JP4259663B2 - 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、好酸球化学遊走抑制作用などを有し、アトピー性皮膚炎、アレルギー鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹などの予防・治療剤として有用な新規な縮合ピリダジン誘導体、その製造法および剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
今日、多種類の疾病に対する薬剤として、縮合ピリダジン骨格を有する化合物の合成が数多く行われており、ＵＳＰ３，９１５，９６８には、式
【化１０】

［式中、ＲとＲ³はそれぞれ水素原子または低級アルキル（ＲとＲ³の少なくとも一方は低級アルキル）を、Ｒ¹とＲ²は窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンから選ばれる複素環基を示す。］で表される化合物またはその塩が、ＵＳＰ４，１３６，１８２には、式
【化１１】

［式中、Ｒは水素原子、フェニルまたは低級アルキルカルボニルアミノを、Ｒ¹ はモルホリノまたはピペリジノを、Ｒ² は水素原子または低級アルキルを示す。但し、ＲとＲ²の少なくとも一方は水素原子以外の基であって、さらにＲがフェニルの場合、Ｒ¹はモルホリノでＲ²が低級アルキルである。］で表される化合物またはその塩がそれぞれ気管支痙攣を軽減する気管支拡張剤として有用であることが開示されている。
【０００３】
また、特開平６−２７９４４７には、式
【化１２】

［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基またはハロゲン原子、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル、あるいはＲ²とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７員環を形成してもよく、Ｘは酸素原子またはＳ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは式
【化１３】

（Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で表される基または置換基を有していてもよい３ないし７員同素環または複素環から誘導される２価の基、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基、あるいはＲ⁶とＲ⁷は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成してもよく、ｍは０ないし４の整数、ｎは０ないし４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩、および合成例の１つとして
【化１４】

の化合物が抗喘息作用、抗ＰＡＦ作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有することが開示されている。
【０００４】
さらに、特開平６−２７９４４６には、式
【化１５】

［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し（ただしＲ²およびＲ³の一方が水素原子ある場合、他方は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）、Ｒ²とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７員環を形成してもよく、Ｘは酸素原子またはＳ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは式
【化１６】

（Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で表される基または置換基を有していてもよい３ないし７員同素環または複素環から誘導される２価の基、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ⁶とＲ⁷は隣接する窒素原子と共に置換基を有してもいてよい含窒素複素環基を形成してもよく、ｍは０ないし４の整数、ｎは０ないし４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩が記載されており、これらの化合物は抗アレルギー作用、抗炎症作用および抗ＰＡＦ作用（血小板活性化因子）作用を有し、気管支痙攣や気管支収縮を抑制することにより抗喘息剤として有効に用いられることが開示されている。
また、一方では、抗アレルギー作用また抗ヒスタミン作用を有する化合物として、例えばテルフェナジン［ザ、メルク、インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、１２版、９３０７］やエバスチン［ザ、メルク、インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、１２版、３５３４］などが挙げられ、それらは臨床において用いられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従来の抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤などと比べて、作用効果、持続性、安全性などの点でより満足のいく新規化合物の開発が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、種々鋭意研究を行った結果、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンやイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格の６位からスペイサーを介して置換ピペリジンやピペラジンを有するところに化学構造上の大きな特徴を持つ、式
【化１７】

［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介していてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を示す。］で表される新規な縮合ピリダジン化合物またはその塩を初めて合成し、これらの化合物がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、好酸球化学遊走抑制作用および優れた持続性、安全性を示し、これらの薬理作用に基づいてアトピー性皮膚炎、アレルギー鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹などの予防、治療剤として用いられることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
〔１〕式
【化１８】

［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介していてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を示す。］で表される化合物（但し、２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸を除く）またはその塩、
【０００８】
〔２〕Ａｒ¹およびＡｒ²が（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい（１）Ｃ_6-14芳香族炭化水素基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基、または（３）該芳香族複素環とＣ_6-14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素原子と共に、（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい式、
【化１９】

［式中、Ｒ⁸は水素原子、Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、またはカルボキシル基を示す］で表される縮合環基を形成していてもよく、
Ｂ環は、（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし１３員の含窒素複素環を示し、
ＸおよびＹはそれぞれ同一または異なって、▲１▼結合手、▲２▼酸素原子、▲３▼Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、▲４▼ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または直鎖状または分枝状のＣ_1-6アルキル基を示す）または▲５▼（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよく、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を介していてもよい２価の直鎖状Ｃ_1-6炭化水素基を示し、
Ａは窒素原子またはＣＲ⁷〔Ｒ⁷は（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、
（３）（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（ｘ）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（ｘｖ）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｒ⁹、−ＳＯ−Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ⁹または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹（Ｒ⁹は（ａ）水素原子、（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、または（ｃ）−ＯＲ¹¹（Ｒ¹¹は水素原子、または（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_{1 - 6} アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で示されるアシル基、または
（５）−ＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素原子、または（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基を示す）で表される基を示す〕を示し、
Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、
（３）（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ¹³、−ＳＯ₂−Ｒ¹³、−ＳＯ−Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ¹³または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹³（Ｒ¹³は（ａ）水素原子、（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、または
（ｃ）−ＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素原子、または（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で示されるアシル基、または
（５）−ＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶は水素原子、または（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシル、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiii）スルホ、（xxiv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxv）Ｃ_6-10アリール、（xxvi）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxviii）オキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基を示す）で表される基を示し、
Ｒ⁸は水素原子、Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、またはカルボキシル基を示す第（１）項記載の化合物、
【０００９】
〔３〕Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である第（１）項記載の化合物、
〔４〕Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基である第（１）項記載の化合物、
〔５〕Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロゲン原子もしくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基である第（１）項記載の化合物、
〔６〕Ｂ環が式
【化２０】

［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およびＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基を示す］で表される環である第（１）項記載の化合物、
〔７〕Ｚ¹およびＺ²がそれぞれ直鎖状Ｃ_1-2アルキレン基である第（６）項記載の化合物、
〔８〕Ｘが結合手、酸素原子またはＮＨである第（１）項記載の化合物、
〔９〕Ｘが結合手または酸素原子である第（１）項記載の化合物、
【００１０】
〔１０〕Ｙが式
−（ＣＨ₂）ｍ−Ｙ¹−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ²−
［式中、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）、カルボニル基、カルボニルオキシ基または式
【化２１】

（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ同一または異なってヒドロキシ基またはＣ_1-4アルキル基を示す）で表される基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数を示す（但し、ｍとｎの和は６以下である）］で表される基である第（１）項記載の化合物、
〔１１〕Ｙが
（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、
（ii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、
（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、
（iv）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、
（vii）−（ＣＨ₂ ）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、
（viii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＣＯＮＨ−、
（ix）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、
（x）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、
（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基である第（１）項記載の化合物、
【００１１】
〔１２〕Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷がそれぞれ同一または異なって（１）水素原子、（２）カルボキシル基またはＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（３）Ｃ_1-6アルコキシ基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基または（５）カルボキシル基である第（１）項記載の化合物、
〔１３〕Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カルボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（iii）ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボキシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基である第（１）項記載の化合物、
〔１４〕Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基である第（１）項記載の化合物、
〔１５〕Ｒ³が水素原子である第（１）項記載の化合物、
〔１６〕Ｒ⁷が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基である第（１）項記載の化合物、
〔１７〕Ｒ⁸が水素原子またはヒドロキシル基である第（１）項記載の化合物、
〔１８〕Ａが窒素原子である第（１）項記載の化合物、
〔１９〕ＡがＣＲ⁷'（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基を示す）である第（１）項記載の化合物、
〔２０〕ＡがＣＨである第（１）項記載の化合物、
【００１２】
〔２１〕Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロゲン原子もしくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基で、Ｂ環が式
【化２２】

［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およびＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基を示す］で表される環で、Ｘが結合手、酸素原子またはＮＨで、Ｙが
（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、
（ii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、
（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、
（iv）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、
（viI）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、
（viiI）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＣＯＮＨ−、
（iX）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、
（x）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、
（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基で、Ａが窒素原子またはＣＲ⁷'（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基を示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カルボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（iii）ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボキシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基で、Ｒ² が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子またはヒドロキシル基である第（１）項記載の化合物、
【００１３】
〔２２〕Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基で、Ｂ環が式
【化２３】

［式中、Ｚ'はメチン基を示し、Ｚ¹'およびＺ²'はエチレン基を示す］で表される環で、Ｘが酸素原子またはＮＨで、Ｙが−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−（ｐ¹は１〜６の整数を示す）で表される基で、ＡがＣＲ⁷''（Ｒ⁷''は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）カルボキシルまたはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基または（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル基で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子である第（１）項記載の化合物、
〔２３〕２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩（特に、二フマル酸塩）、
〔２４〕Ｎ−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］グリシンエチルまたはその塩、
〔２５〕２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩（特に、二塩酸塩）、
〔２６〕２−［６−［３−［４−（ジフェニルメチルアミノ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩、
【００１４】
〔２７〕式
【化２４】

［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介していてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を示し、Ｑ¹は脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩と式
【化２５】

［式中、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、Ｑ²は脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式
【化２６】

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法、
【００１５】
〔２８〕第（１）項記載の化合物を含有してなる医薬組成物、
〔２９〕第（１）項記載の化合物を含有してなる抗ヒスタミンおよび／または好酸球化学遊走抑制剤、
〔３０〕第（１）項記載の化合物を含有してなる抗アレルギー剤、
〔３１〕第（１）項記載の化合物を含有してなる喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹またはアトピー性皮膚炎の予防・治療剤、
〔３２〕哺乳動物に対して第（１）項記載の化合物を有効量投与することを特徴とするヒスタミンおよび／または好酸球化学遊走の抑制方法、
〔３３〕哺乳動物に対して第（１）項記載の化合物を有効量投与することを特徴とするアレルギー疾患の治療方法、
〔３４〕哺乳動物に対して第（１）項記載の化合物を有効量投与することを特徴とする喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹またはアトピー性皮膚炎の治療方法、
〔３５〕抗ヒスタミンおよび／または好酸球化学遊走抑制剤を製造するための第（１）項記載の化合物の使用、
〔３６〕抗アレルギー剤を製造するための第（１）項記載の化合物の使用、および
〔３７〕喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹またはアトピー性皮膚炎の予防・治療剤を製造するための第（１）項記載の化合物の使用に関する。
さらに、化合物（Ｉ）またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、化合物（Ｉ）またはその塩は水和物、無水和物のどちらであってもよい。
【００１６】
上記式（Ｉ）中、Ａｒ¹およびＡｒ²は「置換基を有していてもよい芳香族基」を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよい。
Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「芳香族基」としては、例えば、
▲１▼単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具体的にはフェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリルまたは９−フェナントリルなどのＣ_6-14アリール基など（好ましくは、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルなど、特に好ましくはフェニルなど）６ないし１４員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基など、または▲２▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる好ましくは１種または２種のヘテロ原子を１個以上（例えば、１ないし４個、好ましくは１ないし３個）を含む単環基（好ましくは５ないし８員）またはその縮合芳香族複素環基、より具体的には、チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン、チアントレン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンまたはイソクロマンなどの芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェンまたはフランなど、より好ましくはピリジンなど）、あるいはこれらの環（好ましくは、前記した単環の複素環）が１個あるいは複数個（好ましくは１または２個、さらに好ましくは１個）の芳香環（例えば、上記した芳香族炭化水素基など、好ましくはベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基などが用いられる。
Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、フェニルなどが好ましい。
【００１７】
Ａｒ¹およびＡｒ²で表され芳香族基の「置換基」としては、例えば、（i）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ii）低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（vi）ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基、（vii）ハロゲン化されていてもよい低級アルキニル基、（viii）低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）、（ix）置換されていてもよい低級アルコキシ基、（x）ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基、（xi）ヒドロキシル基、（xii）アミノ基、（xiii）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、（xiv）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、（xv）５ないし６員環状アミノ基（例えば、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イルなど）、（xvｉ）低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル基など）、（xvii）カルボキシル基、（xviii）低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）、（xix）カルバモイル基、（xx）モノ−低級アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基など）、（xxi）ジ−低級アルキル−カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、（xxii）アリール−カルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ_6-10アリール−カルバモイルなど）、（xxiii）スルホ基、（xxiv）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ_1-6アルキルスルホニル基など）、（xxv）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基など）、（xxvi）アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどのＣ_6-10アリールオキシ基など）、（xxvii）アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシなどのＣ_7-16アラルキルオキシ基など）、（xxviii）オキソ基などが用いられる。
【００１８】
上記「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）などが挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが用いられる。
上記「ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基」および「ハロゲン化されていてもよい低級アルキニル基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどのＣ_2-6アルケニル基など）および１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルキニル基（例えば、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどのＣ_2-6アルキニル基など）などが用いられる。
【００１９】
上記「置換されていてもよい低級アルコキシ基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）または低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などが用いられる。
上記「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどのＣ_1-6アルキルチオ基など）などがあげられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが用いられる。
【００２０】
Ａｒ¹とＡｒ²が隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成する場合の具体例としては、例えば、
【化２７】

［式中、Ｒ⁸は前記と同意義を示す。］などで表される縮合環基などが用いられる。
Ａｒ¹およびＡｒ²としては、それぞれ同一または異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基（例、Ｃ_6-14芳香族炭化水素基）が好ましく、置換基を有していてもよいベンゼン環がより好ましい。より具体的には、Ａｒ¹およびＡｒ²としては、それぞれ（１）ハロゲン原子もしくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよいベンゼン環または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基などが好適である。
【００２１】
上記式（Ｉ）中、Ｂ環は「置換基を有していてもよい含窒素複素環」を示す。
Ｂ環で表される「含窒素複素環」としては、例えば、１個の窒素原子を含み、さらに例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし１３員の含窒素複素環などが用いられる。上記式（Ｉ）においては、Ｂ環の窒素原子とその他の原子からそれぞれ水素原子を１個ずつ取り除いた２価の基を形成することが好ましい。具体的には、例えば
【化２８】

などの３ないし９員（さらに好ましくは３ないし６員）の含窒素複素環基などが好ましい。
【００２２】
Ｂ環で表される含窒素複素環の置換基としては、例えば、上記Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」と同様のものなどが用いられる。
Ｂ環の好ましい具体例としては、例えば式
【化２９】

［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およびＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基を示す。］で表される環などが用いられる。
該「Ｃ_1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のＣ_1-6アルキル基などが用いられる。
該「直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンで表される直鎖状のＣ_1-4アルキレン基を示す。
Ｚ¹およびＺ²で表される「ヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基」として好ましくは、無置換の直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基などが用いられ、特に、無置換の直鎖状Ｃ_1-2アルキレン基が好適である。
Ｂ環としてより好ましくは、ピペリジン、ピペラジンなどが用いられる。
【００２３】
上記式（Ｉ）中、ＸおよびＹはそれぞれ同一または異なって▲１▼結合手、▲２▼酸素原子、▲３▼Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、▲４▼ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す。）または▲５▼置換基を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介していてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示す。
Ｒ⁴で表される低級アルキル基をしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のＣ_1-6アルキル基などが用いられる。
ＸおよびＹで表される「ヘテロ原子１ないし３個を介していてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基」としては、低級（Ｃ_1-6）炭化水素の同一または異なった炭素原子に結合する水素原子を１個ずつ（計２個）取り除いてできる基であり、例えば、酸素原子、硫黄原子などから選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖中に含んでいてもよい基を示す。
「２価の直鎖状低級炭化水素基」として具体的には、
（i）Ｃ_1-6アルキレン基（例えば、−CH₂−，−（CH₂）₂−，−（CH₂）₃−，−（CH₂）₄−，−（CH₂）₅−，−（CH₂）₆−など）、
（ii）Ｃ_2-6アルケニレン基（例えば、−CH＝CH−，−CH＝CH−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−CH₂−，−（CH₂）₂−CH＝CH−CH₂−，−（CH₂）₂−CH＝CH−（CH₂）₂−，−（CH₂）₃−CH＝CH−CH₂−など）、
（iii）Ｃ_2-6アルキニレン基（例えば、
【化３０】

などが用いられる。
【００２４】
ＸおよびＹで表される「ヘテロ原子１ないし３個を介していてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、上記Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」と同様のものなどが用いられるが、特に、ヒドロキシ基またはオキソ基が好ましい。
Ｘとしては、結合手、酸素原子またはＮＨが好ましく、特に、結合手または酸素原子が好適である。
Ｙとして好ましくは、例えば式
−（ＣＨ₂）ｍ−Ｙ¹−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ²−
［式中、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐ前記と同意義を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は前記と同意義を示す。）、カルボニル基、カルボニルオキシ基または式
【化３１】

（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ同一または異なってヒドロキシ基またはＣ_1-4アルキル基を示す。）で表される基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数を示す（但し、ｍとｎの和は６以下である）］で表される基などが用いられる。
【００２５】
Ｒ⁵およびＲ⁶で表される「Ｃ_1-4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどの直鎖状または分枝状のＣ_1-4アルキル基などが用いられる。
Ｙとしては、例えば、
（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、
（ii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、
（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、
（iv）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、
（vii）−（ＣＨ₂ ）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、
（viii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＣＯＮＨ−、
（ix）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、
（x）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、
（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基が好ましい。
なかでも、Ｙとしては、例えば、結合手、−（CH₂）₂−O−，−（CH₂）₃−O−，−（CH₂）₄−O−，−（CH₂）₆−O−，−（CH₂）₂−NH−，−（CH₂）₃−NH−，−（CH₂）₄−NH−，−（CH₂）₃−S−，−CH₂−CH(OH)−CH₂−O−，−（CH₂）₂−CO−NH−，−CH₂−CO−NH−，−CO−O−（CH₂）₂−O−，−CO−O−（CH₂）₃−O−，−（CH₂）₆−NH−，−（CH₂）₆−S−，−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−，−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−S−などが好適である。
【００２６】
上記式（Ｉ）中、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す。）を示す。
Ｒ⁷で表される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
Ｒ⁷で表される「炭化水素基」としては、例えば、炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示し、その例としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などの鎖状または環状炭化水素基があげられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状（直鎖状あるいは分枝状）または環状炭化水素基などが好ましく、
a）アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）］、
b）アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基など）］、
c）アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、１−ヘキシニルなどのＣ_2-6アルキニル基など）］、
d）シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１ないし３個の低級アルコキシ基（例えば、メトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などを有していてもよいベンゼン環と縮合していてもよいシクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基）］、
e）アリール基（例えば、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリルまたは９−フェナントリルなどのＣ_6-14アリール基など、好ましくはフェニル基）、
f）アラルキル基［好ましくは、低級アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−フェニルエチル、２−ジフェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどのＣ_7-16アラルキル基など、さらに好ましくはベンジル基）］などが好ましい。
【００２７】
Ｒ⁷で表される「炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、上記Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」と同様なものなどが用いられる。
Ｒ⁷で表される「アシル基」としては、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−ＳＯ₂−Ｒ⁹ 、−ＳＯ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹ 、（Ｒ⁹ は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、Ｒ¹⁰は水素原子または低級アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など、特にメチル，エチル，プロピル，イソプロピルなどのＣ_1-3アルキル基などが好ましい。）を示す。）などがあげられる。
このうち好ましくは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−ＳＯ₂−Ｒ⁹ 、−ＳＯ−Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹ 、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹ であり、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹ がより好ましい。
Ｒ⁹ で示される「炭化水素基」は、炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示し、その例としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などの鎖状（直鎖状もしくは分枝状）または環状炭化水素基があげられる。具体的には、上記のＲ⁷で示された「炭化水素基」などがあげられ、なかでも炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましく、特に、低級（Ｃ_1-6）アルキル基が好ましい。
Ｒ⁹ で示される「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、上記Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」と同様なものなどが用いられる。
Ｒ⁹ で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、後述のＲ⁷で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものなどが用いられる。
【００２８】
Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、（1）ヒドロキシ基または（2）ヒドロキシ基の水素原子の代わりに例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有するヒドロキシ基を示す。
Ｒ⁷としては、（1）水素原子、（2）カルボキシル基またはＣ_1-6アルコキシ−カルボキシルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（3）Ｃ_1-6アルコキシ基、（4）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基または（5）カルボキシル基が好ましく、特に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基が好適である。
Ａとしては、窒素原子またはＣＲ⁷'（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基を示す）が好ましく、特に、窒素原子またはＣＨが好適である。
【００２９】
上記式（Ｉ）中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す。）を示す。
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、上記Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などが用いられる。
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「アシル基」としては、例えば、上記Ｒ⁷で表される「アシル基」などが用いられる。
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、上記Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」などが用いられる。
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³としては、それぞれ同一または異なって（1）水素原子、（2）カルボキシル基またはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（3）Ｃ_1-6アルコキシ基、（4）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（5）カルボキシル基または（6）Ｃ_6-14アリール基（特にフェニル）が好ましく、（1）水素原子、（2）カルボキシル基またはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（3）Ｃ_1-6アルコキシ基、（4）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基または（5）カルボキシル基がより好ましい。
【００３０】
また、Ｒ¹としては、（１）水素原子、（２）（ｉ）カルボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（iii）ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボキシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基なども好ましい。
Ｒ²としては、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基なども好ましい。
Ｒ³としては、水素原子が好ましい。
【００３１】
上記式（Ｉ）中、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
上記式（Ｉ）中、Ｒ⁸で表される「低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基」の「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基などがあげられる。
Ｒ⁸としては水素原子またはヒドロキシ基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
【００３２】
本発明の化合物（Ｉ）としては、Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロゲン原子もしくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基で、Ｂ環が式
【化３２】

