JPH11310582A - 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた抗喘息作用、抗アレルギー作用を有する
縮合ピリダジン誘導体、その製造法及びその医薬組成物
を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は芳香族基を、Ａｒ¹とＡｒ²は
隣接Ｃ原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環
は含窒素複素環を、Ｘ及びＹは結合手、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ
（ｐは０〜２）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴はＨ又は低級アルキル基）
又はヘテロ原子１〜３個を介していてもよい２価の直鎖
状低級炭化水素基を、ＡはＮ又はＣＲ⁷（Ｒ⁷はＨ、ハロ
ゲン、炭化水素基、アシル基又は置換基を有していても
よいヒドロキシ基）を、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はＨ、ハロゲ
ン、炭化水素基、アシル基又は置換基を有していてもよ
いヒドロキシ基を、Ｒ⁸はＨ、低級アルキル基で置換さ
れていてもよいヒドロキシ基又はカルボキシル基を示
す］で表される化合物（但し、２−［６−［３−［４−
（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−
メチルプロピオン酸を除く）またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗アレルギ
ー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、好酸球化学遊走
抑制作用などを有し、アトピー性皮膚炎、アレルギー鼻
炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹など
の予防・治療剤として有用な新規な縮合ピリダジン誘導
体、その製造法および剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日、多種類の疾病に対する薬剤とし
て、縮合ピリダジン骨格を有する化合物の合成が数多く
行われており、ＵＳＰ３，９１５，９６８には、式

【化１０】 ［式中、ＲとＲ³はそれぞれ水素原子または低級アルキ
ル（ＲとＲ³の少なくとも一方は低級アルキル）を、Ｒ¹
とＲ²は窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、ピペ
ラジンまたはモルホリンから選ばれる複素環基を示
す。］で表される化合物またはその塩が、ＵＳＰ４，１
３６，１８２には、式

【化１１】 ［式中、Ｒは水素原子、フェニルまたは低級アルキルカ
ルボニルアミノを、Ｒ¹はモルホリノまたはピペリジノ
を、Ｒ² は水素原子または低級アルキルを示す。但し、
ＲとＲ²の少なくとも一方は水素原子以外の基であっ
て、さらにＲがフェニルの場合、Ｒ¹はモルホリノでＲ²
が低級アルキルである。］で表される化合物またはその
塩がそれぞれ気管支痙攣を軽減する気管支拡張剤として
有用であることが開示されている。

【０００３】また、特開平６−２７９４４７には、式

【化１２】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有してもよい低級ア
ルキル基またはハロゲン原子、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキ
ル、あるいはＲ²とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５な
いし７員環を形成してもよく、Ｘは酸素原子またはＳ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは式

【化１３】 （Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）で表される基また
は置換基を有していてもよい３ないし７員同素環または
複素環から誘導される２価の基、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞ
れ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または
置換基を有していてもよいアリール基、あるいはＲ⁶と
Ｒ⁷は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよ
い含窒素複素環基を形成してもよく、ｍは０ないし４の
整数、ｎは０ないし４の整数を示す。］で表される化合
物またはその塩、および合成例の１つとして

【化１４】 の化合物が抗喘息作用、抗ＰＡＦ作用、抗炎症作用、抗
アレルギー作用を有することが開示されている。

【０００４】さらに、特開平６−２７９４４６には、式

【化１５】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有してもよい低級ア
ルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ²およびＲ³はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を示し（ただしＲ²およびＲ³の一方が水素原子
ある場合、他方は置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基を示す）、Ｒ²とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５
ないし７員環を形成してもよく、Ｘは酸素原子またはＳ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは式

【化１６】 （Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）で表される基また
は置換基を有していてもよい３ないし７員同素環または
複素環から誘導される２価の基、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞ
れ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または
置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ⁶とＲ⁷
は隣接する窒素原子と共に置換基を有してもいてよい含
窒素複素環基を形成してもよく、ｍは０ないし４の整
数、ｎは０ないし４の整数を示す。］で表される化合物
またはその塩が記載されており、これらの化合物は抗ア
レルギー作用、抗炎症作用および抗ＰＡＦ作用（血小板
活性化因子）作用を有し、気管支痙攣や気管支収縮を抑
制することにより抗喘息剤として有効に用いられること
が開示されている。また、一方では、抗アレルギー作用
また抗ヒスタミン作用を有する化合物として、例えばテ
ルフェナジン［ザ、メルク、インデックス（Ｔｈｅ Ｍ
ｅｒｃｋＩｎｄｅｘ）、１２版、９３０７］やエバスチ
ン［ザ、メルク、インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ
Ｉｎｄｅｘ）、１２版、３５３４］などが挙げられ、そ
れらは臨床において用いられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来の抗アレルギー
剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤などと比べて、作用効
果、持続性、安全性などの点でより満足のいく新規化合
物の開発が望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため、種々鋭意研究を行った結果、［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンやイミダ
ゾ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格の６位からスペイサー
を介して置換ピペリジンやピペラジンを有するところに
化学構造上の大きな特徴を持つ、式

【化１７】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒
素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。］で表される新規な縮合ピリダジン化合物または
その塩を初めて合成し、これらの化合物がその特異な化
学構造に基づいて予想外にも優れた抗アレルギー作用、
抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、好酸球化学遊走抑制作
用および優れた持続性、安全性を示し、これらの薬理作
用に基づいてアトピー性皮膚炎、アレルギー鼻炎、気管
支喘息、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹などの予防、
治療剤として用いられることを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、〔１〕式

【化１８】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒
素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。］で表される化合物（但し、２−［６−［３−
［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルア
ミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］
−２−メチルプロピオン酸を除く）またはその塩、

【０００８】〔２〕Ａｒ¹およびＡｒ²が（i）ハロゲン
原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニト
ロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ
_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ
_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）
１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニル
を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキ
シル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ない
し６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキ
ル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモ
イル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリー
ルオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（x
xviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されて
いてもよい（１）Ｃ_6-14芳香族炭化水素基または（２）
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員
の芳香族複素環基、または（３）該芳香族複素環とＣ
_6-14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された環から任
意の水素原子を除いてできる１価の基を示し、Ａｒ¹と
Ａｒ²は隣接する炭素原子と共に、（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（i
v）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
ケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
キニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ない
し３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有し
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、
（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員
環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xv
ii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキ
ル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバ
モイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xx
iii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xx
v）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、
（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オ
キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい
式、

【化１９】 ［式中、Ｒ⁸は水素原子、Ｃ_1-6アルキルで置換されてい
てもよいヒドロキシ基、またはカルボキシル基を示す］
で表される縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は、
（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、
（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキ
ル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−または
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）
ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（x
v）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−
カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）
モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール
−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アル
キルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ
_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキ
シおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で
置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含
み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３な
いし１３員の含窒素複素環を示し、ＸおよびＹはそれぞ
れ同一または異なって、結合手、酸素原子、Ｓ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ
⁴（Ｒ⁴は水素原子または直鎖状または分枝状のＣ_1-6ア
ルキル基を示す）または（ｉ）ハロゲン原子、（ii）
Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シア
ノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、
（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、
（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、
（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個の
ハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
もしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していても
よいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）ア
ミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミ
ノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カル
ボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxii
i）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xx
v）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、
（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オ
キソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよ
く、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を介していてもよい２価の直鎖状Ｃ_1-6炭
化水素基を示し、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷〔Ｒ⁷は
（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）（ｉ）ハ
ロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）
ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよ
いＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよ
いＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、
（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボ
ニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（ｘ）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒ
ドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（ｘ
ｖ）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−
カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）
モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール
−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アル
キルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ
_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキ
シおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で
置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニ
ル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ
_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ
基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ
_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、（４）−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｒ⁹、−ＳＯ−Ｒ⁹、−（Ｃ
＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｓ）
Ｏ−Ｒ⁹または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹（Ｒ⁹は（ａ）水
素原子、（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アル
キレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）
Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン
原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくは
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6
アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（x
iii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xv
i）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシ
ル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）
カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xx
ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スル
ホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10
アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）
Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成
る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アル
キル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ
_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ない
し３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼ
ン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16
アラルキル基、または（ｃ）−ＯＲ¹¹（Ｒ¹¹は水素原
子、または（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_{1 - 6} アルキ
レンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ
_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原
子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ
_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xii
i）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、
（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カル
バモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi
i）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、
（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリ
ール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ
_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る
群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6
シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし
３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン
環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16ア
ラルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ¹⁰は水素原
子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で示されるアシル
基、または（５）−ＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素原子、または
（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキ
シ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロア
ルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−ま
たはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ
−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、
（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アル
キル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、
（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ
−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリ
ール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6
アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxv
i）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキル
オキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる
基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アル
ケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル
基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アル
コキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した
基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基を示
す）で表される基を示す〕を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ
³ はそれぞれ（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、
（３）（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオ
キシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロ
アルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−
またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、
（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アル
キル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、
（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ
−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリ
ール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6
アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxv
i）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキル
オキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる
基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アル
ケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル
基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アル
コキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した
基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ¹³、−ＳＯ₂−Ｒ¹³、−ＳＯ−
Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−
Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ¹³または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁴
Ｒ¹³（Ｒ¹³は（ａ）水素原子、（ｂ）（ｉ）ハロゲン原
子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、
（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6ア
ルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6ア
ルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１な
いし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アル
キルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有
していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシ
ル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし
６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、
（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6ア
ルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、
（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、
（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキ
シ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxvii
i）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていて
もよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6ア
ルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアル
キル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有してい
てもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基
もしくはＣ_7-16アラルキル基、または（ｃ）−ＯＲ
¹⁵（Ｒ¹⁵は水素原子、または（ｉ）ハロゲン原子、（i
i）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）
シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニ
ル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニ
ル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３
個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有してい
てもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xi
i）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xi
v）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状
アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）
カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル
−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxii
i）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xx
v）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、
（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オ
キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニ
ル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基
と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよ
いベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしく
はＣ_7-16アラルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ
¹⁴は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で示され
るアシル基、または（５）−ＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶は水素原子、
または（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジ
オキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化
されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化
されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シク
ロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ
−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコ
キシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
オ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6
アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xvii
i）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイ
ル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xx
i）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10
アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）
Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、
（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラ
ルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選
ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ
_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロア
ルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ
_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮
合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル
基を示す）で表される基を示し、Ｒ⁸は水素原子、Ｃ_1-6
アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、または
カルボキシル基を示す第（１）項記載の化合物、

【０００９】〔３〕Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基である第（１）項
記載の化合物、〔４〕Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ置換
基を有していてもよいフェニル基である第（１）項記載
の化合物、〔５〕Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ（１）ハ
ロゲン原子もしくはＣ_1-6アルキルで置換されていても
よいフェニル基または（２）炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘ
テロ原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基である第
（１）項記載の化合物、〔６〕Ｂ環が式

【化２０】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
ン基を示す］で表される環である第（１）項記載の化合
物、〔７〕Ｚ¹およびＺ²がそれぞれ直鎖状Ｃ_1-2アルキ
レン基である第（６）項記載の化合物、〔８〕Ｘが結合
手、酸素原子またはＮＨである第（１）項記載の化合
物、

〔９〕Ｘが結合手または酸素原子である第（１）項
記載の化合物、

【００１０】〔１０〕Ｙが式 −（ＣＨ₂）ｍ−Ｙ¹−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ²− ［式中、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ同一または異なって結
合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を
示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を
示す）、カルボニル基、カルボニルオキシ基または式

【化２１】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ同一または異なってヒ
ドロキシ基またはＣ_1-4アルキル基を示す）で表される
基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数を示
す（但し、ｍとｎの和は６以下である）］で表される基
である第（１）項記載の化合物、〔１１〕Ｙが（ｉ）Ｃ
_1-6アルキレン基、（ii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）
−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（iv）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ
−、（vii）−（ＣＨ₂ ）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²
Ｓ−、（viii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＣＯＮＨ−、（ix）−Ｃ
ＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（x）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｎ
Ｈ−、（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（xii）−
（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（xiii）−（Ｃ
Ｈ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または（xiv）−（Ｃ
Ｈ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜６の整数を示
し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表
される基である第（１）項記載の化合物、

【００１１】〔１２〕Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷がそれぞ
れ同一または異なって（１）水素原子、（２）カルボキ
シル基またはＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基で置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基、（３）Ｃ_1-6アルコキ
シ基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基または
（５）カルボキシル基である第（１）項記載の化合物、
〔１３〕Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カルボキ
シル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（iii）ヒ
ドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル
を有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれ
る基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（３）
Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、（５）
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボキシル
基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを有し
ていてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_3-6シク
ロアルキル基である第（１）項記載の化合物、〔１４〕
Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル基またはカルボキシル基である第（１）項記
載の化合物、〔１５〕Ｒ³が水素原子である第（１）項
記載の化合物、〔１６〕Ｒ⁷が水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基
またはカルボキシル基である第（１）項記載の化合物、
〔１７〕Ｒ⁸が水素原子またはヒドロキシル基である第
（１）項記載の化合物、〔１８〕Ａが窒素原子である第
（１）項記載の化合物、〔１９〕ＡがＣＲ⁷'（Ｒ⁷'は水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基またはカルボキシル基を示す）であ
る第（１）項記載の化合物、〔２０〕ＡがＣＨである第
（１）項記載の化合物、

【００１２】〔２１〕Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ
（１）ハロゲン原子もしくはＣ_1-6アルキルで置換され
ていてもよいフェニル基または（２）炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基
で、Ｂ環が式

【化２２】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
ン基を示す］で表される環で、Ｘが結合手、酸素原子ま
たはＮＨで、Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、（ii）−
（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（i
v）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、（viI）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、（viiI）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｃ
ＯＮＨ−、（iX）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（x）−
ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）
ｐ¹Ｓ−、（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜
６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数
を示す）で表される基で、Ａが窒素原子またはＣＲ⁷'
（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基
を示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カル
ボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（ii
i）ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アル
キルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選
ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボ
キシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
を有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ
_3-6シクロアルキル基で、Ｒ² が水素原子、Ｃ_1-6アルキ
ル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキ
シル基で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子またはヒド
ロキシル基である第（１）項記載の化合物、

【００１３】〔２２〕Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基
で、Ｂ環が式

【化２３】 ［式中、Ｚ'はメチン基を示し、Ｚ¹'およびＺ²'はエチ
レン基を示す］で表される環で、Ｘが酸素原子またはＮ
Ｈで、Ｙが−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−（ｐ¹は１〜６の整数
を示す）で表される基で、ＡがＣＲ⁷''（Ｒ⁷''は水素原
子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で、Ｒ¹が（１）水素
原子、（２）カルボキシルまたはＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基また
は（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されてい
てもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイ
ル基で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水
素原子である第（１）項記載の化合物、〔２３〕２−
［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジ
ノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジ
ン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたは
その塩（特に、二フマル酸塩）、〔２４〕Ｎ−［６−
［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロ
ピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−
カルボニル］グリシンエチルまたはその塩、〔２５〕２
−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジ
ノ］プロピルアミノ］−３−メチルイミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸
エチルまたはその塩（特に、二塩酸塩）、〔２６〕２−
［６−［３−［４−（ジフェニルメチルアミノ）ピペリ
ジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまた
はその塩、

【００１４】〔２７〕式

【化２４】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ｒ⁸は
水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒド
ロキシ基またはカルボキシル基を示し、Ｑ¹は脱離基を
示す。］で表される化合物またはその塩と式

【化２５】 ［式中、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハ
ロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ア
シル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を
示す）を示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一また
は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してい
てもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有してい
てもよいヒドロキシ基を示し、Ｑ²は脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることを特
徴とする式

【化２６】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩の製造法、

【００１５】〔２８〕第（１）項記載の化合物を含有し
てなる医薬組成物、〔２９〕第（１）項記載の化合物を
含有してなる抗ヒスタミンおよび／または好酸球化学遊
走抑制剤、〔３０〕第（１）項記載の化合物を含有して
なる抗アレルギー剤、〔３１〕第（１）項記載の化合物
を含有してなる喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー
性鼻炎、慢性蕁麻疹またはアトピー性皮膚炎の予防・治
療剤、〔３２〕哺乳動物に対して第（１）項記載の化合
物を有効量投与することを特徴とするヒスタミンおよび
／または好酸球化学遊走の抑制方法、〔３３〕哺乳動物
に対して第（１）項記載の化合物を有効量投与すること
を特徴とするアレルギー疾患の治療方法、〔３４〕哺乳
動物に対して第（１）項記載の化合物を有効量投与する
ことを特徴とする喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギ
ー性鼻炎、慢性蕁麻疹またはアトピー性皮膚炎の治療方
法、〔３５〕抗ヒスタミンおよび／または好酸球化学遊
走抑制剤を製造するための第（１）項記載の化合物の使
用、〔３６〕抗アレルギー剤を製造するための第（１）
項記載の化合物の使用、および〔３７〕喘息、アレルギ
ー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹またはアト
ピー性皮膚炎の予防・治療剤を製造するための第（１）
項記載の化合物の使用に関する。さらに、化合物（Ｉ）
またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学
活性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、
化合物（Ｉ）またはその塩は水和物、無水和物のどちら
であってもよい。

【００１６】上記式（Ｉ）中、Ａｒ¹およびＡｒ²は「置
換基を有していてもよい芳香族基」を示し、Ａｒ¹とＡ
ｒ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していて
もよい。Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「芳香族基」とし
ては、例えば、 単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具
体的にはフェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、１
−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、１−アン
トリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナ
ントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、
４−フェナントリルまたは９−フェナントリルなどのＣ
_6-14アリール基など（好ましくは、フェニル、トリル、
キシリル、ビフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチ
ルなど、特に好ましくはフェニルなど）６ないし１４員
の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基など、ま
たは 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる好ましくは１種または２種のヘテロ原子を１
個以上（例えば、１ないし４個、好ましくは１ないし３
個）を含む単環基（好ましくは５ないし８員）またはそ
の縮合芳香族複素環基、より具体的には、チオフェン、
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕フラン、ベンズ
イミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、ベンズイソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオ
フェン、チアントレン、フラン、イソインドリジン、キ
サントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾー
ル、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾ
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、
インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プ
リン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フ
タラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、
シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナン
トリジン、アクリジン、フェナジン、イソチアゾール、
フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノ
キサジンまたはイソクロマンなどの芳香族複素環（好ま
しくは、ピリジン、チオフェンまたはフランなど、より
好ましくはピリジンなど）、あるいはこれらの環（好ま
しくは、前記した単環の複素環）が１個あるいは複数個
（好ましくは１または２個、さらに好ましくは１個）の
芳香環（例えば、上記した芳香族炭化水素基など、好ま
しくはベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意
の水素原子を除いてできる１価の基などが用いられる。
Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、フェニ
ルなどが好ましい。

【００１７】Ａｒ¹およびＡｒ²で表され芳香族基の「置
換基」としては、例えば、（i）ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ii）低級アルキ
レンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシなどのＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）、（i
ii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ハロゲン化され
ていてもよい低級アルキル基、（vi）ハロゲン化されて
いてもよい低級アルケニル基、（vii）ハロゲン化され
ていてもよい低級アルキニル基、（viii）低級シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアル
キル基など）、（ix）置換されていてもよい低級アルコ
キシ基、（x）ハロゲン化されていてもよい低級アルキ
ルチオ基、（xi）ヒドロキシル基、（xii）アミノ基、
（xiii）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基など）、（xiv）ジ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基
など）、（xv）５ないし６員環状アミノ基（例えば、モ
ルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリ
ジン−１−イルなど）、（xvｉ）低級アルキル−カルボ
ニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6
アルキル−カルボニル基など）、（xvii）カルボキシル
基、（xviii）低級アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6アル
コキシ−カルボニル基など）、（xix）カルバモイル
基、（xx）モノ−低級アルキル−カルバモイル基（例え
ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモ
ノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基など）、（xxi）ジ
−低級アルキル−カルバモイル基（例えば、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ_1-6ア
ルキルカルバモイル基など）、（xxii）アリール−カル
バモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカ
ルバモイルなどのＣ_6-10アリール−カルバモイルな
ど）、（xxiii）スルホ基、（xxiv）低級アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ルなどのＣ_1-6アルキルスルホニル基など）、（xxv）ア
リール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10ア
リール基など）、（xxvi）アリールオキシ基（例えば、
フェノキシ、ナフチルオキシなどのＣ_6-10アリールオキ
シ基など）、（xxvii）アラルキルオキシ基（例えば、
ベンジルオキシなどのＣ_7-16アラルキルオキシ基な
ど）、（xxviii）オキソ基などが用いられる。

【００１８】上記「ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキル基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有して
いてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6ア
ルキル基など）などが挙げられ、具体例としては、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３，３，
３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、
４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシ
ル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが用いられ
る。上記「ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル
基」および「ハロゲン化されていてもよい低級アルキニ
ル基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していて
もよい低級アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニ
ル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペン
テン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどのＣ_2-6
アルケニル基など）および１ないし３個のハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していて
もよい低級アルキニル基（例えば、２−ブチン−１−イ
ル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イル
などのＣ_2-6アルキニル基など）などが用いられる。

【００１９】上記「置換されていてもよい低級アルコキ
シ基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、モノ−またはジ
−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、ジメ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなどのモノ
−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）または低級
アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−カル
ボニル基など）を有していてもよい低級アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
tert−ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などが
用いられる。上記「ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキルチオ基」としては、例えば、１ないし３個のハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有して
いてもよい低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、
エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-
ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-
ブチルチオなどのＣ_1-6アルキルチオ基など）などがあ
げられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−ト
リフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオな
どが用いられる。

【００２０】Ａｒ¹とＡｒ²が隣接する炭素原子と共に縮
合環基を形成する場合の具体例としては、例えば、

【化２７】 ［式中、Ｒ⁸は前記と同意義を示す。］などで表される
縮合環基などが用いられる。Ａｒ¹およびＡｒ²として
は、それぞれ同一または異なって、置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素基（例、Ｃ_6-14芳香族炭化水素
基）が好ましく、置換基を有していてもよいベンゼン環
がより好ましい。より具体的には、Ａｒ¹およびＡｒ²と
しては、それぞれ（１）ハロゲン原子もしくはＣ_1-6ア
ルキルで置換されていてもよいベンゼン環または（２）
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員
の芳香族複素環基などが好適である。

【００２１】上記式（Ｉ）中、Ｂ環は「置換基を有して
いてもよい含窒素複素環」を示す。Ｂ環で表される「含
窒素複素環」としては、例えば、１個の窒素原子を含
み、さらに例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子などか
ら選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよ
い３ないし１３員の含窒素複素環などが用いられる。上
記式（Ｉ）においては、Ｂ環の窒素原子とその他の原子
からそれぞれ水素原子を１個ずつ取り除いた２価の基を
形成することが好ましい。具体的には、例えば

【化２８】 などの３ないし９員（さらに好ましくは３ないし６員）
の含窒素複素環基などが好ましい。

【００２２】Ｂ環で表される含窒素複素環の置換基とし
ては、例えば、上記Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」と同様の
ものなどが用いられる。Ｂ環の好ましい具体例として
は、例えば式

【化２９】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
ン基を示す。］で表される環などが用いられる。該「Ｃ
_1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状
または分枝状のＣ_1-6アルキル基などが用いられる。該
「直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基」としては、例えば、メチ
レン、エチレン、プロピレン、ブチレンで表される直鎖
状のＣ_1-4アルキレン基を示す。Ｚ¹およびＺ²で表され
る「ヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6アルキル基で
置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基」とし
て好ましくは、無置換の直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基など
が用いられ、特に、無置換の直鎖状Ｃ_1-2アルキレン基
が好適である。Ｂ環としてより好ましくは、ピペリジ
ン、ピペラジンなどが用いられる。

