DE69913558T2 - Kondensierte pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung - Google Patents

Kondensierte pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung Download PDF

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Yasuhiko Suita-shi KAWANO
Hideaki Toyonaka-shi NAGAYA
Michiyo Daito-shi GYOTEN
Yukio Kawanishi-shi HARA
Motoki Nishinomiya-shi IKEUCHI
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf kondensierte Pyridazinderivate, die eine ausgezeichnete antiallergische, antihistaminische, entzündungshemmende oder die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität oder andere Aktivitäten zeigen und als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, Bronchialasthma, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urtikaria usw. brauchbar sind, auf ihre Prodrugs, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung.
  • STAND DER TECHNIK
  • Viele kondensierte Pyridazinderivate werden gegenwärtig als Wirkstoffe für eine Vielfalt von Krankheiten synthetisiert. Zum Beispiel beschreibt die US-A-3 915 968 eine durch die Formel
    Figure 00010001
    dargestellte Verbindung, worin R und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen (wenigstens eines von R und R3 ist eine Niederalkylgruppe); R1 und R2 mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen eine heterocyclische Gruppe darstellen, die aus der aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder ein Salz davon. Die US-A-4 136 182 offenbart, daß eine durch die Formel
    Figure 00010002
    dargestellte Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Niederalkylcarbonylaminogruppe darstellt; R1 Morpholino oder Piperidino darstellt; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt (wenigstens eines von R und R2 ist eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom; wenn R eine Phenylgruppe ist, ist R1 Morpholino und R2 ist eine Niederalkylgruppe), oder ein Salz davon als Bronchodilatator zum Lindern von Bronchialspasmen brauchbar ist.
  • Ferner offenbart die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 279447/1995, daß eine durch die Formel
    Figure 00020001
    dargestellte Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder ein Halogenatom darstellt; R2 und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen, die substituiert sein kann, oder mit dem benachbarten -C=C- einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können; X ein Sauerstoffatom oder S(O)p darstellt (p stellt eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar); Y eine durch die Formel
    Figure 00020002
    dargestellte Gruppe (R4 und R5 stellen unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe dar, die substituiert sein kann) oder eine zweiwertige, von einem 3- bis 7gliedrigen Homocyclus oder Heterocyclus, der substituiert sein kann, abgeleitete Gruppe darstellt; R6 und R7 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, darstellen oder mit dem benachbarten Stickstoffatom eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können, die substituiert sein kann; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt, oder ein Salz davon und als Beispielsyntheseprodukt eine Verbindung der Formel
    Figure 00020003
    antiasthmatische, Anti-PAF-, entzündungshemmende und antiallergische Aktivitäten zeigen.
  • Weiterhin beschreibt die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 279446/1995 eine durch die Formel
    Figure 00030001
    dargestellte Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder ein Halogenatom darstellt; R2 und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann (vorausgesetzt, daß eines von R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist und das andere eine Niederalkylgruppe darstellt, die substituiert sein kann) oder mit dem benachbarten -C=C- zusammengenommen einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können; X ein Sauerstoffatom oder S(O)p darstellt (p stellt eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar); Y eine durch die Formel
    Figure 00030002
    dargestellte Gruppe (R4 und R5 stellen unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe dar, die substituiert sein kann) oder eine zweiwertige, von einem 3- bis 7gliedrigen Homocyclus oder Heterocyclus abgeleitete Gruppe, die substituiert sein kann, darstellt; R6 und R7 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, darstellen oder mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können, die substituiert sein kann; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt, oder ein Salz davon und offenbaren, daß diese Verbindungen antiallergische, entzündungshemmende und Anti-PAF-Aktivitäten (Blutplättchenaktivierungsfaktor) zum Unterdrücken von Bronchialspasmen und Bronchialkontraktion zeigen und deshalb als wirkungsvolle Antiasthmamittel verwendet werden können.
  • Zum anderen können als antiallergische oder antihistaminische Aktivitäten zeigende Verbindungen zum Beispiel Terfenadin (The Merck Index, 12. Ausgabe, 9307) und Ebastin (The Merck Index, 12. Ausgabe, 3534) angeführt werden, die sich bereits in klinischer Verwendung befinden.
  • Weiter offenbart die EP-128 536 antibakterielle Verbindungen, die durch die Formel
    Figure 00040001
    und so weiter dargestellt werden und die US-A-4 499 088 offenbart durch die Formel
    Figure 00040002
    und so weiter dargestellte antibakterielle Verbindungen. Sie offenbaren jedoch nie eine antiallergische Wirkung, antihistaminische Wirkung, entzündungshemmende Wirkung und so weiter.
  • Es besteht ein Bedarf nach der Entwicklung neuer Verbindungen, die in der Wirksamkeit, verzögerten Wirkung, Sicherheit usw. zufriedenstellender als herkömmliche antiallergische Mittel, antihistaminische Mittel und entzündungshemmende Mittel sind, ihrer Herstellung und einer neuen pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Über verschiedene ausgedehnte Untersuchungen fanden die Erfinder, daß durch die Formel
    Figure 00050001
    dargestellte kondensierte Pyridazinverbindungen, worin Ar1 und Ar2 unabhängig eine aromatische Gruppe sind, die substituiert sein kann, und Ar1 und Ar2 mit einem benachbarten Kohlenstoffatom eine kondensierte cyclische Gruppe bilden können; Ring B ein stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, der substituiert sein kann; X und Y gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, ein Sauerstoffatom, S(O)p (p ist eine ganze Zahl von 0 bis 2), NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, oder eine zweiwertige, gerade, niedere Kohlenwasserstoffgruppe sind, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade, niedere Kohlenwasserstoffgruppe substituiert sein kann; A ein Stickstoffatom oder CR7 ist (R7 ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten, eine Acylgruppe oder eine Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten); R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten, eine Acylgruppe oder eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, sind; R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist, vorausgesetzt, daß der durch Ring B dargestellte, stickstoffhaltige Heterocyclus kein durch die Formel
    Figure 00050002
    dargestellter Heterocyclus ist, worin n 0 oder 1 ist, oder ein Salz davon aufgrund ihrer einzigartigen chemischen Struktur, die durch die Anwesenheit eines substituierten Piperidins oder Piperazins über eine Abstandsgruppe in der 6-Stellung des [1,2,4]Triazolo[1,5-b]pyridazin- oder Imidazo[1,2-b]pyridazingerüsts gekennzeichnet ist, unerwarteterweise außergewöhnliche Aktivitäten bei der Prophylaxe oder Behandlung allergischer Hauterkrankungen wie etwa Kontaktdermatitis, Pruritus und so weiter zeigen.
  • Weiter fanden die Erfinder, daß durch die Formel
    Figure 00060001
    dargestellte kondensierte Pyridazinderivate, worin Ar1' und Ar2' unabhängig eine aromatische Gruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten sind und Ar1' und Ar2' mit einem benachbarten Kohlenstoffatom eine kondensierte cyclische Gruppe bilden können; Ring B' ein stickstoffhaltiger Heterocyclus mit gegebenenfalls einem Substituenten ist; X und Y gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, ein Sauerstoffatom, S(O)p (p ist eine ganze Zahl von 0 bis 2), NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, oder eine zweiwertige, gerade, niedere Kohlenwasserstoffgruppe sind, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade, niedere Kohlenwasserstoffgruppe substituiert sein kann; A ein Stickstoffatom oder CR7 ist, worin R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Kohlenwasserstoff mit gegebenenfalls einem Substituenten, eine Acylgruppe oder eine Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten ist; R1' eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die mit einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe substituiert ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten, eine Acylgruppe oder eine Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten sind; R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist, oder ein Salz davon aufgrund ihrer einzigartigen chemischen Struktur, die durch die Anwesenheit eines substituierten Piperidins oder Piperazins über eine Abstandsgruppe in der 6-Stellung des [1,2,4]Triazolo[1,5-b]pyridazin- oder Imidazo[1,2-b]pyridazingerüsts gekennzeichnet ist, mit guter Wirtschaftlichkeit und in hoher Ausbeute hergestellt werden können.
  • Weiterhin fanden die Erfinder, daß unter den vorstehend angeführten Verbindungen (I) oder einem Salz davon ein Hydrat einer durch die Formel
    Figure 00070001
    dargestellten Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist, oder ein Succinat oder Citrat der Verbindung (I'') und 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon, das in der Stabilität ausgezeichnet ist, eine ausgezeichnete antiallergische Aktivität zeigt.
  • Die Erfinder führten auf der Grundlage dieser Befunde weitere Untersuchungen durch und entwickelten die vorliegende Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt folgendes bereit:
    • 1. Verwendung einer durch die Formel
      Figure 00070002
      dargestellten Verbindung, worin Ar1 und Ar2 unabhängig (1) eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe, (2) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält oder (3) eine Gruppe sind, bei der ein Wasserstoffatom von einem kondensierten Ring entfernt wurde, der durch eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe und eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gebildet wird, und die aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe, die 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe und die Gruppe, die durch die 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe und die aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gebildet wird, durch eine Gruppe substituiert sein können, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6- Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy und (xxviii) C7-16-Aralkyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und Ar1 und Ar2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine durch die Formel
      Figure 00080001
      dargestellte, kondensierte, cyclische Gruppe bilden können, worin R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist und die kondensierte cyclische Gruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C2-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carba- moyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Ring B ein 3- bis 13gliedriger, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, der wenigstens ein Stickstoffatom enthält und der 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, einem Sau erstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und der 3- bis 13gliedrige, stickstoffhaltige Heterocyclus durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; X (1) eine Bindung, (2) ein Sauerstoffatom, (3) S(O)p, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, (4) NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3- 6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Y (1) eine Bindung, (2) ein Sauerstoffatom, (3) S(O)p, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, (4) NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder ver zweigte C1-6-Alkylgruppe ist, (5) eine zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1, bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder (6) eine durch die Formel -(CN2)m-Y1-(CH2)n-Y2 dargestellte Gruppe ist, worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und unabhängig NR4 sind, worin R4 dasselbe wie vorstehend definiert ist; m und n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind (vorausgesetzt, daß die Summe von m und n nicht größer als 6 ist); A ein Stickstoffatom oder CR7 ist, worin R7 (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Halogenatom, (3) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; (4) eine durch die Formel -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9 oder -(C=S)NR10R9 dargestellte Acylgruppe, worin R9 (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-6-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c) eine durch die Formel -OR11 dargestellte Gruppe ist, worin R11 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mo no-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R10 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine durch die Formel -OR12 dargestellte Gruppe ist, worin R12 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) ein Halogenatom,
    • (3) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkyl amino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
    • (4) eine durch die Formel -(C=O)-R13, -SO2-R13, -SO-R13, -(C=O)NR14R13, -(C=O)O-R13, -(C=S)O-R13 oder -(C=S)NR14R13 dargestellte Acylgruppe, worin R13 (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c) eine durch die Formel -OR15 dargestellte Gruppe ist, worin R15 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro; (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R14 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine durch die Formel -OR16 dargestellte Gruppe ist, worin R16 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist, vorausgesetzt, daß der durch Ring B dargestellte, stickstoffhaltige Heterocyclus kein durch die Formel
      Figure 00140001
      dargestellter Heterocyclus ist, worin n 0 oder 1 ist, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Kontaktdermatitis, Pruritus, trockener Dermatitis, akuter Urtikaria oder Prurigo.
    • 2. Verwendung wie unter Punkt 1 definiert, wobei Ar1 und Ar2 unabhängig (1) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder (2) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe sind, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält; Ring B ein durch die Formel
      Figure 00150001
      dargestellter Ring ist, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist; Z1 und Z2 unabhängig eine gerade C1-4-Alkylengruppe sind, die durch eine Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann; X eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH ist; Y
    • (i) eine C1-6-Alkylengruppe,
    • (ii) -(CH2)p1O-,
    • (iii) -(CH2)p1NH-,
    • (iv) -(CH2)p1S-,
    • (v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
    • (vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
    • (vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
    • (viii) -(CH2)p1CONH-,
    • (ix) -COO(CH2)p1O-,
    • (x) -COO(CH2)p1NH-,
    • (xi) -COO(CH2)p1S-,
    • (xii) -(CH2)q1O(CH2)q2O-,
    • (xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- oder
    • (xiv) -(CH2)q1O(CH2)q2S- ist, worin p1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, q1 und q2 eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind; A ein Stickstoffatom oder CR7' ist, worin R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R1 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C1-6-alkyl substituiert sein kann, (3) eine C6-14-Arylgruppe, (4) eine C1-6-Alkoxygruppe, (5) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (6) eine Carboxygruppe, (7) eine Carbamoylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl gruppe mit gegebenenfalls Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann oder (8) eine C3-6-Cycloalkylgruppe ist, die durch C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R3 ein Wasserstoffatom ist; R8 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.
    • 3. Verwendung wie unter Punkt 1 definiert, wobei Ar1 und Ar2 eine Phenylgruppe sind; der Ring B ein durch die Formel
      Figure 00160001
      dargestellter Ring ist, worin Z' eine Methingruppe ist; Z1' und Z2' eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe sind; X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist; Y -(CH2)p1NH- ist, worin p1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; A CR7'' ist, worin R7'' ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist; R1 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (3) eine Carbamoylgruppe ist, die durch eine C1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R2 ein Wasserstoffatom ist; R3 ein Wasserstoffatom ist und R8 ein Wasserstoffatom ist.
    • 4. Verwendung wie unter Punkt 1 definiert, wobei die Verbindung 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon ist.
    • 5. Verwendung wie unter Punkt 1 definiert, wobei die Verbindung 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäuredihydrat ist.
    • 6. Verfahren zum Herstellen einer durch die Formel
      Figure 00160002
      dargestellten Verbindung, worin Ar1' und Ar2' unabhängig eine einzelne cyclische oder kondensierte, cyclische, aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe sind, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xiii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy und (xxviii) C7-16-Aralkyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und Ar1', Ar2' und das benachbarte Kohlenstoffatom eine durch die Formel
      Figure 00170001
      dargestellte, kondensierte, cyclische Gruppe bilden können, worin R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist und die kondensierte cyclische Gruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkyl carbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Ring B' ein 6gliedriger, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, der durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; X (1) eine Bindung, (2) ein Sauerstoffatom, (3) S(O)p, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, (4) NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Y (1) eine Bindung, (2) ein Sauerstoffatom, (3) S(O)p, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, (4) NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist, (5) eine zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (6) eine durch die Formel -(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2 dargestellte Gruppe ist, worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und unabhängig NR4 sind, worin R4 dasselbe wie vorstehend definiert ist; m und n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind (vorausgesetzt, daß die Summe von m und n nicht größer als 6 ist); A ein Stickstoffatom oder CR7 ist, worin R7 (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Halogenatom, (3) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogenier tem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xiii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; (4) eine durch die Formel -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9 oder -(C=S)NR10R9 dargestellte Acylgruppe, worin R9 (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c) eine durch die Formel -OR11 dargestellte Gruppe ist, worin R11 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio; (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R10 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine durch die Formel -OR12 dargestellte Gruppe ist, worin R12 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R1' eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert ist, die durch die Formel -COOR11 dargestellt wird, worin R11 (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) ein Halogenatom,
    • (3) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
    • (4) eine durch die Formel -(C=O)-R13, -SO2-R13, -SO-R13, -(C=O)NR14R13, -(C=O)O-R13, -(C=S)O-R13 oder -(C=S)NR14R13 dargestellte Acylgruppe, worin R13 (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c) eine durch die Formel -OR15 dargestellte Gruppe ist, worin R15 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R14 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, oder (4) eine durch die Formel -OR16 dargestellte Gruppe ist, worin R16 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cy an, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xiii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist, oder eines Salzes davon, das das Umsetzen einer durch die Formel
      Figure 00240001
      dargestellten Verbindung, worin Q1 eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dasselbe wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
      Figure 00240002
      dargestellten Verbindung, worin Q2 eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dasselbe wie vorstehend definiert sind, oder einem Salz davon in einem Sulfoxid und in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats und nötigenfalls in einer Inertgasatmosphäre umfaßt.
    • 7. Verfahren wie unter Punkt 6 definiert, wobei das Sulfoxid Dimethylsulfoxid ist.
    • 8. Verfahren wie unter Punkt 6 definiert, wobei das Alkalimetallcarbonat Natriumcarbonat ist.
    • 9. Verfahren wie unter Punkt 6 definiert, wobei die Reaktion weiter in Gegenwart eines halogenierten Alkalimetalls ausgeführt wird.
    • 10. Verfahren wie unter Punkt 9 definiert, wobei das halogenierte Alkalimetall Natriumbromid ist.
    • 11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie unter Punkt 6 definiert, wobei die durch Q1 dargestellte Abgangsgruppe ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall ist.
    • 12. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie unter Punkt 6 definiert, wobei die durch Q2 dargestellte Abgangsgruppe ein Halogenatom, eine C6-10-Arylsulfonyloxygruppe oder eine C1-4-Alkylsulfonyloxygruppe ist.
    • 13. Hydrat einer durch die Formel
      Figure 00250001
      dargestellten Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist, oder ein Succinat oder Citrat der Verbindung (I'').
    • 14. 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat.
    • 15. Verbindung wie unter Punkt 13 definiert, die das folgende Ergebnis der Röntgenpulverbeugungsanalyse zeigt:
      Abstand d, Ångström Intensität I/I0 (%)
      6.94 84
      12.88 41
      13.72 62
      15.10 53
      17.56 84
      18.70 39
      19.24 62
      20.66 60
      21.06 100
      21.76 54
      26.42 43
      28.24 37.
    • 16. Verbindung wie unter Punkt 13 definiert, die (1) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-disuccinat oder (2) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-citrat ist.
    • 17. 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon.
    • 18. Prodrug einer unter einem der Punkte 13 bis 17 definierten Verbindung.
    • 19. Verfahren zum Herstellen einer in Anspruch 13 definierten Verbindung, das
    • (1) das In-Kontakt-Bringen einer Verbindung, die durch Umsetzen einer durch
      Figure 00260001
      dargestellten Verbindung, worin Q1 eine Abgangsgruppe ist, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
      Figure 00260002
      dargestellten Verbindung, worin Q2 eine Abgangsgruppe ist und R dasselbe wie unter Punkt 13 definiert ist, oder einem Salz davon erhalten wird, mit Wasser oder
    • (2) das Umsetzen der freien Form der unter Punkt 13 definierten Verbindung (I'') mit Bernsteinsäure oder Citronensäure umfaßt.
    • 20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der unter Punkt 13 bis 17 definierten Verbindungen oder ein unter Punkt 18 definiertes Prodrug umfaßt.
    • 21. Pharmazeutische Zusammensetzung wie unter Punkt 20 definiert, die ein Antihistaminikum und/oder ein die Eosinophilenchemotaxis hemmendes Mittel ist.
    • 22. Pharmazeutische Zusammensetzung wie unter Punkt 20 definiert, die ein Antiallergikum ist.
    • 23. Pharmazeutische Zusammensetzung wie unter Punkt 20 definiert, die ein Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria oder atopischer Dermatitis ist.
    • 24. Verwendung einer unter Punkt 13 bis 17 definierten Verbindung oder eines unter Punkt 18 definierten Prodrugs zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Unterdrücken von Histamin und/oder Eosinophilenchemotaxis.
    • 25. Verwendung einer unter Punkt 13 bis 17 definierten Verbindung oder eines unter Punkt 18 definierten Prodrugs zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe allergischer Erkrankungen.
    • 26. Verwendung einer unter Punkt 13 bis 17 definierten Verbindung oder eines unter Punkt 18 definierten Prodrugs zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria oder atopischer Dermatitis.
  • Wenn die Verbindung (I), (I'), (II'') oder ein Salz davon asymmetrische Kohlenstoffe aufweist, schließt die vorliegende Erfindung Stereoisomere oder Racemate ein. Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann ein Hydrat oder Anhydrid sein.
  • Ausführungsweise der Erfindung
  • 1. Erläuterung von Verbindung (I)
  • In der vorstehend angeführten Formel (I) sind Ar1 und Ar2 unabhängig eine aromatische Gruppe, die substituiert sein kann und Ar1 und Ar2 können mit einem benachbarten Kohlenstoffatom einen kondensierten cyclischen Ring bilden.
  • Als durch Ar1 und Ar2 dargestellte „aromatische Gruppe" werden zum Beispiel
    • ➀ eine einzelne cyclische oder kondensierte cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, vorzugsweise einzelne cyclische oder kondensierte cyclische aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa C6-14-Arylgruppe (z. B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indenyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl, 9-Phenanthryl usw.), bevorzugter Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, insbesondere Phenyl usw.,
    • ➁ eine Gruppe, bei der von einer einzelnen cyclischen Gruppe (vorzugsweise eine einzelne 5- bis 8gliedrige, cyclische Gruppe), die außer Kohlenstoffatomen mehr als 1 (zum Beispiel 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3) und eine oder mehr als zwei Arten aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer kondensierten, aromatischen, heterocyclischen Gruppe davon, bevorzugt einem aromatischen Heteroring ein Wasserstoffatom entfernt wurde, genauer ein aromatischer Heterocyclus wie etwa Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furan, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Thianthren, Furan, Indolylzine, Xanthen, Phenoxathiin, Pyrrol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Purin, 4H-Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenazin, Isothiazol, Phenothiazin, Isoxazol, Furaxan, Phenoxazin oder Isochroman, bevorzugt Pyridin, Thiophen, Furan, bevorzugter Pyridin oder ein durch diese Ringe gebildeter kondensierter Ring (bevorzugt der einzelne, vorstehend angeführte Ring) und ein oder einige (bevorzugt 1 oder 2, bevorzugter 1) aromatische Ringe (zum Beispiel die vorstehend angeführte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, bevorzugter ein Benzolring usw.) usw. verwendet.
  • Als durch Ar1 und Ar2 dargestellte „aromatische Gruppe" der „aromatischen Gruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" sind zum Beispiel Phenyl usw. bevorzugt.
  • Als „Substituenten" der durch Ar1 und Ar2 dargestellten „aromatischen Gruppe" werden zum Beispiel
    • (i) ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod),
    • (ii) eine Niederalkylendioxygruppe (z. B. C1- 3-Alkylendioxy wie etwa Methylendioxy, Ethylendioxy),
    • (iii) eine Nitrogruppe,
    • (iv) eine Cyangruppe,
    • (v) eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe,
    • (vi) eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkenylgruppe,
    • (vii) eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkinylgruppe,
    • (viii) eine Niedercycloalkylgruppe (z. B. C3-6-Cycloalkyl wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl),
    • (ix) eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe,
    • (x) eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylthiogruppe,
    • (xi) eine Hydroxygruppe,
    • (xii) eine Aminogruppe,
    • (xiii) eine Mononiederalkylaminogruppe (z. B. Mono-C1-6-alkylamino wie etwa Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino),
    • (xiv) eine Diniederalkylaminogruppe (z. B. Di-C1-6-alkylamino wie etwa Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino),
    • (xv) eine 5- oder 6gliedrige cyclische Aminogruppe (z. B. Morpholino, Piperazin-1-yl, Piperidino, Pyrrolidin-1-yl),
    • (xvi) eine Niederalkylcarbonylgruppe (z. B. C1-6-Alkylcarbonyl wie etwa Acetyl, Propionyl),
    • (xvii) eine Carboxygruppe,
    • (xviii) eine Niederalkoxycarbonylgruppe (z. B. C1-6-Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl),
    • (xix) eine Carbamoylgruppe,
    • (xx) eine Thiocarbamoylgruppe,
    • (xxi) eine Mononiederalkylcarbamoylgruppe (z. B. N-Mono-C1-6-alkylcarbamoyl wie etwa Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl),
    • (xxii) eine Diniederalkylcarbamoylgruppe (z. B. Di-C1-6-alkylcarbamoyl wie etwa Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl),
    • (xxiii) Arylcarbamoyl (z. B. C6-10-Arylcarbamoyl wie etwa Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl),
    • (xxiv) eine Sulfogruppe,
    • (xxv) eine Niederalkylsulfonylgruppe (z. B. C1-6-Alkylsulfonyl wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl),
    • (xxvi) eine Arylgruppe (z. B. C6-10-Aryl wie etwa Phenyl, Naphthyl) oder
    • (xxvii) eine Aryloxygruppe (z. B. C6-10-Aryloxy wie etwa Phenyloxy, Naphthyloxy),
    • (xxviii) eine Aralkyloxygruppe (z. B. C7-16-Aralkyloxy wie etwa Benzyloxy) usw. verwendet.
  • Als „gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe" werden zum Beispiel eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituierte Niederalkylgruppe (z. B. C1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl) usw. veranschaulicht. Als spezifische Beispiele werden zum Beispiel Methyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl usw. verwendet.
  • Als „gegebenenfalls halogenierte Niederalkenylgruppe" werden zum Beispiel eine Niederalkenylgruppe und als „gegebenenfalls halogenierte Niederalkinylgruppe" zum Beispiel eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituierte Niederalkenylgruppe (z. B. eine C2-6-Alkenylgruppe wie etwa Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, 2-Buten-1-yl, 4-Penten-1-yl, 5-Hexen-1-yl usw.) und eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituierte Niederalkinylgruppe (z. B. eine C2-6-Alkinylgruppe wie etwa 2-Butin-1-yl, 4-Pentin-1-yl, 5-Hexin-1-yl usw.) usw. verwendet.
  • Als „gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe" wird zum Beispiel eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Mono- oder Diniederalkylaminogruppen (z. B. Mono- oder Di-C1-6-alkylamino wie etwa Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Dimethylamino) oder Niederalkoxycarbonylgruppen (z. B. C1-6-Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl) substituierte Niederalkoxygruppe (z. B. eine C1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy usw.) verwendet.
  • Als „gegebenenfalls halogenierte Niederalkylthiogruppe" wird zum Beispiel eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituierte Niederalkylthiogruppe (z. B. eine C1-6-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio) usw. verwendet und als spezielle Beispiele werden Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio, Hexylthio usw. verwendet.
  • Als spezielle Beispiele des durch Ar1, Ar2 und das benachbarte Kohlenstoffatom gebildeten kondensierten Rings wird zum Beispiel ein durch die Formel
    Figure 00310001
    dargestellter kondensierter Ring, worin R8 dasselbe wie vorstehend definiert ist, usw. verwendet.
  • Als Ar2 und Ar2, die gleich oder verschieden und unabhängig sind, ist eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe (bevorzugt eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe), die substituiert sein kann, bevorzugt und ein Benzolring, der substituiert sein kann, ist bevorzugter. Genauer sind als Ar2 und Ar2 unabhängig (1) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder (2) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, usw. bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel (I) stellt der Ring B einen „stickstoffhaltigen Heterocyclus mit gegebenenfalls einem Substituenten dar", vorausgesetzt, daß der Ring B kein durch die Formel
    Figure 00320001
    dargestellter Heterocyclus ist, worin n 0 oder 1 ist.
  • Als durch Ring B dargestellter „stickstoffhaltiger Heterocyclus" wird zum Beispiel ein 3- bis 13gliedriger, stickstoffhaltiger Heterocyclus, der wenigstens ein Stickstoffatom enthält und 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann, usw. verwendet. In der vorstehend angeführten Formel (I) ist es bevorzugt, daß eine zweiwertige Gruppe, bei der ein Wasserstoffatom von dem Stickstoffatom beziehungsweise anderen Atomen des Rings B entfernt wurde, gebildet wird. Insbesondere ist eine 3- bis 9gliedrige (bevorzugt 3- bis 6gliedrige), ein Stickstoffatom enthaltende, heterocyclische Gruppe wie etwa
    Figure 00320002
    usw. bevorzugt.
  • Als Substituenten des durch den Ring B dargestellten, ein Stickstoffatom enthaltenden Heterocyclus werden zum Beispiel sowohl eine Oxogruppe als auch die „Substituenten" der durch Ar1 und Ar2 dargestellten „aromatischen Gruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" usw. verwendet.
  • Als bevorzugte spezielle Beispiele des Rings B wird zum Beispiel ein durch die Formel
    Figure 00330001
    dargestellter Ring, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist, Z und Z2 unabhängig eine gerade C1-4-Alkylengruppe sind, die durch eine Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, usw. verwendet.
  • Als „C1-6-Alkylgruppe" wird zum Beispiel eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. verwendet.
  • Als „gerade C1-4-Alkylengruppe", wird zum Beispiel eine gerade C1-4-Alkylengruppe wie etwa Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen usw. verwendet.
  • Als durch Z1 und Z2 dargestellte „gerade C1-4-Alkylengruppe, die durch eine Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann" wird eine unsubstituierte, gerade C1-4-Alkylengruppe usw. verwendet und insbesondere ist eine unsubstituierte, gerade C1-2-Alkylengruppe bevorzugt.
  • Als bevorzugterer Ring B werden Piperidin, Piperazin usw. veranschaulicht.
  • In der vorstehend angeführten Formel (I) sind X und Y gleich oder verschieden und sind unabhängig ➀ eine Bindung, ➁ ein Sauerstoffatom, ➂ S(O)p (p ist eine ganze Zahl von 0 bis 2), ➃ NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, oder ➄ eine zweiwertige, gerade Niederkohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade, Niederkohlenwasserstoffgruppe kann Substituenten aufweisen.
  • Als durch R4 dargestellte Niederalkylgruppe wird zum Beispiel eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. verwendet.
  • Als durch X und Y dargestellte „zweiwertige, gerade Niederkohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann" wird zum Beispiel eine Gruppe veranschaulicht, die durch Entfernen jeweils eines an dasselbe oder verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Wasserstoffatoms (in der Summe zwei Wasserstoffatome) von einem niederen C1-6-Kohlenwasserstoff gebildet wird und die gegebenenfalls aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome in der Kohlenwasserstoffkette enthalten kann.
  • Als spezielle Beispiele der „zweiwertigen, geraden Niederkohlenwasserstoffgruppe" werden zum Beispiel
    • (i) eine C1-6-Alkylengruppe (z. B. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- usw.),
    • (ii) eine C2-6-Alkenylengruppe (z. B. -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- usw.),
    • (iii) eine C2-6-Alkinylengruppe (z. B. -C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -(CH2)2-C≡C-CH2-, -(CH2)2-C≡C-(CH2)2-, -(CH2)3-C≡C-CH2- usw.) usw. verwendet.
  • Als „Substituenten" der durch X und Y dargestellten „zweiwertigen, geraden Niederkohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann" werden sowohl eine Oxogruppe als auch die „Substituenten" der durch die vorstehend angeführten Ar1 und Ar2 dargestellten „aromatischen Gruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" verwendet und eine Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe ist bevorzugt.
  • Als X ist eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH bevorzugt und insbesondere ist eine Bindung oder ein Sauerstoffatom bevorzugt.
  • Als Y wird zum Beispiel eine durch die Formel -(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2 dargestellte Gruppe, worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, ein Sauerstoffatom, S(O)p, worin p dasselbe wie vorstehend definiert ist, NR4, worin R4 dasselbe wie vorstehend definiert ist, eine Carbonylgruppe, eine Carbonyloxygruppe oder eine durch die Formel
    Figure 00350001
    dargestellte Gruppe sind, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkylgruppe sind, m und n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind (vorausgesetzt, daß die Summe von m und n nicht größer als 6 ist), usw. verwendet.
  • Als durch R5 und R6 dargestellte „C1-4-Alkylgruppe" wird zum Beispiel eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl usw. verwendet.
