. 또한, 본원에 개시된 방법 및 약학 조성물은 N-옥시드(적절한 경우), 결정형, 비결정성 상, 및 동일한 종류의 활성을 갖는 상기 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와 함께 비용매화 형태 또는 용매화 형태로 존재한다. 본원에서 제시되는 화합물의 용매화 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에서 설명되는 약학 조성물은 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 고체 경구 투여 형태, 제어 방출 제형, 신속 용융 제형, 비등 제형, 동결건조된 제형, 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 펄스형 방출 제형, 다중미립자형 제형, 및 즉시 방출과 제어 방출이 혼합된 제형을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 적합한 투여 형태로 제형화된다.
경구 투여되는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬핏(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정화제와 혼합하여 함유한다. 일부 실시양태에서, 푸쉬핏 캡슐은 캡슐 외피 및 활성 성분 이외의 임의의 다른 성분을 포함하지 않는다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 내에 용해되거나 현탁된다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다.
경구 투여를 위한 모든 제형은 상기 투여에 적합한 투여량으로 존재한다.
일 측면에서, 고체 경구 투여 형태는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항산화제, 향미제 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 및 희석제 중의 하나 이상과 혼합함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 고체 투여 형태는 정제(현탁 정제, 신속 용융 정제, 저작 붕해 정제, 신속 붕해 정제, 비등 정제, 또는 당의정 포함), 알약, 분말, 캡슐, 고체 분산액, 고용체, 생분해성 투여 형태, 제어 방출형 제형, 펄스형 방출 투여 형태, 다중미립자 투여 형태, 비드, 펠렛, 과립이다. 또 다른 실시양태에서, 약학 제형은 분말 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 약학 제형은 정제 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 약학 제형은 캡슐 형태이다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 비등 정제, 및 캡슐은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 입자를 하나 이상의 제약 부형제와 혼합하여 부피가 큰 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 부피가 큰 블렌드는 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 하위분할된다. 일부 실시양태에서, 개개의 단위 투여 형태는 필름 코팅을 포함한다. 상기 제형은 통상적인 제형 기술에 의해 제조된다.
통상적인 제형 기술은 예를 들어(1) 건식 혼합,(2) 직접 압축,(3) 밀링,(4) 건식 또는 비수성 과립화,(5) 습식 과립화, 및(6) 융합 중의 하나 또는 이들 방법의 조합을 포함한다. 다른 방법은 예를 들어 분무 건조, 팬(pan) 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 워스터(wurster) 코팅), 접선(tangential) 코팅, 상부 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅은 제형으로부터 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자 순응성을 돕는다(예를 들어, 오파드라이(Opadry)(등록상표) 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이(등록상표)를 포함하는 필름 코팅은 일반적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3%이다.
캡슐은 예를 들어 상기한 화합물의 제형의 벌크 블렌드를 캡슐 내에 넣음으로써 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형(비-수성 현탁액 및 용액)을 연질 젤라틴 캡슐에 넣는다. 다른 실시양태에서는, 제형을 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐에 넣는다. 다른 실시양태에서, 제형은 스프링클(sprinkle) 캡슐에 넣고, 여기서 캡슐은 전체가 삼켜지거나 또는 캡슐은 개방되고 내용물이 복용 전에 음식에 뿌려진다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 입자, 및 하나 이상의 부형제가 건식 블렌딩되고, 경구 투여 후에 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 붕해되어 제형을 위장액 내로 방출하는 약학 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예컨대 정제로 압축된다.
또 다른 실시양태에서, 비등 분말도 제조된다. 비등 염은 경구 투여를 위해 의약을 물에 분산시키기 위해 사용되었다.
일부 실시양태에서, 제약 고체 경구 투여 형태는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하기 위해 제형화된다. 제어 방출은 연장된 기간에 걸쳐 요구되는 프로필에 따라, 혼입되는 투여 형태로부터 활성 화합물의 방출을 의미한다. 제어 방출 프로필은 예를 들어, 지속 방출, 연장된 방출, 펄스형 방출 및 지연 방출 프로필을 포함한다. 즉시 방출 조성물과는 대조적으로, 제어 방출 조성물은 소정의 프로필에 따라 연장된 시간에 걸쳐 대상체에게 물질의 전달을 허용한다. 상기 방출 속도는 연장된 기간 동안 치료상 효과적인 수준의 물질을 제공하고, 따라서 통상적인 신속 방출 투여 형태에 비해 부작용을 최소화하면서 보다 긴 약리학적 반응 기간을 제공할 수 있다. 이러한 보다 긴 반응 기간은 대응하는 짧게 작용하는, 즉시 방출 제제에서 달성되지 않는 많은 고유한 이점을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 고체 투여 형태는 장용 코팅 지연 방출 경구 투여 형태로서, 즉, 소장 또는 대장에서의 방출에 영향을 주기 위해 장용 코팅을 이용하는 본원에서 설명되는 약학 조성물의 경구 투여 형태로서 제형화된다. 일 측면에서, 장용 코팅된 투여 형태는 자체가 코팅되거나 비코팅된 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 압축 또는 성형 또는 압출 정제/몰드(mold)(코팅 또는 비코팅됨)이다. 일 측면에서, 장용 코팅된 경구 투여 형태는 펠렛, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐의 형태이다.
통상적인 코팅 기술, 예컨대 분무 또는 팬 코팅을 사용하여 코팅을 적용한다. 코팅 두께는 장관 내의 목적하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 경구 투여 형태가 온전한 상태로 유지되는 것을 보장하기에 충분하여야 한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 제형은 펄스형 투여 형태를 사용하여 전달된다. 펄스형 투여 형태는 제어된 지연 시간 후의 소정의 시점에 또는 특정 부위에서 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 예시적인 펄스형 투여 형태 및 그의 제조 방법은 미국 특허 제5,011,692호, 미국 특허 제5,017,381호, 미국 특허 제5,229,135호, 미국 특허 제5,840,329호 및 미국 특허 제5,837,284호에 개시되어 있다. 일 실시양태에서, 펄스형 투여 형태는 각각 본원에서 설명되는 제형을 함유하는 2개 이상의 군의 입자(즉, 다중미립자)를 포함한다. 제1 군의 입자는 포유류에 의한 섭취시에 활성 화합물의 실질적으로 즉시 투여를 제공한다. 제1 군의 입자는 비코팅되거나 코팅 및/또는 밀봉제를 포함할 수 있다. 일 측면에서, 제2 군의 입자는 코팅된 입자를 포함한다. 제2 군의 입자 상의 코팅은 제2 투여의 방출 전에, 섭취 후에 약 2시간 내지 약 7시간의 지연을 제공한다. 약학 조성물에 적합한 코팅은 본원에 기재되거나 또는 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 입자, 및 대상체에게 경구 투여를 위한 하나 이상의 분산제 또는 현탁제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 제형은 현탁액을 위한 분말 및/또는 과립일 수 있고, 물과 혼합시에 실질적으로 균일한 현탁액이 얻어진다.
일 측면에서, 경구 투여를 위한 액체 제형 투여 형태는 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 겔, 및 시럽을 포함하지만 이로 한정되지 않는 군으로부터 선택되는 수성 현탁액의 형태이다. 예를 들어, 문헌[Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757(2002)] 참조. 화학식(I)의 화합물의 입자 이외에, 액체 투여 형태는 첨가제, 예컨대:(a) 붕해제;(b) 분산제;(c) 습윤제;(d) 하나 이상의 보존제,(e) 점도 향상제,(f) 하나 이상의 감미제, 및(g) 하나 이상의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 분산액은 결정 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 협측 제형은 당업계에 공지된 다양한 제형을 사용하여 투여된다. 예를 들어, 상기 제형은 미국 특허 제4,229,447호, 미국 특허 제4,596,795호, 미국 특허 제4,755,386호, 및 미국 특허 제5,739,136호를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본원에서 설명되는 협측 투여 형태는 투여 형태를 협측 점막에 부착시키는 기능도 수행하는 생분해성(가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경피 투여 형태로 제조된다. 일 실시양태에서, 본원에서 설명되는 경피 제형은 다음과 같은 3개 이상의 성분을 포함한다:(1) 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제형;(2) 투과 증진제; 및(3) 수성 보조제. 일부 실시양태에서, 경피 제형은 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 추가의 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피 제형은 경피 제형의 피부로부터의 흡수를 향상시키고 제거를 방지하기 위한 직조 또는 부직 배킹(backing) 물질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에서 설명되는 경피 제형은 피부 내로의 확산을 촉진하기 위해 포화 또는 과포화 상태로 유지될 수 있다.
일 측면에서, 본원에 개시된 화합물의 경피 투여에 적합한 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하고, 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 친지성 에멀젼 또는 완충된 수성 용액일 수 있다. 일 측면에서, 상기 패치는 제약 물질의 연속, 펄스형, 또는 요구에 따른(on demand) 전달을 위해 제조된다. 또한, 본원에 개시된 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수도 있다. 일 측면에서, 경피 패치는 활성 화합물의 제어된 전달을 제공한다. 일 측면에서, 경피 장치는 배킹 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 보유하는 저장부, 임의로 연장된 기간에 걸쳐서 제어된 소정의 속도로 화합물을 투여 대상의 피부로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 밴드의 형태이다.
일 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 약학 조성물로 제형화된다. 일 측면에서, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 제형은 생리학상 허용되는 살균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 살균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 살균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 식물유 및 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 피하 주사에 적합한 제형은 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유한다. 주사가능 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 달성될 수 있다.
정맥내 주사를 위해, 본원에 개시된 화합물은 수성 용액, 바람직하게는 생리학상 적합한 완충제, 예컨대 행크(Hank) 용액, 링거(Ringer) 용액, 또는 생리학적 염수 완충제 내에서 제형화된다.
경점막 투여를 위해, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제형은 바람직하게는 생리학상 적합한 완충제 또는 부형제가 존재하는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 상기 부형제는 알려져 있다.
비경구 주사는 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주입을 수반할 수 있다. 주사를 위한 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰퓰 또는 다용량 용기로 제시될 수 있다. 본원에서 설명되는 약학 조성물은 오일 또는 수성 비히클 내의 살균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 일 측면에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 살균 발열원 미함유 물을 사용한 재구성을 위한 분말 형태로 존재한다.
특정 실시양태에서, 예를 들어, 리포좀 및 에멀젼과 같은 제약 화합물을 위한 전달 시스템이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 또한 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택되는 점막 부착성 중합체를 포함할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 국소 투여될 수 있고, 다양한 국소 투여가능 조성물, 예를 들어 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물 스틱, 방향성 연고, 크림 또는 연고로 제형화될 수 있다. 상기 제약 화합물은 가용화제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
투여 방법 및 치료법
일 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 에스트로겐 수용체 활성의 감소가 이로운 포유류에서 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다. 그 치료를 필요로 하는 포유류의 본원에서 설명되는 임의의 질환 또는 상태의 치료 방법은 하나 이상의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사산물, 전구약물, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 치료적 유효량으로 상기 포유류에게 투여하는 것을 수반한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 특정 치료 용도에서, 조성물은 질환 또는 상태로 이미 고통받는 환자에게 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기 위해 충분한 양으로 투여된다. 상기 용도에 효과적인 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 결정된다. 치료적 유효량은 용량 점증 임상 시험을 포함하지만 이로 한정되지 않는 방법에 의해 임의로 결정된다.
예방 용도에서, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 취약하거나 위험성이 있는 환자에게 투여된다. 상기 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 규정된다. 상기 용도에서도, 정확한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 결정된다. 환자에서 사용될 때, 상기 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 결정될 것이다. 일 측면에서, 예방 처치는 질환 또는 상태의 증상의 회복을 방지하기 위해 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 질환의 하나 이상의 증상을 이전에 경험하고 현재 완화 중인 포유류에게 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 특정 실시양태에서, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 상태의 증상을 개선하거나 제어 또는 제한하기 위해 환자의 수명 전체를 포함하는 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 시간 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 중지될 수 있다(즉, "휴약기"). 구체적인 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일 내지 1년, 예를 들어 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과이다. 휴약기 동안 용량 감소는 예를 들어 10%-100%, 예를 들어 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%이다.
일단 환자의 상태가 개선된 후에는, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 이어서, 구체적인 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두가 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 상태이 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나, 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발시에 장기간에 걸쳐 간헐적인 치료를 필요로 한다.
상기 양에 대응하는 제시되는 물질의 양은 예컨대 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 피투여체의 유형(예를 들어, 중량, 성별)과 같은 인자에 따라 상이하지만, 예를 들어 투여되는 구체적인 물질, 투여 경로, 치료되는 상태 및 치료되는 대상체 또는 피투여체를 비롯하여 환자 주위의 특정 환경에 따라 결정될 수 있다.
그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 일반적으로 1일당 0.01 mg-5000 mg이다. 일 측면에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 1일당 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일 실시양태에서, 요구되는 용량은 단일 용량으로 또는 동시에 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량, 예를 들어 1일당 2, 3, 4회 이상의 하위-용량으로 편리하게 제공된다.
일 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 적절한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/체중이다. 일부 실시양태에서, 1일 투여량 또는 투여 형태 내의 활성 물질의 양은 개별적인 치료법에 따른 많은 변수를 기초로 하여 본원에서 나타낸 범위보다 낮거나 크다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 상태, 투여 방식, 개개의 대상체의 필요사항, 치료되는 질환 또는 상태의 중증도 및 의사의 판단을 포함하지만 이로 한정되지 않는 많은 변수에 따라 변경된다.
상기 치료법의 독성 및 치료 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이고, LD50과 ED50 사이의 비로서 표현된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이타는 인간을 포함하는 포유류에서 사용하기 위한 치료상 효과적인 1일 투여량 범위 및/또는 치료상 효과적인 단위 투여량을 제형화할 때 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 1일 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 해당한다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 이용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 상이하다.
병용 치료
특정 예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다.
일 실시양태에서, 본원에서 설명되는 하나의 화합물의 치료 유효성은 보조제의 투여에 의해 증강된다(즉, 보조제 단독으로 최소 치료상 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 조합될 때, 환자에 대한 총 치료 이익이 증진된다). 또는, 일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 이익은 본원에 개시된 화합물 중의 하나를 치료 이익을 또한 갖는 또 다른 치료제(이 역시 치료법 포함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
하나의 구체적인 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제2 치료제와 공동으로 투여되고, 여기서 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 상태의 상이한 측면을 조정하고, 이에 의해서 치료제 단독의 투여보다 더 큰 총 이익을 제공한다.
어떤 경우든, 치료되는 질환, 장애 또는 상태와 무관하게, 환자가 경험하는 총 이익은 단순히 두 치료제의 합일 수 있거나 또는 환자는 상승적 이익을 경험할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 상이한 치료 유효 투여량은 본원에 개시된 화합물이 하나 이상의 추가의 물질, 예컨대 추가의 치료상 효과적인 약물, 보조제 등과 조합하여 투여될 때 약학 조성물의 제형화 및/또는 치료법에 이용될 것이다. 조합 치료에 사용하기 위한 약물 및 다른 물질의 치료 유효 투여량은 활성물질에 대해 상기 제시된 바와 유사한 수단에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본원에서 설명되는 예방/치료 방법은 규칙적인 투여의 사용, 즉, 독성 부작용의 최소화를 위해 보다 빈번한, 보다 낮은 용량의 제공을 포함하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료법은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여가, 본원에서 설명되는 제2 물질을 사용한 치료 전에, 동안 또는 후에 개시되고 제2 물질을 사용한 치료 동안 임의의 시간까지 또는 제2 물질을 사용한 치료의 종료 후에 지속되는 치료법을 포함한다. 또한, 이것은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합하여 사용되는 제2 물질이 동시에 또는 상이한 시점에 및/또는 치료 기간 동안 감소하거나 증가하는 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시점에서 시작하고 중지되는 주기적인 추가로 포함한다.
구제하고자 하는 상태(들)의 치료, 예방 또는 개선을 위한 투여 요법은 다양한 인자(예를 들어, 대상체가 고통받고 있는 질환, 장애 또는 상태; 대상체의 연령, 성별, 식습관, 및 의학적 상태)에 따라 변형됨이 이해된다. 따라서, 일부 예에서, 실제로 사용되는 투여 요법은 상이하고, 일부 실시양태에서 본원에 제시된 투여 요법과 상이하다.
