KR20140138296A - 에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도 - Google Patents

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니콜라스 디. 스미쓰
스티븐 피. 고벡
메메트 카라만
잭칼린 디. 줄리엔
쟈니 와이. 나가사와
카렌사 엘. 더글라스
셀린 보네포스
안딜리 쥐. 라이
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세라곤 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

에스트로겐 수용체 조절제인 화합물이 본원에 기재되어 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제뿐만 아니라 에스트로겐 수용체에 의해 매개되거나 에스트로겐 수용체에 의존하는 질환 또는 병태의 치료를 위해 이러한 에스트로겐 수용체 조절제를 단독으로 또는 다른 화합물과 함께 사용하는 방법도 본원에 기재되어 있다.

Description

에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도{ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF}
관련 출원
본원은 전체적으로 참고로 도입되는, 2012년 3월 20일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/613,442호(발명의 명칭: "에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도(ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF)")의 이익을 주장한다.
본 발명의 기술분야
화합물(이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사물질 및 전구약물을 포함함), 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 에스트로겐에 민감하거나, 에스트로겐 수용체에 의존하거나 에스트로겐 수용체에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하거나, 예방하거나 진단하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
에스트로겐 수용체("ER")는 내인성 에스트로겐과의 상호작용을 통해 다양한 생물학적 효과의 유도를 매개하는, 리간드에 의해 활성화되는 전사 조절 단백질이다. 내인성 에스트로겐은 17β-에스트라디올 및 에스트론을 포함한다. ER은 2개의 동형체(isoform), 즉 ER-α 및 ER-β를 갖는 것으로 발견되었다.
에스트로겐 및 에스트로겐 수용체는 다수의 질환 또는 병태, 예컨대, 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암, 자궁암 및 다른 질환 또는 병태와 관련되어 있다.
한 양태에서, 본원은 에스트로겐 수용체에 의한 에스트로겐의 효과를 감소시키고/시키거나 에스트로겐 수용체의 농도를 낮춤으로써 에스트로겐 및/또는 에스트로겐 수용체의 작용이 질환 또는 병태의 병인 또는 병리에 관여하거나 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상에 기여하고 에스트로겐 및/또는 에스트로겐 수용체의 이러한 작용이 바람직하지 않은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 유용한 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제 화합물이다.
한 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물은 암(예를 들면, 골암, 유방암, 대장(colorectal)암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암 및 자궁암), 평활근종(예를 들면, 자궁 평활근종), 중추신경계(CNS) 결함(defects)(예를 들면, 알코올중독, 편두통), 심혈관계 결함(예를 들면, 대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥 판막 경화증, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압), 혈액계 결함(예를 들면, 심정맥 혈전증), 면역 및 염증 질환(예를 들면, 그레이브스병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변), 감염에 대한 감수성(예를 들면, B형 간염, 만성 간 질환), 대사 결함(예를 들면, 골 밀도, 담즙분비장애(cholestasis), 요도하열증(hypospadias), 비만, 골관절염, 골연화증(osteopenia), 골다공증), 신경 결함(예를 들면, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증), 정신 결함(예를 들면, 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병) 및 생식 결함(예를 들면, 초경의 연령(age of menarche), 자궁내막증, 불임)과 관련된 ER-α 기능장애를 포함하나 이들로 한정되지 않는 ER 관련 질환 또는 병태의 치료에 유용하다.
한 양태에서, 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사물질 및 전구약물이 본원에 기재되어 있다. 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물 및 표 1의 화합물)은 에스트로겐 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물 또는 표 1의 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물 또는 표 1의 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물 또는 표 1의 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제일뿐만 아니라 에스트로겐 수용체 분해제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물 또는 표 1의 화합물은 최소한의 에스트로겐 수용체 작용제(agonist) 활성을 나타내거나 에스트로겐 수용체 작용제 활성을 나타내지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 암의 치료와 관련하여, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물 또는 표 1의 화합물은 완전한 또는 보다 오래 지속되는 종양 퇴행, 치료에 대한 내성의 보다 낮은 발생률 또는 발달 속도, 및/또는 종양 침습의 감소를 특징으로 하는 개선된 치료 활성을 제공한다.
한 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사물질 또는 전구약물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6중수소알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이되;
단, 상기 화합물은 (E)-3-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-사이클로프로필아크릴아미드; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드; 또는 (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아크릴아미드가 아니다.
임의의 모든 실시양태의 경우, 치환기는 나열된 대체물들의 하위세트로부터 선택된다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이다. 다른 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z이다. 몇몇 다른 실시양태에서, R1은 카복실산 생등배전자체이다. 몇몇 실시양태에서, Z는 -OH, -OR9, -NR7R8 또는 -NR7S(=O)2R9이다. 몇몇 실시양태에서, Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다. 몇몇 실시양태에서, Z는 -OH 또는 -OR9이다. 몇몇 실시양태에서, Z는 -OH이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00002
Figure pct00003
이다. 다른 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00004
이다. 다른 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z 또는
Figure pct00005
이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00006
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이고; R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 티에닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고; 고리 C는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00009
는
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
이고;
Figure pct00013
는
Figure pct00014
Figure pct00015
이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00016
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00017
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00018
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00019
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00020
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00021
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
한 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 II]
Figure pct00022
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은 (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로펜틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로헥실-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-((5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)옥시)페닐)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-메틸아크릴아미드; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-메틸아크릴아미드; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-사이클로프로필아크릴아미드; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드; 또는 (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아크릴아미드가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00023
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00024
Figure pct00025
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00026
는
Figure pct00027
Figure pct00028
이고;
Figure pct00029
는
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서, r은 2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00033
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00034
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00035
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00036
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00037
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00038
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00039
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00040
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00041
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00042
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00043
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 III]
Figure pct00044
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-사이클로프로필아크릴아미드;
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드; 또는
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아크릴아미드가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00045
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00046
Figure pct00047
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00048
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고;
고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고;
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00049
Figure pct00050
이고;
Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00051
는
Figure pct00052
Figure pct00053
이고;
Figure pct00054
는
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서, r은 2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00058
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00059
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00060
상기 식에서,
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00061
이고;
Z는 -OH이고;
Figure pct00062
는
Figure pct00063
이고;
Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00064
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00065
상기 식에서,
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00066
이고;
Z는 -OH이고;
Figure pct00067
는
Figure pct00068
이고;
Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00069
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00070
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00071
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00072
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00073
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00074
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00075
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00076
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00077
는
Figure pct00078
이고; Ra는 H, F, Cl, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 또는 C1-C6플루오로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; m은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00079
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6중수소알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
추가 양태에서, 하기 화학식 V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 V]
Figure pct00080
[화학식 VI]
Figure pct00081
[화학식 VII]
Figure pct00082
[화학식 VIII]
Figure pct00083
[화학식 IX]
Figure pct00084
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)비닐)페닐)아크릴산이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00085
몇몇 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00086
몇몇 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00087
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00088
몇몇 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00089
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00090
Figure pct00091
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00092
는
Figure pct00093
Figure pct00094
이고;
Figure pct00095
는
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서, r은 2이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 X]
Figure pct00099
상기 식에서,
고리 A는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
고리 D는 5원 헤테로환 또는 6원 헤테로환이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
Rd는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은 5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)벤조[d]티아졸이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 아자벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 아자벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 아자벤즈이속사졸릴, 벤조퓨라닐, 아자벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 아자벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 아자벤조티아졸릴, 또는 푸리닐이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00100
Figure pct00101
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00102
는
Figure pct00103
Figure pct00104
이다.
몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 D는
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00108
는
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
이고;
Figure pct00113
는
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
이고;
Figure pct00117
는
Figure pct00118
Figure pct00119
이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서, r은 2이다.
추가 양태에서, 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 XI]
Figure pct00120
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은 (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; 또는 5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)벤조[d]티아졸이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 XI의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00121
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서, r은 2이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00122
Figure pct00123
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00124
Figure pct00125
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00126
는
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
이고;
Figure pct00130
는
Figure pct00131
Figure pct00132
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00133
는
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
이고;
Figure pct00137
는
Figure pct00138
이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00139
상기 식에서,
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00140
Figure pct00141
이고;
Z는 -OH이고;
Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rb는 Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 명세서 전체에서 기 및 이의 치환기는 안정한 잔기(moiety) 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체에 대한 높은 특이성을 갖고 바람직한 조직 선택적 약리활성을 갖는다. 바람직한 조직 선택적 약리활성은 유방 세포에서의 ER 길항제 활성 및 자궁 세포에서의 최소한의 또는 존재하지 않는 ER 작용제 활성을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 무시할만한 또는 최소한의 에스트로겐 수용체 작용제 활성과 함께 완전한 에스트로겐 수용체 길항제 활성을 나타내는 에스트로겐 수용체 분해제이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 최소한의 또는 무시할만한 에스트로겐 수용체 작용제 활성을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물)의 활성 대사물질, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
치료 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물도 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비활성 성분도 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여 또는 국소 투여용으로 제제화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 액체, 현탁액(suspension), 겔, 분산액(dispersion), 현탁액, 용액, 유제(emulsion), 연고 또는 로션이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 코티코스테로이드, 진토제, 진통제, 항암제, 소염제, 키나제(kinase) 억제제, 항체, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(deacetylase)(HDAC) 억제제, 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제 및 아로마타제(aromatase) 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료 활성 약제를 더 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 에스트로겐에 민감하거나, 에스트로겐 수용체에 의해 매개되거나 에스트로겐 수용체에 의존하는 질환 또는 병태를 갖는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인간은 하나 이상의 추가 치료 활성 약제를 이미 투여받고 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 하나 이상의 추가 치료 활성 약제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 하나 이상의 추가 치료 활성 약제는 코티코스테로이드, 진토제, 진통제, 항암제, 소염제, 키나제 억제제, 항체, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제 및 아로마타제 억제제로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 항에스트로겐 치료 후 질환 진행을 갖는 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 포유동물에서 유방 또는 생식관의 호르몬 의존적 양성 또는 악성 질환을 치료하기 위해 사용된다.
본원에 기재된 약학 제제는 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내), 협측, 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 방식으로 포유동물에게 투여된다. 본원에 기재된 약학 제제는 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 고체 제형, 산제, 즉석 방출 제제, 조절 방출 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐제, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉석 및 조절 방출 제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물에게 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물에게 전신 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물에게 정맥내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물에게 피하 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물에게 국소 투여된다. 이러한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대, 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽(scrubs), 마찰제(rubs), 도말제(smears), 약물처리된 스틱, 약물처리된 붕대, 향유(balm), 크림 또는 연고로 제제화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물의 피부에 국소 투여된다.
또 다른 양태에서, 에스트로겐 수용체의 활성이 질환 또는 병태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 한 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 본원에서 특정된 질환들 또는 병태들 중 임의의 질환 또는 병태이다.
전술된 양태들 중 임의의 양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 (a) 포유동물에게 전신 투여되고/되거나; (b) 포유동물에게 경구 투여되고/되거나; (c) 포유동물에게 정맥내 투여되고/되거나; (d) 포유동물에게 주사에 의해 투여되고/되거나; (e) 포유동물에게 국소 투여되고/되거나; (f) 포유동물에게 비전신 또는 국소 투여되는 추가 실시양태가 제공된다.
전술된 양태들 중 임의의 양태에서, (i) 화합물이 1회 투여되거나; (ii) 화합물이 1일의 시간에 걸쳐 포유동물에게 다회 투여되거나; (iii) 화합물이 계속적으로 투여되거나; 또는 (iv) 화합물이 연속적으로 투여되는 추가 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태가 제공된다.
전술된 양태들 중 임의의 양태에서, (i) 단일 투약에서와 같이 화합물이 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되거나; (ii) 다중 투여 사이의 시간 간격이 6시간이거나; (iii) 화합물이 8시간마다 포유동물에게 투여되거나; 또는 (iv) 화합물이 12시간마다 포유동물에게 투여되거나; 또는 (v) 화합물이 24시간마다 포유동물에게 투여되는 추가 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 다중 투여를 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 방법은 휴약기(drug holiday)를 포함하고, 이때 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나, 또는 투여되는 화합물의 복용량이 일시적으로 감소되고, 휴약기의 말기에서 화합물의 투약이 재개된다. 한 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일 내지 1년이다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 ER 활성화를 감소시키는 방법도 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 포유동물의 유방 세포, 난소 세포, 결장 세포, 전립선 세포, 자궁내막 세포 또는 자궁 세포에서 ER 활성화를 감소시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 포유동물에서 ER 활성화를 감소시키는 방법은 포유동물에서 에스트로겐과 에스트로겐 수용체의 결합을 감소시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 포유동물에서 ER 활성화를 감소시키는 방법은 포유동물에서 ER 농도를 감소시키는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 에스트로겐에 민감하거나, 에스트로겐 수용체에 의존하거나 에스트로겐 수용체에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암 또는 자궁암이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암 또는 자궁암이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 본원에 기재되어 있다.
몇몇 경우, 에스트로겐에 민감하거나, 에스트로겐 수용체에 의존하거나 에스트로겐 수용체에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 있어서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 개시되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 본원에 기재되어 있다.
본원에 개시된 실시양태들 중 임의의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 에스트로겐 수용체의 활성을 경감시키거나, 감소시키거나 제거하기 위해 사용된다.
포장재; 상기 포장재 내의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물질, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 조성물; 및 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물질, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 조성물이 에스트로겐 수용체의 효과를 감소시키거나, 경감시키거나 제거하기 위해, 또는 에스트로겐 수용체 활성의 감소 또는 제거로부터 이익을 얻을 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 호전을 위해 사용된다는 것을 표시하는 표지를 포함하는 제품이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범위 내의 다양한 변화 및 변경이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명해질 것이기 때문에, 구체적인 실시양태가 기재되어 있지만 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예로서 제공된다는 것을 이해해야 한다.
에스트로겐 수용체 알파(ER-α; NR3A1) 및 에스트로겐 수용체 베타(ER-β; NR3A2)는 큰 핵 수용체 수퍼패밀리(superfamily)의 구성원인 스테로이드 호르몬 수용체이다. 핵 수용체는 DNA 결합 도메인(DBD) 및 리간드 결합 도메인(LBD)을 최소한으로 포함하는 공통된 모듈 구조를 공유한다. 스테로이드 호르몬 수용체는 리간드에 의해 조절되는 전사 인자로서 작용하는 가용성 세포내 단백질이다. 척추동물은 광범위한 생식, 대사 및 발달 활성을 조절하는 5종의 밀접하게 관련된 스테로이드 호르몬 수용체(에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 글루코코티코이드 수용체, 미네랄코티코이드 수용체)를 함유한다. ER의 활성은 17β-에스트라디올 및 에스트론을 포함하는 내인성 에스트로겐의 결합에 의해 조절된다.
ER-α 유전자는 6q25.1 상에 위치하고 595개의 아미노산을 갖는 단백질을 코딩한다. ER-β 유전자는 염색체 14q23.3 상에 존재하고 530개의 아미노산을 갖는 단백질을 생성한다. 그러나, 이들 유전자들 각각은 대안적 스플라이싱(alternative splicing) 및 번역 개시 부위로 인해 다수의 동형체를 발생시킬 수 있다. 이들 수용체들은 DNA 결합 도메인(C 도메인으로 지칭됨) 및 리간드 결합 도메인(E 도메인) 이외에 N-말단(A/B) 도메인, C 도메인과 E 도메인을 연결하는 힌지(D) 도메인 및 C-말단 연장부(F 도메인)를 함유한다(Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995). ER-α 및 ER-β의 C 도메인 및 E 도메인이 잘 보존되어 있지만(각각 95% 및 55% 아미노산 동일성), A/B, D 및 F 도메인의 보존도는 낮다(30% 미만의 아미노산 동일성). 두 수용체들은 암컷 생식관의 조절 및 발달에 관여하지만 중추신경계, 심혈관계 및 골 대사에서도 다양한 역할을 수행한다.
스테로이드 호르몬 수용체의 리간드 결합 포켓(pocket)은 리간드 결합 도메인 내에 깊이 묻혀있다. 리간드는 결합 시 이 도메인의 소수성 코어의 일부가 된다. 결과적으로, 대다수의 스테로이드 호르몬 수용체들이 호르몬의 부재 하에서 불안정하고 호르몬 결합 능력을 유지하기 위해 샤페론(chaperone), 예컨대, Hsp90으로부터의 보조를 필요로 한다. Hsp90과의 상호작용은 이들 수용체들의 핵 전위(translocation)도 조절한다. 리간드 결합은 상기 수용체를 안정화시키고 샤페론을 방출시키는 순차적인 입체구조적 변화를 개시하고, 다양한 수용체 도메인들 사이의 상호작용을 변경시키고 이들 수용체들이 핵 내로 전위되게 하는 단백질 상호작용 표면을 리모델링하고, DNA에 결합하고 염색질 리모델링 복합체 및 전사 기구와의 상호작용에 관여한다. ER은 Hsp90과 상호작용할 수 있지만, 이 상호작용은 호르몬 결합을 위해 필요하지 않고, apo-ER은 세포 환경에 따라 세포질 apo-ER 및 핵 apo-ER 둘다일 수 있다. 생물리학적 연구는 리간드 결합보다는 DNA 결합이 수용체의 안정성에 기여한다는 것을 암시하였다(Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001).
ER은 에스트로겐 반응 요소(ERE)로 지칭되는 특정 DNA 서열 모티프와의 결합에 의해 직접적으로(고전적 경로), 또는 단백질-단백질 상호작용을 통해 간접적으로(비고전적 경로) DNA와 상호작용할 수 있다(Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009). 비고전적 경로에서, ER은 SP-1, AP-1 및 NF-κB를 포함하는 다른 전사 인자들에 부착하는 것으로 밝혀졌다. 이들 상호작용은 세포 증식 및 분화를 조절하는 ER의 능력에 있어서 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 보인다.
두 유형의 ER DNA 상호작용이 각각의 ER-ERE 복합체에 의해 동원되는 전사 보조조절제(coregulator)에 따라 유전자 활성화 또는 억제를 일으킬 수 있다(Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000). 보조조절제의 동원은 일차적으로 2개의 단백질 상호작용 표면 AF2 및 AF1에 의해 매개된다. AF2는 ERE 도메인에 위치하고 이의 입체구조는 리간드에 의해 직접적으로 조절된다(Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997). 강한 작용제는 보조활성화제(co-activator)의 동원을 촉진하는 것으로 보이는 반면, 약한 작용제 및 길항제는 보조억제제(co-repressor)의 결합을 용이하게 한다. AF1에 의한 단백질의 조절은 보다 덜 이해되어 있지만 세린 인산화에 의해 조절될 수 있다(Ward and Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009). 관여된 인산화 부위들 중 하나(S118)는 길항제, 예컨대, 유방암의 치료에서 중요한 역할을 수행하는 타목시펜의 존재 하에서 ER의 전사 활성을 조절하는 것으로 보인다. 강한 작용제는 일부 입체구조에서 ER을 정지시키는 것으로 보이지만, 약한 작용제는 상이한 입체구조들 사이의 평형에서 ER을 유지하여 보조조절제 레퍼토리에서의 세포 의존적 차이가 세포 의존적 방식으로 ER의 활성을 조절할 수 있게 하는 경향을 나타낸다(Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003). ER과 DNA의 상호작용은 동적 상호작용이고 프로테아좀(proteasome)에 의한 ER의 분해를 포함하나 이것으로 한정되지 않는다(Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003). 리간드에 의한 ER의 분해는 에스트로겐 민감성 및/또는 이용가능한 항호르몬 치료에 대한 내성을 나타내는 질환 또는 병태를 위한 흥미로운 치료 전략을 제공한다.
ER 신호전달은 유방을 포함하는 암컷 생식 기관의 발달 및 유지, 배란 및 자궁내막의 비후화에 있어서 중요하다. ER 신호전달은 골 질량, 지질 대사, 암 등에서도 일정한 역할을 수행한다. 약 70% 유방암이 ER-α를 발현하고(ER-α 양성) 성장 및 생존을 위해 에스트로겐에 의존한다. 다른 암, 예를 들면, 난소암 및 자궁내막암도 성장 및 생존을 위해 ER-α 신호전달에 의존하는 것으로 생각된다. ER-α 길항제인 타목시펜은 폐경전 여성 및 폐경후 여성 둘다에서 초기 및 진행된 ER-α 양성 유방암을 치료하기 위해 사용된다. 스테로이드계 ER 길항제인 풀베스트란트(Fulvestrant)(파슬로덱스(Faslodex)™)는 여성에서 타목시펜을 사용한 치료에도 불구하고 진행된 유방암을 치료하기 위해 사용된다. 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제도 인간에서 암을 치료하기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제는 폐경후 여성에서 안드로스테네디온(androstenedione) 및 테스토스테론으로부터의 에스트로겐의 생성을 차단함으로써 암에서 ER 의존적 성장을 차단한다. 진행성 ER 양성 유방암은 이들 항호르몬제들 이외에 몇몇 경우 다양한 다른 화학치료제, 예를 들면, 안쓰라사일린(anthracylin), 플라틴(platin) 또는 탁산(taxane)에 의해 치료된다. 몇몇 경우, ERB-B/HER2 티로신 키나제 수용체의 유전적 증폭을 보유하는 ER 양성 유방암은 단일클론 항체인 트라스투주맙(trastuzumab)(헤르셉틴(Herceptin)™) 또는 소분자 pan-ERB-B 억제제인 라파티닙(lapatinib)에 의해 치료된다. 이 수많은 항호르몬 치료, 화학치료, 소분자에 기초한 표적화된 치료 및 항체에 기초한 표적화된 치료에도 불구하고, ER-α 양성 유방을 갖는 많은 여성들이 진행성 전이성 질환을 발달시키고 새로운 치료를 필요로 한다. 중요하게는, 기존 항호르몬 치료 및 다른 치료에도 불구하고 진행하는 ER 양성 종양들의 대다수가 성장 및 생존을 위해 ER-α에 의존하면서 유지되는 것으로 생각된다. 따라서, 전이성 질환 및 후천적 내성의 확립 상태에서 활성을 갖는 새로운 ER-α 표적화 약제가 필요하다.
한 양태에서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)인 화합물이 본원에 기재되어 있다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 SERM은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)이다. 몇몇 실시양태에서, 세포에 기초한 분석에서 본원에 기재된 화합물은 정지 상태 ER-α 수준을 감소시키고(즉, ER 분해) 에스트로겐 민감성 질환 또는 병태, 및/또는 항호르몬 치료에 대한 내성을 발달시킨 질환 또는 병태의 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 핵 내의 에스트로겐 수용체의 수준을 최소화한다.
ER-α가 유방암 발달 및 진행에서 중추적인 역할을 수행하는 한, 본원에 개시된 화합물은 단독으로, 또는 유방암에서 다른 핵심적인 경로를 조절하는 다른 약제(IGF1R, EGFR, erB-B2 및 3, PI3K/AKT/mTOR 축, HSP90, PARP 또는 히스톤 데아세틸라제를 표적화하는 약제들을 포함하나 이들로 한정되지 않음)와 함께 유방암의 치료에 유용하다.
ER-α가 유방암 발달 및 진행에서 중추적인 역할을 수행하는 한, 본원에 개시된 화합물은 단독으로, 또는 유방암의 치료에 사용되는 다른 약제(아로마타제 억제제, 안쓰라사일린, 플라틴, 질소 머스타드 알킬화제 및 탁산을 포함하나 이들로 한정되지 않음)와 함께 유방암의 치료에 유용하다. 유방암의 치료를 위해 사용되는 예시적 약제는 파클리탁셀(paclitaxel), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 사이클로포스프아미드(cyclophosphamide), 에피루비신(epirubicin), 풀베스트란트, 레트로졸(letrozole), 젬시타빈(gemcitabine), 트라스투주맙, 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 필그라스팀(filgrastim), 타목시펜, 독세탁셀(docetaxel), 토레미펜(toremifene), 비노렐빈(vinorelbine), 카페시타빈(capecitabine), 익사베필론(ixabepilone), 및 본원에 기재된 다른 약제들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
ER 관련 질환 또는 병태(본원에 개시된 약제가 이들과 치료적으로 관련되어 있음)는 암(골암, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암 및 자궁암), 평활근종(자궁 평활근종), 중추신경계(CNS) 결함(알코올중독, 편두통), 심혈관계 결함(대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥 판막 경화증, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압), 혈액계 결함(심정맥 혈전증), 면역 및 염증 질환(그레이브스병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변), 감염에 대한 감수성(B형 간염, 만성 간 질환), 대사 결함(골 밀도, 담즙분비장애, 요도하열증, 비만, 골관절염, 골연화증, 골다공증), 신경 결함(알쯔하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증), 정신 결함(신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병) 및 생식 결함(초경의 연령, 자궁내막증, 불임)과 관련된 ER-α 기능장애를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 암을 치료하기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암 또는 폐암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암 또는 폐암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 호르몬 의존적 암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 에스트로겐 의존적 암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 에스트로겐 민감성 암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대한 내성을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대한 내성을 나타내는 에스트로겐 민감성 암 또는 에스트로겐 수용체 의존적 암이다. 몇몇 실시양태에서, 항호르몬 치료는 타목시펜, 풀베스트란트, 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 약제를 사용한 치료를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 항에스트로겐 치료 후 질환 진행을 갖는 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하기 위해 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 유방 또는 생식관의 호르몬 의존적 양성 또는 악성 질환을 치료하기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 양성 또는 악성 질환은 유방암이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 암을 치료하기 위해 사용되고, 이때 상기 포유동물은 화학치료 무경험 포유동물이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 암을 치료하기 위해 사용되고, 이때 상기 포유동물은 하나 이상의 항암제로 암에 대해 치료받고 있다. 한 실시양태에서, 암은 호르몬 불응성 암이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 자궁내막증의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 평활근종의 치료에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 평활근종은 자궁 평활근종, 식도 평활근종, 피부 평활근종 또는 소장 평활근종이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 섬유증(예를 들면, 자궁 섬유증)의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 안면홍조의 치료에 사용된다.
화합물
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물)(이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)은 에스트로겐 수용체 조절제이다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제이다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 최소한의 에스트로겐 수용체 작용제 활성을 갖거나 에스트로겐 수용체 작용제 활성을 갖지 않는 에스트로겐 수용체 분해제 및 에스트로겐 수용체 길항제이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 최소한의 에스트로겐 수용체 작용활성을 나타내거나 에스트로겐 수용체 작용활성을 나타내지 않고/않거나, 유방암, 난소암, 자궁내막암 및 자궁경부암 세포주에 대한 항증식 활성을 나타내고/나타내거나, 시험관 내에서 유방암, 난소암, 자궁내막암 및 자궁경부암 세포주에 대한 최대한의 항증식 효능을 나타내고/나타내거나, 인간 자궁내막(이시카와(Ishikawa)) 세포주에서 최소한의 작용활성을 나타내고/나타내거나, 인간 자궁내막(이시카와) 세포주에서 작용활성을 나타내지 않고/않거나, 생체내 미성숙 래트 자궁 분석에서 최소한의 작용활성을 나타내거나 작용활성을 나타내지 않고/않거나, 생체내 미성숙 래트 자궁 분석에서 역 작용활성을 나타내고/나타내거나, 생체내 이종이식 분석에서 유방암, 난소암, 자궁내막암 및 자궁경부암 세포주에서 또는 이들 암들의 다른 설치류 모델에서 항종양 활성을 나타내는 에스트로겐 수용체 분해제 및 에스트로겐 수용체 길항제이다.
한 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사물질 또는 전구약물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 I]
Figure pct00142
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6중수소알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이되;
단, 상기 화합물은 (E)-3-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-사이클로프로필아크릴아미드; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드; 또는 (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아크릴아미드가 아니다.
임의의 모든 실시양태의 경우, 치환기는 나열된 대체물들의 하위세트로부터 선택된다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이다. 다른 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z이다. 몇몇 다른 실시양태에서, R1은 카복실산 생등배전자체이다. 몇몇 실시양태에서, Z는 -OH, -OR9, -NR7R8 또는 -NR7S(=O)2R9이다. 몇몇 실시양태에서, Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다. 몇몇 실시양태에서, Z는 -OH 또는 -OR9이다. 몇몇 실시양태에서, Z는 -OH이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00143
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00144
Figure pct00145
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00146
Figure pct00147
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이고; R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 티에닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고; 고리 C는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00148
는
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
이고;
Figure pct00152
는
Figure pct00153
Figure pct00154
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00155
는
Figure pct00156
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00157
는
Figure pct00158
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00159
는
Figure pct00160
이고;
Figure pct00161
는
Figure pct00162
이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00163
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00164
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00165
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00166
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00167
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00168
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 및 -CH2OH로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 및 -CF3로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, Rc는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 및 -CF3로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 몇몇 실시양태에서, m은 0이다.
몇몇 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 몇몇 실시양태에서, p는 0이다.
