CN1329614A - 稠合的哒嗪衍生物、它们的制备方法和用途 - Google Patents

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川野泰彦
长屋秀明
业天伦代
原勇喜男
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Abstract

由下式代表的化合物(Ⅰ)、其盐、或该两者的前药,它们表现出优异的抗过敏、抗组胺、抗炎和嗜曙红细胞抑制活性等作用,并因此可用作过敏性皮肤病的治疗或预防药剂,式(Ⅰ)中Ar1和Ar2每个均为可取代或不取代的芳基,或者Ar1和Ar2与它们相邻的碳原子一起可形成一个稠合的环;环B是哌啶环、哌嗪环、或类似的基团;X和Y每个均为氧、可以被1至3个杂原子间隔的二价直链低级烃基、或类似的基团;A是氮或CR7(其中R7是氢等);R1、R2和R3每个均为氢等;以及R8是氢等。

Description

稠合的哒嗪衍生物、它们的制备方法和用途
技术领域
本发明涉及稠合的哒嗪衍生物，它们表现出优异的抗过敏反应、抗组胺、抗炎或嗜曙红细胞趋化性抑制活性或其它活性，可用作治疗或预防特应性皮炎、过敏性鼻炎、支气管性气喘、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹等的药剂，还涉及它们的前药、制备它们的方法和用途。
背景技术
目前，人们合成了很多稠合的哒嗪衍生物，作为治疗各种疾病的药物。例如，USP3,915,968公开了由下式代表的化合物或其盐：其中R和R3独立地代表氢原子或低级烷基(R和R3至少有一个是低级烷基)；R1和R2以及相邻的氮原子一起代表杂环基，选自由吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉组成的组。USP4136182公开了由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100222
其中R代表氢原子、苯基或低级烷基羰基氨基；R1代表吗啉代或哌啶子基；R2代表氢原子或低级烷基(R和R2至少有一个是除氢原子以外的基团；若R是苯基，则R1是吗啉代，R2是低级烷基)；可用作支气管扩张药，用于减轻支气管痉挛。
另外，日本专利未审公报No.279447/1995公开了由下式代表的化合物或其盐：其中R1代表氢原子、可以被取代的低级烷基、或卤原子；R2和R3独立地代表氢原子或可以被取代的低级烷基，或者可以与相邻的-C＝C-形成5至7元环；X代表氧原子或S(O)p(p代表0至2的整数)；Y代表由下式代表的基团：
Figure A9981402100232
(R4和R5独立地代表氢原子或可以被取代的低级烷基)或可以被取代的从3至7元碳环或杂环衍生的二价基团；R6和R7独立地代表氢原子、可以被取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、或可以被取代的芳基，或者可以与相邻的氮原子形成可以被取代的含氮杂环基；m代表0至4的整数，n代表0至4的整数；作为合成产物的例子，下式化合物：
Figure A9981402100233
表现出平喘、抗PAF、抗炎和抗过敏反应的活性。
此外，日本专利未审公报No.279446/1995描述了由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100234
其中R1代表氢原子、可以被取代的低级烷基、或卤原子；R2和R3独立地代表氢原子或可以被取代的低级烷基(其条件是R2或R3是氢原子，另一个代表可以被取代的低级烷基)，或者可以与相邻的-C＝C-一起形成5至7元环；X代表氧原子或S(O)p(p代表0至2的整数)；Y代表由下式代表的基团：
Figure A9981402100241
(R4和R5独立地代表氢原子或可以被取代的低级烷基)或可以被取代的从3至7元碳环或杂环衍生的二价基团；R6和R7独立地代表氢原子、可以被取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、或可以被取代的芳基，或者可以与相邻的氮原子一起形成可以被取代的含氮杂环基；m代表0至4的整数，n代表0至4的整数；还公开了这些化合物具有抗过敏反应、抗炎和抗PAF(血小板活化因子)活性，抑制支气管痉挛和支气管收缩，因此能够用作有效的平喘药。
另一方面，作为表现抗过敏反应或抗组胺活性的化合物，例如可以提到特非那定(《Merck索引》第12版，9307)和依巴斯汀(《Merck索引》第12版，3534)，它们已经用于临床。
EP128536公开了由下式代表的抗细菌化合物：
Figure A9981402100242
等，USP4,499,088公开了由下式代表的抗细菌化合物：等。不过，它们从没有公开抗过敏反应作用、抗组胺作用、抗炎作用等。
现在需要开发一些比常规的抗过敏反应药、抗组胺药、抗炎药在作用功效、持续作用、安全性等方面更令人满意的新颖化合物、它们的制备和新颖的药物组合物。
发明的公开
通过各种广泛研究，本发明人发现，由下式代表的稠合的哒嗪化合物或其盐：
Figure A9981402100252
其中Ar1和Ar2独立地是可以被取代的芳族基团，并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B是可以被取代的含氮杂环；X和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7，其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或可以被取代的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基；其条件是由环B代表的含氮杂环不是由下式代表的杂环：
Figure A9981402100253
其中n是0或1，由于它们具有独特的化学结构，该结构的特征在于取代的哌啶或哌嗪通过间隔基连接在[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪或咪唑并[1，2-b]哒嗪骨架的6-位，因此意外地表现出优异的预防或治疗过敏反应性皮肤疾病的活性，例如接触性皮炎、瘙痒等。
本发明人还发现，由下式代表的稠合的哒嗪衍生物或其盐：其中Ar1’和Ar2’独立地是有或没有取代基的芳族基团，并且Ar1’和Ar2’可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B’是有或没有取代基的含氮杂环；X和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7，其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1’是用可选被酯化的羧基取代的烃基，R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基，由于它们具有独特的化学结构，该结构的特征在于取代的哌啶或哌嗪通过间隔基连接在[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪或咪唑并[1，2-b]哒嗪骨架的6-位，因此可以高效率和高收率地加以制备。
此外，发明人发现在上述化合物(I)或其盐中，由下式代表的化合物的水合物：
Figure A9981402100262
其中R是氢原子或乙基，或化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐和2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐，它们具有优异的稳定性，表现出优异的抗过敏反应活性。
发明人在这些发现的基础上进行了进一步的研究，完成了本发明。
本发明提供：
1.用于预防或治疗过敏反应性皮肤疾病的药物组合物，该组合物包含由下式代表的化合物或其盐或其前药：
Figure A9981402100271
其中Ar1和Ar2独立地是有或没有取代基的芳族基团，并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B是有或没有取代基的含氮杂环；X和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7，其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基；其条件是由环B代表的含氮杂环不是由下式代表的杂环：
Figure A9981402100272
其中n是0或1，
2.如1项所定义的药物组合物，其中该过敏反应性皮肤疾病是接触性皮炎、瘙痒、干燥性皮炎、急性荨麻疹或痒疹，
3.如1项所定义的药物组合物，其中Ar1和Ar2独立地是(1)C6-14芳族烃基，(2)除了碳原子以外还含有1至4个杂原子的5至8元芳族杂环基团，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，或(3)从由该5至8元芳族杂环基团与该C6-14芳族烃基所形成的稠合环除去一个氢原子所得基团，该C6-14芳族烃基、该5至8元芳族杂环基团和由该5至8元芳族杂环基团与该C6-14芳族烃基所形成的该基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰基、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基和(xxviii)C7-16芳烷氧基；并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成由下式代表的稠合的环状基团：
Figure A9981402100281
或
Figure A9981402100283
其中R8是氢原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羟基，该稠合的环状基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
环B是含有至少一个氮原子的3至13元含氮杂环，它可以含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，该3至13元含氮杂环可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
X和Y是相同或不同的①一个键、②氧原子、③S(O)p(其中p是0至2的整数)、④NR4(其中R4是氢原子或直链或支链C1-6烷基)、或⑤可以含有1至3个杂原子的二价直链C1-6烃基，杂原子选自氧原子和硫原子，该二价直链C1-6烃基可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
A是氮原子或CR7，其中R7是
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或-二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)-二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由下式代表的酰基：-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是(a)氢原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基团：-OR11，其中R11是氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R10是氢原子或C1-6烷基，或
(5)由下式代表的基团：-OR12其中R12是氢原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由下式代表的酰基：-(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13是(a)氢原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)-二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基团：-OR15其中R15是氢原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R14是氢原子或C1-6烷基，或
(5)由下式代表的基团：-OR16，其中R16是氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(iii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R8是氢原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羟基，
4.如1项所定义的药物组合物，其中Ar1和Ar2独立地是(1)可以被卤原子或C1-6烷基取代的苯基，或(2)除了碳原子以外还含有1至4个杂原子的5至8元芳族杂环基团，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子；环B是由下式代表的环：
Figure A9981402100331
其中Z是氮原子或次甲基；Z1和Z2独立地是可以被羟基、氧代基团或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基；x是一个键、氧原子或NH；Y是
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整数，q1和q2是1至3的整数；A是氮原子或CR7’其中R7’是氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1是(1)氢原子，(2)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基，该氨基甲酰基有或没有单-或二-C1-6烷基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧基羰基，(6)羧基，(7)可以被C1-6烷基取代的氨基甲酰基，该烷基有或没有羧基或C1-6烷氧基羰基，或(8)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6环烷基；R2是氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氢原子；R8是氢原子或羟基，
5.如1项所定义的药物组合物，其中Ar1和Ar2是苯基；环B是由下式代表的环：
Figure A9981402100341
其中Z’是次甲基；Z1’和Z2’是亚甲基或亚乙基；X是一个键或氧原子；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1至6的整数；A是CR7”其中R7”是氢原子或C1-6烷基；R1是(1)氢原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，或(3)可以被C1-6烷基取代的氨基甲酰基，该烷基有或没有C1-6烷氧基羰基；R2是氢原子；R3是氢原子；R8是氢原子，
6.如1项所定义的药物组合物，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐，
7.如1项所定义的药物组合物，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，
8.预防或治疗过敏反应性皮肤疾病的方法，包括给哺乳动物服用有效量的由下式代表的化合物或其盐或其前药：
Figure A9981402100342
其中Ar1和Ar2独立地是有或没有取代基的芳族基团，并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B是有或没有取代基的含氮杂环；x和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基；其条件是由环B代表的含氮杂环不是由下式代表的杂环：
Figure A9981402100351
其中n是0或1，
9.如8项所定义的预防或治疗方法，其中该过敏反应性皮肤疾病是接触性皮炎、瘙痒、干燥性皮炎、急性荨麻疹或痒疹，
10.由下式代表的化合物或其盐或其前药用于制备药物组合物的用途：
Figure A9981402100352
其中Ar1和Ar2独立地是有或没有取代基的芳族基团，并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B是有或没有取代基的含氮杂环；X和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基；其条件是由环B代表的含氮杂环不是由下式代表的杂环：
Figure A9981402100353
其中n是0或1，该药物组合物用于预防或治疗过敏反应性皮肤疾病，
11.如10项所定义的用途，其中该过敏反应性皮肤疾病是接触性皮炎、瘙痒、干燥性皮炎、急性荨麻疹或痒疹，
12.制备由下式代表的化合物或其盐的方法：
其中Ar1’和Ar2’独立地是有或没有取代基的芳族基团，并且Ar1’和Ar2可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B’是有或没有取代基的含氮杂环；X和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1’是用可选被酯化的羧基取代的烃基，R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基，该方法包括使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100362
其中Q1代表离去基团；其它符号与上述定义相同，与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A9981402100363
其中Q2代表离去基团；其它符号与上述定义相同，反应在一种溶剂中或/和在一种碱的存在下进行，并且如果必要的话在一种惰性气氛下进行，
13.如12项所定义的方法，其中该溶剂是具有高沸点的非质子溶剂，
14.如12项所定义的方法，其中该溶剂是亚砜，
15.如12项所定义的方法，其中该溶剂是二甲基亚砜，
16.如12项所定义的方法，其中该碱是碱金属碳酸盐，
17.如12项所定义的方法，其中该碱是碳酸钠，
18.如12项所定义的方法，其中该反应是在该溶剂中并且在一种碱的存在下进行的，
19.如12项所定义的方法，其中该反应进一步是在卤化碱金属的存在下进行的，
20.如19项所定义的方法，其中该卤化碱金属是溴化钠，
21.如12项所定义的方法，其中Ar1’和Ar2’是可以被取代的C6-14单环或稠合环状芳族烃基，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基和(xxviii)C7-16芳烷氧基；并且Ar1’和Ar2’可以与相邻的碳原子形成由下式代表的稠合的环状基团：
Figure A9981402100371
Figure A9981402100372
或
Figure A9981402100373
其中R8是氢原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羟基，该稠合的环状基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
环B’是可以被取代的6元含氮杂环，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xix)氧代；
X和Y是相同或不同的，独立地是①一个键、②氧原子、③S(O)p(其中p是0至2的整数)、④NR4(其中R4是氢原子或直链或支链C1-6烷基)、或⑤可以含有1至3个杂原子的二价直链C1-6烃基，杂原子选自氧原子和硫原子，该二价直链C1-6烃基可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
A是氮原子或CR7，其中R7是
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由下式代表的酰基：-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是(a)氢原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或-二C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基团：-OR11其中R11是氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xix)氧代，R10是氢原子或C1-6烷基，或
(5)由下式代表的基团：-OR12其中R12是氢原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R1’是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团被由下式代表的取代：-COOR11其中R11是(1)氢原子，或(2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R2和R3是相同或不同的，独立地是
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由下式代表的酰基：-(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13是(a)氢原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基团：-OR15其中R15是氢原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或-二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R14是氢原子或C1-6烷基，或
(5)由下式代表的基团：-OR16其中R16是氢原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R8是氢原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羟基，
22.如12项所定义的制备化合物的方法，其中
(1)Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氢原子，
(2)Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是
Figure A9981402100432
；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氢原子，
(3)Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是
Figure A9981402100433
；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氢原子；该溶剂是二甲基亚砜，该碱是碳酸钠，或
(4)Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是
Figure A9981402100434
；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氢原子；该溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮，该碱是碳酸钠，
23.如12项所定义的制备化合物的方法，其中由Q1代表的该离去基团是氢原子或碱金属，
24.如12项所定义的制备化合物的方法，其中由Q2代表的该离去基团是卤原子、C6-10芳基磺酰氧基或C1-4烷基磺酰氧基，
25.由下式代表的化合物的水合物：
Figure A9981402100441
其中R是氢原子或乙基，或化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐，
26.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，
27.如26项所定义的化合物，显示下列粉末X射线衍射分析结果：
D-空间，埃       强度I/I0(％)
    6.94             84
   12.88             41
   13.72             62
   15.10             53
   17.56             84
   18.70             39
   19.24             62
   20.66             60
   21.06            100
   21.76             54
   26.42             43
   28.24             37
28.如25项所定义的化合物，该化合物是①2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸盐或②2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯柠檬酸盐，
29.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐，
30.如，25至29项任意一项所定义的化合物的前药，
31.制备如25项所定义的化合物的方法，包括
(1)使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100451
其中Q1是离去基团，与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A9981402100452
其中Q2是离去基团，R与25项所定义的相同，使所得化合物与水接触，或者
(2)使如25项所定义的化合物(I”)的游离形式与琥珀酸或柠檬酸反应，
32.药物组合物，包含任意一种如25至29项所定义的化合物或如30项所定义的前药，
33.如32项所定义的药物组合物，是抗组胺药和/或嗜曙红细胞趋化性抑制剂，
34.如32项所定义的药物组合物，是抗过敏反应药，
35.如32项所定义的药物组合物，是用于治疗或预防哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或特应性皮炎的药剂，
36.抑制组胺和/或嗜曙红细胞趋化性的方法，包括给哺乳动物服用有效量的任意一种如25至29项所定义的化合物或如30项所定义的前药，
37.治疗或预防过敏反应性疾病的方法，包括给哺乳动物服用有效量的任意一种如25至29项所定义的化合物或如30项所定义的前药，
38.治疗或预防哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或特应性皮炎的方法，包括给哺乳动物服用有效量的任意一种如25至29项所定义的化合物或如30项所定义的前药，
39.任意一种如25至29项所定义的化合物或如30项所定义的前药用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于抑制组胺和/或嗜曙红细胞趋化性，
40.任意一种如25至29项所定义的化合物或如30项所定义的前药用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗或预防过敏反应性疾病，和
41.任意一种如25至29项所定义的化合物或如30项所定义的前药用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗或预防哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或特应性皮炎。
另外，本发明提供：
42.如1项所定义的治疗或预防剂，其中Ar1和Ar2独立地是可以被取代的芳族烃基，
43.如1项所定义的治疗或预防剂，其中Ar1和Ar2独立地是可以被取代的苯基，
44.如1项所定义的治疗或预防剂，其中Ar1和Ar2独立地是(i)可以被卤原子或C1-6烷基取代的苯基，或(ii)除了碳原子以外还含有1至4个杂原子的5至8元芳族杂环基团，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，
45.如1项所定义的治疗或预防剂，其中环B是由下式代表的环：其中Z是氮原子或次甲基；Z1和Z2独立地是可以被羟基、氧代基团或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基，
46.如45项所定义的治疗或预防剂，其中Z1和Z2独立地是直链C1-2亚烷基，
47.如1项所定义的治疗或预防剂，其中X是一个键、氧原子或NH，
48.如1项所定义的治疗或预防剂，其中X是一个键或氧原子，
49.如1项所定义的治疗或预防剂，其中Y是由下式代表的基团：-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2，其中Y1和Y2是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p其中p是0至2的整数、NR4其中R4是氢原子或低级烷基、羰基、羰基氧基或由下式代表的基团：其中R5和R6是相同或不同的，独立地是羟基或C1-4烷基；m和n是0至4的整数，且m与n之和不超过6，
50.如1项所定义的治疗或预防剂，其中Y是
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整数，q1和q2是1至3的整数，
51.如1项所定义的治疗或预防剂，其中R1、R2、R3和R7是相同或不同的，独立地是(i)氢原子、(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基、(iii)C1-6烷氧基、(iv)C1-6烷氧基羰基或(v)羧基，
52-如1项所定义的治疗或预防剂，其中R1是(i)氢原子，(ii)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基，该氨基甲酰基有或没有单或二C1-6烷基，(iii)C6-14芳基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C1-6烷氧基羰基，(vi)羧基，(vii)可以被C1-6烷基取代的氨基甲酰基，该烷基有或没有羧基或C1-6烷氧基羰基，或(viii)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6环烷基，
53.如1项所定义的治疗或预防剂，其中R2是氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，
54.如1项所定义的治疗或预防剂，其中R3是氢原子，
55.如1项所定义的治疗或预防剂，其中R7是氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，
56.如1项所定义的治疗或预防剂，其中R8是氢原子或羟基，
57.如1项所定义的治疗或预防剂，其中A是氮原子，
58.如1项所定义的治疗或预防剂，其中A是CR7’，其中R7’是氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，
59.如1项所定义的治疗或预防剂，其中A是CH，
60.如1项所定义的治疗或预防剂，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐，
61.如1项所定义的治疗或预防剂，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐，
62.如1项所定义的治疗或预防剂，其中该化合物是N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯或其盐，
63.如1项所定义的治疗或预防剂，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐，
64.如1项所定义的治疗或预防剂，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐，
65.如1项所定义的治疗或预防剂，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐，
66.如1项所定义的治疗或预防剂，其中该化合物是由下式代表的化合物的水合物：
Figure A9981402100491
其中R是氢原子或乙基，或化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐，
67.如1项所定义的治疗或预防剂，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸盐，
68.如1项所定义的治疗或预防剂，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯柠檬酸盐，
69.如13项所定义的方法，其中该溶剂的沸点为约90℃至约220℃，
70.如12项所定义的方法，其中该溶剂是醚、芳烃、腈、环酰胺、亚砜、环砜、卤代烃或唑系，
71.如12项所定义的方法，其中该溶剂是二噁烷、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢噻吩砜(sulforane)、二氯乙烷、氯仿、咪唑、2-甲基咪唑或吡啶，
72.如12项所定义的方法，其中该溶剂是环酰胺或亚砜，
73.如12项所定义的方法，其中该溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或sulforane，
74.如12项所定义的方法，其中该碱是碱金属氢化物、碱金属醇化物、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属氢化物、碱土金属醇化物、碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐，
75.如12项所定义的方法，其中该碱是氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾，
76.如12项所定义的方法，其中反应温度是约100℃至约180℃，
77.如12项所定义的方法，其中反应时间是约30分钟至约30小时，
78.如12项所定义的方法，其中该反应是在硫酸镁、氯化锌、氯化亚铜(CuCl)、氟化钾或氯化锂的存在下进行的，
79.如12项所定义的方法，其中化合物(II)或其盐的量相对1mol化合物(III)或其盐而言是约1至约5mol，
80.如12项所定义的方法，其中在碱的存在下，化合物(II)或其盐的量相对1mol化合物(III)或其盐而言是约1.0至约1.7mol，
81.如12项所定义的方法，其中在碱的存在下，化合物(II)或其盐的量相对1mol化合物(III)或其盐而言是约1.5mol，
82.如.12项所定义的方法，其中该反应是在惰性气体气氛中进行的，
83.如12项所定义的方法，其中该惰性气体是N2气或氩气，
84.如12项所定义的方法，其中R1’是被由式：-COOR11代表的基团取代的烃基，其中的R11是氢原子或可以被取代的烃基，
85.如12项所定义的方法，其中R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，
86.如12项所定义的方法，其中R1’是羧基二甲基甲基或C1-6烷氧基羰基二甲基甲基，
87.如12项所定义的方法，其中R1’是羧基或乙酯基，
88.如12项所定义的方法，其中Ar1’和Ar2’独立地是可以被卤原子或C1-6烷基取代的苯基；环B’是由下式代表的环：
Figure A9981402100501
其中Z是氮原子或次甲基；Z1”和Z2”独立地是可以被羟基、氧代或C1-6烷基取代的亚乙基；X是一个键、氧原子或NH；Y是
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整数，q1和q2是1至3的整数；A是氮原子或CR7’其中R7’是氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氢原子；R8是氢原子或羟基，
89.如12项所定义的方法，其中Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是由下式代表的环：或
Figure A9981402100512
X是氧原子或一个键；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1至6的整数；A是CR7”，其中R7”是氢原子或C1-6烷基；R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2氢原子；R3是氢原子；R8是氢原子，
90.如23项所定义的方法，其中该碱金属是锂、钠或钾，和
91.N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸(以下称之为化合物(Ib))或其盐。
而且，当化合物(I)、(I’)、(I”)或其盐具有不对称碳原子时，本发明包括立体异构体或外消旋物。化合物(I)或其盐可以是水合物或酸酐。
实施发明的方式
1、化合物(I)的解释
上式(I)中，Ar1和Ar2独立地是可以被取代的芳族基团，并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成稠合的环。
作为由Ar1和Ar2代表的“芳族基团”，例如采用①单环或稠合环的芳族烃基，优选为C6-14单环或稠合环的芳族烃基，例如C6-14芳基(例如苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)，更优选为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯、1-萘基、2-萘基，特别是苯基等；②从单环基团(优选为5至8元单环基团)除去一个氢原子所得基团，该基团除了碳原子以外还含有1个以上(例如1至4个、优选为1至3个)且一种或两种以上选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，或其稠合的芳族杂环基团，优选为除去一个氢原子的芳族杂环，更具体地，芳族杂环例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、噻蒽、呋喃、吲嗪(indolylizine)、呫吨、phenoxathiin、吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶(naphthylidine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、异噻唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱(furaxan)、吩噁嗪或异苯并二氢吡喃，优选为吡啶、噻吩、呋喃，更优选为吡啶，或者是由这些环(优选为上述单环)与一个或几个(优选为1或2个、更优选为1个)芳环(例如上述芳族烃基，更优选为苯环等)所形成的稠合环等。
作为由Ar1和Ar2代表的“有或没有取代基的芳族基团”的“芳族基团”，例如优选为苯基等。
作为由Ar1和Ar2代表的“芳族基团”的“取代基”，例如采用
(i)卤原子(例如氟、氯、溴、碘)，
(ii)低级亚烷二氧基(例如C1-3亚烷二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基)，
(iii)硝基，
(iv)氰基，
(v)可选被卤化的低级烷基，
(vi)可选被卤化的低级烯基，
(vii)可选被卤化的低级炔基，
(viii)低级环烷基(例如C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)，
(ix)可选被取代的低级烷氧基，
(x)可选被卤化的低级烷硫基，
(xi)羟基，
(xii)氨基，
(xiii)单-低级烷氨基(例如单C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基)，
(xiv)二-低级烷氨基(例如二C1-6烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基)，
(xv)5或6元环状氨基(例如吗啉代、哌嗪-1-基、哌啶子基、吡咯烷-1-基)，
(xvi)低级烷基羰基(例如C1-6烷基羰基，如乙酰基、丙酰基)，
(xvii)羧基，
(xviii)低级烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基)，
(xix)氨基甲酰基，
(xx)硫代氨基甲酰基，
(xxi)单-低级烷基-氨基甲酰基(例如N-单-C1-6烷基-氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基)，
(xxii)二-低级烷基-氨基甲酰基(例如二-C1-6烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基)，
(xxiii)芳基-氨基甲酰基(例如C6-10芳基-氨基甲酰基，如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基)，
(xxiv)磺基，
(xxv)低级烷基磺酰(例如C1-6烷基磺酰，如甲磺酰、乙磺酰)，
(xxvi)芳基(例如C6-10芳基，如苯基、萘基)，
(xxvii)芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基)，
(xxviii)芳烷氧基(例如C7-16芳烷氧基，如苄氧基)等。
作为“可选被卤化的低级烷基”，例如被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)可选取代的低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)。作为具体实例，例如采用甲基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
作为“可选被卤化的低级烯基”和“可选被卤化的低级炔基”，例如采用可选被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低级烯基(例如C2-6烯基，如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)和可选被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低级炔基(例如C2-6炔基，如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等)。
作为“可选被取代的低级烷氧基”，例如采用可选被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、单或二低级烷氨基(例如单或二C1-6烷氨基，如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基)或低级烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲酯基、乙酯基)等取代的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)。
作为“可选被卤化的低级烷硫基”，例如采用可选被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等取代的低级烷硫基(例如C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基)，具体实例采用甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
作为由Ar1、Ar2与相邻碳原子形成的稠合环的具体实例，例如采用由下式代表的稠合环：
Figure A9981402100541
Figure A9981402100542
或 其中R8定义同上，等。
作为Ar1和Ar2，它们是相同或不同的，独立地优选为可以被取代的芳族烃基(优选为C6-14芳族烃基)，更优选为可以被取代的苯环。更具体地，作为Ar1和Ar2，独立地优选为(1)可以被卤原子或C1-6烷基取代的苯基，或(2)除了碳原子以外还含有1至4个杂原子的5至8元芳族杂环基团，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，等。
上式(I)中，环B代表“有或没有取代基的含氮杂环”，其条件是环B不是由下式代表的杂环：其中n是0或1。
作为由环B代表的“含氮杂环”，例如采用含有至少一个氮原子的3至13元含氮杂环，它可以含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，等。上式(I)中，优选形成分别从氮原子和环B其它原子除去一个氢原子所得二价基团。具体地，优选为3至9元(优选为3至6元)含有氮原子的杂环基团，例如
Figure A9981402100552
Figure A9981402100553
或
Figure A9981402100554
等。
作为由环B代表的含有氮原子的杂环的取代基，例如采用氧代基团以及由Ar1和Ar2代表的“有或没有取代基的芳族基团”的“取代基”等。
作为优选的环B的具体实例，例如采用由下式代表的环：
Figure A9981402100555
其中Z是氮原子或次甲基，Z1和Z2独立地是可以被羟基、氧代基团或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基，等。
作为“C1-6烷基”，例如采用直链或支链C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为“直链C1-4亚烷基”，例如采用直链C1-4亚烷基，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。
作为由Z1和Z2代表的“可以被羟基、氧代基团或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基”，采用未取代的直链C1-4亚烷基等，特别优选为未取代的直链C1-2亚烷基。
作为更优选的环B，例如哌啶、哌嗪等。
上式(I)中，X和Y是相同或不同的，独立地是①一个键，②氧原子，③S(O)p，其中p是0至2的整数，④NR4，其中R4是氢原子或低级烷基，或⑤可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以具有取代基。
作为由R4代表的低级烷基，例如采用直链或支链C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为由X和Y代表的“可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基”，例如从低级(C1-6)烃除去每一个与相同或不同碳原子键合的氢原子(共两个氢原子)所形成的基团，该基团可以在烃链中可选地含有选自氧原子和硫原子的杂原子。
作为“二价直链低级烃基”的具体实例，例如采用
(i)C1-6亚烷基(例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-等)，
(ii)C2-6亚烯基(例如-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)2-、-(CH2)3-CH＝CH-CH2-等)，
