ES2307068T3 - Compuestos de trifeniletileno como modularores selectivos de receptores de estrogenos. - Google Patents
Compuestos de trifeniletileno como modularores selectivos de receptores de estrogenos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2307068T3 ES2307068T3 ES04809876T ES04809876T ES2307068T3 ES 2307068 T3 ES2307068 T3 ES 2307068T3 ES 04809876 T ES04809876 T ES 04809876T ES 04809876 T ES04809876 T ES 04809876T ES 2307068 T3 ES2307068 T3 ES 2307068T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- baselineskip
- compound
- acid
- enyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 121
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 52
- -1 4,4,4-trifluorobutanoyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 12
- AMUACTXYNMLVIT-FJOFUBTOSA-N (e)-3-[4-[(z)-2-phenyl-1-(4-propanoyloxyphenyl)but-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC(=O)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=1)=C(\CC)C1=CC=CC=C1 AMUACTXYNMLVIT-FJOFUBTOSA-N 0.000 claims description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YZKLJERKAOHOCR-SOYDHKIJSA-N (e)-3-[4-[(z)-1-(4-ethoxycarbonyloxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC(=O)OCC)=CC=C1C(\C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=1)=C(\CC)C1=CC=CC=C1 YZKLJERKAOHOCR-SOYDHKIJSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CCCRDCOBNLZKGL-VZBZSUMNSA-N (e)-3-[4-[(z)-2-phenyl-1-(4-phosphonooxyphenyl)but-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=1)\C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 CCCRDCOBNLZKGL-VZBZSUMNSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 42
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 42
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 31
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 28
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 16
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 16
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 description 9
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 9
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 9
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 9
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 9
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 9
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 9
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 8
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 8
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- NTUKRPCTVSEOIQ-FCQUAONHSA-N 4-[(z)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(C=O)=CC=1)\C1=CC=C(O)C=C1 NTUKRPCTVSEOIQ-FCQUAONHSA-N 0.000 description 6
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 5
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- CVYWSTMXSFLKPC-OFHXNWGPSA-N (e)-3-[4-[(z)-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=1)\C1=CC=C(OC)C=C1 CVYWSTMXSFLKPC-OFHXNWGPSA-N 0.000 description 4
- YOUWVLSTAZVPHM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOUWVLSTAZVPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOYVXCZGPIHLEB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(diethoxymethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(C(OCC)OCC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(CC)C1=CC=CC=C1 GOYVXCZGPIHLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHMHURPQYBRJGU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(oxan-2-yloxy)phenyl]-2-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1CCCCO1 XHMHURPQYBRJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 4
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 4
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 4
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical class [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 4
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 4
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 4
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 4
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 4
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 206010024421 Libido increased Diseases 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 4
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 4
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 4
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 4
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 4
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 4
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 4
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 4
- 206010046947 vaginismus Diseases 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCNC21 SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IADSVVKUBCYPIR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 IADSVVKUBCYPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROCTZMPKTIATRP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(diethoxymethyl)phenyl]-1-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-2-phenylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(C(OCC)OCC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(OCOC)=CC=1)C(CC)C1=CC=CC=C1 ROCTZMPKTIATRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFSNEBVTOODGHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(Br)C=C1 BFSNEBVTOODGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDRBSCRINVJXKW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=C(Br)C=C1 BDRBSCRINVJXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJSKOXXZJXLKPO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=CC(C=O)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 HJSKOXXZJXLKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 3
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010029096 Neoplasm prostate Diseases 0.000 description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCRXJCVYXVZOGL-LCUIJRPUSA-N [4-[(z)-1-(4-formylphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenyl] propanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC(C=O)=CC=1)=C(\CC)C1=CC=CC=C1 OCRXJCVYXVZOGL-LCUIJRPUSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- REBCRTLCXHMVIP-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-2-phenylbutanamide Chemical compound CON(C)C(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 REBCRTLCXHMVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- JNCQQYUUQXHITA-JVRNXZCLSA-N (e)-3-[4-[(z)-1-[4-(2-chloroacetyl)oxyphenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=1)\C1=CC=C(OC(=O)CCl)C=C1 JNCQQYUUQXHITA-JVRNXZCLSA-N 0.000 description 2
- IERPKBWMJXIUTK-QBTZTMICSA-N (e)-3-[4-[(z)-1-[4-(2-morpholin-4-ylacetyl)oxyphenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=1)\C(C=C1)=CC=C1OC(=O)CN1CCOCC1 IERPKBWMJXIUTK-QBTZTMICSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYRPALGSNDUQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetyl chloride Chemical compound CN(C)CC(Cl)=O VTYRPALGSNDUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N Triphenylethylene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- GRJISGHXMUQUMC-UHFFFAOYSA-N silyl prop-2-enoate Chemical compound [SiH3]OC(=O)C=C GRJISGHXMUQUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCVIEONTACSLJA-VZBZSUMNSA-N (e)-3-[4-[(z)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=1)\C1=CC=C(O)C=C1 SCVIEONTACSLJA-VZBZSUMNSA-N 0.000 description 1
- NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NO1 NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFHJCRPUHTYKA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-2-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)C1=CC=C(OCOC)C=C1 YMFHJCRPUHTYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJWGDXCTRWVDC-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylethyl acetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCOC(C)=O TUJWGDXCTRWVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QGXMHCMPIAYMGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 QGXMHCMPIAYMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical class OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JSMDUOFOPDSKIQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanoyl chloride Chemical compound COCCC(Cl)=O JSMDUOFOPDSKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CCC(Cl)=O MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical class [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Chemical class OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 208000036493 Contralateral breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 101710196141 Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100365794 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) sim3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N Tert-butyl (triphenylphosphoranylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCGMCMDEIYVHQ-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(C(OC)OC)C=C1 Chemical compound [Li]C1=CC=C(C(OC)OC)C=C1 MNCGMCMDEIYVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCDGMQCZCMLJA-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(C(OCC)OCC)C=C1 Chemical compound [Li]C1=CC=C(C(OCC)OCC)C=C1 SPCDGMQCZCMLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000010036 cardiovascular benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000020166 milkshake Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- QPMDWIOUHQWKHV-ODZAUARKSA-M potassium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [K+].OC(=O)\C=C/C([O-])=O QPMDWIOUHQWKHV-ODZAUARKSA-M 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetate Chemical compound C1C=CC2C(CC(=O)OC(C)(C)C)(C[N+]([O-])=O)CC21 DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/75—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of acids with a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto seleccionado de: ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(3-metoxipropionil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(tien-2-ilcarbonil)oxi]fenil}but-1-enil)fenil]prop-2-enoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(etoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(5-isoxazolilcarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(N,N-dimetilglicil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico; ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(fosfonooxi)fenil]-1-butenil}fenil)-2-propenoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(4,4,4-trifluorobutanoil)oxi]fenil]but-1-enil)fenil]prop-2-enoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(metoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico; ácido (2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(morfolin-4-ilacetil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico; ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(butiriloxi)fenil]-2-fenilbut-1-enil)fenil)prop-2-enoico; ácido (2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(2-furoiloxi)fenil]-2-fenil-1-butenil}fenil)-2-propenoico; y sus sales, solvatos, y derivados farmacológicamente funcionales.
Description
Compuestos de trifeniletileno como moduladores
selectivos de receptores de estrógenos.
La presente invención se refiere a compuestos
nuevos con una diversidad de usos terapéuticos, más en particular a
profármacos nuevos representados por la Fórmula I que proporcionan
un compuesto original (también denominado en este documento
compuesto 1), un compuesto que es particularmente útil para la
modulación selectiva de los receptores de estrógenos. La presente
invención proporciona compuestos que se caracterizan por una
biodisponibilidad oral inesperada y por una generación in
vivo impredeciblemente fácil del compuesto activo (también
denominado "original"). La presente invención se refiere
también a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos
profármacos.
Los estrógenos son reguladores endocrinos bien
conocidos en los procesos celulares implicados en el desarrollo y
mantenimiento del sistema reproductor. También se ha demostrado que
los estrógenos tienen efectos importantes en muchos tejidos no
reproductores tales como el hueso, el hígado, el sistema
cardiovascular y el sistema nervioso central. La hipótesis más
ampliamente aceptada de cómo ejercen sus efectos los estrógenos es
mediante la unión a un receptor intracelular de hormonas
esteroideas. Después de la transferencia del receptor y del ligando
unido al núcleo de la célula, el complejo se une a sitios de
reconocimiento en el ADN, lo que permite la modulación de ciertos
genes. Además, actualmente se está demostrando que los estrógenos
pueden llevar a cabo sus efectos a través de una cascada de
señalización iniciada en la membrana, aunque gran parte de este
trabajo todavía es experimental. Kousteni et al., Journal
of Clinical Investigation,
\hbox{(2003), 111, 1651-1664., incorporado aquí como referencia con respecto a tal enseñanza.}
Ciertas sustancias han mostrado la capacidad de
exhibir su actividad biológica de una manera "selectiva de
tejido". En otras palabras, la selectividad de tejido permite la
funcionalidad como agonistas de estrógenos en ciertos tejidos,
mientras actúan como antagonistas de estrógenos en otros tejidos. La
expresión "moduladores selectivos de receptores de estrógenos"
(SERMs) se ha asignado a estas moléculas. Los ejemplos de SERMs
incluyen tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, clomifeno, y
nafoxidina. No se entiende completamente la base molecular de esta
actividad selectiva de tejido. Sin limitarse a ninguna teoría
particular, se cree que desempeña un papel la capacidad del ligando
para colocar el receptor de estrógenos en diferentes estados
conformacionales y para permitir capacidades diferenciales de
incorporación de proteínas coactivadoras y correpresoras, así como
otras proteínas importantes implicadas en la regulación
transcripcional. Véase, McDonnell, D. P., The Molecular
Pharmacology of SERMs, Trends Endocrinol. Metab. 1999,
301-311, incorporado aquí como referencia con
respecto a tal descripción.
Históricamente, se creyó que los estrógenos
manifestaban su actividad biológica a través de un único receptor
de estrógenos, actualmente denominado receptor de estrógenos alfa
(ER\alpha). Más recientemente, sin embargo, se descubrió un
segundo subtipo de receptor de estrógenos, denominado receptor de
estrógenos beta (ER\beta). Véase, Kuiper et al., documento
WO 97/09348 y Kuiper et al., Cloning of a Novel Estrogen
Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary, Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 1996, págs. 5925-5930, incorporados
aquí como referencia con respecto a tal subtipo. ER\beta se
expresa en humanos. Véase, Mosselman et al., ER\beta:
Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen
Receptor, FEBS Lett., 1996, págs. 49-53,
incorporado aquí como referencia con respecto a tal expresión. El
descubrimiento de este segundo subtipo de receptor de estrógenos
incrementó significativamente la complejidad biológica de la
señalización de estrógenos, y puede ser responsable de algunas de
las acciones selectivas de tejido de los SERMs disponibles
actualmente.
Como se indicó anteriormente, los estrógenos
tienen efectos importantes en muchos tejidos no reproductores. Así,
se cree que la modulación de estrógenos es útil en el tratamiento o
la profilaxis de enfermedades y trastornos asociados a tales
tejidos, que incluyen el hueso, el hígado, y el sistema nervioso
central.
Por ejemplo, la osteoporosis se caracteriza por
la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. Tal pérdida
ósea da como resultado el fracaso del esqueleto para proporcionar un
soporte estructural adecuado para el cuerpo, por lo que se crea un
riesgo incrementado de fractura. Uno de los tipos más habituales de
osteoporosis es la osteoporosis posmenopáusica, que está asociada a
una pérdida ósea acelerada posterior al cese de la menstruación y a
los niveles decrecientes del estrógeno endógeno en mujeres. Existe
una relación inversa entre las medidas densitométricas de la masa
ósea y el riesgo de fractura, para mujeres peri- y posmenopáusicas,
en el proceso de pérdida ósea rápida debido a los niveles
decrecientes de estrógenos. Véase, Slemenda, et al.,
Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective
Study of Clinical Data Using Photon Absorptiometry, Ann.
Intern. Med., 1990, págs. 96-101 y Marshall, et
al., Meta-Analysis of How Well Measures of
Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic
Fractures, Br. Med. J., 1996, págs. 1254-1259,
cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia con
respecto a tal relación. Las mujeres ancianas tienen actualmente un
riesgo de fracturas durante su vida de alrededor del 75%. Además,
existe un riesgo de aproximadamente el 40% de fractura de cadera
para mujeres de raza blanca de más de 50 años en los Estados
Unidos. La carga económica de las fracturas osteoporóticas es
considerable debido a la necesidad de hospitalización. Además,
aunque la osteoporosis no se considera en general potencialmente
mortal, la mortalidad en los 4 meses tras la fractura de cadera es
actualmente de aproximadamente un 20 a un 30%. Las terapias actuales
para la osteoporosis posmenopáusica incluyen la terapia de
sustitución hormonal o el tratamiento con otros agentes
antirresortivos tales como bisfosfonatos o calcitonina. De forma
similar, se ha demostrado que los SERMS son eficaces en el
tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (véase, Lindsay, R.:
Sex steroids in the pathogenesis and prevention of
osteoporosis. En: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and
Management. Riggs BL (ed)I, Raven Press, Nueva York, EE.UU.
(1988):333-358; Barzel US: Estrogens in the
prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a
review. Am J. Med (1988) 85:847-850; y Ettinger,
B., Black, D.M., et al., Reduction of Vertebral Fracture
Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with
Raloxifene, JAMA, 1999, 282, 637-645, cada uno
de los cuales se incorpora aquí como referencia con respecto a tal
enseñanza).
Como otro ejemplo, se han documentado bien los
efectos de los estrógenos sobre el tejido mamario, en particular en
el cáncer de mama. Por ejemplo, un SERM identificado previamente,
tamoxifeno, disminuye el riesgo de cáncer de mama recurrente,
cáncer de mama contralateral, y la mortalidad, e incrementa la tasa
de supervivencia sin enfermedad de pacientes con cáncer de mama en
múltiples estadios de la enfermedad. Véase, Cosman, F., Lindsay, R.
Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum,
Endocrine Rev., 1999, págs. 418-434, incorporado
aquí como referencia con respecto a tal enseñanza. El perfil de
tamoxifeno, sin embargo, no es el ideal debido a propiedades de
interacción potencial en los tejidos reproductores, tales como los
tejidos uterinos. Es posible una terapia mejorada para el
tratamiento de tales cánceres, concretamente un SERM sin propiedades
agonistas en ningún tejido reproductor.
La enfermedad cardiovascular es la causa
principal de muerte en las mujeres posmenopáusicas. Hasta hace poco
tiempo, el predominio de los datos indicaba que la terapia de
sustitución de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas reducía el
riesgo de enfermedad cardiovascular, aunque algunos estudios
informaron de la ausencia de efectos beneficiosos sobre la
mortalidad global. Véase, Barrett-Connor, E. et
al., The Potential of SERMs for Reducing the Risk of
Coronary Heart Disease, Trends Endocrinol. Metab., 1999, págs.
320-325, incorporado aquí como referencia. El/los
mecanismo(s) mediante el/los cual(es) se creía que los
estrógenos ejercían sus efectos beneficiosos sobre el sistema
cardiovascular no está(n) completamente claro(s). Se creía
que desempeñaban un papel los efectos potenciales de los estrógenos
sobre el colesterol y las lipoproteínas séricas, las propiedades
antioxidantes, la proliferación del músculo liso vascular, y la
inhibición de la acumulación de colesterol arterial. Id.
Véase además, Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor
Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, págs.
418-434, incorporado aquí como referencia. En vista
de los informes recientes de los estudios HERS II y WHI, sin
embargo, la terapia hormonal combinada continuada, concretamente,
EEC + AMP [Estrógeno Equino Conjugado + Acetato de Medroxi
Progesterona], no confiere ningún beneficio cardiovascular en
mujeres menopáusicas. Véase, Hulley S., Grady, D., Bush, T., et
al., Randomized trial of estrogen plus progestin for
secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal
women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)
Research Group. J. Am. Med. Assoc. (1998)
280:605-613 y Wassertheil-Smoller
S., Hendrix, S.L., Limacher, M., et al., en cuanto a los
investigadores del WHI. Effect of estrogen plus progestin on
stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a
randomized trial. JAMA (2003) 289, 2673-2684,
incorporados aquí como referencia con respecto a tal enseñanza.
Hasta qué punto estos descubrimientos se pueden extrapolar a los
SERMs es una cuestión que aún está por determinar.
Otras alternativas terapéuticas incluyen la
terapia de sustitución de estrógenos y/o la terapia de sustitución
hormonal ("TSH"), que pueden ser útiles en el tratamiento de
síntomas vasomotores, atrofia genitourinaria, depresión y diabetes.
Más del 75% de las mujeres experimentan síntomas vasomotores durante
los años climatéricos. Los signos clínicos, tales como síntomas
vasomotores y atrofia genitourinaria, remiten tras el tratamiento
con la terapia de sustitución de estrógenos. Sagraves, R., J.
Clin. Pharmacol. (1995), 35(9
Supl):2S-10S, incorporado aquí como
referencia con respecto a tal enseñanza. Los datos preliminares
sugieren que el estradiol puede aliviar la depresión durante la
perimenopausia, y que la combinación de estrógenos e inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina pueden aliviar la
depresión durante el periodo posmenopáusico. Soares, C. N.,
Poitras, J. R., y Prouty, J., Drugs Aging, (2003),
20(2), 85-100, incorporado aquí como
referencia con respecto a tal enseñanza. Además, la terapia de
sustitución hormonal puede mejorar el control glucémico en las
mujeres con diabetes. Palin, S.L. et al., Diabetes
Research and Clinical Practice, (2001), 54,
67-77; Ferrara, A. et al., Diabetes Care,
(2001), 24(7), 1144-1150), incorporados aquí
como referencia con respecto a tal enseñanza. Existe la necesidad,
sin embargo, de terapias mejoradas que presenten mejores perfiles
de efectos secundarios en comparación con la TSH.
Los presentes inventores descubrieron un grupo
nuevo de profármacos que proporcionan un compuesto original, o
compuesto 1. El compuesto original se une y modula el receptor de
estrógenos alfa ("ER-\alpha") y el receptor
de estrógenos beta ("ER-\beta"). Así, como un
SERM, se cree que este compuesto es útil para el tratamiento y/o la
profilaxis de, sin limitación, trastornos menopáusicos o
posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o
vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer
de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea, y
el tratamiento y/o la prevención de osteoporosis.
Este compuesto original 1 tiene una baja
biodisponibilidad y, como tal, no es viable para el uso como un
agente farmacéutico. El compuesto original no se puede administrar
de manera eficaz mediante una vía oral de administración debido a
la baja absorción sistémica. Existe la necesidad, por lo tanto, de
una o más formas de profármacos del compuesto 1 que puedan
proporcionar un perfil apropiado para un agente farmacéutico
comercial, que incluye, aunque sin limitación, la
biodisponibilidad, el metabolismo, la estabilidad, la síntesis, y la
fabricación a gran escala.
Scanlan T.S. et al, Chemistry and
Biology, 8 (2001) 427-436 describe el compuesto
GW4604. La síntesis de GW7604 produce una mezcla de isómeros Z y E.
El isómero Z es el compuesto original 1.
El documento WO01/77057 describe derivados
halogenados de trifeniletileno como moduladores selectivos de los
receptores de estrógenos.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo sus sales y solvatos, en
donde
R^{1} es -C(O)-alquilo,
-C(O)-arilo,
-C(O)-heteroarilo,
-C(O)-cicloalquilo,
-C(O)-(CH_{2})_{n}-NR^{4}R^{5},
-C(O)-O-alquilo,
-C(O)-(CH_{2})_{n}-O-alquilo,
-C(O)-(CH_{2})_{n}-haloalquilo,
-C(O)-(CH_{2})_{n}- heterociclilo, o
-PO_{3}H_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de H y alquilo; y
n es 1 a 6, en donde el compuesto se selecciona
de:
ácido
(2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[3-metoxipropionil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(tien-2-ilcarbonil)oxi]fenil}but-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(etoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(5-isoxazolilcarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(N,N-dimetilglicil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(fosfonooxi)fenil]-1-butenil)fenil)-2-propenoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(4,4,4-trifluorobutanoil)oxi]fenil}but-1-enil)-fenil]prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(metoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(morfolin-4-ilacetil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(butiriloxi)fenil]-2-fenilbut-1-enil}fenil)prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(2-furoiloxi)fenil]-2-fenil-1-butenil}fenil)-2-propenoico.
Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I)
es ácido
(2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de la presente invención sustancialmente como se
definieron anteriormente con referencia a cualquiera de los
Ejemplos.
Otro aspecto de la presente invención incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos
según la presente invención, y uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos según la presente invención para el uso como una
sustancia terapéutica activa.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos según la presente invención para el uso en el tratamiento
o la profilaxis de enfermedades o trastornos que se ven afectados
por la modulación selectiva de los receptores de estrógenos.
Preferiblemente, el tratamiento o la profilaxis
se refiere a la osteoporosis, desmineralización ósea, masa,
densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de
la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la
cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad
periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental,
enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el
mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la
fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad
("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia
crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización
de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad
hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y
traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto,
síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal,
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos
alimentarios tales como anorexia asociada a caquexia o
envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad
cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca
congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de
tumores malignos que incluyen tumores de mama, cerebro, piel,
ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas,
endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática,
hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia,
hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata,
hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X,
dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de
la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos,
nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja
autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome
de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome
premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación
de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito,
dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto
urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular
periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular
debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer,
osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide,
enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión,
hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral
amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC; demencia,
neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos
o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o
vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para
aumentar la libido, para el tratamiento del transtorno sexual
hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la
frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia,
endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), enfermedades
autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso
sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del
miocardio isquémico.
Preferiblemente, el tratamiento o la profilaxis
se refiere a trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas
vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica,
disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos,
diabetes, desmineralización ósea, y/o osteoporosis.
Otro aspecto de la presente invención incluye el
uso de un compuesto según la presente invención en la fabricación
de un medicamento para el uso en el tratamiento o la profilaxis de
enfermedades o trastornos asociados a la modulación selectiva de
los receptores de estrógenos.
Preferiblemente, el uso se refiere al
tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis, desmineralización
ósea, masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis,
aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas,
aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones,
enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del
crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias,
atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la
función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional
asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga
crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de
la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva,
enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de
quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino
corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria
intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad,
trastornos alimentarios tales como anorexia asociada a caquexia o
envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad
cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca
congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de
tumores malignos que incluyen tumores de mama, cerebro, piel,
ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas,
endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática,
hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia,
hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata,
hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X,
dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de
la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos,
nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja
autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome
de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome
premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación
de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito,
dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto
urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular
periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular
debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer,
osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide,
enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión,
hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral
amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia,
neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos
o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o
vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para
aumentar la libido, para el tratamiento del transtorno sexual
hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la
frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia,
endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), enfermedades
autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso
sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del
miocardio isquémico.
Preferiblemente la enfermedad o el trastorno son
trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores,
atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción
sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes,
desmineralización ósea u osteoporosis.
Otro aspecto de la presente invención incluye
métodos para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o
trastornos asociados a la modulación selectiva de los receptores de
estrógenos, que comprenden la administración de un compuesto de la
presente invención.
Preferiblemente el tratamiento o la profilaxis
se refiere a la osteoporosis, desmineralización ósea, masa,
densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de
la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la
cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad
periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental,
enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el
mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la
fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad
("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia
crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización
de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad
hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y
traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto,
síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal,
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos
alimentarios tales como anorexia asociada a caquexia o
envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad
cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca
congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de
tumores malignos que incluyen tumores de mama, cerebro, piel,
ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas,
endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática,
hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia,
hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata,
hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X,
dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de
la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos,
nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja
autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome
de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome
premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación
de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito,
dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto
urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular
periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular
debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer,
osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide,
enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión,
hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral
amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia,
neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos
o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o
vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para
aumentar la libido, para el tratamiento del transtorno sexual
hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la
frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia,
endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), enfermedades
autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso
sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del
miocardio isquémico, que comprende la administración de un
compuesto de la presente invención.
Preferiblemente la enfermedad o el trastorno son
trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores,
atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción
sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes,
desmineralización ósea u osteoporosis.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
proceso para producir profármacos de éster de compuesto 1:
que incluye acilar anisol con ácido
2-fenilbutanoico, seguido de desmetilación para
proporcionar el fenol
8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
proteger el grupo fenol; tratar el
compuesto protegido con un reactivo organometálico, tal como un
reactivo de organomagnesio o de litio, seguido de deshidratación
para proporcionar el aldehído de fenol
10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
acilar el aldehído de fenol 10 con
un anhídrido o con un cloruro de ácido en presencia de una base para
proporcionar el intermedio de éster
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{1} es
-C(O)-alquilo,
-C(O)-arilo,
-C(O)-heteroarilo, o
-C(O)-cicloalquilo; y tratar el intermedio
de éster IV con ácido malónico para proporcionar el profármaco de
éster
V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se
describió anteriormente. Preferiblemente R^{1} es
-C(O)-alquilo. Más preferiblemente R^{1}
es -C(O)-alquilo C_{1-6}.
Más preferiblemente R^{1} es
-C(O)-CH_{2}CH_{3}.
Preferiblemente la etapa de acilación de anisol
con ácido 2-fenilbutanoico incluye además la
acilación catalizada por ácido de anisol con el anhídrido mixto de
ácido trifluoroacético y ácido 2-fenilbutanoico,
seguido de tratamiento con cloruro de aluminio en un disolvente
apropiado.
Preferiblemente la etapa de protección del grupo
fenol del fenol 8 incluye además proteger el fenol 8 como un éter
de THP 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente la etapa de tratamiento del
compuesto protegido con un reactivo de litio comprende además
tratar el éter 9 con [4-(dimetoximetil)fenil]litio o
[4-(dietoximetil)fenil]litio, seguido de
deshidratación catalizada por ácido.
De forma alternativa, como se describe con más
detalle más adelante, la etapa de acilación del aldehído de fenol
10 con un anhídrido o con un cloruro de ácido en presencia de una
base para proporcionar el intermedio de éster IV se puede llevar a
cabo en su lugar tratando el aldehído de fenol 10 con ácido malónico
para proporcionar el intermedio de éster IV.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención incluye
intermedios de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es
-C(O)-alquilo,
-C(O)-arilo,
-C(O)-heteroarilo, o
-C(O)-cicloalquilo. Preferiblemente R^{1}
es -C(O)-alquilo. Preferiblemente R^{1} es
-C(O)-alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente R^{1} es
-C(O)-CH_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describe en términos
conocidos y apreciados por los expertos en la técnica. Por comodidad
de referencia ciertos términos se definen a continuación. El hecho
de que ciertos términos se definan, sin embargo, no se debería
considerar indicativo de que los términos definidos se usen de una
manera necesariamente incoherente con el significado habitual o, de
manera alternativa, que cualquier término que no esté definido sea
indeterminado o no se use con el significado habitual. Más bien, se
cree que todos los términos usados aquí describen la invención de
forma que alguien de experiencia habitual pueda apreciar el alcance
de la presente invención.
Como se usa aquí, el término "alquilo" se
refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene
preferiblemente de uno a doce átomos de carbono, que puede estar
sustituido opcionalmente. Los ejemplos de "alquilo" como se
usa aquí incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, isobutilo, n-butilo,
tert-butilo, isopentilo, n-pentilo,
y similares.
Como se usa aquí el término "halógeno" se
refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
Como se usa aquí, el término "haloalquilo"
se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, que está
sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos
"haloalquilo" de cadena lineal o ramificada útiles en la
presente invención incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, y
t-butilo sustituidos independientemente con uno o
más halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo. El término
"haloalquilo" se debería interpretar de forma que incluya
grupos tales como grupos perfluoroalquilo y similares.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo"
se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático, que
tiene preferiblemente de tres a diez átomos de carbono, que puede
estar sustituido opcionalmente. Los grupos "cicloalquilo"
ilustrativos, aunque sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa aquí, el término "arilo" se
refiere a un anillo de benceno sustituido opcionalmente, o a un
sistema de anillos de benceno sustituidos opcionalmente fusionado a
uno o más anillos de benceno sustituidos opcionalmente para formar,
por ejemplo, sistemas de anillos de antraceno, fenantreno, o
naftaleno. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, aunque sin
limitación, fenilo, 2-naftilo,
1-naftilo, y bifenilo, así como sus derivados
sustituidos.