  • Als Y ist zum Beispiel eine durch
    • (i) eine C1-6-Alkylengruppe,
    • (ii) -(CH2)p1O-,
    • (iii) -(CH2)p1NH-,
    • (iv) -(CH2)p1S-,
    • (v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
    • (vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
    • (vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
    • (viii) -(CH2)p1CONH-,
    • (ix) -COO(CH2)p1O-,
    • (x) -COO(CH2)p1NH-,
    • (xi) -COO(CH2)p1S-,
    • (xii) -(CH2)q1O (CH2)q2O-,
    • (xiii) -(CH2)q1O (CH2)q2NH- oder
    • (xiv) -(CH2)q1O (CH2)q2S-, worin p1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, q1 und q2 eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, dargestellte Gruppe usw. bevorzugt.
  • Von diesen ist als Y eine Bindung, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)6-O-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)4-NH-, -(CH2)3-S-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -(CH2)2-CO-NH-, -CH2-CO-NH-, -CO-O-(CH2)2-O-, -CO-O-(CH2)3-O-, -(CH2)6-NH-, -(CH2)6-S-, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O-(CH2)2-S- usw. bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel (I) ist A ein Stickstoffatom oder CR7, worin R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine Acylgruppe oder eine Hydroxygruppe ist, die substituiert sein kann.
  • Als durch R7 dargestelltes „Halogenatom" werden Fluor, Chlor, Brom und Iod veranschaulicht.
  • Als durch R7 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe" wird zum Beispiel eine Gruppe, bei der ein Wasserstoffatom von einer Kohlenwasserstoffverbindung entfernt wurde, veranschaulicht und als spezielle Beispiele werden eine gerade und cyclische Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe usw. veranschaulicht. Von diesen ist eine kettenförmige (gerade oder verzweigte) oder cyclische C1-16-Kohlenwasserstoffgruppe usw. bevorzugt und
    • (a) eine Alkylgruppe, vorzugsweise Niederalkylgruppe (z. B. eine C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.),
    • (b) eine Alkenylgruppe, vorzugsweise Niederalkenylgruppe (z. B. C2-6-Alkenyl wie etwa Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, sec-Butenyl usw.),
    • (c) eine Alkinylgruppe, vorzugsweise Niederalkinyl (z. B. C2-6-Alkinyl wie etwa Propargyl, Ethinyl, Butinyl, 1-Hexinyl usw.),
    • (d) eine Cycloalkylgruppe, vorzugsweise Niedercycloalkyl (z. B. C3-6-Cycloalkyl wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, das mit einem Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 Niederalkoxy (z. B. eine C1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy usw.) kondensiert sein kann,
    • (e) eine Arylgruppe (z. B. C6-14-Arylgruppe wie etwa Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indenyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl oder 9-Phenanthryl usw., vorzugsweise Phenyl),
    • (f) eine Aralkylgruppe (z. B. eine C7-16-Aralkylgruppe wie etwa Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Diphenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl oder 5-Phenylbutyl usw., vorzugsweise Benzyl).
  • Als „Substituenten" der durch R7 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe" werden zum Beispiel sowohl eine Oxogruppe als auch die „Substituenten" der durch die vorstehend angeführten Ar1 und Ar2 dargestellten „aromatischen Gruppe, die gegebenenfalls einen Substituenten aufweist" usw. verwendet.
  • Als durch R7 dargestellte „Acylgruppe" werden zum Beispiel -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9 oder -(C=S)NR10R9 veranschaulicht, worin R9 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten oder eine Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten ist, und R10 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist (z. B. eine C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. und vorzugsweise C1-3-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl usw.), usw. veranschaulicht.
  • Davon sind -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9 bevorzugt und -(C=O)-R9 ist bevorzugter.
  • Die durch R9 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe" stellt eine Gruppe dar, bei der ein Wasserstoffatom von einer Kohlenwasserstoffgruppe entfernt wurde und als Beispiel werden beispielsweise eine kettenförmige (gerade oder verzweigt) oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe usw. veranschaulicht und insbesondere wird die durch das vorstehend angeführte R7 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe" veranschaulicht und von diesen sind eine gerade oder cyclische C1-16-Kohlenwasserstoffgruppe usw. bevorzugt und insbesondere ist eine Nieder-C1-6-alkylgruppe usw. bevorzugt.
  • Als „Substituenten" der durch R9 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe" werden zum Beispiel sowohl eine Oxogruppe als auch die „Substituenten" der durch das vorstehend angeführte Ar1 und Ar2 dargestellten „aromatischen Gruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" usw. verwendet.
  • Als durch R9 dargestellte „Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" werden zum Beispiel dieselben wie die der durch das nachstehend ange führte R7 dargestellten „Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" usw. verwendet.
  • Die durch R7 dargestellte „Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" stellt (1) eine Hydroxygruppe oder (2) eine Hydroxygruppe mit einer Gruppe wie etwa der vorstehend angeführten „Kohlenwasserstoffgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" anstelle des Wasserstoffatoms der Hydroxygruppe dar.
  • Als R7 sind zum Beispiel (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (3) eine C1-6-Alkoxygruppe, (4) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (5) eine Carboxygruppe usw. bevorzugt und insbesondere sind ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe und eine Carboxygruppe bevorzugt.
  • Als A ist ein Stickstoffatom, CR7', worin R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist, bevorzugt und davon ist ein Stickstoffatom, CH oder C-CH3 bevorzugt und insbesondere ist ein Stickstoffatom oder CH bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel (I) sind R1, R2 und R3 dasselbe oder verschieden und sind unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten, eine Acylgruppe oder eine Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten.
  • Als durch R1, R2 und R3 dargestelltes „Halogenatom" werden Fluor, Chlor, Brom, Iod veranschaulicht.
  • Als durch R1, R2 und R3 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" wird zum Beispiel die durch das vorstehend angeführte R7 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" usw. verwendet.
  • Als durch R1, R2 und R3 dargestellte „Acylgruppe" wird zum Beispiel die durch das vorstehend angeführte R7 dargestellte „Acylgruppe" usw. verwendet.
  • Als durch R1, R2 und R3 dargestellte „Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" wird zum Beispiel die durch R7 dargestellte „Hydroxygruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" usw. verwendet.
  • Als R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, sind unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (3) eine C1-6-Alkoxygruppe, (4) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (5) eine Carboxygruppe oder (6) eine C6-14-Arylgruppe (bevorzugt Phenyl) bevorzugt und (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (3) eine C1-6-Alkoxygruppe, (4) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder (5) eine Carboxygruppe sind bevorzugter.
  • Weiter sind als R1 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch eine aus der aus Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, (3) eine C6-14-Arylgruppe, (4) eine C1-6-Alkoxygruppe, (5) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (6) eine Carboxygruppe, (7) eine Carbamoylgruppe mit gegebenenfalls C1-6-Alkyl, das durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (8) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, die durch C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, usw. ebenfalls bevorzugt.
  • Als R2 ist ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe bevorzugt.
  • Als R3 ist ein Wasserstoffatom bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel (I) stellt R8 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe dar, die durch Niederalkyl substituiert sein kann.
  • In der vorstehend angeführten Formel (I) wird als „Niederalkylgruppe" der durch R8 dargestellten „Hydroxygruppe, die durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein kann" zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. verwendet.
  • Als R8 ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bevorzugt und insbesonders ist ein Wasserstoffatom bevorzugt.
  • Als Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung bevorzugt, bei der Ar1 und Ar2 unabhängig (1) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder (2) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe sind, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält; der Ring B ein durch die Formel
    Figure 00400001
    dargestellter Ring ist, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist, Z1 und Z2 unabhängig eine gerade C1-4-Alkylengruppe sind, die durch eine Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann; X eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH ist; Y eine durch
    • (i) eine C1-6-Alkylengruppe,
    • (ii) -(CH2)p1O-,
    • (iii)-(CH2)p1NH-,
    • (iv) -(CH2)p1S-,
    • (v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
    • (vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
    • (vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
    • (viii) -(CH2)p1CONH-,
    • (ix) -COO(CH2)p1O-,
    • (x) -COO(CH2)p1NH-,
    • (xi) -COO(CH2)p1S-,
    • (xii) -(CH2)q1O(CH2)q2O-,
    • (xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- oder
    • (xiv) -(CH2)q1O(CH2)q2S- dargestellte Gruppe ist, worin p1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, q1 und q2 eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind; A ein Stickstoffatom oder CR7' ist, worin R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R1 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch (i) Carboxy, (ii) C1-6Alkoxycarbonyl, (iii) Hydroxy oder (iv) Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C1-6-alkyl substituiert sein kann, (3) eine C6-14-Arylgruppe, (4) eine C1-6-Alkoxygruppe, (5) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (6) eine Carboxygruppe, (7) eine Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls C1-6-Alkyl aufweisen kann, das durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann oder (8) eine C3-6-Cycloalkylgruppe ist, die durch C1-6Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R3 ein Wasserstoffatom ist; R8 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.
  • Insbesondere ist eine Verbindung bevorzugter, bei der Ar1 und Ar2 eine Phenylgruppe sind, Ring B ein durch die Formel
    Figure 00410001
    dargestellter Ring ist, worin Z' eine Methingruppe ist; Z1' und Z2' eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe (vorzugsweise eine Ethylengruppe) sind; X eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH (vorzugsweise eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist); Y -(CH2)p1NH- ist, worin p1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; A CR7'' ist, worin R7'' ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist; R1 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (3) eine Carbamoylgruppe mit gegebenenfalls C1-6-Alkyl ist, das durch C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R2 ein Wasserstoffatom ist; R3 ein Wasserstoffatom ist und R8 ein Wasserstoffatom ist.
  • Insbesondere sind
    • (i) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon (insbesondere ein Difumarat davon, ein Disuccinat davon oder ein Citrat davon),
    • (ii) 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon (insbesondere ein Dihydrat davon),
    • (iii) Ethyl-N-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinat oder ein Salz davon,
    • (iv) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon (insbesondere ein Dihydrochlorid davon),
    • (v) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon,
    • (vi) 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon und
    • (vii) N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycin oder ein Salz davon usw. bevorzugt.
  • 2. Erläuterung der Verbindung (I')
  • In der vorstehend angeführten Formel stellen Ar1' und Ar2' eine aromatische Gruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten dar und Ar1'und Ar2' können mit einem benachbarten Kohlenstoffatom einen kondensierten cyclischen Ring bilden.
  • Als durch Ar1' und Ar2' dargestellte aromatische Gruppe wird zum Beispiel eine einzelne cyclische oder kondensierte cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe verwendet. Insbesondere wird eine einzelne cyclische oder kondensierte cyclische aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa eine C6-14-Arylgruppe wie etwa Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indenyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl, 9-Phenanthryl usw. (bevorzugter Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, insbesondere Phenyl usw.) usw. verwendet.
  • Als durch Ar1' und Ar2' dargestellter aromatischer Ring ist zum Beispiel eine C6-14-Arylgruppe wie etwa Phenyl usw. bevorzugt.
  • Als Substituenten des durch Ar1' und Ar2' dargestellten aromatischen Rings werden zum Beispiel
    • (i) ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod),
    • (ii) eine Niederalkylendioxygruppe (z. B. C1-3-Alkylendioxy wie etwa Methylendioxy, Ethylendioxy),
    • (iii) eine Nitrogruppe,
    • (iv) eine Cyangruppe,
    • (v) eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe,
    • (vi) eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkenylgruppe,
    • (vii) eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkinylgruppe,
    • (viii) eine Niedercycloalkylgruppe (z. B. C3-6-Cycloalkyl wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl),
    • (ix) eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe,
    • (x) eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylthiogruppe,
    • (xi) eine Hydroxygruppe,
    • (xii) eine Aminogruppe,
    • (xiii) eine Mononiederalkylaminogruppe (z. B. Mono-C1-6-alkylamino wie etwa Methylamio, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino),
    • (xiv) eine Diniederalkylaminogruppe (z. B. Di-C1-6-alkylamino wie etwa Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino),
    • (xv) eine 5- oder 6gliedrige cyclische Aminogruppe (z. B. Morpholino, Piperazin-1-yl, Piperidino, Pyrrolidin-1-yl),
    • (xvi) eine Niederalkylcarbonylgruppe (z. B. C1-6-Alkylcarbonyl wie etwa Acetyl, Propionyl),
    • (xvii) eine Carboxygruppe,
    • (xviii) eine Niederalkoxycarbonylgruppe (z. B. C1-6-Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl),
    • (xix) eine Carbamoylgruppe,
    • (xx) eine Thiocarbamoylgruppe,
    • (xxi) eine Mononiederalkylcarbamoylgruppe (z. B. Mono-C1-6-alkylcarbamoyl wie etwa Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl),
    • (xiii) eine Diniederalkylcarbamoylgruppe (z. B. Di-C1-6-alkylcarbamoyl wie etwa Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl),
    • (xxiii) Arylcarbamoyl (z. B. C6-10-Arylcarbamoyl wie etwa Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl),
    • (xxiv) eine Sulfogruppe,
    • (xxv) eine Niederalkylsulfonylgruppe (z. B. C1-6-Alkylsulfonyl wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl),
    • (xxvi) eine Arylgruppe (z. B. C6-10-Aryl wie etwa Phenyl, Naphthyl),
    • (xxvii) eine Aryloxygruppe (z. B. C6-10-Aryloxy wie etwa Phenyloxy, Naphthyloxy),
    • (xxviii) eine Aralkyloxygruppe (z. B. C7-16-Aralkyloxy wie etwa Benzyloxy),
    • (xxxviv) eine Oxogruppe usw. verwendet.
  • Als „gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe" wird zum Beispiel eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituierte Niederalkylgruppe (z. B. C1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl) usw. veranschaulicht und als spezifische Beispiele werden Methyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl usw. verwendet.
  • Als „gegebenenfalls halogenierte Niederalkenylgruppe" und als „gegebenenfalls halogenierte Niederalkinylgruppe" werden zum Beispiel eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituierte Niederalkenylgruppe (z. B. eine C2-6-Alkenylgruppe wie etwa Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, 2-Buten-1-yl, 4-Penten-1-yl, 5-Hexen-1-yl) und eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituierte Niederalkinylgruppe (z. B. eine C2-6-Alkinylgruppe wie etwa 2-Butin-1-yl, 4-Pentin-1-yl, 5-Hexin-1-yl) usw. verwendet.
  • Als „gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe" wird zum Beispiel eine Niederalkoxygruppe (z. B. eine C1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy usw.) mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Mono- oder Diniederalkylaminogruppen (z. B. Mono- oder Di-C1-6-alkylamino wie etwa Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Dimethylamino) oder Niederalkoxycarbonylgruppen (z. B. eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl) usw. verwendet.
  • Als „gegebenenfalls halogenierte Niederalkylthiogruppe" wird zum Beispiel eine Niederalkylthiogruppe (z. B. eine C1-6-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio, Fluor methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio) mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) usw. veranschaulicht und als spezielle Beispiele werden zum Beispiel Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio, Hexylthio usw. verwendet.
  • Als spezielle Beispiele des durch Ar1', Ar2' und das benachbarte Kohlenstoffatom gebildeten kondensierten Rings wird zum Beispiel ein durch die Formel
    Figure 00450001
    dargestellter kondensierter Ring, worin R8 dasselbe wie vorstehend definiert ist, usw. verwendet.
  • Als Ar1' und Ar2' die gleich oder verschieden und unabhängig sind, ist eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten bevorzugt und eine Phenylgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten ist bevorzugter. Genauer sind als Ar1' und Ar2'unabhängig (1) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann, usw. bevorzugt und insbesondere ist eine unsubstituierte Phenylgruppe bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt der Ring B' einen 6gliedrigen, stickstoffhaltigen Heterocyclus mit gegebenenfalls einem Substituenten dar.
  • Als durch Ring B' dargestellter, 6gliedriger, stickstoffhaltiger Heterocyclus wird zum Beispiel ein 6gliedriger, stickstoffhaltiger Heterocyclus verwendet, der wenigstens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls weitere 1 bis 3 aus z. B. einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom usw. ausgewählte Heteroatome enthält. In der vorstehend angeführten Formel (I) ist es bevorzugt, daß eine zweiwertige Gruppe, bei der ein Wasserstoff von dem Stickstoffatom beziehungsweise anderen Atomen des Rings B' entfernt wurde, gebildet wird. Insbesondere ist eine 6gliedrige, ein Stickstoffatom enthaltende, heterocyclische Gruppe wie etwa
    Figure 00460001
    usw. bevorzugt.
  • Als Substituenten des durch den Ring B' dargestellten 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden Heterocyclus werden zum Beispiel dieselben „Substituenten" der durch die vorstehend angeführten Ar1' und Ar2' dargestellten „aromatischen Gruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten" usw. verwendet.
  • Als spezielle bevorzugte Beispiele des Rings B' wird zum Beispiel ein durch die Formel
    Figure 00460002
    dargestellter Ring, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist, Z1'' und Z2'' unabhängig eine Ethylengruppe sind, die durch eine Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe usw. substituiert sein kann, verwendet.
  • Als C1-6-Alkylgruppe, die ein Substituent für die durch Z1'' und Z2'' dargestellte Ethylengruppe ist, wird zum Beispiel eine gerade oder verzweigte C1-3-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. verwendet.
  • Bevorzugte Beispiele der „Ethylengruppe, die durch eine Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann" sind eine unsubstituierte Methylengruppe und eine unsubstituierte Ethylengruppe und insbesondere ist eine unsubstituierte Ethylengruppe bevorzugt.
  • Als bevorzugtere Beispiele des Rings B' ist ein durch die Formel
    Figure 00470001
    dargestellter, 6gliedriger Ring, insbesondere
    Figure 00470002
    usw. bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellen X und Y dieselben Bedeutungen wie vorstehend angeführt dar und es werden dieselben bevorzugten Gruppen wie vorstehend angeführt verwendet.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt A dieselben Bedeutungen wie vorstehend angeführt dar und es werden dieselben bevorzugten Gruppen wie vorstehend angeführt verwendet. Darunter ist als A ein Stickstoffatom oder CR7', worin R7' bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist, bevorzugt und insbesondere ist ein Stickstoffatom oder CH bevorzugt.
  • R1' stellt eine durch eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe substituierte Kohlenwasserstoffgruppe dar.
  • Als die durch R1' dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe werden zum Beispiel dieselben wie die durch R7 dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe verwendet. Darunter ist eine C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl usw. bevorzugt und insbesondere ist eine Isopropylgruppe bevorzugt.
  • Als „gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe", die ein Substituent für die durch R1' dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe ist, wird eine durch die Formel -COOR11 dargestellte Gruppe, worin R11 ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die substituiert sein kann, usw. verwendet.
  • Als durch R11 dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, werden zum Beispiel dieselben wie durch R7 dargestellte Kohlenwasserstoffgrup pe mit gegebenenfalls einem Substituenten verwendet. Darunter ist eine C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl usw. bevorzugt und eine Ethylgruppe ist besonders bevorzugt.
  • Als „gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe" ist zum Beispiel eine gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe usw. veresterte Carboxygruppe bevorzugt.
  • Als R1' ist zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann (insbesondere Ethoxycarbonyl usw.) usw. bevorzugt und insbesondere ist eine Carboxydimethylmethylgruppe oder eine Ethoxycarbonyldimethylmethylgruppe bevorzugt.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellen R2 und R3 dieselben Bedeutungen wie vorstehend angeführt dar und es werden dieselben bevorzugten Gruppen wie vorstehend angeführt verwendet.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt R8 dieselbe Bedeutung wie vorstehend angeführt dar und es werden dieselben bevorzugten Gruppen wie vorstehend angeführt verwendet.
  • Als Titelverbindung (I') des Herstellungsverfahrens der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung bevorzugt, bei der Ar1' und Ar2' unabhängig eine Phenylgruppe sind, die durch ein Halogenatom oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann, der Ring B' ein durch die Formel
    Figure 00480001
    dargestellter Ring ist, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist, Z1'' und Z2'' unabhängig eine Ethylengruppe sind, die durch eine Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann,
    X eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH ist,
    Y eine durch
    • (i) eine C1-6-Alkylengruppe,
    • (ii) -(CH2)p1O-,
    • (iii) -(CH2)p1NH-,
    • (iv) -(CH2)p1S-,
    • (v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-,
    • (vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-,
    • (vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-,
    • (viii) -(CH2)p1CONH-,
    • (ix) -COO(CH2)p1O-,
    • (x) -COO(CH2)p1NH-,
    • (xi) -COO(CH2)p1S-,
    • (xii) -(CH2)q1O(CH2)q2O-,
    • (xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- oder
    • (xiv) -(CH2)q1O(CH2)q2S- ist, worin p1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, q1 beziehungsweise q2 eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, dargestellte Gruppe ist,
    A ein Stickstoffatom oder CR7' ist, worin R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist,
    R1' eine C1-6-Alkylgruppe ist, die durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist,
    R3 ein Wasserstoffatom ist und
    R8 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.
  • Insbesondere ist eine Verbindung bevorzugt, bei der Ar1' und Ar2' unabhängig eine Phenylgruppe sind, Ring B' eine durch die Formel
    Figure 00490001
    dargestellte Gruppe ist; X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist; Y eine durch die Formel -(CH2)p1NH- dargestellte Gruppe ist, worin p1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, A CR7'' ist, worin R7'' ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist; R1 eine C1-6-Alkylgruppe ist, die durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R2 ein Wasserstoffatom ist; R3 ein Wasserstoffatom ist und R8 ein Wasserstoffatom ist.
  • Weiterhin ist eine Verbindung, bei der Ar1 und Ar2 unabhängig eine Phenylgruppe sind; Ring B
    Figure 00500001
    ist; X ein Sauerstoffatom ist; Y eine Trimethylenaminogruppe ist; R8 ein Wasserstoffatom ist; A CH ist; R1 eine Carboxydimethylmethylgruppe ist und R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind (insbesondere ein Hydrat wie etwa ein Dihydrat der Verbindung) und eine Verbindung, bei der Ar1 und Ar2 unabhängig eine Phenylgruppe sind; Ring B
    Figure 00500002
    ist; X ein Sauerstoffatom ist; Y eine Propylgruppe ist; R8 ein Wasserstoffatom ist; A CH ist; R1 eine Ethoxycarbonyldimethylmethylgruppe ist und R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind (bevorzugt ein Fumarat wie etwa ein Difumarat der Verbindung), bevorzugt.
  • 3. Erläuterung der Verbindung (I'')
  • In der vorstehend angeführten Formel (I'') stellt R ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe dar. Als R ist ein Wasserstoffatom bevorzugt.
  • Als Hydrat der Verbindung (I'') wird zum Beispiel ein 1 bis 5 H2O enthaltendes Hydrat verwendet und davon ist ein Dihydrat bevorzugt.
  • Als Succinat der Verbindung (I'') wird zum Beispiel ein Salz mit 1 bis 2 Bernsteinsäuren verwendet und davon ist ein Salz mit Dibernsteinsäuren bevorzugt.
  • Als Citrat der Verbindung (I'') wird zum Beispiel ein Salz mit 1 bis 2 Citronensäuren verwendet und davon ist ein Salz mit einer Citronensäure bevorzugt.
  • Das Succinat oder Citrat der Verbindung (I'') kann ein Hydrat oder Anhydrid sein. Als Hydrat des Succinats oder Citrats der Verbindung (I'') wird zum Beispiel ein 1 bis 5 H2O enthaltendes Hydrat verwendet.
  • Als Succinat oder Citrat der Verbindung (II'') ist ein Anhydrid bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes Beispiel der Verbindung (I'') ist ein Hydrat, wenn R ein Wasserstoffatom ist und ist ein Salz mit Dibernsteinsäuren oder ein Salz mit einer Citronensäure, wenn R eine Ethylgruppe ist.
  • Als Verbindung der vorliegenden Erfindung sind insbesondere
    • ➀ 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat,
    • ➁ Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-disuccinat und
    • ➂ Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-citrat bevorzugt.
  • Weiter werden
    • ➀ 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure (Verbindung (Ia)) oder ein Salz davon und
    • ➁ N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycin (Verbindung (Ib)) oder ein Salz davon usw. bevorzugt verwendet.
  • Salze der Verbindung (Ia) oder (Ib) schließen zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxasäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) ein. Vorausgesetzt, daß diese Verbindungen eine saure Gruppe wie etwa die einer Carbonsäure als Substituent davon aufweisen, kann die saure Gruppe ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B, ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall wie etwa Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder Ammoniak) oder einer organischen Base (z. B. ein Tri-C1-3-alkylamin wie etwa Triethylamin) bilden.
  • Die Verbindung (Ia), (Ib) oder ein Salz davon kann ein Anhydrid oder ein Hydrat sein. Beispiele der Hydrate der Verbindung (Ia), (Ib) oder eines Salzes davon sind ein 1 bis 5 H2O enthaltendes Hydrat, insbesondere Dihydrat.
  • 4. Über das Prodrug
  • Ein Prodrug der vorstehend angeführten Verbindung (I), (I'), (I''), (Ia), (Ib) oder eines Salzes davon (hierin nachstehend als Verbindung der vorliegenden Erfindung bezeichnet) bedeutet eine Verbindung, die unter physiologischen Bedingungen oder mit einer auf ein Enzym, eine Magensäure usw. zurückzuführenden Reaktion in vivo in die Verbindung der vorliegenden Erfindung umgewandelt wird, das heißt eine Verbindung die durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse usw. gemäß einem Enzym in die Verbindung der vorliegenden Erfindung umgewandelt wird, eine Verbindung, die mit Magensäure in die Verbindung der vorliegenden Erfindung umgewandelt wird, usw.
  • Beispiele des Prodrugs der Verbindung der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer Acyl-, Alkyl- und Phosphorylgruppe usw. substituiert ist (z. B. eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer Eicosanoyl-, Alanyl-, Pentylaminocarbonyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidylmethyl-, Pivaloyloxymethyl-, tert-Butylgruppe usw. substituiert ist, eine Verbindung, bei der eine Hydroxygruppe der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer Acyl-, Alkyl-, Phosphoryl-, Borylgruppe usw. substituiert ist (z. B. eine Verbindung, bei der eine Hydroxygruppe der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit Acetyl, Palmitoyl, Propanoyl, Pivaloyl, Succinyl, Fumaryl, Alanyl, Dimethylaminomethylcarbonyl usw. substituiert ist), eine Verbindung, bei der eine Carboxygruppe der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem Ester, Amid usw. modifiziert ist (z. B. eine Verbindung, bei der eine Carboxygruppe der Verbindung der vorlie- genden Erfindung mit einem Ethylester, Phenylester, Carboxymethylester, Dimethylaminomethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxyethylester, Phthalidylester, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylester, Cyclohexyloxycarbonylethylester, Methylamid usw. modifiziert ist, usw. ein. Dieses Prodrug kann durch ein an sich bekanntes Verfahren aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
  • Das Prodrug der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung sein, die wie in „Pharmaceutical Research and Development", Bd. 7 (Drug Design), Seite 163–198, 1990 von Hirokawa Publishing Co. (Tokio, Japan) verlegt, beschrieben unter physiologischen Bedingungen in die Verbindung der vorliegenden Erfindung umgewandelt wird.
  • 5. Über das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I), (I''), (Ia), (Ib) oder eines Salzes davon
  • Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I) einschließlich der Verbindung (I''), (Ia) und (Ib) werden nachstehend angeführt.
  • (A) Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon kann durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 00530001
    dargestellten Verbindung, worin Q1 eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
    Figure 00530002
    dargestellten Verbindung, worin Q2 eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Als durch Q1 dargestellte Abgangsgruppe werden zum Beispiel Alkalimetalle wie etwa Natrium und Kalium usw. verwendet. Weiter kann Q1 ein Wasserstoffatom sein.
  • Als durch Q2 dargestellte Abgangsgruppe werden eine Halogengruppe (z. B. Chlor, Brom, Iod), eine C6-10-Arylsulfonyloxygruppe (z. B. Benzolsulfonyloxy, p- Tolylsulfonyloxy), eine C1-4-Alkylsulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy) usw. verwendet.
  • Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (II') oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung (III') oder eines Salzes davon verwendet. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Als Base werden zum Beispiel Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid und Natriumethoxid, Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat usw. verwendet.
  • Außerdem kann diese Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
  • (B) Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon kann auch durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 00540001
    dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, mit einer durch die Formel
    Figure 00550001
    dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vor- stehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (IV) oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung (III') oder einem Salz davon verwendet. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base werden zum Beispiel Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid und Natriumethoxid, Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydro- xid und Kaliumhydroxid und Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat usw. verwendet.
  • Außerdem kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
  • (C) Ferner kann Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 00550002
    dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
    Figure 00560001
    dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (V) oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung (VI') oder einem Salz davon verwendet. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base werden Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid und Natriumethoxid, Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat usw. verwendet.
  • Außerdem kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
  • (D) Ferner kann Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 00570001
    dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
    Figure 00570002
    dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (VII) oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol Verbindung (VI) oder einem Salz davon verwendet. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base werden Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid und Natriumethoxid, Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat usw. verwendet.
  • Außerdem kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
  • (E) Ferner kann Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 00580001
    dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
    Figure 00580002
    dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (VII) oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung (VIII) oder einem Salz davon verwendet.
  • Außerdem kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
  • Wenn die Verbindung (I) in freier Form erhalten wird, kann sie durch ein herkömmliches Verfahren in ein Salz umgewandelt werden. Wenn die Verbindung (I) als Salz erhalten wird, kann sie durch ein herkömmliches Verfahren in eine freie Form oder ein anderes Salz umgewandelt werden. Wenn die Verbindung (I) als Anhydrid erhalten wird, kann sie in ein Hydrat umgewandelt werden, indem sie mit Wasser in Kontakt gebracht wird.
  • Das in der Verbindung (I) enthaltene Hydrat der Verbindung (I'') und das Succinat oder Citrat der Verbindung (I'') der vorliegenden Erfindung werden durch
    • (1) Umsetzen einer durch die Formel
      Figure 00590001
      dargestellten Verbindung, worin Q1 eine Abgangsgruppe ist, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
      Figure 00590002
      dargestellten Verbindung, worin Q2 eine Abgangsgruppe ist, R dasselbe wie vorstehend definiert ist, oder einem Salz davon, anschließend Zusetzen von Wasser oder
    • (2) Umsetzen einer freien Form der Verbindung (I'') mit Bernsteinsäure oder Citronensäure erhalten. Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie die bei dem Verfahren zum Herstellen der vorstehend angeführten Verbindung (I).
  • Die so erhaltene Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon kann durch bekannte Mittel wie etwa Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Flüssig-flüssig-Umwandlung, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Wenn die Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon optische Isomere enthält, kann sie durch ein gewöhnliches Mittel zur optischen Spaltung in die R- und S-Konfiguration aufgetrennt werden.
  • Salze der Verbindung (I), (Ia) oder (Ib) schließen zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxasäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) ein. Vorausgesetzt, daß die Verbindung (I), (Ia) oder (Ib) eine saure Gruppe wie die einer Carbonsäure als Substituent davon aufweist, kann die saure Gruppe ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall wie etwa Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder Ammoniak) oder einer organischen Base (z. B. ein Tri-C1-3-alkylamin wie etwa Triethylamin) bilden.
  • Hierin nachstehend werden Verfahren zum Herstellen der Ausgangsverbindungen (II'), (II''), (III'), (III''), (VI'), (IV) bis (VIII) oder Salzen davon beschrieben, die zum Herstellen der Verbindung (I) oder eines Salzes davon verwendet werden. Salze dieser Ausgangsverbindungen sind dieselben wie die Salze der Verbindung (I).
  • Die Ausgangsverbindungen (II'), (II'') und (IV) oder Salze davon können zum Beispiel durch das in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32, S. 583 (1989), beschriebene Verfahren oder eine Abänderung davon hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen (III'), (III'') oder Salze davon können zum Beispiel durch das in Journal of Organic Chemistry, Bd. 39, 5. 2143 (1974), beschriebene Verfahren oder eine Abänderung davon synthetisiert werden.