［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およびＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基を示す］で表される環で、Ｘが結合手、酸素原子またはＮＨで、Ｙが
（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、
（ii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、
（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、
（iv）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、
（viI）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、
（viiI）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＣＯＮＨ−、
（iX）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、
（x）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、
（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、
（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基で、Ａが窒素原子またはＣＲ⁷'（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボニル基を示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カルボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（iii）ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボキシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基で、Ｒ² が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子またはヒドロキシル基である化合物が好ましい。
【００３３】
特に、Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基で、Ｂ環が式
【化３３】

［式中、Ｚ'はメチン基を示し、Ｚ¹'およびＺ²'はエチレン基を示す］で表される環で、Ｘが酸素原子またはＮＨで、Ｙが−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−（ｐ¹は１〜６の整数を示す）で表される基で、ＡがＣＲ⁷''（Ｒ⁷''は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）カルボキシルまたはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基または（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル基で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子である化合物が好適である。
【００３４】
より具体的には、
２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩（特に、二フマル酸塩）、
２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸またはその塩、
Ｎ−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］グリシンエチルまたはその塩、
２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩（特に、二塩酸塩）、
２−［６−［３−［４−（ジフェニルメチルアミノ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩などが好適である。
【００３５】
次に、この発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を述べる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
（Ａ）式
【化３４】

［式中、Ｑ¹は脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と式
【化３５】

［式中、Ｑ²は脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
Ｑ¹で表される脱離基としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属などが用いられる。また、Ｑ¹は水素原子であってもよい。
Ｑ²で表される脱離基としては、例えばハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_6-10アリールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなど）、Ｃ_1-4アルキル−スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシなど）などが用いられる。
【００３６】
本反応において、化合物（ＩＩ）またはその塩１モルに対して化合物（ＩＩＩ）またはその塩を、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。
さらに本反応はメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。
反応温度は、通常１０ないし２００℃、好ましくは５０ないし１００℃である。
反応時間は、通常３０分ないし２４時間、好ましくは１ないし６時間である。
【００３７】
また、この発明の化合物（Ｉ）またはその塩は
（Ｂ）式
【化３６】

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と式
【化３７】

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００３８】
本反応において、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対して化合物（ＩＩＩ）またはその塩を、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。
さらに本反応はメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。
反応温度は、通常１０ないし２００℃、好ましくは５０ないし１００℃である。
反応時間は、通常３０分ないし２４時間、好ましくは１ないし６時間である。
【００３９】
また、この発明の化合物（Ｉ）またはその塩は
（Ｃ）式
【化３８】

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と式
【化３９】

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００４０】
本反応において、化合物（Ｖ）またはその塩１モルに対して化合物（ＶＩ'）またはその塩を、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。
さらに本反応はメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。
反応温度は、通常１０ないし２００℃、好ましくは５０ないし１００℃である。
反応時間は、通常３０分ないし２４時間、好ましくは１ないし６時間である。
【００４１】
また、この発明の化合物（Ｉ）またはその塩は
（Ｄ）式
【化４０】

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と式
【化４１】

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００４２】
本反応において、化合物（ＶＩＩ）またはその塩１モルに対して化合物（ＶＩＩ）またはその塩を、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。
さらに本反応はメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。
反応温度は、通常１０ないし２００℃、好ましくは５０ないし１００℃である。
反応時間は、通常３０分ないし２４時間、好ましくは１ないし６時間である。
【００４３】
（Ｅ）式
【化４２】

