WO2000023450A1 - Derives fusionnes de pyridazine, procede de preparation correspondant et utilisation de ces derives - Google Patents

Description

明 細 書 縮合ピリダジン誘導体、 その製造法および用途 技術分野

本発明は、 優れた抗ァレルギ一作用、抗ヒス夕ミン作用、抗炎症作用 >好酸球 化学遊走抑制作用などを有し、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 気管支 喘息、 アレルギー性結膜炎、 慢性奪麻疹などの予防 ·治療剤として有用な縮合 ピリダジン誘導体、 そのプロドラッグ、製造法および用途に関する。 背景技術

今日、 多種類の疾病に対する薬剤として、 縮合ピリダジン骨格を有する化合 物の合成が数多く行われており、 U S P 3， 9 1 5 , 9 6 8には、 式

[式中、 Rと R ³はそれぞれ水素原子または低級アルキル（Rと R ³の少なくと も一方は低級アルキル） を、 R ¹と R ²は窒素原子と共にピロリジン、 ピベリジ ン、 ピぺラジンまたはモルホリンから選ばれる複素環基を示す。 ] で表される 化合物またはその塩が、 U S P 4 , 1 3 6 , 1 8 2には、 式

[式中、 Rは水素原子、 フエニルまたは低級アルキル力ルポニルァミノを、 R ¹はモルホリノまたはピペリジノを、 R ²は水素原子または低級アルキルを示 す。 但し、 Rと R ²の少なくとも一方は水素原子以外の基であって、 さらに R がフエニルの場合、 R ¹はモルホリノで R ²が低級アルキルである。 ] で表され る化合物またはその塩がそれぞれ気管支痙攣を軽減する気管支拡張剤として 有用であることが開示されている。

また、 特開平 6— 2 7 9 4 4 7には、 式

[式中、 R ¹は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基またはハロゲ ン原子、 R ²および R ³はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低 級アルキル、あるいは R ²と R ³は隣接する一 C == C—と共に 5ないし 7員環を 形成してもよく、 Xは酸素原子または S ( 0 ) p ( pは 0ないし 2の整数を示 す） 、 Yは式

( R ⁴および R ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基を示す）で表される基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員 同素環または複素環から誘導される 2価の基、 R ⁶および R ⁷はそれぞれ水素原 子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシ クロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基、 あるいは R ⁶と

R ⁷は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形 成してもよく、 mは 0ないし 4の整数、 nは 0ないし 4の整数を示す。 ] で表 される化合物またはその塩、 および合成例の 1

の化合物が抗喘息作用、 抗 P A F作用、 抗炎症作用、 抗アレルギー作用を有す ることが開示されている。 さらに、 特開平 6— 279446には、 式

[式中、 R¹は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基またはハロゲ ン原子を示し、 R ²および R ³はそれぞれ水素原子または置換基を有していても よい低級アルキル基を示し（ただし R ²および R ³の一方が水素原子ある場合、 他方は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す） 、 R²と R³は隣接す る一 C = C—と共に 5ないし 7員環を形成してもよく、 Xは酸素原子または S

(O) p (pは 0ないし 2の整数を示す） 、 Yは式

(R ⁴および R ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基を示す）で表される基または置換基を有していてもよい 3ないし 7員 同素環または複素環から誘導される 2価の基、 R⁶および R⁷はそれぞれ水素原 子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシ クロアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、 R⁶と R⁷ は隣接する窒素原子と共に置換基を有してもいてよい含窒素複素環基を形成 してもよく、 mは 0ないし 4の整数、 nは 0ないし 4の整数を示す。 ] で表さ れる化合物またはその塩が記載されており、これらの化合物は抗ァレルギ一作 用、 抗炎症作用および抗 PAF作用 （血小板活性化因子） 作用を有し、 気管支 痙攣や気管支収縮を抑制することにより抗喘息剤として有効に用いられるこ とが開示されている。

また、 一方では、抗アレルギー作用また抗ヒスタミン作用を有する化合物と して、 例えば、 テルフエナジン [ザ、 メルク、 インデックス （Th e Me r c k I n d e x) 、 12版、 9307] ゃェバスチン [ザ、 メルク、 ィンデ ックス （Th e Me r c k I n d e x) 、 1 2版、 3 5 34] などが挙げ られ、 それらは臨床において用いられている。

また、 E P 1 2 8 5 3 6には、 式

などで示される抗菌性化合物が、 US P 4, 4 9 9， 0 8 8には、 式

などで示される抗菌性化合物が記載されているが、 抗アレルギー作用、 抗ヒス 夕ミン作用、 抗炎症作用などについては記載されていない。

従来の抗アレルギー剤、 抗ヒスタミン剤、 抗炎症剤などと比べて、 作用効果、 持続性、安全性などの点でより満足のいく新規化合物またはその製造法および 新規な医薬組成物の開発が望まれている。 発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決するため、種々鋭意研究を行った結果、 [ 1 2 , 4] 卜リアゾロ [ 1， 5— b] ピリダジンやイミダゾ [ 1， 2 _ b] ピリ ダジン骨格の 6位からスペイサーを介して置換ピぺリジンゃピペラジンを有 するところに化学構造上の大きな特徴を持つ、 式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示 し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ 同一または異なって結合手、 酸素原子、 S (〇） p (pは 0ないし 2の整数を 示す） 、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す） または置換基を 有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状 低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して いてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R R²および R³はそれぞれ同一 または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して'いてもよい炭化水素 基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R⁸は水 素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルポキ シル基を示す。 ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0)n

(式中、 nは 0または 1を示す） で表わされる複素環でない。 ] で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが、予想外にも接触性皮膚炎、搔 痒などのアレルギー性皮膚疾患に対して優れた予防'治療効果を有することを 見出した。

また、 本発明者らは、 [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— b] ピリダジン やイミダゾ [1, 2— b] ピリダジン骨格の 6位からスペイサ一を介して置換 ピペリジンゃピペラジンを有するところに化学構造上の大きな特徴を持つ、式 (に）

[式中、 A r および A r ²'はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族炭化 水素基を示し、 A r 'と A r ²'は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成して いてもよく、 B'環は置換基を有していてもよい 6員の含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、 酸素原子、 S (O) p (p は 0ないし 2の整数を示す） 、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を 示す） または置換基を有していてもよく、 ヘテロ原子 1ないし 3個を介してい てもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷ は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基 または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R¹'はエステ ル化されていてもよいカルボキシル基で置換された炭化水素基を示し、 R²お よび R³はそれぞれ同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有 していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロ キシ基を示し、 R⁸は水素原子、 低級アルキル基で置換されていてもよいヒド 口キシ基または力ルポキシル基を示す。 ]で表される縮合ピリダジン化合物ま たはその塩を効率よく、 高収率で製造できることを見出した。

さらに、 本発明者らは、 上記の化合物 （I) またはその塩の中でも、 安定性 に優れた式

( '）

[式中、 Rは水素原子またはェチル基を示す。 ] で表される化合物の水和物、 あるいは化合物 （ 1") のコハク酸塩またはクェン酸塩や、 2 - [6— [3—

[4一 （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] — 3—メチルイ ミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン酸また はその塩が、 優れた抗ァレルギ一作用を有することを見出した。

本発明者らは、 これらの知見に基づいて、 さらに検討を重ねた結果、 本発明 を完成するに至った。

すなわち、 本発明は、

1 . 式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示 し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ 同一または異なって結合手、 酸素原子、 S (O) p ( pは 0ないし 2の整数を 示す） 、 N R ⁴ ( R ⁴は水素原子または低級アルキル基を示^") または置換基を 有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状 低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または C R ⁷ ( R ⁷は水素原子、 八ロゲン 原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して いてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R R ²および R ³はそれぞれ同一 または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素 基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R ⁸は水 素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルポキ シル基を示す。 ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0) n

(式中、 nは 0または 1を示す） で表わされる複素環でない。 ] で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるアレルギー性皮 膚疾患の予防 ·治療剤、

2 . アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、 接痒、 乾燥性皮膚炎、 急性奪麻疹 または痒疹である第 1項記載の予防 ·治療剤、

3. A r ¹および A r ²が （i) ハロゲン原子、 （ii) Cぃ₆アルキレンジォキシ、 (i i i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C , ₆アル キル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルケニル、 （vii) ハロゲン 化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ— C ,-₆アルキルアミノもしく は C ,-₆アルコキシ カルボニルを有していてもよい Cぃ₆アルコキシ、 （X) 八ロゲン化されていてもよい C , ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー d ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 d ₆アルキルァ ミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C, -₆アルキル カルボニル、 (xvii) カルボキシル、 （xviii) Cぃ₆アルコキシ一力ルポニル、 （xix) 力 ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,-₆アルキル一力ルバ モイル、 （xxii) ジー d ₆アルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C₆ 。ァリー ルー力ルバモイル、 （xxiv)スルホ、 （XXV) d ₆アルキルスルホニル、 (xxvi) C s ,。ァリール、 （xxvii) C_{6 1 ()}ァリールォキシおよび （xxviii) C_{7 16}ァ ラルキルォキシから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい （1) C₆ —₁₄単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基または （2) 炭素原子以外に窒 素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含 む 5ないし 8員の芳香族複素環基、 または （3) 該芳香族複素環と C_{6 14}芳香 族炭化水素環とが縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に、 （i) ハロゲン原 子、 （ii) C ,— 6アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （v) ハロゲン化されていてもよい C , ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていても よい C_{2 6}ァルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 (viii) C₃-₆シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノー またはジー C ₆アルキルアミノもしくは C ,-₆アルコキシ一力ルポ二ルを有 していてもよい Cぃ₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C , ₆ァ ルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ d sアルキ ルァミノ、 （xiv) ジー C ,— 6アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ. (xvi) C ,— _(iアルキル一カルボニル、 (xvii) カルボキシル、 (xviii) Cト

_Bアルコキシ一カルボニル、 （Xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、

(xxi) モノー C ,— «アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー C ,-₆アルキル一 力ルバモイル、 （xxiii) C_e- ,ァリール一力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、

(XXV) C ,— ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) C₆— _{1 ()}ァリール、 （xxvii) €_β- ₁₀ァリールォキシ、 （xxviii) (3₇—₁₆ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソ から成る群から選ばれる基で置換されていてもよい式、

[式中、 R⁸は水素原子、 d- 6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、 またはカルボキシル基を示す] で表される縮合環基を形成していてもよく、 B環は、 （i) 八ロゲン原子、 （ii) C ,— ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニト 口、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C ,— ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていて もよい C₂— ₆アルキニル、 （viii) C₃— ₆シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個 のハロゲン原子、モノーまたはジー C ,-₆アルキルアミノもしくは ₆アルコ キシーカルボニルを有していてもよい Cぃ₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化され ていてもよい C ,— ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ— — ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 C ,-₆アルキルァミノ、 （XV) 5な いし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ₆アルキル一力ルポニル、 （xvii) カルポキ シル、 （xviii) C ,-₆アルコキシ—カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （χχ) チォカルバモイル、 （xxi) モノ— C ,-₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ — C _fiアルキル一力ルバモイル、 （xxiii) Cs-,。ァリール一力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C , ^アルキルスルホニル、 （xxvi) C₆— ,。ァリール、 (xxvii) C_{fi 1 (1}ァリールォキシ、 （xxviii) C _{7 16}ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい、 少なくと も 1個の窒素原子を含み、 さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ば れる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 3ないし 1 3員の含窒素 複素環を示し、

Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって、①結合手、②酸素原子、③ S (O) P (pは 0ないし 2の整数を示す） 、 ④ NR⁴ (R⁴は水素原子または直鎖状ま たは分枝状の C,-_Kアルキル基を示す） または⑤ （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C , ₆アルキレンジォキシ、 （ii i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) 八ロゲン化 されていてもよい C ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂_₆ アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6} ルキニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ C , ₆アルキルアミノもしくは C ₆アルコキシ カルボニルを有していて もよい C ₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルキルチ ォ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー d ₆アルキルァミノ、 (xiv) ジー C , ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （χνθ C , - 6アルキル カルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) d ₆アルコ キシ一力ルポニル、 （X ） 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジー C ,-₆アルキル—カルバモ ィル、 （xxiii) Cs-,。ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) C ,_₆アルキルスルホニル、 （xxvi) Cs i。ァリール、 （xxvii) C₆ ,。ァリール ォキシ、 （xxviii) C₇-_{1 (i}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群 から選ばれる置換基を有していてもよく、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る 1ないし 3個のへテロ原子を介していてもよい 2価の直鎖状 C , ₆炭化水素 を示し、

Aは窒素原子または CR⁷ 〔R⁷は （1) 水素原子、 （2) ハロゲン原子、 (3) ( i ) ハロゲン原子、 （ii) C, _f;アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 (iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル、 （vi) ハロ ゲン化されていてもよい C₂-«アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよ い C_{2 6}アルキニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハ ロゲン原子、モノ—またはジ— — ₆アルキルアミノもしくは C ,-₆アルコキシ カルボニルを有していてもよい C ,-₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されてい てもよい C ,— 6アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モ ノー C,-₆アルキルァミノ、 （xiv) ジ— C , ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ない し 6員環状ァミノ、 （xvi) Cぃ₆アルキル—力ルポニル、 （xvii) カルポキシ ル、 (xviii) C , ₆アルコキシ—カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,-₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ —C ,— 6アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C₆— _{1 ()}ァリール—力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C】-₆アルキルスルホニル、 （xx_:vi) C₆—_{1 D}7リール、 (xxvi i) Cs i。ァリ一ルォキシ、 （xxviii) C _{7 16}ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C アル キル基， C_{2 6}アルケニル基， C₂-₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基，

C _{3 6}シクロアルキル基と 1ないし 3個の C , — 6アルコキシ基を有していても よいベンゼン環とが縮合した基， C_{6 14}ァリール基もしくはじ₇-₁₆ァラルキル

(4) 一 (C = 0) — R⁹、 — S0₂_R⁹、 一 SO_R⁹、 - (C = 0) NR¹ 。R⁹、 一 (C = 0) O— R⁹、 - (C = S) O— R⁹または— （C=S) NR^{1 n}R⁹ (R⁹は （a) 水素原子、 （b) ( i ) ハロゲン原子、 （ii) d— 6アルキ レンジォキシ、 （ii i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていても よい C , ₆アルキル、（vi)ハロゲン化されていてもよい C _{2 6}アルケニル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C₃-₆シクロアルキル、

(ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ— d— 6アルキルアミノ もしくは Cぃ₆アルコキシ一力ルポニルを有していてもよい Cぃ₆アルコキシ、

(X)ハロゲン化されていてもよい C , ₆アルキルチオ、 （xi)ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ— アルキルアミノ、 （xiv) ジー — アルキルァ ミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,-₆アルキル カルボニル、 (xvii) カルボキシル、 （xviii) C , ₆アルコキシ カルボニル、 （xix) 力 ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー d アルキル—力ルバ モイル、 （xxii) ジ—（：ぃ ₆アルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C₆— i_Gァリー ルー力ルバモイル、 （xxiv)スルホ、 (XXV) C i— アルキルスルホニル、 (xxv i) C₆— ,。ァリ一ル、 （xxvii) C_e- ,。ァリールォキシ、 （xxviii) C_{7 16}ァラル キルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていて もよい C ₆アルキル基， C_{2 6}アルケニル基， C_{2 6}アルキニル基， C_{3 6}シク 口アルキル基， C₃— シクロアルキル基と 1ないし 3個の C アルコキシ基を 有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， （：₆-₁₄ァリ一ル基もしくはじ₇

- ₁₆ァラルキル基、 または （c ) -OR¹¹ (R^{1 1}は水素原子、 または （ i ) ハ ロゲン原子、 （ii) C ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァ ノ、 （ ハロゲン化されていてもよい C ,-₆アルキル、 （vi) ハロゲン化され ていてもよい C_{2 6}アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}ァ ルキニル、 （viii) C₃-₆シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原 子、モノ—またはジー C ₆アルキルアミノもしくは C ,-₆アルコキシ—力ルポ ニルを有していてもよい C ,-₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい Ci— アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 C , —₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー Ci アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環 状ァミノ、 （xvi) C ₆アルキル—カルボニル、 （xvii)カルボキシル、 (xviii) C アルコキシ—力ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイ ル、 (xxi) モノー d— ₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー d ₆アルキ ルー力ルバモイル、 （xxiii) C₆ ,。ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スル ホ、 （xxv) C , _fiアルキルスルホニル、 （xxvi) C₆ ,«ァリール、 （xxvii) Ce-,。ァリールォキシ、 （xxviii) < ₇—₁₆ァラルキルォキシおよび （xxix) ォ キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい d ₆アルキル基， C₂ __βアルケニル基， C_{2 s}アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃_₆シクロ アルキル基と 1ないし 3個の C , -₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン 環とが縮合した基， C_fi-, 7リール基もしくは C₇-i₆ァラルキル基を示す）で 表される基を示し、 R ¹¹ 'は水素原子または — ₆アルキル基を示す） で示され るァシル基、 または

(5) -OR¹² (R¹²は水素原子、 または U ) ハロゲン原子、 （ii) C,-_e アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C 6アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニ ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルキニル、 （viii) C₃— ₆シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ— C^ e アルキルアミノもしくは C アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい C 6アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C卜 ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ— d— ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー C ,— 6アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) — ₆ァ ルキル一力ルポニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) d- 6アルコキシ一力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ— C , - 6アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー C ,— ₆アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C₆— ₁₍,ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) d— ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C₆— ,。ァリール、 （xxvii) C_e— ,。ァリ一ルォキ シ、 （xxviii) C₇-₁₆7ラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C ₆アルキル基， C₂-₆アルケニル基， C

₂一 ₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃— ₆シクロアルキル基と 1ない し 3個の d -₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C ₆-, ₄ァリール基もしくは C _{7 6}ァラルキル基を示す） で表される基を示す〕 を示し、

R R ²および R ³はそれぞれ （1) 水素原子、 （2) ハロゲン原子、

(3) (0 ハロゲン原子、 （ii) — ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 (iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい Ci-_Bアルキル、 （vi) ハロ ゲン化されていてもよい C₂-_fiアルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよ い C_{2 6}アルキニル、 （viii) C_{3 H}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハ ロゲン原子、モノ—またはジ— C , «アルキルアミノもしくは — ₆アルコキシ カルボニルを有していてもよい C アルコキシ、 （X) ハロゲン化されてい てもよい C , _κアルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モ ノー C, _Bアルキルァミノ、 （xiv) ジ C ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ない し 6員環状ァミノ、 （xvi) C _eアルキル—カルボニル、 （xvii) カルボキシ ル、 (xviii) C ,-₆アルコキシ—カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノ C, _sアルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ _C , ₆アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C_{6 1()}ァリ一ルー力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) C₆ ,。ァリール、 (xxvii) Ce ,。ァリールォキシ、 （xxviii) C ₇ i ₆ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい d- 6アル キル基， C₂-₆アルケニル基， C₂-₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， (：₃— ₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の C ₆アルコキシ基を有していても よいベンゼン環とが縮合した基， じ₆-₁₄ァリール基もしくはじ₇—₁₆ァラルキル

(4) - (C = 0) _R¹³ S〇₂ - R¹³ —SO— R¹³ ― (C = 0) N R¹⁴R¹³ - (C = 0) 〇一 R¹³ - (C = S) 〇一 R'³または一 （C = S) NR¹⁴R¹³ (R'³は （a) 水素原子、 （b) ( i ) ハロゲン原子、 （iU d -₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化され ていてもよい C ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケ ニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルキニル、 （viii) C₃一 ₆ シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジー C, -₆アルキルアミノもしくは C , -₆アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい d- 6アルコキシ、 （X)ハロゲン化されていてもよい C ,— 6アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 — ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジ— C ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) (：ぃ ₆ァ ルキル一力ルポニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C ,-_βアルコキシ一力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ C

,-₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ— C ,-_fiアルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C_fi—, "ァリール一力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) d ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C ₆ ,。ァリール、 （xxvii) C e ,。ァリールォキ シ、 （xxviii) C₇— ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から ' 選ばれる基で置換されていてもよい C ₆アルキル基， C₂-₆アルケニル基， C 2_₆アルキニル基， C_{3 6}シクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ない し 3個の C ₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C₆— ₁₄ァリール基もしくは〇₇-₁₆ァラルキル基、 または

(c) -OR¹⁵ (R は水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C ,— アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルケニ ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C_{3 6}シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジー d アルキルアミノもしくは C , ₆アルコキシ—カルボニルを有していてもよい C 】ー₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい Cぃ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xi i) ァミノ、 （xi i i) モノ一 d ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー C _fiアルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C i eァ ルキルーカルボニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) d-sアルコキシ一力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ぃ₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ— Cぃ₆アルキル—力ルバモイル、 (xxiii) C_{fi 1 U}ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) d ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C ₆—！。ァリール、 （xxvii) C e-!。ァリールォキ シ、 （xxviii) C_{7 16}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C アルキル基， C_{2 6}アルケニル基， C 2_₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ない し 3個の — ₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C ₆-, ₄ァリール基もしくは C ₇-, ₆ァラルキル基を示す）で表される基を示し、 R ¹⁴は水素原子または C アルキル基を示す） で示されるァシル基、 または (5) -OR ^{, R} (R ¹⁶は水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C- e アルキレンジォキシ、 （i i i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C ,— «アルキル、 （νθ ハロゲン化されていてもよい C₂— _fiアルケニ ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルキニル、 （viii) C₃— ₆シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジー アルキルアミノもしくは C ,-₆アルコキシ—カルボニルを有していてもよい C ,一 ₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい Cぃ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 — ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 C ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) d— ₆ァ ルキル一力ルポニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) d- 6アルコキシ一力 ルポニル、 （Xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C

,-₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー C ₆アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C₆— ,。ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) d— ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C₆-,。ァリール、 （xxvii) C₆— ,。ァリ一ルォキ シ、 （xxviii) 〇₇-₁₆ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル基， C₂— ₆アルケニル基， C ₂一 ₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ない し 3個の C i -₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C₆-₁₄7リール基もしくは C₇— ₁₆ァラルキル基を示す）で表される基を示し、 R⁸は水素原子、 C ,-₆アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、 または 力ルポキシル基を示す第 1項記載の予防 ·治療剤、

4. A r 'および A r ²がそれぞれ （1 ) ハロゲン原子もしくは Cい ₆アルキル で置換されていてもよいフエニル基または （2) 炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ない し 8員の芳香族複素環基で、 B環が式

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z 'および Z ²はそれぞれヒドロ キシ基、 ォキソ基または C ,-_fiアルキル基で置換されていてもよい直鎖状 C , - ₄アルキレン基を示す] で表される環で、 Xが結合手、 酸素原子または NHで、 Yが

( i ) C ,— 6アルキレン基、

(ii) 一 (CH₂) p 'O -

(iii) 一 (CH₂) ρ 'ΝΗ -

(iv) 一 (CH₂) p ' S―

(v) — (CH₂) q 'CH (OH) (CH₂) Q²〇一、

(vi) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q²NH -

(vil) 一 (CH₂) q 'CH (OH) (CH₂) Q ² S -

(viil) 一 (CH₂) p 'CONH -

(iX) -COO (CH₂) p '〇一、

(x) - COO (CH₂) p 'NH

(xi) -COO (CH₂) p ' S -

(xii) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) Q ²0 -

(xiii) - (CH₂) q Ό (CH₂) Q²NH—または

(xiv) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) q²S - ( p ¹は 1 6の整数を示し、 Q ¹ および Q ²はそれぞれ 1 3の整数を示す） で表される基で、 Aが窒素原子ま たは CR⁷' (R⁷'は水素原子、 ハロゲン原子、 d— ₆アルキル基、 C ₆アルコ キシ一力ルポニル基またはカルボキシル基を示す） で、 R¹が （1) 水素原子、 (2) ( i ) カルポキシル， （ii) d— ₆アルコキシ—力ルポニル， （iii) ヒ ドロキシまたは （iv) モノもしくはジ— — ₆アルキルを有していてもよい力 ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル 基、 （3) C_fi— ₁₄ァリール基、 （4) — ₆アルコキシ基、 （5) Cい ₆アルコ キシーカルボニル基、 （6) カルボキシル基、 （7) カルボキシルもしくは C ,一 ₆アルコキシ一カルボニルで置換されていてもよい C ,—₆アルキルを有して いてもよい力ルバモイル基、 または （8) C ,— ₆アルコキシ—力ルポ二ルで置 換されていてもよい C₃-₆シクロアルキル基で、 R²が水素原子、 — ₆アルキ ル基、 C , - 6アルコキシ一カルボニル基またはカルボキシル基で、 R³が水素原 子で、 R ⁸が水素原子またはヒドロキシ基である第 1項記載の予防 ·治療剤、 5. A r ¹および A r ²がフエニル基で、 B環が式

[式中、 Z'はメチン基を示し、 Z ''および Z ²'はメチレン基またはエチレン 基を示す] で表される環で、 Xが結合手または酸素原子で、 Yがー （CH₂) P 'ΝΗ- (ρ ¹は;！〜 6の整数を示す） で表される基で、 Αが CR⁷' ' (R⁷' ' は水素原子または C ,-₆アルキル基を示す） で、 R ¹が （1 ) 水素原子、 （2) カルボキシルまたは C ,— ₆アルコキシ—カルボニルで置換されていてもよい C アルキル基 （特に、 イソプロピル基） または （3) d— ₆アルコキシ一カル ポニルで置換されていてもよい C ,-₆アルキルを有していてもよい力ルバモイ ル基で、 R²が水素原子で、 R³が水素原子で、 R⁸が水素原子である第 1項記 載の予防 ·治療剤、

6. 化合物が 2— [6 - [3— [4 - (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プ 口ピルアミノ] イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 2—ィル] 一 2—メチル プロピオン酸またはその塩である第 1項記載の予防 ·治療剤、

7. 化合物が 2— [ 6— [3— [4— （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プ 口ピルァミノ] イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 2—ィル] — 2—メチル プロピオン酸 二水和物である第 1項記載の予防 ·治療剤、

8. 式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示 し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ 同一または異なって結合手、 酸素原子、 S (〇） p ( pは 0ないし 2の整数を 示す） 、 N R ⁴ ( R ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す） または置換基を 有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状 低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または C R ⁷ ( R ⁷は水素原子、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して いてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R R ²および R ³はそれぞれ同一 または異なって水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R ⁸は水 素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルポキ シル基を示す。 ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0) n

(式中、 nは 0または 1を示す） で表わされる複素環でない。 ] で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とするアレルギー性皮膚疾患の予防 ·治療方法、

9 . アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、 接痒、 乾燥性皮膚炎、 急性蓴麻疹 または痒疹である第 8項記載の予防 ·治療方法、

1 0 . アレルギー性皮膚疾患の予防 ·治療剤を製造するための式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示 し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ 同一または異なって結合手、 酸素原子、 S ( O) p ( pは 0ないし 2の整数を 示す） 、 N R ⁴ ( R ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す） または置換基を 有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状 低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または C R ⁷ ( R ⁷は水素原子、 ハロゲン 原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して いてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R R ²および R ³はそれぞれ同一 または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素 基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R ⁸は水 素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキ シル基を示す。 ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

へ

、S

(0) n

(式中、 nは 0または 1を示す） で表わされる複素環でない。 ] で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、

1 1 . アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、 搔痒、 乾燥性皮膚炎、 急性蓴麻 疹または痒疹である第 1 0項記載の使用、

[式中、 A r および A r ²'はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族炭化 水素基を、 A r と A r ²'は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していて もよく、 B'環は置換基を有していてもよい 6員の含窒素複素環を、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、 酸素原子、 S (O) p (pは 0ない し 2の整数を示す） 、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す） ま たは置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を、 R⁸は水素原子、 低級アルキル基で置換され ていてもよいヒドロキシ基または力ルポキシル基を、 Q'は脱離基を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

(no

[式中、 Aは窒素原子または CR ⁷ (R ⁷は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を 有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒド 口キシ基を示す） を、 R¹'はエステル化されていてもよい力ルポキシル基で置 換された炭化水素基を、 R ²および R ³はそれぞれ同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基 を有していてもよいヒドロキシ基を、 Q²は脱離基を示す。 ] で表される化合 物またはその塩とを溶媒中または （および） 塩基存在下、 場合により不活性ガ スの雰囲気下で反応させることを特徴とする式

(に）

[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物またはその塩の 製造法、

1 3. 溶媒が非プロトン性の高沸点溶媒である第 12項記載の製造法、

14. 溶媒がスルホキシド類である第 12項記載の製造法、

1 5. 溶媒がジメチルスルホキシドである第 12項記載の製造法、

16. 塩基がアルカリ金属炭酸塩である第 12項記載の製造法、 1 7. 塩基が炭酸ナトリウムである第 1 2項記載の製造法、

1 8. 溶媒中、 かつ塩基の存在下で反応させる第 1 2項記載の製造法、

1 9. さらにハロゲン化アルカリ金属の存在下で反応させる第 1 2項記載の製 造法、

2 0.ハロゲン化アルカリ金属が臭化ナトリウムである第 1 9項記載の製造法、 2 1. A r ''および A r ²'が （i) ハロゲン原子、 （ii) C ,— _sアルキレンジォ キシ、 （ii i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C , 一 ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルケニル、 （vii) ハ ロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルキニル、 （viii) C₃-₆シクロアルキル、 (ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ— C卜₆アルキルアミノ もしくは C ,-₆アルコキシ一力ルポニルを有していてもよい C ₆アルコキシ、

(X)ハロゲン化されていてもよい C ,— 6アルキルチオ、 （xi)ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー d— ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー d— 6アルキルァ ミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) d— ₆アルキル—力ルポニル、 (xvii) カルボキシル、 （xviii) C アルコキシ—カルボニル、 （xix) 力 ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー d— ₆アルキル一力ルバ モイル、 （xxii) ジー C ,— ₆アルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C₆— ,。ァリー ルー力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （XXV) d— ₆アルキルスルホニル、 (xxvi) C₆—！。ァリール、 （xxvii) C₆—,。ァリールォキシおよび （xxviii) C₇— ,₆ァ ラルキルォキシから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ₆— ,₄単 環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を示し、 A r と A r ²'は隣接する炭 素原子と共に、 （i) ハロゲン原子、 （ii) d— 6アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V)ハロゲン化されていてもよい Cぃ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていて もよい C₂— ₆アルキニル、 （viii) C₃— ₆シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個 のハロゲン原子、モノーまたはジ— アルキルアミノもしくは アルコ キシーカルボニルを有していてもよい C】-₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化され ていてもよい C ,— 6アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ C ,-_fiアルキルァミノ、 （xiv) ジー C , ₆アルキルァミノ、 （XV) 5な いし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ₆アルキル一力ルポニル、 （xvii) カルボキ シル、 （xviii) C r-₆アルコキシ カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ — (3 , - 6アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) Ce ,。ァリ一ルー力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C アルキルスルホニル、 （xxvi) Ce-,。ァリール、 (xxvii) C₆ ,。ァリ一ルォキシ、 （xxviii) C ₆ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい式、

[式中、 R⁸は水素原子、 C ,-₆アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、 またはカルボキシル基を示す] で表される縮合環基を形成していてもよく、 B，環は、 （i) 八ロゲン原子、 （ii) C _sアルキレンジォキシ、 （iii) ニト 口、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C ,-₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていて もよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個 のハロゲン原子、モノーまたはジ— C ,-₆アルキルアミノもしくは Cぃ₆アルコ キシ—カルボニルを有していてもよい ₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化され ていてもよい C , ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ C,-_fiアルキルァミノ、 （xiv) ジー C ₆アルキルァミノ、 （XV) 5な いし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,-₆アルキル—力ルポニル、 （xvii) カルポキ シル、 （xviii) C ₆アルコキシ一力ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノ C アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ C , ₆アルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C₆— _luァリール一力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C ,-_Bアルキルスルホニル、 （xxvi) (：_{6 1 ()}ァリール、 (xxvii) C₆—_1U7リールォキシ、 （xxviii) C ₇ , ₆ァラルキルォキシおよび (xxix)ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい 6員の含窒 素複索環を示し、

Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって、①結合手、②酸素原子、③ S (0) p (pは 0ないし 2の整数を示す） 、 ④ NR⁴ (R⁴は水素原子または直鎖伕ま たは分枝状の C, -₆アルキル基を示す） または⑤ （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C , ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化 されていてもよい C ,— アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆ アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C₃-₆シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ - C , ₆アルキルアミノもしくは C ,—₆アルコキシ一力ルポニルを有していて もよい C アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい d— ₆アルキルチ ォ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 — ₆アルキルァミノ、 (xiv) ジ C アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ₆アルキル カルボニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) ₆アルコ キシ一力ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,-₆アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ C ,-_βアルキル一力ルバモ ィル、 （xxiii) C e ,。ァリール一力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) C ぃ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) C₆ ！。ァリ一ル、 （xxvii) C₆ ,。ァリール ォキシ、 （xxviii) ( ₇-_{1 6}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群 から選ばれる置換基を有していてもよく、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る 1ないし 3個のへテロ原子を介していてもよい 2価の直鎖状 C 炭化水素 基を示し、

Aは窒素原子または CR ⁷ 〔R⁷は （1) 水素原子、 （2) ハロゲン原子、 (3) ( i ) ハロゲン原子、 （ii) C, _sアルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 (iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい d— アルキル、 （vi) ハロ ゲン化されていてもよい C₂— 6アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよ い C_{2 6}アルキニル、 （viii) C₃-₆シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハ ロゲン原子、モノ—またはジー C ,-₆アルキルアミノもしくは C , - 6アルコキシ カルボニルを有していてもよい C ,— 6アルコキシ、 （X) ハロゲン化されてい てもよい C , ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モ ノー C ,— 6アルキルァミノ、 （xiv) ジ— C ,— _fiアルキルァミノ、 （XV) 5ない し 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,-₆アルキル一力ルポニル、 （xvii) カルポキシ ル、 (xviii) Cぃ₆アルコキシ一力ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,— ₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ —C ₆アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C₆ ,。ァリール—力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C , —₆アルキルスルホニル、 （xxvi) C₆ ,。ァリール、 (xxvii) C₆ ,«ァリールォキシ、 （xxviii) C ₇ ！ ₆ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい d ₆アル キル基， C₂-₆アルケニル基， C₂-₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C_{3 6}シクロアルキル基と 1ないし 3個の C ,-_Bアルコキシ基を有していても よいベンゼン環とが縮合した基， C₆ ァリール基もしくは <3₇-₁₆ァラルキル 基、

(4) 一 (C = 0) _R⁹、 — S 0₂— R⁹、 一 S O— R⁹、 - (C = 0) NR¹ °R 一 (C = 0) 0_R⁹、 ― （C = S) O— R⁹または— （C = S) NR¹ °R⁹ (R⁹は （a) 水素原子、 （b) ( i ) ハロゲン原子、 （ii) d eアルキ レンジォキシ、 （i i i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていても よい C i -₆アルキル、（vi)ハロゲン化されていてもよい C ₂-₆アルケニル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C₃-₆シクロアルキル、

(ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ— C , - 6アルキルアミノ もしくは C,— 6アルコキシ—カルボニルを有していてもよい C ,— 6アルコキシ、

(X)ハロゲン化されていてもよい C !— Bアルキルチオ、 （xi)ヒドロキシ、 （xi i) ァミノ、 （xiii) モノ一d-sアルキルァミノ、 （xiv) ジー d ₆アルキルァ ミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C , - 6アルキル—力ルポニル、 (xvii) カルボキシル、 （xviii) C , _βアルコキシ カルボニル、 （xix) 力 ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー アルキル一力ルバ モイル、 （xxii) ジー C ,-_Bアルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C_fi―,„ァリー ルー力ルバモイル、 (xxiv)スルホ、 (XXV) C ,-₆アルキルスルホニル、 (xxvi) C₆-,。ァリ一ル、 （xxvii) C₆ H>ァリールォキシ、 （xxviii) C₇— ,₆ァラル キルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていて もよい C , —₆アルキル基， C_{2 B}アルケニル基， C₂-₆アルキニル基， C_{3 6}シク 口アルキル基， C₃- ンクロアルキル基と 1ないし 3個の d ₆アルコキシ基を 有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， 〇₆-₁₄ァリール基もしくは C₇ - ₁₆ァラルキル基、 または （c) -OR" (R¹¹は水素原子、 または （ i ) ハ ロゲン原子、 （ii) C アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァ ノ、 （ ハロゲン化されていてもよい d-6アルキル、 （vi) ハロゲン化され ていてもよい C₂-₆アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}ァ ルキニル、 （viii) C₃-₆シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原 子、モノーまたはジー d ₆アルキルアミノもしくは C ,-₆アルコキシ一力ルポ ニルを有していてもよい C , ₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい Cい ₆ァルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 d -₆アルキルァミノ、 （xiv) ジ C , ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環 状ァミノ、 （xvi) C,-₆アルキル—力ルポニル、 （xvii)カルポキシル、 (xviii) Cぃ₆アルコキシ一力ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイ ル、 （xxi) モノ C卜₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ— d ₆アルキ ルー力ルバモイル、 （xxiii) (：₆-_{1 ()}ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スル ホ、 （XXV) d ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) C_B ,。ァリール、 （xxvii) C₆-,。ァリ一ルォキシ、 （xxviii) C_{7 16}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォ キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい Cい ₆アルキル基， C₂

—₆アルケニル基， C_{2 6}アルキニル基， C_{3 6}シクロアルキル基， C_{3 6}シクロ アルキル基と 1ないし 3個の C , -₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン 環とが縮合した基， C_fi-_I4ァリール基もしくは C_{7 16}ァラルキル基を示す） で 表される基を示し、 R'"は水素原子または d ₆アルキル基を示す） で示され るァシル基、 または

(5) -OR'² (R¹²は水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C_;— ₆ アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C _Bアルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニ ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルキニル、 （viii) C_{3 6}シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ— d— ₆ アルキルアミノもしくは C アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい C ,ー₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい d— アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 d ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 C ,— アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) d ₆ァ ルキル—力ルポニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) d ₆アルコキシ—力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,-₆アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ— — アルキル—力ルバモイル、 (xxiii) C₆ ,。ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) d— ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C_{6 1(>}ァリール、 （xxvii) C₆ ,。ァリールォキ シ、 （xxviii) C_{7 16}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C アルキル基， C_{2 6}アルケニル基， C

₂— ₆アルキニル基， C_{3 6}シクロアルキル基， C_{3 6}シクロアルキル基と 1ない し 3個の〇ぃ₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， c₆— ₁₄ァリール基もしくは c_{7 16}ァラルキル基を示す） で表される基を示す〕 示し、

R¹'は式— COOR¹¹ (式中、 R¹¹は （1) 水素原子または （2) (0 ハロ ゲン原子、 （ii) C , アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 (V) ハロゲン化されていてもよい C , ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されてい てもよい C_{2 6}アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキ ニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ ） 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジー C ₆アルキルァミノもしくは C ,-₆アルコキシ カルボ二 ルを有していてもよい C ,-_fiアルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C ,— _fiアルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C, アルキルアミノ、 （xiv) ジー C, -₆アルキルアミソ、 （XV) 5ないし 6員環状 ァミノ、 （xvi) アルキル カルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) Cぃ,;アルコキシ一力ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイ ル、 ( xi) モノ— ( アルキル—力ルバモイル、 （xxi i) ジー d アルキ ル—力ルバモイル、 （xxiii) C_{6 1 (},ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スル ホ、 （XXV) Cぃ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) じ ，。ァリール、 （xxvii) C₆-,。ァリ一ルォキシ、 （xxviii) C_{7 16}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォ キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ₆アルキル基， c_{2 6}アルケニル基， C₂-₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃-₆シクロ アルキル基と 1ないし 3個の C , -₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン 環とが縮合した基， C₆-₁₄ァリ一ル基もしくは c_{7 16}ァラルキル基を示す） で 表される基で置換された d— ₆アルキル基， C₂-_fiアルケニル基， C₂-₆アルキ ニル基， C_{3 6}シクロアルキル基， 。 シクロアルキル基と 1ないし 3個の C アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C₆-₁₄ァリ —ル基または C ₇-, ₆ァラルキル基を示し、

R²および R³はそれぞれ （1) 水素原子、 （2) ハロゲン原子、

(3) (i) ハロゲン原子、 （ii) ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 (iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい d ₆アルキル、 （vi) ハロ ゲン化されていてもよい C_{2 6}ァルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよ い C_{2 6}アルキニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハ ロゲン原子、モノーまたはジ— C ₆アルキルアミノもしくは Cぃ₆アルコキシ 一力ルポニルを有していてもよい C ,-₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されてい てもよい C , _fiアルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モ ノー — アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 d ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ない し 6員環状ァミノ、 （xvi) d アルキル—カルボニル、 （xvi i) カルポキシ ル、 (xviii) C アルコキシ—カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,—₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ 一 d- 6アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C₆— _{1 (}>ァリール一力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C ,— ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) C₆— _{1 ()}ァリール、 (xxvii) C_fi—い,ァリールォキシ、 （xxviii) C ₇— i ₆ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい Cト^アル キル基， C₂-₆アルケニル基， C ₆アルキニル基， C₃— ₆シクロアルキル基，

C ₃— _sシクロアルキル基と 1ないし 3個の C アルコキシ基を有していても よいベンゼン環とが縮合した基， C 6 - , ₄ァリール基もしくは C _{7 6}ァラルキル 基、

(4) 一 (C = 0) — R¹³、 — S0₂_R¹³、 一 SO— R¹³、 ― (C = 0) N R¹⁴R¹³、 一 (C = 0) 〇— R¹³、 - (C = S) O— R¹³または— （C二 S) NR¹⁴R¹³ (R¹³は （a) 水素原子、 （b) ( i ) ハロゲン原子、 （ii) C, -₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化され ていてもよい Cい ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆ァルケ ニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルキニル、 （viii) C₃-₆ シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ— d -₆アルキルアミノもしくは C ,— ₆アルコキシ—カルボニルを有していてもよい — 6アルコキシ、 （X)ハロゲン化されていてもよい C ,-₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー — ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー — ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) d— ₆ァ ルキル—力ルポニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) d— ₆アルコキシ一力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C , - 6アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジー C ,— 6アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) Ce 。ァリール一力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) d— ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C₆—】。ァリール、 （xxvii) C₆ -】。ァリ一ルォキ シ、 （xxviii) C₇— ₁₈ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C ₆アルキル基， C₂-₆アルケニル基， C ₂一 ₆アルキニル基， C₃— 6シクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ない し 3個の C ,-_βアルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， じ₆-₁₄ァリ一ル基もしくは ァラルキル基、 または

(c) -OR¹⁵ (R は水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) d アルキレンジォキシ、 （ii i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい Cい _βアルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニ ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C₃-₆シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ— d-e アルキルアミノもしくは C , ₆アルコキシ—カルボニルを有していてもよい C い ₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 d— アルキルァミノ、 （xiv) ジー d— アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C, ₆ァ ルキル—力ルポニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) d アルコキシ—力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 (xxi) モノ C い ₆アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ _ Cぃ₆アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C₆ ,。ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) d ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C₆— ,。ァリール、 （xxvii) C e ,。ァリールォキ シ、 （xxviii) C₇-_1Sァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい — ₆アルキル基， C_{2 6}アルケニル基， C ₂_₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， じ₃-₆シクロアルキル基と 1ない し 3個の C アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，

〇₆-₁₄ァリール基もしくはじ₇-₁₆ァラルキル基を示す）で表される基を示し、

R¹⁴は水素原子または〇卜₆アルキル基を示す） で示されるァシル基、 または

(5) -OR¹⁸ (R¹⁶は水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) d アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい Cい ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニ ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C₃_₆シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ— アルキルアミノもしくは C , _βアルコキシ一力ルポニルを有していてもよい C 6アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C ,— 6アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 C 6アルキルァミノ、 （xiv) ジ— C , ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) Cい ₆ァ ルキルーカルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C ,-₆アルコキシ一力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ C , - 6アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ— C ₆アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) 。ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C₆ ,。ァリール、 （xxvii) C₆ ,。ァリールォキ シ、 （xxviii) C_{7 16}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル基， C_{2 6}アルケニル基， C

₂ー₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ない し 3個の C ,-₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C₆-₁₄7リール基もしくは C₇-₁₆7ラルキル基を示す） で表される基を示し、 R⁸は水素原子、 C,-^アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、 または カルボキシル基を示す第 1 2項記載の製造法、

2 2. ( 1 ) A r および A r ²'がフエニル基、 B'環が

Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R⁸が水素原子、 Aが CH R¹'がカルボキシルジメチルメチル基、 R ²および R ³が水素原子である か、

(2) A r および A r ²'がフエニル基、 B'環が

Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R ⁸が水素原子、 Aが CH R¹'がエトキシカルボニルジメチルメチル基、 R²および R³が水素原子 であるか、

(3) A r および A r ²'がフエニル基、 B，環が

Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R⁸が水素原子、 Aが CH、 R¹'がカルボキシルジメチルメチル基、 R²および R³が水素原子で、 溶 媒がジメチルスルホキシドで、 塩基が炭酸ナトリウムであるか、 または

(4) A r ''および A r ²'がフエニル基、 B'環が

、 Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R ⁸が水素原子、 Aが CH、 R¹'がエトキシカルボニルジメチルメチル基、 R²および R³が水素原子 で、 溶媒が 1—メチルー 2—ピロリ ドンで、 塩基が炭酸ナトリウムである第 1 2項記載の製造法、

23. Q¹で表される脱離基が水素原子またはアルカリ金属である第 12項記 載の製造法、

24. Q²で表される脱離基がハロゲン原子、 。ァリ一ルスルホニルォキ シ基または アルキルスルホニルォキシ基である第 12項記載の製造法、 25. 式

(に'）

[式中、 Rは水素原子またはェチル基を示す。 ] で表される化合物の水和物、 あるいは化合物 （ 1") のコハク酸塩またはクェン酸塩、

26. 2 - [6 - [3 - [4- (ジフエ二ルメ卜キシ） ピペリジノ] プロピル ァミノ] イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル] _ 2—メチルプロピ オン酸 二水和物。

27. 以下の粉末 X線回折分析結果を示す第 26項記載の化合物。

D-面間隔、 オングストローム 強度 1/1。 (¾)

6.94 84

12.88 41

13.72 62

15.10 53

17.56 84 18.70 39

19.24 62

20.66 60

21.06 100

21.76 54

26.42 43

28.24 37

28. ① 2— [6 - [3— [4 - (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピ ルァミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2 _ィル] 一 2—メチルプロ ピオン酸ェチル ニコハク酸塩または② 2— [6— [3— [4— （ジフエニル メトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン - 2—ィル] - 2—メチルプロピオン酸ェチル クェン酸塩である第 2 5項記 載の化合物、

29. 2 - [6— [3 - [4一 （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピル ァミノ] _ 3—メチルイミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン— 2—ィル ] _ 2— メチルプロピオン酸 （以下、 化合物 （ I a) と略記する） またはその塩、

30. 第 2 5項ないし第 2 9項のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ、 3 1. (1) 式

[式中、 Q¹は脱離基を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

[式中、 Q²は脱離基、 Rは第 2 5項記載と同意義を示す。 ] で表される化合 物またはその塩とを反応して得られる化合物またはその塩を水と接触させる か、 または ( 2 ) 第 2 5項記載の化合物 （ 1 ") の遊離体とコハク酸またはクェン酸とを 反応させることを特徴とする第 2 5項記載の化合物の製造法、

3 2 .第 2 5項ないし第 2 9項のいずれかに記載の化合物または第 3 0項記載 のプロドラッグを含有してなる医薬組成物、

3 3 .抗ヒスタミンおよび/または好酸球化学遊走抑制剤である第 3 2項記載 の医薬組成物、

3 4 . 抗アレルギー剤である第 3 2項記載の医薬組成物、

3 5 . 喘息、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性蓴麻疹またはアト ピー性皮膚炎の予防 ·治療剤である第 3 2項記載の医薬組成物、

3 6 .第 2 5項ないし第 2 9項のいずれかに記載の化合物または第 3 0項記載 のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするヒスタミン およびノまたは好酸球化学遊走の抑制方法、

3 7 .第 2 5項ないし第 2 9項のいずれかに記載の化合物または第 3 0項記載 のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするアレルギー 疾患の予防 ·治療方法、

3 8 .第 2 5項ないし第 2 9項のいずれかに記載の化合物または第 3 0項記載 のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする喘息、ァレル ギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性蓴麻疹またはアトピー性皮膚炎の予 防 ·治療方法、

3 9 .抗ヒスタミンおよび/または好酸球化学遊走抑制剤を製造するための第 2 5項ないし第 2 9項のいずれかに記載の化合物または第 3 0項記載のプロ ドラッグの使用、

4 0 .抗アレルギー剤を製造するための第 2 5項ないし第 2 9項のいずれかに 記載の化合物または第 3 0項記載のプロドラッグの使用、 および

4 1 . 喘息、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性蓴麻疹またはアト ピー性皮膚炎の予防'治療剤を製造するための第 2 5項ないし第 2 9項のいず れかに記載の化合物または第 3 0項記載のプロドラッグの使用を提供する。 また、 本発明は、 42. A r ¹および A r ²がそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 基である第 1記載の予防 ·治療剤、