【００２３】上記式（Ｉ）中、ＸおよびＹはそれぞれ同
一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ
（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素
原子または低級アルキル基を示す。）または置換基を
有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介してい
てもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示す。Ｒ⁴で表
される低級アルキル基をしては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直
鎖状または分枝状のＣ_1-6アルキル基などが用いられ
る。ＸおよびＹで表される「ヘテロ原子１ないし３個を
介していてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基」として
は、低級（Ｃ_1-6）炭化水素の同一または異なった炭素
原子に結合する水素原子を１個ずつ（計２個）取り除い
てできる基であり、例えば、酸素原子、硫黄原子などか
ら選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖中に含んでいてもよ
い基を示す。「２価の直鎖状低級炭化水素基」として具
体的には、（i）Ｃ_1-6アルキレン基（例えば、−CH
₂−，−（CH₂）₂−，−（CH₂）₃−，−（CH₂）₄−，−
（CH₂）₅−，−（CH₂）₆−など）、（ii）Ｃ_2-6アルケ
ニレン基（例えば、−CH＝CH−，−CH＝CH−CH₂−，−C
H₂−CH＝CH−CH₂−，−（CH₂）₂−CH＝CH−CH₂−，−
（CH₂）₂−CH＝CH−（CH₂）₂−，−（CH₂）₃−CH＝CH−
CH₂−など）、（iii）Ｃ_2-6アルキニレン基（例えば、

【化３０】 などが用いられる。

【００２４】ＸおよびＹで表される「ヘテロ原子１ない
し３個を介していてもよい２価の直鎖状低級炭化水素
基」の「置換基」としては、例えば、上記Ａｒ¹および
Ａｒ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族
基」の「置換基」と同様のものなどが用いられるが、特
に、ヒドロキシ基またはオキソ基が好ましい。Ｘとして
は、結合手、酸素原子またはＮＨが好ましく、特に、結
合手または酸素原子が好適である。Ｙとして好ましく
は、例えば式 −（ＣＨ₂）ｍ−Ｙ¹−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ²− ［式中、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ同一または異なって結
合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐ前記と同意義を示
す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は前記と同意義を示す。）、カルボニ
ル基、カルボニルオキシ基または式

【化３１】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ同一または異なってヒ
ドロキシ基またはＣ_1-4アルキル基を示す。）で表され
る基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数を
示す（但し、ｍとｎの和は６以下である）］で表される
基などが用いられる。

【００２５】Ｒ⁵およびＲ⁶で表される「Ｃ_1-4アルキル
基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチルなどの直鎖状または分枝状のＣ_1-4アルキル基な
どが用いられる。Ｙとしては、例えば、（ｉ）Ｃ_1-6ア
ルキレン基、（ii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−
（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（iv）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ
−、（vii）−（ＣＨ₂ ）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²
Ｓ−、（viii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＣＯＮＨ−、（ix）−Ｃ
ＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（x）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｎ
Ｈ−、（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（xii）−
（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（xiii）−（Ｃ
Ｈ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または（xiv）−（Ｃ
Ｈ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜６の整数を示
し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表
される基が好ましい。なかでも、Ｙとしては、例えば、
結合手、−（CH₂）₂−O−，−（CH₂）₃−O−，−（C
H₂）₄−O−，−（CH₂）₆−O−，−（CH₂）₂−NH−，−
（CH₂）₃−NH−，−（CH₂）₄−NH−，−（CH₂）₃−S
−，−CH₂−CH(OH)−CH₂−O−，−（CH₂）₂−CO−NH
−，−CH₂−CO−NH−，−CO−O−（CH₂）₂−O−，−CO
−O−（CH₂）₃−O−，−（CH₂）₆−NH−，−（CH₂）₆−
S−，−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−，−（CH₂）₂−O−
（CH₂）₂−S−などが好適である。

【００２６】上記式（Ｉ）中、Ａは窒素原子またはＣＲ
⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していて
もよいヒドロキシ基を示す。）を示す。Ｒ⁷で表される
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素があげられる。Ｒ⁷で表される「炭化水素
基」としては、例えば、炭化水素化合物から水素原子を
１個取り除いた基を示し、その例としては、例えば、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、アラルキル基などの鎖状または環状
炭化水素基があげられる。このうち、炭素数１ないし１
６個の鎖状（直鎖状あるいは分枝状）または環状炭化水
素基などが好ましく、 a）アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）］、 b）アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、sec−ブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基な
ど）］、 c）アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例
えば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、１−ヘキシ
ニルなどのＣ_2-6アルキニル基など）］、 d）シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキ
ル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、１ないし３個の低級アルコキシ基（例えば、
メトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などを有して
いてもよいベンゼン環と縮合していてもよいシクロヘキ
シルなどのＣ_3-6シクロアルキル基）］、 e）アリール基（例えば、フェニル、トリル、キシリ
ル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−イ
ンデニル、１−アントリル、２−アントリル、９−アン
トリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３
−フェナントリル、４−フェナントリルまたは９−フェ
ナントリルなどのＣ_6-14アリール基など、好ましくはフ
ェニル基）、 f）アラルキル基［好ましくは、低級アラルキル基（例
えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−
ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−フェニルエ
チル、２−ジフェニルエチル、１−フェニルプロピル、
２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチル、５−フェニルペンチルなどのＣ_7-16アラ
ルキル基など、さらに好ましくはベンジル基）］などが
好ましい。

【００２７】Ｒ⁷で表される「炭化水素基」の「置換
基」としては、例えば、上記Ａｒ¹およびＡｒ²で表され
る「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」
と同様なものなどが用いられる。Ｒ⁷で表される「アシ
ル基」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−ＳＯ
₂−Ｒ⁹ 、−ＳＯ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹ 、−
（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝
Ｓ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹ 、（Ｒ⁹ は水素原子、置換基を有してい
てもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいヒ
ドロキシ基を示し、Ｒ¹⁰は水素原子または低級アルキル
基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチ
ル，ペンチル，ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など、
特にメチル，エチル，プロピル，イソプロピルなどのＣ
_1-3アルキル基などが好ましい。）を示す。）などがあ
げられる。このうち好ましくは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、
−ＳＯ₂−Ｒ⁹ 、−ＳＯ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹
、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹ であり、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹
がより好ましい。Ｒ⁹ で示される「炭化水素基」は、炭
化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示し、
その例としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラル
キル基などの鎖状（直鎖状もしくは分枝状）または環状
炭化水素基があげられる。具体的には、上記のＲ⁷で示
された「炭化水素基」などがあげられ、なかでも炭素数
１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基などが好ま
しく、特に、低級（Ｃ_1-6）アルキル基が好ましい。Ｒ⁹
で示される「炭化水素基」が有していてもよい「置換
基」としては、例えば、上記Ａｒ¹およびＡｒ²で表され
る「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」
と同様なものなどが用いられる。Ｒ⁹ で示される「置換
基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例え
ば、後述のＲ⁷で表される「置換基を有していてもよい
ヒドロキシ基」と同様のものなどが用いられる。

【００２８】Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよ
いヒドロキシ基」としては、例えば、（1）ヒドロキシ
基または（2）ヒドロキシ基の水素原子の代わりに例え
ば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」など
を１個有するヒドロキシ基を示す。Ｒ⁷としては、（1）
水素原子、（2）カルボキシル基またはＣ_1-6アルコキシ
−カルボキシルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、（3）Ｃ_1-6アルコキシ基、（4）Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル基または（5）カルボキシル基が好ましく、
特に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基が
好適である。Ａとしては、窒素原子またはＣＲ⁷'（Ｒ⁷'
は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基を示す）
が好ましく、特に、窒素原子またはＣＨが好適である。

【００２９】上記式（Ｉ）中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそ
れぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す。）を示
す。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「ハロゲン原子」と
しては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげら
れる。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」としては、例えば、上記Ｒ⁷で
表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」など
が用いられる。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「アシル
基」としては、例えば、上記Ｒ⁷で表される「アシル
基」などが用いられる。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される
「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、
例えば、上記Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよ
いヒドロキシ基」などが用いられる。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ
³としては、それぞれ同一または異なって（1）水素原
子、（2）カルボキシル基またはＣ_1-6アルコキシ−カル
ボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（3）
Ｃ_1-6アルコキシ基、（4）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル基、（5）カルボキシル基または（6）Ｃ_6-14アリール
基（特にフェニル）が好ましく、（1）水素原子、（2）
カルボキシル基またはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで
置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（3）Ｃ_1-6ア
ルコキシ基、（4）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基また
は（5）カルボキシル基がより好ましい。

【００３０】また、Ｒ¹としては、（１）水素原子、
（２）（ｉ）カルボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル，（iii）ヒドロキシまたは（iv）モノもし
くはジ−Ｃ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイ
ルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6
アルコキシ基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、（６）カルボキシル基、（７）カルボキシルもしく
はＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよ
いＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル基、
または（８）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換され
ていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基なども好ましい。
Ｒ²としては、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニル基またはカルボキシル基なども好ま
しい。Ｒ³としては、水素原子が好ましい。

【００３１】上記式（Ｉ）中、Ｒ⁸は水素原子、低級ア
ルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
上記式（Ｉ）中、Ｒ⁸で表される「低級アルキル基で置
換されていてもよいヒドロキシ基」の「低級アルキル
基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基
などがあげられる。Ｒ⁸としては水素原子またはヒドロ
キシ基が好ましく、特に水素原子が好ましい。

【００３２】本発明の化合物（Ｉ）としては、Ａｒ¹お
よびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロゲン原子もしくはＣ_1-6
アルキルで置換されていてもよいフェニル基または
（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ない
し８員の芳香族複素環基で、Ｂ環が式

【化３２】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
ン基を示す］で表される環で、Ｘが結合手、酸素原子ま
たはＮＨで、Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、（ii）−
（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（i
v）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、（viI）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、（viiI）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｃ
ＯＮＨ−、（iX）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（x）−
ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）
ｐ¹Ｓ−、（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜
６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数
を示す）で表される基で、Ａが窒素原子またはＣＲ⁷'
（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボニル基を
示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カルボ
キシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（iii）
ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキ
ルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ば
れる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボ
キシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
を有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ
_3-6シクロアルキル基で、Ｒ² が水素原子、Ｃ_1-6アルキ
ル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキ
シル基で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子またはヒド
ロキシル基である化合物が好ましい。

【００３３】特に、Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基で、
Ｂ環が式

【化３３】 ［式中、Ｚ'はメチン基を示し、Ｚ¹'およびＺ²'はエチ
レン基を示す］で表される環で、Ｘが酸素原子またはＮ
Ｈで、Ｙが−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−（ｐ¹は１〜６の整数
を示す）で表される基で、ＡがＣＲ⁷''（Ｒ⁷''は水素原
子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で、Ｒ¹が（１）水素
原子、（２）カルボキシルまたはＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基また
は（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されてい
てもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイ
ル基で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水
素原子である化合物が好適である。

【００３４】より具体的には、２−［６−［３−［４−
（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−
メチルプロピオン酸エチルまたはその塩（特に、二フマ
ル酸塩）、２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキ
シ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸
またはその塩、Ｎ−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］グリシンエチル
またはその塩、２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイ
ミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メ
チルプロピオン酸エチルまたはその塩（特に、二塩酸
塩）、２−［６−［３−［４−（ジフェニルメチルアミ
ノ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸
エチルまたはその塩などが好適である。

【００３５】次に、この発明の化合物（Ｉ）またはその
塩の製造法を述べる。本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は、（Ａ）式

【化３４】 ［式中、Ｑ¹は脱離基を、その他の各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物またはその塩と式

【化３５】 ［式中、Ｑ²は脱離基を、その他の各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。Ｑ¹で表される
脱離基としては、例えばナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属などが用いられる。また、Ｑ¹は水素原子で
あってもよい。Ｑ²で表される脱離基としては、例えば
ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_6-10
アリールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなど）、Ｃ_1-4ア
ルキル−スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニル
オキシなど）などが用いられる。

【００３６】本反応において、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩１モルに対して化合物（ＩＩＩ）またはその塩を、
通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用い
る。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよ
く、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコ
キシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに本反応は
メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニ
トリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性
溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常１０ない
し２００℃、好ましくは５０ないし１００℃である。反
応時間は、通常３０分ないし２４時間、好ましくは１な
いし６時間である。

【００３７】また、この発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は（Ｂ）式

【化３６】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩と式

【化３７】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【００３８】本反応において、化合物（ＩＶ）またはそ
の塩１モルに対して化合物（ＩＩＩ）またはその塩を、
通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用い
る。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよ
く、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコ
キシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに本反応は
メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニ
トリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性
溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常１０ない
し２００℃、好ましくは５０ないし１００℃である。反
応時間は、通常３０分ないし２４時間、好ましくは１な
いし６時間である。

【００３９】また、この発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は（Ｃ）式

【化３８】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩と式

【化３９】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【００４０】本反応において、化合物（Ｖ）またはその
塩１モルに対して化合物（ＶＩ'）またはその塩を、通
常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用い
る。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよ
く、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコ
キシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに本反応は
メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニ
トリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性
溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常１０ない
し２００℃、好ましくは５０ないし１００℃である。反
応時間は、通常３０分ないし２４時間、好ましくは１な
いし６時間である。

【００４１】また、この発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は（Ｄ）式

【化４０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩と式

【化４１】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【００４２】本反応において、化合物（ＶＩＩ）または
その塩１モルに対して化合物（ＶＩＩ）またはその塩
を、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを
用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのが
よく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに本反応
はメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセ
トニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの
不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常１
０ないし２００℃、好ましくは５０ないし１００℃であ
る。反応時間は、通常３０分ないし２４時間、好ましく
は１ないし６時間である。

【００４３】（Ｅ）式

【化４２】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩と式

【化４３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【００４４】本反応において、化合物（ＶＩＩＩ）また
はその塩１モルに対して化合物（ＶＩＩ）またはその塩
を、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを
用いる。さらに本反応はメタノール、エタノールなどの
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。反
応温度は、通常１０ないし２００℃、好ましくは５０な
いし１００℃である。反応時間は、通常３０分ないし２
４時間、好ましくは１ないし６時間である。

【００４５】かくして得られた化合物（Ｉ）は、遊離体
の場合定法に従って塩にすることかでき、また塩を形成
している場合は定法に従って遊離体またはその他の塩に
することができる。かくして得られた化合物（Ｉ）また
はその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、
転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどに
よって単離精製することができる。化合物（Ｉ）または
その塩が光学異性体を含む場合は通常の光学分割手段に
より、Ｒ体、Ｓ体に分割することもできる。次に、化合
物（Ｉ）またはその塩の製造に用いられる原料化合物
（ＩＩ）ないし（ＶＩＩＩ）またはそれらの塩の製造法
を述べる。これらの化合物の塩としては、例えば、無機
塩（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）と
の塩、あるいは行有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、リンゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに、こ
れらの化合物が置換基としてカルボン酸などの酸性基を
有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属など、またはアンモニアなど）
または有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ
−Ｃ_1-3アルキルアミン）との塩を形成してもよい。

【００４６】原料化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）または
それらの塩は、例えば、ジャーナルオブ メディシナル
ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３２巻、５８
３頁（１９８９年）に記載の方法またはそれに準じた方
法により合成できる。原料化合物（ＩＩＩ）またはその
塩は、例えばジャーナル オブ オルガニックケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）３９巻、２１４３頁
（１９７４年）に記載の方法またはそれに準じた方法に
より合成できる。原料化合物（Ｖ）またはその塩は、例
えば、特開昭６２−２７３９などに記載の方法またはそ
れに準じた方法により合成できる。原料化合物（ＶＩ）
および（ＶＩＩＩ）またはそれらの塩は、例えば、特開
平３−２２３２８７などに記載の方法またはそれに準じ
た方法により合成できる。原料化合物（ＶＩＩ）または
その塩は、例えば、ジャーナル オブ メディシナルケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３８巻、２４７
２頁（１９９５年）に記載の方法またはそれに準じた方
法により合成できる。

【００４７】かくして得られたこれらの原料化合物また
はその塩は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変
換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーな
どによって単離精製することができるが、単離すること
なくそのまま反応混合物のまま次の工程の原料として供
されてもよい。また、前記本発明の各反応および原料化
合物合成の各反応において、原料化合物が置換基として
アミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル基を有する場
合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられ
るような保護基が導入されたものであってもよく、反応
後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合
物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例
えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6ア
ルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニ
ルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキ
シカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10
アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル
など）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチル
アミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
など）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ない
し３個程度である。カルボキシル基の保護基としては、
例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリ
チルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基と
しては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボ
ニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１
ないし３個程度である。

【００４８】ヒドロキシル基の保護基としては、例え
ば、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラ
ルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボ
ニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、
Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカル
ボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが
用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6
アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルな
ど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例えば、ベンジル
など）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ない
し４個程度である。また、保護基の除去方法としては、
それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、
例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニル
ヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウ
ム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジ
ウムなどで処理する方法が用いられる。

【００４９】この発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作
用、抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）作用、好酸球化学遊
走抑制作用などを有しており、かつ毒性が低い（急性毒
性：ＬＤ₅₀＞２ｇ／kg）ので、哺乳動物（例えば、ヒ
ト，マウス，イヌ，ラット，ウシなど）に対して安全な
抗アレルギー剤として使用できる。さらに、化合物
（Ｉ）またはその塩は、抗ヒスタミン作用と共に好酸球
化学遊走抑制作用を併有し、前記哺乳動物における慢性
蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレル
ギー性結膜炎、過敏性肺臓炎などのアレルギー性疾患、
湿疹、疱疹性皮膚炎、乾癬などの皮膚疾患、好酸球性肺
炎（ＰＩＥ症候群）などの呼吸器疾患、喘息などの治療
または予防に用いることができる。なかでも喘息、アレ
ルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹または
アトピー性皮膚炎などの予防・治療剤として用いられ
る。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。また、
本発明で用いられる製剤は、活性成分として化合物
（Ｉ）またはその塩以外の他の医薬成分を含有していて
もよい。このような医薬活性成分としては、例えば抗喘
息剤（例えば、テオフィリン、プロカテロール、ケトチ
フェン、アゼラスチン、セラトロダストなど）、抗アレ
ルギー剤（例えば、ケトチフェン、テルフェナジン、ア
ゼラスチン、エピナスチンなど）、抗炎症剤（例えば、
ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメ
タシンなど）、抗菌剤（例えば、セフィキシム、セフジ
ニル、オフロキサシン、トスフロキサシンなど）、抗真
菌剤（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾールな
ど）などが挙げられる。これらの成分は本発明の目的が
達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で
使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば、錠
剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、
カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒
剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入
剤、軟膏などが用いられる。これらの製剤は常法（例え
ば日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。本
発明の製剤において、化合物（Ｉ）またはその塩の含有
量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に
対して０．０１ないし１００重量％、好ましくは０．１
ないし５０重量％、さらに好ましくは０．５ないし２０
重量％程度である。

【００５０】具体的には、錠剤の製造法は、医薬品をそ
のまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適
当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法
で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型するかま
たは、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊
剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和
したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらか
じめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加
えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造することも
できる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤な
どを加えることができる。さらに、本剤は、適当なコー
ティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法
は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生
理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植
物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とする
か、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に密封し
て製することができる。経口用製剤担体としては、例え
ば、デンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において
常用されている物質が用いられる。注射用担体として
は、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸
液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる
添加剤を適宜添加することもできる。これらの製剤の投
与量は、年令，体重，症状，投与経路，投与回数などに
より異なるが、例えば、成人の喘息患者に対して、１日
当たり有効成分（化合物（Ｉ）またはその塩）に換算し
て通常０.１ないし１００mg/kg、好ましくは１ないし５
０mg／kg、より好ましくは１ないし１０mg／kgを１日１
または２回に分割して経口投与するのがよい。

【００５１】

【発明の実施の形態】以下において、実施例、参考例、
製剤例および実験例により本発明をより具体的にする
が、この発明はこれらに限定されるものではない。実施
例および参考例における目的物を含む画分の検出は、Ｔ
ＬＣ（Thin LayerChromatography, 薄層クロマトグラフ
ィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）社製の６０
Ｆ₂₅₄を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。

【００５２】

【実施例】実施例 1 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロポキシ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 466m
g を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリ
ウム t-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 268mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノ
ール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢
酸エチル10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液0.
7mlを加えて得られる結晶を95%含水エタノールから再結
晶して標記化合物 413mg を得た。 融点 251-253 ℃ 元素分析値: C₂₅H₃₀N₆OCl₂ として 計算値 (%) : C,59.88 ; H,6.03 ; N,16.76 実測値 (%) : C,59.76 ; H,6.09 ; N,16.80

【００５３】実施例 2 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 39
0mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナト
リウム t-ブトキシド127mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 215mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めてエタノール10ml に溶かし、フ
マル酸 93mg を加えて結晶化させ、エタノールから再結
晶して標記化合物 218mg を得た。 融点 157-159 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₃N₅O₆ として 計算値 (%) :C,64.39 ; H,5.94 ; N,12.51 実測値 (%) :C,64.16 ; H,5.71 ; N,12.32

【００５４】実施例 3 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロポキシ]-7
-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二
塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 466m
g を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリ
ウム t-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン295mg を加えて 3時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めてエタノール10mlに溶かし、1N 塩酸 3m
l を加えて減圧下濃縮し得られる結晶を酢酸エチルから
再結晶して標記化合物 582mg を得た。 融点 177 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₆N₆OCl₂ として 計算値 (%) : C,59.89 ; H,6.82 ; N,14.97 実測値 (%) : C,59.47 ; H,6.89 ; N,14.45

【００５５】実施例 4 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 48
8mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナト
リウム t-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めてエタノール10ml
に溶かし、フマル酸 98mg を加えて結晶化させ、エタノ
ールから再結晶して標記化合物 385mg を得た。 融点 163-165 ℃ 元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₆ として 計算値 (%) :C,65.87 ; H,6.53 ; N,11.64 実測値 (%) :C,65.77 ; H,6.46 ; N,11.71

【００５６】実施例 5 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルアミ
ノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A:6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 928mg
をエタノール 10ml に溶かして 3-アミノ-1-プロパノー
ル 1.23g を加えて20時間加熱還流した。冷後、減圧下
半量までに濃縮し、得られる結晶をエタノールで洗い、
乾燥して標記化合物 835 mg を得た。 融点 193-194 ℃ 元素分析値: C₈H₁₁N₅O として 計算値 (%) :C,49.73 ; H,5.74 ; N,36.25 実測値 (%) :C,49.70 ; H,5.53 ; N,36.28 工程B :6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 450mgをテトラヒドロフラン 15
ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン ５８２
ｍｇとメタンスルホニルクロリド ５３３ｍｇ 加えて
室温で1時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチ
ルホルムアミド 10ml に溶かし、1-（ジフェニルメチ
ル）ピペラジン 504 mg,よう化ナトリウム 298mg,炭酸
カリウム 276mg を加えて60℃で2時間かきまぜた。冷
後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶
をエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 281 mg
を得た。 融点 139-140 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₉N₇・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,68.78 ; H,6.93 ; N,22.46 実測値 (%) : C,68.72 ; H,6.86 ; N,22.16

【００５７】実施例 6 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 290mgをテトラヒドロフラン 10ml に懸
濁してN-エチルジイソプロピルアミン 388mgとメタンス
ルホニルクロリド 344mg 加えて室温で1時間かきまぜ
た。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 5ml に
溶かし、4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 352 mg,
よう化ナトリウム 208mg,炭酸カリウム 193mg を加えて
室温で15時間、60℃で3時間かきまぜた。冷後、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をエチル
エーテルで洗い、乾燥して標記化合物 209 mgを得た。 融点 136-138 ℃ 元素分析値: C₂₆H₃₀N₆O として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,6.83 ; N,18.99 実測値 (%) :C,70.43 ; H,6.83 ; N,19.04

