KR100389192B1 - 축합 피리다진 유도체, 그것의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

축합 피리다진 유도체, 그것의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR100389192B1
KR100389192B1 KR10-1999-7003249A KR19997003249A KR100389192B1 KR 100389192 B1 KR100389192 B1 KR 100389192B1 KR 19997003249 A KR19997003249 A KR 19997003249A KR 100389192 B1 KR100389192 B1 KR 100389192B1
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나가야히데아끼
교뗑미찌요
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Abstract

본 발명은 항히스타민성 또는 호산구 화학주성-억제 활성이 우수하고, 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 담마진 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방에 유용한, 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 염을 제공한다 :
[식 중에서,
Ar1및 Ar2은 독립적으로 치환될 수 있는 방향족기이고, Ar1및 Ar2은 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리기를 형성할 수 있으며;
고리 B 는 치환될 수 있는 질소-함유 복소환이고; X 및 Y 는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임), NR4(식 중, R4은 수소 원자 또는 저급 알킬기임), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2가 직쇄 저급 탄화수소기이며, 그 2가 직쇄 저급 탄화수소기는 치환될 수 있고;
A 는 질소 원자 또는 CR7(식 중, R7는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 아실기, 치환될 수 있는 히드록실기임) 이며;
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 아실기 또는 치환될 수 있는 히드록실기이며;
R8은 수소 원자, 저급 알킬로 치환될 수 있는 히드록실기, 또는 카르복실기이다].

Description

축합 피리다진 유도체, 그것의 제조 방법 및 용도{CONDENSED PYRIDAZINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE}
많은 축합 피리다진 유도체가 현재 각종 질병용 약제로서 합성되고 있다. 예를 들어, USP 3,915,968 은 하기 화학식 :
[식 중에서, R 및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기이고 (R 및 R3중 하나 이상이 알킬기임); R1및 R2는 인접한 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기이다] 으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 개시하고 있다. USP 4,136,182 는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염이 기관지 경련을 진정시키는 기관지 확장 제제로서 유용하다고 개시한다 :
[식 중에서, R 은 수소 원자, 페닐기 또는 저급 알킬카르보닐아미노기이고; R1은 모르폴리노 또는 피페리디노를 나타내며; R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며 (R 및 R2중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 기이고; R 이 페닐기인 경우, R1는 모르폴리노이고, R2는 저급 알킬기임)]. 또한 일본 특허 공개 279447/1995 는 하기 화학식 :
[식 중에서, R1은 수소 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고; R2및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내거나, 인접한 -C=C- 와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고; X 는 산소 원자 또는 S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수를 나타냄) 을 나타내고;
Y 는 하기 화학식으로 표시되는 기 :
(식 중, R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬기임), 또는 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 헤테로사이클 또는 호모사이클로부터 유도된 2가 기이고 ; R6및 R7은 독립적으로 수소 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기, 치환될 수 있는 시클로알킬기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내거나, 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소-함유 복소환기를 형성할 수 있으며; m 은 0 내지 4 의 정수를 나타내고, n 은 0 내지 4 의 정수를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 그것의 염, 및 합성 생성물의 예로서 하기 화학식 :
의 화합물이 항천식성, 항PAF성, 항염증성 및 항알레르기성 활성을 나타낸다는 것을 개시한다. 또한 일본 공개 특허 279446/1995 호는 하기 화학식:
[식 중에서, R1은 수소 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고; R2및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내거나 (단, R2및 R3중 어느 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 치환될 수 있는 저급 알킬기임), 인접한 -C=C- 와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고; X 는 산소 원자 또는 S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수를 나타냄) 을 나타내고;
Y 는 하기 화학식으로 표시되는 기 :
(식 중, R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬기임), 또는 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 헤테로사이클 또는 호모사이클로부터 유도된 2가 기이고 ; R6및 R7은 독립적으로 수소 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기, 치환될 수 있는 시클로알킬기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내거나, 인접 질소 원자와 함께, 치환될 수 있는 질소-함유 복소환기를 형성할 수 있으며; m 은 0 내지 4 의 정수를 나타내고, n 은 0 내지 4 의 정수를 나타낸다] 으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 설명하고 있고, 이 화합물이 항알레그리성, 항염증성 및 항PAF (Platelet activating fact또는) 성 활성으로 기관지 경련 및 기관지 수축을 억제할 수 있어, 효과적인 항천식제로 이용될 수 있다고 개시한다.
한편, 항알레르기성 또는 항히스타민성 활성을 나타내는 화합물로서, 예를 들어 임상적으로 이미 사용되고 있는 테르페나딘 (terfenadine; The Merck Index, 제 12 판, 9307) 및 에바스틴 (ebastine; The Merck Index, 제 12 판, 3534) 을 들 수 있다.
작용 효능, 지속되는 작용, 안정성 등의 측면에서 종래의 항알레르기제, 항히스타민제, 항염증제 등보다 더욱 만족스러운 신규 화합물의 개발이 요구되어진다.
각종 광범위한 조사를 통해, 본 발명자들은 처음으로 하기 화학식 :
[식 중에서, Ar1및 Ar2은 독립적으로 치환될 수 있는 방향족기이고, Ar1및 Ar2은 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리기를 형성할 수 있으며; 고리 B 는 치환될 수 있는 질소-함유 헤테로시클릴이고; X 및 Y 는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임), NR4(식 중, R4은 수소 원자 또는 저급 알킬기, 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2가 직쇄 저급 탄화수소기이며, 2가 직쇄 저급 탄화수소기는 치환될 수 있고; A 는 질소 원자 또는 CR7(식 중, R7는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 아실기, 치환될 수 있는 히드록실기임) 이며; R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 아실기 또는 치환될 수 있는 히드록실기이며; R8은 수소 원자, 저급 알킬로 치환될 수 있는 히드록실기, 또는 카르복실기이다 ] 으로 표시되는 신규 축합 피리다진 화합물 또는 그것의 염을 제조하였고 : 상기 화합물들은 [1,2,4]트리아졸[1,5-b]피리다진 또는 이미다조[1,2-b]피리다진 골격으로부터의 스페이서를 통한 치환성 피페리딘 또는 피페라진의 존재를 특징으로 하는 그 고유의 화학적 구조로 인해, 놀랍게도 우수한 항알레르기성, 항히스타민성, 항염증성 및 호산구의 화학주성-억제 활성을 나타내고, 지속되는 활성 및 안정성이 우수하며, 이러한 약제학적 활성을 바탕으로 하여 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 기관지 천식, 알레르기성 결막염, 만성 담마진 등의 치료 또는 예방제로서 유용한 제제로서 작용한다는 것이 밝혀 내었다. 본 발명자들은 이 발견 내용에 대해 더욱 연구를 거듭하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 항알레르기성, 항-히스타민성, 항염증성 또는 호산구 화학주성-억제 활성 또는 기타 활성이 우수하고, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 기관지 천식, 알레르기성 결막염, 만성 담마진 등의 치료 또는 예방제로서 유용한 신규 축합 피리다진 유도체, 그것의 제조 방법 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화합물을 제공한다 :
(1) 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 염 :
[화학식 I]
[식 중에서,
Ar1및 Ar2은 독립적으로 치환될 수 있는 방향족기이고, Ar1및 Ar2은 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리기를 형성할 수 있으며;
고리 B 는 치환될 수 있는 질소-함유 복소환이고; X 및 Y 는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임), NR4(식 중, R4은 수소 원자 또는 저급 알킬기임), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2가 직쇄 저급 탄화수소기이며, 그 2가 직쇄 저급 탄화수소기는 치환될 수 있고;
A 는 질소 원자 또는 CR7(식 중, R7는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 아실기, 치환될 수 있는 히드록실기임) 이며;
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 아실기 또는 치환될 수 있는 히드록실기이며;
R8은 수소 원자, 저급 알킬로 치환될 수 있는 히드록실기, 또는 카르복실기이다],
(2) 상기 (1) 에 있어서,
Ar1및 Ar2이 독립적으로 (i) C6-14방향족 탄화수소기, (ii) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 복소환기 또는 (iii) 5 내지 8 원의 방향족 복소환기와 C6-14방향족 탄화수소기에 의해 형성된 축합 고리로부터 수소가 제거된 기이고, 상기 C6-14방향족 탄화수소기, 5 내지 8 원의 방향족 복소환기 및, 5 내지 8 원의 방향족 복소환기 및 C6-14방향족 탄화수소기로부터 형성된 기는 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6의 알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수 있고 ;
Ar1, Ar2및 인접한 탄소 원자는 하기 화학식으로 표시되는 축합 고리기를 형성할 수 있으며 :
[식 중에서, R8은 수소 원자, C1-6알킬기로 치환될 수 있는 히드록시기, 또는 카르복실기이고, 축합 고리기는 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있으며;
고리 B 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 3 내지 13 원의 질소-함유 복소환으로서, 이 3 내지 13 원의 질소-함유 복소환은 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있으며;
X 및 Y 는 동일하거나 상이하고, (a) 결합, (b) 산소 원자, (c) S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임), (d) NR4(식 중, R4은 수소 원자 또는, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6알킬기) 또는 (e) 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3 개를 함유할 수 있는 2가 직쇄 C1-6탄화수소기이며, 이 2가 직쇄 C1-6탄화수소기는 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일,(xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
A 는 질소 원자 또는 CR7이고;
(식 중, R7는
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기, 또는 C7-16아르알킬기,
(d) 화학식 -(C=O)-R9, -S02-R9, -SO-R9, -(C=O)NRl0R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9또는 -(C=S)NR10R9으로 표시되는 아실기 (식 중, R9은
(a') 수소 원자,
(b') (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는, C7-16아르알킬기, 또는
(c') 화학식 -OR11로 표시되는 기 (식 중, R11은 (a") 수소 원자 또는 (b") (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii)아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및(xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기이다) 이고; R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다); 또는
(e) 화학식 -또는12로 표시되는 기 (식 중에서, R12는
(a') 수소 원자 또는
(b') (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기이다) 이다)] 이고;
Rl, R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기,
(d) 화학식 -(C=O)-Rl3, -S02-Rl3, -SO-Rl3, -(C=O)NRl4Rl3, -(C=O)O-Rl3, -(C=S)O-Rl3또는 -(C=S)NRl4Rl3로 표시되는 아실기 [식 중에서, Rl3는
(a') 수소 원자,
(b') (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환도리 수 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기 ; 또는
(c') 화학식 -OR11로 표시되는 기 (식 중에서, R15는 (a") 수소 원자 또는 (b") (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오,(xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기이다) 이고 ;R14는 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다] 이고 ;
(e) 화학식 -또는16으로 표시되는 기 (식 중에서, R16은
(a') 수소 원자 또는
(b') (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노,, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시 1 내지 3 개를 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기이다)이다)]이고,
R8가 수소 원자, C1-6알킬기로 치환될 수 있는 히드록실기 또는 카르복실기인 화합물,
(3) 상기 (1) 에 있어서, Ar1및 Ar2이 독립적으로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기인 화합물.
(4) 상기 (1) 에 있어서, Ar1및 Ar2이 독립적으로 치환될 수 있는 페닐기인 화합물,
(5) 상기 (1) 에 있어서, Ar1및 Ar2이 독립적으로, (i) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 또는 (ii) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 내지 8 원의 방향족 복소환기인 화합물,
(6) 상기 (1) 에 있어서, 고리 B 가 하기 화학식으로 표시되는 고리인 화합물;
[식 중에서, Z 는 질소 원자 또는 메틴기이고; Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시, 옥소 또는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 직쇄 C1-4알킬렌기이다],
(7) 상기 (6) 에 있어서, Z1및 Z2가 독립적으로 직쇄 C1-2알킬렌기인 화합물,
(8) 상기 (1) 에 있어서, X 가 결합, 산소 원자 또는 NH 인 화합물,
(9) 상기 (1) 에 있어서, X 가 결합 또는 산소 원자인 화합물,
(10) 상기 (1) 에 있어서, Y 가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물;
-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-
[식 중에서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임), NR4(식 중, R4은 수소 원자, 저급 알킬기, 카르보닐기, 카르보닐옥시기 또는 하기 화학식으로 표시되는 기이다 :
(식 중, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 히드록시 또는 C1-4알킬기이고; m 및 n 은 0 내지 4 의 정수이며, m 및 n 의 합은 6 이하이다)이다],
(11) 상기 (1) 에 있어서, Y 가
(i) C1-6알킬렌기,
(ii) -(CH2)p1O-,
(iii) -(CH2)p1NH-,
(iv) -(CH2)p1S-,
(v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
(vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
(vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
(viii) -(CH2)p1CONH-,
(ix) -COO(CH2)p1O-,
(x) -COO(CH2)q1NH-,
(xi) -COO(CH2)p1S-,
(xii) -(CH2)q1O(CH2)q2O-,
(xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- 또는
(xiv) -(CH2)q1O(CH2)q2S- (식 중, p1은 1 내지 6 의 정수이고, q1및 q2는1 내지 3 의 정수이다) 인 화합물,
(12) 상기 (1) 에 있어서, R1, R2, R3및 R7는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, (iii) C1-6알콕시기, (iv) C1-6알콕시-카르보닐기 또는 (v) 카르복실기인 화합물,
(13) 상기 (1) 에 있어서, R1이 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 히드록시 또는, 모노- 또는 디-C1-6알킬기를 함유할 수 있는 카르바모일로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, (iii) C6-14아릴기, (iv) C1-6알콕시기, (v) C1-6알콕시-카르보닐기, (vi) 카르복실기, (vii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐를 함유할 수 있는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 또는 (viii) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬기인 화합물,
(14) 상기 (1) 에 있어서, R2가 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기인 화합물,
(15) 상기 (1) 에 있어서, R3가 수소 원자인 화합물,
(16) 상기 (1) 에 있어서, R7이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기인 화합물,
(17) 상기 (1) 에 있어서, R8이 수소 원자 또는 히드록시기인 화합물,
(18) 상기 (1) 에 있어서, A 가 질소 원자인 화합물,
(19) 상기 (1) 에 있어서, A 가 CR7'(식 중, R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기임) 인 화합물,
(20) 상기 (1) 에 있어서, A 가 CH 인 화합물,
(21) 상기 (1) 에 있어서,
Ar1및 Ar2이 독립적으로 (i) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 페닐, 또는 (ii) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 복소환기이고;
고리 B 가 하기 화학식 :
[식 중, Z 가 질소 원자 또는 메틴기이고; Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시, 옥소 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 직쇄 C1-4알킬렌기임] 으로 표시되는 고리이며 :
X 는 결합, 산소 원자 또는 NH 이고;
Y 가 하기 물질 :
(i) C1-6알킬렌기,
(ii) -(CH2)p1O-,
(iii) -(CH2)p1NH-,
(iv) -(CH2)p1S-,
(v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
(vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
(vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
(viii) -(CH2)p1CONH-,
(ix) -COO(CH2)p1O-,
(x) -COO(CH2)p1NH-,
(xi) -COO(CH2)p1S-,
(xii) -(CH2)q1O(CH2)q2O-,
(xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- 또는
(xiv) -(CH2)q1O(CH2)q2S- (식 중, p1은 1 내지 6 의 정수이고, q1및 q2는 1 내지 3 의 정수이다) 이며;
A 가 질소 원자 또는 CR7'(식 중, R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기임) 이고;
R1은 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 히드록시 모노- 또는 디-C1-6알킬을 함유할 수 있는 카르바모일로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, (iii) C6-14아릴기, (iv) C1-6알콕시기, (v) C1-6알콕시-카르보닐기, (vi) 카르복실기, (vii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 함유할 수 있는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 카르바모일기, 또는 (viii) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬기이며;
R2는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기이고;
R3은 수소 원자이며;
R8은 수소 원자 또는 히드록실기인 화합물,
(22) 상기 (1) 에 있어서, Ar1및 Ar2이 독립적으로 페닐기이고;
고리 B 가 하기 화학식 :
[식 중에서, Z' 이 메틴기이고; Z1'및 Z2'는 독립적으로 에틸렌기이다] 으로 표시되는 고리기이고;
X 는 산소 원자 또는 NH 이며;
Y 는 -(CH2)p1NH- (식 중, p1은 1 내지 6 의 정수임) 이고;
A 는 CR7"(식 중, R7"은 수소 원자 또는 C1-6알킬기임) 이며;
R1은 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 또는, (iii) C1-6알콕시-카르보닐을 함유할 수 있는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기이고;
R2가 수소 원자이며;
R3이 수소 원자이며;
R8이 수소 원자이다] 인 화합물,
(23) 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필-아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 그것의 디푸마레이트,
(24) 2-[6-(3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 그것의 염,
(25) 에틸 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필-아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리시네이트 또는 그것의 염,
(26) 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필-아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 그것의 디히드로클로라이드,
(27) 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노] 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 그것의 염,
(28) 하기 화학식 II 로 표시되는 화합물 또는 그것의 염과, 하기 화학식 III 로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 반응시킴으로 이루어지는, 상기 (1) 의 화합물 또는 그것의 염의 제조 방법 :
[식들 중에서, Q1및 Q2는 이탈기이고, 다른 기호들은 (1) 에서 정의한 바와 같다],
(29) (1) 에서 정의된 화합물 또는 그것의 염을 함유하는 약제학적 조성물,
(30) (1) 에서 정의된 화합물 또는 그것의 염을 함유하는 항히스타민제 또는 호산구 화학주성-억제제,
(31) (1) 에서 정의된 화합물 또는 그것의 염을 함유하는 항알레르기제,
(32) 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 담마진 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방제,
(33) (1) 에서 정의된 화합물 또는 그것의 염을 함유하는 히스타민 또는 호산구 화학주성를 억제하는 방법,
(34) (1) 에서 정의된 화합물 또는 그것의 염을 포유 동물에 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 알레르기성 질병의 치료 또는 예방 방법,
(35) (1) 에서 정의된 화합물 또는 그것의 염을 포유 동물에 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 담마진 또는 아토피성 피부병의 치료 또는 예방 방법.
(36) 항히스타민제 또는 친에노신 화학주성-억제제의 제조를 위한, (1) 에서 정의된 화합물 또는 그것의 염의 용도,
(37) 항알레르기제의 제조를 위한, (1) 에서 정의된 화합물 또는 그것의 염의 용도, 및
(38) 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 담마진 또는 아토피성 피부병의 치료 또는 예방제의 제조를 위한, (1) 에서 정의된 화합물 또는 그것의 염.
또한, 화학식 I 의 화합물 또는 그것의 염은 비대칭 탄소를 가질 때, 본 발명은 입체이성질체, 라세믹체를 포함한다. 화학식 I 의 화합물 또는 그것의 염은 히드레이드 또는 언히드레이드일 수 있다.///
전술한 화학식 I 에 있어서, Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환될 수 있는 방향족기이고, Ar1및 Ar2는 인접 탄소 원자와 축합 고리환을 형성할 수 있다.
Ar1및 Ar2로 나타낸 방향족기의 예로는,
(i) 단일 고리 또는 축합 고리 방향족 탄화수소기, 바람직하게는 C6-14단일 고리 또는 축합 고리 방향족 탄화수소기, 예컨대 C6-14아릴기 (예, 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인데닐, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-펜안트릴, 2-펜안트릴, 3-펜안트릴, 4-펜안트릴, 9-펜안트릴 등), 좀더 바람직하게는 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 특히 페닐 등,
(ii) 탄소 원자외의 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택한, 하나이상 (예컨대 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3) 및 하나 또는 두 종류이상의 헤테로 원자를 함유하는 단일 시클릭기 (바람직하게는 5 내지 8 원 단일 시클릭기), 또는 이의 축합 방향족 헤테로 시클릭기, 바람직하게는 수소 원자가 제거된 방향족 복소환, 예컨대, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 티안트렌, 푸란, 이소인돌릴진, 크산텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페안트리딘, 아크리딘, 펜아진, 이소티아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸락산, 페녹사진 및 이소크로만, 바람직하게는 피리딘, 티오펜, 푸란, 좀더 바람직하게는 피리딘, 및
(iii) 전술한 고리 (바람직하게는 전술한 바와 같은 단일 고리) 및 하나 또는 몇 개의 (바람직하게는 1 또는 2, 좀더 바람직하게는 1) 방향족 고리 (예, 전술한 방향족 탄화수소기, 좀더 바람직하게는 벤젠고리등) 에 의해 형성된 축합 고리로부터 수소 원자가 제거된 기 등을 들 수 있다.
Ar1및 Ar2로 나타낸 방향족 고리의 좀더 바람직한 예는 페닐등이다.
Ar1및 Ar2로 나타낸 방향족 고리의 치환체의 예는,
(i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드),
(ii) 저급 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시와 같은 C1-3알킬렌디옥시),
(iii) 니트로,
(iv) 시아노,
(v) 할로겐화될 수 있는 저급 알킬,
(vi) 할로겐화될 수 있는 저급 알케닐,
(vii) 할로겐화될 수 있는 저급 알키닐,
(viii) 저급 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-6시클로알킬),
(ix) 할로겐화될 수 있는 저급 알콕시,
(x) 할로겐화될 수 있는 저급 알킬티오,
(xi) 히드록시,
(xii) 아미노,
(xiii) 모노-저급 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노와 같은 모노-C1-6알킬아미노),
(xiv) 디-저급 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노와 같은 디-C1-6알킬아미노),
(xv) 5 또는 6 원 고리 아미노 (예, 모르폴리노, 피페라딘-1-일, 피페리디노, 피로리딘-1-일),
(xvi) 저급 알킬카르보닐 (예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐과 같은 C1-6알킬카르보닐),
(xvii) 카르복실,
(xviii) 저급 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시-카르보닐),
(xix) 카르바모일,
(xx) 모노-저급 알킬-카르바모닐 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일과 같은 모노-C1-6알킬카르바모일),
(xxi) 디-저급 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일과 같은 디 C1-6알킬카르바모일),
(xxii) 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일과 같은 C6-10아릴-카르바모일),
(xxiii) 술포,
(xxiv) 저급 알킬 술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐과 같은 C1-6알킬 술포닐),
(xxv) 아릴 (예, 페닐, 나프틸과 같은 C6-10아릴) 또는
(xxvi) 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시와 같은 C6-10아릴옥시),
(xxvii) 아르알킬옥시기 (예, 벤질옥시와 같은 C7-16아르알킬옥시),
(xxviii) 옥소 등이다.
할로겐화될 수 있는 저급 알킬의 예로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 저급 알킬 (메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸,t-부틸, 펜틸, 헥실과 같은 C1-6알킬) 등을 들 수 있다. 할로겐화될 수 있는 저급 알킬의 특별한 예로는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 들 수 있다.
할로겐화될 수 있는 저급 알케닐의 예로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 저급 알케닐 (예, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일과 같은 C2-6알케닐) 등을 들 수 있다.
할로겐화될 수 있는 저급 알키닐의 예로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 저급 알키닐 (예, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일과 같은 C2-6알키닐) 등을 들 수 있다.
할로겐화될 수 있는 저급 알콕시의 예로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 저급 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시와 같은 C1-6알콕시), 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노와 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노) 또는 저급 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시-카르보닐)등을 들 수 있다.
할로겐화될 수 있는 저급 알킬티오의 예로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 저급 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오와 같은 C1-6알킬티오) 등을 들 수 있다. 할로겐화될 수 있는 저급 알킬티오의 특별한 예로는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 들 수 있다.
Ar1, Ar2및 인접 탄소 원자로 형성된 축합 고리의 특별한 예는 다음 식들로 나타낸 축합 고리이다 :
(식중, R8은 전술한 바와 같다).
Ar1및 Ar2의 바람직한 예는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 (바람직하게는 C6-14방향족 탄화수소기) 이며, 치환될 수 있는 벤젠 고리가 좀더 바람직하다.
Ar1및 Ar2의 좀더 바람직한 예는 독립적으로 (i) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 벤젠고리 또는 (ii) 탄소 원자외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원 방향족 복소환기 등 이다.
전술한 화학식 I 에 있어서, 고리 B 는 치환될 수 있는 질소함유 복소환를 나타낸다.
고리 B 로 대표되는 질소함유 복소환의 예는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 하나이상의 질소 원자를 함유하는 3 내지 13 원 질소함유 복소환등이다.
전술한 화학식 I 에 있어서, 고리 B 의 예는 고리 B 의 질소 원자 및 기타 원자로부터 각각 하나의 수소 원자가 제거된 2 가의 기이다. 특별한 예는 하기와 같은 3 내지 9 원 (바람직하게는 3 내지 6 원) 질소함유 복소환기이다 :
고리 B 로 대표되는 질소 원자 함유 복소환의 치환체의 예는 전술한 Ar1및 Ar2로 나타낸 방향족기의 치환체 등이다.
고리 B 의 특별히 바람직한 예는 하기식으로 나타낸 고리이다 :
(식중, Z 는 질소 원자 또는 메틴기이고 , Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시, 옥소 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 직쇄 C1-4알킬렌기 등이다).
C1-6알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬기이다.
직쇄 C1-4알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등과 같은 직쇄 C1-4알킬렌기이다.
히드록시, 옥소 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 직쇄 C1-4알킬렌기의 예는 비치환 직쇄 C1-4알킬렌기이고, 비치환 직쇄 C1-2알킬렌기가 좀더 바람직하다.