본원에서 설명되는 조합 요법에서, 공동으로 투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 공동-약물의 종류, 사용되는 특정 약물, 치료되는 질환 또는 상태 등에 따라서 상이하다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 공동으로 투여될 때, 본원에서 제공되는 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 다중 치료제(그 중 하나는 본원에 개시된 화합물임)가 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 공동 투여의 경우, 다중 치료제는 예를 들어 단일 통합 형태, 또는 다중 형태로(예를 들어, 단일 알약 또는 2개의 별개의 알약으로서) 제공된다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 요법제는 질환 또는 상태의 발생 전에, 동안 또는 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 타이밍은 상이하다. 따라서, 일 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 예방제로 사용되고, 질환 또는 상태의 발생을 예방하기 위해 상태 또는 질환이 발생할 경향이 있는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상 발생 동안 또는 발생 후에 가능한 한 빨리 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 질환 또는 상태의 발생이 검출되거나 의심된 후에 실시가능한 정도로 신속하게 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료에 필요한 기간은 각각의 대상체의 특이적인 필요성에 적합하도록 조정된다. 예를 들어, 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형은 적어도 2주 동안, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
병용 치료법에 사용하기 위한 예시적인 물질
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체-의존성 또는 에스트로겐 수용체-매개 상태 또는 질환, 예컨대 암을 포함하는 증식성 장애의 치료 방법은 포유류에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 호르몬 차단 요법, 화학요법, 방사선 요법, 모노클로날 항체, 또는 이들의 조합과 조합된다.
호르몬 차단 요법은 에스트로겐의 생산을 차단하거나 에스트로겐 수용체를 차단하는 물질의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 호르몬 차단 요법은 에스트로겐 수용체 조정제 및/또는 아로마타아제 억제제의 사용을 포함한다. 에스트로겐 수용체 조정제는 트리페닐에틸렌 유도체(예를 들어 타목시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 3-히드록시타목시펜, 이독시펜, TAT-59(4-히드록시타목시펜의 인산화된 유도체) 및 GW5638(타목시펜의 카르복실산 유도체)); 비스테로이드계 에스트로겐 수용체 조정제(예를 들어 랄록시펜, LY353381(SERM3) 및 LY357489); 스테로이드계 에스트로겐 수용체 조정제(예를 들어 ICI-182,780)를 포함한다. 아로마타아제 억제제는 스테로이드계 아로마타아제 억제제 및 비스테로이드계 아로마타아제 억제제를 포함한다. 스테로이드계 아로마타아제 억제제는 상기 엑세메스탄을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 비스테로이드계 아로마타아제 억제제는 아나스트로졸, 및 레트로졸을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
화학요법은 항암제의 사용을 포함한다.
모노클로날 항체는 트라스투주맙(허셉틴)을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 하나 이상의 추가의 치료제는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 아비라테론; 아바렐릭스; 아드리아마이신; 악티노마이신; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알로푸리놀; 알리트레티노인; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 아미노레불린산; 아미포스틴; 암사크린; 아나스트로졸; 안쓰라마이신; 아프레피탄트; 삼산화비소; 아스파라기나아제; 아스페르린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤다무스틴 염산염; 벤조데파; 베바치주맙; 벡사로텐; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신; 블레오마이신 술페이트; 보르테조밉; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 카페시타빈; 세데핑골; 세툭시맙; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다사니팁; 다우노루비신 염산염; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 데시타빈; 데가렐릭스; 데닐류킨 디프티톡스; 덱소르마플라틴; 덱스라족산 염산염; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엘트롬보파그 올라민; 엔롭타틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에포에틴 알파; 에르불로졸; 에를로티닙 염산염; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 에버롤리무스; 엑세메스탄; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 풀베스트란트; 게피티닙; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 젬시타빈-시스플라틴; 젬투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세테이트; 히스트렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이모포신; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 이미퀴모드; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II, 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 익사베필론; 란레오티드 아세테이트; 라파티닙; 레나도미드; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 류코보린 칼슘; 류프롤라이드 아세테이트; 레바미솔; 리포좀 시타라빈; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클르에타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메톡살렌; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마??; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토칼신; 미토마이신 C; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 미코페놀산; 난드롤론 펜프로피오네이트; 넬라라빈; 닐로티닙; 노코다졸; 노페투모맙; 노갈라마이신; 오파투무맙; 오프렐베킨; 오르마플라틴; 옥살리플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 팔리페르민; 팔로노세트론 염산염; 파미드로네이트; 페그필그라스팀; 페메트렉세드 디나트륨; 펜토스타틴; 파니투무맙; 파조파닙 염산염; 페메트렉세드 디나트륨; 플레릭사포르; 프랄라트렉세이트; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조푸린; 퀴나크린; 랄록시펜 염산염; 라스부리카제; 재조합 HPV 이가 백신; 재조합 HPV 사가 백신; 리보프린; 로글레티마이드; 리툭시맙; 로미뎁신; 로미플로스팀; 사핑골; 사핑골 염산염; 사르그라모스팀; 세무스틴; 심트라젠; 시풀류셀-T; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 수니티닙 말레이트; 탈리소마이신; 타목시펜 시트레이트; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모졸로마이드; 테모포르핀; 템시롤리무스; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 탈리도마이드; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸 염산염; 토레미펜; 토시투모맙 및 I 131 요오드 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레스톨론 아세테이트; 트레티노인; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 발루비신; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보리노스타트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 졸레드론산; 또는 조루비신 염산염.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 화학치료제는 예를 들어 알렘투주맙, 3산화비소, 아스파라기나아제(페길화 또는 비-), 베바치주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬투주맙, 메토트렉세이트, 탁솔, 테모졸로마이드, 티오구아닌, 또는 호르몬을 포함하는 약물 종류(항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체, 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대 부술판 또는 멜팔란 또는 메클로르에타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피니티닙 또는 이마티닙, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는 상기 요법에 의해 유도되는 징후 또는 증상을 치료하는 물질로부터 선택된다.
일 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 항암제와 조합되어 투여되거나 제형화된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 세포자멸 촉진제이다. 항암제의 예는 다음을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다: 고시폴, 게나세세, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포자멸-유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙, 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 파클리탁셀, 및 파클리탁셀의 유사체. 기본적인 탁산 골격을 공통 구조 특징으로 갖는 화합물도 안정화된 미세관에 의해 세포를 G2-M 기에서 정지시키는 능력을 갖는 것으로 밝혀졌고, 본원에 개시된 화합물과 조합되어 암 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합되어 사용하기 위한 항암제의 추가의 예는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예를 들어, 리툭산)을 포함한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합되어 사용하기 위한 항암제의 추가의 예는 아로마타아제 억제제를 포함한다. 아로마타아제 억제제는 스테로이드계 아로마타아제 억제제 및 비스테로이드계 아로마타아제 억제제를 포함한다. 스테로이드계 아로마타아제 억제제는 엑세메스탄을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 비스테로이드계 아로마타아제 억제제는 아나스트로졸, 및 레트로졸을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합되어 사용하기 위한 또 다른 항암제는 알킬화제, 항대사산물, 천연 생성물, 또는 호르몬, 예를 들어, 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 술포네이트(예를 들어, 부술판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)을 포함한다. 항대사산물의 예는 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 시타라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합되어 사용하기 위한 천연 생성물의 예는 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드), 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나아제), 또는 생물학적 반응 변형제(예를 들어, 인터페론 알파)를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합되어 사용하기 위한 알킬화제의 예는 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예를 들어, 부술판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제2 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 항안드로겐(예를 들어, 바칼루타마이드, 플루타마이드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예를 들어, 류프롤라이드)와 조합되어 암을 치료하기 위해 사용된다.
암의 치료 또는 예방을 위해 본원에서 설명되는 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 다른 물질은 백금 배위 결합 착체(예를 들어, 시스플라틴, 카르보블라틴), 안쓰라세네디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아(예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체(예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미세관에 의해 세포를 G2-M 기에서 정지시킴으로써 작용하는 항암제의 예는 다음과 같이 시판되고 있는 약물 및 개발 중인 약물을 비제한적으로 포함한다: 에르불로졸, 돌라스타틴 10, 미보불린 이세티오네이트, 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰라이드, ABT-751, 알토리트린(예컨대 알토리트린 A 및 알토리트린 C), 스폰지스타틴(예컨대 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 염산염, 에포틸론(예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 21-히드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 오리스타틴 PE, 소블리도틴, 빈크리스틴 술페이트, 크립토피신 52, 비틸레부아마이드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘, 온코시딘 A1 피지아놀라이드 B, 라울리말라이드, 나르코신, 나스카핀, 헤미아스테를린, 바나도센 아세틸아세토네이트, 인다노신 엘류테로빈(예컨대 데스메틸엘류테로빈, 데스아세틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A, 및 Z-엘류테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 디아조나마이드 A, 타칼로놀라이드 A, 디오조스타틴,(-)-페닐라히스틴, 미오세베린 B, 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨.
일 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 혈전용해제(예를 들어, 알테플라아제 아니스트렙플라아제, 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린, 와르파린, 다비가트란(예를 들어, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예를 들어, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717, 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 지멜라가트란, 또는 BIBR 1048와 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 항암제(들) 및/또는 방사선 요법의 사용에 의해 발생할 수 있는 메스꺼움 또는 구토를 치료하기 위해 항구토제와 조합되어 사용된다.
항구토제는 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제(예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론, 및 자티세트론), GABAB 수용체 효현제s(예컨대 바클로펜), 코르티코스테로이드(예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 등), 도파민 길항제(예컨대, 돔페리돈, 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로페라진, 메토클로프라마이드(이로 제한되지 않음)), 항히스타민(H1 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 시클리진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 메클리진, 프로메타진, 히드록시진(이로 제한되지 않음)), 칸나비노이드(예컨대, 칸나비스, 마리놀, 드로나비놀(이로 제한되지 않음)), 및 기타 물질(예컨대, 트리메토벤즈아미드; 진저, 에메트롤, 프로포폴(이로 제한되지 않음))을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 빈혈 치료에 유용한 물질과 조합되어 사용된다. 상기 빈혈 치료제는 예를 들어 연속 적혈구 생성 수용체 활성화제(예컨대 에포에틴-α)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 호중구 감소증의 치료에 유용한 물질과 조합되어 사용된다. 호중구 감소증 치료에 유용한 물질의 예는 호중구 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자, 예컨대 인간 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 코르티코스테로이드와 함께 투여된다. 코르티코스테로이드는 다음을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다: 베타메타손, 프레드니손, 아클로메타손, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 크르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소나이드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시크르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로메타손, 히드로코르티손/코르티솔, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 올루베타솔.
일 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 포유류에게 비스테로이드계 소염 약물(NSAID)과 조합되어 투여된다. NSAID는 다음을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다: 아스피린, 살리실산, 겐티신산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케톨로락, 케톨로락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제(예컨대, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398(이로 제한되지 않음)).
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 진통제와 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 방사선 요법(또는 방사선요법)과 조합되어 사용된다. 방사선 요법은 이온화 방사선 조사를 사용하여 암 및 다른 질환을 치료하는 것이다. 방사선 요법은 국소 고형 종양, 예컨대 피부, 혀, 후두, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 자궁 및/또는 자궁경부의 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이것은 또한 백혈병 및 림프종(각각 혈액 형성 세포 및 림프계의 암)을 치료하기 위해서도 사용될 수 있다.
암세포에 대해 방사선을 전달하기 위한 기술은 방사성 임플란트를 종양 또는 체강 내에 직접 도입하는 것이다. 이것은 내부 방사선요법으로 불린다(근접치료, 조직내 방사선 조사, 및 강내 방사선 조사는 내부 방사선요법의 종류이다). 내부 방사선요법을 사용하여, 방사선량은 작은 영역에 집중되고, 환자는 수일 동안 병원에 입원한다. 내부 방사선요법은 혀, 자궁, 전립선, 결장, 및 자궁경부의 암에 대해 빈번하게 사용된다.
용어 "방사선요법" 또는 "이온화 방사선"은 α, β, 및 γ 방사선 및 자외광을 비롯한 모든 형태의 방사선을 포함한다.
키트/제조품
본원에 기술된 치료 응용에서 사용하기 위하여, 키트 및 제조품이 또한 본원에 기수술된다. 그러한 키트는 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함할 수 있으며, 이는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화되어 있는데, 용기(들) 각각은 본원에 기술된 방법에서 사용될 별도의 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병(bottle), 바이알,시린지 및 시험관을 포함한다. 용기는 임의의 허용되는 물질로부터 형성되며, 상기 물질은 예를 들어 유리 또는 플라스틱을 포함한다.
예를 들어, 용기(들)는 임의로 조성물 중에 또는 본원에 개시된 또 다른 제제와 조합된, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 살균 접근 포트를 갖는다 (예를 들어 용기는 피하 주사 바늘에 의해 천공될 수 있는 마개를 갖는 바이알 또는 정맥내 용액용 백일 수 있다). 그러한 키트는 임의로 화합물을, 본원에 기술된 방법에서의 그의 사용에 관련된 확인 설명서 또는 라벨 또는 사용 설명서와 함께 포함한다.
전형적으로 키트는 하나 이상의 추가의 용기를 포함하는데, 상기 용기 각각은 하나 이상의 다양한 물질(예컨대, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)을 포함하며, 본원에 기술된 화합물의 사용에 대한 상업적인 관점 및 사용자 관점에서 바람직하다. 그러한 물질의 비제한적 예는 완충제, 희석제, 필터, 니들, 시린지; 내용물 및/또는 사용 설명서를 열거하는 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 라벨, 및 사용 설명서와 함께인 패키지 인서트(insert)를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 사용 설명서 세트가 또한 전형적으로 포함된다.
라벨은 용기 상에 있거나 또는 용기와 결부될 수 있다. 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 캐릭터가 용기 내로 부착되거나, 성형되거나 또는 에칭될 때에는 용기 상에 있을 수 있으며; 라벨은 이것이 용기를 또한 유지하는 리셉터클 내에 존재할 때, 예를 들어 패키지 인서트로서 존재할 때 용기와 결부될 수 있다. 라벨은 특정한 치료 응용에 내용물이 사용됨을 나타내기 위하여 사용될 수 있다. 또한 라벨은 본원에 기술된 방법에서와 같이 내용물의 사용에 대한 지시사항을 나타낼 수 있다.
실시예
이들 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되며, 본원에 제공된 특허청구범위의 범주를 한정하기 위하여 제공되는 것이 아니다.
화합물의 합성
중간체 1
N,2,5-트리메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure 112013002271392-pct00093
DCM (100 mL) 중 2,5-디메톡시벤조산 (6.00 g, 33.0 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.6 mL, 41.3 mmol), 그리고 그 후 DMF (0.2 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 진공 하에 30분 동안 두어 모든 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 0℃에서 DCM (100 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (4.03 g, 41.32 mmol) 및 잔류물의 혼합물에 트리에틸아민 (6.8 mL, 48.78 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안, 그리고 그 후 실온에서 추가로 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 세척하고, (2x100 mL H2O, 100 mL 염수), Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 N,2,5-트리메톡시-N-메틸벤즈아미드 (7.32 g, 99%)를 투명 오일로서 수득하였으며, 이는 시간이 지남에 따라 고형화되었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.90 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (br s, 3H), 3.32 (br s, 3H).
중간체 2
1-(2-히드록시-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00094
단계 1: 1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00095
THF (30 mL) 중 요오드 (1개의 결정) 및 마그네슘 (2.88 g, 118 mmol)의 혼합물에 THF (60 mL) 중 3-메톡시벤질 클로라이드 (12.8 mL, 88.1 mmol)의 용액의 일부의 5 mL을 첨가하였다. 색이 사라질 때까지 반응 혼합물을 교반시키고, 3-메톡시벤질 클로라이드의 남아있는 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 그 후 0℃에서 THF (70 mL) 중 중간체 1 (6.65 g 29.6 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 염수 (50 mL)로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 mL), 합한 유기 추출물을 세척하고 (50 mL 염수), Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시페닐)에타논 (7.99 g, 95%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.25 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
주: 이 반응을 이용하여 합성하는 다른 화합물에 있어서, 시간, 온도, 용매, 농도 및 당량은 이용하는 그리냐르(Grignard) 시약에 따라 달라질 수 있다. 이 반응물을 HCl로 급랭시킬 수 있으며, 이는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제할 필요가 있을 수도 있다.
단계 2: 1-(2,5-디히드록시페닐)-2-(3-히드록시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00096
-78℃에서 DCM (50 mL) 중 1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시페닐)에타논 (3.35 g, 11.7 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1 M, 48.0 mL, 48.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반시키고, -78℃로 재냉각시키고, 그 후 메탄올 (15 mL)로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 1-(2,5-디히드록시페닐)-2-(3-히드록시페닐)에타논 (1.78 g, 62%)을 황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.70(m, 3H), 4.24 (s, 2H).
주: 이 화합물, 또는 이 반응을 이용하여 합성하는 다른 화합물에 있어서, 다른 워크업(work-up) 절차를 이용할 수 있다: 메탄올을 이용한 급랭 후, 반응 혼합물을 세척하고 (포화 NaHCO3 및 염수), Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 그 후 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.
단계 3: 1-(2-히드록시-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00097
DCM (40 mL) 중 1-(2,5-디히드록시페닐)-2-(3-히드록시페닐)에타논 (1.50 g, 6.15 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (320 mg, 1.27 mmol)의 혼합물에 DCM (6 mL) 중 3,4-디히드로-2H-피란 (2.65 g, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 상기 용액을 세척하고 (2x50 mL 포화 NaHCO3, 50 mL 염수), Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 1-(2-히드록시-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에타논 (2.42 g, 96%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 시간이 지남에 따라 고형화되었다. 1H NMR (CDCl3): δ 11.88 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.55-2.07 (m, 12H).