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と式
【化４３】

［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００４４】
本反応において、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して化合物（ＶＩＩ）またはその塩を、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。
さらに本反応はメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。
反応温度は、通常１０ないし２００℃、好ましくは５０ないし１００℃である。
反応時間は、通常３０分ないし２４時間、好ましくは１ないし６時間である。
【００４５】
かくして得られた化合物（Ｉ）は、遊離体の場合定法に従って塩にすることかでき、また塩を形成している場合は定法に従って遊離体またはその他の塩にすることができる。かくして得られた化合物（Ｉ）またはその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。化合物（Ｉ）またはその塩が光学異性体を含む場合は通常の光学分割手段により、Ｒ体、Ｓ体に分割することもできる。
次に、化合物（Ｉ）またはその塩の製造に用いられる原料化合物（ＩＩ）ないし（ＶＩＩＩ）またはそれらの塩の製造法を述べる。これらの化合物の塩としては、例えば、無機塩（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは行有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに、これらの化合物が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属など、またはアンモニアなど）または有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ_1-3アルキルアミン）との塩を形成してもよい。
【００４６】
原料化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）またはそれらの塩は、例えば、ジャーナルオブ メディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３２巻、５８３頁（１９８９年）に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。
原料化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、例えばジャーナル オブ オルガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）３９巻、２１４３頁（１９７４年）に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。
原料化合物（Ｖ）またはその塩は、例えば、特開昭６２−２７３９などに記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。
原料化合物（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）またはそれらの塩は、例えば、特開平３−２２３２８７などに記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。
原料化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、例えば、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３８巻、２４７２頁（１９９５年）に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。
【００４７】
かくして得られたこれらの原料化合物またはその塩は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物のまま次の工程の原料として供されてもよい。
また、前記本発明の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００４８】
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００４９】
この発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）作用、好酸球化学遊走抑制作用などを有しており、かつ毒性が低い（急性毒性：ＬＤ₅₀＞２ｇ／kg）ので、哺乳動物（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラット，ウシなど）に対して安全な抗アレルギー剤として使用できる。さらに、化合物（Ｉ）またはその塩は、抗ヒスタミン作用と共に好酸球化学遊走抑制作用を併有し、前記哺乳動物における慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺臓炎などのアレルギー性疾患、湿疹、疱疹性皮膚炎、乾癬などの皮膚疾患、好酸球性肺炎（ＰＩＥ症候群）などの呼吸器疾患、喘息などの治療または予防に用いることができる。なかでも喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹またはアトピー性皮膚炎などの予防・治療剤として用いられる。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
また、本発明で用いられる製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその塩以外の他の医薬成分を含有していてもよい。このような医薬活性成分としては、例えば抗喘息剤（例えば、テオフィリン、プロカテロール、ケトチフェン、アゼラスチン、セラトロダストなど）、抗アレルギー剤（例えば、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチンなど）、抗炎症剤（例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシンなど）、抗菌剤（例えば、セフィキシム、セフジニル、オフロキサシン、トスフロキサシンなど）、抗真菌剤（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾールなど）などが挙げられる。これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏などが用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。
本発明の製剤において、化合物（Ｉ）またはその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して０．０１ないし１００重量％、好ましくは０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは０．５ないし２０重量％程度である。
【００５０】
具体的には、錠剤の製造法は、医薬品をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型するかまたは、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤などを加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
注射剤の製造法は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、例えば、デンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
これらの製剤の投与量は、年令，体重，症状，投与経路，投与回数などにより異なるが、例えば、成人の喘息患者に対して、１日当たり有効成分（化合物（Ｉ）またはその塩）に換算して通常０.１ないし１００mg/kg、好ましくは１ないし５０mg／kg、より好ましくは１ないし１０mg／kgを１日１または２回に分割して経口投与するのがよい。
【００５１】
【発明の実施の形態】
以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例により本発明をより具体的にするが、この発明はこれらに限定されるものではない。
実施例および参考例における目的物を含む画分の検出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察において は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）社製の６０Ｆ₂₅₄を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。
【００５２】
【実施例】
実施例 1
6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 466mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム t-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流した。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 268mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液0.7ml を加えて得られる結晶を95%含水エタノールから再結晶して標記化合物 413mg を得た。
融点 251-253 ℃
元素分析値: C₂₅H₃₀N₆OCl₂ として
計算値 (%) : C,59.88 ; H,6.03 ; N,16.76
実測値 (%) : C,59.76 ; H,6.09 ; N,16.80
【００５３】
実施例 2
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 390mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム t-ブトキシド127mg を加えて30分間加熱還流した。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 215mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール10ml に溶かし、フマル酸 93mg を加えて結晶化させ、エタノールから再結晶して標記化合物 218mg を得た。
融点 157-159 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₃N₅O₆ として
計算値 (%) :C,64.39 ; H,5.94 ; N,12.51
実測値 (%) :C,64.16 ; H,5.71 ; N,12.32
【００５４】
実施例 3
6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロポキシ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 466mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム t-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流した。冷後、6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール10mlに溶かし、1N 塩酸 3ml を加えて減圧下濃縮し得られる結晶を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 582mg を得た。
融点 177 ℃
元素分析値: C₂₈H₃₆N₆OCl₂ として
計算値 (%) : C,59.89 ; H,6.82 ; N,14.97
実測値 (%) : C,59.47 ; H,6.89 ; N,14.45
【００５５】
実施例 4
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 488mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム t-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール10ml に溶かし、フマル酸 98mg を加えて結晶化させ、エタノールから再結晶して標記化合物 385mg を得た。
融点 163-165 ℃
元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₆ として
計算値 (%) :C,65.87 ; H,6.53 ; N,11.64
実測値 (%) :C,65.77 ; H,6.46 ; N,11.71
【００５６】
実施例 5
6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A:6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 928mg をエタノール 10ml に溶かして 3-アミノ-1-プロパノール 1.23g を加えて20時間加熱還流した。冷後、減圧下半量までに濃縮し、得られる結晶をエタノールで洗い、乾燥して標記化合物 835 mg を得た。
融点 193-194 ℃
元素分析値: C₈H₁₁N₅O として
計算値 (%) :C,49.73 ; H,5.74 ; N,36.25
実測値 (%) :C,49.70 ; H,5.53 ; N,36.28
工程B :
6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 450mgをテトラヒドロフラン 15ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 582mg とメタンスルホニルクロリド 533mg 加えて室温で1時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、1-（ジフェニルメチル）ピペラジン 504 mg,よう化ナトリウム 298mg,炭酸カリウム 276mg を加えて60℃で2時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 281 mg を得た。
融点 139-140 ℃
元素分析値: C₂₅H₂₉N₇・0.5H₂O として
計算値 (%) : C,68.78 ; H,6.93 ; N,22.46
実測値 (%) : C,68.72 ; H,6.86 ; N,22.16
【００５７】
実施例 6
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 290mgをテトラヒドロフラン 10ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 388mg とメタンスルホニルクロリド 344mg 加えて室温で1時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 5ml に溶かし、4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 352 mg,よう化ナトリウム 208mg,炭酸カリウム 193mg を加えて室温で15時間、60℃で3時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 209 mg を得た。
融点 136-138 ℃
元素分析値: C₂₆H₃₀N₆O として
計算値 (%) :C,70.56 ; H,6.83 ; N,18.99
実測値 (%) :C,70.43 ; H,6.83 ; N,19.04
【００５８】
実施例 7
6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A :6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
3-メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール 40ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶液 15ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.55gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 40ml に懸濁して 1,3-ジブロモプロパン 3.06ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル−ヘキサン(1:1)を加えて析出した結晶を集めて、乾燥して標記化合物 1.97g を得た。
融点 133-135 ℃
元素分析値: C₈H₉N₄SBr として
計算値 (%) :C,35.18 ; H,3.32 ; N,20.51
実測値 (%) :C,35.11 ; H,3.13 ; N,20.43
工程B :
6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 546mg と1-（ジフェニルメチル）ピペラジン 505 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50-60℃で 15時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(95:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 507 mg を得た。
融点 128-130 ℃
元素分析値: C₂₅H₂₈N₆S として
計算値 (%) : C,67.54 ; H,6.35 ; N,18.90
実測値 (%) : C,67.25 ; H,6.29 ; N,18.78
【００５９】
実施例 8
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 546mg と4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 535 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50-60℃で 15時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、エタノール 20ml に溶かしフマル酸 159mg 加えた。析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 435 mg を得た。
融点 185-187 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₃N₅O₅S・0.5H₂O として
計算値 (%) : C,61.63 ; H,5.86 ; N,11.98
実測値 (%) : C,61.98 ; H,5.83 ; N,11.95
【００６０】
実施例 9
6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルチオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A :6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
3-メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール 40ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶液 15ml と 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.97gとを加えて40分間加熱還流した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 40ml に懸濁して 1-ブロモ-3-クロロプロパン 2ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、 氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(2:3)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出した結晶を濾過、乾燥して標記化合物 2.39g を得た。
融点 82-83 ℃
元素分析値: C₁₁H₁₅N₄SCl として
計算値 (%) :C,48.79 ; H,5.58 ; N,20.69
実測値 (%) :C,48.79 ; H,5.53 ; N,20.87
工程B :
6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 542mg と1-（ジフェニルメチル）ピペラジン 555 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 277mg を加えて20時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチル:エチルエーテル(1:1)で再結晶、乾燥して標記化合物 607 mg を得た。
融点 137-139 ℃
元素分析値: C₂₈H₃₄N₆S として
計算値 (%) : C,69.10 ; H,7.04 ; N,17.27
実測値 (%) : C,69.04 ; H,7.06 ; N,17.33
【００６１】
実施例 10
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルチオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 542mg と4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 535 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 277mg を加えて15時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(95:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をエタノール20ml に溶かし、フマル酸196mg を加えた。析出する結晶を集めてエタノールで洗い、乾燥して標記化合物 780 mg を得た。
融点 164-165 ℃
元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₅S として
計算値 (%) : C,64.16 ; H,6.36 ; N,11.34
実測値 (%) : C,64.45 ; H,6.49 ; N,11.67
【００６２】
実施例 11
6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 1.12g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 558mgを n-ブタノール 25 ml に溶かして N-エチルジイソプロピルアミン700mgを加えて17時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:3)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノールから再結晶して標記化合物 757mg を得た。
融点 137-139 ℃
元素分析値: C₂₃H₂₃N₅O として
計算値 (%) :C,71.67 ; H,6.01 ; N,18.17
実測値 (%) :C,71.75 ; H,5.90 ; N,18.34
【００６３】
実施例 12
6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタンアミン 1.83g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 557mgを n-ブタノール 30 ml に溶かして N-エチルジイソプロピルアミン931mgを加えて14時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(45:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出する結晶を集めて、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 149mg を得た。
融点 102-104 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O として
計算値 (%) :C,71.03 ; H,7.06 ; N,18.41
実測値 (%) :C,70.78 ; H,6.77 ; N,18.40
【００６４】
実施例 13
6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A:6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
2-アミノエタノール 2.01g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 2.03gを エタノール 22 ml に溶かして20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、析出する結晶を集めて、乾燥して標記化合物 1.48g を得た。
融点 219-221 ℃
元素分析値: C₇H₉N₅O として
計算値 (%) :C,46.92 ; H,5.06 ; N,39.09
実測値 (%) :C,46.67 ; H,5.00 ; N,38.93
工程B:
6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.25g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して N-エチルジイソプロピルアミン 1.81g とメタンスルホニルクロリド 1.60g を加えて室温で45分間かきまぜた。 氷水を加え、塩化ナトリウムを加えて飽和させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 21ml に溶かし 4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 1.79gよう化ナトリウム 1.00g 炭酸カリウム 927mg を加えて室温で15時間、60℃で1.5時間かきまぜた。氷水を加え、エチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.13g を得た。
融点 152-154 ℃
元素分析値: C₂₅H₂₈N₆O として
計算値 (%) :C,70.07 ; H,6.59 ; N,19.61
実測値 (%) :C,69.66 ; H,6.40 ; N,20.03
【００６５】
実施例 14
6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンエタノール 774mg を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナトリウム t-ブトキシド263mg を加えて30分間加熱還流した。冷後、 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 385mg を加えて 6時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール10ml に溶かし、フマル酸 216mg を加えて結晶化させ、エタノールから再結晶して標記化合物 420mg を得た。
融点 176-177 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₁N₅O₆・H₂O として
計算値 (%) :C,61.80 ; H,5.90 ; N,12.43
実測値 (%) :C,61.72 ; H,5.65 ; N,12.03
【００６６】
実施例 15
7-t-ブチル-6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンエタノール 740mg を乾燥テトラヒドロフラン 18 ml に溶かしてナトリウム t-ブトキシド251mg を加えて25分間加熱還流した。冷後、 7-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 501mg を加えて 2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチルから再結晶して標記化合物 380mg を得た。
融点 133-135 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₅N₅O₂ として
計算値 (%) :C,71.73 ; H,7.26 ; N,14.42
実測値 (%) :C,71.47 ; H,7.06 ; N,14.19
【００６７】
実施例 16
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキシプロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A:6-(オキシラン-2-メトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
グリシドール 0.13ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 309mg N,N-ジメチルホルムアミド 5ml に懸濁して、室温で60%油性水素化ナトリウム 80mg を加えて3時間かきまぜた。 食塩水を加えて酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて乾燥して標記化合物 170mg を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:2.7-2.9(1H,m),2.9-3.1(1H,m),3.3-3.4(1H,m),4.1-4.4(1H,m),4.7-4.9(1H,m),7.11(1H,d,J=9Hz),8.02(1H,d,J=9Hz),8.34(1H,s).
工程B:
6-(オキシラン-2-メトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 171mg と 4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 238mg をエタノール 8ml に懸濁して 60℃で5時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 327mg を得た。
融点 133-135 ℃
元素分析値: C₂₆H₂₉N₅O₃ として
計算値 (%) :C,67.96 ; H,6.36 ; N,15.24
実測値 (%) :C,67.84 ; H,6.13 ; N,15.34
【００６８】
実施例 17
6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]-2-ヒドロキシプロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
6-(オキシラン-2-メトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 485mg と 1-（ジフェニルメチル）ピペラジン 764mg をエタノール 30ml に懸濁して 60℃ で15時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗い、得られる結晶を酢酸エチル 20ml に溶かし、4N塩化水素酢酸エチル溶液 5ml を加えて減圧下濃縮する。析出した結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 392mg を得た。
融点 242 ℃(decomp.)
元素分析値: C₂₅H₃₀N₆O₂Cl₂・H₂O として
計算値 (%) :C,56.08 ; H,6.02 ; N,15.69
実測値 (%) :C,56.44 ; H,6.03 ; N,15.84
【００６９】
実施例 18
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピオンアミド][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A : 6-(3-クロロプロピオンアミド)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 6-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.80g を N,N-ジメチルアセトアミド7ml に溶かし、氷冷下で3-クロロプロピオニルクロリド 0.68ml を加えて室温で1時間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物にエチルエーテルを加えて、析出した結晶を濾過、乾燥して標記化合物 0.875g を得た。
¹H-NMR(d₆-DMSO)δ ppm: 2.99(2H,t,J=7Hz),3.91(2H,t,J=7Hz),8.36,8.43(各1H,d,J=10Hz),8.57(1H,s),11.37(1H,s).
工程B :
6-(3-クロロプロピオンアミド)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 339mg と 4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 401 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 249mg を加えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノール(85:15)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥して標記化合物 495 mg を得た。
融点 176-177 ℃
元素分析値: C₂₆H₂₈N₆O₂ として
計算値 (%) : C,68.40 ; H,6.18 ; N,18.41
実測値 (%) : C,68.20 ; H,6.00 ; N,18.36
【００７０】
実施例 19
6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピオンアミド][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
6-(3-クロロプロピオンアミド)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 339mg と 1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 379 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 249mg を加えて室温で15時間かきまぜ、さらに8時間加熱還流した。冷後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥して標記化合物 408 mg を得た。
融点 176-177 ℃
元素分析値: C₂₅H₂₇N₇O として
計算値 (%) : C,66.65 ; H,6.26 ; N,21.76
実測値 (%) : C,66.36 ; H,6.16 ; N,21.95
【００７１】
実施例 20
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
6-クロロ-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 655mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロピルアミン 1.26g を n-ブタノール 20ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 1.94ml を加えて22時間加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 547 mg を得た。
融点 119-120 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O として
計算値 (%) :C,71.03 ; H,7.06 ; N,18.41
実測値 (%) :C,70.91 ; H,6.95 ; N,18.18
【００７２】
実施例 21
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 743mg を乾燥テトラヒドロフラン 17 ml に溶かしてナトリウム t-ブトキシド241mg を加えて60℃に加熱して30分間かきまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 384mg を加えて 21時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて得られる結晶をジエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 700mg を得た。
融点 134-136 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₁N₅O₂ として
計算値 (%) :C,70.87 ; H,6.83 ; N,15.31
実測値 (%) :C,70.67 ; H,6.94 ; N,15.34
【００７３】
実施例 22
6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタノール 2.04g を乾燥テトラヒドロフラン 60 ml に溶かして60%油性水素化ナトリウム 480mg を加えて70分間加熱還流した。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 927mg と N,N-ジメチルホルムアミド 30mlを加えて 18時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて得られる油性物をエタノールに溶かしフマル酸 80mg を加え、減圧下濃縮して、メタノールから再結晶し、乾燥して標記化合物 266mg を得た。
融点 159-161 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₅N₅O₆ として
計算値 (%) :C,64.91 ; H,6.15 ; N,12.21
実測値 (%) :C,64.72 ; H,6.10 ; N,12.06
【００７４】
実施例 23
6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]アセトアミド][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A : 6-(2-ブロモアセトアミド)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
6-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.32g を N,N-ジメチルアセトアミド12ml に溶かし、氷冷下でブロモアセチルブロミド 1.02ml を加えて室温で30分間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ析出した結晶を水と酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 2.37g を得た。
融点 210 ℃(decomp.)
元素分析値: C₇H₆N₅OBr として
計算値 (%) :C,32.83 ; H,2.36 ; N,27.35
実測値 (%) :C,33.04 ; H,2.50 ; N,26.84
工程B :
6-(2-ブロモアセトアミド)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 605mg と 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 632 mgをアセトニトリル 20ml に溶かし、炭酸カリウム 391mg を加えて室温で3時間かきまぜた。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、エタノールで再結晶、乾燥して標記化合物 769 mg を得た。
融点 158-160 ℃
元素分析値: C₂₆H₂₆N₆O₂ として
計算値 (%) : C,67.86 ; H,5.92 ; N,18.99
実測値 (%) : C,67.59 ; H,5.91 ; N,18.76
【００７５】
実施例 24
6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]アセトアミド][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
6-(2-ブロモアセトアミド)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 636mg と 1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 627 mgをアセトニトリル 20ml に溶かし、炭酸カリウム 411mg を加えて室温で2時間かきまぜた。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、メタノールで再結晶、乾燥して標記化合物 525 mg を得た。
融点 203-204 ℃
元素分析値: C₂₄H₂₅N₇O として
計算値 (%) : C,67.43 ; H,5.89 ; N,22.93
実測値 (%) : C,67.22 ; H,5.87 ; N,22.97
【００７６】
実施例 25
6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニルオキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A : 6-(2-ヒドロキシエトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
60%油性水素化ナトリウム 510mg をN,N-ジメチルホルムアミド 70ml に懸濁して2-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)エタノール 3.83g を加えて室温で1時間かきまぜた。6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.98g を加えて室温で5時間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン 40ml に溶かし、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド 3水和物 2.02g を加えて室温で10分間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 0.875g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 4.06(2H,t,J=5Hz),4.5-4.7(2H,m),7.10,8.01(各1H,d,J=10Hz),8.34(1H,s).
工程B :
6-(2-ヒドロキシエトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 275mg をテトラヒドロフラン 12ml に溶かし、カルボニルジイミダゾール 544mg を加えて室温で3時間かきまぜた。 そこに4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 900 mgと N-エチルジイソプロピルアミン 0.53ml を加えて室温でさらに13時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 490 mg を得た。
融点 75-76 ℃
元素分析値: C₂₆H₂₇N₅O₄ として
計算値 (%) : C,65.95 ; H,5.75 ; N,14.79
実測値 (%) : C,65.88 ; H,5.84 ; N,14.88
【００７７】
実施例 26
6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノカルボニルオキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
6-(2-ヒドロキシエトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 450mg をテトラヒドロフラン 20ml に溶かし、カルボニルジイミダゾール 649mg を加えて室温で3時間かきまぜた。 そこに1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.07gと N-エチルジイソプロピルアミン 0.73ml を加えて 60℃で17時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 464 mg を得た。
融点 157-159 ℃
元素分析値: C₂₅H₂₆N₆O₃・0.5H₂O として
計算値 (%) : C,64.23 ; H,5.82 ; N,17.98
実測値 (%) : C,64.32 ; H,5.50 ; N,17.56
【００７８】
実施例 27
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニルオキシ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A :1-[3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシカルボニル]-4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン の製造
3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパノール 2.12g テトラヒドロフラン 20ml に溶かし、カルボニルジイミダゾール 1.20g を加えて室温で20分間かきまぜた。 そこに4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.98gと N-エチルジイソプロピルアミン 1.28ml を加えて室温で23時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:10)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 3.95g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.04(9H,s),3.73(2H,t,J=7Hz),4.21(2H,t,J=7Hz),5.51(1H,s),7.2-7.8(20H,m).
工程B :4-(ジフェニルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロポキシカルボニル)ピペリジン の製造
1-[3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシカルボニル]-4-ジフェニルメトキシピペリジン 1.95g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かしテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド 3水和物 2.02g を加えて室温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 1.33g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.5-2.0(6H,m),3.1-3.4(2H,m),3.5-3.9(5H,m),4.26(2H,t,J=6Hz),5.52(1H,s),7.1-7.5(10H,m).
工程C :
4-(ジフェニルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロポキシカルボニル)ピペリジン 1.33g をテトラヒドロフラン 30ml に溶かし、ナトリウム t-ブトキシド 339mg を加えて 60℃で1.5時間かきまぜた。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 496mg を加えて2時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、標記化合物 0.730g を得た。
融点 119-120 ℃
元素分析値: C₂₇H₂₉N₅O₄ として
計算値 (%) : C,66.51 ; H,6.00 ; N,14.36
実測値 (%) : C,66.65 ; H,5.78 ; N,14.64
【００７９】
実施例 28
6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノカルボニルオキシ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 塩酸塩の製造
工程A :1-[3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシカルボニル]-4-(ジフェニルメチル)ピペラジン の製造
3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパノール 1.71g をテトラヒドロフラン 16ml に溶かし、カルボニルジイミダゾール 0.97g を加えて室温で20分間かきまぜた。 そこに1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.51gと N-エチルジイソプロピルアミン 1.03ml を加えて60℃で16時間かきまぜた。冷後、反応液を減圧下濃縮し残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:10)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 2.53g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.03(9H,s),1.7-2.0(2H,m),2.2-3.6(8H,m),3.71(2H,t,J=6Hz),4.21(2H,t,J=6Hz),4.21(1H,s),,7.1-7.7(20H,m).