【００５８】実施例 7 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルチオ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A :6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール
40ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 15ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 1.55gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減圧
下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を
集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 40ml に
懸濁して 1,3-ジブロモプロパン 3.06ml を加えて2時間
加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル−ヘキサン
(1:1)を加えて析出した結晶を集めて、乾燥して標記化
合物 1.97g を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₈H₉N₄SBr として 計算値 (%) :C,35.18 ; H,3.32 ; N,20.51 実測値 (%) :C,35.11 ; H,3.13 ; N,20.43 工程B :6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 546mg と1-（ジフェニルメチル）ピ
ペラジン 505 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よ
う化ナトリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 5
0-60℃で 15時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(95:5)で溶
出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる
結晶をエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 507
mg を得た。 融点 128-130 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₈N₆S として 計算値 (%) : C,67.54 ; H,6.35 ; N,18.90 実測値 (%) : C,67.25 ; H,6.29 ; N,18.78

【００５９】実施例 8 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルチ
オ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の
製造 6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン 546mg と4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジ
ン 535 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナ
トリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50-60
℃で 15時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮し、エタノール 20ml に溶かしフマル酸 159mg
加えた。析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 435 mg を得た。 融点 185-187 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₃N₅O₅S・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,61.63 ; H,5.86 ; N,11.98 実測値 (%) : C,61.98 ; H,5.83 ; N,11.95

【００６０】実施例 9 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルチオ]
-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 工程A :6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,
2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール
40ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 15ml と 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.97gとを加えて40分間加熱還流
した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒ
ドロフラン 40ml に懸濁して 1-ブロモ-3-クロロプロパ
ン 2ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチ
ル(2:3)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
し、析出した結晶を濾過、乾燥して標記化合物 2.39gを
得た。 融点 82-83 ℃ 元素分析値: C₁₁H₁₅N₄SCl として 計算値 (%) :C,48.79 ; H,5.58 ; N,20.69 実測値 (%) :C,48.79 ; H,5.53 ; N,20.87 工程B :6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,
2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 542mg と1-（ジフ
ェニルメチル）ピペラジン 555 mgをアセトニトリル 15
ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 2
77mg を加えて20時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶
を酢酸エチル:エチルエーテル(1:1)で再結晶、乾燥して
標記化合物 607 mg を得た。 融点 137-139 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₄N₆S として 計算値 (%) : C,69.10 ; H,7.04 ; N,17.27 実測値 (%) : C,69.04 ; H,7.06 ; N,17.33

【００６１】実施例 10 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルチ
オ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン フマル酸塩の製造 6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5-b]ピリダジン 542mg と4-（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジン 535 mgをアセトニトリル15ml に溶
かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 277mg を
加えて15時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(95:5)
で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留
物をエタノール20ml に溶かし、フマル酸196mg を加え
た。析出する結晶を集めてエタノールで洗い、乾燥して
標記化合物 780 mg を得た。 融点 164-165 ℃ 元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₅S として 計算値 (%) : C,64.16 ; H,6.36 ; N,11.34 実測値 (%) : C,64.45 ; H,6.49 ; N,11.67

【００６２】実施例 11 6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ][1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 1.12g と6-クロ
ロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 558mgを n-ブ
タノール 25 ml に溶かして N-エチルジイソプロピルア
ミン700mgを加えて17時間加熱還流した。冷後、減圧下
濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:3)で溶出した。目的の
フラクションを集めてエタノールから再結晶して標記化
合物 757mg を得た。 融点 137-139 ℃ 元素分析値: C₂₃H₂₃N₅O として 計算値 (%) :C,71.67 ; H,6.01 ; N,18.17 実測値 (%) :C,71.75 ; H,5.90 ; N,18.34

【００６３】実施例 12 6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチルアミ
ノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタンアミン 1.
83g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 5
57mgを n-ブタノール 30 ml に溶かして N-エチルジイ
ソプロピルアミン931mgを加えて14時間加熱還流した。
冷後、減圧下濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(45:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て濃縮し、析出する結晶を集めて、エチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 149mg を得た。 融点 102-104 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O として 計算値 (%) :C,71.03 ; H,7.06 ; N,18.41 実測値 (%) :C,70.78 ; H,6.77 ; N,18.40

【００６４】実施例 13 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルアミ
ノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A:6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジンの製造 2-アミノエタノール 2.01g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン2.03gを エタノール 22 ml に溶か
して20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、析出す
る結晶を集めて、乾燥して標記化合物 1.48g を得た。 融点 219-221 ℃ 元素分析値: C₇H₉N₅O として 計算値 (%) :C,46.92 ; H,5.06 ; N,39.09 実測値 (%) :C,46.67 ; H,5.00 ; N,38.93 工程B:6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.25gをテトラヒドロフラン 40ml
に懸濁して N-エチルジイソプロピルアミン 1.81gとメ
タンスルホニルクロリド 1.60g を加えて室温で45分間
かきまぜた。 氷水を加え、塩化ナトリウムを加えて飽
和させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物を N,N-ジメチルホルムアミド 21ml に溶かし 4-（ジ
フェニルメトキシ）ピペリジン 1.79gよう化ナトリウム
1.00g 炭酸カリウム 927mg を加えて室温で15時間、60
℃で1.5時間かきまぜた。氷水を加え、エチルエーテル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結晶を集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.13g を得
た。 融点 152-154 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₈N₆O として 計算値 (%) :C,70.07 ; H,6.59 ; N,19.61 実測値 (%) :C,69.66 ; H,6.40 ; N,20.03

【００６５】実施例 14 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンエタノール 774m
g を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナトリ
ウム t-ブトキシド263mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 385mg を加えて 6時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
てエタノール10ml に溶かし、フマル酸 216mg を加えて
結晶化させ、エタノールから再結晶して標記化合物 420
mg を得た。 融点 176-177 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₁N₅O₆・H₂O として 計算値 (%) :C,61.80 ; H,5.90 ; N,12.43 実測値 (%) :C,61.72 ; H,5.65 ; N,12.03

【００６６】実施例 15 7-t-ブチル-6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]
エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンエタノール 740m
g を乾燥テトラヒドロフラン 18 ml に溶かしてナトリ
ウム t-ブトキシド251mg を加えて25分間加熱還流し
た。冷後、 7-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン501mg を加えて 2時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて酢
酸エチルから再結晶して標記化合物 380mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₅N₅O₂ として 計算値 (%) :C,71.73 ; H,7.26 ; N,14.42 実測値 (%) :C,71.47 ; H,7.06 ; N,14.19

【００６７】実施例 16 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキ
シプロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の
製造 工程A:6-(オキシラン-2-メトキシ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン の製造 グリシドール 0.13ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 309mg N,N-ジメチルホルムアミド 5
ml に懸濁して、室温で60%油性水素化ナトリウム80mg
を加えて3時間かきまぜた。 食塩水を加えて酢酸エチル
で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チルで溶出した。目的のフラクションを集めて乾燥して
標記化合物170mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:2.7-2.9(1H,m),2.9-3.1(1H,m),3.
3-3.4(1H,m),4.1-4.4(1H,m),4.7-4.9(1H,m),7.11(1H,d,
J=9Hz),8.02(1H,d,J=9Hz),8.34(1H,s). 工程B:6-(オキシラン-2-メトキシ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 171mg と 4-（ジフェニルメトキ
シ）ピペリジン 238mg をエタノール 8ml に懸濁して 6
0℃で5時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エ
チルを加えて析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 327mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₉N₅O₃ として 計算値 (%) :C,67.96 ; H,6.36 ; N,15.24 実測値 (%) :C,67.84 ; H,6.13 ; N,15.34

【００６８】実施例 17 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]-2-ヒドロキシ
プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩
酸塩の製造 6-(オキシラン-2-メトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]
ピリダジン 485mg と 1-（ジフェニルメチル）ピペラジ
ン 764mg をエタノール 30ml に懸濁して 60℃で15時間
かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え
て析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗い、得られ
る結晶を酢酸エチル 20ml に溶かし、4N塩化水素酢酸エ
チル溶液 5ml を加えて減圧下濃縮する。析出した結晶
をエタノールから再結晶して標記化合物 392mg を得
た。 融点 242 ℃(decomp.) 元素分析値: C₂₅H₃₀N₆O₂Cl₂・H₂O として 計算値 (%) :C,56.08 ; H,6.02 ; N,15.69 実測値 (%) :C,56.44 ; H,6.03 ; N,15.84

【００６９】実施例 18 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピオン
アミド][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A : 6-(3-クロロプロピオンアミド)[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 6-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.80g
を N,N-ジメチルアセトアミド7ml に溶かし、氷冷下で3
-クロロプロピオニルクロリド 0.68ml を加えて室温で1
時間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル-テト
ラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物にエチルエーテルを加えて、析出した結晶を濾過、
乾燥して標記化合物 0.875g を得た。¹ H-NMR(d₆-DMSO)δ ppm: 2.99(2H,t,J=7Hz),3.91(2H,t,
J=7Hz),8.36,8.43(各1H,d,J=10Hz),8.57(1H,s),11.37(1
H,s). 工程B :6-(3-クロロプロピオンアミド)[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 339mgと 4-（ジフェニルメトキ
シ）ピペリジン 401 mgをアセトニトリル 15ml に溶か
し、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 249mg を加
えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加え、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノール(8
5:15)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥して標記
化合物 495 mgを得た。 融点 176-177 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₈N₆O₂ として 計算値 (%) : C,68.40 ; H,6.18 ; N,18.41 実測値 (%) : C,68.20 ; H,6.00 ; N,18.36

【００７０】実施例 19 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピオンア
ミド][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 6-(3-クロロプロピオンアミド)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-
b]ピリダジン 339mgと 1-(ジフェニルメチル)ピペラジ
ン 379 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナ
トリウム 447mg,炭酸カリウム 249mg を加えて室温で15
時間かきまぜ、さらに8時間加熱還流した。冷後、反応
液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥して標記
化合物 408 mg を得た。 融点 176-177 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₇N₇O として 計算値 (%) : C,66.65 ; H,6.26 ; N,21.76 実測値 (%) : C,66.36 ; H,6.16 ; N,21.95

【００７１】実施例 20 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 655mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロ
ピルアミン 1.26g を n-ブタノール 20ml に懸濁してN-
エチルジイソプロピルアミン 1.94ml を加えて22時間加
熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエ
チルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを
集めて濃縮し、得られる結晶を ヘキサンで洗い、乾燥
して標記化合物 547 mg を得た。 融点 119-120 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O として 計算値 (%) :C,71.03 ; H,7.06 ; N,18.41 実測値 (%) :C,70.91 ; H,6.95 ; N,18.18

【００７２】実施例 21 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 74
3mg を乾燥テトラヒドロフラン 17 ml に溶かしてナト
リウム t-ブトキシド241mg を加えて60℃に加熱して30
分間かきまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン 384mg を加えて 21時間加
熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:
5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて得られる
結晶をジエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 7
00mg を得た。 融点 134-136 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₁N₅O₂ として 計算値 (%) :C,70.87 ; H,6.83 ; N,15.31 実測値 (%) :C,70.67 ; H,6.94 ; N,15.34

【００７３】実施例 22 6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブトキシ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタノール 2.04
g を乾燥テトラヒドロフラン 60 ml に溶かして60%油性
水素化ナトリウム 480mg を加えて70分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 927mg と N,N-ジメチルホルムアミド 30mlを加えて
18時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て得られる油性物をエタノールに溶かしフマル酸 80mg
を加え、減圧下濃縮して、メタノールから再結晶し、乾
燥して標記化合物 266mg を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₅N₅O₆ として 計算値 (%) :C,64.91 ; H,6.15 ; N,12.21 実測値 （％） ：Ｃ，６４．７２ ； Ｈ，６．１
０ ； Ｎ，１２．０６

【００７４】実施例 23 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]アセトアミ
ド][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A : 6-(2-ブロモアセトアミド)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジンの製造 6-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.32g
を N,N-ジメチルアセトアミド12ml に溶かし、氷冷下で
ブロモアセチルブロミド 1.02ml を加えて室温で30分間
かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ析出した結晶を水と酢
酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 2.37g を得た。 融点 210 ℃(decomp.) 元素分析値: C₇H₆N₅OBr として 計算値 (%) :C,32.83 ; H,2.36 ; N,27.35 実測値 (%) :C,33.04 ; H,2.50 ; N,26.84 工程B :6-(2-ブロモアセトアミド)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 605mg と 4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジン 632 mgをアセトニトリル 20ml に溶かし、
炭酸カリウム 391mg を加えて室温で3時間かきまぜた。
反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、エタノールで再
結晶、乾燥して標記化合物 769 mg を得た。 融点 158-160 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₆N₆O₂ として 計算値 (%) : C,67.86 ; H,5.92 ; N,18.99 実測値 (%) : C,67.59 ; H,5.91 ; N,18.76

【００７５】実施例 24 6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]アセトアミド]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 6-(2-ブロモアセトアミド)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン 636mg と 1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 6
27 mgをアセトニトリル 20ml に溶かし、炭酸カリウム
411mg を加えて室温で2時間かきまぜた。反応液に氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出
した結晶を濾過して集め、メタノールで再結晶、乾燥し
て標記化合物 525 mg を得た。 融点 203-204 ℃ 元素分析値: C₂₄H₂₅N₇O として 計算値 (%) : C,67.43 ; H,5.89 ; N,22.93 実測値 (%) : C,67.22 ; H,5.87 ; N,22.97

【００７６】実施例 25 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニルオ
キシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 工程A : 6-(2-ヒドロキシエトキシ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジンの製造 60%油性水素化ナトリウム 510mg をN,N-ジメチルホルム
アミド 70ml に懸濁して2-(t-ブチルジフェニルシリル
オキシ)エタノール 3.83g を加えて室温で1時間かきま
ぜた。6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
1.98g を加えて室温で5時間かきまぜた。反応液を氷水
に注ぎエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をテトラヒドロフラン 40ml に溶かし、テトラ-n-ブ
チルアンモニウムフルオリド 3水和物2.02g を加えて室
温で10分間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)
で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化
合物 0.875g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 4.06(2H,t,J=5Hz),4.5-4.7(2H,
m),7.10,8.01(各1H,d,J=10Hz),8.34(1H,s). 工程B :6-(2-ヒドロキシエトキシ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 275mg をテトラヒドロフラン 12ml
に溶かし、カルボニルジイミダゾール 544mg を加えて
室温で3時間かきまぜた。 そこに4-（ジフェニルメトキ
シ）ピペリジン 900 mgと N-エチルジイソプロピルアミ
ン 0.53ml を加えて室温でさらに13時間かきまぜた。反
応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクション
を集めて濃縮して標記化合物 490 mg を得た。 融点 75-76 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₇N₅O₄ として 計算値 (%) : C,65.95 ; H,5.75 ; N,14.79 実測値 (%) : C,65.88 ; H,5.84 ; N,14.88

【００７７】実施例 26 6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノカルボニルオキ
シ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の
製造 6-(2-ヒドロキシエトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン 450mg をテトラヒドロフラン 20ml に溶か
し、カルボニルジイミダゾール 649mg を加えて室温で3
時間かきまぜた。 そこに1-(ジフェニルメチル)ピペラ
ジン 1.07gと N-エチルジイソプロピルアミン 0.73ml
を加えて 60℃で17時間かきまぜた。反応液を減圧下濃
縮し残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルから再
結晶して標記化合物 464 mgを得た。 融点 157-159 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₆N₆O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,64.23 ; H,5.82 ; N,17.98 実測値 (%) : C,64.32 ; H,5.50 ; N,17.56

【００７８】実施例 27 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニルオ
キシ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 工程A :1-[3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポ
キシカルボニル]-4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン
の製造 3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパノール 2.1
2g テトラヒドロフラン 20ml に溶かし、カルボニルジ
イミダゾール 1.20g を加えて室温で20分間かきまぜ
た。 そこに4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.98g
と N-エチルジイソプロピルアミン 1.28ml を加えて室
温で23時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し残留物に
氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:
ヘキサン(1:10)で溶出した。目的のフラクションを集め
て濃縮して標記化合物 3.95g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.04(9H,s),3.73(2H,t,J=7Hz),
4.21(2H,t,J=7Hz),5.51(1H,s),7.2-7.8(20H,m). 工程B :4-(ジフェニルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロ
ポキシカルボニル)ピペリジン の製造 1-[3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシカ
ルボニル]-4-ジフェニルメトキシピペリジン 1.95g
をテトラヒドロフラン 15ml に溶かしテトラ-n-ブチル
アンモニウムフルオリド 3水和物 2.02g を加えて室温
で3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 1.33g を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.5-2.0(6H,m),3.1-3.4(2H,m),
3.5-3.9(5H,m),4.26(2H,t,J=6Hz),5.52(1H,s),7.1-7.5
(10H,m). 工程C :4-(ジフェニルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロ
ポキシカルボニル)ピペリジン1.33g をテトラヒドロフ
ラン 30ml に溶かし、ナトリウム t-ブトキシド 339mg
を加えて 60℃で1.5時間かきまぜた。冷後、6-クロロ
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 496mg を加えて2
時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて濃縮し、標記化合物 0.730g を得た。 融点 119-120 ℃ 元素分析値: C₂₇H₂₉N₅O₄ として 計算値 (%) : C,66.51 ; H,6.00 ; N,14.36 実測値 (%) : C,66.65 ; H,5.78 ; N,14.64

【００７９】実施例 28 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノカルボニルオキ
シ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
塩酸塩の製造 工程A :1-[3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポ
キシカルボニル]-4-(ジフェニルメチル)ピペラジン の
製造 3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパノール 1.7
1g をテトラヒドロフラン 16ml に溶かし、カルボニル
ジイミダゾール 0.97g を加えて室温で20分間かきまぜ
た。 そこに1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.51gと
N-エチルジイソプロピルアミン 1.03ml を加えて60℃で
16時間かきまぜた。冷後、反応液を減圧下濃縮し残留物
に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチ
ル:ヘキサン(1:10)で溶出した。目的のフラクションを
集めて濃縮して標記化合物 2.53g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.03(9H,s),1.7-2.0(2H,m),2.2-
3.6(8H,m),3.71(2H,t,J=6Hz),4.21(2H,t,J=6Hz),4.21(1
H,s),,7.1-7.7(20H,m). 工程B :4-(ジフェニルメチル)-1-(3-ヒドロキシプロポ
キシカルボニル)ピペラジン の製造 1-[3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシカ
ルボニル]-4-(ジフェニルメチル)ピペラジン 2.50g を
テトラヒドロフラン 12ml に溶かしテトラ-n-ブチルア
ンモニウムフルオリド 3水和物 1.46g を加えて室温で3
時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出
した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物
1.51g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.7-2.0(6H,m),2.2-3.6(8H,m),
3.64(2H,t,J=6Hz),4.25(2H,t, J=6Hz),4.24(1H,s),7.1-
7.5(10H,m). 工程C :4-(ジフェニルメチル)-1-(3-ヒドロキシプロポ
キシカルボニル)ピペラジン 1.44g をテトラヒドロフラ
ン 30ml に溶かし、ナトリウム t-ブトキシド 429mg を
加えて 60℃で0.5時間かきまぜた。冷後、6-クロロ[1,
2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 627mg を加えて3時
間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽
出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 1
0ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.32ml を
加えて減圧下濃縮し、析出した結晶をエタノールから再
結晶して標記化合物 0.450g を得た。 融点 167-169 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₉N₆O₃Cl・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,60.29 ; H,5.84 ; N,16.22 実測値 (%) : C,60.52 ; H,5.96 ; N,16.05

【００８０】実施例 29 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルオ
キシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩
の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンヘキサノール 0.
905g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かし、60%油性水
素化ナトリウム 118mg を加えて1時間加熱還流した。冷
後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 381
mg を加えて3時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて
酢酸エチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエ
チルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを
集めて濃縮し、酢酸エチル 10ml に溶かしフマル酸 263
mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮し、残留物を
酢酸エチルから再結晶して標記化合物 0.979g を得た。 融点 136-138 ℃ 元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₆ として 計算値 (%) : C,65.87 ; H,6.53 ; N,11.64 実測値 (%) : C,65.79 ; H,6.54 ; N,11.62

【００８１】実施例 30 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ヘキシルオキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の
製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンヘキサノール 0.64
0g をテトラヒドロフラン 10ml に溶かし、60%油性水素
化ナトリウム 145mg を加えて1時間加熱還流した。冷
後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 281
mg を加えて1.5時間加熱還流した。反応液に氷水を加え
て酢酸エチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル 10ml に溶
かしフマル酸 140mg のメタノール 10ml 溶液を加えて
濃縮する。残留物をエタノールから再結晶して標記化合
物 189mg を得た。 融点 149-151 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₈N₆O₅・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,64.52 ; H,6.60 ; N,14.11 実測値 (%) : C,64.95 ; H,6.64 ; N,13.91

【００８２】実施例 31 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 塩酸
塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 48
7mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナト
リウム t-ブトキシド144mg を加えて40分間加熱還流し
た。冷後、 6-クロロ-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン315mg を加えて4時間加熱還流した。冷
後、氷水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を
酢酸エチル 10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶
液0.25 ml を加えて減圧下濃縮する。析出した結晶をエ
タノールから再結晶して標記化合物 0.334g を得た。 融点 127-129 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₄N₅O₂Cl・H₂O として 計算値 (%) :C,66.95 ; H,6.32 ; N,12.20 実測値 (%) :C,67.01 ; H,6.46 ; N,12.27

【００８３】実施例 32 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 6-クロロ-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 365mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプ
ロパンアミン 0.513g を n-ブタノール 8ml に懸濁して
N-エチルジイソプロピルアミン 0.54ml を加えて19時間
加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリ
エチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクション
を集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルで再結晶し
て標記化合物 308 mg を得た。 融点 170-172 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₄N₆O・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,72.84 ; H,7.69 ; N,15.93 実測値 (%) :C,73.08 ; H,7.61 ; N,16.03

【００８４】実施例 33 2-t-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]
プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマ
ル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 91
1mg を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナト
リウム t-ブトキシド296mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、 2-t-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン589mg を加えて6時間加熱還流した。冷
後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸
エチル 10ml に溶かしフマル酸 102mg のメタノール 10
ml 溶液を加えて濃縮する。残留物を酢酸エチルから再
結晶して標記化合物 382mg を得た。 融点 170-172 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₁N₅O₆ として 計算値 (%) :C,66.32 ; H,6.71 ; N,11.37 実測値 (%) :C,66.15 ; H,6.74 ; N,11.28

【００８５】実施例 34 2-t-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]
プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
フマル酸塩の製造 2-t-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 276mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプ
ロパンアミン 0.425g を n-ブタノール 8ml に懸濁して
N-エチルジイソプロピルアミン 0.45ml を加えて40時間
加熱還流する。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリ
エチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクション
を集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 10ml に溶かしフ
マル酸 40mg のメタノール 5ml 溶液を加えて濃縮し、
残留物をエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集
めて標記化合物 164mg を得た。 融点 80 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₂N₆O₅・H₂O,0.5Et₂O として 計算値 (%) :C,64.55 ; H,7.37 ; N,12.55 実測値 (%) :C,64.79 ; H,7.76 ; N,12.44