중간체 3
2-(4-요오도페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘
Figure 112013002271392-pct00098
단계 1: 2-(4-요오도페닐)-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-온
Figure 112013002271392-pct00099
s-부탄올 (10 mL) 중 중간체 2 (2.41 g, 5.84 mmol), 4-요오도벤즈알데히드 (1.37 g, 5.91 mmol), 피페리딘 (166 mg, 1.95 mmol), 및 DBU (301 mg, 1.98 mmol)의 용액을 환류에서 가열하였다. 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 이용하여, 절반(5 mL)의 상기 용매를 45분에 걸쳐 수집하고, 반응물을 추가의 45분 동안 추가의 농축 없이 환류에서 유지하였다. 반응 혼합물을 90℃로 냉각시키고, i-프로판올 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 2-(4-요오도페-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-온 (3.17 g, 87%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.63 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 5.88 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.40-3.80 (m, 4H), 1.55-1.90 (m, 12H).
주: 이 화합물, 또는 이 반응을 이용하여 합성하는 다른 화합물에 있어서, i) 환류 시간을 더욱 길게 할 수 있으며(1-6h), ii) 석유 에테르를 이소프로판올 대신 사용하였으며; iii) 실온으로의 냉각 후 교반 시간을 더욱 길게 할 수 있으며(2-3일), iv) 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제할 필요가 있을 수도 있다.
단계 2: 3-(3-히드록시페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00100
0℃에서 THF (40 mL) 중 2-(4-요오도페닐)-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-온 (1.99 g, 3.18 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M, 4.0 mL, 12 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 실온으로 가온하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 급랭시키고, 그 후 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 H2O (50 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 백색 폼 (1.75 g)을 수득하였다. 이 정제한 물질을 80% 아세트산/H2O (50 mL)에서 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 세척하고 (50 mL H2O, 50 mL 포화 NaHCO3, 50 mL 염수), Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 3-(3-히드록시페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올 (0.99 g, 68%)을 베이지색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.70 (m, 4H), 6.51 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.03 (s, 3H).
단계 3: 2-(4-요오도페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘
Figure 112013002271392-pct00101
DCM (30 mL) 중 3-(3-히드록시페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올 (990 mg, 2.19 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (115 mg, 0.458 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (1.1 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, DCM (100 mL)으로 희석시키고, 세척하고 (100 mL의 포화 NaHCO3, 2x50 mL H2O, 50 mL 염수), Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2-(4-요오도페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘 (1.30 g, 95%)을 백색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.62 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.50-1.99 (m, 12H).
중간체 4
1-(2,4-디히드록시페닐)-2-(3-히드록시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00102
톨루엔 (10 mL) 중 삼플루오르화붕소 에테레이트 (12 mL), 2-(3-히드록시페닐)아세트산 (5.39 g, 35.4 mmol), 및 레소르시놀 (3.56 g, 32.3 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (17 mL) 중 12% 아세트산나트륨의 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 1-(2,4-디히드록시페닐)-2-(3-히드록시페닐)에타논 (4.47 g, 57%)을 황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.14 (s, 2H).
중간체 5
1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-플루오로페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00103
0℃에서 디에틸에테르 (7.8 mL) 중 마그네슘 (1.75 g, 72.0 mmol)의 혼합물에 디에틸에테르 (30 mL) 중 3-플루오로벤질 클로라이드 (3.25 g, 22.5 mmol)의 용액의 일부분 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하여 반응이 개시됨을 보장하고, 0℃로 재냉각시키고, 3-플루오로벤질 클로라이드 용액의 나머지를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 0℃에서 디에틸 에테르 (40 mL) 및 THF (20 mL) 중 중간체 1 (2.15 g, 9.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄 (5 mL)으로 급랭시키고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고, 세척하고 (100 mL 염수), Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-플루오로페닐)에타논 (2.43 g, 93%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.35 (m, 1H), 7.11 (m, 6H), 4.31 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
중간체 6
2-(2-플루오로-4-요오도페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘
Figure 112013002271392-pct00104
출발 물질로서 중간체 2 및 2-플루오로-4-요오도벤즈알데히드를 사용하여 중간체 3에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.61 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.40-1.90 (m, 12H).
중간체 7
2-(4-요오도페닐)-4-메틸-7-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘
Figure 112013002271392-pct00105
중간체 2 (단계 3) 및 중간체 3에 대하여 약술한 합성 시퀀스(sequence)에 따라 중간체 4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.65 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (m, 3H), 6.63 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.40-1.90 (m, 12H).
중간체 8
4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤즈알데히드
Figure 112013002271392-pct00106
DMF (5 mL) 중 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 (1.19 g, 8.83 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드 (1.02 g, 8.33 mmol), 및 탄산칼륨 (2.30 g, 16.7 mmol)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x50 mL). 합한 유기 추출물을 세척하고 (50 mL 염수), Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤즈알데히드 (996 mg, 53%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 9.90 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.69 (m, 4H), 1.82 (m, 4H).
중간체 9
(S)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00107
아세토니트릴 (70 mL) 중 (S)-2-아미노프로판-1-올 (566 mg, 7.54 mmol), 1,4-디브로모부탄, 및 탄산칼륨 (2.09 g, 15.1 mmol)의 혼합물을 환류에서 하룻밤 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 불용성 고형물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM (75 mL)으로 희석시키고, 세척하였다 (25 mL 포화 K2CO3). 수성상을 DCM으로 추출하고 (2x25 mL), 합한 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올 (630 mg, 65%)을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.60 (br s, 4H), 1.72 (br s, 4H), 1.06 (d, 3H).
중간체 10
(R)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00108
1,4-디브로모부탄 및 (R)-2-아미노프로판-1-올을 출발 물질로 사용하여 중간체 9에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.61 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (br s, 4H), 1.78 (br s, 4H), 1.06 (d, 3H).
중간체 11
(R)-2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00109
단계 1: (R)-2-메틸부탄-1,4-디올
Figure 112013002271392-pct00110
THF (200 mL) 중 (R)-디메틸 2-메틸숙시네이트 (25 g, 0.16 mol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 THF (500 mL) 중 LAH (11.8 g, 0.31 mol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여분의 LAH를 물 (11.8 mL), 10% NaOH 수용액 (24 mL) 및 물 (36 mL)의 연속 첨가에 의해 분해시켰다. 그 후 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물의 여과 및 디에틸 에테르에 의한 고형물의 세척 후, 합한 여과액 및 세척물을 MgSO4에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 생성물 (16.7 g, quant)을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.82-3.73 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.10 (br, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 2H), 0.93 (d, 3H).
단계 2: (R)-2-메틸부탄-1,4-디일 디메탄술포네이트
Figure 112013002271392-pct00111
DCM (600 mL) 중 (R)-2-메틸부탄-1,4-디올 (30 g, 0.29 mol)의 용액에 트리에틸아민 (100 mL, 0.72 mol)을 첨가하였다. 상기 용액을 -20℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드 (49 mL, 0.63 mol)를 30분에 걸쳐 적거하였다. 생성된 혼합물은, 온도를 -20 내지 -15℃로 유지하면서 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 가온하고, 그 후 냉 1 N HCl 용액 (100 mL) 내로 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 생성물 (75.9 g, quant)을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.41-4.24 (m, 2H), 4.12 (dq, 2H), 3.02 (d, 6H), 2.13 (td, 1H), 1.95 (td, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.07 (d, 3H).
단계 3: (R)-2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00112
아세토니트릴 (0.9 L) 중 (R)-2-메틸부탄-1,4-디일 디메탄술포네이트 (30 g, 0.115 mol), 2-아미노에탄올 (7.0 g, 0.115 mol), 및 K2CO3 (31.7 g, 0.23 mol)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 잔사 (오일과 고형물의 혼합물)를 수득하였다. DCM (300 mL) 및 포화 K2CO3 용액 (300 mL)을 첨가하고, 충분한 물을 첨가하여 모든 고형물을 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추가로 추출하였다 (2x300 mL). 합한 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 [EA/Hex/MeOH/TEA = 10:7:2:1]에 의한 정제에 의해 (R)-2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에탄올 (4.19 g, 28%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.61 (t, 2H), 2.84 (dd, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.11 (dd, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.03 (d, 3H); MS: 130.2 (M+H)+.
중간체 12
(S)-2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00113
출발 물질로서 (S)-디메틸 2-메틸숙시네이트 및 2-아미노에탄올을 사용하여 중간체 11에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.66 (t, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.18 (dd, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.04 (d, 3H); MS: 130.2 (M+H)+.
중간체 13
(R)-2-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00114
출발 물질로서 (S)-디메틸 2-메틸숙시네이트 및 (R)-2-아미노프로판-1-올을 사용하여 중간체 11에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.60 (dd, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.40 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.17 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.04 (m, 6H); MS: 144.3 (M+H)+.
중간체 14
(R)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00115
출발 물질로서 (R)-디메틸 2-메틸숙시네이트 및 (R)-2-아미노프로판-1-올을 사용하여 중간체 11에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.57 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (dd, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.04 (m, 6H); MS: 144.3 (M+H)+.
중간체 15
(S)-2-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00116
출발 물질로서 (S)-디메틸 2-메틸숙시네이트 및 (S)-2-아미노프로판-1-올을 사용하여 중간체 11에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.57 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.12 (dd, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.04 (m, 6H); MS: 144.3 (M+H)+.
중간체 16
(S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00117
(R)-2-메틸부탄-1,4-디일 디메탄술포네이트 (37.5 g, 0.144 mol, 중간체 11의 단계 2로부터)를 순수 (S)-2-아미노프로판-1-올 (54.8 g, 0.730 mol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온 수조에서 교반시켜 발열을 최소화하였다. 24시간 후, 반응물을 DCM (150 mL), 포화 K2CO3 용액 (150 mL), 및 충분한 물 (60 mL)로 희석시켜 생성 침전물을 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10:7; 에틸 아세테이트: 헥산 →10:7:2:1; 에틸 아세테이트: 헥산: 메탄올: 트리에틸아민)로 정제하여 (S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올 (17.9 g)을 담황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.33 (t, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.96 (d, 3H); LCMS: 144.3 (M+H)+.
중간체 17
(S)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00118
i-프로판올 (200 mL) 중 (S)-2-아미노프로판-1-올 (2.0 mL, 26 mmol), 1,5-디요오도펜탄 (4.7 mL), 및 탄산나트륨 (7.13 g, 67.3 mmol)의 혼합물을 환류에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 불용성 고형물을 여과 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 ((S)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-올 (2.0 g, 54%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.37 (dd, 1H), 3.30 (t, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 6H), 0.86 (d, 3H).
중간체 18
(S)-2-(아제판-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00119
출발 물질로서 1,6-요오도헥산 및 (S)-2-아미노프로판-1-올을 사용하여 중간체 17에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.63 (br s, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.23 (t, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 8H), 0.86 (d, 3H).
중간체 19
(R)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00120
아세토니트릴 (50 mL) 중 (R)-2-메틸피롤리딘 염산염 (4 g, 0.03 mol), 2-브로모에탄올 (3.7 g, 0.029 mmol) 및 K2CO3 (8.28 g, 0.0618 mol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 (MeOH/DCM = 1/50) 상에서 정제하여 (R)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에탄올 (0.9 g)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.63 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.24 (dt, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.07 (d, 3H); LCMS: 130 (M+H)+.
중간체 20
2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00121
CHCl3 (100 mL) 중 4-메틸피페리딘 (10 g, 0.10 mol), 2-브로모에탄올 (12.5 g, 0.10 mol), 및 트리에틸아민 (15 g, 0.15 mol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 (NH3--H2O/MeOH/DCM = 1/6/300으로 용출시킴) 상에서 정제하여 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄올 (3 g)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.57 (m, 2H), 3.24 (br s, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.00 (dt, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.21 (dt, 2H), 0.89 (d, 3H); LCMS: 144 (M+H)+.
중간체 21
(S)-2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00122
단계 1: (S)-2-(3,3-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)프로필 아세테이트
Figure 112013002271392-pct00123
아세트산 무수물 (50 mL) 중 2,2-디메틸숙신산 (10.5 g, 71.7 mmol)의 현탁액을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (150 mL)에 용해시키고, (S)-2-아미노프로판-1-올 (6.0 g, 80 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 환류에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 질소 하에서 80℃에서 아세트산 무수물 (50 mL)에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 (PE/EA = 3/1로 용출시킴) 상에서 정제하여 (S)-2-(3,3-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)프로필 아세테이트 (10.1 g, 62.3%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 4.41 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), .137 (d, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
단계 2: (S)-2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00124
무수 디에틸 에테르 (20 mL) 중 (S)-2-(3,3-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)프로필 아세테이트 (6.15 g, 27.1 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 무수 디에틸 에테르 (250 mL) 중 LiAlH4 (3.0 g, 79 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (3mL)로 급랭시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH = 20/1로 용출시킴) 상에서 정제하여 (S)-2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올 (2.37 g, 59%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.53 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (d, 3H); LCMS: 158 (M+H)+.
중간체 22
2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00125
출발 물질로서 2,2-디메틸숙신산 및 2-아미노에탄올을 사용하여 중간체 21에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.55 (t, 2H), 3.35 (br s, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.55 (t, 2H), 1.43 (s, 6H).
중간체 23
(S)-2-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00126
EtOH (800 mL) 중 (S)-2-아미노프로판-1-올 (12.5 g, 0.166 mol), 1,4-디브로모펜탄 (42 g, 0.18 mol) 및 Na2CO3 (53 g, 0.51 mol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH (50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 상 (NH4OH/MeOH/DCM = 1/6/300) 상에서 정제하여 무색 오일로서의 (S)-2-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올 (2.1 g)와, (S)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올을 함유하는 조 혼합물을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.22 (br s, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.42 (q, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.84 (d, 3H); LCMS: 144(M+H)+.
중간체 24
(S)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00127
중간체 23의 정제로부터의 (S)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올을 함유하는 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (NH4OH/MeOH/DCM = 1/6/300) 상에서 추가로 정제하여 (3회) (S)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-올 (2.0 g)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.30 (br s, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.94 (d, 3H); LCMS: 144(M+H)+.
중간체 25
2-(아조칸-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00128
단계 1: 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아조칸
Figure 112013002271392-pct00129
실온에서 DCM (50 mL) 중 아조칸 (5.59 g, 49.4 mmol) 및 트리에틸아민 (6.53 g, 64.7 mmol)의 용액에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (13.0 g, 54.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 교반시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 세척하고 (염수 (2x)), Na2SO4에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 (PE/EA = 10/1로 용출시킴) 상에서 정제하여 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아조칸 (11.8 g, 88%)을 수득하였다. LCMS: 272 (M+H)+.
단계 2: 2-(아조칸-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00130
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아조칸 (9.13 g, 33.7 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M, 36 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH = 30/1~50/1로 용출시킴) 상에서 정제하여 2-(아조칸-1-일)에탄올 (1.96 g, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.33 (br s, 1H), 3.45 (t, 2H), 2.53 (m, 6H), 1.54 (m, 10H); LCMS: 158 (M+H)+.
중간체 26
(S)-2-(아제티딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00131
단계 1: (S)-2-(아제티딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00132
무수 톨루엔 (150 mL) 중 1,3-디브로모프로판 (21.1 g, 104.5 mmol), (S)-2-아미노프로판-1-올 (7.48 g, 99.7 mmol), 및 NaHCO3 (18.98 g, 226.0 mmol)을 탈기시키고, 질소로 10분 동안 버블링시켰다. 상기 혼합물을 130℃로 가열하고, 22시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 이후의 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: 116 (M+H)+.
단계 2: (S)-1-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)아제티딘
Figure 112013002271392-pct00133
톨루엔 (150 mL) 중 (S)-2-(아제티딘-1-일)프로판-1-올 (99.7 mmol), TBSCl (15.8 g, 105 mmol), DMAP (1.22 g, 10 mmol), 및 TEA (30.3 g, 0.30 mol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 1:5의 에틸 아세테이트/석유 에테르, 그 후 1:10의 MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 (2.92 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 3.54-3.49 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 5H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (d, 3H), 0.03 (s, 6H); LCMS: 230 (M+H)+.
단계 3: (S)-2-(아제티딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00134
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (S)-1-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)아제티딘 (10.8 g, 47.2 mmol)을 실온에서 CHCl3 (50 mL) 및 CH3CN (50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, BF3-Et2O (45 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, MeOH (50 mL)로 급랭시키고, 실리카 겔의 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였으며, 상기 조 생성물을 1:10의 MeOH/DCM (NH3을 함유함)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물 (3.75 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.36 (br s, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 5H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 0.78 (d, 3H); LCMS: 116 (M+H)+.