한 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 II]
Figure pct00169
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은 (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로펜틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로헥실-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-((5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)옥시)페닐)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-메틸아크릴아미드; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-메틸아크릴아미드; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-사이클로프로필아크릴아미드; (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드; 또는 (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아크릴아미드가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00170
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00171
Figure pct00172
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00173
Figure pct00174
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00175
는
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
이고;
Figure pct00179
는
Figure pct00180
Figure pct00181
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00182
는
Figure pct00183
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00184
는
Figure pct00185
이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서, r은 2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00186
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00187
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00188
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00189
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00190
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00191
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00192
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00193
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00194
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00195
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00196
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 H, F, Cl, -CN, -CH3 또는 -CF3이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 III]
Figure pct00197
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-사이클로프로필아크릴아미드;
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드; 또는
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아크릴아미드가 아니다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 III]
Figure pct00198
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z, 하나 이상의 N 원자를 함유하는 5원 일환형 헤테로환, 또는 하나 이상의 N 원자를 함유하는 6원 일환형 헤테로환이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-사이클로프로필아크릴아미드;
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드; 또는
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아크릴아미드가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00199
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00200
Figure pct00201
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00202
Figure pct00203
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00204
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고;
고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고;
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00205
Figure pct00206
이고;
Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00207
는
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
이고;
Figure pct00211
는
Figure pct00212
Figure pct00213
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00214
는
Figure pct00215
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00216
는
Figure pct00217
이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서, r은 2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00218
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00219
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00220
상기 식에서,
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00221
이고;
Z는 -OH이고;
Figure pct00222
는
Figure pct00223
이고;
Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00224
상기 식에서,
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00225
이고;
Z는 -OH이고;
Figure pct00226
는
Figure pct00227
이고;
Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rb는 Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00228
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00229
상기 식에서,
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00230
이고;
Z는 -OH이고;
Figure pct00231
는
Figure pct00232
이고;
Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00233
상기 식에서,
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00234
이고;
Z는 -OH이고;
Figure pct00235
는
Figure pct00236
이고;
Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rb는 Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00237
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00238
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00239
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00240
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00241
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00242
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00243
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00244
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00245
는
Figure pct00246
이고; Ra는 H, F, Cl, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 또는 C1-C6플루오로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9 , -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; m은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH2CH3, -OCH3, -CH3 또는 -CF3이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00247
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6중수소알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
추가 양태에서, 하기 화학식 V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 V]
Figure pct00248
[화학식 VI]
Figure pct00249
[화학식 VII]
Figure pct00250
[화학식 VIII]
Figure pct00251
[화학식 IX]
Figure pct00252
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)비닐)페닐)아크릴산이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00253
몇몇 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00254
몇몇 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00255
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00256
몇몇 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00257
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 C는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00258
Figure pct00259
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00260
Figure pct00261
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00262
는
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
이고;
Figure pct00266
는
Figure pct00267
Figure pct00268
이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서, r은 2이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 X]
Figure pct00269
상기 식에서,
고리 A는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
고리 D는 5원 헤테로환 또는 6원 헤테로환이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
Rd는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은 5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)벤조[d]티아졸이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 아자벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 아자벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 아자벤즈이속사졸릴, 벤조퓨라닐, 아자벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 아자벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 아자벤조티아졸릴 또는 푸리닐이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00270
Figure pct00271
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00272
는
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pct00276
는
Figure pct00277
이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 B는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 티아디아졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 B는 티에닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 B는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 C는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 D는 고리 내에 1개 내지 4개의 N 원자를 포함하는 5원 헤테로환 또는 6원 헤테로환이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 D는 고리 내에 1개 내지 4개의 N 원자를 포함하는 5원 헤테로환이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 D는 고리 내에 1개 내지 3개의 N 원자를 포함하는 6원 헤테로환이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 D는 고리 내에 1개 내지 3개의 N 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 D는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 D는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 D는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 D는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 티아디아졸릴이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 D는
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00282
는
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00287
는
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00291
는
Figure pct00292
Figure pct00293
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pct00294
는
Figure pct00295
이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, Rd는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, Rd는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, r은 1이다. 몇몇 실시양태에서, r은 2이다. 몇몇 실시양태에서, r은 3이다. 몇몇 실시양태에서, r은 4이다.
몇몇 실시양태에서, q는 0, 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, q는 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, q는 0 또는 1이다.
추가 양태에서, 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물이 본원에 기재되어 있다:
[화학식 XI]
Figure pct00296
상기 식에서,
고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은 (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; 또는 5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)벤조[d]티아졸이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 XI의 화합물은 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는다:
Figure pct00297
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서, r은 2이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00298
Figure pct00299
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고; 고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고; R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00300
Figure pct00301
이고; Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00302
는
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00306
는
Figure pct00307
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00308
는
Figure pct00309
Figure pct00310
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00311
는
Figure pct00312
Figure pct00313
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00314
는
Figure pct00315
이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고; R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 H가 아니다. 몇몇 실시양태에서, Rb는 F가 아니다. 몇몇 실시양태에서, Rb는 H 또는 F가 아니다.
몇몇 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 H가 아니다.
몇몇 실시양태에서, R5는 H이다. 몇몇 실시양태에서, R6은 H이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 H이고; R6은 H이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00316
상기 식에서,
R1은 -C(=O)-Z,
Figure pct00317
Figure pct00318
이고;
Z는 -OH이고;
Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rb는 Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
다양한 가변기들에 대한 전술된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전체에서 기 및 이의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 하기 표 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 기재되어 있다.
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 에스트로겐 수용체 의존적 또는 에스트로겐 수용체 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 의존적 또는 에스트로겐 수용체 매개된 질환 또는 병태는 암, 중추신경계(CNS) 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질환, 감염에 대한 감수성, 대사 결함, 신경 결함, 정신 결함 및 생식 결함으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 의존적 또는 에스트로겐 수용체 매개된 질환 또는 병태는 골암, 유방암, 폐암, 대장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 알코올중독, 편두통, 대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥 판막 경화증, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심정맥 혈전증, 그레이브스병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변, B형 간염, 만성 간 질환, 골 밀도, 담즙분비장애, 요도하열증, 비만, 골관절염, 골연화증, 골다공증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증, 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병, 초경의 연령, 자궁내막증 및 불임으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 방사선 치료를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법의 화합물은 수술 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 항암제를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 호르몬 의존적 암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 에스트로겐 수용체 의존적 암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 에스트로겐 민감성 암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 항호르몬 치료에 대한 내성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 항호르몬 치료에 대한 내성을 나타내는 에스트로겐 민감성 암 또는 에스트로겐 수용체 의존적 암이다. 몇몇 실시양태에서, 항호르몬 치료는 타목시펜, 풀베스트란트, 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 약제를 사용한 치료를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 방사선 치료를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법의 화합물은 수술 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 항암제를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 에스트로겐 수용체를 분해하는 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 항에스트로겐 치료 후 질환 진행을 갖는 폐경후 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 방사선 치료를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법의 화합물은 수술 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 항암제를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 유방 또는 생식관의 호르몬 의존적 양성 또는 악성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 양성 또는 악성 질환은 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 방사선 치료를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법의 화합물은 수술 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 항암제를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 이들 방법들은 하기 치료제들로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다: 아비라테론(abiraterone); 아바렐릭스(abarelix); 아드리아마이신(adriamycin); 악티노마이신(actinomycin); 악시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸(acodazole) 염산염; 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); 알렘투주맙(alemtuzumab); 알로푸리놀(allopurinol); 알리트레티노인(alitretinoin); 알트레타민(altret아민); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론(ametantrone) 아세트산염; 아미노글루테티마이드(aminoglutethimide); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 아미포스틴(amifostine); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안쓰라마이신(anthramycin); 아프레피탄트(aprepitant); 삼산화비소; 아스파라기나제(asparaginase); 아스펄린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤다무스틴(bendamustine) 염산염; 벤조데파(benzodepa); 베바시주맙(bevacizumab); 벡사로텐(bexarotene); 비칼루타마이드(bicalutamide); 비스안트렌(bisantrene) 염산염; 비스나파이드(bisnafide) 디메실산염; 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신(bleomycin); 블레오마이신 황산염; 보르테조밉(bortezomib); 브레퀴나르(brequinar) 나트륨; 브로피리민(bropirimine); 부설판(busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세마이드(caracemide); 카베티머(carbetimer); 카보플라틴(carboplatin); 카무스틴(carmustine); 카루비신(carubicin) 염산염; 카젤레신(carzelesin); 카페시타빈; 세데핀골(cedefingol); 세툭시맙(cetuximab); 클로람부실(chlorambucil); 시롤레마이신(cirolemycin); 시스플라틴(cisplatin); 클라드리빈(cladribine); 클로파라빈(clofarabine); 크리스나톨(crisnatol) 메실산염; 사이클로포스프아미드; 사이타라빈(cytarabine); 다카바진(dacarbazine); 다사티닙(dasatinib); 다우노루비신(daunorubicin) 염산염; 닥티노마이신(dactinomycin); 다르베포에틴(darbepoetin) 알파; 데시타빈(decitabine); 데가렐릭스(degarelix); 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox); 덱소르마플라틴(dexormaplatin); 덱스라족산(dexrazoxane) 염산염; 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실산염; 디아지쿠온(diaziquone); 독세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜(droloxifene); 드롤록시펜 시트르산염; 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피온산염; 두아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플오르니틴(eflornithine) 염산염; 엘사미트루신(elsamitrucin); 엘트롬보파그 올아민(eltrombopag ol아민); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신(epirubicin) 염산염; 에포에틴(epoetin) 알파; 에르불로졸(erbulozole); 에를로티닙(erlotinib) 염산염; 에소루비신(esorubicin) 염산염; 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 인산나트륨; 에타니다졸(etanidazole); 에토포사이드(etoposide); 에토포사이드 인산염; 에토프린(etoprine); 에버롤리무스(everolimus); 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole) 염산염; 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 플록스우리딘(floxuridine); 플루다라빈(fludarabine) 인산염; 플루오로우라실; 플루로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신(fostriecin) 나트륨; 풀베스트란트; 젬피티닙(gefitinib); 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 젬시타빈-시스플라틴; 젬투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin); 고세렐린(goserelin) 아세트산염; 히스트렐린(histrelin) 아세트산염; 하이드록시우레아; 이다루비신(idarubicin) 염산염; 이포스프아미드(ifosfamide); 이이모포신(iimofosine); 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan); 이다루비신; 이포스프아미드; 이마티닙(imatinib) 메실산염; 이미퀴모드(imiquimod); 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸(irinotecan) 염산염; 익사베필론(ixabepilone); 란레오타이드(lanreotide) 아세트산염; 라파티닙(lapatinib); 레날리도마이드(lenalidomide); 레트로졸(letrozole); 류프롤라이드(leuprolide) 아세트산염; 류코보린(leucovorin) 칼슘; 류프롤라이드 아세트산염; 레바미솔(levamisole); 리포좀 사이타라빈; 리아로졸(liarozole) 염산염; 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨; 로무스틴(lomustine); 로속산트론(losoxantrone) 염산염; 마소프로콜(masoprocol); 메이탄신(maytansine); 메클로레타민(mechloreth아민) 염산염; 메게스트롤(megestrol) 아세트산염; 멜렌게스트롤(melengestrol) 아세트산염; 멜팔란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 머캡토푸린(mercaptopurine); 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메톡스살렌(methoxsalen); 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도마이드(mitindomide); 미토카신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin) C; 미토스퍼(mitosper); 미토탄(mitotane); 미톡산트론(mitoxantrone) 염산염; 마이코페놀산; 난드롤론(nandrolone) 펜프로피온산염; 넬라라빈(nelarabine); 닐로티닙(nilotinib); 노코다졸(nocodazole); 노페투모맙(nofetumomab); 노갈라마이신(nogalamycin); 오파투무맙(ofatumumab); 오프렐베킨(oprelvekin); 오르마플라틴(ormaplatin); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥시수란(oxisuran); 파클리탁셀; 팔리퍼민(palifermin); 팔로노세트론(palonosetron) 염산염; 파미드로네이트(pamidronate); 페그필그라스팀(pegfilgrastim); 페메트렉세드(pemetrexed) 이나트륨; 펜토스타틴(pentostatin); 파니투무맙(panitumumab); 파조파닙(pazopanib) 염산염; 페메트렉세드 이나트륨; 플레릭사포르(plerixafor); 프랄라트렉세이트(pralatrexate); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신(peplomycin) 황산염; 퍼포스프아미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포설판(piposulfan); 피록산트론(piroxantrone) 염산염; 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포피머(porfimer) 나트륨; 포피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카바진(procarbazine) 염산염; 푸로마이신(puromycin); 푸로마이신 염산염; 피라조퓨린(pyrazofurin); 퀴나크린(quinacrine); 랄록시펜(raloxifene) 염산염; 라스부리카제(rasburicase); 재조합 HPV 2가 백신; 재조합 HPV 4가 백신; 리보프린(riboprine); 로글레티마이드(rogletimide); 리툭시맙(rituximab); 로미뎁신(romidepsin); 로미플로스팀(romiplostim); 사핀골(safingol); 사핀골 염산염; 사르그라모스팀(sargramostim); 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 시풀류셀(sipuleucel)-T; 소라페닙(sorafenib); 스파르포세이트(sparfosate) 나트륨; 스파르소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄(spirogermanium) 염산염; 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 설로페누르(sulofenur); 수니티닙(sunitinib) 말산염; 탈리소마이신(talisomycin); 타목시펜 시트르산염; 테코갈란(tecogalan) 나트륨; 테가푸르(tegafur); 텔록산트론(teloxantrone) 염산염; 테모졸로마이드(temozolomide); 테모포르핀(temoporfin); 템시롤리무스(temsirolimus); 테니포사이드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 탈리도마이드(thalidomide); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 티아조퓨린(tiazofurin); 티라파자민(tirapaz아민); 토포테칸(topotecan) 염산염; 토레미펜(toremifene); 토시투모맙(tositumomab); 토시투모맙 및 I131 요오드 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레스톨론(trestolone) 아세트산염; 트레티노인(tretinoin); 트리시리빈(triciribine) 인산염; 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리메트렉세이트(trimetrexate) 글루쿠론산염; 트립토렐린(triptorelin); 투불로졸(tubulozole) 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파(uredepa); 발루비신(valrubicin); 바프레오타이드(vapreotide); 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신(vindesine); 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글리시네이트(vinglycinate) 황산염; 빈류로신(vinleurosine) 황산염; 비노렐빈(vinorelbine) 주석산염; 빈로시딘(vinrosidine) 황산염; 빈졸리딘(vinzolidine) 황산염; 보리노스타트(vorinostat); 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 졸레드론산(zoledronic acid); 및 조루비신(zorubicin) 염산염.
화합물의 합성
본원에 기재된 방법과 함께 표준 합성 기법을 이용하거나 당분야에서 공지된 방법을 이용하여 본원에 기재된 화합물을 합성한다. 또한, 본원에 제공된 용매, 온도 및 반응 조건은 변경될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성을 위해 사용되는 출발 물질을 합성하거나 상업적 공급원, 예컨대, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 알파 애사르(Alfa Aesar) 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)으로부터 입수한다. 본원에 기재된 기법 및 물질, 또는 문헌(March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)), 문헌(Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)) 및 문헌(Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999))에서 발견되는 기법 및 물질을 포함하는 달리 공지된 기법 및 물질을 이용하여 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물을 합성한다. 화합물의 일반적인 제조 방법은 임의적으로 본원에서 제공된 화학식들에서 발견되는 다양한 잔기들의 도입에 적합한 시약 및 조건의 이용을 통해 변경된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 예시적 화합물들은 하기 반응식들에 요약된 바와 같이 제조된다.
[반응식 1]
Figure pct00367
몇몇 실시양태에서, X가 할로겐, 예컨대, 브롬 또는 요오드인 화학식 1의 적합한 2-메틸아닐린 화합물을 가열하면서 적합한 용매, 예컨대, 톨루엔(그러나, 이것으로 한정되지 않음)에서 아세트산 무수물과 반응시킨다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 약 80℃ 내지 85℃의 내부 온도까지 가열한다. 그 다음, 이소아밀 니트라이트를 약 80℃ 내지 90℃의 온도에서 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 2의 인다졸을 제공한다. 그 다음, 화학식 2의 인다졸을 적합한 용매에서 적합한 염기로 처리하여 화학식 3의 1H-인다졸을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 염기는 탄산칼륨이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 메탄올이다.
몇몇 다른 실시양태에서, 화학식 1의 적합한 2-메틸아닐린 화합물을 적합한 용매에서 아질산나트륨으로 처리하여 화학식 3의 1H-인다졸을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 아세트산이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 3의 1H-인다졸을 적합한 용매에서 불소화제로 처리하여 화학식 4의 3-플루오로인다졸을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 불활성 대기, 예컨대, 질소 대기(그러나, 이것으로 한정되지 않음) 하에서 수행한다. 몇몇 실시양태에서, 반응물을 가열한다. 몇몇 실시양태에서, 반응물을 약 60℃ 내지 80℃까지 가열한다. 몇몇 실시양태에서, 불소화제는 셀렉트플루오르(Selectfluor)이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 용매는 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드이다. 몇몇 다른 실시양태에서, 적합한 용매는 아세토니트릴 및 아세트산이다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 인다졸 화합물은 본원에 개시된 화합물의 제조를 위해 반응식 2에 요약된 바와 같이 정교하게 다듬어진다.
[반응식 2]
Figure pct00368
몇몇 실시양태에서, X가 할로겐, 예컨대, 브롬 또는 요오드인 화학식 5의 인다졸 화합물의 산성 양성자 보유 질소를 보호기로 보호하여 화학식 6의 인다졸 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 보호기는 테트라하이드로피란(THP)이다. 몇몇 실시양태에서, 질소 보호를 위한 조건은 디하이드로피란(DHP), 유기산 및 적합한 용매를 필요로 한다. 몇몇 실시양태에서, 유기산은 파라-톨루엔설폰산(p-TsOH) 또는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(PPTS)이고, 적합한 용매는 디클로로메탄이다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 실온에서 수행한다. 출발 물질의 질소를 보호하는 다른 조건은 공지되어 있고 보호기, 예컨대, 메톡시메틸 에테르(MOM), tert-부틸옥시카보닐(BOC), 아세틸(Ac) 또는 트리페닐메틸(트리틸)(그러나, 이들로 한정되지 않음)을 포함한다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용될 수 있는 기법의 상세한 설명은 이러한 개시내용에 대해 본원에 참고로 도입되는 문헌(Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999) 및 문헌(Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994)에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응식 2에서 인다졸은 유사한 아자인다졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 이소인돌리논, 벤즈옥사졸론 또는 이미다조피리딘으로 대체된다.
몇몇 실시양태에서, X가 할로겐 또는 다른 적합한 이탈기인 화학식 6의 인다졸 화합물을 소노가시라 반응 조건 하에서 알키닐-트리메틸실란 또는 말단-알킨과 커플링시켜 화학식 8의 인다졸 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 소노가시라 커플링은 승온에서 적합한 용매 중의 염기, 팔라듐 촉매 및 할로겐화구리 염의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 이 반응에 적합한 염기는 탄산세슘, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디에틸아민, 피롤리딘, 불화세슘 또는 불화테트라부틸암모늄(TBAF)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 이 반응에 적합한 팔라듐 촉매는 dppf, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨 클로라이드 또는 PPh3을 갖는 Pd(OAc)2; Pd(PPh3)4; 또는 PdCl2(PPh3)2을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 이 반응에 적합한 할로겐화구리 염은 요오드화구리를 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 이 반응에 적합한 용매는 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란, 트리에틸아민 또는 피롤리딘을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 이 반응에 적합한 승온은 약 50℃ 내지 120℃를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐-트리메틸실란과 화학식 6의 인다졸 화합물의 커플링은 약 80℃ 내지 90℃까지 가열하면서 Pd(OAc)2, dppf, CuI, Cs2CO3 및 디메틸아세트아미드를 사용하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 말단-알킨과 화학식 6의 인다졸 화합물의 커플링은 Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 트리에틸아민의 사용을 포함하고, 이때 반응을 승온(예를 들면, 약 80℃ 내지 120℃)에서 수행한다. 몇몇 다른 실시양태에서, X가 요오드일 때, 알키닐-트리메틸실란과 화학식 6의 인다졸 화합물의 커플링은 임의적으로 약 50℃까지 가열하면서 TBAF, CuI, Pd(PPh3)4 및 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, X가 브롬일 때, 알키닐-트리메틸실란과 화학식 6의 인다졸 화합물의 커플링은 약 80℃ 내지 120℃까지 가열하면서 TBAF, CuI, Pd(PPh3)4, 테트라하이드로퓨란 및 보조용매(트리에틸아민 또는 피롤리딘)를 사용하는 것을 포함한다.
몇몇 다른 실시양태에서, X가 할로겐 또는 다른 적합한 이탈기인 화학식 6의 인다졸 화합물을 소노가시라 반응 조건 하에서 보호된 아세틸렌(예를 들면, 트리메틸실릴아세틸렌)과 반응시켜 화학식 7의 인다졸 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 소노가시라 반응 조건은 팔라듐 촉매 및 할로겐화구리 염의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 소노가시라 반응 조건은 Pd(Ph3P)2Cl2, CuI 및 트리에틸아민의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 반응을 약 80℃에서 수행한다. 다른 적합한 반응 조건은 문헌(Rafael Chinchilla and Carmen Najera (2007). Chem. Rev. 107 (3): 874-922)에 기재되어 있다.
화학식 7의 인다졸 화합물의 실릴 보호기를 적합한 반응 조건 하에서 제거하여 화학식 9의 인다졸 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 실릴 보호기를 메탄올 중의 탄산칼륨(K2CO3)으로 제거한다. 다른 실시양태에서, 실릴 보호기를 테트라하이드로퓨란 중의 불화테트라부틸암모늄(TBAF)으로 제거한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 9의 인다졸 화합물을 염기성 조건 하에서 R2-X와 반응시켜 화학식 8의 인다졸 화합물을 제조한다. 이들 경우, R2는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬 등이고, X는 적합한 이탈기이다. 몇몇 실시양태에서, R2 잔기(예컨대, 할로겐, CN, NO2, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10)는 다른 적합한 조건에 의해 도입된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조된다.
[반응식 3]
Figure pct00369
몇몇 실시양태에서, 화학식 8의 인다졸 화합물, 화학식 10의 아릴 요오다이드와 화학식 11의 아릴 보론산을 적합한 반응 조건 하에서 함께 커플링시켜 화학식 12의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 8의 인다졸 화합물은 유사한 아자인다졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 이소인돌리논, 벤즈옥사졸론 또는 이미다조피리딘으로 대체된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 10의 아릴 요오다이드는 유사한 피리딘, 티오펜 또는 피리미딘 화합물로 대체된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 11의 아릴 보론산은 유사한 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 화합물로 대체된다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 유기금속성 시약(들)의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 팔라듐 촉매의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 디메틸포름아미드/물 중의 Pd(PhCN)2Cl2 및 K2CO3의 사용을 포함한다. 다른 적합한 반응 조건은 문헌(Chengxiang Zhou and Richard C. Larock, Journal of Organic Chemistry, 2005, 70, 3765-3777), 문헌(Chengxiang Zhou, Daniel E. Emrich, and Richard C. Larock Organic Letters 2003, 1579-1582) 및 문헌(Tsutomu Konno, Ken-ichi Taku, Takashi Ishihara, Journal of Fluorine Chemistry 127 (2006) 966-972)에 기재된 반응 조건을 포함한다.
그 다음, 화학식 12의 화합물의 보호기를 적합한 반응 조건 하에서 제거하여 화학식 13의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 산의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 약 70℃에서 수행된 반응과 함께 염산 및 에탄올의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 약 50℃ 내지 80℃에서 디옥산 중의 염산의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 실온에서 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 12의 화합물의 R9가 tert-부틸인 경우, 상기 산성 조건들 중 일부 산성 조건(즉, 디옥산 중의 염산 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산) 하에서의 화학식 12의 화합물의 처리는 화학식 14의 화합물을 제공한다.
화학식 13의 화합물의 에스테르 기의 가수분해는 화학식 14의 카복실산 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 가수분해 반응은 테트라하이드로퓨란과 에탄올의 혼합물 중의 수산화리튬의 사용을 포함한다. 다른 가수분해 반응 조건은 공지되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 반응식 4에 요약된 바와 같이 제조된다.
[반응식 4]
Figure pct00370
몇몇 실시양태에서, 화학식 15의 인다졸 화합물을 적합한 반응 조건 하에서 화학식 16의 아릴 할라이드 및 화학식 17의 보론산과 반응시켜 화학식 18의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 15의 인다졸 화합물은 유사한 아자인다졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 이소인돌리논, 벤즈옥사졸론 또는 이미다조피리딘으로 대체된다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 유기금속성 시약(들)의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 유기금속성 시약은 팔라듐 촉매이다. 그 다음, 화학식 18의 화합물의 알데하이드를 적합한 반응 조건 하에서 알켄으로 변환시켜 화학식 19의 화합물을 제공한다. 적합한 반응 조건은 호르너-와즈워쓰-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 올레핀화 반응 또는 위티그(Wittig) 올레핀화 반응 조건을 포함한다.
대안적으로, 화학식 15의 화합물을 적합한 촉매 및 적합한 용매의 존재 하에서 보릴화제와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 촉매는 유기금속성 촉매이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 촉매는 백금 촉매이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 촉매는 (η2-C2H4)Pt(PPh3)2 또는 Pt(PPh3)4이다. 다른 백금 촉매는 공지되어 있다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pct00371
는
Figure pct00372
이다. 몇몇 실시양태에서, 보릴화제는 비스(피나콜레이토)디보론 또는 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론이다. 적합한 용매는 디옥산, 디메톡시에탄, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 톨루엔 및 디메틸아세트아미드를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 불활성 대기 하에서 수행한다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 질소 하에서 수행한다. 몇몇 실시양태에서, 반응물을 예를 들면, 약 80℃ 내지 120℃까지 가열한다.
그 다음, 화학식 20의 화합물 및 화학식 21의 아릴 할라이드를 사용하여 스즈키 교차커플링을 수행함으로써 화학식 22의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 21의 아릴 할라이드는 유사한 피리딘, 피라진 또는 피리미딘 화합물로 대체된다. 몇몇 실시양태에서, 스즈키 교차커플링은 임의적으로 가열하면서 적합한 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매를 사용하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 촉매는 팔라듐 촉매이다. 적합한 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2 및 PdCl2(dppf)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 염기는 무기 염기 또는 유기 염기이다. 적합한 염기는 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 용매는 디옥산, 디메톡시에탄, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 불활성 대기, 예를 들면, 질소 하에서 수행한다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 실온에서 수행한다. 대안적으로, 반응을 약 40℃ 내지 50℃에서 수행한다. 다른 스즈키 반응 조건은 공지되어 있다.
그 다음, 화학식 22의 화합물과 화학식 23의 아릴 할라이드 사이에 후속 스즈키 교차커플링을 수행하여 화학식 18의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 23의 아릴 할라이드는 유사한 티오펜, 피리딘, 피라진 또는 피리미딘 화합물로 대체된다. 몇몇 실시양태에서, 이 후속 스즈키 교차커플링은 가열과 함께 적합한 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 사용을 포함한다. 이 후속 스즈키 교차커플링 반응에 적합한 시약은 화학식 20의 화합물과 화학식 21의 아릴 할라이드 사이의 스즈키 교차커플링에 대해 기재된 조건들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 이 후속 스즈키 교차커플링을 승온, 예를 들면, 약 80℃ 내지 120℃에서 수행한다. 다른 스즈키 반응 조건은 공지되어 있다.
대안적으로, 화학식 22의 화합물을 적합한 반응 조건 하에서 알켄으로 변환시켜 화학식 25의 화합물을 제공한다. 또 다른 대안적 절차에서, 화학식 20의 화합물 및 화학식 24의 아릴 할라이드를 사용하여 스즈키 교차커플링을 수행함으로써 화학식 25의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 24의 아릴 할라이드는 유사한 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 화합물로 대체된다. 이 스즈키 반응에 적합한 반응 조건은 화학식 22의 화합물을 제공하기 위한 화학식 20의 화합물과 화학식 21의 화합물의 커플링에 대해 기재된 조건들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 그 다음, 화학식 25의 화합물과 화학식 26의 아릴 할라이드 사이에 후속 스즈키 교차커플링을 수행함으로써 화학식 19의 화합물을 제공한다. 이 후속 스즈키 반응에 적합한 반응 조건은 화학식 18의 화합물을 제공하기 위한 화학식 22의 화합물과 화학식 23의 화합물의 커플링에 대해 기재된 조건들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
반응식 1, 2, 3 및 4가 인다졸 화합물의 합성을 기술하고 있지만, 인다졸 대신에 다른 헤테로아릴 및 고리, 예컨대, 아자인다졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 이소인돌리논, 벤즈옥사졸론 또는 이미다조피리딘(그러나, 이들로 한정되지 않음)이 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 페닐 기들 중 어느 한 페닐 기가 적합한 헤테로아릴, 예컨대, 피리딘, 티오펜, 피리미딘 및 피라진(그러나, 이들로 한정되지 않음)으로 대체될 수 있다.
몇몇 경우, OR9가 NHOH, NR7R8, NR7S(=O)R8, NR7S(=O)2R8 또는 NHC(O)R8인 화학식 19의 화합물을 제조하기 위해 화학식 19의 화합물의 에스테르 기를 다른 기로 전환시킨다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 아크릴산 기는 반응식 5에 요약된 바와 같이 아크릴아미드 기로 정교하게 다듬어진다.
[반응식 5]
Figure pct00373
몇몇 실시양태에서, 화학식 27의 아크릴산 화합물을 적합한 커플링 조건 하에서 적합한 아미노 함유 화합물과 반응시켜 화학식 28의 아크릴아미드 화합물을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 커플링 조건은 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDC), 디메틸아미노피리딘 및 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 커플링 조건은 실온에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 트리에틸아민 및 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드를 사용하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 커플링 조건은 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 테트라하이드로퓨란 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)을 사용하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 27의 아크릴산 화합물을 실온에서 촉매량의 디메틸포름아미드를 갖는 적합한 용매(예컨대, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란)에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 산 클로라이드를 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 산 클로라이드를 0℃에서 디옥산 또는 디클로로메탄에서 R7R8NH 및 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 28의 아크릴아미드 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 산 클로라이드를 테트라하이드로퓨란/물에서 R7R8NH 및 탄산칼륨과 반응시켜 화학식 28의 아크릴아미드 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 산 클로라이드를 디메틸포름아미드에서 R7R8NH 및 수소화나트륨과 반응시켜 화학식 28의 아크릴아미드 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 카복실산 생등배전자체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 카복실산 생등배전자체는 반응식 6에 요약된 바와 같이 제조된다.