【００８６】実施例 35 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A:6-(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 2.03g
をエタノール 20ml に溶かして 6-アミノ-1-ヘキサノー
ル 3.85g を加えて19時間加熱還流した。冷後、得られ
る結晶を濾過して集めエタノールで洗い、乾燥して標記
化合物 3.64gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.3-1.8(8H,m),3.46(2H,t,J=6H
z),3.67(2H,q, J=6Hz),4.58(1H,broad s),6.71,7.78(各
1H,d,J=10Hz),8.19(1H,s). 工程B :6-(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.64gをテトラヒドロフラン 40
ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 2.25gと
メタンスルホニルクロリド 2.0g 加えて室温で5.5時間
かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチル-テトラヒ
ドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をアセトニトリル14ml に溶かし、4-(ジフェニルメト
キシ)ピペリジン 743 mg,よう化カリウム 457mg,炭酸カ
リウム 380mg を加えて50℃で16時間かきまぜた。冷
後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶
を酢酸エチル-エチルエーテル(1:1)から再結晶して標記
化合物 597 mg を得た。 融点 97-98 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₆N₇O として 計算値 (%) : C,71.87 ; H,7.49 ; N,17.34 実測値 (%) : C,71.77 ; H,7.37 ; N,17.36

【００８７】実施例 36 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン
酸メチル の製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸メチル 0.92g と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペ
リジンプロパンアミン 1.40g を N,N-ジメチルホルムア
ミド 20ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン
1.49ml を加えて80℃で15時間加熱還流する。冷後、氷
水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル-テトラヒドロ
フラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物をエタノール-酢酸エ
チル(1:2)から再結晶して標記化合物 639mg を得た。 融点 93-96 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₂N₆O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,65.99 ; H,6.53 ; N,16.49 実測値 (%) :C,65.69 ; H,6.28 ; N,16.58

【００８８】実施例 37 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ヘキシルアミ
ノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 6-(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 1.64g をテトラヒドロフラン 40ml に
懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 2.25gとメタン
スルホニルクロリド 2.0g 加えて室温で1時間かきまぜ
た。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 13ml
に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 694mg,よ
う化カリウム 456mg,炭酸カリウム379mg を加えて室温
で2時間、60℃で4時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルで再結
晶し、乾燥して標記化合物 702 mg を得た。 融点 130-132 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₀N₇ として 計算値 (%) :C,71.61 ; H,7.51 ; N,20.88 実測値 (%) :C,71.39 ; H,7.39 ; N,21.04

【００８９】実施例 38 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン フマル酸塩の製造 ナトリウム t-ブトキシド 159mg を N,N-ジメチルホル
ムアミド 15ml に溶かして 4-(ジフェニルメトキシ)-1-
ピペリジンプロパノール 489mg を加えて、60℃ で30分
間かきまぜた。冷後、 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン 253mg を加えて 80-90℃ で3時間かきまぜた。冷
後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて酢酸エチル10ml に溶
かし、フマル酸 93mg をメタノール 10ml に溶かした溶
液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めて酢酸
エチルで洗い、乾燥して標記化合物 288mg を得た。 融点 155-157 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₄N₄O₆・H₂O として 計算値 (%) :C,64.57 ; H,6.29 ; N,9.72 実測値 (%) :C,64.24 ; H,5.98 ; N,9.28

【００９０】実施例 39 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン フマル酸塩[2:3]の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
325mg と 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 184mg
とを 180℃ で1時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて酢酸エチル10ml に溶かし、フマル酸193
mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮す
る。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して
集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 246mg を
得た。 融点 137-139 ℃ 元素分析値: C₃₃H₃₇N₅O₇・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,63.45 ; H,6.13 ; N,11.21 実測値 (%) :C,63.66 ; H,6.00 ; N,11.12

【００９１】実施例 40 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸 エチル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
4.2g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸 エチル 1.76g とを190-200
℃ で3.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエ
チルアミン(100:5:1)で溶出した。目的のフラクション
を集めて酢酸エチル16ml に溶かし、フマル酸867mg を
メタノール 16ml に溶かした溶液を加えて濃縮し、残留
物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてア
セトンで洗い、乾燥して標記化合物 2.30g を得た。 融点 126-128 ℃ 元素分析値: C₄₁H₄₉N₅O₁₁ として 計算値 (%) :C,62.50 ; H,6.27 ; N,8.89 実測値 (%) :C,62.28 ; H,6.15 ; N,8.97

【００９２】実施例 41 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 75
8mg をN,N-ジメチルホルムアミド 40ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 102mg を加えて、60℃で40分間
かきまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2
-b]ピリダジン428mg を加えて 100℃ で2.5時間かきま
ぜた。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル
-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノ
ールから再結晶して標記化合物499mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₂N₄O₃ として 計算値 (%) :C,71.16 ; H,6.83 ; N,11.86 実測値 (%) :C,71.23 ; H,6.83 ; N,11.94

【００９３】実施例 42 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロポキシ]-2
-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 251m
g をN,N-ジメチルホルムアミド 14ml に溶かして60%油
性水素化ナトリウム 36mg を加えて、60℃ で30分間か
きまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2-
b]ピリダジン 149mg を加えて90℃ で4.5時間かきまぜ
た。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル-
テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チルで溶出した。目的のフラクションを集めて析出した
結晶を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 99mg を得
た。 融点 144-146 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₁N₅O₂ として 計算値 (%) :C,70.87 ; H,6.83 ; N,15.31 実測値 (%) :C,70.79 ; H,6.82 ; N,15.39

【００９４】実施例 43 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸 エチル 468mg をエタノール 3mlに溶かし
1N 水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて室温で15時
間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸エ
チルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH7 として酢酸
エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し残留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過
して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 267
mgを得た。アセトンから再結晶できる。 融点 205-206 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃ として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27 実測値 (%) :C,70.46 ; H,7.06 ; N,13.36

【００９５】実施例 44 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸 t-ブチル 二フマル酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 70mg を N,N-ジメチルホルムアミ
ド 5ml に溶かして4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジ
ンプロパノール 570mg を加えて室温減圧下で30分間か
きまぜた。 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル)-2-メチルプロピオン酸 t-ブチル520mg を加えて
室温で8時間かきまぜた。 氷水を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(195:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて
酢酸エチル5ml に溶かし、フマル酸 233mg をメタノー
ル10mlに溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶を
濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 6
31mg を得た。 融点 162-164 ℃ 元素分析値: C₄₃H₅₂N₄O₁₂ として 計算値 (%) :C,63.22 ; H,6.42 ; N,6.86 実測値 (%) :C,62.91 ; H,6.36 ; N,6.90

【００９６】実施例 45 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸 t-ブチル 818mg を n-ブタノール 8mlに溶か
し水酸化カリウム 393mg を加えて90℃で14時間かきま
ぜた。冷後、水層に 1N 塩酸 7ml を加えて酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物に酢酸エチルを加え
て析出した結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾
燥して標記化合物 465mg を得た。 融点 183-185 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₆N₄O₄・2.5H₂O として 計算値 (%) :C,64.90 ; H,7.20 ; N,9.77 実測値 (%) :C,65.15 ; H,6.73 ; N,9.52

【００９７】実施例 46 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸 エチル 二フマル酸塩の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸 529mg を N,N-ジメチルホルムアミド3ml に溶
かしN-エチルジイソプロピルアミン 0.207ml とヨウ化
エチル 0.135mlを加えて室温で15時間かきまぜた。 反
応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:メタノール:トリエチルアミン(100:5:1)で溶出
した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル3ml に溶
かし、フマル酸 153mg をメタノール3mlに溶かした溶液
を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めて酢酸エ
チルで洗い、乾燥して標記化合物406mg を得た。 融点 116-122 ℃ 元素分析値: C₄₁H₄₈N₄O₁₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,61.72 ; H,6.19 ; N,7.02 実測値 (%) :C,61.61 ; H,6.11 ; N,6.85

【００９８】実施例 47 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]
エトキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ンの製造 60%水素化ナトリウム 260mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロ
キシエトキシ)エチル]ピペラジン 1.15g を加えて1時間
加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5-b]ピリダジン 540mg を加えて3時間加熱還
流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)
で溶出した。目的のフラクションを集めて、析出した結
晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標
記化合物730mg を得た。 融点 71-72 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O₂ として 計算値 (%) :C,68.62 ; H,6.82 ; N,17.78 実測値 （％） ：Ｃ，６８．３５ ； Ｈ，６．７
１ ； Ｎ，１７．７９

【００９９】実施例 48 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]
エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸
塩の製造 60%水素化ナトリウム 100mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロ
キシエトキシ)エチル]ピペラジン 470mg を加えて1時間
加熱還流した。冷後、 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5
-b]ピリダジン200mg を加えて4.5時間加熱還流した。冷
後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロ
ロメタン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 5ml に溶
かし4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.83ml を加えて、析
出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾
燥して標記化合物 0.54g を得た。 融点 182-184 ℃ 元素分析値: C₂₆H₃₂N₄O₂Cl₂・H₂O として 計算値 (%) :C,56.83 ; H,6.24 ; N,15.29 実測値 (%) :C,56.98 ; H,6.10 ; N,15.39

【０１００】実施例 49 6-[4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ブトキシ]-7-
メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩
の製造 60%油性水素化ナトリウム 240mg を テトラヒドロフラ
ン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ンブタノール 0.99g を加えて1時間加熱還流した。冷
後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 510mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタ
ン:酢酸エチル:メタノール(20:20:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N
塩化水素酢酸エチル溶液 0.64ml を加えて、析出した
結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物470mg を得た。 融点 190-192 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₄N₆OCl₂・0.5AcOEt・H₂O として 計算値 (%) :C,58.88 ; H,6.82 ; N,14.21 実測値 (%) :C,59.11 ; H,6.82 ; N,14.03

【０１０１】実施例 50 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]
エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩
酸塩の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.8ml をメタノール
10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 19.4ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減
圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶
を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 20ml
に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル 1.63ml を加えて
2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノー
ル(20:20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて
標記化合物 0.60g を油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 3.49(2H,t,J=6Hz),3.55(2H,t,J=
6Hz),3.86(2H,t,J=6Hz),3.90(2H,t,J=6Hz),7.22,7.93
(各1H,d,J=9Hz),8.37(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン890mg と1-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン 740 mgをN,N-ジメチルホルムアミド10ml
に溶かし、炭酸カリウム 490mg を加えて室温で24時間
かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、ジクロロメタン:メタノール(10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル
5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.64ml を
加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテル
で洗い、乾燥して標記化合物 1.13g を得た。 融点 188-189 ℃ 元素分析値: C₂₆H₃₂N₆OSCl₂・H₂O として 計算値 (%) : C,55.22 ; H,6.06 ; N,14.86 実測値 (%) : C,55.49 ; H,6.02 ; N,15.08

【０１０２】実施例 51 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ヘキシルオキ
シ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二
塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 210mg を テトラヒドロフラン 15
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンヘ
キサノール 0.91g を加えて1時間加熱還流した。冷後、
6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 440mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢
酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化
水素酢酸エチル溶液 1.44ml を加えて、析出した結晶を
濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化
合物1.06g を得た。エタノールから再結晶した。 融点 170-172 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₈N₆OCl₂・0.5EtOH として 計算値 (%) :C,62.06 ; H,7.11 ; N,14.47 実測値 (%) :C,61.77 ; H,6.94 ; N,14.33

【０１０３】実施例 52 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルオ
キシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジン
ヘキサノール 1.24g を加えて1時間加熱還流した。冷
後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 570mg を加えて1時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル
溶液 0.54ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めて
エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物0.70g を得
た。 融点 208-209 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₈N₅O₂Cl・0.8H₂O として 計算値 (%) :C,65.45 ; H,7.25 ; N,12.72 実測値 (%) :C,65.47 ; H,7.21 ; N,12.60

【０１０４】実施例 53 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキ
シ]エトキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジンの製造 60%水素化ナトリウム 190mg を テトラヒドロフラン 15
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメトキシ)-1-[2-(2-ヒド
ロキシエトキシ)エチル]ピペリジン 1.47g を加えて1時
間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン 660mg を加えて3時間加熱
還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて、析出した結晶を濾過して集
めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物1.23g
を得た。 融点 80-82 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O₂ として 計算値 (%) :C,68.97 ; H,6.82 ; N,14.36 実測値 （％） ：Ｃ，６８．７５ ； Ｈ，６．７
０ ； Ｎ，１４．５７

【０１０５】実施例 54 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ヘキシルチオ]
-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸
塩の製造 工程A :6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール
20ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 35.58ml と 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて1時間加熱還流し
た。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え
て析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒド
ロフラン 30ml に懸濁して 1,6-ジブロモヘキサン 3.65
ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物にエチル
エーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めて標記化
合物 2.42g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.49-1.54(4H,m),1.75-1.95(4H,
m),2.40(3H,s),3.31(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,t,J=7Hz),,
7.72(1H,s),8.30(1H,s). 工程B :6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0g と1-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン 770 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10m
l に溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で18時
間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml
に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.96ml を加え
て、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 0.98g を得た。 融点 180-182 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₈N₆SCl₂・0.4H₂O として 計算値 (%) : C,59.97 ; H,6.73 ; N,14.47 実測値 (%) : C,60.17 ; H,6.55 ; N,14.62

【０１０６】実施例 55 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]
エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 二塩酸塩の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール
20ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 35.58ml と 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて1時間加熱還流し
た。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え
て析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒド
ロフラン 30ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル
2.98ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢
酸エチル:メタノール(30:30:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて標記化合物 2.06g 油状物として得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 2.42(3H,s),3.50(2H,t,J=6Hz),
3.56(2H,t,J=6Hz),3.86(2H,t,J=6Hz),3.91(2H,t,J=6H
z),7.74(1H,s),8.30(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0g と1-(ジフ
ェニルメチル)ピペラジン 790 mgをN,N-ジメチルホルム
アミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて
室温で23時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール
(5:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃
縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素
酢酸エチル溶液 1.55ml を加えて、析出した結晶を濾過
して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物
0.85g を得た。エタノールから再結晶した。 融点 198-200 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₄N₆OSCl₂ として 計算値 (%) : C,57.75 ; H,6.10 ; N,14.97 実測値 (%) : C,57.53 ; H,6.00 ; N,14.93

【０１０７】実施例 56 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルチ
オ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フ
マル酸塩の製造 6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 1.0g と4-(ジフェニルメトキシ)ピ
ペリジン 810 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に
溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で24時間か
きまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に
溶かし、フマル酸290mg を加えて濃縮する。残留物にエ
チルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.43g を得
た。 融点 137-138 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₁N₅O₅S・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,63.73 ; H,6.61 ; N,10.93 実測値 (%) : C,63.97 ; H,6.44 ; N,11.00

【０１０８】実施例 57 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキ
シ]エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン フマル酸塩の製造 6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.09g と4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジン 840 mgをN,N-ジメチルホルムアミ
ド 10 ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて室温
で23時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール
(5:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留
物をエタノール 10ml に溶かし、フマル酸200mg を加え
て濃縮する。残留物にエチルエーテルを加えて析出した
結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物 0.78g を得た。 融点 119-122 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₇N₅O₆S・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,61.13 ; H,6.09 ; N,11.14 実測値 (%) : C,61.12 ; H,5.82 ; N,11.40

【０１０９】実施例 58 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキ
シ]エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
フマル酸塩の製造 6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.35g と4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジン 1.19gをN,N-ジメチルホルムアミド15ml に
溶かし、炭酸カリウム 740mg を加えて室温で17時間か
きまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に
溶かし フマル酸360mg を加えて濃縮する。残留物にエ
チルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.64g を得
た。 融点 110-111 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₅N₅O₆S・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,60.57 ; H,5.90 ; N,11.39 実測値 (%) : C,60.35 ; H,5.73 ; N,11.16

【０１１０】実施例 59 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]
エチルチオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]
ピリダジン 二塩酸塩の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-イソプ
ロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.05g をメタノール
10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 7.64ml と 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流
した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒ
ドロフラン 15ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル
1.28ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノ
ール(20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標
記化合物 0.98g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.35(6H,s),3.15-3.30(1H,m),3.
50(2H,t,J=6Hz),3.55(2H,t,J=6Hz),3.86(2H,t,J=6Hz),
3.91(2H,t,J=6Hz),7.80(1H,s),8.31(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-イソプ
ロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.98g と1
-(ジフェニルメチル)ピペラジン 720 mgをN,N-ジメチル
ホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 470mg を
加えて室温で15時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物
を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶
液 1.45mlを加えて、析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.04g を得
た。エタノールから再結晶した。 融点 143-145 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₈N₆OSCl₂・H₂O として 計算値 (%) : C,57.32 ; H,6.64 ; N,13.83 実測値 (%) : C,57.20 ; H,6.43 ; N,13.89

【０１１１】実施例 60 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]
エチルチオ]-7-t-ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-t-ブチ
ル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.23g をメタノール
10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 7.2ml と 6-クロロ-7-t-ブチル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流し
た。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え
て析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒド
ロフラン 20ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル
1.19ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサ
ン(2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記
化合物 1.06g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.56(9H,s),3.50(2H,t,J=6Hz),
3.58(2H,t,J=6Hz),3.86(2H,t,J=6Hz),3.92(2H,t,J=6H
z),7.94(1H,s),8.32(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-t-ブチ
ル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.06g と1-(ジ
フェニルメチル)ピペラジン 740 mgをN,N-ジメチルホル
ムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 480mg を加え
て室温で18時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で溶出
した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出した結
晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標
記化合物0.85g を得た。 融点 106-108 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₈N₆OS として 計算値 (%) : C,67.89 ; H,7.22 ; N,15.83 実測値 （％） ： Ｃ，６７．６５ ； Ｈ，７．
３３ ； Ｎ，１５．９８

【０１１２】実施例 61 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]
エトキシ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジンの製造 60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロ
キシエトキシ)エチル]ピペラジン 1.20g を加えて1時間
加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,
4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 610mg を加えて1時間
加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて、析出した結晶を濾過
して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物
790mg を得た。 融点 119-120 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₆N₆O₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,68.34 ; H,7.32 ; N,16.49 実測値 (%) :C,68.64 ; H,7.31 ; N,16.54

【０１１３】実施例 62 7-t-ブチル-6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジ
ノ]エトキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 二塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 150mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロ
キシエトキシ)エチル]ピペラジン 1.05g を加えて1時間
加熱還流した。冷後、 7-t-ブチル-6-クロロ[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン 650mg を加えて2時間加熱
還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて、残留物を酢酸エチル 5ml
に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 2.1ml を加え
て、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して析出した結晶を濾過して集めてエチルエー
テルで洗い、乾燥して標記化合物 1.55g を得た。 融点 150-152 ℃ 元素分析値: C₃₀H₄₀N₆O₂Cl₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,60.39 ; H,6.92 ; N,14.09 実測値 (%) :C,60.20 ; H,6.64 ; N,14.09

【０１１４】実施例 63 7-t-ブチル-6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]エトキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン フマル酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 120mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメトキシ)-1-[2-(2-ヒド
ロキシエトキシ)エチル]ピペリジン 0.94g を加えて1時
間加熱還流した。冷後、 7-t-ブチル-6-クロロ[1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 530mg を加えて3時間加
熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて、残留物をエタノール 10ml
に溶かし フマル酸250mg を加えて濃縮する。残留物に
エチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めて
エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.17gを得
た。 融点 80-82 ℃ 元素分析値: C₃₅H₄₃N₆O₇・1.3H₂O として 計算値 (%) :C,62.82 ; H,6.87 ; N,10.46 実測値 (%) :C,62.89 ; H,6.69 ; N,10.22

【０１１５】実施例 64 2-[6-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン
1.41g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.536g とを190-200
℃で3.5時間かきまぜた。冷後、酢酸エチル-テトラヒド
ロフラン(2:1)を加え、重層水と飽和食塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフラク
ションを集めてエタノール 5mlに溶かし、フマル酸235m
g をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮す
る。残留物にエチルエーテルを加えて析出した粉末を濾
過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合
物 0.629g を得た。 融点 138 ℃ 元素分析値: C₄₃H₅₃N₅O₁₁ として 計算値 (%) :C,63.30 ; H,6.55 ; N,8.58 実測値 (%) :C,64.24 ; H,6.92 ; N,8.42

【０１１６】実施例 65 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製
造 3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキシ
プロピルアミン 0.511gと 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.26
8g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、酢酸エチ
ル-テトラヒドロフラン(2:1)を加え、重層水と飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 5ml に溶
かし、フマル酸82mg をメタノール 5ml に溶かした溶液
を加えて濃縮する。残留物にエチルエーテルを加えて析
出した粉末を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾
燥して標記化合物 0.223g を得た。 融点 145 ℃ 元素分析値: C₄₁H₄₉N₅O₁₂・Et₂O として 計算値 (%) :C,61.56 ; H,6.77 ; N,7.98 実測値 （％） ：Ｃ，６１．３９ ； Ｈ，６．４
９ ； Ｎ，７．９１

【０１１７】実施例 66 2-[6-[3-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製
造 4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジン
プロパンアミン 1.62gと 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.80
3g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水と
食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 20ml に溶
かし、フマル酸301mg をメタノール 10ml に溶かした溶
液を加えて濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出し
た結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記
化合物 0.966g を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C₄₁H₄₇N₅O₁₁F₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,59.13 ; H,5.81 ; N,8.41 実測値 (%) :C,58.94 ; H,5.84 ; N,8.34

【０１１８】実施例 67 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル
二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
686mg と 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸エチル 477mg とを N,N-ジメチルホルムアミド 7
ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 0.73ml を
加えて油浴中(80℃)で18.5時間かきまぜた。冷後、氷水
と食塩を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて
酢酸エチル 5ml に溶かし、フマル酸95mg をエタノール
5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセ
トン-エチルエーテル(1:2)を加えて再結晶し、濾過して
集めてエチルエーテルで洗い、標記化合物 211mg を得
た。 融点 176-179 ℃ 元素分析値: C₃₈H₄₃N₅O₁₁ として 計算値 (%) :C,61.20 ; H,5.81 ; N,9.39 実測値 (%) :C,61.17 ; H,5.98 ; N,9.80

【０１１９】実施例 68 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸イソプロピル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジンプロパノール 8.10g
を N,N-ジメチルホルムアミド 60ml に溶かし、60%水素
化ナトリウム 1.11g を加えて減圧下、室温で1時間かき
まぜた。氷冷下、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 7.79g
を加えて、同温下4時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸
エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢
酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて減圧
下濃縮し、残留物をエタノール 10ml に溶かし、フマル
酸 476mg を加えて再度濃縮した。残留物に酢酸エチル
を加えて結晶化し、濾過して集めて酢酸エチルで洗い、
乾燥して標記化合物 1.05g を得た。 融点 145-147 ℃ 元素分析値: C₄₂H₅₀N₄O₁₂ として 計算値 (%) :C,62.83 ; H,6.28 ; N,6.98 実測値 (%) :C,62.50 ; H,6.10 ; N,7.04

【０１２０】実施例 69 2-[6-[3-[4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプ
ロパンアミン 2.11g と2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル0.803g
とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加
えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタ
ノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて酢酸エチル 20ml に溶かし、フマ
ル酸358mg をメタノール 20mlに溶かした溶液を加えて
濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾
過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 0.9
01g を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C₄₃H₅₃N₅O₁₁ として 計算値 (%) :C,63.30 ; H,6.55 ; N,8.56 実測値 (%) :C,63.29 ; H,6.32 ; N,8.67

【０１２１】実施例 70 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.90g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシンエチルエステル 1.38g とを1-メチル
-2-ピロリドン 15ml に溶かし N-エチルジイソプロピル
アミン 0.841ml を加えて油浴中(90-100℃)で24時間か
きまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)
で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチルで
再結晶して標記化合物 1.28g を得た。 融点 172-174 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₈N₆O₄・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,66.30 ; H,6.78 ; N,14.50 実測値 (%) :C,66.42 ; H,6.68 ; N,14.55