(iii)C2-6亚炔基(例如-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-(CH2)2-CH≡CH-CH2-、-(CH2)2-CH≡CH-(CH2)2-、-(CH2)3-CH≡CH-CH2-等)。
作为由X和Y代表的“可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基”的“取代基”，采用氧代基团以及由上述Ar1和Ar2代表的“有或没有取代基的芳族基团”的“取代基”等，优选为羟基或氧代基团。
作为X，优选为一个键、氧原子或NH，特别优选为一个键或氧原子。
作为Y，例如采用由下式代表的基团：
                   -(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-其中Y1和Y2是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(其中p定义同上)、NR4(其中R4定义同上)、羰基、羰基氧基或由下式代表的基团：
Figure A9981402100561
其中R5和R6是相同或不同的，独立地是羟基或C1-4烷基；m和n独立地是0至4的整数(其条件是m与n之和不超过6)，等。
作为由R5和R6代表的“C1-4烷基”，例如采用直链或支链C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为Y，例如优选为下列基团：
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整数，q1和q2是1至3的整数，等。
其中，作为Y，优选为一个键、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)4-O-、-(CH2)6-O-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-、-(CH2)3-S-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-(CH2)2-CO-NH-、-CH2-CO-NH-、-CO-O-(CH2)2-O-、-CO-O-(CH2)3-O-、-(CH2)6-NH-、-(CH2)6-S-、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-(CH2)2-S-等。
上式(I)中，A是氮原子或CR7，其中R7是氢原子、卤原子、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基。
作为由R7代表的“卤原子”，例如氟、氯、溴、碘。
作为由R7代表的“烃基”，例如从烃化合物除去一个氢原子所得基团，作为具体实例，例如直链和环状烃基，如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基等。其中，优选为C1-16链状(直链或支链)或环状烃基等，和
(a)烷基，优选为低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，
(b)烯基，优选为低级烯基(例如C2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基等)，
(c)炔基，优选为低级炔基(例如C2-6炔基，如炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基等)，
(d)环烷基，优选为低级环烷基(例如C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、可以与苯环稠合的环己基，该苯环有或没有1至3个低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基)等)，
(e)芳基(例如C6-14芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基或9-菲基等，优选为苯基)，
(f)芳烷基(例如C7-16芳烷基，如苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-苯乙基、2-联苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、4-苯丁基或5-苯戊基等，优选为苄基)。
作为由R7代表的“烃基”的“取代基”，例如采用氧代基团以及由上述Ar1和Ar2代表的“有或没有取代基的芳族基团”的“取代基”等。
作为由R7代表的“酰基”，例如-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是氢原子、有或没有取代基的烃基或有或没有取代基的羟基；R10是氢原子或低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选为C1-3烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等)等。
其中，优选为-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9，更优选为-(C＝O)-R9。
由R9代表的“烃基”代表从烃化合物除去一个氢原子所得基团，作为实例，例如链状(直链或支链)或环状烃基，如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基等，具体例如由上述R7代表的“烃基”等，其中，优选为C1-16直链或支链烃基等，特别优选为低级(C1-6)烷基等。
作为由R9代表的“烃基”的“取代基”，例如采用氧代基团以及由上述Ar1和Ar2代表的“有或没有取代基的芳族基团”的“取代基”等。
作为由R9代表的“有或没有取代基的羟基”，例如采用与下述由R7代表的“有或没有取代基的羟基”相同的那些。
由R7代表的“有或没有取代基的羟基”代表(1)羟基，或(2)具有一个代替羟基氢原子的基团的羟基，该基团例如上述“有或没有取代基的烃基”。
作为R7，例如优选为(1)氢原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧基羰基，(5)羧基等，特别优选为氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和羧基。
作为A，优选为氮原子、CR7’其中R7’是氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，其中，优选为氮原子、CH或C-CH3，特别优选为氮原子或CH。
上式(I)中，R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基。
作为由R1、R2和R3代表的“卤原子”，例如氟、氯、溴、碘。
作为由R1、R2和R3代表的“有或没有取代基的烃基”，例如采用由上述R7代表的“有或没有取代基的烃基”等。
作为由R1、R2和R3代表的“酰基”，例如采用由上述R7代表的“酰基”等。
作为由R1、R2和R3代表的“有或没有取代基的羟基”，例如采用由上述R7代表的“有或没有取代基的羟基”等。
作为R1、R2和R3，它们是相同或不同的，独立地优选为(1)氢原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧基羰基，(5)羧基，或(6)C6-14芳基(优选为苯基)，更优选为(1)氢原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧基羰基，或(5)羧基。
作为R1，也优选为(1)氢原子，(2)可以被取代的C1-6烷基，取代基选自由羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基或氨基甲酰基组成的组，该氨基甲酰基有或没有单或二C1-6烷基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧基羰基，(6)羧基，(7)有或没有C1-6烷基的氨基甲酰基，该烷基可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代，或(8)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6环烷基等。
作为R2，优选为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基。
作为R3，优选为氢原子。
上式(I)中，R8代表氢原子或可以被低级烷基取代的羟基。
上式(I)中，作为由R8代表的“可以被低级烷基取代的羟基”的“低级烷基”，例如采用C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、并丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为R8，优选为氢原子或羟基，特别优选为氢原子。
作为本发明的化合物(I)，优选为这样的化合物，其中Ar1和Ar2独立地是(1)可以被卤原子或C1-6烷基取代的苯基，或(2)除了碳原子以外还含有1至4个杂原子的5至8元芳族杂环基团，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子；环B是由下式代表的环：
Figure A9981402100601
其中Z是氮原子或次甲基；Z1和Z2独立地是可以被羟基、氧代基团或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基；X是一个键、氧原子或NH；Y是由下列代表的基团
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整数，q1和q2是1至3的整数；A是氮原子或CR7’其中R7’是氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1是(1)氢原子，(2)C1-6烷基，该烷基可以被(i)羧基、(ii)C1-6烷氧基羰基、(iii)羟基或(iv)有或没有单-或二-C1-6烷基的氨基甲酰基取代，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧基羰基，(6)羧基，(7)有或没有C1-6烷基的氨基甲酰基，该烷基可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代，或(8)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6环烷基；R2是氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氢原子；R8是氢原子或羟基。
特别地更优选为这样的化合物，其中Ar1和Ar2是苯基；环B是由下式代表的环：
Figure A9981402100611
其中Z’是次甲基；Z1’和Z2’是亚甲基或亚乙基(优选为亚乙基)；X是一个键、氧原子或NH(优选为一个键或氧原子)；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1至6的整数；A是CR7”其中R7”是氢原子或C1-6烷基；R1是(1)氢原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，或(3)有或没有C1-6烷基的氨基甲酰基，该烷基可以被C1-6烷氧基羰基取代；R2是氢原子；R3是氢原子；R8是氢原子。
更具体地，优选为
(i)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐(特别是它的富马酸氢盐、琥珀酸氢盐或柠檬酸盐)，
(ii)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐(特别是它的二水合物)，
(iii)N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基1甘氨酸乙酯或其盐，
(iv)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐(特别是它的二盐酸盐)，
(v)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐，
(vi)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐，和
(vii)N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸或其盐，等。
2、化合物(I’)的解释
上式中，Ar1’和Ar2’代表有或没有取代基的芳族基团，并且Ar1’和Ar2、可以与相邻的碳原子形成稠合的环。
作为由Ar1’和Ar2’代表的芳族基团，例如采用单环或稠合环的芳族烃基。具体采用C6-14单环或稠合环的芳族烃基，例如C6-14芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等(更优选为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯、1-萘基、2-萘基，特别是苯基等)。
作为由Ar1’和Ar2’代表的芳环，例如优选为C6-14芳基，如苯基等。
作为由Ar1’和Ar2’代表的芳环的取代基，例如采用
(i)卤原子(例如氟、氯、溴、碘)，
(ii)低级亚烷二氧基(例如C1-3亚烷二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基)，
(iii)硝基，
(iv)氰基，
(v)可选被卤化的低级烷基，
(vi)可选被卤化的低级烯基，
(vii)可选被卤化的低级炔基，
(viii)低级环烷基(例如C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)，
(ix)可选被取代的低级烷氧基，
(x)可选被卤化的低级烷硫基，
(xi)羟基，
(xii)氨基，
(xiii)单-低级烷氨基(例如单-C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基)，
(xiv)二-低级烷氨基(例如二-C1-6烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基)，
(xv)5或6元环状氨基(例如吗啉代、哌嗪-1-基、哌啶子基、吡咯烷-1-基)，
(xvi)低级烷基羰基(例如C1-6烷基羰基，如乙酰基、丙酰基)，
(xvii)羧基，
(xviii)低级烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基)，
(xix)氨基甲酰基，
(xx)硫代氨基甲酰基，
(xxi)单-低级烷基-氨基甲酰基(例如单-C1-6烷基-氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基)，
(xxii)二-低级烷基-氨基甲酰基(例如二-C1-6烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基)，
(xxiii)芳基-氨基甲酰基(例如C6-10芳基-氨基甲酰基，如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基)，
(xxiv)磺基，
(xxv)低级烷基磺酰(例如C1-6烷基磺酰，如甲磺酰、乙磺酰)，
(xxvi)芳基(例如C6-10芳基，如苯基、萘基)，
(xxvii)芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基)，
(xxviii)芳烷氧基(例如C7-16芳烷氧基，如苄氧基)，
(xxviv)氧代基团，等。
作为“可选被卤化的低级烷基”，例如被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)可选取代的低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)，作为具体实例，采用甲基、氰甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
作为“可选被卤化的低级烯基”和“可选被卤化的低级炔基”，例如采用可选被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低级烯基(例如C2-6烯基，如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)和可选被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低级炔基(例如C2-6炔基，如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等)。
作为“可选被取代的低级烷氧基”，例如采用有或没有1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、单-或二-低级烷氨基(例如单-或二-C1-6烷氨基，如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基)或低级烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲酯基、乙酯基)等的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)。
作为“可选被卤化的低级烷硫基”，例如有或没有1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等的低级烷硫基(例如C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基)，作为具体实例，例如采用甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
作为由Ar1’、Ar2’与相邻碳原子形成的稠合环的具体实例，例如采用由下式代表的稠合环：
Figure A9981402100641
或 其中R8定义同上，等。
作为Ar1’和Ar2’，它们是相同或不同的，独立地优选为可以具有取代基的C6-14芳族烃基，更优选为有或没有取代基的苯基。更具体地，作为Ar1’和Ar2’，独立地优选为可以被卤原子或C1-6烷基取代的苯基等，特别优选为未取代的苯基。
上式中，环B’代表有或没有取代基的6元含氮杂环。
作为由环B’代表的6元含氮杂环，例如采用含有至少一个氮原子的6元含氮杂环，并且进一步可选地含有1至3个选自例如氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，等。上式(I’)中，优选形成分别从氮原子和环B’其它原子除去一个氢原子所得二价基团。具体地，优选为6元含有氮原子的杂环基团，例如
Figure A9981402100651
或
Figure A9981402100652
等。
作为由环B，代表的6元含有氮原子的杂环的取代基，例如采用上述由Ar1’和Ar2’代表的“有或没有取代基的芳族基团”的相同“取代基”等。
作为环B’的具体优选实例，例如采用由下式代表的环：
Figure A9981402100653
其中Z是氮原子或次甲基，Z1”和Z2”独立地是可以被羟基、氧代基团或C1-6烷基取代的亚乙基，等。
作为由Z1”和Z2”代表的亚乙基的取代基C1-6烷基，例如采用直链或支链C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“可以被羟基、氧代基团或C1-6烷基取代的亚乙基”的优选实例是未取代的亚甲基和未取代的亚乙基，特别优选为未取代的亚乙基。
作为更优选的环B’实例，优选为由下式代表的6元环：
Figure A9981402100654
或
Figure A9981402100655
特别优选为
Figure A9981402100656
等。
上式中，X和Y代表上述相同含义，并且采用上述相同的优选基团。
上式中，A代表上述相同含义，并且采用上述相同的优选基团。其中，作为A，优选为氮原子或CR7’其中R7是氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，特别优选为氮原子或CH。
R1’代表被可选被酯化的羧基取代的烃基。
作为由R1’代表的烃基，例如采用与由R7代表的烃基相同的那些。其中，优选为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等，特别优选为异丙基。
作为由R1’代表的烃基的取代基“可选被酯化的羧基”，采用由式：-COOR11代表的基团，其中R11是氢原子或可以被取代的烃基等。
作为由R11代表的可以被取代的烃基，例如采用与由R7代表的有或没有取代基的烃基相同的那些。其中，优选为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等，特别优选为乙基。
作为“可选被酯化的羧基”，例如优选为可选被C1-6烷基等酯化的羧基。
作为R1’，例如优选为可以被羧基或C1-6烷氧基羰基(特别是乙酯基等)等取代的C1-6烷基，特别优选为羧基二甲基甲基或乙酯基二甲基甲基。
上式中，R2和R3代表上述相同含义，并且采用上述相同的优选基团。
上式中，R8代表上述相同含义，并且采用上述相同的优选基团。
作为本发明制备方法的主题化合物(I’)，优选为这样的化合物，其中Ar1’和Ar2’独立地是可以被卤原子或C1-6烷基取代的苯基；环B’是由下式代表的环：
Figure A9981402100661
其中Z是氮原子或次甲基；Z1’和Z2”独立地是可以被羟基、氧代基团或C1-6烷基取代的亚乙基；X是一个键、氧原子或NH；Y是由下列代表的基团
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整数，q1和q2是1至3的整数；A是氮原子或CR7’其中R7’是氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2是氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氢原子；R8是氢原子或羟基。
特别优选为这样的化合物，其中Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是由下式代表的环：
Figure A9981402100671
或
Figure A9981402100672
；X是一个键或氧原子；Y是由式：-(CH2)p1NH-代表的基团，其中p1是1至6的整数；A是CR7”其中R7”是氢原子或C1-6烷基；R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2是氢原子；R3是氢原子；R8是氢原子。
而且，优选为这样的化合物，其中Ar1和Ar2独立地是苯基；环B是
Figure A9981402100673
；X是氧原子；Y是亚丙基氨基；R8是氢原子；A是CH；R1是羧基二甲基甲基；R2和R3是氢原子(特别是该化合物的水合物，例如二水合物)，和
优选为这样的化合物，其中Ar1和Ar2独立地是苯基；环B是
Figure A9981402100674
；X是氧原子；Y是丙基；R8是氢原子；A是CH；R1是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氢原子(特别是该化合物的富马酸盐，例如二富马酸盐)。
3、化合物(I”)的解释
上式(I”)中，R代表氢原子或乙基。作为R，优选为氢原子。
作为化合物(I”)的水合物，例如采用含有1至5个H2O的水合物，其中优选为二水合物。
作为化合物(I”)的琥珀酸盐，例如采用具有1至2个琥珀酸的盐，其中优选为二琥珀酸的盐。
作为化合物(I”)的柠檬酸盐，例如采用具有1至2个柠檬酸的盐，其中优选为一柠檬酸的盐。
化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐可以是水合物或酸酐。作为化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐的水合物，例如采用含有1至5个H2O的水合物。
作为化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐，优选为酸酐。
化合物(I”)的优选实例，当R是氢原子时，则为水合物，当R是乙基时，则为二琥珀酸的盐或一柠檬酸的盐。
作为本发明的化合物，特别优选为
①2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，
②2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸盐，和
③2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸柠檬酸盐。
而且，优选地采用
①2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(化合物(Ia))或其盐，
②N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸(化合物(Ib))或其盐等。
化合物(Ia)或(Ib)的盐例如包括无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)的盐和有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸)的盐。只要这些化合物具有酸基作为它们的取代基，例如羧酸的酸基，该酸基就可以与无机碱(例如碱金属或碱土金属，例如钠、钾、钙或镁，或氨)或有机碱(例如三C1-3烷基胺，例如三乙胺)形成盐。
化合物(Ia)、(Ib)或其盐可以是酸酐或水合物。化合物(Ia)、(Ib)或其盐的水合物实例是含有1至5个H2O的水合物，特别是二水合物。
4、关于前药
上述化合物(I)、(I’)、(I”)、(Ia)、(Ib)或它们的盐(以下称之为本发明化合物)的前药意味这样的化合物，它在生理条件下或者通过与酶、胃酸等的反应体内转化为本发明化合物，也就是这样的化合物：它被酶的氧化、还原、水解等作用而转化为本发明化合物；它被胃酸转化为本发明化合物，等。
本发明化合物的前药实例包括这样的化合物：其中本发明化合物的氨基被酰基、烷基和磷酰基等取代(例如这样的化合物，其中本发明化合物的氨基被二十烷酰、丙氨酰、戊氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰氧基甲基、叔丁基等取代)；其中本发明化合物的羟基被酰基、烷基、磷酰基、硼基等取代(例如这样的化合物，其中本发明化合物的羟基被乙酰、棕榈酰、丙酰、新戊酰、琥珀酰、富马酰、丙氨酰、二甲氨基甲基羰基等取代)；其中本发明化合物的羧基被修饰为酯、酰胺等(例如这样的化合物，其中本发明化合物的羧基被修饰为乙基酯、苯基酯、羧甲基酯、二甲氨基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙酯基氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、环己氧基羰基乙基酯、甲酰胺等)；等。这些前药可以通过本身已知的方法从本发明化合物加以制备。
本发明化合物的前药可以是这样的化合物，它在生理条件下转化为本发明化合物，如“Pharmaceutical Research and Development”，Vol.7(DrugDesign)，pages 163-198所述，Hirokawa Publishing Co.(Tokyo，Japan)1990年版。
5、关于化合物(I)、(I”)、(Ia)、(Ib)或它们的盐的制备方法制备包括化合物(I”)、(Ia)和(Ib)在内的化合物(I)的方法如下所述。(A)本发明化合物(I)或其盐可以这样制备，使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100701
其中Q1代表离去基团；其它符号具有上述定义，与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A9981402100702
其中Q2代表离去基团；其它符号具有上述定义。
作为由Q1代表的离去基团，例如采用碱金属，如钠和钾等。而且，O1可以是氢原子。
作为由Q2代表的离去基团，采用卤素基团(例如氯、溴、碘)、C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)、C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)等。
该反应中，每mol化合物(III’)或其盐通常使用1至5mol、优选为1至2mol化合物(II’)或其盐。该缩合反应优选地在一种碱的存在下进行。作为碱，例如采用碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾；碱金属醇化物，如甲醇钠和乙醇钠；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；和碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾等。
另外，该反应还可以在一种惰性溶剂中进行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氢呋喃；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜，如二甲基亚砜。
反应温度通常为10至200℃，优选为50至100℃。
反应时间通常为30分钟至24小时，优选为1至6小时。
(B)本发明化合物(I)或其盐也可以这样制备，使由下式代表的化合物或其盐：其中各符号具有上述相同定义，与由下式代表的化合物或其盐反应：其中各符号具有上述相同定义。
该反应中，每mol化合物(III’)或其盐通常使用1至5mol、优选为1至2mol化合物(IV)或其盐。该缩合反应优选地在一种碱的存在下进行。作为碱，例如采用碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾；碱金属醇化物，如甲醇钠和乙醇钠；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；和碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾等。
另外，该反应还可以在一种惰性溶剂中进行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氢呋喃；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜，如二甲基亚砜。
反应温度通常为10至200℃，优选为50至100℃。
反应时间通常为30分钟至24小时，优选为1至6小时。
(C)本发明化合物(I)或其盐也可以这样制备，使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100713
其中各符号具有上述相同定义，与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A9981402100721
其中各符号具有上述相同定义。
该反应中，每mol化合物(VI”)或其盐通常使用1至5mol、优选为1至2mol化合物(V)或其盐。该缩合反应优选地在一种碱的存在下进行。作为碱，例如采用碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾；碱金属醇化物，如甲醇钠和乙醇钠；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；和碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾等。
另外，该反应还可以在一种惰性溶剂中进行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氢呋喃；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜，如二甲基亚砜。
反应温度通常为10至200℃，优选为50至100℃。
反应时间通常为30分钟至24小时，优选为1至6小时。
(D)本发明化合物(I)或其盐也可以这样制备，使由下式代表的化合物或其盐：其中各符号具有上述相同定义，与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A9981402100723
其中各符号具有上述相同定义。
该反应中，每mol化合物(VI)或其盐通常使用1至5mol、优选为1至2mol化合物(VII)或其盐。该缩合反应优选地在一种碱的存在下进行。作为碱，例如采用碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾；碱金属醇化物，如甲醇钠和乙醇钠；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；和碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾等。
另外，该反应还可以在一种惰性溶剂中进行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氢呋喃；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二-甲基甲酰胺和N，N-二-甲基乙酰胺；和亚砜，如二甲基亚砜。
反应温度通常为10至200℃，优选为50至100℃。
反应时间通常为30分钟至24小时，优选为1至6小时。
(E)本发明化合物(I)或其盐也可以这样制备，使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100731
其中各符号具有上述相同定义，与由下式代表的化合物或其盐反应：其中各符号具有上述相同定义。
该反应中，每mol化合物(VIII)或其盐通常使用1至5mol、优选为1至2mol化合物(VII)或其盐。
另外，该反应还可以在一种惰性溶剂中进行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氢呋喃；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜，如二甲基亚砜。
反应温度通常为10至200℃，优选为50至100℃。
反应时间通常为30分钟至24小时，优选为1至6小时。
当所得化合物(I)为游离形式时，它可以用常规方法转化为盐。当所得化合物(I)为盐时，它可以用常规方法转化为游离形式或另一种盐。当所得化合物(I)为酸酐时，它通过与水接触可以转化为水合物。
包括在化合物(I)中的本发明化合物(I”)的水合物和化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐是这样得到的，
(1)使由下式代表的化合物或其盐：其中Q1是离去基团，与由下式代表的化合物或其盐反应：其中Q2是离去基团，R定义同上，
然后加入水，或者
(2)使化合物(I”)的游离形式与琥珀酸或柠檬酸反应。反应条件与制备上述化合物(I)的方法相同。
所得本发明化合物或其盐可以通过已知方式加以分离和纯化，例如溶剂萃取、pH调节、液-液转化、盐析、结晶、重结晶和色谱。当本发明化合物或其盐含有旋光异构体时，它可以通过普通的旋光拆分方法拆分为R-和S-构型。
化合物(I)、(Ia)或(Ib)的盐例如包括无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)的盐和有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸)的盐。只要化合物(I)、(Ia)或(Ib)具有酸性基团、例如羧酸的酸性基团作为其取代基，该酸性基团就可以与无机碱(例如碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙或镁，或氨)或有机碱(例如三-C1-3烷基胺，如三乙胺)形成盐。
下面描述制备起始化合物(II’)、(II”)、(III’)、(III”)、(VI’)、(IV)至(VIII)或它们的盐的方法，这些化合物用于制备化合物(I)或其盐。这些起始化合物的盐与化合物(I)的盐相同。
起始化合物(II’)、(II”)和(IV)或其盐例如可以通过《医药化学杂志》Vol.32，p.583(1989)所述方法或其改进方法加以合成。
起始化合物(III’)、(III”)或其盐例如可以通过《有机化学杂志》Vol.39，p.2143(1974)所述方法或其改进方法加以合成。
起始化合物(V)或其盐例如可以通过日本专利未审公开No.2739/1987等或其改进方法加以合成。
起始化合物(VI)和(VIII)或其盐例如可以通过日本专利未审公开No.223287/1991或其改进方法加以合成。
起始化合物(VII)或其盐例如可以通过《医药化学杂志》Vol.38，p.2472(1995)所述方法或其改进方法加以合成。
所得这些起始化合物或其盐虽可以通过已知方式加以分离和纯化，例如溶剂萃取、pH调节、液-液转化、盐析、结晶、重结晶和色谱，但它们也可以反应混合物形式作为原料用于下面的过程，而无需纯化。
而且，当用在合成上述所需化合物和起始化合物的各反应中的起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，这些取代基可以具有常用于肽化学等中的保护基团；在反应完成后酌情除去保护基团，可以得到所需化合物。
氨基保护基团例如包括甲酰基、可以具有取代基的C1-6烷基羰基(例如乙酰基、乙基羰基)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲酯基、乙酯基)、苯氧基羰基、C7-10芳烷基羰基(例如苄基羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基和N，N-二甲氨基亚甲基。这些基团的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基)和硝基，取代基的数目为约1至3个。
羧基保护基团例如包括可以具有取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基)、苯基、三苯甲基和甲硅烷基。这些基团的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、乙基羰基、丁基羰基)和硝基，取代基的数目为约1至3个。
羟基保护基团例如包括可以具有取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、乙基羰基)、苯氧基羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基羰基(例如苄基羰基)、吡喃基、呋喃基和甲硅烷基。这些基团的取代基包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基)和硝基，取代基的数目为约1至4个。
保护基团可以用公知的方法或其改进方法加以除去，包括用酸、碱、还原剂、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等处理。
6、关于制备化合物(I’)的方法
按照本发明的方法，化合物(I’)或其盐可以这样制备，在一种溶剂中或/和在一种碱的存在下，使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100761
其中Q1代表离去基团，其它符号具有与上文所示相同的定义，与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A9981402100762
其中Q2代表离去基团，其它符号具有与上文所示相同的定义。
作为由Q1代表的离去基团，采用碱金属，例如锂、钠和钾。而且，Q1可以是氢原子。
作为由Q2代表的离去基团，采用卤原子(例如氯、溴、碘)、C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)、C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)等。
作为用在本发明方法中的溶剂，例如采用高沸点的非质子溶剂等。溶剂的沸点例如约90至约220℃，优选为约110至约160℃。
作为溶剂，采用
(1)醚，例如二噁烷和四氢呋喃，
(2)芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯，
(3)腈，例如乙腈，
(4)直链或环状酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，
(5)亚砜，例如二甲基亚砜，
(6)环砜，例如四氢噻吩砜(sulforane)，
(7)卤代烃，例如二氯乙烷和氯仿，
(8)唑系，例如咪唑、2-甲基咪唑和吡啶，等。其中，优选为环状酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜(例如二甲基亚砜)、环砜(例如sulforane)等，更优选为环状酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜(例如二甲基亚砜)等，特别优选为亚砜(例如二甲基亚砜)等。而且，还可以使用醇作为溶剂，例如甲醇、乙醇等。
作为用在本发明方法中的碱，例如采用
(1)碱金属氢化物，例如氢化钠和氢化钾，
(2)碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠，
(3)碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾，
(4)碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾，等。其中，优选为碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)等，特别更优选为碳酸钠。
本发明的反应优选地在该溶剂中并在该碱的存在下进行。
而且，在本发明方法中可以使用添加剂，用于促进反应。添加剂的实例是硫酸镁、氯化锌、氯化亚铜(CuCl)、氟化钾、氯化锂等。
该反应中，每mol化合物(III)或其盐通常使用约1至约5mol、优选为约1至约2mol化合物(II)或其盐。
而且，通过在一种碱的存在下进行本发明的反应，特别是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，与在没有碱的存在下的反应相比可以减少化合物(II)或其盐的体积。当反应在一种碱的存在下进行时，每mol化合物(III)或其盐通常使用约1.0至约1.7mol、优选为约1.5mol化合物(II)或其盐。
反应温度通常为约10至200℃，优选为约100至约180℃，更优选为约110至160℃。
反应时间通常为约30分钟至约30小时，优选为约30分钟至约24小时，更优选为约1小时至约6小时。
而且，本发明的反应可以在惰性气体气氛中进行，例如N2气、氩气等。
确切地，当制备这样的化合物(I’)或其盐时，其中Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是
Figure A9981402100781
；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氢原子，
作为溶剂，优选为二甲基亚砜等，作为碱，优选为碳酸钠等。
而且，当制备这样的化合物(I’)或其盐时，其中Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是
Figure A9981402100782
；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氢原子，作为溶剂，优选为1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜等，作为碱，优选为碳酸钠等。
此外，该反应可以在碱金属卤化物的存在下进行。作为碱金属卤化物，采用氯化钠、氟化钠、溴化钠等，特别优选为溴化钠。通过加入碱金属卤化物，可以提高化合物的产量。
确切地，当制备这样的化合物(I’)或其盐时，其中Ar1’和Ar2独立地是苯基；环B’是
Figure A9981402100783
；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氢原子，作为溶剂，优选为二甲基亚砜等，作为碱，采用碳酸钠等，作为碱金属卤化物，采用溴化钠等。
当采用碱金属卤化物时，每mol化合物(II)或其盐通常使用约0.05至约0.25mol、优选为约0.1至约0.15mol碱金属卤化物。
当所得化合物(I’)为游离形式时，它可以用常规方法转化为盐。当所得化合物(I’)为盐时，它可以用常规方法转化为游离形式或另一种盐。所得化合物(I’)或其盐可以用已知方式加以分离和纯化，例如溶剂萃取、pH调节、液-液转化、盐析、结晶、重结晶和色谱。当化合物(I’)或其盐含有旋光异构体时，它可以通过普通的旋光拆分方法拆分为R-和S-构型。
下面描述制备起始化合物(II)和(III)或其盐的方法，它们用于制备化合物(I’)或其盐。
化合物(I’)、(II)和(III)的盐例如包括无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)的盐和有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸)的盐。只要这些化合物具有酸性基团、例如羧酸的酸性基团作为其取代基，该酸性基团就可以与无机碱(例如碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙或镁，或氨)或有机碱(例如三-C1-3烷基胺，如三乙胺)形成盐。
当化合物(I’)在分子内具有酯基时，它可以通过常规的水解转化为羧酸。当化合物(I’)在分子内具有羧酸根时，它可以通过常规的酯化转化为酯。
起始化合物(II)或其盐例如可以通过《医药化学杂志》Vol.32，p.583(1989)所述方法或其改进方法加以合成。
起始化合物(III)、或其盐例如可以通过《有机化学杂志》Vol.39，p.2143(1974)所述方法或其改进方法加以合成。
所得这些起始化合物或其盐虽可以通过已知方式加以分离和纯化，例如溶剂萃取、pH调节、液-液转化、盐析、结晶、重结晶和色谱，但它们也可以反应混合物形式作为原料无需纯化而用于下面的过程。
而且，当用在合成上述所需化合物和起始化合物的各反应中的起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，这些取代基可以具有常用于肽化学等中的保护基团；在反应完成后酌情除去保护基团，可以得到所需化合物。
氨基保护基团、羧基保护基团、羟基保护基团的实例与上述相同。
保护基团可以用公知的方法或其改进方法加以除去，包括用酸、碱、还原剂、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等处理。
本发明的化合物(I)、它的盐或其前药可以作为抗过敏反应剂，安全地用于哺乳动物(例如人、小鼠、狗、大鼠、牛)，因为它表现出优异的抗过敏反应、抗组胺、抗炎、抗PAF(血小板活化因子)或抑制嗜曙红细胞趋化性活性等，且毒性低(急性毒性：LD50＞2g/kg)。化合物(I)、它的盐或其前药表现出抑制嗜曙红细胞趋化性活性以及抗组胺活性，可用于预防或治疗过敏反应性皮肤疾病，例如湿疹性皮炎、接触性皮炎、瘙痒、干燥性皮炎、急性荨麻疹、痒疹等，和炎性皮肤病，例如特应性皮炎等。
化合物(I”)的水合物具有优异的稳定性，比化合物(I”)的脱水物更稳定。
化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐具有优异的稳定性，比化合物(I”)的富马酸盐更稳定。