고리 B 의 좀더 바람직한 예는 피페리딘, 피페라진 등이다.
전술한 식에 있어서, X 및 Y 는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p (p 는 정수 0 내지 2 이다), NR4(R4는 수소 원자 또는 저급알킬기를 나타냄), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2 가 직쇄 저급 탄화수소기 및 치환체를 갖을 수 있는 2 가 직쇄 저급 탄화수소기이다.
R4로 나타낸 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬기이다.
X 및 Y 로 대표되는 2 가 직쇄 저급 탄화수소기의 예는 저급 (C1-6) 탄화수소로부터 동일하거나 상이한 탄소 원자에 결합된 각각 하나의 수소 원자 (총 2 개의 수소 원자) 를 제거하여 형성되고, 탄화수소사슬에서 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 기이다.
2 가 직쇄 저급 탄화수소기의 특별한 예는 하기와 같다 :
(i) -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 및 -(CH2)6- 와 같은 C1-6알킬렌기,
(ii) -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2- 및 -(CH2)3-CH=CH-CH2- 와 같은 C2-6알케닐렌기,
(iii) -C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -(CH2)2-C≡C-CH2-, -(CH2)2-C≡C-(CH2)2- 및 -(CH2)3-C≡C-CH2- 와 같은 C2-6알키닐렌등.
X 및 Y 로 나타낸 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2 가 직쇄 저급 탄화수소기의 치환체의 예는 전술한 Ar1및 Ar2로 대표되는 기로 치환될 수 있는 방향족 기의 치환체이고, 히드록시 또는 옥소가 특히 바람직하다.
X 의 바람직한 예는 결합, 산소 원자 또는 NH 이고, 결합 또는 산소 원자가 좀더 바람직하다.
Y 의 바람직한 예는 -(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2- (Y1및 Y2는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p (p 는 전술한 바와 같다), NR4(R4는 전술한 바와 같다), 카르보닐기, 카르보닐옥시기 또는 하기식으로 나타낸 기 등이다 :
(식중 R5및 R6은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 히드록시기 또는 C1-4알킬기이고; m 및 n 은 독립적으로 정수 0 내지 4 이며; m 및 n 의 총수는 6 이하이다).
R5및 R6로 나타낸 C1-4알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬기이다.
Y 의 좀더 바람직한 예는 하기와 같다 :
(i)C1-6알킬렌기,
(ii)-(CH2)p1O-,
(iii) -(CH2)p1NH-,
(iv) -(CH2)p1S-,
(v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
(vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
(vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
(viii) -(CH2)p1CONH-,
(ix) -COO(CH2)p1O-,
(x) -COO(CH2)p1NH-,
(xi) -COO(CH2)p1S-,
(xii) -(CH2)q1O(CH2)q2O-,
(xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- 또는
(xiv) -(CH2)q1O(CH2)q2S- 등.
(식중, p1은 정수 1 내지 6 이고, q1및 q2는 정수 1 내지 3 이다).
이들중, 결합, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)6-O-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)4-NH-, -(CH2)3-S-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -(CH2)2-CO-NH-, -CH2-CO-NH-, -CO-O-(CH2)2-O-, -CO-O-(CH2)3-O-, -(CH2)6-NH-, -(CH2)6-S-, -(CH2)6-O-, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O-(CH2)2-S- 등이 바람직하다.
전술한 화학식 I 에 있어서, A 는 질소 원자 또는 CR7(식중, R7는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환될수 있는 탄화수소기, 치환될수 있는 히드록실기 또는 아실기이다) 이다.
R7로 나타낸 할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R7로 나타낸 탄화수소기의 예는 탄화수소 화합물등에서 수소 원자 하나가 제거된 기이다. 특별한 예는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기등과 같은 직쇄 또는 고리 탄화수소기 이다. 이들중, C1-16사슬 (직쇄 또는 측쇄) 또는 고리 탄화수소기가 바람직하고, 좀더 바람직한 예는 하기와 같다 :
(a) 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실과 같은 C1-6알킬기),
(b) 알케닐기, 바람직하게는 저급 알케닐기 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, s-부테닐과 같은 C2-6알케닐),
(c) 알키닐기, 바람직하게는 저급 알키닐 (예, 프로파르길, 에티닐, 부티닐, 1-헥시닐과 같은 C2-6알키닐),
(d) 시클로알킬기, 바람직하게는 저급 시클로알킬 (예, 1 내지 3 개의 저급 알콕시 (예, 메톡시와 같은 C1-6알콕시) 를 임의로 갖는 벤젠고리와 축합될 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-6시클로알킬)
(e) 아릴기 (예, 페닐기, 톨릴, 크실릴, 비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인데닐, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-펜안트릴, 2-펜안트릴, 3-펜안트릴, 4-펜안트릴 또는 9-펜안트릴과 같은 C6-14아릴기, 바람직하게는 페닐),
(f) 아르알킬기 (예, 벤질, 펜에틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-페닐에틸, 2-디페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 또는 5-페닐펜틸과 같은 C7-16아르알킬기, 바람직하게는 벤질).
R7로 대표되는 탄화수소기의 치환체의 예는 전술한 Ar1및 Ar2로 대표되는 방향족기의 치환체이다.
R7로 대표되는 아실기의 예는 -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)0-R9, -(C=S)O-R9또는 -(C=S)NR10R9[식중 R9는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기이거나 치환될 수 있는 히드록시기이고; R10은 수소 원자 또는 저급 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 C1-6알킬기, 바람직하게는 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필등과 같은 C1-3알킬)] 이다.
이들중, -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)0-R9가 바람직하고, -(C=O)-R9가 좀더 바람직하다.
R9로 나타낸 탄화수소기의 예는 탄화수소 화합물로부터 수소 원자가 하나 제거된 기이다. 특별한 예는 사슬 (직쇄 또는 측쇄) 또는 고리 탄화수소기, 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기등이다. 구체적으로는, 전술한 R7로 나타낸 탄화수소기 등이 사용된다. 이들중, C1-16직쇄 또는 고리 탄화수소기등이 바람직하고, 저급 (C1-6) 알킬기등이 좀더 바람직하다.
R9로 나타낸 탄화수소기의 치환체의 예는 전술한 Ar1및 Ar2로 나타낸 방향족기의 동일한 치환체등이다.
R7로 나타낸 치환될 수 있는 히드록시기의 예는 (i) 히드록시기 또는 (ii) 히드록시기의 수소 원자 대신에 치환될 수 있는 전술한 탄화수소기와 같은 하나의 기로 치환된 히드록시기이다.
R7의 바람직한 예는 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실로 치환될 수 있는 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시-카르보닐, (iii) C1-6알콕시기, (iv) C1-6알콕시-카르보닐기, (v) 카르복실기등이며, 특히 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 및 카르복실기가 바람직하다.
A 의 바람직한 예는 질소 원자, CR7'(R7'는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기이다) 이고, 특히 질소 원자 및 CH 가 바람직하다.
전술한 화학식 I 에 있어서, R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 탄화수소기, 아실기 또는 치환될 수 있는 히드록시기이다.
R1, R2및 R3로 나타낸 할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이다.
R1, R2및 R3로 나타낸 탄화수소기의 예는 R7로 나타낸 탄화수소기 등이다.
R1, R2및 R3로 나타낸 아실기의 예는 R7로 나타낸 아실기 등이다.
R1, R2및 R3로 나타낸 치환될 수 있는 히드록시기는 R7로 나타낸 치환될 수 있는 히드록시기 등이다.
R1, R2및 R3의 바람직한 예는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, (iii) C1-6알콕시기, (iv) C1-6알콕시-카르보닐기, (v) 카르복실기, (vi) C6-14아실기 (바람직하게는 페닐) 등이고, (i) 수소 원자, (ii) 카르복실기 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬, (iii) C1-6알콕시기, (iv) C1-6알콕시-카르보닐기 및 (v) 카르복실기가 좀더 바람직하다.
R1의 좀더 바람직한 예는 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 임의로 모노- 또는 디-C1-6알킬을 갖는 카르바모일 또는 히드록시로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, (iii) C6-14아릴기, (iv) C1-6알콕시기, (v) C1-6알콕시-카르보닐기, (vi) 카르복실기, (vii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 임의로 갖는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기 또는 (viii) C1-6알콕시-카르보닐기로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬기 등이다.
R2의 바람직한 예는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기, 카르복실기등이다.
R3의 바람직한 예는 수소 원자 등이다.
전술한 화학식 I 에 있어서, R8은 수소 원자 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 히드록시기이다.
R8로 나타낸 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 C1-6알킬기이다.
R8의 바람직한 예는 수소 원자, 히드록실기 등이고, 특히 수소 원자가 좀더 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 의 바람직한 예는 Ar1및 Ar2가 독립적으로 (i) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐기 또는 (ii) 탄소 원자외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택한 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원 방향족 헤테로 시클릭기이고; 고리 B 는 하기식으로 나타낸 고리이며 :
(식중, Z 는 질소 원자 또는 메틴기이고; Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시, 옥소 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 직쇄 C1-4알킬렌기이다); X 는 결합, 산소 원자 또는 NH 이고; Y 는
(i)C1-6알킬렌기,
(ii)-(CH2)p1O-,
(iii) -(CH2)p1NH-,
(iv) -(CH2)p1S-,
(v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
(vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
(vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
(viii) -(CH2)p1CONH-,
(ix) -COO(CH2)p1O-,
(x) -COO(CH2)p1NH-,
(xi) -COO(CH2)p1S-,
(xii) -(CH2)q1O(CH2)q2O-,
(xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- 또는
(xiv) -(CH2)q1O(CH2)q2S- (식중, p1은 정수 1 내지 6 이고, q1및 q2는 정수 1 내지 3 이다) 이고; A 는 질소 원자 또는 CR7'(식중, R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기이다)이며 ; R1은 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 임의로 모노- 또는 디-C1-6알킬을 갖는 카르바모일 또는 히드록시로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, (iii) C6-14아릴기, (iv) C1-6알콕시기, (v) C1-6알콕시-카르보닐기, (vi) 카르복실기, (vii) 카르복실기 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 임의로 갖는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기 또는 (viii) C1-6알콕시-카르보닐기로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬기이며; R2는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기, 카르복실기이고; R3은 수소 원자이며; R8은 수소 원자 또는 히드록실기 등인 화합물이다.
특히, Ar1및 Ar2이 페닐기이고; 고리 B 는 하기식으로 나타낸 고리이며 :
(식중, Z' 는 메틴기이고; Z1'및 Z2'는 에틸렌기이다); X 는 산소 원자 또는 NH 이고; Y 는 -(CH2)p1NH- (식중, p1은 정수 1 내지 6 이다) 이며; A 는 CR7''(식중, R7''은 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다)이고 ; R1은 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬기 또는 (iii) 임의로 C1-6알콕시-카르보닐을 갖는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 C1-6알콕시기이며; R2는 수소 원자이고; R3은 수소 원자이며; R8은 수소 원자인 화합물 등이 좀더 바람직하다.
본 발명 화합물의 좀더 구체적인 예는 다음과 같다 :
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필-아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 이의 염 (특히, 이의 디푸마레이트),
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염,
에틸 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리시네이트 또는 이의 염,
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 이의 염 (특히, 이의 디히드로클로라이드),
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 이의 염 등.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염은 하기 화학식 II 로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III 으로 나타낸 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다 :
[화학식 II]
(식중 Q1은 이탈기를 나타내고; 기타 기호는 전술한 바와 동일한 정의를 갖는다 )
[화학식 III]
(식중,Q2는 이탈기를 나타내고; 기타 기호는 전술한 바와 동일한 정의를 갖는다).
Q1으로 나타낸 이탈기의 예는 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속이다. Q1은 수소 원자일 수 있다.
Q2로 나타낸 이탈기의 예는 할로겐 원자 ( 예, 염소, 브롬, 요오드), C6-10아릴술포닐옥시기 (예, 벤젠술포닐옥시, p-톨릴술포닐옥시) 및 C1-4알킬-술포닐옥시기 (예, 메탄술포닐옥시) 이다.
상기 반응에서, 화합물 (III) 또는 이의 염은 통상적으로 화합물 (II) 또는 이의 염의 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다. 이러한 축합반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 실행된다. 염기의 예는 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨 및 에톡시화나트륨과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물; 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염이다.
또한, 이러한 반응은 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드로 예시되는 불활성 용매에서 실행할 수 있다.
반응온도는 통상적으로 10 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 100℃ 이다.
반응시간은 통상적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염은 하기 화학식 IV 로 나타낸 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 III 으로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다 :
[화학식 III]
(식중 기호는 전술한 바와 동일한 정의를 갖는다)
상기 반응에서, 화합물 (III) 또는 이의 염은 통상적으로 화합물 (IV) 또는이의 염의 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다. 이러한 축합반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 실행된다. 염기의 예는 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨 및 에톡시화 나트륨과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물; 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 탄산염이다.
또한, 이러한 반응은 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 디옥산 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드로 예시되는 불활성 용매에서 실행할 수 있다.
반응온도는 통상적으로 10 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 100℃ 이다.
반응시간은 통상적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염은 하기 화학식 V 로 나타낸 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (VI') 로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다 :
(식중 기호는 전술한 바와 동일한 정의를 갖는다)
상기 반응에서, 화합물 (VI') 또는 이의 염은 통상적으로 화합물 (V) 또는 이의 염의 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다. 이러한 축합반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 실행된다. 염기의 예는 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨 및 에톡시화 나트륨과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물; 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 탄산염이다.
또한, 이러한 반응은 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드로 예시되는 불활성 용매에서 실행할 수 있다.
반응온도는 통상적으로 10 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 100℃ 이다.
반응시간은 통상적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염은 하기 화학식 VII 로 나타낸 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 VI 로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다 :
(식중 기호는 전술한 바와 동일한 정의를 갖는다)
상기 반응에서, 화합물 (VII) 또는 이의 염은 통상적으로 화합물 (VI) 또는 이의 염의 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다. 이러한 축합반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 실행된다. 염기의 예는 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨 및 에톡시화 나트륨과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물; 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 탄산염이다.
또한, 이러한 반응은 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드로 예시되는 불활성 용매에서 실행할 수 있다.
반응온도는 통상적으로 10 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 100℃ 이다.
반응시간은 통상적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염은 하기 화학식 VII 로 나타낸 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 VIII 로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다 :
[화학식 VII]
(식중 기호는 전술한 바와 동일한 정의를 갖는다)
상기 반응에서, 화합물 (VIII) 또는 이의 염은 통상적으로 화합물 (VII) 또는 이의 염의 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다.
또한, 이러한 반응은 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드로 예시되는 불활성 용매에서 실행할 수 있다.
반응온도는 통상적으로 10 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 100℃ 이다.
반응시간은 통상적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
화합물 (I) 을 유리 형태로 수득하는 경우, 이는 통상의 방법에 의해 염으로 전환될 수 있다. 화합물 (I) 을 염으로 수득하는 경우는, 이는 통상의 방법에 의해 유리형태 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있다. 이렇게 수득한 화합물 (I) 또는 이의 염은 용매 추출, pH 조정, 액체-액체 변환, 염석, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 공지된 수단으로 분리 및 정제될 수 있다. 화합물 (I) 또는 이의 염이 광학이성질체를 함유하는 경우는, 통상의 광학 분해수단에 의해 R- 및 S-배위로 분해될 수 있다.
이하 화합물 (I) 또는 이의 염을 제조하는데 사용하는 출발 화합물 (II) 내지 (VIII) 또는 이의 염의 제조방법이 기술된다. 이러한 화합물의 염에는, 예컨대, 무기산(예, 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산)과의 염 및 유기산 (예, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산)과의 염이 포함된다. 단, 이러한 화합물이 이의 치환체로서 카르복실산의 산성기와 같은 산성기를 갖는 경우, 산성기는 무기염기 (예, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속, 또는 암모니아) 와의 염 또는 유기염기 (예, 트리에틸아민과 같은 트리-C1-3알킬아민) 와의 염을 형성할 수 있다.
출발 화합물 (II) 및 (IV) 또는 이의 염은, 예컨대, 문헌 [the Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32, p. 583 (1989)] 에 기재된 방법 또는 이의 변법으로 합성할 수 있다.
출발 화합물 (III) 또는 이의 염은, 예컨대, 문헌 [the Journal of Organic Chemistry, Vol. 39, p. 2143 (1974)] 에 기재된 방법 또는 이의 변법으로 합성할 수 있다.
출발 화합물 (V) 또는 이의 염은, 예컨대, 일본 특허 공개 공보 제 2739/1987 등에 기재된 방법 또는 이의 변법으로 합성할 수 있다.
출발 화합물 (VI) 및 (VIII) 또는 이의 염은, 예컨대, 일본 특허 공개 공보 제 223287/1991 등에 기재된 방법 또는 이의 변법으로 합성할 수 있다.
출발 화합물 (VII) 또는 이의 염은, 예컨대, 문헌 [the Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38, p. 2472 (1995)] 에 기재된 방법 또는 이의 변법으로 합성할 수 있다.
비록 이렇게 수득한 이러한 출발 화합물 또는 이의 염은 용매추출, pH 조정, 액체-액체 변환, 염석, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 공지된 수단으로 분리 및 정제할 수 있으며, 이것은 정제없이 반응 혼합물의 형태로 다음 공정을 위한 출발물질로서 사용할 수 있다.
또한, 전술한 목적 화합물 및 출발 화합물을 합성하기 위한 각각의 반응에서 사용하는 출발 화합물이 아미노기, 카르복실기 또는 히드록실기를 치환체로서 갖는 경우, 이러한 치환체는 펩티드 화학등에서 통상적으로 사용하는 보호기를 갖을 수 있고; 목적 화합물은 적절하다면 반응의 종결후 보호기를 제거하여 수득할 수 있다.
아미노기-보호기에는, 예컨대, 포르밀, 치환체 (예, 아세틸, 에틸카르보닐)을 갖을 수 있는 C1-6알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C1-6알킬-옥시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 페닐옥시카르보닐, C7-10아르알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐), 트리틸, 프탈로일 및 N,N-디메틸아미노메틸렌이 포함된다. 이러한 기들에 대한 치환체에는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐) 및 니트로기가 포함되며, 치환체의 수는 약 1 내지 3 이다.
카르복실기-보호기에는, 예컨대, 치환체를 갖을 수 있는 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸), 페닐, 트리틸 및 실릴이 포함된다. 이러한 기들에 대한 치환체에는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐) 및 니트로기가 포함되고, 치환체의 수는 약 1 내지 3 이다.
히드록실기-보호기에는, 예컨대, 치환체를 갖을 수 있는 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸,n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸), 페닐, C7-10아르알킬 (예, 벤질), 포르밀, C1-6알킬카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐), 페닐옥시카르보닐, 벤조일, C7-10아르알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐), 피라닐, 푸라닐 및 실릴이 포함된다. 이러한 기들에 대한 치환체에는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필), 페닐, C7-10아르알킬 (예, 벤질) 및 니트로기가 포함되며, 치환체의 수는 약 1 내지 4 이다.
보호기는 산,염기, 환원제, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트등에 의한 처리를 포함하여 통상적으로 공지된 방법 또는 이의 변법으로 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염은 포유 동물 (예, 인간, 마우스, 개, 래트, 소) 에서 항알레르기제로서 안전하게 사용될 수 있는데, 이는 이것이 저독성 (급성 독성 :LD502g/kg) 을 갖으며, 우수한 항알레르기, 항히스타민, 항염증, 항-PAF (혈소판 활성인자) 또는 호산성 화학주성 억제 활성등을 보이기 때문이다. 화합물 (I) 또는 이의 염은 항히스타민 활성 뿐만아니라 호산성 화학주성 억제 활성을 보이고, 전술한 포유 동물에서 만성 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 및 과민성 폐렴과 같은 알레르기질환; 습진, 포진성 피부염 및 건선과 같은 피부질환; 및 호산성 폐렴 (PIE 증후군) 및 천식등의 호흡기 질환을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (I) 또는 이의 염은 천식, 알레르기 비염, 만성 두드러기, 아토피성 피부염등의 치료 또는 예방제로서 사용한다. 투여 경로는 경구 또는 다른 경로일 수 있다.질환을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (I) 또는 이의 염은 천식, 알레르기 비염, 만성 두드러기, 아토피성 피부염등의 치료 또는 예방제로서 사용한다. 투여 경로는 경구 또는 다른 경로일 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 화합물 (I) 또는 이의 염외에 활성성분으로써 약제학적 성분을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 활성 성분에는, 예컨대, 항천식제 (예, 테오필린, 프로카테롤, 케토티펜, 아젤라스틴, 세라트로다스트), 항알레르기제 (예, 케토티펜, 테르페나딘, 아젤라스틴, 에피나스틴), 항염증제 (예, 디클로페낙 나트륨, 이부프로펜, 인도메타신), 항균제 (예, 세픽심, 세프디니어, 오플록사신, 토수플록사신) 및 항진균제 (예,플루코나졸, 이트라코나졸)이 포함된다. 본 발명의 목적이 달성되는한, 이러한 성분들에는 제한이 없으며, 적당한 혼합비율로 사용할 수 있다. 유용한 복용 형태에는, 예컨대, 정제 (예, 당의정 및 피막 정제), 환제, 캡슐 (미소캡슐포함), 과립제, 파인 서브틸라 (fine subtilaes), 산제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 주사제, 흡입제 및 연고가 포함된다. 이러한 제제는 통상의 방법으로 제조된다 (예, 일본의 약전에 기재된 방법).
본 발명의 제제에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 함량은, 제제의 형태에 따라, 전 제제에 대해 통상적으로 0.01 내지 100 중량, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량, 좀더 바람직하게는 0.5 내지 20 중량이다.
구체적으로는, 정제는 약제 그대로, 또는 부형제, 결합제, 붕해제 및 기타 적당한 첨가제와의 균일한 혼합물 형태로 적당한 방법으로 과립화시킨후, 윤활제 등을 첨가하고, 이 혼합물을 압축 성형시키거나, 또는 약제 그대로 또는 부형제,결합제, 붕해제 및 기타 적당한 첨가제와의 균일한 혼합물 형태로 직접 압축성형하거나, 또는 미리 제조된 과립 그대로 또는 적당한 첨가제와의 균일한 혼합물의 형태로 압축성형시켜 제조할 수 있다. 이러한 정제는 착색제, 교정제등을 필요에 따라 포함할 수 있고, 적당한 피복제로 피복될 수 있다.
주사제는 소정량의 약제를 주사용 물, 생리식염수, 링게르 용액과 같은 수성 용매, 또는 식물성유와 같은 비수용성 용매에 용해, 현탁 또는 유화시키고, 소정량으로 희석시키거나, 또는 소정량의 약제를 주사용 용기에 옮겨 밀봉하여 제조할 수 있다.
경구 제제용 담체의 예로는 약제 제조에서 통상적으로 사용하는 재료, 예컨대, 전분, 만니톨, 결정성 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨이 포함된다. 주사 제제용 담체의 예에는 희석수, 생리식염수, 글루코오스 용액 및 수혈이 포함된다.
또한 약제 제조에 통상적으로 사용되는 기타 첨가제를 적절하다면 첨가할 수 있다.
환자의 연령, 체중, 증세, 투여 경로 및 빈도, 및 기타 요소에 따라, 이러한 제제의 일일 복용량은, 활성성분 (화합물 (I) 또는 이의 염) 의 일일 복용량 기준으로, 각각의 천식 성인 환자에 대한 1 일 1 회 또는 2 회 분량으로, 통상적으로 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg, 좀더 바람직하게는 1 내지 10 mg/kg 이다.
이후 본 발명은 실시예, 참고예, 제형예, 및 실험예를 이용하여 좀더 상세히 설명할 것이나 이에 한정되는 것은 아니다.
하기의 실시예 및 참고예에 있어서, 목적하는 산물을 함유하는 분획은 TLC (박막크로마토그래피) 를 통한 관찰로 검출한다. TLC 관찰에 있어서, 검출수단으로써 UV 검출기와 더불어 머크사제의 60 F254를 TLC 플레이트로 사용한다. ///
실시예 1
6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판올 (466mg)을 건조 테트라히드로퓨란 (10ml)에 용해하고, 소듐 t-부톡사이드 (173mg)을 가한다. 혼합물을 가열 하에 30 분간 환류한다. 혼합물 냉각 후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (268mg)을 혼합물에 가한다. 수득한 혼합물을 가열 하에 3 시간 환류한다. 혼합물의 냉각 후, 냉각수를 거기에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물 (10:1)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 에틸아세테이트 (10ml)에 녹여, 4N HCl-에틸아세테이트 용액 (0.7ml)를 가한다. 수득한 결정을 95수성 알코올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (413mg).
용융점 251-253℃
C25H30N6OCl2원소분석
계산치 (): C, 59.88; H, 6.03; N, 16.76
실측치 (): C, 59.76; H, 6.09; N, 16.80
실시예 2
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마르산 염의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 (390mg)을 건조 테트라히드로퓨란 (10ml)에 용해하고, 소듐 t-부톡사이드 (127mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 30 분간 환류한다. 혼합물 냉각 후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (215mg)을 여기에 가한다. 수득한 혼합물을 가열 하에 3 시간 환류한다. 혼합물의 냉각 후, 냉각수를 거기에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올, 및 트리에틸아민의 혼합물 (95:5:1)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 에탄올 (10ml)에 녹인다. 푸마르산 (93mg)을 용액에 가해 결정을 침전시킨다. 수득한 결정을 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (218mg).