【０１２２】実施例 71 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステル 二塩酸塩の製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シン エチルエステル 0.628g をテトラヒドロフラン 10
ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.5ml を加え
て減圧下濃縮する。残留物にメタノール 10ml を加えて
減圧下濃縮した。得られる結晶を集めて酢酸エチルで洗
い標記化合物 0.658g を得た。 融点 205 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₀N₆O₄Cl₂ として 計算値 (%) :C,59.72 ; H,6.26 ; N,13.06 実測値 (%) :C,59.74 ; H,6.41 ; N,12.63

【０１２３】実施例 72 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンの製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステル 0.810g をエタノール 4mlに溶かし
1N水酸化ナトリウム水溶液2ml を加えて室温で3時間か
きまぜた。減圧下濃縮し、残留物に氷水と 1N 塩酸2.1m
l を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて粉
末化させ濾過して集め酢酸エチルで洗い標記化合物 0.1
83g を得た。 融点 171 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₄N₆O₄・2H₂O・AcOEt として 計算値 (%) :C,61.25 ; H,6.95 ; N,12.60 実測値 （％） ：Ｃ，６１．３０ ； Ｈ，６．７
４ ； Ｎ，１２．４５

【０１２４】実施例 73 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオンアミド 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.29g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオンアミド 0.478g とを 190-200℃
で70分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチル
で抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸
エチル溶液1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残留物に酢
酸エチルを加えて析出した粉末を濾過して集めて酢酸エ
チルで洗い、乾燥して標記化合物 0.823g を得た。 融点 191 ℃ 元素分析値: C₃₁H₄₀N₆O₂Cl₂・AcOEt として 計算値 (%) :C,64.11 ; H,7.38 ; N,12.82 実測値 (%) :C,63.70 ; H,7.27 ; N,12.34

【０１２５】実施例 74 N,N-ジメチル 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオンアミド 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.04g と N,N-ジメチル 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド0.426g と
を 190-200℃で60分間かきまぜた。冷後、重層水を加え
て酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(85:15:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし 4N
塩化水素酢酸エチル溶液1.5ml を加えて減圧下濃縮し
た。残留物をアセトンから再結晶して標記化合物 0.823
gを得た。 融点 183 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₄N₆O₂Cl₂・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,60.54 ; H,7.24 ; N,11.84 実測値 (%) :C,60.48 ; H,7.28 ; N,11.90

【０１２６】実施例 75 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロパノール の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.29g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロパノール 0.451g とを 190-200℃で90
分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残
留物をエチルエーテルから再結晶して標記化合物 0.465
g を得た。 融点 105-108 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₉N₅O₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,71.24 ; H,7.71 ; N,13.40 実測値 (%) :C,71.22 ; H,7.87 ; N,13.32

【０１２７】実施例 76 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]-2,2
-ジメチルグリシンエチルエステル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.23g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.18g
とを N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし N-エ
チルジイソプロピルアミン 1.31ml を加えて70℃で9.5
時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 0.28ml を加えて再度濃縮した。 残留物
に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 284mg を得
た。 融点 194-196 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₄N₆O₄Cl₂ として 計算値 (%) :C,60.80 ; H,6.60 ; N,12.51 実測値 (%) :C,60.82 ; H,6.67 ; N,12.77

【０１２８】実施例 77 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパンアミン 1.
31g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 567mg とを 185℃で3
時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 0.80ml を加えて再度濃縮した。残留物に
エタノールを加えて析出した結晶を濾過して集めてエタ
ノール-酢酸エチル(1:3)で洗い、乾燥して標記化合物 5
02mg を得た。 融点 190-193 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₃N₆O₂Cl₃・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,57.53 ; H,6.79 ; N,12.58 実測値 (%) :C,57.27 ; H,6.52 ; N,12.55

【０１２９】実施例 78 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンブタンアミン 1.56
g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-
2-メチルプロピオン酸エチル 617mg とを 185℃で3時間
かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧
下濃縮し、エタノール 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸
エチル溶液 0.52ml を加えて濃縮した。残渣をエタノー
ル 4ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 4ml を
加えて室温で4時間かきまぜ、2N 水酸化ナトリウム水溶
液 1ml を加えて50℃で16時間かきまぜた。減圧下濃縮
して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、水層に 4N
塩酸を加えて pH4.5 として酢酸エチル-テトラヒドロ
フラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢
酸エチルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標
記化合物 271mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₂H₃₉N₅O₃・2.1H₂O,0.5AcOEt として 計算値 (%) :C,65.49 ; H,7.63 ; N,11.23 実測値 (%) :C,65.23 ; H,7.29 ; N,11.19

【０１３０】実施例 79 2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸の製造 工程A:2-[6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2-
b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロ
ピル の製造 2-アミノエタノール 130mg と2-(6-クロロイミダゾ[1,2
-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロ
ピル 300mg とを 170℃で4時間かきまぜた。冷後、2-ア
ミノエタノール 260mg を加え、170℃で45分間かきまぜ
た。冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢
酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集め減圧下濃縮し、析出した結晶を集めて乾燥
して、標記化合物 145mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.29(3H,s),1.32(3H,s),1.64(6H,
s),3.44(2H,td,J=4.6,6.1Hz),3.88(2H,t,J=4.6Hz),4.96
-5.15(1H,m),5.43(1H,t,J=6.2Hz),5.72(1H,d,J=9.7Hz),
6.98(1H,d,J=9.7Hz),7.45(1H,s). 工程B:2-[6-[(2-メタンスルホニルオキシ)エチルアミ
ノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸イソプロピル の製造 2-[6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 2.
18g をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁してN-エチルジ
イソプロピルアミン 2.45ml とメタンスルホニルクロリ
ド 1.10ml を加えて室温で1時間かきまぜた。 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥して
標記化合物 2.37g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.19(3H,s),1.22(3H,s),1.63(6H,
s),3.40(3H,s),3.74(2H,td,J=5.1,5.4Hz),4.48(2H,t,J=
5.1Hz),4.76(1H,t,J=5.4Hz),4.95-5.12(1H,m),6.39(1H,
d,J= 9.6Hz),7.54(1H,s),7.62(1H,d,J=9.6Hz). 工程C:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エ
チルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピルの製造 2-[6-[2-(メタンスルホニルオキシ)エチルアミノ]イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸
イソプロピル 1.13gを N,N-ジメチルホルムアミド 15m
l に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 943m
g、よう化カリウム 586mg、炭酸カリウム 488mg を加え
て、60℃で2時間かきまぜた。氷水を加え、食塩で飽和
させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 571mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.18(3H,s),1.21(3H,s),1.60-1.2
0(4H,m),1.62(6H,s),2.10-2.30(2H,m),2.59(2H,t,J=5.6
Hz),2.70-2.85(2H,m),3.35(2H,dt,J=5.3,5.6Hz),3.35-
3.55 (1H,m),4.90-5.10(1H,m),5.05(1H),5.53(1H,s),
6.39(1H,d,J=9.4Hz),7.16-7.39(10H,m),7.54(1H,s),7.5
7(1H,d,J=9.4Hz). 工程D:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エ
チルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピル 565mg をエタノール 4m
l に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.04ml を加
えて20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物
を水で薄め、1N 塩酸を加えて pH5.5 とした。酢酸エチ
ルを加え、析出した結晶を濾過して集め、水と酢酸エチ
ルで洗い、乾燥して標記化合物 443mg を得た。 融点 194-198 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₅N₅O₃・2.5H₂O として 計算値 (%) :C,64.50 ; H,7.22 ; N,12.54 実測値 (%) :C,64.57 ; H,7.03 ; N,12.58

【０１３１】実施例 80 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸の
製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸エ
チル 876mg をエタノール 5ml に溶かし 1N 水酸化ナト
リウム水溶液 1.9ml を加えて室温で3時間かきまぜた。
減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、
水層を 1N 塩酸を加えて pH5 とした。析出した結晶を
濾過して集めて水と酢酸エチルで洗い、 乾燥して標記
化合物 256mg を得た。 融点 152-155 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₁N₅O₃・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,65.61 ; H,6.69 ; N,13.66 実測値 (%) :C,65.52 ; H,6.61 ; N,13.61

【０１３２】実施例 81 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-
メチルプロピオン酸エチル 0.5フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 33
4mg をN,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 45mg を加えて、減圧下、室温で
35分間かきまぜた。その後、2-[3,6-ジクロロイミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチ
ル 310mg を加えて 0℃で2時間かきまぜた。 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出し
た。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノ
ール 5ml に溶かし、フマル酸 160mg を加えて濃縮し
た。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、重曹水、
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶化して濾過し
て集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1
68mg を得た。 融点 186-188 ℃ 元素分析値: C₃₅H₄₁N₄O₆Cl・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,63.87 ; H,6.43 ; N,8.51 実測値 (%) :C,63.33 ; H,6.34 ; N,8.85

【０１３３】実施例 82 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]
プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 1.0g
をN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして60%油性
水素化ナトリウム 142mg を加えて、減圧下、室温で40
分間かきまぜた。反応液に、2-(3,6-ジクロロイミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチ
ル 973mg を加えて 0℃で2時間かきまぜた。 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチ
ル:トリエチルアミン(50:50:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エ
チル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.01ml
を加えて再度濃縮した。メタノールから再結晶して濾
過して集め、酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 4
24mg を得た。 融点 203-205 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₀N₅O₃Cl₃・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,57.62 ; H,6.35 ; N,10.50 実測値 (%) :C,57.60 ; H,6.37 ; N,10.15

【０１３４】実施例 83 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.56g と 2-[3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-
2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 1.19gとを 160℃
で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル5ml に溶かし、4N塩化水素酢酸エチル溶液
0.80ml を加えて濃縮した。残留物にエーテルを加えて
粉末化し、乾燥して標記化合物 1.33g を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₃H₄₂N₅O₃Cl₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,58.97 ; H,6.45 ; N,10.42 実測値 (%) :C,58.98 ; H,6.64 ; N,10.42

【０１３５】実施例 84 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]
プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2
-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパンアミン 1.
75g と 2-[3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 854mg とを 160℃
で4時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(30:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢
酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.
55ml を加えて再度濃縮した。析出した結晶にエタノー
ル-酢酸エチル(1:3)を加えて洗い、濾過して集め、乾燥
して標記化合物 628mg を得た。 融点 203-205 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₂N₆O₂Cl₄・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,54.71 ; H,6.31 ; N,11.96 実測値 (%) :C,54.88 ; H,6.07 ; N,11.97

【０１３６】実施例 85 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]
プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2
-メチルプロピオン酸の製造 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]
プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2
-メチルプロピオン酸 エチル 三塩酸塩 633mgをエタノ
ール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.31ml
を加えて1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め 酢酸エチルで洗い、水層に 1N 塩酸
を加えて pH5 とした。メタノールを加え、 析出した結
晶を濾過して集めて水-酢酸エチルで洗い、 乾燥して標
記化合物 462mg を得た。 融点 184-186 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₅N₆O₂Cl・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,63.76 ; H,6.60 ; N,14.87 実測値 (%) :C,63.49 ; H,6.52 ; N,14.81

【０１３７】実施例 86 2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エチルアミ
ノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸の製造 工程A:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エチ
ルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチ
ルプロピオン酸イソプロピルの製造 2-[6-[2-(メタンスルホニルオキシ)エチルアミノ]イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸
イソプロピル 1.24g を N,N-ジメチルホルムアミド 15m
l に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 977mg、
よう化カリウム642mg、 炭酸カリウム 535mg を加え
て、室温で1時間、60℃で1.5時間かきまぜた。氷水と食
塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで
溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾
燥して標記化合物 570mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.17(3H,s),1.20(3H,s),1.62(6H,
s),2.36-2.60(8H,m),2.63(2H,t,J=5.8Hz),3.37(2H,dt,J
=5.6,5.8Hz),4.24(1H,s),4.37(1H),4.90-5.10(1H,m),6.
38(1H,d,J=9.6Hz),7.13-7.44(10H,m),7.52(1H,s),7.55
(1H,d,J=9.4Hz). 工程B:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エチ
ルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチ
ルプロピオン酸 イソプロピル 565mg をエタノール 4ml
に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.09ml を加
えて19時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物
を水で薄め 1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸エチル
を加え、析出した結晶を濾過して集めて水、メタノール
で洗い、N,N-ジメチルホルムアミド-酢酸エチル(5:1)を
加えて再度結晶化し、濾過して集めて酢酸エチルで洗
い、乾燥して標記化合物 249mg を得た。 融点 192-194 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₄N₆O₂・3.0H₂O として 計算値 (%) :C,63.02 ; H,7.30 ; N,15.21 実測値 (%) :C,62.99 ; H,6.72 ; N,15.01

【０１３８】実施例 87 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸の製造 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩 653mgをエ
タノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.
97ml を加えて2.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮
して残留物を水で薄め 酢酸エチルで洗い、水層に 1N
塩酸を加えて pH4.5とした。アセトンを加え、析出した
結晶を濾過して集めて水-アセトン(5:1)で洗い、乾燥し
て標記化合物 465mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₆N₅O₃Cl・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,64.18 ; H,6.60 ; N,12.07 実測値 (%) :C,64.16 ; H,6.64 ; N,12.33

【０１３９】実施例 88 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]
プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸の製造 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]
プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸エチル 三塩酸塩 458mg を2-プロパノ
ール 4ml に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.34m
l を加えて80℃で1.5時間かきまぜた後、2N 水酸化ナト
リウム水溶液 0.3ml を加えて2時間加熱還流した。冷
後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗
い、水層を 1N 塩酸を加えて pH4 として、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
濃縮し、酢酸エチル-エチルエーテル-ヘキサン(2:5:1)
を加え結晶化して、濾過して集め、エチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 125mgを得た。 融点 118-121 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₄N₅O₃Cl・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,62.65 ; H,6.48 ; N,12.18 実測値 (%) :C,62.95 ; H,6.47 ; N,11.76

【０１４０】実施例 89 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸の製造 N,N-ジメチルホルムアミド 10ml の中に60%油性水素化
ナトリウム 0.16g と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリ
ジンプロパノール 1.30g とを加えて室温、減圧下で1時
間かきまぜる。その反応液を氷水で冷却して 2-(6-クロ
ロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピル 1.31g を加えて室温で
1.5時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:5)で溶出した。
目的のフラクションを集めて 2-[6-[3-[4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-7-メチルイミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソ
プロピル 582mg を油状物として得た。この油状物をエ
タノール 4mlに溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2m
l を加えて7時間加熱還流する。冷後、減圧下濃縮して
残留物に氷冷下 1N 塩酸 2ml を加えて酢酸エチル-テト
ラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物に少量の水とエチルエーテルを加えて結晶化させ、
濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化
合物 0.413g を得た。 融点 122 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₈N₄O₄・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,67.47 ; H,7.25 ; N,9.83 実測値 (%) :C,67.61 ; H,7.13 ; N,9.68

【０１４１】実施例 90 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.40g と 2-(6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 0.63
6g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフ
ラクションを集めて 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジノ]プロピルアミノ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン イソプロピル
0.737g を油状物として得た。この油状物をエタノール
6ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.15ml を
加えて7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留
物を氷冷下 1N 塩酸1.89ml を加えて酢酸エチルで洗っ
た。水層に1N 塩酸 1.89ml を加えて、食塩を飽和さ
せ、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物に 1N 塩酸 1.89ml を加えて
減圧下濃縮乾固し、残留物にエチルエーテルを加えて結
晶化させ、濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥
して標記化合物 0.445g を得た。 融点 202 ℃(分解) 元素分析値: C₃₂H₄₁N₅O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,61.63 ; H,6.79 ; N,11.23 実測値 (%) :C,61.66 ; H,6.83 ; N,11.11

【０１４２】実施例 91 2-[6-[3-(4-ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸ピバロイルオキシメチル 二フマル酸塩の
製造 2-[6-[3-(4-ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二フマル酸塩 1.36g を酢酸エチル
20ml に懸濁して重層水で水洗し、酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をエタ
ノール 8ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 4.3
ml を加えて室温で40時間かきまぜた。減圧下濃縮して
残留物に氷冷下 1N 塩酸 4.3ml と食塩水を加えて酢酸
エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 5ml に溶
かし、ピバリン酸 クロロメチル 0.374ml と炭酸カリウ
ム 0.357g を加えて室温で20時間かきまぜた。氷水を加
えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフ
ラクションを集めて酢酸エチル 10ml に溶かし、フマル
酸 227mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃
縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物
0.772gを得た。 融点 164-167 ℃ 元素分析値: C₄₅H₅₅N₅O₁₃ として 計算値 (%) :C,61.84 ; H,6.34 ; N,8.01 実測値 (%) :C,61.83 ; H,6.30 ; N,8.10

【０１４３】実施例 92 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 二塩酸塩の製造 工程A:2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル の製造 1-クロロ-4-ヨードブタン 5.0g をトルエン-N,N-ジメチ
ルアセトアミド 50-5ml に溶かし、銅で活性化した亜鉛
2.24g を加えて窒素雰囲気下、80℃で3.5時間かきまぜ
た。冷後、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 3.06g とジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 160mg
を加えて80℃で4時間かきまぜた。冷後、水と酢酸エチ
ルを加えて不溶物をセライト濾過し、水層を分離後、有
機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的の
フラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物
1.74g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=6.8Hz),1.68(6H,s),
1.80-2.00(4H,m),2.84(2H,t,J=7.2Hz),3.59(2H,t,J=6.0
Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.80(1H,
s), 7.82(1H,d,J=9.2Hz). 工程B:2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 828mg を ア
セトニトリル 10ml に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジン 752mg、よう化カリウム 552mg、炭酸カリウ
ム 460mg を加えて、60℃で4時間かきまぜた後、18時間
加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(50:2.5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、酢酸エチル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 1.01mlを加えて、減圧下濃縮した。 エチ
ルエーテルから粉末化して、濾過して集め、乾燥して標
記化合物 1.18g を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₄H₄₄N₄O₃Cl₂・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,63.25 ; H,7.18 ; N,8.68 実測値 (%) :C,63.10 ; H,7.43 ; N,8.64

【０１４４】実施例 93 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸ナトリウムの製造 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 二塩酸塩 631mg をエタノール 4mlに溶か
し、1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.5ml を加えて3時間
加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め
1N 塩酸を加えて pH5.5 とした。アセトンを加え 結晶
化して水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 3
45mg を得た。 融点 177-179 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₇N₄O₃Na・1.75H₂O として 計算値 (%) :C,66.25 ; H,7.04 ; N,9.66 実測値 (%) :C,66.13 ; H,6.93 ; N,9.81

【０１４５】実施例 94 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ブチル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチルの製造 2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 921mg を N,N-ジメ
チルホルムアミド 10ml に溶かし、1-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン 789mg、よう化カリウム 433mg、炭酸カ
リウム 520mg を加えて、60℃で5時間かきまぜた。冷
後、 酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:トリエチルアミ
ン(50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧
下濃縮し、エチルエーテル-ヘキサン(1:1)から結晶化し
て、濾過して集めてヘキサンで洗い、乾燥して標記化合
物 554mg を得た。 融点 105-106 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₁N₅O₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,72.23 ; H,7.71 ; N,12.76 実測値 (%) :C,72.48 ; H,7.73 ; N,12,95

【０１４６】実施例 95 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ブチル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸の製造 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ブチル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチル 482mg をエタノール 2ml に溶かし、1N 水酸
化ナトリウム水溶液 1.8ml を加えて1時間加熱還流し
た。冷後、減圧下濃縮して、残留物を水で薄め、1N 塩
酸を加えて pH5 とした。酢酸エチルを加えて結晶化し
て、水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 386
mg を得た。 融点 108-110 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₂・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,70.30 ; H,7.42 ; N,13.22 実測値 (%) :C,70.22 ; H,7.73 ; N,13.32

【０１４７】実施例 96 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペン
タンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.67g と 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)シクロペンタンカルボン酸イソプロピル 793mg とを
165℃で5.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(100:5:2)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶か
し、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.84ml を加えて濃縮
した。残留物にエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過
して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物
999mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₆H₄₇N₅O₃Cl₂・0.5H₂O,0.5Et₂O として 計算値 (%) :C,63.85 ; H,7.47 ; N,9.80 実測値 (%) :C,63.83 ; H,7.54 ; N,9.83

【０１４８】実施例 97 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペン
タンカルボン酸 の製造 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペン
タンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩 598mgをエタノ
ール 3ml に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.24m
l を加えて7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加え
て pH4.5 とした。食塩で飽和させ、酢酸エチル-テトラ
ヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、酢酸エチル-エチルエー
テル(1:1)を加え、粉末化してエチルエーテルで洗い、
乾燥して標記化合物 349mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₃・3.0H₂O として 計算値 (%) :C,65.22 ; H,7.46 ; N,11.52 実測値 (%) :C,65.19 ; H,7.17 ; N,11.29

【０１４９】実施例 98 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパン
カルボン酸の製造 工程A:1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプ
ロパンカルボン酸イソプロピルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 1.
14g をN,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 140mg を加えて、減圧下、室温
で30分間かきまぜた。その反応液に氷冷下、1-(6-クロ
ロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパン
カルボン酸イソプロピル 980mg を加えて、同温下4時間
かきまぜた。 氷水を加え、食塩で飽和させ、酢酸エチ
ル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目
的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 4
96mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.25(3H,s),1.28(3H,s),1.40-2.2
5(12H,m),2.43-2.55(2H,m),2.70-2.88(2H,s),3.36-3.55
(1H,m),4.33(2H,t,J=6.3Hz),4.98-5.18(1H,m),5.52(1H,
s),6.58(1H,d,J=9.8Hz),7.15-7.40(10H,m),7.64(1H,d,J
=9.4Hz),8.03(1H,s). 工程B:1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプ
ロパンカルボン酸イソプロピル 490mg をエタノール2ml
に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 0.86ml を加え
て2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を
水で薄め、1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸エチル-
テトラヒドロフラン (1:3)で抽出し、抽出液を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
エチルエーテルを加え、粉末化してエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 382mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₁H₃₄N₄O₄・2.0H₂O として 計算値 (%) :C,66.17 ; H,6.81 ; N,9.96 実測値 (%) :C,66.27 ; H,7.00 ; N,9.75

【０１５０】実施例 99 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロ
パンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.72g と 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 1.27g とを
165℃で4.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、醋酸エチル 5ml に溶かし、4
N 塩化水素酢酸エチル溶液0.72ml を加えて再度濃縮し
た。 残留物に酢酸エチル-アセトン(2:1)を加えて結晶
化し、濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記
化合物 714mg を得た。 融点 206-208 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₃N₅O₃Cl₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,62.86 ; H,6.83 ; N,10.78 実測値 (%) :C,63.10 ; H,6.88 ; N,10.83

【０１５１】実施例 100 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロ
パンカルボン酸の製造 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロ
パンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩 554mgをエタノ
ール 3ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.73ml
を加えて1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加え
て pH5.5 とした。アセトンを加え、結晶化させ、アセ
トンで洗い、乾燥して標記化合物 321mg を得た。 融点 115-117 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₅N₅O₃・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,68.49 ; H,6.86 ; N,12.88 実測値 (%) :C,68.24 ; H,6.89 ; N,12.93