  • Die Ausgangsverbindung (V) oder ein Salz davon kann zum Beispiel durch die in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 2739/1987 usw. beschriebenen Verfahren oder Abänderungen davon synthetisiert werden.
  • Die Ausgangsverbindungen (VI) und (VIII) oder Salze davon können zum Beispiel durch die in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 223287/1991 beschriebenen Verfahren oder Abänderungen davon synthetisiert werden.
  • Die Ausgangsverbindung (VII) oder ein Salz davon kann zum Beispiel durch das in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 38, S. 2472 (1995), beschriebene Verfahren oder eine Abänderung davon hergestellt werden.
  • Obschon diese so erhaltenen Ausgangsverbindungen oder Salze davon durch bekannte Mittel wie etwa Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Flüssig-flüssig-Umwandlung, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden können, können sie als Ausgangsmaterialien für das nächste Verfahren in Form eines Reaktionsgemisches ohne Reinigung verwendet werden.
  • Wenn die bei jeder Reaktion zum Synthetisieren der vorstehend beschriebenen, gewünschten Verbindungen und Ausgangsverbindungen verwendete Ausgangsverbindung eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe oder eine Hydroxygruppe als Substituent aufweist, können diese Substituenten eine Schutzgruppe aufweisen, die in der Peptidchemie usw. in allgemeinem Gebrauch ist. Die gewünschte Verbindung kann durch geeignetes Entfernen der Schutzgruppe nach Abschluß der Reaktion erhalten werden.
  • Die Aminogruppe-Schutzgruppen schließen zum Beispiel Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, das einen Substituenten aufweisen kann (z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl), Phenylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), Phenyloxycarbonyl, C7-10-Aralkylcarbonyl (z. B. Benzylcarbonyl), Trityl, Phthaloyl und N,N-Dimethylaminomethylen ein. Substituenten für diese Gruppen schließen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl) und Nitrogruppen ein, wobei die Zahl der Substituenten etwa 1 bis 3 ist.
  • Die Carboxygruppe-Schutzgruppen schließen zum Beispiel C1-6-Alkyl, das einen Substituenten aufweisen kann (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl), Phenyl, Trityl und Silyl ein. Substituenten für diese Gruppen schließen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl) und Nitrogruppen ein, wobei die Zahl der Substituenten etwa 1 bis 3 ist.
  • Die Hydroxygruppe-Schutzgruppen schließen zum Beispiel C1-6-Alkyl, das einen Substituenten aufweisen kann (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl), Phenyl, C7-10-Aralkyl (z. B. Benzyl), Formel, C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl), Phenyloxycarbonyl, Benzoyl, C7-10-Aralkylcarbonyl (z. B. Benzylcarbonyl), Pyranyl, Furanyl und Silyl ein. Substituenten für diese Gruppen schließen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl), Phenyl, C7-10-Aralkyl (z. B. Benzyl) und Nitrogruppen ein, wobei die Anzahl der Substituenten etwa 1 bis 4 ist.
  • Die Schutzgruppen können durch gemeinhin bekannte Verfahren oder Abänderungen davon einschließlich Behandlungen mit Säuren, Basen, Reduktionsmitteln, Ultraviolettstrahlen, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat usw. entfernt werden.
  • 6. Über das Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I')
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (I') oder ein Salz davon durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 00620001
    dargestellten Verbindung, worin Q1 eine Abgangsgruppe darstellt, die anderen Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend angeführten aufweisen oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
    Figure 00620002
    dargestellten Verbindung, worin Q2 eine Abgangsgruppe darstellt, die anderen Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon in einem Lösungsmittel oder/und in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Als durch Q1 dargestellte Abgangsgruppe werden Alkalimetalle wie etwa Lithium, Natrium und Kalium usw. verwendet. Weiter kann Q1 ein Wasserstoffatom sein.
  • Als durch Q2 dargestellte Abgangsgruppe werden ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Iod), eine C6-10-Arylsulfonyloxygruppe (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy), eine C1-4-Alkylsulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy) usw. verwendet.
  • Als bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendetes Lösungsmittel wird zum Beispiel ein nicht-protisches Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt usw. verwendet. Der Siedepunkt des Lösungsmittels ist zum Beispiel etwa 90 bis etwa 220°C, vorzugsweise etwa 110 bis etwa 160°C.
  • Als Lösungsmittel werden
    • (1) Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran,
    • (2) aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol,
    • (3) Nitrile wie etwa Acetonitril,
    • (4) geradkettige oder cyclische Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und 1-Methyl-2-pyrrolidon,
    • (5) Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid,
    • (6) cyclische Sulfone wie etwa Sulfolan,
    • (7) halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlorethan und Chloroform,
    • (8) Azole wie etwa Imidazol, 2-Methylimidazol und Pyridin usw. verwendet. Davon sind cyclische Amide wie etwa 1-Methyl-2-pyrrolidon, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid, cyclische Sulfone wie etwa Sulfolan usw. bevorzugt und cyclische Amide wie etwa 1-Methyl-2-pyrrolidon, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid usw. sind bevorzugter und insbesondere Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid usw. sind bevorzugt. Weiter können Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol usw. als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Als bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendete Base werden zum Beispiel
    • (1) Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid,
    • (2) Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natrium-t-butoxid,
    • (3) Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid,
    • (4) Alkalimetallcarbonate wie etwa Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat usw. verwendet. Von diesen sind Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat usw. bevorzugt; insbesondere Natriumcarbonat ist bevorzugter.
  • Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in dem Lösungsmittel und in Gegenwart der Base ausgeführt.
  • Weiter können Additive zum Fördern der Reaktion bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele der Additive sind Magnesiumsulfat, Zinkchlorid, Kupfer(I)-chlorid (CuCl), Kaliumfluorid, Lithiumchlorid und so weiter.
  • Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (II) oder ein Salz davon normalerweise zu etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol der Verbindung (III) oder eines Salzes davon verwendet.
  • Weiter kann das Volumen der Verbindung (II) oder eines Salzes davon durch Ausführen der Reaktion der vorliegenden Erfindung in Gegenwart einer Base, insbesondere eines Alkalimetallcarbonats wie etwa Natriumcarbonat verglichen mit der Reaktion in Gegenwart keiner Base verringert werden. Wenn die Reaktion in Gegenwart einer Base ausgeführt wird, wird die Verbindung (II) oder ein Salz davon normalerweise zu etwa 1,0 bis etwa 1,7 Mol, vorzugsweise etwa 1,5 Mol je Mol der Verbindung (III) oder eines Salzes davon verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist normalerweise etwa 10 bis 200°C, vorzugsweise etwa 100 bis etwa 180°C, bevorzugter etwa 110 bis 160°C.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise etwa 30 Minuten bis etwa 30 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden, bevorzugter etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden.
  • Weiter kann die Reaktion der vorliegenden Erfindung in einer Inertgasatmosphäre wie etwa N2-Gas, Argongas usw. ausgeführt werden.
  • Insbesondere wenn die Verbindung (I'), worin Ar1' und Ar2' unabhängig eine Phenylgruppe sind; Ring B
    Figure 00650001
    ist; X ein Sauerstoffatom ist; Y eine Propylaminogruppe ist; R8 ein Wasserstoffatom ist; A CH ist; R1' eine Carboxydimethylmethylgruppe ist und R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind, oder ein Salz davon hergestellt wird, ist als Lösungsmittel Dimethylsulfoxid usw. bevorzugt und ist als Base Natriumcarbonat usw. bevorzugt.
  • Wenn weiter die Verbindung (I'), worin Ar1' und Ar2' unabhängig eine Phenylgruppe sind; Ring B'
    Figure 00650002
    ist; X ein Sauerstoffatom ist; Y eine Propylaminogruppe ist; R8 ein Wasserstoffatom ist; A CH ist; R1' eine Ethoxycarbonyldimethylmethylgruppe ist und R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind, oder ein Salz davon hergestellt wird, sind als Lösungsmittel 1-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid usw. bevorzugt und als Base ist Natriumcarbonat usw. bevorzugt.
  • Weiterhin kann diese Reaktion in Gegenwart halogenierter Alkalimetalle ausgeführt werden. Als halogenierte Alkalimetalle werden Natriumchlorid, Natriumfluorid, Natriumbromid usw. verwendet und insbesondere ist Natriumbromid bevorzugt. Auf diese Weise kann durch Zusetzen der halogenierten Alkalimetalle die Menge der Titelverbindung zunehmen.
  • Insbesondere wenn die Verbindung (I'), worin Ar1' und Ar2' unabhängig eine Phenylgruppe sind; Ring B'
    Figure 00650003
    ist; X ein Sauerstoffatom ist; Y eine Propylaminogruppe ist; R8 ein Wasserstoffatom ist; A CH ist; R1' eine Carboxydimethylmethylgruppe ist und R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind, oder ein Salz davon hergestellt wird, sind als Lösungsmittel Dimethylsulfoxid usw. bevorzugt und als Base wird Natriumcarbonat usw. verwendet und als halogeniertes Alkalimetall wird Natriumbromid usw. verwendet.
  • Wenn die halogenierten Alkalimetalle verwendet werden, werden die halogenierten Alkalimetalle normalerweise zu etwa 0,05 bis etwa 0,25 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 0,15 Mol je Mol der Verbindung (II) oder eines Salzes davon verwendet.
  • Wenn die Verbindung (I') in freier Form erhalten wird, kann sie durch ein herkömmliches Verfahren in ein Salz umgewandelt werden. Wenn die Verbindung (I') als Salz erhalten wird, kann sie durch ein herkömmliches Verfahren in die freie Form oder ein anderes Salz umgewandelt werden. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) oder ein Salz davon kann durch bekannte Mittel wie etwa Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Flüssig-flüssig-Transformation, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Wenn die Verbindung (I') oder ein Salz davon optische Isomere enthält, kann sie durch gewöhnliche Mittel der optischen Trennung in die R- und S-Konfiguration aufgetrennt werden.
  • Hierin nachstehend werden Verfahren zum Herstellen der Ausgangsverbindungen (II) und (III) oder Salzen davon beschrieben, die zum Herstellen der Verbindung (I') oder eines Salzes davon verwendet werden.
  • Salze der Verbindungen (I'), (II) und (III) schließen zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) ein. Vorausgesetzt, daß diese Verbindungen eine saure Gruppe wie etwa die einer Carbonsäure als Substituent davon aufweisen, kann die saure Gruppe mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall wie etwa Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder Ammoniak) oder einer organischen Base (z. B. ein Tri-C1-3-alkylamin wie etwa Triethylamin) ein Salz bilden.
  • Wenn die Verbindung (I') eine Estergruppe im Molekül aufweist, kann sie durch eine herkömmliche Hydrolyse in eine Carbonsäure umgewandelt werden. Wenn weiter die Verbindung (I') eine Carbonsäuregruppe in dem Molekül aufweist, kann sie durch eine herkömmliche Veresterung in einen Ester umgewandelt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen (II) oder Salze davon können zum Beispiel durch das in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32, S. 583 (1989), beschriebene Verfahren oder eine Abänderung davon synthetisiert werden.
  • Die Ausgangsverbindung (III) oder ein Salz davon kann zum Beispiel durch das in Journal of Organic Chemistry, Bd. 39, 5. 2143 (1974), beschriebene Verfahren oder eine Abänderung davon synthetisiert werden.
  • Obschon diese so erhaltenen Ausgangsverbindungen oder Salze davon durch bekannte Mittel wie etwa Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Flüssig-flüssig-Transformation, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden können, können sie in Form eines Reaktionsgemisches ohne Reinigung als Ausgangsmaterialien für das nächste Verfahren verwendet werden.
  • Wenn ferner die in jeder Reaktion zum Synthetisieren der vorstehend beschriebenen Verbindungen und Ausgangsverbindungen verwendete Ausgangsverbindung eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe oder Hydroxygruppe als Substituent aufweist, können diese Substituenten eine Schutzgruppe aufweisen, die in der Peptidchemie usw. in allgemeinem Gebrauch ist. Die gewünschte Verbindung kann durch geeignetes Entfernen der Schutzgruppe nach Abschluß der Reaktion erhalten werden.
  • Beispiele der Aminogruppe-Schutzgruppen, der Carboxygruppe-Schutzgruppen und der Hydroxygruppe-Schutzgruppen sind dieselben wie die vorstehend angeführten.
  • Die Schutzgruppen können durch gemeinhin bekannte Verfahren oder Abänderungen davon einschließlich Behandlungen mit Säuren, Basen, Reduktionsmitteln, Ultraviolettstrahlen, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat usw. entfernt werden.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, ein Salz davon oder ein Prodrug davon kann sicher als Antiallergikum bei Säugern (z. B. Mensch, Mäuse, Hunde, Ratten, Rinder) verwendet werden, da es eine ausgezeichnete antiallergische, antihistaminische, entzündungshemmende, Anti-PAF- (Blutplättchenaktivierungsfaktor) oder die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität usw. bei niedriger Toxizität (akute Toxizität: LD50 > 2 g/kg) zeigt. Die Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Prodrug davon zeigt sowohl eine Eosinophilenchemotaxis-Hemmaktivität als auch eine antihistaminische Aktivität und kann zur Prophylaxe oder Behandlung allergischer Hauterkrankungen wie etwa ekzematöse Dermatitis, Kontaktdermatitis, Pruritus, trockene Dermatitis, akute Urtikaria, Prurigo usw. und entzündliche Dermatose wie etwa atopische Dermatitis usw. verwendet werden.
  • Das Hydrat der Verbindung (I'') weist mehr als das Anhydrat der Verbindung (I'') eine ausgezeichnete Stabilität auf.
  • Das Succinat oder Citrat der Verbindung (I'') weist mehr als ein Fumarat der Verbindung (I'') eine ausgezeichnete Stabilität auf.
  • Die Verbindung (I') oder ein Salz davon, das Hydrat der Verbindung (I''), das Succinat oder Citrat der Verbindung (I''), Verbindung (Ia), (Ib) oder ein Salz davon oder ein Prodrug davon können sicher als Antiallergikum bei Säugern (z. B. Mensch, Mäuse, Hunde, Ratten, Rinder) verwendet werden, da sie eine ausgezeichnete antiallergische, antihistaminische, entzündungshemmende, Anti-PAF-(Blutplättchenaktivierungsfaktor) oder die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität usw. bei niedriger Toxizität (akute Toxizität: LD50 > 2 g/kg) zeigen. Die Verbindung (I'), ein Salz davon, das Hydrat der Verbindung (I''), das Succinat oder Citrat der Verbindung (I''), Verbindung (Ia), (Ib) oder ein Salz davon oder ein Prodrug davon zeigen sowohl eine die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität als auch eine antihistaminische Aktivität und können zur Prophylaxe oder Behandlung allergischer Erkrankungen wie etwa chronische Urtikaria, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis und hypersensitive Pneumonitis, Hauterkrankungen (insbesondere allergische Hauterkrankungen) wie etwa Ekzem, Herpesdermatitis und Psoriasis und Atemwegserkrankungen wie etwa eosinophile Pneumonie (PIE-Syndrom), chronische, obstruktive Lungener krankung (COPD) und Asthma usw. bei den vorstehend angeführten Säugern verwendet werden. Vorzugsweise können diese Verbindungen zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria und atopischer Dermatitis verwendet werden.
  • Weiterhin werden die Verbindung (I) oder ein Salz davon, die Verbindung (I') oder ein Salz davon, das Hydrat der Verbindung (I''), das Succinat oder Citrat der Verbindung (I'') oder ein Prodrug davon zur Behandlung oder Prophylaxe einer Zunahme des Naseninnendrucks, Nieshäufigkeit, Nasensekretion, Pollinose, Überempfindlichkeit der oberen Atemwege usw. eingesetzt.
  • Der Verabreichungsweg kann oral oder ein anderer Weg sein.
  • Ferner kann die Zubereitung für die vorliegende Erfindung als aktive Bestandteile andere pharmazeutische Komponenten als die Verbindung (I) oder ein Salz davon, die Verbindung (I') oder ein Salz davon, das Hydrat der Verbindung (I''), das Succinat oder Citrat der Verbindung (I'') oder ein Prodrug davon (hierin nachstehend als Verbindung der vorliegenden Erfindung bezeichnet) enthalten.
  • Derartige pharmazeutisch aktive Komponenten schließen zum Beispiel Antiasthmatika (z. B. Theophyllin, Procaterol, Ketotifen, Azelastin, Seratrodast), Antiallergika (z. B. Ketotifen, Terfenadin, Azelastin, Epinastin) und entzündungshemmende Mittel (z. B. Diclofenac-natrium, Ibuprofen, Indomethacin), antibakterielle Mittel (z. B. Cefixim, Cefdinir, Ofloxacin, Tosufloxacin) und Antimykotika (z. B. Fluconazol, Itraconazol) ein. Diese Bestandteile unterliegen keiner Einschränkung, solange der Gegenstand der vorliegenden Erfindung erreicht wird und können in geeigneten Mischungsverhältnissen verwendet werden. Brauchbare Dosierungsformen schließen zum Beispiel Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten und filmbeschichteter Tabletten), Pillen, Kapseln (einschließlich Mikrokapseln), Granulat, Feingranulat, Pulver, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, injizierbare Zubereitungen, Inhalantien und Salben ein. Diese Zubereitungen werden durch herkömmliche Verfahren (z. B. in der Pharmakopöe von Japan beschriebene Verfahren) hergestellt.
  • Bei der Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist der Gehalt der Verbindung (I) oder eines Salzes davon in Abhängigkeit von der Zubereitungsform normalerweise etwa 0,01 bis etwa 100 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-% und bevorzugter etwa 0,5 bis etwa 20 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung.
  • Insbesondere können Tabletten durch Granulieren eines Pharmazeutikums so wie es ist oder in einem gleichförmigen Gemisch mit Arzneimittelhilfsstoffen, Bindemitteln, Zerfallshilfsmitteln und anderen geeigneten Zusatzstoffen durch ein geeignetes Verfahren, anschließend Zufügen von Schmiermitteln usw. und Unterziehen des Gemischs dem Formpressen oder durch Unterziehen eines Pharmazeutikums so wie es ist oder in einem gleichförmigen Gemisch mit Arzneimittelhilfsstoffen, Bindemitteln, Zerfallshilfsmitteln und anderen geeigneten Zusatzstoffen dem direkten Formpressen oder Unterziehen eines zuvor hergestellten Granulats so wie es ist oder in einem gleichförmigen Gemisch mit geeigneten Zusatzstoffen dem Formpressen hergestellt werden. In diese Tabletten können bei Bedarf Farbmittel, Korrigentien usw. eingearbeitet sein und sie können mit geeigneten Beschichtungsmitteln überzogen sein.
  • Injizierbare Zubereitungen können durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren einer vorgegebenen Menge eines Pharmazeutikums in einem wäßrigen Lösungsmittel wie etwa Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung oder Ringer-Lösung oder einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel wie etwa ein Pflanzenöl und Verdünnen auf eine gegebene Menge oder Überführen einer gegebenen Menge eines Pharmazeutikums in einen Behälter zur Injektion und Verschließen des Behälters hergestellt werden.
  • Beispiele der Träger für orale Zubereitungen sind Substanzen, die bei der Pharmazeutikumsherstellung in allgemeinem Gebrauch sind, wie etwa Stärke, Mannit, kristalline Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium. Beispiele der Träger für injizierbare Zubereitungen sind destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösungen und Transfusionen. Andere zur Pharmazeutikumsherstellung in allgemeinem Gebrauch befindliche Zusatzstoffe können ebenfalls geeignet zugesetzt werden.
  • In Abhängigkeit vom Alter des Patienten, Körpergewicht, Symptomen, Verabreichungsweg und -häufigkeit und anderen Faktoren ist die tägliche Dosis dieser Zubereitungen normalerweise etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg/kg und bevorzugter etwa 1 bis etwa 10 mg/kg bezogen auf die tägliche Dosis des aktiven Inhaltsstoffs (die Verbindung (I) oder ein Salz davon) einmal oder in zwei Portionen täglich für einen asthmatischen Erwachsenen.
  • Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend mittels der folgenden Beispiele, Bezugsbeispiele, Formulierungsbeispiele und Versuchsbeispiele, die nicht als einschränkend aufzufassen sind, genauer beschrieben.
  • In den nachstehenden Beispielen und Bezugsbeispielen wurde die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion durch Beobachtung mittels DSC (Dünnschichtchromatographie) nachgewiesen. Beim DSC-Nachweis wurde von Merck hergestelltes 60F254 als DSC-Platte mit einem UV-Detektor als Nachweismittel verwendet.
  • Die Röntgenpulverbeugungsanalysen wurden wie folgt ausgeführt:
  • Das Modell RINT 1100 (Rikagaku) wurde zur Messung verwendet. Ein Quarzprobenhalter (null Streuung) wurde zur Messung des XRPD-Musters mit den Proben beschickt. Es wurde ein mit einer CuX-Strahlungsröhre, Primärstrahl-Monochromator und ortsempfindlichen Detektor (PSD) ausgestattetes Pulverdiffraktometer verwendet. Der Einfallstrahl wurde mittels eines Divergenzschlitzes von 1° ausgerichtet. Die Quelle wurde bei 40 kV und 40 mA betrieben und die Probe wurde mit CuKα1-Strahlung bestrahlt. Die XRDP-Muster wurden von 3 bis 35 θ mit einer Geschwindigkeit von 6,000°/Minute gemessen. Der bedeutendste Peak wurde zu 100% bestimmt und größere Röntgenpeaks als 30% werden aufgeführt.
  • Beispiel A: Verbindung (I)
  • Beispiel 1A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanol (466 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (173 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde dem Gemisch 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (268 mg) zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (10 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4 N HCl in Ethylacetatlösung (0,7 ml). Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden aus 95%igem wäßrigem Ethanol unter Liefern der Titelverbindung (413 mg) umkristallisiert.
    Schmp. 251–253°C.
    Elementaranalyse für C25H30N6OCl2
    Ber. (%): C, 59.88; H, 6.03; N, 16.76
    Gef. (%): C, 59.76; H, 6.09; N, 16.80
  • Beispiel 2A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol (390 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (127 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (215 mg) zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und in Ethanol (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde unter Ausfällen von Kristallen Fumarsäure (93 mg) zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (218 mg) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp.: 157–159°C
    Elementaranalyse für C30H33N5O6
    Ber. (%): C, 64.39; H, 5.94; N, 12.51
    Gef. (%): C, 64.16; H, 5.71; N, 12.32
  • Beispiel 3A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanol (466 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (173 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde dem Gemisch 6-Chlor-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (295 mg) zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde dem Gemisch Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (10 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und in Ethanol (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 N HCl (3 ml). Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (582 mg) aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmp. 177°C
    Elementaranalyse für C28H36N6OCl2
    Ber. (%): C, 59.89; H, 6.82; N, 14.97
    Gef. (%): C, 59.47; H, 6.89; N, 14.45
  • Beispiel 4A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol (488 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (173 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor-7-isopropyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (295 mg) hinzugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und in Ethanol (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde unter Ausfällen von Kristallen Fumarsäure (98 mg) zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (385 mg) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp.: 163–165°C
    Elementaranalyse für C33H39N5O6
    Ber. (%): C, 65.87; H, 6.53; N, 11.64
    Gef. (%): C, 65.77; H, 6.46; N, 11.71
  • Beispiel 5A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Verfahren A
  • 6-(3-Hydroxypropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (928 mg) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde 3-Amino-1-propanol (1,23 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es unter verringertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Die sich daraus ergebenden Niederschläge wurden mit Ethanol gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (835 mg) getrocknet.
    Schmp. 193–194°C
    Elementaranalyse für C8H11N5O
    Ber. (%): C, 49.73; H, 5.74; N, 36.25
    Gef. (%): C, 49.70; H, 5.53; N, 36.28
  • Verfahren B
  • 6-(3-Hydroxypropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (450 mg) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) suspendiert. N-Ethyldiisopropylamin (582 mg) und Methansulfonylchlorid (533 mg) wurden der Suspension zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1-(Diphenylmethyl)piperazin (504 mg), Natriumiodid (298 mg) und Kaliumcarbonat (276 mg). Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde dem Gemisch Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (281 mg) getrocknet.
    Schmp. 139–140°C
    Elementaranalyse für c25N29N7·0.5H2O
    Ber. (%): C, 68.78; H, 6.93; N, 22.46
    Gef. (%): C, 68.72; H, 6.86; N, 22.16
  • Beispiel 6A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 6-(3-Hydroxypropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (290 mg) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert. N-Ethyldiisopropylamin (388 mg) und Methansulfonylchlorid (344 mg) wurden der Suspension zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (352 mg), Natriumiodid (208 mg) und Kaliumcarbonat (193 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (209 mg) getrocknet.
    Schmp. 136–138°C
    Elementaranalyse für C26H30N6O
    Ber. (%): C, 70.56; H, 6.83; N, 18.99
    Gef. (%): C, 70.43; H, 6.83; N, 19.04
  • Beispiel 7A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Verfahren A
  • 6-(3-Brompropylthio)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Methyl-3-mercaptopropionat (3,9 ml) wurde in Methanol (40 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol (15 ml) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,55 g). Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in Tetrahydrofuran (40 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 1,3-Dibrompropan (3,06 ml). Das Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat-Hexan (1 : 1) zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (1,97 g) getrocknet.
    Schmp.: 133–135°C
    Elementaranalyse für C8H9N4SBr
    Ber. (%): C, 35.18; H, 3.32; N, 20.51
    Gef. (%): C, 35.11; H, 3.13; N, 20.43
  • Verfahren B
  • 6-(3-Brompropylthio)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (546 mg) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (505 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (373 mg) und Kaliumcarbonat (277 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 50–60°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (95 : 5) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (507 mg) getrocknet.
    Schmp.: 128–130°C
    Elementaranalyse für C25H28N6S
    Ber. (%): C, 67.54; H, 6.35; N, 18.90
    Gef. (%): C, 67.25; H, 6.29; N, 18.78
  • Beispiel 8A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 6-(3-Brompropylthio)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (546 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (535 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (373 mg) und Kaliumcarbonat (277 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 50–60°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser nach dem Abkühlen und der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethyl acetat, Methanol und Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Fumarsäure (159 mg). Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (435 mg) getrocknet; Schmp. 185–187°C.
    Elementaranalyse für C30H33N5O5S·0.5H2O
    Ber. (%): C, 61.63; H, 5.86; N, 11.98
    Gef. (%): C, 61.98; H, 5.83; N, 11.95
  • Beispiel 9A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Verfahren A
  • 6-(3-Chlorpropylthio)-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Methyl-3-mercaptopropionat (3,9 ml) wurde in Methanol (40 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2 N Natriummethoxid in Methanollösung (15 ml) und 6-Chlor-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,97 g). Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in Tetrahydrofuran (40 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 1-Brom-3-chlorpropan (2 ml). Das Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2 : 3) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (2,39 g) getrocknet.
    Schmp. 82–83°C
    Elementaranalyse für C11H15N4SCl
    Ber. (%): C, 48.79; H, 5.58; N, 20.69
    Gef. (%): C, 48.79; H, 5.53; N, 20.87
  • Verfahren B
  • 6-(3-Chlorpropylthio)-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (542 mg) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (555 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (447 mg) und Kaliumcarbonat (277 mg). Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, gefolgt von der Elution mit Ethylacetat. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Ethylether (1 : 1) umkristallisiert und unter Liefern der Titelverbindung (607 mg) getrocknet.
    Schmp. 137–139°C
    Elementaranalyse für C28H34N6S
    Ber. (%): C, 69.10; H, 7.04; N, 17.27
    Gef. (%): C, 69.04; H, 7.06; N, 17.33
  • Beispiel 10A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 6-(3-Chlorpropylthio)-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (542 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (535 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (447 mg) und Kaliumcarbonat (277 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, gefolgt von der Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (95 : 5). Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Fumarsäure (196 mg). Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (780 mg) getrocknet.
    Schmp. 164–165°C.
    Elementaranalyse für C33H39N5O5S
    Ber. (%): C, 64.16; H, 6.36; N, 11.34
    Gef. (%): C, 64.45; H, 6.49; N, 11.67
  • Beispiel 11A
  • Herstellung von 6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (1,12 g) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (558 mg) wurden in 1-Butanol (25 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von N-Ethyldiisopropylamin (700 mg). Das Gemisch wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser hinzugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1 : 3) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (757 mg) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp. 137–139°C
    Elementaranalyse für C23H23N5O
    Ber. (%): C, 71.67; H, 6.01; N, 18.17
    Gef. (%): C, 71.75; H, 5.90; N, 18,34
  • Beispiel 12A
  • Herstellung von 6-[4-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]butylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinbutanamin (1,83 g) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (557 mg) wurden in 1-Butanol (30 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von N-Ethyldiisopropylamin (931 mg). Das Gemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natrium chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (45 : 5 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (149 mg) getrocknet.
    Schmp. 102–104°C
    Elementaranalyse für C27H32N6O
    Ber. (%): C, 71.03; H, 7.06; N, 18.41
    Gef. (%): C, 70.78; H, 6.77; N, 18.40
  • Beispiel 13A
  • Herstellung von 6-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Verfahren A
  • Herstellung von 6-(2-Hydroxyethylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 2-Aminoethanol (2,01 g) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (2,03 g) wurden in Ethanol (22 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (1,48 g) getrocknet.
    Schmp.: 219–221°C
    Elementaranalyse für C7H9N5O
    Ber. (%): C, 46.92; H, 5.06; N, 39.09
    Gef. (%): C, 46.67; H, 5.00; N, 38.93
  • Verfahren B
  • 6-(2-Hydroxyethylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,25 g) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von N-Ethyldiisopropylamin (1,81 g) und Methansulfonylchlorid (1,60 g). Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Natriumchlorid, um es damit zu sättigen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (21 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (1,79 g), Natriumiodid (1,00 g) und Kaliumcarbonat (927 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur und 1,5 Stunden bei 60°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und der Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (1,13 g) getrocknet.
    Schmp. 152–154°C
    Elementaranalyse für C25H28N6O
    Ber. (%): C, 70.07; H, 6.59; N, 19.61
    Gef. (%): C, 69.66; H, 6.40; N, 20.03
  • Beispiel 14A
  • Herstellung von 6-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinethanol (774 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (263 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (385 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde dem Gemisch Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (10 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt, in Ethanol gelöst und unter Zusatz von Fumarsäure (216 mg) kristallisiert. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben der Titelverbindung (420 mg) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp. 176–177°C
    Elementaranalyse für C29H31N5O6·H2O
    Ber. (%): C, 61.80; H, 5.90; N, 12.43
    Gef. (%): C, 61.72; H, 5.65; N, 12.03
  • Beispiel 15A
  • Herstellung von 7-t-Butyl-6-[2-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinethanol (740 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (18 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (251 mg). Das Gemisch wurde 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 7-tert-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (501 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (380 mg) aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmp. 133–135°C
    Elementaranalyse für C29H35N5O2
    Ber. (%): C, 71.73; H, 7.26; N, 14.42
    Gef. (%): C, 71.47; H, 7.06; N, 14.19
  • Beispiel 16A
  • Herstellung von 1-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]-3-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yloxy)-2-propanol
  • Verfahren A
  • Herstellung von 6-(2-Oxiranylmethoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Glycidol (0,13 ml) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (309 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe 60%igen öligen Natriumhydrids (80 mg) bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, gefolgt von der Zugabe wäßriger Natriumchloridlösung und der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (170 mg) getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.7–2.9 (1H, m), 2.9–3.1 (1H, m), 3.3–3.4 (1H, m), 4.1–4.4 (1H, m), 4.7–4.9 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 8.34 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 6-(2-Oxiranylmethoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (171 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (238 mg) wurden in Ethanol (8 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (327 mg) getrocknet.