4 3. A r 'および A r ²がそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基であ る第 1記載の予防 ·治療剤、

44. A r 'および A r ²がそれぞれ （1 ) ハロゲン原子もしくは C , -₆アルキ ルで置換されていてもよいフエニル基または（2)炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5な いし 8員の芳香族複素環基である第 1記載の予防 ·治療剤、

4 5. B環が式

—

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z 'および Z²はそれぞれヒドロ キシ基、 ォキソ基または C ₆アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 Cい

₄アルキレン基を示す] で表される環である第 1記載の予防 ·治療剤、

4 6. Z ¹および Z ²がそれぞれ直鎖状 C ^₂アルキレン基である第 4 5記載の 予防 ·治療剤、

4 7. Xが結合手、 酸素原子または NHである第 1記載の予防 ·治療剤、

48. Xが結合手または酸素原子である第 1記載の予防 ·治療剤、

4 9. Yが式

- (CH₂) m - Y¹— (CH₂) n -Y²-

[式中、 Υ¹および Υ ²はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (0) ρ (ρは 0ないし 2の整数を示す） 、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキ ル基を示す） 、 カルボニル基、 力ルポニルォキシ基または式

R⁵ 一 C I一

R (式中、 R⁵および R^fiはそれぞれ同一または異なってヒドロキシ基または C , -₄アルキル基を示す）で表される基を示し、 mおよび nはそれぞれ 0ないし 4 の整数を示す （但し、 mと nの和は 6以下である） ] で表される基である第 1 記載の予防 ·治療剤、

50. Yが

( i ) C,— アルキレン基、

(ii) - (CH₂) p'0_、

(iii) 一 (CH₂) ρ 'ΝΗ -、

(iv) 一 (CH,) p'S -、

(v) ― (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q²0_、

(vi) 一 (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q²NH -、

(vii) ― (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) q²S―、

(viii) — (CH₂) p'CONH―、

(ix) -COO (CH₂) p '〇一、

(x) — COO (CH₂) p 'NH—、

(xi) -COO (CH₂) p'S-,

(xii) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) Q ²〇一、

(xiii) - (CH₂) q Ό (CH₂) q²NH—または

(xiv) - (CH₂) Q '〇 (CH₂) q ²S - ( p ¹は:！〜 6の整数を示し、 Q ¹ および Q ²はそれぞれ 1〜3の整数を示す） で表される基である第 1記載の予 防 ·治療剤、

51. R R²、 R³および R⁷がそれぞれ同一または異なって （1) 水素原子、 (2) カルボキシル基または C アルコキシ一カルボニル基で置換されてい てもよい d アルキル基、 （3) d アルコキシ基、 （4) ₆アルコキ シ -力ルポニル基または （5) カルボキシル基である第 1記載の予防 ·治療剤、 52. R¹が （1) 水素原子、 （2) ( i ) カルボキシル， （ii) d— ₆アルコ キシ—カルボニル， （iii) ヒドロキシまたは （iv) モノもしくはジ—C,-₆ アルキルを有していてもよい力ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換 されていてもよい C ,— ₆アルキル基、 （3) C₆— ₁₄ァリ一ル基、 （4) — ₆ アルコキシ基、 （5) C アルコキシ一カルボニル基、 （6) 力ルポキシル 基、 （7) カルボキシルもしくは — アルコキシ一カルボニルで置換されて いてもよい C _(;アルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 または （8) C ,-₆アルコキシ—カルボニルで置換されていてもよい C シクロアルキル 基である第 1記載の予防 ·治療剤、

53. R²が水素原子、 C ,— ₆アルキル基、 C アルコキシ—力ルポ二ル基ま たはカルボキシル基である第 1記載の予防 ·治療剤、

54. R³が水素原子である第 1記載の予防 ·治療剤、

5 5. R⁷が水素原子、 ハロゲン原子、 C,— ₆アルキル基、 — ₆アルコキシ— カルボニル基またはカルボキシル基である第 1記載の予防 ·治療剤、

56. R ⁸が水素原子またはヒドロキシ基である第 1記載の予防 ·治療剤、 5 7. Aが窒素原子である第 1記載の予防 ·治療剤、

58. Aが CR⁷' (R⁷'は水素原子、 ハロゲン原子、 d— アルキル基、 Cい ₆アルコキシ一力ルポニル基またはカルボキシル基を示す） である第 1記載の 予防 ·治療剤、

5 9. Aが CHである第 1記載の予防，治療剤、

60. 化合物が 2— [6— [3 - [4一 （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 2—ィル] — 2—メチ ルプロピオン酸ェチルまたはその塩である第 1記載の予防 ·治療剤、

6 1. 化合物が 2— [ 6 - [3— [4 - (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2—ィル] — 2—メチ ルプロピオン酸またはその塩である第 1記載の予防 ·治療剤、

62. 化合物が N— [6— [3 - [4 - (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン— 2—カルボニル] ダリ シンェチルまたはその塩である第 1記載の予防 ·治療剤、

63. 化合物が 2— [6— [3— [4 - (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] 一 3—メチルイミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩である第 1記載の予防'治療剤、 64. 化合物が 2— [6 - [3— [4— (ジフエニルメチルァミノ） ピベリジ ノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 2—ィル] — 2— メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩である第 1記載の予防 ·治療剤、 65. 化合物が 2— [6 - [3— [4一 （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] 一 3—メチルイミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン— 2一ィル] - 2—メチルプロピオン酸またはその塩である第 1記載の予防 ·治療剤、 66. 化合物が式

和物、 あるいは化合物（ I")のコハク酸塩またはクェン酸塩である第 1記載の予防 · 治療剤、

67. 化合物が 2 _ [6— [3— [4一 （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン— 2—ィル] 一 2—メチ ルプロピオン酸ェチル ニコハク酸塩である第 1記載の予防 ·治療剤、

68. 化合物が 2— [6 - [3— [4 - (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 2 fル] 一 2—メチ ルプロピオン酸ェチル クェン酸塩である第 1記載の予防 ·治療剤、

69. 高沸点溶媒の沸点が約 90°C〜約 220°Cである第 1 3記載の製造法、 70. 溶媒がエーテル類、 芳香族炭化水素類、 二トリル類、 環状アミド類、 ス ルホキシド類、 環状スルホン類、 ハロゲン化炭化水素類、 ァゾール類である第 1 2記載の製造法、

7 1. 溶媒がジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 ァセトニ卜リル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 1-メチル -2-ピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ジ クロロェタン、 クロ口ホルム、 イミダゾール、 2-メチルイミダゾールまたはピ リジンである第 12記載の製造法、

72. 溶媒が環状アミド類またはスルホキシド類である第 1 2記載の製造法、 73. 溶媒が 1—メチルー 2—ピロリ ドン、 ジメチルスルホキシドまたはスル ホランである第 12記載の製造法、

74. 塩基が水素化アルカリ金属、 アルカリ金属アルコキシド、 水酸化アル力 リ金属、 アルカリ金属炭酸塩、 水素化アルカリ土類金属、 アルカリ土類金属ァ ルコキシド、水酸化アル力リ土類金属またはアル力リ土類金属炭酸塩である第 12記載の製造法、

75. 塩基が水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナ トリウムエトキシド、 ナトリウム tert-ブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである第 1 2記載の製造法、

76. 反応温度が約 100°Cないし約 180°Cである第 12記載の製造法、 77. 反応時間が約 30分ないし約 30時間である第 12記載の製造法、

78. さらに硫酸マグネシウム、 塩化亜鉛、 塩化第一銅、 フッ化カリウムまた は塩化リチウムの存在下で反応させる第 12記載の製造法、

79. 化合物 （III) またはその塩 1モルに対して、 化合物 （Π) またはその 塩を約 1ない.し約 5モルを用いる第 12記載の製造法、

80. 塩基存在下の場合、 化合物 （III) またはその塩 1モルに対して、 化合 物 （Π) またはその塩を約 1. 0ないし約 1. 7モル用いる第 12記載の製造 法、

81. 塩基存在下の場合、 化合物 （III) またはその塩 1モルに対して、 化合 物 （Π) またはその塩を約 1. 5モルを用いる第 12記載の製造法、

82. 不活性ガスの雰囲気下で反応させる第 12記載の製造法、

83. 不活性ガスが窒素ガスまたはアルゴンガスである第 1 2記載の製造法、 84. R¹'が式— COOR¹¹ (式中、 R¹¹は水素原子または置換されていて もよい炭化水素基を示す）で表される基で置換された炭化水素基である第 1 2 記載の製造法、

8 5. Rいがカルボキシルまたは C アルコキシ—カルボニルで置換されて いてもよい C ,-_κアルキル基である第 1 2記載の製造法、

8 6. R がカルボキシルジメチルメチル基または C , ₆アルコキシ一力ルポ ニルジメチルメチル基である第 1 2記載の製造法、

8 7. R が力ルポキシルまたはエトキシカルポニルである第 1 2記載の製造 法、

88. A r および A r ²'がそれぞれ （1) ハロゲン原子もしくは C ₆アルキ ルで置換されていてもよいフエニル基を、

B'環が式

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z ¹"および Z²'はそれぞれヒド ロキシ基、 ォキソ基または C ,-₆アルキル基で置換されていてもよいエチレン 基を示す] で表される環を、

Xが結合手、 酸素原子または NHを、

Yが

( i ) C ₆アルキレン基、

(Π) - (CH₂) p '〇_、

(iii) - (CH₂) ρ 'ΝΗ―、

(iv) 一 （CH₂) p ¹ S -、

(v) ― (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q ²0—、

(vi) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q²NH -、

(vii) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) q²S

(viii) 一 (CH₂) p ¹ CONH 、

(ix) -COO (CH₂) p'O—、

(x) -COO (CH₂) p 'NH—、 (xi) -COO (CH₂) p ' S—、

(xii) - (CH₂) q Ό (CH₂) Q ²0 -、

(xiii) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) Q ²NH_または

(xiv) - (CH₂) q Ό (CH₂) q²S- ( p ¹は：！〜 6の整数を示し、 Q ¹ および Q²はそれぞれ 1〜 3の整数を示す） で表される基を、

Aが窒素原子または C R ⁷' (R⁷'は水素原子、 ハロゲン原子、 C , - 6アルキル 基、 C卜 ₆アルコキシ一カルボニル基またはカルボ二ル基を示す） を、

R ¹'が力ルポキシルまたは C , -₆アルコキシ—力ルポニルで置換されていても よい アルキル基を、

R²が水素原子、 — 6アルキル基、 C ,-₆アルコキシ一カルボニル基または力 ルポキシル基を、 R³が水素原子を、 R⁸が水素原子またはヒドロキシ基を示す 第 1 2記載の製造法、

8 9. A r および A r ²'がフエニル基を、 B'環が式 または ~"N N—

一 で表される環を、

Xが酸素原子または結合手を、

Yがー （CH₂) p 'NH— （p¹は 1〜6の整数を示す） で表される基を、 Aが C R ⁷' ' (R ⁷' 'は水素原子または C , - 6アルキル基を示す） を、

R ¹'が力ルポキシルまたは C ,-₆アルコキシ—力ルポニルで置換されていても よい — ₆アルキル基を、

R²が水素原子を、 R³が水素原子を、 R ⁸が水素原子を示す第 1 2記載の製造 法、

9 0. アルカリ金属がリチウム、 ナトリウムまたはカリウムである第 2 3記載 の製造法、 および

9 1. N— [ 6 - [ 3— [4— (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピル ァミノ] 一 3—メチルイミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 2 _力ルポニル] グリシン （以下、 化合物 （ l b) と略記する） またはその塩を提供する、 さらに、 化合物 （ I ) 、 （ 1') 、 （1 ") またはその塩が構造中に不斉炭素 を含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、 これらの化合物またはその塩は水和物、 無水物のどちらであってもよい。 発明を実施するための最良の形態

1 . 化合物 （ I ) の説明

上記式（ I )中、 A r ¹および A r ²は「置換基を有していてもよい芳香族基」 を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよ い。

A r 'および A r ²で表される 「芳香族基」 としては、 例えば、

①単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、 より具体的には、 フエニル、 トリル、 キシリル、 ビフエ二ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデニ ル、 1 一アントリル、 2 アントリル、 9 一アントリル、 1—フエナントリル、 2 —フエナントリル、 3—フエナントリル、 4—フエナントリルまたは 9 —フ ェナントリルなどの C ₆— _{1 4} 7リール基など （好ましくは、 フエニル、 トリル、 キシリル、 ビフエ二ル、 1—ナフチルまたは 2 _ナフチルなど、 特に好ましく はフエニルなど） 6ないし 1 4員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素 基など、 または

②炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる好ましくは 1種または 2種のへテロ原子を 1個以上 （例えば、 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個） を含む単環基 （好ましくは 5ないし 8員） またはその縮合芳香 族複素環基、 より具体的には、 チォフェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベンズイミダゾ一ル、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンズイソチアゾ一ル、 ナフト [ 2， 3 - b ] チォフェン、 チアントレン、 フ ラン、 イソインドリジン、 キサントレン、 フエノキサチイン、 ピロール、 イミ ダゾール、 トリァゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 1 H—ィ ンダゾ一ル、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジ ン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾ一ル、 3—カルボリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 イソチアゾー ル、 フエノチアジン、 イソォキサゾール、 フラザン、 フエノキサジンまたはィ ソクロマンなどの芳香族複素環 （好ましくは、 ピリジン、。チォフェンまたはフ ランなど、 より好ましくはピリジンなど） 、 あるいはこれらの環 （好ましくは、 前記した単環の複素環） が 1個あるいは複数個 （好ましくは 1または 2個、 さ らに好ましくは 1個） の芳香環 （例えば、 上記した芳香族炭化水素基など、 好 ましくはベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いて できる 1価の基などが用いられる。

A r ¹および A r ²で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「芳 香族基」 としては、 例えば、 フエニル基などが好ましい。

A r ¹および A r ²で表され芳香族基の 「置換基」 としては、 例えば、 （i) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （ii) 低級アルキレ ンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどの ァ ルキレンジォキシ基など） 、 （iii) ニトロ基、 （iv) シァノ基、 （V) 八ロゲ ン化されていてもよい低級アルキル基、 （vi) ハロゲン化されていてもよい低 級アルケニル基、（vii)ハロゲン化されていてもよい低級アルキニル基、 (viii) 低級シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシルなどの C₃-₆シクロアルキル基など） 、 （ix) 置換され ていてもよい低級アルコキシ基、 （X) ハロゲン化されていてもよい低級アル キルチオ基、 （xi) ヒドロキシル基、 （xii) アミノ基、 （xiii) モノ—低級 アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルアミノ、プチルァミノなどのモノー C ,— ₆アルキルアミノ基など）、 (xiv) ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノなどのジー — ₆アルキルアミノ基な ど） 、 （XV) 5ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 モルホリノ、 ピペラジン— 1—ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1—ィルなど） 、 （xvi) 低級アルキル 一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなどの C , - 6アルキル一力 ルポニル基など） 、 （xvii) 力ルポキシル基、 （xviii) 低級アルコキシ一力 ルポニル基 （例えば、 メ卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ カルボニル、ブトキシカルボニルなどの C , - ₆アルコキシ一カルボニル基など）、

(xix) 力ルバモイル基、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ—低級アルキ ルー力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど のモノー C ,-₆アルキル—力ルバモイル基など） 、 （xxii) ジ—低級アルキル 一力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイルな どのジー〇，-₆アルキル力ルバモイル基など） 、 （xxiii) ァリール一力ルバモ ィル （例えば、 フエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイルなどの C ₆- ₁₀ ァリール一力ルバモイルなど） 、 （xxiv) スルホ基、 （XXV) 低級アルキルス ルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなどの — ₆アル キルスルホニル基など） 、 （xxvi) ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル などの 。ァリール基など） 、 （xxvii) ァリールォキシ基 （例えば、 フエ ノキシ、 ナフチルォキシなどのじ₆-_{1 (1}ァリールォキシ基など） 、 （xxviii) ァ ラルキルォキシ基（例えば、 ベンジルォキシなどの C ₇— , ₆ァラルキルォキシ基 など） などが用いられる。

上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」 としては、 例えば、 1 ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有して いてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 エヂル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシルな どの C ,-₆アルキル基など） などが挙げられ、 具体例としては、 メチル、 フル ォロメチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフル ォロメチル、 ェチル、 2—プロモェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 プロピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4, 4, 4一トリフルォロブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5， 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6， 6 _トリフルォ口へキシルなどが用いられる。

上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基」 および「ハロゲン化 されていてもよい低級アルキニル基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロ ゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していてもよい低級ァ ルケニル基 （例えば、 ビニル、 プロべニル、 イソプロぺニル、 2—ブテン— 1 一ィル、 4—ペンテン— 1—ィル、 5 キセン一 1ーィルなどの C ₂— ₆アル ケニル基など） および 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していてもよい低級アルキニル基 （例えば、 2—ブチン一 1 一ィル、 4一ペンチン一 1 _ィル、 5 —へキシン一 1ーィルなどの C ₂— ₆ァ ルキニル基など） などが用いられる。

上記 「置換されていてもよい低級アルコキシ基」 としては、 例えば、 1ない し 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 モノーまたはジ 一低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 ジメチルァミノなどのモノーまたはジ— C , - ₆アルキルアミノ基など） または低級アルコキシ一力ルポニル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 ェトキ シカルボニルなどの C ₆アルコキシ—カルボニル基など.） を有していてもよ い低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボ キシ、 n—ブ卜キシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 t er t—ブトキシなどの C

, - 6アルコキシ基など） などが用いられる。

上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基」 としては、 例えば、

1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有してい てもよい低級アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピ ルチオ、 イソプロピルチオ、 n-プチルチオ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 t er t-プチルチオなどの d - 6アルキルチオ基など） などがあげられ、具体例と しては、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチ ルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4 4 4—トリフル ォロブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどが用いられる。

A r ¹と A r ²が隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成する場合の具体例 としては、 例えば、

[式中、 R ⁸は前記と同意義を示す。 ] などで表される縮合環基などが用いら れる。

A r 'および A r ²としては、それぞれ同一または異なって、置換基を有して いてもよい芳香族炭化水素基 （例、 C _{6 1 4}芳香族炭化水素基） が好ましく、 置 換基を有していてもよいフエニル基がより好ましい。 より具体的には、 A r ' および A r ²としては、 それぞれ（1 )ハロゲン原子もしくは d - ₆アルキルで 置換されていてもよいフエニル基または （2 ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員の芳香族複素環基などが好適である。

上記式 （I ) 中、 B環は 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 を示す。 ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

へ

ヽ z

(0) n

(式中、 nは 0または 1を示す） で表わされる複素環でない。

B環で表される 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 1個の窒素原子を含み、 さらに例えば窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などから選ばれた 1ないし 3個の ヘテロ原子を含んでいてもよい 3ないし 1 3員の含窒素複素環などが用いら れる。 上記式 （ I ) においては、 B環の窒素原子とその他の原子からそれぞれ 水素原子を 1個ずつ取り除いた 2価の基を形成することが好ましい。具体的に は、 例えば

などの 3ないし 9員（さらに好ましくは 3ないし 6員） の含窒素複素環基など が好ましい。

B環で表される含窒素複素環の置換基としては、 例えば、 上記 A r ¹および A r ²で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォキソ基などが用いられる。

B環の好ましい具体例としては、 例えば、 式 一

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z ¹および Z ²はそれぞれヒドロ キシ基、 ォキソ基または — ₆アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 d一

4アルキレン基を示す。 ] で表される環などが用いられる。

該 「C ,-₆アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へ キシルなどの直鎖状または分枝状の d-6アルキル基などが用いられる。

該 「直鎖状 C ,-₄アルキレン基」 としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレンで表される直鎖状の Cぃ₄アルキレン基を示す。

Z 'および Z²で表される 「ヒドロキシ基、 ォキソ基または d-6アルキル基 で置換されていてもよい直鎖状 d-4アルキレン基」 として好ましくは、 無置 換の直鎖状 c ,—₄アルキレン基などが用いられ、 特に、 無置換の直鎖状 c ,_₂ アルキレン基が好適である。

B環としてより好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジンなどが用いられる。 上記式 （ I) 中、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって①結合手、 ②酸 素原子、 ③ S (〇） p (pは 0ないし 2の整数を示す） 、 ④ NR⁴ (R⁴は水素 原子または低級アルキル基を示す。 ） または⑤置換基を有していてもよく、 へ テロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示 す。

R ⁴で表される低級アルキル基をしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチ ル、へキシルなどの直鎖状または分枝状の C , - ₆アルキル基などが用いられる。

Xおよび Yで表される「ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の 直鎖状低級炭化水素基」 としては、 低級 （C n) 炭化水素の同一または異な つた炭素原子に結合する水素原子を 1個ずつ （計 2個）取り除いてできる基で あり、 例えば、 酸素原子、 硫黄原子などから選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖 中に含んでいてもよい基を示す。

「2価の直鎖状低級炭化水素基」 として具体的には、 ：

(0 d— ₆アルキレン基 （例えば、 — CH₂_, — (CH₂) ₂—， 一 (CH₂) ₃—， 一 (CH₂) ₄-, - (CH₂) ₅ -, 一 (CH₂) ₆—など） 、

(ii) C₂— _fiアルケニレン基 （例えば、 — CH=CH_, — CH=CH— CH₂—， -CH₂ — CH=CH— CH₂—， ― (CH₂) ₂-CH=CH-CH₂-, 一 (CH₂) ₂— CH=CH - (CH₂) ₂—， - (CH₂) ₃— CH=CH— CH₂—など） 、

(iii) C₂— ₆アルキニレン基 （例えば、 一 C≡C―， 一 C三 C一 CH₂— , — CH₂— C三 C_CH₂— , - (CH₂)₂-C≡C-CH₂-, - (CH₂)₂-C≡C- (CH₂)₂—，― (CH₂)₃— C≡C— CH₂— など） などが用いられる。

Xおよび Yで表される「ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の 直鎖状低級炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上記 A r ¹および A r ²で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォ キソ基などが用いられるが、 特に、 ヒドロキシ基またはォキソ基が好ましい。

Xとしては、 結合手、 酸素原子または ΝΗが好ましく、 特に、 結合手または 酸素原子が好適である。

Υとして好ましくは、 例えば式 一 (CH₂) m— Υ'— (CH₂) n - Y ² -

[式中、 Y'および Y²はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (0)

P (P前記と同意義を示す） 、 NR⁴ (R⁴は前記と同意義を示す。 ） 、 カルボ ニル基、 カルボニルォキシ基または式

R ⁵

I

一 C一 R⁶

(式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ同一または異なってヒドロキシ基または C , 一 ₄アルキル基を示す。 ） で表される基を示し、 mおよび nはそれぞれ 0ないし 4の整数を示す （但し、 mと nの和は 6以下である） ] で表される基などが用 いられる。

R⁵および R⁶で表される 「C ,-₄アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチルなどの直鎖状または分枝状の C ₄アルキル基などが用いられる。

Yとしては、 例えば、

( i ) C ,— 6アルキレン基、

(ii) 一 (CH₂) p 'O -、

(iii) 一 (CH₂) p ¹題—、

(iv) 一 (CH₂) p ' S -、

(v) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) q²0_、

(vi) 一 (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q ²NH -、

(vii) - (CH₂) q ^!CH (OH) (CH₂) Q ²S―、

(viii) - (CH₂) p ¹ CONH―、

(ix) 一 COO (CH₂) p 'O-,

(x) - COO (CH₂) p 'NH—、

(xi) -COO (CH₂) p ' S—、

(xii) - (CH₂) q ^j O (CH₂) q ²〇一、 (xiii) 一 (CH ) q 'O (C H₂) Q ²NH—または

(xiv) 一 (CH₂) q 'O (CH₂) q²S - ( p ¹は 1〜 6の整数を示し、 q ¹ および Q ²はそれぞれ 1〜 3の整数を示す） で表される基が好ましい。

なかでも、 Yとしては、 例えば、 結合手、 - (CH₂) ₂- 0- , - (CH₂) ₃- 0- , - (CH₂) ₄ -0- -(CH₂) _FI- 0- , - (CH₂) ₂-NH- -（CH₂) ₃-NH- , - (CH₂) ₄- NH- , - (CH₂) ₃ - S-, -CH₂- CH(0H)-CH₂-0- -(CH₂) -CO-NH- -CH₂- CO- NH- , - CO- 0- (CH₂) ₂- 0- , - CO- 0- (CH₂) -0 -， -（CH₂) -NH- - (CH₂) -S- -(CH₂) ₂-0-(CH₂) ₂ - 0-, -（CH₂) ₂-0- (CH₂) ₂- S - などが好適である。

上記式 （ I) 中、 Aは窒素原子または CR ⁷ (R ⁷は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していても よいヒドロキシ基を示す。 ） を示す。

R ⁷で表される 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が あげられる。 ：

R ⁷で表される 「炭化水素基」 としては、 例えば、 炭化水素化合物から水素 原子を 1個取り除いた基を示し、 その例としては、 例えば、 アルキル基、 アル ケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基など の鎖状または環状炭化水素基があげられる。 このうち、 炭素数 1ないし 16個 の鎖状 （直鎖状あるいは分枝状） または環状炭化水素基などが好ましく、 a) アルキル基 [好ましくは、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの ₆アルキル基など） ] 、

b) アルケニル基 [好ましくは、 低級アルケニル基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテニル、 sec—ブテニルなどの C ₂— ₆アルケ ニル基など） ] 、

C) アルキニル基 [好ましくは、 低級アルキニル基 （例えば、 プロパルギル、 ェチニル、 プチニル、 1一へキシニルなどの C₂-₆アルキニル基など） ] 、 d) シクロアルキル基 [好ましくは、 低級シクロアルキル基 （例えば、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 1ないし 3個の低級アルコキシ基 (例えば、 メトキシなどの C ,-_ί;アルコキシ基など） などを有していてもよい ベンゼン環と縮合していてもよいシクロへキシルなどの C ₃ - ₆シクロアルキル 基） ] 、

e) ァリール基 （例えば、 フエニル、 トリル、 キシリル、 ビフエ二ル、 1ーナ フチル、 2—ナフチル、 2—インデニル、 1 —アントリル、 2—アントリル、 9一アントリル、 1—フエナントリル、 2—フエナントリル、 3—フエナント リル、 4一フエナントリルまたは 9—フエナントリルなどの C ₆-, ₄ァリール基 など、 好ましくはフエニル基） 、

f ) ァラルキル基 [好ましくは、 低級ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエ ネチル、 ジフエニルメチル、 1 一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— フエニルェチル、 2—ジフエニルェチル、 1—フエニルプロピル、 2—フエ二 ルプロピル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペン チルなどの C ₇—, ₆ァラルキル基など、 さらに好ましくはべンジル基） ] などが 好ましい。

R ⁷で表される 「炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上記 A r ¹ および A r ²で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォキソ基などが用いられる。

R⁷で表される 「ァシル基」 としては、 例えば、 ― （C =〇） 一 R⁹、 — S O ₂- R _ S O_R⁹、 - (C = 0) NR'⁰R⁹、 一 (C = 0) O - R⁹、 一 (C =S) 〇_R⁹、 - (C = S) NR^{1 Q}R⁹、 （R⁹は水素原子、 置換基を有して いてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R ^{1 (1}は水素原子または低級アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， ブチル， イソブチル， sec—ブチル， tert—ブチル， ペンチル， へキシルなどの C ,-_fiアルキル基など、 特にメチル， ェチル， プロピル， イソ プロピルなどの d— 3アルキル基などが好ましい。 ） を示す。 ) などがあげら れる。

このうち好ましくは、 一 （C = 0) _R⁹、 一 S 0₂— R⁹、 一 S O— R⁹、 - (C = 0) N R ¹⁰ R ⁹ , 一 （C =〇） O— R⁹であり、 ― （C =〇） 一 R⁹が より好ましい。

R⁹で示される 「炭化水素基」 は、 炭化水素化合物から水素原子を 1個取り 除いた基を示し、 その例としては、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基などの鎖状 （直鎖状 もしくは分枝状） または環状炭化水素基があげられる。 具体的には、 上記の R ⁷で示された 「炭化水素基」 などがあげられ、 なかでも炭素数 1ないし 1 6個 の鎖状または環状炭化水素基などが好ましく、 特に、 低級 （d-J アルキル 基が好ましい。

R⁹で示される 「炭化水素基」 が有していてもよい 「置換基」 としては、 例 えば、上記 A r 'および A r ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォキソ基などが用いられる。

R⁹で示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例え ば、 後述の R⁷で表される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 と同様 のものなどが用いられる。

R⁷で表される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例え ば、 （1) ヒドロキシ基または （2) ヒドロキシ基の水素原子の代わりに例えば、 前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」 などを 1個有するヒドロキシ基 を示す。

R⁷としては、 （1) 水素原子、 （2) 力ルポキシル基または — ₆アルコキシ 一力ルポキシルで置換されていてもよい C ,-₆アルキル基、 （3) C,-₆アルコ キシ基、 （4) Cい ₆アルコキシ一カルボニル基または （5) 力ルポキシル基が 好ましく、 特に、 水素原子、 ハロゲン原子、 d— ₆アルキル基、 アルコキ シ一力ルポニル基またはカルボキシル基が好適である。

Aとしては、 窒素原子または CR⁷' (R⁷'は水素原子、 ハロゲン原子、 d -_sアルキル基、 C ,-₆アルコキシ一力ルポニル基またはカルボキシル基を示す） が好ましく、 なかでも窒素原子、 CHまたは C一 CH₃が好ましく、 特に窒素 原子または CHが好適である。

上記式 （ I ) 中、 R R²および R³はそれぞれ同一または異なって水素原 子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置 換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す。 ） を示す。

R R²および R³で表される 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげられる。

R'、 R²および R³で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と しては、 例えば、 上記 R⁷で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 などが用いられる。

R R ²および R ³で表される 「ァシル基」 としては、 例えば、 上記 R ⁷で表 される 「ァシル基」 などが用いられる。

R'、 R²および R³で表される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 上記 R⁷で表される 「置換基を有していてもよいヒドロキ シ基」 などが用いられる。

R R²および R³としては、 それぞれ同一または異なって （1) 水素原子、 (2)力ルポキシル基または C ,-₆アルコキシ一力ルポニルで置換されていても よい d ₆アルキル基、 （3) — ₆アルコキシ基、 （4) d— ₆アルコキシ—力 ルポニル基、 （5) カルボキシル基または （6) C_{6 14}ァリール基 （特にフエ二 ル） が好ましく、 （1) 水素原子、 （2) カルボキシル基または d- 6アルコキ シ一力ルポニルで置換されていてもよい C,-₆アルキル基、 （3) d- 6アルコ キシ基、 （4) 6アルコキシ一力ルポニル基または （5) カルボキシル基が より好ましい。

また、 R¹としては、 （1) 水素原子、 （2) ( i) カルポキシル， （ii) d- 6アルコキシ一力ルポニル， （iii) ヒドロキシまたは （iv) モノもしくは ジー d -₆アルキルを有していてもよい力ルバモイルから成る群から選ばれる 基で置換されていてもよい C,—₆アルキル基、 （3) C₆—, ₄ァリール基、 （4) (3, - 6アルコキシ基、 （5) C ₆アルコキシ—カルボ二ル基、 （6) カルポキ シル基、 （7) カルボキシルもしくは C,-₆アルコキシ—力ルポニルで置換さ れていてもよい C ,-₆アルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 または (8) Cい ₆アルコキシ一力ルポニルで置換されていてもよい C _{3 6}シクロアル キル基なども好ましい。

R²としては、 水素原子、 C】-₆アルキル基、 アルコキシ—カルボニル 基またはカルボキシル基なども好ましい。

R³としては、 水素原子が好ましい。

上記式 （ I ) 中、 R⁸は水素原子、 低級アルキル基で置換されていてもよい ヒドロキシ基を示す。

上記式 （ I ) 中、 R⁸で表される 「低級アルキル基で置換されていてもよい ヒドロキシ基」 の 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの C , - 6アルキル基などがあげられる。

R ⁸としては水素原子またはヒドロキシ基が好ましく、 特に水素原子が好ま しい。

本発明の化合物 （ I ) としては、 A r ¹および A r ²がそれぞれ （1) ハロゲ ン原子もしくは C,— ₆アルキルで置換されていてもよいフエニル基または（2) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個 のへテロ原子を含む 5ないし 8員の芳香族複素環基で、 B環が式

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z ¹および Z²はそれぞれヒドロ キシ基、 ォキソ基または C ,-₆アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 d - ₄アルキレン基を示す] で表される環で、 Xが結合手、 酸素原子または NHで、 Yが

( i ) d— ₆アルキレン基、

(ii) 一 (CH₂) ρ '0_、

(iii) - (CH₂) p 'NH -、

(iv) 一 (CH₂) p ¹ S—、

(v) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) q²0—、 (vi) 一 (CH,) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q ²NH—、

(vii) 一 (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) q²S -、

(viii) 一 (CH,) p ¹ C〇NH -、

(ix) - COO (CH₂) p 'O—、

(x) - C OO (CH₂) p 'NH―、

(xi) - C OO (CH₂) p ¹ S—、

(xii) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) q²0_、

(xiii) - (CH₂) q 'O (CH₂) Q ²NH—または

(xiv) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) q²S - ( p ¹は；！〜 6の整数を示し、 Q ¹ および q ²はそれぞれ 1〜3の整数を示す） で表される基で、 Aが窒素原子ま たは C R ⁷' (R ⁷'は水素原子、 ハロゲン原子、 — ₆アルキル基、 C ,_₆アル コキシ一力ルポニル基または力ルポ二ル基を示す） で、 R ¹が （1) 水素原子、 (2) ) カルボキシル， （ii) — ₆アルコキシ一力ルポニル， （iii) ヒ ドロキシまたは （iv) モノもしくはジ— C ,-₆アルキルを有していてもよい力 ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル 基、 （3) C _{E 14}ァリール基、 （4) ₆アルコキシ基、 （5) d— ₆アル コキシ一カルボニル基、 （6) 力ルポキシル基、 （7) 力ルポキシルもしくは C ,— ₆アルコキシ一カルボニルで置換されていてもよい C ,— ₆アルキルを有し ていてもよい力ルバモイル基、 または （8) C アルコキシ一カルボニルで 置換されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル基で、 R ²が水素原子、 d アル キル基、 C ₆アルコキシ一力ルポニル基または力ルポキシル基で、 R³が水素 原子で、 R⁸が水素原子またはヒドロキシル基である化合物が好ましい。

特に、 A r ¹および A r ²がフエニル基で、 B環が式

[式中、 Z'はメチン基を示し、 Zいおよび Z²'はメチレン基またはエチレン 基 （好ましくは、 エチレン基） を示す] で表される環で、 Xが結合手、 酸素原 子または NH (好ましくは、 結合手または酸素原子） で、 Yがー （CH₂) p ¹ NH- (p 'は 1〜6の整数を示す） で表される基で、 Aが CR⁷'' (R⁷''は 水素原子または C ,— _Bアルキル基を示す） で、 R¹が （1) 水素原子、 （2) 力 ルポキシルまたは Cい _Bアルコキシ一カルボニルで置換されていてもよい C ₆アルキル基または（3) C アルコキシ一カルボニルで置換されていてもよ い C ₆アルキルを有していてもよい力ルバモイル基で、 R²が水素原子で、 R ³が水素原子で、 R ⁸が水素原子である化合物が好適である。

より具体的には、

① 2— [6 - [3— [4一 （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] イミダゾ [ 1, 2— b] ピリダジン— 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン 酸ェチルまたはその塩（特に、ニフマル酸塩、ニコハク酸塩、 クェン酸塩など）、

② 2— [6 - [3— [4— （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン 酸またはその塩 （特に、 二水和物） 、

③ N— [6— [3— [4— (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 2—力ルポニル] グリシンェチルま たはその塩、

④ 2— [6— [3— [4— （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] — 3—メチルイミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2—ィル] — 2—メチ ルプロピオン酸ェチルまたはその塩 （特に、 二塩酸塩） 、

⑤ 2— [6 - [3— [4— (ジフエニルメチルァミノ） ピペリジノ] プロピル ァミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル] — 2—メチルプロピ オン酸ェチルまたはその塩、

©2— [6— [3— [4— （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] — 3—メチルイミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル] — 2—メチ ルプロピオン酸またはその塩、 および

⑦ N— [6 - [3— [4一 （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] 一 3—メチルイミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン— 2—カルボニル] ダリ シンまたはその塩などが好適である。

2. 化合物 （ 1') の説明

上記式中、 A r および A r ²'は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 基を示し、 A r ''と A r ²'は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していて もよい。

A r および A r ²'で表される芳香族炭化水素基としては、 例えば、 単環式 または縮合多環式芳香族炭化水素基が用いられる。 具体的には、 例えば、 フエ ニル、 トリル、 キシリル、 ビフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ィ ンデニル、 1—アントリル、 2—アントリル、 9—アントリル、 1—フエナン トリル、 2 _フエナントリル、 3—フエナントリル、 4一フエナントリルまた は 9 _フエナントリルなどの C₆-_I47リール基など（好ましくは、 フエニル、 トリル、 キシリル、 ビフエニル、 1 _ナフチルまたは 2 ^ナフチルなど、 特に 好ましくはフエニルなど） 6ないし 14員の単環式または縮合多環式芳香族炭 化水素基などが用いられる。

A r および A r ²'で表される芳香族炭化水素基としては、 例えば、 フエ二 ルなどの C ₆— , ₄ァリール基などが好ましい。

A r および A r ²'で表され芳香族炭化水素基の置換基としては、 例えば、 (0 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （ii) 低級ァ ルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどの C ,ー₃アルキレンジォキシ基など） 、 （iii) ニトロ基、 （iv) シァノ基、 （V) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 （vi) ハロゲン化されていても よい低級アルケニル基、 （vii) ハロゲン化されていてもよい低級アルキニル 基、 （viii) 低級シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの C₃— ₆シクロアルキル基など） 、 （ix) 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 （X) ハロゲン化されていてもよい 低級アルキルチオ基、 （xi) ヒドロキシ基、 （xii) アミノ基、 （xiii) モノ 一低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァ ミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノなどのモノー C ₆アルキルアミノ 基など） 、 （xiv) ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジ ェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノなどのジ _C ,一 6アルキル アミノ基など） 、 （XV) 5ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 モルホリノ、 ピ ペラジン一 1一ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1ーィルなど） 、 （xvi) 低 級アルキル—カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなどの (：，— 67 ルキルーカルボニル基など） 、 （xvii) 力ルポキシル基、 （xviii) 低級アル コキシ一力ルポニル基 （例えば、 メ卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニルなどの C , - 6アルコキシ一力ルポ ニル基など） 、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モ ノー低級アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカ ルバモイルなどのモノー C ,-₆アルキル一力ルバモイル基など） 、 （xxii) ジ 一低級アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチル 力ルバモイルなどのジー d- 6アルキル力ルバモイル基など） 、 （xxiii) ァリ 一ルー力ルバモイル （例えば、 フエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイル などの C₆—,。ァリール—力ルバモイルなど） 、 （xxiv) スルホ基、 （XXV) 低 級アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなど の C >— _fiアルキルスルホニル基など） 、 （xxvi) ァリール基 （例えば、 フエ二 ル、 ナフチルなどの Ce-,。ァリール基など） 、 （xxvii) ァリールォキシ基（例 えば、 フエノキシ、 ナフチルォキシなどの 。ァリールォキシ基など） 、 (xxviii) ァラルキルォキシ基 （例えば、 ベンジルォキシなどの〇₇-₁₆ァラル キルォキシ基など） 、 （xxviv) ォキソ基などが用いられる。

上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」 としては、 例えば、 1 ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有して いてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシルな どの ( , - 6アルキル基など） などが挙げられ、 具体例としては、 メチル、 フル ォロメチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 卜リク口ロメチル、 トリフル ォロメチル、 ェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 プロピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 プチル、 4， 4 , 4 一トリフルォロブチル、 イソブチル、 s ec—ブチル、 t er t—ブチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5 , 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6 , 6 _トリフルォ口へキシルなどが用いられる。

上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基」 および「ハロゲン化 されていてもよい低級アルキニル基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロ ゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していてもよい低級ァ ルケニル基 （例えば、 ビニル、 プロぺニル、 イソプロぺニル、 2—ブテン— 1 一ィル、 4 一ペンテン— 1 一ィル、 5—へキセン— 1ーィルなどの C ₂— ₆アル ケニル基など） および 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していてもよい低級アルキニル基 （例えば、 2—ブチン— 1—ィル、 4 _ぺンチン_ 1ーィル、 5—へキシン— 1ーィルなどの C ₂— ₆ァ ルキニル基など） などが用いられる。

上記 「置換されていてもよい低級アルコキシ基」 としては、 例えば、 1ない し 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 モノ—またはジ —低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 ジメチルァミノなどのモノ一またはジ一 C i - 6アルキルアミノ基など） または低級アルコキシ一カルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 ェトキ シカルボニルなどの C , - ₆アルコキシ一力ルポニル基など） を有していてもよ い低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボ キシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s ec—ブトキシ、 t er t—ブトキシなどの C , _ ₆アルコキシ基など） などが用いられる。

上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有してい てもよい低級アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピ ルチオ、 イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ、 イソブチルチオ、 s ec-ブチルチオ、 t er t -プチルチオなどの (：卜6アルキルチオ基など） などがあげられ、 具体例と しては、 メチルチオ、 フルォロメチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフル ォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、

4 , 4 , 4 一トリフルォロブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどが用い られる。

A r 'と A r ²'が隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成する場合の具体例 としては、 例えば、

[式中、 R ⁸は前記と同意義を示す。 ] などで表される縮合環基などが用いら れる。

A r および A r ²'としては、 それぞれ同一または異なって、 置換基を有し ていてもよい ₄芳香族炭化水素基が好ましく、置換基を有していてもよい フエニル基がより好ましい。 より具体的には、 A r および A r ²'としては、 それぞれ （1 ) ハロゲン原子もしくは アルキルで置換されていてもよい フエニル基などが好ましく、 特に無置換のフエニル基が好適である。

上記式中、 B '環は置換基を有していてもよい 6員の含窒素複素環を示す。

B '環で表される 6員の含窒素複素環としては、 例えば、 1個の窒素原子を 含み、 さらに、 例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などから選ばれた 1な いし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 6員の含窒素複素環などが用いら れる。 上記式 （ I ) においては、 B '環の窒素原子とその他の原子からそれぞ れ水素原子を 1個ずつ取り除いた 2価の基を形成することが好ましい。具体的 には、 例えば -N ' > 一 N ~ または

， _y

などの 6員の含窒素複素環基などが好ましい。

B'環で表される 6員の含窒素複素環の置換基としては、 例えば、 上記 A r ¹' および A r ²'で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置 換基」 と同様のものなどが用いられる。

B'環の好ましい具体例としては、 例えば、 式

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z 'および Z²"はそれぞれヒド ロキシ基、 ォキソ基または C ,-₆アルキル基で置換されていてもよいエチレン 基を示す。 ] で表される 6員環などが用いられる。

Z および Z ²'で示されるエチレン基の置換基である C i - ₆アルキル基とし ては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 sec-プチル、 tert -プチル、 ペンチル、 へキシルなどの直鎖状または分枝 状の C ,-₃アルキル基などが用いられる。

Z および Z ²'で表される 「ヒドロキシ基、 ォキソ基または C ,-₆アルキル基 で置換されていてもよいエチレン基」 として好ましくは、無置換のメチレン基、 無置換のエチレン基であり、 特に好ましくは無置換のエチレン基である。

B'環としてより好ましくは、 式

で表わされる 6員環などが用いられ、 特に、 式

などが好適である。

上記式中、 Xおよび Yは前記と同意義を示し、 前記と同様の好ましい基が用 いられる。

上記式中、 Aは前記と同意義を示し、 前記と同様の好ましい基が用いられる。 なかでも、 Aとしては、 窒素原子または CR⁷' (R⁷'は水素原子、 ハロゲン原 子、 — ₆アルキル基、 C】-_Rアルコキシ一カルボニル基またはカルボキシル基 を示す） が好ましく、 特に、 窒素原子または CHが好適である。

R¹'は、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基で置換された炭化水素 基を示す。

Rいで表される炭化水素基としては、 例えば、 上記 R ⁷で表される炭化水素 基と同様のものが用いられる。 なかでも、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチルなどの C ^ 6アルキル基 などが好ましく、 特に、 イソプロピル基が好適である。

Rいで表される炭化水素基の置換基である 「エステル化されていてもよい力 ルポキシル基」 としては、 式一 COOR¹¹ (式中、 R¹¹ ま水素原子または置 換されていてもよい炭化水素基を示す。 ） で表される基などが用いられる。

R ¹¹で示される置換されていてもよい炭化水素基としては、 例えば、 上記 R ⁷で表される置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のものが用いられ る。 なかでも、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 s e c— プチル、 t e r t —ブチルなどの C ^ 6アルキル基が好ましく、 特に、 ェチル 基が好適である。

該 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」 としては、 例えば、 C アルキル基などでエステル化されていてもよい力ルポキシル基などが好ま しい。

R¹'としては、 例えば、 カルボキシルまたは C ₆アルコキシ—カルボニル (特に、 エトキシカルポニルなど） などで置換されていてもよい C ,-₆アルキ ル基などが好ましく、 特に、 カルボキシルジメチルメチル基、 エトキシカルポ ニルジメチルメチル基などが好適である。

上記式中、 R²および R³は前記と同意義を示し、 前記と同様の好ましい基が 用いられる。 上記式中、 R⁸は前記と同意義を示し、 前記と同様の好ましい基が用いられ る。

本発明の製造法の目的化合物 （ 1 ') としては、 A r ''および A r ²'がそれぞ れハロゲン原子もしくは C ₆アルキルで置換されていてもよいフエニル基で、 B'環が式

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z および Z²"はそれぞれヒド ロキシ基、 ォキソ基または C アルキル基で置換されていてもよいエチレン 基を示す] で表される環で、

Xが結合手、 酸素原子または NHで、

Yが ：

( i ) C,— ₆アルキレン基、

(ii) - (CH₂) p 'Ο -

(iii) 一 (CH₂) ρ 'ΝΗ - (iv) 一 (CH₂) p'S

(v) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) q²〇一、

(vi) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q ²NH -

(vii) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q ²S -

(viii) ― (CH₂) p ¹ CONH - (ix) -COO (CH₂) p 'O—

(x) -COO (CH₂) p'NH -

(xi) -COO (CH₂) p'S-,

(xii) - (CH₂) q Ό (CH₂) Q²0—、

(xiii) 一 (CH₂) q 'O (CH₂) Q ²NH—または

(xiv) - (CH₂) q 'O (CH₂) q²S - ( p ¹は 1〜 6の整数を示し、 Q ¹ および はそれぞれ 1〜3の整数を示す） で表される基で、 Aが窒素原子または CR⁷' (R⁷'は水素原子、 ハロゲン原子、 — ₆アルキル 基、 C ,— アルコキシ一カルボニル基またはカルボ二ル基を示す） で、

R がカルボキシルまたは C , アルコキシ一カルボニルで置換されていても よい C ₆アルキル基で、

R²が水素原子、 C, -₆アルキル基、 d- 6アルコキシ一カルボニル基または力 ルポキシル基で、 R³が水素原子で、 R⁸が水素原子またはヒドロキシ基である 化合物が好ましい。

特に、 A r および A r ²'がフエニル基で、 B'環が式 または ~N —

で表される環で、 Xが結合手または酸素原子で、

Yがー （CH₂) p 'ΝΗ- (ρ'は：！〜 6の整数を示す） で表される基で、 Αが CR⁷'' (R ⁷''は水素原子または d— ₆アルキル基を示す） で、

R がカルボキシルまたは C ₆アルコキシ一力ルポニルで置換されていても よい C ₆アルキル基、

R ²が水素原子で、 R ³が水素原子で、 R ⁸が水素原子である化合物が好適であ る。

さらには、 A r 'および A r ²がフエニル基、 B環が

Xが酸素原子、 Yがプロピルァミノ、 R ⁸が水素原子、 Aが CH R¹が力ルポ キシルジメチルメチル基、 R²および R³が水素原子である化合物 （特に、 2水 和物などの水和物） 、 および

A r ¹および A r ²がフエニル基、 B環が

Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ、 R ⁸が水素原子、 Aが CH R¹がェトキ シカルポニルジメチルメチル基、 R ²および R ³が水素原子である化合物（特に、 2フマル酸塩などのフマル酸塩） が好ましい。

3. 化合物 （ I") の説明

上記式 （ 1 ") 中、 Rは水素原子またはェチル基を示す。 Rとしては、 水素 原子が好ましい。

化合物 （ 1") の水和物としては、 例えば、 1ないし 5個の H₂〇を含む水和 物が用いられ、 なかでも二水和物が好ましい。

化合物 （ 1") のコハク酸塩としては、 例えば、 1ないし 2個のコハク酸と の塩が用いられ、 なかでもニコハク酸塩が好ましい。

化合物 （ 1") のクェン酸塩としては、 例えば、 1ないし 2個のクェン酸と の塩が用いられ、 なかでも一クェン酸塩が好ましい。

化合物 （ 1") のコハク酸塩またはクェン酸塩は、 無水物、 水和物のいずれ であってもよい。 化合物 （ 1") のコハク酸塩またはクェン酸塩の水和物とし ては、 例えば、 1ないし 5個の H₂0を含む水和物が用いられる。