[반응식 6]
Figure pct00374
몇몇 실시양태에서, 화학식 29의 아크릴로니트릴 화합물은 아크릴산 화합물에 대해 반응식 1 내지 4에 요약된 바와 같이 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 29의 아크릴로니트릴 화합물을 75℃에서 대략 24시간 동안 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 트리에틸아민 및 디메틸설폭사이드로 처리하여 화학식 30의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 29의 아크릴로니트릴 화합물을 수성 하이드록실아민 및 에탄올로 처리하고, 반응물을 대략 16시간 동안 환류시켜 화학식 30의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 30의 화합물을 0℃에서 대략 1시간 동안 2-에틸헥실클로로포르메이트로 처리한 후 130℃에서 대략 2시간 동안 자일렌으로 처리하여 화학식 31의 화합물을 제공한다. 대안적인 실시양태에서, 화학식 30의 화합물을 실온에서 대략 16시간 동안 CDI, DBU 및 테트라하이드로퓨란으로 처리하여 화학식 31의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 30의 화합물을 실온에서 대략 1시간 동안 1,1'-티오카보닐디이미다졸(TCDI) 및 테트라하이드로퓨란으로 처리한 후 실온에서 대략 1시간 동안 BF3 에테레이트로 처리하여 화학식 33의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 30의 화합물을 에틸 아세테이트에서 트리에틸아민 및 포름산으로 처리한 후, 프로필포스폰산 무수물을 첨가하고 약 80℃까지 가열하여 화학식 34의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 29의 아크릴로니트릴 화합물을 환류 온도에서 TMSN3, Bu2Sn(O) 및 톨루엔으로 처리하여 화학식 32의 테트라졸을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 37의 구조를 갖고 반응식 7에 요약된 바와 같이 제조된다(이때, 고리 D는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고, Rd는 임의적 치환기이다).
[반응식 7]
Figure pct00375
몇몇 실시양태에서, 헥크(Heck) 반응 조건을 이용하여 화학식 35의 화합물 및 화학식 36의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드(이때, X는 할라이드임)로부터 화학식 37의 화합물을 제조한다. 비한정적 실시양태에서, 적합한 용매에서 화학식 35의 화합물, 화학식 36의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드, 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 적합한 염기로 구성된 혼합물을 적합한 온도까지 가열하여 화학식 37의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 아세토니트릴에서 화학식 35의 화합물, 화학식 36의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드, 팔라듐 아세테이트, 트릭시에포스(Trixiephos) 및 디에틸이소프로필아민으로 구성된 혼합물을 12시간 이상(즉, 밤새) 동안 약 80℃까지 가열하여 화학식 37의 화합물을 제공한다. 다른 헥크 반응 조건은 공지되어 있고 화학식 35의 화합물 및 화학식 36의 화합물로부터 화학식 37의 화합물을 제조하는 데에 이용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 R4 치환기를 포함하고, 이때 R4는 -OR9이고, R9는 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 이러한 경우, -OR9 치환기는 반응식 8에 요약된 바와 같이 도입된다(이때, 고리 E는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R101은 임의적 치환기이다).
[반응식 8]
Figure pct00376
몇몇 실시양태에서, SNAr 반응을 이용하여 화학식 38의 화합물(이때, X는 할라이드임) 및 화학식 39의 화합물(이때, Y는 할라이드, 예컨대, F, Cl 또는 Br임)로부터 화학식 40의 에테르 화합물을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, SNAr 반응은 임의적으로 가열하면서 적합한 용매에서 적합한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, SNAr 반응은 대략 70℃ 내지 140℃에서 가열하면서 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중의 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하는 것을 포함한다. 그 다음, 화학식 40의 화합물을 반응식 1 내지 4에 기재된 바와 같이 화학식 41의 화합물로 정교하게 다듬는다.
한 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 실시예에 요약된 바와 같이 합성된다.
본 명세서 전체에서 기 및 이의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 당업자에에 의해 선택된다.
화합물의 추가 형태
한 양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물)이 하나 이상의 입체중심을 보유하는 경우, 각각의 입체중심은 R 또는 S 배열로 독립적으로 존재한다. 본원에서 제공된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트제겐(entgegen)(E) 및 주삼멘(zusammen) 이성질체뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다.
원하는 경우, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법으로 입체이성질체를 수득한다. 일부 실시양태에서, 화합물의 라세미체 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물/염을 형성하고 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 본원에 기재된 화합물을 그들의 개별 입체이성질체로서 제조한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질체성 유도체를 사용하여 거울상이성질체의 분리를 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 가용성의 차이에 기초한 분리/분할 기법을 이용하여 부분입체이성질체를 분리한다. 다른 실시양태에서, 크로마토그래피; 부분입체이성질체성 염의 형성 및 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리; 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 입체이성질체의 분리를 수행한다(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981). 몇몇 실시양태에서, 입체선택적 합성을 통해 입체이성질체를 수득한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 회전장애이성질체로서 제공된다. 회전장애이성질체는 단일 결합 주변에서의 장애 회전으로부터 발생된 입체이성질체를 지칭하고, 이때 회전에 대한 입체 응력변형(strain) 장벽이 형태이성질체의 단리를 가능하게 한다. 회전장애이성질체는 축 키랄성을 나타낸다. 회전장애이성질체의 분리는 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 회전장애이성질체의 분리는 키랄 분할 방법, 예컨대, 선택적 결정화에 의해 가능하다. 회전장애이성질체는 임의적으로 NMR 또는 다른 적합한 특징규명 수단에 의해 특징규명된다.
예를 들면,
Figure pct00377
의 구조를 갖는 화합물의 회전장애이성질체는 하기 화합물들을 포함한다:
Figure pct00378
(상기 식에서, R4는 알켄의 평면 위에 존재함); 및
Figure pct00379
(상기 식에서, R4는 알켄의 평면 아래에 존재함).
본원에 기재된 방법 및 조성물은 비결정질 형태의 사용뿐만 아니라 결정질 형태(다형체로서도 공지되어 있음)의 사용도 포함한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재한다. 마찬가지로, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물들의 활성 대사물질은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등에 의해 형성된 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에서 제공된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 약제를 지칭한다. 전구약물은 몇몇 경우 이들이 모 약물보다 투여하기에 더 용이하기 때문에 종종 유용하다. 예를 들면, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용될 수 있는 반면, 모 약물은 그러하지 않다. 추가로 또는 대안적으로, 전구약물은 약학 조성물에서 모 약물에 비해 개선된 가용성도 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 전구약물의 디자인은 유효 수용성을 증가시킨다. 전구약물의 일례(이것으로 한정되지 않음)는 에스테르("전구약물")로서 투여되지만, 그 후 대사적으로 가수분해되어 활성 물질을 제공하는 본원에 기재된 화합물이다. 전구약물의 추가 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)이고, 이때 상기 펩티드는 대사되어 활성 잔기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 생체내 투여 시 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 효소적으로 대사된다.
본원에 기재된 화합물의 전구약물은 에스테르, 에테르, 탄산염, 티오탄산염, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니흐(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 인산염 에스테르 및 설폰산염 에스테를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 예를 들면, 각각이 본원에 참고로 도입되는 하기 문헌들을 참조한다: 문헌(Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.); 문헌(Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396); 문헌(Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191); 및 문헌(Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38). 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물에서 하이드록실 기를 사용하여 전구약물을 형성하는데, 이때 하이드록실 기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 인산염 에스테르, 당 에스테르, 에테르 등 내로 도입된다. 몇몇 실시양태에서, 카복실 기를 사용하여 에스테르 또는 아미드(즉, 전구약물)를 제공하고, 그 후 상기 에스테르 또는 아미드는 생체 내에서 대사되어 카복실산 기를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 알킬 에스테르 전구약물로서 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태로서, 생체 내에서 대사되어 본원에 기재된 바와 같이 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물)을 생성하는 전구약물은 특허청구범위 내에 포함된다. 몇몇 경우, 본원에 기재된 화합물들 중 몇몇 화합물은 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물)의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 대한 감수성을 나타낸다. 방향족 고리 구조 상으로의 적절한 치환기의 도입은 이 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 제거할 것이다. 구체적인 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소시키거나 제거하기에 적절한 치환기는 예를 들면, 할로겐, 중수소 또는 알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소(예를 들면, 방사성 동위원소)에 의해 표지되거나, 발색단 또는 형광 잔기, 생체발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이들로 한정되지 않는 또 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되어 있다는 점을 제외하고 본원에서 제시된 다양한 화학식 및 구조로 언급된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl이 있다. 한 양태에서, 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 도입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 한 양태에서, 동위원소, 예컨대, 중수소에 의한 치환은 더 높은 대사적 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요구로부터 비롯된 일부 치료적 이점을 부여한다.
추가 또는 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 필요로 하는 유기체에게 투여되었을 때 대사되어, 원하는 치료 효과를 포함하는 원하는 효과를 생성하기 위해 사용되는 대사물질을 생성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 제거하지 않고 상대적으로 무독성을 나타내는 물질, 예컨대, 담체 또는 희석제를 지칭한다(즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 조성물 내에 함유된 조성물의 성분들 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여된다).
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이것이 투여된 유기체에게 유의한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 제거하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물)을 산과 반응시켜 약학적으로 허용가능한 염을 수득한다. 또한, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물)을 염기와 반응시켜 염을 형성함으로써 약학적으로 허용가능한 염을 수득한다.
본원에 기재된 화합물은 임의적으로 약학적으로 허용가능한 염으로서 형성되고/되거나 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염의 유형은 (1) 화합물의 자유 염기 형태를 약학적으로 허용가능한 무기산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 주석산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤코산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 반응시킴으로써 형성된 산부가염; 및 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리성 토금속 이온(예를 들면, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때 형성된 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 경우, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(그러나, 이들로 한정되지 않음)과 배위결합한다. 다른 경우, 본원에 기재된 화합물은 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 라이신 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)과 함께 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 함께 염을 형성하기 위해 사용되는 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 라이신 염, 나트륨 염 또는 다른 적합한 아미노산 염으로서 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 나트륨 염으로서 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 N-메틸글루카민 염으로서 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 염산 염으로서 제조된다.
몇몇 실시양태에서, 본원은 표 1에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 일부 경우, 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되고, 알코올화물은 용매가 알코올인 경우 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 과정 동안 제조되거나 형성된다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 임의적으로 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로도 존재한다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 동일한 종류의 활성을 갖는, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물)의 N-산화물(적절한 경우), 결정질 형태(다형체로서도 공지되어 있음) 또는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 활성 대사물질의 사용도 포함한다.
일부 용어
달리 기재되어 있지 않은 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함하는 본원에서 사용된 하기 용어들은 이하에 제공된 정의를 갖는다. 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 복수형 지시대상을 포함한다는 것을 인식해야 한다. 달리 기재되어 있지 않은 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약학의 통상적인 방법들이 이용된다. 본원에서, 달리 기재되어 있지 않은 한, "또는" 또는 "및"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 나아가, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대, "포함한다", "포함하고" 및 "포함된다"의 사용은 한정하기 위한 것이 아니다. 본원에서 사용된 단락 표제는 체계화 목적만을 위한 것이고 기재된 보호대상을 한정하기 위한 것으로서 해석되어서는 안 된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄이다. 몇몇 실시양태에서, "알킬" 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(본원에서 수치범위, 예컨대, "1개 내지 6개"가 기재되어 있을 때마다 상기 수치범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하고, 예를 들면, "1개 내지 6개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 6개 이하의 탄소 원자로 구성된 잔기를 포함한다는 것을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 표기되어 있지 않은 용어 "알킬"의 존재도 포함함). 한 양태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
"중수소알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 중수소로 치환되어 있는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬 기의 한 유형을 지칭한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 화학식 -C(R)=CR2로 표시되고, 이때 R은 동일하거나 상이할 수 있는, 알케닐 기의 나머지 부분을 지칭한다. 알케닐 기의 비한정적 예로는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3 및 -C(CH3)=CHCH3이 있다. 알케닐 기는 구조에 따라 일라디칼 알케닐 기 또는 이라디칼 알케닐 기(즉, 알케닐렌 기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬 기의 한 유형을 지칭한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 화학식 -C≡C-R로 표시되고, 이때 R은 알키닐 기의 나머지 부분을 지칭한다. 알키닐 기의 비한정적 예로는 -C≡CH, -C≡CCH3 및 -C≡CCH2CH3이 있다. 알키닐 기는 구조에 따라 일라디칼 알키닐 기 또는 이라디칼 알키닐 기(즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하고, 이때 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 지칭하고, 이때 x 및 y는 x가 1이고 y가 1인 경우 및 x가 2이고 y가 0인 경우로부터 선택된다.
용어 "방향족"은 4n+2π개의 전자를 함유하는 비편재화된 π 전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭하고, 이때 n은 정수이다. 방향족은 임의적으로 치환된다. 용어 "방향족"은 탄소환형 아릴("아릴", 예를 들면, 페닐) 및 헤테로환형 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들면, 피리딘) 둘다를 포함한다. 상기 용어는 단환형 또는 융합된 고리 다환형(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "탄소환형" 또는 "탄소환"은 고리의 골격을 형성하는 원자들이 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 고리 골격이 탄소와 상이한 하나 이상의 원자를 함유하는 헤테로환형 고리로부터 탄소환형 고리를 구별시켜준다. 몇몇 실시양태에서, 이환형 탄소환의 2개 고리들 중 하나 이상의 고리가 방향족이다. 몇몇 실시양태에서, 이환형 탄소환의 고리 둘다가 방향족이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 원자들 각각이 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 기는 임의적으로 치환된다. 한 양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐이다. 한 양태에서, 아릴은 페닐이다. 한 양태에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 아릴 기는 구조에 따라 임의적으로 일라디칼 아릴 또는 이라디칼 아릴(즉, 아릴렌 기)이다.
용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자들(즉, 골격 원자들) 각각이 탄소 원자인 일환형 또는 다환형 지방족 비방향족 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 잔기를 포함한다. 사이클로알킬은 임의적으로 방향족 고리와 융합되고, 부착점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소이다. 사이클로알킬 기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로부터 선택된다. 사이클로알킬 기는 임의적으로 치환되거나 비치환된다. 한 양태에서, 사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬이다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐" 또는 "할로겐화물"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬을 지칭한다. 한 양태에서, 플루오로알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 산소, 질소(예를 들면, -NH-, -N(알킬)-), 황 및 이들의 조합물로부터 선택되는 알킬 기를 지칭한다. 한 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다.
용어 "헤테로환" 또는 "헤테로환형"은 고리(들) 내에 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로서도 공지됨) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로지환족 기로서도 공지됨)를 지칭하고, 이때 상기 고리(들) 내의 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 이때 각각의 헤테로환형 기는 그의 고리 시스템 내에 4개 내지 10개의 원자를 갖되, 어떠한 고리도 2개의 인접 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로환형 기(헤테로사이클로알킬로서도 공지됨)는 그의 고리 시스템 내에 3개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로환형 기는 그의 고리 시스템 내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로환형 기는 벤조 융합된 고리 시스템을 포함한다. 3원 헤테로환형 기의 일례는 아지리디닐이다. 4원 헤테로환형 기의 일례는 아제티디닐이다. 5원 헤테로환형 기의 일례는 티아졸릴이다. 6원 헤테로환형 기의 일례는 피리딜이고, 10원 헤테로환형 기의 일례는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로환형 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로환형 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐이다. 상기 기들은 가능한 경우 C-부착(또는 C-연결)되거나 N-부착된다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 (N-부착된) 피롤-1-일 또는 (C-부착된) 피롤-3-일 둘다를 포함한다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 (둘다 N-부착된) 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일, 또는 (모두 C-부착된) 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일을 포함한다. 헤테로환형 기는 벤조 융합된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로환은 임의적으로 1개 또는 2개의 옥소(=O) 잔기로 치환된다(예컨대, 피롤리딘-2-온). 몇몇 실시양태에서, 이환형 헤테로환의 2개 고리들 중 하나 이상의 고리가 방향족이다. 몇몇 실시양태에서, 이환형 헤테로환의 고리들 둘다가 방향족이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예시적 예로는 하기 기들이 있다:
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Figure pct00381
일환형 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 퓨라자닐을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0개 내지 4개의 N 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 1개 내지 4개의 N 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0개 내지 4개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 일환형 또는 이환형 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 일환형 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 일환형 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 이환형 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다. 헤테로아릴 기는 구조에 따라 임의적으로 일라디칼 헤테로아릴 기 또는 이라디칼 헤테로아릴 기(즉, 헤테로아릴렌 기)이다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환족" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 페닐 또는 일환형 헤테로아릴과 융합된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 페닐 또는 일환형 헤테로아릴과 융합되고, 분자의 나머지에의 부착점은 융합된 페닐 또는 융합된 일환형 헤테로아릴의 탄소 원자이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 용어 헤테로지환족은 단당류, 이당류 및 다당류를 포함하나 이들로 한정되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태도 포함한다. 한 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C4-C10헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 0개 내지 2개의 N 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 0개 내지 2개의 N 원자, 0개 내지 2개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자를 함유한다.
"아자"는 헤테로환형 고리의 명칭에 부가된 경우 상기 고리가 헤테로환형 고리 내에 1개 또는 2개의 추가 N 원자를 포함한다는 것을 표시한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 2개의 원자들 사이의 화학적 결합을 지칭하거나, 원자들이 결합에 의해 연결된 경우 보다 큰 하위구조의 부분인 것으로 간주되는 2개의 잔기들 사이의 화학적 결합을 지칭한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 기가 결합인 경우, 언급된 기는 존재하지 않으므로 나머지 확인된 기들 사이에 결합이 형성되게 한다.
용어 "잔기(moiety)"는 분자의 특정 절편 또는 기능적 기를 지칭한다. 화학적 잔기는 종종 분자 내에 묻혀 있거나 분자에 부착되어 있는 화학적 물질로서 인정된다.
용어 "카복실산 생등배전자체"는 카복실산 잔기와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 잔기를 지칭한다. 카복실산 생등배전자체의 예로는 하기 생등배전자체들이 있으나 이들로 한정되지 않는다:
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용어 "임의적으로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 아미노(일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기를 포함함), 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 임의적으로 치환된다는 것을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰 및 아릴설폰으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 다른 실시양태에서, 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 치환된 기는 상기 기들 중 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 지방족 탄소 원자(방향족 탄소 원자를 제외한 비환형 또는 환형 포화된 또는 불포화된 탄소 원자) 상의 임의적 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용가능한"은 치료될 대상체의 일반적 건강에 대한 지속적인 유해 효과를 나타내지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절한다"는 예를 들면, 표적 활성의 향상, 표적 활성의 억제, 표적 활성의 한정 또는 표적 활성의 연장을 포함하는, 표적 활성의 변경을 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절제"는 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 작용제, 부분적 작용제, 역 작용제, 길항제, 분해제 또는 이들의 조합물의 상호작용을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 조절제는 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 조절제는 분해제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적 에스트로겐 수용체 조절제" 또는 "SERM"은 상이한 조직들에서 에스트로겐 수용체의 활성을 상이하게 조절하는 분자를 지칭한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, SERM은 몇몇 조직에서는 ER 길항제 활성을 나타내고 다른 조직에서는 ER 작용제 활성을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, SERM은 몇몇 조직에서는 ER 길항제 활성을 나타내고 다른 조직에서는 최소한의 ER 작용제 활성을 나타내거나 ER 작용제 활성을 전혀 나타내지 않는다. 몇몇 실시양태에서, SERM은 유방 조직, 난소 조직, 자궁내막 조직 및/또는 자궁경부 조직에서 ER 길항제 활성을 나타내지만, 자궁 조직에서는 최소한의 ER 작용제 활성을 나타내거나 ER 작용제 활성을 전혀 나타내지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "길항제"는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후, 작용제에 의해 유도된, 상기 핵 호르몬 수용체의 전사 활성을 감소시키는 소분자 약제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "작용제"는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후 공지된 작용제의 부재 하에서 핵 호르몬 수용체 전사 활성을 증가시키는 소분자 약제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "역 작용제"는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후 공지된 작용제의 부재 하에서 존재하는 핵 호르몬 수용체 전사 활성의 기초 수준을 감소시키는 소분자 약제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "분해제"는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후 상기 수용체의 정지 상태 단백질 수준을 낮추는 소분자 약제를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 분해제는 정지 상태 에스트로겐 수용체 수준을 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 낮춘다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 에스트로겐 수용체 분해제" 또는 "SERD"는 다른 수용체들에 비해 에스트로겐 수용체에 우선적으로 결합한 후 정지 상태 에스트로겐 수용체 수준을 낮추는 소분자 약제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "ER 의존적"은 에스트로겐 수용체의 부재 하에서 발생하지 않거나 동일한 정도로 발생하지 않는 질환 또는 병태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "ER 매개된"은 에스트로겐 수용체의 부재 하에서는 발생하지 않을 것이지만 에스트로겐 수용체의 존재 하에서는 발생할 수 있는 질환 또는 병태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "ER 민감성"은 에스트로겐 수용체의 부재 하에서 발생하지 않거나 동일한 정도로 발생하지 않는 질환 또는 병태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 비조절된 방식으로 증식하는 경향을 나타내고 몇몇 경우 전이되는(퍼지는) 경향을 나타내는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형은 전이를 갖거나 갖지 않는 질환의 임의의 단계에 있는 고형 종양(예컨대, 방광 종양, 장 종양, 뇌 종양, 유방 종양, 자궁내막 종양, 심장 종양, 신장 종양, 폐 종양, 자궁 종양, 림프 조직 종양(림프종), 난소 종양, 췌장 종양 또는 다른 내분비 기관(갑상선) 종양, 전립선 종양, 피부 종양(흑색종 또는 기저 세포암)) 또는 혈액 종양(예컨대, 백혈병 및 림프종)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
암의 추가 비한정적 예로는 하기 암들이 있다: 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포암종, 담관암, 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유 조직구종), 뇌 줄기 신경아교종, 뇌 종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 뇌실막종, 식도암, 종양의 에윙 육종 패밀리, 안암, 망막모세포종, 담낭암, 위(복부)암, 위장 카시노이드 종양, 위장 간질 종양(GIST), 위장 간질 세포 종양, 생식세포 종양, 신경아교종, 모발세포 백혈병, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 췌도세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발세포 백혈병, 간암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 구강암, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포폐암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식세포 종양, 난소 저악성력(low malignant potential) 종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포(신장)암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 종양의 에윙 육종 패밀리, 육종, 카포시, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소세포폐암, 소장암, 연질 조직 육종, 편평세포암종, 복부(위)암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, T 세포 림프종, 정소암, 식도암, 흉선종 및 흉선암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 윌름스 종양.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "공-투여(co-administration)" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하기 위한 것이고 상기 치료제들이 동일한 또는 상이한 시간에서 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 치료 요법을 포함하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킬, 투여되는 약제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 요구되는, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에서 적절한 "유효"량은 임의적으로 기법, 예컨대, 복용량 상승 연구의 이용을 통해 결정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "향상 유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적합한 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조합물"은 1종 초과의 활성 성분들의 혼합 또는 조합으로부터 발생된 생성물을 의미하고 활성 성분들의 고정된 조합물 및 비고정된 조합물 둘다를 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 활성 성분들, 예를 들면, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 보조 약제가 단일 물질 또는 제형의 형태로 환자에게 동시적으로 둘다 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합물"은 활성 성분들, 예를 들면, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 보조 약제가 특정 개재 시간 제한 없이 동시적으로, 병행적으로 또는 순차적으로 분리된 물질로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하는데, 이때 이러한 투여는 환자의 체내에서 상기 2종의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 칵테일 치료, 예를 들면, 3종 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
용어 "키트" 및 "제품"은 동의어로 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물질"은 상기 화합물이 대사된 경우 형성된 상기 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물질"은 상기 화합물이 대사된 경우 형성된 상기 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정 전체(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매작용되는 반응을 포함하나 이들로 한정되지 않음)를 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정 구조적 변경을 유발할 수 있다. 예를 들면, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 반응 및 환원 반응을 촉매작용하는 반면, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자가 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민 및 자유 설피드릴 기로 전달되는 것을 촉매작용한다. 본원에 개시된 화합물의 대사물질은 임의적으로 숙주에의 화합물의 투여 및 상기 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 화합물과 간세포의 시험관내 항온처리 및 발생된 화합물의 분석에 의해 확인된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예로는 하기 포유동물 부류의 임의의 구성원이 있으나 이들로 한정되지 않는다: 인간, 비인간 영장류, 예컨대, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대, 토끼, 개 및 고양이; 및 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하는 실험 동물. 한 양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 경감시키거나 호전시키는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들면, 질환 또는 병태의 발생을 정지시키는 것, 질환 또는 병태를 경감시키는 것, 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것, 질환 또는 병태에 의해 야기된 병태를 경감시키는 것, 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 중단시키는 것을 포함한다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 추가로, 예를 들면, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내 및 수질내 주사뿐만 아니라, 경막내, 직접적 심실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사도 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 종종 데포(depot) 제제 또는 지속 방출 제제 형태로 예를 들면, 기관 내로의 화합물의 직접적 주입을 통해 전신 방식보다 오히려 국소 방식으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 장기 지속 제제가 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 나아가, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들면, 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포좀은 기관에 의해 선택적으로 표적화되어 섭취된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 급속 방출 제제의 형태, 연장 방출 제제의 형태 또는 중간 방출 제제의 형태로 제공된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여된다.
약학 조성물/제제
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은 약학적으로 사용되는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비활성 성분을 사용하는 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의해 좌우된다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은 예를 들면, 이러한 개시내용에 대해 본원에 참고로 도입되는 하기 문헌들에서 발견된다: 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)); 문헌(Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); 문헌(Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980); 및 문헌(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)).
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 병용치료에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되어 있는 약학 조성물로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 다른 의학적 또는 약학적 약제, 담체, 보조제, 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및/또는 완충제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 다른 치료적으로 귀중한 물질을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 다른 화학적 성분(즉, 약학적으로 허용가능한 비활성 성분), 예컨대, 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤화제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 이들의 하나 이상의 조합물의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 포유동물에게의 화합물의 투여를 용이하게 한다.
치료 유효량은 특히, 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자에 의해 좌우된다. 화합물은 임의적으로 단독으로 사용되거나 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용된다.
본원에 기재된 약학 제제는 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이들로 한정되지 않는 적절한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 약학 제제는 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 제형, 산제, 즉석 방출 제제, 조절 방출 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐제, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉석 및 조절 방출 제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 방식, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의해 제조된다.
약학 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 자유 산 또는 자유 염기 형태로 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 활성 성분으로서 포함할 것이다. 추가로, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 N-산화물(적절한 경우), 결정질 형태 및 비결정질 상(phase)의 사용뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물들의 활성 대사물질의 사용도 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재할 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등에 의해 형성된 용매화된 형태로도 존재한다. 본원에서 제공된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물은 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 고체 경구 제형, 조절 방출 제제, 급속 용융 제제, 발포성 제제, 동결건조된 제제, 정제, 산제, 환제, 당의정, 캡슐제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉석 방출 및 조절 방출 제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 적합한 제형으로 제제화된다.
몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여 또는 국소 투여용으로 제제화된다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 유제, 연고 또는 로션이다.
경구 투여되는 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬 피트(push-fit) 캡슐제뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 밀봉된 연질 캡슐제도 포함한다. 푸쉬 피트 캡슐제는 충전제, 예컨대, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 푸쉬 피트 캡슐제는 캡슐제 외피 및 활성 성분 이외의 임의의 다른 성분을 포함하지 않는다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대, 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁된다. 몇몇 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다.
경구 투여를 위한 모든 제제들은 이러한 투여에 적합한 제형으로 존재한다.
한 양태에서, 고체 경구 제형은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 물질들 중 하나 이상과 혼합함으로써 제조된다: 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대, 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤화제 및 희석제.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 제형은 (현탁 정제, 급속 용융 정제, 바이트(bite) 붕해 정제, 급속 붕해 정제, 발포성 정제 또는 캐플릿(caplet)), 환제, 산제, 캡슐제, 고체 분산액, 고체 용액, 생부식성 제형, 조절 방출 제제, 박동 방출 제형, 다중미립자 제형, 비드, 펠렛 또는 과립제의 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 약학 제제는 산제의 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 약학 제제는 정제의 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 약학 제제는 캡슐제의 형태로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 고체 제형, 예를 들면, 정제, 발포성 정제 및 캡슐제는 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자를 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 벌크 블렌드는 동등하게 효과적인 유닛(unit) 제형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐제로 용이하게 세분된다. 몇몇 실시양태에서, 개별 유닛 제형은 필름 코팅을 포함한다. 이들 제제들은 통상적인 제제화 기법에 의해 제조된다.
통상적인 제제화 기법은 예를 들면, 하기 방법들 중 하나 또는 하기 방법들의 조합을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 제분, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 다른 방법은 예를 들면, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동화된 층 분무 건조 또는 코팅(예를 들면, 워스터(wurster) 코팅), 접선(tangential) 코팅, 상부 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 정제는 최종 압축된 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제제로부터 지연 방출되게 한다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자 순응도에 도움이 된다(예를 들면, 오파드라이(Opadry)® 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이®를 포함하는 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3%를 차지한다.
캡슐제는 예를 들면, 전술된 화합물의 제제의 벌크 블렌드를 캡슐제 내부에 배치함으로써 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 제제(비수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐제 내부에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐제 또는 비젤라틴 캡슐제, 예컨대, HPMC를 포함하는 캡슐제 내부에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 살포 캡슐제 내부에 배치되고, 이때 상기 캡슐제가 전체로서 삼켜지거나, 상기 캡슐제가 개방되고 내용물이 섭취 전에 식품 상에 살포된다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자, 및 하나 이상의 부형제는 건식 블렌딩되고, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만 또는 약 60분 미만 이내에 실질적으로 붕해되어 제제를 위장액 내로 방출하는 약학 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예컨대, 정제로 압축된다.
다른 실시양태에서, 발포성 산제도 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 의약을 물에 분산시키는 데에 사용되어 왔다.