    Schmp. 133–135°C
    Elementaranalyse für C26H29N5O3
    Ber. (%): C, 67.96; H, 6.36; N, 15.24
    Gef. (%): C, 67.84; H, 6.13; N, 15.34
  • Beispiel 17A
  • Herstellung von 1-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-3-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yloxy)-2-propanol-dihydrochlorid
  • 6-(2-Oxiranylmethoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (485 mg) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (764 mg) wurden in Ethanol (30 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 60°C gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Es wurde 4 N HCl in Ethylacetatlösung (5 ml) hinzugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (392 mg) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp. 242°C (Zers.)
    Elementaranalyse für C25H30N6O2Cl2·H2O
    Ber. (%): C, 56.08; H, 6.02; N, 15.69
    Gef. (%): C, 56.44; H, 6.03; N, 15.84
  • Beispiel 18A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)propionamid
  • Verfahren A
  • 3-Chlor-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)propionamid
  • 6-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (0,80 g) wurde in N,N-Dimethylacetamid (7 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3-Chlorpropionylchlorid (0,68 ml) unter Eiskühlen. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen, gefolgt von der Extraktion mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (0,875 g) getrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.99 (2H, t, J = 7 Hz), 3.91 (2H, t, J = 7 Hz), 8.36, 8.43 (jew. 1H, d, J = 10 Hz), 8.57 (1H, s), 11.37 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 3-Chlor-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)propionamid (339 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (401 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (447 mg) und Kaliumcarbonat (249 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (85 : 15) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (495 mg) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp. 176–177°C
    Elementaranalyse für C26H28N6O2
    Ber. (%): C, 68.40; H, 6.18; N, 18.41
    Gef. (%): C, 68.20; H, 6.00; N, 18.36
  • Beispiel 19A
  • Herstellung von 3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)propionamid
  • 3-Chlor-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)propionamid (339 mg) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (379 mg) wurden in Acetonitril gelöst (15 ml), gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (447 mg) und Kaliumcarbonat (249 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (408 mg) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp. 176–177°C
    Elementaranalyse für C25H27N7O
    Ber. (%): C, 66.65; H, 6.26; N, 21.76
    Gef. (%): C, 66.36; H, 6.16; N, 21.95
  • Beispiel 20A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 6-Chlor-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (655 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin (1,26 g) wurden in 1-Butanol (20 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von N-Ethyldiisopropylamin (1,94 ml). Das Gemisch wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Natriumhydrogencarbonat und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Hexan gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (547 mg) getrocknet.
    Schmp. 119–120°C
    Elementaranalyse für C27H32N6O
    Ber. (%): C, 71.03; H, 7.06; N, 18.41
    Gef. (%): C, 70.91; H, 6.95; N, 28.18
  • Beispiel 21A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol (743 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (17 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (241 mg). Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt und 30 Minuten gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (384 mg) hinzugesetzt, gefolgt von 21 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (700 mg) getrocknet.
    Schmp. 134–136°C
    Elementaranalyse für C27H31N5O2
    Ber. (%): C, 70.87; H, 6.83; N, 15.31
    Gef. (%): C, 70.67; H, 6.94; N, 15.34
  • Beispiel 22A
  • Herstellung von 6-[4-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]butoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinbutanol (2,04 g) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 60%igem öligem Natriumhydrid (480 mg). Das Gemisch wurde 70 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurden 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (927 mg) und N,N-Dimethylformamid (30 ml) hinzugefügt, gefolgt von 18 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die die Zielverbin dung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das erhaltene ölige Gemisch wurde in Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von Fumarsäure (80 mg). Dieses Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (266 mg) aus Methanol umkristallisiert.
    Schmp. 159–161°C
    Elementaranalyse für C31H35N5O6
    Ber. (%): C, 64.91; H, 6.15; N, 12.21
    Gef. (%): C, 64.72; H, 6.10; N, 12.06
  • Beispiel 23A
  • Herstellung von 2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)acetamid
  • Verfahren A
  • Herstellung von 2-Brom-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)acetamid
  • 6-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,32 g) wurde in N,N-Dimethylacetamid (12 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Bromacetylbromid (1,02 ml) unter Eiskühlung. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (2,37 g) getrocknet.
    Schmp: 210°C (Zers.)
    Elementaranalyse für C7H6N5OBr
    Ber. (%): C, 32.83; H, 2.36; N, 27.35
    Gef. (%): C, 33.04; H, 2.50; N, 26.84
  • Verfahren B
  • 2-Brom-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)acetamid (605 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (632 mg) wurden in Acetonitril (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Kaliumcarbonat (391 mg). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, aus Ethanol umkristallisiert und unter Liefern der Titelverbindung (769 mg) getrocknet.
    Schmp. 158–160°C
    Elementaranalyse für C26H26N6O2
    Ber. (%): C, 67.86; H, 5.92; N, 18.99
    Gef. (%): C, 67.59; H, 5.91; N, 18.76
  • Beispiel 24A
  • Herstellung von 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)acetamid
  • 2-Brom-N-([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)acetamid (636 mg) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (627 mg) wurden in Acetonitril (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Kaliumcarbonat (411 mg). Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (525 mg) aus Methanol umkristallisiert.
    Schmp. 203–204°C
    Elementaranalyse für C24H25N7O
    Ber. (%): C, 67.43; H, 5.89; N, 22.93
    Gef. (%): C, 67.22; H, 5.87; N, 22,97
  • Beispiel 25A
  • Herstellung von 6-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperazinocarbonyloxy]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Verfahren A
  • 2-([1,2,4]Triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yloxy)ethanol
  • 60%iges öliges Natriumhydrid (510 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (70 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2-(t-Butyldiphenylsilyloxy)ethanol (3,83 g). Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,98 g). Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) ge löst, gefolgt von der Zugabe von Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat (2,02 g). Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 1) eluiert. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (0,875 g) eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 4.06 (2H, t, J = 5 Hz), 4.5–4.7 (2H, m), 7.10, 8.01 (jew. 1H, d, J = 10 Hz), 8.34 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 2-([1,2,4]Triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yloxy)ethanol (275 mg) wurde in Tetrahydrofuran (12 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von N,N'-Carbonyldiimidazol (544 mg). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (900 mg) und N-Ethyldiisopropylamin (0,53 ml). Das Gemisch wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (490 mg) eingeengt.
    Schmp. 75–76°C
    Elementaranalyse für C26H27N5O4
    Ber. (%): C, 65.95; H, 5.75; N, 14.79
    Gef. (%): C, 65.88: H, 5.84; N, 14.88
  • Beispiel 26A
  • Herstellung von 6-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylcarbonyloxy]ethoxy] [1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 2-([1,2,4]Triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yloxy)ethanol (450 mg) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von N,N'-Carbonyldiimidazol (649 mg). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1-(Diphenylmethyl)piperazin (1,07 g) und N-Ethyldiisopropylamin (0,73 ml). Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 60°C gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und un ter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 1) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (464 mg) aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmp. 157–159°C
    Elementaranalyse für C25H26N6O3·0.5H2O
    Ber. (%): C, 64.23; H, 5.82; N, 17.98
    Gef. (%): C, 64.32; H, 5.50; N, 17.56
  • Beispiel 27A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidinocarbonyloxy]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Verfahren A
  • 1-[(3-t-Butyldiphenylsilyloxy)propoxycarbonyl]-4-(diphenylmethoxy)piperidin
  • 3-(t-Butyldiphenylsilyloxy)propanol (2,12 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von N,N'-Carbonyldiimidazol (1,20 g). Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (1,98 g) und N-Ethyldiisopropylamin (1,28 ml). Das Gemisch wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 10) eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (3,95 g) eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.04 (9H, s), 1.50–1.90 (6H, m), 3.05–3.25 (2H, m), 3.50–3.80 (5H, m), 4.21 (2H, t, J = 7 Hz), 5.51 (1H, s), 7.2–7.8 (20H, m).
  • Verfahren B
  • Herstellung von 3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidinocarbonyloxy]-1-propanol
  • 1-[(3-t-Butyldiphenylsilyloxy)propoxycarbonyl]-4-(diphenylmethoxy)piperidin (1,95 g) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Tetra-n-butylammoniumfluoridtrihydrid (2,02 g). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (1,33 g) eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.5–2.0 (6H, m), 3.1–3.4 (2H, m), 3.5–3.9 (5H, m), 4.26 (2H, t, J = 6 Hz), 5.52 (1H, s), 7,1–7,5 (10H, m).
  • Verfahren C
  • 3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidinocarbonyloxy]-1-propanol (1,33 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (339 mg). Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (496 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (0,730 g) eingeengt.
    Schmp. 119–120°C
    Elementaranalyse für C27H29N5O4
    Ber. (%): C, 66.51; H, 6.00; N, 14.36
    Gef. (%): C, 66.65; H, 5.78; N, 14.64
  • Beispiel 28A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylcarbonyloxy]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-hydrochlorid
  • Verfahren A
  • Herstellung von 1-[3-(t-Butyldiphenylsilyloxy)propoxycarbonyl]-4-(diphenylmethyl)piperazin
  • 3-(t-Butyldiphenylsilyloxy)propanol (1,71 g) wurde in Tetrahydrofuran (16 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von N,N'-Carbonyldiimidazol (0,97 g). Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1-(Diphenylmethyl)piperazin (1,51 g) und N-Ethyldiisopropylamin (1,03 ml). Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 10) eluiert. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (2,53 g) eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.03 (9H, s), 1.7–2.0 (2H, m), 2.2–3.6 (8H, m), 3.71 (2H, t, J = 6 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6 Hz), 4.21 (1H, s), 7.1–7.7 (20H, m).
  • Verfahren B
  • Herstellung von 4-(Diphenylmethyl)-1-(3-hydroxypropoxy)carbonyl)piperazin
  • 1-[3-(t-Butyldiphenylsilyloxy)propoxycarbonyl]-1-(diphenylmethyl)piperazin (2,50 g) wurde in Tetrahydrofuran (12 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Tetra-n-butylammoniumfluoridtrihydrat (1,46 g). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 1) eluiert. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (1,51 g) eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.7–2.0 (6H, m), 2.2–3.6 (8H, m), 3.64 (2H, t, J = 6 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6 Hz), 4.24 (1H, s), 7.1–7.5 (10 H, m).
  • Verfahren C
  • 3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylcarbonyloxy]-1-propanolpiperazin (1,44 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (429 mg). Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (627 mg) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (3 : 1) eluiert. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer Ethylacetatlösung von 4 N HCl (0,32 ml). Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (0,450 g) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp. 167–169°C
    Elementaranalyse für C26H29N6O3Cl·0.5H2O
    Ber. (%): C, 60.29; H, 5.84; N, 16.22
    Gef. (%): C, 60.52; H, 5.96; N, 16.05
  • Beispiel 29A
  • Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]hexyloxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinhexanol (0,905 g) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe 60%igen öligen Natriumhydrids (118 mg). Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (381 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Fumarsäure (263 mg) in Methanol (10 ml). Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (0,979 g) aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmp. 136–138°C
    Elementaranalyse für C33H39N5O6
    Ber. (%): C, 65.87; H, 6.53; N, 11.64
    Gef. (%): C, 65.79; H, 6.54; N, 11.62
  • Beispiel 30A
  • 6-[6-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]hexyloxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazinfumarat
  • 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinhexanol (0,640 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe 60%igen öligen Natriumhydrids (145 mg). Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (281 mg) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Gemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Fumarsäure (140 mg) in Methanol (10 ml). Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (189 mg) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp. 149–151°C
    Elementaranalyse für C32H38N6O5·0.5H2O
    Ber. (%): C, 64.52; H, 6.60; N, 14.12
    Gef. (%): C, 64.95; H, 6.64; N, 13.92
  • Beispiel 31A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-2-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-hydrochlorid
  • 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol (487 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (144 mg). Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor-2-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (315 mg) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (2 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (10 : 1) eluiert. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt, eingeengt und in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4 N HCl in Ethylacetatlösung (0,25 ml) und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (0,334 g) aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmp. 127–129°C
    Elementaranalyse für C32H34N5O2Cl·H2O
    Ber. (%): C, 66.95; H, 6.32; N, 12.20
    Gef. (%): C, 67.01; H, 6.46; N, 12.27
  • Beispiel 32A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 365 mg 6-Chlor-2-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 0,513 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin wurden in 8 ml 1-Butanol suspendiert. Es wurden 0,54 ml N-Ethyldiisopropylamin hinzugefügt, gefolgt von 19 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Eiswasser und Natriumhydrogencarbonat wurden zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern von 308 mg Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmp. 170–172°C
    Elementaranalyse für C32H34N6O·0.5H2O
    Ber. (%): C, 72.84; H, 7.69; N, 15.93
    Gef. (%): C, 73.08; H, 7.61; N, 16.03
  • Beispiel 33A
  • Herstellung von 2-t-Butyl-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 911 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 296 mg Natrium-t-butoxid zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 589 mg 2-t-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 102 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde unter Liefern von 382 mg Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 170–172°C
    Elementaranalyse für C34H41N5O6
    Ber. (%): C, 66.32; H, 6.71; N, 11.37
    Gef. (%): C, 66.15; H, 6.74; N, 11.28
  • Beispiel 34A
  • Herstellung von 2-t-Butyl-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 276 mg 2-t-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 0,425 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin wurden in 8 ml 1-Butanol suspendiert. Es wurden 0,45 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 40 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Eiswasser und Natriumhydrogencarbonat wurden zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst. Eine Lösung von 40 mg Fumarsäure in 5 ml Methanol wurde zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ether pulverisiert, filtriert und unter Liefern von 164 mg Titelverbindung gesammelt.
    Schmelzpunkt: erweicht ab 80°C
    Elementaranalyse für C34H42N6O5·H2O, 0.5 Et2O
    Ber. (%): C, 64.55; H, 7.37; N, 12.55
    Gef. (%): C, 64.79; H, 7.76; N, 12.44
  • Beispiel 35A
  • Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]hexylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Verfahren A
  • 6-[([1,2,4]Triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)amino]-1-hexanol
  • 2,03 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden in 20 ml Ethanol gelöst. Es wurden 3,85 g 6-Amino-1-hexanol zugefügt, gefolgt von 19 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Liefern von 3,64 g Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.3–1.8 (8H, m), 3.46 (2H, t, J = 6 Hz), 3.67 (2H, q, J = 6 Hz), 4.58 (1H, breit s), 6.71, 7.78 (jew. 1H, d, J = 10 Hz), 8.19 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 1,64 g 6-[([1,2,4]Triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)amino]-1-hexanol wurden in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 2,25 g N-Ethyldiisopropylamin und 2,0 g Methansulfonylchlorid zugefügt, gefolgt von 5,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 14 ml Acetonitril gelöst. Es wurden 743 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin, 457 mg Kaliumiodid und 380 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei 50°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 597 mg Titelverbindung aus Ethylacetat-Ethylether (1 : 1) umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 97–98°C
    Elementaranalyse für C29H36N6O
    Ber. (%): C, 71.87; H, 7.49; N, 17.34
    Gef. (%): C, 71.77; H, 7.37; N, 17.36
  • Beispiel 36A
  • Herstellung von Methyl-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carboxylat
  • 0,92 g Methyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carboxylat und 1,40 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 1,49 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Erhitzen unter Rückfluß auf 80°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Liefern von 639 mg Titelverbindung aus Ethanol-Ethylacetat (1 : 2) umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 93–96°C
    Elementaranalyse für C28H32N6O3·0.5H2O
    Ber. (%): C, 65.99; H, 6.53; N, 16.49
    Gef. (%): C, 65.69; H, 6.28; N, 16.58
  • Beispiel 37A
  • Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]hexylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 1,64 g 6-(6-Hydroxyhexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 2,25 g N-Ethyldiisopropylamin und 2,0 g Methansulfonylchlorid zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 13 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 694 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin, 456 mg Kaliumiodid und 379 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert und unter Liefern von 702 mg getrocknet.
    Schmelzpunkt: 130–132°C
    Elementaranalyse für C28H25N7
    Ber. (%): C, 71.61; H, 7.51; N, 20.88
    Gef. (%): C, 71.39; H, 7.39; N, 21.04
  • Beispiel 38A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-fumarat
  • 159 mg Natrium-t-butoxid wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 489 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol zugesetzt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurden 253 mg 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei 80–90°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, in 10 ml Ethylacetat gelöst und es wurde eine Lösung von 93 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 288 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 155–157°C
    Elementaranalyse für C31H34N4O6·H2O
    Ber. (%): C, 64.57; H, 6.29; N, 9.72
    Gef. (%): C, 64.24; H, 5.98; N, 9.28
  • Beispiel 39A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-fumarat [2 : 3]
  • 325 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 184 mg 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin wurden 1 Stunde bei 180°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, in 10 ml Ethylacetat gelöst und es wurde eine Lösung von 193 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 246 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 137–139°C
    Elementaranalyse für C33H37N5O7·0.5H2O
    Ber. (%): C, 63.45; H, 6.13; N, 11.21
    Gef. (%): C, 63.66; H, 6.00; N, 11.12
  • Beispiel 40A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 4,2 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,76 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3,5 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, in 16 ml Ethylacetat gelöst und es wurde eine Lösung von 867 mg Fumarsäure in 16 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 2,30 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 126–128°C
    Elementaranalyse für C41H49N5O11
    Ber. (%): C, 62.50; H, 6.27; N, 8.89
    Gef. (%): C, 62.28; H, 6.15; N, 8.97
  • Beispiel 41A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin
  • 758 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 102 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 40 Minuten Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurden 428 mg 6-Chlor-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 2,5 Stunden Rühren bei 100°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem. Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 499 mg Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 133–135°C
    Elementaranalyse für C28H32N4O3
    Ber. (%): C, 71.16; H, 6.83; N, 11.86
    Gef. (%): C, 71.23; H, 6.83; N, 11.94
  • Beispiel 42A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy]-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin
  • 251 mg 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanol wurden in 14 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 36 ml 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurden 149 mg 6-Chlor-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 4,5 Stunden Rühren bei 90°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 99 mg Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 144–146°C
    Elementaranalyse für C27H31N5O2
    Ber. (%): C, 70.87; H, 6.83; N, 15.31
    Gef. (%): C, 70.79; H, 6.82; N, 13.39
  • Beispiel 43A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 468 mg Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 3 ml Ethanol gelöst. 2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 267 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 205–206°C
    Elementaranalyse für C31H37N5O3
    Ber. (%): C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27
    Gef. (%): C, 70.46; H, 7.06; N, 13.36
  • Beispiel 44A
  • Herstellung von t-Butyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 70 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 570 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Danach wurden 520 mg t-Butyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyrida zin-2-yl)-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 8 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (195 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Eine Lösung von 233 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol wurde zugefügt, gefolgt vom Einengen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 631 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 162–164°C
    Elementaranalyse für C43H52N4O12
    Ber. (%): C, 63.22; H, 6.42; N, 6.86
    Gef. (%): C, 62.91; H, 6.36; N, 6.90
  • Beispiel 45A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 818 mg t-Butyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 8 ml 1-Butanol gelöst. 393 mg Kaliumhydroxid wurden zugefügt, gefolgt von 14 Stunden Rühren bei 90°C. Nach dem Abkühlen wurde die Wasserschicht 7 ml 1 N Salzsäure zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 465 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 183–185°C
    Elementaranalyse für C31H36N4O4·2.5H2O
    Ber. (%): C, 64.90; H, 7.20; N, 9.77
    Gef. (%): C, 65.15; H, 6.73; N, 9.52
  • Beispiel 46A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 529 mg 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure wurden in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,207 ml N-Ethyldiisopropylamin und 0,135 ml Ethyliodid zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin (100 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 3 ml Ethylacetat gelöst. Eine Lösung von 153 mg Fumarsäure in 3 ml Methanol wurde zugefügt, gefolgt vom Einengen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 406 mg Titelverbindung getrocknet. Schmelzpunkt: 116–122°C.
    Elementaranalyse für C41H48N4O12·0.5H2O
    Ber. (%): C, 61.72; H, 6.19; N, 7.02
    Gef. (%): C, 61.61; H, 6.11; N, 6.85
  • Beispiel 47A
  • Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 260 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,15 g 2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol zugesetzt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 540 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (10 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 730 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 71–72°C
    Elementaranalyse für C27H32N6O2
    Ber. (%): C, 68.62; H, 6.82; N, 17.78
    Gef. (%): C, 68.35; H, 6.71; N, 17.79
  • Beispiel 48A
  • Herstellung von 6-[2-[2-(4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • 100 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 470 mg 2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol zugesetzt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 200 mg 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 4,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (10 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,83 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,54 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 182–184°C
    Elementaranalyse für C26H32N6O2Cl2·H2O Ber. (%): C, 56.83; H, 6.24; N, 15.29
    Gef. (%): C, 56.98; H, 6.10; N, 15.39
  • Beispiel 49A
  • Herstellung von 6-[4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]butoxy]-7-methyl [1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • 240 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 0,99 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinbutanol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 510 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (20 : 20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,64 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 470 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 190–192°C
    Elementaranalyse für C27H34N6OCl2·0.5AcOEt·H2O
    Ber. (%): C, 58.88; H, 6.82; N, 14.21
    Gef. (%): C, 59.11; H, 6.82; N, 14.03
  • Beispiel 50A
  • Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • Verfahren A: 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 2,8 ml Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 10 ml Methanol gelöst. Es wurden 19,4 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 1,0 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,63 ml 2-Bromethylether zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (20 : 20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 0,60 g Titelverbindung als ölige Substanz gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3.49 (2H, t, J = 6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6 Hz), 7.22, 7.93 (jew. 1H, d, J = 9 Hz), 8.37 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 890 mg 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 740 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 490 mg Kaliumcarbonat wurden zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst, es wurden 1,64 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,13 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 188–189°C
    Elementaranalyse für C26H32N6OSCl2·H2O
    Ber. (%): C, 55.22; H, 6.06; N, 14.86
    Gef. (%): C, 55.49; H, 6.02; N, 15.08
  • Beispiel 51A
  • Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]hexyloxy]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • 210 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. 0,91 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinhexanol wurden zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 440 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (10 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,44 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,06 g Titelverbindung getrocknet, die anschließend aus Ethanol umkristallisiert wurde.
    Schmelzpunkt: 170–172°C
    Elementaranalyse für C29H38N6OCl2·0.5EtOH
    Ber. (%): C, 62.06; H, 7.13; N, 34.47
    Gef. (%): C, 61.77; H, 6.94; N, 14.33
  • Beispiel 52A
  • Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]hexyloxy]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-hydrochlorid
  • 160 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. 1,24 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinhexanol wurden zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 570 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,54 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,70 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 208–209°C
    Elementaranalyse für C30H38N5O2Cl·0.8H2O
    Ber. (%): C, 65.45; H, 7.25; N, 12.72
    Gef. (%): C, 65.47; H, 7.21; N, 12.60
  • Beispiel 53A
  • Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethoxy]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 190 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurde in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,47 g 2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethanol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 660 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,23 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 80–82°C
    Elementaranalyse für C28H33N5O3
    Ber. (%): C, 68.97; H, 6.82; N, 14.36
    Gef. (%): C, 68.75; H, 6.70; N, 14.57
  • Beispiel 54A
  • Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]hexylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • Verfahren A: 6-(6-Bromhexylthio)-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 5,57 g Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 20 ml Methanol gelöst. 35,6 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 2,0 g 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 3,65 ml 1,6-Dibromhexan zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 2,42 g Titelverbindung durch Filtration gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.49–1.54 (4H, m), 1.75–1.95 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7 Hz), 7.72 (1H, s), 8.30 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 1,0 g 6-(6-Bromhexylthio)-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 770 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 500 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,96 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,98 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 180–182°C
    Elementaranalyse für C29H38N6SCl2·0.4H2O
    Ber. (%): C, 59.97; H, 6.73; N, 14.47
    Gef. (%): C, 60.17; H, 6.55; N, 14.62
  • Beispiel 55A
  • Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • Verfahren A
  • 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 5,57 g Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 20 ml Methanol gelöst. Es wurden 35,6 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 2,0 g 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 2,98 ml 2-Bromethylether zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (30 : 30 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion. wurde unter Liefern von 2,06 g Titelverbindung als ölige Substanz gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.42 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6 Hz), 7.74 (1H, s), 8.30 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 1,0 g 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 790 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 520 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Eiswasser wurde zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (5 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,55 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,85 g Titelverbindung getrocknet, die anschließend aus Ethanol umkristallisiert wurde.
    Schmelzpunkt: 198–200°C
    Elementaranalyse für C27H34N6OSCl2
    Ber. (%): C, 57.75; H, 6.10; N, 14.97
    Gef. (%): C, 57.53; H, 6.00; N, 14.93
  • Beispiel 56A
  • Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]hexylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 1,0 g 6-(6-Bromhexylthio)-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 810 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 500 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 290 mg Fumar säure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,43 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 137–138°C
    Elementaranalyse für C34H41N5O5S·0.5H2O
    Ber. (%): C, 63.73; H, 6.61; N, 10.93
    Gef. (%): C, 63.97; H, 6.44; N, 11.00
  • Beispiel 57A
  • Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 1,09 g 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 840 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 520 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (5 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Dem Rückstand wurden 200 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,78 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 119–122°C
    Elementaranalyse für C32H37N5O6S·0.5H2O
    Ber. (%): C, 61.13; H, 6.09; N, 11.14
    Gef. (%): C, 61.12; H, 5.82; N, 11.40
  • Beispiel 58A
  • Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 1,35 g 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 1,19 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 740 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 17 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Dem Rückstand wurden 360 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,64 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 110–111°C
    Elementaranalyse für C31H35N5O6S·0.5H2O
    Ber. (%): C, 60.57; H, 5.90; N, 11.39
    Gef. (%): C, 60.35: H, 5.73; N, 11.16
  • Beispiel 59A
  • Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • Verfahren A
  • 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 2,05 g Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 10 ml Methanol gelöst. Es wurden 7,64 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 1,0 g 6-Chlor-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,28 ml 2-Bromethylether zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 0,98 g Titelverbindung gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.35 (6H, s), 3.15–3.30 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.31 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 0,98 g 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 720 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 470 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,45 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,04 g Titelverbindung getrocknet, die anschließend aus Ethanol umkristallisiert wurde.
    Schmelzpunkt: 143–145°C
    Elementaranalyse für C29H38N6OSCl2·H2O
    Ber. (%): C, 57.32; H, 6.64; N, 13.83
    Gef. (%): C, 57.20: H, 6.43; N, 13.89
  • Beispiel 60A
  • Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethylthio]-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Verfahren A
  • 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 2,23 g Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 10 ml Methanol gelöst. Es wurden 7,2 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 1,0 g 6-Chlor-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,19 ml 2-Bromethylether zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Hexan (2 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 1,06 g Titelverbindung gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.56 (9H, s), 3.50 (2H, t, J = 6 Hz), 3.58 (2H, t, J = 6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.32 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 1,06 g 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 740 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 480 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Eiswasser wurde zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,85 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 106–108°C
    Elementaranalyse für C30H38N6OS
    Ber. (%): C, 67.89; H, 7.22; N, 15.83
    Gef. (%): C, 67.65; H, 7.33; N, 15.98
  • Beispiel 61A
  • Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 160 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,20 g [2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 610 mg 6-Chlor-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel- Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 790 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 119–120°C
    Elementaranalyse für C29H36N6O2·0.5H2O
    Ber. (%): C, 68.34; H, 7.32; N, 16.49
    Gef. (%): C, 68.64; H, 7.31; N, 16.54
  • Beispiel 62A
  • Herstellung von 7-t-Butyl-6-[2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
  • 150 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,05 g [2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 650 mg 7-t-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 2,1 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,55 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 150–152°C
    Elementaranalyse für C30H40N6O2Cl2·0.5H2O
    Ber. (%): C, 60.39; H, 6.92; N, 14.09
    Gef. (%): C, 60.20; H, 6.64; N, 14.09
  • Beispiel 63A
  • Herstellung von 7-t-Butyl-6-[2-[2-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
  • 120 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 0,94 g 2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethanol zugesetzt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 530 mg 7-t-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 250 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,17 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 80–82°C
    Elementaranalyse für C35H43N5O7·1.3H2O
    Ber. (%): C, 62.82; H, 6.87; N, 10.46
    Gef. (%): C, 62.89; H, 6.69; N, 10.22
  • Beispiel 64A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[5-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]pentylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 1,41 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpentanamin und 0,536 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3,5 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1) zugefügt. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin (185 : 15 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurde eine Lösung von 235 mg Fumarsäure in 5 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Das sich daraus ergebende Pulver wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,629 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 138°C
    Elementaranalyse für: C43H53N5O11
    Ber. (%): C, 63.30; H, 6.55; N, 8.58
    Gef. (%): C, 64.24; H, 6.92; N, 8.42
  • Beispiel 65A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]-2-hydroxypropylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 0,511 g 1-Amino-3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]-2-propanol und 0,268 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat : Tetrahydrofuran (2 : 1) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 82 mg Fumarsäure in 5 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,223 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 145°C
    Elementaranalyse für C41H49N5O12·Et2O
    Ber. (%): C, 61.56; H, 6.77; N, 7.98
    Gef. (%): C, 61.39; H, 6.49; N, 7.91
  • Beispiel 66A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 1,62 g 4-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]-1-piperidinpropanamin und 0,803 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 20 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 301 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton zugefügt. Die sich daraus ergebende Kristallfällung wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 0,966 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 159–161°C
    Elementaranalyse für C41H47N5O11F2·0.5H2O
    Ber. (%): C, 59.13; H, 5.81; N, 8.41
    Gef. (%): C, 58.94; H, 5.84; N, 8.34
  • Beispiel 67A
  • Herstellung von Ethyl-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carboxylat-difumarat
  • 686 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 477 mg Ethyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carboxylat wurden in 7 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,73 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 18,5 Stunden Rühren in einem Ölbad (80°C). Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 95 mg Fumarsäure in 5 ml Ethanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde zum Veranlassen der Umkristallisation Aceton-Ethylether (1 : 2) zugefügt. Die Kristallfällung wurde durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 211 g Titelverbindung mit Ethylether gewaschen.
    Schmelzpunkt: 176–179°C
    Elementaranalyse für C38H43N5O11
    Ber. (%): C, 61.20; H, 5.81; N, 9.39
    Gef. (%): C, 61.17; H, 5.98; N, 9.80
  • Beispiel 68A
  • Herstellung von Isopropyl-2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 8,10 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 1,11 g 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Während die Lösung mit Eis gekühlt wurde, wurden 7,79 g Isopropyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 476 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethylacetat kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 1,05 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 145–147°C
    Elementaranalyse für C42H50N4O12
    Ber. (%): C, 62.83; H, 6.28; N, 6.98
    Gef. (%): C, 62.50; H, 6.10; N, 7.04
  • Beispiel 69A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-[bis(4-methylphenyl)methoxy]piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 2,11 g 4-[Bis(4-methylphenyl)methoxy]-1-piperidinpropanamin und 0,803 g Ethyl-2-[6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumcarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 20 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 385 mg Fumarsäure in 20 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton zugefügt. Die sich daraus ergebende Kristallfällung wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 0,901 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 159–161°C
    Elementaranalyse für C43H53N5O11
    Ber. (%): C, 63.30; H, 6.55; N, 8.56
    Gef. (%): C, 63.29; H, 6.32; N, 8.67
  • Beispiel 70A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
  • 1,90 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,38 g N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 15 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 0,841 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren in einem Ölbad (90–100°C). Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,28 g Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 172–174°C
    Elementaranalyse für C32H38N6O4·0.5H2O
    Ber. (%): C, 66.30; H, 6.78; N, 14.50
    Gef. (%): C, 66.42; H, 6.68; N, 14.55
  • Beispiel 71A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester-dihydrochlorid
  • 0,628 g N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 1,5 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurden 10 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Die erhaltenen Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern von 0,658 g Titelverbindung mit Ethylacetat gewaschen.