용융점 157-159℃
C30H33N5O6원소분석
계산치 (): C, 64.39; H, 5.94; N, 12.51
실측치 (): C, 64.16; H, 5.71; N, 12.32
실시예 3
6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로폭시]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판올 (466mg)을 건조 테트라히드로퓨란 (10ml)에 용해하고, 소듐 t-부톡사이드 (173mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 30 분간 환류한다. 혼합물 냉각 후, 6-클로로-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (295mg)을 여기에 가한다. 수득한 혼합물을 가열 하에 3 시간 환류한다. 혼합물의 냉각 후, 냉각수를 거기에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물 (10:1)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 에탄올 (10ml)에 녹여, 1N-HCl (3ml)를 가한다. 혼합물을 감압하에 농축한다. 수득한 결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (582mg).
용융점 177℃
C28H36N6OCl2원소분석
계산치 (): C, 59.89; H, 6.82; N, 14.97
실측치 (): C, 59.47; H, 6.89; N, 14.45
실시예 4
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마르산 염의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 (488mg)을 건조 테트라히드로퓨란 (10ml)에 용해하고, 소듐 t-부톡사이드 (173mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 30 분간 환류한다. 혼합물 냉각 후, 6-클로로-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (295mg)을 여기에 가한다. 수득한 혼합물을 가열 하에 3 시간 환류한다. 혼합물의 냉각 후, 냉각수를 거기에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올, 및 트리에틸아민의 혼합물 (95:5:1)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 에탄올 (10ml)에 녹인다. 푸마르산 (98mg)을 용액에 가해 결정을 침전시킨다. 수득한 결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (385mg).
용융점 163-165℃
C33H39N5O6원소분석
계산치 (): C, 65.87; H, 6.53; N, 11.64
실측치 (): C, 65.77; H, 6.46; N, 11.71
실시예 5
6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(3-히드록시프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (928mg)을 에탄올(10ml)에 용해한다. 3-아미노-1-프로판올 (1.23g)을 용액에 가한다. 혼합물을 가열 하에 20 시간 동안 환류한다. 혼합물 냉각 후, 부피가 반으로 감소한 때까지 감압하에 농축한다. 수득한 침전물은 에탄올로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (835mg).
용융점 193-194℃
C8H11N5O원소분석
계산치 (): C, 49.73; H, 5.74; N, 36.25
실측치 (): C, 49.70; H, 5.53; N, 36.28
공정 B:
6-(3-히드록시프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (450mg)을 테트라히드로퓨란 (15ml)에 현탁한다.
N-에틸디이소프로필아민 (582mg)과 메탄설포닐클로라이드 (533mg)를 현탁액에 가한다. 수득한 혼합물을 상온 하에 1 시간 동안 교반한다. 냉각수와 소듐클로라이드를 혼합물에 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (10ml)에 녹이고, 1-(디페닐메틸)피페라진 (504mg), 소듐 요오다이드 (298mg) 및 포타슘 카르보네이트 (276mg)를 가한다. 혼합물은 60 ℃에서 두시간 동안 교반한다. 혼합물의 냉각 후, 냉각수를 혼합물에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올, 및 트리에틸아민의 혼합물 (90:10:1)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 농축한다. 수득한 결정을 에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (281mg).
용융점 139-140℃
C25H29N7.O.5H2O 원소분석
계산치 (): C, 68.78; H, 6.93; N, 22.46
실측치 (): C, 68.72; H, 6.86; N, 22.16
실시예 6
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페라진]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-(3-히드록시프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (290mg)을 테트라히드로퓨란 (10ml)에 현탁한다. N-에틸디이소프로필아민 (388mg)과 메탄설포닐클로라이드 (344mg)를 현탁액에 가하고, 혼합물을 상온 하에 한 시간 동안 교반한다. 냉각수와 소듐클로라이드를 혼합물에 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5ml)에 녹이고, 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (352mg), 소듐 요오다이드 (208mg) 및 포타슘 카르보네이트 (193mg)를 가한다. 혼합물은 상온에서 15 시간, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물의 냉각 후, 냉각수를 거기에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 클로라이드로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올, 및 트리에틸아민의 혼합물 (90:10:1)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 농축한다. 수득한 결정을 에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (209mg).
용융점 136-138℃
C26H30N6O 원소분석
계산치 (): C, 70.56; H, 6.83; N, 18.99
실측치 (): C, 70.43; H, 6.83; N, 19.04
실시예 7
6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(3-브로모프로필티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
메틸 3-머캅토프로피오네이트 (3.9ml)을 메탄올 (40ml)에 녹이고, 2N 소듐메톡사이드 메탄올 용액 (15ml)과 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.55g)을 가한다. 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류한다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축한다. 에틸아세테이트를 잔류물에 가한다. 수득한 결정을 수합하여, 에틸아세테이트로 세척하여 테트라히드로퓨란 (40ml)에 현탁하여 1,3-디브로모프로판 (3.06ml)을 가한다. 혼합물을 두 시간 동안 가열 하에 환류한다. 혼합물을 냉각 후, 냉각수를 거기에 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합물을 소듐 클로라이드가 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하여 감압하에 농축한다. 에틸아세테이트-헥산 (1:1)의 혼합 용매를 잔류물에 가한다. 수득한 결정은 수합하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (1.97g).
용융점 133-135℃
C8H9N4SBr원소분석
계산치 (): C, 35.18; H, 3.32; N, 20.51
실측치 (): C, 35.11; H, 3.13; N, 20.43
공정 B:
6-(3-브로모프로필티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (546mg) 과 1-(디페닐메틸)피페라진 (505mg)을 아세토니트릴 (15ml)에 용해하고, 소듐 요오다이드 (373mg) 과 포타슘 카르보네이트 (277mg)를 가한다. 혼합물을 50-60 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 냉각수를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물 (95:5)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 농축한다. 수득한 결정을 수합하여 에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (507mg).
용융점 128-130℃
C25H28N6S 원소분석
계산치 (): C, 67.54; H, 6.35; N, 18.90
실측치 (): C, 67.25; H, 6.29; N, 18.78
실시예 8
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마르산 염의 제조
6-(3-브로모프로필티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (546mg)과 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (535mg)을 아세토니트릴 (15ml)에 용해하고, 소듐 요오다이드 (373mg) 과 포타슘 카르보네이트 (277mg)를 가한다. 혼합물을 50-60 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 냉각후 냉각수를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올, 및 트리에틸아민의 혼합물 (95:5:1)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 농축한다. 잔류물을 에탄올 (20ml)에 녹여, 푸마르산 (159mg)을 가한다. 수득한 결정을 수합하여 에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (435mg).
용융점 185-187℃
C30H33N5O5S.0.5H2O원소분석
계산치 (): C, 61.63; H, 5.86; N, 11.98
실측치 (): C, 61.98; H, 5.83; N, 11.95
실시예 9
6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(3-클로로프로필티오)-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
메틸 3-머캅토프로피오네이트 (3.9ml)를 메탄올 (40ml)에 녹이고, 2N 소듐메톡사이드 메탄올 용액 (15ml)과 6-클로로-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.97g)을 가한다. 혼합물을 가열 하에 40분 동안 환류한다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축한다. 에틸아세테이트를 잔류물에 가한다. 수득한 결정을 수합하여, 에틸아세테이트로 세척하여 테트라히드로퓨란 (40ml)에 현탁하여 1-브로모-3-클로로프로판 (2ml)을 가한다. 혼합물을 두 시간 동안 가열 하에 환류한다. 혼합물을 냉각 후, 냉각수를 거기에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합물을 소듐 클로라이드가 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합 용매 (2:3)로 추출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하여 감압하에 농축한다. 수득한 결정은 수합하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (2.39g).
용융점 82-83℃
C11H15N4SCl원소분석
계산치 (): C, 48.79; H, 5.58; N, 20.69
실측치 (): C, 48.79; H, 5.53; N, 20.87
공정 B:
6-(3-클로로프로필티오)-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸[1,5-b]피리다진 (542mg) 과 1-(디페닐메틸)피페라진 (555mg)을 아세토니트릴 (15ml)에 용해하고, 소듐 요오다이드 (447mg) 과 포타슘 카르보네이트 (277mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 20 시간 동안 교반한다. 혼합물이 냉각된 후, 냉각수를 거기에 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 농축한다. 수득한 결정을 에틸아세테이트 및 에틸에테르 (1:1)의 혼합물로 재결정하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (607mg).
용융점 137-139℃
C28H34N6S 원소분석
계산치 (): C, 69.10; H, 7.04; N, 17.27
실측치 (): C, 69.04; H, 7.06; N, 17.33
실시예 10
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마르산 염의 제조
6-(3-클로로프로필티오)-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (542mg)과 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (535mg)을 아세토니트릴 (15ml)에 용해하고, 소듐 요오다이드 (447mg) 과 포타슘 카르보네이트 (277mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 15 시간 동안 환류한다. 혼합물을 냉각한 후, 거기에 냉각수를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (95:5)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 농축한다. 잔류물을 에탄올 (20ml)에 녹여, 푸마르산 (196mg)을 가한다. 수득한 결정을 수합하여 에탄올로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (780mg).
용융점 164-165℃
C33H39N5O5S 원소분석
계산치 (): C, 64,16; H, 6.36; N, 11.34
실측치 (): C, 64.45; H, 6.49; N, 11.67
실시예 11
6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (558mg)과 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (1.12g)을 n-부탄올 (25ml)에 용해하고, N-에틸디이소프로필아민 (700mg)을 가한다. 혼합물을 가열 하에 17 시간 동안 환류한다. 혼합물을 냉각한 후, 감압하에 농축한다. 잔류물에 냉각수를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물 (1:3)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 농축하여 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (757mg).
용융점 137-139℃
C23H23N5O 원소분석
계산치 (): C, 71.67; H, 6.01; N, 18.17
실측치 (): C, 71.75; H, 5.90; N, 18.34
실시예 12
6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (557mg)과 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘부탄아민 (1.83g)을 n-부탄올 (30ml)에 용해하고, N-에틸디이소프로필아민 (931mg)을 가한다. 혼합물을 가열 하에 14 시간 동안 환류한다. 혼합물을 냉각한 후, 감압하에 농축하고, 냉각수를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (45:5:1)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 농축한다. 수득한 결정을 수합하여, 에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (149mg).
용융점 102-104℃
C27H32N6O 원소분석
계산치 (): C, 71.03; H, 7.06; N, 18.41
실측치 (): C, 70.78; H, 6.77; N, 18.40
실시예 13
6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에틸아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(2-히드록시에틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (2.03g)과 2-아미노에탄올 (2.01g)을 에탄올 (22ml)에 용해한다. 혼합물을 가열 하에 20 시간 동안 환류한다. 혼합물을 냉각한 후, 감압하에 농축한다. 수득한 결정을 수합하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (1.48g).
용융점 219-221℃
C7H9N5O 원소분석
계산치 (): C, 46.92; H, 5.06; N, 39.09
실측치 (): C, 46.67; H, 5.00; N, 38.93
공정 B:
6-(2-히드록시메틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.25g)을 테트라히드로퓨란 (40ml)에 현탁하고, N-에틸디이소프로필아민 (1.81g)과 메탄설포닐클로라이드 (1.60g)를 가한다. 혼합물을 상온 하에 45분 동안 교반하고, 냉각수와 소듐클로라이드가 포화되도록 여기에 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (21ml)에 녹이고, 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (1.79), 소듐 요오다이드 (1.00g) 및 포타슘 카르보네이트 (927mg)를 가한다. 혼합물은 상온에서 15 시간, 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 냉각수를 거기에 가하고, 에틸에테르로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 수득한 결정을 수합하여 에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (1.13g).
용융점 152-154℃
C25H28N6O 원소분석
계산치 (): C, 70.07; H, 6.59; N, 19.61
실측치 (): C, 69.66; H, 6.40; N, 20.03
실시예 14
6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마르산 염의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘에탄올 (774mg)을 건조한 테트라히드로퓨란 (20ml)에 용해하고, 소듐 t-부톡사이드 (263mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 30분 동안 환류한다. 혼합물을 냉각한 후, 거기에 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (385mg)을 가한다. 혼합물을 가열 하에 6시간 동안 환류한다. 혼합물이 냉각된 후, 냉각수를 혼합물에 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (10:1)로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 에탄올에 녹여, 푸마르산 (216mg)을 가하여 고체화한다. 수득한 결정을 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (420mg).
용융점 176-177℃
C29H31N5O6.H2O 원소분석
계산치 (): C, 61.80; H, 5.90; N, 12.43
실측치 (): C, 61.72; H, 5.65; N, 12.03
실시예 15
7-t-부틸-6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘에탄올 (740mg)을 건조한 테트라히드로퓨란 (18ml)에 용해하고, 소듐 t-부톡사이드 (251mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 25분 동안 환류한다. 혼합물을 냉각한 후, 거기에 7-t-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (501mg)을 가한다. 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류한다. 혼합물이 냉각된 후, 냉각수를 혼합물에 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하여 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (380mg).
용융점 133-135℃
C29H35N5O2원소분석
계산치 (): C, 71.73; H, 7.26; N, 14.42
실측치 (): C, 71.47; H, 7.06; N, 14.19
실시예 16
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-2-히드록시프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(옥시레인-2-메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
글리시돌 (0.13ml)과 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (309mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5ml)에 현탁하고, 상온에서 60유성 소듐 하이드라이드 (8mg)을 가한다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 소듐 클로라이드 수용액을 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트로 용출한다. 목적 화합물 함유 분획을 수합하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (170mg).
공정 B:
6-(옥시레인-2-메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (171mg)과 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (238mg)을 에탄올 (8ml)에 현탁한다. 현탁액을 60℃ 에서 5 시간 동안 환류하고 감압하에 농축한다. 에틸아세테이트를 잔류물에 가한다. 수득된 결정을 수합하여 에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (327mg).
용융점 133-135℃
C26H29N5O3원소분석
계산치 (): C, 67.96; H, 6.36; N, 15.24
실측치 (): C, 67.84; H, 6.13; N, 15.34
실시예 17
6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]-2-히드록시프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
6-(옥시레인-2-메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (485mg)과 1-(디페닐메틸)피페라진 (764mg)을 에탄올 (30ml)에 현탁한다. 현탁액을 60℃ 에서 15시간 동안 환류하고 감압하에 농축한다. 에틸아세테이트를 잔류물에 가한다. 수득된 결정을 수합하여 디에틸에테르로 세척하고 에틸아세테이트 (20ml)에 녹인다. 4N HCl-에틸아세테이트 용액 (5ml)을 여기에 가하고, 감압하에 농축한다. 수득한 결정을 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (392mg).
용융점 242℃ (분해)
C25H30N6O2Cl2.H2O 원소분석
계산치 (): C, 56.08; H, 6.02; N, 15.69
실측치 (): C, 56.44; H, 6.03; N, 15.84
실시예 18
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로피온아미도][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(3-클로로프로피온아미도)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
6-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (0.80g)을 N,N-디메틸아세트아미드 (7ml)에 현탁하고, 빙냉하에서 3-클로로프로피오닐클로라이드(0.68ml)를 가한다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각수에 붓고, 에틸아세테이트와 테트라히드로퓨란 (1:1) 의 혼합물로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 에틸에테르를 잔류물에 가한다. 수득한 결정을 여과로 수합하여 표제 화합물을 얻는다 (0.875g).
공정 B:
6-(3-클로로프로피온아미도)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (339mg)과 4-(디페닐메톡시)피페리진 (401mg)을 아세토니트릴 (15ml)에 용해시키고 소듐 요오다이드 (447mg) 및 포타슘 카르보네이트 (249mg)를 가한다. 혼합물은 상온에서 15 시간 교반한 후, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 메탄올 (85:15)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물 분획을 수합하여 농축한다. 수득한 결정은 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (495mg).
용융점 176-177℃
C26H28N6O2원소분석
계산치 (): C, 68.40; H, 6.18; N, 18.41
실측치 (): C, 68.20; H, 6.00; N, 18.36
실시예 19
6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로피온아미도][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-(3-클로로프로피온아미도)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (339mg)과 1-(디페닐메틸)피페라진 (379mg)을 아세토니트릴 (15ml)에 용해시키고 소듐 요오다이드 (447mg) 및 포타슘 카르보네이트 (249mg)를 가한다. 혼합물은 상온에서 15 시간 교반한 후, 가열 하에 8 시간 동안 환류한다. 혼합물이 냉각된 후, 여기에 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 목적 화합물 분획을 수합하여 농축한다. 수득한 결정은 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (408mg).
용융점 176-177℃
C25H27N7O 원소분석
계산치 (): C, 66.65; H, 6.26; N, 21.76
실측치 (): C, 66.36; H, 6.16; N, 21.95
실시예 20
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-클로로-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (655mg)과 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 (1.26g)을 n-부탄올 (20ml)에 용해시키고 N-에틸디이소프로필아민 (1.94ml)을 가한다. 혼합물은 가열 하에 22 시간 동안 환류하고, 냉각수와 소듐 히드로겐 카르보네이트를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올, 및 트리에틸아민 (50:5:1)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수합하여 농축한다. 수득한 결정은 헥산으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (547mg).
용융점 119-120℃
C27H32N6O 원소분석
계산치 (): C, 71.03; H, 7.06; N, 18.41
실측치 (): C, 70.91; H, 6.95; N, 18.18
실시예 21
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 (743mg)을 건조 테트라히드로퓨란 (17ml)에 녹이고, 소듐-t-부톡사이드 (241mg)를 가한다. 혼합물은 60 ℃로 가열하여 30분간 동안 교반한다. 혼합물이 냉각된 후, 6-클로로-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (384mg)을 여기에 가하고, 21 시간 동안 가열 하에 환류한다. 혼합물의 냉각후, 여기에 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올, 및 트리에틸아민 (50:5:1)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수합한다. 수득한 결정은 헥산으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다. 수득한 결정은 에틸에테르로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (700mg).
용융점 134-136℃
C27H31N5O2원소분석
계산치 (): C, 70.87; H, 6.83; N, 15.31
실측치 (): C, 70.67; H, 6.94; N, 15.34
실시예 22
6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마르산 염의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘부탄올 (2.04g)을 건조한 테트라히드로퓨란 (60ml)에 가하고, 60유성 소듐 하이드라이드 (480mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에서 70 분간 환류한다. 혼합물을 냉각한 후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (927mg)과 N,N-디메틸포름아미드 (30ml)를 여기에 가하고, 가열 하에 18 시간 동안 환류한다. 혼합물의 냉각후, 냉각수를 여기에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올, 및 트리에틸아민 (50:5:1)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수합하여 농축한다. 수득한 유성 혼합물은 에탄올에 녹여, 푸마르산 (80mg)을 가한다. 혼합물은 감압하에 농축하여, 잔류물을 메탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (266mg).
용융점 159-161℃
C31H35N5O6원소분석
계산치 (): C, 64.91; H, 6.15; N, 12.21
실측치 (): C, 64.72; H, 6.10; N, 12.06
실시예 23
6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]아세트아미도][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(2-브로모아세트아미도)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.32g)을 N,N-디메틸아세트아미드 (12ml)에 용해하고, 빙냉하에서 브로모아세틸브로마이드 (1.02ml)를 가한다. 혼합물을 상온에서 30 분간 동안 교반하고, 냉각수에 붓는다. 수득한 결정을 물 및 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (2.37g).
용융점 210℃ (분해)
C7H6N5OBr원소분석
계산치 (): C, 32.83; H, 2.36; N, 27.35
실측치 (): C, 33.04; H, 2.50; N, 26.84
공정 B:
6-(2-브로모아세트아미도)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (605mg)과 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (632mg)을 아세토니트릴 (20ml)에 용해시키고 포타슘 카르보네이트 (391mg)을 가한다. 혼합물은 상온에서 3 시간 교반한 후, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 수득한 결정을 수합하여, 에탄올로 재결정하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (769mg).
용융점 158-160℃
C25H26N6O2원소분석
계산치 (): C, 67.86; H, 5.92; N, 18.99
실측치 (): C, 67.59; H, 5.91; N, 18.76
실시예 24
6-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노]아세트아미도][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-(2-브로모아세트아미도)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (636mg)과 1-(디페닐메틸)피페라진 (627mg)을 아세토니트릴 (20ml)에 용해시키고 포타슘 카르보네이트 (411mg)를 가한다. 혼합물은 상온에서 2 시간 교반한 후, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 수득한 결정을 여과에 의해 수합하여, 메탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (525mg).
용융점 203-204℃
C24H25N7O원소분석
계산치 (): C, 67.43; H, 5.89; N, 22.93
실측치 (): C, 67.22; H, 5.87; N, 22.97
실시예 25
6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페라지노카르보닐옥시에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(2-히드록시에톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
60유성 소듐 하이드라이드 (510mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (70ml)에 현탁하고, 2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에탄올 (3.83g)을 가한다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.98g)을 가한다. 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하고, 냉각수에 붓고, 에틸에테르로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 테트라히드로퓨란 (40ml)에 녹여, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 (2.02g)을 가한다. 혼합물을 상온에서 10 분간 교반하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 헥산 (1:1)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수합하여 농축하여 표제 화합물을 얻는다 (0.875g).
공정 B:
6-(2-히드록시에톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (275mg)을 테트라히드로퓨란 (12ml)에 용해시키고 카르보닐디이미다졸 (544mg)을 가한다. 혼합물은 상온에서 3 시간 교반한 후, 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (900mg)과 N-에틸디이소프로필아민 (0.53ml)을 가한다. 혼합물은 상온에서 13 시간을 더 교반하여 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트로 추출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하여 표제 화합물을 얻는다 (490mg).
용융점 75-76℃
C26H27N5O4원소분석
계산치 (): C, 65.95; H, 5.75; N, 14.79
실측치 (): C, 65.88; H, 5.84; N, 14.88
실시예 26
6-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노카르보닐옥시]에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-(2-히드록시에톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (450mg)을 테트라히드로퓨란 (20ml)에 용해시키고 카르보닐디이미다졸 (649mg)을 가한다. 혼합물은 상온에서 3 시간 교반한 후, 1-(디페닐메틸)피페라진 (1.07g)과 N-에틸디이소프로필아민 (0.73ml)을 가한다. 혼합물은 60 ℃에서 17 시간을 교반하여 감압하에 농축한다. 잔류물에 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 용출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 헥산 (1:1)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하여 농축한다. 수득한 결정은 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (464mg).
용융점 157-159℃
C25H26N6O3.0.5H2O원소분석
계산치 (): C, 64.23; H, 5.82; N, 17.98
실측치 (): C, 64.32; H, 5.50; N, 17.56
실시예 27
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노카르보닐옥시]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
1-[(3-t-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시카르보닐]-4-(디페닐메톡시)피페리딘
3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로판올 (2.12g)을 테트라히드로퓨란 (20ml)에 녹여, 카르보닐디이미다졸 (1.20g)을 가한다. 혼합물을 상온에서 20 분간 동안 교반하고, 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (1.98g)과 N-에틸디이소프로필아민 (1.28ml)를 가한다. 혼합물을 상온에서 23 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축한다. 잔류물에 냉각수를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 헥산 (1:10)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수합하여 농축하여 표제 화합물을 얻는다 (3.95g).
공정 B:
4-(디페닐메톡시)1-[(3-히드록시프로폭시)카르보닐]피페리딘의 제조
1-[(3-t-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시카르보닐]-4-(디페닐메톡시)피페리딘 (1.95g)을 테트라히드로퓨란 (15ml)에 용해시키고 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 트리하이드라이드 (2.02g)를 가한다. 혼합물은 상온에서 3 시간 교반한 후, 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트로 용출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하고 농축하여 표제 화합물을 얻는다 (1.33g).
공정 C:
4-(디페닐메톡시)-1-(3-히드록시프로폭시카르보닐)피페리딘 (1.33g)을 테트라히드로퓨란 (30ml)에 용해시키고 소듐-t-부톡사이드 (339mg)를 가한다. 혼합물은 60℃에서 1.5 시간 교반한다. 혼합물의 냉각후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (496mg)을 여기에 가한다. 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류하고, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트로 용출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하여 농축하여 표제 화합물을 얻는다 (0.730g).
용융점 119-120℃
C27H29N5O4원소분석
계산치 (): C, 66.51; H, 6.00; N, 14.36
실측치 (): C, 66.65; H, 5.78; N, 14.64
실시예 28
6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노카르보닐옥시]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 히드로클로라이드의 제조
공정 A:
1-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시카르보닐]-4-(디페닐메틸)피페라진의 제조
3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로판올 (1.71g)을 테트라히드로퓨란 (16ml)에 녹여, 카르보닐디이미다졸 (0.97mg)을 가한다. 혼합물을 상온에서 20분간 동안 교반하고, 1-(디페닐메틸)피페라진 (1.51g)과 N-에틸디이소프로필아민 (1.03ml)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물이 냉각된 후, 감압하에 농축한다. 잔류물에 냉각수를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 헥산 (1:10)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수합하여 농축하여 표제 화합물을 얻는다 (2.53g).