중간체 27
2-(아제티딘-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00135
단계 1: 아제티딘
Figure 112013002271392-pct00136
H2O (40 mL) 중 아제티딘 염산염 (40 g, 0.43 mol) 및 NaOH (20 g, 0.50 mol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 유기 상을 서서히 형성시키고, 수성 상으로부터 분리하였다. 유기 층을 증류하여 표제 화합물 (18 g)을 수득하였다. 비점: 60℃ (lit: 61-62℃).
단계 2: 2-(아제티딘-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00137
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아제티딘 (8.22 g, 144.4 mmol)을 실온에서 CH3CN (200 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, Cs2CO3 (47.1 g, 144.5 mmol) 및 2-브로모에탄올 (18.3 g, 146 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 고형물을 CH3CN으로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 잔사를 오일 펌프에 의해 진공 하에 증류시켰다. 비점이 84℃인 분획물을 수집하고, 1:10의 MeOH/DCM(NH3을 함유함)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.30 (brs, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.06 (t, 4H), 2.36 (t, 2H), 1.90 (pent, 2H); LCMS: 102 (M+H)+.
중간체 28
4-(클로로메틸)-2-메톡시-1-메틸벤젠
Figure 112013002271392-pct00138
단계 1: (3-메톡시-4-메틸페닐)메탄올
Figure 112013002271392-pct00139
0℃에서 건조 THF (200 mL) 중 3-메톡시-4-메틸-벤조산 (20.0 g, 0.12 mol)의 용액에 LiAlH4 (6.9 g)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반시켰다. 물 (20 mL)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 그 후 15% NaOH 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합한 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일 (16.0 g)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ7.13 (d, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
단계 2: 4-(클로로메틸)-2-메톡시-1-메틸벤젠
Figure 112013002271392-pct00140
0℃에서 건조 DCM (20 mL) 중 (3-메톡시-4-메틸페닐)메탄올 (2.0 g, 13.0 mmol)의 용액에 SOCl2 (3.1 g, 26.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 DCM (20 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3으로 세척하고 (3 x 10 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (2.1 g)로서 제공하였다.
중간체 29
1-(클로로메틸)-4-메톡시-2-메틸벤젠
Figure 112013002271392-pct00141
단계 1: 메틸 4-메톡시-2-메틸벤조에이트
Figure 112013002271392-pct00142
0℃에서 DMF (70 mL) 중 4-히드록시-2-메틸 벤조산 (10.0 g, 65.7 mmol) 및 탄산세슘 (53.5 g, 164.3 mmol)의 현탁액에 DMF (10 mL) 중 요오도메탄 (10.3 mL, 164.3 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃로부터 실온까지 하룻밤 가온하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 여과액을 물로 세척하고, 층들을 분리하였다. 수성인 것을 에테르로 세척하였다 (3 x 100 mL). 유기물들을 합하고, H2O, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-메톡시-2-메틸벤조에이트 (11.4 g)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.95 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
단계 2: (4-메톡시-2-메틸페닐)메탄올
Figure 112013002271392-pct00143
0℃에서 THF (65 mL) 중 메틸 4-메톡시-2-메틸벤조에이트 (11.4 g, 63.3 mmol)의 용액에 LiAlH4 (에테르 중 1 M, 76.0 mL, 75.9 mmol)를 50분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통하여 첨가하였다. 빙수조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 버블링이 중단될 때까지 황산나트륨 10수화물을 일부씩 첨가하였다. 그 후, 반응물을 에테르로 희석시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 (4-메톡시-2-메틸페닐)메탄올 (8.2 g)을 투명 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, 1H), 6.72 (m, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (t, 1H).
단계 3: 1-(클로로메틸)-4-메톡시-2-메틸벤젠
Figure 112013002271392-pct00144
0℃에서 톨루엔 (100 mL) 중 (4-메톡시-2-메틸페닐)메탄올 (8.2 g, 54.0 mmol) 및 트리에틸아민 (9.1 mL, 65.0 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.1 mL, 65.0 mmol)를 시린지를 통하여 20분에 걸쳐 첨가하였다. 빙수조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 80℃에서 3일 동안 가열하고, 그 후 농축시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, H2O (3 x 100 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 짙은 갈색 오일로서의 1-(클로로메틸)-4-메톡시-2-메틸벤젠 (8.1 g)이 되도록 농축시켰다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
중간체 30
1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00145
단계 1: 3-플루오로-5-메톡시벤조산
Figure 112013002271392-pct00146
DMF (10 mL) 중 3,5-디플루오로-벤조산 (6.38 g, 40.3 mmol)의 용액에, NaOMe (6.48 g, 121 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 수득된 고형물을 H2O에 용해시키고, pH를 4 M HCl 수용액을 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 상기 혼합물을 다시 여과하고, 백색 고형물을 물로 세척하여 (3 x 10 mL) 5.1 g의 3-플루오로-5-메톡시벤조산을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ7.37-7.43 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
단계 2: (3-플루오로-5-메톡시페닐)메탄올
Figure 112013002271392-pct00147
0℃에서 건조 에테르 중 3-플루오로-5-메톡시벤조산 (5.1 g, 30 mmol)의 용액에 LiAlH4 (3.44 g, 90 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 1 M HCl 수용액 (30 mL)을 서서히 첨가함으로써 급랭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 15 mL). 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜 4.9 g의 (3-플루오로-5-메톡시페닐)메탄올을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 6.67-6.70 (m, 2H), 6.50-6.55 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.79 (s, 3H).
단계 3: 1-(클로로메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠
Figure 112013002271392-pct00148
CCl4 (50 mL) 중 (3-플루오로-5-메톡시페닐)메탄올 (4.9 g, 30 mmol)의 용액에 PCl5 (13 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. pH가 7 내지 8로 조정될 때까지 이 혼합물에 포화 Na2CO3 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하고, 유기 상을 농축시켜 무색 오일을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100% 석유 에테르)로 정제하여 2.9 g의 1-(클로로메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ6.68-6.72 (m, 2H), 6.54-6.59 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 4: 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)아세토니트릴
Figure 112013002271392-pct00149
DMSO (20 mL) 중 1-(클로로메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠 (2.9 g, 17 mmol)의 용액에 H2O (10 mL) 중 KCN (2.2 g, 34 mmol) 및 KI (5.6 g, 34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 교반시키고, H2O (20 mL) 내로 붓고, DCM으로 추출하였다 (3 x 30 mL). 유기 상을 염수로 세척하고 (2 x 10 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜 2.62 g의 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)아세토니트릴을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ6.62-6.68 (m, 2H), 6.56-6.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 2H).
단계 5: 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)아세트산
Figure 112013002271392-pct00150
MeOH:H2O (1:1; 15 mL) 중 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)아세토니트릴 (2.62 g, 16 mmol)의 용액에 NaOH (1.28 g, 32 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH가 4 내지 5로 조정될 때까지 4 M HCl 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 수득된 고형물을 H2O로 세척하여 (2 x 5 mL) 2.33 g의 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)아세트산을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 6.52-6.62 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 2H).
단계 6: 1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00151
실온에서 PPA (10 mL) 중 1,4-디메톡시벤젠 (2.62 g, 19 mmol)의 용액에 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)아세트산 (2.33 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 그 후 H2O (100 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 (3 x 50 mL), 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 1/4)로 정제하여 1.0 g의 1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에타논을 제공하였다. LCMS: 305.1 [M+H]+.
중간체 31
2-(4-클로로페닐)-1-(2,5-디메톡시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00152
0℃에서 THF (24 mL) 중 중간체 1 (3.0 g, 13.3 mmol)의 용액에 4-클로로벤질메그네슘 클로라이드 (에테르 중 0.25 M, 100 mL, 24.9 mmol)을 시린지를 통하여 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1.0 M HCl 수용액으로 중화시켰다. 층들을 분리하고, 수성인 것을 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층들을 합하고, H2O (200 mL), 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2-(4-클로로페닐)-1-(2,5-디메톡시페닐)에타논 (3.1 g)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
중간체 32
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,5-디메톡시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00153
폴리인산 (50 g) 중 3,4-디플루오로페닐아세트산 (3.0 g, 17.4 mmol) 및 1,4-디메톡시벤젠 (3.6 g, 26.1 mmol)을 72℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 50℃로 냉각시키고, H2O (70 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 100 mL). 유기 층들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,5-디메톡시페닐)에타논 (1.3 g)을 담황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.25 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 3H), 7.08-7.7.03 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
중간체 33
2-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-1-(2,5-디메톡시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00154
단계 1: 5-브로모-1,2-디플루오로-3-메톡시벤젠
Figure 112013002271392-pct00155
아세톤 (180 mL) 중 5-브로모-2,3-디플루오로페놀 (19 g, 90 mmol)의 용액에 K2CO3 (18 g, 0.13 mol) 및 요오도메탄 (25.8 g, 0.18 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 완료시에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 조 생성물을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 80/1 ~ 40/1로 용출시킴)로 추가로 정제하여 연한 황색 액체 5-브로모-1,2-디플루오로-3-메톡시벤젠 (19 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.00-6.88 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 2: 2-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-1-(2,5-디메톡시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00156
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 Pd2dba3 (69 mg, 0.075 mmol), BINAP (112 mg, 0.18 mmol), 및 NaOt -Bu (650 mg, 6.5 mmol)로 충전시킨 것을 탈기시키고, N2로 채웠다. THF (20 mL), 이어서 THF (10 mL) 중 5-브로모-1,2-디플루오로-3-메톡시벤젠 (1.1 g, 5 mmol) 및 1-(2,5-디메톡시페닐)에타논 (1.08 g, 6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다 (3 x 50 mL). 합한 유기물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였으며, 이를 실라카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 80/1 ~ 40/1로 용출시킴)로 정제하여 2-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-1-(2,5-디메톡시페닐)에타논 (0.4 g)을 연한 황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.24 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.68-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); LCMS: 323 (M+H)+.
중간체 34
(S)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00157
단계 1: (S)-1-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)프로판-2-온
Figure 112013002271392-pct00158
DCM (15 mL) 중 1-브로모프로판-2-온 (7.8 mL, 102 mmol)의 용액을 0℃에서 (S)-2-아미노프로판-1-올 (18.2 g, 0.243 mol) 및 무수 DCM (150 mL)의 용액에 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성인 것을 DCM으로 추출하고 (3 x 40 mL), 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 19.5 g을 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: 132 (M+H)+.
단계 2: (S)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00159
공냉식 응축기를 갖춘 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)프로판-2-온 (16 g)을 180℃에서 가열한 포름아미드 (30 mL)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 200℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 대부분의 포름아미드를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 1/20~1/12의 MeOH/DCM (약간의 NH3을 함유함)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 2회 정제하였다. 수득된 조 생성물 (12.0 g)은 포름아미드 및 또 다른 미공지 불순물로 오염되어 있었다. LCMS: 141 (M+H)+.
단계 3: (S)-1-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)-4-메틸-1H-이미다졸
Figure 112013002271392-pct00160
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (S)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올 (12.0 g) 및 TEA (12 mL)를 실온에서 DCM에 용해시켰다. 이 용액에 TBSCl (21.3 g, 0.141 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 수성인 것을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 1/30~1/9의 MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 샘플 (1.20 g)을 수득하였으며, 이를 예비 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 (0.557g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.41 (d, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 2.20 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.04 (s, 6H); LCMS: 255 (M+H)+.
단계 4: (S)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00161
DCM (5 mL) 중 (S)-1-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)-4-메틸-1H-이미다졸 (0.425 g, 1.67 mmol)의 용액에 실온에서 에테르 (10 mL) 중 3 M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 고체 NaHCO3을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 고형물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 (0.212 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.78-3.47 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); LCMS: 141 (M+H)+.
중간체 35
(R)-2-(3-메틸피페리딘-1-일)에탄올
Figure 112013002271392-pct00162
단계 1: (R)-3-메틸피페리디늄 L-(+)-타르트레이트
Figure 112013002271392-pct00163
H2O (40 mL) 중 L-(+)-타르타르산 (37.9 g, 0.253 mol)의 용액에 라세미 3-메틸-피페리딘 (25 g, 0.252 mol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 원하는 이성질체를 물로부터 결정화하고, 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고형물을 MeOH/EtOH/H2O = 50/25/2 (154 mL)로부터 3회 재결정화하여 원하는 생성물 (13.5g)을 백색 고형물로서 제공하였다 (99.6% ee). [거울상 이성질체 과잉률 (%ee)은 Cbz-Val으로 유도체화한 후 HPLC에 의해 결정하였다].
단계 2: (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란
Figure 112013002271392-pct00164
CH2Cl2 (40 mL) 중 2-브로모-에탄올 (12.5 g, 0.1 mol) 및 TEA (11.2 g, 0.11 mol)의 혼합물에, TBSCl (15.8 g, 0.105 mol) 및 DMAP (0.122 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 세척하고 (10 mL의 2 M HCl, 10 mL의 H2O), 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 원하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ3.88 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 3: (R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-3-메틸-피페리딘
Figure 112013002271392-pct00165
CH2Cl2 (100 mL) 중 (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (6.2 g, 26 mmol) 및 TEA (10.4 g, 104 mmol)의 용액에 (R)-3-메틸피페리디늄 L-(+)-타르트레이트 (6.5 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 세척하고 (3 x 20 mL H2O), 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 = 1/50)로 정제하여 (R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-3-메틸-피페리딘 (4.9 g)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ3.83 (t, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 5H), 0.90-0.80 (m, 13H), 0.05 (s, 6H); LCMS: 258.2 (M+H)+.
단계 4: (R)-2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-에탄올
Figure 112013002271392-pct00166
0℃에서 THF (5 mL) 중 (R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-3-메틸-피페리딘 (500 mg, 1.9 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 2.8 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/ CH2Cl2 = 1/50)로 정제하여 (R)-2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-에탄올 (0.23 g)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.39 (br s, 1H), 3.48 (t, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 5H), 0.81 (d, 3H), 0.82-0.78 (m, 1H); LCMS: 144.1 [M+H]+.
중간체 36
2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)아세트산
Figure 112013002271392-pct00167
단계 1: (2-플루오로-3-메톡시페닐)메탄올
Figure 112013002271392-pct00168
0℃에서 건조 에틸 에테르 (300 mL) 중 2-플루오로-3-메톡시벤조산 (14.5 g, 85.2 mmol)의 혼합물에 LiAlH4 (9.3 g, 245 mmol)를 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하고, 그 후 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃에서 15% NaOH (10 mL)로 조심스럽게 급랭시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3x100 mL), 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (13.5 g)을 제공하였다.
단계 2: 1-(클로로메틸)-2-플루오로-3-메톡시벤젠
Figure 112013002271392-pct00169
CCl4 (75 mL) 중 (2-플루오로-3-메톡시페닐)메탄올 (13 g, 83.2 mmol)의 용액에 PCl5 (26 g, 128.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하고, 그 후 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (160 mL) 내로 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x150 mL). 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1:15 EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (11.5 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.10-6.91 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 3: 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)아세토니트릴
Figure 112013002271392-pct00170
에탄올 (60 mL) 및 물 (10 mL) 중 1-(클로로메틸)-2-플루오로-3-메톡시벤젠 (8.6 g, 49.3 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (4.8 g, 98.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로의 냉각 후, 상기 용액을 물 (200 mL) 내로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x200 mL). 합한 유기 층을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (6.7 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ7.13-7.07 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 2H).
단계 4: 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)아세트산
Figure 112013002271392-pct00171
물 (40 mL) 및 메탄올 (40 mL) 중 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)아세토니트릴 (6.7 g, 40.6 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 (3.2 g, 81.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 실온으로의 냉각 후 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 pH 5가 될 때까지 10% HCl로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (6.3 g)을 수득하였다.
중간체 37
1-(2-플루오로-3,6-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00172
단계 1: 에틸 2-플루오로-3,6-디메톡시벤조에이트
Figure 112013002271392-pct00173
-78℃에서 무수 THF 중 2-플루오로-1,4-디메톡시벤젠 (8.1 g, 52.0 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 22 mL, 55 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 에틸 클로로포르메이트 (5 mL, 52.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반시키고, 물 (200 mL)로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x180 mL). 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1:5의 EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 에틸 2-플루오로-3,6-디메톡시벤조에이트 (8.1 g)를 제공하였다.
단계 2: 2-플루오로-3,6-디메톡시벤조산
Figure 112013002271392-pct00174
메탄올 (150 mL) 및 물 (50 mL) 중 에틸 2-플루오로-3,6-디메톡시벤조에이트 (8.1 g, 35.5 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 (7.5 g, 178 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, pH 4가 될 때까지 2 M HCl로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (4x200 mL). 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.98 g)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
단계 3: 에틸 3-(2-플루오로-3,6-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트
Figure 112013002271392-pct00175
0℃에서 무수 디클로로메탄 (75 mL) 중 2-플루오로-3,6-디메톡시벤조산 (4.8 g, 24 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (14.2 g, 120 mmol), 이어서 DMF (0.1 mL)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켜 2-플루오로-3,6-디메톡시벤조일 클로라이드 (5.2 g)를 제공하였다. -78℃에서 무수 THF (40 mL) 중 에틸 2-(3-메톡시페닐)아세테이트 (4.7 g, 24 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 36 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 무수 THF (60 ml) 중 2-플루오로-3,6-디메톡시벤조일 클로라이드 (5.2 g, 24 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 포화 NH4Cl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x200 mL). 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (7.8 g)을 수득하였다.