몇몇 실시양태에서, 약학 고체 경구 제형은 활성 화합물의 조절 방출을 제공하도록 제제화된다. 조절 방출은 활성 화합물이 도입되어 있는 제형으로부터 활성 화합물을 연장된 기간에 걸쳐 원하는 프로파일에 따라 방출시키는 것을 지칭하다. 조절 방출 프로파일은 예를 들면, 지속 방출, 연장 방출, 박동 방출 및 지연 방출 프로파일을 포함한다. 즉석 방출 조성물과 대조적으로, 조절 방출 조성물은 약제가 예정된 프로파일에 따라 연장된 기간에 걸쳐 대상체에게 전달되게 한다. 이러한 방출 속도는 연장된 기간 동안 약제의 치료 유효 수준을 제공함으로써 통상적인 급속 방출 제형에 비해 부작용을 최소화하면서 보다 긴 약리 반응 기간을 제공한다. 이러한 보다 긴 반응 기간은 상응하는 단기 작용 즉석 방출 제제에 의해 달성되지 않는 많은 고유의 이점을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 제형은 장코팅된 지연 방출 경구 제형, 즉 소장 또는 대장에서 방출시키기 위해 장코팅을 이용하는 본원에 기재된 약학 조성물의 경구 제형으로서 제제화된다. 한 양태에서, 장코팅된 제형은 그 자체로 코팅되거나 비코팅되는, 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 (코팅된 또는 비코팅된) 압축된, 성형된 또는 압출된 정제/성형물이다. 한 양태에서, 장코팅된 경구 제형은 펠렛, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐제의 형태로 존재한다.
보편적인 코팅 기법, 예컨대, 분무 또는 팬 코팅을 이용하여 코팅을 적용한다. 코팅 두께는 경구 제형이 장관 내의 원하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 온전한 상태로 유지되는 것을 보장하기에 충분해야 한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 박동 제형의 사용을 통해 전달된다. 박동 제형은 조절된 지연 시간 후 예정된 시점에서 또는 특정 부위에서 하나 이상의 즉석 방출 박동을 제공할 수 있다. 예시적 박동 제형 및 이의 제조 방법은 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호, 제5,840,329호 및 제5,837,284호에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 박동 제형은 본원에 기재된 제제를 각각 함유하는 2개 이상의 입자 군(즉, 다중미립자)을 포함한다. 제1 입자 군은 포유동물에 의한 섭취 시 활성 화합물의 실질적으로 즉석 복용량을 제공한다. 제1 입자 군은 비코팅되어 있거나 코팅 및/또는 밀봉제를 포함한다. 한 양태에서, 제2 입자 군은 코팅된 입자를 포함한다. 제2 입자 군 상의 코팅은 섭취 후 제2 복용량의 방출 전에 약 2시간 내지 약 7시간의 지연을 제공한다. 약학 조성물의 적합한 코팅은 본원에 기재되어 있거나 당분야에서 공지되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자, 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁제를 포함하는, 대상체에게 경구 투여될 약학 제제가 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제제는 현탁용 산제 및/또는 과립제이고, 물과의 혼합 시 실질적으로 균질한 현탁액이 수득된다.
한 양태에서, 경구 투여용 액체 제제 제형은 약학적으로 허용가능한 수성 경구 분산액, 유제, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하나 이들로 한정되지 않는 군으로부터 선택된 수성 현탁액의 형태로 존재한다. 예를 들면, 문헌(Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002))을 참조한다. 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자 이외에, 액체 제형은 첨가제, 예컨대, (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤화제; (d) 하나 이상의 보존제; (e) 점도 향상제; (f) 하나 이상의 감미제; 및 (g) 하나 이상의 향미제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 수성 분산액은 결정성 억제제를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 협측 제제는 당분야에서 공지되어 있는 다양한 제제의 사용을 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 제제는 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호 및 제5,739,136호에 기재된 제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 또한, 본원에 기재된 협측 제형은 임의적으로 이 제형을 협측 점막에 부착시키는 데에도 기여하는 생부식성(가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함한다. 협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 임의적으로 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경피 제형의 일부로서 제조된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 3종 이상의 성분을 포함한다: (1) 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제제; (2) 침투 향상제; 및 (3) 수성 보조제. 몇몇 실시양태에서, 경피 제제는 추가 성분, 예컨대, 겔화제, 크림 및 연고 기제 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경피 제제는 흡수를 향상시키고 경피 제제가 피부로부터 제거되는 것을 방지하기 위해 직포 또는 부직포 백킹 물질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 피부 내로의 확산을 촉진하기 위해 포화된 또는 과포화된 상태를 유지한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하고, 중합체 또는 접착제에 용해되고/되거나 분산된 친유성 유제 또는 완충된 수용액을 포함한다. 한 양태에서, 이러한 패치는 약제의 연속, 박동 또는 맞춤 전달을 위해 구축된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물의 경피 전달은 이온영동성 패치 등에 의해 달성된다. 한 양태에서, 경피 패치는 활성 화합물의 조절된 전달을 제공한다. 한 양태에서, 경피 장치는 백킹 부재, 상기 화합물을 임의적으로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의적으로 연장된 시간에 걸쳐 상기 화합물을 조절되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 조절 차단막, 및 상기 장치를 피부에 고착시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 약학 조성물로 제제화된다. 한 양태에서, 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 제제는 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유제, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 멸균 산제를 포함한다. 적합한 수성 담체 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 식물유 및 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트가 있다. 몇몇 실시양태에서, 피하 주사에 적합한 제제는 첨가제, 예컨대, 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분배제를 함유한다. 주사가능한 약학 제형의 연장된 흡수는 임의적으로 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의해 달성된다.
정맥내 주사의 경우, 본원에 기재된 화합물은 수용액, 바람직하게는, 생리학적으로 상용가능한 완충제, 예컨대, 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 식염수 완충제로 제제화된다.
경점막 투여의 경우, 투과될 차단막에 적합한 침투제가 제제에서 사용된다. 이러한 침투제는 당분야에서 일반적으로 공지되어 있다. 다른 비경구 주사의 경우, 적절한 제제는 바람직하게는 생리학적으로 상용가능한 완충제 또는 부형제를 갖는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 이러한 부형제는 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 및/또는 연속 관주를 포함한다. 주사용 제제는 임의적으로 보존제가 첨가된 유닛 제형, 예를 들면, 앰플 또는 다중 복용량 용기 내에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유제로서 비경구 주사에 적합한 형태로 존재하고, 제제화 보조제, 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 한 양태에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열원 무함유 물에 의해 재구성될 산제 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 약학 화합물용 전달 시스템, 예를 들면, 리포좀 및 유제가 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 임의적으로 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착성 중합체를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여되고 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대, 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물처리된 스틱, 향유, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 약학 화합물은 임의적으로 가용화제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
투약 방법 및 치료 요법
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 에스트로겐 수용체 활성의 감소로부터 이익을 얻을 포유동물에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다. 이러한 치료가 필요한 포유동물에서 본원에 기재된 질환들 또는 병태들 중 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물질, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 상기 포유동물에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 일부 치료적 적용에 있어서, 상기 조성물은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 상기 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 선행 치료, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의해 좌우된다. 치료 유효량은 임의적으로 복용량 상승 임상시험을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 방법에 의해 결정된다.
예방적 적용에 있어서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 대한 감수성 또는 다른 위험을 갖는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방 유효량 또는 유효 복용량"인 것으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 의해 좌우된다. 환자에서 사용된 경우 이 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 선행 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의해 좌우될 것이다. 한 양태에서, 예방적 처치는 질환 또는 병태의 증상의 재발을 예방하기 위해 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을, 치료받고 있고 현재 관해중인 질환의 하나 이상의 증상을 이미 경험한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 일부 실시양태에서, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 호전시키거나 달리 조절하거나 제한하기 위해 의사의 재량에 따라 만성적으로, 즉 환자의 수명의 지속기간 전체를 포함하는 연장된 기간 동안 상기 화합물을 투여한다.
환자의 상태가 개선되는 일부 실시양태에서, 투여되는 약물의 복용량을 일정한 기간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소시키거나 일시적으로 중단시킨다. 구체적인 실시양태에서, 휴약기의 길이는 예를 들면, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과의 기간을 포함하는 2일 내지 1년이다. 휴약기 동안의 복용량 감소는 예를 들면, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함하는 10% 내지 100%이다.
일단 환자의 상태의 개선이 일어나면, 필요한 경우 유지 복용량을 투여한다. 그 후, 구체적인 실시양태에서, 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준까지 복용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘다를 증상의 함수로서 감소시킨다. 그러나, 일부 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발 시 장기간 동안 간헐적 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 상응하는 주어진 약제의 양은 구체적인 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 및 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 특성(예를 들면, 체중, 성별)과 같은 인자에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들면, 투여되는 구체적인 약제, 투여 경로, 치료되는 병태 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는, 사례 주변의 구체적인 환경에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로, 성인 치료를 위해 사용되는 복용량은 전형적으로 1일 당 0.01 mg 내지 5000 mg의 범위 내에 있다. 한 양태에서, 성인 치료를 위해 사용되는 복용량은 1일 당 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 한 실시양태에서, 원하는 복용량은 단회 복용량으로서 편리하게 제공되거나, 또는 동시적으로 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 분할된 복용량으로서, 예를 들면, 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위복용량으로서 편리하게 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적합한 1일 복용량은 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 제형 내의 활성 성분의 1일 복용량 또는 양은 개별 치료 요법에 대한 다수의 변수로 인해 본원에 기재된 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시양태에서, 1일 복용량 및 유닛 복용량은 사용된 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도 및 실시자의 판단을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50 및 ED50의 측정을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 측정된다. 독성과 치료 효과 사이의 복용량 비는 치료 지수이고, LD50과 ED50 사이의 비로서 표현된다. 일부 실시양태에서, 세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 포함하는 포유동물에서 사용되는 치료 유효 1일 복용량 범위 및/또는 치료 유효 유닛 복용량의 결정에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 복용량은 최소한의 독성을 나타내는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 1일 복용량 범위 및/또는 유닛 복용량은 사용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라진다.
병용치료
일부 경우, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적절하다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 항암제를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물들 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상된다(즉, 보조제는 그 자체로는 최소한의 치료 이점을 갖지만 또 다른 치료제와 함께 환자에 대한 전체 치료 이점을 향상시킨다). 또는, 몇몇 실시양태에서, 환자에 의해 경험되는 이점은 치료 이점을 갖는 또 다른 치료제(치료 요법도 포함함)와 함께 본원에 기재된 화합물들 중 하나를 투여함으로써 증가된다.
한 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제2 치료제와 공-투여되고, 이때 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 상이한 양태를 조절함으로써 각각의 치료제 단독의 투여보다 더 큰 전체 이점을 제공한다.
임의의 경우, 치료되는 질환, 장애 또는 병태와 관계없이, 환자에 의해 경험되는 전체 이점은 단순히 2종의 치료제들의 이점의 합계이거나, 또는 환자는 상승작용적 이점을 경험한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 하나 이상의 추가 약제, 예컨대, 추가 치료 유효 약물, 보조제 등과 함께 투여되는 경우, 본원에 개시된 화합물의 상이한 치료 유효 복용량이 약학 조성물의 제제화 및/또는 치료 요법에서 사용될 것이다. 병용치료 요법에서 사용되는 약물 및 다른 약제의 치료 유효 복용량은 임의적으로 활성 성분 자체에 대해 전술된 수단과 유사한 수단에 의해 결정된다. 나아가, 본원에 기재된 예방/치료의 방법은 독성 부작용을 최소화하기 위한 메트로놈(metronomic) 투약의 이용, 즉 보다 빈번한 보다 낮은 복용량의 제공을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 병용치료 요법은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 본원에 기재된 제2 약제를 사용한 치료 전, 동안 또는 후에 시작되고 제2 약제를 사용한 치료 동안 임의의 시점까지 또는 제2 약제를 사용한 치료의 종결 후까지 계속되는 치료 요법을 포함한다. 또한, 병용치료 요법은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 함께 사용되는 제2 약제가 치료 기간 동안 동시에 또는 상이한 시점에서 및/또는 감소하거나 증가하는 간격을 두고 투여되는 치료도 포함한다. 병용치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시점에서 시작되고 중단되는 주기적 치료를 추가로 포함한다.
경감시킬 병태(들)를 치료하거나, 예방하거나 호전시키기 위한 투약 요법은 다양한 인자들(예를 들면, 대상체가 앓고 있는 질환, 장애 또는 병태; 및 대상체의 연령, 체중, 성별, 식습관 및 의학적 상태)에 따라 변경된다는 것이 이해된다. 따라서, 몇몇 경우, 실제로 사용되는 투약 요법은 달라지고, 몇몇 실시양태에서 본원에 기재된 투약 요법으로부터 벗어난다.
본원에 기재된 병용치료의 경우, 공-투여되는 화합물의 복용량은 함께 사용되는 약물의 유형, 사용되는 구체적인 약물, 치료되는 질환 또는 병태 등에 따라 달라진다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 공-투여되는 경우, 본원에서 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
병용치료에서, 다수의 치료제들(이들 중 하나는 본원에 기재된 화합물들 중 하나임)이 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시적인 경우, 다수의 치료제들은 예를 들면, 단일 통합된 제형으로 또는 다수의 제형으로(예를 들면, 단일 환제로서 또는 2개의 분리된 환제로서) 제공된다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 병용치료도 질환 또는 병태의 발생 전, 동안 또는 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시간은 달라진다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방제로서 사용되고 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 질환 또는 병태를 발달시킬 성향을 갖는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 증상의 발병 후 가능한 즉시 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 발병이 검출되거나 의심된 후 실시가능한 즉시 투여되고 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 치료에 필요한 기간은 달라지고, 치료 기간은 각각의 대상체의 구체적인 필요성에 맞게 조절된다. 예를 들면, 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 제제는 2주 이상 또는 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
병용치료에서 사용되는 예시적 약제
몇몇 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 의존적 또는 에스트로겐 수용체 매개된 병태 또는 질환, 예컨대, 암을 포함하는 증식성 장애의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 추가 치료제와 함께 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 호르몬 차단 치료, 화학치료, 방사선 치료, 단일클론 항체 또는 이들의 조합과 함께 투여된다.
호르몬 차단 치료는 에스트로겐의 생성을 차단하거나 에스트로겐 수용체를 차단하는 약제의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 호르몬 차단 치료는 에스트로겐 수용체 조절제 및/또는 아로마타제 억제제의 사용을 포함한다. 에스트로겐 수용체 조절제는 트리페닐에틸렌 유도체(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 3-하이드록시타목시펜, 이독시펜, TAT-59(4-하이드록시타목시펜의 인산화된 유도체) 및 GW5638(타목시펜의 카복실산 유도체)); 비스테로이드성 에스트로겐 수용체 조절제(예를 들면, 랄록시펜, LY353381(SERM3) 및 LY357489); 및 스테로이드성 에스트로겐 수용체 조절제(예를 들면, ICI-182,780)를 포함한다. 아로마타제 억제제는 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제를 포함한다. 스테로이드성 아로마타제 억제제는 엑세메스탄을 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 비스테로이드성 아로마타제 억제제는 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
화학치료는 항암제의 사용을 포함한다.
단일클론 항체는 트라스투주맙(헤르셉틴)을 포함하나 이것으로 한정되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 사용되는 하나 이상의 추가 치료제는 하기 약제들 중 하나 이상을 포함한다: 아비라테론; 아바렐릭스; 아드리아마이신; 악티노마이신; 악시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알로푸리놀; 알리트레티노인; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세트산염; 아미노글루테티마이드; 아미노레불린산; 아미포스틴; 암사크린; 아나스트로졸; 안쓰라마이신; 아프레피탄트; 삼산화비소; 아스파라기나제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤다무스틴 염산염; 벤조데파; 베바시주맙; 벡사로텐; 비칼루타마이드; 비스안트렌 염산염; 비스나파이드 디메실산염; 비젤레신; 블레오마이신; 블레오마이신 황산염; 보르테조밉; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 염산염; 카젤레신; 카페시타빈; 세데핀골; 세툭시맙; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 메실산염; 사이클로포스프아미드; 사이타라빈; 다카바진; 다사티닙; 다우노루비신 염산염; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 데시타빈; 데가렐릭스; 데니류킨 디프티톡스; 덱소르마플라틴; 덱스라족산 염산염; 데자구아닌; 데자구아닌 메실산염; 디아지쿠온; 독세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트르산염; 드로모스타놀론 프로피온산염; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플오르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엘트롬보파그 올아민; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에포에틴 알파; 에르불로졸; 에를로티닙 염산염; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 인산염; 에토프린; 에버롤리무스; 엑세메스탄; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 플록스우리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 풀베스트란트; 젬피티닙; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 젬시타빈-시스플라틴; 젬투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세트산염; 히스트렐린 아세트산염; 하이드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스프아미드; 이이모포신; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스프아미드; 이마티닙 메실산염; 이미퀴모드; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 익사베필론; 란레오타이드 아세트산염; 라파티닙; 레날리도마이드; 레트로졸; 류프롤라이드 아세트산염; 류코보린 칼슘; 류프롤라이드 아세트산염; 레바미솔; 리포좀 사이타라빈; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세트산염; 멜렌게스트롤 아세트산염; 멜팔란; 메노가릴; 머캡토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메톡스살렌; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신 C; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 난드롤론 펜프로피온산염; 넬라라빈; 닐로티닙; 노코다졸; 노페투모맙; 노갈라마이신; 오파투무맙; 오프렐베킨; 오르마플라틴; 옥살리플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 팔리퍼민; 팔로노세트론 염산염; 파미드로네이트; 페그필그라스팀; 페메트렉세드 이나트륨; 펜토스타틴; 파니투무맙; 파조파닙 염산염; 페메트렉세드 이나트륨; 플레릭사포르; 프랄라트렉세이트; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 황산염; 퍼포스프아미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포피머 나트륨; 포피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조퓨린; 퀴나크린; 랄록시펜 염산염; 라스부리카제; 재조합 HPV 2가 백신; 재조합 HPV 4가 백신; 리보프린; 로글레티마이드; 리툭시맙; 로미뎁신; 로미플로스팀; 사핀골; 사핀골 염산염; 사르그라모스팀; 세무스틴; 심트라젠; 시풀류셀-T; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 수니티닙 말산염; 탈리소마이신; 타목시펜 시트르산염; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론염산염; 테모졸로마이드; 테모포르핀; 템시롤리무스; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 탈리도마이드; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토포테칸 염산염; 토레미펜; 토시투모맙 및 I131 요오드 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레스톨론 아세트산염; 트레티노인; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠론산염; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 발루비신; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글리시네이트 황산염; 빈류로신 황산염; 비노렐빈 주석산염; 빈로시딘 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보리노스타트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 졸레드론산; 및 조루비신 염산염.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 추가 화학치료제는 예를 들면, 알렘투주맙; 삼산화비소; (페길화된 또는 비폐길화된) 아스파라기나제; 베바시주맙; 세툭시맙, 백금 기재 화합물, 예컨대, 시스플라틴; 클라드리빈; 다우노루비신/독소루비신/이다루비신; 이리노테칸; 플루다라빈; 5-플루오로우라실; 젬투주맙; 메토트렉세이트; 탁솔; 테모졸로마이드; 티오구아닌; 호르몬(항에스트로겐, 항안드로겐 또는 성선자극호르몬 방출 호르몬 유사체), 인터페론, 예컨대, 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대, 부설판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대, 트레티노인, 토포이소머라제 억제제, 예컨대, 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 제피니티닙 또는 이마티닙을 포함하는 약물의 부류; 및 이러한 치료에 의해 유도된 징후 또는 증상을 치료하기 위한 약제(알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함함)로부터 선택된다.
한 양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 함암제와 함께 투여되거나 제제화된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 전구아폽토시스 약제이다. 항암제의 예로는 하기 항암제들 중 임의의 항암제가 있으나 이들로 한정되지 않는다: 고시폴(gossypol), 제나센스(genasense), 폴리페놀(polyphenol) E, 클로로퓨신(Chlorofusin), 모든 트랜스 레티노산(ATRA), 브리오스타틴(bryostatin), 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 젬시타빈, 이마티닙, 젤다나마이신(geldanamycin), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌(flavopiridol), LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 파클리탁셀 및 파클리탁셀의 유사체. 공통된 구조 특징으로서 기본 탁산 골격을 갖는 화합물도 안정화된 마이크로튜불로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시키는 능력을 갖는 것으로 밝혀져 있고 임의적으로 본원에 기재된 화합물과 함께 암의 치료에 유용하다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 사용되는 항암제의 추가 예로는 미토겐(mitogen)에 의해 활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌(wortmannin) 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예를 들면, 리툭산)가 있다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 사용되는 항암제의 추가 예로는 아로마타제 억제제가 있다. 아로마타제 억제제는 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제를 포함한다. 스테로이드성 아로마타제 억제제는 엑세메스탄을 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 비스테로이드성 아로마타제 억제제는 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 사용되는 다른 항암제는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물 또는 호르몬, 예를 들면, 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스프아미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판), 니트로소우레아(예를 들면, 카무스틴, 로무스틴 등) 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함한다. 항대사물질의 예로는 엽산 유사체(예를 들면, 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(예를 들면, 사이타라빈) 또는 푸린 유사체(예를 들면, 머캡토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 사용되는 천연 생성물의 예로는 빈카 알칼로이드(예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예를 들면, 에토포사이드), 항생제(예를 들면, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들면, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 변경제(예를 들면, 인터페론 알파)가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 사용되는 알킬화제의 예로는 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스프아미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들면, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판), 니트로소우레아(예를 들면, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠(데카바진 등)이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제2 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타마이드, 플루타마이드), 또는 성선자극호르몬 방출 호르몬 유사체(예를 들면, 류프롤라이드)와 함께 암의 치료에 사용된다.
암의 치료 또는 예방을 위해 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 임의적으로 사용되는 다른 약제는 백금 배위 착물(예를 들면, 시스플라틴, 카보블라틴), 안쓰라센디온(예를 들면, 미톡산트론), 치환된 우레아(예를 들면, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들면, 프로카바진), 부신피질 억제제(예를 들면, 미토탄, 아미노글루테티마이드)를 포함한다.
안정화된 마이크로튜불로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시킴으로써 작용하는 항암제의 예로는 하기 시판되는 약물 및 개발중인 약물이 있으나 이들로 한정되지 않는다: 에르불로졸(Erbulozole), 돌라스타틴(Dolastatin) 10, 미보불린 이세티오네이트(Mivobulin isethionate), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰라이드(Discodermolide), ABT-751, 알토르하이르틴(Altorhyrtin)(예컨대, 알토르하이르틴 A 및 알토르하이르틴 C), 스폰기스타틴(Spongistatin)(예컨대, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴(Cemadotin) 염산염, 에포틸론(Epothilone)(예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-산화물, 에포틸론 A N-산화물, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE, 소블리도틴(Soblidotin), 빈크리스틴 황산염, 크립토파이신(Cryptophycin) 52, 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 튜불라이신(Tubulysin) A, 카나덴솔(Canadensol), 센타우레이딘(Centaureidin), 온코시딘(Oncocidin) A1, 피지아놀라이드(Fijianolide) B, 라울리말라이드(Laulimalide), 나르코신(Narcosine), 나스카핀(Nascapine), 헤미아스털린(Hemiasterlin), 바나도센(Vanadocene) 아세틸아세토산염, 인다노신 엘류테로빈(Indanocine Eleutherobin)(예컨대, 데스메틸엘류테로빈, 데사에틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A 및 Z-엘류테로빈), 카리배오사이드(Caribaeoside), 카리배올린(Caribaeolin), 할리콘드린(Halichondrin) B, 디아존아미드(Diazonamide) A, 탁칼로놀라이드(Taccalonolide) A, 디오조스타틴(Diozostatin), (-)-페닐아히스틴(Phenylahistin), 미요세베린(Myoseverin) B 및 레스베라스타틴(Resverastatin) 인산나트륨.
한 양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 혈전용해제(예를 들면, 알테플라제(alteplase), 아니스트레플라제(anistreplase), 스트렙토키나제(streptokinase), 유로키나제(urokinase), 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린(tinzaparin), 와파린(warfarin), 다비가트란(dabigatran)(예를 들면, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예를 들면, 폰다파리눅스(fondaparinux), 드라파리눅스(draparinux), 리바록사반(rivaroxaban), DX-9065a, 오타믹사반(otamixaban), LY517717 또는 YM150), 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel), CS-747(프라수그렐(prasugrel), LY640315), 지멜라가트란(ximelagatran) 또는 BIBR 1048과 공-투여된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항암제(들) 및/또는 방사선 치료의 사용으로부터 발생된 구역 또는 구토를 치료하기 위한 진토제와 함께 사용된다.
진토제는 하기 물질들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: 뉴로키닌(neurokinin)-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제(예컨대, 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 트로피세트론(tropisetron), 팔로노세트론(palonosetron) 및 자티세트론(zatisetron)), GABAB 수용체 작용제(예컨대, 바클로펜(baclofen)), 코티코스테로이드(예컨대, 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone) 등), 도파민 길항제(예컨대, 돔페리돈(domperidone), 드로페리돌(droperidol), 할로페리돌(haloperidol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 프로메타진(promethazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 메토클로프라미드(metoclopramide) 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)), 항히스타민(H1 히스타민 수용체 길항제, 예컨대, 사이클리진(cyclizine), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 메클리진(meclizine), 프로메타진(promethazine), 하이드록시진(hydroxyzin) 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)), 칸나비노이드(예컨대, 칸나비스(cannabis), 마리놀(marinol), 드로나비놀(dronabinol) 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)), 및 기타(예컨대, 트리메토벤즈아미드, 생강, 에메트롤(emetrol), 프로포폴(propofol) 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)).
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 빈혈의 치료에 유용한 약제와 함께 사용된다. 이러한 빈혈 치료제는 예를 들면, 연속적인 적혈구형성 수용체 활성화제(예컨대, 에포에틴(epoetin)-α)이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 호중구감소증의 치료에 유용한 약제와 함께 사용된다. 호중구감소증의 치료에 유용한 약제의 예로는 호중구의 생성 및 기능을 조절하는 조혈 성장인자, 예컨대, 인간 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)가 있으나 이것으로 한정되지 않는다. G-CSF의 예로는 필그라스팀이 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 코티코스테로이드와 함께 투여된다. 코티코스테로이드는 하기 물질들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: 베타메타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코톨론, 클로프레드놀, 코티손, 코티바졸, 데플라자코트, 데옥시코티코스테론, 데소나이드, 데속시메타손, 데속시코톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코티손, 플루드록시코타이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코틴, 플루오코톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포모코탈, 할시노나이드, 할로메타손, 하이드로코티손/코티졸, 하이드로코티손 아세포네이트, 하이드로코티손 부테프레이트, 하이드로코티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코톨, 트리암시놀론 및 울로베타솔.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)과 함께 포유동물에게 투여된다. NSAID는 하기 물질들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: 아스피린, 살리실산, 겐티스산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케톨로락, 케토롤락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로펜악, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄 및 COX-2 특이적 억제제(예컨대, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398(그러나, 이들로 한정되지 않음)).
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 진통제와 공-투여된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 방사선 치료(방사선요법)와 함께 사용된다. 방사선 치료는 이온화 방사선을 사용하는 암 및 다른 질환의 치료이다. 방사선 치료는 임의적으로 국소화된 고형 종양, 예컨대, 피부, 혀, 후두, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 자궁 및/또는 자궁경부의 암의 치료에 사용된다. 또한, 방사선요법은 임의적으로 백혈병 및 림프종(각각 혈액 형성 세포 및 림프 시스템의 암)의 치료에 사용된다.
방사선을 암세포에 전달하는 기법은 방사성 이식재를 종양 또는 체강 내에 직접적으로 배치하는 것이다. 이것은 내부 방사선요법(근접치료, 조직내 방사선조사 및 강내 방사선조사가 내부 방사선 치료의 유형임)으로 지칭된다. 내부 방사선요법을 이용하는 경우, 방사선 조사량은 작은 면적에 집중되고, 환자는 수일 동안 입원한다. 내부 방사선요법은 종종 혀, 자궁, 전립선, 결장 및 자궁경부의 암의 치료에 사용된다.
용어 "방사선요법" 또는 "이온화 방사선"은 α, β 및 γ 방사선 및 자외선 광을 포함하나 이들로 한정되지 않는 모든 형태의 방사선을 포함한다.
키트/제품
본원에 기재된 용도의 치료 방법에서 사용될 키트 및 제품도 본원에 기재되어 있다. 이러한 키트는 하나 이상의 용기, 예컨대, 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 담체, 팩키지 또는 용기를 포함하고, 상기 용기(들) 각각은 본원에 기재된 방법에서 사용될 분리된 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기 및 시험 튜브를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 용기는 다양한 재료, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성된다.
제품은 포장재를 함유한다. 약품을 포장하는 데에 사용되는 포장재는 예를 들면, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호에 기재된 포장재들을 포함한다. 약학 포장재의 예로는 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 화합물 및 조성물의 다수의 제제들이 안드로겐 수용체의 길항작용에 의해 이익을 얻을 임의의 질환, 장애 또는 병태에 대한 다양한 치료제로서 고려된다.
예를 들면, 용기(들)는 임의적으로 조성물 중에 또는 본원에 개시된 또 다른 약제와 함께 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 키트는 임의적으로 본원에 기재된 방법에서의 그의 사용에 관한 식별 설명서 또는 표지 또는 지시를 포함한다.
키트는 전형적으로 내용물 및/또는 사용에 대한 지시를 나열하는 표지, 및 사용에 대한 지시를 갖는 포장 삽입물을 포함한다. 전형적으로 지시 세트도 포함될 것이다.