공정 B:
4-(디페닐메틸)-1-(3-히드록시프로폭시)카르보닐)피페라진의 제조
1-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시카르보닐]-1-(디페닐메틸)피페라진 (2.50g)을 테트라히드로퓨란 (12ml)에 용해시키고 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 (1.46g)를 가한다. 혼합물은 상온에서 3 시간 교반한 후, 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 헥산 (1:1)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하고 농축하여 표제 화합물을 얻는다 (1.51g).
공정 C:
4-(디페닐메틸)1-[(3-히드록시프로폭시)카르보닐]피페라진 (1.44g)을 테트라히드로퓨란 (30ml)에 용해시키고 소듐-t-부톡사이드 (429mg)를 가한다. 혼합물은 60℃에서 0.5 시간 교반한다. 혼합물의 냉각후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (627mg)을 여기에 가한다. 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 환류하고, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 용출한다. 추출물은 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 헥산 (3:1)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하여 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 (10ml)에 녹여 4N HCl의 에틸아세테이트 용액 (0.32ml)을 가한다. 혼합물을 감압하에 농축한다. 수득한 결정을 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (0.450g).
용융점 167-169℃
C26H29N6O3Cl.0.5H2O 원소분석
계산치 (): C, 60.29; H, 5.84; N, 16.22
실측치 (): C, 60.52; H, 5.96; N, 16.05
실시예 29
6-[6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]헥실옥시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마르산 염의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘헥산올 (0.905g)을 테트라히드로퓨란 (15ml)에 용해시키고 60유성 소듐 하이드라이드 (118mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류한다. 혼합물의 냉각후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (381mg)을 여기에 가한다. 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 환류하고, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 용출한다. 추출물은 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민 (50:5:1)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하여 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 (10ml)에 녹여 메탄올 (10ml)의 푸마르산 (263mg) 용액을 가한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (0.979g).
용융점 136-138℃
C33H39N5O6원소분석
계산치 (): C, 65.87; H, 6.53; N, 11.64
실측치 (): C, 65.79; H, 6.54; N, 11.62
실시예 30
6-[6-[4-(디페닐메틸)피페라지노]헥실옥시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마르산 염의 제조
4-(디페닐메틸)-1-피페라진헥산올 (0.640g)을 테트라히드로퓨란 (10ml)에 용해시키고 60유성 소듐 하이드라이드 (145mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류한다. 혼합물의 냉각후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (281mg)을 여기에 가한다. 혼합물을 가열 하에 1.5 시간 동안 환류하고, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트로 용출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하여 농축하고 에틸아세테이트 (10ml)에 녹여, 메탄올 (10ml)의 푸마르산 (140mg) 용액을 가한다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (189mg).
용융점 149-151℃
C32H38N6O5.0.5H2O 원소분석
계산치 (): C, 64.52; H, 6.60; N, 14.11
실측치 (): C, 64.95; H, 6.64; N, 13.91
실시예 31
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 히드로클로라이드의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 (487mg)을 건조한 테트라히드로퓨란 (10ml)에 용해시키고 소듐 t-부톡사이드 (144mg)를 가한다. 혼합물을 가열 하에 40분 동안 환류한다. 혼합물의 냉각후, 6-클로로-2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (315mg)을 여기에 가한다. 혼합물을 가열 하에 4 시간 동안 환류한다. 혼합물의 냉각후에, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트 및 테트라히드로퓨란 (2:1)의 혼합물로 추출한다. 추출물은 소듐 클로라이드로 포화된 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트와 메탄올 (10:1)의 혼합물로 용출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하여 농축하고 에틸아세테이트 (10ml)에 녹여, 에틸아세테이트 (10ml)의 4N HCl 용액 (0.25ml)을 가하고 감압하에 농축한다. 수득한 결정은 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (0.334g).
용융점 127-129℃
C32H34N5O2Cl.H2O 원소분석
계산치 (): C, 66.95; H, 6.32; N, 12.20
실측치 (): C, 67.01; H, 6.46; N, 12.27
실시예 32
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-클로로-2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (365mg)과 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 (0.513g)을 n-부탄올 (8ml)에 현탁시키고; 0.54ml의 N-에틸디이소프로필아민을 가하고, 가열 하에 19시간 동안 환류한다. 냉각수와 소듐 히드로겐 카르보네이트를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 농축하고; 수득한 결정은 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (308mg).
용융점 170-172℃
C32H34N6O.0.5H2O 원소분석
계산치 (): C, 72.84; H, 7.69; N, 15.93
실측치 (): C, 73.08; H, 7.61; N, 16.03
실시예 33
2-t-부틸-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 911mg을 건조한 테트라히드로퓨란 20ml에 녹인다; 296mg의 소듐 부톡사이드를 가하고, 가열 하에 30분 동안 환류한다. 냉각후에, 2-t-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (589mg)을 가하고, 가열 하에 6시간 동안 환류한다. 냉각후에, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화된 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 농축한다; 잔류물은 10ml의 에틸아세테이트에 녹인다; 102mg 푸마르산의 10ml 메탄올 용액을 가하고, 농축한다. 잔류물은 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (382mg).
용융점 170-172℃
C34H41N5O6원소분석
계산치 (): C, 66.32; H, 6.71; N, 11.37
실측치 (): C, 66.15; H, 6.74; N, 11.28
실시예 34
2-t-부틸-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 0.425g과 2-t-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (276mg)을 8ml의 n-부탄올에 녹인다; 0.45ml의 N-에틸디이소프로필아민을 가하고, 가열 하에 40시간 동안 환류한다. 냉각수와 소듐 히드로겐 카르보네이트를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 농축한다; 잔류물은 10ml의 에틸아세테이트에 녹인다; 40mg 푸마르산의 5ml 메탄올 용액을 가하고, 농축한다. 잔류물은 에틸에테르를 가하여 분말화하여, 여과하고 수합하여 표제 화합물을 얻는다 (164mg).
용융점 80℃부터 연화
C34H42N6O5.H2O,0.5Et2O원소분석
계산치 (): C, 64.55; H, 7.37; N, 12.55
실측치 (): C, 64.79; H, 7.76; N, 12.44
실시예 35
6-[6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]헥실아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A: 6-(6-히드록시헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
2.03g의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 20ml의 에탄올에 녹인다; 3.85g의 6-아미노-1-헥산올을 가하고, 가열하며 19 시간 동안 환류한다. 냉각후, 수득한 결정을 여과로 수합하여, 에탄올로 세척하고 건조하여 표제 화합물 3.64g을 얻는다.
공정 B:
1.64g의 6-(6-히드록시헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 40ml의 테트라히드로퓨란에 현탁한다; 2.25g의 N-에틸디이소프로필아민과 2.0g의 메탄설포닐클로라이드를 가하고, 상온 하에 5.5 시간 동안 교반한다. 냉각수와 소듐 클로라이드를 가하고, 에틸아세테이트-테트라히드로퓨란 (2:1)으로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 14ml의 아세토니트릴에 녹인다; 743mg의 4-(디페닐메톡시)피페리딘, 457mg의 포타슘 요오다이드 및 380mg의 포타슘 카르보네이트를 가하고, 50℃ 하에 16 시간 동안 교반한다. 냉각후, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 농축한다; 수득한 결정은 아세틱 에테르-에틸 에테르 (1:1)으로 재결정하여 597mg의 표제 화합물을 얻는다.
용융점 97-98℃
C29H36N7O 원소분석
계산치 (): C, 71.87; H, 7.49; N, 17.34
실측치 (): C, 71.77; H, 7.37; N, 17.36
실시예 36
메틸6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 1.40g과 0.92g의 메틸 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실레이트를 20ml의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁한다; 1.49ml의 N-에틸디이소프로필아민을 가하고, 가열하고 80℃에서 15시간 동안 환류한다. 냉각후, 냉각수와 소듐 클로라이드를 가하고, 에틸아세테이트-테트라히드로퓨란 (1:2)으로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 농축하고; 잔류물은 에탄올-에틸아세테이트 (1:2)로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다 (639mg).
용융점 93-96℃
C28H32N6O3.0.5H2O 원소분석
계산치 (): C, 65.99; H, 6.53; N, 16.49
실측치 (): C, 65.69; H, 6.28; N, 16.58
실시예 37
6-[6-[4-(디페닐메틸)피페라지노]헥실아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
1.64g의 6-(6-히드록시헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 40ml의 테트라히드로퓨란에 현탁한다; 2.25g의 N-에틸디이소프로필아민과 2.0g의 메탄설포닐클로라이드를 가하고, 상온 하에 1 시간 동안 교반한다. 냉각수와 소듐 클로라이드를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 13ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다; 694mg의 1-(디페닐메틸)피페라진, 456mg의 포타슘 요오다이드 및 379mg의 포타슘 카르보네이트를 가하고, 상온 하에 2 시간 및 60℃ 에서 4시간 동안 교반한다. 냉각후, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 농축한다; 수득한 결정은 에틸아세테이트로 재결정하여 702mg의 표제 화합물을 얻는다.
용융점 130-132℃
C28H35N7원소분석
계산치 (): C, 71.61; H, 7.51; N, 20.88
실측치 (): C, 71.39; H, 7.39; N, 21.04
실시예 38
메틸6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진 푸마레이트의 제조
159mg의 소듐 t-부톡사이드를 15ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다; 489mg의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 가하고, 60℃ 에서 30 분간 동안 교반한다. 냉각후, 253mg의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 가하고, 80-90℃ 에서 3시간 동안 교반한다. 냉각후, 냉각수를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 10ml의 에틸아세테이트에 녹인다; 93mg 푸마르산의 10ml 메탄올 용액을 가하고, 농축한다. 침전된 결정을 여과로 수합하여 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (288mg).
용융점 155-157℃
C31H34N4O6.H2O 원소분석
계산치 (): C, 64.57; H, 6.29; N, 9.72
실측치 (): C, 64.24; H, 5.98; N, 9.28
실시예 39
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진푸마레이트 [2:3]의 제조
325mg의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민과 184mg의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 180℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 냉각후, 수성 소듐 바이카르보네이트를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 10ml의 에틸아세테이트에 녹인다; 193mg 푸마르산의 10ml 메탄올 용액을 가하고, 농축한다. 잔류물에 아세톤을 가한다; 침전된 결정을 여과로 수합하여 아세톤으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (246mg).
용융점 137-139℃
C33H37N5O7.0.5H2O 원소분석
계산치 (): C, 63.45; H, 6.13; N, 11.21
실측치 (): C, 63.66; H, 6.00; N, 11.12
실시예 40
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
4.2g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민과 1.76g의 에틸 2-[6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 190-200℃ 에서 3.5 시간 동안 교반한다. 냉각후, 수성 소듐 바이카르보네이트를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:1)로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 16ml의 에틸아세테이트에 녹인다; 867mg 푸마르산의 16ml 메탄올 용액을 가하고, 농축한다. 잔류물에 아세톤을 가한다; 침전된 결정을 여과로 수합하여 아세톤으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (2.30g).
용융점 126-128℃
C41H49N5O11원소분석
계산치 (): C, 62.50; H, 6.27; N, 8.89
실측치 (): C, 62.28; H, 6.15; N, 8.97
실시예 41
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
758mg의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 40ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다; 광물유 내의 60소듐 하이드라이드 분산액 102mg을 가하고 60℃에서 40분간 교반한다. 냉각후, 428mg의 6-클로로-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진을 가하고, 100℃에서 2.5 시간 동안 교반한다. 냉각후, 냉각수와 소듐 클로라이드를 가하고, 에틸아세테이트-테트라히드로퓨란 (1:2)으로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 농축한다; 침전된 결정은 에탄올로 재결정하여 499mg의 표제 화합물을 얻는다.
용융점 133-135℃
C28H32N4O3원소분석
계산치 (): C, 71.16; H, 6.83; N, 11.86
실측치 (): C, 71.23; H, 6.83; N, 11.94
실시예 42
6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로폭시]-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
251mg의 4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판올을 14ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다; 광물유 내의 60소듐 하이드라이드 분산액 36mg을 가하고 60℃에서 30분간 교반한다. 냉각후, 149mg의 6-클로로-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진을 가하고, 90℃에서 4.5 시간 동안 교반한다. 냉각후, 냉각수와 소듐 클로라이드를 가하고, 에틸아세테이트-테트라히드로퓨란 (1:2)으로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 농축한다; 침전된 결정은 에틸아세테이트로 재결정하여 99mg의 표제 화합물을 얻는다.
용융점 144-146℃
C27H31N5O2원소분석
계산치 (): C, 70.87; H, 6.83; N, 15.31
실측치 (): C, 70.79; H, 6.82; N, 13.39
실시예 43
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
468mg의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 3ml의 에탄올에 녹인다; 2ml의 1N 소듐히드록시드 수용액을 가하고, 상온 하에서 15 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 세척한다; 1N 염산을 가하여 수층의 pH를 7로 맞추고, 에틸아세테이트-테트라히드로퓨란 (1:1)으로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물에 에틸아세테이트를 가한다; 침전된 결정은 여과로 수합하고, 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 267mg의 표제 화합물을 얻는다.
용융점 205-206℃
C31H37N5O3원소분석
계산치 (): C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27
실측치 (): C, 70.46; H, 7.06; N, 13.36
실시예 44
t-부틸2-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
광물유 내의 60소듐 하이드라이드 분산액 70mg을 5ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다; 570mg의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 가하고, 감압하 상온 하에서 30 분간 교반한다. 520mg의 t-부틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 가하고, 상온에서 8시간 동안 교반한다. 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (195:5:1)로 용출한다. 목적 분획을 수합하여 5ml의 에틸아세테이트에 녹인다; 233mg 푸마르산의 10ml 메탄올 용액을 가하고, 농축한다. 침전된 결정을 여과로 수합하여 아세톤으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (631mg).
용융점 162-164℃
C43H52N4O12원소분석
계산치 (): C, 63.22; H, 6.42; N, 6.86
실측치 (): C, 62.91; H, 6.36; N, 6.90
실시예 45
2-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
818mg의 t-부틸 2-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 8ml의 n-부탄올에 녹인다; 393mg의 포타슘 히드록시드를 가하고, 90℃에서 14 시간 동안 교반한다. 냉각후, 수층에 1N 염산 7ml를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물에 에틸아세테이트를 가한다; 침전된 결정을 여과로 수합하여 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (465mg).
용융점 183-185℃
C31H36N4O4.2.5H2O 원소분석
계산치 (): C, 64.90; H, 7.20; N, 9.77
실측치 (): C, 65.15; H, 6.73; N, 9.52
실시예 46
에틸2-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
529mg의 2-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산을 3ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다; 0.207ml의 N-에틸디이소프로필아민과 0.135ml의 에틸요오다이드를 가하고, 상온 하에서 15 시간 교반한다. 냉각수를 혼합물에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:1)로 용출한다. 목적 화합물 포함 분획을 수합하여 3ml의 에틸아세테이트에 녹인다; 153mg 푸마르산의 3ml 메탄올 용액을 가하고, 농축한다. 침전된 결정을 여과로 수합하여 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (406mg).
용융점 116-122℃
C41H48N4O12.0.5H2O원소분석
계산치 (): C, 61.72; H, 6.19; N, 7.02
실측치 (): C, 61.61; H, 6.11; N, 6.85
실시예 47
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노]에톡시]에톡시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
광물유 내의 60소듐 하이드라이드 분산액 260mg을 20ml의 테트라히드로퓨란에 현탁한다; 1.15g의 4-(디페닐메틸)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진을 가하고, 가열하면서 1 시간 동안 환류한다. 냉각후, 540mg의 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 가하고, 가열하면서 3 시간 동안 환류한다. 냉각후, 냉각수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다; 추출물은 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 감압하에서 건조 생성물이 농축되면, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸어 디클로로메탄:에틸아세테이트:메탄올 (10:10:1)로 용출한다. 목적 분획을 수합한다; 침전된 결정을 여과로 수합하여 에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻는다 (730mg).
용융점 71-72℃
C27H32N6O2원소분석
계산치 (): C, 68.62; H, 6.82; N, 17.78
실측치 (): C, 68.35; H, 6.71; N, 17.79///
실시예 48
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노]에톡시]에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로리드의 제조
오일중 60소듐 히드리드 100 mg 을 20 ml 의 테트라히드로푸란내에 현탁시키고; 470 mg 의 4-(디페닐메틸)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진을 첨가한 후, 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 200 mg 의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 4.5 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산 마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올 (10:10:1)을 이용하여 용출시켰다. 목적분획을 모아 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트내 4 N 염화수소 용액 0.83 ml 을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.54 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 182-184℃
성분분석 (C26H32N402Cl2·H20 에 대한):
계산치 (): C, 56.83; H, 6.24; N, 15.29
실측치 (): C, 56.98; H, 6.10; N, 15.39
실시예 49
6-[4-[4-(디페닐메틸)피페라지노]부톡시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로리드의 제조
미네랄 오일중 60소듐 히드리드 분산액 240 mg 을 20 ml 의 테트라히드로푸란내에 현탁시키고; 0.99 g 의 4-(디페닐메틸)-1-피페라진부탄올을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 510 mg 의 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 3 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올 (20:20:1)로 용출시켰다. 목적분획을 모아 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트내 4 N 염화수소 용액 0.64 ml 을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 470 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 190-192℃
성분분석 (C27H34N6OCl2·0.5AcOEt·H20 에 대한):
계산치 (): C, 58.88; H, 6.82; N, 14.21
실측치 (): C, 59.11; H, 6.82; N, 14.03
실시예 50
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노]-에톡시]에틸티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로리드의 제조
공정 A: 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
2.8 ml 의 메틸 3-메르캅토프로피오네이트를 10 ml 의 메탄올에 용해시키고; 메탄올중 2 N 소듐 메톡시드 용액 19.4 ml 및 1.0 g 의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로 [1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 상기 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 20 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.63 ml 의 2-브로모에틸 에테르를 첨가하고, 이후 2 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (20:20:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하여 0.60 g 의 표제화합물을 오일성 물질 형태로 수득하였다.
공정 B:
890 mg 의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 740 mg 의 4-(디페닐메틸)피페라진을 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 490 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 24 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 디클로로메탄:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집 및 농축시키고; 잔류물을 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트내 4 N 염화수소 용액 1.64 ml 을 첨가하고; 침전된 N,N-디메틸포름아미드를 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 1.13 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 188-189℃
성분분석 (C26H32N60SCl2·H20 에 대한):
계산치 (): C, 55.22; H, 6.06; N, 14.86
실측치 (): C, 55.49; H, 6.02; N, 15.08
실시예 51
6-[6-[4-(디페닐메틸)피페라지노]헥실옥시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로리드의 제조
오일중 60소듐 히드리드 210 mg 을 15 ml 의 테트라히드로푸란내에 현탁시키고; 0.91 g 의 4-(디페닐메틸)-1-피페라진헥산올을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 440 mg 의 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 3 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올 (10:10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 모아 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트내 4 N 염화수소 용액 1.44 ml 을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 1.06 g 의 표제화합물을 수득하고, 이를 에탄올로 재결정화시켰다.
융점 : 170-172℃
성분분석 (C29H38N6OCl2·0.5EtOH 에 대한):
계산치 (): C, 62.06; H, 7.11; N, 14.47
실측치 (): C, 61.77; H, 6.94; N, 14.33
실시예 52
6-[6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]헥실옥시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 히드로클로리드의 제조
오일중 60소듐 히드리드 160 mg 을 20 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.24 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘헥산올을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 570 mg 의 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 모아 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트내 4 N 염화수소 용액 0.54 ml 을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.70 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 208-209℃
성분분석 (C30H38N502Cl·O.8H20 에 대한):
계산치 (): C, 65.45; H, 7.25; N, 12.72
실측치 (): C, 65.47; H, 7.21; N, 12.60
실시예 53
6-[2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에톡시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
오일중 60소듐 히드리드 190 mg 을 15 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.47 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페리딘을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 660 mg 의 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 3 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 1.23 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 80-82℃
성분분석 (C27H32N602에 대한):
계산치 (): C, 68.97; H, 6.82; N, 14.36
실측치 (): C, 68.75; H, 6.70; N, 14.57
실시예 54
6-[6-[4-(디페닐메틸)피페라지노]헥실티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로리드의 제조
공정 A: 6-(6-브로모헥실티오)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-b]피리다진
5.57 g 의 메틸 3-메르캅토프로피오네이트를 20 ml 의 메탄올에 용해시키고; 메탄올중 2 N 소듐 메톡시드 용액 35.58 ml 및 2.0 g 의 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 30 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 3.65 ml 의 1,6-디브로모헥산을 첨가하고, 이후 3 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 2.42 g 의 표제화합물을 수득한다.
공정 B:
1.0 g 의 6-(6-브로모헥실티오)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 770 mg 의 1-(디페닐메틸)피페라진을 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 500 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 18 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (20:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집 및 농축시키고; 잔류물을 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트내 4 N 염화수소 용액 1.96 ml 을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.98 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 180-182℃
성분분석 (C29H38N6SC12·0.4H20 에 대한):
계산치 (): C, 59.97; H, 6.73; N, 14.47
실측치 (): C, 60.17; H, 6.55; N, 14.62
실시예 55
6-[2-[2-(4-(디페닐메틸)피페라지노]에톡시]에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로리드의 제조
공정 A: 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
5.57 g 의 메틸 3-메르캅토프로피오네이트를 20 ml 의 메탄올에 용해시키고; 메탄올중 2 N 소듐 메톡시드 용액 35.58 ml 및 2.0 g 의 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 30 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 2.98 ml 의 2-브로모에틸 에테르를 첨가하고, 이후 3 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (30:30:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하여 2.06 g 의 표제화합물을 오일성 물질의 형태로 수득하였다.
공정 B:
1.0 g 의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 790 mg 의 1-(디페닐메틸)피페라진을 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 520 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 23 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (5:5:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집 및 농축시키고; 잔류물을 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트내 4 N 염화수소 용액 1.55 ml 을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.85 g 의 표제화합물을 수득하여, 이후 에탄올로 재결정화시켰다.
융점 : 198-200℃
성분분석 (C27H34N60SCl2에 대한):
계산치 (): C, 57.75; H, 6.10; N, 14.97
실측치 (): C, 57.53; H, 6.00; N, 14.93
실시예 56
6-[6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]헥실티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
1.0 g 의 6-(6-브로모헥실티오)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 810 mg 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 500 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 24 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집 및 농축시키고; 잔류물을 10 ml 의 에탄올에 용해시키고; 290 mg 의 푸마르산을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 1.43 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 137-138℃
성분분석 (C34H4lN505S·0.5H2O 에 대한):
계산치 (): C, 63.73; H, 6.61; N, 10.93
실측치 (): C, 63.97; H, 6.44; N, 11.00
실시예 57
6-[2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
1.09 g 의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 840 mg 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 520 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 23 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (5:5:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 잔류물을 10 ml 의 에탄올에 용해시키고; 200 mg 의 푸마르산을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.78 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 119-122℃
성분분석 (C32H37N506S·0.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 61.13; H, 6.09; N, 11.14
실측치 (): C, 61.12; H, 5.82; N, 11.40
실시예 58
6-[2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에틸티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
1.35 g 의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오](1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 1.19 g 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 15 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 740 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 17 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 잔류물을 10 ml 의 에탄올에 용해시키고; 360 mg 의 푸마르산을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시 1.64 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 110-111℃
성분분석 (C3lH35N506S·0.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 60.57; H, 5.90; N, 11.39
실측치 (): C, 60.35; H, 5.73; N, 11.16
실시예 59
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노]에톡시]에틸티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로리드의 제조
공정 A: 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
2.05 g 의 메틸 3-메르캅토프로피오네이트를 10 ml 의 메탄올에 용해시키고; 메탄올중 2 N 소듐 메톡시드 용액 7.64 ml 및 1.0 g 의 6-클로로-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 15 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.28 ml 의 2-브로모에틸 에테르를 첨가하고, 이후 2 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (20:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하여 0.98 g 의 표제화합물을 수득하였다.
공정 B:
0.98 g 의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로 [1,5-b]피리다진 및 720 mg 의 1-(디페닐메틸)피페라진을 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 470 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 15 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집 및 농축시키고; 잔류물을 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트내 4 N 염화수소 용액 1.45 ml 을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 1.04 g 의 표제화합물을 수득하고, 이후 에탄올로 재결정화시켰다.
융점 : 143-145℃
성분분석 (C29H38N605Cl2·H20 에 대한):
계산치 (): C, 57.32; H, 6.64; N, 13.83
실측치 (): C, 57.20; H, 6.43; N, 13.89
실시예 60
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노]에톡시]에틸티오]-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A: 6-[2-[(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
2.23 g 의 메틸 3-메르캅토프로피오네이트를 10 ml 의 메탄올에 용해시키고; 메탄올중 2 N 소듐 메톡시드 용액 7.2 ml 및 1.0 g 의 6-클로로-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 20 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.19 ml 의 2-브로모에틸 에테르를 첨가하고, 이후 3 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 냉각수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:헥산 (2:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하여 1.06 g 의 표제화합물을 수득하였다.