工程B :4-(ジフェニルメチル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシカルボニル)ピペラジン の製造
1-[3-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシカルボニル]-4-(ジフェニルメチル)ピペラジン 2.50g をテトラヒドロフラン 12ml に溶かしテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド 3水和物 1.46g を加えて室温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 1.51g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.7-2.0(6H,m),2.2-3.6(8H,m),3.64(2H,t,J=6Hz),4.25(2H,t, J=6Hz),4.24(1H,s),7.1-7.5(10H,m).
工程C :
4-(ジフェニルメチル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシカルボニル)ピペラジン 1.44g をテトラヒドロフラン 30ml に溶かし、ナトリウム t-ブトキシド 429mg を加えて 60℃で0.5時間かきまぜた。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 627mg を加えて3時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.32ml を加えて減圧下濃縮し、析出した結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 0.450g を得た。
融点 167-169 ℃
元素分析値: C₂₆H₂₉N₆O₃Cl・0.5H₂O として
計算値 (%) : C,60.29 ; H,5.84 ; N,16.22
実測値 (%) : C,60.52 ; H,5.96 ; N,16.05
【００８０】
実施例 29
6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルオキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンヘキサノール 0.905g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かし、60%油性水素化ナトリウム 118mg を加えて1時間加熱還流した。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 381mg を加えて3時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル 10ml に溶かしフマル酸 263mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 0.979g を得た。
融点 136-138 ℃
元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₆ として
計算値 (%) : C,65.87 ; H,6.53 ; N,11.64
実測値 (%) : C,65.79 ; H,6.54 ; N,11.62
【００８１】
実施例 30
6-[6-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ヘキシルオキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンヘキサノール 0.640g をテトラヒドロフラン 10ml に溶かし、60%油性水素化ナトリウム 145mg を加えて1時間加熱還流した。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 281mg を加えて1.5時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル 10ml に溶かしフマル酸 140mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮する。残留物をエタノールから再結晶して標記化合物 189mg を得た。
融点 149-151 ℃
元素分析値: C₃₂H₃₈N₆O₅・0.5H₂O として
計算値 (%) : C,64.52 ; H,6.60 ; N,14.11
実測値 (%) : C,64.95 ; H,6.64 ; N,13.91
【００８２】
実施例 31
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 487mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム t-ブトキシド144mg を加えて40分間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 315mg を加えて4時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液0.25 ml を加えて減圧下濃縮する。析出した結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 0.334g を得た。
融点 127-129 ℃
元素分析値: C₃₂H₃₄N₅O₂Cl・H₂O として
計算値 (%) :C,66.95 ; H,6.32 ; N,12.20
実測値 (%) :C,67.01 ; H,6.46 ; N,12.27
【００８３】
実施例 32
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
6-クロロ-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 365mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 0.513g を n-ブタノール 8ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 0.54ml を加えて19時間加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルで再結晶して標記化合物 308 mg を得た。
融点 170-172 ℃
元素分析値: C₃₂H₃₄N₆O・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,72.84 ; H,7.69 ; N,15.93
実測値 (%) :C,73.08 ; H,7.61 ; N,16.03
【００８４】
実施例 33
2-t-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 911mg を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナトリウム t-ブトキシド296mg を加えて30分間加熱還流した。冷後、 2-t-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 589mg を加えて6時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 10ml に溶かしフマル酸 102mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 382mg を得た。
融点 170-172 ℃
元素分析値: C₃₄H₄₁N₅O₆ として
計算値 (%) :C,66.32 ; H,6.71 ; N,11.37
実測値 (%) :C,66.15 ; H,6.74 ; N,11.28
【００８５】
実施例 34
2-t-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
2-t-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 276mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 0.425g を n-ブタノール 8ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 0.45ml を加えて40時間加熱還流する。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 10ml に溶かしフマル酸 40mg のメタノール 5ml 溶液を加えて濃縮し、残留物をエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集めて標記化合物 164mg を得た。
融点 80 ℃
元素分析値: C₃₄H₄₂N₆O₅・H₂O,0.5Et₂O として
計算値 (%) :C,64.55 ; H,7.37 ; N,12.55
実測値 (%) :C,64.79 ; H,7.76 ; N,12.44
【００８６】
実施例 35
6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A:6-(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 2.03g をエタノール 20ml に溶かして 6-アミノ-1-ヘキサノール 3.85g を加えて19時間加熱還流した。冷後、得られる結晶を濾過して集めエタノールで洗い、乾燥して標記化合物 3.64g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.3-1.8(8H,m),3.46(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,q, J=6Hz),4.58(1H,broad s),6.71,7.78(各1H,d,J=10Hz),8.19(1H,s).
工程B :
6-(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.64gをテトラヒドロフラン 40ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 2.25g とメタンスルホニルクロリド 2.0g 加えて室温で5.5時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をアセトニトリル 14ml に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 743 mg,よう化カリウム 457mg,炭酸カリウム 380mg を加えて50℃で16時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチル-エチルエーテル(1:1)から再結晶して標記化合物 597 mg を得た。
融点 97-98 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₆N₇O として
計算値 (%) : C,71.87 ; H,7.49 ; N,17.34
実測値 (%) : C,71.77 ; H,7.37 ; N,17.36
【００８７】
実施例 36
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン酸メチル の製造
6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン酸メチル 0.92g と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.40g を N,N-ジメチルホルムアミド 20ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 1.49ml を加えて80℃で15時間加熱還流する。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をエタノール-酢酸エチル(1:2)から再結晶して標記化合物 639mg を得た。
融点 93-96 ℃
元素分析値: C₂₈H₃₂N₆O₃・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,65.99 ; H,6.53 ; N,16.49
実測値 (%) :C,65.69 ; H,6.28 ; N,16.58
【００８８】
実施例 37
6-[6-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ヘキシルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
6-(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.64 g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 2.25gとメタンスルホニルクロリド 2.0g 加えて室温で1時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 13ml に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 694mg,よう化カリウム 456mg,炭酸カリウム 379mg を加えて室温で2時間、60℃で4時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルで再結晶し、乾燥して標記化合物 702 mg を得た。
融点 130-132 ℃
元素分析値: C₂₈H₃₀N₇ として
計算値 (%) :C,71.61 ; H,7.51 ; N,20.88
実測値 (%) :C,71.39 ; H,7.39 ; N,21.04
【００８９】
実施例 38
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
ナトリウム t-ブトキシド 159mg を N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かして 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 489mg を加えて、60℃ で30分間かきまぜた。冷後、 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 253mg を加えて 80-90℃ で3時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル10ml に溶かし、フマル酸 93mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 288mg を得た。融点 155-157 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₄N₄O₆・H₂O として
計算値 (%) :C,64.57 ; H,6.29 ; N,9.72
実測値 (%) :C,64.24 ; H,5.98 ; N,9.28
【００９０】
実施例 39
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン フマル酸塩[2:3]の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 325mg と 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 184mg とを 180℃ で1時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル10ml に溶かし、フマル酸193mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮する。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 246mg を得た。
融点 137-139 ℃
元素分析値: C₃₃H₃₇N₅O₇・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,63.45 ; H,6.13 ; N,11.21
実測値 (%) :C,63.66 ; H,6.00 ; N,11.12
【００９１】
実施例 40
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル 二フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 4.2g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 エチル 1.76g とを 190-200℃ で3.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(100:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル16ml に溶かし、フマル酸867mg をメタノール 16ml に溶かした溶液を加えて濃縮し、残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 2.30g を得た。
融点 126-128 ℃
元素分析値: C₄₁H₄₉N₅O₁₁ として
計算値 (%) :C,62.50 ; H,6.27 ; N,8.89
実測値 (%) :C,62.28 ; H,6.15 ; N,8.97
【００９２】
実施例 41
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 758mg をN,N-ジメチルホルムアミド 40ml に溶かして60%油性水素化ナトリウム 102mg を加えて、60℃ で40分間かきまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 428mg を加えて 100℃ で2.5時間かきまぜた。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 499mg を得た。
融点 133-135 ℃
元素分析値: C₂₈H₃₂N₄O₃ として
計算値 (%) :C,71.16 ; H,6.83 ; N,11.86
実測値 (%) :C,71.23 ; H,6.83 ; N,11.94
【００９３】
実施例 42
6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロポキシ]-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン の製造
4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 251mg をN,N-ジメチルホルムアミド 14ml に溶かして60%油性水素化ナトリウム 36mg を加えて、60℃ で30分間かきまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 149mg を加えて90℃ で4.5時間かきまぜた。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて析出した結晶を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 99mg を得た。
融点 144-146 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₁N₅O₂ として
計算値 (%) :C,70.87 ; H,6.83 ; N,15.31
実測値 (%) :C,70.79 ; H,6.82 ; N,15.39
【００９４】
実施例 43
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル 468mg をエタノール 3ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて室温で15時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸エチルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH7 として酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 267mgを得た。アセトンから再結晶できる。
融点 205-206 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃ として
計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27
実測値 (%) :C,70.46 ; H,7.06 ; N,13.36
【００９５】
実施例 44
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 t-ブチル 二フマル酸塩の製造
60%水素化ナトリウム 70mg を N,N-ジメチルホルムアミド 5ml に溶かして 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 570mg を加えて室温減圧下で30分間かきまぜた。 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 t-ブチル520mg を加えて室温で8時間かきまぜた。 氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(195:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル5ml に溶かし、フマル酸 233mg をメタノール10mlに溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 631mg を得た。
融点 162-164 ℃
元素分析値: C₄₃H₅₂N₄O₁₂ として
計算値 (%) :C,63.22 ; H,6.42 ; N,6.86
実測値 (%) :C,62.91 ; H,6.36 ; N,6.90
【００９６】
実施例 45
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 t-ブチル 818mg を n-ブタノール 8mlに溶かし水酸化カリウム 393mg を加えて90℃で14時間かきまぜた。冷後、水層に 1N 塩酸 7ml を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 465mg を得た。
融点 183-185 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₆N₄O₄・2.5H₂O として
計算値 (%) :C,64.90 ; H,7.20 ; N,9.77
実測値 (%) :C,65.15 ; H,6.73 ; N,9.52
【００９７】
実施例 46
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル 二フマル酸塩の製造
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 529mg を N,N-ジメチルホルムアミド 3ml に溶かしN-エチルジイソプロピルアミン 0.207ml とヨウ化エチル 0.135ml を加えて室温で15時間かきまぜた。 反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(100:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル3ml に溶かし、フマル酸 153mg をメタノール3mlに溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物406mg を得た。
融点 116-122 ℃
元素分析値: C₄₁H₄₈N₄O₁₂・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,61.72 ; H,6.19 ; N,7.02
実測値 (%) :C,61.61 ; H,6.11 ; N,6.85
【００９８】
実施例 47
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]エトキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
60%水素化ナトリウム 260mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン 1.15g を加えて1時間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 540mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物730mg を得た。
融点 71-72 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O₂ として
計算値 (%) :C,68.62 ; H,6.82 ; N,17.78
実測値 (%) :C,68.35 ; H,6.71 ; N,17.79
【００９９】
実施例 48
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
60%水素化ナトリウム 100mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン 470mg を加えて1時間加熱還流した。冷後、 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 200mg を加えて4.5時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.83ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.54g を得た。
融点 182-184 ℃
元素分析値: C₂₆H₃₂N₄O₂Cl₂・H₂O として
計算値 (%) :C,56.83 ; H,6.24 ; N,15.29
実測値 (%) :C,56.98 ; H,6.10 ; N,15.39
【０１００】
実施例 49
6-[4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ブトキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
60%油性水素化ナトリウム 240mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンブタノール 0.99g を加えて1時間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 510mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(20:20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.64ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物470mg を得た。
融点 190-192 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₄N₆OCl₂・0.5AcOEt・H₂O として
計算値 (%) :C,58.88 ; H,6.82 ; N,14.21
実測値 (%) :C,59.11 ; H,6.82 ; N,14.03
【０１０１】
実施例 50
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.8ml をメタノール 10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶液 19.4ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル 1.63ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(20:20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 0.60g を油状物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 3.49(2H,t,J=6Hz),3.55(2H,t,J=6Hz),3.86(2H,t,J=6Hz),3.90(2H,t,J=6Hz),7.22,7.93(各1H,d,J=9Hz),8.37(1H,s).
工程B :
6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 890mg と1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 740 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 490mg を加えて室温で24時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.64ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.13g を得た。
融点 188-189 ℃
元素分析値: C₂₆H₃₂N₆OSCl₂・H₂O として
計算値 (%) : C,55.22 ; H,6.06 ; N,14.86
実測値 (%) : C,55.49 ; H,6.02 ; N,15.08
【０１０２】
実施例 51
6-[6-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ヘキシルオキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
60%水素化ナトリウム 210mg を テトラヒドロフラン 15ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンヘキサノール 0.91g を加えて1時間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 440mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.44ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物1.06g を得た。エタノールから再結晶した。
融点 170-172 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₈N₆OCl₂・0.5EtOH として
計算値 (%) :C,62.06 ; H,7.11 ; N,14.47
実測値 (%) :C,61.77 ; H,6.94 ; N,14.33
【０１０３】
実施例 52
6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルオキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 塩酸塩の製造
60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンヘキサノール 1.24g を加えて1時間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 570mg を加えて1時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.54ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物0.70g を得た。
融点 208-209 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₈N₅O₂Cl・0.8H₂O として
計算値 (%) :C,65.45 ; H,7.25 ; N,12.72
実測値 (%) :C,65.47 ; H,7.21 ; N,12.60
【０１０４】
実施例 53
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ]エトキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
60%水素化ナトリウム 190mg を テトラヒドロフラン 15ml に懸濁して 4-(ジフェニルメトキシ)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペリジン 1.47g を加えて1時間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 660mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物1.23g を得た。
融点 80-82 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O₂ として
計算値 (%) :C,68.97 ; H,6.82 ; N,14.36
実測値 (%) :C,68.75 ; H,6.70 ; N,14.57
【０１０５】
実施例 54
6-[6-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ヘキシルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
工程A :6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール 20ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶液 35.58ml と 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 30ml に懸濁して 1,6-ジブロモヘキサン 3.65ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物にエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めて標記化合物 2.42g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.49-1.54(4H,m),1.75-1.95(4H,m),2.40(3H,s),3.31(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,t,J=7Hz),,7.72(1H,s),8.30(1H,s).
工程B :
6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0g と1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 770 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で18時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.96ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.98g を得た。
融点 180-182 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₈N₆SCl₂・0.4H₂O として
計算値 (%) : C,59.97 ; H,6.73 ; N,14.47
実測値 (%) : C,60.17 ; H,6.55 ; N,14.62
【０１０６】
実施例 55
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール 20ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶液 35.58ml と 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 30ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル 2.98ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(30:30:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 2.06g 油状物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 2.42(3H,s),3.50(2H,t,J=6Hz),3.56(2H,t,J=6Hz),3.86(2H,t,J=6Hz),3.91(2H,t,J=6Hz),7.74(1H,s),8.30(1H,s).
工程B :
6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0g と1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 790 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて室温で23時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール (5:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.55ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.85g を得た。エタノールから再結晶した。
融点 198-200 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₄N₆OSCl₂ として
計算値 (%) : C,57.75 ; H,6.10 ; N,14.97
実測値 (%) : C,57.53 ; H,6.00 ; N,14.93
【０１０７】
実施例 56
6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0g と4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 810 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で24時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に溶かし、フマル酸290mg を加えて濃縮する。残留物にエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.43g を得た。
融点 137-138 ℃
元素分析値: C₃₄H₄₁N₅O₅S・0.5H₂O として
計算値 (%) : C,63.73 ; H,6.61 ; N,10.93
実測値 (%) : C,63.97 ; H,6.44 ; N,11.00
【０１０８】
実施例 57
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ]エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.09g と4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 840 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10 ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて室温で23時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(5:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留物をエタノール 10ml に溶かし、フマル酸200mg を加えて濃縮する。残留物にエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.78g を得た。
融点 119-122 ℃
元素分析値: C₃₂H₃₇N₅O₆S・0.5H₂O として
計算値 (%) : C,61.13 ; H,6.09 ; N,11.14
実測値 (%) : C,61.12 ; H,5.82 ; N,11.40
【０１０９】
実施例 58
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ]エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.35g と4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.19gをN,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、炭酸カリウム 740mg を加えて室温で17時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に溶かし フマル酸360mg を加えて濃縮する。残留物にエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.64g を得た。
融点 110-111 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₅N₅O₆S・0.5H₂O として
計算値 (%) : C,60.57 ; H,5.90 ; N,11.39
実測値 (%) : C,60.35 ; H,5.73 ; N,11.16
【０１１０】
実施例 59
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]エチルチオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.05g をメタノール 10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶液 7.64ml と 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 15ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル 1.28ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 0.98g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.35(6H,s),3.15-3.30(1H,m),3.50(2H,t,J=6Hz),3.55(2H,t,J=6Hz),3.86(2H,t,J=6Hz),3.91(2H,t,J=6Hz),7.80(1H,s),8.31(1H,s).
工程B :
6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.98g と1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 720 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 470mg を加えて室温で15時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.45mlを加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.04g を得た。エタノールから再結晶した。
融点 143-145 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₈N₆OSCl₂・H₂O として
計算値 (%) : C,57.32 ; H,6.64 ; N,13.83
実測値 (%) : C,57.20 ; H,6.43 ; N,13.89
【０１１１】
実施例 60
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]エチルチオ]-7-t-ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造
工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-t-ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.23g をメタノール 10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶液 7.2ml と 6-クロロ-7-t-ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル 1.19ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 1.06g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.56(9H,s),3.50(2H,t,J=6Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.86(2H,t,J=6Hz),3.92(2H,t,J=6Hz),7.94(1H,s),8.32(1H,s).
工程B :
6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-t-ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.06g と1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 740 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 480mg を加えて室温で18時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.85g を得た。
融点 106-108 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₈N₆OS として
計算値 (%) : C,67.89 ; H,7.22 ; N,15.83
実測値 (%) : C,67.65 ; H,7.33 ; N,15.98
【０１１２】
実施例 61
6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]エトキシ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン 1.20g を加えて1時間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 610mg を加えて1時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物790mg を得た。
融点 119-120 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₆N₆O₂・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,68.34 ; H,7.32 ; N,16.49
実測値 (%) :C,68.64 ; H,7.31 ; N,16.54
【０１１３】
実施例 62
7-t-ブチル-6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エトキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造
60%水素化ナトリウム 150mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン 1.05g を加えて1時間加熱還流した。冷後、 7-t-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 650mg を加えて2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、残留物を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 2.1ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.55g を得た。
融点 150-152 ℃
元素分析値: C₃₀H₄₀N₆O₂Cl₂・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,60.39 ; H,6.92 ; N,14.09
実測値 (%) :C,60.20 ; H,6.64 ; N,14.09
【０１１４】
実施例 63
7-t-ブチル-6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造
60%水素化ナトリウム 120mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメトキシ)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペリジン 0.94g を加えて1時間加熱還流した。冷後、 7-t-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 530mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、残留物をエタノール 10ml に溶かし フマル酸250mg を加えて濃縮する。残留物にエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.17gを得た。
融点 80-82 ℃
元素分析値: C₃₅H₄₃N₆O₇・1.3H₂O として
計算値 (%) :C,62.82 ; H,6.87 ; N,10.46
実測値 (%) :C,62.89 ; H,6.69 ; N,10.22
【０１１５】
実施例 64
2-[6-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン 1.41g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.536g とを 190-200℃で3.5時間かきまぜた。冷後、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)を加え、重層水と飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール 5ml に溶かし、フマル酸235mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮する。残留物にエチルエーテルを加えて析出した粉末を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.629g を得た。
融点 138 ℃
元素分析値: C₄₃H₅₃N₅O₁₁ として