化合物(I’)或其盐、化合物(I”)的水合物、化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐、化合物(Ia)、(Ib)或其盐、或它们的前药可以作为抗过敏反应剂，安全地用于哺乳动物(例如人、小鼠、狗、大鼠、牛)，因为它表现出优异的抗过敏反应、抗组胺、抗炎、抗PAF(血小板活化因子)或嗜曙红细胞趋化性抑制活性等，且毒性低(急性毒性：LD50＞2g/kg)。化合物(I’)或其盐、化合物(I”)的水合物、化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐、化合物(Ia)、(Ib)或其盐、或它们的前药表现出嗜曙红细胞趋化性抑制活性以及抗组胺活性，可用于预防或治疗上述哺乳动物的过敏反应性疾病，例如慢性荨麻疹、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和过敏性肺炎；皮肤疾病(特别是过敏反应性皮肤疾病)，例如湿疹、疱疹性皮炎和牛皮癣；和呼吸疾病，例如嗜曙红细胞性肺炎(PIE综合征)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和哮喘，等。优选地，这些化合物可用于预防或治疗哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹和特应性皮炎。
此外，化合物(I)或其盐、化合物(I’)或其盐、化合物(I”)的水合物、化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐、或它们的前药用作治疗或预防鼻内压升高、喷嚏频率增加、鼻分泌增多、花粉症、上呼吸道过敏等的药物。
给药途径可以是口服或其它途径。
而且，本发明的制剂还可以含有除化合物(I)或其盐、化合物(I’)或其盐、化合物(I”)的水合物、化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐、或它们的前药(以下称之为本发明化合物)以外的药物组分作为活性成分。
这样的药物活性组分例如包括抗哮喘药(例如茶碱、丙卡特罗、酮替芬、氮斯汀、塞曲司特)、抗过敏反应药(例如酮替芬、特非那定、氮斯汀、依匹斯汀)、抗炎药(例如双氯芬酸钠、布洛芬、吲哚美辛)、抗细菌药(例如头孢克肟、头孢地尼、氧氟沙星、妥舒沙星)和抗真菌药(例如氟康唑、伊曲康唑)。这些组分是不受限制的，只要达到发明目的即可，可以按适当的混合比例使用。有用的剂型例如包括片剂(包括糖衣片和膜衣片)、丸剂、胶囊剂(包括微胶囊)、颗粒剂、fine subtilaes、粉末剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、注射剂、吸入剂和软膏剂。这些制剂按常规方法制备(例如日本药典所述方法)。
本发明的制剂中，化合物(I)或其盐的含量相对整个制剂而言，通常为约0.01至约100重量％，优选为约0.1至约50重量％，更优选为约0.5至约20重量％，这因制剂的形式而异。
具体来说，片剂可以这样进行生产，将药物本身或与赋形剂、粘合剂、崩解剂和其它适当添加剂的均匀混合物用适当方法造粒，然后加入润滑剂等，将该混合物压制成型；或者将药物本身或与赋形剂、粘合剂、崩解剂和其它适当添加剂的均匀混合物直接压制成型；或者将预先制备的颗粒本身或与适当添加剂的均匀混合物压制成型。必要时可以向这些片剂掺入着色剂、矫味剂等，并且可以用适当的包衣剂包衣。
注射剂可以这样生产，将给定量的药物溶解、悬浮或乳化在一种水性溶剂中，例如注射用水、生理盐水或林格氏溶液，或者在一种非水性溶剂中，例如植物油，然后稀释至给定量，或者将给定量的药物转移到注射容器内，密封。
口服制剂载体的实例是药物生产中常用的物质，例如淀粉、甘露糖醇、结晶纤维素和羧甲基纤维素钠。注射剂载体的实例是蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液和输液。还可以酌情加入其它药物生产中常用的添加剂。
根据患者的年龄、体重和症状、给药的途径和频率以及其它因素，这些制剂的每日剂量以活性成分(化合物(I)或其盐计)通常为约0.1至约100mg/kg，优选为约1至约50mg/kg，更优选为约1至约10mg/kg，对每名成年哮喘患者的每日该剂量，每天分一次或两次服用。
下面，借助下列实施例、参照例、制剂例和实验例详细描述本发明，这些例子不被解释为限制性的。
下列实施例和参照例中，含有所需产物的部分通过TLC(薄层色谱法)观察加以检测。TLC观察中，使用Merck生产的60F254作为TLC板，UV检测仪作为检测手段。
如下进行X射线粉末衍射分析：
使用R.INT 1100(Rikagaku)测量模型。将样本装入石英(零散射)样本容器内，进行XRPD图样测量。所用粉末衍射仪装有CuX射线管电源、原束单色仪和位置灵敏检测器(PSD)。入射光束用1°发散狭缝校准。电源工作在40KV和40mA下，样本用CuKα1射线照射。按6.000°/分钟的速率测量3至35θ的XRPD图样。将最显著的峰确定为100％，列出超过30％的X射线峰。
[实施例A：化合物(I)]
实施例1A
6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
将4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(466mg)溶于无水四氢呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇钠(173mg)。混合物在加热下回流30分钟。混合物冷却后，向混合物中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(268mg)。所得混合物在加热下回流3小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与甲醇的混合物(10∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，将其溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(0.7ml)。所得晶体从95％含水乙醇中重结晶，得到标题化合物(413mg)。
熔点：251-253℃
元素分析C25H30N6OCl2
计算值(％)：C，59.88；H，6.03；N，16.76
实测值(％)：C，59.76；H，6.09；N，16.80
实施例2A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(390mg)溶于无水四氢呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇钠(127mg)。混合物在加热下回流30分钟。混合物冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(215mg)。所得混合物在加热下回流3小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(95∶5∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，将其溶于乙醇(10ml)。向该溶液中加入富马酸(93mg)，使晶体沉淀出来。所得晶体从乙醇中重结晶，得到标题化合物(218mg)。
熔点：157-159℃
元素分析C30H33N5O6
计算值(％)：C，64.39；H，5.94；N，12.51
实测值(％)：C，64.16；H，5.71；N，12.32
实施例3A
6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
将4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(466mg)溶于无水四氢呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇钠(173mg)。混合物在加热下回流30分钟。混合物冷却后，向其中加入6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(295mg)。所得混合物在加热下回流3小时。冷却后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与甲醇的混合物(10∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，将其溶于乙醇(10ml)，然后加入IN HCl(3ml)。混合物减压浓缩。所得晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(582mg)。
熔点：177℃
元素分析C28H36N6OCl2
计算值(％)：C，59.89；H，6.82；N，14.97
实测值(％)：C，59.47；H，6.89；N，14.45
实施例4A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(488mg)溶于无水四氢呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇钠(173mg)。混合物在加热下回流30分钟。混合物冷却后，向其中加入6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(295mg)。所得混合物在加热下回流3小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(95∶5∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，将其溶于乙醇(10ml)。向该溶液中加入富马酸(98mg)，使晶体沉淀出来。所得晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(385mg)。
熔点：163-165℃
元素分析C33H39N5O6
计算值(％)：C，65.87；H，6.53；N，11.64
实测值(％)：C，65.77；H，6.46；N，11.71
实施例5A
6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
过程A：
6-(3-羟基丙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(928mg)溶于乙醇(10ml)。向该溶液中加入3-氨基-1-丙醇(1.23g)。混合物在加热下回流20小时。冷却后，混合物减压浓缩至一半体积。所得沉淀用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物(835mg)。
熔点：193-194℃
元素分析C8H11N5O
计算值(％)：C，49.73；H，5.74；N，36.25
实测值(％)：C，49.70；H，5.53；N，36.28
过程B：
将6-(3-羟基丙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(450mg)悬浮在四氢呋喃(15ml)中。向该混悬液中加入N-乙基二异丙胺(582mg)和甲磺酰氯(533mg)。所得混合物在室温下搅拌一小时。向混合物中加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，然后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(504mg)、碘化钠(298mg)和碳酸钾(276mg)。混合物在60℃下搅拌两小时。混合物冷却后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(90∶10∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。所得晶体用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(281mg)。
熔点：139-140℃
元素分析C25H29N7·0.5H2O
计算值(％)：C，68.78；H，6.93；N，22.46
实测值(％)：C，68.72；H，6.86；N，22.16
实施例6A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将6-(3-羟基丙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(290mg)悬浮在四氢呋喃(10ml)中。向该混悬液中加入N-乙基二异丙胺(388mg)和甲磺酰氯(344mg)。混合物在室温下搅拌一小时。向混合物中加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(352mg)、碘化钠(208mg)和碳酸钾(193mg)。混合物在室温下搅拌15小时，再在60℃下搅拌3小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经氯化镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(90∶10∶1)洗脱。浓缩含有目标化合物的部分。所得晶体用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(209mg)。
熔点：136-138℃
元素分析C26H30N6O
计算值(％)：C，70.56；H，6.83；N，18.99
实测值(％)：C，70.43；H，6.83；N，19.04
实施例7A
6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
过程A：
6-(3-溴丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-巯基丙酸甲酯(3.9ml)溶于甲醇(40ml)，然后加入2N甲醇钠的甲醇溶液(15ml)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.55g)。混合物在加热下回流一小时。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯。收集所得晶体，用乙酸乙酯洗涤，将其悬浮在四氢呋喃(40ml)中，然后加入1，3-二溴丙烷(3.06ml)。混合物在加热下回流两小时。混合物冷却后，向其中加入冰水。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶剂。收集所得晶体，干燥，得到标题化合物(1.97g)。
熔点：133-135℃
元素分析C8H9N4SBr
计算值(％)：C，35.18；H，3.32；N，20.51
实测值(％)：C，35.11；H，3.13；N，20.43
过程B：
将6-(3-溴丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(546mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(505mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化钠(373mg)和碳酸钾(277mg)。混合物在50-60℃下搅拌15小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与甲醇的混合物(95∶5)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。收集所得晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(507mg)。
熔点：128-130℃
元素分析C25H28N6S
计算值(％)：C，67.54；H，6.35；N，18.90
实测值(％)：C，67.25；H，6.29；N，18.78
实施例8A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将6-(3-溴丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(546mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(535mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化钠(373mg)和碳酸钾(277mg)。混合物在50-60℃下搅拌15小时，冷却后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(95∶5∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。将残余物溶于乙醇(20ml)，然后加入富马酸(159mg)。收集所得晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(435mg)。
熔点：185-187℃
元素分析C30H33N5O5S·0.5H2O
计算值(％)：C，61.63；H，5.86；N，11.98
实测值(％)：C，61.98；H，5.83；N，11.95
实施例9A
6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
过程A：
6-(3-氯丙硫基)-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-巯基丙酸甲酯(3.9ml)溶于甲醇(40ml)，然后加入2N甲醇钠的甲醇溶液(15ml)和6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.97g)。混合物在加热下回流40分钟。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯。收集所得晶体，用乙酸乙酯洗涤，将其悬浮在四氢呋喃(40ml)中，然后加入1-溴-3-氯丙烷(2ml)。混合物在加热下回流两小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷与乙酸乙酯的混合物(2∶3)洗脱。收集含有目标化合物的部分，减压浓缩。收集所得晶体，干燥，得到标题化合物(2.39g)。
熔点：82-83℃
元素分析C11H15N4SCl
计算值(％)：C，48.79；H，5.58；N，20.69
实测值(％)：C，48.79；H，5.53；N，20.87
过程B：
将6-(3-氯丙硫基)-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(542mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(555mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化钠(447mg)和碳酸钾(277mg)。混合物在加热下回流20小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，然后用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。所得晶体从乙酸乙酯与乙醚的混合物(1∶1)中重结晶，干燥，得到标题化合物(607mg)。
熔点：137-139℃
元素分析C28H34N6S
计算值(％)：C，69.10；H，7.04；N，17.27
实测值(％)：C，69.04；H，7.06；N，17.33
实施例10A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将6-(3-氯丙硫基)-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(542mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(535mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化钠(447mg)和碳酸钾(277mg)。混合物在加热下回流15小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，然后用乙酸乙酯与甲醇的混合物(95∶5)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。将残余物溶于乙醇(20ml)，然后加入富马酸(196mg)。收集所得晶体，用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物(780mg)。
熔点：164-165℃
元素分析C33H39N5O5S
计算值(％)：C，64.16；H，6.36；N，11.34
实测值(％)：C，64.45；H，6.49；N，11.67
实施例11A
6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.12g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(558mg)溶于1-丁醇(25ml)，然后加入N-乙基二异丙胺(700mg)。混合物在加热下回流17小时。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷与乙酸乙酯的混合物(1∶3)洗脱。收集含有目标化合物的部分，从乙醇中重结晶，得到标题化合物(757mg)。
熔点：137-139℃
元素分析C23H23N5O
计算值(％)：C，71.67；H，6.01；N，18.17
实测值(％)：C，71.75；H，5.90；N，18.34
实施例12A
6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁胺(1.83g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(557mg)溶于1-丁醇(30ml)，然后加入N-乙基二异丙胺(931mg)。混合物在加热下回流14小时。冷却后，混合物减压浓缩，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(45∶5∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。收集所得晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(149mg)。
熔点：102-104℃
元素分析C27H32N6O
计算值(％)：C，71.03；H，7.06；N，18.41
实测值(％)：C，70.78；H，6.77；N，18.40
实施例13A
6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
过程A：
6-(2-羟基乙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将2-氨基乙醇(2.01g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(2.03g)溶于乙醇(22ml)。混合物在加热下回流20小时。冷却后，混合物减压浓缩。收集所得晶体，干燥，得到标题化合物(1.48g)。
熔点：219-221℃
元素分析C7H9N5O
计算值(％)：C，46.92；H，5.06；N，39.09
实测值(％)：C，46.67；H，5.00；N，38.93
过程B：
将6-(2-羟基乙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.25g)悬浮在四氢呋喃(40ml)中，然后加入N-乙基二异丙胺(1.81g)和甲磺酰氯(1.60g)。混合物在室温下搅拌45分钟，然后加入冰水和氯化钠至饱和。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(21ml)，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.79g)、碘化钠(1.00g)和碳酸钾(927mg)。混合物在室温下搅拌15小时，再在60℃下搅拌1.5小时，然后加入冰水，用乙醚萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。收集所得晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(1.13g)。
熔点：152-154℃
元素分析C25H28N6O
计算值(％)：C，70.07；H，6.59；N，19.61
实测值(％)：C，69.66；H，6.40；N，20.03
实施例14A
6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶乙醇(774mg)溶于无水四氢呋喃(20ml)，然后加入叔丁醇钠(263mg)。混合物在加热下回流30分钟。混合物冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(385mg)。混合物在加热下回流6小时。混合物冷却后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与甲醇的混合物(10∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，将其溶于乙醇，加入富马酸(216mg)进行结晶。所得晶体从乙醇中重结晶，得到标题化合物(420mg)。
熔点：176-177℃
元素分析C29H31N5O6·H2O
计算值(％)：C，61.80；H，5.90；N，12.43
实测值(％)：C，61.72；H，5.65；N，12.03
实施例15A
7-叔丁基-6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶乙醇(740mg)溶于无水四氢呋喃(18ml)，然后加入叔丁醇钠(251mg)。混合物在加热下回流25分钟。混合物冷却后，向其中加入7-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(501mg)。混合物在加热下回流2小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的部分，从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(380mg)。
熔点：133-135℃
元素分析C29H35N5O2
计算值(％)：C，71.73；H，7.26；N，14.42
实测值(％)：C，71.47；H，7.06；N，14.19
实施例16A
1-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-3-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基氧基)-2-丙醇的制备
过程A：
6-(2-环氧乙烷基甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将缩水甘油(0.13ml)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(309mg)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后在室温下加入60％油性氢化钠(80mg)。混合物搅拌3小时，然后加入氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的部分，干燥，得到标题化合物(170mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.7-2.9(1H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，4.1-4.4(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝9Hz)，8.34(1H，s).
过程B：
将6-(2-环氧乙烷基甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(171mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(238mg)悬浮在乙醇(8ml)中。混悬液在60℃下搅拌5小时，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯。收集所得晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(327mg)。
熔点：133-135℃
元素分析C26H29N5O3
计算值(％)：C，67.96；H，6.36；N，15.24
实测值(％)：C，67.84；H，6.13；N，15.34
实施例17A
1-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基氧基)-2-丙醇二盐酸盐的制备
将6-(2-环氧乙烷基甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(485mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(764mg)悬浮在乙醇(30ml)中。混悬液在60℃下搅拌15小时，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯。收集所得晶体，用二乙醚洗涤，将其溶于乙酸乙酯(20ml)。向其中加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(5ml)，然后减压浓缩。所得晶体从乙醇中重结晶，得到标题化合物(392mg)。
熔点：242℃(分解)
元素分析C25H30N6O2Cl2·H2O
计算值(％)：C，56.08；H，6.02；N，15.69
实测值(％)：C，56.44；H，6.03；N，15.84
实施例18A
3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺的制备
过程A：
3-氯-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺
将6-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(0.80g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)，然后在冰冷却下加入3-氯丙酰氯(0.68ml)。混合物在室温下搅拌1小时，倒入冰水中，然后用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合物(1∶1)萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙醚。过滤收集所得晶体，干燥，得到标题化合物(0.875g)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.91(2H，t，J＝7Hz)，8.36，8.43(each 1H，d，J＝10Hz)，8.57(1H，s)，11.37(IH，s).
过程B：
将3-氯-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺(339mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(401mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化钠(447mg)和碳酸钾(249mg)。混合物在室温下搅拌15小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与甲醇的混合物(85∶15)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。所得晶体从乙醇中重结晶，得到标题化合物(495mg)。
熔点：176-177℃
元素分析C26H28N6O2
计算值(％)：C，68.40；H，6.18；N，18.41
实测值(％)：C，68.20；H，6.00；N，18.36
实施例19A
3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺的制备
将3-氯-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺(339mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(379mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化钠(447mg)和碳酸钾(249mg)。混合物在室温下搅拌15小时，再在加热下回流8小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。所得晶体从乙醇中重结晶，得到标题化合物(408mg)。
熔点：176-177℃
元素分析C25H27N7O
计算值(％)：C，66.65；H，6.26；N，21.76
实测值(％)：C，66.36；H，6.16；N，21.95
实施例20A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(655mg)和4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.26g)悬浮在1-丁醇(20ml)中，然后加入N-乙基二异丙胺(1.94ml)。混合物在加热下回流22小时，然后加入冰水和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(50∶5∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。所得晶体用己烷洗涤，干燥，得到标题化合物(547mg)。
熔点：119-120℃
元素分析C27H32N6O
计算值(％)：C，71.03；H，7.06；N，18.41
实测值(％)：C，70.91；H，6.95；N，18.18
实施例21A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(743mg)溶于无水四氢呋喃(17ml)，然)后加入叔丁醇钠(241mg)。混合物加热至60℃，搅拌30分钟。混合物冷却后，向其中加入6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(384mg)，然后在加热下回流21小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(50∶5∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分。所得晶体用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(700mg)。
熔点：134-136℃
元素分析C27H31N5O2
计算值(％)：C，70.87；H，6.83；N，15.31
实测值(％)：C，70.67；H，6.94；N，15.34
实施例22A
6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁醇(2.04g)溶于无水四氢呋喃(60ml)，然后加入60％油性氢化钠(480mg)。混合物在加热下回流70分钟。混合物冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(927mg)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，然后在加热下回流18小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(50∶5∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分。将所得油性混合物溶于乙醇，然后加入富马酸(80mg)。该混合物减压浓缩，残余物从甲醇中重结晶，得到标题化合物(266mg)。
熔点：159-161℃
元素分析C31H35N5O6
计算值(％)：C，64.91；H，6.15；N，12.21
实测值(％)：C，64.72；H，6.10；N，12.06
实施例23A
2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺的制备
过程A：
2-溴-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺
将6-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.32g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(12ml)，然后在冰冷却下加入溴乙酰溴(1.02ml)。混合物在室温下搅拌30分钟，倒入冰水中。所得晶体用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(2.37g)。
熔点：210℃(分解)
元素分析C7H6N5OBr
计算值(％)：C，32.83；H，2.36；N，27.35
实测值(％)：C，33.04；H，2.50；N，26.84
过程B：
将2-溴-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺(605mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(632mg)溶于乙腈(20ml)，然后加入碳酸钾(391mg)。混合物在室温下搅拌3小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。收集所得晶体，从乙醇中重结晶，干燥，得到标题化合物(769mg)。
熔点：158-160℃
元素分析C26H26N6O2
计算值(％)：C，67.86；H，5.92；N，18.99
实测值(％)：C，67.59；H，5.91；N，18.76
实施例24A
2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺的制备
将2-溴-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺(636mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(627mg)溶于乙腈(20ml)，然后加入碳酸钾(411mg)。混合物在室温下搅拌2小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。过滤收集所得晶体，从甲醇中重结晶，得到标题化合物(525mg)。
熔点：203-204℃
元素分析C24H25N7O
计算值(％)：C，67.43；H，5.89；N，22.93
实测值(％)：C，67.22；H，5.87；N，22.97
实施例25A
6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
过程A：
2-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基氧基)乙醇
将60％油性氢化钠(510mg)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，然后加入2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙醇(3.83g)。混合物在室温下搅拌1小时，然后加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.98g)。混合物在室温下搅拌5小时，倒入冰水中，然后用乙醚萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(40ml)，然后加入四正丁基氟化铵三水合物(2.02g)。混合物在室温下搅拌10分钟，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与己烷的混合物(1∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩，得到标题化合物(0.875g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：4.06(2H，t，J＝5Hz)，4.5-4.7(2H，m)，7.10，8.01(each1H，d，J＝10Hz)，8.34(1H，s).
过程B：
将2-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基氧基)乙醇(275mg)溶于四氢呋喃(12ml)，然后加入N，N’-羰基二咪唑(544mg)。混合物在室温下搅拌3小时，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(900mg)和N-乙基二异丙胺(0.53ml)。混合物进一步在室温下搅拌13小时，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩，得到标题化合物(490mg)。
熔点：75-76℃
元素分析C26H27N5O4
计算值(％)：C，65.95；H，5.75；N，14.79
实测值(％)：C，65.88；H，5.84；N，14.88
实施例26A
6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将2-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基氧基)乙醇(450mg)溶于四氢呋喃(20ml)，然后加入N，N’-羰基二咪唑(649mg)。混合物在室温下搅拌3小时，然后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(1.07g)和N-乙基二异丙胺(0.73ml)。混合物在60℃下搅拌17小时，减压浓缩。向残余物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与己烷的混合物(1∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。所得晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(464mg)。
熔点：157-159℃
元素分析C25H26N6O3·0.5H2O
计算值(％)：C，64.23；H，5.82；N，17.98
实测值(％)：C，64.32；H，5.50；N，17.56
实施例27A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
过程A：
1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙酯基]-4-(二苯基甲氧基)哌啶
将3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙醇(2.12g)溶于四氢呋喃(20ml)，然后加入N，N’-羰基二咪唑(1.20g)。混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.98g)和N-乙基二异丙胺(1.28ml)。混合物在室温下搅拌23小时，减压浓缩。向残余物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与己烷的混合物(1∶10)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩，得到标题化合物(3.95g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.04(9H，s)，1.50-1.90(6H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.50-3.80(5H，m)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，5.51(1H，s)，7.2-7.8(20H，m).
过程B：
3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]-1-丙醇
将1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙酯基]-4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.95g)溶于四氢呋喃(15ml)，然后加入四正丁基氟化铵三水合物(2.02g)。混合物在室温下搅拌3小时，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩，得到标题化合物(1.33g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.0(6H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
过程C：
将3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]-1-丙醇(1.33g)溶于四氢呋喃(30ml)，然后加入叔丁醇钠(339mg)。混合物在60℃下搅拌1.5小时。混合物冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(496mg)。混合物在加热下回流两小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩，得到标题化合物(0.730g)。
熔点：119-120℃
元素分析C27H29N5O4
计算值(％)：C，66.51；H，6.00；N，14.36
实测值(％)：C，66.65；H，5.78；N，14.64
实施例28A
6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪盐酸盐的制备
过程A：
1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙酯基]-4-(二苯基甲基)哌嗪
将3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙醇(1.71g)溶于四氢呋喃(16ml)，然后加入N，N’-羰基二咪唑(0.97g)。混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(1.51g)和N-乙基二异丙胺(1.03ml)。混合物在60℃下搅拌16小时。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与己烷的混合物(1∶10)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩，得到标题化合物(2.53g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.03(9H，s)，1.07-2.0(2H，m)，2.2-3.6(8H，m)，3.71(2H，t，J＝6Hz)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，4.21(1H，s)，7.1-7.7(20H，m).