化合物 （ 1") のコハク酸塩またはクェン酸塩としては、 無水物が好適であ る。

本発明の化合物 （ 1") は、 Rが水素原子である場合は水和物であることが 好ましく、 Rがェチル基である場合はニコハク酸塩またはクェン酸塩であるこ とが好ましい。 本発明の化合物としては、 特に、

① 2— [6— [3— [4— （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] イミダゾ [1, 2 _b] ピリダジン— 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン 酸 二水和物、

② 2— [6 - [3— [4— (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2 _ィル] 一 2 _メチルプロピオン 酸ェチル ニコハク酸塩、 および

③ 2— [6— [3— [4一 （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] イミダゾ [ 1， 2 _b] ピリダジン— 2 _ィル] 一 2—メチルプロピオン 酸ェチル クェン酸塩が好適である。 また、 ① 2— [6 - [3— [4— (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロ ピルァミノ] 一 3—メチルイミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル] ― 2—メチルプロどオン酸 （化合物 （ l a) ) またはその塩、

② N— [6— [3— [4— (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピルアミ ノ] — 3—メチルイミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2—カルボニル] ダリ シン （化合物 （ l b) ) またはその塩なども好ましく用いられる。

化合物 （ I a) または （ I b) の塩としては、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩 酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸など） との塩、 あるいは有機酸 （例えば、 酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸など） との塩などが 用いられる。 さらに、 これらの化合物が置換基としてカルボン酸などの酸性基 を有している場合、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアル力リ土類金属など、またはアン モニァなど） または有機塩基 （例えば、 トリェチルァミンなどのトリー d-₃ アルキルァミン） との塩を形成してもよい。

化合物 （ I a) 、 （ l b) またはその塩は、 無水物または水和物のいずれで あってもよい。 化合物 （ I a) 、 （ l b) またはその塩の水和物としては、 例 えば、 1ないし 5個の H₂0を含む水和物が用いられ、 なかでも二水和物が好 ましい。

4. プロドラッグについて

上記した化合物 （ 1 ) 、 （ Γ) 、 （ I") 、 ( l a) , ( l b) またはその 塩 （以下、 本発明の化合物と略記する） のプロドラッグは、 生体内における生 理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして本発明の化合物に変化す る化合物、胃酸等により加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化 合物であってよい。

本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のァミノ基がァシ ル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 本発明の化合物のァミノ基が エイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 （5—メチル 一 2—ォキソ— 1， 3 —ジォキソレン一 4—ィル） メトキシカルボニル化、 テ トラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロイルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物など） ；本発明の化合物の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 本発明の化合物の水酸基 がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル 化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合 物など） ；本発明の化合物の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化 合物 （例、 本発明の化合物のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルェ ステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルポニルォキシェチルエステ ル化、 フタリジルエステル化、 （ 5—メチル _ 2 _ォキソ— 1， 3—ジォキソ レン— 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチル エステル化、 メチルアミド化された化合物など） 等が挙げられる。 これらの化 合物は自体公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。 また、 本発明の化合物のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の 開発」第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的 条件で、 本発明の化合物に変化するものであってもよい。

5 . 化合物 （ I ) 、 （ I ") 、 （ l a ) 、 （ l b ) またはその塩の製造法につ いて

化合物 （ I ") 、 （ l a ) および （ l b ) を含む化合物 （ I ) またはその塩 の製造法を述べる。

化合物 （ I ) またはその塩は、

(A) 式

[式中、 Q ¹は脱離基を、 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表され る化合物またはその塩と式

[式中、 Q ²は脱離基を、 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表され る化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。

Q 'で表される脱離基としては、 例えばナトリウム、 カリウムなどのアル力 リ金属などが用いられる。；また、 Q ¹は水素原子であってもよい。

Q ²で表される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 C ₆ - ,。ァリ一ルスルホニルォキシ基 （例えばベンゼンスル ホニルォキシ、 p—トリルスルホニルォキシなど） 、 C , - ₄アルキルースルホ ニルォキシ基 （例えば、 メタンスルホニルォキシなど） などが用いられる。 本反応において、 化合物 （Π Γ) またはその塩 1モルに対して化合物 （Ι Ι') またはその塩を、 通常約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルを 用いる。

本反応は、 通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、 該塩基としては、 例え ば、 水素化ナトリウム， 水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、 ナトリウ ムメトキシド， ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、 水酸 化ナトリウム， 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、 炭酸ナトリウム， 炭酸力リウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。

さらに、 本反応は、 メタノール， エタノールなどのアルコール類、 ジォキサ ン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン， トルエン， キシレンな どの芳香族炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 Ν， Ν—ジメチル ホルムアミド， Ν， Ν—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 ジメチルスル ホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。

反応温度は、 通常約 1 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5 0ないし約 1 0 0 °Cである。

反応時間は、 通常約 3 0分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1ないし約 6時 間である。

また、 化合物 （ I ) またはその塩は

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを 反応させることにより製造することができる。

本反応において、 化合物 （Π Γ) またはその塩 1モルに対して化合物 （IV) またはその塩を、 通常約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルを 用いる。 本反応は、 通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、 該塩基としては、 例えば水素化ナトリゥム、 水素化力リゥムなどの水素化アル力リ金属、 ナトリ ゥムメトキシド、 ナトリゥムエトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、 水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属、 炭酸ナトリゥム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。

さらに、 本反応は、 メタノール， エタノールなどのアルコール類、 ジォキサ ン， テトラヒドロフランなどのェ一テル類、 ベンゼン， トルエン， キシレンな どの芳香族炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N , N—ジメチル ホルムアミド， N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミ ド類、 ジメチルスル ホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。 反応温度は、 通常約 1 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5 0ないし約 1 0 0 °Cである。

反応時間は、 通常約 3 0分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1ないし約 6時 間である。

また、 化合物 （ I ) またはその塩は

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを 反応させることにより製造することができる。

本反応において、 化合物 （vr ) またはその塩 1モルに対して化合物 （V) またはその塩を、 通常約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルを 用いる。

本反応は、 通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、 該塩基としては、 例え ば、 水素化ナトリウム， 水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、 ナトリウ ムメトキシド， ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、 水酸 化ナトリウム， 水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属、 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。

さらに、 本反応は、 メタノール， エタノールなどのアルコール類、 ジォキサ ン， テトラヒドロフランなどのェ一テル類、 ベンゼン， トルエン， キシレンな どの芳香族炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N， N—ジメチル ホルムアミド， N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 ジメチルスル ホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。 反応温度は、 通常約 1 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5 0ないし約 1 0 0 °Cである。

反応時間は、 通常約 3 0分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1ないし約 6時 間である。

また、 化合物 （ I ) またはその塩は

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを 反応させることにより製造することができる。

本反応において、 化合物 （VI ) またはその塩 1モルに対して化合物 （VI I) またはその塩を、 通常約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルを 用いる。

本反応は、 通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、 該塩基としては、 例え ば、 水素化ナトリウム， 水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、 ナトリウ ムメトキシド， ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、 水酸 化ナトリゥム， 水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属、 炭酸ナトリゥム， 炭酸力リゥムなどのアル力リ金属炭酸塩などが用いられる。

さらに、 本反応は、 メタノール， エタノールなどのアルコール類、 ジォキサ ン， テトラヒドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン， トルエン， キシレンな どの芳香族炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N , N—ジメチル ホルムアミド， N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 ジメチルスル ホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。 反応温度は、 通常約 1 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5 0ないし約 1 0 0 °Cである。

反応時間は、 通常約 3 0分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1ないし約 6時 間である。

さらに、 化合物 （ I ) またはその塩は、

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを 反応させることにより製造することができる。

本反応において、 化合物 （VI I I ) またはその塩 1モルに対して化合物 （VI I ) またはその塩を、 通常約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルを 用いる。 ，

さらに、 本反応は、 メタノール， エタノールなどのアルコール類、 ジォキサ ン， テトラヒドロフランなどのェ一テル類、 ベンゼン， トルエン， キシレンな どの芳香族炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 Ν， Ν—ジメチル ホルムアミド， Ν， Ν—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 ジメチルスル ホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。 反応温度は、 通常約 1 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5 0ないし約 1 0 o °cである。

反応時間は、 通常約 3 0分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1ないし約 6時 間である。

かくして得られた本発明の化合物は、遊離体の場合定法に従って塩にするこ とかでき、また塩を形成している場合は定法に従って遊離体またはその他の塩 にすることができる。 得られた化合物が無水物である場合、 水と接触させるこ とによって水和物とすることができる。

化合物（ I )に含まれる本発明の化合物（ I ")の水和物、および化合物（ I ") のコハク酸塩またはクェン酸塩は、 具体的には、

( 1) 式 Η— 0-( ,N-CH₂CH₂CH₂NH-Q' (II")

[式中、 Q'は脱離基を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

[式中、 Rおよび Q²は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその 塩とを反応して得られる化合物 （ 1") またはその塩を水と接触させるか、 ま たは

(2) 化合物 （ 1") の遊離体とコハク酸またはクェン酸とを反応させること によって製造することができる。 反応条件は、 上記した化合物 （ I ) またはそ の塩の製造法と同様である。 かくして得られた本発明の化合物またはその塩は、 公知の手段、 例えば溶媒 抽出、 液性変換、 転溶、 塩析、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどによつ て単離精製することができる。本発明の化合物またはその塩が光学異性体を含 む場合は通常の光学分割手段により、 R体、 S体に分割することもできる。 化合物 （I) 、 （ l a) または （ l b) の塩としては、 例えば、 無機塩 （例 えば、 塩酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸など） との塩、 あるいは行有機酸 （例 えば、 酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 篠酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸など） と の塩などが用いられる。 さらに、 化合物 （ I ) 、 （ l a) または （l b) が置 換基としてカルボン酸などの酸性基を有している場合、 無機塩基 （例えば、 ナ トリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ金属もしくは アルカリ土類金属など、 またはアンモニアなど） または有機塩基 （例えば、 ト リエチルァミンなどのトリー C ,—₃アルキルァミン）との塩を形成してもよい。 次に、 本発明の化合物の原料化合物 (n，) 、 （ir)、 (iir) 、 (m")、 (iv) ないし （VIII) またはそれらの塩の製造法を述べる。 これらの原料化合物の塩 としては、 化合物 （ I ) の塩と同様のものが用いられる。

原料化合物 （ιι') 、 （ΙΓ)および （IV) またはそれらの塩は、 例えば、 ジャ ーナル ォブ メデイシナルケミストリー （ J . Me d. C h em. ) 32巻、 583頁（1 989年） に記載の方法またはそれに準じた方法により合成でき る。

原料化合物 （ΙΙΓ) 、 （IIP)またはその塩は、 例えばジャーナル ォブ ォ ルガニックケミストリ一 （J. O r g. Ch em. ) 39巻、 2 143頁 （1 974年） に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。

原料化合物 （V) またはその塩は、 例えば、 特開昭 62 - 2739などに記 載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。

原料化合物 （VI) および （VIII) またはそれらの塩は、 例えば、 特開平 3— 223287などに記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。 原料化合物 （VII) またはその塩は、 例えば、 ジャーナル ォブ メデイシ ナルケミストリ一 （J. Me d. Ch em. ) 38巻、 2472頁 （1 995 年） に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。

かくして得られたこれらの原料化合物またはその塩は、公知の手段、例えば、 溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 塩析、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどに よつて単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物の まま次の工程の原料として供されてもよい。

また、 前記本発明の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化 合物が置換基としてアミノ基， カルボキシル基， ヒドロキシル基を有する場合、 これらの基にぺプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入さ れたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより 目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル、 置換基を有していてもよい、 C ₆アルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど） フ ェニルカルボニル、 C _fiアルキル一ォキシカルボニル （例えば、 メトキシカ ルポニル、 エトキシカルボニルなど） 、 フエニルォキシカルボニル、 C ₇ - , ₀ ァラルキル一力ルポニル （例えば、 ベンジルカルポニルなど） 、 トリチル、 フ 夕ロイルまたは N N—ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。 これらの 置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C _sアルキル—カルボニル （例えば、 メチルカルポニル、 ェチルカルボニル、 ブチルカルボニルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3 個程度である。

力ルポキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 C 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n— プチル、 ter t—ブチルなど） 、 フエニル、 トリチルまたはシリルなどが用いら れる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 C アルキル一力ルポニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニル、 ブチルカルボニルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換 基の数は 1ないし 3個程度である。

ヒドロキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 C , - ₆アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n— ブチル、 ter t—ブチルなど） 、 フエニル、 C ₇ - ,。ァラルキル （例えば、 ベンジ ルなど） 、 ホルミル、 — 6アルキル一力ルポニル （例えば、 ァセチル、 ェチ ルカルボニルなど） 、 フエニルォキシカルボニル、 ベンゾィル、 C ₇— ,。ァラル キル一力ルポニル （例えば、 ベンジルカルポニルなど） 、 ピラニル、 フラニル またはシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C , - ₆アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピルなど） 、 フエニル、 C ₇— ,。ァラルキル （例えば、 ベンジ ルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。 また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が 用いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラ ジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥム フルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。

6. 化合物 （Γ) またはその塩の製造法について

本発明の製造法によれば、 式

[式中、 Q'は脱離基を、 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表され る化合物またはその塩と式 ：

¹¹⁾

[式中、 Q²は脱離基を、 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表され る化合物またはその塩とを溶媒中または （および）塩基の存在下で反応させる ことにより化合物 （ 1') またはその塩を製造することができる。

Q¹で表される脱離基としては、 例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム などのアルカリ金属などが用いられる。 また、 Q¹は水素原子であってもよい。

Q²で表される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 C₆-,。ァリールスルホニルォキシ基 （例えば、 ベンゼンス ルホニルォキシ、 p _トリルスルホニルォキシなど） 、 ₄アルキルースル ホニルォキシ基 （例えば、 メタンスルホニルォキシなど） などが用いられる。 本発明の製造法に用いられる溶媒としては、 例えば、 非プロトン性の高沸点 溶媒などが用いられる。 該高沸点溶媒の沸点は、 例えば、 約 90°Cないし約 2 20°C、 好ましくは約 1 10°Cないし約 1 60°Cである。 該溶媒としては、 例えば、

(1) ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、

(2) ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、

(3) ァセトニトリルなどの二トリル類、

(4) N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1 - メチル -2-ピロリ ドンなどの直鎖状あるいは環状アミド類、

( 5 ) ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、

(6) スルホランなどの環状スルホン類、

(7) ジクロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、

(8) イミダゾール、 2-メチルイミダゾール、 ピリジンなどのァゾ一ル類など が用いられる。 なかでも、 1-メチル -2-ピロリ ドンなどの環状アミド類、 ジメ チルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどの環状スルホン類な どが好ましく、 なかでも、 1-メチル -2-ピロリ ドンなどの環状アミド類、 ジメ チルスルホキシドなどのスルホキシド類が好ましく、 特に、 ジメチルスルホキ シドなどのスルホキシド類が好適である。 また、 溶媒としては、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類なども使用することが可能である。

本発明の製造法に用いられる塩基としては、 例えば、

( 1) 水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、

(2) ナトリウムメ卜キシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tert-ブ トキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、

(3) 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、

(4) 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸 塩などが用いられる。 なかでも、 炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどのアル力 リ金属炭酸塩が好ましく、 特に炭酸ナトリゥムが好適である。

本反応は、 溶媒中、 かつ塩基の存在下で行うことが好ましい。

さらに、 本反応は反応を促進するための添加剤を用いることもできる。 該添 加剤として、 例えば、 硫酸マグネシウム、 塩化亜鉛、 塩化第一銅、 フッ化カリ ゥム、 塩化リチウムなどが用いられる。 本反応において、 化合物 （III) またはその塩 1モルに対して、 化合物 （II) またはその塩を、通常約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルを 用いる。

また、 本反応を塩基 （特に、 炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩） の 存在下で行うことによって、 塩基非存在下での反応に比べて、 化合物 （II) ま たはその塩の使用量を減らすことができる。例えば、本反応を塩基の存在下で 行う場合、 化合物 （III) またはその塩 1モルに対して、 化合物 （Π) または その塩を、 通常約 1. 0ないし約 2. 0、 好ましくは約 1. 0ないし約 1. 7、 特に好ましくは約 1. 5モルを用いる。

本反応において、 溶媒は、 化合物 （Π) またはその塩 1 gに対して、 通常 0 m 1 (無溶媒） 〜約 1 0m 1、 好ましくは、 通常約 3 m 1〜約 5 m 1使用する。 本反応において、 塩基は、 化合物 （II) またはその塩 1モルに対して、 通常 約 0. 5モル〜約 5モル、 好ましくは、 通常約 1モル〜約 2モル使用する。 本反応において、 反応を促進するための添加剤は、 化合物 （Π) またはその 塩 1モルに対して、 通常約 0. 05モル〜約 0. 25モル、 好ましくは、 通常 約 0. 1モル〜約 0. 1 5モル使用する。

反応温度は、 通常約 10ないし約 200°C,好ましくは約 100°C〜約 18 0°C、 最も好ましくは約 1 10ないし約 160°Cである。

反応時間は、通常約 30分ないし約 30時間、好ましくは約 30分ないし約 24時間、 最も好ましくは約 1ないし約 6時間である。

また、 本反応は、 不活性ガス （例えば、 窒素ガス、 アルゴンガスなど） など を通じながら行うこともできる。

特に、 A r および A r ²'がフエニル基、 B'環が

Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R ⁸が水素原子、 Aが CH、 R''がカル ボキシルジメチルメチル基、 R²および R³が水素原子である化合物 （ 1，） ま たはその塩を製造する場合、溶媒としてはジメチルスルホキシドなどが、塩基 としては炭酸ナトリゥムなどが好ましい。

また、 A r ''および A r ²'がフエニル基、 B'環が

Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R ⁸が水素原子、 Aが CH、 R¹'がエト キシカルボニルジメチルメチル基、 R ²および R ³が水素原子である化合物 ( ) またはその塩を製造する場合、 溶媒としては 1一メチル— 2—ピロリ ドンまたはジメチルスルホキシドなどが、塩基としては炭酸ナトリゥムなどが 好ましい。

さらに、 本反応は、 ハロゲン化アルカリ金属の存在下で反応させることもで きる。 ハロゲン化アルカリ金属としては、 例えば、 塩化ナトリウム、 フッ化ナ トリウム、 臭化ナトリウムなどが用いられ、 特に、 臭化ナトリウムが好適であ る。 このように、 ハロゲン化アルカリ金属を添加すること:によって、 目的化合 物の収率を向上させることができる。

特に、 A r および A r ²'がフエニル基、 B'環が

Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R ⁸が水素原子、 Aが CH、 R¹'がカル ポキシルジメチルメチル基、 R²および R³が水素原子である化合物 （ 1') ま たはその塩を製造する場合、 溶媒としてはジメチルスルホキシドなどが、 塩基 としては炭酸ナトリゥムなどが、ハロゲン化アル力リ金属としては臭化ナトリ ゥムなどが用いられる。

本反応にハロゲン化アルカリ金属を用いる場合、八ロゲン化アル力リ金属は、 化合物 （II) またはその塩 1モルに対して、 通常約 0. 05モル〜約 0. 25 モル、 好ましくは、 通常約 0. 1モル〜約 0. 1 5モル使用する。

かくして得られた化合物 （ 1') は、 遊離体の場合定法に従って塩にするこ とかでき、また塩を形成している場合は定法に従って遊離体またはその他の塩 にすることができる。 化合物 （ 1') またはその塩は、 公知の手段、 例えば溶 媒抽出、 液性変換、 転溶、 塩析、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどによ つて単離精製することができる。 化合物 （ 1') またはその塩が光学異性体を 含む場合は通常の光学分割手段により、 R体、 S体に分割することもできる。 次に、 化合物 （ 1 ') またはその塩の製造に用いられる原料化合物 （Π) な いし （III) またはそれらの塩の製造法を述べる。

化合物 （ 1') 、 (II) および （III) の塩としては、 例えば、 無機塩 （例え ば、 塩酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸など） との塩、 あるいは有機酸 （例えば、 酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェ ン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸など） との塩 などが用いられる。 さらに、 これらの化合物が置換基としてカルボン酸などの 酸性基を有している場合、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシ ゥム、 マグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属など、 また はアンモニアなど） または有機塩基 （例えば、 トリェチルァミンなどのトリ— d— ₃アルキルァミン） との塩を形成してもよい。

化合物 （ ) がその分子内にエステル基を有する場合は定法により加水分 解してそのカルボン酸に変換することができ、また分子内にカルボン酸基を有 する場合は定法によりエステル化して、そのエステル体に変換することもでき る。

原料化合物 （II) またはそれらの塩は、 例えば、 ジャーナル ォブ メディ シナルケミストリ一 （J . Me d. Ch em. ) 32巻、 5 8 3頁 （1 989 年） に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。

原料化合物 （ΙΠ) またはその塩は、 例えばジャーナル ォブ オルガニッ クケミストリ一 （J . O r g. Ch em. ) 3 9巻、 2 143頁 （1 9 74年） に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。

かくして得られた原料化合物またはその塩は、 公知の手段、 例えば、 溶媒抽 出、 液性変換、 転溶、 塩析、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどによって 単離精製することができるが、 単離 ·精製することなく反応混合物のまま次の 工程の原料として供されてもよい。 また、 前記本発明の各反応および原料化合物合成の各反応において、 原料化 合物が置換基としてアミノ基， カルボキシル基， ヒドロキシ基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入さ れたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより 目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基、 カルボキシル基の保護基、 ヒドロキシ基の保護基として は、 前記と同様のものが用いられる。

また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が 用いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラ ジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥム フルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。 化合物 （ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、 優れた抗アレルギ —作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF (血小板活性化因子） 作用、 好酸球化学遊走抑制作用などを有しており、 かつ毒性が低い （急性毒性： L D 5 o>2 g/kg) ので、 哺乳動物 （例えば、 ヒト， マウス， ィヌ， ラット， ゥシ など） に対して安全な抗アレルギー剤として使用できる。 さらに、化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、抗ヒスタミン作用と共に好酸球化 学遊走抑制作用を併有し、 前記哺乳動物における湿疹 ·皮膚炎、 接触性皮膚炎、 搔痒、 乾燥性皮膚炎、 急性蓴麻疹、 痒疹などのアレルギー性皮膚疾患や、 アト ピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患などの治療または予防に用いることがで さる。

化合物 （ 1") の水和物は、 化合物 （ 1") の無水物に比べ、 より優れた安定 性を有している。

化合物 （ 1") のコハク酸塩またはクェン酸塩は、 例えば、 化合物 （ 1") の フマル酸塩などに比べて、 より優れた安定性を有している。

化合物 （ ) またはその塩、 化合物 （ 1") の水和物あるいは化合物 （1") のコハク酸塩またはクェン酸塩、 化合物 （ I a) ， （ l b) もしくはその塩、 またはそのプロドラッグは、 優れた抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗 炎症作用、 抗 PAF (血小板活性化因子） 作用、 好酸球化学遊走抑制作用など を有しており、 かつ毒性が低い （急性毒性： LD₅„〉2 gZkg) ので、 哺乳動 物 （例えば、 ヒト， マウス， ィヌ， ラット， ゥシなど） に対して安全な抗ァレ ルギ一剤として使用できる。 さらに、 化合物 （ I ) またはその塩は、 抗ヒス夕 ミン作用と共に好酸球化学遊走抑制作用を併有し、前記哺乳動物における慢性 蓴麻疹， アトピー性皮膚炎， アレルギー性鼻炎， アレルギー性結膜炎， 過敏性 肺臓炎などのアレルギー性疾患、湿疹，疱疹性皮膚炎，乾癬などの皮膚疾患（特 に、 アレルギー性皮膚疾患） 、 好酸球性肺炎 （P I E症候群） ， 慢性閉塞性肺 疾患 （COPD) , 喘息などの呼吸器疾患などの治療または予防に用いること ができる。 なかでも、 喘息、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性蓴 麻疹またはアトピー性皮膚炎などの予防 ·治療剤として有用である。

さらに、 化合物 （ I) もしくはその塩、 化合物 （ もしくはその塩、 化 合物 （ 1") の水和物あるいは化合物 （ 1") のコハク酸塩またはクェン酸塩、 またはそのプロドラッグは、 鼻腔抵抗上昇、 くしゃみ、 鼻汁分泌、 花粉症、 上 気道過敏症などの予防 ·治療剤としても有用である。

これらの予防 ·治療剤の投与経路は経口、 非経口のいずれでもよい。

本発明で用いられる製剤は、 活性成分として、 化合物 （ I ) またはその塩、 化合物 （ 1') またはその塩、 化合物 （ 1") の水和物あるいは化合物 （1") の コハク酸塩またはクェン酸塩、 またはそのプロドラッグ （以下、 本発明の化合 物と略記する） 以外の他の医薬成分を含有していてもよい。

このような医薬活性成分としては、 例えば抗喘息剤 （例えば、 テオフィリン、 プロ力テロ一ル、 ケトチフェン、 ァゼラスチン、 セラトロダストなど） 、 抗ァ レルギ一剤 （例えば、 ケトチフェン、 テルフエナジン、 ァゼラスチン、 ェピナ スチンなど） 、 抗炎症剤 （例えば、 ジクロフェナクナトリウム、 イブプロフエ ン、 インドメ夕シンなど） 、 抗菌剤 （例えば、 セフィキシム、 セフジ二ル、 ォ フロキサシン、 トスフロキサシンなど） 、 抗真菌剤 （例えば、 フルコナゾール、 ィトラコナゾ一ルなど） などが挙げられる。 これらの成分は本発明の目的が達 成される限り特に限定されず、 適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形 の具体例としては、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤 （マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロ ップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏、 点眼剤などが用いられる。 こ れらの製剤は常法 （例えば日本薬局方記載の方法など） に従って調製される。 本発明の製剤において、本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相 違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし約 1 0 0重量％、 好ましく は約 0 . 1ないし約 5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5ないし約 2 0重量％ 程度である。

具体的には、 錠剤の製造法は、 医薬品をそのまま、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤 もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法 で顆粒とした後、 滑沢剤などを加え、 圧縮成型するかまたは、 医薬品をそのま ま、 または賦形剤、 結合剤、 崩壊剤もしくはそのほかの適:当な添加剤を加えて 均等に混和したものを、 直接圧縮成型して製するか、 またはあらかじめ製した 顆粒にそのまま、 もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型 しても製造することもできる。 また、 本剤は、 必要に応じて着色剤、 矯味剤な どを加えることができる。 さらに、 本剤は、 適当なコーティング剤で剤皮を施 すこともできる。

注射剤の製造法は、 医薬品の一定量を、 水性溶剤の場合は注射用水、 生理食 塩水、 リンゲル液など、 非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、 懸濁もし くは乳化して一定量とするか、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に密 封して製することができる。

経口用製剤担体としては、 例えば、 デンプン、 マンニット、 結晶セルロース、 カルポキシメチルセルロースナトリゥムなどの製剤分野において常用されて いる物質が用いられる。 注射用担体としては、 例えば、 蒸留水、 生理食塩水、 グルコース溶液、 輸液剤などが用いられる。 その他、 製剤一般に用いられる添 加剤を適宜添加することもできる。

これらの製剤の投与量は、 年令， 体重， 症状， 投与経路， 投与回数などによ り異なるが、 例えば、 成人の喘息患者に対して、 1日当たり有効成分 （本発明 の化合物） に換算して通常約 0. 1ないし約 1 00mgZkg、 好ましくは約 1な いし約 5 Omg/kg,より好ましくは約 1ないし約 1 Omg/kgを 1日 1または 2 回に分割して経口投与するのがよい。 以下において、 参考例、 実施例、 製剤例および実験例により本発明をより具 体的にするが、 この発明はこれらに限定されるものではない。

実施例および参考例における目的物を含む画分の検出は、 TL C (Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行われた。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメルク （Merck) 社製の 60 F₂

₅₄を、 検出法として UV検出器を採用した。

粉末 X線回折分析は次のようにして測定した。

RINT 1100(理学）測定器を用いて、 試料を XRPD パターン測定のために石英 (0散乱）の試料ホルダーに入れた。 CuX線管源、第一ビームモノクロメータ一お よび位置検出器 (PSD)を具備した粉末回折計を使用した。 入射ビームを 1。発散 スリツトを使用して平行にした。 X線管源を 40KV および 40mA に設定し、 CuK _{a l} 放射線を試料に照射した。 XRPD デ一夕を 3-35 において 6.000° /min の速度で測定した。 最も顕著なピークを 100%として、 それに対して 30%以上に 達する X線ピークを表示した。

〔実施例 A：化合物 （ I ) 〕

実施例 1 A

6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロポキシ] [1， 2, 4]トリアゾ 口 [1, 5- b]ピリダジン 二塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパノール 466mg を乾燥テトラヒ ドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 173mg を加えて 30 分間加熱還流した。 冷後、 6 -クロ口 [1, 2， 4] 卜リアゾロ [1, 5 - b]ピリダジン 268mg を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶 出した。 目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 10ml に溶かし、 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液 0.7ml を加えて得られる結晶を 95%含水エタノールから再結晶 して標記化合物 413mg を得た。

融点 251-253 °C

元素分析値： C₂₅H₃₍₎N_fi0Cl₂ として

計算値 (%) ： C, 59.88 ； H, 6.03 ； N, 16.76

実測値 （％) ： C, 59.76 ； H, 6.09 ； N, 16.80

実施例 2 A

6-[3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロボキシ] [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 390mg を乾燥テトラ ヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム ter卜ブトキシド 127mg を加えて 30分間加熱還流した。 冷後、 6-クロ口 [1, 2,4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 215mg を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：卜リエチル ァミン（95:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めてエタノール 10ml に 溶かし、 フマル酸 93mg を加えて結晶化させ、 エタノールから再結晶して標記 化合物 218mg を得た。

融点 157-159 °C

元素分析値： CsoHss sO, として

計算値 (%) ： C, 64.39 ； H, 5.94 ； N, 12.51

実測値 (%) ： C, 64.16 ； H, 5.71 ； N, 12.32

実施例 3 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロポキシ ] -7-イソプロピル [1, 2,4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造

4 -（ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパノール 466mg を乾燥テトラヒ ドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム ter卜ブトキシド 173mg を加えて 30 分間加熱還流した。 冷後、 6 -クロ口- 7 -イソプロピル [1 , 2, 4]トリァゾロ [1， 5 - b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタ ノ一ル（10 : 1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール 10mlに溶か し、 1N 塩酸 3ml を加えて減圧下濃縮し得られる結晶を酢酸ェチルから再結晶 して標記化合物 582mg を得た。

融点 Π7 °C

元素分析値： C_{2 8}H_{3 6}N₆0C 1 ₂ として

計算値 (%) ： C, 59. 89 ； H, 6. 82 ； N, 14. 97

実測値 (%) ： C, 59. 47 ； H, 6. 89 ； N, 14. 45

実施例 4 A

6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロポキシ ] -7-ィソプロピル [1， 2， 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン フマル酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 488mg を乾燥テトラヒ ドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム t er t-ブトキシド 173mg を加えて 30分間加熱還流した。 冷後、 6-クロロ- 7 -ィソプロピル [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5- b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル： メタノール：トリエチルァミン（95 : 5 : 1)で溶出した。 目的のフラクションを集 めてエタノール 10ml に溶かし、 フマル酸 98mg を加えて結晶化させ、 ェタノ ールから再結晶して標記化合物 385mg を得た。

融点 163-165 °C

元素分析値： C_{3 3}H_{3 9}N₅0₆ として

計算値 (%) ： C, 65. 87 ； H, 6. 53 ； N, 1 1. 64

実測値 (¾) ： C, 65. 77 ； H, 6. 46 ； N, 1 1. 71 実施例 5 A

6 - [3 - [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピルァミノ] [1， 2, 4] トリ ァゾロ [1 , 5- b]ピリダジン の製造

工程 A : 6 -（3 -ヒドロキシプロピルァミノ） [1， 2, 4] トリアゾロ [1， 5-b]ピリダ ジンの製造

6 -クロ口 [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 928mg をエタノール 10ml に溶かして 3-ァミノ- 1 -プロパノール 1. 23g を加えて 20時間加熱還流した。 冷後、 減圧下半量までに濃縮し、 得られる結晶をエタノールで洗い、 乾燥して 標記化合物 835 mg を得た。

融点 193-194 °C

元素分析値： H ^ NsO として

計算値 (¾) ： C, 49. 73 ； H, 5. 74 ； N, 36. 25

実測値 （％) ： C, 49. 70 ； H, 5. 53 ； N, 36. 28

工程 B ：

6- (3-ヒドロキシプロピルァミノ） [1， , 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 450mg をテトラヒドロフラン 15ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミ ン 582mg とメタンスルホニルクロリ ド 533mg 加えて室温で 1時間かきまぜた。 氷水と食塩を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物を Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、 卜 （ジフエニルメチル） ピぺラジン 504 mg,よう化ナトリウ ム 298mg,炭酸カリウム 276mg を加えて 60°Cで 2時間かきまぜた。 冷後、 氷水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸 ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90 : 10 : 1)で溶出した。 目的のフラクシ ヨンを集めて濃縮し、 得られる結晶をェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化 合物 281 m を得た。

融点 139-140 。C

元素分析値： C_{2 5}H_{2 9}N₇ ' 0. 5H₂0 として 計算値 (%) ： C, 68. 78 ； H, 6. 93 ； N, 22. 46

実測値 (%) ： C, 68. 72 ； H, 6. 86 ； N, 22. 16

実施例 6 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2, 4]トリアゾ 口 [1， 5-b]ピリダジン の製造

6-（3-ヒドロキシプロピルアミノ） [1, , 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 290mg をテトラヒドロフラン 10ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミ ン 388mg とメタンスルホニルクロリ ド 344mgを加えて室温で 1時間かきまぜ た。 氷水と食塩を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物を N， N-ジメチルホルムァ ミド 5ml に溶かし、 4- (ジフエニルメトキシ） ピぺリジン 352 mg,よう化ナ トリウム 208mg,炭酸カリウム 193mg を加えて室温で 15時間、 60°Cで 3時間か きまぜた。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗 い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（90 : 10 : 1)で溶出 した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 得られる結晶をェチルエーテルで 洗い、 乾燥して標記化合物 209 mg を得た。

融点 136-138 °C

元素分析値： C_{2 6}H₃。N_s0 として

計算値 ） ： C, 70. 56 ； H, 6. 83 ； N, 18. 99

実測値 (%) ： C, 70. 43 ； H, 6. 83 ； N, 19. 04

実施例 7 A

6- [3- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]プロピルチオ] [1， 2, 4] トリア ゾロ [1, 5-b]ピリダジン の製造

工程 A : 6- (3-ブロモプロピルチオ） [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジンの

3-メルカプトプロピオン酸メチル 3. 9ml をメタノール 40ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 15ml と 6-クロ口 [1， 2, 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン 1. 55gとを加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮 し、 残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、 テ トラヒドロフラン 40ml に懸濁して 1, 3-ジブロモプロパン 3. 06ml を加えて 2時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェ チルーへキサン（1 : 1)を加えて析出した結晶を集めて、 乾燥して標記化合物 1. 97g を得た。

融点 133-135 。C

元素分析値： C₈H₉N₄SBr として

計算値 （％) ： C, 35. 18 ； H, 3. 32 ； N, 20. 51

実測値 (%) ： C, 35. 1 1 ； H, 3. 13 ； N, 20. 43

工程 B ：

6 -（3-ブロモプロピルチオ） [1， 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 546mg と卜 （ジフエニルメチル） ピぺラジン 505 mgをァセトニトリル 15ml に溶か し、 よう化ナトリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50- 60°Cで 15時 間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（95 : 5)で溶出した。 目的のフラクション を集めて濃縮し、 得られる結晶をェチルェ一テルで洗い、 乾燥して標記化合物 507 mg を得た。

融点 128-130 °C

元素分析値： C_{2 5}H_{2 8}N₆S として

計算値 (¾) ： C, 67. 54 ； H, 6. 35 ； N, 18. 90

実測値 （％) ： C, 67. 25 ； H, 6. 29 ； N, 18. 78

実施例 8 A

6 - [3 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルチオ] [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン フマル酸塩の製造

6 -（3 -ブロモプロピルチオ） [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 546mg と 4- (ジフエニルメトキシ） ピぺリジン 535 mgをァセトニ卜リル 15ml に溶か し、 よう化ナトリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50-60°Cで 15 時間かきまぜた。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩 水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（95:5:1) で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 エタノール 20ml に溶かし フマル酸 159mg 加えた。 析出する結晶を集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥 して標記化合物 435 mg を得た。

融点 185-187 °C

元素分析値： C₃。H₃₃N₅0₅S'0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 61.63 ； H, 5.86 ； N, 11.98

実測値 (%) ： C, 61.98 ； H, 5.83 ； N, 11.95

実施例 9 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピルチオ]- 7-イソプロピ ル [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン の製造

工程 A :6- (3 -クロロプロピルチオ） - 7 -ィソプロピル [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジンの製造

3 -メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール 40ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 15ml と 6-クロ口- 7-イソプロピル [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン 1.97gとを加えて 40分間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢 酸ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 40ml に懸濁して 卜ブロモ -3-クロロプ 口パン 2ml を加えて 2時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃 縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル（2:3) で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 析出した結晶を濾過、 乾燥 して標記化合物 2.39g を得た。

融点 82-83 °C 元素分析値： C u H ^N C l として

計算値 (%) ： C, 48. 79 ； H, 5. 58 ； N, 20. 69

実測値 (¾) ： C, 48. 79 ； H, 5. 53 ； N, 20. 87

工程 B ：

6- (3 -クロ口プロピルチオ） - 7 -ィソプロピル [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピ リダジン 542mg と卜 （ジフエニルメチル） ピぺラジン 555 mgをァセトニト リル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg，炭酸カリウム 277mg を加えて 20時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを集 めて濃縮し、 得られる結晶を酢酸ェチル：ェチルエーテル（1 : 1)で再結晶、 乾燥 して標記化合物 607 mg を得た。

融点 137-139 °C

元素分析値： C_{2 8}H_{3 4}N₆S として

計算値 （％) ： C, 69. 10 ； H, 7. 04 ； N, 17. 27

実測値 (%) ： C, 69. 04 ； H, 7. 06 ； N, 17. 33

実施例 1 0 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルチオ] -7-ィソプロピル [1, 2, 4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造

6- (3-クロ口プロピルチオ） -7-イソプロピル [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5- b]ピリ ダジン 542mg と 4- (ジフエニルメトキシ） ピぺリジン 535 mgをァセトニト リル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 15時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（95 : 5)で溶出した。 目的 のフラクションを集めて濃縮し、 残留物をエタノール 20ml に溶かし、 フマル 酸 196mg を加えた。析出する結晶を集めてエタノールで洗い、 乾燥して標記化 合物 780 m を得た。 融点 164-165 °C

元素分析値： C_{3 3}H_{3 9}N₅0₅S として

計算値 （D ： C, 64. 16 ； H, 6. 36 ； N, 1 1. 34

実測値 (%) ： C, 64. 45 ； H, 6. 49 ； N, 1 1. 67

実施例 1 1 A

6 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジ ン の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） ピぺリジン 1. 12g と 6-クロ口 [1， 2， 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 558mgを 卜ブ夕ノール 25 ml に溶かして N-ェチルジィ ソプロピルアミン 700mgを加えて 17時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮し、 残留物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸 マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマト に付し、 へキサン：酢酸ェチル（1 : 3)で溶出した。 目的のフラクションを集めて エタノールから再結晶して標記化合物 757mg を得た。

融点 137-139 °C

元素分析値： C_{2 3}H_{2 3}N₅0 として

計算値 (¾) ： C, 71. 67 ； H, 6. 01 ； N, 18. 17

実測値 (¾) ： C, 71. 75 ； H, 5. 90 ； N, 18. 34

実施例 1 2 A

6- [4- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチルァミノ] [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン の製造

4- (ジフエニルメ トキシ） -卜ピペリジンブタンァミン 1. 83g と 6-クロ口 [1, 2， 4]トリァゾロ [1， 5 - b]ピリダジン 557mgを 卜ブタノ一ル 30 ml に溶か して N -ェチルジイソプロピルアミン 931mgを加えて 14時間加熱還流した。冷後、 減圧下濃縮し、 残留物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩 水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（45 : 5 : 1) で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 析出する結晶を集めて、 ェ チルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 149mg を得た。

融点 102-104 °C

元素分析値： C_{2 7}H_{3 2}N_fi0 として

計算値 (%) ： C, 71. 03 ； H, 7. 06 ； N, 18. 41

実測値 ） ： C, 70. 78 ； H, 6. 77 ； N, 18. 40

実施例 1 3 A

6 - [2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ェチルァミノ] [1 , 2, 4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン の製造

工程 A : 6 -（2-ヒドロキシェチルァミノ） [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジ ン の製造

2 -アミノエ夕ノール 2. O l g と 6-クロ口 [1， 2, 4]卜リアゾロ [1 , 5-b]ピリダジ ン 2. 03gを エタノール 22 ml に溶かして 20時間加熱還流した。 冷後、 減圧下 濃縮し、 析出する結晶を集めて、 乾燥して標記化合物 1. 48g を得た。

融点 219-221 。C

元素分析値： C₇H₉N₅0 として

計算値 (%) ： C, 46. 92 ； H, 5. 06 ； N, 39. 09

実測値 (¾) ： C, 46. 67 ； H, 5. 00 ； N, 38. 93

工程 B :

6- (2 -ヒ ドロキシェチルァミノ） [1 , 2, 4] トリァゾ口 [1， 5-b]ピリダジン 1. 25g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミ ン 1. 81 g とメタンスルホニルクロリ ド 1. 60g を加えて室温で 45分間かきま ぜた。 氷水を加え、 塩化ナトリウムを加えて飽和させ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物を N, N-ジメチルホルムアミ ド 21ml に溶かし 4- (ジフエニルメトキシ） ピぺリジン 1. 79g、 よう化ナトリウム 1. 00g、 炭酸カリウム 927mg を加えて 室温で 1 5時間、 60°Cで 1. 5時間かきまぜた。 氷水を加え、 ェチルエーテルで抽 出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、 析出する結晶を集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 〗. 13g を得た。

融点 152-154 。C

元素分析値： C₂₅H₂₈N₆0 として

計算値 (%) ： C, 70.07 ； H, 6.59 ； N, 19.61

実測値 （％) ： C, 69.66 ； H, 6.40 ； N, 20.03

実施例 14 A

6 - [2 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ] [1， 2, 4] トリアゾロ [1, 5- b]ピリダジン フマル酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンエタノール 774mg を乾燥テトラヒ ドロフラン 20 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 263mg を加えて 30分間加熱還流した。 冷後、 6-ク口口 [1, 2， 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 385mg を加えて 6時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶 出した。 目的のフラクションを集めてエタノール 10ml に溶かし、 フマル酸 16mg を加えて結晶化させ、 エタノールから再結晶して標記化合物 420mg を 得た。

融点 176-177 °C

元素分析値： C₂₉H₃₁N₅0₆ 'H₂0 として

計算値 ） ： C, 61.80 ； H, 5.90 ； N, 12.43

実測値 (%) ： C, 61.72 ； H, 5.65 ； N, 12.03

実施例 1 5 A

7 - ter卜ブチル -6 - [2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンエタノール 740mg を乾燥テトラヒ ドロフラン 18 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 251nig を加えて 25 分間加熱還流した。 冷後、 7-tert-ブチル -6-ク口口 [1, 2, 4]トリアゾロ [1， 5- b]ピリダジン 501mg を加えて 2時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出 した。 目的のフラクションを集めて酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 380mg を得た。

融点 133-135 °C

元素分析値： C₂₉H₃₅N₅0₂ として

計算値 （％) ： C, 71.73 ； H, 7.26 ； N, 14.42

実測値 tt) ： C, 71.47 ； H, 7.06 ； N, 14.19

実施例 1 6 A

卜 [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] -3-([1, 2, 4] トリアゾロ [1， 5-b]ピリ ダジン -6-ィルォキシ） -2-プロパノール の製造

工程 A: 6 -（2 -才キシラニルメトキシ） [1, , 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン の製造 ：

ダリシドール 0.13ml と 6-クロ口 [1， 2, 4] 卜リアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 309mg を N， N-ジメチルホルムアミド 5ml に懸濁して、室温で 60%油性水素化ナ トリウム 80mg を加えて 3時間かきまぜた。 食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出 して、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを集めて乾燥 して標記化合物 170mg を得た。

'H-NMR(CDC1₃) 6 ppm:2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 4.1- 4.4(1H, m), 4.7-4.9(1H, m), 7.11 (1H, d, J=9Hz), 8.02 (1H, d, J=9Hz), 8.34 (1H, s). 工程 B:

6 -（2-ォキシラニルメトキシ） [1， 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 171mg と 4- (ジフエニルメトキシ） ピぺリジン 238mg をエタノール 8ml に懸濁し て 60°C で 5時間かきまぜた。 減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加えて析 出する結晶を集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 327mg を得 た。

融点 133-135 。C 元素分析値： C₂₆H₂₉N₅0₃ として

計算値 (%) ： C, 67.96 ； H, 6.36 ； N, 15.24

実測値 (¾) ： C, 67.84 ； H, 5.13 ； N, 15.34

実施例 1 7 A

卜 [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル ]-3- ([1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピ リダジン- 6-ィルォキシ） -2-プロパノール 二塩酸塩の製造

6 -（2 -才キシラニルメトキシ） [1， 2, 4] トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン 485mg と 卜（ジフエニルメチル） ピぺラジン 764mg をエタノール 30ml に懸濁して 60°C で 15時間かきまぜた。 減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加えて析出 する結晶を集めてェチルエーテルで洗い、得られる結晶を酢酸ェチル 20ml に 溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 5ml を加えて減圧下濃縮した。 析出した 結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 392mg を得た。

融点 242 °C (decomp. )

元素分析値： C₂₅H₃。N₆0₂C1₂'H₂0 として

計算値 （％) ： C, 56.08 ； H, 6.02 ； N, 15.69

実測値 (¾) ： C, 56.44 ； H, 6.03 ； N, 15.84

実施例 1 8 A

3-[4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] - N-([l, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリ ダジン- 6-ィル）プロピオンアミド の製造

工程 A： 3 -クロ口- N -（[1， 2, 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン- 6 -ィル）プロピ オンアミド

6-ァミノ [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 0.80g を N, N -ジメチルァ セトアミド 7ml に溶かし、氷冷下で 3-クロ口プロピオニルクロリ ド 0.68ml を 加えて室温で 1時間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチル -テトラヒドロ フラン（1:1)で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下濃縮し、 残留物にェチルエーテルを加えて、 析出した結晶を濾過、 乾燥して標記化合物 0.875g を得た。

¹ H-NMR(DMS0-d ₆) δ ppm: 2.99 (2H, t, J = 7Hz), 3.91 (2H, t, J=7Hz), 8.36, 8. 43 (各 1H, d， J = 10Hz) , 8. 57 (1H, s) , 1 1. 37 (1H, s) .