計算値 (%) :C,63.30 ; H,6.55 ; N,8.58
実測値 (%) :C,64.24 ; H,6.92 ; N,8.42
【０１１６】
実施例 65
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキシプロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造
3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキシプロピルアミン 0.511gと 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.268g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)を加え、重層水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 5ml に溶かし、フマル酸82mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮する。残留物にエチルエーテルを加えて析出した粉末を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.223g を得た。
融点 145 ℃
元素分析値: C₄₁H₄₉N₅O₁₂・Et₂O として
計算値 (%) :C,61.56 ; H,6.77 ; N,7.98
実測値 (%) :C,61.39 ; H,6.49 ; N,7.91
【０１１７】
実施例 66
2-[6-[3-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造
4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプロパンアミン 1.62g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.803g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水と食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 20ml に溶かし、フマル酸301mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 0.966g を得た。
融点 159-161 ℃
元素分析値: C₄₁H₄₇N₅O₁₁F₂・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,59.13 ; H,5.81 ; N,8.41
実測値 (%) :C,58.94 ; H,5.84 ; N,8.34
【０１１８】
実施例 67
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル 二フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 686mg と 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル 477mg とを N,N-ジメチルホルムアミド 7ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 0.73ml を加えて油浴中(80℃)で18.5時間かきまぜた。冷後、氷水と食塩を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 5ml に溶かし、フマル酸95mg をエタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセトン-エチルエーテル(1:2)を加えて再結晶し、濾過して集めてエチルエーテルで洗い、標記化合物 211mg を得た。
融点 176-179 ℃
元素分析値: C₃₈H₄₃N₅O₁₁ として
計算値 (%) :C,61.20 ; H,5.81 ; N,9.39
実測値 (%) :C,61.17 ; H,5.98 ; N,9.80
【０１１９】
実施例 68
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 二フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジンプロパノール 8.10gを N,N-ジメチルホルムアミド 60ml に溶かし、60%水素化ナトリウム 1.11g を加えて減圧下、室温で1時間かきまぜた。氷冷下、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 7.79g を加えて、同温下4時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、残留物をエタノール 10ml に溶かし、フマル酸 476mg を加えて再度濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 1.05g を得た。
融点 145-147 ℃
元素分析値: C₄₂H₅₀N₄O₁₂ として
計算値 (%) :C,62.83 ; H,6.28 ; N,6.98
実測値 (%) :C,62.50 ; H,6.10 ; N,7.04
【０１２０】
実施例 69
2-[6-[3-[4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造
4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプロパンアミン 2.11g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.803g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 20ml に溶かし、フマル酸358mg をメタノール 20mlに溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 0.901g を得た。
融点 159-161 ℃
元素分析値: C₄₃H₅₃N₅O₁₁ として
計算値 (%) :C,63.30 ; H,6.55 ; N,8.56
実測値 (%) :C,63.29 ; H,6.32 ; N,8.67
【０１２１】
実施例 70
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシンエチルエステルの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.90g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)グリシンエチルエステル 1.38g とを 1-メチル-2-ピロリドン 15ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 0.841ml を加えて油浴中(90-100℃)で24時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチルで再結晶して標記化合物 1.28g を得た。
融点 172-174 ℃
元素分析値: C₃₂H₃₈N₆O₄・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,66.30 ; H,6.78 ; N,14.50
実測値 (%) :C,66.42 ; H,6.68 ; N,14.55
【０１２２】
実施例 71
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシンエチルエステル 二塩酸塩の製造
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシン エチルエステル 0.628g をテトラヒドロフラン 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.5ml を加えて減圧下濃縮する。残留物にメタノール 10ml を加えて減圧下濃縮した。得られる結晶を集めて酢酸エチルで洗い標記化合物 0.658g を得た。
融点 205 ℃
元素分析値: C₃₂H₄₀N₆O₄Cl₂ として
計算値 (%) :C,59.72 ; H,6.26 ; N,13.06
実測値 (%) :C,59.74 ; H,6.41 ; N,12.63
【０１２３】
実施例 72
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシンの製造
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシンエチルエステル 0.810g をエタノール 4mlに溶かし 1N水酸化ナトリウム水溶液2ml を加えて室温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に氷水と 1N 塩酸2.1ml を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて粉末化させ濾過して集め酢酸エチルで洗い標記化合物 0.183g を得た。
融点 171 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₄N₆O₄・2H₂O・AcOEt として
計算値 (%) :C,61.25 ; H,6.95 ; N,12.60
実測値 (%) :C,61.30 ; H,6.74 ; N,12.45
【０１２４】
実施例 73
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオンアミド 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.29g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド 0.478g とを 190-200℃で70分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて析出した粉末を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 0.823g を得た。
融点 191 ℃
元素分析値: C₃₁H₄₀N₆O₂Cl₂・AcOEt として
計算値 (%) :C,64.11 ; H,7.38 ; N,12.82
実測値 (%) :C,63.70 ; H,7.27 ; N,12.34
【０１２５】
実施例 74
N,N-ジメチル 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオンアミド 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.04g と N,N-ジメチル 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド 0.426g とを 190-200℃で60分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(85:15:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残留物をアセトンから再結晶して標記化合物 0.823gを得た。
融点 183 ℃
元素分析値: C₃₃H₄₄N₆O₂Cl₂・1.5H₂O として
計算値 (%) :C,60.54 ; H,7.24 ; N,11.84
実測値 (%) :C,60.48 ; H,7.28 ; N,11.90
【０１２６】
実施例 75
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロパノール の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.29g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロパノール 0.451g とを 190-200℃で90分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留物をエチルエーテルから再結晶して標記化合物 0.465g を得た。
融点 105-108 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₉N₅O₂・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,71.24 ; H,7.71 ; N,13.40
実測値 (%) :C,71.22 ; H,7.87 ; N,13.32
【０１２７】
実施例 76
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.23g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.18g とを N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 1.31ml を加えて70℃で9.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.28ml を加えて再度濃縮した。 残留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 284mg を得た。
融点 194-196 ℃
元素分析値: C₃₄H₄₄N₆O₄Cl₂ として
計算値 (%) :C,60.80 ; H,6.60 ; N,12.51
実測値 (%) :C,60.82 ; H,6.67 ; N,12.77
【０１２８】
実施例 77
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパンアミン 1.31g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 567mg とを 185℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.80ml を加えて再度濃縮した。残留物にエタノールを加えて析出した結晶を濾過して集めてエタノール-酢酸エチル(1:3)で洗い、乾燥して標記化合物 502mg を得た。
融点 190-193 ℃
元素分析値: C₃₂H₄₃N₆O₂Cl₃・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,57.53 ; H,6.79 ; N,12.58
実測値 (%) :C,57.27 ; H,6.52 ; N,12.55
【０１２９】
実施例 78
2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンブタンアミン 1.56g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 617mg とを 185℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、エタノール 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.52ml を加えて濃縮した。残渣をエタノール 4ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 4ml を加えて室温で4時間かきまぜ、2N 水酸化ナトリウム水溶液 1ml を加えて50℃で16時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、水層に 4N 塩酸を加えて pH4.5 として酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 271mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₂H₃₉N₅O₃・2.1H₂O,0.5AcOEt として
計算値 (%) :C,65.49 ; H,7.63 ; N,11.23
実測値 (%) :C,65.23 ; H,7.29 ; N,11.19
【０１３０】
実施例 79
2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
工程A:2-[6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル の製造
2-アミノエタノール 130mg と2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 300mg とを 170℃で4時間かきまぜた。冷後、2-アミノエタノール 260mg を加え、170℃で45分間かきまぜた。冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、析出した結晶を集めて乾燥して、標記化合物 145mg を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.29(3H,s),1.32(3H,s),1.64(6H,s),3.44(2H,td,J=4.6,6.1Hz),3.88(2H,t,J=4.6Hz),4.96-5.15(1H,m),5.43(1H,t,J=6.2Hz),5.72(1H,d,J=9.7Hz),6.98(1H,d,J=9.7Hz),7.45(1H,s).
工程B:2-[6-[(2-メタンスルホニルオキシ)エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル の製造
2-[6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 2.18g をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁して N-エチルジイソプロピルアミン 2.45ml とメタンスルホニルクロリド 1.10ml を加えて室温で1時間かきまぜた。 氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.37g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.19(3H,s),1.22(3H,s),1.63(6H,s),3.40(3H,s),3.74(2H,td,J=5.1,5.4Hz),4.48(2H,t,J=5.1Hz),4.76(1H,t,J=5.4Hz),4.95-5.12(1H,m),6.39(1H,d,J= 9.6Hz),7.54(1H,s),7.62(1H,d,J=9.6Hz).
工程C:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピルの製造
2-[6-[2-(メタンスルホニルオキシ)エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 イソプロピル 1.13gを N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 943mg、よう化カリウム 586mg、炭酸カリウム 488mg を加えて、60℃で2時間かきまぜた。氷水を加え、食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 571mg を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.18(3H,s),1.21(3H,s),1.60-1.20(4H,m),1.62(6H,s),2.10-2.30(2H,m),2.59(2H,t,J=5.6Hz),2.70-2.85(2H,m),3.35(2H,dt,J=5.3,5.6Hz),3.35-3.55 (1H,m),4.90-5.10(1H,m),5.05(1H),5.53(1H,s),6.39(1H,d,J=9.4Hz),7.16-7.39(10H,m),7.54(1H,s),7.57(1H,d,J=9.4Hz).
工程D:
2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 565mg をエタノール 4ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.04ml を加えて20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、1N 塩酸を加えて pH5.5 とした。酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾過して集め、水と酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 443mg を得た。
融点 194-198 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₅N₅O₃・2.5H₂O として
計算値 (%) :C,64.50 ; H,7.22 ; N,12.54
実測値 (%) :C,64.57 ; H,7.03 ; N,12.58
【０１３１】
実施例 80
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸の製造
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸エチル 876mg をエタノール 5ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 1.9ml を加えて室温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、水層を 1N 塩酸を加えて pH5 とした。析出した結晶を濾過して集めて水と酢酸エチルで洗い、 乾燥して標記化合物 256mg を得た。
融点 152-155 ℃
元素分析値: C₂₈H₃₁N₅O₃・1.5H₂O として
計算値 (%) :C,65.61 ; H,6.69 ; N,13.66
実測値 (%) :C,65.52 ; H,6.61 ; N,13.61
【０１３２】
実施例 81
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 0.5フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 334mg をN,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かして60%油性水素化ナトリウム 45mg を加えて、減圧下、室温で35分間かきまぜた。その後、2-[3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 310mg を加えて 0℃で2時間かきまぜた。 氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノール 5ml に溶かし、フマル酸 160mg を加えて濃縮した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶化して濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 168mg を得た。
融点 186-188 ℃
元素分析値: C₃₅H₄₁N₄O₆Cl・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,63.87 ; H,6.43 ; N,8.51
実測値 (%) :C,63.33 ; H,6.34 ; N,8.85
【０１３３】
実施例 82
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 1.0g をN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして60%油性水素化ナトリウム 142mg を加えて、減圧下、室温で40分間かきまぜた。反応液に、2-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 973mg を加えて 0℃で2時間かきまぜた。 氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン(50:50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.01ml を加えて再度濃縮した。メタノールから再結晶して濾過して集め、酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 424mg を得た。
融点 203-205 ℃
元素分析値: C₃₂H₄₀N₅O₃Cl₃・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,57.62 ; H,6.35 ; N,10.50
実測値 (%) :C,57.60 ; H,6.37 ; N,10.15
【０１３４】
実施例 83
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 2.56g と 2-[3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 1.19g とを 160℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル5ml に溶かし、4N塩化水素酢酸エチル溶液0.80ml を加えて濃縮した。残留物にエーテルを加えて粉末化し、乾燥して標記化合物 1.33g を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₃H₄₂N₅O₃Cl₃・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,58.97 ; H,6.45 ; N,10.42
実測値 (%) :C,58.98 ; H,6.64 ; N,10.42
【０１３５】
実施例 84
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパンアミン 1.75g と 2-[3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 854mg とを 160℃で4時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(30:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.55ml を加えて再度濃縮した。析出した結晶にエタノール-酢酸エチル(1:3)を加えて洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 628mg を得た。
融点 203-205 ℃
元素分析値: C₃₂H₄₂N₆O₂Cl₄・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,54.71 ; H,6.31 ; N,11.96
実測値 (%) :C,54.88 ; H,6.07 ; N,11.97
【０１３６】
実施例 85
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル 三塩酸塩 633mgをエタノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.31ml を加えて1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め 酢酸エチルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH5 とした。メタノールを加え、 析出した結晶を濾過して集めて水-酢酸エチルで洗い、 乾燥して標記化合物 462mg を得た。
融点 184-186 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₅N₆O₂Cl・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,63.76 ; H,6.60 ; N,14.87
実測値 (%) :C,63.49 ; H,6.52 ; N,14.81
【０１３７】
実施例 86
2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
工程A:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピルの製造
2-[6-[2-(メタンスルホニルオキシ)エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 1.24g を N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 977mg、よう化カリウム 642mg、 炭酸カリウム 535mg を加えて、室温で1時間、60℃で1.5時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 570mg を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.17(3H,s),1.20(3H,s),1.62(6H,s),2.36-2.60(8H,m),2.63(2H,t,J=5.8Hz),3.37(2H,dt,J=5.6,5.8Hz),4.24(1H,s),4.37(1H),4.90-5.10(1H,m),6.38(1H,d,J=9.6Hz),7.13-7.44(10H,m),7.52(1H,s),7.55(1H,d,J=9.4Hz).
工程B:
2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 イソプロピル 565mg をエタノール 4ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.09ml を加えて19時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め 1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾過して集めて水、メタノールで洗い、N,N-ジメチルホルムアミド-酢酸エチル(5:1)を加えて再度結晶化し、濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 249mg を得た。
融点 192-194 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₄N₆O₂・3.0H₂O として
計算値 (%) :C,63.02 ; H,7.30 ; N,15.21
実測値 (%) :C,62.99 ; H,6.72 ; N,15.01
【０１３８】
実施例 87
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩 653mg をエタノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.97ml を加えて2.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め 酢酸エチルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH4.5とした。アセトンを加え、析出した結晶を濾過して集めて水-アセトン(5:1)で洗い、乾燥して標記化合物 465mg を得た。
融点 133-135 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₆N₅O₃Cl・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,64.18 ; H,6.60 ; N,12.07
実測値 (%) :C,64.16 ; H,6.64 ; N,12.33
【０１３９】
実施例 88
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩 458mg を2-プロパノール 4ml に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.34ml を加えて80℃で1.5時間かきまぜた後、2N 水酸化ナトリウム水溶液 0.3ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、水層を 1N 塩酸を加えて pH4 として、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、酢酸エチル-エチルエーテル-ヘキサン(2:5:1)を加え結晶化して、濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 125mgを得た。
融点 118-121 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₄N₅O₃Cl・1.5H₂O として
計算値 (%) :C,62.65 ; H,6.48 ; N,12.18
実測値 (%) :C,62.95 ; H,6.47 ; N,11.76
【０１４０】
実施例 89
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
N,N-ジメチルホルムアミド 10ml の中に60%油性水素化ナトリウム 0.16g と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 1.30g とを加えて室温、減圧下で1時間かきまぜる。その反応液を氷水で冷却して 2-(6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 1.31g を加えて室温で1.5時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 582mg を油状物として得た。この油状物をエタノール 4mlに溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて7時間加熱還流する。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷冷下 1N 塩酸 2ml を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に少量の水とエチルエーテルを加えて結晶化させ、濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.413g を得た。
融点 122 ℃
元素分析値: C₃₂H₃₈N₄O₄・1.5H₂O として
計算値 (%) :C,67.47 ; H,7.25 ; N,9.83
実測値 (%) :C,67.61 ; H,7.13 ; N,9.68
【０１４１】
実施例 90
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.40g と 2-(6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 0.636g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン イソプロピル 0.737g を油状物として得た。この油状物をエタノール 6ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.15ml を加えて7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を氷冷下 1N 塩酸 1.89ml を加えて酢酸エチルで洗った。水層に1N 塩酸 1.89ml を加えて、食塩を飽和させ、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に 1N 塩酸 1.89ml を加えて減圧下濃縮乾固し、残留物にエチルエーテルを加えて結晶化させ、濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.445g を得た。
融点 202 ℃(分解)
元素分析値: C₃₂H₄₁N₅O₃・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,61.63 ; H,6.79 ; N,11.23
実測値 (%) :C,61.66 ; H,6.83 ; N,11.11
【０１４２】
実施例 91
2-[6-[3-(4-ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸ピバロイルオキシメチル 二フマル酸塩の製造
2-[6-[3-(4-ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩 1.36g を酢酸エチル 20ml に懸濁して重層水で水洗し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をエタノール 8ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 4.3ml を加えて室温で40時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に氷冷下 1N 塩酸 4.3ml と食塩水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 5ml に溶かし、ピバリン酸 クロロメチル 0.374ml と炭酸カリウム 0.357g を加えて室温で20時間かきまぜた。氷水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 10ml に溶かし、フマル酸 227mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 0.772g を得た。
融点 164-167 ℃
元素分析値: C₄₅H₅₅N₅O₁₃ として
計算値 (%) :C,61.84 ; H,6.34 ; N,8.01
実測値 (%) :C,61.83 ; H,6.30 ; N,8.10
【０１４３】
実施例 92
2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造
工程A:2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル の製造
1-クロロ-4-ヨードブタン 5.0g をトルエン-N,N-ジメチルアセトアミド 50-5ml に溶かし、銅で活性化した亜鉛 2.24g を加えて窒素雰囲気下、80℃で3.5時間かきまぜた。冷後、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 3.06g とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 160mg を加えて80℃で4時間かきまぜた。冷後、水と酢酸エチルを加えて不溶物をセライト濾過し、水層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 1.74g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=6.8Hz),1.68(6H,s),1.80-2.00(4H,m),2.84(2H,t,J=7.2Hz),3.59(2H,t,J=6.0Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.80(1H,s), 7.82(1H,d,J=9.2Hz).
工程B:
2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 828mg を アセトニトリル 10ml に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 752mg、よう化カリウム 552mg、炭酸カリウム 460mg を加えて、60℃で4時間かきまぜた後、18時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:2.5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.01mlを加えて、減圧下濃縮した。 エチルエーテルから粉末化して、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.18g を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₄H₄₄N₄O₃Cl₂・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,63.25 ; H,7.18 ; N,8.68
実測値 (%) :C,63.10 ; H,7.43 ; N,8.64
【０１４４】
実施例 93
2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸ナトリウムの製造
2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩 631mg をエタノール 4ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.5ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め 1N 塩酸を加えて pH5.5 とした。アセトンを加え 結晶化して水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 345mg を得た。
融点 177-179 ℃
元素分析値: C₃₂H₃₇N₄O₃Na・1.75H₂O として
計算値 (%) :C,66.25 ; H,7.04 ; N,9.66
実測値 (%) :C,66.13 ; H,6.93 ; N,9.81
【０１４５】
実施例 94
2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ブチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルの製造
2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 921mg を N,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 789mg、よう化カリウム 433mg、炭酸カリウム 520mg を加えて、60℃で5時間かきまぜた。冷後、 酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:トリエチルアミン(50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、エチルエーテル-ヘキサン(1:1)から結晶化して、濾過して集めてヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 554mg を得た。
融点 105-106 ℃
元素分析値: C₃₃H₄₁N₅O₂・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,72.23 ; H,7.71 ; N,12.76
実測値 (%) :C,72.48 ; H,7.73 ; N,12,95
【０１４６】
実施例 95
2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ブチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]ブチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 482mg をエタノール 2ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 1.8ml を加えて1時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して、残留物を水で薄め、1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸エチルを加えて結晶化して、水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 386mg を得た。
融点 108-110 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₂・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,70.30 ; H,7.42 ; N,13.22
実測値 (%) :C,70.22 ; H,7.73 ; N,13.32
【０１４７】
実施例 96
1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.67g と 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロペンタンカルボン酸イソプロピル 793mg とを 165℃で5.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(100:5:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.84ml を加えて濃縮した。残留物にエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 999mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₆H₄₇N₅O₃Cl₂・0.5H₂O,0.5Et₂O として
計算値 (%) :C,63.85 ; H,7.47 ; N,9.80
実測値 (%) :C,63.83 ; H,7.54 ; N,9.83
【０１４８】
実施例 97
1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸 の製造
1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩 598mg をエタノール 3ml に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.24ml を加えて7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。食塩で飽和させ、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、酢酸エチル-エチルエーテル(1:1)を加え、粉末化してエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 349mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₃・3.0H₂O として
計算値 (%) :C,65.22 ; H,7.46 ; N,11.52
実測値 (%) :C,65.19 ; H,7.17 ; N,11.29
【０１４９】
実施例 98
1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸の製造
工程A:1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸イソプロピルの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 1.14g をN,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かして60%油性水素化ナトリウム 140mg を加えて、減圧下、室温で30分間かきまぜた。その反応液に氷冷下、1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 980mg を加えて、同温下4時間かきまぜた。 氷水を加え、食塩で飽和させ、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 496mg を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.25(3H,s),1.28(3H,s),1.40-2.25(12H,m),2.43-2.55(2H,m),2.70-2.88(2H,s),3.36-3.55(1H,m),4.33(2H,t,J=6.3Hz),4.98-5.18(1H,m),5.52(1H,s),6.58(1H,d,J=9.8Hz),7.15-7.40(10H,m),7.64(1H,d,J=9.4Hz),8.03(1H,s).
工程B:
1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 490mg をエタノール 2ml に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 0.86ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1:3)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、エチルエーテルを加え、粉末化してエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 382mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₁H₃₄N₄O₄・2.0H₂O として
計算値 (%) :C,66.17 ; H,6.81 ; N,9.96
実測値 (%) :C,66.27 ; H,7.00 ; N,9.75
【０１５０】
実施例 99
1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 2.72g と 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 1.27g とを 165℃で4.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、醋酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液0.72ml を加えて再度濃縮した。 残留物に酢酸エチル-アセトン(2:1)を加えて結晶化し、濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 714mg を得た。
融点 206-208 ℃
元素分析値: C₃₄H₄₃N₅O₃Cl₂・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,62.86 ; H,6.83 ; N,10.78
実測値 (%) :C,63.10 ; H,6.88 ; N,10.83
【０１５１】
実施例 100
1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸の製造