Como se usa aquí, el término "heteroarilo"
se refiere a un anillo aromático monocíclico, o a un sistema de
anillos aromáticos bicíclico fusionado que comprende dos de tales
anillos aromáticos monocíclicos, que contienen uno o más
heteroátomos, tal como uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/o
oxígeno, en el que también son sustituciones de heteroátomos
permitidas los N-óxidos, óxidos y dióxidos de azufre. Los anillos
heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente, y se deberían
considerar dentro del alcance de la presente invención múltiples
grados de sustitución. Los ejemplos de grupos "heteroarilo"
usados aquí incluyen, pero sin limitación, furano, tiofeno, pirrol,
imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol,
oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina,
pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno,
indol, indazol, y sus versiones sustituidas.
Como se usa aquí, el término "heterociclo"
o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos mono- o
poli-cíclico que contiene opcionalmente uno o más
grados de insaturación y que contiene también uno o más
heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O, y/o S, que
incluyen N-óxidos, óxidos y dióxidos de azufre. Preferiblemente, el
anillo tiene de tres a diez miembros y está saturado o tiene uno o
más grados de insaturación. Opcionalmente, como se usa aquí, el
heterociclo puede estar sustituido, y están permitidos múltiples
grados de sustitución. Tales anillos pueden estar fusionados
opcionalmente a uno o más anillo(s)
"heterocíclico(s)", anillo(s) heteroarilo,
anillo(s) arilo, o anillo(s)
cicloalquilo. Los ejemplos de grupos "heterocíclicos" incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, y tetrahidrotiofeno.
cicloalquilo. Los ejemplos de grupos "heterocíclicos" incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, y tetrahidrotiofeno.
Además, como se usa aquí a lo largo de la
presente memoria descriptiva, la frase "sustituido
opcionalmente", o sus variaciones, denota una sustitución
opcional, que incluye múltiples grados de sustitución, con uno o
más grupos sustituyentes. La frase no se debería interpretar como
duplicativa de las sustituciones descritas y representadas aquí.
Los grupos sustituyentes opcionales ejemplares incluyen acilo;
alquilo; alquenilo; alquinilo; alquilsulfonilo; alcoxi; ciano;
halógeno; haloalquilo; hidroxi; nitro; cicloalquilo, que puede estar
sustituido además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro;
heterociclilo, que puede estar sustituido además con acilo, alcoxi,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno,
haloalquilo, hidroxi, o nitro; arilo, que puede estar sustituido
además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro;
heteroarilo, que puede estar sustituido además con acilo, alcoxi,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno,
haloalquilo, hidroxi o nitro; o -CO_{2}H.
Los compuestos de fórmula (I) pueden cristalizar
en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo,
y tales formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del
alcance de la fórmula (I). El polimorfismo puede darse en general
como una respuesta a cambios de temperatura, presión, o ambos. El
polimorfismo puede resultar también de variaciones en el proceso de
cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias
características físicas conocidas en la técnica tales como modelos
de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Ciertos de los compuestos descritos en este
documento pueden contener uno o más centros quirales, o pueden
existir de otra manera en forma de estereoisómeros múltiples. El
alcance de la presente invención incluye mezclas de
estereoisómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas
enriquecidas enantioméricamente/diastereoméricamente. También están
incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros
individuales de los compuestos representados por la fórmula (I),
así como cualquier mezcla suya completamente o parcialmente
equilibrada. La presente invención también incluye los isómeros
individuales de los compuestos representados por las fórmulas
anteriores en forma de mezclas con sus isómeros en los que uno o
más centros quirales están invertidos.
Típicamente, las sales de la presente invención
son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro
de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se
refieren a sales atóxicas de los compuestos de esta invención. Las
sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender
sales de adición de ácido. Las sales representativas incluyen las
sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, edetato cálcico,
camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato,
dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato,
hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro,
hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato,
laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico,
mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina,
oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato,
fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio,
estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato,
teoclato, tosilato, trietilyoduro, trimetilamonio, valerato, y zinc.
Otras sales, que no se consideran farmacéuticamente aceptables,
pueden ser útiles en la fabricación, y se debería considerar que
éstas forman un aspecto adicional de la invención.
Como se usa aquí, el término "solvato" se
refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un
soluto (en esta invención, un compuesto de Fórmula I, o una sal o un
derivado fisiológicamente funcional suyo) y un disolvente. Tales
disolventes, para los fines de la invención, no deberían interferir
con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes
de disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitación, agua,
metanol, etanol, y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente
usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no
limitantes de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados
incluyen agua, etanol, y ácido acético. Lo más preferiblemente, el
disolvente usado es agua.
Como se usa aquí, la expresión "derivado
fisiológicamente funcional" se refiere a cualquier derivado
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente
invención que, tras la administración a un mamífero, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente
invención o un metabolito activo suyo. Se puede hacer referencia a
la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry And Drug
Discovery, 5ª edición, vol 1: Principles and Practice, que se
incorpora aquí como referencia en la medida en que enseña derivados
fisiológicamente funcionales.
Cuando se usa en esta memoria, la expresión
"cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o
agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica
de un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada, por
ejemplo, por un investigador o médico. La expresión "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en
comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal
cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curación,
prevención o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto
secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una
enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance
cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Para el uso en terapia, las cantidades
terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), así como
de sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, se
pueden administrar en forma del producto químico bruto. Además, el
ingrediente activo se puede presentar en forma de una composición
farmacéutica. Por lo tanto, la invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades eficaces de
compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales, y uno o más vehículos, diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula
(I) y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales
son como se describieron anteriormente. El/los vehículo(s),
diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser
aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con
los otros ingredientes de la formulación, y no ser nocivo(s)
para el receptor de la composición farmacéutica. De acuerdo con otro
aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la
preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un
compuesto de fórmula (I) o sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales, con uno o más vehículos, diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención dependerá de varios factores.
Por ejemplo, son factores a considerar la edad y el peso del animal,
la enfermedad concreta que requiere tratamiento y su gravedad, la
naturaleza de la formulación, y la vía de administración. La
cantidad terapéuticamente eficaz debería fijarse en última
instancia según el criterio del médico o veterinario que aplica el
tratamiento. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) para el tratamiento de humanos que padecen
osteoporosis, en general, debería estar en el intervalo de 0,1 a 100
mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más
habitualmente, la cantidad eficaz debería estar en el intervalo de 1
a 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para un mamífero adulto
de 70 kg la cantidad exacta por día debería ser habitualmente de 70
a 700 mg. Esta cantidad se puede administrar en una única dosis por
día o en varias sub-dosis (tales como dos, tres,
cuatro, cinco, o más) por día de forma que la dosis diaria total sea
la misma. Una cantidad eficaz de una sal, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional suyo se puede determinar como una
proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I)
per se. Deberían ser apropiadas dosis similares para el
tratamiento de otras enfermedades mencionadas aquí que están
mediadas por
estrógeno.
estrógeno.
Las formulaciones farmacéuticas pueden
presentarse en formas de dosificación unitarias que contienen una
cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria.
Tales unidades pueden contener, como ejemplo no limitante, 0,5 mg a
1 g de un compuesto de fórmula (I), dependiendo de la enfermedad a
tratar, la vía de administración, y la edad, peso, y estado del
paciente. Las formulaciones en dosis unitarias preferidas son las
que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha citado aquí
anteriormente, o una fracción apropiada de ella, de un ingrediente
activo. Dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse
mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
adaptar para la administración por cualquier vía apropiada, por
ejemplo por vía oral (que incluye bucal o sublingual), rectal,
nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica),
vaginal o parenteral que incluye subcutánea, intramuscular,
intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar
por cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por
ejemplo, combinando el ingrediente activo con uno o más vehículos o
excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración oral pueden presentarse como unidades discretas
tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o
suspensiones, cada una con líquidos acuosos o no acuosos; espumas
comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o
emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para
administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el
componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo
inerte atóxico oral farmacéuticamente aceptable tal como etanol,
glicerol, agua y similares. En general, se preparan polvos
triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando
con un vehículo farmacéutico apropiado tal como un carbohidrato
comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede
haber presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y
agentes
colorantes.
colorantes.
Las cápsulas se producen preparando una mezcla
en polvo, líquida o en suspensión y encapsulando con gelatina o con
algún otro material de recubrimiento apropiado. Se pueden añadir a
la mezcla antes de la encapsulación deslizantes y lubricantes tales
como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico
o polietilenglicol sólido. También se puede añadir un agente
disgregante o solubilizante tal como agar-agar,
carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la
disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Además,
si se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la
mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y agentes
colorantes adecuados. Los ejemplos de aglutinantes adecuados
incluyen almidón, gelatina, hidratos de carbono naturales tales
como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz,
gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, o
alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y
similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación
incluyen, por ejemplo, oleato sódico, estearato sódico, estearato
magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y
similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Los
comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de
polvo, granulando o triturando, añadiendo un lubricante y
disgregante, y presionando para proporcionar comprimidos. Se puede
preparar una mezcla de polvo mezclando el compuesto, triturado de
forma adecuada, con un diluyente o una base como se describió
anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen aglutinantes,
tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, o
polivinilpirrolidona, retardantes de disolución, tales como
parafina, aceleradores de la absorción tales como una sal
cuaternaria y/o agentes de absorción tales como bentonita, caolín,
o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular por vía
húmeda con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón,
mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o
poliméricos, y forzando su paso a través de una criba. Como
alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar
a través de la máquina de comprimir siendo el resultado bloques
formados imperfectamente que se rompen formando gránulos. Los
gránulos se pueden lubricar para prevenir la adherencia a las
matrices que forman los comprimidos por medio de la adición de ácido
esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla
lubricada se comprime entonces en comprimidos. Los compuestos de la
presente invención también se pueden combinar con un vehículo
inerte fluido y se pueden comprimir en comprimidos directamente sin
pasar a través de las etapas de granulación o trituración. Se puede
proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco que
consiste en un revestimiento de sellado de shellac, un revestimiento
de carbohidrato o material polimérico, y un revestimiento de
abrillantado de cera. A estos recubrimientos se les pueden añadir
colorantes para distinguir diferentes unidades de dosificación.
Los fluidos orales tales como soluciones,
jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación
unitaria, de forma que una cantidad dada contiene una cantidad
predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes, por
ejemplo, disolviendo el compuesto en una solución acuosa de sabor
adecuado, mientras los elixires se preparan por medio del uso de un
vehículo alcohólico atóxico. Las suspensiones se pueden formular en
general dispersando el compuesto en un vehículo atóxico. También se
pueden añadir solubilizantes y emulsificantes tales como alcoholes
isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxi etilen sorbitol,
conservantes; aditivos aromatizantes tales como aceite de menta, o
edulcorantes naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales;
y similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular
las formulaciones de dosificación unitaria para administración por
vía oral. La formulación también se puede preparar para prolongar o
sostener la liberación, por ejemplo recubriendo el material en
forma de partículas con polímeros, ceras o similares, o incluyéndolo
en los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales,
solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales se pueden
administrar también en forma de sistemas de administración de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales
como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales,
solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden
administrar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales
como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del
compuesto. Los compuestos se pueden acoplar también con polímeros
solubles como vehículos de fármacos seleccionados. Tales polímeros
pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de
etileno)-polilisina substituido con residuos de
palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de
polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación
controlada de un fármaco; por ejemplo, ácido poliláctico,
poli-\varepsilon-caprolactona,
poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros en bloque
reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración transdérmica pueden presentarse en forma de
parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del paciente durante un período de tiempo prolongado. Por
ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar desde el parche
mediante iontoforesis como se describe en general en
Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), incorporado
aquí como referencia con respecto a tales sistemas de
administración.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas,
suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles,
pulverizaciones, aerosoles, o aceites.
Para los tratamientos oculares o de otros
tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se
pueden aplicar en forma de una pomada o crema. Cuando se formula
como una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base
para pomadas parafínica o miscible con agua. De manera alternativa,
se puede formular el ingrediente activo en una crema con una base
para cremas de aceite en agua o con una base de agua en aceite. Las
formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones
tópicas al ojo incluyen los colirios en los que el ingrediente
activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado,
especialmente un disolvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas
adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen
tabletas, pastillas y
colutorios.
colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen
un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el
intervalo de 20 a 500 micras. El polvo se administra de la misma
manera en la que se toma rapé, es decir, mediante inhalación rápida
a través de la fosa nasal desde un recipiente para el polvo que se
mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las
cuales el vehículo es un líquido, para administración como
pulverizaciones nasales o gotas nasales, incluyen soluciones
acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración mediante inhalación incluyen vahos o polvos de
partículas finas, que se pueden generar por medio de diversos tipos
de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con dosis
medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración rectal pueden presentarse como supositorios o
como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración vaginal se pueden presentar como formulaciones de
óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o
aerosoles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración parenteral incluyen soluciones de inyección
estéril, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen que la formulación
sea isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones
esterilizadas, acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden
presentar en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples,
por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un
estado liofilizado que requiere solamente la adición del vehículo
líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente
antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyecciones
improvisadas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y
comprimidos estériles.