工程 B ：

3 -ク口ロ- N -（[1, 2, 4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン - 6-ィル）プロピオンァ ミ ド 339mg と 4- (ジフエニルメトキシ） ピぺリジン 401 mgをァセトニトリ ル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 249mg を加えて室 温で 15時間かきまぜた。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル -メタノール（85 : 15)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 得られる結晶をエタノールで再結晶、 乾 燥して標記化合物 495 mg を得た。

融点 176- Π7 °C

元素分析値： C_{2 6}H_{2 8}N₆0₂ として

計算値 ） ： C, 68. 40 ； H, 6. 18 ； N, 18. 41 ；

実測値 （¾) ： C, 68. 20 ； H, 6. 00 ； N, 18. 36

実施例 1 9 A

3 - [4- (ジフエニルメチル） -1 -ピペラジニル] - N- ( [l, 2， 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピ リダジン- 6-ィル）プロピオンアミド の製造

₃ーク口口- N- ( [1， 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 6-ィル）プロピオンァ ミ ド 339mg と 卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 379 mgをァセトニトリル 15ml に溶かし、 よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 249mg を加えて室温 で 15時間かきまぜ、 さらに 8時間加熱還流した。 冷後、 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 得られる結晶をエタノールで再結晶、 乾燥して標記化合物 408 mg を得た。

融点 176-177 °C

元素分析値： C_{2 5}H_{2 7}N₇0 として

計算値 (¾) ： C, 66. 65 ； H, 6. 26 ； N, 21. 76

実測値 （ ： C, 66. 36 ； H, 6. 16 ； N, 21. 95 実施例 2 0 A

6- [3- [4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -2 -メチル [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン の製造

6 -クロ口- 2-メチル [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン 655mg と 4- (ジフ ェニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.26g を卜ブ夕ノール 20ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 1.94ml を加えて 22時間加熱還流 した。 氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカ ゲルカラムク口マトに付し、 酢酸ェチル：メ夕ノール： トリェチルアミン (50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を へ キサンで洗い、 乾燥して標記化合物 547 mg を得た。

融点 119-120 °C

元素分析値： C₂₇H₃₂N₆0 として ：

計算値 (%) ： C, 71.03 ； H, 7.06 ； N, 18.41

実測値 （％) ： C, 70.91 ； H, 6.95 ； N, 18.18

実施例 2 1 A

6-[3 - [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ]-2-メチル [1, 2, 4]ト リアゾロ [1, 5-b]ピリダジン の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 743mg を乾燥テトラ ヒドロフラン 17 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 241mg を加えて 60°Cに加熱して 30分間かきまぜた。 冷後、 6-クロ口- 2-メチル [1, 2, 4]トリア ゾロ [1, 5- b]ピリダジン 384mg を加えて 21時間加熱還流した。 冷後、 氷水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェ チル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクション を集めて得られる結晶をジェチルェ一テルで洗い、乾燥して標記化合物 700mg を得た。

融点 134-136 。C 元素分析値： C₂₇H_{3 l}N₅0₂ として

計算値 (¾) ： C, 70.87 ； H, 6.83 ； N, 15.31

実測値 (%) ： C, 70.67 ； H, 6.94 ； N, 15.34

実施例 22 A

6 - [4 - [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]ブトキシ] [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンブ夕ノール 2.04g を乾燥テトラヒ ドロフラン 60 ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム 480mg を加えて 70分 間加熱還流した。冷後、 6-クロ口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 927mg と N, N-ジメチルホルムアミド 30mlを加えて 18時間加熱還流した。 冷後、 氷 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢 酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクシ ヨンを集めて得られる油性物をエタノールに溶かしフマル酸 80mg を加え、減 圧下濃縮して、 メタノールから再結晶し、 乾燥して標記化合物 266mg を得た。 融点 159-161 。C

元素分析値： C₃₁H₃₅N₅0₆ として

計算値 (%) :C, 64.91 ； H, 6.15 ； N, 12.21

実測値 (¾) ： C, 64.72 ； H, 6.10 ； N, 12.06

実施例 23 A

2 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] - N_([l， 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリ ダジン- 6-ィル）ァセトアミド の製造

工程 A： 2-ブロモ - N-([l, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 6-ィル）ァセト アミドの製造

6 -ァミノ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン 1.32g を N，N_ジメチルァ セトアミド 12ml に溶かし、 氷冷下でプロモアセチルプロミ ド 1.02ml を加え て室温で 30分間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ析出した結晶を水と酢酸ェチ ルで洗い、 乾燥して標記化合物 2.37g を得た。 融点 210 °C (decomp. )

元素分析値： C₇H₆N₅0Br として

計算値 (¾) ： C, 32. 83 ； H, 2. 36 ； N, 27. 35

実測値 (¾) ： C, 33. 04 ； H, 2. 50 ； N, 26. 84

工程 B ：

2 -ブロモ - N- ( [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン - 6-ィル）ァセトアミド 605mg と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 632 mgをァセトニトリル 20ml に溶かし、 炭酸カリウム 391mg を加えて室温で 3時間かきまぜた。反応液に氷 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶を濾過して集め、 エタノールで再 結晶、 乾燥して標記化合物 769 mg を得た。

融点 158-160 °C

元素分析値： C_{2 6}H_{2 6}N₆0₂ として

計算値 (¾) ： C, 67. 86 ； H, 5. 92 ； N, 18. 99

実測値 （％) ： C, 67. 59 ； H, 5. 91 ； N, 18. 76

実施例 2 4 A

2 - [4 -（ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル] - N- ( [l, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピ リダジン- 6-ィル）ァセトアミド の製造

2-ブロモ -N- ( [l， 2, 4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン- 6-ィル）ァセトアミド 636mg と 卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 627 mgをァセトニトリル 20ml に溶かし、炭酸カリウム 41 1mg を加えて室温で 2時間かきまぜた。反応液に氷 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。減圧下濃縮し、 析出した結晶を濾過して集め、 メタノールで再 結晶、 乾燥して標記化合物 525 mg を得た。

融点 203-204 X：

元素分析値： C_{2 4}H_{2 5}N₇0 として

計算値 (¾) ： C, 67. 43 ； H, 5. 89 ； N, 22. 93

実測値 (¾) ： C, 67. 22 ； H, 5. 87 ； N, 22. 97 実施例 25 A

6 - [2- [4- (ジフエニルメ トキシ） ピペリ ジノカルボニルォキシ]ェ トキ シ] [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン の製造

工程 A ： 2-([1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン- 6-ィルォキシ）エタノー ルの製造

60%油性水素化ナトリウム 510mg を N, N-ジメチルホルムアミ ド 70ml に懸 濁して 2- (ter卜プチルジフエニルシリルォキシ）エタノール 3.83g を加えて 室温で 1時間かきまぜた。 6-クロ口 [1, 2, 4] トリァゾ口 [1， 5-b]ピリダジン 1.98g を加えて室温で 5時間かきまぜた。 反応液を氷水に注ぎェチルエーテル で抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、 残留物をテトラヒドロフラン 40ml に溶かし、 テトラ- n -プチルアンモニ ゥムフルオリ ド 3水和物 2.02g を加えて室温で 10分間かきまぜた。 減圧下濃 縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：へキサン（1:1) で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 0.875g を得た。

1 H-NMR(CDC1 ₃) δ 脚: 4.06 (2Η, t, J = 5Hz), 4.5-4.7(2H, m), 7.10, 8.01 - 1H, d, J = 10Hz), 8.34(1H, s).

工程 B ：

2 -（[1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン - 6 -ィルォキシ）エタノール 275mg をテトラヒドロフラン 12ml に溶かし、 N, N' -カルボニルジイミダゾー ル 544mg を加えて室温で 3時間かきまぜた。 そこに 4- (ジフエニルメトキシ） ピぺリジン 900 mgと N-ェチルジイソプロピルアミン 0.53ml を加えて室温 でさらに 13時間かきまぜた。 反応液を減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮 して標記化合物 490 mg を得た。

融点 75-76 °C

元素分析値： C₂₆H₂₇N₅0₄ として

計算値 （%) ： C, 65.95 ； H, 5.75 ； N, 14.79

実測値 (¾) ： C, 65.88 ； H, 5.84 ； N, 14.88 実施例 26 A

6 - [2- [4- (ジフエ二ルメチル）- 1-ピペラジニルカルポニルォキシ]ェトキ シ] [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン の製造

2- ([1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 6-ィルォキシ）エタノール 450mg をテトラヒ ドロフラン 20ml に溶かし、 N, Ν'-カルボニルジイミダゾ一ル

649mg を加えて室温で 3時間かきまぜた。 そこに卜（ジフエニルメチル）ピペラ ジン 1.07gと N-ェチルジイソプロピルアミン 0.73ml を加えて 60°Cで 17時 間かきまぜた。 反応液を減圧下濃縮し残留物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：へキサン（1:1)で溶出 した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 得られる結晶を酢酸ェチルから再 結晶して標記化合物 464 mg を得た。

融点 157-159 °C

元素分析値： C₂₅H₂₆N₆0₃ - 0.5H₂0 として

計算値 ） ： C, 64.23 ； H, 5.82 ； N, 17.98

実測値 (%) ： C, 64.32 ； H, 5.50 ； N, 17.56

実施例 2 7 A

6 - [3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノカルボニルォキシ]プロポキ シ] [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン の製造

工程 A :l-[3-(tert-ブチルジフエニルシリルォキシ）プロポキシ力ルポ二 ル]- 4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジン の製造

3 -（tert-ブチルジフエニルシリルォキシ）プロパノール 2.12g をテ卜ラヒ ドロフラン 20ml に溶かし、 N, Ν'-カルボニルジイミダゾール 1.20g を加えて 室温で 20分間かきまぜた。 そこに 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.98g と N-ェチルジイソプロピルアミン 1.28ml を加えて室温で 23時間かきまぜた。 反応液を減圧下濃縮し残留物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をシリカ ゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：へキサン（1:10)で溶出した。 目的の フラクションを集めて濃縮して標記化合物 3.95g を得た。

'Η - NMR(CDC1₃) δ ppm: 1.04(9H, s), 1.50-1.90 (6H, m), 3.05-3.25 (2H, m),

3.50-3.80 (5H, m), 4.21 (2H, t, J = 7Hz), 5.51 (1H, s), 7.2-7.8(20H, m).

工程 B :3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノカルボニルォキシ] -卜プロ パノール の製造

1 - [3- ( t e r t -ブチルジフエニルシリルォキシ）プロポキシカルボ二ル]- 4-〈ジ フエニルメトキシ）ピぺリジン 1.95g をテトラヒドロフラン 15ml に溶か しテトラ -n -プチルアンモニゥムフルオリ ド 3水和物 2.02g を加えて室温で 3 時間かきまぜた。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 1.33g を得た。

- NMR(CDC1₃) <5 ppm: 1.5-2.0(6H, m), 3.1-3.4(2H, m), 3.5-3.9(5H, m),

4.26 (2H, t, J=6Hz), 5.52(1H, s), 7.1-7.5(1 OH, m).

工程 C ：

3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノカルボニルォキシ] -卜プロパノール 1.33g をテトラヒドロフラン 30ml に溶かし、 ナトリウム tert-ブトキシド 339mg を加えて 60°Cで 1.5時間かきまぜた。 冷後、 6-クロ口 [1, 2, 4]トリァゾ 口 [1, 5- b]ピリダジン 496mg を加えて 2時間加熱還流した。 反応液に氷水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで 溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 標記化合物 0.730g を得た。 融点 119-120 。C

元素分析値： C₂₇H₂₉N₅0₄ として

計算値 ） ： C, 66.51 ； H, 6.00 ； N, 14.36

実測値 ） ： C, 66.65 ； H, 5.78 ； N, 14.64

実施例 2 8 A

6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニルカルポニルォキシ]プロポキ シ] [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 塩酸塩の製造 工程 A :1- [3-(tert-ブチルジフエニルシリルォキシ）プロポキシカルボ二 ル] -4- (ジフエニルメチル）ピぺラジン の製造

3 -（ter卜ブチルジフエニルシリルォキシ）プロパノール 1.71g をテトラヒ ドロフラン 16ml に溶かし、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 0.97g を加えて 室温で 20分間かきまぜた。 そこに卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 1.51gと N -ェチルジイソプロピルアミン 1.03ml を加えて 60°Cで 16時間かきまぜた。冷 後、 反応液を減圧下濃縮し残留物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液 を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をシ リカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：へキサン（1:10)で溶出した。 目 的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 2.53g を得た。

¹ H-NMR(CDC1 a ) δ ppm: 1.03(9H, s), 1.7-2.0(2H, m), 2.2-3.6(8H, m),

3.71 (2H, t, J=6Hz), 4.21 (2H, t, J=6Hz), 4.21 (1H, s), 7.1-7.7(20H, m).

工程 B :3- [4- (ジフエニルメチル） -1-ピペラジニルカルボニルォキシ] -卜プ ロパノール の製造

1 - [3- ( t e r t -ブチルジフエニルシリルォキシ）プロポキシカルボ二ル]- 4- (ジ フエニルメチル）ピぺラジン 2.50g をテトラヒドロフラン 12ml に溶かしテ トラ- n-プチルアンモニゥムフルオリ ド 3水和物 1.46g を加えて室温で 3時間 かきまぜた。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸 ェチル：へキサン（1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化 合物 1.51g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm: 1.7-2.0(6H, m), 2.2-3.6(8H, m), 3.64(2H, t, J=6Hz),

4.25 (2H, t, J=6Hz), 4.24(1H, s), 7.1-7.5(1 OH, m).

工程 C ：

3 - [4 -(ジフエニルメチル） -1-ピペラジニルカルボニルォキシ] -卜プロパノ ール 1.44g をテトラヒドロフラン 30ml に溶かし、 ナトリウム tert-ブトキ シド 429mg を加えて 60°Cで 0.5時間かきまぜた。 冷後、 6 -クロ口 [1, 2, 4]トリ ァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 627mg を加えて 3時間加熱還流した。 反応液に氷水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチ ル：へキサン（3:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 残留物を 酢酸ェチル 10ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.32ml を加えて減 圧下濃縮し、析出した結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 0.450g を 得た。

融点 167-169 °C

元素分析値： C₂₆H₂₉N₆0₃Cl-0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 60.29 ； H, 5.84 ； N, 16.22

実測値 （％) ： C, 60.52 ； H, 5.96 ； N, 16.05

実施例 29 A

6 - [6-[4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]へキシルォキシ] [1， 2, 4]トリアゾ 口 [1, 5- b]ピリダジン フマル酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンへキサノール 0.905g をテトラヒド 口フラン 15ml に溶かし、 60%油性水素化ナトリウム 118mg を加えて 1時間加 熱還流した。 冷後、 6-クロ口 [1, 2， 4]トリァゾロ [l， 5-b]ピリダジン 381mg を 加えて 3時間加熱還流した。 反応液に氷水を加えて酢酸ェチル抽出し、 抽出液 を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ卜に付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリエチルアミン (50:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 酢酸ェチル 10ml に溶かしフマル酸 263mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮し、 残留物を 酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 0.979g を得た。

融点 136-138 。C

元素分析値： C₃₃H₃₉N₅0₆ として

計算値 （％) ： C, 65.87 ； H, 6.53 ； N, 11.64

実測値 （％) ： C, 65.79 ； H, 6.54 ； N, 11.62

実施例 30 A

6 - [6-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]へキシルォキシ] [1, 2, 4]トリ ァゾロ [1, 5- b]ピリダジン フマル酸塩の製造 4 -（ジフエニルメチル） -卜ピペラジンへキサノール 0.640g をテトラヒドロ フラン 10ml に溶かし、 60%油性水素化ナトリウム 5mg を加えて 1時間加熱 還流した。 冷後、 6-クロ口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン 281mg を加 えて 1.5時間加熱還流した。 反応液に氷水を加えて酢酸ェチル抽出し、 抽出液 を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを 集めて濃縮し、酢酸ェチル 10ml に溶かしフマル酸 Omg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して標記化合物 189mg を得た。

融点 149-151 °C

元素分析値： C₃₂H₃₈N₆0₅ '0.5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 64.52 ； H, 6.60 ； N, 14.11

実測値 （％) ： C, 64.95 ； H, 6.64 ； N, 13.91 ,

実施例 3 1 A

6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ] - 2-フエニル [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 塩酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 487mg を乾燥テトラ ヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム ter卜ブトキシド 144mg を加え て 40分間加熱還流した。 冷後、 6-クロ口- 2-フエニル [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 315mg を加えて 4時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（2： 1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフラクション を集めて濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 10ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチ ル溶液 0.25 ml を加えて減圧下濃縮した。 析出した結晶をエタノールから再結 晶して標記化合物 0.334g を得た。

融点 127-129 。C

元素分析値： C₃₂H₃₄N₅0₂C1-H₂0 として 計算値 (%) ： C, 66.95 ； H, 6.32 ； N, 12.20

実測値 (%) ： C, 67.01 ； H, 6.46 ； N, 12.27

実施例 32 A

6-[3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] -2 -フエニル [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン の製造

6 -クロ口- 2 -フエニル [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン 365mg と 4- (ジ フエニルメ トキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 0.513g を卜ブ夕ノール 8ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 0.54ml を加えて 19時間加熱 還流した。 氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマ卜に付し、 酢酸ェチル：メタノール：卜リエチルァミン (50:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 得られる結晶を酢 酸ェチルで再結晶して標記化合物 308 mg を得た。 ：

融点 170-172 。C

元素分析値： C₃₂H₃₄N₆0'0.5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 72.84 ； H, 7.69 ； N, 15.93

実測値 (%) ： C, 73.08 ； H, 7.61 ； N, 16.03

実施例 33 A

2-tert-ブチル -6-[3-[4- (ジフエニルメ トキシ） ピペリ ジノ ]プロポキ シ] [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン フマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 911mg を乾燥テトラ ヒドロフラン 20 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 296mg を加え て 30分間加熱還流した。 冷後、 2-tert-ブチル -6-クロ口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 589mg を加えて 6時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル： メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集 めて濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 10ml に溶かしフマル酸 102mg のメタノー ル 10ml 溶液を加えて濃縮した。残留物を酢酸ェチルから再結晶して標記化合 物 382mg を得た。

融点 170-172 。C

元素分析値： （₃₄Η_{4 Ι}Ν₅0Β として

計算値 （％) ： C, 66.32 ； Η, 6.71 ； Ν, 11.37

実測値 (¾) ： C, 66.15 ； Η, 6.74 ； Ν, 11. 8

実施例 34 A

2 - tert-ブチル -6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミ ノ] [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン フマル酸塩の製造

2 - tert-ブチル- 6-クロ口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 276mg と 4 - (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 0.425g を 卜ブタノ一 ル 8ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 0.45ml を加えて 40時間加 熱還流した。 氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液 を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物を シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン (50:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 残留物を酢酸ェチ ル 10ml に溶かしフマル酸 40mg のメタノール 5ml 溶液を加えて濃縮し、 残 留物をェチルエーテルを加えて粉末化し、 濾過して集めて標記化合物 164mg を得た。

融点 80 °C

元素分析値： C₃₄H₄₂N₆0₅ 'H₂0, 0.5Et₂0 として

計算値 (¾) ： C, 64.55 ； H, 7.37 ； N, 12.55

実測値 (%) ： C, 64.79 ； H, 7.76 ； , 12.44

実施例 3 5 A

6 - [6- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]へキシルァミノ] [1, 2, 4]トリァゾ 口 [1, 5-b]ピリダジン の製造

工程 A:6-[([l, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン— 6-ィル）ァミノ]—卜へキ サノールの製造 6-ク口口 [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5 - b]ピリダジン 2.03g をエタノール 20ml に溶かして 6 -ァミノ-卜へキサノール 3.85g を加えて 19時間加熱還流した。 冷後、 得られる結晶を濾過して集めエタノールで洗い、 乾燥して標記化合物 3.64g を得た。

1 H-顧 R(CDC1 ₃ ) δ ppm: 1.3-1.8(8H, m), 3.46 (2H, t, J-6Hz), 3.67(2H, q, J=6Hz), 4.58(1H, broad s), 6.71, 7.78(各 1H， d, J=10Hz), 8.19(1H, s).

工程 B ：

6-[([l, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン - 6-ィル）ァミノ]-卜へキサノ一 ル 1.64g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルァ ミン 2.25g とメタンスルホニルクロリ ド 2. Og 加えて室温で 5.5時間かきま ぜた。 氷水と食塩を加え、 酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（2:1)で抽出し、 抽 出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留 物をァセトニトリル 14ml に溶かし、 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 743 mg,よう化カリウム 457mg,炭酸カリウム 380mg を加えて 50°Cで 16時間かきま ぜた。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 得られる結晶を酢酸ェチル-ェチルエー テル（1:1)から再結晶して標記化合物 597 mg を得た。

融点 97-98 °C

元素分析値： C₂₉H₃₆N₆0 として

計算値 (¾) ： C, 71.87 ； H, 7.49 ； N, 17.34

実測値 （％) ： C, 71.77 ； H, 7.37 ； N, 17.36

実施例 36 A

6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2, 4]トリァゾ 口 [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボン酸メチル の製造

6 -ク口口 [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボン酸メチル 0.92g と 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.40g を N^T，N-ジメ チルホルムアミ ド 20ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 1.49ml を加えて 80°Cで 15時間加熱還流した。 冷後、 氷水と塩化ナトリウムを加え、 酢 酸ェチル -テ卜ラヒドロフラン（1:2)で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（50:5:1)で溶出した。 目 的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をエタノール -酢酸ェチル（1:2)から 再結晶して標記化合物 639mg を得た。

融点 93-96 °C

元素分析値： C₂₈H₃₂N₆0₃ '0.5H₂0 として

計算値 （％) ： C, 65.99 ； H, 6.53 ； N, 16.49

実測値 (%) ： C, 65.69 ； H, 6.28 ； N, 16.58

実施例 3 7 A

6-[6- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]へキシルァミノ] [1， 2, 4]トリ ァゾロ [1， 5- b]ピリダジン の製造

6 -（6 -ヒドロキシへキシルァミノ） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 1.64 g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミ ン 2.25g とメタンスルホニルクロリ ド 2.0g を加えて室温で 1時間かきまぜ た。 氷水と食塩を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物を N，N-ジメチルホルムァ ミド 13ml に溶かし、 卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 694mg，よう化力リウ ム 456mg,炭酸カリウム 379mg を加えて室温で 2時間、 60°Cで 4時間かきまぜた。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに 付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。 目的の フラクションを集めて濃縮し、 得られる結晶を酢酸ェチルで再結晶し、 乾燥し て標記化合物 702 mg を得た。

融点 130-132 °C

元素分析値： C₂₈H₂₅N₇ として 計算値 (¾) ： C, 71.61 ； H, 7.51 ； N, 20.88

実測値 （％) ： C, 71.39 ； H, 7.39 ； N, 21.04

実施例 3 8 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1， 2-b]ピリ ダジン フマル酸塩の製造

ナトリウム tert-ブトキシド 159mg を N, N-ジメチルホルムアミ ド 15ml に溶かして 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 489mg を加 えて、 60°C で 30分間かきまぜた。 冷後、 6-クロ口イミダゾ [1, 2-b]ピリダジ ン 253mg を加えて 80- 90°C で 3時間かきまぜた。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メ夕ノ

—ル：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢 酸ェチル 10ml に溶かし、 フマル酸 93mg をメタノール 10ml に溶かした溶液 を加えて濃縮し、 析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、 乾燥して 標記化合物 288mg を得た。

融点 155-157 °C

元素分析値： C₃₁H₃₄N₄0₆'H₂0 として

計算値 (%) ： C, 64.57 ； H, 6.29 ； N, 9.72

実測値 (%) ： C, 64.24 ； H, 5.98 ； N, 9.28

実施例 3 9 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, -b] ピリダジン フマル酸塩 [2 :3]の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 325mg と 6-クロ ロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン 184mg とを 180°C で 1時間かきまぜた。冷後、 重層水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。 目的のフラ クシヨンを集めて酢酸ェチル 10ml に溶かし、 フマル酸 193mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。 残留物にアセトンを加えて析出した 結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、 乾燥して標記化合物 246mg を得た。 融点 137-139 °C

元素分析値： C₃₃H37N₅0₇ - 0.5H.0 として

計算値 (%) ： C, 63.45 ； H, 6.13 ； N, 11.21

実測値 ） ： C, 63.66 ； H, 6.00 ； N, 11.12

実施例 40 A

2-[6- [3-[4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニフマル酸塩の製 造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 4.2g と 2-(6 -ク ロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル）- 2-メチルプロピオン酸ェチル 1.76g とを 190-200°C で 3.5時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノー ル：トリエチルァミン（100: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸 ェチル 16ml に溶かし、 フマル酸 867mg をメタノール 16ml に溶かした溶液を 加えて濃縮し、残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてァセ トンで洗い、 乾燥して標記化合物 2.30g を得た。

融点 126-128 °C

元素分析値： C^H^NsO として

計算値 (¾) ： C, 62.50 ； H, 6.27 ； N, 8.89

実測値 (¾) ： C, 62.28 ； H, 6.15 ； N, 8.97

実施例 41 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ] -2-メトキシイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 758mg を N，N-ジメチ ルホルムアミド 40ml に溶かして 60 油性水素化ナトリウム 102mg を加えて、 60°C で 40分間かきまぜた。 冷後、 6-クロ口- 2-メトキシイミダゾ [1, 2-b]ピリ ダジン 428mg を加えて 100°C で 2.5時間かきまぜた。 冷後、 氷水と塩化ナト リウムを加え、 酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1:2)で抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール： トリヱチルァミン (50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノール から再結晶して標記化合物 499mg を得た。

融点 133-135 °C

元素分析値： C₂₈H₃₂N₄0₃ として

計算値 （％) ： C, 71.16 ； H, 6.83 ； N, 11.86

実測値 （％) ： C, 71. 3 ； H, 6.83 ； N, 11.94

実施例 42 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロポキシ ] -2-メトキシイミ ダゾ [1, -b]ピリダジン の製造

4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパノール 251mg を N, N-ジメチル ホルムアミ ド 14ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム 36mg を加えて、 60°C で 30分間かきまぜた。 冷後、 6-クロ口- 2-メトキシイミダゾ [1, 2- b]ピリ ダジン 149mg を加えて 90°C で 4.5時間かきまぜた。 冷後、 氷水と塩化ナトリ ゥムを加え、 酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:2)で抽出し、 抽出液を飽和食 塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを集め て析出した結晶を酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 99mg を得た。

融点 144-146 °C

元素分析値： C₂₇H₃,N₅0₂ として

計算値 ） ： C, 70.87 ； H, 6.83 ； N, 15.31

実測値 (%) ： C, 70.79 ； H, 6.82 ； N, 15.39

実施例 43 A

2-[6-[3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2 -ィル] - 2-メチルプロピオン酸ェチル 468mg をエタノー ル 3ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて室温で 15時間か きまぜた。 減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸ェチルで洗い、 水層に 1N 塩 酸を加えて pH7 として酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、 抽出 液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物に 酢酸ェチルを加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥し て標記化合物 267mg を得た。 アセトンから再結晶できる。

融点 205-206 °C

元素分析値： C_3]H₃₇N₅0₃ として

計算値 (%) ： C, 70.56 ； H, 7.07 ； N, 13.27

実測値 （％) ： C, 70.46 ； H, 7.06 ； N, 13.36 _;：

実施例 44 A

2- [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 tert-ブチル ニフマル酸塩の製 造

60%水素化ナトリウム 70mg を N, N-ジメチルホルムアミ ド 5ml に溶かして 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 570mg を加えて室温減 圧下で 30分間かきまぜた。 2-(6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィ ル） -2-メチルプロピオン酸 tert-ブチル 520mg を加えて室温で 8時間かきまぜ た。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに 付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリヱチルァミン（195:5:1)で溶出した。 目的 のフラクションを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし、 フマル酸 233mg をメ夕ノ ール 10mlに溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めてァセ トンで洗い、 乾燥して標記化合物 631mg を得た。

融点 162-164 °C 元素分析値： C^H₅₂N₄0_{l 2} として

計算値 (¾) ： C, 63.22 ； H, 6.42 ； N, 6.86

実測値 （％) ： C, 62.91 ； H, 6.36 ； N, 6.90

実施例 4 5 A

2-[6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1, 2 - b] ピリダジン- 2-ィル] - 2 -メチルプロピオン酸の製造

2 - [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1， 2 - b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 tert-ブチル 818mg を 卜ブ夕 ノール 8ml に溶かし水酸化カリウム 393mg を加えて 90°Cで 時間かきまぜ た。 冷後、 水層に 1N 塩酸 7ml を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し残留物に酢酸ェチ ルを加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化 合物 465mg を得た。 ：

融点 183-185 °C

元素分析値： C₃,H₃₆N₄0₄'2.5H₂0 として

計算値 （％) ： C, 64.90 ； H, 7.20 ； N, 9.77

実測値 (%) ： C, 65.15 ； H, 6.73 ； N, 9.52

実施例 46 A

2-[6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニフマル酸塩の製造

2-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 529mg を N, N-ジメチルホルム アミド 3ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 0.207ml とヨウ化工チ ル 0.135ml を加えて室温で 15時間かきまぜた。 反応液に氷水を加えて酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メ夕ノ ール：トリェチルァミン（100: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢 酸ェチル 3ml に溶かし、フマル酸 153mg をメタノール 3mlに溶かした溶液を加 えて濃縮し、 析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、 乾燥して標記 化合物 406mg を得た。

融点 116-122 °C

元素分析値： C₄₁H ₈N₄0₁₂-0.5H₂0 として

計算値 （％) ： C, 61.72 ； H, 6. 19 ； N, 7.02

実測値 ） ： C, 61.61 ： H, 6.11 ； N, 6.85

実施例 4 7 A

6 - [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]ェトキシ] - 7 -メ チル [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジンの製造

60%水素化ナトリウム 260mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2 - [2 - [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]エタノール 1.15g を 加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 6-クロ口- 7-メチル [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 540mg を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 ジクロロメ夕 ン：酢酸ェチル：メタノール（10: 10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集め て、 析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合 物 730mg を得た。

融点 71-72 °C

元素分析値： ₇H₃₂N₆0₂ として

計算値 (¾) ： C, 68.62 ； H, 6.82 ； N, 17.78

実測値 (%) ： C, 68.35 ； H, 6.71 ； , 17.79

実施例 4 8 A

6 - [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エ トキシ]ェ トキ シ] [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造

60%水素化ナトリウム lOOmg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2 - [2 - [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]エトキシ]エタノール 470mg を 加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 6-クロ口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダ ジン 200mg を加えて 4.5時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃 縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 ジクロロメタン：酢酸ェチ ル：メタノール（10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.83ml を加えて、析出した結晶を 濾過して集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 0.54g を得た。 融点 182-184 °C

元素分析値： C₂₆H₃₂N₆0₂C1₂-H₂0 として

計算値 (%) ： C, 56.83 ； H, 6.24 ； N, 15.29

実測値 ） :C, 56.98 ； H, 6.10 ； N, 15.39

実施例 49 A

6 - [4- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ブトキシ] -7-メチル [1, 2, 4]ト リアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造 ：

60%油性水素化ナトリウム 240mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンブ夕ノール 0.99g を加えて 1時間加熱還 流した。 冷後、 6-クロ口- 7-メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 510mg を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノ —ル（20:20:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて、 酢酸ェチル 5ml に 溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.64ml を加えて、析出した結晶を濾過し て集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 470mg を得た。

融点 190-192 °C

元素分析値： C₂₇H₃4N₆OC1₂-0.5AcOEt-H₂0 として

計算値 ） ： C, 58.88 ； H, 6.82 ； N, 14.21

実測値 (%) ： C, 59.11 ； H, 6.82 ； N, 14.03

実施例 50 A

6- [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]ェチルチ ォ] [1, 2, 4]トリァゾロ [l， 5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造

工程 A :6-[2 -（2 -プロモェトキシ）ェチルチオ] [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピ リダジンの製造

3 -メルカプトプロピオン酸メチル 2.8ml をメタノール 10ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 19.4ml と 6 -クロ口 [1， 2, 4] トリァゾ 口 [1, 5-b]ピリダジン 1. Ogとを加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮 し、 残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、 テ トラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2-ブロモェチル ェ一テル 1.63ml を加 えて 2時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマ卜に付し、 ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール (20:20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 0.60g を油状 物として得た。

¹ H-NMR(CDC1 a ) 6 ppm: 3.49 (2H, t, J=6Hz), 3.55 (2H, t, J=6Hz), 3.86 (2H, t, J=6Hz), 3.90 (2H, t, J = 6Hz), 7.22, 7.93 ( 各 1H, d, J=9Hz), 8.37(1H, s).

工程 B ：

6 - [2-(2 -ブロモエトキシ）ェチルチオ] [1, 2, 4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジ ン 890mg と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 740 mgを N, N-ジメチルホルム アミド 10ml に溶かし、 炭酸カリウム 490mg を加えて室温で 24時間かきまぜ た。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付 し、 ジクロロメタン：メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集 めて濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.64ml を加えて、 析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、 乾 燥して標記化合物 1.13g を得た。

融点 188-189 °C

元素分析値： C₂₆H_{32 fi}0SCl₂-H₂0 として 計算値 (¾) ： C, 55.22 ； H, 6.06 ； N, 14.86

実測値 (¾) ： C, 55.49 ； H, 6.02 ； N, 15.08

実施例 5 1 A

6 - [6- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]へキシルォキシ ]-7-メチル [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造

60%水素化ナトリウム 210mg を テトラヒドロフラン 15ml に懸濁して 4 - (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジンへキサノール 0.91g を加えて 1時間加熱還 流した。 冷後、 6-クロ口- 7-メチル [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 440mg を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メ夕ノ

—ル（10:10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて、 酢酸ェチル 5ml に 溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.44ml を加えて、析出した結晶を濾過し て集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 1.06g を得た。 エタノー ルから再結晶した。

融点 170-172 °C

元素分析値： C₂₉H₃₈N₆OC1₂-0.5Et0H として

計算値 (¾) :C， 62.06 ； H, 7.11 ； N, 14.47

実測値 (¾) ： C, 61.77 ； H, 6.94 ； N, 14.33

実施例 52 A

6-[6- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]へキシルォキシ ]-7-メチル [1， 2, 4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン 塩酸塩の製造

60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンへキサノール 1.24g を加えて 1時間加熱 還流した。 冷後、 6-クロ口- 7-メチル [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 570mg を加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶 出した。 目的のフラクションを集めて、 酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水 素酢酸ェチル溶液 0.54ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルェ 一テルで洗い、 乾燥して標記化合物 0.70g を得た。

融点 208-209 °C

元素分析値： C₃₍,H₃₈N₅0₂C1'0.8H₂0 として

計算値 ） ： C, 65.45 ； H, 7.25 ； N, 12.72

実測値 (%) ： C, 65.47 ； H, 7.21 ； N, 12.60

実施例 5 3 A

6-[2-[2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エトキシ] -7-メチル [1, 2, 4] 卜リァゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

60 水素化ナトリウム 190mg を テトラヒドロフラン 15ml に懸濁して 2 - [2 - [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エタノール 1.47g を加え て 1時間加熱還流した。 冷後、 6-クロ口- 7-メチル [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b] ピリダジン 660mg を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノ一 ル（10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて、 析出した結晶を濾過して 集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 1.23g を得た。

融点 80-82 °C

元素分析値： C₂₈H₃₃N₅0₃ として

計算値 (¾) ： C, 68.97 ； H, 6.82 ； N, 14.36

実測値 (¾) ： C, 68.75 ； H, 6.70 ； N, 14.57

実施例 5 4 A

6- [6- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]へキシルチオ]- 7-メチル [1, , 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造

工程 A :6 -（6 -ブロモへキシルチオ） - 7-メチル [1, 2, 4] トリアゾロ [1， 5-b]ピ リダジンの製造

3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール 20ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 35.6ml と 6-クロロ- 7 -メチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5- b]ピリダジン 2. Ogとを加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 減 圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで 洗い、 テトラヒドロフラン 30ml に懸濁して 1， 6-ジブ口モへキサン 3.65ml を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出 液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物 にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めて標記化合物 2.42g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ pm: 1.49-1.54 (4H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 7Hz), 3.43(2H, t, J = 7Hz), 7.72(1H, s), 8.30 (1H, s).

工程 B ：

6- (6-ブロモへキシルチオ）- 7-メチル [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジ ン l.Og と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 770 mgを N, N-ジメチルホルムァ ミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で 18時間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（20:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮 し、 残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.96ml を加えて、 析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標 記化合物 0.98g を得た。

融点 180-182 °C

元素分析値: C₂₉H₃₈N₆SCl₂-0.4H₂0 として

計算値 (%) ： C, 59.97 ； H, 6.73 ； N, 14.47

実測値 (%) ： C, 60.17 ； H, 6.55 ； N, 14.62

実施例 55 A

6- [2- [2- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]エトキシ]ェチルチオ] -7- メチル [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン 二塩酸塩の製造

工程 A :6- [2-(2-ブロモエトキシ）ェチルチオ] -7-メチル [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

3 -メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール 20ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 35.6ml と 6 -クロ口- 7 -メチル [1, 2， 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 2. Ogとを加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 減 圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで 洗い、 テトラヒ ドロフラン 30ml に懸濁して 2-ブロモェチル エーテル

2.98ml を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノ —ル（30:30:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 2.06g を 油状物として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm: 2； 42 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=6Hz), 3.56 (2H, t, J = 6Hz),

3.86 (2H, t, J-6Hz), 3.91 (2H, t, J=6Hz), 7.74(1H, s), 8.30 (1H, s).

工程 B ：

6 - [2-(2 -ブロモエトキシ）ェチルチオ] - 7 -メチル [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5- b]ピリダジン l. Og と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 790 mgを N, N-ジメチ ルホルムアミド 10ml に溶かし、 炭酸カリウム 520mg を加えて室温で 23時間 かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール （5:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.55ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェ チルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 0.85g を得た。 エタノールから再

Wa日日した。

融点 198-200 °C

元素分析値： C₂₇H₃₄N₆0SC1₂ として

計算値 (¾) ： C, 57.75 ； H, 6.10 ； N, 14.97

実測値 ） ： C, 57.53 ； H, 6.00 ； N, 14.93 実施例 5 6 A

6 - [6 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]へキシルチオ]- 7-メチル [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造

6-(6-ブロモへキシルチオ）- 7-メチル [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 1. Og と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 810 mgを N, N-ジメチルホルムァ ミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で 24時間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮 し、 残留物をエタノール 10ml に溶かし、 フマル酸 290mg を加えて濃縮した。 残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてェチルェ一 テルで洗い、 乾燥して標記化合物 1.43g を得た。

融点 137-138 °C

元素分析値： C₃₄H₄₁N₅0₅S'0.5H₂0 として

計算値 ） ： C, 63.73 ； H, 6.61 ； , 10.93

実測値 (¾) ： C, 63.97 ； H, 6.44 ； N, 11.00

実施例 5 7 A

6-[2- [2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]ェチルチオ]- 7-メチ ル [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5 - b]ピリダジン フマル酸塩の製造

6- [2-(2-ブロモエトキシ）ェチルチオ] -7 -メチル [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b] ピリダジン 1.09g と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 840 mgを Ν, Ν-ジメ チルホルムアミ ド 10 ml に溶かし、 炭酸カリウム 520mg を加えて室温で 23 時間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗 い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール（5: 5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて残留物をエタノール 10ml に溶かし、 フマル酸 200mg を加えて濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾 過して集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 0.78g を得た。 融点 119-122 °C

元素分析値： C₃₂H₃₇N₅0«S'0.5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 61.13 ； H, 6.09 ； N, 11. 14

実測値 (¾) ： C, 61.12 ； H, 5.82 ； N, 11.40

実施例 5 8 A

6-[2-[2 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]ェチルチオ] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン フマル酸塩の製造

6- [2 -（2-ブロモエトキシ）ェチルチオ] [1, , 4] 卜リアゾロ [1, 5-b]ピリダジ ン 1.35g と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.19gを N, N-ジメチルホルム アミド 15ml に溶かし、 炭酸カリウム 740mg を加えて室温で 17時間かきまぜ た。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付 し、 酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフ クシヨンを集めて 濃縮し、 残留物をエタノール 10ml に溶かし フマル酸 360mg を加えて濃縮し た。残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてェチルェ —テルで洗い、 乾燥して標記化合物 1.64g を得た。

融点 110-111 °C

元素分析値： C₃₁H₃₅N₅0₆S'0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 60.57 ； H, 5.90 ； N, 11.39

実測値 （％) ： C, 60.35 ； H, 5.73 ； N, 11.16

実施例 5 9 A

6 - [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]ェチルチオ] -7 - イソプロピル [1， , 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造

工程 A :6- [2-(2-ブロモエトキシ）ェチルチオ]- 7-イソプロピル [1, 2, 4]トリ ァゾロ [1, 5- b]ピリダジンの製造

3 -メルカプトプロピオン酸メチル 2.05g をメタノール 10ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 7.64ml と 6-クロ口 -7-イソプロピル [1, 2, 4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて 1時間加熱還流した。冷 後、 減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸 ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 15ml に懸濁して 2-ブロモェチル ェ一テ ル 1.28ml を加えて 2時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（20:1) で溶出した。 目的のフラクションを集めて標記化合物 0.98g を得た。

'H -醒 R(CDC1₃) δ 訓: 1.35(6H, s), 3.15-3.30 (1H, m), 3.50 (2H, t, J=6Hz), 3.55 (2H, t, J = 6Hz), 3.86 (2H, t, J = 6Hz), 3.91 (2H, t, J=6Hz), 7.80 (1H, s), 8.31 (1H, s).

工程 B ：

6 - [2- (2 -プロモェトキシ）ェチルチオ]- 7-ィソプロピル [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 0.98g と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 720 mgを N， N- ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、 炭酸カリウム 470fflg を加えて室温で 15時間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で 洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフラク シヨンを集めて濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸 ェチル溶液 1.45ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテル で洗い、 乾燥して標記化合物 1.04g を得た。 エタノールから再結晶した。 融点 143-145 °C

元素分析値： C₂₉H₃₈N₆0SC1₂-H₂0 として

計算値 (%) ： C, 57.32 ； H, 6.64 ； N, 13.83

実測値 (%) ： C, 57.20 ； H, 6.43 ； N, 13.89

実施例 60 A

6- [2-[2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]ェチルチオ] -7 - ter卜ブチル [1， 2, 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン の製造

工程 A :6 - [2- (2-ブロモエトキシ）ェチルチオ] -7-tert -ブチル [1, 2, 4] トリ ァゾロ [1， 5- b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.23g をメタノール 10ml に溶かし、 2N ナトリウムメ トキシドメ夕ノール溶液 7.2ml と 6-クロ口- 7-tert-ブチル [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 1. Ogとを加えて 1時間加熱還流した。冷 後、 減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸 ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2-ブロモェチル ェ一テ ル 1.19ml を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：へキサン（2:1) で溶出した。 目的のフラクションを集めて標記化合物 1.06g を得た。

'Η-腿 R(CDC1₃) δ ppm: 1.56 (9H, s), 3.50(2H, t, J = 6Hz), 3.58 (2H, t, J=6Hz), 3.86 (2H, t, J-6Hz), 3.92 (2H, t, J=6Hz), 7.94(1H, s), 8.32 (1H, s).

工程 B ：

6-[2-(2-ブロモエトキシ）ェチルチオ]- 7-tert-ブチル [1, 2, 4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン 1.06g と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 740 mgを N, N- ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 480mg を加えて室温で 18時間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で 洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（20:1)で溶出した。 目的のフラク シヨンを集めて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めてェチルェ一テルで洗い、 乾燥して標記化合物 0.85g を得た。

融点 106-108 。C

元素分析値： C3oH₃₈N₆0S として

計算値 (¾) ： C, 67.89 ； H, 7.22 ； N, 15.83

実測値 (¾) ： C, 67.65 ； H, 7.33 ； N, 15.98

実施例 6 1 A

6- [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]ェトキシ] -7 -ィ ソプロピル [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2- [2 - [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]エタノール 1.20g を 加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 6-クロ口- 7-イソプロピル [1, 2, 4]トリァゾ 口 [1, 5-b]ピリダジン SlOmg を加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル： メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて、 析出した結晶を 濾過して集めてェチルェ一テルで洗い、 乾燥して標記化合物 790mg を得た。 融点 119-120 V

元素分析値: C₂₉H_3RN_B0₂-0.5H₂0 として

計算値 ） ： C, 68.34 ； H, 7.32 ； N, 16.49

実測値 （％) ： C, 68.64 ； H, 7.31 ； , 16.54

実施例 6 2 A

7-ter t-ブチル -6- [2- [2- [4- (ジフェニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ] エトキシ] [1， , 4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造

60 水素化ナトリウム 150mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2 - [2 - [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]エタノール 1.05g を 加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 7- tert-ブチル -6-クロ口 [1， 2, 4]トリァゾ 口 [1, 5-b]ピリダジン 650mg を加えて 2時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル： メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて、 残留物を酢酸ェ チル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 2.1ml を加えて、析出した結 晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して析出した結晶を濾過して 集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 1.55g を得た。

融点 150-152 °C

元素分析値： C3«H₄„N₆0₂Cl₂-0.5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 60.39 ； H, 6.92 ； N, 14.09

実測値 (%) ： C, 60.20 ； H, 6.64 ； N, 14.09 実施例 6 3 A

7 - tert-ブチル -6- [2- [2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エト キシ] [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン フマル酸塩の製造

60 水素化ナトリウム 120mg を テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2- [2-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エタノール 0.94g を加え て 1時間加熱還流した。 冷後、 7-tert-ブチル - 6-クロ口 [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 530mg を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル： メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて、 残留物をェ夕ノ —ル 10ml に溶かし フマル酸 250mg を加えて濃縮した。 残留物にェチルエー テルを加えて析出した結晶を濾過して集めてェチルェ一テルで洗い、乾燥して 標記化合物 1.17g を得た。 ，

融点 80-82 °C

元素分析値： ₅Η₄₃Ν₅0₇ ·1.3H₂0 として

計算値 （ ： C, 62.82 ； H, 6.87 ； N, 10.46

実測値 (¾) ： C, 62.89 ； H, 6.69 ； N, 10.22

実施例 64 A

2- [6- [5-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]ペンチルアミノ]ィミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニフマル酸塩の製 造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンペン夕ンァミン 1.41g と 2-(6 -ク ロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 0.536g とを 190- 200°Cで 3.5時間かきまぜた。 冷後、 酢酸ェチル-テトラヒド 口フラン（2:1)を加え、 重層水と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル： メタノール：トリェチルァミン（185 :15 :2)で溶出した。 目的のフラクションを 集めてエタノール 5ml に溶かし、フマル酸 235mg をメタノール 5ml に溶かし た溶液を加えて濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて析出した粉末を濾 過して集めてェチルェ一テルで洗い、 乾燥して標記化合物 0. 629g を得た。 融点 138 °C

元素分析値： C H^NsO ^ として

計算値 （％) ： C, 63. 30 ； H, 6. 55 ； N, 8. 58

実測値 ） ： C, 64. 24 ； H, 6. 92 ； N, 8. 42

実施例 6 5 A

2 - [6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ] -2-ヒドロキシプロピルアミ ノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニフ マル酸塩の製造

卜ァミノ- 3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] - 2 -プロパノール 0. 511 g と 2- (6-クロ口イミダゾ [1; 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 ェチル 0. 268g とを 190-200°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 酢酸ェチル -テトラ ヒドロフラン（2 : 1)を加え、 重層水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェ チル：メタノール：トリエチルァミン（90 : 10 : 1)で溶出した。 目的のフラクショ ンを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし、 フマル酸 82mg をメタノール 5ml に溶 かした溶液を加えて濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて析出した粉末 を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0. 223g を得た。 融点 145 °C

元素分析値： C_{4 1}H_{4 9}N₅0_{1 2} -Et ₂0 として

計算値 (¾) ： C, 61. 56 ； H, 6. 77 ； N, 7. 98

実測値 (¾) ： C, 61. 39 ； H, 6. 49 ； N, 7. 91

実施例 6 6 A

2- [6- [3- [4- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]ピぺリジノ]プロピルアミ ノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニフ マル酸塩の製造

4- [ビス（4-フルオロフェニル）メ トキシ] -卜ピペリジンプロパンアミン 1. 62g と 2- (6-クロロイミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピ オン酸ェチル 0. 803g とを 190- 200°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 重層水と食 塩水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（90 : 10 : 1 )で溶出した。 目的のフラ クシヨンを集めて酢酸ェチル 20ml に溶かし、 フマル酸 301mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。 残留物にアセトンを加えて析出した 結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、 乾燥して標記化合物 0. 966g を得た。 融点 159-161 °C

元素分析値： C^ H^N sO n F ^ O. 5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 59. 13 ； H, 5. 81 ； N, 8. 41

実測値 (%) ： C, 58. 94 ； H, 5. 84 ； N, 8. 34

実施例 6 7 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン- 2-カルボン酸ェチル ニフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 686mg と 6-クロ口 イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-カルボン酸ェチル 477mg とを N, N-ジメチル ホルムアミド 7ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 0. 73ml を加え て油浴中（80°C)で 18. 5時間かきまぜた。 冷後、 氷水と食塩を加えて酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1 : 1)で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50 : 5 : 1)で溶出した。目的のフラク シヨンを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし、 フマル酸 95mg をエタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。 残留物にアセトン-ェチルエーテル（1 : 2) を加えて再結晶し、 濾過して集めてェチルエーテルで洗い、 標記化合物 211mg を得た。

融点 176-179 。C

元素分析値： C^H^N sO u として 計算値 (¾) ： C, 61. 20 ； H, 5. 81 ； N, 9. 39

実測値 (%) ： C, 61. 1 7 ； H, 5. 98 ； N, 9. 80

実施例 6 8 A

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [ 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル ニフマル酸塩の製 造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノ一ル 8. 1 0gを N， N-ジメチ ルホルムアミド 60ml に溶かし、 60%水素化ナトリウム 1. 1 l g を加えて減圧下、 室温で 1時間かきまぜた。 氷冷下、 2- (6-クロロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2 - ィル） -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 7. 79g を加えて、同温下 4時間かき まぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1 : 1 )で抽出し、 抽出液 を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物を シリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクショ ンを集めて減圧下濃縮し、 残留物をエタノール 10m l に溶かし、 フマル酸 476mg を加えて再度濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを加えて結晶化し、 濾過し て集めて酢酸ェチルで洗い、 乾燥して標記化合物 1. 05g を得た。

融点 1 45-1 47 °C

元素分析値： C_{4 2}H₅。N₄0_{1 2} として

計算値 (%) ： C, 62. 83 ； H, 6. 28 ； N, 6. 98

実測値 ） ： C, 62. 50 ； H, 6. 1 0 ； N, 7. 04

実施例 6 9 A

2- [6- [3- [4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ]ピペリジノ]プロピルァミノ] イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニフマル 酸塩の製造

4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ] -卜ピペリジンプロパンァミン 2. l l g と 2- (6-クロロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 ェチル 0. 803g とを 1 90-200°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタ ノール：トリエチルァミン（95: 5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて 酢酸ェチル 20ml に溶かし、 フマル酸 358mg をメタノール 20mlに溶かした溶 液を加えて濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集め てアセトンで洗い、 乾燥して標記化合物 0.901g を得た。