1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩 554mgをエタノール 3ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.73ml を加えて1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて pH5.5 とした。アセトンを加え、結晶化させ、アセトンで洗い、乾燥して標記化合物 321mg を得た。
融点 115-117 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₅N₅O₃・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,68.49 ; H,6.86 ; N,12.88
実測値 (%) :C,68.24 ; H,6.89 ; N,12.93
【０１５２】
実施例 101
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造
工程A:2-[6-[3-(テトラヒドロピラニル-2-オキシ)プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル の製造
2-(3-ヨードプロポキシ)テトラヒドロピラン 10.6g をトルエン-N,N-ジメチルアセトアミド 106-10.6ml に溶かし、銅で活性化した亜鉛 3.87g を加えて窒素雰囲気下、80℃で3時間かきまぜた。冷後、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 5.28g とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 277mg を加えて80℃で14時間かきまぜた。冷後、氷水と酢酸エチルを加えて不溶物をセライト濾過し、瀘液を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.64g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.68(6H,s),1.40-1.95(6H,m),1.98-2.15(2H,m),2.87-2.96(2H,m),3.40-3.56(2H,m),3.75-3.94(2H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.54-4.62(1H,broad t),6.91(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,s),7.80(1H,d,J=9.0Hz).
工程B:2-[6-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルの製造
2-[6-[3-(テトラヒドロピラニル-2-オキシ)プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 3.67g をエタノール 38ml に溶かし、p-トルエンスルホン酸−水和物 2.40g を加え、室温で24時間かきまぜた。エタノールを減圧留去し、残渣を水で薄めて酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。 目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.05g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.68(6H,s),1.95-2.10(2H,m),2.94(2H,t,J=7.5Hz),3.74(2H,q,J=7.1Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.91(1H,d,J=9.0Hz),7.80(1H,s), 7.82(1H,d,J=9.2Hz).
工程C:2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルの製造
2-[6-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 2.04g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して、氷冷下、N-エチルジイソプロピルアミン 2.41ml とメタンスルホニルクロリド 0.83ml を加えて室温で15分間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.78g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.68(6H,s),2.15-2.35(2H,m),2.97(2H,t,J=7.5Hz),3.03(3H,s),4.17(2H,q,J=7.4Hz),4.34(2H,t,J=6.2Hz),6.89(1H,d,J=9.2Hz), 7.80(1H,s),7.84(1H,d,J=10Hz).
工程D:
2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 1.32g を N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.15g、よう化カリウム 712mg、炭酸カリウム 593mg を加えて、60℃で2時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し、目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.6ml を加えて減圧下濃縮した。 エチルエーテルから粉末化して濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.55g を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₃H₄₂N₄O₃Cl₂・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,63.66 ; H,6.96 ; N,9.00
実測値 (%) :C,63.61 ; H,6.94 ; N,9.07
【０１５３】
実施例 102
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩 905mg をエタノール 6ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.9ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加え、結晶化させアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 476mg を得た。
融点 195-205 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₆N₄O₃・0.3H₂O として
計算値 (%) :C,71.87 ; H,7.12 ; N,10.81
実測値 (%) :C,71.95 ; H,6.94 ; N,10.73
【０１５４】
実施例 103
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造
2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 1.41g を N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.16g、よう化カリウム 760mg、炭酸カリウム 633mg を加えて、60℃で2時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:トリエチルアミン(50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 2.4ml を加えて再度濃縮した。アセトン:酢酸エチル(1:1)から再結晶して、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.39g を得た。
融点 183-185 ℃
元素分析値: C₃₂H₄₂N₅O₂Cl₃・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,58.85 ; H,6.79 ; N,10.72
実測値 (%) :C,58.82 ; H,6.52 ; N,10.67
【０１５５】
実施例 104
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩 1.08g をエタノール 8ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8.5ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加え、結晶化させ、水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 435mg を得た。
融点 176-178 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₅N₅O₂・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,71.12 ; H,7.16 ; N,13.82
実測値 (%) :C,70.79 ; H,6.86 ; N,13.87
【０１５６】
実施例 105
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 2.38g と 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.03g とを 160℃で7.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.96ml を加えて再度濃縮した。残留物にエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 666mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₄H₄₅N₅O₃Cl₂・1.5H₂O として
計算値 (%) :C,60.98 ; H,7.22 ; N,10.46
実測値 (%) :C,60.70 ; H,6.95 ; N,10.34
【０１５７】
実施例 106
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カルボン酸エチルの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.98g と (6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)カルボン酸エチル 1.46g とを 1-メチル-2-ピロリドン 15ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 1.05ml を加えて120℃で40時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物にエチルエーテル-ヘキサン(1:2)を加えて、析出した結晶を濾過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 412mg を得た。
融点 117-119 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃ として
計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27
実測値 (%) :C,70.16 ; H,6.93 ; N,13.01
【０１５８】
実施例 107
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カルボン酸の製造
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カルボン酸エチル 770mg をエタノール 5ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.2ml を加えて室温で3.5時間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。析出した結晶を濾過して集めて、水と酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 265mg を得た。
融点 101-103 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₃N₅O₃・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,68.48 ; H,6.74 ; N,13.77
実測値 (%) :C,68.63 ; H,6.77 ; N,13.91
【０１５９】
実施例 108
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルの製造
4-(ジフェニルメチルアミノ)-1-ピペリジンプロパンアミン 3.12g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.72g とを 180℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、残留物にエチルエーテル-ヘキサン(1:3)を加えて結晶化し、濾過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 1.83g を得た。
融点 115-117 ℃
元素分析値: C₃₃H₄₂N₆O₂ として
計算値 (%) :C,71.45 ; H,7.63 ; N,15.15
実測値 (%) :C,71.40 ; H,7.70 ; N,14.94
【０１６０】
実施例 109
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸の製造
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 612mg をエタノール 5ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加えて6時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて pH5 とした。 食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、エチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 503mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₁H₃₈N₆O₂・2.7H₂O、0.8Et₂O として
計算値 (%) :C,64.93 ; H,7.87 ; N,13.28
実測値 (%) :C,64.99 ; H,7.72 ; N,12.85
【０１６１】
実施例 110
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-エチル酪酸エチル 二塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 3.03g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-エチル酪酸エチル 1.38g とを 160℃で1.5時間かきまぜた後、180℃で2時間かきまぜた。90℃ に冷却後、エタノールと重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:2.5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.4ml を加えて再度濃縮した。残留物にエチルエーテルを加えて粉末化し、乾燥して標記化合物 893mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₅H₄₇N₅O₃Cl₂・1.0Et₂O として
計算値 (%) :C,64.10 ; H,7.86 ; N,9.58
実測値 (%) :C,63.78 ; H,7.57 ; N,9.96
【０１６２】
実施例 111
N-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシンエチルエステルの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 0.649g と N-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)グリシン エチルエステル 0.53g とを 1-メチル-2-ピロリドン 7ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 0.345ml を加えて油浴中(90-100℃)で24時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチルから再結晶して標記化合物 0.711g を得た。
融点 178-180 ℃
元素分析値: C₃₂H₃₇N₆O₄Cl として
計算値 (%) :C,63.51 ; H,6.16 ; N,13.89
実測値 (%) :C,63.56 ; H,6.21 ; N,13.78
【０１６３】
実施例 112
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]-β-アラニン エチルエステル の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 0.649g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)-β-アラニン エチルエステル 0.594g とを 1-メチル-2-ピロリドン 7ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 0.345ml を加えて油浴中(90-100℃)で24時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(370:30:4)で溶出した。目的のフラクションを集めてエチルエーテルから再結晶して標記化合物 0.347g を得た。
融点 83-86 ℃
元素分析値: C₃₃H₄₀N₆O₄ として
計算値 (%) :C,67.79 ; H,6.90 ; N,14.37
実測値 (%) :C,68.05 ; H,6.87 ; N,14.38
【０１６４】
実施例 113
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 ナトリウムの製造
2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 (528 mg) のメタノール (2 mL) 溶液に 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.47 mL) を加え、室温で 5 分間攪拌した。この溶液を 2-プロパノールで希釈し減圧濃縮、残渣を 2-プロパノールに溶解し再度減圧濃縮した。この残渣に 2-プロパノールおよびエチルエーテルを加え、析出した粉末をろ取して標記化合物 (474 mg) を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₁H₃₆N₅O₃Na・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,66.65 ; H,6.68 ; N,12.54
実測値 (%) :C,66.45 ; H,6.54 ; N,12.53
【０１６５】
実施例 114
6-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン 0.705g と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.309g とを 135-140℃で1.5時間かきまぜた。 冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエチルエーテルから再結晶し、乾燥して標記化合物 0.629g を得た。
融点 96-98 ℃
元素分析値: C₂₈H₃₄N₆O・H₂O として
計算値 (%) :C,70.12 ; H,7.36 ; N,17.52
実測値 (%) :C,70.29 ; H,7.19 ; N,17.62
【０１６６】
実施例 115
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキシプロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキシプロピルアミン 0.675gと 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.335g とを 135-140℃で3時間かきまぜた。 冷後、重層水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチルから再結晶し、乾燥して標記化合物 0.509g を得た。
融点 82-87 ℃
元素分析値: C₂₆H₃₀N₆O₂・H₂O として
計算値 (%) :C,65.53 ; H,6.77 ; N,17.63
実測値 (%) :C,65.36 ; H,6.50 ; N,17.25
【０１６７】
実施例 116
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸tert-ブチルの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 563mg と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)カルボン酸tert-ブチル 442mg を ピリジン 5mlに溶かし、80℃で13.5時間かきまぜた。 冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 365mg を得た。
融点 133-135 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₈N₆O₃ として
計算値 (%) :C,68.61 ; H,7.06 ; N,15.49
実測値 (%) :C,68.18 ; H,6.81 ; N,15.46
【０１６８】
実施例 117
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 2.33g と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)カルボン酸 714mg を 175℃で30分間かきまぜた。冷後、反応混合物に水-酢酸エチル-エタノール(2:2:1)を加えて結晶化し、濾過して集め、水-酢酸エチル-エチルエーテル(2:1:2)で洗い、乾燥して標記化合物 598mg を得た。
融点 135-138 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₀N₆O₃・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,65.44 ; H,6.31 ; N,16.96
実測値 (%) :C,65.76 ; H,6.13 ; N,16.97
【０１６９】
実施例 118
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カルボン酸メチルの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.42g と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル)カルボン酸メチル 929mg を N,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 1.51ml を加えて70℃で6時間かきまぜた。冷後、水を加えて食塩で飽和させ、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物に酢酸エチル-エチルエーテル-ヘキサン(1:2:1)を加えて結晶化し、濾過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 905mg を得た。
融点 120-122 ℃
元素分析値: C₂₈H₃₂N₆O₃ として
計算値 (%) :C,67.18 ; H,6.44 ; N,16.79
実測値 (%) :C,67.11 ; H,6.54 ; N,16.87
【０１７０】
実施例 119
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カルボン酸の製造
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カルボン酸メチル 1.58g を エタノール 10ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液8.0ml を加えて室温で1.5時間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた結晶をエチルエーテルで洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 788mg を得た。
融点 207-209 ℃
元素分析値: C₂₇H₃₀N₆O₃・0.5H₂O として
計算値 (%) :C,65.44 ; H,6.30 ; N,16.96
実測値 (%) :C,65.17 ; H,6.19 ; N,16.90
【０１７１】
実施例 120
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシン エチルエステルの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.41g と N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル)グリシン エチルエステル 1.23g を N,N-ジメチルホルムアミド 17ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 1.50ml を加えて室温で28時間かきまぜた後、60℃で19時間かきまぜた。冷後、重曹水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、テトラヒドロフランを加えて再結晶し、濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 987mg を得た。
融点 175-177 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₇N₇O₄ として
計算値 (%) :C,64.12 ; H,6.60 ; N,16.88
実測値 (%) :C,63.99 ; H,6.52 ; N,16.85
【０１７２】
実施例 121
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル フマル酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.56g と N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.50g を N,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン 1.65ml を加えて70℃で16時間かきまぜた。冷後、重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られた油状物のうち 880mg をエタノール 5ml に溶かし、フマル酸 170mg を加えて濃縮し、 エチルエーテルを加えて粉末化してエチルエーテルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 931mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₇H₄₅N₇O₈・1.0H₂O,0.5Et₂O として
計算値 (%) :C,60.76 ; H,6.80 ; N,12.72
実測値 (%) :C,60.71 ; H,6.85 ; N,12.34
【０１７３】
実施例 122
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸イソプロピルの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 653mg をN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして60%油性水素化ナトリウム 88mg を加えて、減圧下、室温で1.5時間かきまぜた。反応液に氷冷下、 (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)カルボン酸イソプロピル 483mg を加えて、同温下、3.5時間かきまぜた。 氷水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出した結晶をエチルエーテルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 462mg を得た。
融点 126-127 ℃
元素分析値: C₃₀H₃₅N₅O₄ として
計算値 (%) :C,68.03 ; H,6.66 ; N,13.22
実測値 (%) :C,68.01 ; H,6.79 ; N,13.42
【０１７４】
実施例 123
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸の製造
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸イソプロピル 1.85g を テトラヒドロフラン 18ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液3.8ml を加えて室温で3.5時間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。エタノール-アセトン(1:2)を加えて結晶化し、濾過して集めて水と酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 1.33g を得た。
融点 173-177 ℃
元素分析値: C₂₇H₂₉N₅O₄・2.5H₂O として
計算値 (%) :C,60.89 ; H,6.43 ; N,13.15
実測値 (%) :C,60.86 ; H,6.21 ; N,13.06
【０１７５】
実施例 124
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル]-2,2-ジメチルグリシンの製造
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル]-2,2-ジメチルグリシン エチルエステル 1.71g を エタノール 6ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液4.5ml を加えて室温で2時間かきまぜた。氷冷下、1N 塩酸を加えて pH5 として、得られた結晶を水と酢酸エチルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 1.24g を得た。
融点 247-249 ℃
元素分析値: C₃₁H₃₇N₆O₄・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,63.14 ; H,6.67 ; N,16.63
実測値 (%) :C,63.09 ; H,6.81 ; N,16.70
【０１７６】
実施例 125
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシンの製造
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシンエチルエステル 928mg を エタノール 7ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加えて室温で1.5時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め、1N 塩酸を加えて pH4.5 として、得られた結晶を水とアセトンと酢酸エチルで洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 443mg を得た。
融点 256-258 ℃
元素分析値: C₂₉H₃₃N₇O₄・1.5H₂O として
計算値 (%) :C,61.04 ; H,6.36 ; N,17.18
実測値 (%) :C,61.29 ; H,6.28 ; N,17.35
【０１７７】
実施例 126
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル]-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.5フマル酸塩の製造
[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸 986mg とN-エチルジイソプロピルアミン 0.38ml を N,N-ジメチルホルムアミド 10ml に懸濁させ、N,N'-カルボニルジイミダゾール 361mg を加え、室温で3時間かきまぜた。 2-アミノイソ酪酸 エチルエステル 塩酸塩 372mg を加えて43時間かきまぜた後、60℃で5時間かきまぜた。氷水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧濃縮後、エタノール 5ml に溶かし、フマル酸 139mg を加えて濃縮した。エタノール-酢酸エチル(1:3)を加えて結晶化してエチルエーテルで洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 581mg を得た。
融点 127-130 ℃
元素分析値: C₃₉H₄₆N₆O₁₁ として
計算値 (%) :C,60.45 ; H,5.98 ; N,10.85
実測値 (%) :C,60.06 ; H,5.91 ; N,10.80
【０１７８】
実施例 127
N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシンエチルエステルの製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.17g と N-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)グリシン エチル エステル 0.891g とを 1-メチル-2-ピロリドン 10ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 0.517ml を加えて油浴中(90-100℃)で15時間かきまぜた。 冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル-エチルエーテル(1:1)で再結晶して標記化合物 0.629g を得た。
融点 158-160 ℃
元素分析値: C₃₃H₄₀N₆O₄ として
計算値 (%) :C,67.79 ; H,6.90 ; N,14.37
実測値 (%) :C,67.52 ; H,6.92 ; N,14.13
【０１７９】
実施例 128
6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン塩酸塩の製造
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン (2.60 g)、6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (0.783 g)、およびヨウ化カリウム (0.133 g) の混合物を窒素雰囲気下、190℃で 5 時間攪拌した。反応混合物を 100℃に冷却し、エタノール (2 mL) を滴下した後室温に冷却した。この混合物に炭酸水素ナトリウム (0.40 g) の水溶液を加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。合わせた有機層を水洗、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー (酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン 500:25:1 の後 50:5:1) に供した。これをメタノールに溶解し 10% 塩化水素／メタノール溶液 (3 mL) を加え、減圧濃縮して標記化合物 (1.13 g) を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₀H₃₈N₅OCl・0.75H₂O として
計算値 (%) :C,67.52 ; H,7.46
実測値 (%) :C,67.32 ; H,7.42
【０１８０】
実施例 129
2-[6-[3-[4-[フェニル(2-チエニル)メチルアミノ]ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造
4-[フェニル(2-チエニル)メチルアミノ]-1-ピペリジンプロパンアミン 1.44g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 585mg を 1-メチル-2-ピロリドン 3ml に溶かし、170℃で4時間かきまぜた。 冷後、エタノールと飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.86ml を加えて減圧下濃縮した。 エタノール-酢酸エチル(1:4)から結晶化して濾過して集めて乾燥して標記化合物 609mg を得た。
融点 175-178 ℃
元素分析値: C₃₁H₄₃N₆O₂SCl₃・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,54.11 ; H,6.59 ; N,12.21
実測値 (%) :C,54.17 ; H,6.49 ; N,12.08
【０１８１】
実施例 130
2-[6-[3-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造
4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジンプロパンアミン 427mg と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 235mg とを 160°Cで3.5時間かきまぜた。 冷後、エタノールと飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残渣を酢酸エチル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.23ml を加えて濃縮した。 残留物にエーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 216mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₃H₄₃N₅O₃Cl₂・1.0H₂O,0.5Et₂O として
計算値 (%) :C,61.49 ; H,7.37 ; N,10.24
実測値 (%) :C,61.47 ; H,7.36 ; N,9.87
【０１８２】
実施例 131
2-[6-[3-[3-(ジフェニルメトキシ)ピロリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造
3-(ジフェニルメトキシ)-1-ピロリジンプロパンアミン 1.53g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 660mg とを 1-メチル-2-ピロリドン 3ml に溶かし、170℃で8時間かきまぜた。 冷後、飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残渣を酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.81ml を加えて濃縮した。 残留物にエーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 877mg を得た。
非晶形
元素分析値: C₃₂H₄₁N₅O₃Cl₂・1.0H₂O として
計算値 (%) :C,60.75 ; H,6.85 ; N,11.07
実測値 (%) :C,60.50 ; H,6.55 ; N,10.81
【０１８３】
実施例 132
2-[6-[3-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル の製造
4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.69g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 645mg とを 1-メチル-2-ピロリドン 3ml に溶かし、170℃で7時間かきまぜた。 冷後、飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、再度シリカゲルカラムクロマトに付し、塩化メチレン:メタノール:トリエチルアミン(100:1:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、標記化合物 340mg を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.52-2.20(8H,m),1.64(6H,s),2.43-2.60(2H,m),2.70-2.92(2H,m),2.95-3.10(2H,m),3.28-3.62(5H,m),6.14(2H,d,J=7.0Hz),6.29(1H,d,J=9.4Hz),6.40-6.50(1H,brs),7.05-7.22(6H,m),7.33-7.43(2H,m),7.54(1H,d,J=9.4Hz).
【０１８４】
参考例 1
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノールの製造
4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 2.67g をN,N-ジメチルホルムアミド 20mlに溶かし、3-ブロモプロパノール 1.09ml と炭酸カリウム 1.66g を加えて室温で40時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 2.32g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.5-2.4(10H,m),2.58(2H,t,J=5Hz),3.3-3.6(1H,m),3.78(2H,t,J=5Hz),5.50(1H,s),7.1-7.5(10H,m).
【０１８５】
参考例 2
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタノールの製造
4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.05g をN,N-ジメチルホルムアミド 10mlに溶かし、4-ブロモブチル アセテート 0.57ml と炭酸カリウム 652mg を加えて50℃で3時間かきまぜた。氷水を注ぎ、エチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をエタノール 15ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 8ml を加えて室温で1時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を 1N 塩酸で中和後酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して析出した結晶を集めて、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.21g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:2.95(2H,t,J=5Hz),1.6-3.4(13H,m),3.74(2H,t,J=5Hz),5.43(1H,s),7.2-7.5(10H,m).
【０１８６】
参考例 3
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンヘキサノールの製造
4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.00g をN,N-ジメチルホルムアミド 10mlに溶かし、6-ブロモ-1-ヘキサノール 0.49ml、よう化ナトリウム 0.56g と炭酸カリウム 0.62g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.24g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.2-2.0(12H,m),2.0-2.2(2H,m),2.30(2H,t,J=8Hz),2.6-2.9(2H,m),3.3-3.6(1H,m),3.63(2H,t,J=6Hz),5.52(1H,s),7.1-7.5(10H,m).
【０１８７】
参考例 4
4-(ジフェニルメトキシ)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペリジンの製造
4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.30g をN,N-ジメチルホルムアミド 10mlに溶かし、2-(2-クロロエトキシ)エタノール 0.52ml、よう化ナトリウム 0.73gと炭酸カリウム 0.81g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.6-2.4(6H,m),2.54(2H,t,J=6Hz),2.6-3.0(2H,m),3.3-3.5(1H,m),3.5-3.8(6H,m),5.50(1H,s),7.1-7.5(10H,m).
【０１８８】
参考例 5
4-(ジフェニルメチル)-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジンの製造
1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.00g をN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、2-(2-クロロエトキシ)エタノール 0.42ml、よう化ナトリウム 0.59g と炭酸カリウム 0.66g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:2.3-2.8(8H,m),2.57(2H,t,J=6Hz),3.5-3.8(6H,m),4.21(1H,s), 7.1-7.5(10H,m).
【０１８９】
参考例 6
2-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造
工程A:N-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピバロアミドオキシム
N,N-ジメチルピバロアミド 36g をトルエン 85ml に溶かし氷冷下オキシ塩化リン 11.3ml 滴下して室温で24時間かきまぜた。そこに 3-アミノ-6-クロロピリダジン 12.0gを加えて 60-70℃で24時間かきまぜた。冷後、酢酸エチルを加えて、2N 水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン(50:50:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて N,N-ジメチル-N'-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピバロアミジン 6.38gを得る。母液からシリカゲルカラムクロマト精製してさらにアミジン 6.07g を得た。得られたアミジン誘導体 12.45g をメタノール 60ml に溶かしヒドロキシルアミン塩酸塩 4.31g をメタノール 40ml に溶かし溶液を加えて室温で2時間かきまぜた。減圧下メタノールを半量まで濃縮して析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物10.44gを得た。
融点 128-130 ℃
元素分析値: C₉H₁₃N₄OClとして
計算値 (%) : C,47.27 ; H,5.73 ; N,24.50
実測値 (%) : C,47.28 ; H,5.59 ; N,24.34
工程B:
N-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピバロアミドオキシム 4.07g をクロロホルム170mlに懸濁してオキシ塩化リン 8.3ml を滴下して5時間加熱還流した。冷後、氷水と 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.12g を得る。
融点 95-97 ℃
元素分析値: C₉H₁₁N₄Cl・0.3H₂Oとして
計算値 (%) : C,50.03 ; H,5.41 ; N,25.93
実測値 (%) : C,50.23 ; H,5.12 ; N,25.90
【０１９０】
参考例 7
6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン酸メチルの製造
工程A:6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン酸
6-クロロ-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 10.0g を氷冷下濃硫酸 55ml に加えて、同温度で重クロム酸ナトリウム二水塩 19.4g を少しずつ加えて室温に戻し、4日間かきまぜた。氷水下で氷水を約 200ml を加えて析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエーテルで洗い乾燥して、標記化合物 9.74gを得た。
融点 221 ℃(decomp.)
元素分析値: C₆H₃N₄O₂Clとして
計算値 (%) : C,36.29 ; H,1.52 ; N,28.22
実測値 (%) : C,35.96 ; H,1.59 ; N,28.12
工程B:
6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン酸 3.02g を N,N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン 3.15ml を加えて氷水下でかきまぜながらヨウ化メチル 1.14ml を加えた。室温で19時間かきまぜたのち氷水を約 200ml を加えて析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエーテルで洗い、母液からシリカゲルカラムクロマト精製して得られた結晶を合わせて乾燥して標記化合物 2.91g を得た。