    Schmelzpunkt: 205°C
    Elementaranalyse für C32H40N6O4Cl2
    Ber. (%): C, 59.72; H, 6.26; N, 13.06
    Gef. (%): C, 59.74; H, 6.41; N, 12.63
  • Beispiel 72A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycin
  • 0,810 g N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester wurden in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser und 2,1 ml 1 N Salzsäure zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethylacetat pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 0,183 g Titelverbindung mit Ethylacetat gewaschen.
    Schmelzpunkt: 171°C
    Elementaranalyse für C30H34N6O4·2H2O·AcOEt
    Ber. (%): C, 61.25; H, 6.95; N, 12.60
    Gef. (%): C, 61.30; H, 6.74; N, 12.45
  • Beispiel 73A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionamid-dihydrochlorid
  • 1,29 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,478 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionamid wurden 70 Minuten bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,5 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurde E thylacetat zugefügt. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 0,823 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 191°C
    Elementaranalyse für C31H40N6O2Cl2·AcOEt
    Ber. (%): C, 64.11; H, 7.38; N, 12.82
    Gef. (%): C, 63.70; H, 7.27; N, 12.34
  • Beispiel 74A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo [1,2-b]pyridazin-2-yl]-N,N,2-trimethylpropionamid-dihydrochlorid
  • 1,04 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,426 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-N,N,2-trimethylpropionamid wurden 60 Minuten bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (85 : 15 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,5 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde unter Liefern von 0,823 g Titelverbindung aus Aceton umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 183°C
    Elementaranalyse für C33H44N6O2Cl2·1.5H2O
    Ber. (%): C, 60.54; H, 7.24; N, 11.84
    Gef. (%): C, 60.48; H, 7.28; N, 11.90
  • Beispiel 75A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropanol
  • 1,29 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,451 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropanol wurden 90 Minuten bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde unter Liefern von 0,465 g Titelverbindung aus Ethylether umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 105–108°C
    Elementaranalyse für C31H39N5O2·0.5H2O
    Ber. (%): C, 71.24; H, 7.71; N, 13.40
    Gef. (%): C, 71.22; H, 7.87; N, 13.32
  • Beispiel 76A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester-dihydrochlorid
  • 1,23 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,18 g N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,31 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 9,5 Stunden Rühren bei 70°C. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,28 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Der Kristallniederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 284 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 194–196°C
    Elementaranalyse für C34H44N6O4Cl2
    Ber. (%): C, 60.80; H, 6.60: N, 12.51
    Gef. (%): C, 60.82; H, 6.67; N, 12.77
  • Beispiel 77A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid
  • 1,31 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanamin und 567 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 185°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,80 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Dem Rückstand wurde Ethanol zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol-Ethylacetat (1 : 3) gewaschen und unter Liefern von 502 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 190–193°C
    Elementaranalyse für C32H43N6O2Cl2·H2O
    Ber. (%): C, 57.53; H, 6.79; N, 12.58
    Gef. (%): C, 57.27; H, 6.52; N, 12.55
  • Beispiel 78A
  • Herstellung von 2-[6-[4-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]butylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 1,56 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinbutanamin und 617 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 185°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,52 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 4 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde 1 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei 50°C. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch Zugabe von 4 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Ethylacetat pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 271 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C32H39N5O3·2.1H2O, 0.5AcOEt
    Ber. (%): C, 65.49; H, 7.63; N, 11.23
    Gef. (%): C, 65.23; H, 7.29; N, 11.19
  • Beispiel 79A
  • Herstellung von 2-[6-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • Verfahren A: Herstellung von Isopropyl-2-[6-(2-hydroxyethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 130 mg 2-Aminoethanol und 300 mg Isopropyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 4 Stunden bei 170°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 260 mg 2-Aminoethanol zugefügt, gefolgt von 45 Minuten Rühren bei 170°C. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 145 mg Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.64 (6H, s), 3.44 (2H, td, J = 4.6, 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.96–5.15 (1H, m), 5.43 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.45 (1H, s).
  • Verfahren B: Herstellung von Isopropyl-2-[6-[(2-methansulfonyloxy)ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 2,18 g Isopropyl-2-[6-(2-hydroxyethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 2,45 ml N-Ethyldiisopropylamin und 1,10 ml Methansulfonylchlorid zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 2,37 g Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.63 (6H, s), 3.40 (3H, s), 3.74 (2H, td, J = 5.1, 5.4 Hz), 4.48 (2H, t, 5.1 Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.95–5.12 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz).
  • Verfahren C: Herstellung von Isopropyl-2-[6-[2-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 1,13 g Isopropyl-2-[6-[2-(methansulfonyloxy)ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 943 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin, 586 mg Kaliumiodid und 488 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 60°C. Es wurde Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 571 mg Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.60–1.20 (4H, m), 1.62 (6H, s), 2.10–2.30 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.70–2.85 (2H, m), 3.35 (2H, dt, J = 5.3, 5.6 Hz), 3.35–3.55 (1H, m), 4.90–5.10 (1H, m), 5.05 (1H), 5.53 (1H, s), 6.39 ( 1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16–7.39 (10H, m), 7.54 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 9.4 Hz).
  • Verfahren D
  • 565 mg Isopropyl-2-[6-[2-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,04 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, gefolgt von 20 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt. Es wurde Ethylacetat zu gesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 443 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 194–198°C
    Elementaranalyse für C30H35N5O3·2.5H2O
    Ber. (%): C, 64.50; H, 7.22; N, 12.54
    Gef. (%): C, 64.57; H, 7.03; N, 12.58
  • Beispiel 80A
  • Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-carbonsäure
  • 876 mg Ethyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-carboxylat wurden in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,9 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 256 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 152–155°C
    Elementaranalyse für C28H31N5O3·1.5H2O
    Ber. (%): C, 65.61; H, 6.69; N, 13.66
    Gef. (%): C, 65.52; H, 6.61; N, 13.61
  • Beispiel 81A
  • Herstellung von Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-0,5-fumarat
  • 334 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 45 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 35 Minuten Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Anschließend wurden 310 mg Ethyl-2-[3,6-dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 0°C. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Mag nesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurden 160 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde zum Veranlassen der Kristallisation Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 168 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 186–188°C
    Elementaranalyse für C35H41N4O6Cl·0.5H2O
    Ber. (%): C, 63.87; H, 6.43; N, 8.51
    Gef. (%): C, 63.33; H, 6.34; N, 8.85
  • Beispiel 82A
  • Herstellung von Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
  • 1,0 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanol wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 142 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zugefügt, gefolgt von 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Dem Reaktionsgemisch wurden 973 mg Ethyl-2-(3,6-dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 0°C. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat : Triethylamin (50 : 50 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,01 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 424 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 203–205°C
    Elementaranalyse für C32H40N5O3Cl3·H2O Ber. (%): C, 57.62; H, 6.35; N, 10.50
    Gef. (%): C, 57.60; H, 6.37; N, 10.15
  • Beispiel 83A
  • Herstellung von 2-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
  • 2,56 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,19 g Ethyl-2-[3,6-dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin]-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,80 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde durch Etherzusatz pulverisiert und unter Liefern von 1,33 g Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C33H42N5O3Cl3·0.5H2O
    Ber. (%): C, 58.97; H, 6.45; N, 10.42
    Gef. (%): C, 58.98; H, 6.64; N, 10.42
  • Beispiel 84A
  • Herstellung von Ethyl-2-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid
  • 1,75 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanamin und 854 mg Ethyl-2-[3,6-dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 4 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (30 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,55 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethyl acetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch den Zusatz von Ethanol-Ethylacetat (1 : 3) gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 628 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 203–205°C.
    Elementaranalyse für C32H42N6O2Cl4·H2O
    Ber. (%): C, 54.71; H, 6.31; N, 11.96
    Gef. (%): C, 54.88; H, 6.07; N, 11.97
  • Beispiel 85A
  • Herstellung von 2-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 633 mg Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid wurden in 6 ml Ethanol gelöst. 2,31 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Methanol wurde zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser-Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 462 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 184–186°C
    Elementaranalyse für C30H35N6O2Cl·H2O
    Ber. (%): C, 63.76; H, 6.60; N, 14.87
    Gef. (%): C, 63.49; H, 6.52; N, 14.81
  • Beispiel 86A
  • Herstellung von 2-[6-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • Verfahren A: Herstellung von Isopropyl-2-[6-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 1,24 g Isopropyl-2-[6-[2-(methansulfonyloxy)ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 977 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin, 642 mg Kaliumiodid und 535 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 1,5 Stunden bei 60°C. Es wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 570 mg Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.17 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.62 (6H, s), 2.36–2.60 (8H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.37 (2H, dt, J = 5.6, 5.8 Hz), 4.24 (1H, s), 4.37 (1H), 4.90–5.10 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13–7.44 (10H, m), 7.52 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 9.4 Hz).
  • Verfahren B
  • 565 mg Isopropyl-2-[6-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,09 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 19 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Es wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus N,N-Dimethylformamid-Ethylacetat (5 : 1) umkristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 249 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 192–194°C
    Elementaranalyse für C29H34N6O2·3.0H2O
    Ber. (%): C, 63.02; H, 7.30; N, 15.21
    Gef. (%): C, 62.99; H, 6.72; N, 15.01
  • Beispiel 87A
  • Herstellung von 2-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 653 mg Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid wurden in 6 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,97 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, gefolgt von 2,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Es wurde Aceton zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser-Aceton (5 : 1) gewaschen und unter Liefern von 465 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 133–135°C
    Elementaranalyse für C31H36N6O3Cl·H2O Ber. (%): C, 64.18; H, 6.60; N, 12.07
    Gef. (%): C, 64.16; H, 6.64; N, 12.33
  • Beispiel 88A
  • Herstellung von 2-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 458 mg Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid wurden in 4 ml 2-Propanol gelöst. Es wurden 1,34 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei 80°C, wonach 0,3 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt wurden, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt und durch den Zusatz von Ethylacetat-Ethylether-Hexan (2 : 5 : 1) kristallisiert, durch Filtrati- on gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 125 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 118–121°C
    Elementaranalyse für C30H34N5O3Cl·1.5H2O
    Ber. (%): C, 62.65; H, 6.48; N, 12.18
    Gef. (%): C, 62.95; H, 6,47; N, 11.76
  • Beispiel 89A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,16 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 1,30 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Während das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt wurde, wurden 1,31 g Isopropyl-2-(6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 5) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 582 mg Isopropyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als ölige Substanz gesammelt. Diese ölige Substanz wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz einer kleinen Menge Wasser und Ethylether kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,413 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 122°C
    Elementaranalyse für C32H38N4O4·1.5H2O
    Ber. (%): C, 67.47; H, 7.25; N, 9.83
    Gef. (%): C, 67.61; H, 7.13; N, 9.68
  • Beispiel 90A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrochlorid
  • 1,40 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,636 g Isopropyl-2-(6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver ringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (185 : 15 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 0,737 g Isopropyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als ölige Substanz gesammelt. Diese ölige Substanz wurde in 6 ml Ethanol gelöst. Es wurden 3,15 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, gefolgt von 7 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 1,89 ml 1 N Salzsäure zugefügt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen. Der Wasserschicht wurden 1,89 ml 1 N Salzsäure zum Sättigen mit Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 1,89 ml 1 N Salzsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen zur Trockene unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylether kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,445 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 202°C (Zers.)
    Elementaranalyse für C32H41N5O3Cl2·0.5H2O
    Ber. (%): C, 61.63; H, 6.79; N, 11.23
    Gef. (%): C, 61.66; H, 6.83; N, 11.11
  • Beispiel 91A
  • Herstellung von Pivaloyloxymethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 1,36 g Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat wurden in 20 ml Ethylacetat suspendiert und mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 8 ml Ethanol gelöst. Es wurden 4,3 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 40 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Während der Rückstand mit Eis gekühlt wurde, wurden 4,3 ml 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,374 ml Chlormethylpivalat und 0,357 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (185 : 15 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 10 ml Ethylacetat gelöst. Eine Lösung von 227 mg Fumarsäure in 5 ml Methanol wurde zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde unter Liefern von 0,772 g Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 164–167°C
    Elementaranalyse für C45H55N5O13
    Ber. (%): C, 61.84; H, 6.34; N, 8.01
    Gef. (%): C, 61.83; H, 6.30; N, 8.10
  • Beispiel 92A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[4-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
  • Verfahren A: Herstellung von Ethyl-2-[6-(4-chlorbutyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 5,0 g 1-Chlor-4-iodbutan wurden in 50–5 ml Toluol-N,N-Dimethylacetamid gelöst. Es wurden 2,24 g Kupfer-aktiviertes Zink zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Rühren bei 80°C in einer Stickstoffatmosphäre. Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat und 160 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei 80°C. Nach dem Abkühlen wurde Wasser und Ethylacetat zugesetzt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Celite abfiltriert. Nachdem die Wasserschicht abgetrennt worden war, wurde die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 1,74 g Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.68 (6H, s), 1.80–2.00 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz).
  • Verfahren B
  • 828 mg Ethyl-2-[6-(4-chlorbutyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 10 ml Acetonitril gelöst. Es wurden 752 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin, 552 mg Kaliumiodid und 460 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei 60°C, wonach das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,01 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde aus Ethylether pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 1,18 g Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C34H44N4O3Cl2·H2O
    Ber. (%): C, 63.25; H, 7.18; N, 8.68
    Gef. (%): C, 63.10; H, 7.43; N, 8.64
  • Beispiel 93A
  • Herstellung von Natrium-2-[6-[4-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 631 mg Ethyl-2-[6-[4-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid wurden in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 5,5 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt. Aceton wurde zum Veranlassen der Kristallisation zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Wasser-Aceton (2 : 1) gewaschen und unter Liefern von 345 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 177–179°C
    Elementaranalyse für C32H37N4O3Na·1.75H2O
    Ber. (%): C, 66.25; H, 7.04; N, 9.66
    Gef. (%): C, 66.13; H, 6.93; N, 9.81
  • Beispiel 94A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[4-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 921 mg Ethyl-2-[6-(4-chlorbutyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 789 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin, 433 mg Kaliumiodid und 520 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Triethylamin (50 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und aus Ethylether-Hexan (1 : 1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 554 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 105–106°C
    Elementaranalyse für C33H41N5O2·0.5H2O
    Ber. (%): C, 72.23; H, 7.71; N, 12.76
    Gef. (%): C, 72.48; H, 7.73; N, 12.95
  • Beispiel 95A
  • Herstellung von 2-[6-[4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 482 mg Ethyl-2-[6-[4-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 2 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,8 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Ethylacetat wurde zum Veranlassen der Kristallisation zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Wasser-Aceton (2 : 1) gewaschen und unter Liefern von 386 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 108–110°C
    Elementaranalyse für C31H37N5O2·H2O
    Ber. (%): C, 70.30; H, 7.42; N, 13.22
    Gef. (%): C, 70.22; H, 7.73; N, 13.32
  • Beispiel 96A
  • Herstellung von Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopentancarboxylat-dihydrochlorid
  • 1,67 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 793 mg Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopentancarboxylat wurden 5,5 Stunden bei 165°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,84 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde durch Etherzusatz pulverisiert. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 999 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C36HN5O3Cl2·0.5H2O·0.5Et2O
    Ber. (%): C, 63.85; H, 7.47; N, 9.80
    Gef. (%): C, 63.83; H, 7.54; N, 9.83
  • Beispiel 97A
  • Herstellung von 1-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopentancarbonsäure
  • 598 mg Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopentancarboxylat-dihydrochlorid wurden in 3 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,24 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 7 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Ge misch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, durch den Zusatz von Ethylacetat-Ethylether (1 : 1) pulverisiert, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 349 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C33H39N5O3·3.0H2O
    Ber. (%): C, 65.22; H, 7.46; N, 11.52
    Gef. (%): C, 65.19; H, 7.17; N, 11.29
  • Beispiel 98A
  • Herstellung von 1-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarbonsäure
  • Verfahren A: Herstellung von Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat
  • 1,14 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 15 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Es wurden 140 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Dem Reaktionsgemisch wurden 980 mg Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopropancarboxylat unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt vom Sättigen mit Natriumchlorid und nachfolgender Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck unter Liefern von 496 mg Titelverbindung eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.25 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.40–2.25 (12H, m), 2.43–2.55 (2H, m), 2.70–2.88 (2H, s), 3.36–3.55 (1H, m), 4.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.98–5.18 (1H, m), 5.52 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.15–7.40 (10H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.03 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 490 mg Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat wurden in 2 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0,86 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, durch Ethyletherzusatz pulverisiert, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 382 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C31H34N4O4·2,0H2O
    Ber. (%): C, 66.17; H, 6.81; N, 9.96
    Gef. (%): C, 66.27; H, 7.00; N, 9.75
  • Beispiel 99A
  • Herstellung von Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat-dihydrochlorid
  • 2,72 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,27 g Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat wurden 4,5 Stunden bei 165°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,72 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylacetat-Aceton (2 : 1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 714 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 206–208°C.
    Elementaranalyse für C34N43N5O3Cl2·0.5H2O
    Ber. (%): C, 62.86; H, 6.83; N, 10.78
    Gef. (%): C, 63.10; H, 6.88; N, 10.83
  • Beispiel 100A
  • Herstellung von 1-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarbonsäure
  • 554 mg Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat-dihydrochlorid wurden in 3 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,73 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt. Das Gemisch wurde durch Acetonzusatz kristallisiert, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 321 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 115–117°C
    Elementaranalyse für C31H35N5O3·H2O
    Ber. (%): C, 68.49; H, 6.86; N, 12.88
    Gef. (%): C, 68.24; H, 6.89; N, 12.93
  • Beispiel 101A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
  • Verfahren A: Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-(tetrahydropyranyl-2-oxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 10,6 g 2-(3-Iodpropoxy)tetrahydropyran wurden in 106–10,6 ml Toluol-N,N-Dimethylacetamid gelöst. Es wurden 3,87 g Kupfer-aktiviertes Zink zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei 80°C in einer Stickstoffatmosphäre. Nach dem Abkühlen wurden 5,28 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat und 277 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) zugefügt, gefolgt von 14 Stunden Rühren bei 80°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Ethylacetat zugesetzt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Celite abfiltriert. Nachdem das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert worden war, wurde der Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kie selgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 2,64 g Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68 (6H, s), 1.40–1.95 (6H, m), 1.98–2.15 (2H, m), 2.87–2.96 (2H, m), 3.40–3.56 (2H, m), 3.75–3.94 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54–4.62 (1H, broad t), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz).
  • Verfahren B: Herstellung von Ethyl-2-[6-(3-hydroxypropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 3,67 g Ethyl-2-[6-[3-(tetrahydropyranyl-2-oxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 38 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,40 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Ethanol unter verringertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 2,05 g Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (6H, s), 1.95–2.10 ( 2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.74 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz).
  • Verfahren C: Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-(methansulfonyloxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 2,04 g Ethyl-2-[6-(3-hydroxypropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 2,41 ml N-Ethyldiisopropylamin und 0,83 ml Methansulfonylchlorid zugefügt, gefolgt von 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 2,78 g Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.68 (6H, s), 2.15–2.35 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.34 ( 2H, t, J = 6.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 10 Hz).
  • Verfahren D
  • 1,32 g Ethyl-2-[6-[3-(methansulfonyloxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,15 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin, 712 mg Kaliumiodid und 593 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,6 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde aus Ethylether pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 1,55 g Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C33H42N4O3Cl2·0.5H2O
    Ber. (%): C, 63.66; H, 6.96; N, 9.00
    Gef. (%): C, 63.61; H, 6.94; N, 9.07
  • Beispiel 102A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 905 mg Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid wurden in 6 ml Ethanol gelöst. Es wurden 5,9 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Das Gemisch wurde durch Acetonzusatz kristallisiert, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 476 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 195–205°C
    Elementaranalyse für C31H36N4O3·0.3H2O
    Ber. (%): C, 71.87; H, 7.12; N, 10.81
    Gef. (%): C, 71.95; H, 6.94; N, 10.73
  • Beispiel 103A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid
  • 1,41 g Ethyl-2-[6-[3-(methansulfonyloxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,16 g 1-(Diphenylmethyl)piperazin, 760 mg Kaliumiodid und 633 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 60°C. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Triethylamin (50 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 2,4 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Das Konzentrat wurde aus Aceton : Ethylacetat (1 : 1) umkristallisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 1,39 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 183–185°C
    Elementaranalyse für C32H42N5O2C33·H2O
    Ber. (%): C, 58.85; H, 6.79; N, 10.72
    Gef. (%): C, 58.82; H, 6.52; N, 10.67
  • Beispiel 104A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 1,08 g Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid wurden in 8 ml Methanol gelöst. Es wurden 8,5 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch un ter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Das Gemisch wurde durch den Zusatz von Aceton kristallisiert, mit Wasser : Aceton (2 : 1) gewaschen und unter Liefern von 435 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 176–178°C
    Elementaranalyse für C30H35N5O2·0.5H2O
    Ber. (%): C, 71.12; H, 7.16; N, 13.82
    Gef. (%): C, 70.74; H, 6.86; N, 13.87
  • Beispiel 105A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
  • 2,38 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,03 g Ethyl-2-(6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 7,5 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,96 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylether pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 666 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C34H45N5O3Cl2·1.5H2O
    Ber. (%): C, 60.98; H, 7.22; N, 10.46
    Gef. (%): C, 60.70; H, 6.95; N, 10.34
  • Beispiel 106A
  • Herstellung von Ethyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]carboxylat
  • 1,98 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,46 g Ethyl-(6-chlor-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]carboxylat wurden in 15 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 1,05 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 40 Stunden Rühren bei 120°C. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether-Hexan (1 : 2) zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 412 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 117–119°C
    Elementaranalyse für C31H37N5O3
    Ber. (%): C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27
    Gef. (%): C, 70.16; H, 6.93; N, 13.01
  • Beispiel 107A
  • Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]carbonsäure
  • 770 mg Ethyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]carboxylat wurden in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurden 3,2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 265 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt 101–103°C
    Elementaranalyse für C29H33N5O3·0.5H2O
    Ber. (%): C, 68.48; H, 6.74; N, 13.77
    Gef. (%): C, 68.63; H, 6.77; N, 13.91
  • Beispiel 108A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 3,12 g 4-(Diphenylmethylamino)-1-piperidinpropanamin und 1,72 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 180°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylether-Hexan (1 : 3) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 1,83 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 115–117°C
    Elementaranalyse für C33H42N6O2
    Ber. (%): C, 71.45; H, 7.63; N, 15.15
    Gef. (%): C, 71.40; H, 7.70; N, 14.94
  • Beispiel 109A
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • 612 mg Ethyl-2-[6-[3-(4-(diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, durch den Zusatz von Ethylether pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 503 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C31H38N6O2·2.7H2O·0.8Et2O
    Ber. (%): C, 64.93; H, 7.87; N, 13.28
    Gef. (%): C, 64.99; H, 7.72; N, 12.85
  • Beispiel 110A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-ethylbutyrat-dihydrochlorid
  • 3,03 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,38 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-ethylbutyrat wurden 1,5 Stunden bei 160°C, anschließend 2 Stunden bei 180°C gerührt. Nachdem das Gemisch auf 90°C abgekühlt war, wurde Ethanol und wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druckeingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,4 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylether pulverisiert und unter Liefern von 893 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C35H47N5O3Cl2·Et2O
    Ber. (%): C, 64.10; H, 7.86; N, 9.58
    Gef. (%): C, 63.78; H, 7.57; N, 9.96
  • Beispiel 111A
  • Herstellung von N-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
  • 0,649 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,53 g N-(3,6-Dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 7 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 0,345 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren in einem Ölbad (90–100°C). Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (185 : 15 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 0,711 g Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 178–180°C
    Elementaranalyse für C32H37N6O4Cl
    Ber. (%): C, 63.51; H, 6.16; N, 13.89
    Gef. (%): C, 63.56; H, 6.21; N, 13.78
  • Beispiel 112A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]-β-alaninethylester
  • 0,649 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,594 g N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)-β-alaninethylester wurden in 7 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 0,345 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren im Ölbad (90–100°C). Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (370 : 30 : 4) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 0,347 g Titelverbindung aus Ethylether umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 83–86°C
    Elementaranalyse für C33H40N6O1
    Ber. (%): C, 67.79; H, 6.90; N, 14.37
    Gef. (%): C, 68.05; H, 6.87; N, 14.38
  • Beispiel 113A
  • Herstellung von Natrium-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • Einer Lösung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure (528 mg) in Methanol (2 ml) wurde 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,47 ml) zugefügt, gefolgt von 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diese Lösung wurde mit 2-Propanol verdünnt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und erneut unter verringertem Druck eingeengt. Diesem Rückstand wurde 2-Propanol und Ethylether zugesetzt. Das sich daraus ergebende Pulver wurde unter Ergeben der Titelverbindung (474 mg) durch Filtration gesammelt.
    amorph
    Elementaranalyse für C31H36N5O3Na·0.5H2O
    Ber. (%): C, 66.65; H, 6.68; N, 12.54
    Gef. (%): C, 66.45; H, 6.54; N, 12.53
  • Beispiel 114A
  • Herstellung von 6-[5-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]pentylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • 0,705 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpentanamin und 0,309 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden 1,5 Stunden bei 135–140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, aus Ethylether umkristallisiert und unter Liefern von 0,629 g Titelverbindung gesammelt.
    Schmelzpunkt: 96–98°C
    Elementaranalyse für C28H34N6O·H2O
    Ber. (%): C, 70.12; H, 7.36; N, 17.52
    Gef. (%): C, 70.29; H, 7.19; N, 17.62
  • Beispiel 115A
  • Herstellung von 1-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]-3-[([1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)amino]-2-propanol
  • 0,675 g 1-Amino-3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]-2-propanol und 0,335 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden 3 Stunden bei 135–140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1). Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, aus Ethylacetat umkristallisiert und unter Liefern von 0,509 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 82–87°C
    Elementaranalyse für C26H30N6O2·H2O
    Ber. (%): C, 65.53; H, 6.77; N, 17.63
    Gef. (%): C, 65.36; H, 6.50; N, 17.25
  • Beispiel 116A
  • Herstellung von tert-Butyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]carboxylat
  • 536 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 442 mg tert-Butyl-(6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl)carboxylat wurden in 5 ml Pyridin gelöst, gefolgt von 13,5 Stunden Rühren bei 80°C. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylacetat kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 365 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 133–135°C
    Elementaranalyse für C31H38N6O3
    Ber. (%): C, 68.61; H, 7.06; N, 15.49
    Gef. (%): C, 68.18; H, 6.81; N, 15.46
  • Beispiel 117A
  • Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[ 1,5-b]pyridazin-2-yl]carbonsäure
  • 2,33 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 714 mg (6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl)carbonsäure wurden 30 Minuten bei 175°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch den Zusatz von Wasser-Ethylacetat-Ethanol (2 : 2 : 1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Wasser-Ethylacetat-Ethylether (2 : 1 : 2) gewaschen und unter Liefern von 598 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 135–138°C
    Elementaranalyse für C27H30N6O3·0.5H2O
    Ber. (%): C, 65.44; H, 6.31; N, 16.96
    Gef. (%): C, 65.76; H, 6.13; N, 16.97
  • Beispiel 118A
  • Herstellung von Methyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-7-yl]carboxylat
  • 1,42 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 929 mg Methyl-(6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-7-yl)carboxylat wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,51 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Rühren bei 70°C. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylacetat-Ethylether-Hexan (1 : 2 : 1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 905 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 120–122°C.
    Elementaranalyse für C28H32N6O3
    Ber. (%): C, 67.18; H, 6.44; N, 16.79
    Gef. (%): C, 67.11; H, 6.54; N, 16.87
  • Beispiel 119A
  • Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-7-yl]carbonsäure
  • 1,58 g Methyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-7-yl]carboxylat wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 8,0 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Zum Einstellen von pH 4,5 wurde 1 N Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gesättigt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die durch Ein engen unter verringertem Druck erhaltenen Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 788 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 207–209°C
    Elementaranalyse für C27H30N6O3·0.5H2O
    Ber. (%): C, 65.44; H, 6.30; N, 16.96
    Gef. (%): C, 65.17; H, 6.19; N, 16.90
  • Beispiel 120A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
  • 1,41 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,23 g N-(6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 17 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,50 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 28 Stunden Rühren bei Raumtemperatur, anschließend 19 Stunden bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt, durch den Zusatz von Tetrahydrofuran umkristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 987 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 175–177°C
    Elementaranalyse für C31H37N7O4
    Ber. (%): C, 64.12; H, 6.60; N, 16.88
    Gef. (%): C, 63.99; H, 6.52; N, 16.85
  • Beispiel 121A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester-fumarat
  • 1,56 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,50 g N-(6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl)-2,2-dimethylglycinethylester wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,65 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei 70°C. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. 880 mg der erhaltenen öligen Substanz wurden in 5 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 170 mg Fumarsäure und dem Einengen. Das sich daraus ergebende Konzentrat wurde durch den Zusatz von Ethylether pulverisiert, mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 931 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C37H45N7O8·H2O, 0.5Et2O
    Ber. (%): C, 60.76; H, 6.80; N, 12.72
    Gef. (%): C, 60.71; H, 6.85; N, 12.34
  • Beispiel 122A
  • Herstellung von Isopropyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]carboxylat
  • 653 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 88 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Dem Reaktionsgemisch wurden unter Bedingungen des Eiskühlens 483 mg Isopropyl-(6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl)carboxylat zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 462 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 126–127°C
    Elementaranalyse für C30H35N5O4
    Ber. (%): C, 68.03; H, 6.66; N, 13.22
    Gef. (%): C, 68.01; H, 6.79; N, 13.42
  • Beispiel 123A
  • Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]carbonsäure
  • 1,85 g Isopropyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]carboxylat wurden in 18 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 3,8 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Zum Einstellen auf pH 4,5 wurde 1 N Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde durch den Zusatz von Ethanol-Aceton (1 : 2) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 1,33 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 173–177°C
    Elementaranalyse für C27H29N5O4·2.5H2O
    Ber. (%): C, 60.89; H, 6.43; N, 13.15
    Gef. (%): C, 60.86; H, 6.21; N, 13.06
  • Beispiel 124A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycin
  • 1,71 g N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester wurden in 6 rnl Ethanol gelöst. Es wurden 4,5 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurde 1 N Salzsäure zugesetzt, um das Gemisch auf pH 5 zu bringen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 1,24 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 247–249°C
    Elementaranalyse für C31H37N6O4·H2O
    Ber. (%): C, 63.14; H, 6.67; N, 16.63
    Gef. (%): C, 63.09; H, 6.81; N, 16.70
  • Beispiel 125A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]glycin
  • 928 mg N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester wurden in 7 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. 1 N Salzsäure wurde zugesetzt, um das Gemisch auf pH 4,5 zu bringen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Aceton und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 443 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 256–258°C
    Elementaranalyse für C29H33N7O4·1.5H2O
    Ber. (%): C, 61.04; H, 6.36; N, 17.18
    Gef. (%): C, 61.29; H, 6.28; N, 17.35
  • Beispiel 126A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester-1,5-fumarat
  • 986 mg [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]carbonsäure und 0,38 ml N-Ethyldiisopropylamin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 361 mg N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem 372 mg 2-Aminoisobuttersäureethylester-hydrochlorid zugefügt worden waren, wurde das Gemisch 43 Stunden bei Raumtemperatur, anschließend 5 Stunden bei 60°C gerührt. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt, wonach in 5 ml Ethanol gelöst wurde. Es wurden 139 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Ethanol-Ethylacetat (1 : 3) wurde zum Veranlassen der Kristallisation zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 581 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 127–130°C
    Elementaranalyse für C39H46N6O11
    Ber. (%): C, 60.45; H, 5.98; N, 10.85
    Gef. (%): C, 60.06; H, 5.91; N, 10.80
  • Beispiel 127A
  • Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
  • 1,17 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,891 g N-(6-Chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 0,517 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren in einem Ölbad (90–100°C). Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 0,629 g Titelverbindung mit Ethylacetat-Ethylether (1 : 1) umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 158–160°C
    Elementaranalyse für C33H40N6O4
    Ber. (%): C, 67.79; H, 6.90; N, 14.37
    Gef. (%): C, 67.52; H, 6.92; N, 14.13
  • Beispiel 128A
  • Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-isopropylimidazo[1,2-b]pyridazin-hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin (2,60 g), 6-Chlor-2-isopropylimidazo[1,2-b]pyridazin (0,783 g) und Kaliumiodid (0,133 g) wurde 5 Stunden bei 190°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C abgekühlt. Es wurde tropfenweise Ethanol (2 ml) zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Diesem Gemisch wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (0,40 g) zugesetzt, gefolgt von 2 Extraktionen mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethyl acetat, dann Ethylacetat : Methanol : Triethylamin 500 : 25 : 1 und dann 50 : 5 : 1) un- terzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt und in Methanol gelöst. Es wurde 10%ige Chlorwasserstoff/Methanollösung (3 ml) zugesetzt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck unter Liefern der Titelverbindung (1,13 g).
    amorph
    Elementaranalyse für C30H38N5OCl·0.75H2O
    Ber. (%): C, 67.52; H, 7.46
    Gef. (%): C, 67.32; H, 7.42
  • Beispiel 129A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-[phenyl(2-thienyl)methylamino]piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid
  • 1,44 g 4-[Phenyl(2-thienyl)methylamino]-1-piperidinpropanamin und 585 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden in 3 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst, gefolgt von 4 Stunden Rühren in einem Ölbad (170°C). Nach dem Abkühlen wurde Ethanol und gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,86 ml 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethanol-Ethylacetat (1 : 4) zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 609 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 175–178°C
    Elementaranalyse für C31H43N6O2SCl3·H2O
    Ber. (%): C, 64.11; H, 6.59; N, 12.21
    Gef. (%): C, 54.17; H, 6.49; N, 12.08
  • Beispiel 130A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
  • 427 mg 4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinpropanamin und 235 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3,5 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Ethanol und gesättigtes, wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,23 ml 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugesetzt. Das Pulver wurde durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 216 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C33H43N5O3Cl2·H2O, 0.5Et2O
    Ber. (%): C, 61.49; H, 7.37; N, 10.24
    Gef. (%): C, 61.47; H, 7.36; N, 9.87
  • Beispiel 131A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[3-(diphenylmethoxy)pyrrolidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
  • 1,53 g 3-(Diphenylmethoxy)-1-pyrrolidinpropanamin und 660 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden in 3 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst, gefolgt von 8 Stunden Rühren in einem Ölbad (170°C). Nach dem Abkühlen wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,81 ml 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugesetzt. Das Pulver wurde durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 877 mg Titelverbindung getrocknet.
    amorph
    Elementaranalyse für C32H41N5O3Cl2·H2O
    Ber. (%): C, 60.75; H, 6.85; N, 11.07
    Gef. (%): C, 60.50; H, 6.55; N, 10.81
  • Beispiel 132A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-oxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 1,69 g 4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-oxy)piperidinpropanamin und 645 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden in 3 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst, gefolgt von 7 Stunden Rühren im Ölbad (170°C). Nach dem Abkühlen wurde gesättigtes, wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan : Methanol : Triethylamin (100 : 1 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 340 mg Titelverbindung eingeengt.