过程B：
3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]-1-丙醇
将1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙酯基]-1-(二苯基甲基)哌嗪(2.50g)溶于四氢呋喃(12ml)，然后加入四正丁基氟化铵三水合物(1.46g)。混合物在室温下搅拌3小时，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与己烷的混合物(1∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩，得到标题化合物(1.51g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.7-2.0(6H，m)，2.2-3.6(8H，m)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，4.24(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
过程C：
将3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]-1-丙醇(1.44g)溶于四氢呋喃(30ml)，然后加入叔丁醇钠(429mg)。混合物在60℃下搅拌0.5小时。混合物冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(627mg)。混合物在加热下回流三小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与己烷的混合物(3∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(0.32ml)。混合物减压浓缩。所得晶体从乙醇中重结晶，得到标题化合物(0.450g)。
熔点：167-169℃
元素分析C26H29N6O3Cl·0.5H2O
计算值(％)：C，60.29；H，5.84；N，16.22
实测值(％)：C，60.52；H，5.96；N，16.05
实施例29A
6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇(0.905g)溶于四氢呋喃(15ml)，然后加入60％油性氢化钠(118mg)。混合物在加热下回流1小时。混合物冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(381mg)。混合物在加热下回流3小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合物(50∶5∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入富马酸(263mg)的甲醇(10ml)溶液。该混合物浓缩，残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(0.979g)。
熔点：136-138℃
元素分析C33H39N5O6
计算值(％)：C，65.87；H，6.53；N，11.64
实测值(％)：C，65.79；H，6.54；N，11.62
实施例30A
6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将4-(二苯基甲基)-1-哌嗪己醇(0.640g)溶于四氢呋喃(10ml)，然后加入60％油性氢化钠(145mg)。混合物在加热下回流1小时。混合物冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(281mg)。混合物在加热下回流1.5小时。向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的部分，将其溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入富马酸(140mg)的甲醇(10ml)溶液。混合物浓缩，残余物从乙醇中重结晶，得到标题化合物(189mg)。
熔点：149-151℃
元素分析C32H38N6O5·0.5H2O
计算值(％)：C，64.52；H，6.60；N，14.11
实测值(％)：C，64.95；H，6.64；N，13.91
实施例31A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪盐酸盐的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(487mg)溶于无水四氢呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇钠(144mg)。混合物在加热下回流40分钟。混合物冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(315mg)。混合物在加热下回流4小时。混合物冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合物(2∶1)萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯与甲醇的混合物(10∶1)洗脱。收集含有目标化合物的部分，浓缩，将其溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入4NHCl的乙酸乙酯溶液(0.25ml)溶液，减压浓缩。所得晶体从乙醇中重结晶，得到标题化合物(0.334g)。
熔点：127-129℃
元素分析C32H34N5O2Cl·H2O
计算值(％)：C，66.95；H，6.32；N，12.20
实测值(％)：C，67.01；H，6.46；N，12.27
实施例32A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将365mg 6-氯-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和0.513g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺悬浮在8ml丁醇中；加入0.54ml N-乙基二异丙胺，然后加热回流19小时。加入冰水和碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；所得晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到308mg标题化合物。
熔点：170-172℃
元素分析(for C32H34N6O·0.5H2O)：
计算值(％)：C，72.84；H，7.69；N，15.93
实测值(％)：C，73.08；H，7.61；N，16.03
实施例33A
2-叔丁基-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将911mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于20ml无水四氢呋喃；加入296mg叔丁醇钠，然后加热回流30分钟。冷却后，加入589mg 2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流6小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；将残余物溶于10ml乙酸乙酯；加入102mg富马酸的10ml甲醇溶液，然后浓缩。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到382mg标题化合物。
熔点：170-172℃
元素分析(for C34H41N5O6)：
计算值(％)：C，66.32；H，6.71；N，11.37
实测值(％)：C，66.15；H，6.74；N，11.28
实施例34A
2-叔丁基-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将276mg 2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和0.425g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺悬浮在8ml 1-丁醇中；加入0.45ml N-乙基二异丙胺，然后加热回流40小时。加入冰水和碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；将残余物溶于10ml乙酸乙酯；加入40mg富马酸的5ml甲醇溶液，然后浓缩。加入乙醚使残余物成为粉末，过滤收集，得到164mg标题化合物。
熔点：从80℃开始软化
元素分析(for C34H42N6O5·H2O，0.5Et2O)：
计算值(％)：C，64.55；H，7.37；N，12.55
实测值(％)：C，64.79；H，7.76；N，12.44
实施例35A
6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
过程A：
6-[([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)氨基]-1-己醇
将2.03g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪溶于20ml乙醇；加入6-氨基-1-己醇，然后加热回流19小时。冷却后，过滤收集所得晶体，用乙醇洗涤，干燥，得到3.64g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.3-1.8(8H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，q，J＝6Hz)，4.58(1H，broad s)，6.71，7.78(each 1H，d，J＝10Hz)，8.19(1H，s).
过程B：
将1.64g 6-[([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)氨基]-1-己醇悬浮在40ml四氢呋喃中；加入2.25g N-乙基二异丙胺和2.0g甲磺酰氯，然后在室温下搅拌5.5小时。加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于14ml乙腈；加入743mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶、457mg碘化钾和380mg碳酸钾，然后在50℃下搅拌16小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；所得晶体从乙酸乙酯-乙醚(1∶1)中重结晶，得到597mg标题化合物。
熔点：97-98℃
元素分析(for C29H36N6O)：
计算值(％)：C，71.87；H，7.49；N，17.34
实测值(％)：C，71.77；H，7.37；N，17.36
实施例36A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸甲酯的制备
将0.92g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸甲酯和1.40g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺悬浮在20ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入1.49ml N-乙基二异丙胺，然后在80℃下加热回流15小时。冷却后，加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶2)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；残余物从乙醇-乙酸乙酯(1∶2)中重结晶，得到639mg标题化合物。
熔点：93-96℃
元素分析(for C28H32N6O3·0.5H2O)：
计算值(％)：C，65.99；H，6.53；N，16.49
实测值(％)：C，65.69；H，6.28；N，16.58
实施例37A
6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将1.64g 6-(6-羟基己氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪悬浮在40ml四氢呋喃中；加入2.25g N-乙基二异丙胺和2.0g甲磺酰氯，然后在室温下搅拌1小时。加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于13ml N，N-二甲基甲酰胺；加入694mg 1-(二苯基甲基)哌嗪、456mg碘化钾和379mg碳酸钾，然后在室温下搅拌2小时，再在60℃下搅拌4小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；所得晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到702mg标题化合物。
熔点：130-132℃
元素分析(for C28H25N7)：
计算值(％)：C，71.61；H，7.51；N，20.88
实测值(％)：C，71.39；H，7.39；N，21.04
实施例38A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪富马酸盐的制备
将159mg叔丁醇钠溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入489mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇，然后在60℃下搅拌30分钟。冷却后，加入253mg6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，然后在80-90℃下搅拌3小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于10ml乙酸乙酯；加入93mg富马酸的10ml甲醇溶液，然后浓缩。过滤收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到288mg标题化合物。
熔点：155-157℃
元素分析(for C31H34N4O6·H2O)：
计算值(％)：C，64.57；H，6.29；N，9.72
实测值(％)：C，64.24；H，5.98；N，9.28
实施例39A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪富马酸盐[2∶3]的制备
将325mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和184mg 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪在180℃下搅拌1小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于10ml乙酸乙酯；加入193mg富马酸的10ml甲醇溶液，然后浓缩。过滤收集所沉淀的晶体，用丙酮洗涤，干燥，得到246mg标题化合物。
熔点：137-139℃
元素分析(for C33H37N5O7·0.5H2O)：
计算值(％)：C，63.45；H，6.13；N，11.21
实测值(％)：C，63.66；H，6.00；N，11.12
实施例40A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐的制备
将4.2g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.76g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下搅拌3.5小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于16ml乙酸乙酯；加入867mg富马酸的16ml甲醇溶液，然后浓缩。向残余物中加入丙酮；过滤收集所沉淀的晶体，用丙酮洗涤，干燥，得到2.30g标题化合物。
熔点：126-128℃
元素分析(for C41H49N5O11)：
计算值(％)：C，62.50；H，6.27；N，8.89
实测值(％)：C，62.28；H，6.15；N，8.97
实施例41A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备
将758mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺；加入102mg 60％氢化钠的矿物油分散系，然后在60℃下搅拌40分钟。冷却后，加入428mg 6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪，然后在100℃下搅拌2.5小时。冷却后，加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶2)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；所沉淀的晶体从乙醇中重结晶，得到499mg标题化合物。
熔点∶133-135℃
元素分析(for C28H32N4O3)：
计算值(％)：C，71.16；H，6.83；N，11.86
实测值(％)：C，71.23；H，6.83；N，11.94
实施例42A
6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备
将251mg 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇溶于14ml N，N-二甲基甲酰胺；加入36mg 60％氢化钠的矿物油分散系，然后在60℃下搅拌30分钟。冷却后，加入149mg 6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪，然后在90℃下搅拌4.5小时。冷却后，加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶2)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分；所沉淀的晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到99mg标题化合物。
熔点：144-146℃
元素分析(for C27H31N5O2)：
计算值(％)：C，70.87；H，6.83；N，15.31
实测值(％)：C，70.79；H，6.82；N，13.39
实施例43A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将468mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于3ml乙醇；加入2ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌15小时。混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；水层用1N盐酸调至pH7，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯；过滤收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到267mg标题化合物。
熔点：205-206℃
元素分析(for C31H37N5O3)：
计算值(％)：C，70.56；H，7.07；N，13.27
实测值(％)：C，70.46；H，7.06；N，13.36
实施例44A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸叔丁酯二富马酸盐的制备
将70mg 60％氢化钠的矿物油分散系溶于5ml N，N-二-甲基甲酰胺；加入570mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇，然后在室温减压下搅拌30分钟。加入520mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯，然后在室温下搅拌8小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(195∶5∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入233mg富马酸的10ml甲醇溶液，然后浓缩。过滤收集所沉淀的晶体，用丙酮洗涤，干燥，得到631mg标题化合物。
熔点：162-164℃
元素分析(for C43H52N4O12)：
计算值(％)：C，63.22；H，6.42；N，6.86
实测值(％)：C，62.91；H，6.36；N，6.90
实施例45A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将818mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸叔丁酯溶于8ml 1-丁醇；加入393mg氢氧化钾，然后在90℃下搅拌14小时。冷却后，将水层加入到7ml 1N盐酸中，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯；过滤收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到465mg标题化合物。
熔点：183-185℃
元素分析(for C31H36N4O4·2.5H2O)：
计算值(％)：C，64.90；H，7.20；N，9.77
实测值(％)：C，65.15；H，6.73；N，9.52
实施例46A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐的制备
将529mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.207ml N-乙基二异丙胺和0.135ml乙基碘，然后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于3ml乙酸乙酯；加入153mg富马酸的3ml甲醇溶液，然后浓缩。过滤收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到406mg标题化合物。
熔点：116-122℃
元素分析(for C41H48N4O12·0.5H2O)：
计算值(％)：C，61.72；H，6.19；N，7.02
实测值(％)：C，61.61；H，6.11；N，6.85
实施例47A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将260mg 60％氢化钠的矿物油分散系悬浮在20ml四氢呋喃中；加入1.15g 2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇，然后加热回流1小时。冷却后，加入540mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流3小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脱。收集所需部分；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到730mg标题化合物。
熔点：71-72℃
元素分析(for C27H32N6O2)：
计算值(％)：C，68.62；H，6.82；N，17.78
实测值(％)：C，68.35；H，6.71；N，17.79
实施例48A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
将100mg 60％氢化钠的矿物油分散系悬浮在20ml四氢呋喃中；加入470mg 2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇，然后加热回流1小时。冷却后，加入200mg 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流4.5小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.83ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到0.54g标题化合物。
熔点：182-184℃
元素分析(for C26H32N6O2Cl2.H2O)
计算值(％)：C，56.83；H，6.24；N，15.29
实测值(％)：C，56.98；H，6.10；N，15.39
实施例49A
6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
将240mg 60％氢化钠的矿物油分散系悬浮在20ml四氢呋喃中；加入0.99g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丁醇，然后加热回流1小时。冷却后，加入510mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流3小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(20∶20∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.64ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到470mg标题化合物。
熔点：190-192℃
元素分析(for C27H34N6OCl2·0.5AcOEt·H2O)
计算值(％)：C，58.88；H，6.82；N，14.21
实测值(％)：C，59.11；H，6.82；N，14.03
实施例50A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
过程A：
6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将2.8ml 3-巯基丙酸甲酯溶于10ml甲醇；加入19.4ml 2N甲醇钠的甲醇溶液和1.0g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流1小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，将其悬浮在20ml四氢呋喃中；加入1.63ml 2-溴乙醚，然后加热回流2小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(20∶20∶1)洗脱。收集所需部分，得到0.60g标题化合物，为油性物质。1H-NMR(CDCl3)δppm：3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.90(2H，t，J＝6Hz)，7.22，7.93(each 1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，s).
过程B：
将890mg 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和740mg1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入490mg碳酸钾，然后在室温下搅拌24小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；将残余物溶于5ml乙酸乙酯；加入1.64ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到1.13g标题化合物。
熔点：188-189℃
元素分析(for C26H32N6OSCl2·H2O)：
计算值(％)：C，55.22；H，6.06；N，14.86
实测值(％)：C，55.49；H，6.02；N，15.08
实施例51A
6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
将210mg 60％氢化钠的油分散系悬浮在15ml四氢呋喃中；加入0.91g4-(二苯基甲基)-1-哌嗪己醇，然后加热回流1小时。冷却后，加入440mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流3小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.44ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到1.06g标题化合物，然后从乙醇中重结晶。
熔点：170-172℃
元素分析(for C29H38N6OCl2·0.5EtOH)：
计算值(％)：C，62.06；H，7.11；N，14.47
实测值(％)：C，61.77；H，6.94；N，14.33
实施例52A
6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪盐酸盐的制备
将160mg 60％氢化钠的油分散系悬浮在20ml四氢呋喃中；加入1.24g4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇，然后加热回流1小时。冷却后，加入570mg6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流1小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.54ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到0.70g标题化合物。
熔点：208-209℃
元素分析(for C30H38N5O2Cl·0.8H2O)：
计算值(％)：C，65.45；H，7.25；N，12.72
实测值(％)：C，65.47；H，7.21；N，12.60
实施例53A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将190mg 60％氢化钠的油分散系悬浮在15ml四氢呋喃中；加入1.47g2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙醇，然后加热回流1小时。冷却后，加入660mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流3小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到1.23g标题化合物。
熔点：80-82℃
元素分析(for C28H33N5O3)：
计算值(％)：C，68.97；H，6.82；N，14.36
实测值(％)：C，68.75；H，6.70；N，14.57
实施例54A
6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
过程A：
6-(6-溴己硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将5.57g 3-巯基丙酸甲酯溶于20ml甲醇；加入35.6ml 2N甲醇钠的甲醇溶液和2.0g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流1小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，将其悬浮在30ml四氢呋喃中；加入3.65ml 1，6-二溴己烷，然后加热回流3小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集所沉淀的晶体，得到2.42g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.49-1.54(4H，m)，1.75-1.95(4H，m)，2.40(3H，s)，3.31(2H，t，J＝7Hz)，3.34(2H，t，J＝7Hz)，7.72(1H，s)，8.30(1H，s).
过程B：
将1.0g 6-(6-溴己硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和770mg 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入500mg碳酸钾，然后在室温下搅拌18小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；将残余物溶于5ml乙酸乙酯；加入1.96ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到0.98g标题化合物。
熔点：180-182℃
元素分析(for C29H38N6SCl2·0.4H2O)：
计算值(％)：C，59.97；H，6.73；N，14.47
实测值(％)：C，60.17；H，6.55；N，14.62
实施例55A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
过程A：
6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将5.57g 3-巯基丙酸甲酯溶于20ml甲醇；加入35.6ml 2N甲醇钠的甲醇溶液和2.0g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流1小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，将其悬浮在30ml四氢呋喃中；加入2.98ml 2-溴乙醚，然后加热回流3小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(30∶30∶1)洗脱。收集所需产物，得到2.06g标题化合物，为油性物质。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.42(3H，s)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.56(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，7.74(1H，s)，8.30(1H，s).
过程B：
将1.0g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和790mg 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入520mg碳酸钾，然后在室温下搅拌23小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；将残余物溶于5ml乙酸乙酯；加入1.55ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到0.85g标题化合物，然后从乙醇中重结晶。
熔点：198-200℃
元素分析(for C27H34N6OSCl2)：
计算值(％)：C，57.75；H，6.10；N，14.97
实测值(％)：C，57.53；H，6.00；N，14.93
实施例56A
6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将1.0g 6-(6-溴己硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和810mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入500mg碳酸钾，然后在室温下搅拌24小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；将残余物溶于10ml乙醇；加入290mg富马酸，然后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到1.43g标题化合物。
熔点：137-138℃
元素分析(for C34H41N5O5S·0.5H2O)：
计算值(％)：C，63.73；H，6.61；N，10.93
实测值(％)：C，63.97；H，6.44；N，11.00
实施例57A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将1.09g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和840mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入520mg碳酸钾，然后在室温下搅拌23小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；将残余物溶于10ml乙醇；加入200mg富马酸，然后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到0.78g标题化合物。
熔点：119-122℃
元素分析(for C32H37N5O6S·0.5H2O)：
计算值(％)：C，61.13；H，6.09；N，11.14
实测值(％)：C，61.12；H，5.82；N，11.40
实施例58A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将1.35g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和1.19g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入740mg碳酸钾，然后在室温下搅拌17小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分；将残余物溶于10ml乙醇；加入360mg富马酸，然后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到1.64g标题化合物。
熔点：110-111℃
元素分析(for C31H35N5O6S·0.5H2O)：
计算值(％)：C，60.57；H，5.90；N，11.39
实测值(％)：C，60.35；H，5.73；N，11.16
实施例59A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
过程A：
6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将2.05g 3-巯基丙酸甲酯溶于10ml甲醇；加入7.64ml 2N甲醇钠的甲醇溶液和1.0g 6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流1小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，将其悬浮在15ml四氢呋喃中；加入1.28ml 2-溴乙醚，然后加热回流2小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脱。收集所需产物，得到0.98g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.35(6H，s)，3.15-3.30(1H，m)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，7.80(1H，s)，8.31(1H，s).
过程B：
将0.98g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和720mg 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入470mg碳酸钾，然后在室温下搅拌15小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；将残余物溶于5ml乙酸乙酯；加入1.45ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到1.04g标题化合物，然后从乙醇中重结晶。
熔点：143-145℃
元素分析(for C29H38N6OSCl2·H2O)：
计算值(％)：C，57.32；H，6.64；N，13.83
实测值(％)：C，57.20；H，6.43；N，13.89
实施例60A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
过程A：
6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将2.23g 3-巯基丙酸甲酯溶于10ml甲醇；加入7.2ml 2N甲醇钠的甲醇溶液和1.0g 6-氯-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流1小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，将其悬浮在20ml四氢呋喃中；加入1.19ml 2-溴乙醚，然后加热回流3小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱。收集所需产物，得到1.06g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.56(9H，s)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.92(2H，t，J＝6Hz)，7.94(1H，s)，8.32(1H，s).
过程B：
将1.06g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪和740mg 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入480mg碳酸钾，然后在室温下搅拌18小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到0.85g标题化合物。
熔点：106-108℃
元素分析(for C30H38N6OS)：
计算值(％)：C，67.89；H，7.22；N，15.83
实测值(％)：C，67.65；H，7.33；N，15.98
实施例61A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将160mg 60％氢化钠的油分散系悬浮在20ml四氢呋喃中；加入1.20g[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇，然后加热回流1小时。冷却后，加入610mg 6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流1小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到790mg标题化合物。
熔点：119-120℃
元素分析(for C29H36N6O2·0.5H2O)：
计算值(％)：C，68.34；H，7.32；N，16.49
实测值(％)：C，68.64；H，7.31；N，16.54
实施例62A
7-叔丁基-6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐的制备
将150mg 60％氢化钠的油分散系悬浮在20ml四氢呋喃中；加入1.05g[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇，然后加热回流1小时。冷却后，加入650mg 7-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流2小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分；将残余物溶于5ml乙酸乙酯；加入2.1ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到1.55g标题化合物。
熔点：150-152℃
元素分析(for C30H40N6O2Cl2·0.5H2O)：
计算值(％)：C，60.39；H，6.92；N，14.09
实测值(％)：C，60.20；H，6.64；N，14.09
实施例63A
7-叔丁基-6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐的制备
将120mg 60％氢化钠的油分散系悬浮在20ml四氢呋喃中；加入0.94g2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙醇，然后加热回流1小时。冷却后，加入530mg 7-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，然后加热回流3小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分；将残余物溶于10ml乙醇；加入250mg富马酸，然后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，于燥，得到1.17g标题化合物。
熔点：80-82℃
元素分析(for C35H43N5O7·1.3H2O)：
计算值(％)：C，62.82；H，6.87；N，10.46
实测值(％)：C，62.89；H，6.69；N，10.22
实施例64A
2-[6-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐的制备
将1.41g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺和0.536g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下搅拌3.5小时。冷却后，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)；混合物用含水碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脱。收集所需部分，将其溶于5ml乙醇；加入235mg富马酸的5ml甲醇溶液，然后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集所得粉末，用乙醚洗涤，干燥，得到0.629g标题化合物。
熔点：138℃
元素分析(for C43H53N5O11)：
计算值(％)：C，63.30；H，6.55；N，8.58
实测值(％)：C，64.24；H，6.92；N，8.42
实施例65A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羟基丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐的制备
将0.511g 1-氨基-3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-丙醇和0.268g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下搅拌3小时。冷却后，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)；混合物用含水碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入82mg富马酸的5ml甲醇溶液，然后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集所得粉末，用乙醚洗涤，干燥，得到0.223g标题化合物。
熔点：145℃
元素分析(for C41H49N5O12·Et2O)：
计算值(％)：C，61.56；H，6.77；N，7.98
实测值(％)：C，61.39；H，6.49；N，7.91
实施例66A
2-[6-[3-[4-[双(4-氟苯基)甲氧基]哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐的制备
将1.62g 4-[双(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺和0.803g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下搅拌3小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠和盐水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于20ml乙酸乙酯；加入301mg富马酸的10ml甲醇溶液，然后浓缩。向残余物中加入丙酮；过滤收集晶体沉淀，用丙酮洗涤，干燥，得到0.966g标题化合物。
熔点：159-161℃
元素分析(for C41H47N5O11F2·0.5H2O)：
计算值(％)：C，59.13；H，5.81；N，8.41
实测值(％)：C，58.94；H，5.84；N，8.34
实施例67A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯二富马酸盐的制备
将686mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和477mg 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯溶于7mlN，N-二甲基甲酰胺；加入0.73ml N-乙基二异丙胺，然后在油浴中搅拌18.5小时。冷却后，加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入95mg富马酸的5ml乙醇溶液，然后浓缩。向残余物中加入丙酮∶乙醚(1∶2)，进行重结晶；过滤收集晶体沉淀，用乙醚洗涤，得到211mg标题化合物。
熔点∶176-179℃
元素分析(for C38H43N5O11)：
计算值(％)：C，61.20；H，5.81；N，9.39
实测值(％)：C，61.17；H，5.98；N，9.80
实施例68A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯二富马酸盐的制备
将8.10g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于60ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.11g 60％氢化钠的油分散系，然后在室温和减压下搅拌1小时。溶液在冰冷却下，加入7.79g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸异丙酯，然后在常温下搅拌4小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分，减压浓缩。将残余物溶于10ml乙醇；加入476mg富马酸，然后再次浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯进行结晶，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到1.05g标题化合物。
熔点：145-147℃
元素分析(for C42H50N4O12)：
计算值(％)：C，62.83；H，6.28；N，6.98
实测值(％)：C，62.50；H，6.10；N，7.04
实施例69A
2-[6-[3-[4-[双(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐的制备
将2.11g 4-[双(4-甲基苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺和0.803g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下搅拌3小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于20ml乙酸乙酯；加入358mg富马酸的20ml甲醇溶液，然后浓缩。向残余物中加入丙酮；过滤收集所沉淀的晶体，用丙酮洗涤，干燥，得到0.901g标题化合物。
熔点：159-161℃
元素分析(for C43H53N5O11)：
计算值(％)：C，63.30；H，6.55；N，8.56
实测值(％)：C，63.29；H，6.32；N，8.67
实施例70A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的制备
将1.90g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.38g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入0.841ml N-乙基二异丙胺，然后在油浴(90-100℃)中搅拌24小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脱。收集所需部分，从乙酸乙酯中重结晶，得到1.28g标题化合物。
熔点：172-174℃
元素分析(for C32H38N6O4·0.5H2O)：
计算值(％)：C，66.30；H，6.78；N，14.50
实测值(％)：C，66.42；H，6.68；N，14.55
实施例71A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯二盐酸盐的制备
将0.628g N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于10ml四氢呋喃；加入1.5ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后减压浓缩。向残余物中加入10ml甲醇，然后减压浓缩。收集所得晶体，用乙酸乙酯洗涤，得到0.658g标题化合物。
熔点：205℃
元素分析(for C32H40N6O4Cl2)：
计算值(％)：C，59.72；H，6.26；N，13.06
实测值(％)：C，59.74；H，6.41；N，12.63
实施例72A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸的制备
将0.810g N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于4ml乙醇；加入2ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌3小时。混合物减压浓缩；向残余物中加入冰水和2.1ml 1N盐酸，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶2)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。加入乙酸乙酯使残余物粉碎，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，得到0.183g标题化合物。
熔点：171℃
元素分析(for C30H34N6O4·2H2O·2AcOEt)：
计算值(％)：C，61.25；h，6.95；N，12.60
实测值(％)：C，61.30；H，6.74；N，12.45
实施例73A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺二盐酸盐的制备
将1.29g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.478g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺在190-200℃下搅拌70分钟。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分；将残余物溶于10ml乙酸乙酯；加入1.5ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯；过滤收集所得粉末，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到0.823g标题化合物。
熔点：191℃
元素分析(for C31H40N6O2Cl2·AcOEt)：
计算值(％)：C，64.11；H，7.38；N，12.82
实测值(％)：C，63.70；H，7.27；N，12.34
实施例74A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-N，N，2-三甲基丙酰胺二盐酸盐的制备
将1.04g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.426g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-N，N，2-三甲基丙酰胺在190-200℃下搅拌60分钟。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(85∶15∶1)洗脱。收集所需部分；将残余物溶于10ml乙酸乙酯；加入1.5ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后减压浓缩。残余物从丙酮中重结晶，得到0.823g标题化合物。
熔点：183℃
元素分析(for C33H44N6O2Cl2·1.5H2O)：
计算值(％)：C，60.54；H，7.24；N，11.84
实测值(％)：C，60.48；H，7.28；N，11.90
实施例75A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙醇的制备
将1.29g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.451g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙醇在190-200℃下搅拌90分钟。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分；残余物从乙醚中重结晶，得到0.465g标题化合物。
熔点：105-108℃
元素分析(for C31H39N5O2·0.5H2O)
计算值(％)：C，71.24；H，7.71；N，13.40
实测值(％)：C，71.22；H，7.87；N，13.32
实施例76A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯二盐酸盐的制备
将1.23g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.18g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.31ml N-乙基二异丙胺，然后在70℃下搅拌9.5小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.28ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后再次浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到284mg标题化合物。
熔点：194-196℃
元素分析(for C34H44N6O4Cl2)：
计算值(％)：C，60.80；H，6.60；N，12.51
实测值(％)：C，60.82；H，6.67；N，12.77
实施例77A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐的制备
将1.31g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙胺和567mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在185℃下搅拌3小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.80ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后再次浓缩。向残余物中加入乙醇；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醇∶乙酸乙酯(1∶3)洗涤，干燥，得到502mg标题化合物。
熔点：190-193℃
元素分析(for C32H43N6O2Cl3·H2O)：
计算值(％)：C，57.53；H，6.79；N，12.58
实测值(％)：C，57.27；H，6.52；N，12.55
实施例78A
2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将1.56g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁胺和617mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在185℃下搅拌3小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.52ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后浓缩。将残余物溶于4ml乙醇；加入4ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌4小时；加入1ml 2N氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；水层用4N盐酸调至pH4.5，用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯使其粉碎，过滤收集，干燥，得到271mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C32H39N5O3·2.1H2O，0.5AcOEt)：
计算值(％)：C，65.49；H，7.63；N，11.23
实测值(％)：C，65.23；H，7.29；N，11.19
实施例79A
2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
过程A：2-[6-(2-羟基乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯的制备
将130mg 2-氨基乙醇和300mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸异丙酯在170℃下搅拌4小时。冷却后，加入260mg 2-氨基乙醇，然后在170℃下搅拌45分钟。冷却后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩；过滤收集所沉淀的晶体，干燥，得到145mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，s)，1.32(3H，s)，1.64(6H，s)，3.44(2H，td，J＝4.6，6.1Hz)，3.88(2H，t，J＝4.6Hz)，4.96-5.15(1H，m)，5.43(1H，t，J＝6.2Hz)，5.72(1H，d，J＝9.7Hz)，6.98(1H，d，J＝9.7Hz)，7.45(1H，s).
过程B：2-[6-[(2-甲磺酰氧基)乙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯的制备
将2.18g 2-[6-(2-羟基乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯悬浮在20ml四氢呋喃中；加入2.45mlN-乙基二异丙胺和1.10ml甲磺酰氯，然后在室温下搅拌1小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到2.37g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.19(3H，s)，1.22(3H，s)，1.63(6H，s)，3.40(3H，s)，3.74(2H，td，J＝5.1，5.4Hz)，4.48(2H，t，5.1Hz)，4.76(1H，t，J＝5.4Hz)，4.95-5.12(1H，m)，6.39(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(1H，s)，7.62(1H，d，J＝9.6Hz)
过程C：2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯的制备
将1.13g 2-[6-[(2-甲磺酰氧基)乙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入943mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶、586mg碘化钾和488mg碳酸钾，然后在60℃下搅拌2小时。加入冰水；混合物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，干燥，得到571mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.18(3H，s)，1.21(3H，s)，1.60-1.20(4H，m)，1.62(6H，s)，2.10-2.30(2H，m)，2.59(2H，t，J＝5.6Hz)，2.70-2.85(2H，m)，3.35(2H，dt，J＝5.3，5.6Hz)，3.35-3.55(1H，m)，4.90-5.10(1H，m)，5.05(1H)，5.53(1H，s)，6.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.16-7.39(10H，m)，7.54(1H，s)，7.57(1H，d，J＝9.4Hz).