融点 208-209 ℃
元素分析値: C₇H₅N₄O₂Clとして
計算値 (%) : C,39.55 ; H,2.37 ; N,26.35
実測値 (%) : C,39.65 ; H,2.46 ; N,26.34
【０１９１】
参考例 8
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 エチルの製造
方法A
工程A:6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチル
3-アミノ-6-クロロピリダジン 11.2g をエタノール 150ml に懸濁して4-クロロアセト酢酸エチル 28.6g を加えて24時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 として酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(2:3)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物12.7gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.29(3H,t,J=7Hz),3.89(2H,s),4.23(2H,q,J=7Hz),7.05,7.85(各1H,d,J=9Hz),7.95(1H,s).
工程B:
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチル 6.8g を N,N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶かし、氷水下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム 2.46g を少しずつ加え、室温にもどして、30分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 4.36ml を加えて室温で2時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 4.06g を得る。
融点 64-65 ℃
元素分析値: C₁₂H₁₄N₃O₂Clとして
計算値 (%) : C,53.84 ; H,5.27 ; N,15.70
実測値 (%) : C,53.85 ; H,5.16 ; N,15.80
方法B
標記化合物は以下の方法によっても合成される。
3-アミノ-6-クロロピリダジン (80.0 g)、4-ブロモ-2,2-ジメチル-3-オキソブタン酸 エチル (201 g)、およびリン酸水素二ナトリウム (131 g) のエタノール (300 mL) 懸濁液を 8 時間加熱還流した。反応混合物に水 (300 mL) を加え、酢酸エチル (300 mL) で 2 回抽出した。合わせた有機層を水 (600 mL) で 2 回、飽和塩化ナトリウム水溶液 (300 mL) で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル (200 mL) を加えて不溶物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル 100:1、2:1、の後 1:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて標記化合物 (99.3 g) を得た。
【０１９２】
参考例 9
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 メチルの製造
3-アミノ-6-クロロピリダジン 10.1g をメタノール 120ml に懸濁して4-クロロアセト酢酸メチル 23.5g を加えて20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 としてエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で溶出した。目的のフラクションを集めて 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 9.15g を得た。 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 9.15gを N,N-ジメチルホルムアミド 70ml に溶かし、氷水下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム 3.5g を少しずつ加え、室温にもどして、30分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 6.3ml を加えて室温で5時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 14.1g を得た。
融点 92-93 ℃
元素分析値: C₁₁H₁₂N₃O₂Clとして
計算値 (%) : C,52.08 ; H,4.77 ; N,16.56
実測値 (%) : C,52.01 ; H,4.60 ; N,16.59
【０１９３】
参考例 10
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 の製造
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 メチル 1.40g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かして 1N 水酸化ナトリウム水溶液 9ml を加えて室温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に 1N 塩酸を加えて pH 4 として析出した結晶を濾過して集め 標記化合物 1.06g を得た。
融点 159-161 ℃
元素分析値: C₁₀H₁₀N₃O₂Clとして
計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53
実測値 (%) : C,50.36 ; H,4.34 ; N,17.32
【０１９４】
参考例 11
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルの製造
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 0.863g をトルエン 10ml に懸濁して、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール 2.6ml を加えて 80℃で1時間かきまぜた。冷後、酢酸エチルで薄めて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物にエチルエーテルを加えて析出した結晶を集めて乾燥し、標記化合物 0.52g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.43(9H,s),1.64(6H,s),7.02,7.87(各1H,d,J=9Hz),7.84(1H,s).
【０１９５】
参考例 12
6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの製造
6-クロロ-2-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 2.69g を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、60％油性水素化ナトリウム 838mg を少しずつ加え、室温で30分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 1.2ml を加えて室温で3日間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.05g を得た。
融点 134-136 ℃
元素分析値: C₇H₆N₃OClとして
計算値 (%) : C,45.79 ; H,3.29 ; N,22.89
実測値 (%) : C,45.68 ; H,3.27 ; N,22.79
【０１９６】
参考例 13
4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミンの製造
フタルイミドカリウム 3.70g をN,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、1,5-ジクロロペンタン5.4ml を加えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル(4:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてN-(5-ブロモペンチル)フタルイミド 4.68gを油状物として得る。N-(5-ブロモペンチル)フタルイミド 4.68g と4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン4.25g とをN,N-ジメチルホルムアミド 30ml に溶かし炭酸カリウム 2.42g を加えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル-トリエチルアミン(50:50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてN-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチル]フタルイミド 6.67gを油状物として得る。N-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチル]フタルイミド 6.6gをエタノール 30ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 0.694ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液15ml と水20ml に溶かし酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる結晶を集めて標記化合物 3.29g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.2-2.9(18H,m),3.3-3.6(1H,m),5.52(1H,s),7.1-7.4(10H,m).
【０１９７】
参考例 14
3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒドロキシプロピルアミンの製造
フタルイミドカリウム 3.70g をN,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、エピブロモヒドリン 2.58ml を加えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエチルエーテルを加えて析出した結晶を集めてN-(オキシラン-2-メチル)フタルイミド 3.7gを得る。
N-(オキシラン-2-メチル)フタルイミド 0.61g と4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン0.802g とをエタノール 10ml に溶かし2時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めてN-[3-(4-ジフェニルメトキシ)ピペリジノ-2-ヒドロキシプロピル]フタルイミド 1.30gを油状物として得た。この油状物をエタノール 10ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 0.14ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液3ml と水10ml に溶かし酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られるを結晶を集めて標記化合物 0.76g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.2-3.0(12H,m),3.3-3.55(1H,m),3.55-3.8(1H,m),5.52(1H,s),7.1-7.5(10H,m).
【０１９８】
参考例 15
4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプロパンアミンの製造
4,4'-ジフルオロベンゾフェノン 25g をエタノール-テトラヒドロフラン(180ml-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 2.16g を加えて室温で30分間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を氷水で薄めて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物(29.2g)をトルエン 800ml に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン 11.6g と p-トルエンスルホン酸一水和物 23.7g を加えて2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水と 1N 水酸化ナトリウム水溶液 130mlを加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物(34.5g)を N,N-ジメチルホルムアミド 100ml に溶かし、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド 16.3g と炭酸カリウム 10.5g を加えて室温で20時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル(1:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて N-[3-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 20.5gを油状物として得る。この油状物 20.5g をエタノール 150ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 2.02ml を加えて3時間加熱還流する。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 40ml に溶かし酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 12.07g を油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.5-2.2(10H,m),2.36(2H,d,J=7Hz),2.74(2H,d,J=7Hz),3.3-3.5(1H,m),5.47(1H,s),6.9-7.4(8H,m).
【０１９９】
参考例 16
4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプロパンアミンの製造
4,4'-ジメチルベンゾフェノン 25g をエタノール-テトラヒドロフラン(180ml-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 2.23g を加えて室温で24時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に氷水を加えて析出した結晶を集めて乾燥し、得られた結晶(30.5g)をトルエン 800ml に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン 11.9gと p-トルエンスルホン酸一水和物 24.9g を加えて3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水 100ml と 1N 水酸化ナトリウム水溶液 140mlを加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノール-トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて 4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリジン 32.8gを油状物として得た。4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリジン 16.4gを N,N-ジメチルホルムアミド 100ml に溶かし、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド 14.2g と炭酸カリウム 8.15g を加えて室温で16時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル(1:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて N-[3-[4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 21.2gを油状物として得た。この油状物 20.5gをエタノール 150ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 2.18ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 40ml に溶かし酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下濃縮して標記化合物 10.5g を油状物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.4-2.9(14H,m),2.31(6H,s),3.3-3.50(1H,m),5.46(1H,s),7.11,7.22(each 4H,d,J=8Hz).
【０２００】
参考例 17
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)グリシン エチルエステルの製造
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 0.593g を N,N-ジメチルホルムアミド 7.5ml に懸濁し、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.535g とグリシンエチルエステル塩酸塩 0.46g を加えて室温で30分間かきまぜた。そこにトリエチルアミン 0.457ml 加えてさらに1時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 0.749g を得た。
融点 190-191 ℃
元素分析値: C₁₁H₁₁N₄O₃Clとして
計算値 (%) : C,46.74 ; H,3.92 ; N,19.82
実測値 (%) : C,46.70 ; H,4.03 ; N,19.75
【０２０１】
参考例 18
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド の製造
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 1.20g を N,N-ジメチルホルムアミド 8ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.892g を加えて室温で30分間かきまぜた。そこに氷冷下塩化アンモニウム 0.321g とトリエチルアミン 0.832ml 加えて室温で3時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 0.697g を得た。
融点 194-195 ℃
元素分析値: C₁₀H₁₁N₄OClとして
計算値 (%) : C,50.32 ; H,4.65 ; N,23.47
実測値 (%) : C,50.34 ; H,4.60 ; N,23.43
【０２０２】
参考例 19
N,N-ジメチル 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド の製造
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 0.959g を N,N-ジメチルホルムアミド 6ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.714g を加えて室温で60分間かきまぜた。そこに氷冷下ジメチルアミン塩酸塩 0.392g とトリエチルアミン 0.665ml 加えて室温で3時間かきまぜた。反応液中に食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノール(95:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して得られる結晶を濾過して集めて標記化合物 0.608g を得た。
融点 149-151 ℃
元素分析値: C₁₂H₁₅N₄OClとして
計算値 (%) : C,54.04 ; H,5.67 ; N,21.01
実測値 (%) : C,53.90 ; H,5.85 ; N,21.04
【０２０３】
参考例 20
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロパノール の製造
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 0.719g を テトラヒドロフラン 15ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.535g を加えて室温で60分間かきまぜた。そこに氷冷下水素化ホウ素テトラ-n-ブチルアンモニウム 1.15g 加えて室温で1時間かきまぜた。反応液中に 5N 塩酸 2ml を加えて減圧下濃縮する。残留物に重曹水を加えて pH 7 として酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して得られる結晶を濾過して集めて標記化合物 0.488g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.39(6H,s),3.72(2H,s),7.04,7.82(each 1H,d,J=9.5Hz),7.76(1H,s).
【０２０４】
参考例 21
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステルの製造
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 1.28g を N,N-ジメチルホルムアミド 12ml に懸濁し、N,N'-カルボニルジイミダゾール 1.16g を加え、室温で30分間かきまぜた。反応液に2-アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩 1.20gとトリエチルアミン 1.00ml を加え、室温で16時間かきまぜた。 水を加えて析出した結晶を瀘取し、瀘液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、瀘取した結晶と合わせてシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 1.20g 得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.70(6H,s),4.25(2H,q,J=7.0Hz),7.13(1H,d,J=9.4Hz),7.87(1H,brs),7.89(1H,d,J=9.6Hz),8.41(1H,s).
【０２０５】
参考例 22
2-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチルの製造
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 4.07g を酢酸エチル 60ml に懸濁し、N-クロロこはく酸イミド 2.13g を加えて 4時間加熱還流した。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、残留物にシリカゲルカラムクロマトに付し、 ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物4.48g を得た。
融点 66-67 ℃
元素分析値: C₁₂H₁₃N₃O₂Cl₂ として
計算値 (%) :C,47.70 ; H,4.34 ; N,13.91
実測値 (%) :C,47.67 ; H,4.23 ; N,13.93
【０２０６】
参考例 23
2-(6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸メチルの製造
工程A:6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチルの製造
6-アミノ-3-クロロ-4-メチルピリダジン 15.3g をメタノール 200ml に懸濁して、4-クロロアセト酢酸メチル 25.0ml を加えて36時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 として酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物14.3gを得た。
融点 98-99 ℃
元素分析値: C₁₀H₁₀N₃O₂Clとして
計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53
実測値 (%) : C,50.07 ; H,4.25 ; N,17.74
工程B:
60％油性水素化ナトリウム 4.8g をN,N-ジメチルホルムアミド 150ml に懸濁し、氷水下でかきまぜながら 6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 11.4g を少しずつ加え、室温にもどして、30分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 7.5ml を加えて室温で6時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 9.17g を得た。
融点 109-110 ℃
元素分析値: C₁₂H₁₄N₃O₂Clとして
計算値 (%) : C,53.84 ; H,5.27 ; N,15.70
実測値 (%) : C,53.96 ; H,5.19 ; N,15.86
【０２０７】
参考例 24
1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロペンタンカルボン酸イソプロピルの製造
工程A: 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロペンタンカルボン酸メチルの製造
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 5.48g を N,N-ジメチルホルムアミド 42ml に溶かし、氷冷下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム 1.07g を少しずつ加え、室温にもどして、1.5時間かきまぜた。氷冷下で1,4-ジブロモブタン 3.19ml を滴下して、室温で18時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合物 1.72g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.63-1.85(4H,m),2.10-2.38(2H,m),2.42-2.68(2H,m),3.69(3H,s),7.02(1H,d,J=9.4Hz), 7.84(1H,s),7.86(1H,d,J=8.6Hz).
工程B:
2-プロパノール 30ml に濃硫酸 0.81ml を溶解させ、1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロペンタンカルボン酸メチル 1.7g を加え、7.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 1.30g を得た。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(3:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 356mg を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.18(3H,s),1.21(3H,s),1.68-1.85(4H,m),2.13-2.32(2H,m),2.45-2.60(2H,m),4.94-5.13(1H,m),7.02(1H,d,J=9.6Hz),7.83(1H,s),7.86(1H,d,J=9.4Hz).
【０２０８】
参考例 25
1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸イソプロピルの製造
工程A:1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸メチルの製造
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 5.93g を N,N-ジメチルホルムアミド 45ml に溶かし、氷冷下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム 2.31g を少しずつ加え、室温にもどして、40分間かきまぜた。氷冷下で1,2-ジブロモエタン 2.49ml を滴下して、室温で14時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合物 3.67g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.60-1.68(2H,m),1.70-1.85(2H,m),3.75(3H,s),7.00(1H,d,J=9.6Hz),7.77(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,s).
工程B:
2-プロパノール 70ml に濃硫酸 1.82ml を溶解させ、1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸メチル 3.44g を加え、7.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、エーテルとヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 1.98g を得た。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 650mg を得た。
融点 112-114 ℃
元素分析値: C₁₃H₁₄N₃O₂Clとして
計算値 (%) : C,55.82 ; H,5.04 ; N,15.02
実測値 (%) : C,55.75 ; H,5.17 ; N,14.99
【０２０９】
参考例 26
2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチルの製造
工程A:6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチル
3-アミノ-6-クロロピリダジン 2.44g をエタノール 37ml に懸濁して4-ブロモ-3-オキソペンタン酸エチル 8.40g を加えて18時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に重曹水を加えてpH 7 とし、エチルエーテルを加えて、析出物を瀘取した。エチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物2.63gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.54(3H,s),3.85(2H,s),4.19(2H,q,J=7.1Hz),6.99(1H,d,J=9.6Hz),7.82(1H,d,J=9.6Hz).
工程B:
6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチル 5.41g を N,N-ジメチルホルムアミド 40ml に溶かし、氷冷下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム 1.87g を少しずつ加え、室温にもどして、40分間かきまぜた。氷冷下でよう化メチル 3.32ml を加えて室温で15時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(3:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物 2.69gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.69(6H,s),2.48(3H,s),4.47(2H,q,J=7.2Hz),7.21(1H,d,J=9.6Hz),7.88(1H,d,J=9.6Hz).
【０２１０】
参考例 27
6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル
3-アミノ-6-クロロピリダジン 12.9g をエタノール 250ml に懸濁して2-クロロ-3-オキソブタン酸エチル 18.1g を加えて6時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に重曹水を加えてpH 7 とし、エチルエーテルを加えて、析出物を瀘取した。エチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、エタノール-1N 水酸化ナトリウム水溶液(1:1)を加えて、析出した結晶を濾取し、瀘液を再度濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、濾過して集め、標記化合物3.09gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.45(3H,t,J=7.2Hz),2.74(3H,s),4.18(2H,q,J=7.2Hz),6.97(1H,d,J=9.4Hz),7.85(1H,d,J=9.6Hz).
【０２１１】
参考例 28
N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル)グリシンエチルエステルの製造
6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン酸 2.86g とN-エチルジイソプロピルアミン 2.72ml を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、N,N'-カルボニルジイミダゾール 2.63g を加え、室温で1時間かきまぜた。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩 2.21g を加え、室温で5時間かきまぜた。水を加えて析出した結晶を瀘取し、水とエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 2.93g 得た。
融点 175-177 ℃
元素分析値: C₁₀H₁₀N₅O₃Clとして
計算値 (%) : C,42.34 ; H,3.55 ; N,24.69
実測値 (%) : C,42.40 ; H,3.56 ; N,24.76
【０２１２】
参考例 29
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-エチルブタン酸エチルの製造
工程A:4-ブロモ-2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチルの製造
2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル 11.5g を酢酸 50ml に溶かして、25%臭化水素酸酢酸溶液 1ml を加え、水浴下、臭素 3.50ml の酢酸 10ml 溶液を滴下した。室温で3時間かきまぜた後、減圧下濃縮し、残渣をヘキサンに溶かして水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物 16.4g 得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:0.65-0.90(6H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.80-2.15(4H,m),4.09(2H,s),4.22(2H,q,J=7.2Hz).
工程B:
4-ブロモ-2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル 13.2g、3-アミノ-6-クロロピリダジン 5.89g、重曹 5.76g をエタノール 33ml に懸濁させ、1日間加熱還流した。冷後、 水を注ぎ、ジイソプロピルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物 5.20gを得た。
融点 68-70 ℃
元素分析値: C₁₄H₁₈N₃O₂Clとして
計算値 (%) : C,55.85 ; H,6.13 ; N,14.21
実測値 (%) : C,55.86 ; H,6.07 ; N,13.99
【０２１３】
参考例 30
4-(ジフェニルメチルアミノ)-1-ピペリジンプロパンアミンの製造
工程A:N-[3-[4-(ジフェニルアミノメチル)ピペリジノ]プロピル]フタルイミドの製造
N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド 7.38g と4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジン 7.07g とをN,N-ジメチルホルムアミド 80ml に溶かし、炭酸カリウム 4.04g を加えて室温で17時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル-トリエチルアミン(50:50:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物 9.65gを油状物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.08-1.30(2H,m),1.42-1.64(2H,m),1.74-1.92(4H,m),2.25-2.42(1H,m),2.34(2H,t,J=7.2Hz),2.65-2.83(2H,m),3.73(2H,t,J=6.9Hz),4.96(1H,s),7.12-7.40(10H,m),7.65-7.73(2H,m),7.78-7.88(2H,m).
工程B:
N-[3-[4-(ジフェニルアミノメチル)ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 9.65gをエタノール 40ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 1.08ml を加えて3.5時間加熱還流した。冷後、反応液にジイソプロピルエーテルを加えて、析出した結晶を集めてジイソプロピルエーテルで洗い、 1N 水酸化ナトリウム水溶液45ml、テトラヒドロフラン 20ml、水20ml に溶かし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 4.02g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23-1.67(4H,m),1.82-1.98(4H,m),2.29-2.36(2H,m),2.32-2.52(1H,m),3.73(2H,t,J=7.4Hz),2.71(2H,d,J=6.8Hz),2.73-2.9.(2H,brm),5.02(1H,s),7.10-7.57(10H,m).
【０２１４】
参考例 31
N-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)グリシン エチルエステルの製造
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)グリシン エチルエステル 0.86g を 酢酸エチル 30ml に懸濁し、N-クロロこはく酸イミド 1.2g を加えて20時間加熱還流した。冷後、テトラヒドロフラン 30ml を加えてチオ硫酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.552g を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.32(3H,t,J=7.2Hz),4.27(2H,d,J=5.6Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),7.21,7.91(each 1H,d,J=9.6Hz),7.82(1H,t,J=5.6Hz).
【０２１５】
参考例 32
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)β-アラニン エチルエステルの製造
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 1.98g を N,N-ジメチルホルムアミド 25ml に懸濁し、N,N'-カルボニルジイミダゾール 1.78g を加えて室温で1時間かきまぜた。そこにとβ-アラニンエチルエステル塩酸塩 1.69g とトリエチルアミン 1.53ml 加えてさらに3時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 2.57g を得た。
融点 132-134 ℃
元素分析値: C₁₂H₁₃N₄O₃Clとして
計算値 (%) : C,48.58 ; H,4.42 ; N,18.88
実測値 (%) : C,48.43 ; H,4.33 ; N,18.68
【０２１６】
参考例 33
6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチルの製造
3-アミノ-6-クロロピリダジン 5.83g をエタノール 70ml に懸濁して3-ブロモ-2-オキソ酪酸メチル9.75g と N-エチルジイソプロピルアミン 8.6ml を加えて5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 として酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物3.9gを得た。
融点 170-171 ℃
元素分析値: C₁₀H₁₀N₃O₂Clとして
計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53
実測値 (%) : C,50.28 ; H,4.18 ; N,17.23
【０２１７】
参考例 34
N-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)グリシン エチルエステルの製造
6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル 3.9g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して 1N 水酸化ナトリウム水溶液 30ml を加えて室温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に 水 50ml と 1N 塩酸を加えて pH 4 として析出した結晶を濾過して集め、乾燥して 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 2.55g を得る。このカルボン酸 1.27g を N,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 1.07g を加えて室温で30分間かきまぜた。そこにグリシンエチルエステル塩酸塩 0.922g とトリエチルアミン 0.915ml 加えてさらに3時間かきまぜた。反応液中に氷水 60ml を加えて析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 1.18g を得た。
融点 192-195 ℃
元素分析値: C₁₂H₁₃N₄O₃Clとして
計算値 (%) : C,48.58 ; H,4.42 ; N,18.88
実測値 (%) : C,48.65 ; H,4.13 ; N,18.93
【０２１８】
参考例 35
6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの製造
3-メチル-2-ブタノン (5.17 g) のメタノール (60 mL) 溶液に氷冷下臭素 (3.1 mL) を加えて 45 分間攪拌した。これに水 (30 mL) を加え、室温で 30 分間攪拌した。この混合物に水およびヘキサンを加え、有機層を分離、水層をヘキサンで抽出した。合わせた有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール (20 mL)に溶解し、3-アミノ-6-クロロピリダジン (5.18 g) および炭酸水素ナトリウム (6.30 g) を加え、3 時間加熱還流した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え不溶物をろ過、有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し不溶物をろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル 3:1) に供し、ヘキサンから再結晶させて標記化合物 (1.37 g) を得た。
融点 106-108 ℃
元素分析値: C₉H₁₀N₃Cl として
計算値 (%) :C,55.25 ; H,5.15 ; N,21.48 ; Cl,18.12
実測値 (%) :C,55.35 ; H,5.10 ; N,21.50 ; Cl,18.03
【０２１９】
参考例 36
6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン酸イソプロピルの製造
6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン酸 2.14g とN-エチルジイソプロピルアミン 5.57ml を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に溶かし、よう化イソプロピル 3.23ml を加え、室温で10時間、50℃で3時間かきまぜた。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 2.21g 得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.46(3H,s),1.49(3H,s),5.33-5.53(1H,m),7.52(1H,d,J=9.6Hz),8.19(1H,d,J=9.6Hz).
【０２２０】
参考例 37
N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステルの製造
6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン酸 1.52g とN-エチルジイソプロピルアミン 1.45ml を N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に懸濁し、N,N'-カルボニルジイミダゾール 1.37g を加え、室温で3時間かきまぜた。反応液に2-アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩 1.41g を加え、室温で4時間かきまぜた。 水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をエチルエーテルで洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.48g を得た。瀘液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 450mg 得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.73(6H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),7.52(1H,d,J=9.4Hz),7.94(1H,brs),8.16(1H,d,J=9.4Hz).
【０２２１】
参考例 38
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピルの製造
イソプロパノール 18ml に濃硫酸 995mg を溶解させ、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 メチル 1.0g を加え、40時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結晶を集めて、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 794mg を得た。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル (5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて乾燥して、標記化合物 215mg を得た。
融点 100-101 ℃
元素分析値: C₁₃H₁₆N₃O₂Cl として
計算値 (%) :C,55.42 ; H,5.72 ; N,14.91
実測値 (%) :C,55.46 ; H,5.53 ; N,14.94
【０２２２】
実験例 1
モルモットにおけるヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進反応に対する作用
雄性(ハートレー)Hartley系モルモット(体重約500g)を使用した。エチルエーテル麻酔下に背部体毛を電気バリカンを用いて刈った後、2.5%ポンタミンスカイブルー液 1ml を静脈内投与し、直ちに背部左右二カ所の皮内に 3μg/ml のヒスタミン液 0.1ml をそれぞれ投与した。30分後に動物を頭部殴打により気絶させた後、頸部を切断し放血により屠殺した。背部の皮を剥ぎそれぞれのブルー・スポットの長径および短径(mm)を測定しその積を求め、積の平均値を血管透過性指数とした。薬物はいずれも 5% アラビアゴム液に懸濁し、ヒスタミン投与1時間前に 0.2ml/100g 体重の容量で経口投与した。また対照群の動物には同容量の 5% アラビアゴム液を投与した。被検体の本反応に対する抑制率を〔数１〕に従い算出し、結果を〔表１〕にまとめた。
【数１】