Además de los ingredientes mencionados en
particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros
agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de
formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas
para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales se pueden
emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para
el tratamiento de las enfermedades descritas aquí. Por ejemplo, en
la terapia de la osteoporosis, se prevé la combinación con otros
agentes terapéuticos para la osteoporosis. Las terapias de
combinación para la osteoporosis según la presente invención
comprenden así la administración de al menos un compuesto de
fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente
funcional suyo, y el uso de al menos otro método de tratamiento de
la osteoporosis. Preferiblemente, las terapias de combinación según
la presente invención comprenden la administración de al menos un
compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado
fisiológicamente funcional suyo, y al menos otro agente de
tratamiento de la osteoporosis, por ejemplo, un agente estimulador
de la formación de hueso. El/los compuesto(s) de fórmula (I)
y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente
activo(s) se pueden administrar juntos o por separado y,
cuando se administran por separado, la administración se puede dar
de manera simultánea o secuencial en cualquier orden. Las
cantidades del o de los compuestos de fórmula (I) y los demás
agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los horarios
relativos de administración se elegirán de manera que se produzca el
efecto terapéutico combinado deseado. La administración en
combinación de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales, solvatos,
o derivados fisiológicamente funcionales con otros agentes de
tratamiento de la osteoporosis puede ser en combinación mediante la
administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica
unitaria que incluye cada compuesto; o (2) composiciones
farmacéuticas distintas cada una de las cuales incluye uno de los
compuestos. De forma alternativa, la combinación se puede
administrar por separado de una manera secuencial, en la que se
administra primero un agente de tratamiento y el/los otro(s)
posteriormente, o viceversa. Tal administración secuencial puede
ser cercana o lejana en el
tiempo.
tiempo.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales se pueden
emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para
el tratamiento de las enfermedades descritas aquí. Por ejemplo, con
respecto al uso de los compuestos de la presente invención en la
prevención de la masa, densidad o crecimiento óseo reducido, se
puede dar una combinación con otros agentes terapéuticos anabólicos
o para la osteoporosis. Como ejemplo, las terapias de combinación
para la osteoporosis según la presente invención comprenderían así
la administración de al menos un compuesto de la presente invención
o de una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional suyo, y
el uso de al menos otra terapia para la osteoporosis. Como ejemplo
adicional, las terapias de combinación según la presente invención
incluyen la administración de al menos un compuesto de la presente
invención o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional
suyo, y al menos otro agente de tratamiento de la osteoporosis, por
ejemplo, un agente anti-resorción ósea. El/los
compuesto(s) de la presente invención y el/los otro(s)
agente(s) farmacéuticamente activo(s) se pueden
administrar juntos o por separado y, cuando se administran por
separado, la administración se puede dar de manera simultánea o
secuencial, en cualquier orden. La cantidad de el/los
compuesto(s) y de el/los agente(s) y los horarios
relativos de administración se seleccionarán para conseguir el
efecto terapéutico combinado deseado. La administración en
combinación de un compuesto de la presente invención, que incluye
sus sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales con
otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante la
administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica
unitaria que incluye cada compuesto; o (2) composiciones
farmacéuticas distintas cada una de las cuales incluye uno de los
compuestos. De forma alternativa, la combinación se puede
administrar por separado de una manera secuencial, en la que se
administra primero un agente de tratamiento y el segundo
posteriormente, o viceversa. Tal administración secuencial puede
ser cercana o lejana en el tiempo.
Como se ha indicado, un agente de tratamiento de
la osteoporosis adicional potencial es un agente estimulador de la
formación de hueso (anabólico). Los agentes estimuladores de la
formación de hueso pueden conducir a incrementos de parámetros
tales como la densidad del mineral óseo, que son mayores que los que
se pueden alcanzar con agentes anti-resorción. En
algunos casos, tales agentes anabólicos pueden incrementar la
conectividad trabecular, lo que conduce a una integridad
estructural mayor del hueso.
\newpage
Otras combinaciones terapéuticas potenciales
incluyen los compuestos de la presente invención combinados con
otros compuestos de la presente invención, agentes promotores del
crecimiento, secretagogos de la hormona del crecimiento, factor de
liberación de la hormona del crecimiento, y sus análogos, hormona
del crecimiento y sus análogos, somatomedinas, agonistas
\alpha-adrenérgicos, agonistas de serotonina
5-HT_{D}, inhibidores selectivos de la
reabsorción de serotonina, agentes que inhiben la somatostatina o su
liberación, inhibidores de
5-\alpha-reductasa, inhibidores de
aromatasa, inhibidores de GnRH, hormona paratiroidea, bisfosfonatos,
estrógeno, testosterona, SERMs, agonistas de los receptores de
progesterona, y/o con otros moduladores de los receptores nucleares
de hormonas.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en el tratamiento de una diversidad de trastornos y
enfermedades y, como tales, los compuestos de la presente invención
se pueden usar en combinación con una diversidad de otros agentes
terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento o la profilaxis de
esos trastornos o enfermedades. Los ejemplos no limitantes incluyen
las combinaciones de la presente invención con agentes
antidiabéticos, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad,
agentes antiinflamatorios, agentes ansiolíticos, antidepresivos,
agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetarios, agentes
antitrombóticos y agentes trombolíticos, glucósidos cardíacos,
agentes de disminución de colesterol o lípidos, antagonistas de
receptores de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa,
inhibidores de quinasas, moléculas similares a hormonas tiroideas,
agentes anabólicos, terapias virales, terapias de trastornos
cognitivos, terapias de trastornos del sueño, terapias de
disfunciones sexuales, anticonceptivos, agentes citotóxicos,
radioterapia, agentes antiproliferativos, y agentes antitumorales.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden combinar
con complementos nutricionales tales como aminoácidos,
triglicéridos, vitaminas, minerales, creatina, ácido lipoico,
carnitina, o coenzima Q10.
Un aspecto de la presente invención es el uso de
los compuestos de la presente invención para el tratamiento o la
profilaxis de una diversidad de trastornos que incluyen, aunque sin
limitación, osteoporosis, desmineralización ósea, masa, densidad o
crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la
reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la
cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad
periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental,
enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el
mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la
fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad
("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia
crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización
de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad
hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y
traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto,
síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal,
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos
alimentarios que incluyen anorexia asociada a caquexia o
envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad
cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca
congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de
tumores malignos que incluyen tumores de mama, cerebro, piel,
ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas,
endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática,
hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia,
hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata,
hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X,
dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de
la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos,
nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja
autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome
de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome
premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación
de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito,
dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto
urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular
periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular
debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer,
osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide,
enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión,
hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral
amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia,
neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos
o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o
vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para
aumentar la libido, para el tratamiento del transtorno sexual
hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la
frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia,
endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), enfermedades
autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso
sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del
miocardio
isquémico.
isquémico.
En particular, se cree que los compuestos de la
presente invención son útiles, solos o en combinación con otros
agentes, en el tratamiento de trastornos menopáusicos o
posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o
vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer
de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea, y
el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis.
Los compuestos de esta invención se pueden
producir mediante una diversidad de métodos. Los métodos sintéticos
generales ilustrativos se muestran a continuación y luego los
compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos
de trabajo.
En todos los ejemplos descritos a continuación,
se emplean grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos
cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de la
síntesis química. Los grupos protectores se manipulan según métodos
estándar de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991)
Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, incorporado aquí como referencia con respecto a los grupos
protectores). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la
síntesis del compuesto usando métodos que son evidentes para los
expertos en la técnica. La selección de procesos, así como las
condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán
coherentes con la preparación de los compuestos de fórmula (I).
Los especialistas en la técnica reconocerán la
existencia de un estereocentro en los compuestos de fórmula (I).
Por lo tanto, la presente invención incluye todos los
estereoisómeros posibles, e incluye no solamente los compuestos
racémicos, sino también los enantiómeros individuales. Cuando se
desea un compuesto en forma de un único enantiómero, se puede
obtener mediante síntesis estereoespecífica, mediante resolución del
producto final o de cualquier intermedio conveniente, o mediante
métodos cromatográficos quirales conocidos en la técnica. La
resolución del producto final, un intermedio o un material de
partida, puede realizarse mediante cualquier método conocido en la
técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic
Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander
(Wiley-Interscience, 1994), incorporado como
referencia con respecto a la estereoquímica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usan en este documento, los símbolos y
convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos
son coherentes con los usados en la bibliografía científica
contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical
Society o el Journal of Biological Chemistry.
Específicamente, en los ejemplos, y a lo largo de toda la memoria
descriptiva, se pueden usar las siguientes abreviaturas:
- g (gramos);
- mg (miligramos);
- L (litros);
- ml (mililitros);
- M (molar);
- mM (milimolar);
- Hz (Hertz);
- MHz (megaherzios);
- mol (moles);
- mmol (milimoles);
- RT (temperatura ambiente);
- h (horas);
- min (minutos);
- TLC (cromatografía en capa fina);
- m.p. (punto de fusión);
- RP (fase inversa);
- T_{r} (tiempo de retención);
- d (días);
- mm (milímetro)
- SiO_{2} (sílice);
- TFA (ácido trifluoroacético);
- LiCl (cloruro de litio)
- Et_{3}N (trietilamina);
- THF (tetrahidrofurano);
- TFAA (anhídrido trifluoroacético);
- CD_{3}OD (metanol deuterado);
- CDCl_{3} (cloroformo deuterado);
- DMSO (dimetilsulfóxido);
- EtOAc (acetato de etilo);
- CHCl_{3} (cloroformo);
- HCl (ácido clorhídrico);
- Ac (acetilo);
- DMF (N,N-dimetilformamida);
- Me (metilo);
- Cs_{2}CO_{3} (carbonato de cesio);
- EtOH (etanol);
- t-BuOH (alcohol tert-butílico)
- i-PrOH (alcohol isopropílico)
- Et (etilo);
- tBu (tert-butilo);
- MeOH (metanol);
- CH_{2}Cl_{2} (diclorometano);
- MgSO_{4} (sulfato magnésico);
- CH_{3}CN (acetonitrilo);
- K_{2}CO_{3} (carbonato potásico);
- EtOAc (acetato de etilo);
- POCl_{3} (oxicloruro de fósforo);
- Et_{2}O (éter dietílico);
- Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico);
- nBuLi (butil-litio);
- NaH (hidruro sódico);
- Nal (yoduro sódico);
- NaOH (hidróxido sódico);
- BBr_{3} (tribromuro de boro);
- NH_{4}Cl (cloruro amónico);
- NaHCO_{3} (bicarbonato sódico);
- AlCl_{3} (cloruro de aluminio);
- CaCl_{2} (cloruro cálcico);
MTBE (metil tert-butil
éter);
DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno);
LCMS (cromatografía
líquida-espectrometría de masas);
HPLC (cromatografía líquida de alto
rendimiento);
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique de otra manera, los
reactivos y disolventes se obtuvieron de proveedores comerciales y
se usaron sin purificación adicional. A menos que se indique de otra
manera, todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura
ambiente, y todas las temperaturas se expresan en ºC (grados
centígrados).
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a
cabo en placas prerrevestidas de gel de sílice 60 F_{254}. La
detección se llevó a cabo mediante exposición a luz UV (254 nm). La
cromatografía en columna por desorción súbita se llevó a cabo
mediante el uso de gel de sílice 60. Se llevó a cabo HPLC analítica
y preparativa en fase inversa mediante el uso de columnas C18 y
gradientes de CH_{3}CN:H_{2}O con un 0,1% de TFA como
modificador.
La pureza y la caracterización del compuesto se
determinaron mediante ^{1}H-NMR, cromatografía
líquida-espectrometría de masas (LCMS), análisis de
combustión (elemental), HPLC, y punto de fusión. Se halló que los
compuestos de fórmula general I tenían típicamente purezas de >
90%.
Los espectros de ^{1}H NMR se registraron en
instrumentos Varian INOVA-300 y Varian
INOVA-400. Se registraron los espectros de
^{31}PNMR. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por
millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento
están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de desdoblamiento
describen las multiplicidades aparentes y se designan s (singlete),
d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), q (cuarteto),
h (hepteto), m (multiplete), o br (ancho).
Los espectros de masas de baja resolución (MS)
se obtuvieron en instrumentos Micromass ZQ, Micromass ZMD,
Micromass QuattroMicro, y Micromass GCT de Micromass Ltd.,
Altricham, R.U., mediante el uso de ionización química a presión
atmosférica (APCI) o ionización por electronebulización (ESI).
Los análisis de combustión fueron llevados a
cabo por Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, Georgia).
Los puntos de fusión se registraron en tubos
capilares abiertos y están sin corregir.
Los números en negrita hacen referencia a los
compuestos representados en los siguientes esquemas. Los compuestos
de Fórmula I se prepararon según los Esquemas representativos
1-9, que se presentan a continuación. Los
compuestos, que se pueden preparar según estos esquemas, no
deberían estar limitados por los compuestos ejemplares contenidos
en los esquemas o por cualquier sustituyente particular
ejemplificado en los esquemas. Más bien, todos se deberían
considerar ilustrativos.
No se ha informado de una síntesis selectiva de
ácido
(2E)-3-{4-[(1Z)-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-enil]fenil}prop-2-enoico
(1) (también denominado Z-7604). En su lugar,
Weatherman (Chem. and Biol. (2001) 8,427-436)
aisló este material (calificado ahí como "isómero Z
indeseado") mediante cristalización fraccionada de una mezcla de
los isómeros E y Z. Weatherman (Id.) informó de una afinidad
de unión de 1 para los subtipos de receptores de estrógenos alfa y
beta de un 2% y 1% de la del estradiol, respectivamente.
Como se describe aquí, el compuesto 1 se puede
preparar como se ilustra en el Esquema 1. La acilación de
Friedel-Crafts entre cloruro de
2-fenilbutanoilo (II) y anisol proporciona la
arilcetona 2.
\newpage
Esquema
1
Preparación del Compuesto
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para las condiciones de reacción de
Friedel-Crafts, véase
Friedel-Crafts and Related Reactions, G. A.
Olah, ed., Vol 3, Pt 1, págs. 1-382, J. Wiley and
Sons, Nueva York (1964); G. A. Olah,
Friedel-Crafts Chemistry, Wiley
Interscience, Nueva York, (1973); y Larock, R. C., Comprehensive
Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989, cada
uno de ellos incorporado aquí como referencia con respecto a tal
enseñanza. La adición del reactivo de Grignard de
1-bromo-4-(dietoximetil)benceno
a la arilcetona 2 proporcionó el carbinol terciario 3 que se
deshidrató posteriormente tras el tratamiento con ácido clorhídrico
para proporcionar el aldehído 4 en forma de una mezcla isomérica
Z:E 2:1 (para una definición de los isómeros Z y E, véase: Pure
Appl. Chem. (1976) 45, 13, incorporado aquí como referencia).