    1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52–2.20 (8H, m), 1.64 (6H, s), 2.43–2.60 (2H, m), 2.70–2.92 (2H, m), 2.95–3.10 (2H, m), 3.28–3.62 (5H, m), 6.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.29 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.40–6.50 (1H, brs), 7.05–7.22 (6H, m), 7.33–7.43 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.4 Hz).
  • Bezugsbeispiel 1A
  • Herstellung von 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol
  • 2,67 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,09 ml 3-Brompropanol und 1,66 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 40 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die ge wünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 2,32 g Titelverbindung eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.5–2.4 (10H, m), 2.58 (2H, t, J = 5 Hz), 3.3–3.6 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 5 Hz), 5.50 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m).
  • Bezugsbeispiel 2A
  • Herstellung von 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinbutanol
  • 1,05 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,57 ml 4-Brombutylacetat und 652 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei 50°C. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml Ethanol gelöst. Es wurden 8 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit 1 N Salzsäure neutralisiert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,21 g Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.95 (2H, t, J = 5 Hz), 1.6–3.4 (13H, m), 3.74 (2H, t, J = 5 Hz), 5.43 (1H, s), 7.2–7.5 (10H, m).
  • Bezugsbeispiel 3A
  • Herstellung von 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinhexanol
  • 1,00 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,49 ml 6-Brom-1-hexanol, 0,56 g Natriumiodid und 0,62 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei 100°C. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,24 g Titelverbindung eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.2–2.0 (12H, m), 2.0–2.2 (2H, m), 2.30 (2H, t, J = 8 Hz), 2.6–2.9 (2H, m), 3.3–3.6 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 6 Hz), 5.52 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m).
  • Bezugsbeispiel 4A
  • Herstellung von 2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethanol
  • 1,30 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,52 ml 2-(2-Chlorethoxy)ethanol, 0,73 g Natriumiodid und 0,81 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei 100°C. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,47 g Titelverbindung eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.6–2.4 (6H, m), 2.54 (2H, t, J = 6 Hz), 2.6–3.0 (2H, m), 3.3–3.5 (1H, m), 3.5–3.8 (6H, m), 5.50 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m).
  • Bezugsbeispiel 5A
  • Herstellung von 2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethanol
  • 1,00 g 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,42 ml 2-(2-Chlorethoxy)ethanol, 0,59 g Natriumiodid und 0,66 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei 100°C. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan : Ethylacetat : Methanol (10 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,47 g Titelverbindung eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.3–2.8 (8H, m), 2.57 (2H, t, J = 6 Hz), 3.5–3.8 (6H, m), 4.21 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m).
  • Bezugsbeispiel 6A
  • Herstellung von 2-tert-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
  • Verfahren A: N-(6-Chlorpyridazin-3-yl)pivalamidoxim
  • 36 g N,N-Dimethylpivalamid wurden in 85 ml Toluol gelöst. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 11,3 ml Phosphoroxychlorid tropfenweise zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dieser Lösung wurden 12,0 g 3-Amino-6-chlorpyridazin zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei 60–70°C. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 2 N wäßriger Natriumhydroxidösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat : Triethylamin (50 : 50 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 6,38 g N2-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-N1,N1-dimethylpivalamidin gesammelt. Das Filtrat wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Liefern von 6,07 g Amidin gereinigt. 12,5 g des erhaltenen Amidinderivats wurden in 60 ml Methanol gelöst. Es wurde eine Lösung von 4,31 g Hydroxylaminhydrochlorid in 40 ml Methanol zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Methanol wurde unter verringertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylether gewaschen und unter Liefern von 10,44 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 128–130°C
    Elementaranalyse für C9H13N4OCl
    Ber. (%): C, 47.27: H, 5.73; N, 24.50
    Gef. (%): C, 47.28; H, 5.59; N, 24.34
  • Verfahren B
  • 4,07 g N-(6-Chlorpyridazin-3-yl)pivalamidoxim wurden in 170 ml Chloroform suspendiert. 8,3 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,12 g Titelverbindung eingeengt.
    Schmelzpunkt: 95–97°C
    Elementaranalyse für C9H11N4Cl·0.3H2O
    Ber. (%): C, 50.03; H, 5.41; N, 25.93
    Gef. (%): C, 50.23; H, 5.12; N, 25.90
  • Bezugsbeispiel 7A
  • Herstellung von Methyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carboxylat
  • Verfahren A
  • 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure
  • 10,0 g 6-Chlor-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden 55 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt. 19,4 g Natriumdichromat-dihydrat wurden nach und nach bei konstanter Temperatur zugefügt, gefolgt von 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden etwa 200 ml Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylether gewaschen und unter Liefern von 9,74 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 221°C (Zers.)
    Elementaranalyse für C6H3N4O2Cl
    Ber. (%): C, 36.29; H, 1.52; N, 28.22
    Gef. (%): C, 35.96; H, 1.59; N, 28.12
  • Verfahren B
  • 3,02 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 3,15 ml N-Ethyldiisopropylamin zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 1,14 ml Methyliodid unter Rühren unter Bedingungen des Kühlens mit Eiswasser. Nach 19 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden etwa 200 ml Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethylether gewaschen. Das Filtrat wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit den vorstehenden Waschungen vereinigt und unter Liefern von 2,91 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 208–209°C
    Elementaranalyse für C7H5N4O2Cl
    Ber. (%): C, 39.55; H, 2.37; N, 26.35
    Gef. (%): C, 39.65; H, 2.46; N, 26.34
  • Bezugsbeispiel 8A
  • Herstellung von Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
  • Verfahren A
  • Verfahren A: Ethyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat
  • 11,2 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 150 ml Ethanol suspendiert. 28,6 g Ethyl-4-chloracetoacetat wurden zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (2 : 3) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 12,7 g Titelverbindung gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 3.89 (2H, s), 4.23 ( 2H, q, J = 7 Hz), 7.05, 7.85 (jew. 1H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, s).
  • Verfahren B
  • 6,8 g Ethyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Während die Lösung unter Bedingungen des Kühlens mit Eiswasser gerührt wurde, wurden nach und nach 2,46 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Kühlens mit Eiswasser wurden 4,36 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 4,06 g Titelverbindung eingeengt.
    Schmelzpunkt: 64–65°C
    Elementaranalyse für C12H14N3O2Cl
    Ber. (%): C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70
    Gef. (%): C, 53.85; H, 5.16; N, 15.80
  • Verfahren B
  • Die Titelverbindung kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • 80,0 g 3-Amino-6-chlorpyridazin, 201 g Ethyl-4-brom-2,2-dimethyl-3-oxobutanoat und 131 g Dinatriumhydrogenphosphat wurden in 300 ml Ethanol suspendiert, gefolgt von 8 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Dem Reaktionsgemisch wurden 300 ml Wasser zugefügt, gefolgt von zwei Extraktionen mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 600 ml Wasser und mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, gefolgt vom Trocknen über Magnesiumsulfat, Behandeln mit Aktivkohle, Filtrieren und Einengen unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde in 200 ml Diisopropylether gelöst. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 100 : 1, 2 : 1 und 1 : 1) unterzogen und unter Liefern der Titelverbindung (99,3 g) aus Hexan umkristallisiert.
  • Bezugsbeispiel 9A
  • Herstellung von Methyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
  • 10,1 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 120 ml Methanol suspendiert. Es wurden 23,5 g Methyl-4-chloracetoacetat zugefügt, gefolgt von 20 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 4) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 9,15 g Methyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat gesammelt und in 70 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Während die Lösung unter Bedingungen des Kühlens mit Eiswasser gerührt wurde, wurden nach und nach 3,5 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Kühlens mit Eiswasser wurden 6,3 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 14,1 g Titelverbindung eingeengt.
    Schmelzpunkt 92–93°C.
    Elementaranalyse für C11H12N3O2Cl
    Ber. (%): C, 52.08; H, 4.77; N, 16.56
    Gef. (%): C, 52.01; H, 4.60; N, 16.59
  • Bezugsbeispiel 10A
  • Herstellung von 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure
  • 1,40 g Methyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 9 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 1,06 g Titelverbindung gesammelt.
    Schmelzpunkt: 159–161°C
    Elementaranalyse für C10H10N3O2Cl
    Ber. (%): C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53
    Gef. (%): C, 50.36; H, 4.34; N, 17.32
  • Bezugsbeispiel 11A
  • Herstellung von tert-Butyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
  • 0,863 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure wurden in 10 ml Toluol suspendiert. Es wurden 2,6 ml N,N-Dimethylformamid-di-tert-butylacetal zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei 80°C. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether zugesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern von 0,52 g Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.43 (9H, s), 1.64 (6H, s), 7.02, 7.87 (jew. 1H, d, J = 9 Hz), 7.84 (1H, s).
  • Bezugsbeispiel 12A
  • Herstellung von 6-Chlor-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin
  • 2,69 g 6-Chlor-2-hydroxyimidazo[1,2-b]pyridazin wurden in 30 ml, N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden nach und nach 838 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Kühlens mit Eiswasser wurden 1,2 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,05 g Titelverbindung eingeengt.
    Schmelzpunkt: 134–136°C
    Elementaranalyse für C7H6N3OCl
    Ber. (%): C, 45.79; H, 3.29; N, 22.89
    Gef. (%): C, 45.68; H, 3.27; N, 22.79
  • Bezugsbeispiel 13A
  • Herstellung von 4-(Diphenylmethoy)-1-piperidinpentanamin
  • 3,70 g Kaliumphthalimid wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 5,4 ml 1,5-Dibrompentan zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (4 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 4,68 g N-(5-Brompentyl)phthalimid als ölige Substanz gesammelt. 4,68 g N-(5-Brompentyl)phthalimid und 4,25 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 2,42 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Ex trakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat-Triethylamin (50 : 50 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 6,67 g N-[5-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]pentyl]phthalimid als ölige Substanz gesammelt. 6,6 g N-[5-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]pentyl]phthalimid wurden in 30 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0,694 ml Hydrazinmonohydrat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, in 15 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und 20 ml Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 3,29 g Titelverbindung gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.2–2.9 (18H, m), 3.3–3.6 (1H, m), 5.52 (1H, s), 7.1–7.4 (10H, m).
  • Bezugsbeispiel 14A
  • Herstellung von 1-Amino-3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]-2-propanol
  • 3,70 g Kaliumphthalimid wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 2,58 ml Epibromhydrin zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 3,7 g N-(2-Oxiranylmethoxy)phthalimid gesammelt. 0,61 g N-(2-Oxiranylmethoxy)phthalimid und 0,802 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 10 ml Ethanol gelöst, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 1,30 g N-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino-2-hydroxypropyl]phthalimid als ölige Substanz gesammelt. Diese ölige Substanz wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0,14 ml Hydrazinmonohydrat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, in 3 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und 10 ml Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 0,76 g Titelverbindung gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.2–3.0 (12H, m), 3.3–3.55 (1H, m), 3.55–3.8 (1H, m), 5.52 (1H, s), 7.2–7.5 (10H, m).
  • Bezugsbeispiel 15A
  • Herstellung von 4-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]-1-piperidinpropanamin
  • 25 g 4,4'-Difluorbenzophenon wurden in Ethanol-Tetrahydrofuran (180 ml–60 ml) gelöst. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 2,16 g Natriumborhydrid zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltene ölige Substanz wurde in 800 ml Toluol gelöst. Es wurden 11,6 4-Hydroxypiperidin und 23,7 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Es wurde Eiswasser und 130 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltene ölige Substanz (34,5 g) wurde in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 16,3 g N-(3-Brompropyl)phthalimid und 10,5 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (1 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 20,5 g N-[3-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]piperidino]propyl]phthalimid als ölige Substanz gesammelt. 20,5 g dieser öligen Substanz wurden in 150 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,02 ml Hydrazinmonohydrat zugesetzt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zusetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, in 40 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Liefern von 12,07 g Titelverbindung als ölige Substanz unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.5–2.2 (10H, m), 2.36 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 3.3–3.5 (1H, m), 5.47 (1H, s), 6.9–7.4 (8H, m).
  • Bezugsbeispiel 16A
  • Herstellung von 4-[Bis(4-methylphenyl)methoxy]-1-piperidinpropanamin
  • 25 g 4,4'-Dimethylbenzophenon wurden in Ethanol-Tetrahydrofuran (180 ml–60 ml) gelöst. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 2,23 g Natriumborhydrid zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle (30,5 g) wurden in 800 ml Toluol gelöst. Es wurden 11,9 g 4-Hydroxypiperidin und 24,9 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Es wurden 100 ml Eiswasser und 140 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 32,8 g 4-[Bis(4-methylphenyl methoxy]piperidin als ölige Substanz gesammelt. 16,4 g 4-[Bis(4-methylphenyl)methoxy]piperidin wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 14,2 g N-(3-Brompropyl)phthalimid und 8,15 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (1 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 21,2 g N-[3-[4-[Bis(4-methylphenyl)methoxy]piperidino]propyl]phthalimid als ölige Substanz gesammelt. 20,5 g dieser öligen Substanz wurden in 150 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,18 ml Hydrazinmonohydrat zugesetzt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, in 40 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Liefern von 10,5 g Titelverbindung als ölige Substanz unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.4–2.9 (14H, m), 2.31 (6H, s), 3.3–3.50 (1H, m), 5.46 (1H, s), 7.11, 7.22 (jew. 4H, d, J = 8 Hz).
  • Bezugsbeispiel 17A
  • Herstellung von N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
  • 0,593 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonsäure wurden in 7,5 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 0,535 g N,N'-Carbonyldiimidazol und 0,46 g Glycinethylester-hydrochlorid zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 0,457 ml Triethylamin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde weiterem Rühren. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 0,749 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 190–191°C.
    Elementaranalyse für C11H11N4O3Cl
    Ber. (%): C, 46.74; H, 3.92; N, 19.82
    Gef. (%): C, 46.70; H, 4.03; N, 19.75
  • Bezugsbeispiel 18A
  • Herstellung von 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionamid
  • 1,20 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure wurden in 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,892 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 0,321 g Ammoniumchlorid und 0,832 ml Triethylamin unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 0,697 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 194–195°C
    Elementaranalyse für C10H11N4OCl
    Ber. (%): C, 50.32; H, 4.65; N, 23.47
    Gef. (%): C, 50.34; H, 4.60; N, 23.43
  • Bezugsbeispiel 19A
  • Herstellung von 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-N,N,2-trimethylpropionamid
  • 0,959 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure wurden in 6 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,714 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 0,392 g Dimethylamin-hydrochlorid und 0,665 ml Triethylamin unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Kochsalzlösung zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (95 : 5) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 0,608 g Titelverbindung durch Filtration gesammelt.
    Schmelzpunkt: 149–151°C
    Elementaranalyse (für C12H15N4OCl):
    Ber. (%): C, 54.04; H, 5.67; N, 21.01
    Gef. (%): C, 53.90; H, 5.85; N, 21.04
  • Bezugsbeispiel 20A
  • Herstellung von 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropanol
  • 0,719 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 0,535 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 1,15 g Tetra-n-butylammoniumborhydrid unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurden 2 ml 5 N Salzsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verrin gertem Druck. Der Rückstand wurde durch den Zusatz wäßrigen Natriumcarbonats auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 0,488 g Titelverbindung durch Filtration gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (6H, s), 3.72 (2H, s), 7.04, 7.82 (jew. 1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, s).
  • Bezugsbeispiel 21A
  • Herstellung von N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)-2,2-dimethylglycinethylester
  • 1,28 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonsäure wurden in 12 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 1,16 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurden 1,20 g 2-Aminoisobuttersäureethylester-hydrochlorid und 1,00 ml Triethylamin zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Wasser zugesetzt, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit den vorstehenden, durch Filtration gesammelten Kristallen vereinigt und der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,20 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70 (6H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.87 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.41 (1H, s).
  • Bezugsbeispiel 22A
  • Herstellung von Ethyl-2-(3,6-dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • 4,07 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden in 60 ml Ethylacetat suspendiert. Es wurden 2,13 g N-Chlorsuccinimid zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 4,48 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    Schmelzpunkt: 66–67°C
    Elementaranalyse für C12H13N3O2Cl2
    Ber. (%): C, 47.70; H, 4.34; N, 13.91
    Gef. (%): C, 47.67; H, 4.23; N, 13.93
  • Bezugsbeispiel 23A
  • Herstellung von Methyl-2-(6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
  • Verfahren A: Herstellung von Methyl-6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat
  • 15,3 g 6-Amino-3-chlor-4-methylpyridazin wurden in 200 ml Methanol suspendiert. Es wurden 25,0 ml Methyl-4-chloracetoacetat zugefügt, gefolgt von 36 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 4) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 14,3 g Titelverbindung gesammelt.
    Schmelzpunkt: 98–99°C
    Elementaranalyse für C10H10N3O2Cl
    Ber. (%): C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53
    Gef. (%): C, 50.07; H, 4.25; N, 17.74
  • Verfahren B
  • 4,8 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden in 150 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Während diese Suspension unter Bedingungen des Eiskühlens gerührt wurde, wurden 11,4 g Methyl-6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat nach und nach zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 7,5 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser eingegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 9,17 g Titelverbindung eingeengt.
    Schmelzpunkt: 109–110°C
    Elementaranalyse für C12H14N3O2Cl
    Ber. (%): C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70
    Gef. (%): C, 53.96; H, 5.19; N, 15.86
  • Bezugsbeispiel 24A
  • Herstellung von Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopentancarboxylat
  • Verfahren A: Herstellung von Methyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopentancarboxylat
  • 5,48 g Methyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat wurden in 42 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Während diese Lösung unter Bedingungen des Eiskühlens gerührt wurde, wurden nach und nach 1,07 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 3,19 ml 1,4-Dibrombutan tropfenweise zugefügt, gefolgt von 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Eiswasser wurde eingegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Hexan (1 : 3) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,72 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.63–1.85 (4H, m), 2.10–2.38 (2H, m), 2.42–2.68 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.84 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz).
  • Verfahren B
  • In 30 ml 2-Propanol wurden 0,81 ml konzentrierte Schwefelsäure gelöst. Es wurden 1,7 Methyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopentancarboxylat zugefügt, gefolgt von 7,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt, durch den Zusatz wäßrigen Natriumbicarbonats neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und unter Liefern von 1,30 g Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 356 mg Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.68–1.85 (4H, m), 2.13–2.32 (2H, m), 2.45–2.60 (2H, m), 4.94–5.13 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.4 Hz).
  • Bezugsbeispiel 25A
  • Herstellung von Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopropancarboxylat
  • Verfahren A: Herstellung von Methyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopropancarboxylat
  • 5,93 g Methyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat wurden in 45 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Während diese Lösung unter Bedingungen des Eiskühlens gerührt wurde, wurden nach und nach 2,31 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 2,49 ml 1,2-Dibromethan tropfenweise zugefügt, gefolgt von 14 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 3,67 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.60–1.68 (2H, m), 1.70–1.85 (2H, m), 3.75 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, s).
  • Verfahren B
  • In 70 ml 2-Propanol wurden 1,82 ml konzentrierte Schwefelsäure gelöst. Es wurden 3,44 g Methyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopropancarboxylat zugefügt, gefolgt von 7,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt, durch den Zusatz wäßrigen Natriumbicarbonats neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether und Hexan gewaschen und unter Liefern von 1,98 g Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 650 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 112–114°C
    Elementaranalyse für C13H14N3O2Cl
    Ber. (%): C, 55.82; H, 5.04; N, 15.02
    Gef. (%): C, 55.75; H, 5.17; N, 14.99
  • Bezugsbeispiel 26A
  • Herstellung von Ethyl-2-(6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
  • Verfahren A: Herstellung von Ethyl-6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat
  • 2,44 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 37 ml Ethanol suspendiert. Es wurden 8,40 g Ethyl-4-brom-3-oxopentanoat zugefügt, gefolgt von 18 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz wäßrigen Natriumbicarbonats auf pH 7 eingestellt. Es wurde Ethylether zugesetzt. Das Ausgefallene wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 2,63 g Titelverbindung gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.6 Hz).
  • Verfahren B
  • 5,41 g Ethyl-6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Während diese Lösung unter Bedingungen des Eiskühlens gerührt wurde, wurden nach und nach 1,87 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 3,32 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 2,69 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 (6H, s), 2.48 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.6 Hz).
  • Bezugsbeispiel 27A
  • Herstellung von Ethyl-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat
  • 12,9 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 250 ml Ethanol suspendiert. Es wurden 18,1 g Ethyl-2-chlor-3-oxobutanoat zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz wäßrigen Natriumbicarbonats auf pH 7 eingestellt. Es wurde Ethylether zugesetzt. Das Ausgefallene wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Es wurde Ethanol – 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (1 : 1) zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde erneut eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylacetat kristallisiert und unter Liefern von 3,09 g Titelverbindung durch Filtration gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.74 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz).
  • Bezugsbeispiel 28A
  • Herstellung von N-(6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester
  • 2,86 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure und 2,72 ml N-Ethyldiisopropylamin wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 2,63 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurden 2,21 g Glycinethylesterhydrochlorid zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Wasser zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Liefern von 2,93 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 175–177°C
    Elementaranalyse für C10H10N5O3Cl
    Ber. (%): C, 42.34; H, 3.55; N, 24.69
    Gef. (%): C, 42.40; H, 3.56; N, 24.76
  • Bezugsbeispiel 29A
  • Herstellung von Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-ethylbutanoat
  • Verfahren A: Herstellung von Ethyl-4-brom-2,2-diethyl-3-oxobutanoat
  • 11,5 g Ethyl-2,2-diethyl-3-oxobutanoat wurden in Essigsäure gelöst. Es wurde 1 ml 25%ige Bromwasserstoffsäurelösung in 50 ml Essigsäure zugefügt. In einem Wasserbad wurde tropfenweise eine Lösung von 3,50 ml Brom in 10 ml Essigsäure zugefügt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst, mit Wasser, gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlö sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Liefern von 16,4 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0.65–0.90 (6H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80–2.15 (4H, m), 4.09 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz).
  • Verfahren B
  • 13,2 g Ethyl-4-brom-2,2-diethyl-3-oxobutanoat, 5,89 g 3-Amino-6-chlorpyridazin und 5,76 Natriumbicarbonat wurden in 33 ml Ethanol suspendiert, gefolgt von 1 Tag Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Diisopropylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 5,20 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    Schmelzpunkt: 68–70°C
    Elementaranalyse für C14H18N3O2Cl
    Ber. (%): C, 55.85; H, 6.13; N, 14.21
    Gef. (%): C, 55.86; H, 6.07; N, 13.99
  • Bezugsbeispiel 30A
  • Herstellung von 4-(Diphenylmethylamino)-1-piperidinpropanamin
  • Verfahren A: Herstellung von N-[3-[4-(Diphenylaminomethyl)piperidino]propyl]phthalimid
  • 7,38 g N-(3-Brompropyl)phthalimid und 7,07 g 4-(Diphenylmethylamino)piperidin wurden in 80 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 4,04 g Kaliumcarbonat wurden zugefügt, gefolgt von 17 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat : Triethylamin (50 : 50 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 9,65 g Titelverbindung als ölige Substanz unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.08–1.30 (2H, m), 1.42–1.64 (2H, m), 1.74–1.92 (4H, m), 2.25–2.42 (1H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.65–2.83 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.96 (1H, s), 7.12–7.40 (10H, m), 7.65–7.73 (2H, m), 7.78–7.88 (2H, m).
  • Verfahren B
  • 9,65 g N-[3-[4-(Diphenylaminomethyl)piperidino]propyl]phthalimid wurden in 40 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,08 g Hydrazinmonohydrat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch Diisopropylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen, in 45 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung, 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Liefern von 4,02 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.23–1.67 (4H, m), 1.82–1.98 (4H, m), 2.29–2.36 (2H, m), 2.32–2.52 (1H, m), 3.73 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.73–2.9 (2H, brm), 5.02 (1H, s), 7.10–7.57 (10H, m).
  • Bezugsbeispiel 31A
  • Herstellung von N-(3,6-Dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester
  • 0,86 g N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 30 ml Ethylacetat suspendiert. Es wurden 1,2 g N-Chlorsuccinimid zugefügt, gefolgt von 20 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 30 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wurde mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,552 g Titelverbindung getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21, 7.91 (jew. 1H, d, J = 9.6 Hz), 7.82 (1H, t, J = 5.6 Hz).
  • Bezugsbeispiel 32A
  • Herstellung von N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)-β-alaninethylester
  • 1,98 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonsäureester wurden in 25 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 1,78 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 1,69 g β-Alaninethylester-hydrochlorid und 1,53 ml Triethylamin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden weiterem Rühren. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 2,57 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 132–134°C
    Elementaranalyse für C12H13N4O3Cl
    Ber. (%): C, 48.58; H, 4.42; N, 18.88
    Gef. (%): C, 48.43; H, 4.33; N, 18.68
  • Bezugsbeispiel 33A
  • Herstellung von Ethyl-6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carboxylat
  • 5,83 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 70 ml Ethanol suspendiert. Es wurden 9,75 g Methyl-3-brom-2-oxobutyrat und 8,6 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 3,9 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 170–171°C
    Elementaranalyse für C10H10N3O2Cl
    Ber. (%): C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53
    Gef. (%): C, 50.28; H, 4.18; N, 17.23
  • Bezugsbeispiel 34A
  • Herstellung von N-(6-Chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester
  • 3,9 g Ethyl-6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carboxylat wurden in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 30 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von 50 ml Wasser und 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 2,55 g 6-Chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonsäure durch Filtration gesammelt. 1,27 g dieser Carbonsäure wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,07 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 0,922 g Glycinethylester-hydrochlorid und 0,915 ml Triethylamin zugesetzt, gefolgt von 3 Stunden weiterem Rühren. Dem Reaktionsgemisch wurden 60 ml Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 1,18 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 192–195°C.
    Elementaranalyse für C12H13N4O3Cl
    Ber. (%): C, 48.58; H, 4.42; N, 18.88
    Gef. (%): C, 48.65; H, 4.13; N, 18.93
  • Bezugsbeispiel 35A
  • Herstellung von 6-Chlor-2-isopropylimidazo[1,2-b]pyridazin
  • Einer Lösung von 3-Methyl-2-butanon (5,17 g) in Methanol (60 ml) wurde unter Bedingungen des Eiskühlens Brom (3,1 ml) zugefügt, gefolgt von 45 Minuten Rühren. Diesem Gemisch wurde Wasser (30 ml) zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurde Wasser und Hexan zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht wurde mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Es wurde 3-Amino-6-chlorpyridazin (5,18 g) und Natriumhydrogencarbonat (6,30 g) zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser und Ethylacetat zugesetzt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert, die or ganische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die unlöslichen Substanzen wurden filtriert und es wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 3 : 1) unterzogen und unter Liefern der Titelverbindung (1,37 g) aus Hexan umkristallisiert.
    Schmelzpunkt: 106–108°C
    Elementaranalyse für C9H10N3Cl
    Ber. (%): C, 55.25; H, 5.15; N, 21.48; Cl, 18.12
    Gef. (%): C, 55.35; H, 5.10; N, 21.50; Cl, 18.03
  • Bezugsbeispiel 36A
  • Herstellung von Isopropyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carboxylat
  • 2,14 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure und 5,57 ml N-Ethyldiisopropylamin wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 3,23 ml Isopropyliodid zugefügt, gefolgt von 10 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 2,21 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (3H, s), 1.49 (3H, s), 5.33–5.53 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.6 Hz).
  • Bezugsbeispiel 37A
  • Herstellung von N-(6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl)-2,2-dimethylglycinethylester
  • 1,52 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure und 1,45 ml N-Ethyldiisopropylamin wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 1,37 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurden 1,41 g 2-Aminobuttersäureethylester-hydrochlorid zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei Raumtem peratur. Es wurde Wasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 1,48 g Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 450 mg Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73 (6H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.94 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J = 9.4 Hz).