过程D：
将565mg 2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯溶于4ml乙醇；加入2.04ml 1N氢氧化钠水溶液，然后回流20小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，加入1N盐酸调至pH5.5。加入乙酸乙酯；过滤收集所沉淀的晶体，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到443mg标题化合物。
熔点：194-198℃
元素分析(for C30H35N5O3·2.5H2O)
计算值(％)：C，64.50；H，7.22；N，12.54
实测值(％)：C，64.57；H，7.03；N，12.58
实施例80A
[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-羧酸的制备
将876mg[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-羧酸乙酯溶于5ml乙醇；加入1.9ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌3小时。混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；水层用1N盐酸调至pH5。过滤收集所沉淀的晶体，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到256mg标题化合物。
熔点：152-155℃
元素分析(for C28H31N5O3·1.5H2O)：
计算值(％)：C，65.61；H，6.69；N，13.66
实测值(％)：C，65.52；H，6.61；N，13.61
实施例81A
2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯0.5富马酸盐的制备
将334mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入45mg 60％氢化钠的矿物油分散系，然后在室温和减压下搅拌35分钟。然后加入310mg 2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，然后在0℃下搅拌2小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分；将所沉淀的晶体溶于5ml乙醇；加入160mg富马酸，然后减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯；混合物用含水碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯进行结晶；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到168mg标题化合物。
熔点：186-188℃
元素分析(for C35H41N4O6Cl·0.5H2O)：
计算值(％)：C，63.87；H，6.43；N，8.51
实测值(％)：C，63.33；H，6.34；N，8.85
实施例82A
2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐的制备
将1.0g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入142mg 60％氢化钠的矿物油分散系，然后在室温和减压下搅拌40分钟。向反应混合物中加入973mg 2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，然后在0℃下搅拌2小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩；将所沉淀的晶体溶于5ml乙酸乙酯；加入1.01ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后再次浓缩。残余物从甲醇中重结晶，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到424mg标题化合物。
熔点：203-205℃
元素分析(for C32H40N5O3Cl3·H2O)：
计算值(％)：C，57.62；H，6.35；N，10.50
实测值(％)：C，57.60；H，6.37；N，10.15
实施例83A
2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐的制备
将2.56g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.19g 2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在160℃下搅拌3小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.80ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后浓缩。向残余物中加入乙醚使其粉碎，干燥，得到1.33g标题化合物。
无定形物
元素分析(for C33H42N5O3Cl3·0.5H2O)：
计算值(％)：C，58.97；H，6.45；N，10.42
实测值(％)：C，58.98；H，6.64；N，10.42
实施例84A
2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐的制备
将1.75g 4-(二苯基甲基)-1-哌啶丙胺和854mg 2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在160℃下搅拌4小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(30∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.55ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后再次浓缩。所沉淀的晶体用乙醇∶乙酸乙酯(1∶3)洗涤，过滤收集，干燥，得到628mg标题化合物。
熔点：203-205℃
元素分析(for C32H42N6O2Cl4·H2O)：
计算值(％)：C，54.71；H，6.31；N，11.96
实测值(％)：C，54.88；H，6.07；N，11.97
实施例85A
2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将633mg 2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐溶于6ml乙醇；加入2.31ml 2N氢氧化钠水溶液，然后热回流1.5小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；水层用1N盐酸调至pH5。加入甲醇；过滤收集所沉淀的晶体，用水-乙酸乙酯洗涤，干燥，得到462mg标题化合物。
熔点：184-186℃
元素分析(for C30H35N6O2Cl·H2O)
计算值(％)：C，63.76；H，6.60；N，14.87
实测值(％)：C，63.49；H，6.52；N，14.81
实施例86A
2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
过程A：2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯的制备
将1.24g 2-[6-[2-(甲磺酰氧基)乙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入977mg 1-(二苯基甲基)哌嗪、642mg碘化钾和535mg碳酸钾，然后在室温下搅拌1小时，再在60℃下搅拌1.5小时。加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分，减压浓缩，干燥，得到570mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.17(3H，s)，1.20(3H，s)，1.62(6H，S)，2.36-2.60(8H，m)，2.63(2H，t，J＝5.8Hz)，3.37(2H，dt，J＝5.6，5.8Hz)，4.24(1H，s)，4.37(1H)，4.90-5.10(1H，m)，6.38(1H，d，J＝9.6Hz)，7.13-7.44(10H，m)，7.52(1H，s)，7.55(1H，d，J＝9.4Hz).
过程B：
将565mg 2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯溶于4ml乙醇；加入2.09ml 1N氢氧化钠水溶液，然后热回流19小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，加入1N盐酸调至pH5。加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶体，用水和甲醇洗涤，从N，N-二甲基甲酰胺∶乙酸乙酯(5∶1)中重结晶，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到249mg标题化合物。
熔点：192-194℃
元素分析(for C29H34N6O2·3.0H2O)：
计算值(％)：C，63.02；H，7.30；N，15.21
实测值(％)：C，62.99；H，6.72；N，15.01
实施例87A
2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将653mg 2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐溶于6ml乙醇；加入1.97ml 2N氢氧化钠水溶液，然后热回流2.5小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；水层用1N盐酸调至pH4.5。加入丙酮；过滤收集所沉淀的晶体，用水∶丙酮(5∶1)洗涤，干燥，得到465mg标题化合物。
熔点：133-135℃
元素分析(for C31H36N6O3Cl·H2O)：
计算值(％)：C，64.18；H，6.60；N，12.07
实测值(％)：C，64.16；H，6.64；N，12.33
实施例88A
2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将458mg 2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐溶于4ml 2-丙醇；加入1.34ml 2N氢氧化钠水溶液，然后在80℃下搅拌1.5小时，然后加入0.3ml 2N氢氧化钠水溶液，然后热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；水层用1N盐酸调至pH4，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩，加入乙酸乙酯∶乙醚∶己烷(2∶5∶1)进行结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥，得到125mg标题化合物。
熔点：118-121℃
元素分析(for C30H34N5O3Cl·1.5H2O)：
计算值(％)：C，62.65；H，6.48；N，12.18
实测值(％)：C，62.95；H，6.47；N，11.76
实施例89A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
向10ml N，N-二甲基甲酰胺中加入0.16g 60％氢化钠的矿物油分散系和1.30g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇，然后在室温和减压下搅拌1小时。在反应混合物用冰水冷却的同时，加入1.31g 2-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸异丙酯，然后在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶5)洗脱。收集所需部分，得到582mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯，为油性物质。将该油性物质溶于4ml乙醇；加入2ml 1N氢氧化钠水溶液，反应混合物在回流下加热7小时。冷却后，反应混合物减压浓缩，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入少量水和乙醚进行结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥，得到0.413g标题化合物。
熔点：122℃
元素分析(for C32H38N4O4·1.5H2O)：
计算值(％)：C，67.47；H，7.25；N，9.83
实测值(％)：C，67.61；H，7.13；N，9.68
实施例90A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二盐酸盐的制备
将1.40g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.636g 2-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸异丙酯在190-200℃下搅拌3小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脱。，收集所需部分，得到0.737g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙酯，为油性物质。将该油性物质溶于6ml乙醇；加入3.15ml 1N氢氧化钠水溶液，然后热回流7小时。冷却后，混合物减压浓缩；在冰冷却条件下，加入1.89ml 1N盐酸；残余物用乙酸乙酯洗涤。向水层中加入1.89ml 1N盐酸，至用氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；向残余物中加入1.89ml 1N盐酸，然后减压浓缩至干。向残余物中加入乙醚进行结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥，得到0.445g标题化合物。
熔点：202℃(分解)
元素分析(for C32H41N5O3Cl2·0.5H2O)：
计算值(％)：C，61.63；H，6.79；N，11.23
实测值(％)：C，61.66；H，6.83；N，11.11
实施例91A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸新戊酰氧基甲基酯二富马酸盐的制备
将1.36g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐悬浮在20ml乙酸乙酯中，用含水碳酸氢钠洗涤；乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于8ml乙醇；加入4.3ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌40小时。混合物减压浓缩；在残余物用冰冷却的同时，加入4.3ml 1N盐酸和盐水，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.374ml新戊酸氯甲酯和0.357g碳酸钾，然后在室温下搅拌20小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脱。收集所需部分，将其溶于10ml乙酸乙酯；加入227mg富马酸的5ml甲醇溶液，然后浓缩。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到0.772g标题化合物。
熔点：164-167℃
元素分析(for C45H55N5O13)：
计算值(％)：C，61.84；H，6.34；N，8.01
实测值(％)：C，61.83；H，6.30；N，8.10
实施例92A
2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐的制备
过程A：2-[6-(4-氯丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制备
将5.0g 1-氯-4-碘丁烷溶于50-5ml甲苯-N，N-二甲基甲酰胺；加入2.24g铜-活化的锌，然后在80℃氮气氛中搅拌3.5小时。冷却后，加入3.06g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和160mg二氯双(三苯膦)钯(II)，然后在80℃下搅拌4小时。冷却后，加入水和乙酸乙酯；通过硅藻土滤出不溶物；分离水层后，有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，干燥，得到1.74g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，1.68(6H，s)，1.80-2.00(4H，m)，2.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，d，J＝9.5Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz).
过程B：
将828mg 2-[6-(4-氯丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于10ml乙腈；加入752mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶、552mg碘化钾和460mg碳酸钾，然后在60℃下搅拌4小时，混合物然后热回流18小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.01ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后减压浓缩。向残余物中加入乙醚使其粉碎，过滤收集，干燥，得到1.18g标题化合物。
无定形物
元素分析(for C34H44N4O3Cl2·H2O)：
计算值(％)：C，63.25；H，7.18；N，8.68
实测值(％)：C，63.10；H，7.43；N，8.64
实施例93A
2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸钠的制备
将631mg 2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐溶于4ml乙醇；加入5.5ml 1N氢氧化钠水溶液，然后热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，加入1N盐酸调至pH5.5。加入丙酮进行结晶；所沉淀的晶体用水-丙酮(2∶1)洗涤，干燥，得到345mg标题化合物。
熔点：177-179℃
元素分析(for C32H37N4O3Na·1.75H2O)：
计算值(％)：C，66.25；H，7.04；N，9.66
实测值(％)：C，66.13；H，6.93；N，9.81
实施例94A
2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制备
将921mg 2-[6-(4-氯丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入789mg 1-(二苯基甲基)哌嗪、433mg碘化钾和520mg碳酸钾，然后在60℃下搅拌5小时。冷却后，加入乙酸乙酯；混合物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶三乙胺(50∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，从乙醚-己烷(1∶1)中结晶，过滤收集，用己烷洗涤，干燥，得到554mg标题化合物。
熔点：105-106℃
元素分析(for C33H41N5O2·0.5H2O)：
计算值(％)：C，72.23；H，7.71；N，12.76
实测值(％)：C，72.48；H，7.73；N，12.95
实施例95A
2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将482mg 2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于2ml乙醇；加入1.8ml 1N氢氧化钠水溶液，然后热回流1小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，加入1N盐酸调至pH5。加入乙酸乙酯进行结晶；所沉淀的晶体用水-丙酮(2∶1)洗涤，干燥，得到386mg标题化合物。
熔点：108-110℃
元素分析(for C31H37N5O2·H2O)：
计算值(％)：C，70.30；H，7.42；N，13.22
实测值(％)：C，70.22；H，7.73；N，13.32
实施例96A
1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环戊烷羧酸异丙酯二盐酸盐的制备
将1.67g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和793mg 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环戊烷羧酸异丙酯在165℃下搅拌5.5小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.84ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后浓缩。向残余物中加入乙醚使其粉碎；过滤收集所得粉末，用乙醚洗涤，干燥，得到999mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C36H47N5O3Cl2·0.5H2O·0.5Et2O)：
计算值(％)：C，63.85；H，7.47；N，9.80
实测值(％)：C，63.83；H，7.54；N，9.83
实施例97A
1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环戊烷羧酸的制备
将598mg 1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环戊烷羧酸异丙酯二盐酸盐溶于3ml乙醇；加入2.24ml 2N氢氧化钠水溶液，然后热回流7小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，加入1N盐酸调至pH4.5。混合物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶2)萃取；萃取液经硫酸镁干燥，减压浓缩，加入乙酸乙酯-乙醚(1∶1)使其粉碎，用乙醚洗涤，干燥，得到349mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C33H39N5O3·3.0H2O)：
计算值(％)：C，65.22；H，7.46；N，11.52
实测值(％)：C，65.19；H，7.17；N，11.29
实施例98A
1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸的制备
过程A：1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸异丙酯的制备
将1.14g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入140mg 60％氢化钠的矿物油分散系，然后在室温和减压下搅拌30分钟。在冰冷却条件下，向反应混合物中加入980mg 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸异丙酯，然后在常温下搅拌4小时。加入冰水，然后用氯化钠饱和，随后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到496mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.25(3H，s)，1.28(3H，s)，1.40-2.25(12H，m)，2.43-2.55(2H，m)，2.70-2.88(2H，s)，3.36-3.55(1H，m)，4.33(2H，t，J＝6.3Hz)，4.98-5.18(1H，m)，5.52(1H，s)，6.58(1H，d，J＝9.8Hz)，7.15-7.40(10H，m)，7.64(1H，d，J＝9.4Hz)，8.03(1H，s).
过程B：
将490mg 1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸异丙酯溶于2ml乙醇；加入0.86ml 2N氢氧化钠水溶液，然后热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，加入1N盐酸调至pH5。混合物用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶3)萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，加入乙醚使其粉碎，用乙醚洗涤，干燥，得到382mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C31H34N4O4·2.0H2O)：
计算值(％)：C，66.17；H，6.81；N，9.96
实测值(％)：C，66.27；H，7.00；N，9.75
实施例99A
1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸异丙酯二盐酸盐的制备
将2.72g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.27g 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸异丙酯在165℃下搅拌4.5小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.72ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后再次浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯-丙酮(2∶1)进行结晶，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到714mg标题化合物。
熔点：206-208℃
元素分析(for C34H43N5O3Cl2·0.5H2O)：
计算值(％)：C，62.86；H，6.83；N，10.78
实测值(％)：C，63.10；H，6.88；N，10.83
实施例100A
1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸的制备
将554mg 1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸异丙酯二盐酸盐溶于3ml乙醇；加入1.73ml 2N氢氧化钠水溶液，然后热回流1.5小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，加入1N盐酸调至pH5.5。向混合物中加入丙酮进行结晶，用丙酮洗涤，干燥，得到321mg标题化合物。
熔点：115-117℃
元素分析(for C31H35N5O3·H2O)：
计算值(％)：C，68.49；H，6.86；N，12.88
实测值(％)：C，68.24；H，6.89；N，12.93
实施例101A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐的制备
过程A：2-[6-[3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制备
将10.6g 2-(3-碘丙氧基)四氢吡喃溶于106-10.6ml甲苯-N，N-二甲基甲酰胺；加入3.87g铜-活化的锌，然后在80℃氮气氛中搅拌3小时。冷却后，加入5.28g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和277mg二氯双(三苯膦)钯(II)，然后在80℃下搅拌14小时。冷却后，加入水和乙酸乙酯；通过硅藻土滤出不溶物；滤液用乙酸乙酯萃取后，萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，干燥，得到2.64g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.68(6H，s)，1.40-1.95(6H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.40-3.56(2H，m)，3.75-3.94(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54-4.62(1H，broad t)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)，7.79(1H，s)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz).
过程B：2-[6-(3-羟基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制备
将3.67g 2-[6-[3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于38ml乙醇；加入2.40g对甲苯磺酸一水合物，然后在室温下搅拌24小时。在减压下蒸馏除去乙醇后，残余物用水稀释，用乙酸乙酯和四氢呋喃萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分，减压浓缩，干燥，得到2.05g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68(6H，s)，1.95-2.10(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，3.74(2H，q，J＝7.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz).
过程C：2-[6-[3-(甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制备
将2.04g 2-[6-(3-羟基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯悬浮在40ml四氢呋喃中；在冰冷却条件下，加入2.41ml N-乙基二异丙胺和0.83ml甲磺酰氯，然后在室温下搅拌15分钟。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，干燥，得到2.78g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68(6H，s)，2.15-2.35(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，3.03(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.4Hz)，4.34(2H，t，J＝6.2Hz)，6.89(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，s)，7.84(1H，d，J＝10Hz).
过程D：
将1.32g 2-[6-[3-(甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.15g 4-(二苯基甲氧基)哌啶、712mg碘化钾和593mg碳酸钾，然后在60℃下搅拌2小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.6ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后减压浓缩。浓缩物用乙醚粉碎，过滤收集，干燥，得到1.55g标题化合物。
无定形物
元素分析(for C33H42N4O3Cl2·0.5H2O)：
计算值(％)：C，63.66；H，6.96；N，9.00
实测值(％)：C，63.61；H，6.94；N，9.07
实施例102A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将905mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐溶于6ml乙醇；加入5.9ml 1N氢氧化钠水溶液，然后热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，加入1N盐酸调至pH4.5。向混合物中加入丙酮进行结晶，用丙酮洗涤，干燥，得到476mg标题化合物。
熔点：195-205℃
元素分析(for C31H36N4O3Cl2·0.3H2O)：
计算值(％)：C，71.87；H，7.12；N，10.81
实测值(％)：C，71.95；H，6.94；N，10.73
实施例103A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐的制备
将1.41g 2-[6-[3-(甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.16g 1-(二苯基甲基)哌嗪、760mg碘化钾和633mg碳酸钾，然后在60℃下搅拌2小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶三乙胺(50∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入2.4ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后再次浓缩。浓缩物从丙酮∶乙酸乙酯(1∶1)中重结晶，过滤收集，干燥，得到1.39g标题化合物。
熔点：183-185℃
元素分析(for C32H42N5O2Cl3·H2O)：
计算值(％)：C，58.85；H，6.79；N，10.72
实测值(％)：C，58.82；H，6.52；N，10.67
实施例104A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将1.08g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐溶于8ml乙醇；加入8.5ml 1N氢氧化钠水溶液，然后热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，加入1N盐酸调至pH4.5。向混合物中加入丙酮进行结晶，用水-丙酮(2∶1)洗涤，干燥，得到435mg标题化合物。
熔点：176-178℃
元素分析(for C30H35N5O2·0.5H2O)：
计算值(％)：C，71.12；H，7.16；N，13.82
实测值(％)：C，70.79；H，6.86；N，13.87
实施例105A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐的制备
将2.38g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.03g 2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在160℃下搅拌7.5小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.96ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后再次浓缩。向残余物中加入乙醚使其粉碎，过滤收集，干燥，得到666mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C34H45N5O3Cl2·1.5H2O)：
计算值(％)：C，60.98；H，7.22；N，10.46
实测值(％)：C，60.70；H，6.95；N，10.34
实施例106A
[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]羧酸乙酯的制备
将1.98g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.46g(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)羧酸乙酯溶于15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入1.05ml N-乙基二异丙胺，然后在120℃下搅拌40小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；向残余物中加入乙醚-己烷(1∶2)；过滤收集所沉淀的晶体，用己烷洗涤，干燥，得到412mg标题化合物。
熔点：117-119℃
元素分析(for C31H37N5O3)：
计算值(％)：C，70.56；H，7.07；N，13.27
实测值(％)：C，70.16；H，6.93；N，13.01
实施例107A
[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]羧酸的制备
将770mg[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]羧酸乙酯溶于5ml乙醇；加入3.2ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌3.5小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，加入1N盐酸调至pH4.5。过滤收集所沉淀的晶体，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到265mg标题化合物。
熔点：101-103℃
元素分析(for C29H33N5O3·0.5H2O)：
计算值(％)：C，68.48；H，6.74；N，13.77
实测值(％)：C，68.63；H，6.77；N，13.91
实施例108A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制备
将3.12g 4-(二苯基甲氨基)-1-哌啶丙胺和1.72g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在180℃下搅拌3小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩。向残余物中加入乙醚-己烷(1∶3)进行结晶，过滤收集，用己烷洗涤，干燥，得到1.83g标题化合物。
熔点：115-117℃
元素分析(for C33H42N6O2)
计算值(％)：C，71.45；H，7.63；N，15.15
实测值(％)：C，71.40；H，7.70；N，14.94
实施例109A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
将612mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于5ml乙醇；加入2.2ml 1N氢氧化钠水溶液，然后热回流6小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，加入1N盐酸调至pH5。混合物用氯化钠饱和，用四氢呋喃萃取；萃取液经硫酸镁干燥，减压浓缩，加入乙醚进行粉碎，过滤收集，干燥，得到503mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C31H38N6O2·2.7H2O.0.8Et2O)：
计算值(％)：C，64.93；H，7.87；N，13.28
实测值(％)：C，64.99；H，7.72；N，12.85
实施例110A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-乙基丁酸乙酯二盐酸盐的制备
将3.03g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.38g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯在160℃下搅拌1.5小时，然后在180℃下搅拌2小时。混合物冷却至90℃后，加入乙醇和含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.4ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后再次浓缩。向残余物中加入乙醚使其粉碎，干燥，得到893mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C35H47N5O3Cl2·Et2O)：
计算值(％)：C，64.10；H，7.86；N，9.58
实测值(％)：C，63.78；H，7.57；N，9.96
实施例111A
N-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的制备
将0.649g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.53g N-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于7ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入0.345mlN-乙基二异丙胺，然后在油浴(90-100℃)中搅拌24小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脱。收集所需部分，从乙酸乙酯中重结晶，得到0.711g标题化合物。
熔点：178-180℃
元素分析(for C32H37N6O4Cl)：
计算值(％)：C，63.51；H，6.16；N，13.89
实测值(％)：C，63.56；H，6.21；N，13.78
实施例112A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]-β-丙氨酸乙酯的制备
将0.649g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.594g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)-β-丙氨酸乙酯溶于7ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入0.345ml N-乙基二异丙胺，然后在油浴(90-100℃)中搅拌24小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(370∶30∶4)洗脱。收集所需部分，从乙醚中重结晶，得到0.347g标题化合物。
熔点：83-86℃
元素分析(for C33H40N6O4)：
计算值(％)：C，67.79；H，6.90；N，14.37
实测值(％)：C，68.05；H，6.87；N，14.38
实施例113A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸钠的制备
向2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(528mg)的甲醇(2ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.47ml)，然后在室温下搅拌5分钟。该溶液用2-丙醇稀释，减压浓缩。将残余物溶于2-丙醇，再次减压浓缩。向该残余物中加入2-丙醇和乙醚；过滤收集所得粉末，得到标题化合物(474mg)。
无定形物
元素分析(for C31H36N5O3Na·0.5H2O)：
计算值(％)：C，66.65；H，6.68；N，12.54
实测值(％)：C，66.45；H，6.54；N，12.53
实施例114A
6-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
将0.705g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺和0.309g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪在135-140℃下搅拌1.5小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脱。收集所需部分，从乙醚中重结晶，干燥，得到0.629g标题化合物。
熔点：96-98℃
元素分析(for C28H34N6O·H2O)：
计算值(％)：C，70.12；H，7.36；N，17.52
实测值(％)：C，70.29；H，7.19；N，17.62
实施例115A
1-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-3-[([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)氨基]-2-丙醇的制备
将0.675g 1-氨基-3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-丙醇和0.335g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪在135-140℃下搅拌3小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，从乙酸乙酯中重结晶，干燥，得到0.509g标题化合物。
熔点：82-87℃
元素分析(for C26H30N6O2·H2O)：
计算值(％)：C，65.53；H，6.77；N，17.63
实测值(％)：C，65.36；H，6.50；N，17.25
实施例116A
[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸叔丁酯的制备
将563mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和442mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基)羧酸叔丁酯溶于5ml吡啶，然后在80℃下搅拌13.5小时。冷却后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯进行结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥，得到365mg标题化合物。
熔点：133-135℃
元素分析(for C31H38N6O3)：
计算值(％)：C，68.61；H，7.06；N，15.49
实测值(％)：C，68.18；H，6.81；N，15.46
实施例117A
[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸的制备
将2.33g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和714mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基)羧酸在175℃下搅拌30分钟。冷却后，向反应混合物中加入水-乙酸乙酯-乙醇(2∶2∶1)进行结晶，过滤收集，用水-乙酸乙酯-乙醚(2∶1∶2)洗涤，干燥，得到598mg标题化合物。
熔点：135-138℃
元素分析(for C27H30N6O3·0.5H2O)：
计算值(％)：C，65.44；H，6.31；N，16.96
实测值(％)：C，65.76；H，6.13；N，16.97
实施例118A
[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-7-基]羧酸甲酯的制备
将1.42g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和929mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-7-基)羧酸甲酯溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.51ml N-乙基二异丙胺，然后在70℃下搅拌6小时。冷却后，加入水；混合物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；向残余物中加入乙酸乙酯-乙醚-己烷(1∶2∶1)进行结晶，过滤收集，用己烷洗涤，干燥，得到905mg标题化合物。
熔点：120-122℃
元素分析(for C28H32N6O3)：
计算值(％)：C，67.18；H，6.44；N，16.79
实测值(％)：C，67.11；H，6.54；N，16.87
实施例119A
[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-7-基]羧酸的制备
将1.58g[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-7-基]羧酸甲酯溶于10ml乙醇；加入8.0ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌1.5小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，加入1N盐酸调至pH4.5。混合物用盐水饱和，用四氢呋喃萃取；萃取液经硫酸镁干燥。减压浓缩所得晶体用乙醚洗涤，过滤收集，干燥，得到788mg标题化合物。
熔点：207-209℃
元素分析(for C27H30N6O3·0.5H2O)：
计算值(％)：C，65.44；H，6.30；N，16.96
实测值(％)：C，65.17；H，6.19；N，16.90
实施例120A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的制备
将1.41g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.23g N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于17ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.50mlN-乙基二异丙胺，然后在室温下搅拌28小时，再在60℃下搅拌19小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，加入四氢呋喃进行重结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥，得到987mg标题化合物。
熔点：175-177℃
元素分析(for C31H37N7O4)：
计算值(％)：C，64.12；H，6.60；N，16.88
实测值(％)：C，63.99；H，6.52；N，16.85
实施例121A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯富马酸盐的制备
将1.56g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.50g N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.65ml N-乙基二异丙胺，然后在70℃下搅拌16小时。冷却后，加入含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；将880mg所得油性物质溶于5ml乙醇，然后加入170mg富马酸，浓缩；向所得浓缩物中加入乙醚使其粉碎，用乙醚洗涤，过滤收集，干燥，得到931mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C37H46N7O8·H2O，0.5Et2O)：
计算值(％)：C，60.76；H，6.80；N，12.72
实测值(％)：C，60.71；H，6.85；N，12.34
实施例122A
[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸异丙酯的制备
将653mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入88mg 60％氢化钠的矿物油分散系，然后在室温和减压下搅拌1.5小时。在冰冷却条件下，向反应混合物中加入483mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基)羧酸异丙酯，然后在常温下搅拌3.5小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩；所沉淀的晶体用乙醚洗涤，过滤收集，干燥，得到462mg标题化合物。
熔点：126-127℃
元素分析(for C30H35N5O4)：
计算值(％)：C，68.03；H，6.66；N，13.22
实测值(％)：C，68.01；H，6.79；H，13.42
实施例123A
[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸的制备
将1.85g[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸异丙酯溶于18ml四氢呋喃；加入3.8ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌3.5小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，加入1N盐酸调至pH4.5。向混合物中加入乙醇-丙酮(1∶2)进行结晶，过滤收集，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到1.33g标题化合物。
熔点：173-177℃
元素分析(for C27H29N5O4·2.5H2O)：
计算值(％)：C，60.89；H，6.43；N，13.15
实测值(％)：C，60.86；H，6.21；N，13.06
实施例124A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸的制备
将1.71g N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯溶于6ml乙醇；加入4.5ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌2小时。在冰冷却条件下，向混合物中加入1N盐酸调至pH5。过滤收集所得晶体，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到1.24g标题化合物。
熔点：247-249℃
元素分析(for C31H37N6O4·H2O)：
计算值(％)：C，63.14；H，6.67；N，16.63
实测值(％)：C，63.09；H，6.81；N，16.70
实施例125A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸的制备
将928mg N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于7ml乙醇；加入2.2ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌1.5小时。混合物减压浓缩。残余物用水稀释；向混合物中加入1N盐酸调至pH4.5。过滤收集所得晶体，用水、丙酮和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到443mg标题化合物。
熔点：256-258℃
元素分析(for C29H33N7O4·1.5H2O)：
计算值(％)：C，61.04；H，6.36；N，17.18
实测值(％)：C，61.29；H，6.28；N，17.35
实施例126A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯1.5富马酸盐的制备
将986mg[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]羧酸和0.38ml N-乙基二异丙胺悬浮在10ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入361mg N，N’-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌3小时。加入372mg2-氨基异丁酸乙酯盐酸盐后，混合物在室温下搅拌43小时，再在60℃下搅拌5小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶1∶1)洗脱。收集所得部分，减压浓缩，然后将其溶于5ml乙醇；加入139mg富马酸，然后浓缩。加入乙醇-乙酸乙酯(1∶3)进行结晶；所沉淀的晶体用乙醚洗涤，过滤收集，干燥，得到581mg标题化合物。
熔点：127-130℃
元素分析(for C39H46N6O11)：
计算值(％)：C，60.45；H，5.98；N，10.85
实测值(％)：C，60.06；H，5.91；N，10.80
实施例127A
N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的制备
将1.17g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.891g N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入0.517mlN-乙基二异丙胺，然后在油浴(90-100℃)中搅拌15小时。冷却后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)重结晶，得到0.629g标题化合物。
熔点：158-160℃
元素分析(for C33H40N6O4)：
计算值(％)：C，67.79；H，6.90；N，14.37
实测值(％)：C，67.52；H，6.92；N，14.13
实施例128A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-异丙基咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐的制备
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(2.60g)、6-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.783g)与碘化钾(0.133g)的混合物在190℃氮气氛中搅拌5小时。反应混合物冷却至100℃；逐滴加入乙醇(2ml)，然后将混合物冷却至室温。向该混合物中加入碳酸氢钠(0.40g)水溶液，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并后的有机层用水洗涤，过滤，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺500∶25∶1、再用50∶5∶1洗脱。收集所需部分，浓缩，将其溶于甲醇；加入10％氯化氢/甲醇溶液(3ml)，然后减压浓缩，得到标题化合物(1.13g)。
无定形物
元素分析(for C30H38N5OCl·0.75H2O)：
计算值(％)：C，67.52；H，7.46
实测值(％)：C，67.32；H，7.42
实施例129A
2-[6-[3-[4-[苯基(2-噻吩基)甲氨基]哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐的制备
将1.44g 4-[苯基(2-噻吩基)甲氨基]-1-哌啶丙胺和585mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯溶于3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在油浴(170℃)中搅拌4小时。冷却后，加入乙醇和饱和含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。溶液减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.86ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后浓缩。向残余物中加入乙醇-乙酸乙酯(1∶4)；过滤收集所沉淀的晶体，干燥，得到609mg标题化合物。
熔点：175-178℃
元素分析(for C31H43N6O2SCl3·H2O)：
计算值(％)：C，54.11；H，6.59；N，12.21
实测值(％)：C，54.17；H，6.49；N，12.08
实施例130A
2-[6-[3-[4-(羟基二苯甲基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐的制备
将427mg 4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶丙胺和235mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在160℃下搅拌3.5小时。冷却后，加入乙醇和饱和含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.23ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集粉末，干燥，得到216mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C33H43N5O3Cl2·H2O，0.5Et2O)：
计算值(％)：C，61.49；H，7.37；N，10.24
实测值(％)：C，61.47；H，7.36；N，9.87
实施例131A
2-[6-[3-[3-(二苯基甲氧基)吡咯烷基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐的制备
将1.53g 3-(二苯基甲氧基)-1-吡咯烷丙胺和660mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在油浴(170℃)中搅拌8小时。冷却后，加入碳酸氢钠饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。溶液减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，将其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.81ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集粉末，干燥，得到877mg标题化合物。
无定形物
元素分析(for C32H41N5O3Cl2·H2O)：
计算值(％)：C，60.75；H，6.85；N，11.07
实测值(％)：C，60.50；H，6.55；N，10.81
实施例132A
2-[6-[3-[4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制备
将1.69g 4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氧基)-1-哌啶丙胺和645mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯溶于3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在油浴(170℃)中搅拌7小时。冷却后，加入饱和含水碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。溶液减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，残余物再次经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶1∶2)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到340mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52-2.20(8H，m)，1.64(6H，s)，2.43-2.60(2H，m)，2.70-2.92(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.28-3.62(5H，m)，6.14(2H，d，J＝7.0Hz)，6.29(1H，d，J＝9.4Hz)，6.40-6.50(1H，brs)，7.05-7.22(6H，m)，7.33-7.43(2H，m)，7.54(1H，d，J＝9.4Hz).