融点 159-161 °C

元素分析値： C^H^NsO,, として

計算値 (¾) ： C, 63.30 ； H, 6.55 ； N, 8.56

実測値 (¾) ： C, 63.29 ； H, 6.32 ； N, 8.67

実施例 7 0 A

N-[6 - [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル]ダリシンェチルエステルの製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.90g と N- (6 -ク ロロイミダゾ [1， -b]ピリダジン- 2-力ルポニル）グリシンェチルエステル 1.38g とを 卜メチル -2-ピロリ ドン 15ml に溶かし N-ェチルジイソプロピル ァミン 0.841ml を加えて油浴中（90-100°C)で 24時間かきまぜた。 冷後、 氷水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチ ル：メタノール：トリエチルァミン（95: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを 集めて酢酸ェチルで再結晶して標記化合物 1.28g を得た。

融点 172-174 °C

元素分析値： C₃₂H₃₈N₆0₄ '0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 66.30 ； H, 6.78 ； N, 14.50

実測値 (¾) ： C, 66.42 ； H, 6.68 ； N, 14.55

実施例 Ί 1 A

N_[6-[3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル]ダリシンェチルエステル 二塩酸塩の製造 N - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル]グリシン ェチルエステル 0.628g をテト ラヒドロフラン 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.5ml を加えて 減圧下濃縮した。 残留物にメタノール 10ml を加えて減圧下濃縮した。 得られ る結晶を集めて酢酸ェチルで洗い標記化合物 0.658g を得た。

融点 205 °C

元素分析値： C₃₂H₄。N₆0₄C1₂ として

計算値 (%) ： C, 59.72 ； H, 6.26 ； N， 13.06

実測値 (%) ： C, 59.74 ； H, 6.41 ； , 12.63

実施例 7 2 A

N- [6-[3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル]グリシンの製造

N- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-カルボニル]グリシンェチルエステル 0.810g をェ夕ノ ール 4ml に溶かし 1N水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて室温で 3時間かき まぜた。 減圧下濃縮し、 残留物に氷水と 1N 塩酸 2. lml を加えて酢酸ェチル- テトラヒドロフラン（1:2)で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加えて粉末化させ濾 過して集め酢酸ェチルで洗い標記化合物 0.183g を得た。

融点 171 °C

元素分析値： C₃。H₃₄N₆0₄ '2H₂0'Ac0Et として

計算値 (¾) ： C, 61.25 ； H, 6.95 ； N, 12.60

実測値 (¾) ： C, 61.30 ； H, 6.74 ； N, 12.45

実施例 7 3 A

2 - [6-[3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]ィミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオンアミド 二塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.29g と 2- (6-ク ロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオンアミド 0.478g とを 190- 200°Cで 70分間かきまぜた。 冷後、 重層水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチ ルァミン（90: 10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて残留物を酢酸ェ チル 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.5ml を加えて減圧下濃縮 した。残留物に酢酸ェチルを加えて析出した粉末を濾過して集めて酢酸ェチル で洗い、 乾燥して標記化合物 0.823g を得た。

融点 191 °C

元素分析値: C₃₁H₄oN₆0₂Cl -AcOEt として

計算値 (%) ： C, 64.11 ； H, 7.38 ； N, 12.82

実測値 (%) ： C, 63.70 ； H, 7.27 ； N, 1 .34

実施例 74 A

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]ィミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -N， N, 2-トリメチルプロピオンアミド 二塩酸塩の

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.04g と 2-(6 -ク ロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -N, N, 2-トリメチルプロピオンアミ ド 0.426g とを 190-200°Cで 60分間かきまぜた。 冷後、 重層水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノ一 ル：トリェチルァミン（85:15:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留 物を酢酸ェチル 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.5ml を加えて 減圧下濃縮した。残留物をアセトンから再結晶して標記化合物 0.823gを得た。 融点 183 °C

元素分析値： C₃₃H₄₄N_S0₂C1₂'1.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 60.54 ； H, 7.24 ； N, 11.84

実測値 (%) ： C, 60.48 ； H, 7.28 ； N, 11.90

実施例 75 A

2 - [6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, -b]ピリダジン - 2-ィル] -2-メチルプロパノール の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.29g と 2-(6-ク ロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2 -ィル） -2-メチルプロパノール 0.451g と を 190- 200°Cで 90分間かきまぜた。 冷後、 重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチル ァミン（90 :10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて残留物をェチルェ —テルから再結晶して標記化合物 0.465g を得た。

融点 105-108 。C

元素分析値： C_{3 l}H₃₉N₅0₂ '0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 71.24 ； H, 7.71 ； N, 13.40

実測値 (¾) ： C, 71. 2 ； H, 7.87 ； N, 13.32

実施例 7 6 A

N- [6 - [3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2 - b]ピリダジン- 2-カルボニル] -2, 2 -ジメチルダリシンェチルエステル 二 塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.23g と N-(6-ク ロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2 -カルボニル） -2， 2-ジメチルダリシンェチ ルエステル 1. 18g とを N， N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし N-ェチル ジイソプロピルアミン 1.31ml を加えて 70°Cで 9.5時間かきまぜた。 冷後、 重 層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50 :5:1)で溶出した。目的のフラク シヨンを集めて減圧下濃縮し、 酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェ チル溶液 0.28ml を加えて再度濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを加えて析出 した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 284mg を得た。

融点 194-196 °C 元素分析値： C₃₄H₄₄N_S0₄C1₂ として

計算値 (¾) ： C, 60.80 ； H, 6.60 ； N, 12.51

実測値 (%) ： C, 60.82 ； H, 6.67 ； N, 12.77

実施例 77 A

2-[6-[3 - [4 -（ジフエニルメチル）ピペラジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 三塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパンァミン 1.31g と 2- (6-クロ ロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 567mg とを 185°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリ力ゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチル ァミン（50:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 酢酸 ェチル 5ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.80mL を加えて再度濃縮 した。残留物にエタノールを加えて析出した結晶を濾過して集めてエタノール -酢酸ェチル（1:3)で洗い、 乾燥して標記化合物 502mg を得た。

融点 190-193 °C

元素分析値： C₃2H₄₃N₆0₂C1₃-H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 57.53 ； H, 6.79 ； N, 12.58

実測値 (%) ： C, 57.27 ； H, 6.52 ； N, 12.55

実施例 78 A

2-[6-[4-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンブタンァミン 1.56g と 2-(6-クロ ロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 617mg とを 185°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残 留物をシリ力ゲル力ラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチル ァミン（50:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 エタ ノール 5ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.52ml を加えて濃縮した _c 残渣をエタノール 4ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 4ml を加えて 室温で 4時間かきまぜ、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1ml を加えて 50°Cで 16時 間かきまぜた。 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 酢酸ェチルで洗い、 水層に 4N塩酸を加えて pH4.5 として酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加えて粉末化し、 濾過して集め、 乾燥して標記化合物 271mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₂H₃₉N₅0₃ '2.1H₂0， 0.5Ac0Et として

計算値 (%) ： C, 65.49 ； H, 7.63 ； N, 11.23

実測値 (¾) ： C, 65.23 ； ' H, 7.29 ； N, 11.19

実施例 79 A

2-[6-[2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ェチルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

工程 A: 2- [6- (2-ヒドロキシェチルァミノ）イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィ ル]- 2-メチルプロピオン酸イソプロピル の製造

2-アミノエタノール 130mg と 2- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2 - ィル） -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 300mg とを 170°Cで 4時間かきま ぜた。 冷後、 2 -アミノエ夕ノール 260mg を加え、 170°Cで 45分間かきまぜた。 冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付 し、 酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集め減 圧下濃縮し、 析出した結晶を集めて乾燥して、 標記化合物 145mg を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.29 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.64(6H, s),

3.44 (2H, td, J-4.6, 6.1Hz), 3.88 (2H, t, J=4.6Hz), 4.96-5.15 (1H, m),

5.43 (1H, t, J=6.2Hz), 5.72 (1H, d, J = 9.7Hz), 6.98(1H, d, J=9.7Hz),

7.45 (1H, s). 工程 B:2- [6-[(2 -メタンスルホニルォキシ）ェチルァミノ]イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ィソプロピル の製造

2 - [6- (2-ヒドロキシェチルァミノ）イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2 -ィル] -2 - メチルプロピオン酸イソプロピル 2.18g をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁 して N-ェチルジイソプロピルアミン 2.45ml とメタンスルホニルクロリ ド 1. 10ml を加えて室温で 1時間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 乾 燥して標記化合物 2.37g を得た。

'Η- NMR(CDC1₃) <5 ppm:l.19(3H, s), 1.22 (3H, s), 1.63(6H, s), 3.40 (3H, s), 3.74 (2H, td, J = 5.1, 5.4Hz), 4.48(2H, t, J = 5.1Hz), 4.76(1H, t, J=5.4Hz), 4.95-5.12 (1H, m), 6.39 (1H, d, J= 9.6Hz), 7.54(1H, s), 7.62 (1H, d, J=9.6Hz). 工程 C: 2- [6 - [2- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ェチルァミノ]イミダ ゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ィソプロピルの製造

2 - [6- [2- (メタンスルホニルォキシ）ェチルァミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダ ジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 1.13gを N, N-ジメチルホ ルムアミド 15ml に溶かし、 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 943mg、 よう 化カリウム 586mg、 炭酸カリウム 488mg を加えて、 60°Cで 2時間かきまぜた。 氷水を加え、 食塩で飽和させ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗 い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。 目的のフラクシ ヨンを集め減圧下濃縮し、 乾燥して標記化合物 571mg を得た。

¹ H-纖（CDC1 ₃ ) δ ppm:l.18(3H, s), 1.21 (3H, s), 1.60-1.20 (4H, m), 1.62 (6H, s), 2.10-2.30 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.70-2.85 (2H, m), 3.35 (2H, dt, J = 5.3, 5.6Hz), 3.35-3.55 (1H, m), 4.90— 5.10 (1H， m) , 5.05 (1H), 5.53 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=9.4Hz), 7. 16-7.39(1 OH, m), 7.54(1H, s), 7.57 (1H, d, J=9.4Hz).

工程 D:

2 - [6-[2- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]ェチルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 565mg をェ 夕ノール 4ml に溶かし、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 2.04ml を加えて 20時間 加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて PH5.5 とした。 酢酸ェチルを加え、 析出した結晶を濾過して集め、 水と酢酸ェ チルで洗い、 乾燥して標記化合物 443mg を得た。

融点 194-198 °C

元素分析値： C3 oH_{35 5}03-2.5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 64.50 ； H, 7.22 ； N, 12.54

実測値 (¾) ： C, 64.57 ； H, 7.03 ； N, 12.58

実施例 80 A

[6 - [3 - [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2 - b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸の製造

[6-[3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸ェチル 876mg をエタノール 5ml に溶 かし 1N水酸化ナトリウム水溶液 1.9ml を加えて室温で 3時間かきまぜた。減 圧下濃縮して残留物を水で薄め、 酢酸ェチルで洗い、 水層を 1N塩酸を加えて PH5 とした。 析出した結晶を濾過して集めて水と酢酸ェチルで洗い、 乾燥し て標記化合物 256mg を得た。

融点 152-155 X：

元素分析値： C₂₈H₃,N₅0₃ '1.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 65.61 ； H, 6.69 ； N, 13.66

実測値 (¾) ： C, 65.52 ； H, 6.61 ； N, 13.61

実施例 8 1 A

2- [3-ク口口- 6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダ ゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 0.5フマル酸塩 の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 334mg を N，N-ジメチ ルホルムアミド 20ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム 45mg を加えて、 減圧下、 室温で 35分間かきまぜた。 その後、 2- [3, 6-ジクロロイミダゾ [1 , 2 - b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 310mg を加えて 0°Cで 2時 間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗 レ 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを集めて析出し た結晶をエタノール 5ml に溶かし、 フマル酸 1 60mg を加えて濃縮した。減圧 下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 重曹水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネ シゥムで乾燥して減圧濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを加え、 結晶化して濾過 して集め、 ェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 1 68mg を得た。

融点 186-188 °C

元素分析値： C_{3 5}H₄ , N₄0_SC 1 ' 0. 5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 63. 87 ； H, 6. 43 ； N, 8. 51

実測値 （％) : C, 63. 33 ； H, 6. 34 ； N, 8. 85

実施例 8 2 A

2- [3-クロ口- 6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロボキシ]イミ ダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩の製 造

4 -（ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパノール l. Og を N， N-ジメチルホ ルムアミ ド 10ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム 142mg を加えて、減圧 下、 室温で 40分間かきまぜた。 反応液に、 2- (3, 6-ジクロロイミダゾ [1, 2 - b] ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 973mg を加えて 0°Cで 2時 間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗 レ 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル：トリエチルァミン（50 : 50 : 1)で溶出し た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1. 01ml を加えて再度濃縮した。 メタ ノールから再結晶して濾過して集め、 酢酸ェチルで洗い、 乾燥して標記化合物 424mg を得た。 融点 203-205 °C

元素分析値： C₃,H₄„N₅0₃C1₃-H₂0 として

計算値 (%) ： C, 57.62 ； H, 6.35 ； N, 10.50

実測値 (¾) ： C, 57.60 ； H, 6.37 ； N, 10. 15

実施例 8 3 A

2 - [3 -クロ口- 6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]ィ ミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩の

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 2.56g と 2- [3, 6- ジクロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.19g とを 160°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリ ェチルァミン（50:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.80ml を加えて濃縮した。 残留物 にエーテルを加えて粉末化し、 乾燥して標記化合物 1.33g を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₃H₄₂N₅0₃C1₃'0.5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 58.97 ； H, 6.45 ； N, 10.42

実測値 ： C, 58.98 ； H, 6.64 ； N, 10.42

実施例 8 4 A

2- [3-クロ口- 6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -1-ピペラジニル]プロピルァミノ] イミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 三塩酸塩 の製造

4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパンァミン 1.75g と 2-[3， 6-ジ クロ口イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 854mg とを 160°Cで 4時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（30:1) で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 酢酸ェチル 5ml に 溶かし、 4' 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.55ml を加えて再度濃縮した。 析出した 結晶にエタノール-酢酸ェチル（1:3)を加えて洗い、 濾過して集め、 乾燥して標 記化合物 628mg を得た。

融点 203-205 °C

元素分析値： C₃₂H₄₂N₆0₂C1₄'H₂0 として

計算値 (%) ： C, 54.71 ； H, 6.31 ； , 11.96

実測値 (%) ： C, 54.88 ； H, 6.07 ； N, 11.97

実施例 8 5 A

2 - [3-ク口口- 6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピルァミノ] イミダゾ [ 1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [3-クロ口- 6-[3-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピルアミ ノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 三塩 酸塩 633mgをエタノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.31ml を加えて 1.5時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め 酢酸 ェチルで洗い、 水層に 1N 塩酸を加えて pH5 とした。 メタノールを加え、 析 出した結晶を濾過して集めて水-酢酸ェチルで洗い、 乾燥して標記化合物 462mg を得た。

融点 184-186 °C

元素分析値： C_3OH₃₅N₆0₂Cl'H₂0 として

計算値 (%) ： C, 63.76 ； H, 6.60 ； N, 14.87

実測値 (%) ： C, 63.49 ； H, 6.52 ； N, 14.81

実施例 86 A

2-[6-[2-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ェチルアミノ]ィミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

工程 A： 2- [6- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ェチルァミノ]ィ ミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ィソプロピルの製 造

2- [6- [2 -(メタンスルホニルォキシ）ェチルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダ ジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 1.24g を N, N-ジメチルホ ルムアミド 15ml に溶かし、 卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 977mg、 よう化 カリウム 642mg、 炭酸カリウム 535mg を加えて、 室温で 1時間、 60°Cで 1.5 時間かきまぜた。 氷水と食塩を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩 水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを集め減 圧下濃縮し、 乾燥して標記化合物 570mg を得た。

' H-匪 R(CDC1 ₃ ) δ ppm:l.17(3H, s), 1.20 (3H, s), 1.62 (6H, s), 2.36- 2.60 (8H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.37(2H, dt, J=5.6, 5.8Hz), 4.24 (1H, s), 4.37(1H), 4.90-5.10 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.13-7.44(1 OH, m), 7.52(1H, s)， 7.55 (1H, d, J=9.4Hz).

工程 B:

2- [6- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ェチルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 565mg をェ 夕ノール 4ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.09ml を加えて 19時 間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め 1N 塩酸を加えて PH5 とした。 酢酸ェチルを加え、 析出した結晶を濾過して集めて水、 メタノ一 ルで洗い、 N, N-ジメチルホルムアミ ド-酢酸ェチル（5:1)を加えて再度結晶化し、 濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、 乾燥して標記化合物 249mg を得た。

融点 192-194 °C

元素分析値: C₂₉H₃₄N₆0₂ '3. OH₂0 として

計算値 (%) ： C, 63.02 ； H, 7.30 ； N, 15.21

実測値 （ ) ： C, 62.99 ； H, 6.72 ； N, 15.01

実施例 8 7 A

2- [3-クロ口 -6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]ィ ミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造 2- [3-クロ口- 6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] イミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩 653mg をエタノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.97ml を加 えて 2.5時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め 酢酸ェチ ルで洗い、 水層に 1N 塩酸を加えて pH4.5とした。 アセトンを加え、 析出した 結晶を濾過して集めて水-アセトン（5:1)で洗い、 乾燥して標記化合物 465mg を得た。

融点 133-135 °C

元素分析値： C₃₁H₃₆N₅0₃C1'H₂0 として

計算値 ） ： C, 64. 18 ； H, 6.60 ； N, 12.07

実測値 ） ： C, 64.16 ； H, 6.64 ； N, 12.33

実施例 8 8 A

2- [3-クロ口- 6- [3-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロポキシ]イミ ダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [3-クロ口- 6-[3-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロボキシ]ィ ミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 三塩酸塩 458mg を 2-プロパノール 4ml に溶かし、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.34ml を加えて 80°Cで 1.5時間かきまぜた後、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 0.3ml を 加えて 2時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 酢酸ェ チルで洗い、 水層に 1N 塩酸を加えて pH4 として、 酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチル-ェチルエーテ ル -へキサン（2:5:1)を加え結晶化して、 濾過して集め、 ェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 125mg を得た。

融点 118-121 °C

元素分析値： C₃。H₃₄N₅0₃C1'1.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 62.65 ； H, 6.48 ； N, 12.18

実測値 (¾) ： C, 62.95 ； H, 6.47 ； N, 11.76

実施例 8 9 A 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ] -7-メチルイミダ ゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

N, N-ジメチルホルムアミ ド 10ml の中に 60%油性水素化ナトリウム 0. 16g と 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 1. 30g とを加えて室 温、 減圧下で 1時間かきまぜた。 その反応液を氷水で冷却して 2- (6-クロ口- 7- メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ィソプロ ピル 1. 31g を加えて室温で 1. 5時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル (1 : 5)で溶出した。目的のフラクションを集めて 2- [6- [3- [4- (ジフエ二ルメト キシ）ピペリジノ]プロポキシ ] -7-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2 -ィ ル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 582mg を油状物として得た。 この油 状物をエタノール 4mlに溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて 7 時間加熱還流する。 冷後、 減圧下濃縮して残留物に氷冷下 1N 塩酸 2ml を加 えて酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1 : 1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗 レ 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物に少量の水とェチル エーテルを加えて結晶化させ、 濾過して集め、 ェチルエーテルで洗い、 乾燥し て標記化合物 0. 413g を得た。

融点 122 °C

元素分析値： C_{3 2}H_{3 8}N₄0₄ ' 1. 5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 67. 47 ； H, 7. 25 ； N, 9. 83

実測値 (%) ： C, 67. 61 ； H, 7. 13 ； N, 9. 68

実施例 9 0 A

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -7-メチルイ ミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 二塩酸塩の製造 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1. 40g と 2- (6-ク 口口- 7-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン -2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ィ ソプロピル 0. 636g とを 190- 200°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加え て酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタ ノール：トリエチルァミン（185 :15: 2)で溶出した。 目的のフラクションを集め て 2- [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] - 7-メチル ィミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ィソプロピル 0.737g を油状物として得た。 この油状物をエタノール 6ml に溶かし、 1N 水 酸化ナトリウム水溶液 3.15ml を加えて 7時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃 縮して残留物を氷冷下 1N 塩酸 1.89ml を加えて酢酸ェチルで洗った。水層に 1 塩酸 1.89ml を加えて、 食塩を飽和させ、 酢酸ェチル -テトラヒドロフラン (1:1)で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物に 1N 塩酸 1.89ml を加えて減圧下濃縮乾固し、 残留物 にェチルエーテルを加えで結晶化させ、 濾過して集め、 ェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 0.445g を得た。

融点 202 °C (分解）

元素分析値： C₃₂H₄₁N₅0₃C1₂'0.5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 61.63 ； H, 6.79 ； N, 11.23

実測値 （％) ： C, 61.66 ； H, 6.83 ； N, 11.11

実施例 9 1 A

2- [6 - [3 - [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ピバロィルォキシメチル ニフマル酸塩の製造

2-[6-[3-(4-ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニフマル酸塩 1.36g を酢酸ェチル 20ml に懸濁して重層水で水洗し、酢酸ェチル層を硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をエタノール 8ml に溶かし、 1 水酸化ナトリウム水溶液 4.3ml を加えて室温で 40時間かきまぜた。減圧下 濃縮して残留物に氷冷下 1N 塩酸 4.3ml と食塩水を加えて酢酸ェチル -テト ラヒドロフラン（1:1)で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸' ムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物を N, N-ジメチルホルムアミ ド 5ml に溶 かし、 ビバリン酸クロロメチル 0.374ml と炭酸カリウム 0.357g を加えて室 温で 20時間かきまぜた。 氷水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水 で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（185:15:2) で溶出した。 目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 10ml に溶かし、 フマル 酸 227mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物を酢酸 ェチルから再結晶して標記化合物 0.772g を得た。

融点 164-167 °C

元素分析値： C₄₅H₅₅N₅0₁₃ として

計算値 (%) ： C, 61.84 ； H, 6.34 ； N, 8.01

実測値 (¾) ： C, 61.83 ： H, 6.30 ； N, 8.10

実施例 92 A

2-[6- [4- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチル]イミダゾ [1， 2-b]ピリ ダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩の製造

工程 A: 2- [6- (4-クロ口プチル）イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチ ルプロピオン酸ェチル の製造

卜ク口ロ- 4-ョ一ドブタン 5.0g をトルエン- N, N -ジメチルァセトアミ ド 50 - 5ml に溶かし、 銅で活性化した亜鉛 2.24g を加えて窒素雰囲気下、 80°Cで 3.5時間かきまぜた。 冷後、 2-(6-クロロイミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィ ル）- 2-メチルプロピオン酸ェチル 3.06g とジクロ口ビス（トリフエニルホス フィン）パラジウム（II) 160mg を加えて 80°Cで 4時間かきまぜた。 冷後、 水と 酢酸ェチルを加えて不溶物をセライ ト濾過し、 水層を分離後、 有機層を飽和食 塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル（1:1)で溶出した。 目的のフラ クシヨンを集め減圧下濃縮し、 乾燥して標記化合物 1.74g を得た。

'H-NMRiCDCU) δ ppm:l.23 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.68(6H, s), 1.80-2.00 (4H, i), 2.84 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.17(2H, q, J = 7.1Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.80(1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.2Hz).

工程 B:

2- [6- (4-クロロブチル）イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロ ピオン酸ェチル 828mg を ァセトニトリル 10ml に溶かし、 4- (ジフエニルメ トキシ）ピぺリジン 752mg、 よう化カリウム 552mg、 炭酸カリウム 460mg を加 えて、 60°Cで 4時間かきまぜた後、 18時間加熱還流した。 冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル： メタノール：トリエチルァミン（100: 5 :2)で溶出した。目的のフラクションを集 めて減圧下濃縮し、 酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.01mlを加えて、 減圧下濃縮した。 ェチルエーテルから粉末化して、 濾過し て集め、 乾燥して標記化合物 1.18g を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₄H₄₄N₄0₃C1₂'H₂0 として

計算値 （％) ： C, 63.25 ； H, 7.18 ； N, 8.68

実測値 (¾) ： C, 63.10 ； H, 7.43 ； N, 8.64

実施例 9 3 A

2 - [6- [4- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチル]イミダゾ [1, 2-b]ピリ ダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ナトリゥムの製造

2-[6-[4- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチル]イミダゾ [1, 2-b]ピ リダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩 631mg をエタノー ル 4ml に溶かし、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 5.5ml を加えて 3時間加熱還流 した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め 1N 塩酸を加えて pH5.5 とし た。 アセトンを加え 結晶化して水-アセトン（2:1)で洗い、 乾燥して標記化合 物 345mg を得た。

融点 177-179 。C

元素分析値： C₃₂H₃₇N₄0₃Na'l.75H₂0 として

計算値 (%) ： C, 66.25 ； H, 7.04 ； N, 9.66 実測値 (%) ： C, 66.13 ； H, 6.93 ； N, 9.81

実施例 9 4 A

2- [6- [4 -[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ブチル]イミダゾ [1, 2-b]ピ リダジン -2-ィル]- 2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

2- [6- (4-クロロブチル）イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロ ピオン酸ェチル 921mg を N, N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、 ト（ジ フエニルメチル）ピぺラジン 789mg、 よう化カリウム 433mg、 炭酸カリウム 520mg を加えて、 60°Cで 5時間かきまぜた。 冷後、 酢酸ェチルを加え、 飽和食 塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：トリエチルァミン（50:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 ェチルエーテル-へキサン（1:1) から結晶化して、 濾過して集めてへキサンで洗い、 乾燥して標記化合物 554mg を得た。 ：

融点 105-106 °C

元素分析値： C₃₃H₄₁N₅0₂ '0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 72.23 ； H, 7.71 ； N, 12.76

実測値 (%) ： C, 72.48 ； H, 7.73 ； N, 12, 95

実施例 9 5 A

2-[6- [4- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ブチル]イミダゾ [1, 2-b]ピ リダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [6- [4- [4- (ジフェニルメチル）-卜ピペラジニル]ブチル]イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 482mg をエタノール 2ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 1.8ml を加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して、 残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて pH5 とした。 酢 酸ェチルを加えて結晶化して、 水-アセトン（2:1)で洗い、 乾燥して標記化合物 386mg を得た。

融点 108-110 °C

元素分析値： C₃₁H₃₇N₅0,-H₂0 として 計算値 (¾) ： C, 70. 30 ； H, 7. 42 ； N, 13. 22

実測値 (%) : C, 70. 22 ； H, 7. 73 ； N, 13. 32

実施例 9 6 A

卜 [6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]ィミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル]シクロペンタンカルボン酸イソプロピル 二塩酸 塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1. 67g と 卜（6-ク ロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロペンタンカルボン酸イソプロ ピル 793mg とを 165°Cで 5. 5時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノ一 ル：トリエチルァミン（100 : 5 : 2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧 下濃縮し、 酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0. 84ml を 加えて濃縮した。 残留物にェチルエーテルを加えて粉末化し、 濾過して集め てェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 999mg を得た。

非晶形

元素分析値： C_{3 fi}H_{4 7}N₅0₃Cl ₂ ' 0. 5H₂0， 0. 5Et ₂0 として

計算値 (%) ： C, 63. 85 ； H, 7. 47 ； N, 9. 80

実測値 (¾) ： C, 63. 83 ； H, 7. 54 ； N, 9. 83

実施例 9 7 A

卜 [6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-ィル]シクロペンタンカルボン酸 の製造

卜 [6- [3- [4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロペンタン力ルポン酸ィソプロピル 二塩酸 塩 598mg をエタノール 3ml に溶かし、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 2. 24ml を加えて 7時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 酢酸 ェチルで洗い、 1 N 塩酸を加えて pH4. 5 とした。 食塩で飽和させ、 酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1： 2)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチル-ェチルエーテル（1:1)を加え、 粉末化してェチルェ 一テルで洗い、 乾燥して標記化合物 349mg を得た。

非晶形

元素分析値： C33H₃₉N₅0_;i-3. OH₂0 として

計算値 ） ： C, 65.22 ； H, 7.46 ； N, 11.52

実測値 ） ： C, 65.19 ； H, 7.17 ； N, 11. 9

実施例 9 8 A

1 - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸の製造

工程 A:卜 [6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸イソプロピルの製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 1. g を N, N-ジメチ ルホルムアミド 15ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム 140mg を加えて、 減圧下、 室温で 30分間かきまぜた。 その反応液に氷冷下、 1_(6-クロロイミダ ゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-イリレ）シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 980mg を加えて、 同温下 4時間かきまぜた。 氷水を加え、 食塩で飽和させ、 酢酸ェチ ル-テトラヒドロフラン（1： 1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで溶出 した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 標記化合物 496mg を得た。

1 H-NMR(CDC1 ₃ ) δ ppm:l.25(3H, s), 1.28(3H, s), 1.40-2.25 (12H, m), 2.43- 2.55 (2H, m), 2.70-2.88 (2H, s), 3.36-3.55 (1H, m), 4.33 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.98 - 5.18(1H, m), 5.52 (1H, s), 6.58(1H, d, J=9.8Hz), 7. 15- 7.40(1 OH, m), 7.64(1H, d, J=9.4Hz), 8.03(1H, s).

工程 B:

卜 [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 490mg をエタ ノール 2ml に溶かし、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 0.86ml を加えて 2時間加 熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて pH5 と した。 酢酸ェチル -テトラヒドロフラン （1:3)で抽出し、 抽出液を食塩水で洗 レ 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 ェチルエーテルを加え、 粉 末化してェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 382mg を得た。

非晶形

元素分析値： C_3iH₃₄N₄0₄'2.0H₂O として

計算値 （ ) ： C, 66.17 ； H, 6.81 ； N, 9.96

実測値 （ ) ： C, 66.27 ； H, 7.00 ； N, 9.75

実施例 99 A

卜 [6 - [3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 二塩酸 塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 2.72g と 卜（6-ク ロロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロプロパ カルボン酸ィソプ口 ピル 1.27g とを 165°Cで 4.5時間かきまぜた。冷後、 重層水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノー ル：トリエチルァミン（50:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧 下濃縮し、 酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.72ml を 加えて再度濃縮した。 残留物に酢酸ェチル -アセトン（2:1)を加えて結晶化し、 濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、 乾燥して標記化合物 714mg を得た。

融点 206-208 °C

元素分析値： C₃₄H₄₃N₅0₃C1₂'0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 62.86 ； H, 6.83 ； N, 10.78

実測値 (¾) ： C, 63.10 ； H, 6.88 ； N, 10.83

実施例 100 A

卜 [6-[3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸の製造

卜 [6- [3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸ィソプロピル 二塩酸 塩 554mgをエタノール 3ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.73ml を 加えて 1.5時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 酢酸 ェチルで洗い、 1N塩酸を加えて pH5.5 とした。 アセトンを加え、 結晶化させ、 アセトンで洗い、 乾燥して標記化合物 321mg を得た。

融点 115-117 。C

元素分析値: C₃₁H₃₅N₅0₃'H₂0 として

計算値 ） ： C, 68.49 ； H, 6.86 ； N, 12.88

実測値 (¾) ： C, 68.24 ； H, 6.89 ； N, 12.93

実施例 10 1 A

2- [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピル]イミダゾ [1, 2-b3ピ リダジン- 2-ィル] -2-メチルプ口ピオン酸ェチル 二塩酸塩の製造

工程 A:2-[6- [3- (テトラヒドロピラニル -2-ォキシ）プロピル]イミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル の製造

2-(3-ョ一ドプロポキシ）テトラヒドロピラン 10.6g をトルエン- N, N-ジメ チルァセトアミド 106-10.6ml に溶かし、 銅で活性化した亜鉛 3.87g を加え て窒素雰囲気下、 80°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 2-(6-クロロイミダゾ [1, 2 - b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 5.28g とジクロ口ビス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) 277mg を加えて 80°Cで 14時間かき まぜた。 冷後、 氷水と酢酸ェチルを加えて不溶物をセライ卜濾過し、 瀘液を酢 酸ェチルで抽出後、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェ チル（1:1)で溶出した。 目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、 乾燥して標 記化合物 1.64g を得た。

'H—NMR(CDC1₃) (5 ppm:l.23(3H, t, J = 7.0Hz), 1.68(6H, s), 1.40-1.95 (6H, m), 1.98-2.15 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.75-3.94 (2H, i), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54-4.62 (1H, broad t), 6.91 (1H, d, J=9.2Hz),

7.79(1H, s), 7.80 (1H, d, J = 9.0Hz). 工程 B: 2- [6- (3-ヒドロキシプロピル）イミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-ィル] - 2 -メチルプロピオン酸ェチルの製造

2- [6 - [3- (テトラヒドロピラニル- 2-ォキシ）プロピル]イミダゾ [1, 2-b]ピリ ダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 3.67g をエタノール 38ml に 溶かし、 P-トルエンスルホン酸一水和物 2.40g を加え、 室温で 24時間かきま ぜた。 エタノールを減圧留去し、 残渣を水で薄めて酢酸ェチルとテトラヒドロ フランで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで 溶出した。 目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、 乾燥して標記化合物 2.05g を得た。

■H-NMRCCDCU) δ ppm:l.23 (3H, t, J=7.2Hz), 1.68(6H, s), 1.95-2.10(2H, m), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 3.74 (2H, q, J=7.1Hz), 4.17(2H, q, J=7.1Hz),

6.91 (1H, d, J=9.0Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=9.2Hz)._;

工程 C:2_[6-[3 -(メタンスルホニルォキシ）プロピル]イミダゾ [1, 2-b]ピリ ダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

2 - [6- (3-ヒドロキシプロピル）イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチ ルプロピオン酸ェチル 2.04g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して、氷冷 下、 N-ェチルジイソプロピルアミン 2.41ml とメタンスルホニルクロリ ド 0.83ml を加えて室温で 15分間かきまぜた。氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 乾 燥して標記化合物 2.78g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) (5 ppm:l.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.68 (6H, s), 2.15-2.35 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.03 (3H, s), 4.17(2H, q, J=7.4Hz), 4.34 (2H, t, J=6.2Hz), 6.89 (1H, d, J=9.2Hz), 7.80(1H, s), 7.84(1H, d, J = 10Hz).

工程!)：

2 - [6- [3 -(メタンスルホニルォキシ）プロピル]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン - 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.32g を N， N-ジメチルホルムアミ ド 15ml に溶かし、 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.15g、 よう化カリウム 712mg、 炭酸カリウム 593mg を加えて、 60°Cで 2時間かきまぜた。 冷後、 氷水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸 ェチル：メタノール：卜リエチルァミン（50: 5:1)で溶出し、目的のフラクション を集めて減圧下濃縮し、 酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶 液 1.6ml を加えて減圧下濃縮した。 ェチルェ一テルから粉末化して濾過し て集め、 乾燥して標記化合物 1.55g を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₃H₄₂N₄0₃C1₂'0.5H₂0 として

計算値 （ ) ： C, 63.66 ； H, 6.96 ； N, 9.00

実測値 （％) ： C, 63.61 ； H, 6.94 ； N, 9.07

実施例 1 02 A

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピル:]ィミダゾ [1, 2-b]ピ リダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピル]イミダゾ [1, -b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩 905mg をェ夕ノ —ル 6ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.9ml を加えて 2時間加熱還 流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて pH4.5 と した。アセトンを加え、結晶化させアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 476mg を得た。

融点 195-205 °C

元素分析値： C₃₁H₃₆N₄03 - 0.3H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 71.87 ； H, 7.12 ； N, 10.81

実測値 (%) ： C, 71.95 ； H, 6.94 ； N, 10.73

実施例 1 03 A

2 - [6-[3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピル]イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 三塩酸塩の製造

2 - [6- [3 -(メタンスルホニルォキシ）プロピル]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン - 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.41g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 15ml に溶かし、 卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 1.16g、 よう化カリウム 760mg、 炭酸カリウム 633tng を加えて、 60°Cで 2時間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル： トリェチルァミン（50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮 し、 酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 2.4ml を加えて 再度濃縮した。 アセトン：酢酸ェチル（1:1)から再結晶して、 濾過して集め、 乾 燥して標記化合物 1.39g を得た。

融点 183-185 °C

元素分析値： C₃₂H₄₂N₅0₂C1₃'H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 58.85 ； H, 6.79 ； N, 10.72

実測値 （％) ： C, 58.82 ； H, 6.52 ； N, 10.67

実施例 1 04 A

2-[6- [3- [4- (ジフェニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピル]イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -1 -ピペラジニル]プ口ピル]イミダゾ [1， 2 - b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 三塩酸塩 1.08g をエタ ノール 8ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8.5ml を加えて 2時間加熱 還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて pH4.5 と した。 アセトンを加え、 結晶化させ、 水-アセトン（2:1)で洗い、 乾燥して標記 化合物 435mg を得た。

融点 176-178 。C

元素分析値： C₃oH₃₅N₅0₂ - 0.5H₂0 として

計算値 （％) ： C, 71.12 ； H, 7.16 ； N, 13.82

実測値 (%) ： C, 70.79 ； H, 6.86 ； N, 13.87

実施例 1 0 5 A

2 - [6- [3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -3-メチルイ ミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩の

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 2.38g と 2-(6 -ク ロロ- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェ チル 1.03g とを 160°Cで 7.5時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノー ル：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧 下濃縮し、 酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.96ml を 加えて再度濃縮した。 残留物にェチルエーテルを加えて粉末化し、 濾過して集 め、 乾燥して標記化合物 666mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₄H₄₅N₅0₃C1₂'1.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 60.98 ； H, 7.22 ； N, 10.46

実測値 （％) ： C, 60.70 ； H, 6.95 ； N, 10.34

実施例 1 06 A

[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -2-メチルイミ ダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 3-ィル]カルボン酸ェチルの製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.98g と （6-クロ 口- 2-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 3-ィル）カルボン酸ェチル 1.46g と を 卜メチル -2-ピロリ ドン 15ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 1.05ml を加えて 120°Cで 40時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加えて酢酸ェチル で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール： トリエチルァミン（50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、 残留物にェチルエーテル-へキサン（1:2)を加えて、析出した結晶を濾過して集 め、 へキサンで洗い、 乾燥して標記化合物 412mg を得た。

融点 117-119 °C 元素分析値： C₃₁H₃₇N₅( として

計算値 (¾) ： C, 70.56 ； H, 7.07 ； N, 13.27

実測値 (%) ： C, 70.16 ； H, 6.93 ； N, 13.01

実施例 1 07 A

[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]- 2 -メチルイミ ダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 3-ィル]カルボン酸の製造

[6 - [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] - 2 -メチルイ ミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 3-ィル]カルボン酸ェチル 770mg をエタノール 5ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.2ml を加えて室温で 3.5時間か きまぜた。 冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 酢酸ェチルで洗い、 1N 塩 酸を加えて PH4.5 とした。 析出した結晶を濾過して集めて、 水と酢酸ェチル で洗い、 乾燥して標記化合物 265mg を得た。

融点 10卜103 °C

元素分析値： C₂₉H₃₃N₅03 - 0.5H₂0 として

計算値 ） ： C, 68.48 ； H, 6.74 ； N, 13.77

実測値 (%) ： C, 68.63 ； H, 6.77 ； N, 13.91

実施例 1 08 A

2 - [6 - [3- [4- (ジフエニルメチルァミノ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

4- (ジフエニルメチルァミノ） -卜ピペリジンプロパンァミン 3.12g と 1 - (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン -2 -ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.72g とを 180°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリ ェチルァミン（50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 残留物にェチルエーテル-へキサン（1:3)を加えて結晶化し、 濾過して集め、 へ キサンで洗い、 乾燥して標記化合物 1.83g を得た。

融点 115-117 。C 元素分析値： C₃₃H₄₂N として

計算値 (%) ： C, 71.45 ； H, 7.63 ； N, 15.15

実測値 ） ： C, 71.40 ； H, 7.70 ； N, 14.94

実施例 1 0 9 A

2-[6-[3-[4- (ジフエニルメチルァミノ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメチルァミノ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダ ゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 612mg をェ夕ノ —ル 5ml に溶かし、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加えて 6時間加熱還 流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 酢酸ェチルで洗い、 1N 塩 酸を加えて PH5 とした。 食塩で飽和させ、 テトラヒドロフランで抽出し、 抽 出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 ェチルエーテルを加えて 粉末化し、 濾過して集め、 乾燥して標記化合物 503mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃,H₃₈N₆0₂ '2.7Η₂0·0.8Et₂0 として

計算値 （％) ： C, 64.93 ； H, 7.87 ； N, 13.28

実測値 (¾) ： C, 64.99 ； H, 7.72 ； N, 12.85

実施例 1 1 0 A

2 - [6 - [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-ェチル酪酸ェチル 二塩酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 3.03g と 2-(6 -ク ロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-ェチル酪酸ェチル 1.38g とを 160°Cで 1.5時間かきまぜた後、 180°Cで 2時間かきまぜた。 90°C に冷却後、 ェ 夕ノールと重層水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（100: 5 :2)で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩 化水素酢酸ェチル溶液 1.4ml を加えて再度濃縮した。 残留物にェチルエーテ ルを加えて粉末化し、 乾燥して標記化合物 893ing を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₅H₄₇N₅0₃Ch'Et₂0 として

計算値 (%) ： C, 64.10 ； H, 7.86 ； N, 9.58

実測値 （％) ： C, 63.78 ； H, 7.57 ； N, 9.96

実施例 1 1 1 A

N - [3 -ク口口- 6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]ィ ミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル]ダリシンェチルエステルの製造

4 -(ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 0.649g と N- (3, 6- ジクロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル）ダリシンェチルエステル 0.53g とを 卜メチル -2-ピロリ ドン 7ml に溶かし N-ェチルジイソプロピル ァミン 0.345ml を加えて油浴中（90- 100°C)で 24時間かきまぜた。 冷後、 氷水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチ リレ：メタノール：トリエチルァミン（185 :15: 2)で溶出した。目的のフラクション を集めて酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 0.711g を得た。

融点 178-180 。C

元素分析値： C₃₂H₃₇N₆0₄C1 として

計算値 (¾) ： C, 63.51 ； H, 6.16 ； N, 13.89

実測値 ） ： C, 63.56 ； H, 6.21 ； , 13.78

実施例 1 1 2 A

N - [6 - [3 - [4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2 -カルボニル] ァラニンェチルエステル の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 0.649g と N- (6 -ク ロロイミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-カルポニル）-/3-ァラニンェチルエステル 0.594g とを 卜メチル -2-ピロリ ドン 7ml に溶かし N-ェチルジイソプロピル ァミン 0.345ml を加えて油浴中（90-100°C)で 24時間かきまぜた。 冷後、 氷水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチ ル：メタノール：トリエチルァミン（370 : 30 : 4)で溶出した。目的のフラクション を集めてェチルエーテルから再結晶して標記化合物 0. 347g を得た。

融点 83-86 °C

元素分析値： C_{3 3}H₄。N_fi0₄ として

計算値 （ ) ： C, 67. 79 ； H, 6. 90 ； N, 14. 37

実測値 (%) ： C, 68. 05 ； H, 6. 87 ； N, 14. 38

実施例 1 1 3 A

2- [6- [3 - [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ナトリゥムの製造

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2 -メチルプロピオン酸 （528 mg) のメタノール (2 DiL) 溶液に 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 47 mL) を加え、 室温で 5 分間攪拌した。 この溶液を 2-プロパノールで希釈し減圧濃縮、 残渣を 2-プロ パノールに溶解し再度減圧濃縮した。 この残渣に 2-プロパノールおよびェチ ルエーテルを加え、 析出した粉末をろ取して標記化合物 （474 mg) を得た。 非晶形

元素分析値： C_{3 1} H_{3 fi}N₅0₃Na ' 0. 5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 66. 65 ； H, 6. 68 ； N, 12. 54

実測値 （％) ： C, 66. 45 ； H, 6. 54 ； N, 12. 53

実施例 1 1 4 A

6- [5 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ペンチルァミノ] [1, , 4]トリアゾ 口 [1, 5-b]ピリダジンの製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンペンタンァミン 0. 705g と 6-クロ 口 [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 0. 309g とを 135-140°Cで 1. 5時間か きまぜた。 冷後、 重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗 レ 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（95 : 5 : 1)で溶出した。 目的のフラクションを集めてェチルエーテルから再結晶し、乾燥して標記化合 物 0.629g を得た。

融点 96-98 °C

元素分析値： （：₂₈11₃₄ 0'11₂0 として

計算値 ） ： C, 70.12 ； H, 7.36 ； N, 17.52

実測値 ） ： C, 70.29 ； H, 7.19 ； N, 17.62

実施例 1 1 5 A

卜 [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] - 3- [([1， 2, 4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリ ダジン - 6-ィル）ァミノ]- 2-プロパノールの製造

卜ァミノ- 3 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] - 2 -プロパノール 0.675g と 6 -クロ口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5 - b]ピリダジン 0.335g とを 135 - 140°Cで 3時間かきまぜた。 冷後、 重層水を加えて酢酸ェチル -テトラヒドロフラン (2:1)で抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール： トリェチルァミン（90:10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて酢酸ェ チルから再結晶し、 乾燥して標記化合物 0.509g を得た。

融点 82-87 V

元素分析値： C₂₆H₃oN₆0₂ -H₂0 として

計算値 （％) ： C, 65.53 ； H, 6.77 ； N, 17.63

実測値 ： C, 65.36 ； H, 6.50 ； N, 17.25

実施例 1 16 A

[6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2, 4]トリア ゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸 tert-ブチルの製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 563mg と （6-クロ 口 [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-ィル）カルボン酸 tert-ブチル 442mg を ピリジン 5mlに溶かし、 80°Cで 13.5時間かきまぜた。 冷後、 水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチ ル：メタノール：卜リエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを 集めて減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加えて結晶化し、 濾過して集めて ェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 365mg を得た。

融点 133-135 °C

元素分析値： C₃,H₃₈N_B0₃ として

計算値 （％) ： C, 68.61 ； H, 7.06 ； N, 15.49

実測値 （％) ： C, 68.18 ； H, 6.81 ； N, 15.46

実施例 1 1 7 A

[6 - [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2, 4]卜リア ゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 2.33g と （6-クロ 口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5^: - b]ピリダジン- 2-ィル）カルボン酸 714mg を 175°C で 30分間かきまぜた。 冷後、 反応混合物に水-酢酸ェチル-エタノール（2 :2:1) を加えて結晶化し、 濾過して集め、 水-酢酸ェチル-ェチルエーテル（2:1 :2)で 洗い、 乾燥して標記化合物 598mg を得た。

融点 135-138 °C

元素分析値： C₂₇H₃oN_K0₃-0.5H₂0 として

計算値 ） ： C, 65.44 ； H, 6.31 ； N, 16.96

実測値 (¾) ： C, 65.76 ； H, 6.13 ； N, 16.97

実施例 1 1 8 A

[6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2, 4]トリア ゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 7-ィル]カルボン酸メチルの製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.42g と （6-クロ 口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン - 7 -ィル）カルボン酸メチル 929mg を N, N-ジメチルホルムアミ ド 20ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 1.51ml を加えて 70°Cで 6時間かきまぜた。 冷後、 水を加えて食塩で飽和させ、 酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1： 1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェ チル：メタノール：卜リエチルァミン（50 : 5 : 1 )で溶出した。目的のフラクション を集めて濃縮し、 残留物に酢酸ェチル-ェチルエーテル-へキサン（1 : 2 : 0を加 えて結晶化し、濾過して集め、へキサンで洗い、乾燥して標記化合物 905mg を 得た。

融点 120-122 °C

元素分析値： ^ ₈H_{3 2}N_fi0₃ として

計算値 (¾) ： C' 67. 18 ； H, 6. 44 ； N, 16. 79

実測値 (%) ： C, 67. 11 ； H, 6. 54 ； N, 16. 87

実施例 1 1 9 A

[6- [3 - [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] [1, 2, 4] トリァ ゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 7-ィル]カルボン酸の製造

[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1， 2, 4]トリ ァゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 7-ィル]カルボン酸メチル 58g を エタノール 10ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8. Oml を加えて室温で 1. 5時間か きまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 酢酸ェチルで洗い、 1N 塩 酸を加えて pH4. 5 とした。 食塩で飽和させ、 テトラヒドロフランで抽出し、 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた結晶をェチル エーテルで洗い、 濾過して集め、 乾燥して標記化合物 788mg を得た。

融点 207-209 °C

元素分析値： C_{2 7}H₃。N₆0₃ ' 0. 5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 65. 44 ； H, 6. 30 ； , 16. 96

実測値 (¾) ： C, 65. 17 ； H, 6. 19 ； N, 16. 90

実施例 1 2 0 A

N- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, , 4]トリ ァゾロ [1, 5- b]ピリダジン- 2-カルボニル]グリシン ェチルエステルの製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1. 41 g と N- (6 -ク ロロ [1, 2, 4] トリアゾロ [1 , 5-b]ピリダジン- 2-カルボニル）ダリシンェチルェ ステル 1. 23g を N, N-ジメチルホルムアミド 17ml に溶かし N-ェチルジイソ プロピルアミン 1.50ml を加えて室温で 28時間かきまぜた後、 60°Cで 19時間か きまぜた。 冷後、 重曹水を加えて酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出 し、 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1) で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 テトラヒドロフランを加え て再結晶し、 濾過して集めてェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 987mg を得た。