단계 4: 1-(2-플루오로-3,6-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00176
DMSO (75 mL) 및 염수 (7.5 mL) 중 에틸 3-(2-플루오로-3,6-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트 (7.8 g, 20.7 mmol)의 혼합물을 150℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1:10의 EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (3.6 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.15 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84-6.75 (m, 3H), 6.56 (dd, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
중간체 38
2-(브로모메틸)-1-플루오로-4-메톡시벤젠
Figure 112013002271392-pct00177
CCl4 중 1-플루오로-4-메톡시-2-메틸벤젠 (2.0 g, 14.29 mmol)의 용액에 NBS (2.55 g, 14.29 mmol) 및 PhCO3H (80 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1로 용출시킴)로 정제하여 표적 화합물 (3.0 g)을 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 6.97-6.83 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
중간체 39
(S)-2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00178
단계 1: (R)-1-(트리틸옥시)프로판-2-일 메탄술포네이트
Figure 112013002271392-pct00179
0℃에서 DCM (100 mL) 중 (R)-프로판-1,2-디올 (2.82 g, 37.1 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (10.5 g, 37.7 mmol)의 용액에 디메틸아미노피리딘 (53 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (13.0 mL, 93.3 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반시키고, 0℃로 재냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (3.2 mL, 41.2 mmol)를 반응물에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 급랭시키고 (50 mL의 1 N HCl), 층들을 분리하였다. 유기 상을 세척하고 (50 mL의 1 N HCl 및 50 mL 염수), 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (R)-1-(트리틸옥시)프로판-2-일 메탄술포네이트 (13.1 g)을 진한 오일로서 제공하였으며, 이는 시간이 지남에 따라 고형화되었다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50-7.20 (m, 15H), 4.85 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 1.28 (d, 3H).
단계 2: (R)-3-플루오로-1-((S)-1-(트리틸옥시)프로판-2-일)피롤리딘
Figure 112013002271392-pct00180
아세토니트릴 (40 mL) 중 (R)-1-(트리틸옥시)프로판-2-일 메탄술포네이트 (1.25g, 3.15 mmol), (R)-3-플루오로피롤리딘 염산염 (480 mg, 3.52 mmol), 및 K2CO3 (1.31 g, 9.48 mmol)의 혼합물을 환류에서 4일 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, DCM (100 mL)으로 희석시켰다. 상기 용액을 세척하고 (50 mL의 포화 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (R)-3-플루오로-1-((S)-1-(트리틸옥시)프로판-2-일)피롤리딘 (725 mg)을 담갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.20 (m, 15H), 5.40-4.95 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.05-2.50 (m, 5H), 2.29 (m, 1H), 2.06-1.70 (m, 2H), 1.07 (d, 3H).
단계 3: (S)-2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00181
(R)-3-플루오로-1-((S)-1-(트리틸옥시)프로판-2-일)피롤리딘 (732 mg, 1.87 mmol) 및 HCl (Et2O 중 2 N, 1.4 mL, 2.8 mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 가만히 따라서 제거하고, 고형물을 DCM (30 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 세척하고 (포화 K2CO3), 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-올 (115 mg)을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 5.26-5.00 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.45-2.20 (m, 2H), 2.15-1.75 (m, 2H), 1.00 (d, 3H).
중간체 40
(S)-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00182
출발 물질로서 (R)-1-(트리틸옥시)프로판-2-일 메탄술포네이트 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염을 사용하여 중간체 39 (단계 2-3)에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.36 (t, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.18 (m, 4H), 0.96 (d, 3H).
중간체 41
2-(4-요오도페닐)-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘
Figure 112013002271392-pct00183
단계 1: {2-(4-요오도-페닐)-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-크로만-4-일옥시}-트리메틸-실란
Figure 112013002271392-pct00184
DME (160 mL) 중 2-(4-요오도-페닐)-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-크로만-4-온 (16.5 g, 26.36 mmol)의 용액에 CsF (450 mg, 2.96 mmol) 및 CF3TMS (16 mL, 0.11 mol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, H2O (200 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (4x150 mL), 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (15 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.64-7.54 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 6H), 5.43-5.13 (m, 3H), 4.04 (dd, 1H), 3.91-3.55(m, 4H), 1.97-1.57 (m, 12H), 0.04 (s, 9H).
단계 2: 3-(4-히드록시페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-(트리플루오로메틸)크로만-4,6-디올
Figure 112013002271392-pct00185
MeOH (400 mL) 중 {2-(4-요오도-페닐)-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-크로만-4-일옥시}-트리메틸-실란 (15g, 73 mmol)의 용액에 진한 HCl (100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 농축시키고, DCM (150 mL)에 재용해시켰다. 상기 용액을 세척하고 (3x100mL 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)로 정제하여 원하는 생성물 (10 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.06-6.99 (m, 3H), 6.76-6.65 (m, 2H), 6.55-6.48 (m, 3H), 5.77 (d, 1H), 3.55 (d, 1H); LCMS: 527 (M-H)-.
단계 3: 3-(4-히드록시-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-4-트리플루오로메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00186
톨루엔 (60 mL) 중 2-(4-요오도-페닐)-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-크로만-4-올 (3.0 g, 5.7 mmol) 및 TsOH (0.6 g, 3.18 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켜, 딘 스타크 트랩에 의해 물을 제거하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1~4/1)로 정제하여 백색 고형물 (1.5 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.35-6.95 (m, 5H), 6.67-6.50 (m, 4H), 5.73 (s, 1H). LCMS: 509 (M-H)-.
단계 4: 2-(4-요오도-페닐)-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-2H-크로멘
Figure 112013002271392-pct00187
DCM (50 mL) 중 3-(4-히드록시-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-4-트리플루오로메틸-2H-크로멘-6-올 (1.5 g, 2.94 mmol)의 용액에 DHP (1.45 g, 17.65 mmol) 및 PPTS (370 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반시키고, 세척하고 (2x100 mL의 H2O, 염수 100 ml), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.62 (d, 2H), 7.33 (dt, 2H), 7.04-6.99 (m, 5H), 6.90 (dt, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.45 (br s, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 3.83-3.31 (m, 4H), 1.86-1.42 (m, 12H).
중간체 42
1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00188
단계 1: 메틸 2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트
Figure 112013002271392-pct00189
MeOH (200 mL) 중 2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (17.0 g, 72.6 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (10 mL, 141 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (18.8 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H).
단계 2: 메틸 3-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소프로파노에이트
Figure 112013002271392-pct00190
-78℃에서 무수 THF (250 mL) 중 메틸 2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트 (18.6 g, 75 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 79 mL, 79 mmol)를 N2 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 무수 THF (50 mL) 중 2,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (15.9 g, 78 mmol; 중간체 1에서의 중간체)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x100 mL). 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (30.1 g)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
단계 3: 1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논
Figure 112013002271392-pct00191
EtOH (400 mL) 중 메틸 3-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소프로파노에이트 (30.1 g, 73 mmol)의 용액에 진한 HCl (100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하였다 (3x100 mL). 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1:10의 EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (27.7 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.48 (d, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
중간체 43
(S)-2-모르폴리노프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00192
실온에서 격렬하게 교반하면서 비스(2-브로모에틸) 에테르 (2.3 g, 10 mmol)를 (S)-2-아미노프로판-1-올 (3.8 g, 50 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응은 서서히 발열성으로 되었으며, 내부 온도는 19분 후에 42℃에서 피크를 이루었다. 24시간 후, 상기 반응물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 포화 탄산칼륨 용액 (10 mL)으로 급랭시켰다. 고형물이 용해될 때까지 물 (대략 2.5 mL)을 상기 불균질 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (10 mL x 2). 유기 층들을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10:7; 에틸 아세테이트: 헥산→10:7:2:1; 에틸 아세테이트: 헥산: 메탄올: 트리에틸아민)로 정제하여 1.27 g의 (S)-2-모르폴리노프로판-1-올을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.29 (dd, 1H), 3.54 (t, 4H), 3.45 (ddd, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 2.54-2.40 (m, 5H), 0.92 (d, 3H); MS: 146.1 (M+H)+.
중간체 44
(2S)-2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00193
단계 1: (2S)-2-(2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)프로필 아세테이트
Figure 112013002271392-pct00194
3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (1.0 g, 8.9 mmol), (S)-2-아미노프로판-1-올 (1.5 g, 20 mmol), 및 톨루엔 (20 mL)의 용액을 N2 하에 1.75시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 아세트산 무수물 (10 mL)을 잔사에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1→0:1; 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 0.97 g의 (2S)-2-(2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)프로필 아세테이트를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.25-4.16 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.56 (dd, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.21 (d, 3H).
단계 2: (2S)-2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)프로판-1-올
Figure 112013002271392-pct00195
(2S)-2-(2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)프로필 아세테이트 (485 mg, 2.3 mmol) 및 무수 디에틸 에테르 (3 mL)의 용액을 5분에 걸쳐 실온에서 N2 하에 LiAlH4 (262 mg, 6.9 mmol) 및 무수 디에틸 에테르 (20 mL)의 현탁물에 첨가하였다 (수조를 발열 제어에 사용함). 대략 9시간 후, 무수 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하였다. 24시간 후, 버블링이 중단될 때까지 Na2SO4·10H2O를 한 번에 결정 하나씩으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석시키고, 셀라이트(Celite)를 통하여 추가의 디에틸 에테르 (100 mL)를 이용하여 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10:7; 에틸 아세테이트: 헥산→ 10:7:2:1; 에틸 아세테이트: 헥산: 메탄올: 트리에틸아민)로 정제하여 220 mg의 (2S)-2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)프로판-1-올을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.26 (t, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (ddd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.39-2.28 (m, 3H), 1.31 (m, 2H), 0.93 (d, 3H), 0.54 (m, 1H), 0.25 (m, 1H); MS: 142.2 (M+H)+.
실시예 1
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00196
중간체 3 (180 mg, 0.288 mmol), 중간체 17 (0.3 mL), 요오드화구리 (55 mg, 0.29 mmol), 2,2'-비피리딘 (54 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (130 mg, 0.942 mmol)을 15분 동안의 질소의 버블링에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 140℃에서 하룻밤 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석시켰다. 상기 용액을 셀라이트에 통과시킴으로써 불용성 물질을 여과 제거하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 세척하고 (50 mL H2O, 2x50 mL의 0.1 M 황산구리, 및 50 mL 염수), Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 1-((2S)-1-(4-(4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-2-일)페녹시)프로판-2-일)피페리딘을 백색 폼(130 mg)으로서 수득하였다. 상기 백색 폼을 80% 아세트산/H2O (2 mL)에 용해시키고, 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 역상 HPLC (아세토니트릴, H2O, TFA)에서 정제하여 3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올을 TFA 염 (79 mg)으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.69 (m, 4H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.01 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.83 (m, 5H), 1.40 (m, 1H), 1.33 (d, 3H); LCMS: 472.7(M+H)+.
실시예 2
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00197
단계 1: (3R)-3-메틸-1-((2S)-1-(4-(4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-2-일)페녹시)프로판-2-일)피롤리딘
Figure 112013002271392-pct00198
부티로니트릴 (0.4 mL) 중 중간체 3 (242 mg, 0.388 mmol), 중간체 16 (115 mg, 0.804 mmol), 요오드화구리 (8 mg, 0.04 mmol), 및 탄산세슘 (255 mg, 0.785 mmol)의 혼합물을 15분 동안의 질소의 버블링에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 125℃에서 하룻밤 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰다. 상기 용액을 셀라이트에 통과시킴으로써 불용성 물질을 여과 제거하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 여과액을 세척하고 (50 mL H2O, 50 mL 염수), Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (3R)-3-메틸-1-((2S)-1-(4-(4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-2-일)페녹시)프로판-2-일)피롤리딘 (155 mg, 63%)을 백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.25 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.78 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.50-1.99 (m, 13H), 1.25 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 0.95 (d, 3H).
주: 이 화합물, 또는 이 반응을 이용하여 합성한 다른 화합물에 있어서, i) 반응 시간은 아미노 알코올에 따라 다양하였으며 (하룻밤에서 3일까지; 진행을 LCMS로 모니터링함), ii) 탄산칼륨을 더욱 긴 반응 시간 (5-7일)에서 사용할 수 있다.
단계 2: 3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00199
80% 아세트산/H2O (6 mL) 중 (3R)-3-메틸-1-((2S)-1-(4-(4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-2-일)페녹시)프로판-2-일)피롤리딘 (360 mg, 0.560 mmol)의 용액을 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴, H2O, TFA)로 정제하여 원하는 화합물을 TFA 염으로서 제공하였다. 에틸 아세테이트로 추출함으로써 이 화합물을 중탄산나트륨에 의해 순화시켜(freebased) 3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올 (210 mg, 74%)을 백색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (m, 4H), 6.48 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25(m, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.94 (d, 3H); LCMS: 472.7(M+H)+.
주: 이 화합물과, 이 반응을 이용하여 합성한 다른 화합물에 있어서, i) 반응은 장시간 (2시간-하룻밤)에 걸쳐 실온에서 수행할 수 있으며, ii) 화합물은 하기의 일반적인 방법에 의해염산염염으로 전환시킬 수 있다: 화합물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 용액이 투명해질 때까지 메탄올을 첨가하였다. 디에틸 에테르 (2 N) 중 염화수소를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
실시예 2a
(S)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00200
표제 화합물은 실시예 2를 키랄팩(CHIRALPAK)(등록상표) IA 컬럼[헥산/에탄올/테트라히드로푸란/디에틸아민 (22:2:1:0.009)] 상에서 분리할 때 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체이다. LCMS: 472.7 (M+H)+; 부분입체 이성질체 비: >99:1.
실시예 2b
(R)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00201
표제 화합물은 실시예 2를 키랄팩(등록상표) IA 컬럼[헥산/에탄올/테트라히드로푸란/디에틸아민 (22:2:1:0.009)] 상에서 분리할 때 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체이다. LCMS: 472.7 (M+H)+; 부분입체 이성질체 비: 99:1.
실시예 3
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00202
부티로니트릴 (0.4 mL) 중 중간체 3 (115 mg, 0.184 mmol), 2-(메틸아미노)에탄올 (71 mg, 0.95 mmol), 요오드화구리 (19 mg, 0.099 mmol), 및 탄산세슘 (122 mg, 0.375 mmol)의 혼합물을 15분 동안의 질소의 버블링에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 125℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석시켰다. 상기 용액을 셀라이트에 통과시킴으로써 불용성 물질을 여과 제거하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과액을 세척하고 (2x5 mL H2O, 5 mL 염수), Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 N-메틸-2-(4-(4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-2-일)페녹시)에탄아민을 제공하였다. 단리된 중간체를 80% 아세트산/H2O (1 mL)에 용해시키고, 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 역상 HPLC (아세토니트릴, H2O, TFA)로 정제하여 3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올을 TFA 염 (79 mg)으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS: 404.6 (M+H)+.
실시예 4
2-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00203
실시예 3에서 기술한 실리카 겔 정제 동안, 실시예 4에 대한 비스-THP 전구체를 단리하였다. 이 전구체를 실시예 3에서 기술한 절차에 따라 탈보호하여 실시예 4를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.87 (d, 2H), 6.48 (m, 4H), 5.63 (s, 1H), 3.66 (m, 3H), 3.43 (t, 2H), 2.92 (br s, 5H), 2.10 (s, 3H); LCMS: 404.6 (M+H)+.
실시예 5
2-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00204
출발 물질로서 중간체 3 및 2-(디에틸아미노)에탄올을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.44 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (m, 3H), 6.49 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (t, 6H); LCMS: 446.7 (M+H)+.
실시예 6
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00205
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 9를 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.58 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (m, 3H), 6.49 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.34 (d, 3H); LCMS: 458.7 (M+H)+.
실시예 7
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((R)-2-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00206
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 10을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.56 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.49 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.34 (d, 3H); LCMS: 458.7 (M+H)+.
실시예 8
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00207
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 11을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.72 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.03 (t, 3H); LCMS: 458.7 (M+H)+.
실시예 9
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-피페리딜에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00208
출발 물질로서 중간체 3 및 2-(피페리딘-1-일)에탄올을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.45 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (m, 3H), 6.49 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.38 (m, 1H); LCMS: 458.7 (M+H)+.
실시예 10
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((R)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00209
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 14를 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.65 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.55(m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.02 (t, 3H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 11
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00210
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 12를 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.71 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.03 (t, 3H); LCMS: 458.7 (M+H)+.
실시예 12
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00211
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 15를 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.68 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.55(m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.02 (m, 3H); LCMS: 472.6 (M+H)+.