공정 B:
1.06 g 의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 740 mg 의 1-(디페닐메틸)피페라진을 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 480 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 18 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (20:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집 및 농축시키고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.85 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 106-108℃
성분분석 (C30H38N60S 에 대한):
계산치 (): C, 67.89; H, 7.22; N, 15.83
실측치 (): C, 67.65; H, 7.33; N, 15.98
실시예 61
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노]에톡시]에톡시]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
오일중 60소듐 히드리드 160 mg 을 20 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.20 g 의 4-(디페닐메틸)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 610 mg 의 6-클로로-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 790 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 119-120℃
성분분석 (C29H36N6O2·0.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 68.34; H, 7.32; N, 16.49
실측치 (): C, 68.64; H, 7.31; N, 16.54
실시예 62
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노]에톡시]에톡시]-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로리드의 제조
150 mg 의 60소듐 히드리드를 20 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 오일중 4-(디페닐메틸)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진 1.05 g을 첨가하고, 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 650 mg 의 6-클로로-7-t-부틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 2 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 잔류물을 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트내 4 N 염화수소 용액 2.1 ml 을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 1.55 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 150-152℃
성분분석 (C30H40N602Cl2·0.5H20 에 대한):
계산치 (5): C, 60.39; H, 6.92; N, 14.09
실측치 (): C, 60.20; H, 6.64; N, 14.09
실시예 63
6-[2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에톡시]-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
오일중 60소듐 히드리드 120 mg 을 20 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 0.94 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페리딘을 첨가하고, 이후 1 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 530 mg 의 6-클로로-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이후 3 시간동안 가열 및 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 잔류물을 10 ml 의 에탄올에 용해시키고; 250 mg 의 푸마르산을 첨가한후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 1.17 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 80-82℃
성분분석 (C35H43N607·1.3H20 에 대한):
계산치 (): C, 62.82; H, 6.87; N, 10.46
실측치 (): C, 62.89; H, 6.69; N, 10.22
실시예 64
에틸 2-[6-[5-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]펜틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
1.41 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘펜탄아민 및 0.536 g 의 에틸 2-[6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 190-200℃ 에서 3.5 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1)을 첨가하고; 상기 혼합물을 소듐 비카르보네이트 수용액 및 포화 생리식염수로 세정하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (185:15:2)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 5 ml 의 에탄올에 용해시키고; 5 ml 의 메탄올중 235 mg 의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 생성된 분말을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.629 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 138℃
성분분석 (C43H53N5011에 대한):
계산치 (): C, 63.30; H, 6.55; N, 8.58
실측치 (): C, 64.24; H, 6.92; N, 8.42
실시예 65
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-2-히드록시프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
0.511 g 의 3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-2-히드록시프로필아민 및 0.268 g 의 에틸 2-[6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 190-200℃ 에서 3 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1)을 첨가하고; 상기 혼합물을 소듐 비카르보네이트 수용액 및 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 5 ml 의 메탄올중 82 mg 의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 생성된 분말을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.223 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 145℃
성분분석 (C41H49N5012·Et2O):
계산치 (): C, 61.56; H, 6.77; N, 7.98
실측치 (): C, 61.39; H, 6.49; N, 7.91
실시예 66
에틸 2-[6-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
1.62 g 의 4-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-1-피페리딘프로판아민 및 0.803 g 의 에틸 2-[6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 190-200℃ 에서 3 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액 및 생리식염수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 20 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 10 ml 의 메탄올중 301 mg 의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 아세톤을 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세정하고, 건조시켜 0.966 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 159-161℃
성분분석 (C41H47N5O11F2·0.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 59.13; H, 5.81; N, 8.41
실측치 (): C, 58.94; H, 5.84; N, 8.34
실시예 67
에틸 6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 디푸마레이트의 제조
686 mg 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 477 mg 의 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트를 7 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.73 ml 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하고, 이후 오일욕조(80℃)에서 18.5 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수 및 생리식염수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 5 ml 의 에탄올중 95 mg 의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 아세톤-에틸 에테르 (1:2)를 잔류물에 첨가하여 재결정화시키고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하여 211 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 176-179℃
성분분석 (C38H43N5011에 대한):
계산치 (): C, 61.20; H, 5.81; N, 9.39
실측치 (): C, 61.17; H, 5.98; N, 9.80
실시예 68
이소프로필 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
8.10 g 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘프로판올을 60 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 오일중 60소듐 히드리드 1.11 g 을 첨가하고, 이후 감압하에 실온에서 1 시간동안 교반시켰다. 용액을 빙냉하면서, 7.79 g 의 이소프로필 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 첨가하고, 이후 동일온도에서 4 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적분획을 감압하에 수집 및 농축시키고; 잔류물을 10 ml 의 에탄올에 용해시키고, 476 mg 의 푸마르산을 첨가한 후, 재농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 결정화시키고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 1.05 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 145-147℃
성분분석 (C42H50N4012에 대한):
계산치 (): C, 62.83; H, 6.28; N, 6.98
실측치 (): C, 62.50; H, 6.10; N, 7.04
실시예 69
에틸 2-[6-[3-[4-[비스(4-메틸페닐)메톡시l피페리디노]프로필아미노]이미다조[l,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
2.11 g 의 4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]-1-피페리딘프로판아민 및 0.803 g 의 에틸 2-[6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 190-200℃ 에서 3 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (95:5:l)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 20 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 20 ml 의 메탄올중 358 mg 의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 아세톤을 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세정하고, 건조시켜 0.901 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 159-161℃
성분분석 (C43H53N5011에 대한):
계산치 (): C, 63.30; H, 6.55; N, 8.56
실측치 (): C, 63.29; H, 6.32; N, 8.67
실시예 70
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르의 제조
1.90 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.38 g 의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 15 ml 의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고; 0.841 ml 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하고, 이후 오일욕조(90-100℃)에서 24 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수 및 생리식염수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (95:5:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 1.28 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 172-174℃
성분분석 (C32H38N604·0.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 66.30; H, 6.78; N, 14.50
실측치 (): C, 66.42; H, 6.68; N, 14.55
실시예 71
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르 디히드로클로리드의 제조
0.628g 의 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르를 10 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고; 에틸 아세테이트중 4 N 염화수소 용액 1.5 ml 을 첨가하고, 이후 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물에, 10 ml 의 메탄올을 첨가하고, 이후 감압하에 농축시켰다. 수득된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 0.658 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 205℃
성분분석 (C32H40N604Cl2에 대한):
계산치 (): C, 59.72; H, 6.26; N, 13.06
실측치 (): C, 59.74; H, 6.41; N, 12.63
실시예 72
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신의 제조
0.810 g 의 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르를 4 ml 의 에탄올에 용해시키고; 1 N 수산화나트륨 수용액 2 ml 을 첨가하고, 이후 실온에서 3 시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 빙냉수 및 2.1 ml 의 1 N 염산을 잔류물에 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:2)으로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 분말화시키고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 0.183 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 171℃
성분분석 (C30H34N604·2H20·AcOEt 에 대한):
계산치 (): C, 61.25; H, 6.95; N, 12.60
실측치 (): C, 61.30; H, 6.74; N, 12.45
실시예 73
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온아미드 디히드로클로리드의 제조
1.29 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.478 g 의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온아미드를 190-200℃ 에서 70 분동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 잔류물을 10 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트중 4 N 염화수소 용액 1.5 ml 을 첨가하고, 이후 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 생성된 분말을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 0.823 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 191℃
성분분석 (C3lH40N6O2Cl2·AcOEt 에 대한):
계산치 (): C, 64.11; H, 7.38; N, 12.82
실측치 (): C, 63.70; H, 7.27; N, 12.34
실시예 74
N,N-디메틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온아미드 디히드로클로리드의 제조
1.04 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.426 g 의 N,N-디메틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온아미드를 190-200℃ 에서 60 분동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (85:15:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 잔류물을 10 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트중 4 N 염화수소 용액 1.5 ml 을 첨가하고, 이후 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 아세톤으로 재결정화시켜 0.823 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 183℃
성분분석 (C33H44N602Cl2·1.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 60.54; H, 7.24; N, 11.84
실측치 (): C, 60.48; H, 7.28; N, 11.90
실시예 75
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로판올의 제조
1.29 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.451 g 의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로판올을 190-200℃에서 90 분동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 잔류물을 에틸 에테르로 재결정화시켜 0.465 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 105-108℃
성분분석 (C31H39N502·0.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 71.24; Hr 7.71; N, 13.40
실측치 (): C, 71.22; H, 7.87; N, 13.32
실시예 76
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르 디히드로클로리드의 제조
1.23 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.18 g 의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르를 15 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.31 ml 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하고, 이후 70℃ 에서 9.5 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 감압하에 농축시키, 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트중 4 N 염화수소 용액 0.28 ml 을 첨가하고, 이후 재농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 284 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 194-196℃
성분분석 (C34H44N604Cl2에 대한):
계산치 (): C, 60.80; H, 6.60; N, 12.51
실측치 (): C, 60.82; H, 6.67; N, 12.77
실시예 77
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로리드의 제조
1.31 g 의 4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판아민 및 567 mg 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2--일]-2-메틸프로피오네이트를 185℃ 에서 3 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트중 4 N 염화수소 용액 0.80 ml 을 첨가하고, 이후 재농축시켰다. 에탄올을 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올-에틸 아세테이트 (1:3)로 세정하고, 건조시켜 502 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 190-193℃
성분분석 (C32H43N602Cl3·1.OH20 에 대한):
계산치 (): C, 57.53; H, 6.79; N, 12.58
실측치 (): C, 57.27; H, 6.52; N, 12.55
실시예 78
2-[6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
1.56 g 의 4-(디페닐메틸)-1-피페리딘부탄아민 및 617 mg 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 185℃ 에서 3 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트중 4 N 염화수소 용액 0.52 ml 을 첨가한 후, 농축시켰다. 상기 잔류물을 4 ml 의 에탄올에 용해시키고; 수산화나트륨 1 N 수용액 4 ml 을 첨가하고, 이후 실온에서 4 시간동안 교반시키고; 수산화나트륨 2 N 수용액 1 ml 을 첨가하고, 이후 50℃ 에서 16 시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하고; 4 N 염산을 첨가하여 수층을 pH 4.5 로 조정하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트 첨가에 의해 분말화시키고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 271 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
비결정
성분분석 (C32H39N503·2.1H20, 0.5AcOEt 에 대한):
계산치 (): C, 65.49; H, 7.63; N, 11.23
실측치 (): C, 65.23; H, 7.29; N, 11.19
실시예 79
2-[6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
공정 A: 이소프로필 2-[6-[2-히드록시에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
130 mg 의 2-아미노에탄올 및 300 mg 의 이소프로필 2-[6-클로로이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 170℃ 에서 4 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 260 mg 의 2-아미노에탄올을 첨가한 후, 170℃ 에서 45 분동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 감압하에 수집 및 농축시키고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 145 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
공정 B: 이소프로필 2-[6-[(2-메탄술포닐옥시)에틸아미노]이미다조[1,2-b] 피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
2.18 g 의 이소프로필 2-[6-(2-히드록시에틸아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 20 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 2.45 ml 의 N-에틸디이소프로필아민 및 1.10 ml 의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 이후 실온에서 1 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 건조시켜 2.37 g 의 표제화합물을 수득하였다.
공정 C: 이소프로필 2-[6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에틸아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
1.13 g 의 이소프로필 2-(6-[2-(메탄술포닐옥시)에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 15 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 943 mg 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘, 586 mg 의 요오드화칼륨 및 488 mg 의 탄산칼륨을 첨가한 후, 60℃ 에서 2 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고; 상기 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 건조시켜 571 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
공정 D:
565 mg 의 이소프로필 2-[6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 4 ml 의 에탄올에 용해시키고; 2.04 ml 의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 20 시간동안 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 물로 희석시키고, 1 N 염산을 첨가하여 pH 5.5 로 조정하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 443 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점: 194-198℃
성분분석: (C30H35N503·2.5H20에 대한):
계산치 (): C, 64.50; H, 7.22; N, 12.54
실측치 (): C, 64.57; H, 7.03; N, 12.58
실시예 80
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-카르복실산의 제조
876 mg 의 에틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-카르복실레이트를 5 ml 의 에탄올에 용해시키고; 1.9 ml 의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이후 실온에서 3 시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하고; 1 N 염산을 첨가하여 수층을 pH 5 로 조정하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 256 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 152-155℃
성분분석 (C28H3lN503·1.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 65.61; H, 6.69; N, 13.66
실측치 (): C, 65.52; H, 6.61; N, 13.61
실시예 81
에틸 2-[3-클로로-6-(3-(4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조 [1,2-b] 피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 0.5 푸마레이트의 제조
334 mg 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 20 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 미네랄 오일중 60소듐 히드리드 분산액 45 mg을 첨가하고, 이후 감압하에 실온에서 35 분동안 교반시켰다. 이후, 310 mg 의 에틸 2-[3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 첨가한 후, O℃ 에서 2 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고; 침전된 결정을 5 ml 의 에탄올내에 용해시키고; 160 mg 의 푸마르산을 첨가하고, 이후 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 상기 혼합물을 소듐 비카르보네이트 수용액 및 포화 생리식염수로 세정하고, 황산 마그네슘을 이용하여 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여 결정화시키고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 168 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 186-188℃
성분분석 (C35H4lN406Cl·O.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 63.87; H, 6.43; N, 8.51
실측치 (): C, 63.33; H, 6.34; N, 8.85
실시예 82
에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로리드의 제조
1.0 g 의 4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판올을 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 미네랄 오일중 60소듐 히드리드 분산액 142 mg 을 첨가하고, 이후 감압하에 실온에서 40 분동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물에, 973 mg 의 에틸 2-(3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 첨가한 후, O℃ 에서 2 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민 (50:50:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 감압하에 수집 및 농축시키고; 침전된 결정을 5 ml 의 에틸 아세테이트내에 용해시키고; 에틸 아세테이트 산중 4 N 염화수소 용액 1.01 ml 을 첨가한 후, 재농축시켰다. 상기 잔류물을 메탄올로 재결정화시키고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 424 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 203-205℃
성분분석 (C32H40N503Cl3·1.OH20 에 대한):
계산치 (): C, 57.62; H, 6.35; N, 10.50
실측치 (): C, 57.60; H, 6.37; N, 10.15
실시예 83
에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로리드의 제조
2.56 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.19 g 의 에틸 2-[3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 160℃ 에서 3 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 상기 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 모아 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트중 4 N 염화수소 용액 0.80 ml 을 첨가한 후, 농축시켰다. 상기 잔류물에 에테르를 첨가하여 분말화시키고, 건조시켜 1.33 g 의 표제화합물을 수득하였다.
비결정
성분분석 (C33H42N503Cl3·0.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 58.97; H, 6.45; N, 10.42
실측치 (): C, 58.98; H, 6.64; N, 10.42
실시예 84
에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로리드의 제조
1.75 g 의 4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판아민 및 854 mg 의 에틸 2-[3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 160℃ 에서 4 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올 (30:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트중 4 N 염화수소 용액 1.55 ml 을 첨가한 후, 재농축시켰다. 침전된 결정에 에탄올-에틸 아세테이트 (1:3)를 첨가하여 세정하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 628 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 203-205℃
성분분석 (C32H42N602Cl4·1.OH20 에 대한):
계산치 (): C, 54.71; H, 6.31; N, 11.96
실측치 (): C, 54.88; H, 6.07; N, 11.97
실시예 85
2-[3-클로로-6-(3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
633 mg 의 에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로리드를 6 ml 의 에탄올에 용해시키고; 2.31 ml 의 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 1.5 시간동안 열환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고; 수층에 을 1 N 염산을 첨가하여 pH 5 로 조정하였다. 메탄올을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물-에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 462 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 184-186℃
성분분석 (C30H35N602Cl·1.OH20 에 대한):
계산치 (): C, 63.76; H, 6.60; N, 14.87
실측치 (): C, 63.49; H, 6.52; N, 14.81
실시예 86
2-[6-[2-[4-(디페닐메틸)피페라지노]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
공정 A: 이소프로필 2-[6-[2-[4-디페닐메틸)피페라지노]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
1.24 g 의 이소프로필 2-[6-[2-(메탄술포닐옥시)에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 15 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 977 mg 의 1-(디페닐메틸)피페라진, 642 mg 의 요오드화칼륨 및 535 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 1 시간동안 및 60℃ 에서 1.5 시간동안 교반시켰다. 빙냉수 및 염화나트륨을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 건조시켜 570 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
공정 B:
565 mg 의 이소프로필 2-[6-[2-(4-(디페닐메틸)피페라지노]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 4 ml 의 에탄올에 용해시키고; 2.09 ml 의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 19 시간동안 열환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 물로 희석시키고, 1 N 염산을 첨가하여 pH 5 로 조정하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 물 및 메탄올로 세정하고, N,N-디메틸포름아미드-에틸 아세테이트 (5:1)로 재결정화시키고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 249 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 192-194℃
성분분석 (C29H34N602·3.OH20 에 대한):
계산치 (): C, 63.02; H, 7.30; N, 15.21
실측치 (): C, 62.99; H, 6.72; N, 15.01
실시예 87
2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
653 mg 의 에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로리드를 6 ml 의 에탄올에 용해시키고; 1.97 ml 의 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 2.5 시간동안 열환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고; 수층에 1 N 염산을 첨가하여 pH 4.5 로 조정하였다. 아세톤을 첨가하고; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물-아세톤 (5:1)으로 세정하고, 건조시켜 465 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 133-135℃
성분분석 (C31H36N603Cl·1.OH20 에 대한):
계산치 (): C, 64.18; H, 6.60; N, 12.07
실측치 (): C, 64.16; H, 6.64; N, 12.33
실시예 88
2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
458 mg 의 에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로리드를 4 ml 의 2-프로판올에 용해시키고; 1.34 ml 의 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 80℃ 에서 1.5 시간동안 교반시키고, 이후 0.3 ml 의 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 2 시간동안 열환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고; 수층에 1 N 염산을 첨가하여 pH 4 로 조정하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 상기 건조생성물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트-에틸 에테르-헥산 (2:5:1)을 첨가하여 결정화시키고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 125 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 118-121℃
성분분석 (C30H34N503Cl·1.5H20):
계산치 (): C, 62.65; H, 6.48; N, 12.18
실측치 (): C, 62.95; H, 6.47; N, 11.76
실시예 89
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에, 미네랄 오일중 60소듐 히드리드 분산액 0.16 g 및 1.30 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 첨가하고, 이후 감압하에 실온에서 1 시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 빙냉수로 냉각시키면서, 1.31 g 의 이소프로필 2-(6-클로로-7-메틸이미다조[l,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 첨가하고, 이후 실온에서 1.5 시간동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물에, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 헥산:에틸 아세테이트 (1:5)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하여 582 mg 의 이소프로필 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸-프로피오네이트를 오일성 물질의 형태로 수득하였다. 상기 오일성 물질을 4 ml 의 에탄올에 용해시키고; 2 ml 의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 반응혼합물을 환류하에 7 시간동안 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 반응혼합물을 감압하에 농축시키고, 이후 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물에 소량의 물 및 에틸 에테르를 첨가하여 결정화시키고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.413 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 122℃
성분분석 (C32H38N404·1.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 67.47; H, 7.25; N, 9.83
실측치 (): C, 67.61; H, 7.13; N, 9.68
실시예 90
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 디히드로클로리드의 제조
1.40 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.636 g 의 이소프로필 2-(6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 190-200℃ 에서 3 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 상기 추출물을 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (185:15:2)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하여 0.737 g 의 이소프로필 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-7-메틸이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 오일성 물질의 형태로 수득하였다. 상기 오일성 물질을 6 ml 의 에탄올에 용해시키고; 3.15 ml 의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 7 시간동안 열환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 빙냉조건하에, 1.89 ml 의 1 N 염산을 첨가하고; 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수층에, 1.89 ml 의 1 N 염산을 첨가하여 염화나트륨으로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 1.89 ml 의 1 N 염산을 잔류물에 첨가하고, 이후 감압하에 건조될 때까지 농축시키고; 잔류물에 에틸 에테르를 첨가하여결정화시키고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.445 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 202℃ (분해된 상태)
성분분석 (C32H4lN503·0.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 61.63; H, 6.79; N, 11.23
실측치 (): C, 61.66; H, 6.83; N, 11.11
실시예 91
피발로일옥시메틸 2-[6-[3-(4-디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
1.36 g 의 에틸 2-[6-[3-(4-디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트를 20 ml 의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 소듐 비카르보네이트 수용액으로 세정하고; 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 8 ml 의 에탄올에 용해시키고; 4.3 ml 의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이후 실온에서 40 시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 빙냉하면서, 4.3 ml 의 1 N 염산 및 생리식염수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 5 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.374 ml 의 클로로메틸 피발레이트 및 0.357 g 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 실온에서 20 시간동안 교반시켰다. 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (185:15:2)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 10 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 5 ml 의 메탄올중 227 mg 의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 0.772 g 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 164-167℃
성분분석 (C45H55N5013에 대한):
계산치 (): C, 61.84; H, 6.34; N, 8.01
실측치 (): C, 61.83; H, 6.30; N, 8.10
실시예 92
에틸 2-[6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로리드의 제조
공정 A: 에틸 2-[6-(4-클로로부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
5.0 g 의 1-클로로-4-요오도부탄을 50-5 ml 의 톨루엔-N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고; 2.24 g 의 구리로 활성화된 아연을 첨가한 후, 질소대기하에 80℃ 에서 3.5 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 3.06 g 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 및 160 mg 의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 첨가한 후, 80℃ 에서 4 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과시키고; 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 건조시켜 1.74 g 의 표제화합물을 수득하였다.
공정 B:
828 mg 의 에틸 2-[6-(4-클로로부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 10 ml 의 아세토니트릴에 용해시키고; 752 mg 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘, 552 mg 의 요오드화칼륨 및 460 mg 의 탄산칼륨을 첨가하고, 이후 60℃ 에서 4 시간동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 18 시간동안 열환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:2.5:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트중 4 N 염화수소 용액 1.01 ml을 첨가하고, 이후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르를 분말화시키고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 1.18 g 의 표제화합물을 수득하였다.