La condensación de (dietoxifosforil)acetato de etilo con el
aldehído 4 mediante el uso de las condiciones descritas por
Wadsworth y Emmons (Wadsworth y Emmons, Org. Syn. (1965),
45, 44, incorporado aquí como referencia) proporcionó el éster de
etilo 5. La saponificación de 5 con NaOH/EtOH proporcionó el ácido
carboxílico 6. La conversión de 6 a 1 se llevó a cabo mediante
tratamiento con BBr_{3}.
Como se describe con más detalle más adelante, a
pesar de haber sido informado previamente como un subproducto
indeseado, el compuesto 1 exhibe un pKi apropiado para
ER-\alpha y ER-\beta. Como se
indicó, sin embargo, el compuesto 1 no tiene las características
apropiadas para un agente farmacéutico comercializable. Por ejemplo,
el compuesto 1 es escasamente biodisponible. Los profármacos de 1
descritos aquí superan las deficiencias del compuesto original 1 y
proporcionan un perfil farmacéutico adecuado.
Los profármacos descritos aquí se prepararon
mediante varios métodos descritos en los Esquemas más adelante. Los
profármacos de éster se pueden preparar como se describe en el
Esquema 2 (Método A) comenzando a partir de ácido
2-fenilbutanoico (III). La acilación de
Friedel-Crafts de anisol con III (Ace, K.W., Org.
Proc. Res. & Dev. (2001) 5, 479, incorporado aquí como
referencia), seguido de la eliminación del éter metílico con
AlCl_{3}, proporcionó el fenol 8. Tras la protección del grupo
fenol de 8 en forma de un éter de THP (Bandgar, Monatsh.
Chem. (2003) 134, 425-428, incorporado aquí como
referencia), en donde los reactivos preferidos incluyen un ácido
apropiado con un disolvente apropiado, tal como
p-TSOH con CH_{2}Cl_{2}, CaCl_{2} con
CH_{2}Cl_{2} o EDC, o HCl anhidro con heptano, el compuesto 9 se
trató con [4-(dialcoximetil)fenil]litio (generado a
partir de
1-bromo-4-(dialcoximetil)benceno,
tal como el dimetilacetal o dietilacetal de
4-bromobenzaldehído, y nBuLi), seguido de
deshidratación catalizada por ácido para proporcionar el aldehído de
fenol 10. Los intermedios de éster IV se prepararon mediante la
acilación de 10 con un anhídrido o cloruro de ácido en presencia de
una base de amina terciaria tal como Et_{3}N. El ácido acrílico V
se generó mediante el uso de condiciones de reacción de Knoevenagel
estándar (G. Jones, Org. Reactions (1967) 15, 204,
incorporado aquí como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Preparación de profármacos del
éster de Compuesto 1 - Método
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en el Esquema 2a, el aldehído de
fenol 10 se puede convertir alternativamente en el intermedio IV
mediante el uso de ácido malónico, piridina, y una cantidad
catalítica de morfolina, como se describió anteriormente (G. Jones,
Org. Reactions (1967) 15, 204, incorporado aquí como
referencia):
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los profármacos se prepararon también mediante
acilación de 1 como se describe en el Esquema 3 (Método B). El
anhídrido intermedio VI se descompuso mediante tratamiento con base
acuosa para producir los ésteres de fenol
V.
V.
\newpage
Esquema
3
Preparación de profármacos de
éster de Compuesto 1 - Método
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 4, los profármacos
de éster V se prepararon también mediante la acilación del éster de
tert-butilo 12, seguido de la eliminación del grupo
tert-butilo mediante tratamiento con ácido
trifluoroacético (TFA) en CH_{2}Cl_{2} (Greene, T. en
Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley Interscience:
Nueva York, (1981), pág. 168, incorporado aquí como referencia como
se indica). Las reacciones de acilación del Esquema 4 se llevan a
cabo típicamente en un disolvente aprótico tal como THF, CH_{3}CN,
DMF o en un disolvente clorado tal como CH_{2}Cl_{2} o
CHCl_{3}. Además, se prefiere la presencia de un compuesto capaz
de actuar como una base, tal como Et_{3}N, piridina o NaHCO_{3}
para obtener rendimientos suficientes de los productos de
acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Preparación de profármacos de
éster de Compuesto 1 - Método
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los profármacos de éster V se prepararon también
a partir de 1 por medio de un procedimiento en dos etapas (Esquema
5) que implicaba la acilación de un éster de sililo intermedio (30),
seguido de la descomposición tras tratamiento acuoso. Se ha
descrito el uso de ésteres de sililo como grupos protectores
(Greene, T. en Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley
Interscience: Nueva York, (1981), pág. 179, incorporado aquí como
referencia como se indica).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Preparación de profármacos de
éster de Compuesto 1 - Método
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los profármacos de éster VIII derivados de
glicocola sustituidos se prepararon a partir de 1 según los métodos
descritos en el Esquema 6. La acilación de 1 con cloruro de
cloroacetilo proporcionó el \alpha-haloéster 32.
Los profármacos VIII deseados se generaron mediante reacción del
compuesto 32 con una amina secundaria en presencia de
NaI.
NaI.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
Preparación de profármacos de
éster de glicocola
sustituidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó un profármaco de fosfato de 1 como se
describe en el Esquema 7. El tratamiento de éster de
t-butilo 12 con POCl_{3} seguido de hidrólisis
acuosa proporcionó el éster de fosfato intermedio 36. La acidólisis
del intermedio 36 con TFA como se describió previamente proporcionó
el profármaco de fosfato 35 deseado.
\newpage
Esquema
7
Preparación de un profármaco de
fosfato de Compuesto
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos profármacos de carbonato IX sustituidos
se prepararon a partir de 1 como se muestra en el Esquema 8. La
reacción del intermedio de éster de p-nitrofenilo 38
con un alcohol en presencia de una base de amina terciaria adecuada
tal como Et_{3}N, seguido de la eliminación estándar del éster de
t-butilo con TFA proporcionó IX.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
8
Preparación de profármacos de
carbonato de Compuesto 1
(Método A)
(Método A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma alternativa, se prepararon profármacos
de carbonato de 1, como se describe en el Esquema 9, mediante
reacción de 12 con un cloroformato de alquilo o arilo en presencia
de Et_{3}N, seguido de eliminación estándar del éster de
t-butilo con TFA para producir IX.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
Preparación de profármacos de
carbonato de Compuesto 1
(Método B)
(Método B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos específicos siguientes se incluyen
como ilustraciones, y no se deben considerar limitantes del alcance
de la presente invención.
Ejemplo de Referencia 1
(1)
Etapa
1
Se disolvió cloruro de
2-fenilbutirilo (50,0 mL, 299 mmol) en anisol (75
mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió AlCl_{3} (40,377 g, 303 mmol)
por partes y la mezcla resultante se dejó calentar a RT y después se
agitó durante 2 h. Se añadió hielo por partes, seguido de H_{2}O
(100 mL). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL) y
las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. El residuo se destiló para eliminar el anisol
restante (1 mm de Hg, 40-55ºC) para proporcionar 2
(77,27 g, 100%) en forma de un aceite marrón. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,85 (dq, 1H), 2,18
(dq, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,0
Hz, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,95 (d, J= 5,0 Hz, 2H).
Etapa
2
Se calentaron virutas de magnesio (9,64 g, 397
mmol) a 160ºC en vacío durante 2 horas, después se enfriaron a RT
en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (400 mL), seguido de la
adición por partes de dietilacetal de
4-bromobenzaldehído (80,0 mL, 393 mmol). La mezcla
se calentó con una pistola de aire caliente para iniciar la
reacción, después se dejó agitar a RT (mientras se sometía a reflujo
suave) durante 90 min. La disolución roja oscura resultante se
enfrió a 0ºC y se añadió una disolución de 2 (77,27 g, 304 mmol) en
THF (50 mL). La mezcla se agitó a RT durante 3 horas. Se añadió
NH_{4}Cl saturado acuoso (150 mL) y H_{2}O (150 mL) y las dos
capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 100
mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron para proporcionar 3 en forma de un aceite amarillo
claro que se utilizó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J =
7,0 Hz, 6H), 1,77 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 1H), 3,69 (s, 3H),
3,52 - 3,65 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08
(m, 1H), 7,12 (m, 6H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,2
Hz, 2H).
Etapa
3
Se cargó una disolución de compuesto 3 (163,09
g, 375 mmol) en EtOH (750 mL) con HCl acuoso concentrado (150 mL) y
la disolución resultante se calentó a 80ºC durante 90 min. La
disolución se dejó enfriar a RT y después se concentró hasta la
capa acuosa. Se añadió H_{2}O (500 mL) y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), y se concentraron para proporcionar 4 (119,78
g, 93% en 2 etapas) en forma de un aceite marrón (mezcla 3:1 de
isómeros Z:E). La mezcla se utilizó sin purificación adicional.
Isómero Z: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 2,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,56 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08-7,21 (m,
5H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,02 (s,
1H). Isómero E: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,97 (t,
J= 7,4 Hz, 3H), 2,52 (q, 7,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
7,0-8-7,21 (m, 7H), 7,51 (d, J = 8,1
Hz, 2H), 9,83 (s, 1H).
Etapa
4
El compuesto 4 se disolvió en CH_{3}CN (700
mL) y se añadió fosfonoacetato de trietilo (88,5 mL, 446 mmol),
seguido de LiCl (29,794 g, 703 mmol) y DBU (60,0 mL, 401 mmol). La
mezcla se dejó agitar a RT durante 90 minutos y después se
concentró. Se añadió H_{2}O (500 mL) y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se recristalizó a
partir de hexanos para proporcionar 5 (39,80 g, 32%) en forma de
agujas de color amarillo pálido en una proporción 98:2 de isómeros
Z:E. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J = 7,4
Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,47 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,68
(s, 3H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,11-7,20 (m, 5H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51
(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto 5 (39,80 g, 96,5 mmol) se disolvió
en EtOH (300 mL) y THF (300 mL). Se añadió NaOH acuoso 1 M (250 mL,
250 mmol) y la disolución se sometió a reflujo durante 2 h. La
mezcla de reacción se enfrió a RT y después se acidificó hasta pH 2
con HCl ac. 6 N. Se añadió H_{2}O (750 mL) y CH_{2}Cl_{2} (500
mL) y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar el
compuesto del título, 6 (39,34 g, 100%), en forma de un sólido
amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
2,48 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,46 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
6,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,10-7,12 (m, 3H), 7,13-7,19 (m,
2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J
= 15,8 Hz, 1H).
Etapa
6
Se disolvió compuesto 6 (10,30 g, 26,8 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (250 mL) y se enfrió a 0ºC en N_{2}. Se añadió
BBr_{3} (7,50 mL, 79,3 mmol) gota a gota y la disolución
resultante se dejó agitar a 0ºC durante 2 h. Se añadió
cuidadosamente i-ProH (50 mL). La mezcla se dejó reposar a RT
durante 30 min, durante cuyo tiempo se formó un precipitado. La
mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título 1 (3,88
g, 39%), en forma de un sólido amarillo pálido; m.p.
263-265ºC; ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
2,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,49 (d, J =
16,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08-7,10
(m, 3H), 7,15-7,21 (m, 4H), 7,57 (d, J = 16,1 Hz,
1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,12 (s, 1H), 12,36 (s ancho, 1H);
MS m/z 371 (M + H)^{+}; Anal. calculado para
C_{25}H_{22}NO_{3}\cdot0,62H_{2}O: C, 78,68; H, 6,14;
encontrado: C, 78,68; H, 6,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
1
Se cargó un matraz de fondo redondo de 5,0 L con
164,2 (1,00 mol) de ácido
(\pm)-2-fenilbutírico (III) y
110,3 g (1,02 mol) de anisol y tolueno anhidro (575 mL), y se agitó
hasta que se disolvió. La disolución resultante se enfrió a 10ºC y
se añadieron 367,5 g (1,75 mol) de TFA de forma que la temperatura
no se elevó por encima de 15ºC. La disolución se calentó a 35ºC
durante 1 h y después a 40ºC durante 72 h. La disolución se enfrió
a 20ºC y se añadió tolueno (1300 mL), seguido de NaOH 2 N (1,80 mol)
con refrigeración externa y agitación vigorosa a una velocidad tal
que la temperatura de la reacción no se elevó por encima de 35ºC. La
mezcla se agitó durante 1 h y después se ajustó el pH a 10 mediante
la adición de NaOH 2 N. La capa acuosa se eliminó y la capa
orgánica superior se lavó con H_{2}O (900 mL). La capa acuosa se
eliminó y la capa de tolueno se concentró hasta \sim1000 mL por
medio de destilación atmosférica. Esta disolución se añadió después
rápidamente a una mezcla agitada de 266,7 g de AlCl_{3} (2,00
mol) y tolueno anhidro (900 mL) a 70ºC. La disolución se agitó a
70ºC durante 1 h, se enfrió a 15ºC, y después se añadió a agua (1000
mL, 15ºC) con refrigeración de forma que la temperatura no excedió
los 40ºC. Después de la adición completa y la refrigeración a 25ºC,
se añadió EtOAc (900 mL) y después se agitó durante 5 minutos. La
capa acuosa inferior se eliminó y la capa orgánica se lavó con agua
(1000 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida
(\sim60ºC) hasta \sim1000 mL. La disolución se enfrió después a
50ºC y se añadieron hexanos (660 mL) a la vez que se mantenía la
temperatura interna de >50ºC. La disolución se enfrió después
lentamente hasta 10ºC, durante cuyo tiempo se produjo una
cristalización. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales y
se filtró a través de un embudo de vidrio fritado medio, y la torta
de filtración se lavó con hexanos en frío (330 mL). El material se
secó hasta un peso constante en una estufa de vacío a 40ºC para
proporcionar 183,1 g (76%) de 8 en forma de un sólido cremoso; mp
127-129ºC; ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,69 (h, J = 7,2 Hz, 1H), 2,04 (h, J = 7,2 Hz, 1H), 4,62 (t, J =
7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,33 (m,
5H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,32 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de compuesto 8 (908 g, 3,78 mol) en
1,2-dicloroetano (6,36 L) agitada a 30ºC se trató
con dihidropirano (1590 g, 18,9 mol) en una única porción. La
disolución resultante se trató con CaCl_{2} (83,8 g, 0,76 mmol)
en una sola porción y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC
durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y
el sólido se lavó con 1,2-dicloroetano (2 x 900 mL).