한 실시양태에서, 표지는 용기 상에 존재하거나 용기와 연결되어 있다. 한 실시양태에서, 표지는 이 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 부호가 용기 자체에 부착되어 있거나, 성형되어 있거나 식각되어 있는 경우 용기 상에 존재하고; 표지는 이것이 용기를 보유하는 그릇 또는 담체 내에 예를 들면, 포장재 삽입물로서 존재하는 경우 용기와 연결되어 있다. 한 실시양태에서, 표지는 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용되어야 한다는 것을 표시하기 위해 사용된다. 표지는 예컨대, 본원에 기재된 방법에서 내용물의 사용 지침도 표시한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 제형을 함유하는 팩 또는 분배기 장치로 제공된다. 상기 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대, 블리스터 팩을 함유한다. 한 실시양태에서, 상기 팩 또는 분배기 장치는 투여에 대한 지시를 동반한다. 한 실시양태에서, 상기 팩 또는 분배기는 약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 관청에 의해 규정된 형태로 용기와 연결되어 있는 안내문도 동반하고, 이때 이 안내문은 관청에 의해 약물의 제형이 인간 또는 수의학 투여용으로 승인되었음을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들면, 처방 약물에 대한 미국 식품의약청에 의해 승인된 표지, 또는 승인된 제품 삽입물이다. 한 실시양태에서, 상용가능한 약학 담체에 제제화된, 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 조성물도 제조되어 적절한 용기 내에 배치되고 표시된 병태의 치료용으로 표지된다.
실시예
이들 실시예들은 예시 목적으로만 제공되고 본원에서 제공된 특허청구범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
중간체 1
5-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00383
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00384
셀렉트플루오르(72 g, 203 mmol)를 N2 하에서 5-브로모-1H-인다졸(20.0 g, 102 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(500 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(1.5 ℓ)로 희석하고 물(150 ㎖ x 3)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(1:10; 에틸 아세테이트:석유 에테르)로 정제하여 10.8 g의 불순한 생성물을 제공하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(1:20; 에틸 아세테이트:석유 에테르)에 의한 재정제는 밝은 황색 고체로서 9 g의 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 1H).
단계 2: 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00385
5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(9.5 g, 44.2 mmol), p-톨루엔설폰산(840 mg, 4.4 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(4.83 g, 57.5 mmol) 및 디클로로메탄(150 ㎖)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 디클로로메탄(200 ㎖)으로 희석한 후, 물(150 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(1:100→1:50; 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 황색 고체로서 11 g의 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 2H).
중간체 2
5-브로모-4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00386
단계 1: 4-브로모-3-플루오로-2-메틸아닐린
Figure pct00387
NBS(31.3 g, 0.176 mol)를 10℃에서 CH3CN(500 ㎖) 중의 3-플루오로-2-메틸아닐린(20 g, 0.16 mol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 발생된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완결 시, 포화된 Na2S2O3(500 ㎖)을 10℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 석유 에테르로 세척하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물(20 g)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.08 (t, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.35 (br, 2H), 1.98 (d, 3H).
단계 2: 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00388
NaNO2(8.1 g, 118 mmol)를 10℃에서 CH3CO2H(600 ㎖) 중의 4-브로모-3-플루오로-2-메틸아닐린(20 g, 98.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 발생된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완결 시, pH가 약 7 내지 8일 때까지 수성 NaOH(50%)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(16 g)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.58 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.38 (d, 1H).
단계 3: 5-브로모-4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00389
p-TsOH(2.2 g, 11.5 mmol)를 실온에서 무수 디클로로메탄(1000 ㎖) 중의 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸(50 g, 0.23 mol)과 3,4-디하이드로-2H-피란(23 g, 0.28 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 발생된 혼합물을 그 온도에서 밤새 교반하였다. 완결 시, 포화된 수성 NaHCO3(100 ㎖)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0% 내지 2% EtOAc)로 정제한 후 석유 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물(55 g)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 5.89 (dd, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H); LCMS: 299 (M+H)+.
중간체 3
5-브로모-3,4-디플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00390
DMF(30 ㎖) 중의 셀렉트플루오르(10.5 g, 29.7 mmol)의 현탁액을 N2 하에서 60℃에서 DMF(10 ㎖) 중의 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸(5.15 g, 24.0 mmol, 중간체 2, 단계 2)의 용액에 적가하였다. 발생된 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고 물(3x90 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(1:10 EA/PE)로 정제하여 황색 고체로서 5-브로모-3,4-디플루오로-1H-인다졸(1.13 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H). 일반 절차 A에 따라, 5-브로모-3,4-디플루오로-1H-인다졸은 5-브로모-3,4-디플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H), 3.99-3.55 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 3H).
표 2의 중간체를 중간체 3에 대해 요약된 절차에 따라 4-브로모인다졸로부터 제조하였다.
Figure pct00391
중간체 5
5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸
Figure pct00392
단계 1: 3-브로모-6-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드
Figure pct00393
디이소프로필아민(9.6 ㎖, 69 mmol)을 질소 대기 하에서 THF(100 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고, n-BuLi(21.6 ㎖, 헥산 중의 2.5 M)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 발생된 용액을 -78℃에서 추가 20분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(20 ㎖) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠(10 g, 49 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(4.2 ㎖, 54 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 또 다른 45분 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl(50 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온까지 가온한 후 Et2O(200 ㎖) 및 2 N HCl(100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 Et2O(2x50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기물을 염수(50 ㎖)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(1:50 EA/PE)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(9.7 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.35 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 2: 5-브로모-4-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00394
3-브로모-6-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드(9.7 g, 42 mmol), 메톡시아민 하이드로클로라이드(3.65 g, 43.7 mmol), K2CO3(6.61 g, 47.9 mmol) 및 DME(50 ㎖)의 혼합물을 N2 대기 하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 DME(20 ㎖)에 용해시키고 하이드라진 수화물(20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, EtOAc(100 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2개의 층으로 분리하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(1:5 EA/PE)로 정제하여 갈색 고체로서 5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸(2.5 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.29 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.21 (s, 3H). 일반 절차 A에 따라 5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸은 5-브로모-4-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.84-5.81 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H).
중간체 6
5-브로모-1H-인다졸-4-카보니트릴
Figure pct00395
단계 1: 3-아미노-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00396
CuCN(56 g, 0.64 mol)를 NMP(100 ㎖) 중의 3-클로로-2-메틸아닐린(45 g, 0.32 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 225℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 50℃까지 냉각시킨 후 농축된 수산화암모늄(500 ㎖)에 붓고 실온에서 1시간 동안 교반하고 EtOAc(3x100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고(Na2SO4) 진공 중에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피(5:1 PE/EA)로 정제하여 표제 화합물(29 g)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13-7.04 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 3.82 (brs, 2H), 2.36 (s, 3H).
단계 2: 3-아미노-6-브로모-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00397
500 ㎖ 환저 플라스크를 3-아미노-2-메틸벤조니트릴(39 g, 0.30 mol), MeOH(800 ㎖) 및 AcOH(400 ㎖)로 충전시켰다. Br2(47.3 g, 0.30 mol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3 수용액(1.5 ℓ 중의 74 g, 0.30 mol)으로 희석하고 30분 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc(1 ℓ)로 희석하고 포화된 수성 Na2CO3(200 ㎖)으로 세척하고 염수(200 ㎖)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(1:10 EA/PE)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(43 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.82 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H).
단계 3: 1-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-4-카보니트릴
Figure pct00398
온도계 및 기계적 교반기를 갖춘 500 ㎖ 3구 환저 플라스크를 3-아미노-6-브로모-2-메틸벤조니트릴(10.8 g, 51.2 mmol) 및 무수 톨루엔(150 ㎖)으로 충전시켰다. 아세트산 무수물(17.1 g, 0.167 mol)을 80℃ 내지 85℃에서 내부 온도를 유지하면서(오일조를 이용하여 반응을 개시한 후 제거하였음) N2 대기 하에서 적가하였다. 첨가한 지 약 10분 후(TLC에 의해 소모된 sm), 이소아밀 니트라이트(8.52 g, 72.8 mmol)를 N2 대기 하에서 80℃ 내지 90℃에서 적가하였다. 발생된 혼합물을 환류 온도에서 45분 동안 가열하였다(주의: 기체 발생). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 냉각된 MeOH(-5℃, 2x100 ㎖)로 세척하고 진공 하에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물(8.8 g)을 제공하였다.
단계 4: 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-카보니트릴
Figure pct00399
수성 K2CO3(20 ㎖의 물 중의 3.39 g)을 1-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-4-카보니트릴(8.8 g, 33 mmol)과 MeOH(100 ㎖)의 격렬히 교반되는 혼합물(-30℃)에 적가하였다(1 방울/3초). 현탁액은 서서히 투명해졌다. 30분 후, 물(250 ㎖)을 -5℃에서 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물(2x200 ㎖)로 세척하고 진공 하에서 건조하여 황색 고체로서 5-브로모-1H-인다졸-4-카보니트릴(5.2 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.36 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 (s, 2H); LCMS: 222 (M+H)+. 일반 절차 A에 따라, 5-브로모-1H-인다졸-4-카보니트릴은 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-카보니트릴을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 3H).
중간체 7
5-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-카보니트릴
Figure pct00400
온도계를 갖춘 500 ㎖ 3구 환저 플라스크를 5-브로모-1H-인다졸-4-카보니트릴(3.33 g, 15 mmol, 중간체 6, 단계 4a), CH3CN(160 ㎖) 및 AcOH(40 ㎖)로 충전시켰다. 셀렉트플루오르(10.62 g, 30 mmol)를 첨가하고, 발생된 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 1일 후, 보다 많은 셀렉트플루오르(5.31 g)를 첨가하였다. 추가 1일 후, 보다 많은 셀렉트플루오르(5.31 g)를 첨가하였다. 추가 1일 후(총 3일), 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 물(150 ㎖)에 붓고 EtOAc(150 ㎖ 및 2x50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(250 ㎖)으로 세척하고 염수(3x200 ㎖)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(1/10 내지 1/3 EA/PE)로 정제하여 황색 고체로서 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸-4-카보니트릴(1.51 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 (brs, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 1H); LCMS: 240 (M+H)+. 일반 절차 A에 따라, 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸-4-카보니트릴은 5-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-카보니트릴을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68-7.63 (m, 2H), 5.66-5.63 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 3H).
중간체 8
5-브로모-4,7-디플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸
Figure pct00401
단계 1: 4-브로모-2,5-디플루오로아닐린
Figure pct00402
N-브로모석신이미드(178 g, 1.0 mol)를 0℃에서 아세토니트릴(1 ℓ) 중의 2,5-디플루오로아닐린(129 g, 1.0 mol)의 용액에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 발생된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 진공 중에서 농축하고 물(2 ℓ)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x500 ㎖)로 추출하고 세척하고(200 ㎖ 염수), 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 PE(1 ℓ)로부터 재결정화하여 회색 고체로서 표제 화합물(200 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54-7.50 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.44 (s, 2H).
단계 2: N-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)아세트아미드
Figure pct00403
4-브로모-2,5-디플루오로아닐린(200 g, 0.96 mol), 클로랄 수화물(191 g, 1.16 mol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(135 g, 1.92 mol)를 수성 황산(2%, 1225 ㎖)에 첨가하였다. 발생된 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 빙수(5 ℓ)에 부었다. 발생된 침전물을 수집하고 건조하여 표제 화합물(178 g, 수율 66%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.68 (s, 1H).
단계 3: 5-브로모-4,7-디플루오로인돌린-2,3-디온
Figure pct00404
N-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)아세트아미드(178 g, 0.64 mol)를 2 ℓ 환저 플라스크 내의 농축된 H2SO4(500 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 빙수(5 ℓ)에 부었다. 침전물을 여과로 수집하여 약 200 g의 미정제 생성물을 제공하였다. 상기 미정제 물질의 일부(약 100 g)를 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2:1)로 정제하여 표제 화합물(18 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H).
단계 4: 5-브로모-4,7-디플루오로-1H-인다졸-3-카복실산
Figure pct00405
0℃의 물(25 ㎖) 중의 NaNO2(4.8 g, 68.7 mmol)의 용액을 0℃의 물(30 ㎖) 중의 5-브로모-4,7-디플루오로인돌린-2,3-디온(18 g, 68.7 mmol) 및 NaOH(3 g, 68.7 mmol)의 용액에 첨가하였다.
혼합물을 0℃에서 20분 동안 유지시키고 0℃에서 물(20 ㎖) 중의 HBF4(14 ㎖, 0.14 mol)의 용액에 서서히 첨가한 후 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SnCl2ㆍ2H2O(39 g, 0.17 mol)와 농축된 HCl(65 ㎖)의 혼합물에 서서히 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용된 표제 화합물(13 g, 순도 70% 내지 80%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.55 (brs, 1H), 12.35 (brs, 1H), 8.01-7.87 (m, 1H).
단계 5: 5-브로모-4,7-디플루오로-1H-인다졸
Figure pct00406
디페닐 에테르(200 ㎖) 중의 5-브로모-4,7-디플루오로-1H-인다졸-3-카복실산(13 g, 47 mmol)의 혼합물을 205℃에서 4시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.94 (brs, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H).
단계 6: 5-브로모-4,7-디플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸
DHP(2.7 g, 33 mmol)를 N2 대기 하에서 실온에서 5-브로모-4,7-디플루오로-1H-인다졸(1.9 g, 8.2 mmol), p-톨루엔설폰산(154 mg, 0.81 mmol) 및 DCM(20 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 발생된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 DCM(300 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 세척하고(200 ㎖, H2O) 건조하고(Na2SO4) 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1 내지 5:1)로 정제하여 5-브로모-4,7-디플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-인다졸(1.4 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H).
중간체 9
5-브로모-4,7-디플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00408
중간체 8의 정제, 즉 단계 6 동안 표제 화합물을 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H).
중간체 10
5-브로모벤조[d]티아졸-4-카보니트릴
Figure pct00409
단계 1: 벤조[d]티아졸-5-아민
Figure pct00410
EtOAc(150 ㎖) 중의 5-니트로벤조[d]티아졸(3.0 g, 16.7 mmol)과 SnCl2ㆍ2H2O(19 g, 84.2 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. pH가 약 8일 때까지 반응 혼합물을 Et3N으로 염기성화하고 침전물을 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축하고 잔사를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM = 2:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.1 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 3.82 (brs, 2H); LCMS: 151 (M+H)+.
단계 2: 4-브로모벤조[d]티아졸-5-아민
Figure pct00411
CHCl3(10 ㎖) 중의 Br2(2.3 g, 14.4 mmol)의 용액을 10℃에서 CHCl3(100 ㎖) 중의 벤조[d]티아졸-5-아민(2.1 g, 14.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 Na2CO3(100 ㎖)으로 염기성화하고 DCM(3x30 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 = 1:8 내지 1:4)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.3 g)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.33 (s, 2H).
단계 3: 5-아미노벤조[d]티아졸-4-카보니트릴
Figure pct00412
마이크로파 반응 튜브를 4-브로모벤조[d]티아졸-5-아민(500 mg, 2.2 mmol), CuCN(260 mg, 2.9 mmol) 및 NMP(10 ㎖)로 충전시켰다. 질소를 반응 용액 내로 10분 동안 버블링시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 170℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축된 수산화암모늄(50 ㎖)으로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(4x20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 석유 에테르 중의 35% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(190 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.69 (s, 2H).
단계 4: 5-브로모벤조[d]티아졸-4-카보니트릴
Figure pct00413
빙욕조 내에서 물(1.0 ㎖) 중의 NaNO2(350 mg, 5.38 mmol)의 용액을 수성 HBr(40%, 10 ㎖) 중의 5-아미노벤조[d]티아졸-4-카보니트릴(1.0 g, 5.70 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10℃에서 수성 HBr(40%, 10 ㎖) 중의 CuBr(980 mg, 6.85 mmol)의 용액에 적가하였다. 발생된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 마무리처리: 반응 혼합물을 농축된 암모니아(50 ㎖)로 염기성화하고 EtOAc(3x20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 석유 에테르 중의 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(800 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (d, 1H).
중간체 11
7-메톡시벤조퓨란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00414
트리플루오로메탄설폰산 무수물(4.6 g, 16.3 mmol)을 -20℃에서 7-메톡시벤조퓨란-3(2H)-온(1.8 g, 10.9 mmol), 트리에틸아민(2.2 g, 21.8 mmol) 및 디클로로메탄(40 ㎖)의 용액에 적가하였다. 발생된 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(22 ㎖)으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고 물(40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, 석유 에테르를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(2.3 g, 수율 71%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.96 (s, 3H).
중간체 12
부트-1-인-1-일트리메틸실란
Figure pct00415
3 ℓ 3구 환저 플라스크를 (트리메틸실릴)아세틸렌(116 g, 1.19 mol) 및 무수 THF(400 ㎖)로 충전시켰다. 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산 중의 부틸리튬(2.5 M, 500 ㎖, 1.25 mol)을 2시간에 걸쳐 이 용액에 적가하였다. 발생된 혼합물을 0℃까지 10분 동안 가온한 후 -78℃까지 다시 냉각시켰다. HMPA(234 g, 1.31 mol)를 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오도에탄(200 g, 1.28 mol)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 물(4x600 ㎖)로 세척한 후 염수(2x500 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 헥산 및 THF를 75℃ 내지 110℃에서 증류시켰다. 부트-1-인-1-일트리메틸실란을 125℃ 내지 135℃에서 증류시켜 91 g의 무색 액체(61%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (q, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.11 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 108.8, 83.3, 13.7, 13.4, 0.0.
중간체 13
(사이클로부틸에티닐)트리메틸실란
Figure pct00416
단계 1: (6-클로로헥스-1-인-1-일)트리메틸실란
Figure pct00417
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 360 ㎖, 0.90 mol)을 -78℃에서 40분에 걸쳐 무수 Et2O(500 ㎖) 중의 6-클로로헥스-1-인(100 ㎖, 94.6 g, 0.82 mol)의 용액에 첨가하였다. 발생된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 클로로트리메틸실란(125 ㎖, 1.0 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화된 수성 NH4Cl(300 ㎖)으로 조심스럽게 켄칭하고 Et2O(2x200 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(200 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(144 g, 수율 93%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.65 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 0.12 (s, 9H).
단계 2: (사이클로부틸에티닐)트리메틸실란
Figure pct00418
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 608 ㎖, 1.52 mol)을 0℃에서 무수 THF(1.0 ℓ) 중의 디이소프로필아민(153 g, 1.52 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 -78℃까지 냉각시켰다. 무수 THF(200 ㎖) 중의 (6-클로로헥스-1-인-1-일)트리메틸실란(144 g, 0.76 mol)의 용액을 이 혼합물에 적가하였다. 발생된 혼합물을 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화된 수성 NH4Cl(500 ㎖)으로 조심스럽게 켄칭한 후 펜탄(2x200 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(500 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔사를 160℃ 내지 162℃/760 토르에서 증류시켜 무색 액체로서 표제 화합물(81 g, 수율 70 %)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.05-3.01 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 0.11 (s, 9H).
중간체 14
5-(사이클로부틸에티닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00419
5-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(11 g, 36.8 mmol, 중간체 1) 및 DMA(40 ㎖)의 용액을 통해 질소를 5분 동안 버블링시켰다. 연속된 N2 버블링을 수행하면서, CuI(699 mg, 3.68 mmol), Pd(OAc)2(826 mg, 3.68 mmol), dppf(2.04 g, 3.68 mmol), Cs2CO3(16.8 g, 51.5 mmol) 및 (사이클로부틸에티닐)트리메틸실란(7.3 g, 47.8 mmol, 중간체 13)을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 80℃에서 10시간 동안 가열하고 에틸 아세테이트(400 ㎖) 및 물(200 ㎖)로 희석한 후 여과하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50 ㎖x2)로 추출하고, 유기 추출물을 여과액의 유기층과 함께 모았다. 모은 유기물을 염수(100 ㎖x3)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(1:70; 에틸 아세테이트:석유 에테르)로 정제하여 황색 고체로서 7.4 g의 5-(사이클로부틸에티닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 3H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 2H); LCMS: 299 (M+H)+.
중간체 15
5-(사이클로부틸에티닐)벤조[d]티아졸
Figure pct00420
5-브로모벤조티아졸(5 g, 23.4 mmol), (사이클로부틸에티닐)트리메틸실란(5.3 g, 35.1 mmol, 중간체 13), Pd(OAc)2(261 mg, 1.2 mmol), dppf(647 mg, 1.2 mmol), CuI(222 mg, 1.2 mmol), 탄산세슘(11.4 g, 35.1 mmol) 및 DMA(60 ㎖)의 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 90분 동안 가열한 후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액의 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(2x)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 황색 고체로서 4 g의 5-(사이클로부틸에티닐)벤조[d]티아졸을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H); LCMS: 214 (M+H)+.
표 3의 중간체들을 중간체 14 및 15에 대해 요약된 절차 또는 일반 절차 B에 따라 본원에 기재된 헤테로아릴 브로마이드 중간체로부터 제조하였다.
Figure pct00421
Figure pct00422
중간체 31
5-(사이클로프로필에티닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00423
5-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(3.86 g, 12.9 mmol, 중간체 1), Pd(PPh3)2Cl2(0.91 g, 1.3 mmol), CuI(0.25 g, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민(65 ㎖)의 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하였다. 에티닐사이클로프로판(2.56 g, 38.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에서 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고 세척하고(2x100 ㎖ H2O) 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물(3.53 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.68-0.70 (m, 2H); LCMS: 201 [(M-THP+H)+H]+.
중간체 32
5-(3-메틸부트-1-인-1-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00424
트리에틸아민(9 ㎖) 중의 5-브로모벤조티아졸(1 g, 4.7 mmol), 3-메틸부트-1-인(2.9 ㎖, 28.0 mmol) 및 CuI(177 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에 배치한 후 PdCl2(PPh3)2(327 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 발생된 혼합물을 90℃까지 밤새 가열한 후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액의 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(2x)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 갈색 고체로서 750 mg의 5-(사이클로부틸에티닐)벤조[d]티아졸을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.24 (d, 6H); LCMS: 202 (M+H)+.
표 4의 중간체들을 중간체 31 및 32에 대해 요약된 절차에 따라 본원에 기재된 헤테로아릴 브로마이드 중간체로부터 제조하였다.
Figure pct00425
중간체 37
4-클로로-5-(사이클로부틸에티닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00426
단계 1: 5-브로모-4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00427
표제 화합물을 일반 절차 A에 따라 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 5.89 (dd, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H).
단계 2: 4-클로로-5-(사이클로부틸에티닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00428
불화테트라부틸암모늄(6 ㎖; THF 중의 1 M 용액) 및 THF(6 ㎖)의 용액을 3회 진공/N2 주기로 탈기하였다. (사이클로부틸에티닐)트리메틸실란(972 mg, 6.38 mmol, 중간체 13)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 5-브로모-4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(1.00 g, 3.18 mmol), Pd(PPh3)4(736 mg, 0.64 mmol) 및 CuI(243 mg, 1.28 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 3회 진공/N2 주기로 탈기하였다. 반응물을 80℃에서 19시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 EtOAc(약 100 ㎖)로 희석하였다. EtOAc를 물(2x75 ㎖)로 세척하고 염수(75 ㎖)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 10% EtOAc)로 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물(929 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.08-1.88 (m, 4H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H). LCMS: 231 [(M-THP+H)+H]+.
중간체 38
3-요오도-4-메틸티오펜
Figure pct00429
n-BuOH(200 ㎖) 중의 3-브로모-4-메틸티오펜(25 g, 141 mmol), NaI(46.6 g, 310 mmol), 요오드화구리(2.68 g, 14 mmol) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민(3 ㎖, 28 mmol)의 혼합물을 130℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응을 NMR로 모니터링하였다. 혼합물을 냉각시키고 NH4OH에 부은 후, 헥산(3x)으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조하고 증발시켜(수조를 35℃ 미만으로 유지하여 생성물의 손실을 방지함) 모든 헥산 및 n-BuOH의 절반을 제거하였다. (여전히 n-BuOH의 절반을 함유하는) 잔사를 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산)로 정제하여 n-BuOH(상당히 감소된 n-BuOH의 양) 중의 원하는 용액을 제공하였다. 이 용액을 실리카를 통해 다시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 25 g의 3-요오도-4-메틸티오펜을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
중간체 39
2-(3-요오도페녹시)-6-(메틸설포닐)피라진
Figure pct00430
단계 1: 2-클로로-6-(메틸티오)피라진
Figure pct00431
메틸 머캡탄 나트륨 염(4.4 ㎖, 9.4 mmol, H2O 중의 15%)을 실온에서 2,6-디클로로피라진(1.57 g, 10.5 mmol), K2CO3(1.32 g, 9.5 mmol) 및 무수 DMF(24 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 19.5시간 동안 교반하고 H2O(50 ㎖)로 희석한 후 EtOAc(2x50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 H2O(50 ㎖)로 세척하고 포화된 Na2SO3(50 ㎖)으로 세척하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 5% EtOAc)로 정제하여 투명한 액체로서 2-클로로-6-(메틸티오)피라진(1.2 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 2.57 (s, 3H). LCMS: 161 (M+H)+.
단계 2: 2-클로로-6-(메틸설포닐)피라진
Figure pct00432
2-클로로-6-(메틸티오)피라진(1.2 g, 7.6 mmol) 및 DCM(60 ㎖)의 용액을 -3℃(-1℃ 이하로 유지된 내부 온도)에서 mCPBA(3.9 g, 17.5 mmol, 77%) 및 DCM(415 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 가온하고 빙욕조를 제거하였다. 반응물을 실온에서 약 추가 2시간 동안 교반하고 NaHCO3(400 ㎖)으로 세척하고 염수(400 ㎖)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 DCM에 용해시키고 NaHCO3(3x75 ㎖)으로 세척하고 염수(75 ㎖)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하여 백색 고체로서 미정제 2-클로로-6-(메틸설포닐)피라진(1.2 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 3.39 (s, 3H). LCMS: 193 (M+H)+.
단계 3: 2-(3-요오도페녹시)-6-(메틸설포닐)피라진
Figure pct00433
2-클로로-6-(메틸설포닐)피라진(569 mg, 2.95 mmol), K2CO3(818 mg, 5.92 mmol), 3-요오도페놀(789 mg, 3.58 mmol) 및 DMF(7.4 ㎖)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 H2O(2x50 ㎖)로 세척하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 2-(3-요오도페녹시)-6-(메틸설포닐)피라진(465 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H). LCMS: 377 (M+H)+.
표 5의 중간체들을 중간체 39의 단계 3에 대해 요약된 절차에 따라 2-클로로-6-(메틸설포닐)피라진 또는 2-브로모-5-(메틸설포닐)피라진 및 적절한 요오도페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00434
중간체 43
1-브로모-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠
Figure pct00435
산화크로뮴(VI)(1.56 g, 15.6 mmol)을 (3-브로모페닐)(트리플루오로메틸)설판(1.56 g, 6.1 mmol), H2O(13 ㎖) 및 H2SO4(8 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 발생된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 빙수(200 ㎖)에 붓고 EtOAc(3x50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(50 ㎖)으로 세척하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물(310 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31-8.27 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (t, 1H).
중간체 44
4-브로모이소프탈로니트릴
Figure pct00436
단계 1: 4-브로모이소프탈아미드
Figure pct00437
염화티오닐(5 ㎖) 및 1 방울의 DMF를 4-브로모이소프탈산(1.22 g, 5.0 mmol)에 첨가하였다. 백색 현탁액을 65℃에서 4시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 톨루엔으로 2회 공비시키고 고진공 하에서 건조하였다. 디옥산(3 ㎖) 중의 잔사 용액을 디옥산(5 ㎖) 중의 수산화암모늄(2 ㎖)의 용액에 첨가하였다. [주의: 발열반응, 내부 온도가 63℃까지 상승되었다]. 발생된 혼합물을 (LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) 실온에서 교반하고 10℃까지 냉각시키고 물(20 ㎖)로 희석하고 여과하였다. 필터 케이크를 고진공 하에서 건조하여 백색 고체로서 4-브로모이소프탈아미드(874 mg)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.50 (bs, 1H); LCMS: 243 (M+H)+.
단계 2: 4-브로모이소프탈로니트릴
Figure pct00438
옥시염화인(4 ㎖) 및 1 방울의 DMF를 4-브로모이소프탈아미드(868 mg, 3.6 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 얼음 상에 피펫팅한 후 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 고진공 하에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(671 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59-8.56 (m, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H).
중간체 45
(E)-tert-부틸 3-(4-요오도페닐)아크릴레이트
Figure pct00439
첨가 깔대기를 통해 DBU(7.1 ㎖, 47.4 mmol) 및 무수 아세토니트릴(14 ㎖)의 용액을 4-요오도벤즈알데하이드(10.0 g, 43.1 mmol), tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트(12.1 ㎖, 51.7 mmol), 염화리튬(3.7 g, 86.2 mmol) 및 무수 아세토니트릴(86 ㎖)의 혼합물에 서서히 적가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축한 다음 DCM 및 물에 재용해시켰다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 헥산 중의 0% 내지 5% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 엷은 황색 포말로서 표제 화합물(13.2 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 1.47 (s, 9H).
표 6의 중간체들을 중간체 45에 대해 요약된 절차 또는 일반 절차 E에 따라 상업적으로 입수가능한 알데하이드 또는 케톤으로부터 제조하였다.
Figure pct00440
중간체 63
6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-5-카보니트릴
Figure pct00441
2-클로로아세트알데하이드(물 중의 50 중량%; 0.20 ㎖, 1.6 mmol)를 에탄올(1 ㎖) 중의 6-아미노-3-브로모-2-시아노피리딘(111 mg, 0.561 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트, 물 및 이어서 5 M NaOH로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2x40 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 모아 물(50 ㎖)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 86 mg의 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-5-카보니트릴을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H); LCMS: 222 (M+H)+.
중간체 64
2-((4-브로모-3-메틸벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00442
디클로로메탄(7 ㎖) 중의 (4-브로모-3-메틸페닐)메탄올(774 mg, 3.85 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(0.69 ㎖, 7.7 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(290 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 1 g의 2-((4-브로모-3-메틸벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7.53 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.98-1.45 (m, 6H).
표 7의 중간체를 중간체 64에 대해 요약된 절차에 따라 (4-브로모-3-클로로페닐)메탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00443
중간체 66
(2-브로모-5-클로로페닐)(메틸)설판
Figure pct00444
tert-부틸 니트라이트(1.1 ㎖, 8.1 mmol)를 60℃에서 아세토니트릴(17 ㎖) 중의 2-브로모-5-클로로아닐린(1.53 g, 7.40 mmol) 및 1,2-디메틸디설판(0.63 ㎖, 7.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 베이지색 고체로서 원하는 화합물(1.25 g, 71%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 2.52 (s, 3H).