비결정
성분분석 (C34H44N403Cl2·1.OH20 에 대한):
계산치 (): C, 63.25; H, 7.18; N, 8.68
실측치 (): C, 63.10; H, 7.43; N, 8.64
실시예 93
소듐 2-[6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
631 mg 의 에틸 2-[6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로리드를 4 ml 의 에탄올에 용해시키고; 5.5 ml 의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 3 시간동안 열환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 물로 희석시키고, 1N 염산을 첨가하여 pH 5.5 로 조정하였다. 아세톤을 첨가하여 결정화시키고; 침전된 결정을 물-아세톤 (2:1)로 세정하고, 건조시켜 345 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 177-199℃
성분분석 (C32H37N403Na·1.75H20 에 대한):
계산치 (): C, 66.25; H, 7.04; N, 9.66
실측치 (): C, 66.13; H, 6.93; N, 9.81
실시예 94
2-[6-[4-[4-(디페닐메틸)피페라지노]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
921 mg 의 2-[6-(4-클로로부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 789 mg 의 1-(디페닐메틸)피페라진, 433 mg 의 요오드화칼륨 및 520 mg 의 탄산칼륨을 첨가한 후, 60℃ 에서 5 시간동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 후, 에킬 아세테이트를 첨가하고; 상기 혼합물을 포화 생리식염수로 세정하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 건조생성물을 감압하에 농축시키고; 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시하고, 에틸 아세테이트:트리에틸아민 (50:1)으로 용출시켰다. 목적분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 에틸 에테르-헥산 (1:1)으로 결정화시키고, 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하고, 건조시켜 554 mg 의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 105-106℃
성분분석 (C33H41N502·0.5H20 에 대한):
계산치 (): C, 72.23; H, 7.71; N, 12.76
실측치 (): C, 72.48; H, 7.73; N, 12.95///
실시예 95
2-[6-[4-[4-(디페닐메틸)피페라지노]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
482 mg 의 에틸 2-[6-[4-[4-(디페닐메틸)피페라지노]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 2 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 1.8 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 1 시간동안 가열 환류시킨다. 냉각후, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 5 로 맞춘다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 결정화시키고, 침전된 결정을 물-아세톤 (2:1) 로 세척하고 건조시켜, 386 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 108-110 ℃
원소 분석 (C31H37N5O2·1.0H20) :
계산치 () : C, 70.30; H, 7.42; N, 13.22
실측치 () : C, 70.22; H, 7.73; N, 13.32
실시예 96
이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]시클로펜탄카르복실레이트 디히드로클로라이드의 제조
1.67 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 793 mg 의 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로펜탄카르복실레이트를 165 ℃ 에서 5.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:2)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.84 ㎖ 의 4 N 에틸 아세테이트중 염화 수소 용액을 첨가한 다음, 농축시킨다. 에틸 에테르를 첨가하여 상기 잔류물을 분말화하고, 수득된 분말을 여과로 수집한 후, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 999 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C36H47N5O3Cl2·0.5H20·0.5Et20) :
계산치 () : C, 63.85; H, 7.47; N, 9.80
실측치 () : C, 63.83; H, 7.54; N, 9.83
실시예 97
1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로펜탄카르복실산의 제조
598 mg 의 이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로펜탄카르복실레이트 디히드로클로라이드를 3 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 2.24 ㎖ 의 2 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 7 시간동안 가열 환류시킨다. 냉각후, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 4.5 로 맞춘다. 상기 혼합물을 염화 나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:2) 으로 추출한 다음, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트-에틸 에테르 (1:1) 를 첨가하여 분말화하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 349 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C33H39N5O3·3.0H20) :
계산치 () : C, 65.22; H, 7.46; N, 11.52
실측치 () : C, 65.19; H, 7.17; N, 11.29
실시예 98
1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실산의 제조
A 공정 : 이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트의 제조
1.14 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 15 ㎖ 의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고, 140 mg 의 60광유중 수소화 나트륨 분산액을 첨가한 다음, 감압하 실온에서 30 분간 교반한다. 반응 혼합물에, 980 mg 의 이소프로필 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복실레이트를 빙냉 조건하에 첨가하고, 일정한 온도를 유지하면서 4 시간동안 교반한다. 빙수를 첨가하고, 염화 나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 으로 추출한 다음, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시켜, 496 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
B 공정 :
490 mg 의 이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트를 2 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 0.86 ㎖ 의 2 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 2 시간동안 가열 환류시킨다. 냉각후, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 5 로 맞춘다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:3) 으로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 에테르를 첨가하여 분말화하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 382 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C31H34N404·2.0H20) :
계산치 () : C, 66.17; H, 6.81; N, 9.96
실측치 () : C, 66.27; H, 7.00; N, 9.75
실시예 99
이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트 디히드로클로라이드의 제조
2.72 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.27 g 의 이소프로필 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트를 165 ℃ 에서 4.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 N 에틸 아세테이트중 염화 수소 용액 0.72 ㎖ 를 첨가하고, 다시 농축시킨다. 에틸 아세테이트-아세톤 (2:1) 을 첨가하여 상기 잔류물을 결정화하고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 714 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 206-208 ℃
원소 분석 (C34H43N5O3Cl2·0.5H20) :
계산치 () : C, 62.86; H, 6.83; N, 10.78
실측치 () : C, 63.10; H, 6.88; N, 10.83
실시예 100
1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실산의 제조
554 mg 의 이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트 디히드로클로라이드를 3 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 1.73 ㎖ 의 2 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 1.5 시간동안 가열 환류시킨다. 냉각후, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 5.5 로 맞춘다. 아세톤을 첨가하여 상기 혼합물을 결정화하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜, 321 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 115-117 ℃
원소 분석 (C31H35N5O3·1.0H20) :
계산치 () : C, 68.49; H, 6.86; N, 12.88
실측치 () : C, 68.24; H, 6.89; N, 12.93
실시예 101
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
A 공정 : 에틸 2-[6-[3-(테트라히드로피라닐-2-옥시)프로필]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
10.6 g 의 2-(3-요오도프로폭시)테트라히드로피란을 106-10.6 ㎖ 의 톨루엔-N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고, 구리로 활성화된 아연 3.87 g 을 첨가하고, 질소 기류하 80 ℃ 에서 3 시간동안 교반시킨다. 냉각후, 5.28 g 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 및 277 mg 의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 를 첨가한 다음, 80 ℃ 에서 14 시간동안 교반한다. 냉각후, 빙수와 에틸 아세테이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 건조시켜, 2.64 g 의 표제 화합물을 수득한다.
B 공정 : 에틸 2-[6-[3-(테트라히드로피라닐-2-옥시)프로필]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
3.67 g 의 에틸 2-[6-[3-(테트라히드로피라닐-2-옥시)프로필]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 38 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 2.40 g 의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가하고, 실온에서 24 시간동안 교반한다. 감압하에서 에탄올을 증류 제거한 후, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 건조시켜, 2.05 g 의 표제 화합물을 수득한다.
C 공정 : 에틸 2-[6-[3-(메탄술포닐옥시)프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
2.04 g 의 에틸 2-[6-(3-히드록시프로필)이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 40 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 빙냉하에서 2.41 ㎖ 의 N-에틸디이소프로필아민 및 0.83 ㎖ 의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반한다. 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 건조시켜, 2.78 g 의 표제 화합물을 수득한다.
D 공정 :
1.32 g 의 에틸 2-[6-[3-(메탄술포닐옥시)프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 15 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.15 g 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘, 712 mg 의 요오드화 칼륨 및 593 mg 의 탄산 칼륨을 첨가하고, 이어서 60 ℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 냉각후, 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1.6 ㎖ 의 4 N 에틸 아세테이트중 염화 수소 용액을 첨가한 다음, 감압하에서 농축시킨다. 에틸 에테르를 첨가하여 농축물을 분말화하고, 여과로 수집하고, 건조시켜, 1.55 g 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C33H42N403Cl2·0.5H20) :
계산치 () : C, 63.66; H, 6.96; N, 9.00
실측치 () : C, 63.61; H, 6.94; N, 9.07
실시예 102
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
905 mg 의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드를 6 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 5.9 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 2 시간동안 가열 환류시킨다. 냉각후, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시킨 다음, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 4.5 로 맞춘다. 아세톤을 첨가하여 상기 혼합물을 결정화하고, 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜, 476 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 195-205 ℃
원소 분석 (C31H36N4O3·0.3H20) :
계산치 () : C, 71.87; H, 7.12; N, 10.81
실측치 () : C, 71.95; H, 6.94; N, 10.73
실시예 103
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드의 제조
1.41 g 의 에틸 2-[6-[3-(메탄술포닐옥시)프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 15 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.16 g 의 1-(디페닐메틸)피페라진, 1.16 g 의 요오드화 칼륨 및 760 mg 의 탄산 칼륨을 첨가하고, 이어서 60 ℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:트리에틸아민 (50:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2.4 ㎖ 의 4 N 에틸 아세테이트중 염화 수소 용액을 첨가한 다음, 다시 농축시킨다. 상기 농축물을 아세톤:에틸 아세테이트 (1:1) 로 재결정하고, 여과로 수집하고, 건조시켜, 1.39 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 183-185 ℃
원소 분석 (C32H42N5O2Cl3·1.0H20) :
계산치 () : C, 58.85; H, 6.79; N, 10.72
실측치 () : C, 58.82; H, 6.52; N, 10.67
실시예 104
2-[6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
1.08 g 의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드를 8 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 8.5 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 2 시간동안 가열 환류시킨다. 냉각후, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시킨 다음, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 4.5 로 맞춘다. 아세톤을 첨가하여 상기 혼합물을 결정화하고, 물-아세톤 (2:1) 으로 세척하고, 건조시켜, 435 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 176-178 ℃
원소 분석 (C30H35N5O2·0.5H20) :
계산치 () : C, 71.12; H, 7.16; N, 13.82
실측치 () : C, 70.79; H, 6.86; N, 13.87
실시예 105
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
2.38 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.03 g 의 에틸 2-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 160 ℃ 에서 7.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.96 ㎖ 의 4 N 에틸 아세테이트중 염화 수소 용액을 첨가하고, 다시 농축시킨다. 에틸 에테르를 첨가하여 상기 잔류물을 분말화하고, 여과로 수집한 후, 건조시켜, 666 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C34H45N5O3Cl2·1.5H20) :
계산치 () : C, 60.98; H, 7.22; N, 10.46
실측치 () : C, 60.70; H, 6.95; N, 10.34
실시예 106
에틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-메틸이미다조-[1,2-b]피리다진-3-일]카르복실레이트의 제조
1.98 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.46 g 의 에틸 (6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]카르복실레이트를 15 ㎖ 의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 1.05 ㎖ 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 다음, 120 ℃ 에서 40 시간동안 교반한다. 냉각후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 에틸 에테르-헥산 (1:2) 을 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 412 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 117-119 ℃
원소 분석 (C31H37N5O3) :
계산치 () : C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27
실측치 () : C, 70.16; H, 6.93; N, 13.01
실시예 107
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르복실산의 제조
770 mg 의 에틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르복실레이트를 5 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 3.2 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 실온에서 3.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 4.5 로 맞춘다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 265 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 101-103 ℃
원소 분석 (C29H33N5O3·0.5H20) :
계산치 () : C, 68.48; H, 6.74; N, 13.77
실측치 () : C, 68.63; H, 6.77; N, 13.91
실시예 108
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조-[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
3.12 g 의 4-(디페닐메틸아미노)-1-피페리딘프로판아민 및 1.72 g 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 180 ℃ 에서 3 시간동안 교반한다. 냉각후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 에틸 에테르-헥산 (1:3) 을 첨가하여 잔류물을 결정화하고, 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 1.83 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 115-117 ℃
원소 분석 (C33H42N6O2) :
계산치 () : C, 71.45; H, 7.63; N, 15.15
실측치 () : C, 71.40; H, 7.70; N, 14.94
실시예 109
2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
612 mg 의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 5 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 2.2 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 6 시간동안 가열 환류시킨다. 냉각후, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 5 로 맞춘다. 상기 혼합물을 염화 나트륨으로 포화시키고, 테트라히드로푸란으로 추출하고, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 에테르를 첨가하여 분말화하고, 여과로 수집하고, 건조시켜, 503 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C31H38N6O2·2.7H20·0.8Et20) :
계산치 () : C, 64.93; H, 7.87; N, 13.28
실측치 () : C, 64.99; H, 7.72; N, 12.85
실시예 110
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-에틸부티레이트 디히드로클로라이드의 제조
3.03 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.38 g 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-에틸부티레이트를 160 ℃ 에서 1.5 시간동안 교반한 다음, 180 ℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 혼합물을 90 ℃ 로 냉각시킨 후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:2.5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1.4 ㎖ 의 4 N 에틸 아세테이트중 염화 수소 용액을 첨가하고, 다시 농축시킨다. 에틸 에테르를 첨가하여 잔류물을 분말화하고, 건조시켜, 893 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C35H47N5O3Cl2·1.0Et20) :
계산치 () : C, 64.10; H, 7.86; N, 9.58
실측치 () : C, 63.78; H, 7.57; N, 9.96
실시예 111
N-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르의 제조
0.649 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.53 g 의 N-(3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 7 ㎖ 의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 0.345 ㎖ 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 다음, 오일 배쓰 (90-100℃) 에서 24 시간동안 교반한다. 냉각후, 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (185:15:2)). 목적하는 분획을 수집하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여, 0.711 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 178-180 ℃
원소 분석 (C32H37N6O4Cl) :
계산치 () : C, 63.51; H, 6.16; N, 13.89
실측치 () : C, 63.56; H, 6.21; N, 13.78
실시예 112
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]-β-알라닌 에틸 에스테르의 제조
0.649 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.594 g 의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)-β-알라닌 에틸 에스테르를 7 ㎖ 의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 0.345 ㎖ 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 다음, 오일 배쓰 (90-100℃) 에서 24 시간동안 교반한다. 냉각후, 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (370:30:4)). 목적하는 분획을 수집하고, 에틸 에테르로 재결정하여, 0.347 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 83-86 ℃
원소 분석 (C33H40N6O4) :
계산치 () : C, 67.79; H, 6.90; N, 14.37
실측치 () : C, 68.05; H, 6.87; N, 14.38
실시예 113
소듐 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
2 ㎖ 의 메탄올중 528 mg 의 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 용액에 0.47 ㎖ 의 2 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음 실온에서 5 분간 교반한다. 상기 용액을 2-프로판올로 희석시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, 감압하에서 다시 농축시킨다. 상기 잔류물에 2-프로판올과 에틸 에테르를 첨가하고, 수득된 분말을 여과에 의해 수집하여, 474 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C31H36N5O3Na·0.5H20) :
계산치 () : C, 66.65; H, 6.68; N, 12.54
실측치 () : C, 66.45; H, 6.54; N, 12.53
실시예 114
6-[5-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]펜틸아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
0.705 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘펜탄아민 및 0.309 g 의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 135-140 ℃ 에서 1.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (95:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 에틸 에테르로 재결정하고, 건조시켜, 0.629 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 96-98 ℃
원소 분석 (C26H34N6O·H20) :
계산치 () : C, 70.12; H, 7.36; N, 17.52
실측치 () : C, 70.29; H, 7.19; N, 17.62
실시예 115
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-2-히드록시프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
0.675 g 의 3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-2-히드록시프로필아민 및 0.335 g 의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 135-140 ℃ 에서 3 시간동안 교반한다. 냉각후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1) 으로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 에틸 아세테이트로 재결정하고, 건조시켜, 0.509 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 82-87 ℃
원소 분석 (C26H30N6O2·H20) :
계산치 () : C, 65.53; H, 6.77; N, 17.63
실측치 () : C, 65.36; H, 6.50; N, 17.25
실시예 116
tert-부틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]카르복실레이트의 제조
563 mg 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 442 mg 의 tert-부틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일)카르복실레이트를 5 ㎖ 의 피리딘에 용해시키고, 80 ℃ 에서 13.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔류물을 결정화하고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 365 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 133-135 ℃
원소 분석 (C31H38N6O3) :
계산치 () : C, 68.61; H, 7.06; N, 15.49
실측치 () : C, 68.18; H, 6.81; N, 15.46
실시예 117
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]카르복실산의 제조
2.33 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 714 mg 의 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일)카르복실산을 175 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 냉각후, 물-에틸 아세테이트-에탄올 (2:2:1) 을 첨가하여 반응 혼합물을 결정화하고, 여과에 의해 수집하고, 물-에틸 아세테이트-에틸 에테르 (2:1:2) 로 세척하고, 건조시켜, 598 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 135-138 ℃
원소 분석 (C27H30N6O3·0.5H20) :
계산치 () : C, 65.44; H, 6.31; N, 16.96
실측치 () : C, 65.76; H, 6.13; N, 16.97
실시예 118
메틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로 [1,5-b]피리다진-7-일]카르복실레이트의 제조
1.42 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 929 mg 의 메틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-7-일)카르복실레이트를 20 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.51 ㎖ 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하고, 70 ℃ 에서 6 시간동안 교반한다. 냉각후, 물을 첨가하고, 혼합물을 염화 나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 으로 추출한 다음, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트-에틸 에테르-헥산 (1:2:1) 의 첨가에 의해 잔류물을 결정화하고, 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 905 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 120-122 ℃
원소 분석 (C28H32N6O3) :
계산치 () : C, 67.18; H, 6.44; N, 16.79
실측치 () : C, 67.11; H, 6.54; N, 16.87
실시예 119
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-7-일]카르복실산의 제조
1.58 g 의 메틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-7-일]카르복실레이트를 10 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 8.0 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 4.5 로 맞춘다. 상기 혼합물을 염수로 포화시키고, 테트라히드로푸란으로 추출하고, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하 농축에 의해 수득된 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 여과로 수집하고, 건조시켜, 788 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 207-209 ℃
원소 분석 (C27H30N6O3·0.5H20) :
계산치 () : C, 65.44; H, 6.30; N, 16.96
실측치 () : C, 65.17; H, 6.19; N, 16.90
실시예 120
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르의 제조
1.41 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.23 g 의 N-(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 17 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.50 ㎖ 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하고, 실온에서 28 시간동안 교반시킨 다음, 60 ℃ 에서 19 시간동안 교반한다. 냉각후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 으로 추출한 다음, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 테트라히드로푸란을 첨가하여 재결정한 후 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 987 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 175-177 ℃
원소 분석 (C31H37N7O4) :
계산치 () : C, 64.12; H, 6.60; N, 16.88
실측치 () : C, 63.99; H, 6.52; N, 16.85
실시예 121
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르 푸마레이트의 제조
1.56 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.50 g 의 N-(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐)-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르를 20 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.65 ㎖ 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 다음, 70 ℃ 에서 16 시간동안 교반한다. 냉각후, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시켜, 수득된 880 mg 의 유상물을 5 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 이어서 170 mg 의 푸마르산을 첨가 및 농축시키고, 수득된 농축물을 에틸 에테르의 첨가에 의해 분말화하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 931 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C37H45N7O8·1.0H20·0.5Et20)) :
계산치 () : C, 60.76; H, 6.80; N, 12.72
실측치 () : C, 60.71; H, 6.85; N, 12.34
실시예 122
이소프로필 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로 [1,5-b]피리다진-2-일]카르복실레이트의 제조
653 mg 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 10 ㎖ 의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고, 88 mg 의 60광유중 수소화 나트륨 분산액을 첨가한 다음, 감압하 실온에서 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물에, 483 mg 의 이소프로필 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일)카르복실레이트를 빙냉 조건하에 첨가하고, 일정한 온도를 유지하면서 3.5 시간동안 교반한다. 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 으로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 침전된 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 462 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 126-127 ℃
원소 분석 (C30H35N5O4) :
계산치 () : C, 68.03; H, 6.66; N, 13.22
실측치 () : C, 68.01; H, 6.79; N, 13.42
실시예 123
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]카르복실산의 제조
1.85 g 의 이소프로필 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]카르복실레이트를 18 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3.8 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 3.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 4.5 로 맞춘다. 에탄올-아세톤 (1:2) 을 첨가하여 상기 혼합물을 결정화하고, 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 1.33 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 173-177 ℃
원소 분석 (C27H29N5O4·2.5H20) :
계산치 () : C, 60.89; H, 6.43; N, 13.15
실측치 () : C, 60.86; H, 6.21; N, 13.06
실시예 124
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신의 제조
1.71 g 의 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르를 6 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 4.5 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 실온에서 2 시간동안 교반한다. 빙냉 조건하에서, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 5 로 맞춘다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 1.24 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 247-249 ℃
원소 분석 (C31H37N6O4·1.0H20) :
계산치 () : C, 63.14; H, 6.67; N, 16.63
실측치 () : C, 63.09; H, 6.81; N, 16.70
실시예 125
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]글리신의 제조
928 mg 의 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르를 7 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 2.2 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 1 N 염산을 첨가하여 상기 혼합물의 pH 를 4.5 로 맞춘다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물, 아세톤 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 443 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 256-258 ℃
원소 분석 (C29H33N7O4·1.5H20) :
계산치 () : C, 61.04; H, 6.36; N, 17.18
실측치 () : C, 61.29; H, 6.28; N, 17.35
실시예 126
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르 1.5 푸마레이트의 제조
986 mg 의 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로 [1,5-b]피리다진-2-일]카르복실산 및 0.38 ㎖ 의 N-에틸디이소프로필아민을 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 361 mg 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 다음, 실온에서 3 시간동안 교반한다. 372 mg 의 2-아미노이소부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 43 시간동안 교반한 다음, 60 ℃ 에서 5 시간동안 교반한다. 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 으로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:1:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 5 ㎖ 의 에탄올에 용해시킨 다음, 139 mg 의 푸마르산을 첨가하고, 다시 농축시킨다. 에탄올-에틸 아세테이트 (1:3) 을 첨가하여 결정화하고, 침전된 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 581 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 127-130 ℃
원소 분석 (C39H46N6O11)) :
계산치 () : C, 60.45; H, 5.98; N, 10.85
실측치 () : C, 60.06; H, 5.91; N, 10.80
실시예 127
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르의 제조
1.17 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.891 g 의 N-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 10 ㎖ 의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 0.517 ㎖ 의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하고, 오일 배쓰 (90-100℃) 에서 15 시간동안 교반시킨다. 냉각후, 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 에틸 아세테이트-에테르 (1:1) 로 재결정하여, 0.629 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 158-160 ℃
원소 분석 (C33H40N6O4) :
계산치 () : C, 67.79; H, 6.90; N, 14.37
실측치 () : C, 67.52; H, 6.92; N, 14.13
실시예 128
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-이소프로필이미다조[1,2-b]피리다진 히드로클로라이드의 제조
2.60 g 의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민, 0.783 g 의 6-클로로-2-이소프로필이미다조[1,2-b]피리다진 및 0.133 g 의 요오드화 칼륨을 190 ℃ 질소기류하에서 5 시간동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃ 로 냉각시키고, 2 ㎖ 의 에탄올을 한방울씩 적가한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 이 혼합물에, 탄산 수소 나트륨 (0.40 g) 수용액을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2 회에 걸쳐 추출한다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (500:25:1, 이어서 50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 메탄올에 용해시키고, 10염화 수소/메탄올 용액 3 ㎖ 를 첨가하고, 감압하에서 농축시켜, 1.13 g 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C30H38N5OCl·0.75H20) :
계산치 () : C, 67.52; H, 7.46
실측치 () : C, 67.32; H, 7.42
실시예 129
에틸 2-[6-[3-[4-[페닐(2-티에닐)메틸아미노]피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드의 제조
1.44 g 의 4-[페닐(2-티에닐)메틸아미노]-1-피페리딘프로판아민 및 585 mg 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 3 ㎖ 의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 170 ℃ 오일 배쓰에서 4 시간동안 교반한다. 냉각후, 에탄올과 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.86 ㎖ 의 4 N 에틸 아세테이트중 염화 수소 용액을 첨가한 다음, 다시 농축시킨다. 상기 잔류물에 에탄올-에틸 아세테이트 (1:4) 를 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜, 609 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 175-178 ℃
원소 분석 (C31H43N6O2SCl3·1.0H20) :
계산치 () : C, 54.11; H, 6.59; N, 12.21
실측치 () : C, 54.17; H, 6.49; N, 12.08
실시예 130
에틸 2-[6-[3-[4-(히드록시디페닐메틸)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
427 mg 의 4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘프로판아민 및 235 mg 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 160 ℃ 에서 3.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 에탄올과 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 N 에틸 아세테이트중 염화 수소 용액 0.23 ㎖ 를 첨가한 다음, 다시 농축시킨다. 에틸 에테르를 상기 잔류물에 첨가하고, 분말을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 216 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C33H43N5O3Cl2·1.0H20·0.5Et20) :
계산치 () : C, 61.49; H, 7.37; N, 10.24
실측치 () : C, 61.47; H, 7.36; N, 9.87
실시예 131
에틸 2-[6-[3-[3-(디페닐메톡시)피롤리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
1.53 g 의 3-(디페닐메톡시)-1-피롤리딘프로판아민 및 660 mg 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 3 ㎖ 의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 170 ℃ 오일 배쓰에서 8 시간동안 교반한다. 냉각후, 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.81 ㎖ 의 4 N 에틸 아세테이트중 염화 수소 용액을 첨가한 다음, 다시 농축시킨다. 상기 잔류물에 에틸 에테르를 첨가하고, 분말을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 877 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
비정질
원소 분석 (C32H41N5O3Cl2·1.0H20) :
계산치 () : C, 60.75; H, 6.85; N, 11.07
실측치 () : C, 60.50; H, 6.55; N, 10.81
실시예 132
에틸 2-[6-[3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-옥시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
1.69 g 의 4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-옥시)피페리딘프로판아민 및 645 mg 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 3 ㎖ 의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 170 ℃ 오일 배쓰에서 7 시간동안 교반한다. 냉각후, 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 용액을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 잔류물을 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 (100:1:2)). 목적하는 분획을 수집하고, 농축시켜, 340 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
참고예 1
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올의 제조
2.67 g 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 20 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.09 ㎖ 의 3-브로모프로판올 및 1.66 g 의 탄산 칼륨을 첨가한 다음, 실온에서 40 시간동안 교반한다. 빙수를 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 건조 생성물을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)). 목적하는 분획을 수집하고 농축시켜 2.32 g 의 표제 화합물을 수득한다.
참고예 2
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘부탄올의 제조
1.05 g 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.57 ㎖ 의 4-브로모부틸 아세테이트 및 652 mg 의 탄산 칼륨을 첨가한 다음, 50 ℃ 에서 3 시간동안 교반한다. 빙수를 첨가한 다음, 에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 건조 생성물을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 15 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 8 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 1 N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 건조 생성물을 감압하에서 농축시킨 후, 결정성 침전물을 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 1.21 g 의 표제 화합물을 수득한다.
참고예 3
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘헥산올의 제조
1.00 g 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.49 ㎖ 의 6-브로모헥산올, 0.56 g 의 요오드화 나트륨 및 0.62 g 의 탄산 칼륨을 첨가한 다음, 100 ℃ 에서 1 시간동안 교반한다. 빙수를 첨가한 다음, 에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)). 목적하는 분획을 수집하고 농축시켜 1.24 g 의 표제 화합물을 수득한다.
참고예 4
4-(디페닐메톡시)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페리딘의 제조
1.30 g 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.52 ㎖ 의 2-(2-클로로에톡시)에탄올, 0.73 g 의 요오드화 나트륨 및 0.81 g 의 탄산 칼륨을 첨가한 다음, 100 ℃ 에서 1 시간동안 교반한다. 빙수를 첨가한 다음, 에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)). 목적하는 분획을 수집하고 농축시켜 1.47 g 의 표제 화합물을 수득한다.
참고예 5
4-(디페닐메틸)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진의 제조
1.00 g 의 1-(디페닐메틸)피페라진을 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.42 ㎖ 의 2-(2-클로로에톡시)에탄올, 0.59 g 의 요오드화 나트륨 및 0.66 g 의 탄산 칼륨을 첨가한 다음, 100 ℃ 에서 1 시간동안 교반한다. 빙수를 첨가한 다음, 에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 상기 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (10:10:1)). 목적하는 분획을 수집하고 농축시켜 1.47 g 의 표제 화합물을 수득한다.