融点 175-177 。C

元素分析値： C₃₁H₃₇N₇0₄ として

計算値 ) ： C, 64.12 ； H, 6.60 ； N, 16.88

実測値 (¾) ： C, 63.99 ； H, 6.52 ； N, 16.85

実施例 1 2 1 A

N-[6_[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2, 4]トリ ァゾロ [1， 5-b]ピリダジン- 2-力ルポニル] -2， 2-ジメチルダリシンェチルエス テル フマル酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.56g と N-(6 -ク ロロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2 -カルボニル） -2, 2-ジメチルダリ シンェチルエステル 1.50g を N, N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、 N- ェチルジイソプロピルアミン 1.65ml を加えて 70°Cで 16時間かきまぜた。冷後、 重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラク シヨンを集めて濃縮し、得られた油状物のうち 880mg をエタノール 5ml に溶 かし、 フマル酸 nOmg を加えて濃縮し、 ェチルエーテルを加えて粉末化して ェチルエーテルで洗い、 濾過して集めて乾燥して標記化合物 931mg を得た。 非晶形

元素分析値： C₃₇H₄₅N₇08 -H₂0-0.5Et₂0 として

計算値 (¾) ： C, 60.76 ； H, 6.80 ； N, 12.72 実測値 (¾) ： C, 60.71 ； H, 6.85 ； N, 12.34

実施例 1 2 2 A

[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ] [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸イソプロピルの製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 653mg を Ν, Ν-ジメチ ルホルムアミド 10ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム 88mg を加えて、 減圧下、 室温で 1.5時間かきまぜた。 反応液に氷冷下、 （6-クロ口 [1， 2, 4]トリ ァゾロ [1, 5- b]ピリダジン- 2-ィル）カルボン酸イソプロピル 483mg を加えて、 同温下、 3.5時間かきまぜた。 氷水を加え、 酢酸ェチル-テトラヒドロフラン (1:1)で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル -メタ ノール（10:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 析出した結晶 をェチルエーテルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 462mg を得た。 融点 126-127 °C

元素分析値： C₃。H₃₅N₅0₄ として

計算値 (¾) ： C, 68.03 ； H, 6.66 ； N, 13.22

実測値 (%) ： C, 68.01 ； H, 6.79 ； N, 13.42

実施例 1 2 3 A

[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ] [1， 2, 4]トリアゾ口 [1, 5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸の製造

[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ] [1, , 4] トリアゾ 口 [1， 5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸イソプロピル 1.85g を テトラヒド 口フラン 18ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.8ml を加えて室温で 3.5時間かきまぜた。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 酢酸ェチルで 洗い、 1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。 エタノール-アセトン（1:2)を加えて結 晶化し、濾過して集めて水と酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 1.33g を 得た。

融点 173-177 。C 元素分析値： C_{2 7}H_{2 9}N₅0₄ - 2. 5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 60. 89 ； H, 6. 43 ； , 13. 15'

実測値 (%) ： C, 60. 86 ； H, 6. 21 ； N, 13. 06

実施例 1 2 4 A

N - [6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2, 4] トリ ァゾロ [ 1 , 5- b]ピリダジン- 2-カルボ二ル] - 2， 2-ジメチルダリシンの製造

N- [6 - [3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2, 4] ト リアゾロ [1， 5-b]ピリダジン- 2-カルボニル] -2, 2-ジメチルダリシン ェチルェ ステル 1. 71 g を エタノール 6ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 4. 5ml を加えて室温で 2時間かきまぜた。 氷冷下、 1N 塩酸を加えて pH5 とし て、 得られた結晶を水と酢酸ェチルで洗い、 濾過して集めて乾燥して標記化合 物 1. 24g を得た。

融点 247 - 249 °C _;ί

元素分析値： C_{3 1}H_{3 7}N₇0₄ 'H₂0 として

計算値 （ ) ： C, 63. 14 ； H, 6. 67 ； N, 16. 63

実測値 ） ： C, 63. 09 ； H, 6. 81 ； , 16. 70

実施例 1 2 5 A

N - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2, 4]トリ ァゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2 -カルボニル]ダリシンの製造

N- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1， 2, 4]ト リアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボニル]ダリシンェチルエステル 928mg を エタノール 7ml に溶かし、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 2. 2ml を加えて室 温で 1. 5時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて PH4. 5 として、 得られた結晶を水とアセトンと酢酸ェチルで洗い、 濾過して集 め、 乾燥して標記化合物 443mg を得た。

融点 56-258 °C

元素分析値： C_{2 9}H_{3 3}N₇0₄ - 1. 5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 61. 04 ； H, 6. 36 ； N, 17. 18 実測値 ） ： C, 61.29 ； H, 6.28 ； N, 17.35

実施例 1 26 A

N - [6-[3 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ] [1, , 4] トリアゾ 口 [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボ二ル]- 2, 2-ジメチルダリシンェチルエステル 1.5フマル酸塩の製造

[6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ] [1, 2, 4] トリアゾ 口 [1, 5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸 986mg と N-ェチルジイソプロピル ァミン 0.38ml を N, N-ジメチルホルムアミド 10ml に懸濁させ、 N， N' -カルボ ニルジイミダゾ一ル 361mg を加え、 室温で 3時間かきまぜた。 2-ァミノイソ 酪酸ェチル 塩酸塩 372ing を加えて 43時間かきまぜた後、 60°Cで 5時間かきま ぜた。 氷水を加えて酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、 抽出液を 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン (50:1:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧濃縮後、 エタノール 5ml に溶かし、 フマル酸 139mg を加えて濃縮した。 エタノール-酢酸ェチル (1:3)を加えて結晶化してェチルエーテルで洗い、 濾過して集め、 乾燥して標 記化合物 581mg を得た。

融点 127-130 °C

元素分析値： C₃₉H₄₆N₆0, , として

計算値 ） ： C, 60.45 ； H, 5.98 ； N, 10.85

実測値 (¾) ： C, 60.06 ； H, 5.91 ； N, 10.80

実施例 1 2 7 A

N- [6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -3-メチルイ ミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル]ダリシンェチルエステルの製造 4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.17g と N- (6 -ク ロロ- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル）ダリシンェチル ェ ステル 0.891g とを 卜メチル -2-ピロリ ドン 10ml に溶かし N-ェチルジイソ プロピルアミン 0.517ml を加えて油浴中（90-100°C)で 15時間かきまぜた。 冷 後、 氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。 目的のフラ クションを集めて酢酸ェチル-ェチルエーテル（1： 1)で再結晶して標記化合物 0.629g を得た。

融点 158-160 °C

元素分析値： C₃₃H_4ON₆0₄ として

計算値 (¾) ： C, 67.79 ； H, 6.90 ； N, 14.37

実測値 (%) ： C, 67.52 ； H, 6.92 ； N, 14.13

実施例 1 28 A

6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]- 2-ィソプロピル ィミダゾ [1， 2-b]ピリダジン塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン (2.60g)、 6-クロ口 -2-イソプロピルイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン （0.783 g)、 およびヨウ化力リウ ム （0.133 g) の混合物を窒素雰囲気下、 190°Cで 5 時間攪拌した。 反応混合 物を 100°Cに冷却し、 エタノール （2m を滴下した後室温に冷却した。 この 混合物に炭酸水素ナトリウム （0.40 g) の水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2 回 抽出した。 合わせた有機層を水洗、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル、 次いで酢酸ェチル：メタノール： トリ ェチルァミン 500:25:1 の後 50:5:1) に供した。 これをメタノールに溶解し 10% 塩化水素 Zメタノール溶液 （3 mL) を加え、 減圧濃縮して標記化合物 (1.13 g) を得た。

非晶形

元素分析値： C3 oH₃₈N₅0Cl-0.75H₂0 として

計算値 （％) ： C, 67.52 ； H, 7.46

実測値 (¾) ： C, 67.32 ； H, 7.42

実施例 129 A

2- [6-[3-[4- [フエニル（2-チェニル）メチルァミノ]ピペリジノ]プロピルアミ ノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2 -ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 三塩 酸塩の製造

4 - [フエニル（2-チェニル）メチルアミノ]-卜ピペリジンプロパンァミン 1.44g と 2- (6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピ オン酸ェチル 585mg を 卜メチル -2-ピロリ ドン 3ml に溶かし、 170°Cで 4時間 かきまぜた。 冷後、 エタノールと飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留 物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァ ミン（50: 5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸 ェチル 5ml に溶かし， 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.86ml を加えて減圧下濃 縮した。 エタノール-酢酸ェチル（1:4)から結晶化して濾過して集めて乾燥し て標記化合物 609mg を得た。

融点 175-178 °C

元素分析値： C₃₁H₄₃N₆0₂SCl3-H₂0 として

計算値 （％) ： C, 54.11 ； H, 6.59 ； N, 12.21

実測値 (%) ： C, 54.17 ； H, 6.49 ； N, 12.08

実施例 1 30 A

2- [6- [3- [4- (ヒドロキシジフエニルメチル）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミ ダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩の製 造

4- (ヒドロキシジフエニルメチル） -卜ピペリジンプロパンァミン 427mg と 2 -（6-クロロイミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチ ル 235mg とを 160° Cで 3.5時間かきまぜた。 冷後、エタノールと飽和重層水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸 ェチル：メタノール：トリェチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクショ ンを集めて濃縮し、 残渣を酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル 溶液 0.23ml を加えて濃縮した。 残留物にエーテルを加えて粉末化し、濾過し て集め、 乾燥して標記化合物 216mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₃H₄₃N₅0₃Cし ·Η₂0·0.5Et₂0 として

計算値 ） ： C, 61.49 ； H, 7.37 ； N, 10.24

実測値 ） ： C, 61.47 ； H, 7.36 ； N, 9.87

実施例 1 3 1 A

2-[6-[3- [3 -（ジフエニルメ トキシ）ピロリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩の製造

3 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピロリジンプロパンァミン 1.53g と 2-(6-ク ロロイミダゾ [i， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル

660mg とを 卜メチル -2-ピロリ ドン 3ml に溶かし、 170°Cで 8時間かきまぜた。 冷後、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗 レ 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出し た。 目的のフラクションを集めて濃縮し、残渣を酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.81ml を加えて濃縮した。 残留物にエーテルを加 えて粉末化し、濾過して集め、 乾燥して標記化合物 877mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃,H₄₁N₅0₃C1₂-H₂0 として

計算値 （％) ： C, 60.75 ； H, 6.85 ； N, 11.07

実測値 (%) ： C, 60.50 ； H, 6.55 ； N, 10.81

実施例 1 32 A

2-[6-[3-[4-(10, 1卜ジヒドロ- 5H-ジベンゾ [a, d]シクロヘプテン- 5-ォキシ）ピ ペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル] -2 -メチルプ ロピオン酸ェチル の製造

4- (10, 1卜ジヒドロ- 5H-ジベンゾ [a, d]シク口ヘプテン- 5-ォキシ） -卜ピペリ ジンプロパンァミン 1.69g と 2-(6-クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2 -ィ ル）- 2-メチルプロピオン酸ェチル 645mg とを 卜メチル -2-ピロリ ドン 3ml に溶かし、 170°Cで 7時間かきまぜた。 冷後、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノ一 ル：卜リエチルァミン（50:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮 し、 再度シリカゲルカラムクロマトに付し、 塩化メチレン：メタノール：トリェ チルァミン（100:1:2)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 標記 化合物 340mg を得た。

'H-NMR(CDC1₃) d ppm:l. 1 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.52-2.20 (8H, m), 1.64(6H, s),

2.43-2.60 (2H, m), 2.70-2.92 (2H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.28-3.62 (5H, m), 6.14(2H, d, J = 7.0Hz), 6.29 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.40-6.50 (1H, brs), 7.05-

7.22 (6H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=9.4Hz).

参考例 1 A

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノールの製造

4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 2.67g を N， N-ジメチルホルムアミ ド 20ml に溶かし、 3-ブロモプロパノール 1.09ml と炭酸カリウム 1.66g を加え て室温で 40時間かきまぜた。 氷水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩 水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル カラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90: 10:1) で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 2.32g を得た。

]H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.5-2.4(10H, m), 2.58 (2H, t, J=5Hz), 3.3-3.6(1H, m),

3.78(2H, t, J=5Hz), 5.50(1H, s), 7.1-7.5(1 OH, m).

参考例 2 A

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンブ夕ノールの製造

4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.05g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 10ml に溶かし、 酢酸（4-ブロモブチル） 0.57ml と炭酸カリウム 652mg を加え て 50°Cで 3時間かきまぜた。 氷水を注ぎ、 ェチルエーテルで抽出し、 抽出液を 食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をェタノ ール 15ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8ml を加えて室温で 1時間 かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を 1N 塩酸で中和後酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して析出し た結晶を集めて、 ェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 1.21g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) (5 ppm:2.95 (2H, t, J=5Hz), 1.6-3.4(13H, m),

3.74 (2H, t, J=5Hz), 5.43(1H, s), 7.2-7.5(1 OH, m).

参考例 3 A

4 -（ジフエニルメトキシ）- 1-ピペリジンへキサノールの製造

4 -（ジフエニルメトキシ）ピぺリジン l.OOg を N, N-ジメチルホルムアミ ド 10ml に溶かし、 6-ブロモ -1-へキサノール 0.49ml、 よう化ナトリウム 0.56g と炭酸カリウム 0.62g を加えて 100°Cで 1時間かきまぜた。 氷水を注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノ一 ル：トリエチルァミン（90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮 して標記化合物 1.24g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.2-2.0(12H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.30 (2H, t, J=8Hz),

2.6-2.9(2H, m), 3.3-3.6(1H, m), 3.63 (2H, t, J = 6Hz), 5.52(1H, s), 7.1- 7.5(1 OH, m).

参考例 4 A

2-[2-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エタノールの製造

4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.30g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 10ml に溶かし、 2-(2 -クロ口エトキシ）エタノール 0.52ml、 よう化ナトリウム 0.73g と炭酸カリウム 0.81g を加えて 100°Cで 1時間かきまぜた。氷水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタ ノール：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて 濃縮して標記化合物 1.47g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.6-2.4(6H, m), 2.54(2H, t, J=6Hz), 2.6-3.0(2H, m),

3.3 - 3.5(1 H, m), 3.5-3.8(6H, m), 5.50(1H, s), 7.1-7.5(1 OH, m). 参考例 5 A

2 - [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]エタノールの製造

1- (ジフエニルメチル）ピぺラジン l. OOg を N， N-ジメチルホルムアミ ド 10ml に溶かし、 2- (2-クロ口エトキシ）エタノール 0.42ml、 よう化ナトリウム 0.59g と炭酸カリウム 0.66g を加えて 100°Cで 1時間かきまぜた。氷水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 ジクロロメタン： 酢酸ェチル：メタノール（10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃 縮して標記化合物 1.47g を得た。

'Η-匪 R(CDC1₃) δ ppm:2.3-2.8(8H, m), 2.57 (2H, t, J=6Hz), 3.5-3.8 (6H, m), 4.21 (1H， s), 7. 1-7.5(1 OH, m).

参考例 6 A

2-tert-ブチル -6-クロ口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

工程 A:N-(6-クロ口ピリダジン- 3-ィル）ピバルアミドォキシム

N, N-ジメチルピバルアミド 36g をトルエン 85ml に溶かし氷冷下ォキシ塩 化リン 11.3ml 滴下して室温で 24時間かきまぜた。 そこに 3-ァミノ- 6-クロ 口ピリダジン 12. Ogを加えて 60- 70°Cで 24時間かきまぜた。 冷後、 酢酸ェチル を加えて、 2N 水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン： 酢酸ェチル：トリエチルァミン（50:50:2)で溶出した。目的のフラクションを集 めて、 N²- (6-クロ口ピリダジン- 3-ィル） -N¹, N¹-ジメチルピバルアミジン 6.38g を得る。 母液からシリカゲルカラムクロマト精製してさらにアミジン 6.07g を得た。 得られたアミジン誘導体 12.5g をメタノール 60ml に溶かしヒドロ キシルァミン塩酸塩 4.31g をメタノール 40ml に溶かし溶液を加えて室温で 2時間かきまぜた。 減圧下メタノールを半量まで濃縮して析出した結晶を濾過 して集め、 水とェチルエーテルで洗い、 乾燥して標記化合物 10.44gを得た。 融点 128-130 。C

元素分析値： C₉H₁₃N₄0C1として 計算値 ） ： C, 47.27 ； H, 5.73 ； N, 24.50

実測値 (¾) ： C, 47.28 ； H, 5.59 ； N, 24.34

工程 B:

N -（6-クロ口ピリダジン- 3-ィル）ピバルアミ ドォキシム 4.07g をクロロホ ルム 170mlに懸濁してォキシ塩化リン 8.3ml を滴下して 5時間加熱還流した。 冷後、 氷水と 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出し、 抽 出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して残留物を シリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル（5:1)で溶出した。 目 的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.12g を得た。

融点 95-97 °C

元素分析値： H, ,N₄C1'0.3H₂0として

計算値 （％) ： C, 50.03 ； H, 5.41 ； N, 25.93

実測値 （％) ： C, 50.23 ； H, 5.12 ； N, 25.90 ：

参考例 7 A

6 -クロ口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5 - b]ピリダジン - 2-カルボン酸メチルの製造 工程 A: 6-クロ口 [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボン酸 6 -クロ口- 2 -メチル [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 10. Og を氷冷下 濃硫酸 55ml に加えて、 同温度で重クロム酸ナトリウム二水塩 19.4g を少し ずつ加えて室温に戻し、 4日間かきまぜた。 氷水下で氷水を約 200ml を加えて 析出した結晶を濾過して集め、 水とェチルエーテルで洗い乾燥して、 標記化合 物 9.74gを得た。

融点 221 °C (decoip. )

元素分析値： C_fiH₃N₄0₂Clとして

計算値 (%) ： C, 36.29 ； H, 1.52 ； N, 28.22

実測値 （¾) ： C, 35.96 ； H, 1.59 ； N, 28.12

工程 B:

6-ク口口 [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン - 2 -力ルボン酸 3.02g を N, N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶かし、 N-ェチルジイソプロピルアミン 3.15ml を加えて氷水下でかきまぜながらヨウ化メチル 1.14ml を加えた。 室 温で 19時間かきまぜたのち氷水を約 200ml を加えて析出した結晶を濾過して 集め、 水とェチルエーテルで洗い、 母液からシリカゲルカラムクロマト精製し て得られた結晶を合わせて乾燥して標記化合物 2.91g を得た。

融点 208-209 °C

元素分析値： C₇H₅N₄0₂C1として

計算値 (¾) ： C, 39.55 ； H, 2.37 ； N, 26.35

実測値 （％) ： C, 39.65 ； H, 2.46 ； N, 26.34

参考例 8 A

2- (6-クロロイミダゾ [ 1 , 2 -b]ピリダジン- 2 -ィル） - 2-メチルプロピオン酸ェチ ルの製造

方法 A

工程 A :6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-酢酸ェチル

3 -ァミノ- 6 -クロ口ピリダジン 11.2g をエタノール 150ml に懸濁して 4-ク ロロァセト酢酸ェチル 28.6g を加えて 24時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃 縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 として酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し て残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（2 :3)で溶 出した。 目的のフラクションを集めて標記化合物 12.7gを得た。

'H-NMRCCDCU) δ ppm:l.29 (3H, t, J=7Hz), 3.89(2H， s)， 4.23 (2H, q, J=7Hz), 7.05, 7.85 (各 1H, d, J=9Hz)， 7.95(1H, s).

工程 B:

6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-酢酸ェチル 6.8g を N，N-ジメチル ホルムアミド 50ml に溶かし、氷水下でかきまぜながら 60%油性水素化ナトリ ゥム 2.46g を少しずつ加え、 室温にもどして、 30分間かきまぜた。 氷水下 でよう化メチル 4.36ml を加えて室温で 2時間かきまぜた。 氷水を注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル (2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 4.06g を 得た。

融点 64-65 °C

元素分析値： C_{I 2}H₁₄N₃0₂C1として

計算値 tt) ： C, 53.84 ； H, 5.27 ； N, 15.70

実測値 （％) ： C, 53.85 ； H, 5. 16 ； N, 15.80

方法 B

標記化合物は以下の方法によっても合成される。

3-ァミノ- 6 -クロ口ピリダジン （80.0g)、 4-ブロモ -2, 2-ジメチル -3-ォキソ ブタン酸ェチル （201 g)、 およびリン酸水素ニナトリウム （131 g) のェ夕ノ ール （300 mL) 懸濁液を 8 時間加熱還流した。 反応混合物に水 （300 mL) を 加え、 酢酸ェチル （300 mL) で 2 回抽出した。 合わせた有機層を水 （600 mL) で 2 回、 飽和塩化ナトリウム水溶液 （300 mL) で洗浄、 ：硫酸マグネシウム上 で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル （200 mL) を加えて不溶物をろ過し、 減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 100:1、 2:1、 の後 1 :1) に供し、 へキ サンから結晶化させて標記化合物 （99.3 g) を得た。

参考例 9 A

2- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸メチ ルの製造

3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 10. lg をメタノール 120ml に懸濁して 4-ク ロロァセト酢酸メチル 23.5g を加えて 20時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃 縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 としてェチルェ一テ ルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃 縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（1:4) で溶出した。目的のフラクションを集めて 6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジ ン -2-酢酸メチル 9. 15g を得た。 6-クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2 -酢 酸メチル 9.15g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 70ml に溶かし、氷水下でかき まぜながら 60 %油性水素化ナトリウム 3. 5g を少しずつ加え、室温にもどして, 30分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 6. 3ml を加えて室温で 5時間かきま ぜた。 氷水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル（1 : 1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して 標記化合物 14. l g を得た。

融点 92-93 °C

元素分析値： ，11_{1 2}^0₂(：1として

計算値 (%) ： C, 52. 08 ； H, 4. 77 ； N, 16. 56

実測値 （％) ： C, 52. 01 ； H, 4. 60 ； N, 16. 59

参考例 1 0 A

2- (6-クロロィミダゾ[1, 2-1)]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 の

2- (6-クロロイミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 メチル 1. 40g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かして 1N 水酸化ナトリウム 水溶液 9ml を加えて室温で 3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に 1N 塩 酸を加えて pH 4 として析出した結晶を濾過して集め 標記化合物 1. 06g を 得た。

融点 159-161 。C

元素分析値： （^ οΗ,

として

計算値 (%) ： C, 50. 12 ； H, 4. 21 ； N, 17. 53

実測値 ） ： C, 50. 36 ； H, 4. 34 ； N, 17. 32

参考例 1 1 A

2 -（6-クロ口イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル）- 2-メチルプロピオン酸 ter卜ブチルの製造

2- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 0. 863g をトルエン 10ml に懸濁して、 N, N-ジメチルホルムアミドジ -ter t -ブ チルァセタール 2. 6ml を加えて 80°Cで 1時間かきまぜた。 冷後、 酢酸ェチル で薄めて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮して残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を集めて乾燥し、 標記化合物 0.52g を得た。

'Η-麵 R(CDC1₃) δ ppm:l.43 (9H, s), 1.64(6H, s), 7.02, 7.87 (各 1H, d, J=9Hz), 7.84(1H, s).

参考例 1 2 A

6-クロ口- 2-メトキシイミダゾ [1， 2-b]ピリダジンの製造

6-クロ口- 2-ヒドロキシイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン 2.69g を N, N-ジメチ ルホルムアミ ド 30ml に懸濁し、 60%油性水素化ナトリウム 838mg を少しず つ加え、 室温で 30分間かきまぜた。 氷水下でよう化メチル 1.2ml を加えて室 温で 3日間かきまぜた。 氷水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で 洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラ ムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル（5:1)で溶出した。 目的のフラクショ ンを集めて濃縮して標記化合物 1.05g を得た。

融点 134-136 °C

元素分析値： C₇H₆N₃0C1として

計算値 （％) ： C, 45.79 ； H, 3.29 ； N, 22.89

実測値 (%) ： C, 45.68 ； H, 3.27 ； N, 22.79

参考例 1 3 A

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンペン夕ンァミンの製造

フタルイミドカリウム 3.70g を N， N-ジメチルホルムアミ ド 20ml に溶かし、 1, 5-ジブロモペンタン 5.4ι 1 を加えて室温で 15時間かきまぜた。反応液に氷水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン -酢酸ェチル（4:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて N- (5-ブロモペン チル）フタルイミド 4.68gを油状物として得た。 N-(5-ブロモペンチル）フ夕ル イミド 4.68g と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 4.25g とを N, N-ジメチル ホルムアミド 30ml に溶かし炭酸カリウム 2.42g を加えて室温で 15時間かき まぜた。 反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ マトに付し、 へキサン-酢酸ェチル -トリェチルァミン（50:50:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて N- [5- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ペン チル]フタルイミド 6.67gを油状物として得た。 N- [5- [4- (ジフエニルメトキ シ）ピペリジノ]ペンチル]フタルイミド 6.6gをエタノール 30ml に溶かし、ヒ ドラジン一水和物 0.694ml を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮し て残留物に酢酸ェチルを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム 水溶液 15ml と水 20ml に溶かし酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる結晶を集めて標記化合物 3.29g を得た。

¹ H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm:l.2-2.9(18H, m)， 3.3-3.6(1H, m), 5.52 (1H, s), 7.1- 7.4(1 OH, m). ,

参考例 1 4 A

卜ァミノ- 3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] -2-プロパノールの製造 フタルイミドカリウム 3.70g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 20ml に溶かし、 ェピブ口モヒドリン 2.58ml を加えて室温で 15時間かきまぜた。反応液に氷水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧下濃縮して残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を集め て N- (2-ォキシラニルメトキシ）フタルイミド 3.7gを得た。

N- (2-ォキシラニルメトキシ）フタルイミ ド 0.61g と 4- (ジフエニルメトキ シ）ピぺリジン 0.802g とをエタノール 10ml に溶かし 2時間加熱還流した。 反 応液を減圧下に濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル で溶出した。 目的のフラクションを集めて N- [3-(4-ジフエニルメトキシ）ピぺ リジノ -2-ヒドロキシプロピル]フタルイミド 1.30gを油状物として得た。この 油状物をェ夕ノ一ル 10ml に溶かし、 ヒドラジン一水和物 0.1½1 を加えて 3 時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出し た結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3ml と水 10ml に溶かし酢酸エヂ ルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮 して得られた結晶を集めて標記化合物 0.76g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.2-3.0(12H, m), 3.3-3.55 (1H, m), 3.55-3.8(1H, m), 5.52(1H, s), 7.1-7.5(10H, m).

参考例 1 5 A

4 - [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ] -卜ピペリジンプロパンァミンの製造 4, 4'-ジフルォロベンゾフエノン 25g をエタノール-テトラヒドロフラン (180ml- 60ml)に溶かし氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 2.16g を加えて室温で 30分間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を氷水で薄めて、 酢酸ェチルで抽出 し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して得 られる油状物（29.2g)をトルエン 800ml に溶かし、 4-ヒドロキシピペリジン 11.6g と p-トルエンスルホン酸一水和物 23.7g を加えて 2時間加熱還流した。 冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水と 1N水酸化ナトリウム水溶液 130mlを加 えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮して得られる油状物（34.5g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド 100ml に溶かし、 N- (3-ブロモプロピル）フタルイミド 16.3g と炭酸カリウム 10.5g を加えて室温で 20時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し て残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン-酢酸ェチル（1:2)で溶 出した。 目的のフラクションを集めて N- [3- [4- [ビス（4-フルオロフェニル） メトキシ]ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 20.5gを油状物として得た。 こ の油状物 20.5g をエタノール 150ml に溶かし、 ヒドラジン一水和物 2.02ml を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物にエタノールを加 えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 40ml に溶かし酢酸 ェチル-テトラヒドロフラン（2:1)で抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 12.07g を油状物として得た。

'H-NMRCCDCh) <5 ppm:l.5-2.2(1 OH, m), 2.36 (2H, d, J=7Hz),

2.74 (2H, d, J=7Hz), 3.3-3.5(1H, m), 5.47(1H, s), 6.9-7.4(8H, m). 参考例 1 6 A

4 - [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ] -卜ピペリジンプロパンァミンの製造

4, 4'-ジメチルペンゾフエノン 25g をエタノール-テトラヒドロフラン (180nU-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 2.23g を加えて室温で 24時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に氷水を加えて析出した結晶を集め て乾燥し、 得られた結晶（30.5g)をトルエン 800ml に溶かし、 4-ヒドロキシピ ペリジン 11.9g と p-トルエンスルホン酸一水和物 24.9g を加えて 3時間加 熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物に氷水 100ml と 1N 水酸化ナトリ ゥム水溶液 140mlを加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに 付し、 酢酸ェチル -メタノール-トリェチルァミン（90:10:1)で溶出した。 目的 のフラクションを集めで 4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ]ピぺリジン 32.8gを油状物として得た。 4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ]ピぺリジン 16.4gを N, N-ジメチルホルムアミド 100ml に溶かし、 N- (3-ブロモプロピル） フタルイミ ド 14.2g と炭酸カリウム 8.15g を加えて室温で 16時間かきまぜ た。 反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマト に付し、 へキサン-酢酸ェチル（1:2)で溶出した。 目的のフラクションを集めて N-[3-[4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ]ピペリジノ]プロピル]フタルイ ミド 21.2gを油状物として得た。この油状物 20.5g をエタノール 150ml に溶 かし、 ヒドラジン一水和物 2.18ml を加えて 3時間加熱還流した。 冷後、 減圧 下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナ トリウム水溶液 40ml に溶かし酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（2:1)で抽出 し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮して標記 化合物 10.5g を油状物として得た。

¹ H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm:l.4-2.9(14H, m), 2.31 (6H, s), 3.3-3.50 (1H, m), 5.46(1H, s), 7.11, 7.22 (each 4H, d, J=8Hz).

参考例 1 7 A N -（6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル）ダリシンェチルエス テルの製造

6 -クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボン酸 0.593g を N， N-ジメチ ルホルムアミド 7.5ml に懸濁し、 Ν, Ν'-力ルポニルジイミダゾール 0.535g と グリシンェチルエステル塩酸塩 0.46g を加えて室温で 30分間かきまぜた。 そ こにトリェチルァミン 0.457ml 加えてさらに 1時間かきまぜた。反応液中に氷 水を加えて析出した結晶を濾過して集め、 水で洗い、 乾燥して標記化合物 0.749g を得た。

融点 190-191 。C

元素分析値： d

として

計算値 (¾) ： C, 46.74 ； H, 3.92 ； N, 19.82

実測値 (%) ： C, 46.7( ; H, 4.03 ； N, 19.75

参考例 1 8 A

2 -（6-クロ口イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオンアミド の製造

2 -（6-クロ口イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 1.20g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 8ml に溶かし、 N, N' -カルボニルジイミ ダゾール 0.892g を加えて室温で 30分間かきまぜた。そこに氷冷下塩化アンモ ニゥム 0.321g とトリエチルァミン 0.832ml 加えて室温で 3時間かきまぜた。 反応液中に氷水を加えて析出した結晶を濾過して集め、 水で洗い、 乾燥して標 記化合物 0.697g を得た。

融点 194-195 °C

元素分析値： 。 ₄0 1として

計算値 （％) ： C, 50.32 ； H, 4.65 ； N, 23.47

実測値 （％) ： C, 50.34 ； Η, 4.60 ； Ν, 23.43

参考例 1 9 A

2 -（6-クロロイミダゾ [1, -b]ピリダジン _2-ィル） -N, N, 2-トリメチルプロピオ ンアミド の製造 2 -（6 -クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 0.959g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 6ml に溶かし、 N, N' -カルボニルジイミ ダゾール 0.714g を加えて室温で 60分間かきまぜた。そこに氷冷下ジメチルァ ミン塩酸塩 0.392g と卜リエチルァミン 0.665ml 加えて室温で 3時間かきま ぜた。反応液中に食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ マトに付し、 酢酸ェチル-メタノール（95:5)で溶出した。 目的のフラクション を集めて濃縮して得られる結晶を濾過して集めて標記化合物 0.608g を得た。 融点 149-151 。C

元素分析値： C₁₂H_{1 S}N₄0C1として

計算値 (%) ： C' 54.04 ； H, 5.67 ； N, 21.01

実測値 （％) ： C, 53.90 ^] H, 5.85 ； N, 21.04

参考例 20 A

2-(6-ク口ロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロパノール の

2-(6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 0.719g を テトラヒドロフラン 15ml に溶かし、 N， N' -力ルポニルジイミダゾ —ル 0.535g を加えて室温で 60分間かきまぜた。そこに氷冷下水素化ホウ素テ トラ- n-プチルアンモニゥム 1.15g 加えて室温で 1時間かきまぜた。 反応液中 に 5N 塩酸 2ml を加えて減圧下濃縮した。 残留物に重曹水を加えて pH 7 と して酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル力ラムクロマトに付し、 酢酸ェチルで 溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して得られる結晶を濾過して集め て標記化合物 0.488g を得た。

¹ H-NMR(CDC1 a ) 6 ppm:l.39 (6H, s), 3.72 (2H, s), 7.04, 7.82 (each 1H, d, J=9.5Hz), 7.76 (1H, s).

参考例 2 1 A

N-(6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-カルボ二ル）- 2, 2-ジメチルグリシ ンェチルエステルの製造

6 -クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-カルボン酸 1.28g を N, N-ジメチ ルホルムアミド 12ml に懸濁し、 N, Ν'-カルボニルジイミダゾール 1. 16g を加 え、 室温で 30分間かきまぜた。 反応液に 2-ァミノイソ酪酸ェチルエステル塩酸 塩 1.20g とトリエチルァミン 1.00ml を加え、 室温で 16時間かきまぜた。 水 を加えて析出した結晶を瀘取し、 瀘液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食 塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 瀘取した結晶と合 わせてシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（2:1)で溶出し た。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 標記化合物 1.20g 得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.28(3H, t, J = 7.2Hz), 1.70(6H, s),

4.25 (2H, q, 1=1.0Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.4Hz)， 7.87(1H, brs),

7.89 (1H, d, J=9.6Hz), 8.41 (1H, s).

参考例 2 2 A

2- (3, 6-ジクロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 ェチルの製造

2- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェ チル 4.07g を酢酸ェチル 60ml に懸濁し、 N-クロ口こはく酸イミド 2.13g を 加えて、 4時間加熱還流した。 冷後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液 を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物 にシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル（5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 標記化合物 4.48g を得た。

融点 66-67 で

元素分析値： C₁₂H_{I 3}N₃0₂C1₂ として

計算値 (¾) ： C, 47.70 ； H, 4.34 ； N, 13.91

実測値 «) ： C, 47.67 ； H, 4.23 ； N, 13.93

参考例 2 3 A

2-(6-クロ口- 7-メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピ オン酸メチルの製造 工程 A: 6-クロ口- 7-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-酢酸メチルの製造 6-ァミノ- 3-クロ口- 4 -メチルピリダジン 15. 3g をメタノール 200ml に懸 濁して、 4-クロロアセト酢酸メチル 25. 0ml を加えて 36時間加熱還流した。冷 後、 減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 として 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェ チル（1 : 4)で溶出した。 目的のフラクションを集めて標記化合物 14. 3gを得た。 融点 98-99 °C

元素分析値： C ^H^ Ns O^lとして

計算値 （％) ： C, 50. 12 ； H, 4. 21 ； N, 17. 53

実測値 (¾) ： C, 50. 07 ； H, 4. 25 ； N, 17. 74

工程 B :

60%油性水素化ナトリウム 4. 8g を Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 150ml に懸 濁し、 氷水下でかきまぜながら 6-クロ口- 7-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジ ン -2-酢酸メチル 11. 4g を少しずつ加え、 室温にもどして、 30分間かきまぜた。 氷水下でよう化メチル 7. 5ml を加えて室温で 6時間かきまぜた。氷水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェ チル（1 : 1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 9. 17g を得た。

融点 109-110 °C

元素分析値： ₂H_{1 4}N₃0₂C1として

計算値 (¾) ： C, 53. 84 ； H, 5. 27 ； N, 15. 70

実測値 ） ： C, 53. 96 ； H, 5. 19 ； N, 15. 86

参考例 2 4 A

1- (6-クロロイミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2- イソプロピルの製造

工程 A: 1 - (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2— ルボン酸メチルの製造

6-クロロイミダゾ [l， 2-b]ピリダジン- 2-酢酸メチル 5.48g を N, N-ジメチ ルホルムアミド 42ml に溶かし、氷冷下でかきまぜながら 60%油性水素化ナト リウム 1.07g を少しずつ加え、 室温にもどして、 1.5時間かきまぜた。 氷冷下 で 1, 4-ジブロモブタン 3.19ml を滴下して、 室温で 18時間かきまぜた。 氷水を 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸 ェチル：へキサン（1:3)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し て、 標記化合物 1.72g を得た。

1 H-NMRCCDC1 ₃ ) δ ppm:l.63-1.85 (4H, m), 2.10-2.38 (2H, m), 2.42- 2.68 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=9.4Hz), 7.84(1H, s), 7.86 (1H, d, J=8.6Hz ).

工程 B:

2-プロパノール 30ml に濃硫酸 0.81ml を溶解させ、 1-(6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロペンタンカルボン酸メチル 1· 7g を加え、 7.5時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮し、 重曹水を加えて中和し、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶を濾過して集め、 へキサンで洗い、 乾燥して標記 化合物 1.30g を得た。 濾液を減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトに付し、 へキサン：酢酸ェチル（3:1)で溶出した。 目的のフラクションを集 めて減圧下濃縮し、 乾燥して標記化合物 356mg を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.18(3H, s), 1.21 (3H, s), 1.68-1.85 (4H, m), 2.13- 2.32 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 4.94-5.13 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=9.6Hz), 7.83(1H, s), 7.86 (1H, d, J=9.4Hz).

参考例 25 A

l-(6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロプロパンカルボン酸 イソプロピルの製造

工程 A:l- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロプロパン力 ルボン酸メチルの製造

6 -クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-酢酸メチル 5.93g を N, N-ジメチ ルホルムアミド 45ml に溶かし、氷冷下でかきまぜながら 60%油性水素化ナト リウム 2.31g を少しずつ加え、 室温にもどして、 40分間かきまぜた。 氷冷下 で 1, 2-ジブロモェタン 2.49ml を滴下して、 室温で 14時間かきまぜた。氷水を 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へ キサン：酢酸ェチル（2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮 して、 標記化合物 3.67g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.60-1.68 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 3.75 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=9.6Hz), 7.77 (1H, d, J=9.6Hz), 8.28(1H, s).

工程 B:

2 -プロパノール 70ml に濃硫酸 1.82ml を溶解させ、 1_:- (6-クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル）シクロプロパンカルボン酸メチル 3.44g を加え、 7.5時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮し、 重曹水を加えて中和し、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶を濾過して集め、 エーテルとへキサンで洗い、 乾 燥して標記化合物 1.98g を得た。 濾液を減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル（5:1)で溶出した。 目的のフラク シヨンを集めて減圧下濃縮し、 乾燥して標記化合物 650mg を得た。

融点 112-114

元素分析値： C₁₃H₁₄N₃0₂C1として

計算値 (¾) ： C, 55.82 ； H, 5.04 ； N, 15.02

実測値 (¾) ： C, 55.75 ； H, 5.17 ； N, 14.99

参考例 26 A

2-（6-クロ口- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピ オン酸ェチルの製造

工程 A:6-クロ口- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-酢酸ェチル 3 -ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 2.44g をエタノール 37ml に懸濁して 4-ブ ロモ- 3-ォキソペンタン酸ェチル 8.40g を加えて 18時間加熱還流した。冷後、 減圧下濃縮して残留物に重曹水を加えて PH 7 とし、 ェチルエーテルを加えて、 析出物を瀘取した。 ェチルエーテルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマ 卜に付し、 へキサン：酢酸ェチル（1:1)で溶出した。 目的のフラクションを集め て標記化合物 2.63gを得た。

¹ H-NMRCCDC1₃ ) δ ppm:l.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.54 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 6.99(1H, d, J=9.6Hz), 7.82 (1H, d, J=9.6Hz).

工程 B:

6 -クロ口- 3-メチルイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-酢酸ェチル 5.41g を N, N-ジメチルホルムアミド 40ml に溶かし、氷冷下でかきまぜながら 60%油性 水素化ナトリウム 1.87g を少しずつ加え、 室温にもどして、 40分間かきまぜ た。氷冷下でよう化メチル 3.32ml を加えて室温で 15時間かきまぜた。氷水を 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサ ン：酢酸ェチル（3:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して 標記化合物 2.69g を得た。

¹ H-NMRCCDC1 ₃ ) δ ppm:l.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.69 (6H, s), 2.48 (3H, s), 4.47 (2H, q, J=7.2Hz), 7.21 (1H, d, J=9.6Hz), 7.88 (1H, d, J-9.6Hz).

参考例 27 A

6-クロ口- 2-メチルイミダゾ [1, -b]ピリダジン- 3-カルボン酸ェチル

3 -ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 12.9g をエタノール 250ml に懸濁して 2 -ク ロロ- 3-ォキソブタン酸ェチル 18. lg を加えて 6時間加熱還流した。 冷後、 減 圧下濃縮して残留物に重曹水を加えて pH 7 とし、 ェチルエーテルを加えて、 析出物を瀘取した。 ェチルエーテルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、 エタノール- 1N 水酸化ナトリウ ム水溶液（1:1)を加えて、 析出した結晶を濾取し、 瀘液を再度濃縮した。 残留 物に酢酸ェチルを加えて結晶化し、 濾過して集め、 標記化合物 3.09gを得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.45 (3H, t, J=7.2Hz), 2.74 (3H, s),

4.18(2H, q, J = 7.2Hz), 6.97 (1H, d, J=9.4Hz), 7.85 (1H, d, J=9.6Hz).

参考例 28 A

N-(6-クロ口 [1, , 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン - 2 -力ルポニル）グリシンェ チルエステルの製造

6-クロ口 [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン- 2 -力ルボン酸 2.86g と N - ェチルジイソプロピルアミン 2.72ml を N, N-ジメチルホルムアミド 30ml に 懸濁し、 Ν， Ν'-力ルポニルジイミダゾール 2.63g を加え、 室温で 1時間かきま ぜた。反応液にグリシンェチルエステル塩酸塩 2.21g を加え、室温で 5時間か きまぜた。 水を加えて析出した結晶を瀘取し、 水とエーテルで洗い、 乾燥し て標記化合物 1.93g得た。

融点 175-177 °C

元素分析値： 。 H₁₍₎N₅0₃C1として

計算値 (%) ： C, 42.34 ； H, 3.55 ； N, 24.69

実測値 (¾) ： C, 42.40 ； H, 3.56 ； N, 24.76

参考例 29 A

2 -（6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-ェチルブタン酸ェチルの 工程 A:4-ブロモ -2, 2-ジェチル- 3-ォキソブタン酸ェチルの製造

2, 2-ジェチル -3-ォキソブタン酸ェチル 11.5g を酢酸 50ml に溶かして、 25%臭化水素酸酢酸溶液 1ml を加え、水浴下、臭素 3.50ml の酢酸 10ml 溶液 を滴下した。 室温で 3時間かきまぜた後、 減圧下濃縮し、 残渣をへキサンに溶 かして水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮して、 標記化合物 16.4g得た。

¹ H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm:0.65-0.90 (6H, m), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.80- 2.15(4H, m), 4.09 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz).

工程 B: 4-ブロモ -2, 2-ジェチル -3-ォキソブタン酸ェチル 13.2g、 3-ァミノ- 6-クロ 口ピリダジン 5.89g、 重曹 5.76g をエタノール 33ml に懸濁させ、 1日間加熱 還流した。 冷後、 水を注ぎ、 ジイソプロピルェ一テルで抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ卜に付し、 へキサン：酢酸ェチル（4:1)で溶出した。 目的の フラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物 5.20gを得た。

融点 68-70 °C

元素分析値： C₁₄H_{1 S}N₃0₂C1として

計算値 (¾) ： C, 55.85 ； H, 6.13 ； N, 14.21

実測値 （％) ： C, 55.86 ； H, 6.07 ； N, 13.99

参考例 3 0 A

4 -（ジフエニルメチルァミノ） -卜ピペリジンプロパンァミンの製造

工程 A:N- [3- [4- (ジフエニルアミノメチル）ピペリジノ]プロピル]フタルイ ミドの製造

N- (3-ブロモプロピル）フタルイミド 7.38g と 4- (ジフエニルメチルァミノ） ピぺリジン 7.07g とを N, N-ジメチルホルムアミド 80ml に溶かし、 炭酸カリ ゥム 4.04g を加えて室温で 17時間かきまぜた。 反応液に氷水を加えて酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン-酢酸ェチル- トリェチルァミン（50:50:2)で溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧下 濃縮して標記化合物 9.65gを油状物として得た。

¹ H-NMRCCDC1 ₃ ) δ ppm:l.08-1.30 (2H, m), 1.42-1.64 (2H, m), 1.74- 1.92 (4H, m), 2.25-2.42 (1H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.65-2.83 (2H, m), 3.73(2H, t, J=6.9Hz), 4.96(lH， s), 7.12-7.40(1 OH, m), 7.65-7.73 (2H, m), 7.78-7.88 (2H, m).

工程 B:

N - [3 - [4- (ジフエニルアミノメチル）ピペリジノ]プロピル]フタルイミ ド 9.65gをエタノール 40ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 1.08ml を加えて 3.5 時間加熱還流した。 冷後、 反応液にジイソプロピルエーテルを加えて、 析出し た結晶を集めてジイソプロピルエーテルで洗い、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 45ml, テトラヒドロフラン 20mし 水 20ml に溶かし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮して 標記化合物 4.02g を得た。

' H -匪 R(CDC1 ₃ ) δ ppm:l.23-1.67 (4H, m), 1.82-1.98 (4H, m), 2.29- 2.36 (2H, m), 2.32-2.52 (1H, m), 3.73 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.71 (2H, d, J = 6.8Hz), 2.73-2.9. (2H, brm), 5.02(1H, s), 7.10-7.57(10H, m).

参考例 3 1 A

N-(3, 6-ジクロロイミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-カルボニル）ダリシンェチル エステルの製造

N -（6-クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-力ルポニル）ダリシンェチルェ ステル 0.86g を 酢酸ェチル 30ml に懸濁し、 N-クロ口こはく酸イミド 1.2g を加えて 20時間加熱還流した。 冷後、 テトラヒドロフラン 30ml を加えてチォ 硫酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下 濃縮して残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集め、ェチ ルェ一テルで洗い、 乾燥して標記化合物 0.552g を得た。

¹ H-NMR(CDC1 ) δ ppm:l.32 (3H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.21, 7.91 (each 1H, d, J=9.6Hz), 7.82 (1H, t, 1 = 5.6Hz). 参考例 3 2 A

N-(6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2 -カルボニル） /3-ァラニンェチルェ ステルの製造

6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボン酸 1.98g を N, N-ジメチ ルホルムアミド 25ml に懸濁し、 N, Ν'-力ルポニルジイミダゾール 1.78g を加 えて室温で 1時間かきまぜた。そこに 3-ァラニンェチルエステル塩酸塩 1.69g とトリエチルァミン 1.53ml 加えてさらに 3時間かきまぜた。 反応液中に氷水 を加えて析出した結晶を濾過して集め、 水で洗い、 乾燥して標記化合物 2.57g を得た。 融点 132-134 °C

元素分析値： C₁₂H,₃N₄0₃C1として

計算値 （ ： C, 48.58 ； H, 4.42 ； N, 18.88

実測値 (¾) ： C, 48.43 ； H, 4.33 ； N, 18.68

参考例 3 3 A

6-クロ口- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボン酸ェチルの製造

3 -ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 5.83g をエタノール 70ml に懸濁して 3 -ブ 口モ- 2-ォキソ酪酸メチル 9.75g と N-ェチルジイソプロピルアミン 8.6ml を 加えて 5時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて pH 7 として酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物 に酢酸ェチルを加えて析出した結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記 化合物 3.90gを得た。

融点 170-171 。C

元素分析値：

として

計算値 (¾) ： C, 50.12 ； H, 4.21 ； N, 17.53

実測値 (¾) ： C, 50.28 ； H, 4.18 ； , 17.23

参考例 34 A

N-(6-ク口口- 3-メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル）グリシン ェチルエステルの製造

6 -クロ口- 3-メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-カルボン酸ェチル 3.9g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して 1N 水酸化ナトリウム水溶液 30ml を加えて室温で 3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に 水 50ml と IN 塩 酸を加えて PH4 として析出した結晶を濾過して集め、 乾燥して 6-クロロ- 3 - メチルイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-カルボン酸 2.55g を得た。 このカルボ ン酸 1.27g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 20ml に溶かし、 N, Ν'-カルポニル ジイミダゾール 1.07g を加えて室温で 30分間かきまぜた。 そこにグリシンェ チルエステル塩酸塩 0.922g とトリエチルァミン 0.915ml 加えてさらに 3時 間かきまぜた。反応液中に氷水 60ml を加えて析出した結晶を濾過して集め、 水で洗い、 乾燥して標記化合物 1. 18g を得た。

融点 192-195 °C

元素分析値： C _{1 2}H _{I 3}N₄0₃C 1として

計算値 、%) ： C, 48. 58 ； H, 4. 42 ； N, 18. 88

実測値 （％) ： C, 48. 65 ； H, 4. 13 ； N, 18. 93

参考例 3 5 A

6 -ク口口- 2-ィソプロピルイミダゾ [1, -b]ピリダジンの製造

3 -メチル -2 -ブ夕ノン （5. 17 g) のメタノール （60 mL) 溶液に氷冷下臭素 (3. 1 mL) を加えて 45 分間攪拌した。これに水 （30 mL) を加え、室温で 30 分 間攪拌した。 この混合物に水およびへキサンを加え、 有機層を分離、 水層をへ キサンで抽出した。合わせた有機層を水および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 で洗浄、 硫酸マグネシウム上で乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をエタノール (20 mL) に溶解し、 3 -ァミノ- 6-クロ口ピリダジン （5. 18 g) および炭酸水素 ナトリウム （6. 30 g) を加え、 3 時間加熱還流した。 反応混合物に水および酢 酸ェチルを加え不溶物をろ過、 有機層を分離、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を水洗、 活性炭処理、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル に懸濁し不溶物をろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル 3 : 1) に供し、 へキサンから再結晶させて標記 化合物 （1. 37 g) を得た。

融点 106-108 °C

元素分析値： C₉H_{1 Q}N₃C 1 として

計算値 (¾) ： C, 55. 25 ； H, 5. 15 ； N, 21. 48 ； C1, 18. 12

実測値 (%) ： C, 55. 35 ； H, 5. 10 ； N, 21. 50 ； C1, 18. 03

参考例 3 6 A

6-クロ口 [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボン酸イソプロピルの

6 -クロ口 [1, 2, 4] トリァゾロ [1 , 5-b]ピリダジン- 2 -力ルボン酸 2. 14g と N -ェ チルジイソプロピルアミン 5.57ml を N, N-ジメチルホルムアミ ド 30ml に溶 かし、 よう化イソプロピル 3.23ml を加え、 室温で 10時間、 50°Cで 3時間かき まぜた。 冷後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトに付し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮 し、 標記化合物 2.21g得た。

¹ H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm:l.46 (3H, s), 1.49 (3H, s), 5.33-5.53 (1H, m), 7.52(1H, d, J = 9.6Hz), 8.19(1H, d, J=9.6Hz).