일반 절차 A: 할로-헤테로환의 OH 또는 NH에 대한 보호기의 도입
특히 인다졸에 대한 가장 통상적인 보호기는 THP이었다: 3,4-디하이드로-2H-피란(1.02 당량 내지 10 당량)을 실온에서 적절한 할로-헤테로환(1.0 당량), PPTS(또는 pTsOH, 0.05 당량 내지 0.3 당량) 및 디클로로메탄(약 2 ㎖/mmol)의 용액에 첨가하였다. (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) 반응물을 N2 하에서 6시간 내지 48시간 동안 교반하고 물로 켄칭한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 보호된 할로-헤테로환을 제공하였다. THP가 적합한 보호기가 아닌 경우, 통상적으로 BOC 또는 트리틸을 도입하였다. BOC: 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1 당량 내지 2.0 당량)를 적절한 할로-헤테로환(1.0 당량), DMAP(0.01 당량 내지 0.2 당량) 및 디클로로메탄의 용액에 첨가하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 보호된 할로-헤테로환을 제공하였다. 트리틸: 염화트리틸(1.05 당량 내지 1.5 당량)을 적절한 할로-헤테로환(1.0 당량), 트리에틸아민(또는 다른 적합한 염기, 1.1 당량 내지 2.0 당량) 및 디클로로메탄의 용액에 첨가하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 건조하고 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 보호된 할로-헤테로환을 제공하였다. 통상적으로 덜 사용되는 다른 보호기는 아세틸, MOM 및 SEM을 포함한다.
일반 절차 B: 할로-헤테로환과 알키닐-트리메틸실란의 커플링
Figure pct00445
적절한 할로-헤테로환(1.0 당량), Cs2CO3(1.2 당량 내지 3.0 당량), CuI(0.05 당량 내지 0.2 당량), Pd(OAc)2(0.05 당량 내지 0.2 당량), dppf(0.05 당량 내지 0.2 당량) 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA, 1 ㎖/mmol 내지 2 ㎖/mmol)의 혼합물을 3회 진공/질소 주기로 탈기하였다. 적절한 알키닐-트리메틸실란(1.3 당량 내지 2.0 당량)을 첨가하고 (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) 반응물을 N2 하에서 80℃에서 1시간 내지 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(또는 디에틸 에테르) 및 물로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(또는 디에틸 에테르)로 추출하였다. 유기물을 모아 건조하고 여과하고 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알키닐-헤테로환을 제공하였다.
주: 사용되는 대안적인 염기는 K2CO3 및 CsF를 포함하고; 사용되는 대안적인 리간드는 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨 클로라이드 및 Ph3P를 포함하고; 사용되는 대안적인 촉매는 Pd(PPh3)4 및 PdCl2(PPh3)2을 포함하고; 사용되는 대안적인 용매는 THF 및 피롤리딘을 포함한다. 사용되는 대안적인 온도는 70℃ 내지 100℃를 포함한다. 일부 경우, 물(용매에 대하여 1 부피/부피%)을 첨가하였다.
특히 요오도-헤테로환을 사용하는 대안적인 절차도 이용되었다: 적절한 알키닐-트리메틸실란(2.1 당량)을 TBAF(2.0 당량, THF 중의 0.5 M)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 5분 내지 30분 후, 적절한 할로-헤테로환(1.0 당량), CuI(0.05 당량 내지 0.3 당량) 및 Pd(PPh3)4(0.05 당량 내지 0.2 당량)을 첨가하였다. (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) 반응물을 N2 하에서 실온에서 2시간 내지 24시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 적절한 용매로 추출하였다. 추출물을 모아 건조하고 여과하고 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알키닐-헤테로환을 제공하였다.
주: 사용되는 대안적인 촉매는 PdCl2(PPh3)2을 포함하고; 사용되는 보조용매는 트리에틸아민 및 피롤리딘을 포함하고; 브로모-헤테로환을 사용할 때, 반응 온도를 증가시켰다(80℃ 내지 120℃).
일반 절차 C: 알키닐-헤테로환의 다중성분 교차커플링
Figure pct00446
적절한 알키닐-헤테로환(1.0 당량), 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드(3.0 당량), 아릴 또는 헤테로아릴 보론산(3.0 당량), K2CO3(3.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)/물(2:1; 50 ㎖/mmol)의 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기한 후 45℃ 내지 50℃에서 가열하였다. 10분 후(또는 균질할 때), DMF 중의 Pd(PhCN)2Cl2(0.01 당량 내지 0.02 당량)의 용액을 첨가하였다(주 1). (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지; 주 2) 반응물을 45℃ 내지 50℃에서 4시간 내지 24시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시키고 물로 켄칭한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 염수로 세척하고 건조하고 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 사치환된 알켄을 제공하였다.
주 1: 일부 경우, Pd 촉매를 고체로서 첨가하였다. 다른 경우, 모든 화학물질들을 실온에서 단순히 혼합하고 탈기한 후 가열하였다. 다른 경우, 보론산을 DMF/물 용액으로서 마지막에 첨가하였다.
주 2: 알키닐-헤테로환의 불완전한 전환이 관찰되었을 때(특히 오르토-치환된 아릴 요오다이드를 사용한 경우), 추가 아릴 요오다이드, 아릴 보론산 및 K2CO3(각각 1 당량 내지 3 당량)을 첨가하고 가열을 추가 8시간 내지 24시간 동안 계속하였다. 일부 경우, 이것을 다회 반복하였다.
일반 절차 D: 알키닐-헤테로환의 대안적인 다중성분 교차커플링
Figure pct00447
단계 1: 비스(디옥사보릴)-알켄의 형성
Figure pct00448
적절한 알키닐-헤테로환(1.0 당량), 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론(1.1 당량 내지 1.2 당량; 주 1), (η2-C2H4)Pt(PPh3)2(0.02 당량; 주 2) 및 용매(2 ㎖/mmol; 디옥산 또는 2-MeTHF; 주 3)의 용액을 3회 진공/N2 주기로 탈기한 후, (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) N2 하에서 1시간 내지 8시간 동안 환류시켰다(주 4). 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, i) 단계 2에서 직접적으로 사용하거나; ii) 농축하여 미정제 잔사를 제공하거나; iii) 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 비스(디옥사보릴)-알켄을 제공하였다.
주 1: 작은 R2 기, 예컨대, 에틸을 사용하는 경우, 비스(피나콜레이토)디보론이 더 통상적으로 사용되었다.
주 2: 몇몇 경우, 0.002 당량 내지 0.05 당량의 Pt 촉매를 사용하였다. Pt(PPh3)4는 대안적인 촉매이다. Pd(PPh3)4을 갖는 Pt(PPh3)4는 대안적인 촉매 시스템이다.
주 3: 사용되는 대안적인 용매는 DME, PhMe 또는 DMA를 포함한다.
주 4: 사용되는 대안적인 반응 온도는 80℃ 내지 120℃를 포함한다.
단계 2: 비스(디옥사보릴)-알켄의 교차커플링
Figure pct00449
(TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) 비스(디옥사보릴)-알켄(1.0 당량), 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드(1.0 당량), PdCl2(PPh3)2(0.1 당량; 주 1), Cs2CO3(2 당량; 주 2), 용매(4 ㎖/mmol; 디옥산 또는 2-MeTHF; 주 3 및 4) 및 물(1 부피/부피%; 주 5)의 혼합물을 N2 하에서(주 7) 실온(주 6)에서 1시간 내지 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 그 다음, 반응물을 i) 단계 3에서 직접적으로 사용하거나; ii) 프로세싱하여 1-아릴-2-디옥사보릴-알켄을 단리하였다: [반응물을 에틸 에테르(또는 에틸 아세테이트)로 희석하고 물(1회 내지 3회)로 세척하였다. 수성층을 에틸 에테르(또는 에틸 아세테이트)로 다시 추출하였다. 추출물을 모아 건조하고 여과하고 농축한 후 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다].
주 1: 일부 경우, 0.02 당량 내지 0.2 당량의 Pd 촉매를 사용하였다. 사용되는 대안적인 촉매는 PdCl2(dppf)을 포함한다.
주 2: 일부 경우, 1.2 당량 내지 3 당량의 Cs2CO3을 사용하였다.
주 3: 사용되는 대안적인 용매는 DME, PhMe 및 DMA를 포함한다.
주 4: 비스(디옥사보릴)-알켄이 단계 1로부터 용액으로서 이 단계 내로 도입될 때, 용매(2 ㎖/mmol)를 첨가하여 대략 4 ㎖/mmol의 최종 용매 부피를 만든다.
주 5: 일부 경우, 추가 물(용매에 대하여 0.5 부피/부피% 내지 1 부피/부피%)을 첨가하였다. 다른 경우, (용매에 대하여) 0.5 부피/부피% 내지 3 부피/부피%의 물을 사용하였다.
주 6: 통상적으로 할라이드가 브로모 또는 클로로일 때 사용되는 대안적인 반응 온도는 20℃ 내지 70℃를 포함한다.
주 7: 일부 경우, 이 반응물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하였다.
단계 3: 1-아릴-2-디옥사보릴-알켄의 교차커플링
Figure pct00450
1-아릴-2-디옥사보릴-알켄(1.0 당량), 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드(1.5 당량; 주 1), PdCl2(PPh3)2(0.1 당량; 주 2), 용매(4 ㎖/mmol: 디옥산 또는 2-MeTHF; 주 3 및 4) 및 KOH(4 M, 6 당량; 주 5)의 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기한 후, (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) N2 하에서 1시간 내지 24시간 동안 환류시켰다(주 6). 반응물을 실온까지 냉각시키고 에틸 에테르(또는 에틸 아세테이트)로 희석하고 물(1회 내지 3회)로 세척하였다. 수성층을 에틸 에테르(또는 에틸 아세테이트)로 다시 추출하였다. 추출물을 모아 건조하고 여과하고 농축한 후 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 사치환된 알켄을 제공하였다.
주 1: 일부 경우, 1.2 당량 내지 2.5 당량의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 사용하였다.
주 2: 일부 경우, 0.02 당량 내지 0.2 당량의 Pd 촉매를 사용하였다. 사용되는 대안적인 촉매는 PdCl2(dppf) 및 Pd(PPh3)4을 포함한다.
주 3: 사용되는 대안적인 용매는 DME, DMF, DMA 및 DMSO를 포함한다.
주 4: 1-아릴-2-디옥사보릴-알켄이 단계 2로부터 이 단계 내로 직접적으로 도입될 때, 추가 용매 또는 PdCl2(PPh3)2을 첨가하지 않았다. 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 및 KOH만을 첨가하였다.
주 5: 일부 경우, 4 당량 내지 7 당량의 KOH을 사용하였고, KOH 수용액은 3 M 내지 6 M 이었다. 일부 화합물, 특히 민감성 작용기를 갖는 화합물을 위해, K2CO3(6 당량, 4 M 수성)을 KOH 대신에 사용하였고, DMSO를 단독 용매 또는 공용매(전형적으로 1:1; 2-MeTHF:DMSO)로서 사용하였다.
주 6: 사용되는 대안적인 반응 온도는 70℃ 내지 120℃를 포함한다.
일반 절차 E: 사치환된 알켄, 아릴 또는 헤테로아릴 알데하이드의 올레핀화
Figure pct00451
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU, 1.1 당량 내지 1.4 당량)을 실온에서 적절한 아릴 알데하이드(1.0 당량), 트리에틸포스포노아세테이트(1.1 당량 내지 1.5 당량; 주 1), 염화리튬(2.0 당량) 및 무수 아세토니트릴(2 ㎖/mmol)의 혼합물에 적가하였다. (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지; 주 2) 발생된 혼합물을 1시간 내지 4시간 동안 교반하고 농축한 후, i) 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하거나, ii) 디클로로메탄(또는 에틸 아세테이트 또는 에테르)에 재현탁하고 물로 세척하고 염수로 세척하고 건조하고 여과하고 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 아크릴산 에스테르를 제공하였다.
주 1: 일부 경우, 대안적인 포스포네이트 시약, 예를 들면, tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트; 디에틸 ((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)포스포네이트; 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트; 또는 디에틸 (피리딘-2-일메틸)포스포네이트를 사용하여 원하는 알켄을 제공하였다.
주 2: 대안적인 반응 조건: 1 당량 내지 2 당량의 THF 중의 포스포네이트를 -78℃ 또는 0℃에서 n-BuLi, t-BuOK 또는 NaH(1 당량 내지 2 당량)로 처리하였다. 그 다음, 알데하이드(1 당량)를 첨가하고, TLC 및/또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지 반응을 -78℃, 0℃ 또는 실온에서 계속 수행하였다.
일반 절차 F: 보호기의 제거
THP의 제거: 변법 I: HCl 용액(주 1)을 실온에서 에탄올(2 ㎖/mmol 내지 5 ㎖/mmol; 주 2) 중의 보호된 헤테로환(1.0 당량) 용액에 첨가하였다. (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) 혼합물을 70℃ 내지 90℃에서 2시간 내지 24시간 동안 가열하였다.
변법 II: 디옥산(4 ㎖/mmol 내지 10 ㎖/mmol; 주 3) 중의 4 M HCl 용액을 실온에서 보호된 헤테로환(1.0 당량)에 첨가하였다. (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) 혼합물을 50℃ 내지 90℃에서 2시간 내지 18시간 동안 가열하였다(주 4).
변법 III: 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1; 4 ㎖/mmol 내지 10 ㎖/mmol)의 용액을 실온에서 보호된 헤테로환(1.0 당량; 주 5)에 첨가하였다. (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) 혼합물을 실온에서 1시간 내지 4시간 동안 교반하였다.
각각의 변법의 경우(주 6), 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, i) 단순히 농축하거나, ii) 에틸 아세테이트로 희석하고 물(1회 내지 3회)로 세척하고 건조하고 여과하고 농축하였다. 그 다음, 미정제 생성물을 i) 다음 단계로 직접적으로 넘기거나, ii) 실리카 겔 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 정제하였다.
주 1: 가장 통상적으로, 디에틸 에테르 중의 2 M HCl 또는 에탄올 중의 1.25 M HCl을 사용하였고, HCl 용액의 부피는 용매 부피의 10%이었다.
주 2: 일부 경우, 메탄올 또는 이소프로판올을 사용하였다.
주 3: 일부 경우, 4 M HCl 용액을 물로 2 M까지 희석하였다.
주 4: 사용되는 대안적인 반응 온도는 50℃ 내지 100℃를 포함한다.
주 5: 일부 경우, 보호된 헤테로환을 TFA/DCM 용액에 첨가하였다.
주 6: 보호된 헤테로환이 t-부틸 에스테르를 함유할 때, 변법 I은 에틸 에스테르를 제공하였고, 변법 II 및 III은 카복실산을 제공하였다.
트리틸의 제거: 실온에서 2시간 내지 8시간 동안 TFA/DCM(1:2).
BOC의 제거: 실온에서 0.5시간 내지 4시간 동안 TFA/DCM(1:4).
다른 보호기들(아세틸, MOM, SEM)을 표준 조건 하에서 제거하였다.
일반 절차 G: 아크릴산으로의 아크릴산 에스테르의 가수분해
Figure pct00452
2 M LiOH 수용액(10 당량; 주 1)을 실온에서 에탄올/테트라하이드로퓨란(1:1, 10 ㎖/mmol; 주 2) 중의 적절한 에스테르(1.0 당량) 용액에 첨가하고, (TLC 또는 LCMS에 의해 완결이 확인될 때까지) 혼합물을 4시간 내지 24시간 동안 교반하였다. pH가 약 3일 때까지 HCl 용액(1 M 수성)을 첨가하였다(주 3). 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(또는 디클로로메탄 또는 에테르)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 염수로 세척하고 건조하고 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 아크릴산을 제공하였다.
주 1: 일부 경우, 2.0 당량 내지 30 당량의 LiOH을 사용하였다. 일부 경우, LiOH을 최소량의 물에 용해시켰다. 일부 경우, NaOH 또는 KOH을 사용하였다.
주 2: 일부 경우, 단일 용매(에탄올, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란)를 사용하였다.
주 3: i) 수성 HCl 대신에 포화된 NH4Cl의 사용, 및 ii) 산 켄칭 전에 회전 증발에 의한 유기 용매의 제거를 포함하는 대안적인 마무리처리 절차를 이용하였다.
실시예 1
(E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00453
단계 1: (E)-에틸 3-(4-((E)-1-(4-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00454
5-(사이클로부틸에티닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-카보니트릴(201 mg, 0.66 mmol, 중간체 24), (E)-(4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)보론산(440 mg, 2.0 mmol), 요오도벤젠(0.20 ㎖, 1.8 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol), 및 DMF/H2O(2:1, 33 ㎖)의 용액을 3회 진공/N2 주기로 탈기한 후, Pd(PhCN)2Cl2(5.2 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 6시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 EtOAc(약 100 ㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 물(3x100 ㎖)로 세척하고 염수(100 ㎖)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 (E)-에틸 3-(4-((E)-1-(4-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴레이트(270 mg)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). LCMS: 474 [(M-THP+H)+H]+.
단계 2: (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00455
디에틸 에테르(0.70 ㎖) 중의 2 M HCl 용액을 EtOH(7 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-((E)-1-(4-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴레이트(270 mg, 0.48 mmol)에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 75분 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 농축하고 진공 하에서 건조하였다. THF(2 ㎖), EtOH(2 ㎖) 및 2 M LiOH(2 ㎖, 4 mmol)을 이 미정제 물질에 첨가하였다. 발생된 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 후, 추가 2 M LiOH(0.6 ㎖, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가 1.5시간 동안 교반하고 EtOAc 및 물로 희석한 후, 1 M HCl로 pH 약 5까지 산성화하였다. 층을 분리하고, EtOAc 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(105 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.73 (bs, 1H), 12.28 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 1.90-1.49 (m, 5H), 1.40-1.31 (m, 1H). LCMS: 446 (M+H)+.
표 8의 실시예 화합물들을 일반 절차 C, F(임의적) 및 G에 따라 알킨 중간체로부터 제조하였다. 상기 알킨 중간체는 i) 본원에 기재되어 있거나, ii) 일반 절차 A(임의적) 및 B에 따라 공지된 또는 상업적으로 입수가능한 할로-헤테로환으로부터 제조되었다.
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
실시예 36
(E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리딘-2-일)아크릴산
Figure pct00461
단계 1: (Z)-5-(1-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00462
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 5-(사이클로부틸에티닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(중간체 14), 요오도벤젠 및 (6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)보론산으로부터 제조하였다. LCMS: 526 (M+H)+.
단계 2: (Z)-5-(2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피콜린알데하이드
Figure pct00463
(Z)-5-(1-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(0.5 g, 0.95 mmol)을 디옥산(2.5 ㎖) 중의 4 M HCl에 현탁하고 물(2.5 ㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(0% 내지 50% 헥산-에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 황색 필름으로서 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: 398 (M+H)+.
단계 3: (E)-에틸 3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리딘-2-일)아크릴레이트
Figure pct00464
순수한 DBU(0.11 ㎖, 0.73 mmol)를 (Z)-5-(2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피콜린알데하이드(0.13 g, 0.33 mmol), 트리에틸포스포노아세테이트(0.16 ㎖, 0.785 mmol), 염화리튬(0.056 g, 1.32 mmol) 및 무수 아세토니트릴(3.3 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 발생된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축하고 DCM에 재현탁하고 물로 세척하고 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: 468 (M+H)+.
단계 4: (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리딘-2-일)아크릴산
Figure pct00465
2 M LiOH 수용액(0.8 ㎖, 1.6 mmol)을 실온에서 THF-EtOH(1:1, 6.4 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리딘-2-일)아크릴레이트(0.15 g, 0.32 mmol) 용액에 첨가하였다. 발생된 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, pH가 3일 때까지 1 N 수성 HCl로 켄칭하였다. 이 혼합물을 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 에테르(3 ㎖)에 용해시킨 후, HCl(0.5 ㎖, Et2O 중의 2 M 용액)을 첨가하였다. 수분의 초음파처리 후, 고체를 여과하고 건조하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 1H); LCMS: 440 (M+H)+.
표 9의 실시예 화합물들을 실시예 36에 대해 요약된 절차 또는 일반 절차 C, E, F 및 G(임의적)에 따라 적절한 보론산 및 포스포네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00466
실시예 40
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00467
단계 1: (Z)-4-(2-사이클로부틸-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)벤즈알데하이드
Figure pct00468
5-(사이클로부틸에티닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(1.19 g, 4.0 mmol, 중간체 14), 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론(0.94 g, 4.17 mmol), Pt(PPh3)4(0.10 g, 0.08 mmol) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(16 ㎖)의 용액을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고 N2 하에서 85℃에서 3.5시간 동안 가열한 후 실온까지 냉각시켰다. 4-요오도벤즈알데하이드(0.945 g, 4.07 mmol), 탄산세슘(2.7 g, 8.3 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(0.25 g, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 격렬히 교반하였다. 1.5시간 후, 물(0.08 ㎖, 0.5 부피/부피%)을 첨가하였다. 추가 15시간 후, 반응물을 에틸 에테르(25 ㎖)로 희석하고 물(40 ㎖)로 세척하였다. 수성 세척물을 에틸 에테르(40 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 건조하고 여과하고 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(1:0→3:2; 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 위치이성질체들의 혼합물로서 (Z)-4-(2-사이클로부틸-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)벤즈알데하이드를 제공하였다. 주요 위치이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 5.79 (dd, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.60-1.48 (2H), 0.86 (s, 6H).
단계 2: (E)-3-클로로-4-(1-사이클로부틸-2-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4-포르밀페닐)비닐)벤조니트릴
Figure pct00469
(Z)-4-(2-사이클로부틸-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)벤즈알데하이드(303 mg, 0.59 mmol), 4-브로모-3-클로로벤조니트릴(196 mg, 0.91 mmol), PdCl2(PPh3)2(49 mg, 0.070 mmol), 2-메틸 THF(1.2 ㎖), DMSO(1.2 ㎖) 및 4 M 수성 K2CO3(0.9 ㎖, 3.6 mmol)의 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고 85℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 Et2O로 희석하고 물(30 ㎖)로 세척하고 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 각각의 수성층을 Et2O로 다시 추출하였다. 모은 Et2O 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 25% EtOAc)로 정제하여 황색 포말로서 (E)-3-클로로-4-(1-사이클로부틸-2-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4-포르밀페닐)비닐)벤조니트릴(171 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 5.80 (d, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 1H). LCMS: 540 (M+H)+.
단계 3: (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00470
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.070 ㎖, 0.47 mmol)을 (E)-3-클로로-4-(1-사이클로부틸-2-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(4-포르밀페닐)비닐)벤조니트릴(167 mg, 0.31 mmol), 트리에틸 포스포노아세테이트(0.12 ㎖, 0.62 mmol), 염화리튬(31 mg, 0.73 mmol) 및 아세토니트릴(1.5 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 DCM으로 희석하고 물(20 ㎖)로 세척한 후 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 각각의 수성층을 DCM으로 다시 추출하였다. 모은 DCM 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴레이트(142 mg)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.35-2.19 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.67-1.51 (m, 4H), 1.44-1.33 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). LCMS: 610 (M+H)+.
단계 4: (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00471
디에틸 에테르(0.32 ㎖) 중의 2 M HCl 용액을 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴레이트(138 mg, 0.23 mmol) 및 에탄올(3.2 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 24.5시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 농축하고 진공 하에서 건조하였다. THF(1 ㎖), EtOH(1 ㎖) 및 2 M LiOH(0.6 ㎖, 1.2 mmol)을 이 미정제 물질에 첨가하였다. 발생된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 EtOAc 및 물로 희석한 후, 1 M HCl로 pH 약 2까지 산성화하였다. 층을 분리하고, EtOAc 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(39 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 1H). LCMS: 498 (M+H)+.
표 10의 실시예 화합물들을 일반 절차 D, E, F(임의적) 및 G에 따라 알킨 중간체로부터 제조하였다. 상기 알킨 중간체는 i) 본원에 기재되어 있거나, ii) 일반 절차 A(임의적) 및 B에 따라 공지된 또는 상업적으로 입수가능한 할로-헤테로환으로부터 제조되었다.
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
실시예 112
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00482
단계 1: (E)-tert-부틸 3-(4-((Z)-2-사이클로부틸-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00483
5-(사이클로부틸에티닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(3.51 g, 11.8 mmol; 중간체 14), 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론(2.81 g, 12.4 mmol), 에틸렌비스(트리페닐 포스핀)백금(176 mg, 0.24 mmol) 및 무수 디옥산(23.5 ㎖)의 용액을 3회 진공/N2 주기로 탈기한 후, 100℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 추가 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론(269 mg, 1.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열한 후 실온까지 냉각시켰다. (E)-tert-부틸 3-(4-요오도페닐)아크릴레이트(3.92 g, 11.9 mmol; 중간체 45), Cs2CO3(7.67 g, 23.5 mmol), PdCl2(PPh3)2(831 mg, 1.18 mmol), 디옥산(23.5 ㎖) 및 물(0.47 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고 실온에서 3시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석하고 물(100 ㎖)로 세척한 후 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 각각의 수성층을 EtOAc로 다시 추출하고, 모은 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 12% EtOAc)로 정제하여 위치이성질체들의 혼합물로서 (E)-tert-부틸 3-(4-((Z)-2-사이클로부틸-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴레이트를 제공하였다. 주요 위치이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.16-1.90 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.86 (s, 6H).
단계 2: (E)-tert-부틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00484
(E)-tert-부틸 3-(4-((Z)-2-사이클로부틸-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴레이트(2.04 g, 3.33 mmol), 5-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘(1.34 g, 6.64 mmol), PdCl2(PPh3)2(234 mg, 0.33 mmol), 2-메틸 THF(13 ㎖) 및 4 M 수성 KOH(4.7 ㎖, 18.8 mmol)의 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기한 후 85℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 물(50 ㎖)로 세척한 후 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 각각의 수성층을 EtOAc(50 ㎖)로 다시 추출하고, 모은 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 0% 내지 2.5% EtOAc)로 정제하여 황색 포말로서 (E)-tert-부틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴레이트(964 mg)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H), 1.61-1.51 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). LCMS: 624 (M+H)+.
단계 3: (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00485
(E)-tert-부틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴레이트(480 mg, 0.77 mmol)를 실온에서 TFA/DCM(1:1, 7.5 ㎖) 용액에 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 농축한 후(10℃에서 회전증발욕조) 진공 하에서 건조하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(279 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.92-1.70 (m, 3H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 1H). LCMS: 484 (M+H)+.
표 11의 실시예 화합물들을 일반 절차 D, F(임의적) 및 G(임의적)에 따라 알킨 중간체 및 아크릴산 에스테르 중간체로부터 제조하였다. 상기 알킨 중간체는 i) 본원에 기재되어 있거나, ii) 일반 절차 A(임의적) 및 B에 따라 공지된 또는 상업적으로 입수가능한 할로-헤테로환으로부터 제조되었다. 상기 아크릴산 에스테르 중간체는 본원에 기재되어 있다.
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
중간체 56
(E)-4-(2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)벤즈알데하이드
Figure pct00501
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 중간체 14, (4-포르밀페닐)보론산 및 요오도벤젠으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 5H), 5.79 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.67-1.50 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H); LCMS: 397 [(M+H-THP)+H]+.
중간체 57
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴로니트릴
Figure pct00502
표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 중간체 56 및 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.20-7.12 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 6.26 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.67-1.50 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H); LCMS: 504 (M+H)+.
중간체 58
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00503
표제 화합물을 일반 절차 C 및 G에 따라 중간체 14로부터 제조하였다. LCMS: 523 (M+H)+.
실시예 170
5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00504
단계 1: (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴로니트릴
Figure pct00505
표제 화합물을 일반 절차 D 및 E에 따라 중간체 16으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, 1H), 7.64-7.60 (br s, 1H), 7.49-7.43 (d, 1H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.17-7.11 (dt, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.30 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.41-2.21 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.89 (t, 3H); LCMS: 446 [(M-THP+H)+H]+.
단계 2: 5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00506
자기 교반 막대를 갖춘 40 ㎖ 바이알을 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴로니트릴(192 mg, 0.36 mmol), 디-n-부틸틴 옥사이드(90 mg, 0.36 mmol) 및 무수 톨루엔(2 ㎖)으로 충전시켰다. 이 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고 트리메틸실릴아자이드(481 ㎕, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 발생된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 시, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 상에 붓고 0% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출한 후 DCM 중의 0% 내지 20% 메탄올로 용출하여 표제 화합물(136 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.49-7.34 (m, 6H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.80 (d, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); LCMS: 489 [(M-THP+H)+H]+.
단계 3: 5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일)-3-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00507
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 2.39 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 489 (M+H)+.
표 12의 실시예 화합물들을 실시예 170에 대해 요약된 절차(단계 3은 임의적 단계임)에 따라 제조하였다.
Figure pct00508
실시예 179
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드
Figure pct00509
단계 1: (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00510
표제 화합물을 일반 절차 A, B, D, E 및 G에 따라 5-브로모인다졸로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.60-1.59 (m, 2H), 0.90 (t, 3H). LCMS: 447 [(M-THP+H)+H]+.
단계 2: (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드
Figure pct00511
자기 교반 막대를 갖춘 20 ㎖ 바이알을 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산(0.20 g, 0.38 mmol), 에탄올아민(45 ㎕, 0.75 mmol), 트리에틸아민(105 ㎕, 0.75 mmol) 및 DMF(2.0 ㎖)로 충전시켰다. HATU(215 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 발생된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 역상 HPLC로 직접적으로 정제하였다. EtOH(2 ㎖) 중의 이 물질 및 1.25 N HCl의 용액을 80℃에서 30분 동안 가열하고 실온까지 냉각시키고 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산 중의 100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(36 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.16-7.10 (dt, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (q, 2H), 2.38 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 490 (M+H)+.