参照例1A
4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇的制备
将2.67g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.09ml 3-溴丙醇和1.66g碳酸钾，然后在室温下搅拌40小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到2.32g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm∶1.5-2.4(10H，m)，2.58(2H，t，J＝5Hz)，3.3-3.6(1H，m)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，5.50(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参照例2A
4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁醇的制备
将1.05g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.57ml乙酸4-溴丁基酯和652mg碳酸钾，然后在50℃下搅拌3小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于15ml乙醇；加入8ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用1N盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到1.21g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.95(2H，t，J＝5Hz)，1.6-3.4(13H，m)，3.74(2H，t，J＝5Hz)，5.43(1H，s)，7.2-7.5(10H，m).
参照例3A
4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇的制备
将1.00g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.49ml 6-溴-1-己醇、0.56g碘化钠和0.62g碳酸钾，然后在100℃下搅拌1小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到1.24g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.2-2.0(12H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.30(2H，t，J＝8Hz)，2.6-2.9(2H，m)，3.3-3.6(1H，m)，3.63(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参照例4A
2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙醇的制备
将1.30g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.52ml 2-(2-氯乙氧基)乙醇、0.73g碘化钠和0.81g碳酸钾，然后在100℃下搅拌1小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到1.47g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.6-2.4(6H，m)，2.54(2H，t，J＝6Hz)，2.6-3.0(2H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-3.8(6H，m)，5.50(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参照例5A
2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇的制备
将1.00g 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.42ml 2-(2-氯乙氧基)乙醇、0.59g碘化钠和0.66g碳酸钾，然后在100℃下搅拌1小时。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到1.47g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.3-2.8(8H，m)，2.57(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.8(6H，m)，4.21(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参照例6A
2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备
过程A：N-(6-氯哒嗪-3-基)新戊偕胺肟的制备
将36g N，N-二甲基新戊酰胺溶于85ml甲苯；在冰冷却条件下，逐滴加入11.3ml三氯氧化磷，然后在室温下搅拌24小时。向该溶液中加入12.0g3-氨基-6-氯哒嗪，然后在60-70℃下搅拌24小时。冷却后，加入乙酸乙酯；混合物用2N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶2)洗脱。收集所需部分，得到6.38g N2-(6-氯哒嗪-3-基)-N1，N1-二甲基新戊脒。滤液用硅胶柱色谱纯化，得到6.07g脒。将12.5g所得脒衍生物溶于60ml甲醇；加入4.31g盐酸羟胺的40ml甲醇溶液，然后在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩甲醇至一半体积；过滤收集所沉淀的晶体，用水和乙醚洗涤，干燥，得到10.44g标题化合物。
熔点：128-130℃
元素分析(for C9H13N4OCl)：
计算值(％)：C，47.27；H，5.73；N，24.50
实测值(％)：C，47.28；H，5.59；N，24.34
过程B：
将4.07g N-(6-氯哒嗪-3-基)新戊偕胺肟悬浮在170ml氯仿中；逐滴加入8.3ml三氯氧化磷，然后加热回流5小时。冷却后，加入冰水和2N氢氧化钠水溶液，然后用氯仿萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到1.12g标题化合物。
熔点：95-97℃
元素分析(for C9H11N4Cl·0.3H2O)：
计算值(％)：C，50.03；H，5.41；N，25.93
实测值(％)：C，50.23；H，5.12；N，25.90
参照例7A
6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸甲酯的制备
过程A：6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸的制备
在冰冷却条件下，将10.0g 6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪加入到55ml浓硫酸中；在常温下逐渐加入19.4g重铬酸钠二水合物，然后在室温下搅拌4天。在冰冷却条件下，加入约200ml冰水；过滤收集所沉淀的晶体，用水和乙醚洗涤，干燥，得到9.74g标题化合物。
熔点：221℃(分解)
元素分析(for C6H3N4O2Cl)：
计算值(％)：C，36.29；H，1.52；N，28.22
实测值(％)：C，35.96；H，1.59；N，28.12
过程B：
将3.02g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺；加入3.15ml N-乙基二异丙胺，然后加入1.14ml甲基碘，同时在冰水冷却条件下搅拌。在室温下搅拌19小时后，加入约200ml冰水；过滤收集所沉淀的晶体，用水和乙醚洗涤。滤液用硅胶柱色谱纯化；将所得晶体与上述洗液合并，干燥，得到2.91g标题化合物。
熔点：208-209℃
元素分析(for C7H5N4O2Cl)：
计算值(％)：C，39.55；H，2.37；N，26.35
实测值(％)：C，39.65；H，2.46；N，26.34
参照例8A
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
方法A：
过程A：6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸乙酯的制备
将11.2g 3-氨基-6-氯哒嗪悬浮在150ml乙醇中；加入28.6g 4-氯乙酰乙酸乙酯，然后加热回流24小时。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液调至pH7，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)洗脱。收集所需部分，得到12.7g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.05，7.85(each 1H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s).
过程B：
将6.8g 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸乙酯溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺；在溶液在冰水冷却条件下搅拌的同时，逐渐加入2.46g 60％氢化钠的矿物油分散系，然后在室温下搅拌30分钟。在冰水冷却条件下，加入4.36ml甲基碘，然后在室温下搅拌2小时。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到4.06g标题化合物。
熔点：64-65℃
元素分析(for C12H14N3O2Cl)：
计算值(％)：C，53.84；H，5.27；N，15.70
实测值(％)：C，53.85；H，5.16；N，15.80
方法B：
标题化合物也可以按照下列方法制备。
将80.0g 3-氨基-6-氯哒嗪、201g 4-溴-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯和131g磷酸氢二钠悬浮在300ml乙醇中，然后加热回流8小时。向反应混合物中加入300ml水，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机层用600ml水洗涤两次，用300ml氯化钠饱和溶液洗涤一次，然后经硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤，减压浓缩。将残余物溶于200ml二异丙醚；滤出不溶物，滤液减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯100∶1、2∶1和1∶1)，从己烷中重结晶，得到标题化合物(99.3g)。
参照例9A
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯的制备
将10.1g 3-氨基-6-氯哒嗪悬浮在120ml甲醇中；加入23.5g 4-氯乙酰乙酸甲酯，然后加热回流20小时。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液调至pH7，然后用乙醚萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脱。收集所需部分，得到9.15g 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯，将其溶于70ml N，N-二甲基甲酰胺；在溶液在冰水冷却条件下搅拌的同时，逐渐加入3.5g 60％氢化钠的矿物油分散系，然后在室温下搅拌30分钟。在冰水冷却条件下，加入6.3ml甲基碘，然后在室温下搅拌5小时。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到14.1g标题化合物。
熔点：92-93℃
元素分析(for C11H12N3O2Cl)：
计算值(％)：C，52.08；H，4.77；N，16.56
实测值(％)：C，52.01；H，4.60；N，16.59
参照例10A
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸的制备
将1.40g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯溶于15ml四氢呋喃；加入9ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌3小时。混合物减压浓缩后，向残余物中加入1N盐酸调至pH4；过滤收集所沉淀的晶体，得到1.06g标题化合物。
熔点：159-161℃
元素分析(for C10H10N3O2Cl)：
计算值(％)：C，50.12；H，4.21；N，17.53
实测值(％)：C，50.36；H，4.34；N，17.32
参照例11A
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的制备
将0.863g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸悬浮在10ml甲苯中；加入2.6ml N，N-二甲基甲酰胺二叔丁缩醛，然后在80℃下搅拌1小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，向残余物中加入乙醚；收集所分离的晶体，干燥，得到0.52g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.64(6H，s)，7.02，7.87(each 1H，d，J＝9Hz)，7.84(1H，s).
参照例12A
6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备
将2.69g 6-氯-2-羟基咪唑并[1，2-b]哒嗪悬浮在30ml N，N-二甲基甲酰胺中；逐渐加入838mg 60％氢化钠的矿物油分散系，然后在室温下搅拌30分钟。在冰水冷却条件下，加入1.2ml甲基碘，然后在室温下搅拌3天。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到1.05g标题化合物。
熔点：134-136℃
元素分析(for C7H6N3OCl)：
计算值(％)：C，45.79；H，3.29；N，22.89
实测值(％)：C，45.68；H，3.27；N，22.79
参照例13A
4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺的制备
将3.70g邻苯二甲酰亚胺钾溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入5.4ml1，5-二溴戊烷，然后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到4.68gN-(5-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺，为油性物质。将4.68gN-(5-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺和4.25g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺；加入2.42g碳酸钾，然后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶1)洗脱。收集所需部分，得到6.67g N-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基]邻苯二甲酰亚胺，为油性物质。将6.6g N-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基]邻苯二甲酰亚胺溶于30ml乙醇；加入0.694ml一水合肼，然后热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶体，将其溶于15ml 1N氢氧化钠水溶液和20ml水，用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩；收集所得晶体，得到3.29g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.2-2.9(18H，m)，3.3-3.6(1H，m)，5.52(1H，s)，7.1-7.4(10H，m).
参照例14A
1-氨基-3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-丙醇的制备
将3.70g邻苯二甲酰亚胺钾溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入2.58ml表溴醇，然后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；向残余物中加入乙醚；收集所沉淀的晶体，得到3.7g N-(2-对苄基苯基甲酰胺甲氧基)邻苯二甲酰亚胺。将0.61g N-(2-对苄基苯基甲酰胺甲氧基)邻苯二甲酰亚胺和0.802g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml乙醇，然后热回流2小时。反应混合物减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分，得到1.30g N-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羟基丙基]邻苯二甲酰亚胺，为油性物质。将该油性物质溶于10ml乙醇；加入0.14ml一水合肼，然后热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙醇；收集所沉淀的晶体，将其溶于3ml 1N氢氧化钠水溶液和10ml水，用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩；收集所得晶体，得到0.76g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.2-3.0(12H，m)，3.3-3.55(1H，m)，3.55-3.8(1H，m)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参照例15A
4-[双(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺的制备
将25g 4，4’-二氟二苯甲酮溶于乙醇-四氢呋喃(180ml-60ml)；在冰冷却条件下加入2.16g硼氢化钠，然后在室温下搅拌30分钟。混合物减压浓缩。残余物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；将所得油性物质溶于800ml甲苯；加入11.6g 4-羟基哌啶和23.7g对甲苯磺酸一水合物，然后热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩；加入冰水和130ml 1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；将所得油性物质(34.5g)溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺；加入16.3g N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺和10.5g碳酸钾，然后在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脱。收集所需部分，得到20.5g N-[3-[4-[双(4-氟苯基)甲氧基]哌啶子基]丙基]邻苯二甲酰亚胺，为油性物质。将20.5g该油性物质溶于150ml乙醇；加入2.02ml一水合肼，然后热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙醇；收集所沉淀的晶体，将其溶于40ml 1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到12.07g标题化合物，为油性物质。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.2(10H，m)，2.36(2H，d，J＝7Hz)，2.74(2H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，5.47(1H，s)，6.9-7.4(8H，m).
参照例16A
4-[双(4-甲基苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺的制备
将25g 4，4’-二氟二苯甲酮溶于乙醇-四氢呋喃(180ml-60ml)；在冰冷却条件下加入2.23g硼氢化钠，然后在室温下搅拌24小时。混合物减压浓缩；向残余物中加入冰水；收集所沉淀的晶体，干燥；将所得晶体溶于800ml甲苯；加入11.9g 4-羟基哌啶和24.9g对甲苯磺酸一水合物，然后热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；加入100ml冰水和140ml 1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需部分，得到32.8g 4-[双(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶，为油性物质。将16.4g 4-[双(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺；加入14.2g N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺和8.15g碳酸钾，然后在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脱。收集所需部分，得到21.2g N-[3-[4-[双(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶子基]丙基]邻苯二甲酰亚胺，为油性物质。将20.5g该油性物质溶于150ml乙醇；加入2.18ml一水合肼，然后热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙醇；收集所沉淀的晶体，将其溶于40ml 1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到10.5g标题化合物，为油性物质。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.4-2.9(14H，m)，2.31(6H，s)，3.3-3.50(1H，m)，5.46(1H，s)，7.11，7.22(each 4H，d，J＝8Hz).
参照例17A
N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的制备
将0.593g 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸悬浮在7.5ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入0.535gN，N’-羰基二咪唑和0.46g甘氨酸乙酯盐酸盐，然后在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入0.457ml三乙胺，然后进一步搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水；过滤收集所沉淀的晶体，用水洗涤，干燥，得到0.749g标题化合物。
熔点：190-191℃
元素分析(for C11H11N4O3Cl)：
计算值(％)：C，46.74；H，3.92；N，19.82
实测值(％)：C，46.70；H，4.03；N，19.75
参照例18A
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺的制备
将1.20g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸溶于8ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.892g N，N’-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌30分钟。在冰冷却条件下，向该混合物中加入0.321g氯化铵和0.832ml三乙胺，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水；过滤收集所沉淀的晶体，用水洗涤，干燥，得到0.697g标题化合物。
熔点：194-195℃
元素分析(for C10H11N4OCl)：
计算值(％)：C，50.32；H，4.65；N，23.47
实测值(％)：C，50.34；H，4.60；N，23.43
参照例19A
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-N，N，2-三甲基丙酰胺的制备
将0.959g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸溶于6ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.714g N，N’-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌60分钟。在冰冷却条件下，向该混合物中加入0.392g盐酸二甲胺和0.665ml三乙胺，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)洗脱。收集所需部分，浓缩；过滤收集所得晶体，得到0.608g标题化合物。
熔点：149-151℃
元素分析(for C12H15N4OCl)：
计算值(％)：C，54.04；H，5.67；N，21.01
实测值(％)：C，53.90；H，5.85；N，21.04
参照例20A
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙醇的制备
将0.719g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸溶于15ml四氢呋喃；加入0.535g N，N’-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌60分钟。在冰冷却条件下，向该混合物中加入1.15g四正丁基硼氢化铵，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2ml 5N盐酸，然后减压浓缩。向残余物中加入含水碳酸钠调至pH7，用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分，浓缩；过滤收集所得晶体，得到0.488g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.39(6H，s)，3.72(2H，s)，7.04，7.82(each，1H，d，J＝9.5Hz)，7.76(1H，s).
参照例21A
N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯的制备
将1.28g 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸悬浮在12ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入1.16g N，N’-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入1.20g 2-氨基异丁酸乙酯盐酸盐和1.00ml三乙胺，然后在室温下搅拌16小时。加入水，过滤收集所沉淀的晶体；滤液用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物与上述过滤所收集的晶体合并，经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到1.20g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.70(6H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，7.13(1H，d，J＝9.4Hz)，7.87(1H，brs)，7.89(1H，d，J＝9.6Hz)，8.41(1H，s).
参照例22A
2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
将4.07g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯悬浮在60ml乙酸乙酯中；加入2.13g N-氯琥珀酰亚胺，然后热回流4小时。冷却后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到4.48g标题化合物。
熔点：66-67℃
元素分析(for C12H13N3O2Cl2)：
计算值(％)：C，47.70；H，4.34；N，13.91
实测值(％)：C，47.67；H，4.23；N，13.93
参照例23A
2-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯的制备
过程A：6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯的制备
将15.3g 6-氨基-3-氯-4-甲基哒嗪悬浮在200ml甲醇中；加入25.0ml 4-氯乙酰乙酸甲酯，然后热回流36小时。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液调至pH7，用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脱。收集所需部分，得到14.3g标题化合物。
熔点：98-99℃
元素分析(for C10H10N3O2Cl)：
计算值(％)：C，50.12；H，4.21；N，17.53
实测值(％)：C，50.07；H，4.25；N，17.74
过程B：
将4.8g 60％氢化钠的矿物油分散系悬浮在150ml N，N-二甲基甲酰胺中；在该悬浮液在冰冷却条件下搅拌的同时，逐渐加入11.4g 6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯；然后在室温下搅拌30分钟。在冰冷却条件下，加入7.5ml甲基碘，然后在室温下搅拌6小时。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到9.17g标题化合物。
熔点：109-110℃
元素分析(for C12H14N3O2Cl)：
计算值(％)：C，53.84；H，5.27；N，15.70
实测值(％)：C，53.96；H，5.19；N，15.86
参照例24A
1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环戊烷羧酸异丙酯的制备
过程A：1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环戊烷羧酸甲酯的制备
将5.48g 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯溶于42ml N，N-二甲基甲酰胺；在该溶液在冰冷却条件下搅拌的同时，逐渐加入1.07g 60％氢化钠的矿物油分散系；然后在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却条件下，逐滴加入3.19ml 1，4-二溴丁烷，然后在室温下搅拌18小时。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到1.72g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.63-1.85(4H，m)，2.10-2.38(2H，m)，2.42-2.68(2H，m)，3.69(3H，s)，7.02(1H，d，J＝9.4Hz)，7.84(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz).
过程B：
在30ml 2-丙醇中溶解0.81ml浓硫酸；加入1.7g 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环戊烷羧酸甲酯，然后热回流7.5小时。冷却后，混合物减压浓缩，加入含水碳酸氢钠进行中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；过滤收集所沉淀的晶体，用正己烷洗涤，干燥，得到1.30g标题化合物。滤液减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，干燥，得到356mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.18(3H，s)，1.21(3H，s)，1.68-1.85(4H，m)，2.13-2.32(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，4.94-5.13(1H，m)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.83(1H，s)，7.86(1H，d，J＝9.4Hz).
参照例25A
1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸异丙酯的制备
过程A：1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸甲酯的制备
将5.93g 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯溶于45m1 N，N-二甲基甲酰胺；在该溶液在冰冷却条件下搅拌的同时，逐渐加入2.31g 60％氢化钠的矿物油分散系；然后在室温下搅拌40分钟。在冰冷却条件下，逐滴加入2.49ml 1，2-二溴乙烷，然后在室温下搅拌14小时。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到3.67g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.60-1.68(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，3.75(3H，s)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.77(1H，d，J＝96.Hz)，8.28(1H，s).
过程B：
在70ml 2-丙醇中溶解1.82ml浓硫酸；加入3.44g 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸甲酯，然后热回流7.5小时。冷却后，混合物减压浓缩，加入含水碳酸氢钠进行中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚和己烷洗涤，干燥，得到1.98g标题化合物。滤液减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，干燥，得到650mg标题化合物。
熔点：112-114℃
元素分析(for C13H14N3O2Cl)：
计算值(％)：C，55.82；H，5.04；N，15.02
实测值(％)：C，55.75；H，5.17；N，14.99
参照例26A
2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
过程A：6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸乙酯的制备
将2.44g 3-氨基-6-氯哒嗪悬浮在37ml乙醇中；加入8.40g 4-溴-3-氧代戊酸乙酯，然后热回流18小时。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入含水碳酸氢钠调至pH7；加入乙醚；过滤收集沉淀，用乙醚萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需部分，得到2.63g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，3.85(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，d，J＝9.6Hz).
过程B：
将5.41g 6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸乙酯溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺；在该溶液在冰冷却条件下搅拌的同时，逐渐加入1.87g 60％氢化钠的矿物油分散系；然后在室温下搅拌40分钟。在冰冷却条件下，加入3.32ml甲基碘，然后在室温下搅拌15小时。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到2.69g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.69(6H，s)，2.48(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21(1H，d，J＝9.6Hz)，7.88(1H，d，J＝9.6Hz).
参照例27A
6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
将12.9g 3-氨基-6-氯哒嗪悬浮在250ml乙醇中；加入18.1g 2-氯-3-氧代丁酸乙酯，然后热回流6小时。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入含水碳酸氢钠调至pH7；加入乙醚；过滤收集沉淀，用乙醚萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；加入乙醇-1N氢氧化钠水溶液(1∶1)；滤液再次浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯进行结晶，过滤收集，得到3.09g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，2.74(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97(1H，d，J＝9.4Hz)，7.85(1H，d，J＝9.6Hz).
参照例28A
N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的制备
将2.86g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸和2.72ml N-乙基二异丙胺悬浮在30ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入2.63g N，N’-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2.21g甘氨酸乙酯盐酸盐，然后在室温下搅拌5小时。加入水；过滤收集所沉淀的晶体，用水和乙醚洗涤，干燥，得到2.93g标题化合物。
熔点：175-177℃
元素分析(for C10H10N5O3Cl)：
计算值(％)：C，42.34；H，3.55；N，24.69
实测值(％)：C，42.40；H，3.56；N，24.76
参照例29A
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯的制备
过程A：4-溴-2，2-二乙基-3-氧代丁酸乙酯的制备
将11.5g 2，2-二乙基-3-氧代丁酸乙酯溶于乙酸；加入1ml 25％氢溴酸在50ml乙酸中的溶液；在水浴中逐滴加入3.50ml溴的10ml乙酸溶液。在室温下搅拌3小时后，混合物减压浓缩。将残余物溶于己烷，用水、饱和含水碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到16.4g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：0.65-0.90(6H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80-2.1 5(4H，m)，4.09(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz).
过程B：
将13.2g 4-溴-2，2-二乙基-3-氧代丁酸乙酯、5.89g 3-氨基-6-氯哒嗪和5.76g碳酸氢钠悬浮在33ml乙醇中，然后热回流1天。冷却后，加入水，然后用二异丙醚萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到5.20g标题化合物。
熔点：68-70℃
元素分析(for C14H18N3O2Cl)：
计算值(％)：C，55.85；H，6.13；N，14.21
实测值(％)：C，55.86；H，6.07；N，13.99
参照例30A
4-(二苯基甲氨基)-1-哌啶丙胺的制备
过程A：N-[3-[4-(二苯氨基甲基)哌啶子基]丙基]邻苯二甲酰亚胺的制备
将7.38g N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺和7.07g 4-(二苯基甲氨基)哌啶溶于80ml N，N-二甲基甲酰胺；加入4.04g碳酸钾，然后在室温下搅拌17小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶2)洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到9.65g标题化合物，为油性物质。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.08-1.30(2H，m)，1.42-1.64(2H，m)，1.74-1.92(4H，m)，2.25-2.42(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，2.65-2.83(2H，m)，3.73(2H，t，J＝6.9Hz)，4.96(1H，s)，7.12-7.40(10H，m)，7.65-7.73(2H，m)，7.78-7.88(2H，m).
过程B：
将9.65g N-[3-[4-(二苯氨基甲基)哌啶子基]丙基]邻苯二甲酰亚胺溶于40ml乙醇；加入1.08ml一水合肼，然后热回流3.5小时。冷却后，向反应混合物中加入二异丙醚；收集所沉淀的晶体，用二异丙醚洗涤，将其溶于45ml 1N氢氧化钠水溶液、20ml四氢呋喃和20ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4.02g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23-1.67(4H，m)，1.82-1.98(4H，m)，2.29-2.36(2H，m)，2.32-2.52(1H，m)，3.73(2H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，d，J＝6.8Hz)，2.73-2.9(2H，brm)，5.02(1H，s)，7.10-7.57(10H，m).
参照例31A
N-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的制备
将0.86g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯悬浮在30ml乙酸乙酯中；加入1.2g N-氯琥珀酰亚胺，然后热回流20小时。冷却后，加入30ml四氢呋喃；混合物用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；向残余物中加入乙醚；过滤收集所沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到0.552g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21，7.91(each 1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，t，J＝5.6Hz).