  • Bezugsbeispiel 38A
  • Herstellung von Isopropyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
  • In 18 ml Isopropanol wurden 995 mg konzentrierte Schwefelsäure gelöst. Es wurden 1,0 g Methyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 40 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt, durch den Zusatz wäßrigen Natriumbicarbonats neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 794 mg Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 215 mg Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 100–101°C
    Elementaranalyse für C13H16N3O2Cl
    Ber. (%): C, 55.42; H, 5.72; N, 14.91
    Gef. (%): C, 55.46; H, 5.53; N, 14.94
  • Beispiel 133A
  • Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-disuccinat
  • In 1 ml Ethanol wurden 0,278 g in Beispiel 40A synthetisiertes Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat gelöst und es wurden 0,118 g Bernsteinsäure hinzugefügt und gelöst, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurden 0,5 ml Tetrahydrofuran zugefügt und der Rückstand wurde gelöst. Nach der Zugabe von 2 ml Ethylacetat wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 0,382 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 98–101°C (Zers.)
    Elementaranalyse für C41H53N5O11·1/3CH3CO2C2H5:
    Ber. (%): C 61,92; H 6,83; N 8,53
    Gef. (%): C 61,54; H 6,83; N 8,50
  • Beispiel 134A
  • Herstellung von Ethyl-[2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-citrat (1 : 1)
  • In 8 ml Ethanol wurden 1,667 g in Beispiel 40A synthetisiertes Ethyl-[2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat gelöst und 0,631 g Citronensäure-monohydrat wurden hinzugefügt und unter Erhitzen gelöst, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurden 23 ml Ethylacetat zugefügt und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 12 ml Ethylacetat gewaschen. Den Kristallen wurden 30 ml Methanol zugefügt und die Kristalle wurden unter Erhitzen gelöst, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurden 30 ml Ethanol zugefügt und der Rückstand wurde anschließend gelöst. Nach dem Stehen wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit 10 ml E- thanol gewaschen und unter Liefern von 2,01 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 176°C (Zers.)
    Elementaranalyse für C39H49N5O10
    Ber. (%): C, 62.64; H, 6.60; N, 9.36
    Gef. (%): C, 62.50; H, 6.56; N, 9.43
  • Beispiel 135A
  • Verfahren zum Herstellen von [2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat
  • In 600 ml Dimethylsulfoxid wurden 363,6 g (1120 mMol) 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin, 200,0 g (747 mMol) Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat und 158,4 g (1490 mMol) Natriumcarbonat suspendiert und anschließend in einem Ölbad (Badtemperatur 165–170°C) im Stickstoffgasstrom erhitzt und 3,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 2000 ml Ethylacetat und 2000 ml Wasser zugefügt, gefolgt vom Trennen in zwei Schichten. Die organische Schicht wurde zweimal mit 1000 ml Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 1000 ml Ethanol zugefügt und es wurde unter Liefern von 588 g rohem Ethyl-[2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als öliges Material unter verringertem Druck eingeengt. Dieses ölige Material wurde in 1400 ml Ethanol gelöst und 59,8 g (1490 mMol) in 600 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid wurden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C (Innentemperatur) erhitzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 2000 ml Wasser und 2000 ml Ethylacetat zugefügt, gefolgt von der Trennung in zwei Schichten. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 1000 ml Ethylacetat gewaschen und der wäßrigen Schicht wurden 2000 ml Ethanol zugefügt. Nachdem die wäßrige Schicht durch den Zusatz von 1000 ml 1 N Salzsäure auf etwa pH 6 eingestellt worden war, wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit 800 ml Wasser und 800 ml Ethanol : Wasser (1 : 1) gewaschen und unter Liefern von 353,6 g roher Titelverbindung getrocknet. HPLC-Reinheit als Flächenprozent: 97,7%; 82,0% Ausbeute.
  • 353,6 g so erhaltener roher Titelverbindung wurden 1240 ml Ethanol zugefügt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Eiskühlen gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 930 ml kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden in 2000 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde unter Erhitzen in einem Wasserbad (Innentemperatur 65–70°C) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit 1000 ml Wasser gewaschen und unter Liefern von 276 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 203–205°C (die Kristalle begannen bei 110–120°C zu erweichen und verfestigten sich erneut)
    Elementaranalyse für C31H37N5O3·2H2O
    Ber. (%): C, 66.05; H, 7.33; N, 12.42
    Gef. (%): C, 66.35; H, 7.29; N, 12.39 Ergebnis der Röntgenpulverbeugungsanalyse
    D-Abstand, Ångström Intensität I/I0 (%)
    6.94 84
    12.88 41
    13.72 62
    15.10 53
    17.56 84
    18.70 39
    19.24 62
    20.66 60
    21.06 100
    21.76 54
    26.42 43
    28.24 37
  • Beispiel 136A
  • Verfahren zum Herstellen von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure (Anhydrid)
  • In 500 ml Ethanol wurden 3,20 g (5,67 mMol) in Beispiel 135A erhaltenes [2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat unter Erhitzen gelöst, gefolgt vom Einengen bei Atmosphärendruck bis das Gesamtvolumen 250 ml wurde. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Liefern von 2,67 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 205–206°C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C31H37N5O3
    Ber. (%): C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27
    Gef. (%): C, 70.42; H, 6.89; N, 13.32 Ergebnis der Röntgenpulverbeugungsanalyse
    D-Abstand, Ångström Intensität I/I0 (%)
    3.20 32
    3.48 100
    11.62 30
    15.46 35
    16.60 37
    17.56 33
    18.46 72
    19.26 33
    20.12 30
    20.58 38
    23.38 32
    23.40 33
  • Beispiel 137A
  • Verfahren zur Herstellung von [2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat
  • In 10 ml Wasser wurden 0,250 g in Beispiel 136A erhaltene 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure (Anhydrid) suspendiert und 3 Stunden in einem Wasserbad (Badtemperatur 80°C) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 0,233 g Titelverbindung getrocknet. Das sich daraus ergebende [2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrat war mit der in Beispiel 135A erhaltenen Verbindung auf der Grundlage der Übereinstimmung ihrer Schmelzpunkte, Elementaranalysenwerte, Röntgenpulverbeugungsanalysendaten usw. identisch.
  • Beispiel 138A
  • Herstellung von [2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • In 25 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 17,0 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 7,39 g Ethyl-2-(6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat gelöst und 8,5 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Auf das Einengen unter verringertem Druck folgend wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 10,4 g Ethyl-[2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als öliges Material eingeengt. In 100 ml Ethanol wurde dieses ölige Material gelöst und es wurden 18,3 ml 5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diisopropylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde durch den Zusatz von 5 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, aus Methanol-Wasser (10 : 1) umkristallisiert und unter Liefern von 4,09 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 219–220°C
    Elementaranalyse für C32H39N5O3
    Ber. (%): C, 70.95; H, 7.26; N, 12.93
    Gef. (%): C, 70.85; H, 7.00; N, 13.20
  • Versuchsbeispiel 1A
  • Wirkung auf Histamin-induzierte Hautreaktionen bei Meerschweinchen
  • Etwa 500 g wiegende männliche Hartley-Meerschweinchen wurden verwendet. Nachdem das Rückenhaar unter Etherbetäubung geschoren worden war, wurde 1 ml 2,5%ige Pontamin-Sky-Blue-Lösung durch intravenöse Injektion verabfolgt und anschließend wurden 0,1 ml Histamin zu 3 μg/ml intradermal in 2 Stellen (links und rechts) am Rücken injiziert. Dreißig Minuten nach der Histamininjektion wurden die Tiere durch Ausbluten getötet und die Haut wurde entfernt. Zwei zu einander senkrechte Durchmesser (mm) jedes blauen Flecks auf der Hautinnenseite wurden gemessen und multipliziert; das Mittel für die beiden Produkte wurde als mikrovaskulärer Permeabilitätsindex angenommen. Die Testverbindungen wurden in 5%iger Gummiarabicumlösung suspendiert und in einem Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht 1 Stunde vor der Histaminverabfolgung oral verabfolgt. Die Tiere in der Kontrollgruppe erhielten dasselbe Volumen 5%ige Gummiarabicumlösung. Die Unterdrückungsrate der Probe für die Titelreaktion wurde mittels Gleichung 1 berechnet.
  • Gleichung 1
    • Hemmung (%) Histamin-induzierter Hautreaktionen = 100 × (1 – vaskulärer Permeabilitätsindex in Gegenwart des Wirkstoffs/vaskulärer Permeabilitätsindex in der Kontrollgruppe)
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 01950001
  • Versuchsbeispiel 2A
  • 1) Herstellung von Meerschweinchen-Eosinophilen
  • Männlichen Hartley-Meerschweinchen wurden 2 ml Pferdeserum (Bio-Whittaker, Inc.) einmal wöchentlich über 8 aufeinanderfolgende Wochen intraperitoneal verabfolgt. 48 Stunden nach der letzten Verabfolgung wurden 75 ml physiologische Kochsalzlösung intraperitoneal injiziert, wonach die Kochsalzlösung isoliert und 5 Minuten bei 400 × g zentrifugiert wurde. Das sich daraus ergebende Sediment wurde in 5 ml Percoll-Lösung (Dichte (d) = 1,07) suspendiert und oben auf mehrere Schichten Percoll-Lösung unterschiedlicher Dichte (Dichte (d) = 1,112, 5 ml; d = 1,095, 10 ml; d = 1,090, 10 ml; d = 1,085, 5 ml) geschichtet, gefolgt von 25 Minuten Zentrifugieren bei 1000 × g (20°C). Die an der Zwischenfläche zwischen den Dichten 1,112 und 1,095 gebildete Zellschicht wurde gesammelt.
  • Die in dem gesammelten Zellsediment vorhandenen Erythrozyten wurden durch hypotone Behandlung (20 Sekunden Suspendieren in Wasser) entfernt.
  • Das Zellsediment wurde 3 Mal mit 10 mM Hepes enthaltender Hanks-Lösung (Dojin Kagaku) (Hanks-Hepes) gewaschen und in einer 2% Humanserumalbumin (Wako Pure Chemical Industry oder Sigma) enthaltenden Hanks-Hepes-Lösung (Hanks-Hepes-HSA) auf eine Endkonzentration von 5,56 × 106 Zellen/ml suspendiert. Die Eosinophilenreinheit war 90%, wobei die Lebensfähigkeit über 98% war.
  • 2) Bestimmung der Unterdrückung der chemotaktischen Reaktion
  • In eine 24-Näpfchen-Petrischale, die als untere Kammer dient, wurden 600 μl LTB4 enthaltende (Endkonzentration 10–8 M, Cascade Biochemical Ltd.) Hanks-Hepes-HSA-Lösung überführt, gefolgt von 30 Minuten Inkubation bei 37°C in einem Kohlendioxidinkubator. Getrennt wurden 200 μl Eosinophilensuspension (5 × 106 Zellen/ml), die zuvor 15 Minuten bei 37°C inkubiert worden war, einer Chemotaxicell (Polycarbonatmembran, Porengröße 3 μm, Dicke 10 μm) zugefügt, die als obere Kammer dient, wonach die obere Kammer an der 24-Näpfchen-Petrischale befestigt wurde. Nach 2 Stunden Reaktion in dem CO2-Inkubator wurde die Chemotaxicell entfernt; der Flüssigkeit in der unteren Kammer wurden 60 μl 2%ige (Gew.-/Vol.) EDTA-Lösung in physiologischer Kochsalzlösung zugefügt. Nachdem das Gemisch in Eis gekühlt worden war, wurden die in die untere Kammer wandernden Zellen mittels eines Blutzellenzählgeräts [Coulter Counter (Handelsname)] gezählt. Der in N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöste Testwinkstoff wurde sowohl der oberen als auch der unteren Kammer auf eine Endkonzentration von 10–5 M zugefügt.
  • Gleichung 2
    • Unterdrückungsrate der chemotaktischen Reaktion = [1 – (Anzahl der wandernden Zellen in Gegenwart eines Wirkstoffs/Anzahl der wandernden Zellen in Abwesenheit eines Wirkstoffs)] × 100
  • Die Unterdrückungsraten der LTB4-induzierten, chemotaktischen Reaktion durch Testsubstanzen (1 × 10–5 M) wurden mittels der vorstehenden Gleichung berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
    Figure 01970001
    Zubereitungsbeispiel 1A
    (1) Verbindung des Beispiels 6A 10,0 mg
    (2) Lactose 60,0 mg
    (3) Maisstärke 35,0 mg
    (4) Gelatine 3,0 mg
    (5) Magnesumstearat 2,0 mg
  • Ein Gemisch aus 10,0 mg der in Beispiel 6A erhaltenen Verbindung, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wurde unter Verwenden von 0,03 ml 10%iger wäßriger (3,0 mg Gelatine enthaltender) Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, wonach es bei 40°C getrocknet und erneut gesiebt wurde. Das sich daraus ergebende Granulat wurde mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt, gefolgt vom Verpressen. Die sich daraus ergebenden Kerntabletten wurden unter Verwenden einer wäßrigen Suspension aus Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum mit einem Zuckerüberzug beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden unter Liefern oberflächenbehandelter beschichteter Tabletten mit Bienenwachs poliert. Zubereitungsbeispiel 2A
    (1) Verbindung des Beispiels 6A 10,0 mg
    (2) Lactose 70,0 mg
    (3) Maisstärke 50,0 mg
    (4) lösliche Stärke 7,0 mg
    (5) Magnesumstearat 3,0 mg
  • 10,0 mg der in Beispiel 6A erhaltenen Verbindung und 3,0 mg Magnesiumstearat wurde unter Verwenden von 0,07 ml einer (7,0 mg lösliche Stärke enthaltenden) wäßrigen Lösung löslicher Stärke granuliert. Das sich daraus ergebende Granulat wurde getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt, gefolgt vom Verpressen unter Liefern von Tabletten. Zubereitungsbeispiel 3A
    (1) Verbindung des Beispiels 6A 5,0 mg
    (2) Natriumchlorid 20,0 mg
    (3) destilliertes Wasser zum Erreichen einer Gesamtmenge von 2 ml
  • 5,0 mg der in Beispiel 6A erhaltenen Verbindung und 20,0 mg Natriumchlorid wurden in destilliertem Wasser gelöst und mit Wasser zum Erreichen einer Gesamtmenge von 2,0 ml verdünnt. Die sich daraus ergebende Lösung wurde filtriert und aseptisch in eine 2-ml-Ampulle abgepackt, die unter Liefern einer Lösung zur Injektion sterilisiert und verschlossen wurde. Zubereitungsbeispiel 4A
    (1) Verbindung des Beispiels 135A 10,0 mg
    (2) Lactose 60,0 mg
    (3) Maisstärke 35,0 mg
    (4) Gelatine 3,0 mg
    (5) Magnesumstearat 2,0 mg
  • Ein Gemisch aus 10,0 mg der in Beispiel 135A erhaltenen Verbindung, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wurde unter Verwenden von 0,03 ml 10%iger wäßriger (3,0 mg Gelatine enthaltender) Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, wonach es bei 40°C getrocknet und erneut gesiebt wurde. Das sich daraus ergebende Granulat wurde mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt, gefolgt vom Verpressen. Die sich daraus ergebenden Kerntabletten wurden unter Verwenden einer wäßrigen Suspension aus Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum mit einem Zuckerüberzug beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden unter Liefern oberflächenbehandelter beschichteter Tabletten mit Bienenwachs poliert. Zubereitungsbeispiel 5A
    (1) Verbindung des Beispiels 135A 10,0 mg
    (2) Lactose 70,0 mg
    (3) Maisstärke 50,0 mg
    (4) lösliche Stärke 7,0 mg
    (5) Magnesumstearat 3,0 mg
  • Ein Gemisch aus 10,0 mg der in Beispiel 135A erhaltenen Verbindung und 3,0 mg Magnesiumstearat wurde unter Verwenden von 0,07 ml einer wäßrigen (7,0 mg lösliche Stärke enthaltenden) Lösung löslicher Stärke granuliert. Das sich daraus ergebende Granulat wurde getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt, gefolgt vom Verpressen unter Liefern von Tabletten. Zubereitungsbeispiel 6A
    (1) Verbindung des Beispiels 138A 10,0 mg
    (2) Lactose 60,0 mg
    (3) Maisstärke 35,0 mg
    (4) Gelatine 3,0 mg
    (5) Magnesumstearat 2,0 mg
  • Ein Gemisch aus 10,0 mg der in Beispiel 138A erhaltenen Verbindung, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wurde unter Verwenden von 0,03 ml 10%iger wäßriger (3,0 mg Gelatine enthaltender) Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, wonach es bei 40°C getrocknet und erneut gesiebt wurde. Das sich daraus ergebende Granulat wurde mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt, gefolgt vom Verpressen. Die sich daraus ergebenden Kerntabletten wurden unter Verwenden einer wäßrigen Suspension aus Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum mit einem Zuckerüberzug beschichtet. Die beschichte [TEXT FEHLT] letten mit Bienenwachs poliert. Zubereitungsbeispiel 7A
    (1) Verbindung des Beispiels 138A 10,0 mg
    (2) Lactose 70,0 mg
    (3) Maisstärke 50,0 mg
    (4) lösliche Stärke 7,0 mg
    (5) Magnesumstearat 3,0 mg
  • Ein Gemisch aus 10,0 mg der in Beispiel 138A erhaltenen Verbindung und 3,0 mg Magnesiumstearat wurde unter Verwenden von 0,07 ml einer wäßrigen (7,0 mg lösliche Stärke enthaltenden) Lösung löslicher Stärke granuliert. Das sich daraus ergebende Granulat wurde getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt, gefolgt vom Verpressen unter Liefern von Tabletten.
  • Zubereitungsbeispiel 8A
  • Nach dem gleichförmigen Mischen von 1500 g der in Beispiel 135A offenbarten Verbindung, 2025 g Lactose und 556,5 g Maisstärke in einem Wirbelschichtgranulator (FD-5 5, POWREX CO.) wurde das Gemisch durch Sprühen einer wäßrigen Lösung von 126 g Hydroxypropylcellulose in den Granulator granuliert und anschließend in dem Fließbettgranulator getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde mittels einer Power Mill mit einem Schlagsieb von 1,5 mm ∅ unter Bilden eines gemahlenen Granulats gemahlen. 3927 g des gleichförmigen Granulats wurden abgenommen und 210 g Croscarmellosenatrium und 63 g Magnesiumstearat wurden hinzugefügt. Dieses wurde in einem Taumelmischer unter Liefern eines Granulats zum Tablettieren gemischt. Das Granulat wurde mittels einer Tablettiermaschine, die mit einem Stempel von 6,5 mm Durchmesser ausgestattet war, unter Liefern jeweils 300 mg wiegender Kerntabletten tablettiert. Die Kerntabletten wurden in einem Beschichtungsgerät Doria-Beschichter mit einer Flüssigkeit, die durch Lösen von Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) und Macrogol 6000 und Dispergieren von Titanoxid und Eisenoxid hergestellt worden war, unter Liefern etwa 13500 filmbeschichteter Tabletten der folgenden Formulierung, die jeweils 100 mg je Tablette enthielten, besprüht. Tablettenformulierung
    Zusammensetzung Menge (mg)
    (1) Verbindung des Beispiels 135A 100,0
    (2) Lactose 135,0
    (3) Maisstärke 37,1
    (4) Croscarmellosenatrium 15,0
    (5) Hydroxypropylcellulose 8,4
    Summe (Kerntablette) 300,0
    Formulierung der filmbeschichteten Tablette
    (1) Kerntablette (Filmbestandteile) 300,0
    (2) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 7,485
    (3) Macrogol 6000 1,5
    (4) Titanoxid 1,0
    (5) Eisenoxid 0,015
    Summe 310,0
  • Zubereitungsbeispiel 9A
  • Etwa 13500 filmbeschichtete Tabletten der folgenden Formulierung, die 25 mg der in Beispiel 135A offenbarten Verbindung je Tablette enthielten, wurden gemäß dem in Zubereitungsbeispiel 8A offenbarten Verfahren hergestellt. Tablettenformulierung
    Zusammensetzung Menge (mg)
    (1) Verbindung des Beispiels 135A 25,0
    (2) Lactose 210,0
    (3) Maisstärke 37,1
    (4) Croscarmellosenatrium 15,0
    (5) Hydroxypropylcellulose 8,4
    (6) Magnesiumstearat 4,5
    Summe (Kerntablette) 300,0
    Formulierung der filmbeschichteten Tablette
    (1) Kerntablette (Filmbestandteile) 300,0
    (2) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 7,485
    (3) Macrogol 6000 1,5
    (4) Titanoxid 1,0
    (5) Eisenoxid 0,015
    Summe 310,0
  • Zubereitungsbeispiel 10A
  • Etwa 13500 filmbeschichtete Tabletten der folgenden Formulierung, die 5 mg der in Beispiel 135A offenbarten Verbindung je Tablette enthielten, wurden gemäß dem in Zubereitungsbeispiel 8A offenbarten Verfahren hergestellt. Tablettenformulierung
    Zusammensetzung Menge (mg)
    (1) Verbindung des Beispiels 135A 5,0
    (2) Lactose 230,0
    (3) Maisstärke 37,1
    (4) Croscarmellosenatrium 15,0
    (5) Hydroxypropylcellulose 8,4
    (6) Magnesiumstearat 4,5
    Summe (Kerntablette) 300,0
    Formulierung der filmbeschichteten Tablette
    (1) Kerntablette (Filmbestandteile) 300,0
    (2) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 7,485
    (3) Macrogol 600 1,5
    (4) Titanoxid 1,0
    (5) Eisenoxid 0,015
    Summe 310,0
  • Zubereitungsbeispiel 11A
  • Etwa 13500 filmbeschichtete Tabletten der folgenden Formulierung, die 1 mg der in Beispiel 135A offenbarten Verbindung je Tablette enthielten, wurden gemäß dem in Zubereitungsbeispiel 8A offenbarten Verfahren hergestellt. Tablettenformulierung
    Zusammensetzung Menge (mg)
    (1) Verbindung des Beispiels 135A 1,0
    (2) Lactose 234,0
    (3) Maisstärke 37,1
    (4) Croscarmellosenatrium 15,0
    (5) Hydroxypropylcellulose 8,4
    (6) Magnesiumstearat 4,5
    Summe (Kerntablette) 300,0
    Formulierung der filmbeschichteten Tablette
    (1)Kerntablette (Filmbestandteile) 300,0
    (2) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 7,485
    (3) Macrogol 6000 1,5
    (4) Titanoxid 1,0
    (5) Eisenoxid 0,015
    Summe 310,0
    Zubereitungsbeispiel 12A
    Weiße Vaseline 40 g
    Cetanol 10 g
    gebleichtes Bienenwachs 5 g
    Sorbitansesquioleat 5 g
    Lauromocrogold 0,5 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
    gereinigtes Wasser entsprechende Menge
  • Eine offizinelle Absorptionssalbe (100 g) der vorstehenden Formulierung wurde zuvor auf 70°C erhitzt und ihrer Lösung wurde eine Lösung zugefügt, die durch Lösen von 1 g der in Beispiel 135A hergestellten Verbindung in 20 ml Methanol hergestellt worden war. Nach 10 Minuten Erhitzen und Mischen bei dieser Temperatur wurde das restliche Methanol entfernt und der Rückstand wurde unter Liefern einer Absorptionssalbe auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Beispiel B: Verbindung (I')
  • Bezugsbeispiel 1B
  • Herstellung von Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
  • Verfahren A
  • Schritt A: Ethyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat
  • Nachdem 11,2 g 3-Amino-6-chlorpyridazin in 150 ml Ethanol suspendiert worden waren, wurden 28,6 g Ethyl-4-chloracetoacetat hinzugefügt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch den Zusatz von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter verringertem Druck wurde der Rückstand der Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat (2 : 3) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 12,7 g Titelverbindung gesammelt.
    1H NMR (CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 3.89 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.05, 7.85 (1H jew., d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, s)
  • Schritt B
  • In 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 6,8 g Ethyl-6-chlorimidazo(1,2-b]pyridazin-2-acetat gelöst. Unter Rühren in eiskaltem Wasser wurden 2,46 g 60%ige ölige Natriumhydriddispersion in Mineralöl in kleinen Anteilen zugefügt und danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und 30 Minuten gerührt. Dem Gemisch wurden 4,36 ml Methyliodid zugefügt, während in eiskaltem Wasser gekühlt wurde, und danach wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 4,06 g Titelverbindung eingeengt.
    Schmelzpunkt: 64–65°C
    Elementaranalyse für C12H14N3O2Cl
    Ber. (%): C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70
    Gef. (%): C, 53.85; H, 5.16; N, 15.80
  • Die Titelverbindung kann auch durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
  • Eine Suspension von 3-Amino-6-chlorpyridazin (80,0 g), Ethyl-4-brom-2,2-dimethyl-3-oxobutanat (201 g) und Dinatriumhydrogenphosphat (131 g) in Ethanol (300 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (300 ml) zugefügt und es wurde zweimal mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (600 ml) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Diisopropylether (200 ml) zugefügt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde zum Entfernen des unlöslichen Materials filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie (Hexan : Ethylacetat 100 : 1, 2 : 1 und anschließend 1 : 1) unterzogen und unter Liefern der Titelverbindung (99,3 g) aus Hexan kristallisiert.
  • Beispiel 1B
  • Verfahren zum Herstellen von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • Ein Gemisch aus 12,12 g (37,4 mMol) 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin, 10,00 g (37,4 mMol) Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat und 3,94 g (37,4 mMol) Natriumcarbonat wurde auf 192–195°C erhitzt und 3,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 100 ml Ethylacetat zugefügt und gelöst und anschließend mit 100 ml und 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 1) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 10,22 g roher Titelverbindung eingeengt.
    HPLC-Reinheit: 90,9% Flächenprozentanteil; 44,7% Ausbeute
  • Beispiel 2B
  • Verfahren zum Herstellen von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • In 13,4 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 6,49 g (20 mMol) 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 2,68 g (10,0 mMol) Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat gelöst, unter einer Stickstoffatmosphäre auf 191–195°C erhitzt und 4,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 20 ml Wasser und 1,01 g (12 mMol) Natriumhydrogencarbonat zugefügt und zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde drei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 1) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 5,14 g roher Titelverbindung eingeengt. Aus den integrierten Werten des Protonen-NMR bestimmte 83% Reinheit, 77% Ausbeute.
  • Beispiel 3B
  • Verfahren zum Herstellen von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
  • In 120 ml Dimethylsulfoxid wurden 54,54 g (168 mMol) 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin, 30,00 g (112,2 mMol) Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat und 11,82 g (112,2 mMol) Natriumcarbonat suspendiert, auf 160°C erhitzt und 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 300 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser zugefügt und es wurde in zwei Schichten aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 150 ml Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Aluminiumoxidchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 75,96 g roher Titelverbindung eingeengt. HPLC-Reinheit: 70,5% Flächenprozentanteil; 85% Ausbeute.
  • Beispiel 4B
  • Verfahren zum Herstellen von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat
  • In 300 ml Dimethylsulfoxid wurden 181,8 g (560 mMol) 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin, 100,0 g (374 mMol) Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyri dazin-2-yl)-2-methylpropionat und 79,18 g (747 mMol) Natriumcarbonat suspendiert, anschließend unter einer Stickstoffatmosphäre auf 160°C erhitzt und 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1000 ml Ethylacetat und 1000 ml Wasser zugefügt, gefolgt vom Auftrennen in zwei Schichten. Die organische Schicht wurde zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 500 ml Ethanol zugefügt und es wurde unter verringertem Druck unter Liefern von 293,3 g rohem Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als öliges Material (HPLC-Reinheit: 58,3% Flächenprozentanteil) eingeengt. Dieses ölige Material wurde in 700 ml Ethanol gelöst und 29,88 g in 300 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid wurden hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde auf 60°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 1000 ml Wasser und 1000 ml Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Auftrennen in zwei Schichten. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 500 ml Ethylacetat gewaschen und der wäßrigen Schicht wurden 1000 ml Ethanol zugefügt. Nachdem die wäßrige Schicht durch Zugabe von 500 ml 1 N Salzsäure auf etwa pH 6 eingestellt worden war, wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit 400 ml Wasser und 400 ml Ethanol : Wasser (1 : 1) gewaschen und unter Liefern von 137,8 g Titelverbindung getrocknet. HPLC-Reinheit: 92,5% Flächenprozentanteil; 60% Ausbeute.
    Schmelzpunkt: 203–205°C (die Kristalle begannen bei 110–120°C zu erweichen und verfestigten sich wieder)
    Elementaranalyse für C31H37N5O3·2H2O
    Ber. (%): C, 66.05; H, 7.33; N, 12.42
    Gef. (%): C, 66.06; H, 7.35; N, 12.46
  • Beispiel 5B
  • Verfahren zum Herstellen von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat
  • In 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 18,18 g (56 mMol) 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin, 10,00 g (37,4 mMol) Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat und 7,92 g (74,7 mMol) Natriumcarbonat suspendiert, anschließend unter einer Stickstoffatmosphäre auf 130°C erhitzt und 9 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 100 ml E thylacetat und 100 ml Wasser zugefügt, gefolgt vom Auftrennen in zwei Schichten. Die organische Schicht wurde zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 50 ml Ethanol zugefügt und es wurde unter verringertem Druck unter Liefern von 30,3 g rohem Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als öliges Material (HPLC-Reinheit: 58,3% Flächenprozentanteil) eingeengt. Dieses ölige Material wurde in 70 ml Ethanol gelöst und 2,99 g in 30 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid wurden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Auftrennen in zwei Schichten. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und der wäßrigen Schicht wurden 100 ml Ethanol zugefügt. Nachdem die wäßrige Schicht durch Zugabe von 50 ml 1 N Salzsäure auf etwa pH 6 eingestellt worden war, wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit 40 ml Wasser und 40 ml Ethanol : Wasser (1 : 1) gewaschen und unter Liefern von 15,56 g Titelverbindung getrocknet. HPLC-Reinheit: 98,0% Flächenprozentanteil; 72,3% Ausbeute. Schmelzpunkt: 203–205°C (die Kristalle begannen bei 110–120°C zu erweichen und verfestigten sich wieder)
  • Beispiel 6B
  • Verfahren zum Herstellen von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat
  • In 300 ml Dimethylsulfoxid wurden 181,8 g (560 mMol) 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin, 100,0 g (374 mMol) Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat und 79,18 g (747 mMol) Natriumcarbonat suspendiert, anschließend unter Einblasen von Stickstoffgas auf 110°C erhitzt und 24 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1000 ml Ethylacetat und 1000 ml Wasser zugefügt, gefolgt vom Auftrennen in zwei Schichten. Die organische Schicht wurde zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 500 ml Ethanol zugefügt und es wurde unter verringertem Druck unter Liefern von 294,6 g rohem Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als öliges Material (HPLC-Reinheit: 76,6% Flächenprozentanteil) eingeengt. Dieses ölige Material wurde in 700 ml Ethanol ge löst und 29,88 g in 300 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid wurden hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde auf 60°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 1000 ml Wasser und 1000 ml Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Auftrennen in zwei Schichten. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 500 ml Ethylacetat gewaschen und der wäßrigen Schicht wurden 1000 ml Ethanol zugefügt. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 500 ml 1 N Salzsäure auf etwa pH 6 eingestellt und 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 10°C gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 400 ml Wasser und 400 ml Ethanol : Wasser (1 : 1) gewaschen und unter Liefern von 159,5 g Titelverbindung getrocknet. HPLC-Reinheit: 98,0%. Flächenprozentanteil; 74,1% Ausbeute.