실시예 13
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((R)-2-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00212
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 13을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.68 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.55(m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.03 (d, 3H); LCMS: 472.6 (M+H)+.
실시예 14
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-피롤릴에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00213
출발 물질로서 중간체 3 및 2-(1H-피롤-1-일)에탄올을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (아세톤-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.77 (m, 8H), 6.60 (m, 2H), 6.00 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.26 (m, 4H), 2.81 (s, 3H); LCMS: 440.7 (M+H)+.
실시예 15
2-(4-((S)-2-(아제판-1-일)프로폭시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00214
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 18을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.47 (s, 1H), 9.07(br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.33 (d, 3H); LCMS: 486.8 (M+H)+.
실시예 16
3-(3-히드록시페닐)-2-(4-(2-이미다졸릴에톡시)페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00215
출발 물질로서 중간체 3 및 2-(1H-이미다졸-1-일)에탄올을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (MeOD-d3; TFA 염): δ 9.00 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.67 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.33 (t, 2H), 2.07 (s, 3H); LCMS: 441.6 (M+H)+.
실시예 17
2-(4-(2-(아제판-1-일)에톡시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00216
출발 물질로서 중간체 3 및 2-(아제판-1-일)에탄올을 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.46 (s, 1H), 9.37(br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H),4.25 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.59 (m, 4H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 18
2-(4-((S)-2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00217
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 21을 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.68 (br s, 1H), 9.46(s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H),4.13 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.33 (dd, 3H), 1.13 (m, 6H); LCMS: 486.7 (M+H)+.
실시예 19
2-(4-(2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00218
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 22를 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.77 (br s, 1H), 9.46(s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H),4.21 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 20
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00219
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 19를 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.46 (s, 1H), 9.22(br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H),4.22 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.32 (d, 3H); LCMS: 458.7 (M+H)+.
실시예 21
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00220
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 20을 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.46 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (m, 3H), 6.49 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.89 (d, 3H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 22
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00221
출발 물질로서 중간체 3 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민을 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.44 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.70 (m, 4H), 6.46 (m, 4H), 5.88 (br s 1H), 5.75 (s, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98(m, 2H), 1.83 (m, 2H); LCMS: 443.7 (M+H)+.
실시예 23
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00222
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 24를 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.05 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.45 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.36 (m, 6H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 24
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00223
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 23을 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 9.78 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.45 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.36 (m, 6H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 25
2-(4-(2-(아조칸-1-일)에톡시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00224
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 25를 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.46 (s, 1H), 9.22(br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H),4.25 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.63 (m, 8H); LCMS: 486.8 (M+H)+.
실시예 26
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-7-올
Figure 112013002271392-pct00225
출발 물질로서 중간체 7 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄올을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.63 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.65 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.08 (m, 2H),2.04 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); LCMS: 444.7 (M+H)+.
실시예 27
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-7-올
Figure 112013002271392-pct00226
출발 물질로서 중간체 7 및 중간체 16을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.67 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.61 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.03 (d, 3H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 28
3-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-7-올
Figure 112013002271392-pct00227
중간체 4, 중간체 7, 및 실시예 27에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 표제 화합물을 레소르시놀 및 4-히드록시페닐아세틱으로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.66 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.03 (d, 3H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 29
4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-페닐-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00228
중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 표제 화합물을 벤질 클로라이드 및 중간체 1로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.00 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.30 (m, 7H), 6.86 (d, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.37 (m, 3H), 1.03 (m, 3H);LCMS: 456.7 (M+H)+.
실시예 30
3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00229
중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 표제 화합물을 4-플루오로벤질 클로라이드 및 중간체 1로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염):d 10.30 (br, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 6.86 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 474.7 (M+H)+.
실시예 30a
(S)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00230
표제 화합물은 실시예 30을 키랄팩(등록상표) IA 컬럼[헥산/에탄올/테트라히드로푸란/디에틸아민 (47:2:1:0.009)] 상에서 분리할 때 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체이다. LCMS: 474.1 (M+H)+; 부분입체 이성질체 비: >99:1.
실시예 30b
(R)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00231
표제 화합물은 실시예 30을 키랄팩(등록상표) IA 컬럼[헥산/에탄올/테트라히드로푸란/디에틸아민 (47:2:1:0.009)] 상에서 분리할 때 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체이다. LCMS: 474.1 (M+H)+; 부분입체 이성질체 비: 98:2.
실시예 31
3-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00232
중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 표제 화합물을 4-메톡시벤질 클로라이드 및 중간체 1로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.30 (br, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.73 (m, 3H), 6.47 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 32
3-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00233
중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 표제 화합물을 중간체 5로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염):d 10.30 (br, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.41 (m, 1H),7.25 (d, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.88 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.02 (m, 3H); LCMS: 474.7 (M+H)+.
실시예 33
3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00234
중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 표제 화합물을 3-플루오로-4-메톡시벤질 클로라이드 및 중간체 1로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염):d 10.30 (br, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.23 (d, 2H),7.10 (dd,1H), 6.92 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 490.7 (M+H)+.
실시예 34
2-(2-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00235
출발 물질로서 중간체 6 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄올을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (m, 4H), 6.52 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.86 (m, 2H); LCMS: 462.6 (M+H)+.
실시예 35
2-(2-플루오로-4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00236
출발 물질로서 중간체 6 및 중간체 16을 사용하여 실시예 1에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.30 (br, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.68 (m, 4H), 6.50 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.32 (m, 3H), 1.06 (m, 3H); LCMS: 490.7 (M+H)+.
실시예 36
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00237
단계 1: 2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-온
Figure 112013002271392-pct00238
s-부탄올 (6 mL) 중 중간체 2 (475 mg, 1.15 mmol), 중간체 8 (262 mg, 1.19 mmol), 피페리딘 (30 mg, 0.35 mmol), 및 DBU (54 mg, 0.36 mmol)의 용액을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 90℃로 냉각시키고, i-프로판올 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3일 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-온 (312 mg, 44%)을 황색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.41 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.80 (m, 5H), 6.52 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.50-1.90 (m, 16H).
단계 2: 3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00239
-78℃에서 THF (40 mL) 중 2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-온 (30 mg, 0.049 mmol)의 용액에 메틸 리튬 (디에틸 에테르 중 1.6 M, 0.09 mL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (0.5 mL)으로 급랭시키고, 그 후 실온으로 가온하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 세척하고 (2x5 mL 포화 NaHCO3), Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 80% 아세트산/H2O (1 mL) 중에서 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴, H2O, TFA) 상에서 정제하여 3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올 (7.8 mg)을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (MeOD-d3): δ 7.28 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.67 (m, 3H), 6.53 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.31(m, 2H), 2.08 (m, 7H).
실시예 37
2-(4-((S)-2-(아제티딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00240
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 26을 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.87-6.74 (m, 3H), 6.70-6.62 (m, 3H), 6.44 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.87 (d, 3H); LCMS: 444.7 (M+H)+.
실시예 38
2-(4-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00241
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 27을 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.78-6.74(m, 3H), 6.70-6.62 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.15 (t, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (m, 2H); LCMS: 430 (M+H)+.
실시예 39
3-(3-히드록시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00242
중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 28 및 중간체 1로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염):d 10.10 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.22-2.94 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 486.9 (M+H)+.
실시예 40
3-(3-히드록시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00243
중간체 28, 중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 3-메톡시-2-메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염): δ 10.26 (br d), 9.40 (s), 9.33 (s), 8.99 (d), 7.28 (d),7.10-7.00 (m), 6.90-6.78 (m), 6.75-6.68 (m), 6.55-6.44 (m), 6.17 (d), 5.85 (s), 5.56 (s), 4.16 (m), 3.67 (m), 3.50-3.27 (m), 3.15 (m), 3.08-2.95 (m), 2.73 (m), 2.27 (m), 2.14 (m), 1.82 (s), 1.73 (s), 1.64 (s), 1.56 (m), 1.36 (m), 1.04 (m). LCMS: 486.9 (M+H)+.
실시예 41
3-(4-히드록시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00244
중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 29 및 중간체 1로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염):d 10.32 (br d), 9.35 (s), 9.31 (s), 8.96 (d), 7.27 (d),7.15-7.06 (m), 6.90-6.81 (m), 6.73-6.62 (m), 6.53-6.36 (m), 5.78 (s), 5.54 (s), 4.18 (m), 3.68 (m), 3.47 (m), 3.16 (m), 3.00 (m), 2.72 (m), 2.25 (s), 2.07 (m), 1.74 (m), 1.50 (m), 1.35 (m), 1.04 (m). LCMS: 486.9 (M+H)+.
실시예 42
3-(4-히드록시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00245
중간체 28, 중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 3-메톡시-3-메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염):d 10.31 (br s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.23 (d, 2H),7.03 (s,1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.55-3.26 (m, 2H), 3.22-2.94 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 486.9 (M+H)+.
실시예 43
3-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00246
중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 30으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염):d 10.35 (br d, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.89 (d,2H), 6.76 (d, 1H), 6.57-6.45 (m, 5H), 5.89 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.58-3.27 (m, 2H), 3.22-2.94 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 490.1 (M+H)+.
실시예 44
3-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00247
중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 31로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염):d 10.40 (br d, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.54-3.27 (m, 2H), 3.22-2.94 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 490.1 (M+H)+.
실시예 45
3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00248
중간체 30 (단계 2-6), 중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 2-플루오로-4-메톡시벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염):d 10.35 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.61-6.46 (m, 4H), 5.83 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.55-3.22 (m, 2H), 3.21-2.92 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.05 (m, 3H); LCMS: 490.1 (M+H)+.
실시예 46
3-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00249
중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 32로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염): δ 10.40 (br d, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.55-6.48 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.55-3.27 (m, 1H), 3.16-2.96 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.47-2.21 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 492.1 (M+H)+.
실시예 47
3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00250
중간체 32, 중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 3,5-디플루오로-4-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염): δ 10.31 (s, 1H), 10.10 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.49 (d, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.21-2.96 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.01 (m, 3H); LCMS: 508.1 (M+H)+.
실시예 48
3-(2,4-디플루오로-3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00251
중간체 32, 중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 2,4-디플루오로-3-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염): δ 10.37 (br, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.01 (dt, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.56-6.42 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54-3.22 (m, 2H), 3.20-2.94 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 508.1 (M+H)+.
실시예 49
3-(3,4-디플루오로-5-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00252
중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 33으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염): δ 10.50 (s, 1H), 10.17 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.54-6.47 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.77-3.41 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 508.1 (M+H)+.
실시예 50
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00253
중간체 32, 중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 2-클로로-4-플루오로페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염): δ 10.38 (br), 9.05 (s), 7.64-7.53 (m),7.39-7.26 (m), 7.23-7.11 (m), 6.99-6.87 (m), 6.86-6.77(m), 6.59-6.48 (m), 5.91 (s), 5.71 (s), 4.16 (m), 3.67 (m), 3.53-3.26 (m), 3.15 (m), 3.01 (m), 2.73 (m), 2.45-2.12 (m), 2.11 (m), 1.83 (s), 1.52 (m), 1.34 (m), 1.04 (m). LCMS: 508.1 (M+H)+.
실시예 51
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00254
중간체 3 (80 mg, 0.128 mmol), 중간체 34, 1,10-페난트롤린 (5.2 mg, 0.030 mmol), 요오드화구리 (3.6 mg, 0.018 mmol), 및 탄산세슘 (84 mg, 0.256 mmol)의 혼합물은 3회의 질소를 이용한 배기 및 다시 채움에 의해 탈기시켰다. 상기 반응물을 110℃에서 2일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 4-메틸-1-((2S)-1-(4-(4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-2-일)페녹시)프로판-2-일)-1H-이미다졸을 황색 폼 (44 mg)으로서 수득하였다. 황색 폼을 80% 아세트산/H2O (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴, H2O, TFA)로 정제하여 3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올 (13.8 mg)을 수득하였다. 1H NMR 300MHz, (DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 3H), 6.66 (dt, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.07 (d, 2H), 2.03 (s, 4H), 1.41 (d, 3H), 1.24 (s, 3H); LCMS: 469.1 (M+H)+.
실시예 52
3-(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00255
중간체 32, 중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 2,4-디플루오로페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6; HCl 염): δ 10.22 (br d, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.28 (br, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.44 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.15-2.87 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 0.96 (m, 3H); LCMS: 492.1 (M+H)+.
실시예 53
3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-((R)-3-메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00256
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 35를 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.47 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.02 (m, 1H), 0.88 (d, 3H); LCMS: 472.7 (M+H)+.
실시예 54
3-(4-브로모페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00257
중간체 32, 중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 2-(4-브로모페닐)아세트산 및 1,4-디메톡시벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.40 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 534.1 (M+H)+.
실시예 55
3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00258
출발 물질로서 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2H-크로멘 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄올을 사용하여 실시예 30에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 9.65 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 6.86 (d, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); LCMS: 446 (M+H)+.
실시예 56
4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(o-톨릴)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00259
중간체 2, 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 1-(클로로메틸)-2-메틸벤젠 및 중간체 1로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.00 (s), 8.97 (s), 7.40-7.00 (m), 6.83 (d), 6.78-6.70 (m), 6.57 (s), 6.52 (m), 5.82 (s), 5.58 (s), 4.07-3.91 (m), 3.80-3.68 (m), 2.83 (m), 2.64 (m), 2.50 (s), 2.35 (s), 2.08 (m), 1.90 (m), 1.80 (s), 1.74 (s), 1.22 (m), 1.07 (m), 0.91 (m). 양성자의 수(#H)는 아마도 제한된 회전에서 생기는 NMR의 복잡성으로 인하여 보고하지 않았다. LCMS: 470.1 (M+H)+.
실시예 57
3-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00260
중간체 32, 중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아세트산 및 1,4-디메톡시벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.20 (br, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 490 (M+H)+.
실시예 58
3-(4-에티닐페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00261
THF (2 mL) 중 (3R)-1-((2S)-1-(4-(3-(4-브로모페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2H-크로멘-2-일)페녹시)프로판-2-일)-3-메틸피롤리딘 (150 mg, 0.243 mmol; 실시예 54의 합성으로부터의 중간체), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (150 mg, 0.214 mmol), 요오드화구리 (100 mg, 0.525 mmol), 및 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.17 mmol)의 용액을 15분 동안의 질소의 버블링에 의해 탈기시켰다. 에티닐트리메틸실란의 첨가 후, 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 셀라이트를 추가의 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 세척하고 (50 mL 포화 NaHCO3, 50 mL 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 (3R)-3-메틸-1-((2S)-1-(4-(4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-2H-크로멘-2-일)페녹시)프로판-2-일)피롤리딘을 갈색 폼 (150 mg)으로서 수득하였다. 메탄올 (10 mL) 중 탄산칼륨 (150 mg, 1.09 mmol) 및 상기 폼을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 세척하고 (50 mL 포화 NaHCO3, 50 mL 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 80% AcOH/물 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 3-(4-에티닐페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 8.98 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.48-3.25 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.85 (d, 3H); LCMS: 480 (M+H)+.
실시예 59
4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00262
DMSO (0.5 mL) 중 (3R)-1-((2S)-1-(4-(3-(4-브로모페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2H-크로멘-2-일)페녹시)프로판-2-일)-3-메틸피롤리딘 (32 mg, 0.052 mmol; 실시예 54의 합성으로부터의 중간체), 소듐 메탄술피네이트 (12 mg, 0.118 mmol), 요오드화구리 (11 mg, 0.058 mmol), DL-프롤린 (12 mg, 0.104 mmol), 및 수산화나트륨 (5 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 95℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 세척하고 (50 mL 포화 NaHCO3, 50 mL 염수), 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 80% AcOH/ 물 (0.5 mL)에서 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2H-크로멘-6-올을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ 11.60 (br, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.60 (br, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.11 (m, 3H); LCMS: 534.9 (M+H)+.
실시예 60
3-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00263
중간체 32, 중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 36 및 1,4-디메톡시벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.85 (d, 3H); LCMS: 490.1 (M+H)+.
실시예 61
5-플루오로-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00264
중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 37로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.67 (m, 3H), 6.37 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.15 (d, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.07 (m, 3H), 0.95 (m, 3H); LCMS: 490.1 (M+H)+.
실시예 62
3-(2-플루오로-5-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00265
중간체 36 (단계 3-4), 중간체 32, 중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 38로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.52 (br, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.20-2.93 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.48-2.20 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.06 (m, 3H); LCMS: 490.1 (M+H)+.
실시예 63
3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00266
출발 물질로서 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2H-크로멘 및 중간체 24를 사용하여 실시예 30에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.02 (br, 1H), 9.03 (br s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (d, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.35 (m, 6H); LCMS: 474.1 (M+H)+.
실시예 64
2-(4-((S)-2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00267
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 39를 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.61-6.47 (m, 3H), 6.35 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.80-2.52 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.03-1.60 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 0.96 (d, 3H); LCMS: 476.1 (M+H)+.