El filtrado se concentró mediante destilación hasta aproximadamente
5 L y se añadió heptano (9 L). La disolución de reacción se
concentró de nuevo mediante destilación hasta aproximadamente 7 L y
después se enfrió lentamente y se mantuvo a 5ºC durante 1 h. Los
sólidos se filtraron, se lavaron con heptano (2 x 1,8 L) y se
secaron en vacío a 40ºC para proporcionar 1134 g (93%) de 9 en
forma de un sólido. ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,49-1,83 (m, 8H), 2,03 (h, J = 7,0 Hz, 1H),
3,49-3,66 (m, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,97 (d, J
= 8,4 Hz, 2H).
Etapa
3
Se cargó un matraz de tres bocas, equipado con
un agitador mecánico, un termómetro y una entrada de nitrógeno, con
dietilacetal de 4-bromobenzaldehído (800 g, 2,47
mol) y THF (7,2 L). El contenido se enfrió a -65ºC y se trató con
una disolución 2,5 M de n-BuLi en hexanos (1,23,
3,08 mol) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura
<-65ºC. La disolución se trató después con una disolución de 9
(800 g, 2,47 mol) en THF (2,4 L) a una velocidad adecuada para
mantener la temperatura <-65ºC. La disolución resultante se dejó
calentar a temperatura ambiente durante un período de 1 h. A 20ºC la
reacción se paró mediante la adición de una disolución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (4 L), seguido de EtOAc (4 L). Después de
mezclar bien, se separó la capa acuosa inferior y la capa orgánica
se lavó con H_{2}O (2 x 4 L). La capa orgánica se evaporó a
presión reducida hasta aproximadamente 4 L. Se añadió
tert-BuOH (8 L) y se continuó con la evaporación hasta un
volumen de aproximadamente 4 L. La disolución se calentó a 65ºC y se
trató con HCl acuoso 3 N (80 mL), y se mantuvo a 65ºC durante
aproximadamente 1 h. La disolución de reacción se diluyó con heptano
(8 L) y después se enfrió lentamente hasta 5ºC y se mantuvo durante
1 h. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con
heptano (2 x 1,5 L), y se secaron en vacío a 40ºC para proporcionar
511 g de 10 (63%) en forma de una mezcla 98:2 de isómeros
Z:E. ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
2,33 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J
= 8,0 Hz, 2H), 9,25 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
Etapa
4
A una mezcla agitada de 10 (28,9 g, 85,2 mmol)
en EtOAc (200 mL) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió
Et_{3}N (9,49 g, 94,0 mmol) a 25ºC. La disolución resultante se
trató con una disolución de anhídrido propiónico (12,2 g, 93,8
mmol) en EtOAc (25 mL) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla
resultante se dejó agitar a 60ºC durante 5 h. La mezcla rápidamente
agitada se paró mediante la adición de H_{2}O (125 mL) y después
se eliminó la fase acuosa inferior. La fase orgánica se lavó con
H_{2}O (2 x 125 mL) y después se evaporó a presión reducida hasta
100 mL. Se añadió heptano (330 mL) y la mezcla de reacción se
destiló hasta aproximadamente 200 mL a una temperatura de reflujo
de 90ºC. La reacción se enfrió a \sim50ºC y se diluyó con MTBE (25
mL) y después se enfrió lentamente hasta 10-15ºC y
se mantuvo durante 1 h. El producto se filtró, se lavó con heptano
(2 x 50 mL) y después se secó en vacío a 40ºC para proporcionar
29,48 g (90%) de 11 en forma de un sólido blanco. ^{1}HNMR (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 2,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J
= 8,6 Hz, 2H), 7,11-7,21 (m, 5H), 7,45 (d, J = 8,0
Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,99 (s, 1H).
Etapa
5
A una mezcla de 11 (20,0 g, 52 mmol) y ácido
malónico (8,10 g, 100 mmol) se le añadió, secuencialmente,
CH_{3}CN (100 mL), piridina (2,1 mL, 30 mmol) y morfolina (0,09
mL, 1,0 mmol). La mezcla se calentó después a reflujo y se destiló
el disolvente. El volumen de la reacción se mantuvo constante
mediante la adición de CH_{3}CN nuevo hasta que se destilaron
\sim30 volúmenes de disolvente. La reacción se enfrió después
hasta 5ºC y se añadió una disolución de ácido acético (2,08 mL, 36
mmol) en CH_{3}CN (20 mL). El sólido precipitado se filtró, se
lavó con CH_{3}CN frío (40 mmol) y H_{2}O (40 mL) y después se
formó una suspensión espesa en heptano (150 mL) durante la noche a
35ºC. El sólido se filtró, se lavó con heptano (40 mL) y se secó
durante la noche en vacío para proporcionar 17,8 g (80%) del
compuesto del título 7 en forma de un sólido blanco. ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,26 (s, 6H), 0,83 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 2,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,39 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,06-7,18 (m, 5H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (d,
J = 16 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H); MS, m/z 485 (M
+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del fenol 1 (1,0 g, 2,7
mmol) y Et_{3}N (1,0 mL, 7,3 mmol) en THF (20 mL) a 5ºC se le
añadió, a lo largo de 30 min, una disolución de cloruro de
propionilo (0,59 mL, 6,7 mmol) en THF (10 mL). Después de agitar a
5ºC durante 1 h, se añadió H_{2}O (30 mL) y se continuó con la
agitación durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se diluyó
con Et_{2}O (60 mL), las capas se separaron, y la capa orgánica
se lavó con H_{2}O (2 x 40 mL) y se concentró hasta proporcionar
un aceite. El aceite se suspendió en THF nuevo (60 mL), seguido de
H_{2}O (20 mL) y NaHCO_{3} saturado (20 mL), y se agitó a
temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó
con Et_{2}O (20 mL) seguido de H_{2}O (30 mL) y las capas se
separaron. La fracción acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 mL) y
las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta proporcionar un sólido.
Este sólido se agitó, en forma de una suspensión, en un 20% (v/v)
de Et_{2}O en hexano (15 mL) durante 2 h. El sólido resultante se
filtró, se lavó con hexano y se secó para proporcionar el compuesto
del título, 7, en forma de un sólido amarillo pálido (738 mg, 64%);
m.p. 158-160ºC; ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 1,04 (t, 3H),
2,39 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09-7,19
(m, 5H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,68
(d, J = 7,9 Hz, 2H), 12,35 (ancho, 1H); MS m/z, 449 (M +
Na)^{+}, 425 (M - H)^{-}; Anal. calculado para
C_{26}H_{26}O_{4}: C, 78,85; H, 6,15; encontrado: C, 78,89:
H,
6,22.
6,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 4
(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de un 60% de NaH en aceite
mineral (12,7 g, 31,8 mmol) en THF anhidro (300 mL) a 0ºC se le
añadió 4-bromofenol (50,0 g, 28,9 mmol) disuelto en
THF (100 mL) gota a gota a lo largo de 1 h. La mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 30 min, y se añadió clorometilmetil éter
(24,8 mL, 32,6 mmol) disuelto en THF (30 mL) gota a gota a lo largo
de 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. Se
añadió H_{2}O (250 mL), y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x
250 mL). Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera
(500 mL), se secaron con MgSO_{4}, y se concentraron. El residuo
se destiló en vacío para proporcionar 57,6 g (92%) de 13 en forma
de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,33 (s, 3H), 5,15 (s, 2H),
6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Etapa
2
A una disolución agitada de piridina (33,1 mL,
40,9 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina
(26,0 g, 26,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (300 mL) a 0ºC se le
añadió gota a gota cloruro de 2-fenilbutirilo (37,4
g, 20,5 mmol) disuelto en THF (100 mL). La mezcla de reacción se
agitó durante la noche a RT. Se añadió H_{2}O (300 mL), y la
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 mL). Los extractos
combinados se lavaron sucesivamente con un 5% de HCl acuoso (300
mL), un 5% de NaHCO_{3} acuoso (300 mL), H_{2}O (300 mL), y
salmuera (300 mL). La mezcla se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró, y se concentró para proporcionar 41,6 g (98%) de 14 en
forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional.
^{1}HNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,87 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 1,74 (h, J = 7,1 Hz, 1H), 2,08 (h, J = 7,1 Hz, 1H), 3,14 (s,
3H), 3,46 (s, 3H), 3,88 (s ancho, 1H), 7,19 - 7,33 (m, 5H).
Etapa
3
A una disolución agitada de 13 (99,0 g, 0,46
mol) en THF anhidro (750 mL) se le añadió n-BuLi (1,6 M en
hexanos, 310 mL, 0,50 mol) gota a gota a -78ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 30 min y se añadió gota a gota 14 (90,1
g, 0,43 mol) disuelto en THF (500 mL). La mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 1 h y después se calentó lentamente hasta
0ºC. Se añadió H_{2}O (500 mL) y los componentes volátiles se
eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con Et_{2}O
(3 x 500 mL) y los extractos combinados se lavaron con agua (500
mL) y salmuera (500 mL). La mezcla se secó con MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos para
proporcionar 97,6 g (80%) de 15 en forma de agujas blancas.
^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,79
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,68 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 2,03 (h, J = 7,0 Hz,
1H), 3,32 (s, 3H), 4,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,03 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 4H),
7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Etapa
4
A una disolución agitada de dietilacetal de
4-bromobenzaldehído (107 g, 0,41 mol) en THF anhidro
(750 mL) se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 268 mL, 0,43
mol) gota a gota a -78ºC. Después de agitar durante 1 h a -78ºC, se
añadió mediante una cánula por partes una disolución de 15 (97,6 g,
0,34 mol) en THF (750 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se
agitó durante la noche a RT, se añadió H_{2}O (500 mL), y los
componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo
se extrajo con Et_{2}O (3 x 500 mL) y los extractos combinados se
lavaron con H_{2}O (500 mL) y salmuera (500 mL). La mezcla se secó
con MgSO_{4} y se concentró para proporcionar 194 g de 16 que se
usó sin purificación adicional. ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,58 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,12 (m, 6H), 1,52 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 3,23 (s, 3H),
3,40-3,65 (m, 5H), 4,98 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,51
(s, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96-7,06 (m,
3H), 7,17-7,23 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa
5
A una disolución de 16 (194 g, 0,42 mol) en EtOH
(1,25 L) se le añadió HCl 12 M (250 mL). La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta RT, y los componentes
volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió H_{2}O (750
mL) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 500 mL). Los extractos
etéreos combinados se lavaron con H_{2}O (750 mL), salmuera (750
mL), y se secaron con MgSO_{4}. La concentración, seguida por
recristalización a partir de hexanos, proporcionó 52,8 g (38%) de 10
en forma de un sólido blanco. ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
2,33 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz,
2H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,23 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
Etapa
6
A una disolución agitada de
(tert-butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (5,19 g,
13,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) se le añadió 10 (2,29 g,
7,0 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) gota a gota a 0ºC.
La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. Se añadió gel de
sílice (12,0 g), y los componentes volátiles se eliminaron a
presión reducida. La cromatografía por desorción súbita (20:1 a 4:1
de hexano:EtOAc), seguido de la recristalización (hexano/EtOAc)
proporcionó 2,0 g (67%) de 12 en forma de un sólido blanco.
^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,83
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,39
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,07-7,20 (m, 7H), 7,53 (d, J = 16,0 Hz,
1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H); MS, m/z, 425 (M -
H)^{-}
Este material estaba contaminado con hasta un
25% del isómero E indeseado,
(2E)-3-{4-[(1E)-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-enil]fenil}prop-2-enoato
de tert-butilo (17). ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,42 (s, 9H), 2,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 15,9 Hz, 1H),
6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J =
7,4 Hz, 2H), 7,06-7,17 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,34 (d, J = 16 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H). Se preparó compuesto 12
(isómero Z) puro (>95% mediante HPLC) mediante recristalización a
partir de EtOAc o mediante separación por RP-HPLC
con el uso de una columna Luna C18 (150 x 21,2 mm, tamaño de
partículas de 5 \mu) con 77:33 de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de
TFA) durante 20 min a un caudal de 20 mL/min (Tr = 15,08 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 5
(1B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución de 12 (100 mg, 0,23 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se le añadió Et_{3}N (0,13 mL, 0,94
mmol), seguido de la adición de cloruro de benzoilo (35 mg, 0,24
mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. La
disolución se lavó con H_{2}O (5 mL) y la capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró para proporcionar un sólido
marrón. Este sólido se purificó después mediante cromatografía
(sílice, 1:4 de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 19 en
forma de un sólido blanco (80 mg, 67%). ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, 3H), 1,47 (s, 9H),
2,40 (q, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,95
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,12-7,16 (m, 3H),
7,17-7,22 (m, 4H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d,
J=16 Hz, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 3H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H).
Etapa
2
Se disolvió Compuesto 19 en CH_{2}Cl_{2} (10
mL) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió TFA (5 mL, 65
mmol) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 h. La
reacción se concentró a RT y se secó en vacío alto para
proporcionar el compuesto del título, 18, en forma de un sólido
blanco (53 mg, 74%). ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, 3H), 2,40 (q, 2H),
6,51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz,
2H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,16-7,20
(m, 4H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 16 Hz, 1H),
7,66-7,71 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,2 (s
ancho, 1H); MS, m/z, 473 (M - H)^{-}.
Los siguientes profármacos de éster se
prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al descrito
para el éster de benzoato 18:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 6
(20)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 12 y cloruro de acetilo.
^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,84
(t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,37 (q, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,76
(d, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09-7,19
(m, 5H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (d, J =16 Hz, 1H), 7,68 (d, J
= 8 Hz, 2H), 12,3 (s ancho, 1H); MS, m/z, 411 (M -
H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
(7)
Se preparó a partir de 12 y cloruro de
propanoilo. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,84 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 2,37 (q, 2H), 2,42 (q, 2H),
6,51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz,
2H), 7,10-7,18 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57
(d, J = 16 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,3 (s ancho, 1H); MS,
m/z, 425 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
(21)
Se preparó a partir de 12 y cloruro de
butanoilo. ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,84 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,37 (q, 2H),
2,46 (q, 2H), 6,52 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,58 (d, J= 16 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,3 (s
ancho, 1H); MS, m/z, 439 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
(22)
Se preparó a partir de 12 y cloruro de
2-furoilo. Sólido blanquecino; m.p.