참고예 6
2-tert-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
A 공정 : N-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미독심의 제조
36 g 의 N,N-디메틸피발아미드를 85 ㎖ 의 톨루엔에 용해시키고, 빙냉 조건하에서 11.3 ㎖ 의 옥시염화 인을 한방울씩 적가하고, 이어서 실온에서 24 시간동안 교반시킨다. 이 용액에, 12.0 g 의 3-아미노-6-클로로피리다진을 첨가하고, 이어서 60-70 ℃ 로 24 시간동안 교반한다. 냉각후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 2 N 수산화 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다 (용리액 = 헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민 (50:50:2)). 목적하는 분획을 수집하여 6.38 g 의 N,N-디메틸-N'-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미딘을 수득한다. 모액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.07 g 의 아미딘을 수득한다. 수득된 12.45 g 의 아미딘 유도체를 100 ㎖ 의 메탄올에 용해시키고, 4.31 g 의 메탄올중 히드록실아민 히드로클로라이드 용액을 첨가하고, 이어서 실온에서 2 시간동안 교반한다. 감압하에서 메탄올을 농축시켜 부피를 반으로 줄이고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 10.44 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 128-130 ℃
원소 분석 (C9H13N4OCl) :
계산치 () : C, 47.27; H, 5.73; N, 24.50///
실측치 () : C, 47.28; H, 5.59; N, 24.34
공정 B:
4.07 g 의 N-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미드옥심을 170 ml 의 클로로포름에 현탁 시키고; 8.3 ml 의 옥시염화인을 한방울씩 가한후, 5 시간 동안 가열 및 환류시킨다. 냉각후, 빙수 및 2 N 의 수산화 나트륨 수용액을 가하고, 그후 클로로포름으로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축한 후, 잔류물은 헥산: 에틸 아세테이트 (5:1) 로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 농축하여 표제 화합물 1.12 g 을 수득한다.
융점 : 95-97 ℃
원소 분석 (C9H11N4Cl·0.3H2O):
계산치 () : C, 50.03; H, 5.41; N, 25.93
실측치 () : C, 50.23; H, 5.12; N, 25.90
참고예 7
메틸 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조
공정 A: 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산
10.0 g 의 6-클로로-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 빙냉 조건하에서 55 ml 의 농축 황산에 가하고; 19.4 g 의 중크롬산 나트륨 이수화물을 일정한 온도에서 소량씩 가한 후, 실온에서 4 일간 교반한다. 빙냉 조건하에서, 약 200 ml 의 빙수를 가하고; 침전된 결정은 여과로 수집하며, 물 및 에틸 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 9.74 g 을 수득한다.
융점 : 221 ℃ (분해)
원소 분석 (C6H3N4O2Cl):
계산치 () : C, 36.29; H, 1.52; N, 28.22
실측치 () : C, 35.96; H, 1.59; N, 28.12
공정 B:
3.02 g 의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산을 50 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 3.15 ml 의 N-에틸디이소프로필아민을 가한 후, 1.14 ml 의 요오드화 메틸을 빙수 냉각 조건하에서 교반하면서 가한다. 실온에서 19 시간 동안 교반 후, 약 200 ml 의 빙수를 가하고; 침전된 결정은 여과로 수집하며, 물 및 에틸 에테르로 세척한다. 모액은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고; 수득된 결정은 상기 세척액과 화합 및 건조시켜 표제 화합물 2.91 g 을 수득한다
융점 : 208-209 ℃
원소 분석 (C7H5N4O2Cl):
계산치 () : C, 39.55; H, 2.37; N, 26.35
실측치 () : C, 39.65; H, 2.46; N, 26.34
참고예 8
에틸 2-(-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일) - 2 -메틸프로피오네이트의 제조
방법 A:
공정 A: 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트
11.2 g 의 3-아미노-6-클로로피리다진을 150 ml 의 에탄올에 현탁시키고; 28.6 g 의 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 가한 후, 24 시간 동안 가열 및 환류 시킨다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하여 pH 7 로 조정하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (2 : 3) 으로 용리되는 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 표제 화합물 12.7 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 3.89 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.05, 7.85 (각기 1H, d, J = 9Hz), 7.95 (1H, s).
공정 B:
6.8 g 의 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 50 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 용액을 빙수 냉각 조건 하에서 교반하면서 광물유 중에 있는 60 수소화 나트륨 분산액 2.46 g 을 소량씩 가한 후, 실온에서 30 분간 교반한다. 빙수 냉각 조건하에, 4.36 ml 의 요오드화 메틸을 가하고, 그후 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 빙수를 붓고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (2:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 농축하여 표제 화합물 4.06 g 을 수득한다.
융점 : 64-65 ℃
원소 분석 (C12H14N3O2Cl):
계산치 () : C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70
실측치 () : C, 53.85; H, 5.16; N, 15.80
방법 B:
표제 화합물은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
80.0 g 의 3-아미노-6-클로로피리다진, 201 g 의 에틸 4-브로모-2,2-디메틸 -3-옥소부타노에이트 및 131 g 의 인산 일수소 이나트륨을 300 ml 의 에탄올에 현탁시키고, 그후 8 시간 동안 가열 및 환류 시킨다. 300 ml 의 물을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 화합된 유기층을 600 ml 의 물로 2 회 및 300 ml 의 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 활성 탄소로 처리하며, 여과 및 감압하에 농축한다. 잔류물은 200 ml 의 디이소프로필 에테르에 용해시키고; 불용성 물질은 여과로 제거하고 여액은 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 100:1, 2:1 및 1:1) 를 수행하고 헥산으로 재결정하여 표제 화합물 (99.3 g) 을 수득한다.
참고예 9
메틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
10.1 g 의 3-아미노-6-클로로피리다진을 120 ml 의 메탄올에 현탁시키고; 23.5 g 의 메틸 4-클로로아세토아세테이트를 가한 후, 20 시간 동안 가열 및 환류 시킨다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하여 pH 7 로 조정하고, 그후 에틸 에테르로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (1 : 4) 로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 메틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트 9.15 g 을 수득하고, 이것을 10 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키며; 용액은 빙수 냉각 조건하에 교반하면서, 3.5 g 의 광물유중에 분산된 60 수소화 나트륨을 소량씩 가하고, 그후 실온에서 30 분간 교반한다. 빙수 냉각 조건하에, 6.3 ml 의 요오드화 메틸을 가한 후, 5 시간 동안 실온에서 교반한다. 빙수를 붓고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산:에틸 아세테이트 (1:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 문획을 수집 및 농축하여 표제 화합물 14.1 g 을 수득한다.
융점: 92-93 ℃
원소 분석 (C11H12N3O2Cl):
계산치 () : C, 52.08; H, 4.77; N, 16.56
실측치 () : C, 52.01; H, 4.60; N, 16.59
참고예 10
2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산의 제조
1.40 g 의 메틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 15 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고; 9 ml 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축한 후, 잔류물은 1 N 염산을 가하여 pH 4 가 되도록 조정하며; 침전된 결정은 여과로 수집하여 표제 화합물 1.06 g 을 수득한다.
융점: 159-161 ℃
원소 분석 (C10H10N3O2Cl):
계산치 () : C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53
실측치 () : C, 50.36; H, 4.34; N, 17.32
참고예 11
t-부틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
0.863 g 의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산을 10 ml 의 톨루엔에 현탁시키고; 2.6 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈을 가한 후, 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축한 후, 에틸 에테르를 잔류물에 가하고; 분리된 결정은 수집 및 건조하여 표제 화합물 0.52 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.43 (9H, s), 1.64 (6H, s), 7.02, 7.87 (각기 1H, d, J=9Hz), 7.84 (1H, s).
참고예 12
6-클로로-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
2.69 g 의 6-클로로-2-히드록시이미다조[1,2-b]피리다진을 30 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고; 광물 유 중에 있는 838 mg 의 60 수소화 나트륨 분산액을 소량씩 가한 후, 실온에서 30 분간 교반한다. 빙수 냉각 조건하에서, 1.2 ml 의 요오드화 메틸을 가한 후, 실온에서 3 일간 교반한다. 빙수를 가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출한 후; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고, 잔류물은 헥산: 에틸 아세테이트 (5:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집 및 농축하여 표제 화합물 1.05 g 을 수득한다.
융점: 134-136 ℃
원소 분석 (C7H6N3OCl):
계산치 () : C, 45.79; H, 3.29; N, 22.89
실측치 () : C, 45.68; H, 3.27; N, 22.79
참고예 13
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘펜탄아민의 제조
3.70 g 의 포타슘 프탈이미드를 20 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 5.4 ml 의 1,5-디클로로펜탄을 가하고, 그후 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고, 잔류물은 헥산: 에틸 아세테이트 (4:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 4.68 g 의 N-(5-브로모펜틸)프탈이미드를 오일 물질로 수집한다. 4.68 g 의 N-(5-브로모펜틸)프탈이미드 및 4.25 g 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 30 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 2.42 g 의 탄산 칼륨을 가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산-에틸 아세테이트-트리에틸아민 (50:50:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 6.67 g 의 N-[5-[4-디페닐메톡시)피페리디노]펜틸]프탈이미드를 오일 물질로 수집한다. 6.6 g 의 N-[5-[4-디페닐메톡시)피페리디노]펜틸]프탈이미드를 30 ml 의 에탄올에 용해시키고; 0.694 g 의 히드라진 일수화물을 가한 후, 3 시간 동안 열 환류 시킨다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하며; 침전된 결정은 수집하고, 1 N 수산화 나트륨 수용액 15 ml 및 물 20 ml 에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 수득된 결정을 수집하여 표제 화합물 3.29 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.2-1.9 (18H, m), 3.3-3.6 (1H, m), 5.52 (1H, s), 7.1-7.4 (10H, m).
참고예 14
3-[4-(디페닐메톡시) 피페리디노]-2-히드록시프로필아민의 제조
3.70 g 의 포타슘 프탈이미드를 20 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 2.58 ml 의 에피브로모히드린을 가하고, 그후 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물에 에틸 에테르를 가하며; 침전된 결정을 수집하여 3.7 g 의 N-(옥실란-2-메틸)프탈이미드를 수득한다. 0.61 g 의 N-(옥실란-2-메틸)프탈이미드 및 0.802 g 의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ml 의 에탄올에 용해시킨 후, 2 시간 동안 열환류 한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 1.30 g 의 N-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노-2-히드록시프로필]프탈이미드를 오일 물질로 수집한다. 오일 물질을 10 ml 의 에탄올에 용해시키고; 0.14 ml 의 히드라진 일수화물을 가한 후, 3 시간 동안 열 환류 시킨다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 에탄올을 잔류물에 가하며; 침전된 결정을 1 N 수산화 나트륨 수용액 3 ml 및 물 10 ml 에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한다. 목적 생성물을 감압하에 농축하고; 수득된 결정을 수집하여 표제 화합물 0.76 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.2-3.0 (12H, m), 3.3-3.55 (1H, m), 3.55-3.8 (1H, m), 5.52 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m).
참고예 15
4-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-1-피페리딘프로판아민의 제조
25 g 의 4,4'-디플루오로벤조페논을 에탄올-테트라히드로푸란 (180 ml - 60 ml) 에 용해시키고; 2.16 g 의 수소화 붕소 나트륨을 빙냉 조건하에 가한 후, 실온에서 30 분간 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축하고; 잔류물을 빙수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 수득된 오일상 물질을 800 ml 의 톨루엔에 용해시키고; 11.6 g 의 4-히드록시피페리딘 및 23.7 g 의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 가하고, 그후 2 시간 동안 열환류 한다. 냉각 후, 혼합물은 감압하에 농축하고; 빙수 및 130 ml 의 1N 수산화 나트륨 수용액을 가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 수득된 오일상 물질 (34.5 g) 을 100 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 16.3 g 의 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 및 10.5 g 의 탄산 칼륨을 가하고, 그후 실온에서 20 시간동안 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산-에틸 아세테이트 (1:2) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 오일상 물질로서 20.5 g 의 N-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]피페리디노]프로필]프탈이미드를 수득한다. 20.5 g 의 이 오일상 물질을 150 ml 의 에탄올에 용해시키고; 2.02 ml 의 히드라진 일수화물을 가한 후 3 시간 동안 열환류한다. 냉각후, 혼합물은 감압하에 농축하고; 에탄올을 잔류물에 가하며; 침전된 결정을 수집하고, 40 ml 의 1N 수산화 나트륨 수용액에 용해시키고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1) 로추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하여 오일상 물질로서 표제 화합물 12.07 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.5-2.2 (10H, m), 2.36 (2H, d, J=7 Hz), 2.74 (2H, d, J=7 Hz), 3.3-3.5 (1H, m), 5.47 (1H, s), 6.9-7.4 (8H, m).
참고예 16
4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]-1-피페리딘프로판아민의 제조
25 g 의 4,4'-디메틸벤조페논을 에탄올-테트라히드로푸란 (180 ml - 60 ml) 에 용해시키고; 2.23 g 의 수소화 붕소 나트륨을 빙냉 조건하에 가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축하고; 빙수를 잔류물에 가하고; 침전된 결정은 수집 및 건조하며; 수집된 결정(30.5 g) 은 800 ml 의 톨루엔에 용해시키고; 11.9 g 의 4-히드록시피페리딘 및 24.9 g 의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 가하고, 그후 3 시간 동안 열환류 한다. 냉각 후, 혼합물은 감압하에 농축하고; 100 ml 의 빙수 및 140 ml 의 1N 수산화 나트륨 수용액을 가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민 (90: 10: 1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 오일상 물질로서 32.8 g 의 4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]피페리딘을 수득한다. 16.4 g 의 4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]피페리딘을 100 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 14.2 g 의 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 및 8.15 g 의 탄산 칼륨을 가하고, 그후 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산-에틸 아세테이트 (1:2) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 21.1 g 의 N-[3-[4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]피페리디노]프로필]프탈이미드를 오일상 물질로서 수득한다. 20.5 g 의 이 오일상 물질을 150 ml 의 에탄올에 용해시키고; 2.18 ml 의 히드라진 일수화물를 가하고, 그후 3 시간 동안 열환류한다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 에탄올을 잔류물에 가하고; 침전된 결정을 수집하며, 이것을 40 ml 의 1 N 수산화 나트륨 수용액에 용해시키고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1) 로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조 시킨다. 건조 생성물을 감압하에 농축하여 오일상 물질로서 표제 화합물 10.5 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.4-2.9 (14H, m), 2.31 (6H, s), 3.3-3.50 (1H, m), 5.46 (1H, s), 7.11, 7.22 (각기 4H, d, J=8 Hz).
참고예 17
N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르의 제조
0.593 g 의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 7.5 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고; 0.535 g 의 N,N'-카르보닐디이미다졸 및 0.46 g 의 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 가한 후, 실온에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에, 0.457 ml 의 트리에틸아민을 가하고, 그후 1 시간 동안 더 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척 및 건조시켜 표제 화합물 0.749 g 을 수득한다.
융점: 190-191 ℃
원소 분석 (C11H11N4O3Cl):
계산치 () : C, 46.74; H, 3.92; N, 19.82
실측치 () : C, 46.70; H, 4.03; N, 19.75
참고예 18
2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온아미드의 제조
1.20 g 의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산을 8 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.892 g 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가한 후, 실온에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에, 0.321 g 의 염화 암모늄 및 0.832 ml 의 트리에틸아민을 빙냉 조건하에 가하고, 그후 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척 및 건조시켜 표제 화합물 0.697 g 을 수득한다.
융점: 194-195 ℃
원소 분석 (C10H11N4OCl):
계산치 () : C, 50.32; H, 4.65; N, 23.47
실측치 () : C, 50.34; H, 4.60; N, 23.43
참고예 19
N,N-디메틸2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온아미드의 제조
0.959 g 의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산을 6 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.714 g 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가한 후, 실온에서 60 분간 교반한다. 이 혼합물에, 0.392 g 의 디메틸아민 히드로클로라이드 및 0.665 ml 의 트리에틸아민을 빙냉 조건하에 가하고, 그후 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 염수를 반응 혼합물에 가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 에틸 아세테이트 : 메탄올 (95:5) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집 및 농축하고; 수득된 결정은 여과로 수집하여 표제 화합물 0.608 g 을 수득한다.
융점: 149-151 ℃
원소 분석 (C12H15N4OCl):
계산치 () : C, 54.04; H, 5.67; N, 21.01
실측치 () : C, 53.90; H, 5.85; N, 21.04
참고예 20
2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로판올의 제조
0.719 g 의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산을 15 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고; 0.535 g 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가한 후, 실온에서 60 분간 교반한다. 이 혼합물에, 1.15 g 의 테트라-n-부틸암모늄 보로히드라이드를 빙냉 조건하에서 가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 2 ml 의 5 N 염산을 반응 혼합물에 가한 후, 감압하에 농축한다. 잔류물은 탄산 나트륨 수용액을 가하여 pH 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획은 수집 및 농축하고; 수득된 결정은 여과로 수집하여 표제 화합물 0.488 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (6H, m), 3.72 (2H, s), 7.04, 7.82 (각기 1H, d, J=9.5 Hz), 7.76 (1H, s).
참고예 21
N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르의 제조
1.28 g 의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 12 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고; 1.16 g 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가한 후, 실온에서 30 분간 교반한다. 반응 혼합물에, 1.20 g 의 2-아미노이소부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 및 1.00 ml 의 트리에틸아민을 가한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고; 여액을 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 여과로 수집된 상기 결정과 화합시키고 헥산 : 에틸 아세테이트 (2:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 1.20 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.70 (6H, s), 4.25, (2H, q, J=7.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.87 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.41 (1H, s).
참고예 22
에틸2-(3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
4.07 g 의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 60 ml 의 에틸 아세테이트에 현탁시키고; 2.13 g 의 N-클로로숙신이미드를 가한 후, 4 시간 동안 열환류 한다. 냉각 후, 물을 가하고, 그후, 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (5:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 4.48 g 을 수득한다.
융점: 66-67 ℃
원소 분석 (C12H13N3O2Cl2):
계산치 () : C, 47.70; H, 4.34; N, 13.91
실측치 () : C, 47.67; H, 4.23; N, 13.93
참고예 23
메틸 2-(6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
공정 A: 메틸 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트의 제조
15.3 g 의 6-아미노-3-클로로-4-메틸피리다진을 메탄올 200 ml 에 현탁시키고; 25.0 ml 의 메틸 4-클로로아세토아세테이트를 가한 후, 36 시간 동안 열 환류한다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하여 pH 7 로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (1:4) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 표제 화합물 14.3 g 을 수득한다.
융점 : 98-99 ℃
원소 분석 (C10H10N3O2Cl):
계산치 () : C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53
실측치 () : C, 50.07; H, 4.25; N, 17.74
공정 B:
광물 유 중에 있는 4.8 g 의 60 수소화 나트륨 분산액을 150 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고; 이 현탁액을 빙냉 조건하에서 교반하면서, 11.4 g 의 메틸 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 소량씩 가한 후; 실온에서 30 분간 교반한다. 빙냉 조건하에서, 7.5 ml 의 요오드화 메틸을 가한 후, 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 빙수를 붓고, 그후, 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (1:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획은 수집 및 농축하여 표제 화합물 9.17 g 을 수득한다.
융점 : 109-110 ℃
원소 분석 (C12H14N3O2Cl):
계산치 () : C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70
실측치 () : C, 53.96; H, 5.19; N, 15.86
참고예 24
이소프로필 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로펜타카르복실레이트의 제조
공정 A: 메틸 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로펜탄카르복실레이트의 제조
5.48 g 의 메틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 42 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 이 용액을 빙냉 조건하에서 교반하면서, 광물유중에 있는 60 수소화 나트륨 분산액 1.07 g 을 소량씩 가하고; 그후 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 빙냉 조건하에, 3.19 ml 의 1,4-디브로모부탄을 한 방울씩 가하고, 그후 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 빙수를 붓고, 그후, 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 에틸 아세테이트 : 헥산 (1:3) 으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 1.72 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.85 (4H, m), 2.10-2.38 (2H, m), 2.42-2.68 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.84 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=8.6 Hz).
공정 B:
30 ml 의 2-프로판올에, 0.81 ml 의 농축 황산을 용해시키고; 1.7 g 의 메틸 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로펜탄카르복실레이트를 가하고, 그후 7.5 시간 동안 열 환류 시킨다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고, 중탄산 나트륨 수용액을 가하여 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 침전된 결정을 여과로 수집하며, n-헥산으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 1.30 g 을 수득한다. 여액을 감압하에 농축하고; 잔류물을 헥산 : 에틸 아세테이트 (3:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축하고 건조하여 표제 화합물 356 mg 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.68-1.85 (4H, m), 2.13-2.32 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 4.94-5.13 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=9.4 Hz).
참고예 25
이소프로필 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복실레이트의 제조
공정 A: 메틸 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복실레이트의 제조
5.93 g 의 메틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 45 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 이 용액을 빙냉 조건하에서 교반하면서, 광물유중에 있는 60 수소화 나트륨 분산액 2.31 g 을 소량씩 가하고; 그후 실온에서 40 분 동안 교반한다. 빙냉 조건하에, 2.49 ml 의 1,2-디브로모에탄을 한 방울씩 가하고, 그후 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 빙수를 붓고, 그후, 에틸 아세테이트로 추출하며; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (2:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 3.67 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.68 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 3.75 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1H, s).
공정 B:
70 ml 의 2-프로판올에, 1.82 ml 의 농축 황산을 용해시키고; 3.44 g 의 메틸 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복실레이트를 가하고, 그후 7.5 시간 동안 열 환류 시킨다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고, 중탄산 나트륨 수용액을 가하여 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 침전된 결정을 여과로 수집하며, 에테르 및 헥산으로 세척 및 건조하여 표제 화합물 1.98 g 을 수득한다. 여액을 감압하에 농축하고; 잔류물을 헥산 : 에틸 아세테이트 (5:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축 및 건조하여 표제 화합물 650 mg 을 수득한다.
융점 : 112-114 ℃
원소 분석 (C13H14N3O2Cl):
계산치 () : C, 55.82; H, 5.04; N, 15.02
실측치 () : C, 55.75; H, 5.17; N, 14.99
참고예 26
에틸 2-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
공정 A: 에틸 6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트의 제조
2.44 g 의 3-아미노-6-클로로피리다진을 37 ml 의 에탄올에 현탁시키고; 8.40 g 의 에틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트를 가하고, 그후 18 시간 동안 열환류한다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 중탄산 나트륨 수용액을 가하여 pH 7 로 조정하고; 에틸 에테르를 가하며; 침전물을 여과로 수집하고 에틸 에테르로 추출하고; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (1:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하여 표제 화합물 2.63 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=9.6 Hz).
공정 B:
40 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 5.41 g 의 에틸 6-클로로-3-메틸이미다조 [1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 용해시키고; 이 용액을 빙냉 조건하에 교반하면서, 광물유 중에 있는 60 수소화 나트륨 분산액 1.87 g 을 소량씩 가한 후; 실온에서 40 분간 교반한다. 빙냉 조건하에서, 3.32 ml 의 요오드화 메틸을 가하고, 그후 15 시간 동안 실온에서 교반한다. 빙수를 붓고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (3:1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 2.69 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (6H, s), 2.48 (3H, s), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.21 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=9.6 Hz).
참고예 27
에틸 6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트의 제조
12.9 g 의 3-아미노-6-클로로피리다진을 250 ml 의 에탄올에 현탁시키고; 18.1 g 의 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트를 가한 후, 6 시간 동안 열환류한다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 중탄산 나트륨 수용액을 가하여 pH 7 로 조정하고; 에틸 에테르를 가하며; 침전물을 여과로 수집하고 에틸 에테르로 추출하며; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 에탄올-1N 수산화 나트륨 수용액 (1:1) 을 가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고; 여액을 다시 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트를 가하여 결정화 하고 여과로 수집하여 표제 화합물 3.09 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.74 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.85 (1H, d, J=9.6 Hz).
참고예 28
N-(6-클로로 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르의 제조
2.86 g 의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산 및 2.72 ml 의 N-에틸디이소프로필아민을 30 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고; 2.63 g 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가하고, 그후 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에, 2.21 g 의 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 가하고, 그후 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 물을 가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물 및 에테르로 세척 및 건조하여 표제 화합물 2.93 g 을 수득한다.
융점 : 175-177 ℃
원소 분석 (C10H10N5O3Cl):
계산치 () : C, 42.34; H, 3.55; N, 24.69
실측치 () : C, 42.40; H, 3.56; N, 24.76
참고예 29
에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2,b]피리다진-2-일)-2-에틸부타노에이트의 제조
공정 A: 에틸 4-브로모-2,2-디에틸-3-옥소부타노에이트의 제조
11.5 g 의 에틸 2,2-디에틸-3-옥소부타노에이트를 아세트산에 용해시키고; 50 ml 의 아세트산에 있는 25 브롬화수소산 용액 1 ml 를 가하고, 10 ml 의 아세트산에 있는 3.50 ml 의 브롬 용액을 수욕에서 한방울 씩 가한다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산에 용해시키고, 물, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 16.4 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0.65-0.90 (6H, m), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.80-2.15 (4H, m), 4.09 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz).