실시예 65
3-(4-히드록시페닐)-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-6-올 및 3-(4-히드록시페닐)-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-4H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00268
출발 물질로서 중간체 41 및 중간체 16을 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물들을 합성하였다. 이중 결합 이성질체화가 합성 동안 일어나고 이성질체들은 역상 HPLC에 의해서는 분리가능하지 않기 때문에 화합물들을 혼합물로서 단리하였다. LCMS: 526.1 (M+H)+.
실시예 66
3-(3-히드록시페닐)-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-6-올 및 3-(3-히드록시페닐)-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-4H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00269
중간체 41 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 2-(4-요오도페닐)-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-온 (중간체 3의 합성에서의 중간체)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이중 결합 이성질체화가 합성 동안 일어나고 이성질체들은 역상 HPLC에 의해서는 분리가능하지 않기 때문에 화합물들을 혼합물로서 단리하였다. LCMS: 526.1 (M+H)+.
실시예 67
2-(4-((S)-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)프로폭시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00270
출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 40을 사용하여 실시예 2에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 9.72 (br, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.31 (d, 3H); LCMS: 484.2 (M+H)+.
실시예 68
3-(3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00271
중간체 2 (단계 2-3), 중간체 3, 및 실시예 2에 대하여 약술한 합성 시퀀스에 따라 중간체 42로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.65 (s, 1H), 10.25 (br, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.45-2.20 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.03 (m, 3H); LCMS: 540.1 (M+H)+.
실시예 69
3-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00272
출발 물질로서 2-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산을 사용하여 실시예 68에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6; HCl 염): δ 10.73 (s, 1H), 10.15 (br, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.45-2.20 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.04 (m, 3H); LCMS: 540.1 (M+H)+.
실시예 70
3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-모르폴리노프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00273
출발 물질로서 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2H-크로멘 및 중간체 43을 사용하여 실시예 30에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6, TFA 염): δ 9.85 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.11-4.26 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 2H), 3.63-3.78 (m, 3H), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.12-3.29 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.36 (d, 3H); LCMS: 476.1 (M+H)+.
실시예 71
2-(4-((2S)-2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)프로폭시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올
Figure 112013002271392-pct00274
출발 물질로서 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2H-크로멘 및 중간체 44를 사용하여 실시예 30에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 4H), 6.75-6.79 (m, 3H), 6.50 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.50 (m, 1H), 0.25 (m, 1H); LCMS: 472.1 (M+H)+.
실시예 72: 3x ERE MCF -7 리포터( Reporter ) 분석
10% FCS를 보충한 RPMI 1640에서 MCF7 세포를 유지하였다. 10%의 목탄 스트리핑된(stripped) 혈청을 보충한 RPMI 1640에서 96웰 세포 배양 플레이트 내로 250,000개의 세포/mL의 밀도로 100 μL의 세포를 접종함으로써 전사 분석을 수행하였으며, 이는 하룻밤 부착시켰다. 세포를 제조업자의 프로토콜에 따라 리포펙틴(Lipofectin)(라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))을 사용하여 일시적으로 형질감염시켰다. 300 ng의 3X ERE-TK-Luc(리포터 벡터), 50 ng의 CMVpRL(정규화 벡터) 및 130 ng의 pCMX (필러(filler) DNA)를 사용하여 삼중 형질감염을 수행하였다. 형질감염된 세포를 하룻밤 인큐베이션하고, 그 후 리간드로 처리하였다. ER 작동제 분석에 있어서, 화합물들을 연속적으로 희석시키고, 화합물 + 목탄 스트리핑된 혈청을 보충한 RPMI 1640 50 μL를 세포에 첨가하였다. ER 길항제 분석에 있어서, 화합물들을 연속적으로 희석시키고, 목탄 스트리핑된 혈청을 보충한, 17β-에스트라디올이 더해진 RPMI를 포함하는 화합물 50 μL를 세포에 첨가하였다. 길항제 분석에서 사용한 최종 17β-에스트라디올의 농도는 0.1 nM이었다. 24시간의 인큐베이션 후, 배지를 제거하고, 세포를 40 μL의 용해 완충제(25 mM의 트리스 포스페이트, 2 mM의 CDTA, 10%의 글리세롤, 0.5%의 트리톤(Triton) X-100, 2 mM의 DTT)에서 용해시켰다. 40 μL의 루시퍼라아제 완충제(20 mM의 트리신, 0.1 mM의 EDTA, 1.07 mM의 (MgCo3)4 Mg(OH)2·5H2O, 2.67 mM의 MgSO4, 33.3 mM의 DTT, 270 μM의 조효소 A, 470 μM의 루시페린, 530 μM의 ATP)의 첨가 직후 반딧불이 루시퍼라아제 활성을 측정하였다. 40 μL의 콜엘렌테라진 완충제(1.1 M의 NaCl, 2.2 mM의 Na2EDTA, 0.22 M의 KxPO4 (pH 5.1), 0.44 mg/mL의 BSA, 1.3 mM의 NaN3, 1.43 μM의 코엘렌테라진, 최종 pH를 5.0으로 조정)의 첨가 후 레닐라(Renilla) 루시퍼라아제를 측정하였다.
실시예 73: 유방암 세포 생존도 분석
10% FBS 및 20 mM HEPES를 함유하는 RPMI에서 mL 당 20,000개의 세포의 농도가 되도록 MCF-7 세포를 조정하였다. 세포 현탁액 16 마이크로리터(320개의 세포)를 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 하룻밤 인큐베이션하여 세포가 부착되게 하였다. 다음 날, 각각의 화합물의 11점, 연속 반로그 희석물을 0.3-0.000003 μM의 범위의 최종 농도로 16 μL로 세포에 첨가하였다. 5일간의 화합물 노출 후, 16 μL의 셀타이터-글로(CellTiter-GLo)(프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 매디슨)를 세포에 첨가하고, 각각의 웰의 상대적 발광 단위(relative luminescence unit; RLU)를 결정하였다. 세포를 포함하지 않는 32 μL의 배지에 셀타이터-글로를 첨가한 것을 이용하여 배경 값을 수득하였다. 각각의 샘플의 생존도 퍼센트를 하기와 같이 결정하였다: (샘플의 RLU-배경의 RLU/미처리 세포의 RLU-배경의 RLU) x 100=생존도(%).
BT474, CAMA1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D를 포함하는 추가의 ER+ 유방암 세포주에서의 생존도 영향을 실시예 73과 유사한 분석에서 프로필링할 수 있다.
본원에 개시된 대표적인 화합물의 예시적인 생물학적 데이터를 하기 표에 제시한다:
실시예 MCF7 생존도 분석
IC50 		MCF7 생존도 분석
최대 응답성
1 A ++
2 A ++
2a A ++
2b B ++
3 A ++
4 B +
5 A ++
6 A ++
7 A +
8 A ++
9 A ++
10 A +
11 A ++
12 A ++
13 A ++
14 A +
15 A ++
16 A +
17 A +
18 A ++
19 A ++
20 A ++
21 A ++
22 A +
23 A ++
24 A +
25 A +
26 A ++
27 A ++
28 A ++
29 A ++
실시예 MCF7 생존도 분석
IC50 		MCF7 생존도 분석
최대 응답성
30 A ++
30a A ++
30b B ++
31 A ++
32 A +
33 A ++
34 A ++
35 A ++
36 A ++
37 A ++
38 A ++
39 B ++
40 A ++
41 A ++
42 A ++
43 A ++
44 B ++
45 A ++
46 B ++
47 A ++
48 B ++
49 A ++
50 A ++
51 A ++
52 A ++
53 A ++
54 B ++
55 B ++
56 A ++
57 A ++
58 B ++
59 B ++
60 A ++
61 A ++
62 A ++
63 A ++
64 A ++
65 A ++
66 A ++
67 A ++
68 B ++
69 B ++
70 B ++
71 B ++
A = 단일 IC50≤1 nM; B = 단일 IC50 >1 nM;
+ = 단일 % 값 < 50%; ++ = 단일 % 값≥50%
실시예 74: 세포내 ER -α 웨스턴 ( Western ) 분석( ER1D5 )
10%의 목탄 스트리핑된 FBS 및 20 mM HEPES를 함유하는 RPMI에서 mL 당 200,000개의 세포의 농도가 되도록 MCF-7 세포를 조정하였다. 16 마이크로리터의 세포 현탁액(3200개의 세포)을 폴리-D-라이신 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 하룻밤 인큐베이션하여 세포가 부착되게 하였다. 다음 날, 각각의 화합물의 11점, 연속 반로그 희석물을 0.3-0.000003 μM의 범위의 최종 농도로 16 μL로 세포에 첨가하였다. 화합물을 첨가한지 4시간 또는 24시간 후에, 세포를 20분 동안 고정시켰다(PBS중 10% 포르말린). 세포를 PBS 0.1% 트리톤에서 투과되게 하고, 리코르(LICOR) 차단 완충제(50 μL/웰, 90')로 차단시켰다. 그 후, 웰을 리코르 차단 완충제/0.1% 트윈-20에서 1:100으로 희석시킨 ER1D5(샌터크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology))와 함께 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 트윈을 포함하지만 항체는 포함하지 않는 차단 완충제로 처리한 웰을 배경 대조구로 사용하였다. 웰을 0.1% 트윈-20/PBS로 세척하고, 그 후 0.1% 트윈-20 및 0.01% SDS를 함유하는 리코르 차단 완충제에서 희석시킨 DRAQ5 DNA 염료 (2 mM 원액에 있어서 1:2000) 및 염소 항-마우스 IRDyeTM 800CW (리코르 인크.(LICOR Inc.);1:1000)에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 0.1% 트윈-20/PBS에서 세척하였다(50 μL/웰, 각각 5'). 플레이트를 리코르 오디세이(Odyssey) 적외선 영상화 시스템에서 스캐닝하였다. 800 nm 채널 및 700 nm 채널에서의 적분 강도를 측정하여 각각 ER 및 DNA의 수준을 결정하였다. ER 수준 퍼센트를 하기와 같이 결정하였다: (샘플의 800 nm에서의 적분 강도/샘플의 700 nm에서의 적분 강도)/(미처리 세포의 800 nm에서의 적분 강도/미처리 세포의 700 nm에서의 적분 강도) x 100=ER 수준(%).
BT474, CAMA1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D를 포함하는 추가의 ER+ 유방암 세포주에서의 ER-α의 정상 상태 수준에 대한 영향을 실시예 74 및 실시예 75와 유사한 분석에서 프로필링할 수 있다.
본원에 개시된 대표적인 화합물의 예시적인 생물학적 데이터를 하기 표에 제시한다:
실시예 세포내 ER 웨스턴 분석(ER1D5); IC50 세포내 ER 웨스턴
분석(ER1D5); 최대 응답성
1 A ++
2 A +++
2a A +++
2b B +++
3 A +
4 B +
5 B +
6 A +++
7 B +
8 A +++
9 A ++
10 A +
11 A ++
12 A ++
13 A +
14 A ++
15 A ++
16 B +
17 A ++
18 A +++
19 A +++
20 A ++
21 A ++
22 B ++
23 A +++
24 A ++
25 A +
26 A ++
27 A +++
28 A +++
29 A +++
30 A +++
30a - -
30b - -
31 A +++
실시예 세포내 ER 웨스턴 분석(ER1D5); IC50 세포내 ER 웨스턴
분석(ER1D5); 최대 응답성
32 A +++
33 A +++
34 A ++
35 A +++
36 A ++
37 A ++
38 A ++
39 B +++
40 - -
41 - -
42 - -
43 - -
44 - -
45 - -
46 - -
47 - -
48 - -
49 - -
50 - -
51 - -
52 - -
53 A ++
54 B +++
55 B ++
56 A +++
57 A +++
58 B +++
59 B ++
60 - -
61 - -
62 - -
63 - -
64 - -
65 - -
66 - -
67 - -
68 - -
69 - -
70 - -
71 - -
A = 단일 IC50≤1 nM; B = 단일 IC50 >1 nM;
+ = <40%인 단일 % 값; ++ = ≥40% 내지 <65%인 단일 % 값;
+++ = ≥65%인 단일 % 값.
실시예 75: 세포내 ER -α 웨스턴 분석( SP1 )
10%의 목탄 스트리핑된 FBS 및 20 mM HEPES를 함유하는 RPMI에서 mL 당 200,000개의 세포의 농도가 되도록 MCF-7 세포를 조정하였다. 16 마이크로리터의 세포 현탁액(3200개의 세포)을 폴리-D-라이신 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 하룻밤 인큐베이션하여 세포가 부착되게 하였다. 다음 날, 각각의 화합물의 11점, 연속 반로그 희석물을 0.3-0.000003 μM의 범위의 최종 농도로 16 μL로 세포에 첨가하였다. 화합물을 첨가한지 4시간 또는 24시간 후에, 세포를 20분 동안 고정시켰다(PBS중 10% 포르말린). 세포를 PBS 0.1% 트리톤에서 투과되게 하고, 리코르 차단 완충제(50 μL/웰, 90')로 차단시켰다. 그 후, 웰을 리코르 차단 완충제/0.1% 트윈-20에서 1:1000으로 희석시킨 SP1 토끼 모노클로날 Ab(서모 사이언티픽(Thermo Scientific))와 함께 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 트윈을 포함하지만 항체는 포함하지 않는 차단 완충제로 처리한 웰을 배경 대조구로 사용하였다. 웰을 0.1% 트윈-20/PBS로 세척하고, 그 후 0.1% 트윈-20 및 0.01% SDS를 함유하는 리코르 차단 완충제에서 희석시킨 DRAQ5 DNA 염료 (2 mM 원액에 있어서 1:2000) 및 염소 항-토끼 IRDyeTM 800CW (리코르 인크.; 1:1000)에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 0.1% 트윈-20/PBS에서 세척하였다(50 μL/웰, 각각 5'). 플레이트를 리코르 오디세이 적외선 영상화 시스템에서 스캐닝하였다. 800 nm 채널 및 700 nm 채널에서의 적분 강도를 측정하여 각각 ER 및 DNA의 수준을 결정하였다. ER 수준 퍼센트를 하기와 같이 결정하였다:
(샘플의 800 nm에서의 적분 강도/샘플의 700 nm에서의 적분 강도)/(미처리 세포의 800 nm에서의 적분 강도/미처리 세포의 700 nm에서의 적분 강도) x 100=ER 수준(%).
본원에 개시된 대표적인 화합물의 예시적인 생물학적 데이터를 하기 표에 제시한다:
실시예 세포내 ER 웨스턴 분석
(SP1); IC50 		세포내 ER 웨스턴 분석
(SP1); 최대 응답성
1 A ++
2 A +++
2a A +++
2b B +++
3 A +
4 B +
5 A +
6 A ++
7 A +
8 A +++
9 A ++
10 A ++
11 A ++
12 A ++
13 A +
14 A ++
15 A ++
16 A +
17 A ++
18 A ++
19 A ++
20 A ++
21 A ++
22 A ++
23 A +++
24 A +
25 A +
26 A ++
27 A +++
28 A +++
29 A ++
30 A ++
30a A ++
30b B ++
31 A +++
32 A +++
33 A +++
실시예 세포내 ER 웨스턴 분석
(SP1); IC50 		세포내 ER 웨스턴 분석
(SP1); 최대 응답성
34 A ++
35 A +++
36 A ++
37 A ++
38 A ++
39 B ++
40 A ++
41 A ++
42 A +++
43 A +++
44 B ++
45 A +++
46 B ++
47 A +++
48 A +++
49 A +++
50 A ++
51 A ++
52 A ++
53 A ++
54 B ++
55 A ++
56 A ++
57 A +++
58 A ++
59 B ++
60 A +++
61 A +++
62 A +++
63 A ++
64 A +++
65 A ++
66 A +++
67 A +
68 B ++
69 A ++
70 A ++
71 A ++
A = 단일 IC50≤1 nM; B = 단일 IC50>1 nM
+ = <60%인 단일 % 값; ++ = ≥60% 내지 <85%인 단일 % 값;
+++ = ≥85%인 단일 % 값.