실시예 180
(E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드
Figure pct00512
단계 1: (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00513
표제 화합물을 일반 절차 D, E 및 G에 따라 중간체 15로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.41 (m, 1H); LCMS: 458 (M+H)+.
단계 2: (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드
Figure pct00514
(E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산(197 mg, 0.43 mmol), 에탄올아민(51 ㎕, 0.86 mmol), HATU(245 mg, 0.64 mmol), 트리에틸아민(119 ㎕, 0.86 mmol) 및 DMF(4.3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 직접적으로 정제하여 엷은 황색 고체로서 113 mg의 (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 3.43-3.32 (m, 3H), 3.20 (q, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 1H); LCMS: 501 (M+H)+.
표 13의 실시예 화합물들을 실시예 179 및 180에 대해 요약된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00515
Figure pct00516
실시예 192
(2-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-4,5-디하이드로옥사졸-5-일)메탄올
Figure pct00517
실시예 188의 정제 동안 표제 화합물을 단리하였다. LCMS: 494 (M+H)+.
실시예 193
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00518
단계 1: ((E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸티오)페닐)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00519
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 중간체 31, 2-요오도티오아니솔 및 (E)-(4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)보론산으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 4H), 6.44 (d, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.60 (m, 2H), 0.31 (m, 1H), 0.11 (m, 1H); LCMS: 583 (M+H)+.
단계 2: (E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00520
칼륨 퍼록시모노설페이트(650 mg, 1.05 mmol)를 실온에서 THF:MeOH:H2O(1:1:1, 3 ㎖) 중의 ((E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸티오)페닐)비닐)페닐)아크릴레이트(115 mg, 0.197 mmol)의 슬러리에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2x20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 원하는 화합물(106 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.65-0.52 (m, 2H), 0.25 (m, 1H), 0.13 (m, 1H); LCMS: 615 (M+H)+.
단계 3: (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00521
표제 화합물을 일반 절차 F 및 G에 따라 ((E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 5H), 6.99 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.70-0.52 (m, 2H), 0.30-0.20 (m, 1H), 0.15-0.08 (m, 1H); LCMS: 503 (M+H)+.
표 14의 실시예 화합물들을 실시예 193에 대해 요약된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00522
실시예 198
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸설피닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00523
단계 1: (E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸티오)페닐)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00524
표제 화합물은 실시예 72의 제조에서 중간체이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 4H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). LCMS: 611(M+H)+.
단계 2: (E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸설피닐)페닐)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00525
테트라하이드로퓨란(1.1 ㎖) 및 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸티오)페닐)비닐)페닐)아크릴레이트(190 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 물(0.55 ㎖) 중의 과요오드산나트륨(103 mg, 0.48 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 21.5시간 동안 교반한 후 40℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 추가 과요오드산나트륨(67 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 3시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물(30 ㎖)에 이어서 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 각각의 수성층을 EtOAc(30 ㎖)로 다시 추출하고 모은 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 백색 포말로서 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸설피닐)페닐)비닐)페닐)아크릴레이트(85 mg)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51-7.35 (m, 7H), 6.95 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.34-2.20 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 4H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
단계 3: (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸설피닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00526
표제 화합물을 일반 절차 F 및 G에 따라 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸설피닐)페닐)비닐)페닐)아크릴레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.94-1.68 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 1H). LCMS: 515 (M+H)+.
실시예 199
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00527
단계 1: (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00528
표제 화합물을 일반 절차 A, B, D, E 및 F에 따라 5-브로모인다졸로부터 제조하였다. LCMS: 475 (M+H)+.
단계 2: (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴레이트 및 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00529
및
Figure pct00530
DMF(7 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴레이트(494 mg, 1.04 mmol), 에틸렌 카보네이트(457 mg, 5.2 mmol) 및 탄산세슘(678 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(2x)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 280 mg의 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴레이트(보다 낮은 극성 화합물)(LCMS: 519 (M+H)+) 및 138 mg의 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴레이트(보다 높은 극성 화합물)(LCMS: 519 (M+H)+)를 제공하였다.
단계 3: (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00531
표제 화합물을 일반 절차 G에 따라 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (td, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 2.48 (q, 2H), 0.91 (t, 3H); LCMS: 491 (M+H)+.
실시예 200
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00532
표제 화합물을 일반 절차 G에 따라 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.12 (td, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.44 (q, 2H), 0.90 (t, 3H); LCMS: 491 (M+H)+.
표 15의 실시예 화합물을 일반 절차 C 및 F에 이어서 실시예 199의 단계 2 및 3에 따라 중간체 14로부터 제조하였다.
Figure pct00533
실시예 202
3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure pct00534
단계 1: (1Z,2E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N'-하이드록시아크릴이미드아미드
Figure pct00535
에탄올(25 ㎖) 중의 중간체 57(2.62 g, 5.21 mmol) 및 하이드록실아민(0.52 ㎖, 7.9 mmol, 물 중의 50 중량%)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 에탄올을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 엷은 황색 포말로서 표제 화합물(1.83 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 5H), 6.89-6.81 (m, 3H), 6.20 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.67-1.50 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H); LCMS: 537 (M+H)+.
단계 2: 3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure pct00536
DBU(0.82 ㎖, 5.5 mmol)를 무수 THF(17 ㎖) 중의 (1Z,2E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N'-하이드록시아크릴이미드아미드(975 mg, 1.82 mmol)와 카보닐디이미다졸(445 mg, 2.74 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 발생된 용액을 실온에서 밤새 교반하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 세척하였다(2x50 ㎖ H2O, 50 ㎖ 염수). 수성층을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 다시 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물(1.00 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.67-1.52 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H); LCMS: 563 (M+H)+.
단계 3: 3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure pct00537
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H); LCMS: 477 (M-H)-.
실시예 276
3-((E)-4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure pct00538
단계 1: (E)-4-(2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)벤즈알데하이드
Figure pct00539
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 중간체 14, 1-브로모-2-클로로-4-메톡시벤젠 및 4-요오도벤즈알데하이드로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.39-7.7.36 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 1H); LCMS: 545 (M+H)+.
단계 2: (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴로니트릴
Figure pct00540
표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 (E)-4-(2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)벤즈알데하이드 및 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.22-7.18 (dd, 1H), 7.05-7.01 (d, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.88-6.83 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.90-1.62 (m, 5H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 1H); LCMS: 568 (M+H)+.
단계 3: (1Z,2E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)-N'-하이드록시아크릴이미드아미드
Figure pct00541
에탄올(9.5 ㎖) 중의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴로니트릴(1.35 g, 2.38 mmol)과 하이드록실아민(0.10 ㎖, 3.56 mmol, 물 중의 50 중량%)의 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 에탄올을 감압 하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.95 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 3H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.23 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.90-1.62 (m, 5H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 1H); LCMS: 601 (M+H)+.
단계 4: 3-((E)-4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure pct00542
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.95 ㎖, 6.32 mmol)을 무수 THF(8 ㎖) 중의 (1Z,2E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)-N'-하이드록시아크릴이미드아미드(950 mg, 1.58 mmol) 및 카보닐디이미다졸(513 mg, 3.16 mmol)의 용액에 적가하였다. 발생된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 H2O로 세척하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(855 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.90-1.62 (m, 6H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 1H); LCMS: 627 (M+H)+.
단계 5: 3-((E)-4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure pct00543
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 3-((E)-4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36-7.32 (d, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H); LCMS: 543 (M+H)+.
표 16의 실시예 화합물들을 실시예 202 및 실시예 276에 대해 요약된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00544
실시예 203
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴로하이드라자이드
Figure pct00545
단계 1: (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴로하이드라자이드
Figure pct00546
EDCI(72 mg, 0.38 mmol)를 아세토니트릴(3 ㎖) 중의 중간체 58(160 mg, 0.31 mmol) 및 HOBt(50 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고 0℃까지 냉각시켰다. 하이드라진(20 ㎕, 0.64 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 세척하고(20 ㎖ H2O, 20 ㎖ 염수), 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: 537 (M+H)+.
단계 2: (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴로하이드라자이드
Figure pct00547
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴로하이드라자이드로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.62 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 1H); LCMS: 453 (M+H)+.
실시예 204
3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure pct00548
단계 1: 5-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure pct00549
EDCI(89 mg, 0.46 mmol)를 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 중간체 58(200 mg, 0.38 mmol) 및 HOBt(63 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0℃까지 냉각시켰다. 하이드라진(18 ㎕, 0.58 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 세척하고(20 ㎖ H2O, 20 ㎖ 염수), 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 THF(3 ㎖)에 용해시키고, 카보닐디이미다졸(62 mg, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민(54 ㎕, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 세척하고(20 ㎖ H2O) 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물(100 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.65-1.52 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H); LCMS: 563 (M+H)+.
단계 2: 3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure pct00550
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 5-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H); LCMS: 479 (M+H)+.
실시예 205
5-((E)-2-사이클로부틸-2-페닐-1-(4-((E)-2-(피리딘-3-일)비닐)페닐)비닐)-3-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00551
단계 1: (E)-5-(2-사이클로부틸-2-페닐-1-(4-비닐페닐)비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00552
칼륨 tert-부톡사이드(220 mg, 1.96 mmol)를 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(780 mg, 1.93 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. THF(5 ㎖) 중의 (E)-4-(2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)벤즈알데하이드(599 mg, 1.25 mmol, 중간체 56)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 세척하고(2x50 ㎖ H2O) 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(520 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.51 (dd, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.67-1.50 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H); LCMS 479 (M+H)+.
단계 2: 5-((E)-2-사이클로부틸-2-페닐-1-(4-((E)-2-(피리딘-3-일)비닐)페닐)비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00553
질소를 10분 동안 버블링시켜 아세토니트릴(2 ㎖) 중의 (E)-5-(2-사이클로부틸-2-페닐-1-(4-비닐페닐)비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(79 mg, 0.17 mmol), 3-요오도피리딘(52 mg, 0.25 mmol), 팔라듐 아세테이트(4 mg, 0.18 mmol), 트릭시에포스(7 mg, 0.17 mmol) 및 디에틸이소프로필아민(50 ㎕, 0.32 mmol)의 혼합물을 탈기한 후 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 세척하고(2x20 ㎖ H2O) 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: 556 (M+H)+.
단계 3: 5-((E)-2-사이클로부틸-2-페닐-1-(4-((E)-2-(피리딘-3-일)비닐)페닐)비닐)-3-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00554
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 5-((E)-2-사이클로부틸-2-페닐-1-(4-((E)-2-(피리딘-3-일)비닐)페닐)비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.33-7.21 (m, 6H), 7.19-7.10 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 3.41 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H); LCMS: 472 (M+H)+.
표 17의 실시예 화합물들을 실시예 205에 대해 요약된 절차에 따라 THP-보호된 요오도-피라졸로부터 제조하였다.
Figure pct00555
실시예 208
2-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00556
단계 1: (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00557
표제 화합물을 일반 절차 C, F 및 G에 따라 중간체 14로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H); LCMS: 439 (M+H)+.
단계 2: 2-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00558
트리에틸아민(40 ㎕, 0.29 mmol)을 에틸 아세테이트(1 ㎖) 중의 (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산(25 mg, 0.06 mmol) 및 포르모하이드라자이드(4 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가한 후 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중의 50%, 50 ㎕, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 3.41 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H); LCMS: 463 (M+H)+.
실시예 209
3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00559
단계 1: (1Z,2E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N'-하이드록시아크릴이미드아미드
Figure pct00560
디옥산(3 ㎖) 중의 4 M HCl 중의 (1Z,2E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N'-하이드록시아크릴이미드아미드(160 mg, 0.298 mmol, 실시예 202, 단계 1) 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가 디옥산(2 ㎖) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 세척하고(2x10 ㎖ H2O) 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(130 mg)을 제공하였다. LCMS: 453 (M+H)+.
단계 2: 3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00561
프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중의 50%, 110 ㎕, 0.18 mmol)을 에틸 아세테이트(3 ㎖) 중의 (1Z,2E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N'-하이드록시아크릴이미드아미드(50 mg, 0.11 mmol), 트리에틸아민(77 ㎕, 0.55 mmol) 및 포름산(7 ㎕, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고 세척하고(2x10 ㎖ H2O) 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 9.51 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 3.43 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H); LCMS: 463 (M+H)+.
실시예 210
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴이미드아미드
Figure pct00562
톨루엔(2.5 ㎖) 중의 중간체 57(97 mg, 0.19 mmol) 및 20% 에탄올의 용액을 통해 염화수소 기체를 1시간 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 유지하고 감압 하에서 농축하고 에탄올(2 ㎖)에 재용해시켰다. 암모니아(메탄올 중의 7 N)를 0℃에서 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA 염): δ 12.63 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.60 (s, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.29-7.7.21 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H); LCMS: 437 (M+H)+.
실시예 211
(E)-3-(4-((E)-2-(4-카바모일-2-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00563
실시예 151의 정제 동안 표제 화합물을 단리하였다. LCMS: 456 (M+H)+.
실시예 212
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(7-하이드록시벤조퓨란-3-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00564
단계 1: (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(7-메톡시벤조퓨란-3-일)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00565
표제 화합물을 일반 절차 D 및 E에 따라 중간체 30, 2-클로로-4-플루오로요오도벤젠 및 4-요오도벤즈알데하이드로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59-3.48 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
단계 2 : (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(7-하이드록시벤조퓨란-3-일)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00566
자기 교반 막대 및 N2 입구를 갖춘 20 ㎖ 바이알을 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(7-메톡시벤조퓨란-3-일)비닐)페닐)아크릴레이트(110 mg, 0.21 mmol) 및 DCM(2 ㎖)으로 충전시켰다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 보론 트리브로마이드(621 ㎕, DCM 중의 1.0 M 용액, 0.62 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 교반하고 2시간에 걸쳐 실온까지 가온하고 -78℃까지 다시 냉각시킨 후 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하고 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 황색 포말로서 표제 화합물(91 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.59-3.48 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.17 (t, 3H). LCMS: 515 (M-H)-.
단계 3: (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(7-하이드록시벤조퓨란-3-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00567
표제 화합물을 일반 절차 G에 따라 (E)-에틸 3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(7-하이드록시벤조퓨란-3-일)비닐)페닐)아크릴레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H). LCMS: 487 (M-H)-.
표 18의 실시예 화합물을 실시예 212에 대해 요약된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00568
실시예 214
(E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00569
단계 1: (E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴레이트
Figure pct00570
표제 화합물을 일반 절차 D 및 E에 따라 중간체 14로부터 제조하였다. LCMS: 582 (M+H)+.
단계 2: (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00571
표제 화합물을 일반 절차 F(Et2O 및 에탄올 중의 2 M HCl, 환류)에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.05 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H); LCMS: 456 (M+H)+.
실시예 281
(E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00572
표제 화합물을 일반 절차 D, 실시예 193(단계 2) 및 일반 절차 F에 따라 중간체 15, 중간체 66 및 중간체 45로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.77-1.33 (m, 6H); LCMS: 550 (M+H)+.
실시예 282
(E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산
Figure pct00573
표제 화합물을 일반 절차 D 및 E(t-부틸 에스테르), 실시예 193(단계 2) 및 일반 절차 F에 따라 중간체 14, 중간체 66 및 4-요오도벤즈알데하이드로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 12.50-11.70 (br, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H); LCMS: 551 (M+H)+.
중간체 67
(E)-에틸 3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴이미데이트 하이드로클로라이드
Figure pct00574
0℃에서 톨루엔(7 ㎖) 및 에탄올(3 ㎖) 중의 중간체 57(520 mg, 1.03 mmol)의 용액을 통해 염화수소 기체를 1시간 동안 버블링시켰다. 상기 용액을 0℃에서 밤새 유지하고 감압 하에서 농축하였다. 미정제 물질을 다음 단계를 위해 그 자체로 사용하였다. LCMS: 466 (M+H)+.
실시예 283
3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00575
THF(2.5 ㎖) 중의 중간체 67(112 mg, 0.224 mmol), 트리에틸아민(0.1 ㎖, 0.7 mmol) 및 에틸 하이드라진카복실레이트(50 mg, 0.48 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 디옥산(2 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 희석하였다. 탄산칼륨(920 mg, 6.66 mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 세척하고(2x20 ㎖ H2O) 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H); LCMS: 478 (M+H)+.
실시예 284
5-((E)-1-(4-((E)-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00576
THF(3 ㎖) 중의 중간체 67(135 mg, 0.269 mmol), 트리에틸아민(0.1 ㎖, 0.7 mmol) 및 포르모하이드라자이드(35 mg, 0.58 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 세척하고(2x20 ㎖ H2O) 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.33-7.22 (m, 6H), 7.20-7.11 (m, 4H), 7.01-6.92 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H); LCMS: 462 (M+H)+.
실시예 285
5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-이미다졸-2-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00577
THF(3 ㎖) 중의 중간체 67(130 mg, 0.259 mmol), 트리에틸아민(0.1 ㎖, 0.7 mmol) 및 2,2-디에톡시에탄아민(42 ㎕, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 포름산(5 ㎖)으로 희석하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 세척하고(2x20 ㎖ H2O) 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.30 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 5H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H); LCMS: 461 (M+H)+.
실시예 286
5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00578
단계 1: 5-((E)-2-사이클로부틸-2-페닐-1-(4-((E)-4-(트리메틸실릴)부트-1-엔-3-인-1-일)페닐)비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00579
부틸리튬(헥산 중의 1.6 M, 0.5 ㎖, 0.8 mmol)을 -78℃에서 THF(5 ㎖) 중의 트리페닐(3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일)포스포늄 브로마이드(380 mg, 0.838 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, THF(3 ㎖) 중의 중간체 56(201 mg, 0.418 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 염화암모늄(5 ㎖)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 트랜스/시스 이성질체의 2:1 혼합물로서 원하는 화합물(120 mg)을 제공하였다. LCMS: 575 (M+H)+.
단계 2: 5-((E)-1-(4-((E)-부트-1-엔-3-인-1-일)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00580
메탄올(5 ㎖) 중의 5-((E)-2-사이클로부틸-2-페닐-1-(4-((E)-4-(트리메틸실릴)부트-1-엔-3-인-1-일)페닐)비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(115 mg, 0.20 mmol) 및 K2CO3(5 mg, 0.04 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 트랜스/시스 이성질체의 2.5:1 혼합물로서 원하는 화합물(90 mg)을 제공하였다. LCMS: 503 (M+H)+.
단계 3: 5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00581
나트륨 아자이드(18 mg, 0.28 mmol)를 디옥산(1 ㎖) 중의 포름알데하이드(물 중의 37%, 0.2 ㎖, 2.7 mmol) 및 아세트산(50 ㎕, 0.87 mmol)의 용액에 첨가한 후, 디옥산(1 ㎖) 중의 5-((E)-1-(4-((E)-부트-1-엔-3-인-1-일)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(85 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 아스코르브산나트륨(8 mg, 0.04 mmol) 및 황산구리(물 중의 0.1 M, 80 ㎕, 0.08 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 세척하고(2x20 ㎖ H2O) 건조하고(Na2SO4) 감압 하에서 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 원하는 화합물(50 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.30-7.10 (m, 8H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.76 (m, 1H), 5.54 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.89-1.65 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.39-1.31 (m, 1H); LCMS: 546 (M+H)+.
단계 4: 5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00582
표제 화합물을 일반 절차 F에 따라 5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.02 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.38 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H); LCMS: 462 (M+H)+.
실시예 A: 3x ERE MCF-7 레포터 분석
MCF-7 세포를 10% FCS로 보충된 RPMI 1640에서 유지하였다. 100 ㎕의 세포를, 10% 차콜-스트립핑된 혈청으로 보충된 RPMI 1640이 함유된 96웰 세포 배양 플레이트 내에 250,000개 세포/㎖의 밀도로 시딩함으로써 전사 분석을 수행하였다. 세포를 밤새 부착시킨 후, 리포펙틴(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))을 제조자의 프로토콜에 따라 사용하여 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 300 ng의 3X ERE-TK-Luc(레포터 벡터), 50 ng의 CMVpRL(표준화 벡터) 및 130 ng의 pCMX(충전제 DNA)를 사용하여 삼중 형질감염을 수행하였다. 형질감염된 세포를 밤새 항온처리한 후 리간드로 처리하였다. ER 작용제 분석을 위해, 화합물을 연속적으로 희석하고, 50 ㎕의 화합물 + 차콜-스트립핑된 혈청으로 보충된 RPMI 1640을 세포에 첨가하였다. ER 길항제 분석을 위해, 화합물을 연속적으로 희석하고, 50 ㎕의 화합물을 차콜-스트립핑된 혈청으로 보충된 RPMI + 17β-에스트라디올과 함께 세포에 첨가하였다. 길항제 분석에서 사용된 최종 17β-에스트라디올 농도는 0.1 nM이었다. 24시간 항온처리 후, 배지를 제거하고 세포를 40 ㎕의 용해 완충제(25 mM 트리스 인산염, 2 mM CDTA, 10% 글리세롤, 0.5% 트리톤 X-100, 2 mM DTT)에서 용해하였다. 40 ㎕의 루시퍼라제(luciferase) 완충제(20 mM 트리신, 0.1 mM EDTA, 1.07 mM (MgCo3)4Mg(OH)2·5H2O, 2.67 mM MgSO4, 33.3 mM DTT, 270 μM 보조효소(Coenzyme) A, 470 μM 루시페린(luciferin), 530 μM ATP)를 첨가한 직후 초파리 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 40 ㎕의 코엘렌테라진(coelenterazine) 완충제(1.1 M NaCl, 2.2 mM Na2EDTA, 0.22 M KxPO4(pH 5.1), 0.44 mg/㎖ BSA, 1.3 mM NaN3, 1.43 μM 코엘렌테라진, 5.0으로 조절된 최종 pH)를 첨가한 후 레닐라(Renilla) 루시퍼라제를 측정하였다.
실시예 B: 유방암 세포 생존율 분석
MCF-7 세포를, 10% FBS 및 20 mM HEPES를 함유하는 RPMI 중의 ㎖ 당 20,000개 세포의 농도로 조절하였다. 16 ㎕의 세포 현탁액(320개 세포)을 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 밤새 항온처리하여 세포가 부착되게 하였다. 다음 날, 각각의 화합물의 11 점 연속 반로그(semilog) 희석물 16 ㎕를 0.3 μM 내지 0.000003 μM의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 5일 동안의 화합물 노출 후, 16 ㎕의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)(프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 세포에 첨가하고 각각의 웰의 상대적 발광도 유닛(RLU)을 측정하였다. 세포를 함유하지 않은 32 ㎕의 배지에 첨가된 셀타이터-글로를 사용하여 배경 값을 수득하였다. 각각의 샘플의 % 생존율을 다음과 같이 측정하였다: (RLU 샘플 - RLU 배경/RLU 비처리된 세포 - RLU 배경) x 100 = % 생존율.
BT474, CAMA1, MDA-MB-361, ZR-75-1 및 T47D를 포함하는 추가 ER+ 유방암 세포주에서 생존율 효과를 실시예 B와 유사한 분석에서 프로파일링할 수 있다.
실시예 C: 세포 웨스턴 분석(SP1)에서 유방암 세포 ER-α
MCF-7 세포를, 10% 차콜-스트립핑된 FBS 및 20 mM HEPES가 함유된 RPMI 중의 ㎖ 당 200,000개 세포의 농도로 조절하였다. 16 ㎕의 세포 현탁액(3200개 세포)을 폴리-D-라이신 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 밤새 항온처리하여 세포가 부착되게 하였다. 다음 날, 각각의 화합물의 11 점 연속 반로그 희석물 16 ㎕를 0.3 μM 내지 0.000003 μM의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 화합물 첨가로부터 4시간 또는 24시간 후, 세포를 (PBS 중의 10% 포르말린으로) 20분 동안 고정시켰다. 세포를 PBS 0.1% 트리톤에서 투과가능한 상태로 만들고 LICOR 차단 완충제(50 ㎕/웰, 90')로 차단하였다. 그 다음, 웰을 LICOR 차단 완충제/0.1% 트윈-20 중에 1:1000으로 희석된 SP1 토끼 단일클론 Ab(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))와 함께 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 트윈을 함유하되 항체를 함유하지 않은 차단 완충제로 처리된 웰을 배경 대조군으로서 사용하였다. 웰을 0.1% 트윈-20/PBS로 세척한 후, 0.1% 트윈-20 및 0.01% SDS를 함유하는 LICOR 차단 완충제 중에 희석된 염소 항-토끼 IRDye™ 800CW(리코르 인코포레이티드(LICOR Inc.); 1:10000) 및 DRAQ5 DNA 염료(2 mM 저장액의 경우 1:2000)와 함께 60분 동안 항온처리하였다. 세포를 0.1% 트윈-20/PBS로 세척하였다(50 ㎕/웰, 각각 5'). 플레이트를 LICOR 오디세이(Odyssey) 적외선 영상화 시스템 상에서 스캐닝하였다. 800 nm 채널 및 700 nm 채널에서 집적된 강도를 측정하여 각각 ER 및 DNA의 수준을 결정하였다. % ER 수준을 다음과 같이 결정하였다: (집적된 강도 800 nm 샘플/집적된 강도 700 nm 샘플)/(집적된 강도 800 nm 비처리된 세포/집적된 강도 700 nm 비처리된 세포) x 100 = % ER 수준.
BT474, CAMA1, MDA-MB-361, ZR-75-1 및 T47D를 포함하는 추가 ER+ 유방암 세포주에서 ER-α의 정지 상태 수준에 대한 효과를 실시예 C와 유사한 분석에서 프로파일링할 수 있다.
본원에 개시된 대표적 화합물들에 대한 예시적 생물학적 데이터는 하기 표에 제공되어 있다:
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
실시예 D: 이시카와 자궁 세포 알칼리성 포스파타제 분석
T225 내의 서브컨플루언트(subconfluent) 이시카와 세포를, 5% 차콜 덱스트란으로 처리된 FBS 및 20 mM HEPES를 함유하는 DMEM:햄스 F-12 50:50 페놀 레드 무함유 기초 배지로 구성된 에스트로겐 무함유 기초 배지(EFBM)에서 24시간 동안 항온처리한다. 다음날, 웰 당 16 ㎕의 세포를 투명한 384웰 플레이트 내의 EFBM에 ㎖ 당 2.5x105개 세포의 농도로 플레이팅한다(웰 당 4000개 세포). 각각의 화합물의 12 점 반로그 희석을 DMSO에서 수행한 후 EFBM에서 희석한다. 세포 플레이팅 직후에 동등한 부피의 EFBM 중의 화합물을 첨가하고 세포를 3일 동안 항온처리한다. 세포를 5% 포르말린으로 고정시키고 PBS로 세정한다. 알칼리성 포스파타제 기질 4-니트로페닐 포스페이트 이나트륨 염 육수화물을, 2 mM MgCl2 및 1 M 디에탄올아민이 함유된 용액에 첨가하고(1 mg/㎖ 최종 농도) pH 9.0으로 조절한다. 기질 용액을 세포 배양물에 첨가하고(웰 당 16 ㎕), 1 nM 내지 30 nM의 농도 범위 내의 17β-에스트라디올로 처리된 세포의 405 nm 파장에서의 광학 밀도가 1.0 내지 1.2 흡광도 유닛에 도달되었을 때 다중웰 플레이트 분광계에서 OD405를 측정한다. DMSO만으로 처리된 세포는 배경 대조군으로서 사용된다. 배경 차감된 샘플에서의 % 활성을 다음과 같이 측정한다: % 활성 = OD405 샘플/17β-에스트라디올로 처리된 세포의 OD405 최대 x 100.
실시예 E: 난소암 세포 생존율 분석
BG-1 세포를, 10% FBS 및 20 mM HEPES가 함유된 RPMI로 희석한다. 16 ㎕의 세포 현탁액을 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 밤새 항온처리한다. 다음날, 각각의 화합물의 11 점 연속 반로그 희석물 16 ㎕를 0.3 μM 내지 0.000003 μM의 최종 농도로 세포에 첨가한다. 5일 내지 7일 동안의 화합물 노출 후, 16 ㎕의 셀타이터-글로(프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 세포에 첨가하고 각각의 웰의 상대적 발광도 유닛(RLU)을 측정한다. 세포를 함유하지 않은 32 ㎕의 배지에 첨가된 셀타이터-글로를 사용하여 배경 값을 수득한다. 각각의 샘플의 % 생존율을 다음과 같이 측정한다: (RLU 샘플 - RLU 배경/RLU 비처리된 세포 - RLU 배경) x 100 = % 생존율.
OVKATE, OVSAHO, A1847, SKOV3, SW626 및 A2780을 포함하는 추가 ER+ 난소암 세포주에서 생존율 효과를 실시예 E와 유사한 분석에서 프로파일링할 수 있다.