参考例 37 A

N -（6-クロ口 [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン - 2-カルボニル） - 2, 2-ジメ チルダリシンェチルエステルの製造

6-クロ口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_b]ピリダジン- 2-カルボン酸 1.52g と N - ェチルジイソプロピルアミン 1.45ml を N, N-ジメチルホルムアミド 15ml に 懸濁し、 N, Ν'-力ルポニルジイミダゾール 1.37g を加え、 室温で 3時間かきま ぜた。 反応液に 2-ァミノイソ酪酸ェチルエステル塩酸塩 1.41g を加え、 室温 で 4時間かきまぜた。 水を加えて酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 析出した結晶をェチルエーテルで洗い、 濾過して集め、 乾燥して標記化合物 1.48g を得た。瀘液を減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付 し、 酢酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 標記 化合物 450mg得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.73(6H, s),

4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 7.52 (1H, d, J=9.4Hz), 7.94(1H, brs),

8.16(1H, d, J=9.4Hz).

参考例 38 A

2- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸イソ プロピルの製造

イソプロパノール 18ml に濃硫酸 995mg を溶解させ、 2- (6-クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸メチル l. Og を加え、 40 時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮し、 重曹水を加えて中和し、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、 析出する結晶を集めて、 へキサンで洗い、 乾燥して標記化合物 794mg を得た。 濾液を減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付 し、 へキサン：齚酸ェチル （5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて乾 燥して、 標記化合物 215mg を得た。

融点 100-101 °C

元素分析値： C₁₃H,₆N₃0₂C1 として

計算値 ） ： C, 55.42 ； H, 5.72 ； N, 14.91

実測値 (¾) ： C, 55.46 ； H, 5.53 ； N, 14.94

実施例 1 3 3A

2 - [6-[3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]ィミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニコハク酸塩の製 造

実施例 4 OAで合成した 2- [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プ 口ピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 ェチル 0.278g をエタノール lmL に溶かし、 コハク酸 0.118g を加えて溶か し、 減圧で濃縮した。 残留物にテトラヒドロフラン 0.5mL を加えて溶かし、 酢酸ェチル 2mL を加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、 乾燥して標記化合物 0.382g を得た。

融点 98-101 °C (分解）

元素分析値： C₄₁H₅3N50₁₁-1/3CH₃C0₂C₂H₅ として

計算値 (%) ： C, 61.92 ； H, 6.83 ； N, 8.53

実測値 （％) ： C, 61.54 ； H, 6.83 ； N, 8.50

実施例 1 34 A

2 - [6- [3_[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] - 2-メチルプロピオン酸ェチル クェン酸塩（1:1) の製造

実施例 40 Aで合成した 2- [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プ 口ピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 ェチル 1.667g をエタノール 8mL に溶かし、 クェン酸一水和物 0.631g を加 えて加熱して溶かし、 減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチル 23mL を加えて析 出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチル 12mL で洗った。この結晶にメタノー ル 30mL を加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物にエタノール 30mL を加えて溶かし、静置後析出した結晶を濾過して集めてエタノール 10mL で洗 レ 乾燥して標記化合物 2. Olg を得た。

融点 176 °C (分解）

元素分析値： C₃₉H₄₉N₅0,_(> として

計算値 (¾) ： C, 62.64 ； H, 6.60 ； N， 9.36

実測値 （％) ： C, 62.50 ； H, 6.56 ； N, 9.43

実施例 1 3 5 A

2- [6- [3_[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法

4- ( ジ フ エ ニ ル メ ト キ シ） -卜 ピ ペ リ ジ ン プ ロ パ ン ア ミ ン 363.6g(1120mmol), 2- (6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2 -ィル） - 2-メチ ルプロピオン酸ェチル 200.0g(747匪 ol),炭酸ナトリウム 158.4g(1490匪 ol) をジメチルスルホキシド 600mL に懸濁して、窒素ガスを通じながら油浴（浴温 165-170° C)中で加熱し、 3.5時間かきまぜた。 室温まで冷却し、 酢酸ェチル 2000mL と水 2000mL を添加して分液した。有機層を水 lOOOmL で 2回洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。 残留物にエタノール lOOOmL を添加し、 減圧下濃縮し て粗 2 - [6 - [3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 588g を油状物と して得た。 この油状物をエタノール UOOmL に溶かし、 水酸化ナトリウム 59.8g(1490mmol) を水 600mL に溶解して添加した。 反応液を 60 °C (内温）に 加熱して 1時間かきまぜた。 反応液を減圧下濃縮して残留物に水 2000mL と酢 酸ェチル 2000mL を添加して分液した。 水層を酢酸ェチル lOOOmL で 2回洗浄 し、水層にエタノール 2000mL を添加した。 1N 塩酸 lOOOmL を加えて 約 pH 6 として析出した結晶を濾過して集めて、 水 800mL とエタノール ： 水 (l:l) 800mL で洗浄し、 乾燥して粗標記化合物 353.6g を得た。 HPLC 純度 面 積百分率 97.7¾,収率 82.0 。

ここで得られた粗標記化合物 353.6g にエタノール 1240mL を加えて 1時間 加熱還流した。 反応液を氷冷下かきまぜ、 析出した結晶を濾過して集め、 冷ェ 夕ノール 930mL で洗い、 乾燥した。 得られた結晶を水 2000mL に懸濁して水 浴（内温 65- 70° C)中で加熱しながら 1時間かきまぜた。 室温まで冷やし、 析出し た結晶を濾過して集め、 水 lOOOmL で洗い、 乾燥して標記化合物 276g を得た。 融点 203-205 °C (110-120 °Cで軟化しはじめ、 再び固化）

元素分析値： C₃₁H₃₇N₅0₃ '2H₂0 として

計算値 （％) ： C, 66.05 ； H, 7.33 ； N, 12.42

実測値 (%) ： C, 66.35 ； H, 7.29 ； N, 12.39

粉末 X線回折分析結果

D-面間隔、 オングストローム 強度 1/1。 (¾)

6.94 84

1 .88 41

13.72 62

15.10 53

17.56 84

18.70 39

19.24 62

20.66 60

21.06 100

21.76 54

26.42 43

28.24 37 実施例 1 3 6 A

2 - [6 - [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 （無水物） の製造法 実施例 1 3 5 Aで得られた 2 - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 二水和物 3.20g(5.67i iol) をエタノール 500mL に加熱して溶かし、 常圧で全 量が 250mL になるまで濃縮した。 室温で静置して析出した結晶を濾過して集 めて、 エタノールで洗浄し、 乾燥して標記化合物 2.67g を得た。

融点 205- 206°C (分解)

元素分析値： C₃₁H₃₇N₅0₃ として

計算値 （％) ： C, 70.56 ； H, 7.07 ； N, 13.27

実測値 (%) ： C, 70.42 ； H, 6.89 ； N, 13.32

粉末 X線回折分析結果

D-面間隔、 オングストローム 強度 1/ I。 (¾)

3.20 32

3.48 100

11.62 30

15.46 35

16.60 37

17.56 33

18.46 72

19.26 33

20.12 30

20.58 38

23.38 32

23.40 33

実施例 1 3 7 A

2 - [6 - [3- [4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法 実施例 1 3 6 Aで得られた 2- [6 - [3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] - 2-メチルプロピオン酸 (無水物） 0.250g を水 lOmL に懸濁して水浴（浴温 80° C)中で 3時間かきまぜ た。 室温まで冷却し、 析出した結晶を濾過して集めて、 水 で洗浄し、 乾燥し て標記化合物 0.233g を得た。 ここで得られた 2- [6- [3-[4- (ジフエ二ルメト キシ）ピぺリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-ィリレ] -2 -メ チルプロピオン酸ニ水和物は実施例 1 3 5 Aで得られた化合物と、 融点、 元素 分析値、 粉末 X線回折分析等のデータが一致することから、 同一化合物と決定 した。

実施例 1 3 8 A

2 - [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] - 3-メチルイ ミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

4 -(ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 17. Og と 2-(6 -ク ロロ- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェ チル 7.39g とを N-メチル -2-ピロリジノン 25mL に溶かし、 160° C で 8.5時間 かきまぜた。 冷後、 水層を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で 洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（50: 5:1)で溶出 した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 2-[6-[3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -3 -メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 10.4g を油状物として得た。 この油状 物 10.4g をエタノール lOOmL に溶かし、 5N 水酸化ナトリウム水溶液 18.3mL を加えて 2時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 ジィ ソプロピルエーテルで洗い、 水層に 5N 塩酸を加えて pH5 とした。 析出した 結晶を濾過して集め、 メタノール-水（10:1)から再結晶し、 乾燥して標記化合 物 4.09g を得た。

融点 19-220 °C 元素分析値： C_:i2H_{3 ;},N₅0₃ として

計算値 (%) ： C, 70.95 ； H, 7.26 ； , 12.93

実測値 (%) ： C, 70.85 ； H, 7.00 ； X, 13.20

実験例 1 A

モルモッ トにおけるヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進反応に対する作 用

雄性ひ、一トレ一） Hartley系モルモッ ト（体重約 500g)を使用した。ェチ ルエーテル麻酔下に背部体毛を電気バリカンを用いて刈った後， 1.5%ポ ンタミンスカイブルー液 1ml を静脈内投与し、直ちに背部左右二力所の 皮内に 3 g/ml のヒスタミン液 0. 1ml をそれぞれ投与した。 30分後に 動物を頭部殴打により気絶させた後、頸部を切断し放血により屠殺した。 背部の皮を剥ぎそれぞれのブルー ·スポッ トの長径および短径（mm)を測 定しその積を求め、積の平均値を血管透過性指数とした。薬物はいずれも 5% アラビアゴム液に懸濁し， ヒスタミン投与 1時間前に 0. 2ml/100g 体 重の容量で経口投与した。 また対照群の動物には同容量の 5% アラビア ゴム液を投与した。 被検体の本反応に対する抑制率を 〔数 1〕 に従い算 出し、 結果を 〔表 1〕 にまとめた。

〔数 1〕

ヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進抑制率（%)

=100 X (1一薬物投与時の血管透過性指数/対照群の血管透過性指数）

〔表 1〕 化合物 ヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進抑制率（%)

3mg/kg経口投与

実施例 6A 91

実施例 12A 91

実施例 18A 91

実施例 2GA 92 実施例 21A 91

実施例 37A 92

実施例 41A 92

実施例 45A 91

実施例 135A 91

実験例 2 A

1 ) モルモッ ト好酸球の調製

ハー トレ一系雄性モルモッ トに馬血清（Bio- Whi ttaker, Inc. ) 2 ml を 週 1回 8週間連続に腹腔内投与した。最終投与 48時間後に生理食塩液 75ml を腹腔内に注入した後、その回収液を 400Xg で 5分間遠心した。その沈渣 を Percoll 液（比重 d = 1.07) 5mlに懸濁し、 Percoll 比重不連続層（比重 d = l.112, 5ml ;d = l.095, 10ml； 1.090, 10ml ;d=l.085, 5ml) に重層し、 1000 X g で 25分間（20°C)遠心した。 比重 d = 1.112 および d = l.:095 の境界面にで きた細胞層を分取した。 分取した細胞沈渣に混入する赤血球は低張処理 (水に 30分間懸濁）により除去した。

10mM Hepes (同仁化学）を含む Hanks 液（Hanks- Hepes) にて 3回洗浄 し、 2%ヒ ト血清アルブミン（和光純薬または Sigma)を含む Hanks- Hepes' 液（Hanks-Hepes- HSA) に懸濁し、 5.56X10^ficel ls/ml に調製した。なお、 好酸球の純度は > 90 であり、その viability は 98%以上であった。

2)化学遊走反応抑制測定法

下室の 24穴培養皿に Hanks-Hepes- HSA 液に溶解した LTB₄(終濃度 10 8 M, Cascade Biochemical Ltd. ) 600 i 1 を入れ、炭酸ガスインキュべ一 夕—中で _3rc、 30分間保温した。また、 37°C, 15分間恒温槽でィンキュベ一 ションした好酸球浮遊液 200 1 (5X10⁶cells/ml)を 24穴培養皿に上室と なる Chemotaxicel 1 (Polycarbonate membrane, pore size 3 m、厚 10 m) を装着した後に、上室に添加した。 炭酸ガスインキュベーターで 2 時間反応後， Chemotaxicel 1 を除去し下室内液に 2% (W/V) EDTA生理食塩 水溶液 60 1 を添加した。 氷冷した後，下室内液中に遊走した細胞数を 血球計算機（Coul 'r Counter (商品名））にて計測した。 なお、薬物は N, N- ジメチルホルムアミ ド（DMF) に溶解し、終濃度 1(Γ⁵Μ となるように下室 と上室の両方に添加した。

〔数 2〕

化学遊走反応抑制率 =

( 1 一薬物添加時の遊走細胞数 Ζ薬物非添加時の遊走細胞数） X 1 0 0 被検体（1 Χ 10—⁵Μ濃度）の LTB^ による化学遊走反応に対する抑制率を求 めた。 結果を 〔表 2〕 に示す。

〔表 2〕 化合物 抑制率 ）

実施例 2A 54

実施例 6A 64

実施例 20A 61

実施例 34A 50

実施例 35A 52

実施例 36A 64

実施例 47A 54

実施例 51 A 80

実施例 59A 54

実施例 61 A 50

実施例 62A 52

製剤例 1 A

(0実施例 6 Aの化合物 1 0. Omg

(2)乳糖 6 0. 0 mg

(3)コーンスターチ 3 5. Omg

(4)ゼラチン 3. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg 実施例 6 Aで得られた化合物 1 0. Omgと乳糖 6 0. Omgおよびコーンスタ ーチ 3 5. Omgの混合物を 1 0 %ゼラチン水溶液 0. 0 3 ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び 篩過した。 かくして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合 し、 圧縮した。 得られた中心錠を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルクおよびァラビ ァゴムの水懸液による糖衣でコーティングした。コ一ティングが施された錠剤 をミツロウで艷出してコ一ト錠を得た。

製剤例 2 A

(1)実施例 6Aの化合物 1 0. Omg

(2)乳糖 7 0. Omg

(3)コーンスターチ 5 0. Omg

(4)可溶性デンプン 7. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

実施例 6 Aで得られた化合物 1 0. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. 0 mgを可溶性デンプンの水溶液 0. 0 7ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆 粒化した後、 乾燥し、 乳糖 7 0. Omgおよびコーンスターチ 5 0. Omgと混合し た。 混合物を圧縮して錠剤を得た。

製剤例 3 A

(1)実施例 6 Aの化合物 5. Omg

(2)食塩 2 0. Omg

(3)蒸留水 全量 2mlとする

実施例 6 Aで得られた化合物 5. Omgおよび食塩 2 0. Omgを蒸留水に溶解 させ、 水を加えて全量 2. 0mlとした。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2mlのァ ンプルに充填した。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得た。

製剤例 4 A

(1)実施例 135Aの化合物 1 0. Omg

(2)乳糖 6 0. Omg

(3)コーンスターチ 3 5. Omg (4)ゼラチン 3. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

実施例 135 Aで得られる化合物 1 0. Omgと乳糖 6 0. Omgおよびコ一ンスタ ーチ 3 5. Omgの混合物を 1 0 %ゼラチン水溶液 0. 0 3ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1匪メッシュの篩を通して顆粒化した後、 4 0°Cで乾燥し再び 篩過する。 かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合 し、 圧縮する。 得られる中心錠を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルクおよびァラビ ァゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コ一ティングが施された錠剤 をミツロウで艷出してコート錠を得る。

製剤例 5 A

(1)実施例 135Aの化合物 1 0. Omg

(2)乳糖 7 0. 0 mg

(3)コーンスターチ 5 0. Omg

(4)可溶性デンプン 7. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

実施例 135Aで得られる化合物 1 0. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. 0 mgを可溶性デンプンの水溶液 0. 0 7 ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆 粒化した後、 乾燥し、 乳糖 7 0. Omgおよびコーンスターチ 5 0. Omgと混合す る。 混合物を圧縮して錠剤を得る。

製剤例 6 A

(1)実施例 138Aの化合物 1 0. Omg

(2)乳糖 6 0. Omg

(3)コーンスターチ 3 5. Omg

(4)ゼラチン 3. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

実施例 138Aで得られる化合物 1 0. Omgと乳糖 6 0. Omgおよびコ一ンス夕 ーチ 3 5. Omgの混合物を 1 0 %ゼラチン水溶液 0. 0 3 ml(ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 4 0°Cで乾燥し再び 篩過する。 かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合 し、 圧縮する。 得られる中心錠を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルクおよびァラビ ァゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コ一ティングが施された錠剤 をミツロウで艷出してコ一ト錠を得る。

製剤例 7 A

(1)実施例 138Aの化合物 1 0. Omg

(2)乳糖 7 0. Omg

(3)コーンスターチ 5 0. Omg

(4)可溶性デンプン 7. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

実施例 138Aで得られる化合物 1 0. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. 0 mgを可溶性デンプンの水溶液 0. 0 7 ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆 粒化した後、 乾燥し、 乳糖 7 0. Omgおよびコーンスターチ 5 0. Omgと混合す る。 混合物を圧縮して錠剤を得る。

製剤例 8 A

流動層造粒乾燥機 （FD-5 S, (株)バウレック） 中で実施例 135Aに記載されてい る化合物 1 5 00 g、乳糖 2 0 2 5 gおよびトウモロコシデンプン 5 5 6. 5 g を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピルセルロース 1 2 6 g を溶解した水 溶液を噴霧して造粒し、 ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。 得られた造粒物 をパワーミルを用いて 直径 1. 5mm のパンチングスクリーンで解砕して整粒 末とした。 この整粒末 3 9 2 7 gをとり、 これにクロスカルメロースナトリウム 2 1 0 g とステアリン酸マグネシウム 6 3 g を加え、 タンブラ一混合機で混合 して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で直径 6. 5mm の枠を用いて重量 3 00 mg で打錠し裸錠とした。 得られた裸錠はドリアコ一ターコーティング機中 でヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 (TC- 5) とマクロゴール 6 000を溶解、 酸化チタン、 三二酸化鉄を分散した液を噴霧し、 1錠当たり 1 0 Omg を含有する下記処方のフィルム錠、 約 1 3 5 0 0錠を得た。

錠剤処方： 組 成 配合量 （mg)

(1)実施例 135A記載の化合物 1 00. 0

(2)乳糖 1 35 0

37 1

(4)クロスカルメロースナ卜リウム 1 5 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 8 4

(6)ステアリン酸' 4 5

合計 （裸錠） 300 0

フィルム錠処方：

(1)裸錠 3 0 0. 0

(フィルム成分）

(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 1 0 7. 485

(3)マクロゴール 6000 1. 5

(4)酸化チタン 1. 0

(5)三二酸化鉄 0. 0 1 5

合計 3 1 0. 0

製剤例 9 A

製剤例 8 Aに記載の方法に準じて実施例 135Aに記載されている化合物を 1錠 当たり、 25mg 含有する下記処方のフィルム錠約 1 3500錠を得た。 錠剤処方：

組 成 配合量 （mg)

(1)実施例 135A記載の化合物 25. 0

(2)乳糖 2 10. 0

(3)トウモロコシデンプン 37. 1

(4)クロスカルメロ一スナトリウム 1 5. 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 8. 4

(6)ステアリン酸マグネシウム 4. 5

合計 （裸錠） 300. 0 錠処方

(1)裸錠 300. 0

成分）

(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 10 7. 485

(3)マクロゴール 6000 1. 5

(4)酸化チタン 1. 0

(5)三二酸化鉄 0. 0 1 5

合計 3 1 0. 0

製剤例 1 0 A

製剤例 8 Aに記載の方法に準じて実施例 135Aに記載されている化合物を 1錠 当たり、 5mg 含有する下記処方のフィルム錠約 1 3500錠を得た。

錠剤処方：

組 成 配合重 （mgリ

(1)実施例 135A記載の化合物 5. 0

(2)乳糖 230. 0

(3)トウモロコシデンプン 37. 1

(4)クロスカルメロ一スナトリゥム 1 5. 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 8. 4

(6)ステアリン酸マグネシウム 4. 5

合計 （裸錠） 300. 0

フィルム錠処方：

(1)裸錠 300. 0

(フィルム成分）

(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 1 0 7 485

(3)マクロゴール 6000 1 5

(4)酸化チタン 1 0

(5)三二酸化鉄 0 0 1 5

合計 3 1 0 0 製剤例 1 1 A

製剤例 8 Aに記載の方法に準じて実施例 135Aに記載されている化合物を 1錠 当たり、 lmg 含有する下記処方のフィルム錠約 1 3 5 0 0錠を得た。

錠剤処方：

組 成 配合量 （mg)

(1)実施例 135A記載の化合物 1. 0

(2)乳糖 2 34. 0

(3)トウモロコシデンプン 3 7. 1

(4)クロスカルメロースナトリウム 1 5. 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 8. 4

(6)ステアリン酸マグネシウム 4. 5

合計 （裸錠） 3 0 0. 0

フィルム錠処方： ：

(1)裸錠 3 0 0. 0

(フィルム成分）

(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 7. 48 5

(3)マクロゴール 6 0 0 0 1. 5

(4)酸化チタン 1. 0

(5)三二酸化鉄 0. 0 1 5

合計 3 1 0. 0

製剤例 1 2 A

白色ワセリン 40 g

セ夕ノール 1 0 g

サラシミツロウ 5 g

セスキォレイン酸ソルビタン 5 g

ラウ口モク口ゴールド 0. 5 g

パラォキシ安息香酸メチル 0. l g

パラォキシ安息香酸プロピル 0. 1 精製水 適量

上記組成からなる局方吸水軟膏 （100 g) を予め 70°Cに加熱して、 その溶 液中に実施例 135Aの化合物 1 gをメタノール 20m lに加熱して溶解した溶液 を加えた。 同温度で 1 0分間加熱混合し、 残存するメタノールを除き、 室温まで 冷却して吸水軟膏を得た。

〔実施例 B ：化合物 （ 1') 〕

参考例 1 B

2 -（6-ク口ロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチ ルの製造

方法 A

工程 A ： 6 -クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2_酢酸ェチル

3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 11.2g をエタノール 15Qnil に懸濁して 4 -ク ロロァセト酢酸ェチル 28.6g を加えて 24時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃 縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 として酢酸ェチル で抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル（2:3) で溶出した。 目的のフラクションを集めて標記化合物 12.7g を得た。

'Η -删 R(CDC1₃) δ ppm:l.29 (3H, t, J = 7Hz), 3.89 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 7.05, 7.85 (各 1H, d， J=9Hz), 7.95(1H, s).

工程 B ：

6-クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-酢酸ェチル 6.8g を N, N-ジメチル ホルムアミ ド 50ml に溶かし、氷水下でかきまぜながら 60%油性水素化ナトリ ゥム 2.46g を少しずつ加え、 室温にもどして、 30分間かきまぜた。 氷水下で よう化メチル 4.36ml を加えて室温で 2時間かきまぜた。 氷水を注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下 濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル (2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 4.06g を 得た。

融点 64-65 °C

元素分析値： C H_{l 4}N_:i02Clとして

計算値 （％) ： C, 53.84 ； H, 5.27 ； N, 15.70

実測値 ） ： C, 53.85 ； H, 5. 16 ； , 15.80

方法 B

標記化合物は以下の方法によっても合成される。

3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン （80.0g) 、 4-ブロモ -2, 2-ジメチル -3-ォキソ ブタン酸ェチル （201 g)、 およびリン酸水素ニナトリウム （131 g) のェタノ —ル （300 mL) 懸濁液を 8 時間加熱還流した。 反応混合物に水 （300 mL) を 加え、 酢酸ェチル （300 mlj で 1 回抽出した。 合わせた有機層を水 （600 mL) で 1 回、 飽和塩化ナトリウム水溶液 （300 mL) で洗浄、 硫酸マグネシウム上 で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルェ一テル （200 mL) を加えて不溶物をろ過し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 100:1、 2:1の後 1:1) に供し、 へキサ ンから結晶化させて標記化合物 （99.3 g) を得た。

実施例 1 B

2- [6 - [3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル の製造法

4 -( ジ フ エ ニ ル メ ト キ シ ） - 1- ピ ペ リ ジ ン プ ロ ノ \° ン ア ミ ン

12. 12g(37.4讓 ol), 2- (6 -クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチ ルプロピオン酸ェチル 10.00g(37.4誦 ol),炭酸ナトリウム 3.94g(37.4mmol) の混合物を 192- 195°C に加熱し、 3.5時間かきまぜた。 室温まで冷却し、 酢酸 ェチル lOOmL を添加して溶かし、 水 lOOmL と 50 で分液洗浄した。 有機層 を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタ ノール：トリエチルァミン（100: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて 濃縮し、 粗標記化合物 10.22g を得た。 HPLC 純度 面積百分率 90.9°ん 収率 44.1% 実施例 2 B

2 - [6 - [3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル の製造法

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 6.49g(20誦 ol), 2 - (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 2.68g(10. Ommol) を N-メチル- 2-ピロリジノン 4mL に溶かし窒素ガス雰囲 気下で 19卜 195°C に加熱し、 4.5時間かきまぜた。室温まで冷却し、水 20mL と 炭酸水素ナトリウム 1.01g(12mmol) を添加して、酢酸ェチル 30niL で 2回抽出 した。 抽出液を水 20mL で 3回洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル：メタノール： トリェチルァミン (100:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて濃縮し、 粗標記化合物 5. 14g を得た。 プロトン 陋 Rの積分値からの純度 83%,収率 77%

実施例 3 B

2-[6-[3 - [4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル の製造法

4 -（ ジ フ エ ニ ル メ ト キ シ ） -卜 ピ ペ リ ジ ン プ ロ ノ λ " ン ア ミ ン 54.54g(168mmol), 2 -（6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチル プロピオン酸ェチル 30.00g(112.2画 ol),炭酸ナトリウム 11.82g(n2.2匪 ol) をジメチルスルホキシド 120mL に懸濁して、 160° C に加熱し、 2時間かきま ぜた。 室温まで冷却し、 酢酸ェチル 300mL と水 300mL を添加して分液した。 有機層を水 150mL で 2回洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。 残留物をアルミナ力 ラムクロマトに付し、 齚酸ェチルで溶出した。 目的のフラクションを集めて濃 縮し、 粗標記化合物 75.96g を得た。 HPLC 純度 面積百分率 70.5%,収率 85% 実施例 4 B

2- [6-[3- [4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法

4 -（ ジ フ エ ニ ル メ ト キ シ ） -卜 ピ ぺ リ ジ ン プ ロ ノ\° ン ァ ミ ン 181.8g (56 Ommol), 2 -（6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチル プロピオン酸ェチル 100.0g(374mmol),炭酸ナトリウム 79. 18g(747imnol) を ジメチルスルホキシド 300mL に懸濁して、窒素ガス雰囲気下で 160° C に加熱 し、 2時間かきまぜた。 室温まで冷却し、 酢酸ェチル lOOOmL と水 lOOOmL を 添加して分液した。 有機層を水 500mL で 2回洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。 残留物にエタノール 500mL を添加し、 減圧下濃縮して粗 2- [6- [3- [4- (ジフエ ニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2 -ィ ル]- 2-メチルプロピオン酸ェチル 293.3g を油状物として得た（HPLC 純度 面 積百分率 58.3%)。 この油状物をエタノール 700mL に溶かし、 水酸化ナトリウ ム 29.88g を水 300mL に溶解して添加した。反応液を 60 1： に加熱して 1時間 かきまぜた。 反応液を減圧下濃縮して残留物に水 1000mL と酢酸ェチル lOOOmL を添加して分液した。 水層を酢酸ェチル 500mL で 2回洗浄し、 水層に エタノール lOOOmL を添加した。 1N 塩酸 500mL を加えて 約 pH 6 として析 出した結晶を濾過して集めて、 水 400mL とエタノール：水（1 :1) 400mL で洗浄 し、 乾燥して標記化合物 137.8g を得た。 HPLC 純度 面積百分率 92.5 ，収率 60.6%

融点 203-205 °C (110-120 °Cで軟化しはじめ、 再び固化）

元素分析値： C_{3 1}Η₃₇Ν₅0₃·2Η₂0 として

計算値 (%) ： C, 66.05 ； Η, 7.33 ； Ν, 12.42

実測値 (%) ： C, 66.06 ； Η, 7.35 ； Ν, 12.46

実施例 5 Β

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 18. 18g(56腿 ol), 2 - (6-ク口ロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 10.00g(37.4mmol),炭酸ナトリウム 7· 92g(74.7醒 ol) をジメチルスルホキシ ド 30mL に懸濁して、 窒素ガス雰囲気下で 130° C に加熱し、 9時間かきまぜた。 室温まで冷却し、 酢酸ェチル lOOmL と水 lOOmL を添加して分液した。 有機層 を水 50mLで 2回洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。 残留物にエタノール 50mL を 添加し、減圧下濃縮して粗 2- [6-[3-[4 -（ジフエニルメ卜キシ）ピペリジノ]プロ ピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチ ル 30.3g を油状物として得た（HPLC 純度 面積百分率 58.3%)。 この油状物を エタノール 70mL に溶かし、 水酸化ナトリウム 2.99g を水 30mL に溶解して 添加した。 反応液を 60 t に加熱して 1時間かきまぜた。 反応液を減圧下濃縮 して残留物に水 lOOmL と酢酸ェチル lOOmL を添加して分液した。水層を酢酸 ェチル 50mL で 2回洗浄し、 水層にエタノール lOOmL を添加した。 1N 塩酸 50mL を加えて 約 pH6 として析出した結晶を濾過して集めて、 水 40mL とェ 夕ノール：水（1:1) 40mL で洗浄し、乾燥して標記化合物 15.56g を得た。 HPLC 純度 面積百分率 98.0%,収率 72.3¾

融点 203-205 °C (110-120 °Cで軟化しはじめ、 再び固化）

実施例 6 B

2-[6-[3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法

4 -（ ジ フ エ ニ ル メ ト キ シ）-1- ピ ぺ リ ジ ン プ ロ ノ \° ン ア ミ ン 181.8g(560mmol), 2- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチル プロピオン酸ェチル 100.0g(374匪 ol),炭酸ナトリウム 79.18g(747mmol) を ジメチルスルホキシド 300mL に懸濁して、 窒素ガスを吹き込みながら 110° C に加熱し、 24時間かきまぜた。 室温まで冷却し、 酢酸ェチル lOOOmL と水 lOOOmL を添加して分液した。 有機層を水 500mL で 2回洗浄し、 有機層を減圧 濃縮した。 残留物にエタノール 500mL を添加し、 減圧下濃縮して粗 2- [6- [3 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリ ダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 294.6g を油状物として得た (HPLC 純度 面積百分率 76.6%)。 この油状物をエタノール 700mL に溶かし、 水酸化ナトリウム 29.88g を水 300mL に溶解して添加した。 反応液を 60 I に加熱して 1時間かきまぜた。 反応液を減圧下濃縮して残留物に水 lOOOmL と 酢酸ェチル lOOOmL を添加して分液した。水層を酢酸ェチル 500mL で 2回洗浄 し、水層にエタノール lOOOmL を添加した。 1N 塩酸 500mL を加えて 約 pH 6 として室温で 30分、 10°Cで 1 時間かきまぜ、 析出した結晶を濾過して集めて、 水 400mL とエタノール：水（1:1) 400mL で洗浄し、 乾燥して標記化合物 159.5g を得た。 HPLC 純度 面積百分率 98.0¾,収率 74.1%

実施例 7 B

2 - [6- [3- [4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法

4- ( ジ フ エ ニ ル メ ト キ シ ） -卜 ピ ペ リ ジ ン プ ロ パ ン ア ミ ン 14.5kg(44.68mol), 2 -（6 -クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチ ルプロピオン酸ェチル 8.0kg(29.88mol),炭酸ナトリゥム 6.3kg(59.43mol),臭 化ナトリウム 300g(2.92mol)をジメチルスルホキシド 24L に懸濁して、 窒素ガ ス雰囲気下で 145 ±5° C に加熱し、 7時間かきまぜた。 室温まで冷却し、 酢酸ェ チル 80L と水 80L を添加して分液した。 有機層を水 40L で 2回洗浄し、 有機層 を減圧濃縮した。 残留物にエタノール 60L を添加し、 減圧下全量が 40Lになる まで濃縮して粗 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミ ノ]イミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル のェ 夕ノール溶液を得た。 このエタノール溶液に水酸化ナトリウム 2.4kg を水 8L に溶解して添加した。 反応液を 60±5°Cに加熱して 1時間かきまぜた。 反応液 を 30±5°Cまで冷却して 3N塩酸 13L を加えて、 pHIO以下に調整後、 酢酸ェチル 56Lを添加した。 3N塩酸 13Lを加えて、 pH6- 7として、 水 6Lを加えて析出した結 晶を濾過して集めて、 水：エタノール：酢酸ェチル （1:1:1) の混合液 40Lで洗 浄し、 乾燥して標記化合物 13.5 kg を得た。 HPLC 純度 面積百分率 98.0°ん収 率 80.1%

融点 203-205 °C (110-120 °Cで軟化しはじめ、 再び固化） 〔実施例 C ：化合物 （ 1") 、 化合物 （ I a) 、 化合物 （ I b) 〕

参考例 1 C

2-(6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 ェ チルの製造 方法 A

工程 A ： 6-クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2 -酢酸ェチル

3 -ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 11.2g をエタノール 150ml に懸濁して 4 -ク ロロァセト酢酸ェチル 28.6g を加えて 24時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃 縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 として酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し て残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（2 :3)で溶 出した。 目的のフラクションを集めて標記化合物 12.7gを得た。

'H-NMR(CDC1₃) 5 pm:l.29 (3H, t, J = 7Hz), 3.89 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 7.05, 7.85 (各 1H, d, J=9Hz)， 7.95(1H, s).

工程 B ：

6 -クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-酢酸ェチル 6.8g を N, N-ジメチル ホルムアミド 50ml に溶かし、氷水下でかきまぜながら 60%油性水素化ナトリ ゥム 2.46g を少しずつ加え、 室温にもどして、 30分間かきまぜた。 氷水下で よう化メチル 4.36ml を加えて室温で 2時間かきまぜた。 氷水を注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン：酢酸ェチル (2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 4.06g を 得た。

融点 64-65 °C

元素分析値： C₁₂H₁₄N₃0₂C1として

計算値 (%) ： C, 53.84 ； H, 5.27 ； N, 15.70

実測値 （％) ： C, 53.85 ； H, 5.16 ； N, 15.80

方法 B

標記化合物は以下の方法によっても合成される。

3 -ァミノ- 6-クロ口ピリダジン （80.0g)、 4-ブロモ -2, 2-ジメチル- 3-ォキソ ブタン酸ェチル （201 g)、 およびリン酸水素ニナトリウム （131 g) のェ夕ノ —ル （300 niL) 懸濁液を 8 時間加熱還流した。 反応混合物に水 （300 mL) を 加え、 酢酸ェチル （300 mL) で 2 回抽出した。 合わせた有機層を水 （600 mL) で 2 回、 飽和塩化ナトリウム水溶液 （300 mL) で洗浄、 硫酸マグネシウム上 で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジィソプロピルエーテル （200 mL) を加えて不溶物をろ過し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 100:1、 2:1の後 1:1) に供し、 へキサ ンから結晶化させて標記化合物 （99.3 g) を得た。

参考例 2 C

2 - [6-[3 - [4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニフマル酸塩の製 造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 4.2g と 2-(6-クロ ロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.76g とを 190- 200°C で 3.5時間かきまぜた。 冷後重層水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチ ルァミン（100:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 16mL に溶かし、フマル酸 867mg をメタノール 16mL に溶かし溶液を加えて濃縮する。 残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾 燥して標記化合物 2.30g を得た。

融点 126-128 °C

元素分析値： C H^N^u として

計算値 (%) ： C, 62.50 ； H, 6.27 ； N, 8.89

実測値 (%) ： C, 62.28 ； H, 6.15 ； N, 8.97

参考例 3 C

2 - [6 - [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 （無水物） の製造法

実施例 3 Cで得られた 2- [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロ ピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水 和物 3.20g(5.67mmol) をエタノール 500mL に加熱して溶かし、 常圧で全量が 250mL になるまで濃縮した。室温で静置して析出した結晶を濾過して集めて、 エタノールで洗浄し、 乾燥して標記化合物 2.67g を得た。

融点 205- 206°C (分解)

元素分析値： C₃₁H₃₇N₅0₃ として

計算値 ） ： C, 70.56 ； H, 7.07 ； N, 13.27

実測値 ） ： C, 70.42 ； H, 6.89 ； N, 13.32

粉末 X線回折分析結果

D -面間隔、 オングストローム 強度 1/ I 0 (¾)

3.20 32

3.48 100

11.62 30

15.46 35 ；

16.60 37

17.56 33

18.46 72

19.26 33

20.12 30

20.58 38

23.38 32

23.40 33

実施例 1 C

2 - [6- [3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジ プロピルァミノ]イミダゾ

[1, -b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニコハク酸塩の製 造

参考例 2 Cで合成した 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロ ピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチ ル 0.278g をエタノール lmL に溶かし、 コハク酸 0.118g を加えて溶かし、 減圧で濃縮する。 残留物にテトラヒドロフラン 0.5ml を加えて溶かし、 酢酸 ェチル 2mL を加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、 乾燥 して標記化合物 0.38'2g を得た。

融点 98-101 t (分解)

元素分析値：

として

計算値 (%) ： C, 61.92 ； H, 6.83 ； N, 8.53

実測値 (¾) ： C, 61.54 ； H, 6.83 ； , 8.50

実施例 2 C

2- [6 - [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル クェン酸塩（1:1) の製造

参考例 2 Cで合成した 2 [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロ ピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチ ル 1.667g をエタノール 8mL に溶かし、 クェン酸一水和物 0.631g を加えて 加熱して溶かし、 減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチル 23mL を加えて析出し た結晶を濾過して集めて酢酸ェチル 12mL で洗った。 この結晶にメタノール 30mL を加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物にエタノール 30mL を 加えて溶かし、静置後析出した結晶を濾過して集めてエタノール 10mL で洗い、 乾燥して標記化合物 2.007g を得た。

融点 176 ΐ (分解）

元素分析値： C₃₉H_{4 9}N₅0_{1 Q} として

計算値 (¾) ： C, 62.64 ； H, 6.60 ； N, 9.36

実測値 (¾) ： C, 62.50 ； H, 6.56 ； N, 9.43

実施例 3 C

2- [6 - [3- [4 -（ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法

4 -（ ジ フ エ ニ ル メ ト キ シ ） -卜 ピ ペ リ ジ ン プ ロ パ ン ア ミ ン 363.6g(1120mmol), 2 -（6 -クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチ ルプロピオン酸ェチル 200. 0g (747國 o l ) .炭酸ナトリウム 158. 4g (1490mmo l) をジメチルスルホキシド 600mL に懸濁して、窒素ガスを通じながら油浴（浴温 165-170° C)中で加熱し、 3. 5時間かきまぜた。 室温まで冷却し、 酢酸ェチル 2000mL と水 2000mL を添加して分液した。有機層を水 l OOOmL で 2回洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。 残留物にエタノール l OOOmL を添加し、 減圧下濃縮し て粗 2- [6- [3 - [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 588g を油状物と して得た。 この油状物をエタノール 1400mL に溶かし、 水酸化ナトリウム 59. 8g (1490mmo l) を水 600mL に溶解して添加した。反応液を 60 ΐ (内温）に加 熱して 1時間かきまぜた。 反応液を減圧下濃縮して残留物に水 2000mL と酢酸 ェチル 2000mL を添加して分液した。水層を酢酸ェチル l OOOmL で 2回洗浄し、 水層にエタノール 2000mしを添加した。 1 N 塩酸 l OOOmL を加えて 約 pH 6 として析出した結晶を濾過して集めて、水 800mL とェ夕ス一ル：水（l : l) 800mL で洗浄し、 乾燥して粗標記化合物 353. 6g を得た。 HPLC 純度 面積百分率 97. 7%,収率 82. 0

ここで得られた粗標記化合物 353. 6g にエタノール 1240mL を加えて 1時間 加熱還流した。 反応液を氷冷下かきまぜ、 析出した結晶を濾過して集め、 冷ェ 夕ノール 930mL で洗い、 乾燥した。 得られた結晶を水 2000mL に懸濁して水 浴（内温 65-70° C)中で加熱しながら 1時間かきまぜた。 室温まで冷やし、 析出し た結晶を濾過して集め、 水 l OOOmL で洗い、 乾燥して標記化合物 276g を得た。 融点 203-205 °C (1 10-120 tで軟化しはじめ、 再び固化）

元素分析値： C _{3 1}H_{3 7}N₅0₃ ' 2H₂0 として

計算値 (%) ： C, 66. 05 ； H, 7. 33 ； N, 12. 42

実測値 (¾) ： C, 66. 35 ； H, 7. 29 ； N, 12. 39

粉末 X線回折分析結果

D-面間隔、 オングストローム 強度 1/1。 (¾)

6. 94 84

12. 88 41

実施例 4 C

2 - [6- [3 - [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法

参考例 3 Cで得られた 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロ ピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 （無 水物） 0. 250g を水 l OmL に懸濁して水浴（浴温 80° C)中で 3時間かきまぜた。 室温まで冷却し、 析出した結晶を濾過して集めて、 水 で洗浄し、 乾燥して標 記化合物 0. 233g を得た。ここで得られた 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ]プロピルアミノ]ィミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチル プロピオン酸ニ水和物は実施例 3で得られた化合物と、 融点、 元素分析値、 粉 末 X線回折分析等のデータが一致することから、 同一化合物と決定した。

実施例 5 C

2 - [6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] - 3 -メチルイ ミダゾ [ 1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 17. Og と 2- (6 -ク ロロ- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェ チル 7. 39g とを N-メチル -2-ピロリジノン 25mL に溶かし、 160° C で 8. 5時間 かきまぜた。 冷後、 水層を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で 洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマ卜に付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50 : 5 : 1 )で溶出 した。 目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] - 3-メチルイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン - 2-ィル] - 2-メチルプロピオン酸ェチル 10. 4g を油状物として得た。 この油状 物 10. 4g をエタノール l OOmL に溶かし、 5N 水酸化ナトリウム水溶液 18. 3mL を加えて 2時間加熱還流した。 冷後、 減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 ジィ ソプロピルエーテルで洗い、 水層に 5N 塩酸を加えて pH5 とした。 析出した 結晶を濾過して集め、 メタノール-水（10 : 1 )から再結晶し、 乾燥して標記化合 物 4. 09g を得た。

融点 21 9-220 °C

元素分析値： C _{3 2}H_{3 9}N₅0₃ として

計算値 ） ： C, 70. 95 ； H, 7. 26 ； N, 1 2. 93 ,

実測値 (%) ： C, 70. 85 ； H, 7. 00 ； N, 13. 20

実験例 1 C

モルモッ卜におけるヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進反応に対する作用 雄性（ハ一トレー） Har t l ey系モルモット（体重約 500g)を使用した。 ェチルェ —テル麻酔下に背部体毛を電気バリカンを用いて刈った後、 2. 5 ポンタミンス カイブルー液 lmL を静脈内投与し、 直ちに背部左右二力所の皮内に 3iig/mL のヒスタミン液 0. l mL をそれぞれ投与した。 30分後に動物を頭部殴打により 気絶させた後、 頸部を切断し放血により屠殺した。 背部の皮を剥ぎそれぞれの ブルー'スポッ卜の長径および短径（mm)を測定しその積を求め、 積の平均値を 血管透過性指数とした。 薬物はいずれも 5% アラビアゴム液に懸濁し、 ヒス夕 ミン投与 1時間前に 0. 2mL/100g 体重の容量で経口投与した。 また対照群の動 物には同容量の 5% アラビアゴム液を投与した。被検体の本反応に対する抑制 率を [数 1 ]に従い算出し、 結果を 〔表 3〕 に示した。

[数 1 ]

ヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進抑制率 (%) = 100 X ( 1 -薬物投与時の血管透過性指数/対照群の血管透過性指数）

[ヒスタミン惹起皮膚血管透過性に対する被検体の作用]

〔表 3〕 化 合 物 ヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進抑制率（％) 3mg/kg経口投与 実施例 3 C 91

製剤例 1 C

(1)実施例 3 Cの化合物 1 0. Omg

(2)乳糖 60. Omg

(3)コーンスターチ 35. Omg

(4)ゼラチン 3. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

実施例 3 Cで得られる化合物 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgの混合物を 1 0%ゼラチン水溶液 0. 03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。 かくして得 られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、 圧縮する。 得られる中心錠 を、 簾糖， 二酸化チタン， タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティ ングする。 コ一ティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。

製剤例 2 C

(0実施例 3 Cの化合物 10. Omg

(2)乳糖 70. Omg

(3)コーンスターチ 50. Omg

(4)可溶性デンプン 7. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

実施例 3 Cで得られる化合物 1 0. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶 性デンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、 乾 燥し、 乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omgと混合する。 混合物を圧縮して 錠剤を得る。 製剤例 3 C

(1)実施例 4 Cの化合物 1 0. Omg

(2)乳糖 60. Omg

(3)コーンスターチ 35. Omg

(4)ゼラチン 3. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

実施例 4 Cで得られる化合物 1 0. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgの混合物を 1 0%ゼラチン水溶液 0. 03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 lmmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。 かぐして得 られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、 圧縮する。 得られる中心錠 を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコ一ティ ングする。 コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。

製剤例 4C

(1)実施例 4 Cの化合物 1 0. Omg

(2)乳糖 70. Omg

(3)コーンスターチ 50. Omg

(4)可溶性デンプン 7. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

実施例 4 Cで得られる化合物 1 0. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶 性デンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、 乾 燥し、 乳糖 70. Omgおよびコーンス夕一チ 50. Omgと混合する。 混合物を圧縮して 錠剤を得る。

製剤例 5 C

流動層造粒乾燥機 （FD- 5 S, (株)バウレック） 中で実施例 3 Cに記載されてい る化合物 1 5 0 0 g、乳糖 2 0 2 5 gおよびトウモロコシデンプン 5 5 6. 5 g を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピルセルロース 1 2 6 g を溶解した水 溶液を噴霧して造粒し、 ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。 得られた造粒物 をパワーミルを用いて 直径 1. 5mm のパンチングスクリーンで解砕して整粒 末とした。 この整粒末 3927 gをとり、 これにクロスカルメロ- 2 10 g とステアリン酸マグネシウム 63 g を加え、 タンブラ一混合機で混合 して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で直径 6.5mm の枠を用いて重量 3 00 mg で打錠し裸錠とした。 得られた裸錠はドリアコ一夕一コーティング機中 でヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 10 (TC— 5) とマクロゴ一ル 6 000を溶解、 酸化チタン、 三二酸化鉄を分散した液を噴霧し、 1錠当たり 1 0 Omg を含有する下記処方のフィルム錠、 約 1 3500錠を得た。

錠剤処方：

組 成 酉己合量 (mg)