공정 B:
13.2 g 의 에틸 4-브로모-2,2-디에틸-3-옥소부타노에이트, 5.89 g 의 3-아미노-6-클로로피리다진 및 5.76 g 의 중탄산 나트륨을 33 ml 의 에탄올에 현탁시킨 후, 1 일 동안 열환류한다. 냉각 후, 물을 가하고, 이어서 디이소프로필 에테르로 추출하며; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (4 : 1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 5.20 g 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 68-70 ℃
원소 분석 (C14H18N3O2Cl):
계산치 () : C, 55.85; H, 6.13; N, 14.21
실측치 () : C, 55.86; H, 6.07; N, 13.99
참고예 30
4-(디페닐메틸아미노)-1-피페리딘프로판아민의 제조
공정 A: N-[3-[4-(디페닐아미노메틸)피페리디노]프로필]프탈이미드의 제조
7.38 g 의 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 및 7.07 g 의 4-(디페닐메틸아미노)피페리딘을 80 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 4.04 g 의 탄산 칼륨을 가한 후, 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 붓고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 : 트리에틸아민 (50 : 50 : 2) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 오일상 물질로서 표제 화합물 9.65 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.08-1.30 (2H, m), 1.42-1.64 (2H, m), 1.74-1.92 (4H, m), 2.25-2.42 (1H, m), 2.34 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.65-2.83 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.96 (1H, s), 7.12-7.40 (10H, m), 7.65-7.73 (2H, m), 7.78-7.88 (2H, m).
공정 B:
40 ml 의 에탄올에 9.65 g 의 N-[3-[4-(디페닐아미노메틸)피페리디노]프로필]프탈이미드를 용해시키고; 1.08 ml 의 히드라진 일수화물을 가하고, 그후 3.5 시간 동안 열 환류 시킨다. 냉각 후, 디이소프로필 에테르를 반응 혼합물에 가하고; 침전된 결정을 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하며, 45 ml 의 1 N 수산화 나트륨 수용액, 20 ml 의 테트라히드로푸란 및 20 ml 의 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물 및 포화 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 4.02 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.23-1.67 (4H, m), 1.82-1.98 (4H, m), 2.29-2.36 (2H, m), 2.32-2.52 (1H, m), 3.73 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.71 (2H, d, J=6.8 Hz), 2.73-2.9 (2H, brm), 5.02 (1H, s), 7.10-7.57 (10H, m).
참고예 31
N-(3,6-디클로로이미다조 [1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르의 제조
0.86 g 의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 30 ml 의 에틸 아세테이트에 현탁시키고; 1.2 g 의 N-클로로숙신이미드를 가하고, 그후 20 시간 동안 열환류 한다. 냉각 후, 30 ml 의 테트라히드로푸란을 가하고; 혼합물은 티오 황산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 에틸 에테르를 잔류물에 가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화화합물 0.552 g 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.27 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.21, 7.91 (각기 1H, d, J=9.6 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.6 Hz).
참고예 32
N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)β-알라닌 에틸 에스테르의 제조
1.98 g 의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 N,N-디메틸포름아미드 25 ml 에 현탁시키고; 1.78 g 의 N,N'-디카르보닐이미다졸을 가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이 혼합물에, 1.69 g 의 β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 및 1.53 ml 의 트리에틸아민을 가하고, 3 시간 동안 더 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척및 건조하여 표제 화합물 2.57 g 을 수득한다.
융점 : 132-134 ℃
원소 분석 (C12H13N4O3Cl):
계산치 () : C, 48.58; H, 4.42; N, 18.88
실측치 () : C, 48.43; H, 4.33; N, 18.68
참고예 33
에틸 6-클로로-3-메틸이미다조 [1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조
5.83 g 의 3-아미노-6-클로로피리다진을 70 ml 의 에탄올에 현탁시키고; 9.75 g 의 메틸 3-브로모-2-옥소부틸레이트 및 8.6 ml 의 N-에틸디이소프로필아민을 가하고, 그후 5 시간 동안 열환류 한다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하여 pH 7 로 조정하고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 로 추출하고; 추출물은 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물 3.9 g 을 수득한다.
융점 : 170-171 ℃
원소 분석 (C10H10N3O2Cl):
계산치 () : C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53
실측치 () : C, 50.28; H, 4.18; N, 17.23
참고예 34
N-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르의 제조
3.9 g 의 에틸 6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트를 40 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 30 ml 의 1 N 수산화 나트륨수용액을 가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물은 감압하에 농축하고; 잔류물은 50 ml 의 물 및 1N-염산을 가하여 pH 4 로 조정하고; 침전된 결정은 여과로 수집하고 건조하여 2.55 g 의 6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 수득한다. 1.27 g 의 이 카르복실산을 20 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.07 g 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가하고, 그후 실온에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에, 0.922 g 의 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 및 0.915 ml 의 트리에틸아민을 가하고, 그후 3 시간 동안 더 교반한다. 60 ml 의 빙수를 반응 혼합물에 가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물 1.18 g 을 수득한다.
융점 : 192-195 ℃
원소 분석 (C12H13N4O3Cl):
계산치 () : C, 48.58; H, 4.42; N, 18.88
실측치 () : C, 48.65; H, 4.13; N, 18.93
참고예 35
6-클로로-2-이소프로필이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
메탄올 (60 ml) 중에 있는 3-메틸-2-부탄온 (5.17 g) 의 용액에, 브롬 (3.1 ml) 을 빙냉 조건하에 가하고, 그후 45 분간 교반한다. 이 혼합물에, 물 (30 ml) 을 가하고, 이어서 실온에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에, 물 및 헥산을 가하고; 유기 층을 분리하며; 수층은 헥산으로 추출한다. 화합된 유기층을 물 및 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하며, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 에탄올 (20 ml) 에 용해시키고; 3-아미노-6-클로로피리다진 (5.18 g) 및 탄산 수소 나트륨 (6.30 g) 을 가하고, 그후 3 시간 동안 열환류한다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고; 불용 물질을 여과로 제거하고; 유기층은 분리하며; 수층은 에틸 아세테이트로 추출한다. 화합된 유기층은 물로 세척하고 활성 탄으로 처리하며, 여과 및 감압하에 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고; 불용성 물질은 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트 3:1) 를 수행하고 헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (1.37 g) 을 수득한다.
융점 : 106-108 ℃
원소 분석 (C9H10N3Cl):
계산치 () : C, 55.25; H, 5.15; N, 21.48; Cl, 18.12
실측치 () : C, 55.35; H, 5.10; N, 21.50; Cl, 18.03
참고예 36
이소프로필6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조
2.14 g 의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산 및 5.57 ml 의 N-에틸디이소프로필아민을 30 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 3.23 ml 의 이소프로필 요오다이드를 가하고, 이어서 실온에서 10 시간 및 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 물을 가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 잔류물은 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 2.21 g 의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (3H, s), 1.49 (3H, s), 5.33-5.53 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=9.6 Hz).
참고예 37
N-(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐)-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르의 제조
1.52 g 의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산 및 1.45 ml 의 N-에틸디이소프로필아민을 15 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고; 1.37 g 의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에, 1.41 g 의 2-아미노이소부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 가하고, 이어서 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 이어서 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 로 추출하며; 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물을 감압하에 농축하고; 침전된 결정은 에틸 에테르로 세척하고, 여과로 수집 및 건조하여 1.48 g 의 표제 화합물을 수득한다. 여액은 감압하에 농축하고; 잔류물은 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 450 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.73 (6H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.94 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J=9.4 Hz).
참고예 38
이소프로필 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
18 ml 의 이소프로판올에, 995 mg 의 농축 황산을 용해시키고; 1.0 의 메틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 가한 후, 40 시간 동안 열환류한다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고, 중탄산 나트륨 수용액을 가하여 중성으로 하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조 생성물은 감압하에 농축하고; 침전된 결정은 수집하며, 헥산으로 세척하고 건조하여 794 mg 의 표제 화합물을 수득한다. 여액은 감압하에 농축하고; 잔류물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (5 : 1) 로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 분획을 수집 및 건조하여 215 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 100-101 ℃
원소 분석 (C13H16N3O2Cl):
계산치 () : C, 55.42; H, 5.72; N, 14.91
실측치 () : C, 55.46; H, 5.53; N, 14.94
실험예 1
기니아 피그의 히스타민 유발 피부 반응에 대한 효과
체중 약 500 g 의 하틀레이계 수컷 기니아 피그를 사용한다. 에테르 마취하에 배면 모발을 면도한 후, 1 ml 의 2.5 폰타민 스카이 블루 용액을 정맥내 주사하고, 이어서 0.1 ml 의 히스타민을 3 μm/ml 로 배면의 2 부위 (왼쪽 및 오른쪽) 에 피내 주사한다. 히스타민 주사 30 분 후, 동물들을 출혈로 살생하고 피부를 제거한다. 피부 안쪽에서 각 블루 스팟의 두 수직 직경 (mm) 을 측정하여, 곱하고; 두 곱에 대한 평균을 미세혈관 침투율로 설정한다. 시험 화합물을 5 아라비아 검 용액에 현탁시키고 히스타민 투여 1 시간 전에 0.2 ml/체중 100 g 의 부피로 경구 투여한다. 대조군인 동물들은 동일한 부피의 5 아라비아 검 용액을 투여한다. 표제 반응에 대한 샘플의 억제율은 식 1 을 사용하여 계산한다.
식 1
히스타민 유발 피부 반응 억제율 () = 100 x (1-약물 존재하의 혈관 침투율/대조군에서의 혈관 침투율)
결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
표 1 히스타민-유발 피부 반응에 대한 효과
실험예 2
1) 기니아 피그 호산구의 제조
하틀레이계 수컷 기니아 피그에, 2 ml 의 말 혈청 (바이오-휘테이커 사) 을 연속 8 주 동안 매주 한번씩 복강내 투여한다. 최종 투여 48 시간 후, 75 ml 의 생리 식염수를 복강내 투여하고, 그후, 염수를 회수하고 5 분간 400 x g 에서 원심분리한다. 생성된 침강물을 5 ml 의 퍼콜 용액 (밀도 (d)=1.07) 에 현탁시키고 다른 밀도의 퍼콜 용액 (밀도 (d)=1.112, 5 ml; d=1.095, 10 ml; d=1.090, 10 ml; d=1.085, 5 ml) 의 다층 상부에 적층한 후, 25 분간 (20 ℃) 1000 x g 에서 원심 분리한다. 밀도 1.112 및 1.095 간의 계면에 형성된 셀 층을 수집한다. 수집된 셀 침강물에 존재하는 적혈구는 저장 처리 (물에서 30 초간 현탁) 로 제거한다.
셀 침강물은 10 mM 헤페스를 함유하는 한크스 용액 (도진 가가꾸) (한크스-헤페스) 으로 3 회 세척하고 2 인간 혈청 알부민을 함유하는 한크스-헤페스 용액 (와코 퓨어 케미칼 인더스트리 또는 시그마) (한크스-헤페스-HSA) 에 5.56 x 106셀/ml 의 최종 농도가 될 때 까지 현탁시킨다. 호산구 순도는 90 이고, 생육성은 98 이상이다.
2) 화학주성 반응 (chemotactic reaction) 억제율의 측정
하부 쳄버로 작용하는 24-웰 페트리 디쉬에 LTB4를 함유하는 600 μl 의 한크스-헤페스-HSA 용액 (최종 농도 10-8M, 카스케이드 바이오케미칼 사) 을 옮기고, 그후 이산화 탄소 배양기에서 30 분간 37 ℃ 에서 배양한다. 별도로, 37 ℃ 에서 15 분간 미리 배양된 200 μl 의 호산구 현탁액 (5 x 106셀/ml) 을 상부 쳄버로 작용하는 케모탁시셀 (폴리카보네이트 막, 동공 크기 3 μm, 두께 10 μm) 에 가하고, 그후 상부 쳄버를 24-웰 페트리 디쉬에 부착한다. CO2배양기에서 반응 2 시간 후, 케모탁시셀을 제거하고; 생리심염수 내의 2 (w/v) EDTA 용액 60 μl 를 하부 쳄버내에 있는 액체에 가한다. 혼합물을 빙냉한 후, 하부 쳄버로 이동한 셀을 혈구 계수관 [코울터 카운터 (상품명)] 을 사용하여 계산한다. N,N-디메틸 포름아미드 (DMF) 에 용해된 시험 약을 최종 농도 10-5M 이 될 때 까지 상부 및 하부 쳄버 양쪽에 가한다.
식 2
화학주성 반응 억제율 = [1-(약물 존재하에 이동한 셀의 수/약물 부재하에 이동한 셀의 수] x 100
시험 물질 (1 x 10-5M) 에 의한 LTB4유발 케모택틱 반응의 억제율을 상기 식을 사용하여 계산한다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
표 2 기니아 피그 호산구의 LTB4유발 화학주성 반응에 대한 작용
제조예 1
(1) 실시예 6 의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 젤라틴 3.0 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 2.0 mg
실시예 6 에서 수득한 화합물 10.0 mg, 락토스 60.0 mg 및 옥수수 전분 35.0 mg 의 혼합물을 0.03 ml 의 10 젤라틴 수용액 (3.0 mg 의 젤라틴 함유) 을 사용하여 1 mm 메쉬 체를 통과시켜 과립화한 후, 40 ℃ 에서 건조시키고, 다시 체질한다. 수득한 과립을 2.0 mg 의 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 이어서 압축한다. 생성된 코어 정제는 슈크로스, 이산화 티탄, 탈크 및 아라비아 검의 수성 현탁액을 사용하여, 당 외막으로 피복한다. 피복된 정제는 밀랍으로 광을 내어 마무리된 피복 정제를 수득한다.
제조예 2
(1) 실시예 6 의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 가용성 녹말 7.0 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 3.0 mg
실시예 6 에서 수득한 화합물 10.0 mg 및 스테아르산 마그네슘 3.0 mg 을 혼합하고 0.07 ml 의 옥수수 전분 수용액 (7.0 mg 의 가용성 전분 함유) 을 사용하여 과립화한다. 생성된 과립을 건조하고 70.0 mg 의 락토스 및 50.0 mg 의 옥수수 전분과 혼합한 후, 압축하여 정제를 수득한다.
제조예 3
(1) 실시예 6 의 화합물 5.0 mg
(2) 염화 나트륨 20.0 mg
(3) 증류수를 가하여 2 ml 의 전체 양이 되도록 한다.
실시예 6 에서 수득한 화합물 5.0 mg, 염화 나트륨 20.0 mg 을 증류수에 용해하고, 물로 희석하여 2.0 ml 의 전체양이 되도록 한다. 생성된 용액을 여과하고 2 ml 앰풀에 무균 포장하고, 이것을 살균 및 밀봉하여 주사 용액을 수득한다.
우수한 항 알레르기 작용, 항 히스타민 작용, 항 염증 작용, 호산구-화학 주성 억제 작용 및 기타 작용을 나타내는, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 만성 담마진의 예방또는 치료제로서 유용하다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 염 :
    [식 중에서,
    Ar1및 Ar2은 독립적으로 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 (i) C6-14방향족 탄화수소기, (ii) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 복소환기 또는 (iii) 5 내지 8 원의 방향족 복소환기와 C6-14방향족 탄화수소기에 의해 형성된 축합 고리로부터 수소가 제거된 기이고, Ar1및 Ar2은 인접한 탄소 원자와 함께 하기 화학식으로 표시되는 축합 고리기
    [식 중에서, R8은 수소 원자, C1-6알킬기로 치환될 수 있는 히드록시기, 또는 카르복실기이고, 축합 고리기는 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi)C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있다]를 형성할 수 있으며;
    고리 B 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 3 내지 9 원의 질소-함유 복소환으로서, 이 3 내지 9 원의 질소-함유 복소환은 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬 아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있으며;
    X는 (a) 결합, (b) 산소 원자, (c) S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임), (d) NR4(식 중, R4은 수소 원자 또는, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6알킬기) 또는 (e) 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3 개를 함유할 수 있는 2가 직쇄 C1-6탄화수소기이며, 이 2가 직쇄 C1-6탄화수소기는 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화 될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며;
    Y는 (a) 결합, (b) 산소 원자, (c) S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임), (d) NR4(식 중, R4은 수소 원자 또는, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6알킬기), (e) 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3 개를 함유할 수 있는 2가 직쇄 C1-6탄화수소기이며, 이 2가 직쇄 C1-6탄화수소기는 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일,(xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있거나,
    또는 (f) 하기 화학식으로 표시되는 기
    -(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-
    [식 중에서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임), NR4(식 중, R4은 수소 원자, 저급 알킬기이다), 카르보닐기, 카르보닐옥시기 또는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
    (식 중, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 히드록시 또는 C1-4알킬기이다); m 및 n 은 0 내지 4 의 정수이며, m 및 n 의 합은 6 이하이다. 단, Y1및 Y2가 동일하거나 상이하고, 독립적으로 결합, 산소 원자 또는 S(O)p (식 중, p는 0 내지 2 의 정수임)이고, m 및 n 가 0 내지 4 의 정수이고 동시에 m 및 n 의 합이 6 이하인 경우는 제외한다]이며,
    A 는 질소 원자 또는 CR7(식 중, R7는
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14의 아릴기, 또는 C7-16아르알킬기,
    (d) 화학식 -(C=O)-R9, -S02-R9, -SO-R9, -(C=O)NRl0R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9또는 -(C=S)NRl0R9으로 표시되는 아실기 (식 중, R9은
    (a') 수소 원자,
    (b') (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는, C7-16아르알킬기, 또는
    (c') 화학식 -OR11로 표시되는 기 (식 중, R11은 (a") 수소 원자 또는 (b") (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기이다) 이고; R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다); 또는
    (e) 화학식 -OR12로 표시되는 기 (식 중에서, R12는
    (a') 수소 원자 또는
    (b') (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기이다) 이다)] 이고;
    R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 독립적으로
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기,
    (d) 화학식 -(C=O)-Rl3, -S02-Rl3, -SO-Rl3, -(C=O)NRl4Rl3, -(C=O)O-Rl3, -(C=S)O-Rl3또는 -(C=S)NRl4Rl3로 표시되는 아실기 [식 중에서, Rl3는
    (a') 수소 원자,
    (b') (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14의 아릴기 또는 C7-16아르알킬기 ; 또는
    (c') 화학식 -OR15로 표시되는 기 (식 중에서, R15는 (a") 수소 원자 또는 (b") (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시를 1 내지 3 개 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기이다) 이고 ;
    R14는 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다] 이고 ;
    (e) 화학식 -OR16으로 표시되는 기 (식 중에서, R16은
    (a') 수소 원자 또는
    (b') (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노,, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬기와, C1-6알콕시 1 내지 3 개를 함유할 수 있는 벤젠 고리로부터 형성된 축합 기, C6-14아릴기 또는 C7-16아르알킬기이다) 이다)이고;
    R8가 수소 원자, C1-6알킬기로 치환될 수 있는 히드록실기 또는 카르복실기이다.
    단, 고리 B 는(식 중, n 은 0 또는 1 임) 가 아니다].
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, Ar1및 Ar2이 독립적으로 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C6-14방향족 탄화수소기인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Ar1및 Ar2이 독립적으로 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 페닐기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Ar1및 Ar2이 독립적으로 (i) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 또는 (ii) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 내지 8 원의 방향족 복소환기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 고리 B 가 하기 화학식으로 표시되는 3 내지 9원의 고리인 화합물;
    [식 중에서, Z 는 질소 원자 또는 메틴기이고; Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시, 옥소 또는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 직쇄 C1-4알킬렌기이다].
  7. 제 6 항에 있어서, Z1및 Z2가 독립적으로 직쇄 C1-2알킬렌기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, X 가 결합, 산소 원자 또는 NH 인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, X 가 결합기 또는 산소 원자인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, Y 가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물;
    -(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-
    [식 중에서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임), NR4(식 중, R4은 수소 원자, C1-6알킬기이다), 카르보닐기, 카르보닐옥시기 또는 하기 화학식으로 표시되는 기이고 :
    (식 중, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 히드록시 또는 C1-4알킬기이다)); m 및 n 은 0 내지 4 의 정수이며, m 및 n 의 합은 6 이하이다].
  11. 제 1 항에 있어서, Y 가
    (i) C1-6알킬렌기,
    (ii) -(CH2)p1O-,
    (iii) -(CH2)p1NH-,
    (iv) -(CH2)p1S-,
    (v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
    (vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
    (vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
    (viii) -(CH2)p1CONH-,
    (ix) -COO(CH2)p1O-,
    (x) -COO(CH2)q1NH-,
    (xi) -COO(CH2)p1S-,
    (xii) -(CH2)q1O(CH2)q2O-,
    (xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- 또는
    (xiv) -(CH2)q1O(CH2)q2S- (식 중, p1은 1 내지 6 의 정수이고, q1및 q2는 1 내지 3 의 정수이다) 인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3및 R7는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, (iii) C1-6알콕시기, (iv) C1-6알콕시-카르보닐기 또는 (v) 카르복실기인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R1이 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 히드록시 또는, 모노- 또는 디-C1-6알키기를 함유하는 카르바모일로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, (iii) C6-14아릴기, (iv) C1-6알콕시기, (v) C1-6알콕시-카르보닐기, (vi) 카르복실기, (vii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐를 함유할 수 있는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 또는 (viii) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬기인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R3가 수소 원자인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R7이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R8이 수소 원자 또는 히드록시기인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, A 가 질소 원자인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, A 가 CR7'(식 중, R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기임) 인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, A 가 CH 인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    Ar1및 Ar2이 독립적으로 (i) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 페닐, 또는 (ii) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 복소환기이고;
    고리 B 가 하기 화학식 :
    [식 중, Z 가 질소 원자 또는 메틴기이고; Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시, 옥소 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 직쇄 C1-4알킬렌기임] 으로 표시되는 3 내지 9원의 고리이며 :
    X 는 결합, 산소 원자 또는 NH 이고;
    Y 가 하기 물질 :
    (i) C1-6알킬렌기,
    (ii) -(CH2)p1O-,
    (iii) -(CH2)p1NH-,
    (iv) -(CH2)p1S-,
    (v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
    (vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
    (vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
    (viii) -(CH2)p1CONH-,
    (ix) -COO(CH2)p1O-,
    (x) -COO(CH2)p1NH-,
    (xi) -COO(CH2)p1S-,
    (xii) -(CH2)q1O(CH2)q2O-,
    (xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- 또는
    (xiv) -(CH2)q1O(CH2)q2S- (식 중, p1은 1 내지 6 의 정수이고, q1및 q2는 1 내지 3 의 정수이다) 이며;
    A 가 질소 원자 또는 CR7'(식 중, R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기임) 이고;
    R1은 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 히드록시 모노- 또는 디-C1-6알킬을 함유할 수 있는 카르바모일로 치환될 수 있는 C1-6알킬기, (iii) C6-14아릴기, (iv) C1-6알콕시기, (v) C1-6알콕시-카르보닐기, (vi) 카르복실기, (vii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 함유할 수 있는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 카르바모일기, 또는 (viii) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬기이며;
    R2는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 카르복실기이고;
    R3은 수소 원자이며;
    R8은 수소 원자 또는 히드록실기인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, Ar1및 Ar2이 독립적으로 페닐기이고;
    고리 B 가 하기 화학식 :
    [식 중에서, Z' 이 메틴기이고; Z1'및 Z2'는 에틸렌기이다] 으로 표시되는 고리기이고;
    X 는 산소 원자 또는 NH 이며;
    Y 는 -(CH2)p1NH- (식 중, p1은 1 내지 6 의 정수임) 이고;
    A 는 CR7"(식 중, R7"은 수소 원자 또는 C1-6알킬기임) 이며;
    R1은 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 또는, (iii) C1-6알콕시-카르보닐을 함유할 수 있는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기이고;
    R2가 수소 원자이며;
    R3이 수소 원자이며;
    R8이 수소 원자인 화합물.
  23. 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필-아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 그것의 염.
  24. 2-[6-(3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 그것의 염.
  25. N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필-아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리시네이트 또는 그것의 염.
  26. 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필-아미노]-3-메틸이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 그것의 염.
  27. 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노] 이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 그것의 염.
  28. 하기 화학식 :
    으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염과, 하기 화학식 :
    으로 표시되는 화합물 또는 그것의 염을 반응시키는 것으로 이루어지는, 제 1 항의 화합물 또는 그것의 염의 제조 방법 .
    [식들 중에서, Q1및 Q2는 이탈기이고, 다른 기호들은 제 1 항 에서 정의한바와 같다].
  29. 삭제
  30. 제 1 항의 화합물 또는 그것의 염을 함유하는 항히스타민제 또는 호산구 화학주성-억제제.
  31. 제 1 항의 화합물 또는 그것의 염을 함유하는 항알레르기제.
  32. 제 1 항의 화합물 또는 그것의 염을 함유하는 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 담마진 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방제.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 제 1 항에 있어서, 고리 B 가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 3 내지 9 원의 질소-함유 복소환으로서, 이 3 내지 9 원의 질소-함유 복소환은 (i) 할로겐 원자, (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬 아미노, (xiv) 디-C1-6알킬 아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리 아미노, (xvi) C1-6알킬카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxi) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiii) 술포, (xxiv) C1-6알킬 술포닐, (xxv) C6-10아릴, (xxvi) C6-10아릴옥시, (xxvii) C7-16아르알킬옥시 및 (xxviii) 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 화합물.
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