DE69411616T2 - Triazolopyridazin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
Triazolopyridazin-Derivate, ihre Herstellung und VerwendungInfo
- Publication number
- DE69411616T2 DE69411616T2 DE69411616T DE69411616T DE69411616T2 DE 69411616 T2 DE69411616 T2 DE 69411616T2 DE 69411616 T DE69411616 T DE 69411616T DE 69411616 T DE69411616 T DE 69411616T DE 69411616 T2 DE69411616 T2 DE 69411616T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- salt
- compound
- substituted
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical class N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 56
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- -1 1-piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 14
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- DBJQAMFNZKKGRE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-([1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yloxy)propane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NN=CN21 DBJQAMFNZKKGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDGRXMGZNVJNPZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-([1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yloxymethyl)butane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(CC)(CC)CS(N)(=O)=O)C=CC2=NN=CN21 WDGRXMGZNVJNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 18
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OUNXXBYNOUBNPF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=CC2=NN=CN21 OUNXXBYNOUBNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQPOWKWRTDHADG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC2=NN=CN21 LQPOWKWRTDHADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- AHCINVNYGQEPQV-UHFFFAOYSA-N n'-[2-ethyl-2-(hydroxymethyl)butyl]sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CCC(CC)(CO)CS(=O)(=O)N=CN(C)C AHCINVNYGQEPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N tripropylphosphane Chemical compound CCCP(CCC)CCC KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KESLQCXLQYOTPP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)oxy]propane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(C)CS(N)(=O)=O)C(C)=CC2=NN=CN21 KESLQCXLQYOTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVODJBKHWMMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CC)CS(N)(=O)=O)=NN2C=NN=C21 YDVODJBKHWMMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUTYDULGOENFR-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-[(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(OCC(CC)(CC)CS(N)(=O)=O)C=C(C)C2=NN=CN21 LMUTYDULGOENFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDDWSACWVHMRY-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-hydroxy-2,2-dimethylbut-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)C=CC(C)(C)C(O)S(N)(=O)=O DFDDWSACWVHMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJIVKKVAJMSBJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN2C=NN=C12 BIJIVKKVAJMSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000439 effect on bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- BLFWFLNVLRLGOR-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)CC(C)(C)CO BLFWFLNVLRLGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPWLIMEFBZBQU-UHFFFAOYSA-N n'-[2-ethyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)oxymethyl]butyl]sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound C1=C(C)C(OCC(CC)(CC)CS(=O)(=O)N=CN(C)C)=NN2C=NN=C21 OQPWLIMEFBZBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJCNEMCFZLJPU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-n'-[2-ethyl-2-(hydroxymethyl)butyl]sulfonylmethanimidamide Chemical compound CCN(CC)C=NS(=O)(=O)CC(CC)(CC)CO STJCNEMCFZLJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical group [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) nitrate Chemical compound [Pd+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAAKNAVDUBSDJF-UHFFFAOYSA-N palladium;trimethylphosphane Chemical compound [Pd].CP(C)C.CP(C)C KAAKNAVDUBSDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf neue Triazolopyridazin- Derivate, ihre Zwischenprodukte, die Herstellung der Derivate und pharmazeutische Präparate, die die Derivate enthalten. Die Triazolopyridazin-Derivate der vorliegenden Erfindung haben ausgezeichnete antiallergische, entzündungshemmende und Anti- PAF-Wirkungen (PAF = Thrombocytenaktivierungsfaktor) und eignen sich zum Beispiel als antiasthmatische Mittel, indem sie Bronchospasmus und Bronchokonstriktion steuern oder hemmen.
- Als wirksames Mittel gegen eine Vielzahl von Krankheiten wurden verschiedene Triazolopyridazin-Verbindungen untersucht. Zum Beispiel offenbart die USP 3,915,968, die der Japanischen Patentveröffentlichung Nr. 7439/1978 entspricht, eine Verbindung der folgenden Formel:
- wobei R und R³ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen (wobei wenigstens einer der Reste R und R³ eine Niederalkylgruppe ist), R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellen, der aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin ausgewählt ist, oder ein Salz davon.