参照例32A
N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)-β-丙氨酸乙酯的制备
将1.98g 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸悬浮在25ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入1.78g N，N’-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入1.69g β-丙氨酸乙酯盐酸盐和1.53ml三乙胺，然后进一步搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水；过滤收集所沉淀的晶体，用水洗涤，干燥，得到2.57g标题化合物。
熔点：132-134℃
元素分析(for C12H13N4O3Cl)：
计算值(％)：C，48.58；H，4.42；N，18.88
实测值(％)：C，48.43；H，4.33；N，18.68
参照例33A
6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯的制备
将5.83g 3-氨基-6-氯哒嗪悬浮在70ml乙醇中；加入9.75g 3-溴-2-氧代丁酸甲酯和8.6ml N-乙基二异丙胺，然后热回流5小时。冷却后，混合物减压浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液调至pH7，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；向残余物中加入乙酸乙酯；过滤收集所沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到3.9g标题化合物。
熔点：170-171℃
元素分析(for C10H10N3O2Cl)：
计算值(％)：C，50.12；H，4.21；N，17.53
实测值(％)：C，50.28；H，4.18；N，17.23
参照例34A
N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的制备
将3.9g 6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯悬浮在40ml四氢呋喃中；加入30ml 1N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌3小时。混合物减压浓缩。向残余物中加入50ml水和1N盐酸调至pH4；过滤收集所沉淀的晶体，干燥，得到2.55g 6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸。将1.27g该羧酸溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.07g N，N’-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入0.922g甘氨酸乙酯盐酸盐和0.915ml三乙胺，然后进一步搅拌3小时。向反应混合物中加入60ml冰水；过滤收集所沉淀的晶体，用水洗涤，干燥，得到1.18g标题化合物。
熔点：192-195℃
元素分析(for C12H13N4O3Cl)：
计算值(％)：C，48.58；H，4.42；N，18.88
实测值(％)：C，48.65；H，4.13；N，18.93
参照例35A
6-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备
在冰冷却条件下，向3-甲基-2-丁酮(5.17g)的甲醇(60ml)溶液中加入溴(3.1ml)，然后搅拌45分钟。向该混合物中加入水(30ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入水和己烷；分离有机层；水层用己烷萃取。合并后的有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物溶于乙醇(20ml)；加入3-氨基-6-氯哒嗪(5.18g)和碳酸氢钠(6.30g)，然后热回流3小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯；滤出不溶物；分离有机层；水层用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用水洗涤，用活性炭处理，过滤，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯；过滤不溶物，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，从己烷中重结晶，得到标题化合物(1.37g)。
熔点：106-108℃
元素分析(for C9H10N3Cl)：
计算值(％)：C，55.25；H，5.15；N，21.48；Cl，18.12
实测值(％)：C，55.35；H，5.10；N，21.50；Cl，18.03
参照例36A
6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸异丙酯的制备
将2.14g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸和5.57ml N-乙基二异丙胺溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺；加入3.23ml异丙基碘，然后在室温下搅拌10小时，再在50℃下搅拌3小时。冷却后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到2.21g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.46(3H，s)，1.49(3H，s)，5.33-5.53(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9.6Hz)，8.19(1H，d，J＝9.6Hz)
参照例37A
N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯的制备
将1.52g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸和1.45ml N-乙基二异丙胺悬浮在15ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入1.37g N，N’-羰基二咪唑，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入1.41g 2-氨基异丁酸乙酯盐酸盐，然后在室温下搅拌4小时。加入水，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)萃取；萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；所沉淀的晶体用乙醚洗涤，过滤收集，干燥，得到1.48g标题化合物。滤液减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分，减压浓缩，得到450mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73(6H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，7.52(1H，d，J＝9.4Hz)，7.94(1H，brs)，8.16(1H，d，J＝9.4Hz).
参照例38A
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸异丙酯的制备
在18ml异丙醇中溶解995mg浓硫酸；加入1.0g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯，然后热回流40小时。冷却后，混合物减压浓缩，加入含水碳酸氢钠进行中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩；收集所沉淀的晶体，用己烷洗涤，干燥，得到794mg标题化合物。滤液减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需部分，干燥，得到215mg标题化合物。
熔点：100-101℃
元素分析(for C13H16N3O2Cl)：
计算值(％)：C，55.42；H，5.72；N，14.91
实测值(％)：C，55.46；H，5.53；N，14.94
实施例133A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸盐的制备
在1ml乙醇中溶解0.278g在实施例40A中合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，向其中加入0.118g琥珀酸使其溶解，然后减压浓缩。向残余物中加入0.5ml四氢呋喃，使残余物溶解。加入2ml乙酸乙酯后，过滤收集所生成的晶体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到0.382g标题化合物。
熔点：98-101℃(分解)
元素分析：for C41H53N5O11·1/3CH3CO2C2H5
计算值(％)：C，61.92；H，6.83；N，8.53
实测值(％)：C，61.54；H，6.83；N，8.50
实施例134A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯柠檬酸盐(1∶1)的制备
在8ml乙醇中溶解1.667g在实施例40A中合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，向其中加入0.631g柠檬酸，加热使其溶解，然后减压浓缩。向残余物中加入23ml乙酸乙酯，过滤收集所生成的晶体，用12ml乙酸乙酯洗涤。向晶体中加入30ml甲醇，加热使晶体溶解，然后减压浓缩。向残余物中加入30ml乙醇，然后使残余物溶解。放置后，过滤收集所生成的晶体，用10ml乙醇洗涤，干燥，得到2.01g标题化合物。
熔点：176℃(分解)
元素分析：for C39H49N5O10
计算值(％)：C，62.64；H，6.60；N，9.36
实测值(％)：C，62.50；H，6.56；N，9.43
实施例135A
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法
在600ml二甲基亚砜中悬浮363.6g(1120mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、200.0g(747mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和158.4g(1490mmol)碳酸钠，然后在油浴(浴温165-170℃)中、在氮气流下加热并搅拌3.5小时。冷却至室温后，加入2000ml乙酸乙酯和2000ml水，然后分离为两层。有机层用1000ml水洗涤两次，减压浓缩。向残余物中加入1000ml乙醇，减压浓缩，得到588g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，为油性物质。将该油性物质溶于1400ml醇，向其中加入59.8g(1490mmol)氢氧化钠的600ml水溶液。将反应混合物加热至60℃(内部温度)，搅拌1小时。反应溶液减压浓缩。向残余物中加入2000ml水和2000ml乙酸乙酯，然后分离为两层。含水层用1000ml乙酸乙酯洗涤两次，向含水层中加入2000ml乙醇。向含水层中加入1000ml 1N盐酸调至pH6后，过滤收集所生成的晶体，用800ml水和800ml乙醇∶水(1∶1)洗涤，干燥，得到353.6g粗的标题化合物。HPLC纯度面积百分率为97.7％，收率为82.0％。
向所得353.6g粗的标题化合物中加入1240ml醇，在回流下加热1小时。溶液在冰冷却下搅拌。过滤收集所生成的晶体，用930ml冷乙醇洗涤，干燥。将所得晶体悬浮在2000ml水中，搅拌1小时，同时在水浴中加热(内部温度65-70℃)。冷却至室温后，过滤收集所生成的晶体，用1000ml水洗涤，干燥，得到276g标题化合物。
熔点：203-205℃(晶体在110-120℃下开始软化，后来再次固化)
元素分析：for C31H37N5O3·2H2O
计算值(％)：C，66.05；H，7.33；N，12.42
实测值(％)：C，66.35；H，7.29；N，12.39
粉末X射线衍射分析结果
      D-空间，埃         强度I/I0(％)
         6.94                84
        12.88                41
        13.72                62
        15.10                53
        17.56                84
        18.70                39
        19.24                62
        20.66                60
        21.06               100
        21.76                54
        26.42                43
             28.24           37
实施例136A
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(酐)的方法
在500ml乙醇中加热溶解3.20g(5.67mmol)实施例135A所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，然后在大气压下浓缩至总体积为250ml。放置在室温下，过滤收集所生成的晶体，用乙醇洗涤，干燥，得到2.67g标题化合物。
熔点：205-206℃(分解)
元素分析：for C31H37N5O3
计算值(％)：C，70.56；H，7.07；N，13.27
实测值(％)：C，70.42；H，6.89；N，13.32
粉末X射线衍射分析结果
      D-空间，埃         强度I/I0(％)
         3.20                32
         3.48               100
        11.62                30
        15.46                35
        16.60                37
        17.56                33
        18.46                72
        19.26                33
        20.12                30
        20.58                38
        23.38                32
        23.40                33
实施例137A
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法
在10ml水中悬浮0.250g实施例136A所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(酐)，在水浴(浴温80℃)中搅拌3小时。冷却至室温后，过滤收集所生成的晶体，用水洗涤，干燥，得到0.233g总化合物。所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物等同于实施例135A所得化合物，其根据是它们的熔点、元素分析值、粉末X射线衍射分析数据等都是一致的。
实施例138A
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
在25ml N-甲基-2-吡咯烷酮中溶解17.0g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和7.39g 2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，在160℃下搅拌8.5小时。冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。减压浓缩后，残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到10.4g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，为油性物质。在100ml乙醇中溶解该油性物质，向其中加入18.3ml 5N氢氧化钠水溶液，在回流下加热2小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用二异丙醚洗涤。向含水层中加入5N盐酸调至pH 5。过滤收集所生成的晶体，从甲醇-水(10∶1)中重结晶，干燥，得到4.09g标题化合物。
熔点：219-220℃
元素分析：for C32H39N5O3
计算值(％)：C，70.95；H，7.26；N，12.93
实测值(％)：C，70.85；H，7.00；N，13.20
实验例1A
对组胺诱发的豚鼠皮肤反应的作用
使用体重约500g的雄性Hartley豚鼠。在乙醚麻醉下剃去背部毛发后，静脉内注射1ml 2.5％滂胺天蓝溶液，然后在背部2个位置(左和右)真皮内注射0.1ml 3μg/ml组胺。组胺注射后30分钟，通过放血处死动物，除去皮肤。测量皮肤内侧每个蓝色斑点的两个垂直直径(mm)并相乘；取两次结果的平均值作为微血管通透性指数。将供试化合物悬浮在5％阿拉伯胶溶液中，在组胺给药前1小时按0.2ml/100g体重口服给药。对照组动物接受相同体积的阿拉伯胶溶液。利用方程式1计算样本对标题反应的抑制率。
方程式1
对组胺诱发的皮肤反应的抑制(％)＝100×(1-在药物存在下的血管通透性指数/对照组的血管通透性指数)
结果列在表1中。
表1
    化合物     对组胺诱发的皮肤反应的抑制(％)，3mg/kg口服给药
    实施例6A                          91实施例12A                         91实施例18A                         91实施例20A                         92实施例21A                         91实施例37A                         92实施例41A                         92实施例45A                         91实施例135A                        91
实验例2A
1)豚鼠嗜曙红细胞的制备
向雄性Hartley豚鼠腹膜内给药2ml马血清(Bio-Whittaker，Inc.)，每周一次，连续8周。最后一次给药后48小时，腹膜内注射75ml生理盐水，然后回收盐水，在400xg下离心5分钟。将所得沉淀悬浮在5ml Percoll溶液(密度(d)＝1.07)中，倒在多层不同密度的Percoll溶液(密度(d)＝1.112，5ml；d＝1.095，10ml；d＝1.090，10ml；d＝1.085，5ml)上面，然后在1000xg下离心25分钟(20℃)。收集在密度为1.112与1.095的两层之间界面上所形成的细胞层。通过低渗处理(在水中悬浮30秒钟)除去存在于所收集细胞沉淀中的红细胞。
将细胞沉淀用含有10mM Hepes(Dojin Kagaku)的Hanks溶液(Hanks-Hepes)洗涤3次，悬浮在含有2％人血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industry或Sigma)的Hanks-Hepes溶液(Hanks-Hepes-HSA)中，最终浓度为5.56×106个细胞/ml。嗜曙红细胞纯度为90％，生存能力超过98％。
2)趋化反应抑制作用的测定
向充当下腔的24孔陪替氏培养皿中转移600μl含有LTB4(最终浓度为10-8M，Cascade Biochemical Ltd.)的Hanks-Hepes-HSA溶液，然后在37℃二氧化碳恒温箱内恒温30分钟。另外，在将充当上腔的趋化小室(聚碳酸酯膜，孔径3μm，厚度10μm)附加于24孔陪替氏培养皿之后，向其中加入200μl预先在37℃下恒温15分钟的嗜曙红细胞悬液(5×106个细胞/ml)。在CO2恒温箱内反应2小时后，除去趋化小室；将60μl 2％(w/v)EDTA的生理盐水溶液加入到下腔内的液体中。混合物用冰冷却后，利用血细胞计数器(Coulter计数器(商品名))计数移行到下腔内的细胞。将供试药物的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入到上腔和下腔内，最终浓度为10-5M。
方程式2
趋化反应抑制率＝[1-(在药物存在下的移行细胞数/在没有药物存在下的移行细胞数)]×100
利用上述方程式计算供试物质(1×10-5M)对LTB4诱发的趋化反应的抑制率。结果如表2所示。
表2
    化合物    抑制率(％)
    实施例2A     54实施例6A     64实施例20A    61实施例34A    50实施例35A    52实施例36A    64实施例47A    54实施例51A    80实施例59A    54实施例61A    50实施例62A    52
制剂例1A(1)实施例6A化合物    10.0mg(2)乳糖              60.0mg
(3)玉米淀粉    35.0mg
(4)明胶         3.0mg
(5)硬脂酸镁     2.0mg
将10.0mg实施例6A所得化合物、60.0mg乳糖与35.0mg玉米淀粉的混合物，使用0.03ml 10％明胶水溶液(含有3.0mg明胶)通过1mm目筛造粒，然后在40℃下干燥，再次过筛。将所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合，然后压制。使用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬液将所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蜡抛光，得到最后的包衣片。
制剂例2A
(1)实施例6A化合物    10.0mg
(2)乳糖              70.0mg
(3)玉米淀粉          50.0mg
(4)可溶性淀粉         7.0mg
(5)硬脂酸镁           3.0mg
使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，将10.0mg实施例6A所得化合物与3.0mg硬脂酸镁混合、造粒。将所得颗粒干燥，与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后压制，得到片剂。
制剂例3A
(1)实施例6A化合物    5.0mg
(2)氯化钠           20.0mg
(3)加入蒸馏水，至总量为2ml。
将5.0mg实施例6A所得化合物与20.0mg氯化钠溶于蒸馏水，用水稀释至总量为2ml。将所得溶液过滤，无菌装在2ml安瓿内，灭菌，密封，得到注射液。
制剂例4A
(1)实施例135A化合物    10.0mg
(2)乳糖                60.0mg
(3)玉米淀粉            35.0mg
(4)明胶                 3.0mg
(5)硬脂酸镁             2.0mg
将10.0mg实施例135A所得化合物、60.0mg乳糖与35.0mg玉米淀粉的混合物通过1mm目筛，使用0.03ml 10％明胶水溶液(含有3.0mg明胶)造粒，然后在40℃下干燥，再次过筛。将所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合，然后压制。使用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬液将所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蜡抛光，得到最后的包衣片。
制剂例5A
(1)实施例135A化合物    10.0mg
(2)乳糖                70.0mg
(3)玉米淀粉            50.0mg
(4)可溶性淀粉           7.0mg
(5)硬脂酸镁             3.0mg
使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，将10.0mg实施例135A所得化合物与3.0mg硬脂酸镁混合、造粒。将所得颗粒干燥，与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后压制，得到片剂。
制剂例6A
(1)实施例138A化合物    10.0mg
(2)乳糖                60.0mg
(3)玉米淀粉            35.0mg
(4)明胶                 3.0mg
(5)硬脂酸镁             2.0mg
将10.0mg实施例138A所得化合物、60.0mg乳糖与35.0mg玉米淀粉的混合物通过1mm目筛，使用0.03ml 10％明胶水溶液(含有3.0mg明胶)造粒，然后在40℃下干燥，再次过筛。将所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合，然后压制。使用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬液将所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蜡抛光，得到最后的包衣片。
制剂例7A
(1)实施例138A化合物    10.0mg
(2)乳糖                70.0mg
(3)玉米淀粉            50.0mg
(4)可溶性淀粉           7.0mg
(5)硬脂酸镁             3.0mg
使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，将10.0mg实施例138A所得化合物与3.0mg硬脂酸镁混合、造粒。将所得颗粒干燥，与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后压制，得到片剂。
制剂例8A
将1500g实施例135A所公开的化合物、2025g乳糖与556.5g玉米淀粉在流化床造粒机内(FD-5S，POWERX CO.)均匀混合后，在该造粒机内向混合物喷淋126g羟丙基纤维素水溶液进行造粒，然后在流化床造粒机内干燥。将干燥后的颗粒用动力磨碾磨，冲孔筛网为1.5mmφ，形成碾磨后的颗粒。取3927g均匀的颗粒，向其中加入210g交联羧甲基纤维素钠和63g硬脂酸镁。将它们在Tumbler混合机内混合，得到用于压片的颗粒。将颗粒用压片机压片，压片机装有直径6.5mm的冲模，得到每片重300mg的片芯。在Doria coater包衣机内向片芯喷以一种液体，该液体的制备方法是溶解羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)和聚乙二醇6000并分散氧化钛和氧化铁，得到约13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有100mg配方化合物。
药片配方：
          组成                量(mg)
(1)实施例135A化合物           100.0
(2)乳糖                       135.0
(3)玉米淀粉                    37.1
(4)交联羧甲基纤维素钠          15.0
(5)羟丙基纤维素                 8.4
(6)硬脂酸镁                     4.5
总计(片芯)                    300.0
膜衣片配方：
(1)片芯                       300.0
(膜衣成分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910        7.485
(3)聚乙二醇6000                1.5
(4)氧化钛                      1.0
(5)氧化铁                      0.015
总计                           310.0
制剂例9A
按照制剂例8A所公开的方法，制备约13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有25mg实施例135A所公开的化合物。
药片配方：
       组成              量(mg)
(1)实施例135A化合物       25.0
(2)乳糖                   210.0
(3)玉米淀粉               37.1
(4)交联羧甲基纤维素钠     15.0
(5)羟丙基纤维素           8.4
(6)硬脂酸镁               4.5
总计(片芯)                300.0
膜衣片配方：
(1)片芯                   300.0
(膜衣成分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910   7.485
(3)聚乙二醇6000           1.5
(4)氧化钛                 1.0
(5)氧化铁                 0.015
总计                      310.0
制剂例10A
按照制剂例8A所公开的方法，制备约13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有5mg实施例135A所公开的化合物。
药片配方：
        组成             量(mg)
(1)实施例135A化合物      5.0
(2)乳糖                  230.0
(3)玉米淀粉              37.1
(4)交联羧甲基纤维素钠    15.0
(5)羟丙基纤维素          8.4
(6)硬脂酸镁              4.5
总计(片芯)                300.0
膜衣片配方：
(1)片芯                   300.0
(膜衣成分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910   7.485
(3)聚乙二醇6000           1.5
(4)氧化钛                 1.0
(5)氧化铁                 0.015
总计                      310.0
制剂例11A
按照制剂例8A所公开的方法，制备约13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有1mg实施例135A所公开的化合物。
药片配方：
        组成                量(mg)
(1)实施例135A化合物         1.0
(2)乳糖                     234.0
(3)玉米淀粉                 37.1
(4)交联羧甲基纤维素钠       15.0
(5)羟丙基纤维素             8.4
(6)硬脂酸镁                 4.5
总计(片芯)                  300.0
膜衣片配方：
(1)片芯                     300.0
(膜衣成分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910     7.485
(3)聚乙二醇6000             1.5
(4)氧化钛                   1.0
(5)氧化铁                   0.015
总计                        310.0
制剂例12A
白凡士林                    40g
鲸蜡醇                    10g
白蜂蜡                    5g
脱水山梨醇倍半油酸酯      5g
Lauromocrogold            0.5g
对羟基苯甲酸甲酯          0.1g
对羟基苯甲酸丙酯          0.1g
纯净水                    适量
提前将上述配方的法定吸收软膏(100g)加热至70℃，向其溶液中加入一种溶液，该溶液的制备方法是在加热下将1g实施例135A所制备的化合物溶于20ml甲醇。在该温度下加热、混合10分钟后，除去剩余甲醇，残余物冷却至室温，得到吸收软膏。
[实施例B：化合物(I’)]
参照例1B
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
方法A
步骤A：6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸乙酯
将11.2g 3-氨基-6-氯哒嗪悬浮在150ml乙醇中后，向其中加入28.6g 4-氯乙酰乙酸乙酯，在回流下加热24小时。冷却后，混合物减压浓缩，向残余物中加入碳酸氢钠水溶液调至pH7，用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。减压浓缩后，残余物经过硅胶色谱，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)洗脱。收集所需部分，得到12.7g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.05，7.85(1H，each，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s)
步骤B：
在50ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解6.8g 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸乙酯。在冰冷的水中搅拌的同时，分小批加入2.46g 60％油状氢化钠的矿物油分散系，然后使混合物恢复至室温，搅拌30分钟。向混合物中加入4.36ml甲基碘，同时在冰冷的水中冷却，然后在室温下搅拌2小时。向混合物中倒入冰冷的水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶色谱，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到4.06g标题化合物。
熔点：64-65℃
元素分析：for C12H14N3O2Cl
计算值(％)：C，53.84；H，5.27；N，15.70
实测值(％)：C，53.85；H，5.16；N，15.80
方法B
标题化合物也可以用下列方法合成。
将3-氨基-6-氯哒嗪(80.0g)、4-溴-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯(201g)与磷酸氢二钠(131g)在乙醇(300ml)中的悬浮液在回流下加热8小时。向反应混合物中加入水(300ml)，用乙酸乙酯(300ml)萃取两次。合并后的有机层用水(600ml)洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤一次，经硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤，减压浓缩。向残余物中加入二异丙醚(200ml)，所得混合物过滤除去不溶物，减压浓缩。残余物经过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯100∶1、2∶1和1∶1)，从己烷中结晶，得到标题化合物(99.3g)。
实施例1B
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的方法
将12.12g(37.4mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、10.00g(37.4mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯与3.94g(37.4mmol)碳酸钠的混合物加热至192-195℃，搅拌3.5小时。冷却至室温后，加入100ml乙酸乙酯使其溶解，然后用100ml和50ml水洗涤。有机层减压浓缩。残余物经过硅胶色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到10.22g粗的标题化合物。HPLC纯度面积百分率为90.9％，收率为44.7％。
实施例2B
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的方法
在13.4ml N-甲基-2-吡咯烷酮中溶解6.49g(20mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和2.68g(10.0mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，在氮气氛下加热至191-195℃，搅拌4.5小时。冷却至室温后，加入20ml水和1.01g(12mmol)碳酸氢钠，用30ml乙酸乙酯萃取两次。萃取液用20ml水洗涤三次，有机层减压浓缩。残余物经过硅胶色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到5.14g粗的标题化合物。纯度为83％，收率为77％，从质子NMR积分值测定。
实施例3B
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的方法
在120ml二甲基亚砜中悬浮54.54g(168mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、30.00g(112.2mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和11.82g(112.2mmol)碳酸钠，加热至160℃，搅拌2小时。冷却至室温后，加入300ml乙酸乙酯和300ml水，分为两层。有机层用150ml水洗涤两次，减压浓缩。残余物经过氧化铝色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集所需部分，浓缩，得到75.96g粗的标题化合物。HPLC纯度面积百分率为70.5％，收率为85％。
实施例4B
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法
在300ml二甲基亚砜中悬浮181.8g(560mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、100.0g(374mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和79.18g(747mmol)碳酸钠，然后在氮气氛下加热至160℃，搅拌2小时。冷却至室温后，加入1000ml乙酸乙酯和1000ml水，然后分为两层。有机层用500ml水洗涤两次，减压浓缩。向残余物中加入500ml乙醇，减压浓缩，得到293.3g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，为油性物质(HPLC纯度面积百分率为58.3％)。将该油性物质溶于700ml乙醇，向其中加入29.88g氢氧化钠的300ml水溶液。反应溶液加热至60℃，搅拌1小时。反应混合物减压浓缩。向残余物中加入1000ml水和1000ml乙酸乙酯，然后分为两层。含水层用500ml乙酸乙酯洗涤两次，向含水层中加入1000ml乙醇。向含水层中加入500ml1N盐酸调至约pH 6后，过滤收集所生成的晶体，用400ml水和400ml乙醇∶水(1∶1)洗涤，干燥，得到137.8g标题化合物。HPLC纯度面积百分率为92.5％，收率为60.6％。
熔点：203-205℃(晶体在110-120℃下开始软化，后来再次固化)
元素分析：for C31H37N5O3·2H2O
计算值(％)：C，66.05；H，7.33；N，12.42
实测值(％)：C，66.06；H，7.35；N，12.46
实施例5B
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法
在30ml二甲基亚砜中悬浮18.18g(56mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、10.00g(37.4mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和7.92g(74.7mmol)碳酸钠，然后在氮气氛下加热至130℃，搅拌9小时。冷却至室温后，加入100ml乙酸乙酯和100ml水，然后分为两层。有机层用50ml水洗涤两次，减压浓缩。向残余物中加入50ml乙醇，减压浓缩，得到30.3g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，为油性物质(HPLC纯度面积百分率为58.3％)。将该油性物质溶于70ml乙醇，向其中加入2.99g氢氧化钠的30ml水溶液。反应溶液加热至60℃，搅拌1小时。反应溶液减压浓缩。向残余物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，然后分为两层。含水层用50ml乙酸乙酯洗涤两次，向含水层中加入100ml乙醇。向含水层中加入50ml 1N盐酸调至约pH6后，过滤收集所生成的晶体，用40ml水和40ml乙醇∶水(1∶1)洗涤，干燥，得到15.56g标题化合物。HPLC纯度面积百分率为98.0％，收率为72.3％。
熔点：203-205℃(晶体在110-120℃下开始软化，后来再次固化)
实施例6B
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法
在300ml二甲基亚砜中悬浮181.8g(560mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、100.0g(374mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和79.18g(747mmol)碳酸钠，然后加热至110℃，同时通入氮气，搅拌24小时。冷却至室温后，加入1000ml乙酸乙酯和1000ml水，然后分为两层。有机层用500ml水洗涤两次，减压浓缩。向残余物中加入500ml乙醇，减压浓缩，得到294.6g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，为油性物质(HPLC纯度面积百分率为76.6％)。将该油性物质溶于700ml乙醇，向其中加入29.88g氢氧化钠的300ml水溶液。反应溶液加热至60℃，搅拌1小时。反应溶液减压浓缩。向残余物中加入1000ml水和1000ml乙酸乙酯，然后分为两层。含水层用500ml乙酸乙酯洗涤两次，向含水层中加入1000ml乙醇。向含水层中加入500ml 1N盐酸调至约pH6，在室温下搅拌30分钟，再在10℃下搅拌1小时。过滤收集所生成的晶体，用400ml水和400ml乙醇∶水(1∶1)洗涤，干燥，得到159.5g标题化合物。HPLC纯度面积百分率为98.0％，收率为74.1％。
实施例7B
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法
在24L二甲基亚砜中悬浮14.5kg(44.68mol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、8.0kg(29.88mol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯、6.3kg(59.43mol)碳酸钠和300g(2.92mol)溴化钠，然后在氮气氛下加热至145±5℃，搅拌7小时。冷却至室温后，加入80L乙酸乙酯和80L水，然后分为两层。有机层用40L水洗涤两次，减压浓缩。向残余物中加入60L乙醇，减压浓缩至总体积为40L，得到粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的乙醇溶液。向该乙醇溶液中加入2.4kg氢氧化钠的8L水溶液。反应混合物加热至60±5℃，搅拌1小时。反应混合物冷却至30±5℃，加入13L 3N盐酸调至pH10或以下，然后加入56L乙酸乙酯。向混合物中加入13L 3N盐酸调至pH6-7，向其中加入6L水。过滤收集所生成的晶体，用40L水∶乙醇∶乙酸乙酯(1∶1∶1)的混合溶剂洗涤，干燥，得到13.5kg标题化合物。HPLC纯度面积百分率为98.0％，收率为80.1％。
熔点：203-205℃(晶体在110-120℃下开始软化，后来再次固化)
[实施例C：化合物(I”)，化合物(Ia)，化合物(Ib)]
参照例1C
2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
方法A
步骤A：6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸乙酯
将11.2g 3-氨基-6-氯哒嗪悬浮在150ml乙醇中后，向其中加入28.6g 4-氯乙酰乙酸乙酯，在回流下加热24小时。冷却后，混合物减压浓缩，向残余物中加入碳酸氢钠水溶液调至pH7，用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。减压浓缩后，残余物经过硅胶色谱，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)洗脱。收集所需部分，得到12.7g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.05，7.85(1H each，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s)
步骤B：
在50ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解6.8g 6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸乙酯。在冰冷的水中搅拌的同时，分小批加入2.46g 60％油状氢化钠的矿物油分散系，然后使混合物恢复至室温，搅拌30分钟。向混合物中加入4.36ml甲基碘，同时在冰冷的水中冷却，然后在室温下搅拌2小时。向混合物中倒入冰冷的水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶色谱，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到4.06g标题化合物。
熔点：64-65℃
元素分析：for C12H14N3O2Cl
计算值(％)：C，53.84；H，5.27；N，15.70
实测值(％)：C，53.85；H，5.16；N，15.80
方法B
标题化合物也可以用下列方法合成。
将3-氨基-6-氯哒嗪(80.0g)、4-溴-2，2-二-甲基-3-氧代丁酸乙酯(201g)与磷酸氢二钠(131g)在乙醇(300ml)中的悬浮液在回流下加热8小时。向反应混合物中加入水(300ml)，用乙酸乙酯(300ml)萃取两次。合并后的有机层用水(600ml)洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤一次，经硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤，减压浓缩。向残余物中加入二异丙醚(200ml)，所得混合物过滤除去不溶物，减压浓缩。残余物经过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯100∶1、2∶1和1∶1)，从己烷中结晶，得到标题化合物(99.3g)。
参照例2C
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐的方法
将4.2g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.76g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在192-200℃下搅拌3.5小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过硅胶色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脱。收集所需部分，将其溶于16ml乙酸乙酯，向其中加入867mg富马酸的16ml甲醇溶液，然后浓缩。向残余物中加入丙酮，过滤收集所生成的晶体，用丙酮洗涤，干燥，得到2.30g标题化合物。
熔点：126-128℃
元素分析：for C41H49N5O11
计算值(％)：C，62.50；H，6.27；N，8.89
实测值(％)：C，62.28；H，6.15；N，8.97
参照例3C
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(酐)的方法
在500ml乙醇中加热溶解3.20g(5.67mmol)实施例3C所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，然后在常压下浓缩至总体积为250ml。静置在室温下，过滤收集所生成的晶体，用乙醇洗涤，干燥，得到2.67g标题化合物。
熔点：205-206℃(分解)
元素分析：for C31H37N5O3
计算值(％)：C，70.56；H，7.07；N，13.27