실시예 F: 세포 웨스턴 분석에서 난소암 세포 ER-α
BG-1 세포를, 10% 차콜-스트립핑된 FBS 및 20 mM HEPES가 함유된 RPMI로 희석한다. 16 ㎕의 세포 현탁액을 폴리-D-라이신 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 밤새 항온처리한다. 다음 날, 각각의 화합물의 11 점 연속 반로그 희석물 16 ㎕를 0.3 μM 내지 0.000003 μM의 최종 농도로 세포에 첨가한다. 화합물 첨가로부터 4시간 또는 24시간 후, 세포를 (PBS 중의 10% 포르말린으로) 20분 동안 고정시킨다. 고정 후, 세포를 PBS 0.1% 트리톤에서 투과가능한 상태로 만들고 LICOR 차단 완충제(50 ㎕/웰, 90')로 차단한다. 그 다음, 웰을 LICOR 차단 완충제/0.1% 트윈-20 중에 1:1000으로 희석된 SP1 토끼 단일클론 Ab(써모 사이언티픽)와 함께 4℃에서 밤새 항온처리한다. 트윈을 함유하되 항체를 함유하지 않은 차단 완충제로 처리된 웰을 배경 대조군으로서 사용한다. 모든 웰을 0.1% 트윈-20/PBS로 세척한 후, 0.1% 트윈-20 및 0.01% SDS를 함유하는 LICOR 차단 완충제 중에 희석된 염소 항-마우스 IRDye™ 800CW(리코르 인코포레이티드; 1:10000) 및 DRAQ5 DNA 염료(2 mM 저장액의 경우 1:2000)에서 60분 동안 항온처리한다. 그 다음, 세포를 0.1% 트윈-20/PBS로 세척한다(50 ㎕/웰, 각각 5'). 플레이트를 LICOR 오디세이 적외선 영상화 시스템 상에서 스캐닝한다. 800 nm 채널 및 700 nm 채널에서 집적된 강도를 측정하여 각각 ER 및 DNA의 수준을 결정한다. % ER 수준을 다음과 같이 결정한다: (집적된 강도 800 nm 샘플/집적된 강도 700 nm 샘플)/(집적된 강도 800 nm 비처리된 세포/집적된 강도 700 nm 비처리된 세포) x 100 = % ER 수준.
OVKATE, OVSAHO, A1847, SKOV3, SW626 및 A2780을 포함하는 추가 ER+ 난소암 세포주에서 ER-α의 정지 상태 수준에 대한 효과를 실시예 F와 유사한 분석에서 프로파일링할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 시험을 위해 고려되는 다른 암세포주는 ER 양성 자궁내막 세포주(이시카와, ECC1, HEC-1, EnCa-101) 및 ER 양성 자궁경부 세포주(Caski, HeLa, SiHa)를 포함한다.
실시예 G: 유방암 모델; 이종이식 분석(MCF-7)
0.72 mg의 17β-에스트라디올을 함유하는 시간 방출 펠렛을 nu/nu 마우스 내로 피하 이식하였다. 5% CO2 및 37℃에서 10% FBS를 함유하는 RPMI에서 MCF-7 세포를 생장시켰다. 세포를 원심분리하고 50% RPMI(무혈청) 및 50% 매트리겔(Matrigel)에 1X107개 세포/㎖의 농도로 재현탁하였다. 펠렛 이식으로부터 2일 내지 3일 후, MCF-7 세포를 우측 옆구리에 피하 이식하였다(100 ㎕/동물). 종양 부피(길이x폭2/2)를 2주마다 모니터링하였다. 종양이 약 200 ㎣의 평균 부피에 도달하였을 때 동물을 무작위로 나누고 치료를 시작하였다. 동물을 4주 동안 비히클 또는 화합물로 매일 치료하였다. 종양 부피 및 체중을 연구 전체에 걸쳐 2주마다 모니터링하였다. 치료 기간의 말기에서 약동학적 및 약력학적 분석을 위해 각각 혈장 및 종양 샘플을 채취하였다.
실시예 H: 유방암 모델; 이종이식 분석(MCF-7 유도체)
MCF-7 종양(평균 종양 부피 200 ㎣)을 보유하는 암컷 nu/nu 마우스(보충 17β-에스트라디올 펠렛을 가짐; 0.72 mg; 60일 서방출)를 경구 위관영양법으로 타목시펜(시트레이트)으로 치료하였다. 종양 부피(길이x폭2/2) 및 체중을 주마다 2회 모니터링하였다. 종양 부피가 정지 상태로 유지되는 유의한 항-종양 반응 후, 치료의 대략 100일에서 명백한 종양 성장이 처음으로 관찰되었다. 치료의 120일에서 타목시펜 복용량을 증가시켰다. 신속히 성장하는 종양은 타목시펜 내성 종양인 것으로 간주되었고 새로운 숙주 동물 내로의 생체내 계대배양을 위해 선택되었다. 타목시펜 내성 종양으로부터의 종양 단편(약 100 ㎣/동물)을 암컷 nu/nu 마우스(17β-에스트라디올 펠렛(0.72 mg; 60일 서방출)을 가짐)의 우측 옆구리 내로 피하 이식하였다. 계대배양된 종양을 일정한 타목시펜 선택 하에서 유지하고 종양 부피(길이x폭2/2)를 주마다 모니터링하였다. 종양 부피가 약 150 ㎣ 내지 250 ㎣에 도달하였을 때, 동물들을 치료군으로 무작위적으로 나누고(평균 종양 부피 200 ㎣), (타목시펜 대조군 집단을 제외하고) 타목시펜 치료를 종결하였다. 동물들을 4주 동안 비히클 또는 화합물로 매일 치료하였다. 종양 부피 및 체중을 연구의 지속기간 동안 주마다 2회 모니터링하였다. 치료 기간의 말기에서 약동학적 및 약력학적 분석을 위해 각각 혈장 및 종양 샘플을 채취하였다.
실시예 I: 난소암 모델; 이종이식 분석(BG-1)
시간 방출 펠렛(0.72 mg의 17β-에스트라디올/60일)을 암컷 nu/nu 마우스 내로 피하 이식한다. 5% CO2 및 37℃에서 10% FBS, 10 mM 피루브산나트륨 및 10 mM 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM 햄스 F-12 50/50에서 BG-1 세포를 생장시킨다. 주입 전에, 세포를 트립신처리하고 DMEM 햄스 F-12(무혈청) 및 50% 매트리겔에 5X107개 세포/㎖의 농도로 현탁한다. 펠렛 이식으로부터 2일 내지 3일 후, BG-1 세포를 우측 옆구리에 피하 이식한다(100 ㎕/동물). 종양 부피(길이x폭2/2)를 2주마다 모니터링한다. 종양이 약 250 ㎣의 평균 부피에 도달할 때 동물을 무작위로 나누고 치료를 시작한다. 동물들을 비히클 또는 화합물로 매일 치료한다. 종양 부피 및 체중을 연구 전체에 걸쳐 2주마다 모니터링한다. 치료 기간의 말기에서 약동학적 및 약력학적 분석을 위해 각각 혈장 및 종양 샘플을 채취한다.
실시예 J: 미성숙 자궁 습윤 중량 - 길항제 모드
암컷 미성숙 CD-IGS 래트(도착 시 21일령)를 3일 동안 치료하였다. 동물들을 3일 동안 매일 투약하였다. 비히클 또는 시험 화합물을 위관영양법으로 경구 투여하고, 이어서 15분 후 0.1 mg/kg의 에티닐 에스트라디올의 경구 투약을 수행하였다. 4일째 날 투약 후 24시간에서 약동학적 분석을 위해 혈장을 수집하였다. 혈장 수집 직후, 동물을 안락사시키고 자궁을 적출하고 중량을 측정하였다.
실시예 K: 미성숙 자궁 습윤 중량 - 작용제 모드
암컷 미성숙 CD-IGS 래트(도착 시 21일령)를 3일 동안 치료하였다. 동물들을 3일 동안 매일 투약하였다. 비히클 또는 시험 화합물을 위관영양법으로 경구 투여하였다. 4일째 날 투약 후 24시간에서 약동학적 분석을 위해 혈장을 수집하였다. 혈장 수집 직후, 동물을 안락사시키고 자궁을 적출하고 중량을 측정하였다.
실시예 L: 유방암 임상시험
인간에서의 유방암 임상시험의 비한정적 예가 이하에 기재되어 있다.
목적: 본 연구의 목적은 에스트로겐 수용체(ER) 양성 전이성 유방암의 1차 또는 2차 치료로서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 평가하고 상기 화합물이 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고 상기 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
처치: 환자들은 1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 1일 당 2회 투여받는다.
결과 측정: 일차 결과 측정: 종양 반응 및/또는 질환 조절.
이차 결과 측정: (a) 부작용; (b) 약동학적 성질; (c) 지정된 시점에서 완전한 또는 부분적 반응 또는 안정한 질환을 갖는 환자의 비율; (d) 진행까지의 시간 및 전체 생존율; 및 (e) 임상 반응을 예측하는 생체마커.
상세한 설명: 환자들은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 2회 경구로 제공받을 것이다. 각각의 투약 주기 전, 신체 검사, 혈액 검사 및 임의의 부작용의 평가를 수행할 것이다. 12주마다 환자의 암을 CT 스캔 또는 MRI로 재평가하여 치료가 작용하는지를 확인할 것이다. 본 연구에의 참여는 질환 진행 또는 허용불가능한 독성이 있을 때까지 지속될 것이다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 침습성 유방암 IV 기 질환의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단; 국소 치료로 이전에 치료받지 않은, RECIST에 의해 정의된 하나 이상의 측정가능한 표적 병소; 폐경후 상태; ER 양성 유방암; HER2 음성 유방암; 진행된 또는 전이성 질환에 대한 하나 이하의 선행 호르몬 요법; ECOG 수행 상태 0 내지 1; 기대 수명 > 12주; 적절한 간 및 골수 기능; AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/㎕; 혈소판 수 > 100,000/㎕; 정상 PT 및 PTT; 선행 방사선 치료 이후 2주 이상 및 치료 관련 독성으로부터의 회복.
배제 기준: HER2 양성 유방암; 전이성 질환에 대한 선행 화학치료 요법; 뇌 전이의 병력 또는 존재; 병행되는 연구용 약물 치료; 선행 골수 또는 줄기 세포 이식; 자궁경부의 치유적으로 치료된 상피내 암종 또는 비흑색종 피부암을 포함하지 않는, 최근 5년 이내의 다른 악성종양의 병력; 비조절된 감염; 과도한 출혈, 또는 수혈을 필요로 하는 출혈의 병력; 활동성 심장 질환; 심각한 의학적 또는 정신과적 질병.
실시예 M: 자궁내막 암종 임상시험
인간에서의 자궁내막 암종 임상시험의 비한정적 예가 이하에 기재되어 있다.
목적: 본 연구의 목적은 진행된 또는 전이성 자궁내막 암종의 치료에 있어서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 평가하고 상기 화합물이 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고 상기 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
처치: 환자들은 1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 1일 당 2회 투여받는다.
결과 측정: 일차 결과 측정: 종양 반응 및/또는 질환 조절. 이차 결과 측정: (a) 부작용; (b) 약동학적 성질; (c) 지정된 시점에서 완전한 또는 부분적 반응 또는 안정한 질환을 갖는 환자의 비율; (d) 진행까지의 시간 및 전체 생존율; 및 (e) 임상 반응을 예측하는 생체마커.
상세한 설명: 환자들은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 2회 경구로 제공받을 것이다. 각각의 투약 주기 전, 신체 검사, 혈액 검사 및 임의의 부작용의 평가를 수행할 것이다. 12주마다 환자의 암을 CT 스캔 또는 MRI로 재평가하여 치료가 작용하는지를 확인할 것이다. 본 연구에의 참여는 질환 진행 또는 허용불가능한 독성이 있을 때까지 지속될 것이다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 진행된 또는 전이성 자궁내막 암종의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단; 국소 치료로 이전에 치료받지 않은, RECIST에 의해 정의된 하나 이상의 측정가능한 표적 병소; 호르몬 수용체 양성 자궁내막 암종; ECOG 수행 상태 0 내지 1; 기대 수명 > 12주; 적절한 간 및 골수 기능; AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/㎕; 혈소판 수 > 100,000/㎕; 정상 PT 및 PTT; 선행 방사선 치료 이후 2주 이상 및 선행 수술 또는 치료 관련 독성으로부터의 회복.
배제 기준: 뇌 전이의 병력 또는 존재; 병행되는 연구용 약물 치료; 선행 골수 또는 줄기 세포 이식; 자궁경부의 치유적으로 치료된 상피내 암종 또는 비흑색종 피부암을 포함하지 않는, 최근 5년 이내의 다른 악성종양의 병력; 비조절된 감염; 과도한 출혈, 또는 수혈을 필요로 하는 출혈의 병력; 활동성 심장 질환; 심각한 의학적 또는 정신과적 질병.
실시예 N: 난소암 임상시험
인간에서의 난소암 임상시험의 비한정적 예가 이하에 기재되어 있다.
목적: 본 연구의 목적은 진행된 난소암의 치료에 있어서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 평가하고 상기 화합물이 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고 상기 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
처치: 환자들은 1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 1일 당 2회 투여받는다.
결과 측정: 일차 결과 측정: 종양 반응 및/또는 질환 조절.
이차 결과 측정: (a) 부작용; (b) 약동학적 성질; (c) 지정된 시점에서 완전한 또는 부분적 반응 또는 안정한 질환을 갖는 환자의 비율; (d) 진행까지의 시간 및 전체 생존율; 및 (e) 임상 반응을 예측하는 생체마커.
상세한 설명: 환자들은 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 2회 경구로 제공받을 것이다. 각각의 투약 주기 전, 신체 검사, 혈액 검사(종양 마커, 예를 들면, CA-125를 포함함) 및 임의의 부작용의 평가를 수행할 것이다. 12주마다 환자의 암을 CT 스캔 또는 MRI로 재평가하여 치료가 작용하는지를 확인할 것이다. 본 연구에의 참여는 질환 진행 또는 허용불가능한 독성이 있을 때까지 지속될 것이다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 진행된 난소암의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단; 국소 치료로 이전에 치료받지 않은, RECIST에 의해 정의된 하나 이상의 측정가능한 표적 병소; ER 양성 난소암; ECOG 수행 상태 0 내지 1; 기대 수명 > 12주; 적절한 간 및 골수 기능; AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/㎕; 혈소판 수 > 100,000/㎕; 정상 PT 및 PTT; 선행 방사선 치료 이후 2주 이상 및 선행 수술 또는 치료 관련 독성으로부터의 회복.
배제 기준: 뇌 전이의 병력 또는 존재; 병행되는 연구용 약물 치료; 선행 골수 또는 줄기 세포 이식; 자궁경부의 치유적으로 치료된 상피내 암종 또는 비흑색종 피부암을 포함하지 않는, 최근 5년 이내의 다른 악성종양의 병력; 비조절된 감염; 과도한 출혈, 또는 수혈을 필요로 하는 출혈의 병력; 활동성 심장 질환; 심각한 의학적 또는 정신과적 질병.
실시예 O: ER 양성 NSCLC 임상시험
인간에서의 ER 양성 비소세포폐암(NSCLC) 임상시험의 비한정적 예가 이하에 기재되어 있다.
목적: 본 연구의 목적은 진행된 또는 전이성 에스트로겐 수용체(ER) 양성 비소세포폐암(NSCLC)의 치료에 있어서 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 평가하고 상기 화합물이 단일 약제로서 또는 병용되는 약제로서 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 상기 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
처치: 환자들은 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 1일 당 2회 투여받는다.
결과 측정: 일차 결과 측정: 종양 반응 및/또는 질환 조절. 이차 결과 측정: (a) 부작용; (b) 약동학적 성질; (c) 지정된 시점에서 완전한 또는 부분적 반응 또는 안정한 질환을 갖는 환자의 비율; (d) 진행까지의 시간 및 전체 생존율; 및 (e) 임상 반응을 예측하는 생체마커.
상세한 설명: 환자들은 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 2회 경구로 제공받을 것이다. 각각의 투약 주기 전, 신체 검사, 혈액 검사 및 임의의 부작용의 평가를 수행할 것이다. 12주마다 환자의 암을 CT 스캔 또는 MRI로 재평가하여 치료가 작용하는지를 확인할 것이다. 본 연구에의 참여는 질환 진행 또는 허용불가능한 독성이 있을 때까지 지속될 것이다.
자격: 18세 이상의 남성 및 여성 대상체.
포함 기준: 진행된 또는 전이성 ER 양성 NSCLC의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단; 국소 치료로 이전에 치료받지 않은, RECIST에 의해 정의된 하나 이상의 측정가능한 표적 병소; ECOG 수행 상태 0 내지 1; 기대 수명 > 12주; 적절한 간 및 골수 기능; AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/㎕; 혈소판 수 > 100,000/㎕; 정상 PT 및 PTT; 선행 방사선 치료 이후 2주 이상 및 선행 수술 또는 치료 관련 독성으로부터의 회복.
배제 기준: 뇌 전이의 병력 또는 존재; 병행되는 연구용 약물 치료; 선행 골수 또는 줄기 세포 이식; 자궁경부의 치유적으로 치료된 상피내 암종 또는 비흑색종 피부암을 포함하지 않는, 최근 5년 이내의 다른 악성종양의 병력; 비조절된 감염; 과도한 출혈, 또는 수혈을 필요로 하는 출혈의 병력; 활동성 심장 질환; 심각한 의학적 또는 정신과적 질병.
실시예 P: 자궁내막증 임상시험
인간에서의 자궁내막증 임상시험의 비한정적 예가 이하에 기재되어 있다.
목적: 본 연구의 목적은 증상을 보이는/중증 자궁내막증을 갖는 환자의 치료에 있어서 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 평가하고 상기 화합물이 단일 약제로서 또는 병용되는 약제로서 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 상기 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
처치: 환자들은 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 1일 당 2회 투여받는다.
결과 측정: 본 연구의 결과 측정은 증상 개선 및/또는 통증 경감 및 자궁내막 조직의 수축이다.
상세한 설명: 환자들은 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 2회 경구로 제공받을 것이다. 각각의 투약 주기 전, 신체 검사, 혈액 검사 및 임의의 부작용의 평가를 수행할 것이다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 증상을 보이는 자궁내막증의 진단; 폐경전 또는 폐경전후 상태; ECOG 수행 상태 0 내지 1; 적절한 간 및 골수 기능; AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/㎕; 혈소판 수 > 100,000/㎕; 정상 PT 및 PTT; 선행 수술 또는 치료 관련 독성 이후 2주 이상.
배제 기준: 임신 또는 수유; 자궁경부의 치유적으로 치료된 상피내 암종 또는 비흑색종 피부암을 포함하지 않는, 최근 5년 이내의 다른 악성종양의 병력; 병행되는 연구용 약물 치료; 비조절된 감염; 활동성 심장 질환; 심각한 의학적 또는 정신과적 질병.
실시예 Q: 자궁 평활근종 임상시험
인간에서의 자궁 평활근종 임상시험의 비한정적 예가 이하에 기재되어 있다.
목적: 본 연구의 목적은 증상을 보이는 자궁 평활근종을 갖는 환자의 치료에 있어서 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능을 평가하고 상기 화합물이 단일 약제로서 또는 병용되는 약제로서 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 상기 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
처치: 환자들은 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 1일 당 2회 투여받는다.
결과 측정: 본 연구의 결과 측정은 증상 개선 및/또는 통증 경감 및 평활근종의 수축이다.
상세한 설명: 환자들은 단일 약제 또는 병용되는 약제로서 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1일 당 1회 또는 2회 경구로 제공받을 것이다. 각각의 투약 주기 전, 신체 검사, 혈액 검사 및 임의의 부작용의 평가를 수행할 것이다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 증상을 보이는 자궁 평활근종의 진단; 폐경전 또는 폐경전후 상태; ECOG 수행 상태 0 내지 1; 적절한 간 및 골수 기능; AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/㎕; 혈소판 수 > 100,000/㎕; 정상 PT 및 PTT; 선행 수술 또는 치료 관련 독성 이후 2주 이상.
배제 기준: 임신 또는 수유; 자궁경부의 치유적으로 치료된 상피내 암종 또는 비흑색종 피부암을 포함하지 않는, 최근 5년 이내의 다른 악성종양의 병력; 병행되는 연구용 약물 치료; 비조절된 감염; 활동성 심장 질환; 심각한 의학적 또는 정신과적 질병.
실시예 R: 비경구 약학 조성물
주사(피하, 정맥내)에 의한 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물)의 수용성 염을 멸균수에 용해시킨 후 10 ㎖의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 유닛 제형 내로 도입한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 성분들을 혼합하여 주사가능한 제제를 형성한다: 1.2 g의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 2.0 ㎖의 아세트산나트륨 완충제 용액(0.4 M), HCl(1 N) 또는 NaOH(1 M)(적절한 pH까지 충분한 양), 물(증류됨, 멸균 상태)(20 ㎖까지 충분한 양). 물을 제외한 상기 성분들 모두를 조합하고 필요한 경우 약하게 가열하면서 교반한다. 그 다음, 충분한 양의 물을 첨가한다.
실시예 S: 경구 용액
경구 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 20% 프로필렌 글리콜 수용액을 제조한다. 이 용액에, 충분한 양의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하여 20 mg/㎖ 용액을 제공한다.
실시예 T: 경구 캡슐제
경구 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg 내지 500 mg의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 투약 유닛, 예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
또 다른 실시양태에서, 100 mg 내지 500 mg의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 크기 4의 캡슐 또는 크기 1의 캡슐(하이프로멜로스 또는 경질 젤라틴) 내에 넣고 캡슐을 밀폐시킨다.
실시예 U: 경구 정제
48 중량%의 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 45 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 5 중량%의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 직접적인 압축으로 제조한다. 압축된 정제의 총 중량을 250 mg 내지 500 mg으로 유지한다.
실시예 V: 국소 겔 조성물
약학 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물, 또는 표 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하이드록시프로필 셀룰로스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 그 다음, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대, 튜브 내로 도입한다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 예시 목적으로만 제공되고, 당업자에게 암시된 다양한 변경 및 변화는 본원의 사상 및 범주, 및 첨부된 특허청구범위 내에 포함된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물:
    [화학식 III]
    Figure pct00592

    상기 식에서,
    고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
    고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
    R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체(bioisostere)이고;
    Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
    Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
    Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
    R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
    R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    r은 1, 2, 3 또는 4이되;
    단, 상기 화합물은
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-사이클로프로필아크릴아미드;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드; 또는
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아크릴아미드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물:
    Figure pct00593

    상기 식에서,
    고리 B는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고;
    고리 C는 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고;
    R1은 -C(=O)-Z,
    Figure pct00594
    또는
    Figure pct00595
    이고;
    Z는 -OH, -OR9 또는 -NR7R8이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00596
    가
    Figure pct00597
    Figure pct00598
    Figure pct00599
    이고;
    Figure pct00600
    가
    Figure pct00601
    Figure pct00602
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, r이 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물:
    Figure pct00603

    상기 식에서,
    R1은 -C(=O)-Z,
    Figure pct00604
    이고;
    Z는 -OH이고;
    Figure pct00605
    는
    Figure pct00606
    이고;
    Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    Rb는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
    R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이다.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물:
    Figure pct00607

    상기 식에서,
    R1은 -C(=O)-Z,
    Figure pct00608
    이고;
    Z는 -OH이고;
    Figure pct00609
    는
    Figure pct00610
    이고;
    Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    Rb는 Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
    R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이다.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물:
    Figure pct00611
  8. 제1항 내지 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00612
    가
    Figure pct00613
    이고;
    Ra가 H, F, Cl, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    Rb가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    Rc가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 또는 C1-C6플루오로알킬이고;
    R4가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    m이 0 또는 1이고;
    p가 0 또는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  9. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    Rb가 Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    Rc가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
    R4가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  10. 제1항에 있어서, (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)-2-메틸페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)-3-메톡시페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-시아노-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-2-(2,4-디시아노페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸티오)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-(메틸티오)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-시아노피리딘-4-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-시아노티오펜-3-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-시아노페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-2-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-2-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-시아노페닐)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-시아노-4-메톡시페닐)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((5-(메틸설포닐)피라진-2-일)옥시)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(o-톨릴)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(5-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)-6-메틸피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)-3-메틸피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)-6-메틸피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-2-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(5-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피라진-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(6-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리딘-3-일)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)피리미딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)-6-메톡시피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)-3-메톡시피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(3-클로로-4-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(2-클로로-4-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-(2-클로로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)피리딘-2-일)아크릴산;
    5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸비닐)-3-플루오로-1H-인다졸;
    5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1H-인다졸;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)아크릴아미드;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(2,3-디하이드록시프로필)아크릴아미드;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)아크릴아미드;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    (E)-N-(2-클로로에틸)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴아미드;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-4-(메틸설피닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
    3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴이미드아미드;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-에톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-시아노피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(5-클로로-3-시아노피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((Z)-2-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)-2-플루오로페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((Z)-2-사이클로부틸-2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)-2-플루오로페닐)아크릴산;
    (E)-에틸 3-(4-((Z)-2-사이클로부틸-2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)-2-플루오로페닐)아크릴레이트;
    (E)-3-(4-((Z)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)-2-플루오로페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)비닐)피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(4-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)-2-플루오로페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)부트-2-엔산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)-2-메틸아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)비닐)피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(4-((Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)-2-플루오로페닐)아크릴산;
    (E)-3-(5-((Z)-2-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)피리딘-2-일)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    3-((E)-4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-((E)-4-((E)-2-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    2-((E)-1-사이클로부틸-2-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-((E)-2-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비닐)페닐)비닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    3-((E)-4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)스티릴)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)-3-플루오로-1H-인다졸;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(2-플루오로페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(o-톨릴)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디플루오로페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디클로로페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-시아노페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2-플루오로페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(o-톨릴)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2,4-디플루오로페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2,4-디클로로페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-클로로-2-시아노페닐)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노-3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-시아노-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-2-(4-에톡시페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-2-(3-에톡시페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-2-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    2-(N-((E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-페닐비닐)페닐)아크릴로일)설파모일)아세트산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-메톡시피리미딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(3-메틸피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-(하이드록시메틸)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-사이클로부틸-2-(3,5-디메틸티오펜-2-일)-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(5-시아노-3-메틸티오펜-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산; 또는
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸-1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)비닐)페닐)아크릴산인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  11. 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물:
    [화학식 XI]
    Figure pct00614

    상기 식에서,
    고리 B는 페닐, 나프틸, 5원 일환형 헤테로아릴, 6원 일환형 헤테로아릴, 또는 8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴이고;
    고리 C는 페닐, 5원 일환형 헤테로아릴 또는 6원 일환형 헤테로아릴이고;
    R1은 -C(=O)-Z 또는 카복실산 생등배전자체이고;
    Z는 -OH, -OR9, -NR7R8, -NR7S(=O)2R9, -NHOH 또는 -NR7OR9이고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되고;
    Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR7R8, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -OCO2R9, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)N(R8)2, -NR7C(=O)R9, -NR7C(=O)OR9, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR9, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
    R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NHS(=O)2R9, -S(=O)2N(R8)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R8, -C(=O)N(R8)2, -OC(=O)N(R8)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    R5는 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
    R6은 H, C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R8은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
    R9는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    r은 1, 2, 3 또는 4이되;
    단, 상기 화합물은 (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산; (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴산; 또는 5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)벤조[d]티아졸이 아니다.
  12. 제11항에 있어서, 하기 구조들 중 어느 한 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물:
    Figure pct00615
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, r이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, r이 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이고;
    고리 C가 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고;
    R1이 -C(=O)-Z,
    Figure pct00616
    또는
    Figure pct00617
    이고;
    Z가 -OH, -OR9 또는 -NR7R8인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00618
    가
    Figure pct00619
    Figure pct00620
    Figure pct00621
    이고;
    Figure pct00622
    가
    Figure pct00623
    Figure pct00624
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00625
    가
    Figure pct00626
    이고;
    Figure pct00627
    가
    Figure pct00628
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  18. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00629
    가
    Figure pct00630
    Figure pct00631
    Figure pct00632
    이고;
    Figure pct00633
    가
    Figure pct00634
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    R4가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    R4가 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    R5가 H이고;
    R6이 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  21. 제11항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물:
    Figure pct00635

    상기 식에서,
    R1은 -C(=O)-Z,
    Figure pct00636
    이고;
    Z는 -OH이고;
    Ra는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    Rb는 Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    Rc는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3이고;
    R4는 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이다.
  22. 제11항에 있어서, (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-페닐비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(3-메틸피리딘-4-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(4-시아노티오펜-3-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(3-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2-플루오로페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(4-시아노-2-메틸페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-시아노-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(3-메틸피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(3-플루오로피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-사이클로부틸비닐)벤조[d]티아졸;
    5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로부틸비닐)벤조[d]티아졸;
    5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-테트라졸-5-일)비닐)페닐)-2-사이클로부틸-2-(3-메틸피리딘-4-일)비닐)벤조[d]티아졸;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2-(메틸설포닐)페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(4-클로로-2-시아노페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-4-(하이드록시메틸)페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(o-톨릴)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    3-((E)-4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-((E)-4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-사이클로부틸비닐)스티릴)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(2-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(2,5-디메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2,5-디메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(3,5-디메틸티오펜-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(5-시아노-3-메틸티오펜-2-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(3-메틸피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-2-(3-플루오로피리딘-2-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-2-사이클로프로필비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-시아노벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-시아노벤조[d]티아졸-5-일)-2-사이클로부틸-2-(2-메틸티오펜-3-일)비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(2-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산;
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(3-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산; 또는
    (E)-3-(4-((E)-1-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-(3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-사이클로부틸비닐)페닐)아크릴산인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여 또는 국소 투여용으로 제제화된 약학 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 정제, 환제, 캡슐제, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 유제(emulsion), 연고 또는 로션인 약학 조성물.
  26. 포유동물에서 암의 치료에 사용되기 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  27. 제26항에 있어서, 포유동물에서 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암의 치료에 사용되기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  28. 포유동물에서 에스트로겐 수용체 의존적 또는 에스트로겐 수용체 매개된 질환 또는 병태의 치료에 사용되기 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
  29. 제28항에 있어서, 에스트로겐 수용체 의존적 또는 에스트로겐 수용체 매개된 질환 또는 병태가 암, 중추신경계(CNS) 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질환, 감염에 대한 감수성, 대사 결함, 신경 결함, 정신 결함 및 생식 결함으로부터 선택되는 것인 화합물.
  30. 포유동물에서 골암, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 폐암, 평활근종, 자궁 평활근종, 안면홍조, 알코올중독, 편두통, 대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥 판막 경화증, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심정맥 혈전증, 그레이브스병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변, B형 간염, 만성 간 질환, 골 밀도, 담즙분비장애, 요도하열증, 비만, 골관절염, 골연화증, 골다공증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증, 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병, 초경의 연령, 자궁내막증 또는 불임의 치료에 사용되기 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물.
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