【０２２３】
【表１】

【０２２４】
実験例 2
1)モルモット好酸球の調製
ハートレー系雄性モルモットに馬血清(Bio-Whittaker,Inc.) 2ml を週1回8週間連続に腹腔内投与した。最終投与48時間後に生理食塩液 75ml を腹腔内に注入した後、その回収液を 400Xg で5分間遠心した。その沈渣を Percoll 液(比重d=1.07) 5mlに懸濁し、 Percoll 比重不連続層(比重d=1.112,5ml;d=1.095,10ml;1.090,10ml;d=1.085,5ml) に重層し、1000×g で25分間(20℃)遠心した。比重d=1.112およびd=1.095 の境界面にできた細胞層を分取した。分取した細胞沈渣に混入する赤血球は低張処理(水に30分間懸濁)により除去した。
10mM Hepes(同仁化学)を含む Hanks 液(Hanks-Hepes) にて3回洗浄し、2%ヒト血清アルブミン(和光純薬または Sigma)を含む Hanks-Hepes 液(Hanks-Hepes-HSA) に懸濁し、 5.56X10⁶cells/ml に調製した。なお、好酸球の純度は、90%であり、その viability は98%以上であった。
2)化学遊走反応抑制測定法
下室の24穴培養皿に Hanks-Hepes-HSA 液に溶解した LTB₄(終濃度10^-8M,Cascade Biochemical Ltd.) 600μl を入れ、炭酸ガスインキュベーター中で37℃、30分間保温した。また、37℃、15分間恒温槽でインキュベーションした好酸球浮遊液 200μl(5X10⁶cells/ml)を24穴培養皿に上室となる Chemotaxicell(Polycarbonate membrane,pore size 3μm、厚さ 10μm) を装着した後に、上室に添加した。炭酸ガスインキュベーターで2時間反応後、 Chemotaxicell を除去し下室内液に 2%(W/V)EDTA生理食塩水溶液 60μl を添加した。氷冷した後、下室内液中に遊走した細胞数を血球計算機(Coulter Counter(商品名))にて計測した。なお、薬物はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF) に溶解し、終濃度10^-5M となるように下室と上室の両方に添加した。
【数２】

被検体（1×10^-5M濃度)の LTB₄ による化学遊走反応に対する抑制率を求めた。結果を〔表２〕に示す。
【０２２５】
【表２】

【０２２６】
製剤例１
(1)実施例６の化合物 １０.０mg
(2)乳糖 ６０.０mg
(3)コーンスターチ ３５.０mg
(4)ゼラチン ３.０mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg
実施例６で得られた化合物１０.０mgと乳糖６０.０mgおよびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得た。
【０２２７】
製剤例２
(1)実施例６の化合物 １０.０mg
(2)乳糖 ７０.０mg
(3)コーンスターチ ５０.０mg
(4)可溶性デンプン ７.０mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg
実施例６で得られた化合物１０.０mgとステアリン酸マグネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。
【０２２８】
製剤例３
(1)実施例６の化合物 ５.０mg
(2)食塩 ２０.０mg
(3)蒸留水 全量２mlとする
実施例６で得られた化合物５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとした。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填した。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得た。
【０２２９】
【発明の効果】
本発明の化合物（I）またはその塩は、優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用および好酸球化学遊走抑制作用などを有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹などの予防・治療薬として有用である。

Claims (20)

1. 式
   

   

   ［式中、Ａｒ^１およびＡｒ^２はそれぞれ（１）ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基あるいは（２）ピリジル基またはチエニル基を示すか、Ａｒ^１とＡｒ^２は隣接する炭素原子と共に、式
   

   

   で表される縮合環基を形成していてもよく、
   Ｂ環は、式
   

   

   ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ ^１ およびＺ ^２ はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ _１−６ アルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ _１−４ アルキレン基を示す。］で表される環を示し、
   Ｘは結合手、酸素原子またはＮＨを示し、
   Ｙは(i) Ｃ _１−６ アルキレン基、
   (ii) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｏ−、
   (iii) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ ＮＨ−、
   (iv) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｓ−、
   (v) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｏ−、
   (vi) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ ＮＨ−、
   (vi) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｓ−、
   (vii) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ ＣＯＮＨ−、
   (viii) −ＣＯＯ（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｏ−、
   (ix) −ＣＯＯ（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ ＮＨ−、
   (x) −ＣＯＯ（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｓ−、
   (xi) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ Ｏ（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｏ−、
   (xii) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ Ｏ（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ ＮＨ−または
   (xiii) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ Ｏ（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｓ−（ｐ ^１ は１〜６の整数を示し、ｑ ^１ およびｑ ^２ はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基、あるいは
   結合手を示し、
   Ａは窒素原子またはＣＲ^７〔Ｒ^７ は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ ^９ （Ｒ^９ は−ＯＲ^１１（Ｒ^１１は水素原子またはＣ _１−６アルキル基を示す）で表される基を示す）で表される基を示す〕を示し、
   Ｒ^１ は（１）水素原子、（２） (i) カルボキシル， (ii) Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニル， (iii) ヒドロキシ、および (iv) モノもしくはジ−Ｃ _１−６ アルキルを有していてもよい カルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ _１−６ アルキル基、（３）フェニル基、（４）Ｃ _１−６ アルコキシ基、（５）Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボキシル基、（７）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ ^１４ Ｒ ^１３ （Ｒ ^１３ はカルボキシルおよびＣ _１−６ アルコキシ−カルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ _１−６ アルキル基を、Ｒ ^１４ は水素原子を示す）、または（８）カルボキシルまたはＣ _１−６ アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ _３−６ シクロアルキル基を示し、
   Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ同一または異なって（１）水素原子、（２）カルボキシルまたはＣ_１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、（３）Ｃ _１−６ アルコキシ基、（４）Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニル基または（５）カルボキシル基を示し、
   Ｒ^８は水素原子またはヒドロキシ基を示す］で表される化合物（但し、２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸を除く）またはその塩。
2. Ａｒ^１およびＡｒ^２がそれぞれハロゲン原子またはＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
3. Ｚ^１およびＺ^２がそれぞれ直鎖状Ｃ_１−２アルキレン基である請求項１記載の化合物。
4. Ｘが結合手または酸素原子である請求項１記載の化合物。
5. Ｒ^１が（１）水素原子、（２）カルボキシルまたはＣ_１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、（３）Ｃ_１−６アルコキシ基、（４）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基または（５）カルボキシル基である請求項１記載の化合物。
6. Ｒ^２が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基である請求項１記載の化合物。
7. Ｒ^３が水素原子である請求項１記載の化合物。
8. Ａが窒素原子である請求項１記載の化合物。
9. ＡがＣＨである請求項１記載の化合物。
10. Ａｒ^１およびＡｒ^２がそれぞれ（１）ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基あるいは（２）ピリジル基で、Ｂ環が式
    

    

    ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_１−４アルキレン基を示す］で表される環で、Ｘが結合手または酸素原子で、Ｙが
    (i)Ｃ_１−６アルキレン基、
    (ii)−（ＣＨ_２）ｐ^１Ｏ−、
    (iii)−（ＣＨ_２）ｐ^１ＮＨ−、
    (iv)−（ＣＨ_２）ｐ^１Ｓ−、
    (v)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２Ｏ−、
    (vi)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２ＮＨ−、
    (vi)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２Ｓ−、
    (vii)−（ＣＨ_２）ｐ^１ＣＯＮＨ−、
    (viii)−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１Ｏ−、
    (ix)−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１ＮＨ−、
    (x)−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１Ｓ−、
    (xi)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２Ｏ−、
    (xii)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２ＮＨ−または
    (xiii)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２Ｓ−（ｐ^１は１〜６の整数を示し、ｑ^１およびｑ^２はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基で、Ａが窒素原子またはＣＲ ^７ ”（Ｒ ^７ ”は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す）で、Ｒ^１が（１）水素原子、（２）カルボキシルまたはＣ_１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、（３）Ｃ_１−６アルコキシ基、（４）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、または（５）カルボキシル基で、Ｒ^２が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基で、Ｒ^３が水素原子で、Ｒ^８が水素原子である請求項１記載の化合物。
11. Ａｒ^１およびＡｒ^２がフェニル基で、Ｂ環が式
    

    

    ［式中、Ｚ’はメチン基を示し、Ｚ^１’およびＺ^２’はエチレン基を示す］で表される環で、Ｘが酸素原子で、Ｙが−（ＣＨ_２）ｐ^１ＮＨ−（ｐ^１は１〜６の整数を示す）で表される基で、ＡがＣＲ^７”（Ｒ^７”は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す）で、Ｒ^１が（１）水素原子または（２）カルボキシルまたはＣ_１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で、Ｒ^２が水素原子で、Ｒ^３が水素原子で、Ｒ^８が水素原子である請求項１記載の化合物。
12. ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩。
13. Ｎ−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］グリシンエチルまたはその塩。
14. ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩。
15. ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメチルアミノ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩。
16. 式
    

    

    ［式中、Ａｒ^１およびＡｒ^２はそれぞれ（１）ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基あるいは（２）ピリジル基またはチエニル基を示すか、Ａｒ^１とＡｒ^２は隣接する炭素原子と共に、式
    

    

    で表される縮合環基を形成していてもよく、
    Ｂ環は、式
    

    

    ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ ^１ およびＺ ^２ はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ _１−６ アルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ _１−４ アルキレン基を示す。］で表される環を示し、
    Ｘは結合手、酸素原子またはＮＨを示し、
    Ｙは(i) Ｃ _１−６ アルキレン基、
    (ii) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｏ−、
    (iii) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ ＮＨ−、
    (iv) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｓ−、
    (v) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｏ−、
    (vi) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ ＮＨ−、
    (vi) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｓ−、
    (vii) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ ＣＯＮＨ−、
    (viii) −ＣＯＯ（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｏ−、
    (ix) −ＣＯＯ（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ ＮＨ−、
    (x) −ＣＯＯ（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｓ−、
    (xi) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ Ｏ（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｏ−、
    (xii) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ Ｏ（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ ＮＨ−または
    (xiii) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ Ｏ（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｓ−（ｐ ^１ は１〜６の整数を示し、ｑ ^１ およびｑ ^２ はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基、あるいは
    結合手を示し、
    Ｒ^８は水素原子またはヒドロキシ基を示し、
    Ｑ^１は脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩と式
    

    

    ［式中、Ａは窒素原子またはＣＲ^７〔Ｒ^７ は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ ^９ （Ｒ^９ は−ＯＲ^１１（Ｒ^１１は水素原子またはＣ _１−６アルキル基を示す）で表される基を示す）で表される基を示す〕を示し、
    Ｒ^１ は（１）水素原子、（２） (i) カルボキシル， (ii) Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニル， (iii) ヒドロキシ、または (iv) モノもしくはジ−Ｃ _１−６ アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ _１−６ アルキル基、（３）フェニル基、（４）Ｃ _１−６ アルコキシ基、（５）Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボキシル基、（７）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ ^１４ Ｒ ^１３ （Ｒ ^１３ はカルボキシルおよびＣ _１−６ アルコキシ−カルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ _１−６ アルキル基を、Ｒ ^１４ は水素原子を示す）、または（８）カルボキシルまたはＣ _１−６ アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ _３−６ シクロアルキル基を示し、
    Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ同一または異なって（１）水素原子、（２）カルボキシルまたはＣ_１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、（３）Ｃ _１−６ アルコキシ基、（４）Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニル基または（５）カルボキシル基を示す）を示し、
    Ｑ^２は脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式
    

    

    ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法。
17. Ａｒ ^１ およびＡｒ ^２ がそれぞれハロゲン原子又はＣ _１−６ アルキルで置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基であり、
    Ｘが結合手又は酸素原子であり、
    Ｂ環がピペリジンまたはピペラジンで、
    Ｙが
    (i) Ｃ _１−６ アルキレン基、
    (ii) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｏ−、
    (iii) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ ＮＨ−、
    (iv) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｓ−、
    (v) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｏ−、
    (vi) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ ＮＨ−、
    (vi) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｓ−、
    (vii) −（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ ＣＯＮＨ−、
    (viii ）−ＣＯＯ（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｏ−、
    (ix) −ＣＯＯ（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ ＮＨ−、
    (x) −ＣＯＯ（ＣＨ _２ ）ｐ ^１ Ｓ−、
    (xi) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ Ｏ（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｏ−、
    (xii) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ Ｏ（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ ＮＨ−または
    (xiii) −（ＣＨ _２ ）ｑ ^１ Ｏ（ＣＨ _２ ）ｑ ^２ Ｓ−（ｐ ^１ は１〜６の整数を示し、ｑ ^１ およびｑ ^２ はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基であり、
    Ｒ ^１ が（１）水素原子、（２） (i) カルボキシル， (ii) Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニル， (iii) ヒドロキシまたは (iv) モノもしくはジ−Ｃ _１−６ アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ _１−６ アルキル基であり、
    Ｒ ^２ が水素原子又はＣ _１−６ アルキル基であり、
    Ｒ ^３ が水素原子であり、
    Ｒ ^８ が水素原子であり、かつ
    Ａが窒素原子またはＣＲ ^７ ”（Ｒ ^７ ”は水素原子又はＣ _１−６ アルキル基を示す）である請求項１記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
18. Ａｒ^１およびＡｒ^２がそれぞれハロゲン原子又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基であり、
    Ｘが結合手又は酸素原子であり、
    Ｂ環がピペリジンまたはピペラジンで、
    Ｙが
    (i)Ｃ_１−６アルキレン基、
    (ii)−（ＣＨ_２）ｐ^１Ｏ−、
    (iii)−（ＣＨ_２）ｐ^１ＮＨ−、
    (iv)−（ＣＨ_２）ｐ^１Ｓ−、
    (v)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２Ｏ−、
    (vi)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２ＮＨ−、
    (vi)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２Ｓ−、
    (vii)−（ＣＨ_２）ｐ^１ＣＯＮＨ−、
    (viii）−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１Ｏ−、
    (ix)−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１ＮＨ−、
    (x)−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１Ｓ−、
    (xi)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２Ｏ−、
    (xii)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２ＮＨ−または
    (xiii)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２Ｓ−（ｐ^１は１〜６の整数を示し、ｑ^１およびｑ^２はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基であり、
    Ｒ^１が（１）水素原子、（２）(i)カルボキシル，(ii)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル，(iii)ヒドロキシまたは(iv)モノもしくはジ−Ｃ_１−６アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、
    Ｒ^２が水素原子又はＣ_１−６アルキル基であり、
    Ｒ^３が水素原子であり、
    Ｒ^８が水素原子であり、かつ
    Ａが窒素原子またはＣＲ^７”（Ｒ^７”は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示す）である請求項１記載の化合物を含有してなる抗ヒスタミンおよび／または好酸球化学遊走抑制剤。
19. Ａｒ^１およびＡｒ^２がそれぞれハロゲン原子又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基であり、
    Ｘが結合手又は酸素原子であり、
    Ｂ環がピペリジンまたはピペラジンで、
    Ｙが
    (i)Ｃ_１−６アルキレン基、
    (ii)−（ＣＨ_２）ｐ^１Ｏ−、
    (iii)−（ＣＨ_２）ｐ^１ＮＨ−、
    (iv)−（ＣＨ_２）ｐ^１Ｓ−、
    (v)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２Ｏ−、
    (vi)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２ＮＨ−、
    (vi)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２Ｓ−、
    (vii)−（ＣＨ_２）ｐ^１ＣＯＮＨ−、
    (viii）−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１Ｏ−、
    (ix)−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１ＮＨ−、
    (x)−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１Ｓ−、
    (xi)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２Ｏ−、
    (xii)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２ＮＨ−または
    (xiii)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２Ｓ−（ｐ^１は１〜６の整数を示し、ｑ^１およびｑ^２はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基であり、
    Ｒ^１が（１）水素原子、（２）(i)カルボキシル，(ii)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル，(iii)ヒドロキシまたは(iv)モノもしくはジ−Ｃ_１−６アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、
    Ｒ^２が水素原子又はＣ_１−６アルキル基であり、
    Ｒ^３が水素原子であり、
    Ｒ^８が水素原子であり、かつ
    Ａが窒素原子またはＣＲ^７”（Ｒ^７”は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示す）である請求項１記載の化合物を含有してなる抗アレルギー剤。
20. Ａｒ^１およびＡｒ^２がそれぞれハロゲン原子又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基であり、
    Ｘが結合手又は酸素原子であり、
    Ｂ環がピペリジンまたはピペラジンで、
    Ｙが
    (i)Ｃ_１−６アルキレン基、
    (ii)−（ＣＨ_２）ｐ^１Ｏ−、
    (iii)−（ＣＨ_２）ｐ^１ＮＨ−、
    (iv)−（ＣＨ_２）ｐ^１Ｓ−、
    (v)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２Ｏ−、
    (vi)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２ＮＨ−、
    (vi)−（ＣＨ_２）ｑ^１ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）ｑ^２Ｓ−、
    (vii)−（ＣＨ_２）ｐ^１ＣＯＮＨ−、
    (viii）−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１Ｏ−、
    (ix)−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１ＮＨ−、
    (x)−ＣＯＯ（ＣＨ_２）ｐ^１Ｓ−、
    (xi)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２Ｏ−、
    (xii)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２ＮＨ−または
    (xiii)−（ＣＨ_２）ｑ^１Ｏ（ＣＨ_２）ｑ^２Ｓ−（ｐ^１は１〜６の整数を示し、ｑ^１およびｑ^２はそれぞれ１〜３の整数を示す）で表される基であり、
    Ｒ^１が（１）水素原子、（２）(i)カルボキシル，(ii)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル，(iii)ヒドロキシまたは(iv)モノもしくはジ−Ｃ_１−６アルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、
    Ｒ^２が水素原子又はＣ_１−６アルキル基であり、
    Ｒ^３が水素原子であり、
    Ｒ^８が水素原子であり、かつ
    Ａが窒素原子またはＣＲ^７”（Ｒ^７”は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示す）である請求項１記載の化合物を含有してなる喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹またはアトピー性皮膚炎の予防・治療剤。