实测值(％)：C，70.42；H，6.89；N，13.32
粉末X射线衍射分析结果
      D-空间，埃         强度I/I0(％)
         3.20                32
         3.48               100
        11.62                30
        15.46                35
        16.60                37
        17.56                33
        18.46                72
        19.26                33
        20.12                30
            20.58            38
            23.38            32
            23.40            33
实施例1C
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸盐的制备
在1ml乙醇中溶解0.278g参照例2C所合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，向其中加入0.118g琥珀酸使其溶解，然后减压浓缩。向残余物中加入0.5ml四氢呋喃，使残余物溶解。加入2ml乙酸乙酯后，过滤收集所生成的晶体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到0.382g标题化合物。
熔点：98-101℃(分解)
元素分析：for C41H53N5O11·1/3CH3CO2C2H5
计算值(％)：C，61.92；H，6.83；N，8.53
实测值(％)：C，61.54；H，6.83；N，8.50
实施例2C
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯柠檬酸盐(1∶1)的制备
在8ml乙醇中溶解1.667g参照例2C所合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，向其中加入0.631g柠檬酸一水合物，加热使其溶解，然后减压浓缩。向残余物中加入23ml乙酸乙酯，过滤收集所生成的晶体，用12ml乙酸乙酯洗涤。向晶体中加入30ml甲醇，加热使晶体溶解，然后减压浓缩。向残余物中加入30ml乙醇，然后使残余物溶解。静置后，过滤收集所生成的晶体，用10ml乙醇洗涤，干燥，得到2.007g标题化合物。
熔点：176℃(分解)
元素分析：for C39H49N5O10
计算值(％)：C，62.64；H，6.60；N，9.36
实测值(％)：C，62.50；H，6.56；N，9.43
实施例3C
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法
在600ml二甲基亚砜中悬浮363.6g(1120mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、200.0g(747mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和158.4g(1490mmol)碳酸钠，然后油浴(浴温165-170℃)中、在氮气流下加热，搅拌3.5小时。冷却至室温后，加入2000ml乙酸乙酯和2000ml水，然后分为两层。有机层用1000ml水洗涤两次，减压浓缩。向残余物中加入1000ml乙醇，减压浓缩，得到588g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，为油性物质。将该油性物质溶于1400ml乙醇，向其中加入59.8g(1490mmol)氢氧化钠的600ml水溶液。反应混合物加热至60℃(内部温度)，搅拌1小时。反应溶液减压浓缩。向残余物中加入2000ml水和2000ml乙酸乙酯，然后分为两层。含水层用1000ml乙酸乙酯洗涤两次，向含水层中加入2000ml乙醇。向含水层中加入1000ml 1N盐酸调至约pH6后，过滤收集所生成的晶体，用800ml水和800ml乙醇∶水(1∶1)洗涤，干燥，得到353.6g粗的标题化合物。HPLC纯度面积百分率为97.7％，收率为82.0％。
向所得353.6g粗的标题化合物中加入1240ml乙醇，在回流下加热1小时。混合物在冰冷却下搅拌。过滤收集所生成的晶体，用930ml冷乙醇洗涤，干燥。将所得晶体悬浮在2000ml水中，搅拌1小时，同时在水浴(内部温度65-70℃)中加热。冷却至室温后，过滤收集所生成的晶体，用1000ml水洗涤，干燥，得到276g标题化合物。
熔点：203-205℃(晶体在110-120℃下开始软化，后来再次固化)
元素分析：for C31H37N5O3·2H2O
计算值(％)：C，66.05；H，7.33；N，12.42
实测值(％)：C，66.35；H，7.29；N，12.39
粉末X射线衍射分析结果
     D-空间，埃         强度I/I0(％)
         6.94                84
        12.88                41
        13.72                62
        15.10                53
        17.56                84
        18.70            39
        19.24            62
        20.66            60
        21.06           100
        21.76            54
        26.42            43
        28.24            37
实施例4C
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法
在10ml水中悬浮0.250g实施例3C所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(酐)，在水浴(浴温80℃)中搅拌3小时。冷却至室温后，过滤收集所生成的晶体，用水洗涤，干燥，得到0.233g总化合物。所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物等同于实施例3C所得化合物，其根据是它们的熔点、元素分析值、粉末X射线衍射分析数据等都是一致的。
实施例5C
2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制备
在25ml N-甲基-2-吡咯烷酮中溶解17.0g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和7.39g 2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，在160℃下搅拌8.5小时。冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。减压浓缩后，残余物经过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需部分，浓缩，得到10.4g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，为油性物质。在100ml乙醇中溶解该油性物质，向其中加入18.3ml 5N氢氧化钠水溶液，在回流下加热2小时。冷却后，混合物减压浓缩。残余物用水稀释，用二异丙醚洗涤。向含水层中加入5N盐酸调至pH5。过滤收集所生成的晶体，从甲醇-水(10∶1)中重结晶，干燥，得到4.09g标题化合物。
熔点：219-220℃
元素分析：for C32H39N5O3
计算值(％)：C，70.95；H，7.26；N，12.93
实测值(％)：C，70.85；H，7.00；N，13.20
实验例1C
对组胺诱发的豚鼠皮肤反应的作用
使用体重约500g的雄性Hartley豚鼠。在乙醚麻醉下剃去背部毛发后，静脉内注射1ml 2.5％滂胺天蓝溶液，然后在背部2个位置(左和右)真皮内注射0.1ml 3μg/ml组胺。组胺注射后30分钟，通过放血处死动物，除去皮肤。测量皮肤内侧每个蓝色斑点的两个垂直直径(mm)并相乘；取两次结果的平均值作为微血管通透性指数。将供试化合物悬浮在5％阿拉伯胶溶液中，在组胺给药前1小时按0.2ml/100g体重口服给药。对照组动物接受相同体积的阿拉伯胶溶液。利用方程式1计算样本对标题反应的抑制率。
方程式1
对组胺诱发的皮肤反应的抑制(％)＝100×(1-在药物存在下的血管通透性指数/对照组的血管通透性指数)
结果列在表3中。
表3
    化合物    对组胺诱发的皮肤反应的抑制(％)，3mg/kg口服给药
   实施例3C                         91
制剂例1C
(1)实施例3C化合物      10.0mg
(2)乳糖                60.0mg
(3)玉米淀粉            35.0mg
(4)明胶                 3.0mg
(5)硬脂酸镁             2.0mg
将10.0mg实施例3C所得化合物、60.0mg乳糖与35.0mg玉米淀粉的混合物通过1mm目筛，使用0.03ml 10％明胶水溶液(含有3.0mg明胶)造粒，然后在40℃下干燥，再次过筛。将所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合，然后压制。使用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬液将所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蜡抛光，得到最后的包衣片。
制剂例2C
(1)实施例3C化合物    10.0mg
(2)乳糖              70.0mg
(3)玉米淀粉          50.0mg
(4)可溶性淀粉         7.0mg
(5)硬脂酸镁           3.0mg
使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，将10.0mg实施例6A所得化合物与3.0mg硬脂酸镁混合、造粒。将所得颗粒干燥，与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后压制，得到片剂。
制剂例3C
(1)实施例4C化合物     10.0mg
(2)乳糖               60.0mg
(3)玉米淀粉           35.0mg
(4)明胶                3.0mg
(5)硬脂酸镁            2.0mg
将10.0mg实施例4C所得化合物、60.0mg乳糖与35.0mg玉米淀粉的混合物通过1mm目筛，使用0.03ml 10％明胶水溶液(含有3.0mg明胶)造粒，然后在40℃下干燥，再次过筛。将所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合，然后压制。使用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬液将所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蜡抛光，得到最后的包衣片。
制剂例4C
(1)实施例4C化合物    10.0mg
(2)乳糖              70.0mg
(3)玉米淀粉          50.0mg
(4)可溶性淀粉         7.0mg
(5)硬脂酸镁           3.0mg
使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，将10.0mg实施例135A所得化合物与3.0mg硬脂酸镁混合、造粒。将所得颗粒干燥，与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后压制，得到片剂。
制剂例5C
将1500g实施例3C所公开的化合物、2025g乳糖与556.5g米淀粉在流化床造粒机内(FD-5S，POWERX CO.)均匀混合后，在造粒机内向混合物喷淋126g羟丙基纤维素水溶液进行造粒，然后在流化床造粒机内干燥。将干燥后的颗粒用动力磨碾磨，冲孔筛网为1.5mmφ，形成碾磨后的颗粒。取3927g均匀的颗粒，向其中加入210g交联羧甲基纤维素钠和63g硬脂酸镁。将它们在Tumbler混合机内混合，得到用于压片的颗粒。将颗粒用压片机压片，压片机装有直径6.5mm的冲模，得到每片重300mg的片芯。在Doria coater包衣机内向片芯喷以一种液体，该液体的制备方法是溶解羟丙基甲基纤维素2910(TC-5)和聚乙二醇6000并分散氧化钛和氧化铁，得到约13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有100mg配方化合物。
药片配方：
        组成             量(mg)
(1)实施例3C化合物        100.0
(2)乳糖                  135.0
(3)玉米淀粉              37.1
(4)交联羧甲基纤维素钠    15.0
(5)羟丙基纤维素          8.4
(6)硬脂酸镁              4.5
总计(片芯)               300.0
膜衣片配方：
(1)片芯                  300.0
(膜衣成分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910  7.485
(3)聚乙二醇6000          1.5
(4)氧化钛                1.0
(5)氧化铁                0.015
总计                     310.0
制剂例6C
按照制剂例5C所公开的方法，制备约13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有25mg实施例3C所公开的化合物。
药片配方：
        组成            量(mg)
(1)实施例3C化合物       25.0
(2)糖                   210.0
(3)玉米淀粉             37.1
(4)交联羧甲基纤维素钠   15.0
(5)羟丙基纤维素         8.4
(6)硬脂酸镁             4.5
总计(片芯)              300.0
膜衣片配方：
(1)片芯                 300.0
(膜衣成分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910 7.485
(3)聚乙二醇6000         1.5
(4)氧化钛               1.0
(5)氧化铁               0.015
总计                    310.0
制剂例7C
按照制剂例5C所公开的方法，制备约13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有5mg实施例3C所公开的化合物。
药片配方：
       组成                   量(mg)
(1)实施例3C化合物             5.0
(2)乳糖                       230.0
(3)玉米淀粉                   37.1
(4)交联羧甲基纤维素钠         15.0
(5)羟丙基纤维素               8.4
(6)硬脂酸镁                   4.5
总计(片芯)                    300.0
膜衣片配方：
(1)片芯                       300.0
(膜衣成分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910    7.485
(3)聚乙二醇6000            1.5
(4)氧化钛                  1.0
(5)氧化铁                  0.015
总计                       310.0
制剂例8C
按照制剂例5C所公开的方法，制备约13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有1mg实施例3C所公开的化合物。
药片配方：
        组成                量(mg)
(1)实施例3C化合物           1.0
(2)乳糖                     234.0
(3)玉米淀粉                 37.1
(4)交联羧甲基纤维素钠       15.0
(5)羟丙基纤维素             8.4
(6)硬脂酸镁                 4.5
总计(片芯)                  300.0
膜衣片配方：
(1)片芯                     300.0
(膜衣成分)
(2)羟丙基甲基纤维素2910     7.485
(3)聚乙二醇6000             1.5
(4)氧化钛                   1.0
(5)氧化铁                   0.015
总计                        310.0
制剂例9C
白凡士林                    40g
鲸蜡醇                      10g
白蜂蜡                      5g
脱水山梨醇倍半油酸酯        5g
Lauromocrogold              0.5g
对羟基苯甲酸甲酯        0.1g
对羟基苯甲酸丙酯        0.1g
纯净水                  适量
提前将上述配方的法定吸收软膏(100g)加热至70℃，向其溶液中加入一种溶液，该溶液的制备方法是在加热下将1g实施例3C所制备的化合物溶于20ml甲醇。在该温度下加热、混合10分钟后，除去剩余甲醇，残余物冷却至室温，得到吸收软膏。
工业实用性
本发明的化合物(I)或其盐表现出优异的抗过敏反应活性、抗组胺活性、抗炎活性、嗜曙红细胞趋化性抑制活性等，可用作预防或治疗过敏性皮肤病的药剂，例如接触性皮炎、瘙痒症、干燥性皮炎、急性荨麻疹和痒疹。
按照本发明的制备方法，化合物(I’)或其盐可以高效率和高收率地加以制备，它表现出优异的抗过敏反应活性、抗组胺活性、抗炎活性、嗜曙红细胞趋化性抑制活性等，可用作预防或治疗哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹等的药剂。
本发明的化合物(I”)的水合物或化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐表现出优异的抗过敏反应活性、抗组胺活性、抗炎活性、嗜曙红细胞趋化性抑制活性等，可用作预防或治疗哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹等的药剂。而且，这些化合物具有优异的稳定性。

Claims (41)

1.用于预防或治疗过敏性皮肤疾病的药物组合物，该组合物包含由下式代表的化合物(I)或其盐或其前药：其中Ar1和Ar2独立地是可以被取代的芳族基团，并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B是可以被取代的含氮杂环；X和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7，其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或可以被取代的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基；其条件是由环B代表的含氮杂环不是由下式代表的杂环：
Figure A9981402100022
其中n是0或1。
2.如权利要求1所要求保护的药物组合物，其中该过敏反应性皮肤疾病是接触性皮炎、瘙痒、干燥性皮炎、急性荨麻疹或痒疹。
3.如权利要求1所要求保护的药物组合物，其中Ar1和Ar2独立地是(1)C6-14芳族烃基，(2)除了碳原子以外还含有1至4个杂原子的5至8元芳族杂环基团，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，或(3)从由该5至8元芳族杂环基团与该C6-14芳族烃基所形成的稠合环除去一个氢原子所得基团，该C6-14芳族烃基、该5至8元芳族杂环基团和由该5至8元芳族杂环基团与该C6-14芳族烃基所形成的该基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基和(xxviii)C7-16芳烷氧基；并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成由下式代表的稠合的环状基团： 或
Figure A9981402100033
其中R8是氢原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羟基，该稠合的环状基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)-二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
环B是含有至少一个氮原子的3至13元含氮杂环，它可以含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，该3至13元含氮杂环可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
x和Y是相同或不同的①一个键、②氧原子、③S(O)p(其中p是0至2的整数)、④NR4(其中R4是氢原子或直链或支链C1-6烷基)、或⑤可以含有1至3个杂原子的二价直链C1-6烃基，杂原子选自氧原子和硫原子，该二价直链C1-6烃基可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
A是氮原子或CR7，其中R7是
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)-二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由下式代表的酰基：-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是(a)氢原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基团：-OR11，其中R11是氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R10是氢原子或C1-6烷基，或
(5)由下式代表的基团：-OR12，其中R12是氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)-二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由下式代表的酰基：-(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13是(a)氢原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基团：-OR15，其中R15是氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R14是氢原子或C1-6烷基，或
(5)由下式代表的基团：-OR16，其中R16是氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R8是氢原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羟基。
4.如权利要求1所要求保护的药物组合物，其中Ar1和Ar2独立地是(1)可以被卤原子或C1-6烷基取代的苯基，或(2)除了碳原子以外还含有1至4个杂原子的5至8元芳族杂环基团，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子；环B是由下式代表的环：其中Z是氮原子或次甲基；Z1和Z2独立地是可以被羟基、氧代基团或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基；X是一个键、氧原子或NH；Y是
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整数，q1和q2是1至3的整数；A是氮原子或CR7’，其中R7’是氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1是(1)氢原子，(2)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基，该氨基甲酰基有或没有单或二C1-6烷基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧基羰基，(6)羧基，(7)可以被C1-6烷基取代的氨基甲酰基，该烷基有或没有羧基或C1-6烷氧基羰基，或(8)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6环烷基；R2是氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氢原子；R8是氢原子或羟基。
5.如权利要求1所要求保护的药物组合物，其中Ar1和Ar2是苯基；环B是由下式代表的环：其中Z’是次甲基；Z1’和Z2’是亚甲基或亚乙基；X是一个键或氧原子；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1至6的整数；A是CR7”，其中R7”是氢原子或C1-6烷基；R1是(1)氢原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，或(3)可以被C1-6烷基取代的氨基甲酰基，该烷基有或没有C1-6烷氧基羰基；R2是氢原子；R3是氢原子；R8是氢原子。
6.如权利要求1所要求保护的药物组合物，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐。
7.如权利要求1所要求保护的药物组合物，其中该化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物。
8.预防或治疗过敏反应性皮肤疾病的方法，包括给哺乳动物服用有效量的由下式代表的化合物或其盐或其前药：
Figure A9981402100092
其中Ar1和Ar2独立地是有或没有取代基的芳族基团，并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B是有或没有取代基的含氮杂环；X和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基；其条件是由环B代表的含氮杂环不是由下式代表的杂环：
Figure A9981402100101
其中n是0或1。
9.如权利要求8所要求保护的预防或治疗方法，其中该过敏反应性皮肤疾病是接触性皮炎、瘙痒、干燥性皮炎、急性荨麻疹或痒疹。
10.由下式代表的化合物或其盐或其前药用于制备药物组合物的用途：
Figure A9981402100102
其中Ar1和Ar2独立地是有或没有取代基的芳族基团，并且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B是有或没有取代基的含氮杂环；X和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1、R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基；其条件是由环B代表的含氮杂环不是由下式代表的杂环：
Figure A9981402100111
其中n是0或1，
该药物组合物用于预防或治疗过敏反应性皮肤疾病。
11.如权利要求10所要求保护的用途，其中该过敏反应性皮肤疾病是接触性皮炎、瘙痒、干燥性皮炎、急性荨麻疹或痒疹。
12.制备由下式代表的化合物或其盐的方法：
Figure A9981402100112
其中Ar1’和Ar2’独立地是有或没有取代基的芳族基团，并且Ar1’和Ar2’可以与相邻的碳原子形成稠合的环状基团；环B’是有或没有取代基的含氮杂环；x和Y是相同或不同的，独立地是一个键、氧原子、S(O)p(p是0至2的整数)、NR4(其中R4是氢原子或低级烷基)、或可以含有1至3个杂原子的二价直链低级烃基，该二价直链低级烃基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R1’是用可选被酯化的羧基取代的烃基，R2和R3是相同或不同的，独立地是氢原子、卤原子、有或没有取代基的烃基、酰基或有或没有取代基的羟基；R8是氢原子、可以被低级烷基或羧基取代的羟基，该方法包括使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100113
其中Q1代表离去基团；其它符号与上述定义相同，与由下式代表的化合物或其盐反应：其中Q2代表离去基团；其它符号与上述定义相同，反应在一种溶剂中或/和在一种碱的存在下进行，并且如果必要的话在一种惰性气氛下进行。
13.如权利要求12所要求保护的方法，其中该溶剂是具有高沸点的非质子溶剂。
14.如权利要求12所要求保护的方法，其中该溶剂是亚砜。
15.如权利要求12所要求保护的方法，其中该溶剂是二甲基亚砜。
16.如权利要求12所要求保护的方法，其中该碱是碱金属碳酸盐。
17.如权利要求12所要求保护的方法，其中该碱是碳酸钠。
18.如权利要求12所要求保护的方法，其中该反应是在该溶剂中并且在一种碱的存在下进行的。
19.如权利要求12所要求保护的方法，其中该反应进一步是在卤化碱金属的存在下进行的。
20.如权利要求19所要求保护的方法，其中该卤化碱金属是溴化钠。
21.如权利要求12所要求保护的方法，其中Ar1’和Ar2’是可以被取代的C6-14单环或稠合环状芳族烃基，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基和(xxviii)C7-16芳烷氧基；并且Ar1’和Ar2可以与相邻的碳原子形成由下式代表的稠合的环状基团：
Figure A9981402100131
Figure A9981402100132
或
Figure A9981402100133
其中R8是氢原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羟基，该稠合的环状基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
环B’是可以被取代的6元含氮杂环，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
X和Y是相同或不同的，独立地是①一个键、②氧原子、③S(O)p(其中p是0至2的整数)、④NR4(其中R4是氢原子或直链或支链C1-6烷基)、或⑤可以含有1至3个杂原子的二价直链C1-6烃基，杂原子选自氧原子和硫原子，该二价直链C1-6烃基可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
A是氮原子或CR7，其中R7是
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由下式代表的酰基：-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是(a)氢原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基团：-OR11，其中R11是氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R10是氢原子或C1-6烷基，或
(5)由下式代表的基团：-OR12其中R12是氢原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R1’是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团被由下式代表的取代：-COOR11，其中R11是(1)氢原子，或(2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R2和R3是相同或不同的，独立地是
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-i0芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由下式代表的酰基：-(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13是(a)氢原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基团：-OR15，其中R15是氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R14是氢原子或C1-6烷基，或
(5)由下式代表的基团：-OR16其中R16是氢原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基与苯环所形成的稠合基团，该苯环有或没有1至3个C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，这些基团可以被取代，取代基选自(i)卤原子、(ii)C1-6亚烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可选被卤化的C1-6烷基、(vi)可选被卤化的C2-6烯基、(vii)可选被卤化的C2-6炔基、(viii)C3-6环烷基、(ix)有或没有1至3个卤原子、单-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可选被卤化的C1-6烷硫基、(xi)羟基、(xii)氨基、(xiii)单-C1-6烷氨基、(xiv)-二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元环状氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；
R8是氢原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羟基。
22.如权利要求12所要求保护的制备化合物的方法，其中
(1)Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是
Figure A9981402100181
；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氢原子，
(2)Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是
Figure A9981402100182
；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氢原子，
(3)Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是
Figure A9981402100183
；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氢原子；该溶剂是二甲基亚砜，该碱是碳酸钠，或
(4)Ar1’和Ar2’独立地是苯基；环B’是；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氢原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氢原子；该溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮，该碱是碳酸钠。
23.如权利要求12所要求保护的制备化合物的方法，其中由Q1代表的该离去基团是氢原子或碱金属。
24.如权利要求12所要求保护的制备化合物的方法，其中由Q2代表的该离去基团是卤原子、C6-10芳基磺酰氧基或C1-4烷基磺酰氧基。
25.由下式代表的化合物的水合物：
Figure A9981402100191
其中R是氢原子或乙基，
或化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐。
26.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物。
27.如权利要求26所要求保护的化合物，显示下列粉末X射线衍射分析结果：
D-空间，埃          强度I/I0(％)
    6.94                84
   12.88                41
   13.72                62
   15.10                53
   17.56                84
   18.70                39
   19.24                62
   20.66                60
   21.06               100
   21.76                54
   26.42                43
   28.24                37
28.如权利要求25所要求保护的化合物，该化合物是①2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸盐或②2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯柠檬酸盐。
29.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐。
30.如权利要求25至29任意一项所要求保护的化合物的前药。
31.制备如权利要求25所要求保护的化合物的方法，包括
(1)使由下式代表的化合物或其盐：
Figure A9981402100201
其中Q1是离去基团，与由下式代表的化合物或其盐反应：
Figure A9981402100202
其中Q2是离去基团，R与权利要求25所定义的相同，使所得化合物与水反应，或者
(2)使如权利要求25所要求保护的化合物(I”)的游离形式与琥珀酸或柠檬酸反应。
32.药物组合物，包含任意一种如权利要求25至29所要求保护的化合物或如权利要求30所要求保护的前药。
33.如权利要求32所要求保护的药物组合物，是抗组胺药和/或嗜曙红细胞趋化性抑制剂。
34.如权利要求32所要求保护的药物组合物，是抗过敏反应药。
35.如权利要求32所要求保护的药物组合物，是用于治疗或预防哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或特应性皮炎的药剂。
36.抑制组胺和/或嗜曙红细胞趋化性的方法，包括给哺乳动物服用有效量的任意一种如权利要求25至29所要求保护的化合物或如权利要求30所要求保护的前药。
37.治疗或预防过敏反应性疾病的方法，包括给哺乳动物服用有效量的任意一种如权利要求25至29所要求保护的化合物或如权利要求30所要求保护的前药。
38.治疗或预防哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或特应性皮炎的方法，包括给哺乳动物服用有效量的任意一种如权利要求25至29所要求保护的化合物或如权利要求30所要求保护的前药。
39.任意一种如权利要求25至29所要求保护的化合物或如 30所要求保护的前药用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于抑制组胺和/或嗜曙红细胞趋化性。
40.任意一种如权利要求25至29所要求保护的化合物或如 30所要求保护的前药用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗或预防过敏反应性疾病。
41.任意一种如权利要求25至29所要求保护的化合物或如 30所要求保护的前药用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗或预防哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或特应性皮炎。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100341875C (zh) * 2002-07-29 2007-10-10 住化武田农药株式会社 制备咪唑并[1,2－b]哒嗪衍生物的方法
CN101765442A (zh) * 2007-07-26 2010-06-30 诺瓦提斯公司 有机化合物

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040254189A1 (en) * 2001-08-23 2004-12-16 Hideaki Nagaya Jnk inhibitors
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US20040137052A1 (en) * 2001-12-25 2004-07-15 Yoshihiro Uchiyama Acid-containing preparations
JP4550353B2 (ja) * 2002-07-24 2010-09-22 株式会社医薬分子設計研究所 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
WO2004011466A1 (ja) * 2002-07-29 2004-02-05 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類の新規な製造法
WO2004093878A1 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Alcon, Inc. Use of fused pyridazine derivatives for treating dry eye disorders
US7335658B2 (en) * 2003-07-30 2008-02-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005329423A1 (en) * 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2006034446A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
BRPI0515489A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
BRPI0515500A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
EP1799668A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
CA2580781A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd)
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
JPWO2006088246A1 (ja) * 2005-02-18 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
CN101208089A (zh) * 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
TW201512201A (zh) * 2013-03-14 2015-04-01 Forum Pharmaceuticals Inc 化合物的多晶型及鹽類

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957766A (en) * 1970-06-19 1976-05-18 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Novel nitrofuran compounds and pharmaceutical compositions
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US4499088A (en) 1983-01-04 1985-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
JPS6413090A (en) 1987-07-07 1989-01-17 Ube Industries Xanthine derivative
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
PH27291A (en) 1989-01-31 1993-05-04 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazolpyrimidazines their production and use
EP0440119A1 (en) 1990-01-31 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazine compounds, their production and use
EP0444549B1 (en) 1990-03-01 1995-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazines their production and use
TW211013B (zh) 1991-12-27 1993-08-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ATE174916T1 (de) 1992-03-18 1999-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridazine als antiasthmatika
LT3200B (en) 1992-03-18 1995-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazine methodfor production thereof and use
CA2120997A1 (en) 1993-04-12 1994-10-13 Akio Miyake Triazolopyridazine derivatives, their production and use
TW304878B (zh) * 1993-09-21 1997-05-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
HUT77130A (hu) * 1994-09-16 1998-03-02 Takeda Chemical Industries Ltd. [1,2,4] Triazolo[1,5-b]piridazin-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU4496896A (en) 1995-01-30 1996-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Cephem compounds, their production and use
JPH08337585A (ja) * 1995-01-30 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
US20010007867A1 (en) * 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
ATE283270T1 (de) 1997-04-25 2004-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung
GB9718254D0 (en) * 1997-08-28 1997-11-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH11152275A (ja) * 1997-09-16 1999-06-08 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤
EP1026160A4 (en) 1997-09-16 2003-01-22 Takeda Chemical Industries Ltd CONNECTIONS WITH NITROGEN-CONDENSED RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINES

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100341875C (zh) * 2002-07-29 2007-10-10 住化武田农药株式会社 制备咪唑并[1,2－b]哒嗪衍生物的方法
CN101765442A (zh) * 2007-07-26 2010-06-30 诺瓦提斯公司 有机化合物
CN101765442B (zh) * 2007-07-26 2014-09-17 诺华股份有限公司 有机化合物

Also Published As

Publication number Publication date
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