【０１５２】実施例 101 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 工程A:2-[6-[3-(テトラヒドロピラニル-2-オキシ)プロ
ピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸エチル の製造 2-(3-ヨードプロポキシ)テトラヒドロピラン 10.6g を
トルエン-N,N-ジメチルアセトアミド 106-10.6ml に溶
かし、銅で活性化した亜鉛 3.87g を加えて窒素雰囲気
下、80℃で3時間かきまぜた。冷後、2-(6-クロロイミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エ
チル 5.28g とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II) 277mg を加えて80℃で14時間かきま
ぜた。冷後、氷水と酢酸エチルを加えて不溶物をセライ
ト濾過し、瀘液を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサ
ン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを
集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.64g を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.68(6H,s),
1.40-1.95(6H,m),1.98-2.15(2H,m),2.87-2.96(2H,m),3.
40-3.56(2H,m),3.75-3.94(2H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),
4.54-4.62(1H,broad t),6.91(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,
s),7.80(1H,d,J=9.0Hz). 工程B:2-[6-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルの製造 2-[6-[3-(テトラヒドロピラニル-2-オキシ)プロピル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチル 3.67g をエタノール 38ml に溶かし、p-トル
エンスルホン酸−水和物 2.40g を加え、室温で24時間
かきまぜた。エタノールを減圧留去し、残渣を水で薄め
て酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。 抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチルで溶出した。 目的のフラクションを集
め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.05g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.68(6H,s),
1.95-2.10(2H,m),2.94(2H,t,J=7.5Hz),3.74(2H,q,J=7.1
Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.91(1H,d,J=9.0Hz),7.80(1H,
s), 7.82(1H,d,J=9.2Hz). 工程C:2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチルの製造 2-[6-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 2.04g をテ
トラヒドロフラン 40ml に懸濁して、氷冷下、N-エチル
ジイソプロピルアミン 2.41ml とメタンスルホニルクロ
リド 0.83ml を加えて室温で15分間かきまぜた。氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥
して標記化合物 2.78g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.68(6H,s),
2.15-2.35(2H,m),2.97(2H,t,J=7.5Hz),3.03(3H,s),4.17
(2H,q,J=7.4Hz),4.34(2H,t,J=6.2Hz),6.89(1H,d,J=9.2H
z), 7.80(1H,s),7.84(1H,d,J=10Hz). 工程D:2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチル 1.32g を N,N-ジメチルホルムアミド 15mlに
溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.15g、よ
う化カリウム 712mg、炭酸カリウム 593mg を加えて、6
0℃で2時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:5:1)で溶出し、目的のフラクションを集めて
減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素
酢酸エチル溶液 1.6ml を加えて減圧下濃縮した。 エ
チルエーテルから粉末化して濾過して集め、乾燥して標
記化合物 1.55g を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₃H₄₂N₄O₃Cl₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,63.66 ; H,6.96 ; N,9.00 実測値 (%) :C,63.61 ; H,6.94 ; N,9.07

【０１５３】実施例 102 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 二塩酸塩 905mg をエタノール 6ml に
溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.9ml を加えて2時
間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄
め、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加え、
結晶化させアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 476mg
を得た。 融点 195-205 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₆N₄O₃・0.3H₂O として 計算値 (%) :C,71.87 ; H,7.12 ; N,10.81 実測値 (%) :C,71.95 ; H,6.94 ; N,10.73

【０１５４】実施例 103 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 三塩酸塩の製造 2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチ
ル 1.41g を N,N-ジメチルホルムアミド 15mlに溶か
し、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.16g、よう化カ
リウム 760mg、炭酸カリウム 633mg を加えて、60℃で2
時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:トリエチルアミン(50:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エ
チル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 2.4ml
を加えて再度濃縮した。アセトン:酢酸エチル(1:1)か
ら再結晶して、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.3
9g を得た。 融点 183-185 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₂N₅O₂Cl₃・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,58.85 ; H,6.79 ; N,10.72 実測値 (%) :C,58.82 ; H,6.52 ; N,10.67

【０１５５】実施例 104 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 三塩酸塩 1.08g をエタノール 8mlに溶かし
1N 水酸化ナトリウム水溶液 8.5ml を加えて2時間加熱
還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、1N
塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加え、結晶化
させ、水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 4
35mg を得た。 融点 176-178 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₅N₅O₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,71.12 ; H,7.16 ; N,13.82 実測値 (%) :C,70.79 ; H,6.86 ; N,13.87

【０１５６】実施例 105 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.38g と 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.03g とを
160℃で7.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4
N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.96ml を加えて再度濃縮し
た。残留物にエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過し
て集め、乾燥して標記化合物 666mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₄H₄₅N₅O₃Cl₂・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,60.98 ; H,7.22 ; N,10.46 実測値 (%) :C,60.70 ; H,6.95 ; N,10.34

【０１５７】実施例 106 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カ
ルボン酸エチルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.98g と (6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-3-イル)カルボン酸エチル 1.46g とを 1-メチル-2-
ピロリドン 15ml に溶かし N-エチルジイソプロピルア
ミン 1.05ml を加えて120℃で40時間かきまぜた。冷
後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物にエチ
ルエーテル-ヘキサン(1:2)を加えて、析出した結晶を濾
過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 412
mg を得た。 融点 117-119 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃ として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27 実測値 (%) :C,70.16 ; H,6.93 ; N,13.01

【０１５８】実施例 107 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カ
ルボン酸の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カ
ルボン酸エチル 770mg をエタノール 5ml に溶かし 1N
水酸化ナトリウム水溶液 3.2ml を加えて室温で3.5時間
かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、
酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。析
出した結晶を濾過して集めて、水と酢酸エチルで洗い、
乾燥して標記化合物 265mg を得た。 融点 101-103 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₃N₅O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,68.48 ; H,6.74 ; N,13.77 実測値 (%) :C,68.63 ; H,6.77 ; N,13.91

【０１５９】実施例 108 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸エチルの製造 4-(ジフェニルメチルアミノ)-1-ピペリジンプロパンア
ミン 3.12g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.72gとを 180
℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて減圧下濃縮し、残留物にエチルエーテル-ヘキサン
(1:3)を加えて結晶化し、濾過して集め、ヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物 1.83g を得た。 融点 115-117 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₂N₆O₂ として 計算値 (%) :C,71.45 ; H,7.63 ; N,15.15 実測値 (%) :C,71.40 ; H,7.70 ; N,14.94

【０１６０】実施例 109 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸エチル 612mg をエタノール 5ml に溶
かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加えて6時
間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄
め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えてpH5 とした。
食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、エチル
エーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標
記化合物 503mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₁H₃₈N₆O₂・2.7H₂O、0.8Et₂O として 計算値 (%) :C,64.93 ; H,7.87 ; N,13.28 実測値 (%) :C,64.99 ; H,7.72 ; N,12.85

【０１６１】実施例 110 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-エチル
酪酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
3.03g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-エチル酪酸エチル 1.38g とを 160℃で1.5時間か
きまぜた後、180℃で2時間かきまぜた。90℃ に冷却
後、エタノールと重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:
2.5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下
濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エ
チル溶液 1.4ml を加えて再度濃縮した。残留物にエチ
ルエーテルを加えて粉末化し、乾燥して標記化合物 893
mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₅H₄₇N₅O₃Cl₂・1.0Et₂O として 計算値 (%) :C,64.10 ; H,7.86 ; N,9.58 実測値 (%) :C,63.78 ; H,7.57 ; N,9.96

【０１６２】実施例 111 N-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボニル]グリシンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
0.649g と N-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
-2-カルボニル)グリシン エチルエステル 0.53g とを 1
-メチル-2-ピロリドン 7ml に溶かし N-エチルジイソプ
ロピルアミン0.345ml を加えて油浴中(90-100℃)で24時
間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(18
5:15:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸
エチルから再結晶して標記化合物 0.711g を得た。 融点 178-180 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₇N₆O₄Cl として 計算値 (%) :C,63.51 ; H,6.16 ; N,13.89 実測値 (%) :C,63.56 ; H,6.21 ; N,13.78

【０１６３】実施例 112 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]-β-
アラニン エチルエステル の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
0.649g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
カルボニル)-β-アラニン エチルエステル 0.594g とを
1-メチル-2-ピロリドン 7ml に溶かし N-エチルジイソ
プロピルアミン0.345ml を加えて油浴中(90-100℃)で24
時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(37
0:30:4)で溶出した。目的のフラクションを集めてエチ
ルエーテルから再結晶して標記化合物 0.347g を得た。 融点 83-86 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₀N₆O₄ として 計算値 (%) :C,67.79 ; H,6.90 ; N,14.37 実測値 (%) :C,68.05 ; H,6.87 ; N,14.38

【０１６４】実施例 113 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸 ナトリウムの製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸 (528 mg) のメタノール (2 mL)溶液に 2
規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.47 mL) を加え、室温
で 5 分間攪拌した。この溶液を 2-プロパノールで希釈
し減圧濃縮、残渣を 2-プロパノールに溶解し再度減圧
濃縮した。この残渣に 2-プロパノールおよびエチルエ
ーテルを加え、析出した粉末をろ取して標記化合物 (47
4 mg) を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₁H₃₆N₅O₃Na・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,66.65 ; H,6.68 ; N,12.54 実測値 (%) :C,66.45 ; H,6.54 ; N,12.53

【０１６５】実施例 114 6-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン
0.705g と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 0.309g とを 135-140℃で1.5時間かきまぜた。 冷
後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチ
ル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。
目的のフラクションを集めてエチルエーテルから再結晶
し、乾燥して標記化合物 0.629g を得た。 融点 96-98 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₄N₆O・H₂O として 計算値 (%) :C,70.12 ; H,7.36 ; N,17.52 実測値 (%) :C,70.29 ; H,7.19 ; N,17.62

【０１６６】実施例 115 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキ
シプロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ンの製造 3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキシ
プロピルアミン 0.675gと 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 0.335g とを 135-140℃で3時間かき
まぜた。 冷後、重層水を加えて酢酸エチル-テトラヒド
ロフラン(2:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて酢酸エチルから再結晶し、乾燥して標記化
合物 0.509g を得た。 融点 82-87 ℃ 元素分析値: C₂₆H₃₀N₆O₂・H₂O として 計算値 (%) :C,65.53 ; H,6.77 ; N,17.63 実測値 (%) :C,65.36 ; H,6.50 ; N,17.25

【０１６７】実施例 116 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カ
ルボン酸tert-ブチルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
563mg と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン-2-イル)カルボン酸tert-ブチル 442mg をピリジン 5
mlに溶かし、80℃で13.5時間かきまぜた。 冷後、水を
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて減圧下濃縮し、残留物に酢酸エ
チルを加えて結晶化し、濾過して集めてエチルエーテル
で洗い、乾燥して標記化合物 365mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₈N₆O₃ として 計算値 (%) :C,68.61 ; H,7.06 ; N,15.49 実測値 (%) :C,68.18 ; H,6.81 ; N,15.46

【０１６８】実施例 117 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カ
ルボン酸の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.33g と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン-2-イル)カルボン酸 714mg を 175℃で30分間かきま
ぜた。冷後、反応混合物に水-酢酸エチル-エタノール
(2:2:1)を加えて結晶化し、濾過して集め、水-酢酸エチ
ル-エチルエーテル(2:1:2)で洗い、乾燥して標記化合物
598mg を得た。 融点 135-138 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₀N₆O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,65.44 ; H,6.31 ; N,16.96 実測値 (%) :C,65.76 ; H,6.13 ; N,16.97

【０１６９】実施例 118 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カ
ルボン酸メチルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.42g と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン-7-イル)カルボン酸メチル 929mg を N,N-ジメチルホ
ルムアミド 20ml に溶かし N-エチルジイソプロピルア
ミン 1.51ml を加えて70℃で6時間かきまぜた。冷後、
水を加えて食塩で飽和させ、酢酸エチル-テトラヒドロ
フラン(1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
し、残留物に酢酸エチル-エチルエーテル-ヘキサン(1:
2:1)を加えて結晶化し、濾過して集め、ヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物 905mg を得た。 融点 120-122 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₂N₆O₃ として 計算値 (%) :C,67.18 ; H,6.44 ; N,16.79 実測値 (%) :C,67.11 ; H,6.54 ; N,16.87

【０１７０】実施例 119 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カ
ルボン酸の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カ
ルボン酸メチル 1.58g を エタノール 10ml に溶かし 1
N 水酸化ナトリウム水溶液8.0ml を加えて室温で1.5時
間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄
め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えてpH4.5 とし
た。食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得
られた結晶をエチルエーテルで洗い、濾過して集め、乾
燥して標記化合物 788mg を得た。 融点 207-209 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₀N₆O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,65.44 ; H,6.30 ; N,16.96 実測値 (%) :C,65.17 ; H,6.19 ; N,16.90

【０１７１】実施例 120 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシン エチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.41g と N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-2-カルボニル)グリシン エチルエステル1.23g を
N,N-ジメチルホルムアミド 17ml に溶かし N-エチルジ
イソプロピルアミン 1.50ml を加えて室温で28時間かき
まぜた後、60℃で19時間かきまぜた。冷後、重曹水を加
えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:
メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮し、テトラヒドロフラン
を加えて再結晶し、濾過して集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 987mg を得た。 融点 175-177 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₇O₄ として 計算値 (%) :C,64.12 ; H,6.60 ; N,16.88 実測値 (%) :C,63.99 ; H,6.52 ; N,16.85

【０１７２】実施例 121 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル フマル酸塩
の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.56g と N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエス
テル 1.50g を N,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶か
し、N-エチルジイソプロピルアミン 1.65ml を加えて70
℃で16時間かきまぜた。冷後、重曹水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮し、得られた油状物のうち 880mg をエタノー
ル 5ml に溶かし、フマル酸170mg を加えて濃縮し、 エ
チルエーテルを加えて粉末化してエチルエーテルで洗
い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 931mg を得
た。 非晶形 元素分析値: C₃₇H₄₅N₇O₈・1.0H₂O,0.5Et₂O として 計算値 (%) :C,60.76 ; H,6.80 ; N,12.72 実測値 （％） ：Ｃ，６０．７１ ； Ｈ，６．８
５ ； Ｎ，１２．３４

【０１７３】実施例 122 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸イソプロピルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 65
3mg をN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 88mg を加えて、減圧下、室温で
1.5時間かきまぜた。反応液に氷冷下、 (6-クロロ[1,2,
4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)カルボン酸イ
ソプロピル 483mg を加えて、同温下、3.5時間かきまぜ
た。 氷水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:
1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノール(10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出し
た結晶をエチルエーテルで洗い、濾過して集めて乾燥し
て標記化合物 462mg を得た。 融点 126-127 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₅N₅O₄ として 計算値 (%) :C,68.03 ; H,6.66 ; N,13.22 実測値 (%) :C,68.01 ; H,6.79 ; N,13.42

【０１７４】実施例 123 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸イソプロピル 1.85g を テトラヒドロフラン 18m
l に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液3.8ml を加え
て室温で3.5時間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残
留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて
pH4.5 とした。エタノール-アセトン(1:2)を加えて結晶
化し、濾過して集めて水と酢酸エチルで洗い、乾燥して
標記化合物 1.33g を得た。 融点 173-177 ℃ 元素分析値: C₂₇H₂₉N₅O₄・2.5H₂O として 計算値 (%) :C,60.89 ; H,6.43 ; N,13.15 実測値 (%) :C,60.86 ; H,6.21 ; N,13.06

【０１７５】実施例 124 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]-2,2-ジメチルグリシンの製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]-2,2-ジメチルグリシン エチルエステル1.71g を
エタノール 6ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液
4.5ml を加えて室温で2時間かきまぜた。氷冷下、1N 塩
酸を加えて pH5 として、得られた結晶を水と酢酸エチ
ルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 1.24g
を得た。 融点 247-249 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₆O₄・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,63.14 ; H,6.67 ; N,16.63 実測値 (%) :C,63.09 ; H,6.81 ; N,16.70

【０１７６】実施例 125 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシンの製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシンエチルエステル 928mg を エタノール 7m
l に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加え
て室温で1.5時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を
水で薄め、1N 塩酸を加えて pH4.5 として、得られた結
晶を水とアセトンと酢酸エチルで洗い、濾過して集め、
乾燥して標記化合物 443mg を得た。 融点 256-258 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₃N₇O₄・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,61.04 ; H,6.36 ; N,17.18 実測値 （％） ：Ｃ，６１．２９ ； Ｈ，６．２
８ ； Ｎ，１７．３５

【０１７７】実施例 126 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニ
ル]-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.5フマル酸
塩の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸 986mg とN-エチルジイソプロピルアミン 0.38ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 10ml に懸濁させ、N,N'
-カルボニルジイミダゾール 361mg を加え、室温で3時
間かきまぜた。 2-アミノイソ酪酸 エチルエステル 塩
酸塩 372mg を加えて43時間かきまぜた後、60℃で5時間
かきまぜた。氷水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフ
ラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(50:1:1)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて減圧濃縮後、エタノール 5ml に溶かし、
フマル酸 139mg を加えて濃縮した。エタノール-酢酸エ
チル(1:3)を加えて結晶化してエチルエーテルで洗い、
濾過して集め、乾燥して標記化合物 581mg を得た。 融点 127-130 ℃ 元素分析値: C₃₉H₄₆N₆O₁₁ として 計算値 (%) :C,60.45 ; H,5.98 ; N,10.85 実測値 (%) :C,60.06 ; H,5.91 ; N,10.80

【０１７８】実施例 127 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.17g と N-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-カルボニル)グリシン エチル エステル0.891g
とを 1-メチル-2-ピロリドン 10ml に溶かし N-エチル
ジイソプロピルアミン 0.517ml を加えて油浴中(90-100
℃)で15時間かきまぜた。 冷後、氷水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル-エチルエーテル(1:1)で再結晶して標記化
合物 0.629g を得た。 融点 158-160 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₀N₆O₄ として 計算値 (%) :C,67.79 ; H,6.90 ; N,14.37 実測値 (%) :C,67.52 ; H,6.92 ; N,14.13

【０１７９】実施例 128 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン塩酸
塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
(2.60 g)、6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン (0.783 g)、およびヨウ化カリウム (0.133 g)
の混合物を窒素雰囲気下、190℃で 5 時間攪拌した。
反応混合物を 100℃に冷却し、エタノール (2 mL) を滴
下した後室温に冷却した。この混合物に炭酸水素ナトリ
ウム (0.40 g) の水溶液を加え、酢酸エチルで 2 回抽
出した。合わせた有機層を水洗、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムグラフィー (酢酸エチル、次い
で酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン 500:25:
1の後 50:5:1) に供した。これをメタノールに溶解し 1
0% 塩化水素／メタノール溶液 (3 mL) を加え、減圧濃
縮して標記化合物 (1.13 g) を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₀H₃₈N₅OCl・0.75H₂O として 計算値 (%) :C,67.52 ; H,7.46 実測値 (%) :C,67.32 ; H,7.42

【０１８０】実施例 129 2-[6-[3-[4-[フェニル(2-チエニル)メチルアミノ]ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 4-[フェニル(2-チエニル)メチルアミノ]-1-ピペリジン
プロパンアミン 1.44gと 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 585m
g を 1-メチル-2-ピロリドン 3ml に溶かし、170℃で4
時間かきまぜた。冷後、エタノールと飽和重曹水を加え
て酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶
かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.86ml を加えて減圧
下濃縮した。 エタノール-酢酸エチル(1:4)から結晶化し
て濾過して集めて乾燥して標記化合物 609mg を得た。 融点 175-178 ℃ 元素分析値: C₃₁H₄₃N₆O₂SCl₃・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,54.11 ; H,6.59 ; N,12.21 実測値 (%) :C,54.17 ; H,6.49 ; N,12.08

【０１８１】実施例 130 2-[6-[3-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造4-(ヒ
ドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジンプロパンアミ
ン 427mg と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 235mg とを 160°
Cで3.5時間かきまぜた。 冷後、エタノールと飽和重層水
を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮し、残渣を酢酸エチル5ml
に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.23ml を加え
て濃縮した。 残留物にエーテルを加えて粉末化し、濾過
して集め、乾燥して標記化合物 216mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₃H₄₃N₅O₃Cl₂・1.0H₂O,0.5Et₂O として 計算値 (%) :C,61.49 ; H,7.37 ; N,10.24 実測値 (%) :C,61.47 ; H,7.36 ; N,9.87

【０１８２】実施例 131 2-[6-[3-[3-(ジフェニルメトキシ)ピロリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 3-(ジフェニルメトキシ)-1-ピロリジンプロパンアミン
1.53g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 660mg とを1-メチル-
2-ピロリドン 3ml に溶かし、170℃で8時間かきまぜた。
冷後、飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:
5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、
残渣を酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチ
ル溶液 0.81ml を加えて濃縮した。 残留物にエーテルを
加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 87
7mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₂H₄₁N₅O₃Cl₂・1.0H₂O として 計算値 (%) :C,60.75 ; H,6.85 ; N,11.07 実測値 (%) :C,60.50 ; H,6.55 ; N,10.81

【０１８３】実施例 132 2-[6-[3-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロ
ヘプテン-5-オキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エ
チル の製造 4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5
-オキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.69g と 2-(6-
クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプ
ロピオン酸エチル 645mg とを 1-メチル-2-ピロリドン
3ml に溶かし、170℃で7時間かきまぜた。 冷後、飽和重
層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、再度シリカゲ
ルカラムクロマトに付し、塩化メチレン:メタノール:ト
リエチルアミン(100:1:2)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮し、標記化合物 340mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.52-2.20(8
H,m),1.64(6H,s),2.43-2.60(2H,m),2.70-2.92(2H,m),2.
95-3.10(2H,m),3.28-3.62(5H,m),6.14(2H,d,J=7.0Hz),
6.29(1H,d,J=9.4Hz),6.40-6.50(1H,brs),7.05-7.22(6H,
m),7.33-7.43(2H,m),7.54(1H,d,J=9.4Hz).

【０１８４】参考例 1 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノールの
製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 2.67g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 20mlに溶かし、3-ブロモプロパノー
ル 1.09ml と炭酸カリウム 1.66g を加えて室温で40時
間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化
合物 2.32g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.5-2.4(10H,m),2.58(2H,t,J=5H
z),3.3-3.6(1H,m),3.78(2H,t,J=5Hz),5.50(1H,s),7.1-
7.5(10H,m).

【０１８５】参考例 2 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタノールの製
造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.05g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 10mlに溶かし、4-ブロモブチル アセ
テート 0.57ml と炭酸カリウム 652mg を加えて50℃で3
時間かきまぜた。氷水を注ぎ、エチルエーテルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して残留物をエタノール15ml に溶か
し、1N 水酸化ナトリウム水溶液 8ml を加えて室温で1
時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を 1N 塩酸で中
和後酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して析出した結晶
を集めて、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物
1.21g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:2.95(2H,t,J=5Hz),1.6-3.4(13H,
m),3.74(2H,t,J=5Hz),5.43(1H,s),7.2-7.5(10H,m).

【０１８６】参考例 3 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンヘキサノールの
製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.00g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 10mlに溶かし、6-ブロモ-1-ヘキサノ
ール 0.49ml、よう化ナトリウム 0.56g と炭酸カリウム
0.62g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷水を注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて濃縮して標記化合物1.24g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.2-2.0(12H,m),2.0-2.2(2H,m),
2.30(2H,t,J=8Hz),2.6-2.9(2H,m),3.3-3.6(1H,m),3.63
(2H,t,J=6Hz),5.52(1H,s),7.1-7.5(10H,m).

【０１８７】参考例 4 4-(ジフェニルメトキシ)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)
エチル]ピペリジンの製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.30g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 10mlに溶かし、2-(2-クロロエトキ
シ)エタノール 0.52ml、よう化ナトリウム 0.73gと炭酸
カリウム 0.81g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷
水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ｐｐｍ：１．６−２．４（６Ｈ，
ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６−
３．０（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．５−３．８（６Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），
７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ）．

【０１８８】参考例 5 4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エ
チル]ピペラジンの製造 1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.00g をN,N-ジメチ
ルホルムアミド 10mlに溶かし、2-(2-クロロエトキシ)
エタノール 0.42ml、よう化ナトリウム 0.59gと炭酸カ
リウム 0.66g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷水
を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢
酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を得る。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:2.3-2.8(8H,m),2.57(2H,t,J=6H
z),3.5-3.8(6H,m),4.21(1H,s), 7.1-7.5(10H,m).