  • Verfahren 7B
  • Verfahren zum Herstellen von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat
  • In 24 l Dimethylsulfoxid wurden 14,5 kg (44,68 Mol) 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin, 8,0 kg (29,88 Mol) Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat, 6,3 kg Natriumcarbonat (59,43 Mol) und 300 g (2,92 Mol) Natriumbromid suspendiert, anschließend unter einer Stickstoffatmosphäre auf 145 ± 5°C erhitzt und 7 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 80 l Ethylacetat und 80 l Wasser zugefügt, gefolgt vom Auftrennen in zwei Schichten. Die organische Schicht wurde zweimal mit 40 l Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 60 l Ethanol zugefügt und es wurde unter verringertem Druck unter Liefern einer Lösung von rohem Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat in Ethanol eingeengt, bis das Gesamtvolumen 40 l betrug. Der Ethanollösung wurden 2,4 kg in 8 l Wasser gelöstes Natriumhydroxid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60 ± 5°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 30 ± 5°C abgekühlt und durch Zugabe von 13 l 3 N Salzsäure und 6 l Wasser auf pH 10 oder niedriger eingestellt, gefolgt von der Zugabe von 56 l Ethylacetat. Das Gemisch wurde die Zugabe von 13 l 3 N Salzsäure auf pH 6–7 eingestellt und es wurden 6 l Wasser hinzugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 40 l eines Lösungsmittelgemisches aus Was ser : Ethanol : Ethylacetat (1 : 1 : 1) gewaschen und unter Liefern von 13,5 kg Titelverbindung getrocknet. HPLC-Reinheit: 98,0%; 80,1% Ausbeute.
    Schmelzpunkt: 203–205°C (die Kristalle begannen bei 110–120°C zu erweichen und verfestigten sich wieder)
  • Beispiel C: Verbindung (I''), Verbindung (Ia), Verbindung (Ib)
  • Bezugsbeispiel 1C
  • Herstellung von Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
  • Verfahren A
  • Schritt A: Ethyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat
  • Nachdem 11,2 g 3-Amino-6-chlorpyridazin in 150 ml Ethanol suspendiert worden waren, wurden 28,6 g Ethyl-4-chloracetoacetat hinzugefügt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Zusatz von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen unter verringertem Druck wurde der Rückstand der Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat (2 : 3) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 12,7 g Titelverbindung gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 3.89 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.05, 7.85 (1H jew., d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, s)
  • Schritt B
  • In 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 6,8 g Ethyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat gelöst. Unter Rühren in eiskaltem Wasser wurden 2,46 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl in kleinen Anteilen hinzugefügt und danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und 30 Minuten gerührt. Dem Gemisch wurden 4,36 ml Methyliodid unter Kühlen in eiskaltem Wasser zugefügt und danach wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 4,06 g Titelverbindung eingeengt.
    Schmelzpunkt: 64–65°C
    Elementaranalyse für C12H14N3O2Cl
    Ber. (%): C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70
    Gef. (%): C, 53.85; H, 5.16; N, 15.80
  • Verfahren B
  • Die Titelverbindung kann auch durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
  • Eine Suspension von 3-Amino-6-chlorpyridazin (80,0 g), Ethyl-4-brom-2,2-dimethyl-3-oxobutanoat (201 g) und Dinatriumhydrogenphosphat (131 g) in Ethanol (300 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (300 ml) zugefügt und es wurde zweimal mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (600 ml) und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Diisopropylether (200 ml) zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des unlöslichen Materials filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie (Hexan : Ethylacetat 100 : 1, 2 : 1 und dann 1 : 1) unterzogen und unter Liefern der Titelverbindung (99,3 g) aus Hexan kristallisiert.
  • Bezugsbeispiel 2C
  • Verfahren zum Herstellen von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
  • 4,2 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,76 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3,5 Stunden bei 192-200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 1) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 16 ml Ethylacetat gelöst und eine durch Lösen von 867 mg Fumarsäure in 16 ml Methanol hergestellte Lösung wurde hinzugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton zugefügt und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 2,30 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 126–128°C
    Elementaranalyse: für C41H49N5O11
    Ber. (%): C, 62.50; H, 6.27; N, 8.89
    Gef. (%): C, 62.28; H, 6.15; N, 8.97
  • Bezugsbeispiel 3C
  • Verfahren zum Herstellen von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure (Anhydrid)
  • In 500 ml Ethanol wurden 3,20 g (5,67 mMol) in Beispiel 3C erhaltenes 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat unter Erhitzen gelöst, gefolgt vom Einengen unter Normaldruck bis das Gesamtvolumen 250 ml betrug. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Liefern von 2,67 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 205–206°C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C31H37N5O3
    Ber. (%): C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27
    Gef. (%): C, 70.42; H, 6.89; N, 13.32 Ergebnis der Röntgenbeugungsanalyse
    D-Abstand, Ångström Intensität I/I0 (%)
    3.20 32
    3.48 100
    11.62 30
    15.46 35
    16.60 37
    17.56 33
    18.46 72
    19.26 33
    20.12 30
    20.58 38
    23.38 32
    23.40 33
  • Beispiel 1C
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-disuccinat
  • In 1 ml Ethanol werden 0,278 g in Bezugsbeispiel 2C synthetisiertes Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat gelöst und 0,118 g Bernsteinsäure werden hinzugefügt und gelöst, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand werden 0,5 ml Tetrahydrofuran zugefügt und der Rückstand wurde gelöst. Nach der Zugabe von 2 ml Ethylacetat wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 0,382 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 98–101°C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C41H53N5O11·1/3CH3CO2C2H5
    Ber. (%): C, 61.92; H, 6.83; N, 8.53
    Gef. (%): C, 61.54; H, 6.83; N, 8.50
  • Beispiel 2C
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-citrat (1 : 1)
  • In 8 ml Ethanol wurden 1,667 g in Bezugsbeispiel 2C synthetisiertes Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat gelöst und 0,631 g Citronensäuremonohydrat wurden hinzugefügt und unter Erwärmen gelöst, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurden 23 ml Ethylacetat zugefügt und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 12 ml Ethylacetat gewaschen. Den Kristallen wurden 30 ml Methanol zugefügt und die Kristalle wurde unter Erhitzen gelöst, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurden 30 ml Ethanol zugefügt und der Rückstand wurde anschließend gelöst. Nach dem Stehen wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Ethanol gewaschen und unter Liefern von 2,007 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 176°C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C39H49N5O10
    Ber. (%): C, 62.64; H, 6.60; N, 9.36
    Gef. (%): C, 62.50; H, 6.56; N, 9.43
  • Beispiel 3C
  • Verfahren zur Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrat
  • In 600 ml Dimethylsulfoxid wurden 363,6 g (1120 mMol) 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin, 200,0 g (747 mMol) Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat und 158,4 g (1490 mMol) Natriumcarbonat suspendiert, die anschließend in einem Ölbad (Badtemperatur 165–170°C) im Stickstoffgasstrom erhitzt und 3,5 Stunden gerührt wurden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 2000 ml Ethylacetat und 2000 ml Wasser zugefügt, gefolgt vom Auftrennen in zwei Schichten. Die organische Schicht wurde zweimal mit 1000 ml Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 1000 ml Ethanol zugefügt und es wurde unter verringertem Druck unter Liefern von 588 g rohem Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als öliges Material eingeengt. Dieses ölige Material wurde in 1400 ml Ethanol gelöst und 59,8 g (1490 mMol) in 600 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid wurden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C (Innentemperatur) erhitzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 2000 ml Wasser und 2000 ml Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Auftrennen in zwei Schichten. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 1000 ml Ethylacetat gewaschen und 2000 ml Ethanol wurden der wäßrigen Schicht zugefügt. Nachdem die wäßrige Schicht durch Zugabe von 1000 ml 1 N Salzsäure auf etwa pH 6 eingestellt worden war, wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit 800 ml Wasser und 800 ml Ethanol : Wasser (1 : 1) gewaschen und unter Liefern von 353,6 g roher Titelverbindung getrocknet. HPLC-Reinheit als Flächenprozent: 97,7%; 82,0% Ausbeute.
  • 353,6 g der so erhaltenen rohen Titelverbindung wurden 1240 ml Ethanol zugefügt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter Eiskühlen gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 930 ml kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden in 2000 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde unter Erhitzen in einem Wasserbad (Innentemperatur 65–70°C) gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit 1000 ml Wasser gewaschen und unter Liefern von 276 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 203–205°C (die Kristalle begannen bei 110–120°C zu erweichen und verfestigten sich erneut)
    Elementaranalyse für C31H37N5O3·2H2O
    Ber. (%): C, 66.05; H, 7.33; N, 12.42
    Gef. (%): C, 66.35; H, 7.29; N, 12.39 Ergebnis der Röntgenpulverbeugungsanalyse
    D-Abstand, Ångström Intensität I/I0 (%)
    6.94 84
    12.88 41
    13.72 62
    15.10 53
    17.56 84
    18.70 39
    19.24 62
    20.66 60
    21.06 100
    21.76 54
    26.42 43
    28.24 37
  • Beispiel 4C
  • Verfahren zum Herstellen von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat
  • In 10 ml Wasser wurden 0,250 g in Bezugsbeispiel 3C erhaltene 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure (Anhydrid) suspendiert und 3 Stunden im Wasserbad (80°C Badtemperatur) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 0,233 g Titelverbindung getrocknet. Das sich daraus ergebende 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat war mit der in Beispiel 3C erhaltenen Verbindung auf der Grundlage der Übereinstimmung ihrer Schmelzpunkte, Elementaranalysenwerte, Röntgenpulverbeugungsanalysendaten usw. identisch.
  • Beispiel 5C
  • Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
  • In 25 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 17,0 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 7,39 g Ethyl-2-(6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat gelöst und 8,5 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Auf das Einengen unter verringertem Druck folgend wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 10,4 g Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als öliges Material eingeengt. Dieses ölige Material wurde in 100 ml Ethanol gelöst und 18,3 ml 5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden hinzugefügt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diisopropylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde durch den Zusatz von 5 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, aus Methanol-Wasser (10 : 1) umkristallisiert und unter Liefern von 4,09 g Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt: 219–220°C
    Elementaranalyse für C32H39N5O3
    Ber. (%): C, 70.95; H, 7.26; N, 12.93
    Gef. (%): C, 70.85; H, 7.00; N, 13.20
  • Versuchsbeispiel 1C
  • Wirkung auf Histamin-induzierte Hautreaktionen bei Meerschweinchen
  • Etwa 500 g wiegende männliche Hartley-Meerschweinchen wurden verwendet. Nachdem das Rückenhaar unter Betäubung geschoren worden war, wurde 1 ml 2,5%ige Pontamin-Sky-Blue-Lösung durch intravenöse Injektion verabfolgt und anschließend wurden 0,1 ml Histamin zu 3 µg/ml intradermal in 2 Stellen (links und rechts) am Rücken injiziert. Dreißig Minuten nach der Histamininjektion wurden die Tiere durch Ausbluten getötet und die Haut wurde entfernt. Zwei zu einander senkrechte Durchmesser (mm) jedes blauen Flecks auf der Hautinnenseite wurden gemessen und multipliziert; das Mittel für die beiden Produkte wurde als mikrovaskulärer Permeabilitätsindex angenommen. Die Testverbindungen wurden in 5%iger Gummiarabicumlösung suspendiert und in einem Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht 1 Stunde vor der Histaminverabfolgung oral verabfolgt. Die Tiere in der Kontrollgruppe erhielten dasselbe Volumen 5%ige Gummiarabicumlösung. Die Unterdrückungsrate der Probe für die Titelreaktion wurde mittels Gleichung 1 berechnet.
  • Gleichung 1
    • Hemmung (%) der Histamin-induzierten Hautreaktionen = 100 × (1 – vaskulärer Permeabilitätsindex in Gegenwart des Wirkstoffs/vaskulärer Permeabilitätsindex in der Kontrollgruppe)
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
    Figure 02170001
    Zubereitungsbeispiel 1C
    (1) Verbindung des Beispiels 3C 10,0 mg
    (2) Lactose 60,0 mg
    (3) Maisstärke 35,0 mg
    (4) Gelatine 3,0 mg
    (5) Magnesumstearat 2,0 mg
  • Ein Gemisch aus 10,0 mg der in Beispiel 3C erhaltenen Verbindung, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wird unter Verwenden von 0,03 ml 10%iger wäßriger (3,0 mg Gelatine enthaltender) Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, wonach es bei 40°C getrocknet und erneut gesiebt wird. Das sich daraus ergebende Granulat wird mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt, gefolgt vom Verpressen. Die sich daraus ergebenden Kerntabletten werden unter Verwenden einer wäßrigen Suspension aus Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum mit einem Zuckerüberzug beschichtet. Die beschichteten Tabletten werden unter Liefern oberflächenbehandelter beschichteter Tabletten mit Bienenwachs poliert. Zubereitungsbeispiel 2C
    (1) Verbindung des Beispiels 3C 10,0 mg
    (2) Lactose 70,0 mg
    (3) Maisstärke 50,0 mg
    (4) lösliche Stärke 7,0 mg
    (5) Magnesumstearat 3,0 mg
  • 10,0 mg der in Beispiel 3C erhaltenen Verbindung und 3,0 mg Magnesiumstearat werden unter Verwenden von 0,07 ml einer wäßrigen (7,0 mg lösliche Stärke enthaltenden) Lösung löslicher Stärke granuliert. Das sich daraus ergebende Granulat wird getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt, gefolgt vom Verpressen unter Liefern von Tabletten. Zubereitungsbeispiel 3C
    (1) Verbindung des Beispiels 4C 10,0 mg
    (2) Lactose 60,0 mg
    (3) Maisstärke 35,0 mg
    (4) Gelatine 3,0 mg
    (5) Magnesumstearat 2,0 mg
  • Ein Gemisch aus 10,0 mg der in Beispiel 4C erhaltenen Verbindung, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wird unter Verwenden von 0,03 ml 10%iger wäßriger (3,0 mg Gelatine enthaltender) Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, wonach es bei 40°C getrocknet und erneut gesiebt wird. Das sich daraus ergebende Granulat wird mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt, gefolgt vom Verpressen. Die sich daraus ergebenden Kerntabletten werden unter Verwenden einer wäßrigen Suspension aus Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum mit einem Zuckerüberzug beschichtet. Die beschichteten Tabletten werden unter Liefern oberflächenbehandelter beschichteter Tabletten mit Bienenwachs poliert. Herstellungsbeispiel 4C
    (1) Verbindung des Beispiels 4C) 10,0 mg
    (2) Lactose 70,0 mg
    (3) Maisstärke 50,0 mg
    (4) lösliche Stärke 7,0 mg
    (5) Magnesumstearat 3,0 mg
  • 10,0 mg der in Beispiel 4C erhaltenen Verbindung und 3,0 mg Magnesiumstearat werden unter Verwenden von 0,07 ml einer wäßrigen (7,0 mg lösliche Stärke enthaltenden) Lösung löslicher Stärke gemischt und granuliert. Das sich daraus ergebende Granulat wird getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt, gefolgt vom Verpressen unter Liefern von Tabletten.
  • Herstellungsbeispiel 5C
  • Nach dem gleichförmigen Mischen von 1500 g der in Beispiel 3C offenbarten Verbindung, 2025 g Lactose und 556,5 g Maisstärke in einem Wirbelschichtgranulator (FD-5 S, POWREX CO.) wurde das Gemisch durch Sprühen einer wäßrigen Lösung von 126 g Hydroxypropylcellulose in den Granulator granuliert und anschließend in dem Fließbettgranulator getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde mittels einer Power Mill mit einem Schlagsieb von 1,5 mm ∅ unter Bilden eines gleichförmigen Granulats gemahlen. 3927 g des gleichförmigen Granulats wurden abgenommen und 210 g Croscarmellosenatrium und 63 g Magnesiumstearat wurden hinzugefügt. Dieses wurde in einem Taumelmischer unter Liefern eines Granulats zum Tablettieren gemischt. Das Granulat wurde mittels einer Tablettiermaschine, die mit einem Stempel von 6,5 mm Durchmesser ausgestattet war, unter Liefern jeweils 300 mg wiegender Kerntabletten tablettiert. Die Kerntabletten wurden in einem Beschichtungsgerät Doria-Beschichter mit einer Flüssigkeit, die durch Lösen von Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) und Macrogol 6000 und Dispergieren von Titanoxid und Eisenoxid hergestellt worden war, unter Liefern etwa 13500 filmbeschichteter Tabletten der folgenden Formulierung, die jeweils 100 mg je Tablette enthielten, besprüht. Tablettenformulierung
    Zusammensetzung Menge (mg)
    (1) Verbindung des Beispiels 3C 100,0
    (2) Lactose 135,0
    (3) Maisstärke 37,1
    (4) Croscarmellosenatrium 15,0
    (5) Hydroxypropylcellulose 8,4
    (6) Magnesiumstearat 4,5
    Summe (Kerntablette) 300,0
    Formulierung der filmbeschichteten Tablette
    (1)Kerntablette (Filmbestandteile) 300,0
    (2) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 7,485
    (3) Macrogol 6000 1,5
    (4) Titanoxid 1,0
    (5) Eisenoxid 0,015
    Summe 310,0
  • Zubereitungsbeispiel 6C
  • Etwa 13500 filmbeschichtete Tabletten der folgenden Formulierung, die 25 mg der in Beispiel 3C offenbarten Verbindung je Tablette enthielten, wurden gemäß dem in Zubereitungsbeispiel 5C offenbarten Verfahren hergestellt. Tablettenformulierung
    Zusammensetzung Menge (mg)
    (1) Verbindung des Beispiels 3C 25,0
    (2) Lactose 210,0
    (3) Maisstärke 37,1
    (4) Croscarmellosenatrium 15,0
    (5) Hydroxypropylcellulose 8,4
    (6) Magnesiumstearat 4,5
    Summe (Kerntablette) 300,0
    Formulierung der filmbeschichteten Tablette
    (1) Kerntablette (Filmbestandteile) 300,0
    (2) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 7,485
    (3) Macrogol 6000 1,5
    (4) Titanoxid 1,0
    (5) Eisenoxid 0,015
    Summe 310,0
  • Zubereitungsbeispiel 7C
  • Etwa 13500 filmbeschichtete Tabletten der folgenden Formulierung, die 5 mg der in Beispiel 3C offenbarten Verbindung je Tablette enthielten, wurden gemäß dem in Zubereitungsbeispiel 5C offenbarten Verfahren hergestellt. Tablettenformulierung
    Zusammensetzung Menge (mg)
    (1) Verbindung des Beispiels 3C 5,0
    (2) Lactose 230,0
    (3) Maisstärke 37,1
    (4) Croscarmellosenatrium 15,0
    (5) Hydroxypropylcellulose 8,4
    (6) Magnesiumstearat 4,5
    Summe (Kerntablette) 300,0
    Formulierung der filmbeschichteten Tablette
    (1) Kerntablette (Filmbestandteile) 300,0
    (2) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 7,485
    (3) Macrogol 6000 1,5
    (4) Titanoxid 1,0
    (5) Eisenoxid0,015
    Summe 310,0
  • Zubereitungsbeispiel 8C
  • Etwa 13500 filmbeschichtete Tabletten der folgenden Formulierung, die 1 mg der in Beispiel 3C offenbarten Verbindung je Tablette enthielten, wurden gemäß dem in Zubereitungsbeispiel 5C offenbarten Verfahren hergestellt. Tablettenformulierung
    Zusammensetzung Menge (mg)
    (1) Verbindung des Beispiels 3C 1,0
    (2) Lactose 234,0
    (3) Maisstärke 37,1
    (4) Croscarmellosenatrium 15,0
    (5) Hydroxypropylcellulose 8,4
    (6) Magnesiumstearat 4,5
    Summe (Kerntablette) 300,0
    Formulierung der filmbeschichteten Tablette
    (1) Kerntablette (Filmbestandteile) 300,0
    (2) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 7,485
    (3) Macrogol 6000 1,5
    (4) Titanoxid 1,0
    (5) Eisenoxid 0,015
    Summe 310,0
    Zubereitungsbeispiel 9C
    Weiße Vaseline 40 g
    Cetanol 10 g
    gebleichtes Bienenwachs 5 g
    Sorbitansesquioleat 5 g
    Lauromocrogold 0,5 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
    gereinigtes Wasser entsprechende Menge
  • Eine offizinelle Absorptionssalbe (100 g) der vorstehenden Formulierung wurde zuvor auf 70°C erhitzt und ihrer Lösung wurde eine Lösung zugefügt, die durch Lösen von 1 g der in Beispiel 3C hergestellten Verbindung in 20 ml Methanol unter Erhitzen hergestellt worden war. Nach 10 Minuten Erhitzen und Mischen bei dieser Temperatur wurde das restliche Methanol entfernt und der Rückstand wurde unter Liefern einer Absorptionssalbe auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon zeigen eine ausgezeichnete antiallergische Aktivität, antihistaminische Aktivität, entzündungshemmende Aktivität, die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität und dergleichen und ist als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung einer Allodermie wie etwa Kontaktdermatitis, Pruritus, trockene Dermatitis, akute Urtikaria und Prurigo brauchbar.
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (I') oder ein Salz davon, die eine ausgezeichnete antiallergische Aktivität, antihistaminische Aktivität, entzündungshemmende Aktivität, die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität und dergleichen zeigt und als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urtikaria und dergleichen brauchbar ist, mit guter Wirtschaftlichkeit und in hoher Ausbeute hergestellt werden.
  • Das Hydrat der Verbindung (I'') oder das Succinat oder Citrat der Verbindung (I'') der vorliegenden Erfindung zeigt ausgezeichnete antiallergische Aktivität, antihistaminische Aktivität, entzündungshemmende Aktivität, die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität und dergleichen und ist als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urtikaria und dergleichen brauchbar. Weiterhin weisen diese Verbindungen eine ausgezeichnete Stabilität auf.

Claims (26)

  1. Verwendung einer durch die Formel
    Figure 02240001
    dargestellten Verbindung, worin Ar1 und Ar2 unabhängig (1) eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe, (2) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält oder (3) eine Gruppe sind, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem kondensierten Ring gebildet wurde, der durch die 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe und die aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gebildet wird, und die aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe, die 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe und die Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem kondensierten Ring gebildet wurde, durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem 2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy und (xxviii) C7-16-Aralkyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und Ar1 und Ar2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine durch die Formel
    Figure 02250001
    dargestellte, kondensierte, cyclische Gruppe bilden können, worin R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist und die kondensierte cyclische Gruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Ring B ein 3- bis 13gliedriger, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, der wenigstens ein Stickstoffatom enthält und der 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und der 3- bis 13gliedrige, stickstoffhaltige Heterocyclus durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6- (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; X (1) eine Bindung, (2) ein Sauerstoffatom, (3) S(O)p, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, (4) NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6- 10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Y (1) eine Bindung, (2) ein Sauerstoffatom, (3) S(O)p, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, (4) NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist, (5) eine zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder (6) eine durch die Formel -(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2- dargestellte Gruppe ist, worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und unabhängig NR4 sind, worin R4 dasselbe wie vorstehend definiert ist; m und n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind (vorausgesetzt, daß die Summe von m und n nicht mehr als 6 ist); A ein Stickstoffatom oder CR7 ist, worin R7 (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Halogenatom, (3) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; (4) eine durch die Formel -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9 oder -(C=S)NR10R9 dargestellte Acylgruppe, worin R9 (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkyl gruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c) eine durch die Formel -OR11 dargestellte Gruppe ist, worin R11 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl; (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R10 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine durch die Formel -OR12 dargestellte Gruppe ist, worin R12 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgrup pe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Halogenatom, (3) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (4) eine durch die Formel -(C=O)-R13, -SO2-R13, -SO-R13, -(C=O)NR14R13, -(C=O)O-R13, -(C=S)O-R13 oder -(C=S)NR14R13 dargestellte Acylgruppe, worin R13 (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c) eine durch die Formel -OR15 dargestellte Gruppe ist, worin R15 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6- 10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R14 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine durch die Formel -OR16 dargestellte Gruppe ist, worin R16 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist, vorausgesetzt, daß Ring B kein durch die Formel
    Figure 02310001
    dargestellter Heterocyclus ist, worin n 0 oder 1 ist, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Kontaktdermatitis, Pruritus, trockener Dermatitis, akuter Urtikaria oder Prurigo.
  2. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ar1 und Ar2 unabhängig (1) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder (2) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe sind, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält; Ring B ein durch die Formel
    Figure 02320001
    dargestellter Ring ist, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist; Z1 und Z2 unabhängig eine gerade C1-4-Alkylengruppe sind, die durch eine Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann; X eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH ist; Y (i) eine C1-6-Alkylengruppe, (ii) -(CH2)p1O-, (iii) -(CH2)p1NH-, (iv) -(CH2)p1S-, (v) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-, (vi) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-, (vii) -(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-, (viii) -(CH2)p1CONH-, (ix) -COO(CH2)p1O-, (x) -COO(CH2)p1NH-, (xi) -COO(CH2)p1S-, (xii) -(CH2)q1O (CH2)q2O-, (xiii) -(CH2)q1O(CH2)q2NH- oder (xiv) -(CH2)q1O (CH2)q2S- ist, worin p1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, q1 und q2 eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind; A ein Stickstoffatom oder CR7' ist, worin R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R1 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C1-6-alkyl substituiert sein kann, (3) eine C6-14-Arylgruppe, (4) eine C1-6-Alkoxygruppe, (5) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (6) eine Carboxygruppe, (7) eine Carbamoylgruppe, die durch eine C1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann oder (8) eine C3-6-Cycloalkylgruppe ist, die durch C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R3 ein Wasserstoffatom ist; R8 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.
  3. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ar1 und Ar2 eine Phenylgruppe sind; der Ring B ein durch die Formel
    Figure 02330001
    dargestellter Ring ist, worin Z' eine Methingruppe ist; Z1' und Z2' eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe sind; X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist; Y -(CH2)p1NH- ist, worin p1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; A CR7'' ist, worin R7'' ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist; R1 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (3) eine Carbamoylgruppe ist, die durch eine C1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R2 ein Wasserstoffatom ist; R3 ein Wasserstoffatom ist und R8 ein Wasserstoffatom ist.
  4. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindung 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon ist.
  5. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindung 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäuredihydrat ist.
  6. Verfahren zum Herstellen einer durch die Formel
    Figure 02330002
    dargestellten Verbindung, worin Ar1' und Ar2' unabhängig eine einzelne cyclische oder kondensierte, cyclische, aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe sind, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxy carbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xiii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und Ar1' und Ar2' mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine durch die Formel
    Figure 02340001
    dargestellte, kondensierte, cyclische Gruppe bilden können, worin R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist und die kondensierte cyclische Gruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Ring B' ein 6gliedriger, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, der durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) ge gebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; X (1) eine Bindung, (2) ein Sauerstoffatom, (3) S(O)p, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, (4) NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Y (1) eine Bindung, (2) ein Sauerstoffatom, (3) S(O)p, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, (4) NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist, (5) eine zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 3 aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) ei nem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (6) eine durch die Formel -(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2 dargestellte Gruppe ist, worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und unabhängig NR4 sind, worin R4 dasselbe wie vorstehend definiert ist; m und n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind (vorausgesetzt, daß die Summe von m und n nicht mehr als 6 ist); A ein Stickstoffatom oder CR7 ist, worin R7 (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Halogenatom, (3) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; (4) eine durch die Formel -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9 oder -(C=S)NR10R9 dargestellte Acylgruppe, worin R9 (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xiii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c) eine durch die Formel -OR11 dargestellte Gruppe ist, worin R11 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R10 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, oder (5) eine durch die Formel -OR12 dargestellte Gruppe ist, worin R12 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R1' eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert ist, die durch die Formel -COOR11 dargestellt wird, worin R11 (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert ist, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkyl carbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Halogenatom, (3) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (4) eine durch die Formel -(C=O)-R13, -SO2-R13, -SO-R13, -(C=O)NR14R13, -(C=O)O-R13, -(C=S)O-R13 oder -(C=S)NR14R13 dargestellte Acylgruppe, worin R13 (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cycli schem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c) eine durch die Formel -OR15 dargestellte Gruppe ist, worin R15 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocarbamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R14 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, oder (4) eine durch die Formel -OR16 dargestellte Gruppe ist, worin R16 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring gebildete kondensierte Gruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C1-6-Alkoxy, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, (viii) C3-6-Cycloalkyl, (ix) C1-6-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C1-6-alkylamino, (xiv) Di-C1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem, cyclischem Amino, (xvi) C1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Thiocar bamoyl, (xxi) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (xxiii) C6-10-Arylcarbamoyl, (xxiv) Sulfo, (xxv) C1-6-Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10-Aryl, (xxvii) C6-10-Aryloxy, (xxviii) C7-16-Aralkyloxy und (xxix) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist, oder eines Salzes davon, das das Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 02410001
    dargestellten Verbindung, worin Q1 eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dasselbe wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
    Figure 02410002
    dargestellten Verbindung, worin Q2 eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, oder einem Salz davon in einem Sulfoxid und in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats und nötigenfalls in einer Inertgasatmosphäre umfaßt.
  7. Verfahren wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei das Sulfoxid Dimethylsulfoxid ist.
  8. Verfahren wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei das Alkalimetallcarbonat Natriumcarbonat ist.
  9. Verfahren wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei die Reaktion weiter in Gegenwart eines halogenierten Alkalimetalls ausgeführt wird.
  10. Verfahren wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei das halogenierte Alkalimetall Natriumbromid ist.
  11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei die durch Q1 dargestellte Abgangsgruppe ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall ist.
  12. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei die durch Q2 dargestellte Abgangsgruppe ein Halogenatom, eine C6-10-Arylsulfonyloxygruppe oder eine C1-4-Alkylsulfonyloxygruppe ist.
  13. Hydrat einer durch die Formel
    Figure 02420001
    dargestellten Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist, oder ein Succinat oder Citrat der Verbindung (I'').
  14. 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrat.
  15. Verbindung wie in Anspruch 13 beansprucht, die die folgenden Ergebnisse der Röntgenpulverbeugungsanalyse zeigt: d-Werte, Angström Intensität I/I0 (%) 6.94 84 12.88 41 13.72 62 15.10 53 17.56 84 18.70 39 19.24 62 20.66 60 21.06 100 21.76 54 26.42 43 28.24 37.
  16. Verbindung wie in Anspruch 13 beansprucht, die (1) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-disuccinat oder (2) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-citrat ist.
  17. 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino)-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon.
  18. Prodrug einer in einem der Ansprüche 13 bis 17 beanspruchten Verbindung.
  19. Verfahren zum Herstellen einer in Anspruch 13 beanspruchten Verbindung, das (1) das In-Kontakt-Bringen einer Verbindung, die durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 02430001
    dargestellten Verbindung, worin Q1 eine Abgangsgruppe ist, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
    Figure 02430002
    dargestellten Verbindung, worin Q2 eine Abgangsgruppe ist und R dasselbe wie in Anspruch 13 definiert ist, oder einem Salz davon erhalten wird, mit Wasser oder (2) das Umsetzen der freien Form der in Anspruch 13 definierten Verbindung (I'') mit Bernsteinsäure oder Citronensäure umfaßt.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der in Anspruch 13 bis 17 beanspruchten Verbindungen oder ein in Anspruch 18 beanspruchtes Prodrug umfaßt.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 20 beansprucht, die ein Antihistaminikum und/oder eine Eosinophilenchemotaxisinhibitor ist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 20 beansprucht, die ein Antiallergikum ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 20 beansprucht, die ein Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria oder atopischer Dermatitis ist.
  24. Verwendung einer in Anspruch 13 bis 17 beanspruchten Verbindung oder eines in Anspruch 18 beanspruchten Prodrug zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Unterdrücken von Histamin und/oder Eosinophilenchemotaxis.
  25. Verwendung einer in Anspruch 13 bis 17 beanspruchten Verbindung oder eines in Anspruch 18 beanspruchten Prodrug zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe allergischer Erkrankungen.
  26. Verwendung einer in Anspruch 13 bis 17 beanspruchten Verbindung oder eines in Anspruch 18 beanspruchten Prodrug zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria oder atopischer Dermatitis.
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