(1)実施例 3 C記載の化合物 100. 0

(2)乳糖 1 35 0

(3)トウモロコシデンプン ； 37 1

(4)クロスカルメロースナ卜リゥム 1 5 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 8 4

(6)ステアリン酸マグネシウム 4 5

合計 （裸錠） 300 0

フィルム錠処方：

(1)裸錠 300. 0

(フィルム成分）

(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 10 7. 485

(3)マクロゴール 6000 1. 5

(4)酸化チタン 1. 0

(5)三二酸化鉄 0. 0 1 5

合計 3 10. 0

製剤例 6 C

製剤例 5 Cに記載の方法に準じて実施例 3 Cに記載されている化合物を 1錠当 たり、 25mg 含有する下記処方のフィルム錠約 1 3500錠を得た。

錠剤処方： 組 成 酉己 ¾ (mg)

(1)実施例 3 C記載の化合物 25. 0

(2)乳糖 210 0

37

(4)クロスカルメロースナ卜リゥム 15 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 8 4

(6)ステアリン酸' 4 5

合計 （裸錠） 300 0

フィルム錠処方：

(1)裸錠 300. 0

(フィルム成分）

(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 7. 485

(3)マクロゴール 6000 1.； 5

(4)酸化チタン 1. 0

(5)三二酸化鉄 0. 015

合計 310. 0

製剤例 7 C

製剤例 5 Cに記載の方法に準じて実施例 3 Cに記載されている化合物を 1錠 たり、 5mg 含有する下記処方のフィルム錠約 13500錠を得た。

錠剤処方：

組 成 酉己合量 (mg)

(1)実施例 3 C記載の化合物 5. 0

(2)乳糖 230. 0

(3)トウモロコシデンプン 37. 1

(4)クロスカルメロースナトリゥム 15. 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 8. 4

(6)ステァリン酸マグネシウム 4. 5

合計 （裸錠） 300. 0 、錠処方：

(1)裸錠 300. 0

(フィルム成分）

(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 1 0 7. 485

(3)マクロゴール 6000 1. 5

(4)酸化チタン 1. 0

(5)三二酸化鉄 0. 0 1 5

合計 3 1 0. 0

製剤例 8 C

製剤例 5 Cに記載の方法に準じて実施例 3 Cに記載されている化合物を 1錠当 たり、 lmg 含有する下記処方のフィルム錠約 1 3500錠を得た。

錠剤処方：

組 成 配合量 （mg_:;)

(1)実施例 3 C記載の化合物 1. 0

(2)乳糖 234. 0

(3)トウモロコシデンプン 37. 1

(4)クロスカルメロ一スナトリウム 1 5. 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 8. 4

(6)ステアリン酸マグネシウム 4. 5

合計 （裸錠） 300. 0

フィルム錠処方：

(1)裸錠 300. 0

(フィルム成分）

(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 1 0 7. 485

(3)マクロゴール 6000 1. 5

(4)酸化チタン 1. 0

(5)三二酸化鉄 0. 0 1 5

合計 3 1 0. 0 製剤例 9 C

白色ヮセリン 4 0 g

セタノール 1 0 g

サラシミツロウ 5 g

セスキォレイン酸ソルビタン 5 g

ラウ口モクロゴ一ルド 0 . 5 g

パラォキシ安息香酸メチル 0 - 1

パラォキシ安息香酸プロピル 0

精製水

上記組成からなる局方吸水軟膏 （1 0 0 g ) を予め 7 0 °Cに加熱して、 その溶 液中に実施例 3 Cの化合物 1 gをメタノール 2 0 m lに加熱して溶解した溶液を 加えた。 同温度で 1 0分間加熱混合し、 残存するメタノールを除き、 室温まで冷 却して吸水軟膏を得た。 産業上の利用可能性

本発明の化合物 （ I ) またはその塩は、 優れた抗アレルギー作用、 抗ヒス夕 ミン作用、 抗炎症作用および好酸球化学遊走抑制作用などを有し、 接触性皮膚 炎、 搔痒、 乾燥性皮膚炎、 急性蓴麻疹、 痒疹などのアレルギー性皮膚疾患の予 防 ·治療薬として有用である。

本発明の製造法によれば、 優れた抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作 用および好酸球化学遊走抑制作用などを有し、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性 皮膚炎、アレルギー性結膜炎、慢性蓴麻疹などの予防'治療薬として有用な化合物 ( ) またはその塩を効率よく、 高収率で製造することができる。

本発明の化合物 （1 ") の水和物、 あるいは化合物 U ") のコハク酸塩またはクェン 酸塩は、 優れた抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用および好酸球化学 遊走抑制作用などを有し、 喘息、 アレルギ一性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー 性結膜炎、 慢性暮麻疹などの予防'治療薬として有用である。 さらに、 これらの化合 物は、 優れた安定性を有している。

Claims

請求の範囲

[式中、 A r 'および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示 し、 A r 'と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ 同一または異なって結合手、 酸素原子、 S (〇） p (pは 0ないし 2の整数を 示す） 、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す） または置換基を 有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状 低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して いてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R'、 R²および R³はそれぞれ同一 または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R⁸は水 素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキ シル基を示す。 ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0)n

(式中、 nは 0または 1を示す） で表わされる複素環でない。 ] で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるアレルギー性皮 膚疾患の予防 ·治療剤。

2. アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、 搔痒、 乾燥性皮膚炎、 急性蓴麻疹 または庠疹である請求項 1記載の予防 ·治療剤。

3. A r 'および A r ²が （i) ハロゲン原子、 （ii) C , _fiアルキレンジォキシ、 (iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （v) ハロゲン化されていてもよい C , _βアル キル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂ «アルケニル、 （vii) 八ロゲン 化されていてもよい C₂ アルキニル、 （vi i i) C_{:i 1;}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジー C アルキルアミノもしく は C アルコキシ カルボニルを有していてもよい C , «アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C ,—_(;アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C ' -Bアルキルァミノ、 （xiv) ジー C , _fiアルキルァ ミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C 1—6アルキル カルボニル、 (xvii) カルボキシル、 （xviii) C , ^アルコキシ カルボニル、 （xix) 力 ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,-_Bアルキル—力ルバ モイル、 （xxii) ジ C , _fiアルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C _{6 M)}ァリ一 ルー力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （XXV) C _Bアルキルスルホニル、 （xxvi) C _FI— ,。ァリール、 （xxvi i) C ₆— ,。ァリールォキシおよび xxvi i i) C _{7 16}ァ ラルキルォキシから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい （1 ) C_{6 4}芳香族炭化水素基または （2) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および 酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員の芳香 族複素環基、 または （3) 該芳香族複素環と C B-, ₄芳香族炭化水素環とが縮合 して形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基を示し、 A r ¹ と A r ²は隣接する炭素原子と共に、 （i) ハロゲン原子、 （ii) d-6アルキ レンジォキシ、 （i i i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていても よい C , ₆アルキル、 (vi)ハロゲン化されていてもよい C ₂— 6アルケニル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C₂-_Kアルキニル、 （viii) C₃— 6シクロアルキル、 (ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ— C ,-_Bアルキルアミノ もしくは C アルコキシ カルボニルを有していてもよい C , ₆アルコキシ、 (X)ハロゲン化されていてもよい C アルキルチオ、 （xi)ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C _fiアルキルアミノ、 （xiv) ジ— d _fiアルキルァ ミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,-_(;アルキル—カルボニル、 (xvii) カルボキシル、 （xviii) C , _fiアルコキシ カルボニル、 （xix) 力 (xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C アルキル—力ルバ モイル、 （xxii) ジ— C , _1;アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) ァリー ルー力ルバモイル、 （xxiv)スルホ、 (XXV) C ι -_κアルキルスルホニル、 (xxvi) C _H ,。ァリ一ル、 （xxvii) C K ,,,ァリ一ルォキシ、 （xxviii) C ₇— _{| (;}ァラル キルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていて もよい式、

[式中、 R⁸は水素原子、 C アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、 またはカルボキシル基を示す] で表される縮合環基を形成していてもよく、 Β環は、 （i) ハロゲン原子、 （ii) C アルキレンジォキシ、 （iii) 二卜 口、 （iv) シァノ、 （V) 八ロゲン化されていてもよい C ₆アルキル、 （vi) 八ロゲン化されていてもよい C₂— _β7ルケニル、 （vii) ハロゲン化されていて もよい C_{2 fi}アルキニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個 のハロゲン原子、モノーまたはジー C,-^アルキルアミノもしくは C ,-₆アルコ キシーカルボニルを有していてもよい C _Hアルコキシ、 （X) ハロゲン化され ていてもよい C , ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ C , ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー C ₆アルキルァミノ、 （XV) 5な いし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,-_Bアルキル カルボニル、 （xvii) カルボキ シル、 （xviii) C ,-_fiアルコキシ—カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノ C ,-_Βアルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ — C卜 _fiアルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C_K— ,„ァリール—力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C , _Βアルキルスルホニル、 （xxvi) C₆ ,„ァリール、 (xxvii) C_K ,„ァリールォキシ、 （xxviii) C ₇— , _fi7ラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい、 少なくと も 1個の窒素原子を含み、 さらに窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ば れる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 3ないし 1 3員の含窒素 複素環を示し、

Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって、①結合手、②酸素原子、③ S (O) p (pは 0ないし 2の整数を示す） 、 ④ NR⁴ (R⁴は水素原子または直鎖状ま たは分枝状の C ,-_(;アルキル基を示す） または⑤ （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化 されていてもよい C , ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— _B アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ C _Bアルキルァミノもしくは C アルコキシ一力ルポニルを有していて もよい C , アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキルチ ォ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C ₆アルキルァミノ、 (xiv) ジー C , «アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C _(;アルキル カルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C ,-_fiァルコ キシーカルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C , _βアルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー — ₆アルキル一力ルバモ ィル、 （xxiii) C_{6 1 (},ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) C ,—₆アルキルスルホ二ル、 （xxvi) C₆ 】。ァリール、 （xxvii) C_B ァリール ォキシ、 （xxviii) C_{7 16}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群 から選ばれる置換基を有していてもよく、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る 1ないし 3個のへテロ原子を介していてもよい 2価の直鎖状 C ₆炭化水素 基を示し、

Aは窒素原子または CR⁷ 〔R⁷は （1 ) 水素原子、 （2) ハロゲン原子、

(3) ( i ) ハロゲン原子、 （ii) C ,— _sアルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 (iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C , _(ίアルキル、 （vi) ハロ ゲン化されていてもよい C 2 - _f;アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよ い C_{2 K}アルキニル、 （viii) C _: «シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハ ロゲン原子、モノーまたはジ— C アルキルァミノもしくは C _(;アルコキシ カルボニルを有していてもよい C アルコキシ、 （X) ハロゲン化されてい てもよい C ,— アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モ ノー C _fiアルキルァミノ、 （xiv) ジー C, アルキルァミノ、 （XV) 5ない し 6員環状アミノ、 （xvi) C _Bアルキル一力ルポニル、 （xvii) カルボキシ ル、 (xviii) C , _βアルコキシ カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ C アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C_{K 1 (},ァリ一ルー力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C , «アルキルスルホニル、 （xxvO C₆ -, _u7リール、 (xxvii) C_{6 10}ァリールォキシ、 （xxviii) C ₇ , ₆ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アル キル基， C_{2 6}アルケニル基， C_{2 6}アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C ₃-₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の C _fiアルコキシ基を有していても よいベンゼン環とが縮合した基， C_{6 4}ァリール基もしくは C _{7 6}ァラルキル 基、

(4) (C = 0) Rリ、 S〇2 - R⁹、 一 SO— R⁹、 一 (C = 0) NR ¹ "R⁹ ― (C = 0) 〇一 R⁹、 一 (C- S) O— R⁹または一 （C = S) NR ¹ "R⁹ (R⁹は （a) 水素原子、 （b) ( i ) ハロゲン原子、 （H) C, _sアルキ レンジォキシ、 （i i i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていても よい C _fiアルキル、（vi)ハロゲン化されていてもよい C_{2 fi}アルケニル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C₃— シクロアルキル、 (ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ— C アルキルアミノ もしくは C , _fiアルコキシ—カルボニルを有していてもよい C】„₆アルコキシ、 (X)ハロゲン化されていてもよい C _(;アルキルチオ、 （xi)ヒドロキシ、 （xi i) ァミノ、 （xiii) モノー C ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー C, _fiアルキルァ ミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,-_βアルキル カルボニル、 (xvii) カルボキシル、 （xviii) C アルコキシ カルボニル、 （xix) 力 ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,_;アルキル一力ルバ モイル、 （xxii) ジ C , _1;アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C₆ ,„ァリ一 ルー力ルバモイル、 （xxiv)スルホ、 （XXV) C _(;アルキルスルホニル、 (xxvi) C₆— ,"ァリール、 （xxvii) C_fi— ,„ァリールォキシ、 （xxviii) C_{7 16}ァラル キルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていて もよい C _fiアルキル基， C_{2 (;}アルケニル基， C_{2 κ}アルキニル基， C_{3 6}シク 口アルキル基， C₃-_fiシクロアルキル基と 1ないし 3個の C アルコキシ基を 有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， （： ァリ一ル基もしくは ：_{7 6}ァラルキル基、 または （c) -OR ^{1 1} (R ¹¹は水素原子、 または （ i ) ノ\ ロゲン原子、 （ii) Cい ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァ ノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C ,-₆アルキル、 （vi) ハロゲン化され ていてもよい C_{2 β}アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}ァ ルキニル、 （viii) C₃- クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原 子、モノ—またはジ— C ,-₆アルキルアミノもしくは C ,-₆アルコキシ—カルボ ニルを有していてもよい C ,-_fiアルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 d -₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー C アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環 状ァミノ、 （xvi) C , _sアルキル カルボニル、 （xvii)カルボキシル、 (xviii) C , ₆アルコキシ カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイ ル、 (xxi) モノ C , アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ— C, _fiァルキ ルー力ルバモイル、 （xxiii) C6- _{1 (},ァリール一力ルバモイル、 （xxiv) スル ホ、 （XXV) C _fiアルキルスルホニル、 （xxvi) C_e 】„ァリール、 （xxvii) C_fi— ,«ァリールォキシ、 （xxviii) C₇— ,^ァラルキルォキシおよび （xxix) ォ キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル基， C₂

__fiアルケニル基， C «アルキニル基， C₃ ンクロアルキル基， C₃— ₆シクロ アルキル基と 1ないし 3個の C アルコキシ基を有していてもよいベンゼン 環とが縮合した基， C_B— ァリール基もしくは C₇-_{1 K}7ラルキル基を示す） で 表される基を示し、 R '"は水素原子または C ,;アルキル基を示す） で示され るァシル基、 または

(5) OR ¹² (R ' ま水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) d アルキレンジォキシ、 （i i i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C ,;アルキル、 （W) ハロゲン化されていてもよい C_{2 (;}ァルケ二 ル、 (vi i) ハロゲン化されていてもよい C2-_(iアルキニル、 （vii i) < ₃— ^シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ— C , アルキルアミノもしくは C アルコキシ—カルボニルを有していてもよい C 6アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xi i) ァミノ、 （xiii) モノ一 C _(;アルキルァミノ、 （xiv) ジー C卜₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C,-₆ァ ルキル カルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) ₆アルコキシ—力 ルポニル、 （Xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ C

,-₆アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ— C , ₆アルキル—力ルバモイル、 (xxiii) C₆— ,«ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C ,。ァリール、 （xxvii) 。ァリールォキ シ、 （xxviii) C_{7 1 (}；ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C _(;アルキル基， C₂-₆アルケニル基， C ₂_₆アルキニル基， C_{3 6}シクロアルキル基， C_{3 B}シクロアルキル基と 1ない し 3個の C ,-₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C_{6 14}ァリール基もしくは C_{7 16}ァラルキル基を示す） で表される基を示す〕 を示し、

R R²および R³はそれぞれ （ 1 ) 水素原子、 （2) ハロゲン原子、

(3) (i) ハロゲン原子、 （ii) C ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 (iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C アルキル、 （vi) ハロ ゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよ い C₂-₆アルキニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハ ロゲン原子、モノ一またはジー C ,;アルキルアミノもしくは C _(;アルコキシ 一カルボニルを有していてもよい C アルコキシ、 （X) ハロゲン化されてい てもよい C卜 アルキルチオ、 （χθ ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モ ノー C , — _f,アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 C,— _fiアルキルァミノ、 （XV) 5ない し 6員環状ァミノ、 （xvi) C,— _κアルキル一カルボニル、 （xvii) カルボキシ ル、 (xviii) C «アルコキシ一カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノ— C ,— アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ — C ,— アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C_i;— _{1 (},ァリ一ルー力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C卜 _(;アルキルスルホニル、 （xxvi) C_fi— _{1 ()}ァリール、 (xxvii) C₆— _{1 (>}ァリ一ルォキシ、 （xxviii) C ₇— , ₆ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C アル キル基， C₂-_fiアルケニル基， C₂-_Rアルキニル基， c₃— ₆シクロアルキル基， 〇₃-«シクロアルキル基と 1ないし 3個の C ,— ₆アルコキシ基を有していても よいベンゼン環とが縮合した基， ： ァリール基もしくは ？— ^ァラルキル 基、

(4) 一 (C = 0) 一 R¹³、 一 S0₂— R'³、 — SO— R¹³、 ― (C = 0) N R¹⁴R¹³、 一 (C = 0) O— R¹³、 - (C = S) O— R¹³または— （C = S) NR¹⁴R'³ (R¹³は （a) 水素原子、 （b) ( i ) ハロゲン原子、 （ii) C, f_iアルキレンジォキシ、 （ii i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化され ていてもよい C , —_fiアルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆7ルケ ニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、 （viii) C₃-_R シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジー C , -₆アルキルアミノもしくは C ,— アルコキシ一カルボニルを有していてもよい — ₆アルコキシ、 （X)ハロゲン化されていてもよい C ,— アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C,— _fiアルキルァミノ、 （xiv) ジ— C卜 アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvO ァ ルキル一力ルポニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) ₆アルコキシ一力 ルポニル、 （Xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C

, 一 アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー C ,— _Bアルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C_fi ,ァリール一力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) «ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C_fi_,„7リール、 （xxvii) C_B ,„ァリールォキ シ、 （xxviii) C ，《ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C アルキル基， じ アルケニル基， C _{2 fi}アルキニル基， C₃-_fiシクロアルキル基， C₃-_(;シクロアルキル基と 1ない し 3個の C アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C_fi— ₁₄ァリ一ル基もしくは C₇— _{| (;}ァラルキル基、 または

(c) -OR¹⁵ (R ¹⁵は水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C ,-₆ アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C _fiアルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルケニ ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルキニル、 （viii) C₃-₆シ クロアルキル、 （i_x) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ— C アルキルアミノもしくは C アルコキシ—カルボニルを有していてもよい C ,_₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルチオ、 （χθ ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー — ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー C ,-₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 (xvi) ァ ルキル—カルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C _fiアルコキシ一力 ルポニル、 （Xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,ー₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ _ C アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C₆-_{l u}ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) C,— ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) ,。ァリール、 （xxvii) Ce-,。ァリ一ルォキ シ、 （xxviii) C ₇— _lfi7ラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C アルキル基， C_{2 6}アルケニル基， C アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃-_Hシクロアルキル基と 1ない し 3個の C アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， じ₆-₁₄ァリール基もしくは。 ァラルキル基を示す）で表される基を示し、

R ¹⁴は水素原子または C アルキル基を示す） で示されるァシル基、 または (5) 一〇R^{I K} (R^IBは水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C アルキレンジォキシ、 （i i i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C ,;アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 fi}アルケニ ル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C₂-«アルキニル、 （viii) C₃ -,ン クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ— C e アルキルアミノもしくは C _Rアルコキシ—カルボニルを有していてもよい C ,__fiアルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C ,-_Bアルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 C _(;アルキルァミノ、 （xiv) ジ— C,-₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) ァ ルキルーカルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C,-_Bアルコキシ一力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C 6アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ— C アルキル—力ルバモイル、 (xxiii) C 6— ,。ァリール 力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C_fi—,„7リール、 （xxvii) Cs ,。ァリールォキ シ、 （xxviii) C_{7 1 (}；ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C ,-_fiアルキル基， C₂_₆アルケニル基， C

₂ー₆アルキニル基， C₃— シクロアルキル基， じ シクロアルキル基と 1ない し 3個の C ₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， 4ァリール基もしくは C _(>ァラルキル基を示す） で表される基を示し、 R⁸は水素原子、 C ₆アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、 または カルボキシル基を示す請求項 1記載の予防 ·治療剤。

4. A r ¹および A r ²がそれぞれ （1) ハロゲン原子もしくは C , ₆アルキル で置換されていてもよいフエニル基または （2) 炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ない し 8員の芳香族複素環基で、 B環が式

Z、 N—

2

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z ¹および Z ²はそれぞれヒドロ キシ基、 ォキソ基または C アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 C ,- アルキレン基を示す] で表される環で、 Xが結合手、 酸素原子または ΝΗで、 Υが

( i ) C ,— _Hアルキレン基、

(ii) - (CH.) p '〇—、

(iii) 一 (CH₂) p 'ΝΗ -、

(iv) 一 (CH.) p ¹ S—、

(V) ― (C H₂) q ' C H (OH) (C H₂) q ²0 -、

(vi) 一 (C H,) q ¹ C H (OH) (C H₂) Q ²NH―、

(vii) 一 (CH.) q ¹ C H (OH) (C H₂) Q ²S -、

(viii) ― (C H₂) p ' C〇NH―、

(ix) 一 C OO (CH₂) p ' O—、

(x) — C OO (C H₂) p ' NH―、 '

(xi) - C OO (C H₂) p ¹ S―、

(xii) - (C H₂) q Ό (C H₂) Q ²0—、

(xiii) 一 (C H₂) q Ό (C H₂) Q ²NH—または

(xiv) - (C H₂) q Ό (C H₂) q ²S - ( p 'は 1〜 6の整数を示し、 Q ¹ および Q ²はそれぞれ 1〜 3の整数を示す） で表される基で、 Aが窒素原子ま たは C R ⁷' (R ⁷'は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 — ₆ァルコ キシーカルボニル基またはカルボキシル基を示す） で、 R ¹が （ 1 ) 水素原子、 (2) ( i ) カルボキシル， （ii) C ,-₆アルコキシ—カルボニル， （iii) ヒ ドロキシまたは （iv) モノもしくはジ— d アルキルを有していてもよい力 ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル 基、 （3 ) C₆— ₁₄ァリール基、 （4 ) C ,— _fiアルコキシ基、 （5 ) — ₆アルコ キシ—カルボニル基、 （6) 力ルポキシル基、 （7) カルボキシルもしくは C アルコキシ一力ルポニルで置換されていてもよい C ₆アルキルを有して いてもよい力ルバモイル基、 または （8) C ₆アルコキシ一カルボ二ルで置 換されていてもよい C₃— ,_;シクロアルキル基で、 R ²が水素原子、 ₍.,アルキ ル基、 C アルコキシ一カルボニル基またはカルボキシル基で、 R³が水素原 子で、 R"が水素原子またはヒドロキシ基である請求項 1記載の予防 ·治療剤。 5. A r ¹および A r ²がフエニル基で、 B環が式

[式中、 Z'はメチン基を示し、 Zいおよび Z ²'はメチレン基またはエチレン 基を示す] で表される環で、 Xが結合手または酸素原子で、 Yがー （CH₂) P 'ΝΗ- (ρ 'は；！〜 6の整数を示す） で表される基で、 Αが CR⁷' ' (R⁷' ' は水素原子または C ,-_Bアルキル基を示す） で、 R ¹が （ 1 ) 水素原子、 （2) カルボキシルまたは C _sアルコキシ—カルボニルで置換されていてもよい C ,— _κアルキル基 （特に、 ィ'ソプロピル基） または （3) C アルコキシ—カル ボニルで置換されていてもよい c ₆アルキルを有していてもよい力ルバモイ ル基で、 R²が水素原子で、 R³が水素原子で、 R⁸が水素原子である請求項 1 記載の予防 ·治療剤。

6. 化合物が 2— [6— [ 3— [4— （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プ 口ピルァミノ] イミダゾ [ 1， 2 _ b] ピリダジン一 2—ィル] — 2—メチル プロピオン酸またはその塩である請求項 1記載の予防 ·治療剤。

7. 化合物が 2— [ 6 - [ 3— [4一 （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プ 口ピルアミノ] イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 2—ィル] 一 2—メチル プロピオン酸 二水和物である請求項 1記載の予防 ·治療剤。

8. 式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示 し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ 同一または異なって結合手、 酸素原子、 S (O) p (pは 0ないし 2の整数を 示す） 、 NR'' (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す） または置換基を 有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状 低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して いてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R'、 R²および R³はそれぞれ同一 または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R⁸は水 素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキ シル基を示す。 ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

、s

(0)n

(式中、 nは 0または 1を示す） で表わされる複素環でない。 ] で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とするアレルギー性皮膚疾患の予防 ·治療方法。

9. アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、 搔痒、 乾燥性皮膚炎、 急性蓴麻疹 または痒疹である請求項 8記載の予防 ·治療方法。

10. ァレルギ一性皮膚疾患の予防 ·治療剤を製造するための式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示 し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ 同一または異なって結合手、 酸素原子、 S (O) p (pは 0ないし 2の整数を 示す） 、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す） または置換基を 有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状 低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または C R ⁷ ( R ⁷は水素原子、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して いてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R '、 および R ^:iはそれぞれ同一 または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R ⁸は水 素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキ シル基を示す。 ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

V~_Nへ

(0) n

(式中、 nは 0または 1を示す） で表わされる複素環でない。 ] で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

1 1 . アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、 搔痒、 乾燥性皮膚炎、 急性蓴麻 疹または痒疹である請求項 1 0記載の使用。

[式中、 A r 'および A r ²'はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族炭化 水素基を、 A r と A r ²'は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していて もよく、 B '環は置換基を有していてもよい 6員の含窒素複素環を、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、 酸素原子、 S ( O ) p ( pは 0ない し 2の整数を示す） 、 N R ⁴ ( R ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す） ま たは置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を、 R ⁸は水素原子、 低級アルキル基で置換され ていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を、 Q ¹は脱離基を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

[式中、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を 有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒド 口キシ基を示す） を、 R¹'はエステル化されていてもよいカルボキシル基で置 換された炭化水素基を、 R ²および R ³はそれぞれ同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基 を有していてもよいヒドロキシ基を、 Q²は脱離基を示す。 ] で表される化合 物またはその塩とを溶媒中または（および）塩基存在下で反応させることを特 徴とする式

(に）

[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物またはその塩の 製造法。

1 3. 溶媒が非プロトン性の高沸点溶媒である請求項 12記載の製造法。

14. 溶媒がスルホキシド類である請求項 1 2記載の製造法。

1 5. 溶媒がジメチルスルホキシドである請求項 1 2記載の製造法。

1 6. 塩基がアルカリ金属炭酸塩である請求項 1 2記載の製造法。

1 7. 塩基が炭酸ナトリウムである請求項 12記載の製造法。

1 8. 溶媒中、 かつ塩基の存在下で反応させる請求項 12記載の製造法。

1 9.さらにハロゲン化アルカリ金属の存在下で反応させる請求項 1 2記載の 製造法。

20.ハロゲン化アル力リ金属が臭化ナトリゥムである請求項 1 9記載の製造 法。

2 1. A r ¹'および A r ²'が （i) ハロゲン原子、 （ii) ₆アルキレンジォ キシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) 八ロゲン化されていてもよい C , -«アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— _H7ルケニル、 （vii) ハ ロゲン化されていてもよい C₂-,_;アルキニル、 （viii) C_{3 fi}シクロアルキル、 (ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジー C , _ί;アルキルアミノ もしくは C ,-_fiアルコキシ カルボニルを有していてもよい C アルコキシ、 (X)ハロゲン化されていてもよい C , アルキルチオ、 （xi)ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー — アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 C, ₆アルキルァ ミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,-_βアルキル カルボニル、 (xvii) カルボキシル、 （xviii) C ,— アルコキシ—カルボニル、 （xix) 力 ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ C,__sアルキル一力ルバ モイル、 （xxii) ジー C , _Bアルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C_e- _{1 (}>ァリ一 ルー力ルバモイル、 （xxiv)スルホ、 （XXV) ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) C₆—】。ァリール、 （xxvii) C«— ,«ァリールォキシおよび （xxviii) C_{7 16}ァ ラルキルォキシから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C₆-, ₄単 環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を示し、 A r と A r ²'は隣接する炭 素原子と共に、 （i) ハロゲン原子、 （ii) C , ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V)ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C 《ァルケ二ル、 （vii) ハロゲン化されていて もよい C_{2 B}アルキニル、 （viii) C_{3 B}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個 のハロゲン原子、モノーまたはジ— C -₆アルキルアミノもしくは C ₆アルコ キシ—カルボニルを有していてもよい C , _βアルコキシ、 （X) ハロゲン化され ていてもよい C】— _fiアルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C,-_fiアルキルァミノ、 （xiv) ジー C , ₆アルキルァミノ、 （XV) 5な いし 6員環状アミノ、 （xvi) C , ₆アルキル一力ルポニル、 （xvii) カルボキ シル、 （xviii) C アルコキシ一力ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,__fiアルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ — d アルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C₆— ,。ァリール一力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) C^— ,。ァリール、 (xxvii) < ₆—,。ァリールォキシ、 （xxviii) C ₇_, (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい式、

[式中、 R⁸は水素原子、 C アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、 またはカルボキシル基を示す] で表される縮合環基を形成していてもよく、 B'環は、 Π) ハロゲン原子、 （ii) C , _eアルキレンジォキシ、 （iii) ニト 口、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C , ₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 fi}アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていて もよい C₂-_Hアルキニル、 （viii) C₃ «シクロアルキル、 (ix) 1ないし 3個 のハロゲン原子、モノーまたはジ— C ,-_βアルキルアミノもしくは -₆アルコ キシーカルボニルを有していてもよい C , ₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化され ていてもよい C , アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ C アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 C ,— _βアルキルァミノ、 （XV) 5な いし 6員環状ァミノ、 （xvi) C i アルキル—カルボニル、 （xvii) カルボキ シル、 （xviii) C アルコキシ カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C ,— アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ _C _fiアルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C 6- _{1 (},ァリール—力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C , ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) C₆ ,。ァリール、 (xxvii) C₆-_{l ()}ァリールォキシ、 （xxviii) C ₇ , ₆ァラルキルォキシおよび (xxix)ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい 6員の含窒 素複素環を示し、

Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって、①結合手、②酸素原子、③ S (O) p (pは 0ないし 2の整数を示す） 、 ④ NR⁴ (R⁴は水素原子または直鎖状ま たは分枝状の C , -,,アルキル基を示す） または⑤ （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C , _βアルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化 されていてもよい C アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C ₂— 6 アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 B}アルキニル、 （viii) C₃-_fiシクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノ—またはジ C ₆アルキルアミノもしくは C _Hアルコキシ—カルボニルを有していて もよい C , «アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C , _βアルキルチ ォ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 C , アルキルァミノ、 (xiv) ジ— C ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C アルキル一力ルポニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C,-₆アルコ キシーカルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジー C i - ₆アルキル一力ルバモ ィル、 （xxi i i) C₆— ,«ァリール一力ルバモイル、 ^) _:スルホ、 （XXV) C 6アルキルスルホニル、 （xxvi) C_B ,。ァリール、 （xxvii) C₆ H,ァリール ォキシ、 （xxviii) C₇-₁₆7ラルキルォキシおよび （XX ） ォキソから成る群 から選ばれる置換基を有していてもよく、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る 1ないし 3個のへテロ原子を介していてもよい 2価の直鎖状 C 炭化水素 を示し、

Aは窒素原子または CR⁷ 〔R⁷は （1) 水素原子、 （2) ハロゲン原子、

(3) ( i ) ハロゲン原子、 （ii) アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 (iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキル、 （vi) ハロ ゲン化されていてもよい C₂-₆アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよ い C₂-₆アルキニル、 （viii) C₃— 6シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハ ロゲン原子、モノ—またはジ アルキルアミノもしくは C】-_fiアルコキシ —カルボニルを有していてもよい C ,— 6アルコキシ、 （X) ハロゲン化されてい てもよい C , _βアルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モ ノ C , ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジー C , _fiアルキルァミノ、 （XV) 5ない し 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,-_Bアルキル カルボニル、 （xvii) カルボキシ ル、 (xviii) C _Bアルコキシ カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C _fiアルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ C _βアルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C₆— ,„ァリール一力ルバモイル、

(xxiv) スルホ、 （XXV) C , «アルキルスルホニル、 （xxvi) C_H— _{1 (},ァリール、 (xxvi 0 C ,。ァリールォキシ、 （xxviii) C _{7 ;}ァラルキルォキシおよび

(xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C uアル キル基， C₂-,_;アルケニル基， C₂-₆アルキニル基， （：₃-₆シクロアルキル基， C _{3 6}シクロアルキル基と 1ないし 3個の C , eアルコキシ基を有していても よいベンゼン環とが縮合した基， 0₆—₁₄ァリール基もしくは ：₇-₁₆ァラルキル 基、

(4) (C = 0) R⁹ - S 0₂- R S O— R⁹ - (C =〇） NR ^{1 U}R⁹ (C-O) 0— R⁹、 一 （C = S) O— R⁹または一 （C = S) NR ¹ °R⁹ (R⁹は （a) 水素原子、 （b) ( i ) ハロゲン原子、： (ii) C ₆アルキ レンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていても よい C アルキル、（vi)ハロゲン化されていてもよい C ₂ ^ァルケニル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 e}アルキニル、 （viii) C₃-₆シクロアルキル、

(ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ— C ₆アルキルアミノ もしくは C , ₆アルコキシ カルボニルを有していてもよい C , ^アルコキシ、

(X)ハロゲン化されていてもよい C , _sアルキルチオ、 （xi)ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C _fiアルキルァミノ、 （xiv) ジー d— アルキルァ ミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,-_Bアルキル—カルボニル、

(xvii) カルボキシル、 （xviii) C , -₆アルコキシ カルボニル、 （xix) 力 ルバモイル、 （xx) チォカルバモイ'ル、 (xxi) モノー C , _Bアルキル一力ルバ モイル、 （xxii) ジー C卜^アルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C_e— _{1 ()}7リー ルー力ルバモイル、 （xxiv)スルホ、 （XXV) C , _Bアルキルスルホニル、 （xxvi) C₆ ,ァリ一ル、 （xxvii) Cs , "ァリ一ルォキシ、 （xxviii) C_{7 16}ァラル キルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていて もよい C , «アルキル基， C_{2 κ}アルケニル基， C_{2 fi}アルキニル基， C_{3 B}シク 口アルキル基， （：₃-«シクロアルキル基と 1ないし 3個の C ,-₆アルコキシ基を 有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C_fi-_{I 4}7リール基もしくは C_{7 6}ァラルキル基、 または （c) -OR" (R^{1 1}は水素原子、 または （ i ) ハ ロゲン原子、 （ii) Cぃ₆アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァ ノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C アルキル、 （vi) ハロゲン化され ていてもよい C₂— _Hアルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C₂-_fiァ ルキニル、 （viii) C₃-₆シクロアルキル、 （ ） 1ないし 3個のハロゲン原 子、モノ—またはジー C卜 ₆アルキルアミノもしくは C , ₆アルコキシ—カルボ ニルを有していてもよい C , _βアルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい — アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー 一 _fiアルキルァミノ、 （xiv) ジ— — ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環 状ァミノ、 （xvi) C ,-_Hアルキル—カルボニル、 （xvii)カルボキシル、 (xviii) C ,— アルコキシ—カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイ ル、 (xxi) モノ— C ,-₆アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー d— ₆アルキ ルー力ルバモイル、 （xxiii) C₆— ,。ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxiv) スル ホ、 （XXV) C】— _r、アルキルスルホニル、 （xxvi) C₆— _{1 U}ァリール、 （xxvi i) C e 。ァリールォキシ、 （xxviii) C ₇— _{l fi}7ラルキルォキシおよび （xxix) ォ キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル基， C_{2 κ}アルケニル基， C₂— _Hアルキニル基， C₃— ₆シクロアルキル基， C_{3 6}シクロ アルキル基と 1ないし 3個の C ₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン 環とが縮合した基， C₆-,₄ァリール基もしくは < ₇-₁₆ァラルキル基を示す） で 表される基を示し、 は水素原子または（ 卜₆アルキル基を示す） で示され るァシル基、 または

(5) -OR¹' (R は水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C,-_B アルキレンジォキシ、 （ii i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C _fiアルキル、 （vi) 八ロゲン化されていてもよい C₂— _Rアルケニ ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 fi}アルキニル、 （viii) C₃— ₆シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ— C アルキルアミノもしくは C , _;アルコキシ一カルボニルを有していてもよい C 6アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C アルキルチォ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 «アルキルァミノ、 （xiv) ジー C ,— _uアルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C i— «ァ ルキルーカルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) アルコキシ一力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ— C アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー C ,-_Bアルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C₆— ,₍,ァリール一力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) (: ,— ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) Cs— _{1 (>}ァリール、 （xxvii) C₆— ,„ァリールォキ シ、 （xxviii) C₇— ,_fi7ラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C ₆アルキル基， C₂-_fiアルケニル基， C アルキニル基， 0₃- ンクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ない し 3個の C アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，

C ₄ァリール基もしくは C ₇-, ァラルキル基を示す） で表される基を示す〕 を示し、

R ¹'は式一 COOR ^{1 1} (式中、 R^{1 1}は （1 ) 水素原子または （2) (i) ハロ ゲン原子、 （ii) C ,— アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、

(V) ハロゲン化されていてもよい C アルキル、 （vi) ハロゲン化されてい てもよい C₂— ₆ァルケ二ル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルキ ニル、 （viii) C₃-_sシクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジ— C ,— アルキルアミノもしくは C ₆アルコキシ—カルボ二 ルを有していてもよい C ₆アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ— C ,-₆ アルキルアミノ、 （xiv) ジー C ,— _fiアルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状 ァミノ、 （xvi) C , «アルキル一カルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C , ₆アルコキシ一カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイ ル、 (xxi) モノー C ,— «アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジー C ,-_Hァルキ ルー力ルバモイル、 （xxiii) C₆— _{1 (l}ァリール一力ルバモイル、 （xxiv) スル ホ、 （xxv) C , _fiアルキルスルホニル、 （xxvi) C_(; ,ァリ一ル、 （xxvii) C_H— _{1 U}ァリ一ルォキシ、 （xxviii) C _{7 1 Κ}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォ キソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C アルキル基， C₂ __fiアルケニル基， C_{2 fi}アルキニル基， C_{3 B}シクロアルキル基， C₃ ンクロ アルキル基と 1ないし 3個の C アルコキシ基を有していてもよいベンゼン 環とが縮合した基， C_K—, ₄ァリール基もしくは C_{7 6}ァラルキル基を示す） で 表される基で置換された d—eアルキル基， C_{2 fi}アルケニル基， C₂— アルキ ニル基， C₃-_Bシクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の C ,_₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C_fi— ₁₄ァリ —ル基または c ₇-_{l fi}ァラルキル基を示し、

R²および R³はそれぞれ （1) 水素原子、 （2) ハロゲン原子、

(3) (i) ハロゲン原子、； (ii) C ,— アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 (iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキル、 （vi) ハロ ゲン化されていてもよい C₂-₆アルケニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよ い C_{2 fi}アルキニル、 （viii) C_{3 6}シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハ ロゲン原子、モノーまたはジー C アルキルアミノもしくは C アルコキシ

—カルボニルを有していてもよい C卜 アルコキシ、 （X) ハロゲン化されてい てもよい C , ₆アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モ ノ Cい ₆アルキルァミノ、 （xiv) ジ— C ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ない し 6員環状ァミノ、 （xvi) C アルキル カルボニル、 （xvii) カルポキシ ル、 (xviii) C アルコキシ—カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （xx) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C , ₆アルキル—力ルバモイル、 （xxii) ジ — C アルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C_fi-,«ァリール一力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C , ₆アルキルスルホニル、 （xxvi) 。ァリ一ル、 (xxvii) C₆— ₁₀ァリールォキシ、 （xxviii) C ₇ , ^ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C卜 ₆アル キル基， C アルケニル基， C₂-_f；アルキニル基， C₃— シクロアルキル基，

C ₃-₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の C アルコキシ基を有していても よいベンゼン環とが縮合した基， 。 ァリール基もしくは。₇—,,_;ァラルキル 基、

(4) 一 （C = 0) - R¹³、 - S O - R ^{1 :}\ 一 SO - R'³、 一 (C = 0) N R¹⁴R'\ 一 (C = 0) O-R '\ ― (C = S) O— R¹³または一 （C = S) NR¹⁴R'³ (R は （a) 水素原子、 （b) ( i ) ハロゲン原子、 （ii) C, 一 _sアルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化され ていてもよい C卜₆アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケ ニル、 （vii) ハロゲン化されていてもよい C₂— _(;アルキニル、 （viii) C₃-₆ シクロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジー —_fiアルキルアミノもしくは c アルコキシ一カルボニルを有していてもよい

C ,— アルコキシ、 （X)ハロゲン化されていてもよい C ,— _Bアルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ _C卜 _fiアルキルァミノ、 （xiv) ジ— C ₆アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C,-₆ァ ルキルーカルボニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) d アルコキシ—力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー C ,-₆アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C_fi— ,«ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) d— ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C₆— 1 (,ァリール、 （xxvii) C_B―,。ァリールォキ シ、 （xxviii) C₇— _{1 (5}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C ,_₆アルキル基， C 2-«アルケニル基， C ₂_₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃- ンクロアルキル基と 1ない し 3個の C アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， ( ₆-_{1 4}ァリ一ル基もしくは（：₇-₁₆ァラルキル基、 または

(c) —OR'⁵ (R¹⁵は水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C ,-₆ アルキレンジォキシ、 （iii) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C ,_;アルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— «ァルケ二 ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルキニル、 （viii) C₃— ₆シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジー C _fi アルキルアミノもしくは C アルコキシ カルボニルを有していてもよい C ,_;アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C , «アルキルチォ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C, _Bアルキルァミノ、 （xiv) ジー C _κアルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) C卜 ₆ァ ルキル—カルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C ,— _Bアルコキシ—力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノー C アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー C ,-_t;アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C_fi―】 ₍₎ァリール—力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) ₆ァ ルキルスルホニル、 （xxvi) C_s―,。ァリール、 （xxvii) C_{6 1 (},ァリールォキ シ、 （xxviii) C₇__{1 (;}ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C アルキル基， C 2— ₆アルケニル基， C ₂一 ₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， （：₃-₆シクロアルキル基と 1ない し 3個の C ,-_Hアルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，

C ₆-, ₄ァリール基もしくは C 7 - , ₆ァラルキル基を示す）で表される基を示し、 R ¹⁴は水素原子または C ,-₆アルキル基を示す） で示されるァシル基、 または (5) -OR'⁶ (R¹⁶は水素原子、 または （ i ) ハロゲン原子、 （ii) C-e アルキレンジォキシ、 （i i i) ニトロ、 （iv) シァノ、 （V) ハロゲン化されて いてもよい C , —_fiアルキル、 （vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニ ル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい ( ₂- 6アルキニル、 （viii) C_{3 fi}シ クロアルキル、 （ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、 モノーまたはジー C!一 6 アルキルアミノもしくは C アルコキシ カルボニルを有していてもよい C アルコキシ、 （X) ハロゲン化されていてもよい C , アルキルチオ、 （xi) ヒドロキシ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一C,— _fiアルキルァミノ、 （xiv) ジ—C,— 6アルキルァミノ、 （XV) 5ないし 6員環状ァミノ、 （xvi) d ₆ァ ルキル—カルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C ,-_sアルコキシ一力 ルポニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ— C βアルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジー C , Bアルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C n ,,ァリ一ルー力ルバモイル、 （xxiv) スルホ、 （xxv) C】— ₆ァ 'ホニル、 （xxvi) C,_{; 1 (},ァリール、 （xxvii) C s ,。ァリールォキ シ、 （xxviii) C₇-_11;ァラルキルォキシおよび （xxix) ォキソから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい C ,-_κアルキル基， C_{2 β}アルケニル基， C 2_₆アルキニル基， C_:i «シクロアルキル基， C₃— シクロアルキル基と 1ない し 3個の C 。アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C ₆-, ₄ァリール基もしくは C ₇-, ₆ァラルキル基を示す） で表される基を示し、 R⁸は水素原子、 C アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、 または カルボキシル基を示す請求項 1 2記載の製造法。

22. (1) A r ''および A r ²'がフエニル基、 B'環が

、 Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R ⁸が水素原子、 Aが CH、 R¹'がカルボキシルジメチルメチル基、 R ²および R ³が水素原子である か、

(2) A r 'および A r ²'がフエニル基、 B'環が

、 Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R ⁸が水素原子、 Aが CH、 R¹'がエトキシカルボニルジメチルメチル基、 R²および R³が水素原子 であるか、

(3) A r および A r ²'がフエニル基、 B'環が

、 Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R⁸が水素原子、 Aが CH、 R¹'がカルボキシルジメチルメチル基、 R²および R³が水素原子で、 溶 媒がジメチルスルホキシドで、 塩基が炭酸ナトリウムであるか、 または

- (4) A r 'および A r ²'がフエニル基、 B'環が

、 Xが酸素原子、 Yがプロピルアミノ基、 R ⁸が水素原子、 Aが CH、 R¹'がエトキシカルボニルジメチルメチル基、 R²および R³が水素原子 で、 溶媒が 1ーメチルー 2—ピロリ ドンで、 塩基が炭酸ナトリウムである請求 項 1 2記載の製造法。

2 3. Q 'で表される脱離基が水素原子またはアルカリ金属である請求項 1 2 記載の製造法。

2 4. Q²で表される脱離基がハロゲン原子、 C₃-_{I (},ァリ一ルスルホニルォキ シ基または C , -₄アルキルスルホニルォキシ基である請求項 1 2記載の製造法 _c 2 5. 式

(に'）

[式中、 Rは水素原子またはェチル基を示す。 ] で表される化合物の水和物、 あるいは化合物 （ 1 ") のコハク酸塩またはクェン酸塩。

2 6. 2— [6— [3— [4— （ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピル ァミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2—ィル] — 2—メチルプロピ オン酸 二水和物。

2 7. 以下の粉末 X線回折分析結果を示す請求項 2 6記載の化合物。

D -面間隔、 オングストローム 強度 1/1。 (%)

6.94 84

12.88 41

13.72 62

15.10 53

17.56 84

18.70 39

― 19.24 62

20.66 60

21.06 100

21.76 54

26.42 43

28.24 37

2 8. ① 2— [6— [3— [4— (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピ ルァミノ] イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン— 2—ィル] — 2—メチルプロ ピオン酸ェチル ニコハク酸塩または② 2— [6. - [3— [4— (ジフエニル メトキシ） ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン - 2一^ fル]— 2—メチルプロピオン酸ェチル クェン酸塩である請求項 2 5 記載の化合物。

2 9. 2— [6— [3— [4— (ジフエニルメトキシ） ピペリジノ] プロピル ァミノ] 一 3—メチルイミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2—ィル] 一 2— メチルプロピオン酸またはその塩。

30. 請求項 2 5ないし 2 9のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。 3 1. ( 1 ) 式

— - N— CH₂CH₂CH₂NH— Q¹ (II")

[式中、 Q¹は脱離基を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式 (^{| | |, , )}

[式中、 Q²は脱離基、 Rは請求項 2 5記載と同意義を示す。 ] で表される化 合物またはその塩とを反応して得られる化合物またはその塩を水と接触させ るか、 または

(2) 請求項 2 5記載の化合物 （ 1") の遊離体とコハク酸またはクェン酸と を反応させることを特徴とする請求項 2 5記載の化合物の製造法。

3 2.請求項 2 5ないし 2 9のいずれかに記載の化合物または請求項 3 0記載 のプロドラッグを含有してなる医薬組成物。

3 3.抗ヒスタミンおよび Ζまたは好酸球化学遊走抑制剤である請求項 32記 載の医薬組成物。

3 4 . 抗アレルギー剤である請求項 3 2記載の医薬組成物。

3 5 . 喘息、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性蓴麻疹またはアト ピー性皮膚炎の予防 ·治療剤である請求項 3 2記載の医薬組成物。

3 6 .請求項 2 5ないし 2 9のいずれかに記載の化合物または請求項 3 0記載 のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするヒスタミン および Zまたは好酸球化学遊走の抑制方法。

3 7 .請求項 2 5ないし 2 9のいずれかに記載の化合物または請求項 3 0記載 のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするアレルギー 疾患の予防 ·治療方法。

3 8 .請求項 2 5ないし 2 9のいずれかに記載の化合物または請求項 3 0記載 のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする喘息、アレル ギー性結膜炎、 アレルギ 性鼻炎、 慢性蓴麻疹またはアトピー性皮膚炎の予 防 ·治療方法。

3 9 .抗ヒスタミンおよび/または好酸球化学遊走抑制剤を製造するための請 求項 2 5ないし 2 9のいずれかに記載の化合物または請求項 3 0記載のプロ ドラッグの使用。

4 0 .抗アレルギー剤を製造するための請求項 2 5ないし 2 9のいずれかに記 載の化合物または請求項 3 0記載のプロドラッグの使用。

4 1 . 喘息、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性蓴麻疹またはアト ピー性皮膚炎の予防'治療剤を製造するための請求項 2 5ないし 2 9のいずれ かに記載の化合物または請求項 3 0記載のプロドラッグの使用。