【０１８９】参考例 6 2-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジンの製造 工程A:N-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピバロアミドオ
キシム N,N-ジメチルピバロアミド 36g をトルエン 85ml に溶
かし氷冷下オキシ塩化リン 11.3ml 滴下して室温で24
時間かきまぜた。そこに 3-アミノ-6-クロロピリダジン
12.0gを加えて 60-70℃で24時間かきまぜた。冷後、酢
酸エチルを加えて、2N 水酸化ナトリウム水溶液と食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:
酢酸エチル:トリエチルアミン(50:50:2)で溶出した。目
的のフラクションを集めて N,N-ジメチル-N'-(6-クロロ
ピリダジン-3-イル)ピバロアミジン 6.38gを得る。母液
からシリカゲルカラムクロマト精製してさらにアミジン
6.07g を得た。得られたアミジン誘導体 12.45g をメ
タノール 60ml に溶かしヒドロキシルアミン塩酸塩 4.3
1g をメタノール 40ml に溶かし溶液を加えて室温で2時
間かきまぜた。減圧下メタノールを半量まで濃縮して析
出した結晶を濾過して集め、水とエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物10.44gを得た。 融点 128-130 ℃ 元素分析値: C₉H₁₃N₄OClとして 計算値 (%) : C,47.27 ; H,5.73 ; N,24.50 実測値 (%) : C,47.28 ; H,5.59 ; N,24.34 工程B:N-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピバロアミドオ
キシム 4.07g をクロロホルム170mlに懸濁してオキシ塩
化リン 8.3ml を滴下して5時間加熱還流した。冷後、氷
水と 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。
目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.12g
を得る。 融点 95-97 ℃ 元素分析値: C₉H₁₁N₄Cl・0.3H₂Oとして 計算値 (%) : C,50.03 ; H,5.41 ; N,25.93 実測値 (%) : C,50.23 ; H,5.12 ; N,25.90

【０１９０】参考例 7 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸メチルの製造 工程A:6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2
-カルボン酸 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 10.0g を氷冷下濃硫酸 55ml に加えて、同温度で重
クロム酸ナトリウム二水塩 19.4g を少しずつ加えて室
温に戻し、4日間かきまぜた。氷水下で氷水を約 200ml
を加えて析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエー
テルで洗い乾燥して、標記化合物 9.74gを得た。 融点 221 ℃(decomp.) 元素分析値: C₆H₃N₄O₂Clとして 計算値 (%) : C,36.29 ; H,1.52 ; N,28.22 実測値 (%) : C,35.96 ; H,1.59 ; N,28.12 工程B:6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2
-カルボン酸 3.02g を N,N-ジメチルホルムアミド 50ml
に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン 3.15mlを加
えて氷水下でかきまぜながらヨウ化メチル 1.14ml を加
えた。室温で19時間かきまぜたのち氷水を約 200ml を
加えて析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエーテ
ルで洗い、母液からシリカゲルカラムクロマト精製して
得られた結晶を合わせて乾燥して標記化合物 2.91g を
得た。 融点 208-209 ℃ 元素分析値: C₇H₅N₄O₂Clとして 計算値 (%) : C,39.55 ; H,2.37 ; N,26.35 実測値 (%) : C,39.65 ; H,2.46 ; N,26.34

【０１９１】参考例 8 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 エチルの製造 方法A 工程A:6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチ
ル 3-アミノ-6-クロロピリダジン 11.2g をエタノール 150
ml に懸濁して4-クロロアセト酢酸エチル 28.6g を加え
て24時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 として酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(2:3)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて標記化合物12.7gを得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.29(3H,t,J=7Hz),3.89(2H,s),4.
23(2H,q,J=7Hz),7.05,7.85(各1H,d,J=9Hz),7.95(1H,s). 工程B:6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチ
ル 6.8g を N,N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶か
し、氷水下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム 2.46g を少しずつ加え、室温にもどして、30分間かきま
ぜた。氷水下でよう化メチル 4.36ml を加えて室温で2
時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮して標記化合物 4.06g を得る。 融点 64-65 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₄N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,53.84 ; H,5.27 ; N,15.70 実測値 (%) : C,53.85 ; H,5.16 ; N,15.80 方法B 標記化合物は以下の方法によっても合成される。3-アミ
ノ-6-クロロピリダジン (80.0 g)、4-ブロモ-2,2-ジメ
チル-3-オキソブタン酸 エチル (201 g)、およびリン酸
水素二ナトリウム (131 g) のエタノール(300 mL) 懸濁
液を 8 時間加熱還流した。反応混合物に水 (300 mL)
を加え、酢酸エチル (300 mL) で 2 回抽出した。合わ
せた有機層を水 (600 mL) で 2 回、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液 (300 mL) で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジイソプ
ロピルエーテル (200 mL) を加えて不溶物をろ過し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン：酢酸エチル 100:1、2:1、の後 1:1) に
供し、ヘキサンから結晶化させて標記化合物 (99.3 g)
を得た。

【０１９２】参考例 9 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 メチルの製造 3-アミノ-6-クロロピリダジン 10.1g をメタノール 120
ml に懸濁して4-クロロアセト酢酸メチル 23.5g を加え
て20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 としてエチル
エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で溶
出した。目的のフラクションを集めて 6-クロロイミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 9.15g を得た。 6-
クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 9.15g
を N,N-ジメチルホルムアミド 70ml に溶かし、氷水下
でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム 3.5g を少
しずつ加え、室温にもどして、30分間かきまぜた。氷水
下でよう化メチル 6.3ml を加えて室温で5時間かきまぜ
た。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:
酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮して標記化合物 14.1g を得た。 融点 92-93 ℃ 元素分析値: C₁₁H₁₂N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,52.08 ; H,4.77 ; N,16.56 実測値 (%) : C,52.01 ; H,4.60 ; N,16.59

【０１９３】参考例 10 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 の製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 メチル 1.40g をテトラヒドロフラン
15ml に溶かして 1N 水酸化ナトリウム水溶液 9ml を
加えて室温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物
に 1N 塩酸を加えて pH 4 として析出した結晶を濾過し
て集め 標記化合物 1.06g を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₀N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53 実測値 (%) : C,50.36 ; H,4.34 ; N,17.32

【０１９４】参考例 11 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 tert-ブチルの製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 0.863g をトルエン 10ml に懸濁し
て、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセター
ル 2.6ml を加えて 80℃で1時間かきまぜた。冷後、酢
酸エチルで薄めて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物にエ
チルエーテルを加えて析出した結晶を集めて乾燥し、標
記化合物 0.52g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.43(9H,s),1.64(6H,s),7.02,7.8
7(各1H,d,J=9Hz),7.84(1H,s).

【０１９５】参考例 12 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの製造 6-クロロ-2-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 2.6
9g を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、60％
油性水素化ナトリウム 838mg を少しずつ加え、室温で3
0分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 1.2ml を加え
て室温で3日間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.05g
を得た。 融点 134-136 ℃ 元素分析値: C₇H₆N₃OClとして 計算値 (%) : C,45.79 ; H,3.29 ; N,22.89 実測値 (%) : C,45.68 ; H,3.27 ; N,22.79

【０１９６】参考例 13 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン
の製造 フタルイミドカリウム 3.70g をN,N-ジメチルホルムア
ミド 20ml に溶かし、1,5-ジクロロペンタン5.4ml を加
えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル(4:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めてN-(5-ブロモペン
チル)フタルイミド 4.68gを油状物として得る。N-(5-ブ
ロモペンチル)フタルイミド 4.68g と4-(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジン4.25g とをN,N-ジメチルホルムアミ
ド30ml に溶かし炭酸カリウム 2.42g を加えて室温で15
時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽
出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、ヘキサン-酢酸エチル-トリエチルアミン(50:
50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてN-[5-[4
-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチル]フタルイ
ミド 6.67gを油状物として得る。N-[5-[4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノ]ペンチル]フタルイミド 6.6gをエ
タノール 30ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 0.694ml
を加えて3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残
留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を集めて 1N 水
酸化ナトリウム水溶液15ml と水20ml に溶かし酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下濃縮して得られる結晶を集めて標記化
合物 3.29g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.2-2.9(18H,m),3.3-3.6(1H,m),
5.52(1H,s),7.1-7.4(10H,m).

【０１９７】参考例 14 3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキシ
プロピルアミンの製造 フタルイミドカリウム 3.70g をN,N-ジメチルホルムア
ミド 20ml に溶かし、エピブロモヒドリン 2.58ml を加
えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエチルエー
テルを加えて析出した結晶を集めてN-(オキシラン-2-メ
チル)フタルイミド 3.7gを得る。N-(オキシラン-2-メチ
ル)フタルイミド 0.61g と4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジン0.802g とをエタノール 10ml に溶かし2時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮し残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的の
フラクションを集めてN-[3-(4-ジフェニルメトキシ)ピ
ペリジノ-2-ヒドロキシプロピル]フタルイミド 1.30gを
油状物として得た。この油状物をエタノール 10ml に溶
かし、ヒドラジン一水和物 0.14ml を加えて3時間加熱
還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノールを
加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶
液3ml と水10ml に溶かし酢酸エチルで抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃
縮して得られるを結晶を集めて標記化合物 0.76g を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.2-3.0(12H,m),3.3-3.55(1H,m),
3.55-3.8(1H,m),5.52(1H,s),7.1-7.5(10H,m).

【０１９８】参考例 15 4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジン
プロパンアミンの製造 4,4'-ジフルオロベンゾフェノン 25g をエタノール-テ
トラヒドロフラン(180ml-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム 2.16g を加えて室温で30分間かきまぜ
た。減圧下濃縮して残留物を氷水で薄めて、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物(29.2g)をト
ルエン 800ml に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン 11.6
g と p-トルエンスルホン酸一水和物 23.7g を加えて2
時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水
と 1N 水酸化ナトリウム水溶液 130mlを加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物(34.5g)を
N,N-ジメチルホルムアミド 100ml に溶かし、N-(3-ブロ
モプロピル)フタルイミド 16.3g と炭酸カリウム 10.5g
を加えて室温で20時間かきまぜた。反応液に氷水を加
えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル(1:
2)で溶出した。目的のフラクションを集めて N-[3-[4-
[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]ピペリジノ]プロ
ピル]フタルイミド 20.5gを油状物として得る。この油
状物 20.5g をエタノール 150ml に溶かし、ヒドラジン
一水和物 2.02ml を加えて3時間加熱還流する。冷後、
減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結
晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 40ml に溶かし
酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃
縮して標記化合物 12.07g を油状物として得る。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.5-2.2(10H,m),2.36(2H,d,J=7H
z),2.74(2H,d,J=7Hz),3.3-3.5(1H,m),5.47(1H,s),6.9-
7.4(8H,m).

【０１９９】参考例 16 4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプ
ロパンアミンの製造 4,4'-ジメチルベンゾフェノン 25g をエタノール-テト
ラヒドロフラン(180ml-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホウ
素ナトリウム 2.23g を加えて室温で24時間かきまぜ
た。減圧下濃縮して残留物に氷水を加えて析出した結晶
を集めて乾燥し、得られた結晶(30.5g)をトルエン 800m
l に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン 11.9gと p-トル
エンスルホン酸一水和物 24.9g を加えて3時間加熱還流
した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水 100ml と 1N
水酸化ナトリウム水溶液 140mlを加えて酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、酢酸エチル-メタノール-トリエチルアミン(9
0:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて 4-
[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリジン 32.8gを
油状物として得た。4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキ
シ]ピペリジン 16.4gを N,N-ジメチルホルムアミド100m
l に溶かし、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド 14.2g
と炭酸カリウム 8.15g を加えて室温で16時間かきまぜ
た。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘ
キサン-酢酸エチル(1:2)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて N-[3-[4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキ
シ]ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 21.2gを油状物
として得た。この油状物 20.5gをエタノール 150ml に
溶かし、ヒドラジン一水和物 2.18ml を加えて3時間加
熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノール
を加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水
溶液 40ml に溶かし酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:
1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥する。減圧下濃縮して標記化合物 10.5g を油状物
として得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ｐｐｍ：１．４−２．９（１４Ｈ，
ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），３．３−３．５０（１
Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｓ），７．１１，７．２２
（ｅａｃｈ ４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．

【０２００】参考例 17 N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
グリシン エチルエステルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 0.5
93g を N,N-ジメチルホルムアミド 7.5ml に懸濁し、N,
N'-カルボニルジイミダゾール 0.535g とグリシンエチ
ルエステル塩酸塩 0.46g を加えて室温で30分間かきま
ぜた。そこにトリエチルアミン 0.457ml 加えてさらに1
時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶
を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 0.749
g を得た。 融点 190-191 ℃ 元素分析値: C₁₁H₁₁N₄O₃Clとして 計算値 (%) : C,46.74 ; H,3.92 ; N,19.82 実測値 (%) : C,46.70 ; H,4.03 ; N,19.75

【０２０１】参考例 18 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオンアミドの製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 1.20g を N,N-ジメチルホルムアミド
8ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.892
g を加えて室温で30分間かきまぜた。そこに氷冷下塩化
アンモニウム 0.321g とトリエチルアミン 0.832ml 加
えて室温で3時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて
析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記
化合物 0.697g を得た。 融点 194-195 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₁N₄OClとして 計算値 (%) : C,50.32 ; H,4.65 ; N,23.47 実測値 （％） ： Ｃ，５０．３４ ； Ｈ，４．
６０ ； Ｎ，２３．４３

【０２０２】参考例 19 N,N-ジメチル 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-
2-イル)-2-メチルプロピオンアミド の製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 0.959g を N,N-ジメチルホルムアミ
ド 6ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.7
14g を加えて室温で60分間かきまぜた。そこに氷冷下ジ
メチルアミン塩酸塩 0.392g とトリエチルアミン 0.665
ml 加えて室温で3時間かきまぜた。反応液中に食塩水を
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノー
ル(95:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
して得られる結晶を濾過して集めて標記化合物 0.608g
を得た。 融点 149-151 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₅N₄OClとして 計算値 (%) : C,54.04 ; H,5.67 ; N,21.01 実測値 (%) : C,53.90 ; H,5.85 ; N,21.04

【０２０３】参考例 20 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロパノール の製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 0.719g を テトラヒドロフラン 15ml
に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.535g を
加えて室温で60分間かきまぜた。そこに氷冷下水素化ホ
ウ素テトラ-n-ブチルアンモニウム 1.15g 加えて室温で
1時間かきまぜた。反応液中に 5N 塩酸 2ml を加えて減
圧下濃縮する。残留物に重曹水を加えて pH 7 として酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的の
フラクションを集めて濃縮して得られる結晶を濾過して
集めて標記化合物 0.488gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.39(6H,s),3.72(2H,s),7.04,7.8
2(each 1H,d,J=9.5Hz),7.76(1H,s).

【０２０４】参考例 21 N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
-2,2-ジメチルグリシンエチルエステルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 1.2
8g を N,N-ジメチルホルムアミド 12ml に懸濁し、N,N'
-カルボニルジイミダゾール 1.16g を加え、室温で30分
間かきまぜた。反応液に2-アミノイソ酪酸エチルエステ
ル塩酸塩 1.20gとトリエチルアミン 1.00ml を加え、室
温で16時間かきまぜた。 水を加えて析出した結晶を瀘
取し、瀘液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
瀘取した結晶と合わせてシリカゲルカラムクロマトに付
し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 1.20g 得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.70(6H,s),
4.25(2H,q,J=7.0Hz),7.13(1H,d,J=9.4Hz),7.87(1H,br
s),7.89(1H,d,J=9.6Hz),8.41(1H,s).

【０２０５】参考例 22 2-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2
-メチルプロピオン酸エチルの製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸エチル 4.07g を酢酸エチル 60ml に
懸濁し、N-クロロこはく酸イミド 2.13g を加えて 4時
間加熱還流した。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して、残留物にシリカゲルカラムク
ロマトに付し、 ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化
合物4.48g を得た。 融点 66-67 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₃N₃O₂Cl₂ として 計算値 (%) :C,47.70 ; H,4.34 ; N,13.91 実測値 (%) :C,47.67 ; H,4.23 ; N,13.93

【０２０６】参考例 23 2-(6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸メチルの製造 工程A:6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-酢酸メチルの製造 6-アミノ-3-クロロ-4-メチルピリダジン 15.3g をメタ
ノール 200ml に懸濁して、4-クロロアセト酢酸メチル
25.0ml を加えて36時間加熱還流した。冷後、減圧下濃
縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7
として酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチ
ル(1:4)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記
化合物14.3gを得た。 融点 98-99 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₀N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53 実測値 (%) : C,50.07 ; H,4.25 ; N,17.74 工程B:60％油性水素化ナトリウム 4.8g をN,N-ジメチル
ホルムアミド 150ml に懸濁し、氷水下でかきまぜなが
ら 6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢
酸メチル 11.4g を少しずつ加え、室温にもどして、30
分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 7.5ml を加え
て室温で6時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 9.17g
を得た。 融点 109-110 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₄N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,53.84 ; H,5.27 ; N,15.70 実測値 （％） ： Ｃ，５３．９６ ； Ｈ，５．
１９ ； Ｎ，１５．８６

【０２０７】参考例 24 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロ
ペンタンカルボン酸イソプロピルの製造 工程A: 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)シクロペンタンカルボン酸メチルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 5.4
8g を N,N-ジメチルホルムアミド 42ml に溶かし、氷冷
下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム1.07g を
少しずつ加え、室温にもどして、1.5時間かきまぜた。
氷冷下で1,4-ジブロモブタン 3.19ml を滴下して、室温
で18時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)で溶出した。
目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合
物1.72g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.63-1.85(4H,m),2.10-2.38(2H,
m),2.42-2.68(2H,m),3.69(3H,s),7.02(1H,d,J=9.4Hz),
7.84(1H,s),7.86(1H,d,J=8.6Hz). 工程B:2-プロパノール 30ml に濃硫酸 0.81ml を溶解さ
せ、1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シ
クロペンタンカルボン酸メチル 1.7g を加え、7.5時間
加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中
和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、
析出した結晶を濾過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥し
て標記化合物 1.30g を得た。濾液を減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢
酸エチル(3:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 356mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｓ），
１．２１（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．８５（４Ｈ，
ｍ），２．１３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４５−
２．６０（２Ｈ，ｍ），４．９４−５．１３（１Ｈ，
ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８
３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ）．

【０２０８】参考例 25 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロ
プロパンカルボン酸イソプロピルの製造 工程A:1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)
シクロプロパンカルボン酸メチルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 5.9
3g を N,N-ジメチルホルムアミド 45ml に溶かし、氷冷
下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム2.31g を
少しずつ加え、室温にもどして、40分間かきまぜた。氷
冷下で1,2-ジブロモエタン 2.49ml を滴下して、室温で
14時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、 ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合物
3.67g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.60-1.68(2H,m),1.70-1.85(2H,
m),3.75(3H,s),7.00(1H,d,J=9.6Hz),7.77(1H,d,J=9.6H
z),8.28(1H,s). 工程B:2-プロパノール 70ml に濃硫酸 1.82ml を溶解さ
せ、1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シ
クロプロパンカルボン酸メチル 3.44g を加え、7.5時間
加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中
和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、
析出した結晶を濾過して集め、エーテルとヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物 1.98g を得た。濾液を減圧下
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘ
キサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 650mg
を得た。 融点 112-114 ℃ 元素分析値: C₁₃H₁₄N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,55.82 ; H,5.04 ; N,15.02 実測値 （％） ： Ｃ，５５．７５ ； Ｈ，５．
１７ ； Ｎ，１４．９９

【０２０９】参考例 26 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチルの製造 工程A:6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-酢酸エチル 3-アミノ-6-クロロピリダジン 2.44g をエタノール 37m
l に懸濁して4-ブロモ-3-オキソペンタン酸エチル 8.40
g を加えて18時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物に重曹水を加えてpH 7 とし、エチルエーテルを
加えて、析出物を瀘取した。エチルエーテルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて標記化合物2.63gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.54(3H,s),
3.85(2H,s),4.19(2H,q,J=7.1Hz),6.99(1H,d,J=9.6Hz),
7.82(1H,d,J=9.6Hz). 工程B:6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-酢酸エチル 5.41g を N,N-ジメチルホルムアミド 40ml
に溶かし、氷冷下でかきまぜながら60％油性水素化ナ
トリウム 1.87g を少しずつ加え、室温にもどして、40
分間かきまぜた。氷冷下でよう化メチル 3.32ml を加え
て室温で15時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(3:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化
合物 2.69gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.69(6H,s),
2.48(3H,s),4.47(2H,q,J=7.2Hz),7.21(1H,d,J=9.6Hz),
7.88(1H,d,J=9.6Hz).

【０２１０】参考例 27 6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カル
ボン酸エチル 3-アミノ-6-クロロピリダジン 12.9g をエタノール 250
ml に懸濁して2-クロロ-3-オキソブタン酸エチル 18.1g
を加えて6時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残
留物に重曹水を加えてpH 7 とし、エチルエーテルを加
えて、析出物を瀘取した。エチルエーテルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して、エタノール-1N 水酸化ナトリウム
水溶液(1:1)を加えて、析出した結晶を濾取し、瀘液を
再度濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、
濾過して集め、標記化合物3.09gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.45(3H,t,J=7.2Hz),2.74(3H,s),
4.18(2H,q,J=7.2Hz),6.97(1H,d,J=9.4Hz),7.85(1H,d,J=
9.6Hz).

【０２１１】参考例 28 N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシンエチルエステルの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸 2.86g とN-エチルジイソプロピルアミン 2.72ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、N,N'-
カルボニルジイミダゾール 2.63g を加え、室温で1時間
かきまぜた。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩
2.21g を加え、室温で5時間かきまぜた。水を加えて析
出した結晶を瀘取し、水とエーテルで洗い、乾燥して標
記化合物2.93g 得た。 融点 175-177 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₀N₅O₃Clとして 計算値 (%) : C,42.34 ; H,3.55 ; N,24.69 実測値 (%) : C,42.40 ; H,3.56 ; N,24.76

【０２１２】参考例 29 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-エ
チルブタン酸エチルの製造 工程A:4-ブロモ-2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル
の製造 2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル 11.5g を酢酸 5
0ml に溶かして、25%臭化水素酸酢酸溶液 1ml を加え、
水浴下、臭素 3.50ml の酢酸 10ml 溶液を滴下した。室
温で3時間かきまぜた後、減圧下濃縮し、残渣をヘキサ
ンに溶かして水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物
16.4g 得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:0.65-0.90(6H,m),1.28(3H,t,J=7.
2Hz),1.80-2.15(4H,m),4.09(2H,s),4.22(2H,q,J=7.2H
z). 工程B:4-ブロモ-2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル
13.2g、3-アミノ-6-クロロピリダジン 5.89g、重曹 5.
76g をエタノール 33ml に懸濁させ、1日間加熱還流し
た。冷後、 水を注ぎ、ジイソプロピルエーテルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物
5.20gを得た。 融点 68-70 ℃ 元素分析値: C₁₄H₁₈N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,55.85 ; H,6.13 ; N,14.21 実測値 (%) : C,55.86 ; H,6.07 ; N,13.99

【０２１３】参考例 30 4-(ジフェニルメチルアミノ)-1-ピペリジンプロパンア
ミンの製造 工程A:N-[3-[4-(ジフェニルアミノメチル)ピペリジノ]
プロピル]フタルイミドの製造 N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド 7.38g と4-(ジフェ
ニルメチルアミノ)ピペリジン 7.07g とをN,N-ジメチル
ホルムアミド 80ml に溶かし、炭酸カリウム4.04g を加
えて室温で17時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル-トリエチ
ルアミン(50:50:2)で溶出した。目的のフラクションを
集めて減圧下濃縮して標記化合物 9.65gを油状物として
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.08-1.30(2H,m),1.42-1.64(2H,
m),1.74-1.92(4H,m),2.25-2.42(1H,m),2.34(2H,t,J=7.2
Hz),2.65-2.83(2H,m),3.73(2H,t,J=6.9Hz),4.96(1H,s),
7.12-7.40(10H,m),7.65-7.73(2H,m),7.78-7.88(2H,m). 工程B:N-[3-[4-(ジフェニルアミノメチル)ピペリジノ]
プロピル]フタルイミド 9.65gをエタノール 40ml に溶
かし、ヒドラジン一水和物 1.08ml を加えて3.5時間加
熱還流した。冷後、反応液にジイソプロピルエーテルを
加えて、析出した結晶を集めてジイソプロピルエーテル
で洗い、 1N 水酸化ナトリウム水溶液45ml、テトラヒド
ロフラン 20ml、水20ml に溶かし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 4.02g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23-1.67(4H,m),1.82-1.98(4H,
m),2.29-2.36(2H,m),2.32-2.52(1H,m),3.73(2H,t,J=7.4
Hz),2.71(2H,d,J=6.8Hz),2.73-2.9.(2H,brm),5.02(1H,
s),7.10-7.57(10H,m).