실시예 76: 이시카와( Ishikawa ) 자궁 세포 알칼리 포스파타아제 분석
5%의 목탄 덱스트란 처리 FBS 및 20 mM HEPES를 함유하는, 페놀 레드가 없는 50:50의 DMEM:햄 F-12(Ham's F-12) 기본 배지로 이루어진 무에스트로겐 기본 배지(estrogen free basal medium; EFBM)에서 T225 중의 서브큰플루언트(Subconfuent) 이시카와 세포를 24시간 인큐베이션한다. 다음 날, 세포를 EFBM에서 청결한 384웰 플레이트에 mL 당 2.5 x 105개의 세포의 농도로, 웰 당 16 μL(웰 당 4000개의 세포) 도말한다. 각각의 화합물의 12점 반로그 희석을 DMSO에서 실시하고, 후속적으로 이를 EFBM에서 희석시킨다. EFBM 중 동일 부피의 화합물을 세포 도말 직후에 첨가하고, 세포를 3일 동안 인큐베이션한다. 세포를 5% 포르말린에서 고정시키고, PBS로 헹군다. 알칼리 포스파타아제 기질 4-니트로페닐 포스페이트 디소듐 염 6수화물을 2 mM MgCl2, 1 M 디에탄올아민을 함유하는 용액에 첨가하고, pH 9.0으로 조정한다. 기질 용액을 세포 배양물에 첨가하고(웰 당 16 μL), 1-30 nM의 농도 범위의 17β-에스트라디올로 처리한 세포의 405 nm 파장에서의 광학 밀도가 1.0-1.2의 흡광 단위에 도달할 때 다중벽 플레이트 분광 광도계에서 OD405를 측정한다. DMSO 단독으로 처리한 세포는 배경 대조구로서의 역할을 한다. 배경을 차감한 샘플에서의 활성 퍼센트를 하기와 같이 측정한다: 활성(%)=샘플의 OD405/17β-에스트라디올 처리 세포의 최대 OD405 x 100.
실시예 77: 난소암 세포 생존도 분석
10% FBS 및 20 mM HEPES를 함유하는 RPMI에서 mL 당 20,000개의 세포의 농도가 되도록 BG-1 세포를 조정하였다. 세포 현탁액 16 마이크로리터(320개의 세포)를 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 하룻밤 인큐베이션하여 세포가 부착되게 하였다. 다음 날, 각각의 화합물의 11점, 연속 반로그 희석물을 0.3-0.000003 μM의 범위의 최종 농도로 16 μL로 세포에 첨가하였다. 5일간의 화합물 노출 후, 16 μL의 셀타이터-글로(프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨)를 세포에 첨가하고, 각각의 웰의 상대적 발광 단위(RLU)를 결정하였다. 세포를 포함하지 않는 32 μL의 배지에 셀타이터-글로를 첨가한 것을 이용하여 배경 값을 수득하였다. 각각의 샘플의 생존도 퍼센트를 하기와 같이 결정하였다: (샘플의 RLU-배경의 RLU/미처리 세포의 RLU-배경의 RLU) x 100=생존도(%).
A1847, SKOV3, SW626, A2780을 포함하는 추가의 ER+ 난소암 세포주에서의 생존도 영향을 실시예 77과 유사한 분석에서 프로필링할 수 있다.
실시예 78: 세포내 난소암 세포 ER -α 웨스턴 분석
10%의 목탄 스트리핑된 FBS 및 20 mM HEPES를 함유하는 RPMI에서 mL 당 200,000개의 세포의 농도가 되도록 BG-1 세포를 조정하였다. 16 마이크로리터의 세포 현탁액(3200개의 세포)을 폴리-D-라이신 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 하룻밤 인큐베이션하여 세포가 부착되게 하였다. 다음 날, 각각의 화합물의 11점, 연속 반로그 희석물을 0.3-0.000003 μM의 범위의 최종 농도로 16 μL로 세포에 첨가하였다. 화합물을 첨가한지 4시간 또는 24시간 후에, 세포를 20분 동안 고정시켰다(PBS중 10% 포르말린). 세포를 PBS 0.1% 트리톤에서 투과되게 하고, 리코르 차단 완충제(50 μL/웰, 90')로 차단시켰다. 그 후, 웰을 리코르 차단 완충제/0.1% 트윈-20에서 1:100으로 희석시킨 ER1D5(샌터크루즈 바이오테크놀로지)와 함께 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 트윈을 포함하지만 항체는 포함하지 않는 차단 완충제로 처리한 웰을 배경 대조구로 사용하였다. 웰을 0.1% 트윈-20/PBS로 세척하고, 그 후 0.1% 트윈-20 및 0.01% SDS를 함유하는 리코르 차단 완충제에서 희석시킨 DRAQ5 DNA 염료 (2 mM 원액에 있어서 1:2000) 및 염소 항-마우스 IRDyeTM 800CW (리코르 인크.; 1:1000)에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 0.1% 트윈-20/PBS에서 세척하였다(50 μL/웰, 각각 5'). 플레이트를 리코르 오디세이 적외선 영상화 시스템에서 스캐닝하였다. 800 nm 채널 및 700 nm 채널에서의 적분 강도를 측정하여 각각 ER 및 DNA의 수준을 결정하였다. ER 수준 퍼센트를 하기와 같이 결정하였다:
(샘플의 800 nm에서의 적분 강도/샘플의 700 nm에서의 적분 강도)/(미처리 세포의 800 nm에서의 적분 강도/미처리 세포의 700 nm에서의 적분 강도) x 100=ER 수준(%).
A1847, SKOV3, SW626, A2780을 포함하는 추가의 ER+ 난소암 세포주에서의 ER-α의 정상 상태 수준에 대한 영향을 실시예 78과 유사한 분석에서 프로필링할 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 시험에 있어서 고려되는 다른 암 세포주는 하기를 포함한다: ER-양성 자궁내막 세포주(이시카와, ECC1, HEC-1, EnCa-101) 및 ER-양성 자궁경부 세포주(카스키(Caski), HeLa, SiHa).
실시예 79: 이종이식 분석( MCF -7)
0.72 mg의 17-β 에스트라디올을 함유하는 지효성(time release) 펠렛을 nu/nu 마우스 내로 피하 이식하였다. MCF-7 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI에서 5% CO2, 37℃에서 성장시켰다. 세포를 스핀다운시키고(spun down), 50% RPMI(무혈청) 및 50% 매트리겔(Matrigel) 중에 1X107개의 세포/mL로 재현탁시켰다. 펠렛을 이식한지 2-3일 후에 우측 옆구리에 MCF-7 세포를 피하 주사하였다(100 μL/동물). 종양 부피(길이 x 폭2/2)를 2주마다 모니터링하였다. 종양이 대략 200 mm3의 평균 부피에 도달했을 때, 동물을 랜덤화하고, 처리를 시작하였다. 동물을 4주 동안 매일 비히클 또는 시험 화합물로 처리하였다. 종양 부피 및 체중을 연구 내내 2주마다 모니터링하였다. 처리 기간의 마지막에, 혈장 및 종양 샘플을 각각 약동학적 분석 및 약력학적 분석용으로 취하였다.
실시예 80: 이종이식 분석( MCF -7 유도체)
MCF-7 종양(평균 종양 부피: 200 mm3)을 지닌 암컷 nu/nu 마우스(보충용 17-β 에스트라디올 펠렛을 포함; 0.72 mg; 60일의 느린 방출)를 경구 위관영양에 의해 타목시펜(시트레이트)으로 처리하였다. 종양 부피(길이 x 폭2/2) 및 체중을 매주 2회 모니터링하였다. 종양 부피가 정지 상태로 남아있는 유의한 항종양 응답 후, 처리한지 대략 100일에 명백한 종양 성장이 처음에 관찰되었다. 처리한지 120일에, 타목시펜 용량을 증가시켰다. 급속하게 성장 중인 종양은 타목시펜 내성인 것으로 여겼으며, 새로운 숙주 동물 내로의 생체내 계대에 대하여 선발하였다. 타목시펜 내성 종양으로부터의 종양 단편(대략 100 mm3/동물)을 암컷 nu/nu 마우스(17-β 에스트라디올 펠렛(0.72mg; 60일의 느린 방출)을 포함함)의 우측 옆구리 내로 피하 이식하였다. 계대된 종양을 끊임없는 타목시펜 선발 하에 유지하고, 종양 부피(길이 x 폭2/2)를 매주 모니터링하였다. 종양 부피가 대략 150-250 mm3에 도달했을 때, 동물들을 처리군으로 랜덤화하고(평균 종양 부피: 200 mm3), 타목시펜 처리를 종료하였다(타목시펜 대조 아암(arm)은 제외). 동물을 4주 동안 매일 비히클 또는 시험 화합물로 처리하였다. 종양 부피 및 체중을 연구 지속 기간 동안 매주 2회 모니터링하였다. 처리 기간의 마지막에, 혈장 및 종양 샘플을 각각 약동학적 분석 및 약력학적 분석용으로 취하였다.
실시예 81: 이종이식 분석( BG -1)
지효성 펠렛(0.72 mg의 17-β 에스트라디올/60일)을 암컷 nu/nu 마우스 내로 피하 이식하였다. BG-1 세포를 10% FBS, 10 mM 피루브산나트륨, 10 mM 비필수 아미노산을 함유하는 50/50의 DMEM 햄 F-12에서 5% CO2, 37℃에서 성장시켰다. 세포를 스핀다운시키고, 50% DMEM 햄 F-12(무혈청) 및 50% 매트리겔 중에 5X107개의 세포/mL로 재현탁시켰다. 펠렛을 이식한지 2-3일 후에 우측 옆구리에 BG-1 세포를 피하 주사하였다(100 μL/동물). 종양 부피(길이 x 폭2/2)를 2주마다 모니터링하였다. 종양이 대략 250 mm3의 평균 부피에 도달했을 때, 동물을 랜덤화하고, 처리를 시작하였다. 동물을 4주 동안 매일 비히클 또는 시험 화합물로 처리하였다. 종양 부피 및 체중을 연구 내내 2주마다 모니터링하였다. 처리 기간의 마지막에, 혈장 및 종양 샘플을 각각 약동학적 분석 및 약력학적 분석용으로 취하였다.
실시예 82: 미성숙 자궁 습윤 중량-길항제 모드
암컷 미성숙 CD-IGS 래트(도착시에 21일령)를 3일 동안 처리하였다. 동물에게 3일 동안 매일 투약하였다. 비히클 또는 시험 화합물을 위관영양법에 의해 경구 투여하고, 이어서 15분 후에 0.1 mg/kg의 에티닐 에스트라디올을 경구 투약하였다. 투약한지 24시간 후 제4일째에, 혈장을 약동학적 분석용으로 수집하였다. 혈장 수집 직후, 동물을 안락사시키고, 자궁을 꺼내고, 칭량하였다.
실시예 83: 미성숙 자궁 습윤 중량- 작동제 모드
암컷 미성숙 CD-IGS 래트(도착시에 21일령)를 3일 동안 처리하였다. 동물에게 3일 동안 매일 투약하였다. 비히클 또는 시험 화합물을 위관영양법에 의해 경구 투여하고, 이어서 15분 후에 비히클을 두 번째로 경구 투약하였다. 투약한지 24시간 후 제4일째에, 혈장을 약동학적 분석용으로 수집하였다. 혈장 수집 직후, 동물을 안락사시키고, 자궁을 꺼내고, 칭량하였다.
실시예 84: 비경구용 약학 조성물
주사(피하, 정맥내)에 의해 투여하기에 적합한 비경구용 약학 조성물의 제조를 위하여, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물 또는 상기 화합물의 수용성 염 100 mg을 살균수에 용해시키고, 그 후 10 mL의 0.9% 살균 염수와 혼합한다. 상기 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투여 단위 형태 내로 포함시킨다.
또 다른 실시양태에서, 하기 성분들을 혼합하여 주사가능 제형을 형성한다: 1.2 g의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 2.0 mL의 아세트산나트륨 완충액 (0.4 M), HCl (1 N) 또는 NaOH (1 M) (적합한 pH가 되게 하는 적당량), 물 (증류, 살균) (20 mL이 되게 하는 적당량). 물을 제외한 상기 성분들 모두를 합하고, 교반시키고, 필요할 경우, 약간의 가열을 필요할 경우 한다. 그 후 충분량의 물을 첨가한다.
실시예 85: 경구용 용액
경구 전달용 약학 조성물의 제조를 위하여, 20% 프로필렌 글리콜 수용액을 제조한다. 이것에 충분량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 첨가하여 20 mg/mL의 용액을 제공한다.
실시예 86: 경구용 캡슐
경구 전달용 약학 조성물의 제조를 위하여, 100-500 mg의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전분과 혼합한다. 상기 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구용 투여 단위 내에 포함시킨다.
또 다른 실시양태에서, 100-500 mg의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 크기 4의 캡슐, 또는 크기 1의 캡슐(하이프로멜로스 또는 경질 젤라틴) 내에 넣고, 캡슐을 닫는다.
실시예 87: 경구용 정제
48 중량%의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 45 중량%의 미정질 셀룰로오스, 5 중량%의 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 2 중량%의 스테아르산마그네슘의 혼합에 의해 정제를 제조한다. 정제를 직접 압축에 의해 제조한다. 압축 정제의 총 중량을 250-500 mg으로 유지한다.
실시예 88: 국소용 겔 조성물
국소용 겔 약학 조성물의 제조를 위하여, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 히드록시프로필 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제 알코올 USP와 혼합한다. 그 후, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 튜브와 같은 용기 내에 포함시킨다.
본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 당업계의 숙련자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 사상 및 영역과, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것이다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    <화학식 VI>
    Figure 112016105750010-pct00275

    상기 화학식에서,
    R1은 H 또는 -CH3이며;
    R3은 -CH3 또는 -CF3이며;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3로부터 선택되며;
    각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3로부터 선택되며;
    Figure 112016105750010-pct00276
    는 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며;
    R7은 H이며;
    각각의 R8은 독립적으로 F 및 C1-C4플루오로알킬로부터 선택되며;
    R9는 H이거나;
    각각의 R10은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로시클로알킬), -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되며;
    Y는 -O-, -S-, 또는 -NR11-이며; R11은 H, -C(=O)R10, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬이며;
    X는 -O-이며;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    t는 1, 2, 3 또는 4이고,
    여기서 치환은 할로겐, -CN, -NH2, OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CHzCH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3에서 선택된 치환기에 의한 치환을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H 또는 C1-C4알킬이며;
    R3은 C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시, 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3로부터 선택되며;
    각각의 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 및 -OCH3로부터 선택되며;
    R7은 H이며;
    Y는 -O- 또는 -S-이며;
    X는 -O-이며;
    p는 0, 1, 또는 2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112016105750010-pct00277
    는
    Figure 112016105750010-pct00278

    인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112016105750010-pct00279
    는
    Figure 112016105750010-pct00280

    인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 구조를 갖는 것인 화합물:
    <화학식 VII>
    Figure 112016105750010-pct00281
    .
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는 것인 화합물:
    <화학식 VIII>
    Figure 112016105750010-pct00282
    .
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 X의 구조를 갖는 것인 화합물:
    <화학식 X>
    Figure 112016105750010-pct00283
    .
  8. 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    <화학식 VIII>
    Figure 112016105750010-pct00284

    상기 화학식에서,
    R1은 H 또는 -CH3이며;
    R3은 -CH3 또는 -CF3이며;
    X는 -O-이며;
    Y는 -O-이며;
    Figure 112016105750010-pct00285
    는 3-히드록시페닐이며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl,-CH3 및 -CF3로부터 선택되며;
    n은 0 또는 1이며;
    R9는 H이며;
    각각의 R8은 독립적으로 F 및 C1-플루오로알킬로부터 선택되며;
    t는 1 또는 2이다.
  9. 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    (S)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    (R)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((R)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((R)-2-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    2-(4-((S)-2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올;
    2-(4-(2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-7-올;
    3-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-7-올;
    4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-페닐-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    (S)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    (R)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    2-(2-플루오로-4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-히드록시-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-히드록시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(2,4-디플루오로-3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3,4-디플루오로-5-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-브로모페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(o-톨릴)-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-에티닐페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    5-플루오로-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(2-플루오로-5-히드록시페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올;
    2-(4-((S)-2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-2H-크로멘-6-올;
    3-(4-히드록시페닐)-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시페닐)-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-6-올;
    3-(3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올; 또는
    3-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-(4-((S)-2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-2H-크로멘-6-올.
  10. 치료적 유효량의 제1항, 제2항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 에스트로겐 수용체 의존성 또는 에스트로겐 수용체 매개 질환 또는 상태 치료용 약학 조성물로서,
    상기 에스트로겐 수용체 의존성 또는 에스트로겐 수용체 매개 질환 또는 상태는, 골암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 알코올 중독, 대동맥류, 심근경색에 대한 민감증, 대동맥 판막 경화증, 심혈관 질환, 관상동맥 질환, 고혈압, 심부정맥 색전증, 그레이브스병(Graves' Disease), 관절염, 다발성 경화증, 간경변, B형 간염, 만성 간 질환, 골밀도, 담즙정체증, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 편두통, 현기증, 신경성 식욕부진증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficity hyperactivity disorder; ADHD), 치매, 정신병, 자궁내막증 및 불임으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여, 또는 국소 투여용으로 제형화된 것인 약학 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 정제, 알약, 캡슐, 액제, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고, 또는 로션인 약학 조성물.
  13. 제1항, 제2항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 포유류의 암 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암인 약학 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 암은 호르몬 의존성 암이거나 또는 암은 항호르몬 치료에 대하여 내성을 갖는 것인 약학 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항암제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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  23. 삭제
  24. 삭제
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  26. 삭제
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  34. 삭제
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