170-172ºC; ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J =
3,4, 1,5 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,10-7,23 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48
(d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 8,05 (s ancho, 1H), 12,35 (s ancho, 1H); MS, m/z 465 (M +
1)^{+}; Anal. calculado para
C_{30}H_{24}O_{5}\cdot0,50 H_{2}O: C, 76,09; H, 5,32;
encontrado: C, 76,01; H, 5,39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
(23)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 12 e hidrocloruro de
cloruro de dimetilaminoacetilo. Sólido ligeramente coloreado; m.p.
206-208ºC (MeOH/Et_{2}O); ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,41
(q, J = 7 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 4,37 (s, 2H), 6,52 (d, J = 16 Hz,
1H), 6,92 (s, 4H), 7,08-7,20 (m, 5H), 7,26 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
10,02 (s ancho, 1H), 12,4 (s ancho, 1H); MS, m/z 456 (M +
1)^{+}; Anal. calculado para
C_{29}H_{29}NO_{4}\cdot1,0 CF_{3}CO_{2}H: C, 65,37; H,
5,31; N, 2,46; encontrado: C, 65,40; H, 5,34; N, 2,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
(24)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
12 y cloruro de
isoxazol-5-carbonilo. Sólido
amarillo pálido; m.p. 141-142ºC; ^{1}HNMR (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7,4 Hz,
3H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,91 (d, J
= 8,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08-7,24
(m, 5H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59
(d, J = 16 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 12,40 (s, 1H); MS, m/z 488 (M + Na)^{+}; Anal.
calculado para C_{29}H_{23}NO_{2}\cdot0,57 H_{2}O: C,
73,21; H, 5,11; N, 2,94; encontrado: C, 73,21; H, 5,28; N,
2,88.
2,88.
\newpage
Ejemplo 12
(25)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
12 y cloruro de tiofen-2-carbonilo.
Sólido blanquecino; m.p. 175-176ºC; ^{1}HNMR (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7,2 Hz,
3H), 2,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H),
6,90-6,97 (m, 4H), 7,15-7,29 (m,
8H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,94 (d, J
= 2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 12,40 (s ancho, 1H); MS,
m/z 463 (M + H)^{+}; Anal. calculado para
C_{30}H_{24}O_{4}S\cdot0,1 CF_{3}CO_{2}H: C, 73,73; H,
4,94; encontrado: C, 73,73; H, 4,78.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
(26)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
12 y cloruro de 3-metoxipropanoilo. Sólido
blanquecino; m.p. 190-191ºC; IR (película), 2971,
2930, 1761, 1639, 1418, 1201 cm^{-1}, ^{1}HNMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,48 (q, J = 7,6
Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,4
Hz, 2H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08-7,17 (m, 5H),
7,25-7,29 (m, 3H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80
(d, J = 16,0 Hz, 1H), MS, m/z 480,17 (M + Na)^{+}; Anal.
calculado para C_{29}H_{28}O_{5}\cdot0,25 H_{2}O: C,
75,55; H, 6,23; encontrado: C, 75,60; H, 6,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
(27)
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
12 y cloruro de 4,4,4-trifluorobutanoilo. Sólido
blanquecino: m.p. 162-163ºC; ^{1}HNMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J = 6,8 Hz, 3H),
2,55-2,49 (m, 4H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,47
(d, J =16 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,09-7,19 (m, 5H), 7,26-7,30
(m, 3H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 16 Hz, 1H); MS, m/z
518 (M + Na)^{+}; Anal. calculado para
C_{29}H_{25}F_{3}O_{4}\cdot0,35 CF_{3}CO_{2}H: C,
66,75; H, 4,78; encontrado: C, 66,77; H, 4,83.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 15
(28)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
12 y cloruro de pivaloilo. ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 1,19 (s, 9H),
2,38 (q, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,19-7,09 (m, 5H), 7,23 (d, J =
8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,3 (s
ancho, 1H); MS, m/z, 453
(M - H)^{-}.
(M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 16
(29)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
12 y cloruro de ciclohexanocarbonilo. ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H),
1,08-1,96 (m, 11H), 2,38 (q, 2H), 6,50 (d, J = 16
Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,09-7,19 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (d,
J = 16 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,3 (s ancho, 1H); MS,
m/z, 479 (M - H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 17
(7)
Etapa
1
A una suspensión de compuesto 1 (0,57 g, 1,53
mmol) en THF anhidro (10 mL) se le añadió N-metilmorfolina
(0,18 mL, 0,16 g, 1,64 mmol) y cloruro de
tert-butildimetilsililo (0,26 g, 1,64 mmol), y la mezcla se
agitó a RT durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con
H_{2}O (2 x). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró, y el residuo se trituró con hexanos (5 mL). El sólido se
filtró y se lavó con hexanos para proporcionar 30 (0,52 g, 70%) en
forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,26 (s, 6H), 0,83 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 2,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,39 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,06-7,18 (m, 5H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (d,
J = 16,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H); MS, m/z 485
(M + H)^{+}.
Etapa
2
A una disolución de 30 (0,10 g, 0,20 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se le añadió Et_{3}N (0,072 mL, 0,052 g,
0,51 mmol) y cloruro de propionilo (0,021 mL, 0,021 g, 0,22 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se lavó con
H_{2}O (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se secó
en vacío para proporcionar una espuma blanquecina. Este residuo se
disolvió en THF (3 mL) y H_{2}O (0,6 mL) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se trituró con hexanos/Et_{2}O (5:1) para proporcionar 7
(0,064 g, 73%) en forma de un sólido blanquecino, m.p.
155-157ºC. ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,4 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,49 (q, J = 7,4
Hz, 2H), 6,51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,25 (d, J
= 8,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
12,33 (s ancho, 1H); Anal. calculado para
C_{28}H_{26}O_{4}\cdot0,25 H_{2}O: C, 78,03; H, 6,20;
encontrado: C, 78,02; H, 6,13.
El siguiente Ejemplo se preparó de forma similar
a la descrita para el Ejemplo 17 (Esquema 5, Método D):
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
(23)
Se preparó a partir de 30 e hidrocloruro de
cloruro de dimetilaminoacetilo. Espuma sólida amarilla. Para los
datos de ^{1}HNMR y MS, consúltese el Ejemplo 10. Anal. calculado
para C_{29}H_{29}NO_{4}\cdot1,31 CF_{3}CO_{2}H: C,
62,78; H, 5,05; N, 2,32; encontrado: C, 62,80; H, 5,25; N, 2,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Etapa
1
A una disolución agitada de 1 (780 mg, 2,1 mmol)
y Et_{3}N (0,68 mL, 4,8 mmol) en THF (16 mL) a 5ºC se le añadió
una disolución de cloruro de cloroacetilo (0,37 mL, 4,6 mmol) en THF
(4 mL) a lo largo de 1 h. Después de agitar durante 1 h, se añadió
H_{2}O (20 mL) y se continuó con la agitación a 5ºC durante 1,5 h
adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (30 mL),
las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O
(30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3}
saturado (40 mL), salmuera (40 mL), se secaron (MgSO_{4}) y
después se concentraron para proporcionar un sólido. El sólido se
suspendió en un 20% de Et_{2}O/hexano (20 mL) y se agitó durante
20 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó
para proporcionar 32 en forma de un sólido amarillo claro (718 mg,
76%). ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
0,85 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H),
6,83-6,89 (m, 4H), 7,09-7,15 (m,
5H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J
= 8,1 Hz, 2H), 12,39 (ancho, 1H).
Etapa
2
A una disolución agitada de compuesto 32 (100
mg, 0,22 mmol) en THF (4 mL) se le añadió NaI (100 mg, 0,67 mmol),
y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió hasta 5ºC y
se añadió una disolución de morfolina (0,029 mL, 0,33 mmol) en THF
(2 mL) a lo largo de 1 h. Después de agitar durante 1 h, la mezcla
de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL) y se vertió en una mezcla
de agua helada (30 mL) y HCl 0,1 N (10 mL). Las capas se separaron,
y la capa orgánica se lavó con salmuera (40 mL), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Se añadió Et_{2}O (8 mL) y la mezcla
se agitó durante 2 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con
Et_{2}O y se secó para proporcionar el compuesto del título, 31,
en forma de un sólido amarillo (68 mg, 61%), ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, 3H), 2,39 (q, 2H),
2,52 (ancho, 4H), 3,43 (ancho, 2H), 3,55 (ancho, 4H), 6,50 (d, J =
15,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,09-7,19 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58
(d, J = 15,9 Hz, 1H), 769 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 12,33 (s ancho, 1H);
MS m/z 498 (M + H)^{+}.
Preparado de una manera similar a como se
describió anteriormente para el Ejemplo 19 (Esquema 6):
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
20
El tratamiento de compuesto 32 con piperidina
como se describió en el Ejemplo 19 (Etapa 2) proporcionó el
compuesto del título, 33, en forma de un sólido amarillo claro (85
mg, 77%). ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 0,85 (t, 3H), 1,35 (ancho, 2H), 1,74 (ancho, 4H), 2,40 (q,
2H), 3,00 (ancho, 2H), 3,44 (ancho, 2H), 4,36 (ancho, 2H), 6,51 (d,
J = 16,1 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 4H),
7,09-7,19 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58
(d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 10,17 (ancho, 1H),
12,39 (ancho, 1H); MS m/z 496 (M + H)^{+}; Anal. calculado
para C_{32}H_{35}N_{1}O_{4}\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O: C,
68,74; H, 6,67; N, 2,50; encontrado: C, 68,31; H, 6,34; N,
2,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento del compuesto 32 con
N-metilpiperazina como se describió en el Ejemplo 19
(Etapa 2) proporcionó el compuesto del título, 34, en forma de un
sólido blanquecino. ^{1}HNMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}); \delta 0,85 (t, 3H), 2,11 (s, 3H),
2,27 (ancho, 4H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (ancho, 4H), 3,38 (s, 2H), 6,49
(d, J = 16 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,09 - 7,19 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 16
Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,36 (ancho, 1H); MS m/z 511 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución de compuesto 12 (0,34 g, 0,80
mmol) en THF anhidro (20 mL) a 0ºC se le añadió Et_{3}N (0,24 mL,
0,176 g, 1,74 mmol) y una disolución de POCl_{3} (0,082 mL, 0,134
g, 0,87 mmol) en THF (1 mL). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h,
se concentró hasta \sim3 mL y después se repartió entre EtOAc y
H_{2}O. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró, y el residuo se suspendió en H_{2}O y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. La suspensión espesa se extrajo
con EtOAc y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró para proporcionar 36 (0,40, 99%) en forma de una espuma
sólida. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,85
(t, J =7,3 Hz, 3H), 2,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,5 (d, J = 15,8 Hz,
1H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,08-7,26 (m, 7H), 7,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,69
(d, J = 8,1 Hz, 2H).
\newpage
Etapa
2
A una disolución de 36 (0,40 g) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) a 0ºC se le añadió TFA (5 mL) gota a gota y
la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y se
coevaporó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 mL). El residuo se suspendió
en Et_{2}O/EtOAc (1:4 v/v, 10 mL) y se trató con NaOH acuoso 1 M
(10 mL). La fase acuosa se separó y se acidificó (pH
\sim2-3) con HCl acuoso. La mezcla se extrajo con
EtOAc y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
La espuma sólida resultante se disolvió en una pequeña cantidad de
EtOAc y después se añadió un exceso de hexanos. Después de agitar
durante 20 min, el precipitado se filtró y se lavó con hexanos para
proporcionar 35 (0,31 g, 86%) en forma de un sólido amarillo pálido,
m.p. 181-183ºC. ^{1}HNMR (CD_{3}OD): \delta
0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 16
Hz, 1H), 6,82 - 6,87 (m, 4H), 7,03-7,21 (m, 5H),
7,27 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 16
Hz, 1H); ^{31}PNMR (CD_{3}OD): \delta - 4,06 (s); MS, m/z 473
(M + Na)^{+}; Anal. calculado para
C_{25}H_{23}O_{6}P\cdot0,36 H_{2}O: C, 65,72; H, 5,23;
encontrado: C, 65,71; H, 5,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución de compuesto 12 (0,5 g, 1,17
mmol, proporción \sim9:1 de Z/E mediante ^{1}HNMR) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le añadió cloroformato de
p-nitrofenilo (0,35 g, 1,76 mmol) y piridina (0,29
mL, 0,28 g, 3,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró. El residuo
se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/EtOAc,
8:1) para proporcionar 38 (0,63 g, 91%, \sim9:1 mezcla
Z/E) en forma de una espuma sólida de color crema.
^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,39 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,50
(d, J = 16 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,1 - 7,8 (m, 14H),
8,3 - 8,4 (m,
2H).
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución de 38 (0,050 g, 0,084 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se le añadió EtOH (0,050 g, 1,08 mmol) y
Et_{3}N (0,016 g, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
agua y ácido clorhídrico 0,1 N, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró. El residuo se separó mediante RP-HPLC
preparativa (columna Luna C-18, 85% de
MeCN/H_{2}O/0,1% de TFA) y las fracciones correspondientes se
concentraron. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,3 mL) y
se enfrió a 0ºC. Se añadió TFA (0,3 mL) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h. El disolvente se evaporó y se
co-evaporó con CH_{2}Cl_{2} (2x10 mL) y el
residuo se cristalizó a partir de una pequeña cantidad de EtOAC para
proporcionar 37 (0,010 g) en forma de un sólido blanquecino; mp
135-136ºC; ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 6,5 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,89 (d, J
= 9 Hz, 2H), 7,08-7,22 (m, 5H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz,
2H), 7,58 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 12,45 (s
ancho, 1H); MS, m/z 465 (M + Na)^{+}; Anal. calculado para
C_{28}H_{26}O_{5}\cdot0,13 H_{2}O: C, 75,60; H, 5,95;
encontrado: C, 75,61; H, 5,93.