【０２１４】参考例 31 N-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル)グリシン エチルエステルの製造 N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
グリシン エチルエステル 0.86g を 酢酸エチル 30ml
に懸濁し、N-クロロこはく酸イミド 1.2g を加えて20時
間加熱還流した。冷後、テトラヒドロフラン 30ml を加
えてチオ硫酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエチル
エーテルを加えて析出した結晶を濾過して集め、エチル
エーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.552g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.32(3H,t,J=7.2Hz),4.27(2H,d,J
=5.6Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),7.21,7.91(each 1H,d,J=
9.6Hz),7.82(1H,t,J=5.6Hz).

【０２１５】参考例 32 N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
β-アラニン エチルエステルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 1.9
8g を N,N-ジメチルホルムアミド 25ml に懸濁し、N,N'
-カルボニルジイミダゾール 1.78g を加えて室温で1時
間かきまぜた。そこにとβ-アラニンエチルエステル塩
酸塩 1.69g とトリエチルアミン 1.53ml 加えてさらに3
時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶
を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 2.57g
を得た。 融点 132-134 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₃N₄O₃Clとして 計算値 (%) : C,48.58 ; H,4.42 ; N,18.88 実測値 (%) : C,48.43 ; H,4.33 ; N,18.68

【０２１６】参考例 33 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸エチルの製造 3-アミノ-6-クロロピリダジン 5.83g をエタノール 70m
l に懸濁して3-ブロモ-2-オキソ酪酸メチル9.75g と N-
エチルジイソプロピルアミン 8.6ml を加えて5時間加熱
還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてpH 7 として酢酸エチル-テトラヒ
ドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物に酢
酸エチルを加えて析出した結晶を集めて酢酸エチルで洗
い、乾燥して標記化合物3.9gを得た。 融点 170-171 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₀N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53 実測値 (%) : C,50.28 ; H,4.18 ; N,17.23

【０２１７】参考例 34 N-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシン エチルエステルの製造 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸エチル 3.9g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁
して 1N 水酸化ナトリウム水溶液 30ml を加えて室温で
3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に 水 50ml と
1N 塩酸を加えて pH 4 として析出した結晶を濾過して
集め、乾燥して 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-カルボン酸 2.55g を得る。このカルボン酸
1.27g をN,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、
N,N'-カルボニルジイミダゾール 1.07g を加えて室温で
30分間かきまぜた。そこにグリシンエチルエステル塩酸
塩0.922g とトリエチルアミン 0.915ml 加えてさらに3
時間かきまぜた。反応液中に氷水 60ml を加えて析出し
た結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物
1.18g を得た。 融点 192-195 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₃N₄O₃Clとして 計算値 (%) : C,48.58 ; H,4.42 ; N,18.88 実測値 (%) : C,48.65 ; H,4.13 ; N,18.93

【０２１８】参考例 35 6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの
製造 3-メチル-2-ブタノン (5.17 g) のメタノール (60 mL)
溶液に氷冷下臭素 (3.1 mL) を加えて 45 分間攪拌し
た。これに水 (30 mL) を加え、室温で 30 分間攪拌し
た。この混合物に水およびヘキサンを加え、有機層を分
離、水層をヘキサンで抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネ
シウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノー
ル (20 mL)に溶解し、3-アミノ-6-クロロピリダジン
(5.18 g) および炭酸水素ナトリウム(6.30 g) を加え、
3 時間加熱還流した。反応混合物に水および酢酸エチル
を加え不溶物をろ過、有機層を分離、水層を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層を水洗、活性炭処理、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し不溶物を
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン：酢酸エチル 3:1) に供し、ヘキ
サンから再結晶させて標記化合物 (1.37 g) を得た。 融点 106-108 ℃ 元素分析値: C₉H₁₀N₃Cl として 計算値 (%) :C,55.25 ; H,5.15 ; N,21.48 ; Cl,18.12 実測値 (%) :C,55.35 ; H,5.10 ; N,21.50 ; Cl,18.03

【０２１９】参考例 36 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸イソプロピルの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸 2.14g とN-エチルジイソプロピルアミン 5.57ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に溶かし、よう化
イソプロピル 3.23ml を加え、室温で10時間、50℃で3
時間かきまぜた。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、標記化合物2.21g 得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.46(3H,s),1.49(3H,s),5.33-5.5
3(1H,m),7.52(1H,d,J=9.6Hz),8.19(1H,d,J=9.6Hz).

【０２２０】参考例 37 N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステルの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸 1.52g とN-エチルジイソプロピルアミン 1.45ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に懸濁し、N,N'-
カルボニルジイミダゾール 1.37g を加え、室温で3時間
かきまぜた。反応液に2-アミノイソ酪酸エチルエステル
塩酸塩 1.41g を加え、室温で4時間かきまぜた。 水を
加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、析出した結晶をエチルエーテルで洗
い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.48g を得
た。瀘液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 450mg 得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.73(6H,s),
4.26(2H,q,J=7.2Hz),7.52(1H,d,J=9.4Hz),7.94(1H,br
s),8.16(1H,d,J=9.4Hz).

【０２２１】参考例 38 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピルの製造 イソプロパノール 18ml に濃硫酸 995mg を溶解させ、2
-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチ
ルプロピオン酸 メチル 1.0g を加え、40時間加熱還流
した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中和し、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結
晶を集めて、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 794
mg を得た。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル (5:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて乾燥して、標記
化合物 215mg を得た。 融点 100-101 ℃ 元素分析値: C₁₃H₁₆N₃O₂Cl として 計算値 (%) :C,55.42 ; H,5.72 ; N,14.91 実測値 (%) :C,55.46 ; H,5.53 ; N,14.94

【０２２２】実験例 1 モルモットにおけるヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進
反応に対する作用 雄性(ハートレー)Hartley系モルモット(体重約500g)を
使用した。エチルエーテル麻酔下に背部体毛を電気バリ
カンを用いて刈った後、2.5%ポンタミンスカイブルー液
1ml を静脈内投与し、直ちに背部左右二カ所の皮内に 3
μg/ml のヒスタミン液 0.1ml をそれぞれ投与した。30
分後に動物を頭部殴打により気絶させた後、頸部を切断
し放血により屠殺した。背部の皮を剥ぎそれぞれのブル
ー・スポットの長径および短径(mm)を測定しその積を求
め、積の平均値を血管透過性指数とした。薬物はいずれ
も 5% アラビアゴム液に懸濁し、ヒスタミン投与1時間前
に0.2ml/100g 体重の容量で経口投与した。また対照群
の動物には同容量の 5% アラビアゴム液を投与した。被
検体の本反応に対する抑制率を〔数１〕に従い算出し、
結果を〔表１〕にまとめた。

【数１】

【０２２３】

【表１】

【０２２４】実験例 2 1)モルモット好酸球の調製 ハートレー系雄性モルモットに馬血清(Bio-Whittaker,I
nc.) 2ml を週1回8週間連続に腹腔内投与した。最終投
与48時間後に生理食塩液 75ml を腹腔内に注入した後、
その回収液を 400Xg で5分間遠心した。その沈渣を Per
coll 液(比重d=1.07) 5mlに懸濁し、 Percoll 比重不連
続層(比重d=1.112,5ml;d=1.095,10ml;1.090,10ml;d=1.0
85,5ml) に重層し、1000×g で25分間(20℃)遠心した。
比重d=1.112およびd=1.095 の境界面にできた細胞層を
分取した。分取した細胞沈渣に混入する赤血球は低張処
理(水に30分間懸濁)により除去した。10mM Hepes(同仁
化学)を含む Hanks 液(Hanks-Hepes) にて3回洗浄し、2%
ヒト血清アルブミン(和光純薬または Sigma)を含む Han
ks-Hepes 液(Hanks-Hepes-HSA) に懸濁し、 5.56X10⁶cel
ls/ml に調製した。なお、好酸球の純度は、90%であり、
その viability は98%以上であった。 2)化学遊走反応抑制測定法 下室の24穴培養皿に Hanks-Hepes-HSA 液に溶解した LT
B₄(終濃度10^-8M,Cascade Biochemical Ltd.) 600μl を
入れ、炭酸ガスインキュベーター中で37℃、30分間保温し
た。また、37℃、15分間恒温槽でインキュベーションした
好酸球浮遊液200μl(5X10⁶cells/ml)を24穴培養皿に上
室となる Chemotaxicell(Polycarbonate membrane,pore
size 3μm、厚さ 10μm) を装着した後に、上室に添加
した。炭酸ガスインキュベーターで2時間反応後、 Chemo
taxicell を除去し下室内液に2%(W/V)EDTA生理食塩水溶
液 60μl を添加した。氷冷した後、下室内液中に遊走し
た細胞数を血球計算機(Coulter Counter(商品名))にて
計測した。なお、薬物はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)
に溶解し、終濃度10^-5M となるように下室と上室の両方
に添加した。

【数２】 被検体（1×10^-5M濃度)の LTB₄ による化学遊走反応に
対する抑制率を求めた。結果を〔表２〕に示す。

【０２２５】

【表２】

【０２２６】 製剤例１ (1)実施例６の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ６０.０mg (3)コーンスターチ ３５.０mg (4)ゼラチン ３.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg 実施例６で得られた化合物１０.０mgと乳糖６０.０mgお
よびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチ
ン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、
１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥
し再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸
マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮した。得られた中
心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴ
ムの水懸液による糖衣でコーティングした。コーティン
グが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得
た。

【０２２７】 製剤例２ (1)実施例６の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 実施例６で得られた化合物１０.０mgとステアリン酸マ
グネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。

【０２２８】 製剤例３ (1)実施例６の化合物 ５.０mg (2)食塩 ２０.０mg (3)蒸留水 全量２mlとする 実施例６で得られた化合物５.０mgおよび食塩２０.０mg
を蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとした。
溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填し
た。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得た。

【０２２９】

【発明の効果】本発明の化合物（I）またはその塩は、
優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作
用および好酸球化学遊走抑制作用などを有し、喘息、ア
レルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜
炎、慢性蕁麻疹などの予防・治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７Ｈ ６３７ ６３７Ｅ ６４３ ６４３Ｄ ６４３Ｆ 31/50 ６０３ 31/50 ６０３

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
   てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
   原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
   基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
   はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
   （Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
   は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
   を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
   いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒
   素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置
   換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
   換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、
   Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素
   原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
   素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
   キシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換
   されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
   示す。］で表される化合物（但し、２−［６−［３−
   ［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルア
   ミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］
   −２−メチルプロピオン酸を除く）またはその塩。
2. 【請求項２】Ａｒ¹およびＡｒ²が（i）ハロゲン原子、
   （ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（i
   v）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
   ケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
   キニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ない
   し３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有し
   ていてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、
   （xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
   （xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員
   環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xv
   ii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバ
   モイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xx
   iii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xx
   v）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、
   （xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オ
   キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい
   （１）Ｃ_6-14芳香族炭化水素基または（２）炭素原子以
   外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
   ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員の芳香族複
   素環基、または（３）該芳香族複素環とＣ_6-14芳香族炭
   化水素環とが縮合して形成された環から任意の水素原子
   を除いてできる１価の基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接す
   る炭素原子と共に、（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6ア
   ルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、
   （v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（v
   i）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vi
   i）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（vi
   ii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロ
   ゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもし
   くはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよい
   Ｃ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミ
   ノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミ
   ノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カル
   ボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
   （xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
   ルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
   ル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxii
   i）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xx
   v）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、
   （xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オ
   キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい
   式、 【化２】 ［式中、Ｒ⁸は水素原子、Ｃ_1-6アルキルで置換されてい
   てもよいヒドロキシ基、またはカルボキシル基を示す］
   で表される縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は、
   （i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、
   （iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキ
   ル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−または
   ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カ
   ルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）
   ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（x
   v）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−
   カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6ア
   ルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）
   モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ
   _1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール
   −カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アル
   キルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ
   _6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキ
   シおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で
   置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含
   み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ば
   れる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３な
   いし１３員の含窒素複素環を示し、ＸおよびＹはそれぞ
   れ同一または異なって、結合手、酸素原子、Ｓ
   （Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ
   ⁴（Ｒ⁴は水素原子または直鎖状または分枝状のＣ_1-6ア
   ルキル基を示す）または（i）ハロゲン原子、（ii）
   Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シア
   ノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、
   （vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、
   （vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、
   （viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個の
   ハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
   もしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していても
   よいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）ア
   ミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ
   −Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミ
   ノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カル
   ボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
   （xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
   ルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
   ル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxii
   i）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xx
   v）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、
   （xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オ
   キソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよ
   く、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個
   のヘテロ原子を介していてもよい２価の直鎖状Ｃ_1-6炭
   化水素基を示し、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷〔Ｒ⁷は
   （１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）（i）ハ
   ロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）
   ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていても
   よいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、
   （ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲ
   ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒド
   ロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５
   ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボ
   ニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキ
   シ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−
   Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アル
   キル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバ
   モイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスル
   ホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリ
   ールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび
   （xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換され
   ていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ
   _2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シク
   ロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有
   していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリ
   ール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、（４）−（Ｃ＝
   Ｏ）−Ｒ⁹ 、−ＳＯ₂−Ｒ⁹ 、−ＳＯ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝
   Ｏ）ＮＲ^{1 0}Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｓ）
   Ｏ−Ｒ⁹ または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹ （Ｒ⁹は（ａ）
   水素原子、（ｂ）（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アル
   キレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）
   ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）
   Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン
   原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくは
   Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6
   アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（x
   iii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xv
   i）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシ
   ル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）
   カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
   イル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xx
   ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スル
   ホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10
   アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）
   Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成
   る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アル
   キル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ
   _3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ない
   し３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼ
   ン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16
   アラルキル基、または（ｃ）−ＯＲ¹¹（Ｒ¹¹は水素原
   子、または（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレン
   ジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲ
   ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン
   化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン
   化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シ
   クロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モ
   ノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アル
   コキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキ
   シ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
   オ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モ
   ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6
   アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xvii
   i）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイ
   ル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xx
   i）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10
   アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）
   Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、
   （xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラ
   ルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選
   ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ
   _2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロア
   ルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ
   _1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮
   合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル
   基を示す）で表される基を示し、Ｒ¹⁰は水素原子または
   Ｃ_1-6アルキル基を示す）で示されるアシル基、または
   （５）−ＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素原子、または（i）ハロゲ
   ン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニト
   ロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）
   １ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6
   アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニル
   を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化
   されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキ
   シル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルア
   ミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ない
   し６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
   ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ
   _1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモ
   イル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホ
   ニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリー
   ルオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（x
   xviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されて
   いてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ
   _2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シク
   ロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有
   していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリ
   ール基もしくはＣ_7-16アラルキル基を示す）で表される
   基を示す〕を示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ
   （１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）（i）ハ
   ロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）
   ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていても
   よいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、
   （ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲ
   ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒド
   ロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５
   ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボ
   ニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキ
   シ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−
   Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アル
   キル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバ
   モイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスル
   ホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリ
   ールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび
   （xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換され
   ていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ
   _2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シク
   ロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有
   していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリ
   ール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、（４）−（Ｃ＝
   Ｏ）−Ｒ¹³、−ＳＯ₂−Ｒ¹³、−ＳＯ−Ｒ¹³、−（Ｃ＝
   Ｏ）ＮＲ^{1 4}Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｓ）
   Ｏ−Ｒ¹³または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹³（Ｒ¹³は（ａ）
   水素原子、（ｂ）（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アル
   キレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）
   ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）
   Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン
   原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくは
   Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6
   アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（x
   iii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xv
   i）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシ
   ル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）
   カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
   イル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xx
   ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スル
   ホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10
   アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）
   Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成
   る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アル
   キル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ
   _3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ない
   し３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼ
   ン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16
   アラルキル基、または（ｃ）−ＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素原
   子、または（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレン
   ジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲ
   ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン
   化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン
   化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シ
   クロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モ
   ノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アル
   コキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキ
   シ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
   オ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モ
   ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6
   アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xvii
   i）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイ
   ル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xx
   i）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10
   アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）
   Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、
   （xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラ
   ルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選
   ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ
   _2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロア
   ルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ
   _1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮
   合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル
   基を示す）で表される基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子または
   Ｃ_1-6アルキル基を示す）で示されるアシル基、または
   （５）−ＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶は水素原子、または（i）ハロゲ
   ン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニト
   ロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）
   １ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6
   アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニル
   を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化
   されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキ
   シル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルア
   ミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ない
   し６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
   ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ
   _1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモ
   イル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホ
   ニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリー
   ルオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（x
   xviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されて
   いてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ
   _2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シク
   ロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有
   していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリ
   ール基もしくはＣ_7-16アラルキル基を示す）で表される
   基を示し、Ｒ⁸は水素原子、Ｃ_1-6アルキルで置換されて
   いてもよいヒドロキシ基、またはカルボキシル基を示す
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ置換基を有し
   ていてもよい芳香族炭化水素基である請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ置換基を有し
   ていてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロゲ
   ン原子もしくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよい
   フェニル基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
   原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ
   原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基である請求項
   １記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｂ環が式 【化３】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
   びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
   ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
   ン基を示す。］で表される環である請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】Ｚ¹およびＺ²がそれぞれ直鎖状Ｃ_1-2アル
   キレン基である請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｘが結合手、酸素原子またはＮＨである請
   求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｘが結合手または酸素原子である請求項１
   記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｙが式 −（ＣＨ₂）ｍ−Ｙ¹−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ²− ［式中、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ同一または異なって結
    合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を
    示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を
    示す）、カルボニル基、カルボニルオキシ基または式 【化４】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ同一または異なってヒ
    ドロキシ基またはＣ_1-4アルキル基を示す。）で表され
    る基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数を
    示す（但し、ｍとｎの和は６以下である）］で表される
    基である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、（ii）
    −（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、
    （iv）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（ｖ）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
    （ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
    （ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、（vii）−（ＣＨ₂）ｐ¹
    ＣＯＮＨ−、（viii）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（i
    x）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（ｘ）−ＣＯＯ（Ｃ
    Ｈ₂）ｐ¹Ｓ−、（xi）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ
    −、（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−また
    は（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は
    １〜６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の
    整数を示す）で表される基である請求項１記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷がそれぞれ同一
    または異なって（１）水素原子、（２）カルボキシル基
    またはＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されてい
    てもよいＣ_1-6アルキル基、（３）Ｃ_1-6アルコキシ基、
    （４）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基または（５）カ
    ルボキシル基である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カ
    ルボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（i
    ii）ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6ア
    ルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から
    選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
    （３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、
    （５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボ
    キシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキ
    シ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
    を有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ
    _1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ
    _3-6シクロアルキル基である請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
    _1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基で
    ある請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｒ³が水素原子である請求項１記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】Ｒ⁷が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6ア
    ルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカル
    ボキシル基である請求項１記載の化合物。
17. 【請求項１７】Ｒ⁸が水素原子またはヒドロキシル基で
    ある請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】Ａが窒素原子である請求項１記載の化合
    物。
19. 【請求項１９】ＡがＣＲ⁷'（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン
    原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
    基またはカルボキシル基を示す）である請求項１記載の
    化合物。
20. 【請求項２０】ＡがＣＨである請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロ
    ゲン原子もしくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよ
    いフェニル基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫
    黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテ
    ロ原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基で、Ｂ環が
    式 【化５】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
    びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
    ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
    ン基を示す］で表される環で、Ｘが結合手、酸素原子ま
    たはＮＨで、Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、（ii）−
    （ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（i
    v）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（ｖ）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
    （ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
    （ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、（vii）−（ＣＨ₂）ｐ¹
    ＣＯＮＨ−、（viii）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（i
    x）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（ｘ）−ＣＯＯ（Ｃ
    Ｈ₂）ｐ¹Ｓ−、（xi）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ
    −、（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−また
    は（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は
    １〜６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の
    整数を示す）で表される基で、Ａが窒素原子またはＣＲ
    ⁷'（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル
    基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシ
    ル基を示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）
    カルボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，
    （iii）ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6
    アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群か
    ら選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
    基、（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ
    基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カ
    ルボキシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アル
    コキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アル
    キルを有していてもよいカルバモイル基、または（８）
    Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよい
    Ｃ_3-6シクロアルキル基で、Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アル
    キル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボ
    キシル基で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子またはヒ
    ドロキシル基である請求項１記載の化合物。
22. 【請求項２２】Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基で、Ｂ環
    が式 【化６】 ［式中、Ｚ'はメチン基を示し、Ｚ¹'およびＺ²'はエチ
    レン基を示す］で表される環で、Ｘが酸素原子またはＮ
    Ｈで、Ｙが−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−（ｐ¹は１〜６の整数
    を示す）で表される基で、ＡがＣＲ⁷''（Ｒ⁷''は水素原
    子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で、Ｒ¹が（１）水素
    原子、（２）カルボキシルまたはＣ_1-6アルコキシ−カ
    ルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基また
    は（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されてい
    てもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイ
    ル基で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水
    素原子である請求項１記載の化合物。
23. 【請求項２３】２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
    トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，
    ２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオ
    ン酸エチルまたはその塩。
24. 【請求項２４】Ｎ−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
    トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，
    ２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］グリシンエチル
    またはその塩。
25. 【請求項２５】２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
    トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイ
    ミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メ
    チルプロピオン酸エチルまたはその塩。
26. 【請求項２６】２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
    チルアミノ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ
    ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプ
    ロピオン酸エチルまたはその塩。
27. 【請求項２７】式 【化７】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
    てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
    原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
    基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
    はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
    （Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
    は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
    を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
    いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ｒ⁸は
    水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒド
    ロキシ基またはカルボキシル基を示し、Ｑ¹は脱離基を
    示す。］で表される化合物またはその塩と式 【化８】 ［式中、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハ
    ロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ア
    シル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を
    示す）を示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一また
    は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してい
    てもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有してい
    てもよいヒドロキシ基を示し、Ｑ²は脱離基を示す。］
    で表される化合物またはその塩とを反応させることを特
    徴とする式 【化９】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
    合物またはその塩の製造法。
28. 【請求項２８】請求項１記載の化合物を含有してなる医
    薬組成物。
29. 【請求項２９】請求項１記載の化合物を含有してなる抗
    ヒスタミンおよび／または好酸球化学遊走抑制剤。
30. 【請求項３０】請求項１記載の化合物を含有してなる抗
    アレルギー剤。
31. 【請求項３１】請求項１記載の化合物を含有してなる喘
    息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻
    疹またはアトピー性皮膚炎の予防・治療剤。