\newpage
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución de éster de tert-butilo
12 (0,45 g, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a 0ºC se le
añadió Et_{3}N (0,32 mL, 0,23 g, 2,33 mmol) y cloroformato de
etilo (0,115 mL, 0,126 g, 1,16 mmol), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se lavó con ácido
clorhídrico 0,1 N helado y la capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto 39 en
forma de un sólido blanquecino (0,52 g, 99%); ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9
Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10-7,16 (m, 3H),
7,18-7,22 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55
(d, J = 16 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H); MS, m/z 521 (M +
Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución de 39 (0,51 g, 1,02 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) a 0ºC se le añadió TFA (5 mL) y la mezcla
se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó y se
co-evaporó con CH_{2}Cl_{2} (2x10 mL) y el
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (2 x 10 mL). La
capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo
se trituró con hexanos, se filtró, y se secó en vacío para
proporcionar 37 (0,43 g, 96%) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H NMR y MS como se describieron en el Ejemplo 23. Anal.
calculado para C_{28}H_{26}O_{5}: C, 76,00; H, 5,92;
encontrado: C, 75,90; H, 6,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
12 y cloroformato de metilo de forma similar al procedimiento
descrito para el Ejemplo 24. Sólido blanquecino; mp
140-142ºC; ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
2,40 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,51 (d, J = 16 Hz, 1H),
6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,10-7,22 (m, 5H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59
(d, J = 16 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 12,45 (s ancho, 1H);
MS, m/z 451 (M + Na)^{+}; Anal. calculado para
C_{27}H_{24}O_{5}\cdot0,65 H_{2}O: C, 73,67; H, 5,79;
encontrado: C, 73,66; H, 5,85.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirió proteína ER\alpha y ER\beta
humana recombinante de tamaño completo de PanVera
(PanVera-Invitrogen Discovery Screening, Discovery
Center, 501 Charmany Drive, Madison, Wisconsin 53719, EE.UU.). Se
resuspenden microesferas SPA de silicato de itrio revestidas con
polilisina (Amersham #RPNQ 0010) en tampón de ensayo [tampón de
fosfato potásico 10 mM de pH 7,0 que contiene EDTA 2 mM, NaCl 50 mM,
DTT 1 mM, CHAPS 2 mM, 10% de glicerol] hasta una concentración de 1
g/60 ml. Después se añaden 30 \mul (0,5 mg) de las microesferas
SPA a cada pocillo de una OptiPlate de Packard (Packard 6005190,
Packard Instruments, Meriden, CT). La proteína ER\alpha o
ER\beta se diluye hasta la concentración apropiada (determinada
empíricamente para cada prep. de proteína generando una curva de
proteína mediante el uso de 0,5 a 10 \mug de proteína total y [3H]
Estradiol 1 nM y seleccionando una concentración de proteína que no
agote el radioligando) y se añade en forma de alícuotas de 30
\mul a cada pocillo. Se añade [2, 4, 6, 7, 16,
17-3H(N)]-estradiol en forma
de una alícuota de 30 \mul para proporcionar una concentración de
ensayo final de 1 nM. Para proporcionar un volumen final de 100
\mul, se añaden finalmente 10 \mul de una disolución de
compuesto de ensayo (típicamente en un 10% de DMSO como
disolvente), disolvente que no contiene compuesto ensayo (para
determinar la unión total, T), o disolvente que contiene
17-b-estradiol 100 \muM (para
determinar la unión inespecífica, NS) a la placa. Las placas se
agitan vigorosamente durante dos horas y después se realiza el
recuento en un TopCount de Packard mediante el uso del protocolo
para el recuento de las microesferas SPA de silicato de
itrio-tritio. El análisis de los datos se llevó a
cabo mediante métodos estándar.
Se calculó el % unido para cada concentración de
cada compuesto de ensayo mediante el uso de la ecuación
%Unido =
100*((Ensayo -
NS)/(T-NS)).
Se representó el % unido frente a la
concentración y se llevó a cabo el ajuste de la curva mediante el
uso de regresión no lineal.
Se generaron al menos dos curvas de unión.
Se determinaron los valores de pKi para el
compuesto 1 y fueron de alrededor de 7,56 frente al receptor de
estrógeno (ER) ER-alfa y
ER-beta.
Los compuestos de ensayo se emplearon en forma
libre o de sal.
Toda la investigación cumplió con los principios
de cuidados de animales de laboratorio (publicación NIH No.
85-23, revisada en 1985) y con la política sobre uso
de animales de GlaxoSmithKline.
\vskip1.000000\baselineskip
Para estudiar el comportamiento farmacocinético
de los profármacos de esta invención, se administró una única dosis
oral de una serie de profármacos así como del compuesto 1 a ratas CD
hembra (Sprague Dawley de Charles River). Las ratas recibieron cada
compuesto mediante sonda oral a una dosis de 10 mg/kg. El compuesto
se administró en forma de una suspensión en un vehículo compuesto
de una disolución acuosa que contenía un 0,5% de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y un 0,1% de polisorbato 80
(Tween 80). La biodisponibilidad del compuesto 1 (también denominado
"fármaco original") y de los profármacos de 1 se enumeran en
la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos tabulados anteriormente ilustran que
la administración de profármacos de 1 de la presente invención en
una suspensión acuosa proporciona una mejora significativa e
inesperada de la biodisponibilidad respecto del fármaco original
(1). Como se ha demostrado, la mejora observada de la
biodisponibilidad no se podía predecir basándose en las similitudes
estructurales de los profármacos. Por ejemplo, los profármacos de
éster de alquilo estrechamente relacionados 28, 20, 21 y 7 exhiben
un intervalo de casi 30 veces de biodisponibilidad (véase la
Tabla
I).
I).
Tradicionalmente, a menudo se han usado
profármacos para incrementar la biodisponibilidad de un fármaco por
medio de la mejora de la solubilidad del fármaco uniendo un resto
hidrosoluble (el "progrupo") a un fármaco original escasamente
hidrosoluble (D. Fleisher, Adv. Drug Del. Rev. (1996) 19,
115-130, incorporado aquí como referencia). En la
presente invención, sin embargo, la Tabla II demuestra que no hay
correlación entre la solubilidad en fluido intestinal simulado del
estado de ayuno (SIF) y la biodisponibilidad oral (véase la Tabla
II a continuación). La escasa solubilidad de los compuestos de la
Tabla II se observó también en otros ensayos de solubilidad, que
incluían tampón fosfato estándar (pH = 7,4) así como HCl acuoso 0,1
N (datos no mostrados).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Como se describe aquí, se identificaron
profármacos de 1 que muestran incrementos significativos e
inesperados de la biodisponibilidad oral de 1 in vivo en una
formulación en suspensión, a pesar de la solubilidad en el líquido
intestinal simulado del estado de ayuno. Así, aunque de manera
impredecible, los profármacos de la presente invención tienen la
capacidad de proporcionar un compuesto que es particularmente útil
para la modulación selectiva de los receptores de estrógenos en una
forma de dosificación sólida estándar que es administrable de forma
oral, tal como en un comprimido o una cápsula o una suspensión.
Aunque las realizaciones específicas de la
presente invención se ilustran y se describen aquí con detalle, la
invención no se debería limitar necesariamente a ellas. Las
descripciones detalladas anteriores se proporcionan como
ilustraciones de la presente invención, y no se debería considerar
que constituyan ninguna limitación de la invención.
Claims (3)
1. Un compuesto seleccionado de:
ácido
(2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(propioniloxi)fenil]but-1-enil}fenil)prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(3-metoxipropionil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(tien-2-ilcarbonil)oxi]fenil}but-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(etoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(5-isoxazolilcarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(N,N-dimetilglicil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-(4-{(1Z)-2-fenil-1-[4-(fosfonooxi)fenil]-1-butenil}fenil)-2-propenoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-2-fenil-1-{4-[(4,4,4-trifluorobutanoil)oxi]fenil]but-1-enil)fenil]prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(metoxicarbonil)oxi]fenil}-2-fenil-1-butenil)fenil]-2-propenoico;
ácido
(2E)-3-[4-((1Z)-1-{4-[(morfolin-4-ilacetil)oxi]fenil}-2-fenilbut-1-enil)fenil]-prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(butiriloxi)fenil]-2-fenilbut-1-enil)fenil)prop-2-enoico;
ácido
(2E)-3-(4-{(1Z)-1-[4-(2-furoiloxi)fenil]-2-fenil-1-butenil}fenil)-2-propenoico;
y sus sales, solvatos, y derivados
farmacológicamente
funcionales.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el uso en
el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos
asociados a la modulación selectiva de receptores de
estrógenos.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50967803P | 2003-10-08 | 2003-10-08 | |
US509678P | 2003-10-08 | ||
US51469203P | 2003-10-27 | 2003-10-27 | |
US514692P | 2003-10-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2307068T3 true ES2307068T3 (es) | 2008-11-16 |
Family
ID=34426115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04809876T Active ES2307068T3 (es) | 2003-10-08 | 2004-10-04 | Compuestos de trifeniletileno como modularores selectivos de receptores de estrogenos. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7442833B2 (es) |
EP (1) | EP1692127B1 (es) |
AT (1) | ATE399775T1 (es) |
DE (1) | DE602004014806D1 (es) |
ES (1) | ES2307068T3 (es) |
WO (1) | WO2005033056A2 (es) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6180731A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-24 | Toshiba Corp | 管球の製造方法 |
WO1997012623A1 (en) * | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for viral enhancement of cell killing |
JP2009519225A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-05-14 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化学化合物 |
US20080234199A1 (en) * | 2005-11-22 | 2008-09-25 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical Compounds |
NL2000351C2 (nl) | 2005-12-22 | 2007-09-11 | Pfizer Prod Inc | Estrogeen-modulatoren. |
US7834050B2 (en) | 2006-03-29 | 2010-11-16 | Duke University | Small molecule insulin mimetics absent quinones |
BRPI0711525A2 (pt) * | 2006-06-02 | 2011-11-01 | Pear Tree Women S Health Care | composição farmacêutica e método para tratar sintomas de vaginite atrófica |
JP5150327B2 (ja) * | 2007-08-03 | 2013-02-20 | 東京応化工業株式会社 | 液浸露光用レジスト組成物およびレジストパターン形成方法 |
US8372435B2 (en) * | 2008-06-23 | 2013-02-12 | Princeton University | Modular monolayer coatings for selective attachment of nanoparticles to biomolecules |
PL2580210T3 (pl) | 2010-06-10 | 2017-09-29 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Modulatory receptora estrogenowego i ich zastosowania |
WO2011159769A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
GB2483736B (en) * | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
TW201242953A (en) * | 2011-03-25 | 2012-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole prodrug LXR modulators |
BR112014014124A2 (pt) | 2011-12-14 | 2017-08-22 | Seragon Pharmaceutical Inc | Moduladores do receptor de estrogênio fluorados e usos dos mesmos |
CN105658628A (zh) * | 2011-12-30 | 2016-06-08 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用 |
NZ630124A (en) * | 2012-03-20 | 2016-01-29 | Seragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
CA2899969A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic estrogen receptor modulators and uses thereof |
FR3024449B1 (fr) * | 2014-07-31 | 2016-09-02 | Centre Nat De La Rech Scient (C N R S) | Procede de creation de liaisons carbone-carbone, non catalyse, a partir de composes carbonyles |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5189212A (en) | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
US6417394B2 (en) | 2000-04-05 | 2002-07-09 | Bristol Myers Squibb Pharma Company | Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators |
US6528681B2 (en) * | 2000-04-05 | 2003-03-04 | Bristol-Meyers Squibb Pharma Company | Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators |
HUP0500573A2 (hu) * | 2001-08-11 | 2005-11-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Trifenil-etilén származékok, mint szelektív ösztrogén receptor modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
-
2004
- 2004-10-04 DE DE602004014806T patent/DE602004014806D1/de active Active
- 2004-10-04 WO PCT/US2004/032918 patent/WO2005033056A2/en active Application Filing
- 2004-10-04 US US10/575,038 patent/US7442833B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-04 ES ES04809876T patent/ES2307068T3/es active Active
- 2004-10-04 EP EP04809876A patent/EP1692127B1/en active Active
- 2004-10-04 AT AT04809876T patent/ATE399775T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20070111971A1 (en) | 2007-05-17 |
DE602004014806D1 (de) | 2008-08-14 |
WO2005033056A3 (en) | 2005-06-23 |
EP1692127A2 (en) | 2006-08-23 |
US7442833B2 (en) | 2008-10-28 |
WO2005033056A2 (en) | 2005-04-14 |
EP1692127B1 (en) | 2008-07-02 |
ATE399775T1 (de) | 2008-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2307068T3 (es) | Compuestos de trifeniletileno como modularores selectivos de receptores de estrogenos. | |
JP7253640B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
US20080319078A1 (en) | Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Receptor Modulators | |
BR112020000823A2 (pt) | composto, medicamento, métodos para ativar um receptor de orexina tipo 2 e para profilaxia ou tratamento de narcolepsia, e, uso de um composto ou sal. | |
US20080306036A1 (en) | Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Modulators | |
US20080255089A1 (en) | Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Receptor Modulators | |
US20080234199A1 (en) | Chemical Compounds | |
CN1950351B (zh) | 适用作h3配体的3-或4-单取代酚及苯硫酚衍生物 | |
US20080255078A1 (en) | Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Receptor Modulators | |
ZA200600819B (en) | Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor | |
EA011159B1 (ru) | Пиперидинилкарбонилпирролидины и их применение в качестве агонистов меланокортина | |
JPH05202014A (ja) | アミノ置換ピペラジン誘導体 | |
ES2585653T3 (es) | Antagonistas del receptor de FSH | |
ES2348838T3 (es) | Compuestos de cicloalquilideno como moduladores slectivos del receptor de estrã“genos. | |
WO2008030771A1 (en) | Cyclic alkylidene compounds as selective estrogen receptor modulators | |
WO2010113860A1 (ja) | ビフェニル-環状アミン化合物 | |
TWI753550B (zh) | 經取代的1,3-苯基雜芳基衍生物及其在治療疾病中之用途 | |
JPH11310581A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途 | |
JP2000198735A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体を含有してなる医薬 | |
DELHOMEL et al. | Patent 2969164 Summary | |
JPH11310582A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途 |