- USP 4,136,182 offenbart eine Verbindung der folgenden Formel:
- wobei R ein Wasserstoffatom, Phenyl, ein Niederalkyl oder ein Niederalkylcarbonylamino darstellt, R¹ Morpholino oder Piperidino darstellt und R² ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl darstellt, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R und R² eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R Phenyl ist, R¹ Morpholino ist und R² ein Niederalkyl ist, oder ein Salz davon.
- EP-A-248 413, die der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 292784/1987 entspricht, offenbart eine Verbindung der folgenden Formel:
- oder ein Salz davon.
- EP-A-441 339 offenbart eine Verbindung der Formel:
- oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, wobei R&sup6; -N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), NHCH&sub3;, Morpholino, Piperidino, 1- Pyrrolidinyl oder 1-Hexahydroazepinyl ist, R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig H oder CH&sub3; sind und R³ -N(COC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2; oder -NHCOCO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist oder R&sup7; und R&sup8; zusammen -(CH&sub2;)&sub4;- bilden und R³ -NHCO-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -NHCOCO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -N(COC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2; oder -NH&sub2; ist.
- Diese Literaturstellen offenbaren, daß sich die oben genannten Verbindungen als Bronchodilatoren eignen, die Bronchospasmus lindern.
- EP-A-548 923 (relevant unter Art. 54(3) EPÜ) offenbart eine Verbindung, die durch die Formel
- dargestellt wird, wobei X für eine Methingruppe (d.h. die Gruppe -CH=) oder ein Stickstoffatom steht; R¹ für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom steht, R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen oder zusammen mit dem benachbarten -C=C- einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, R&sup4; und R&sup5; jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen homo- oder heterocyclischen Ring bilden können, A für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, m und n jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, oder ein Salz davon.
- EP-A-562 439 (relevant unter Art. 54(3) EPÜ) offenbart eine Verbindung der allgemeinen Formel
- wobei R¹ für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom steht, R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen oder R² und R³ zusammen mit der benachbarten Gruppe -C=C- einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, X für ein Sauerstoffatom oder S(O)p steht (p steht für eine ganze Zahl von 0 bis 2), Y für eine Gruppe der Formel
- (R&sup4; und R&sup5; stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe) oder eine zweiwertige Gruppe, die von einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen Ring abgeleitet ist, steht, R&sup6; und R&sup7; jeweils für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe stehen oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine gegebenenfalls substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden können, m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, oder ein Salz davon.
- Diese Verbindungen haben Anti-PAF-Wirkungen und eignen sich als antiasthmatische Mittel.
- Obwohl eine Vielzahl antiasthmatischer Mittel auf den Markt gebracht wurde, wurde kein antiasthmatisches Mittel entwikkelt, das hinsichtlich der Wirkungen, der Kontinuität der Wirkung, der Sicherheit oder anderer Faktoren befriedigend wäre. Daher ist die Entwicklung einer neuen Verbindung wünschenswert, die effektivere antiallergische, entzündungshemmende und Anti-PAF-Wirkungen hat und ausgezeichnete Eigenschaften für ein antiasthmatisches Mittel, wie anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit, aufweist.
- Entsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen und Salze davon bereitzustellen, die effektivere antiallergische, entzündungshemmende und Anti-PAF-Wirkungen aufweisen.
- Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen und Salze davon bereitzustellen, die ausgezeichnete Eigenschaften für antiasthmatische Mittel, wie anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit, aufweisen und somit als antiasthmatische Mittel geeignet sind.
- Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen oder der Salze davon, die als antiasthmatische Mittel geeignet sind, bereitzustellen.
- Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zwischenprodukten, die sich für die Herstellung solcher Verbindungen oder von Salzen davon eignen.
- Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für antiasthmatische Mittel.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Anti-PAF-Mitteln.
- Die Erfindung offenbart auch Verfahren zur Behandlung einer durch PAF-Aktivität verursachten Krankheit, Verfahren zur Hemmung der Bronchokonstriktion und Verwendungen der Triazobpyridazin-Derivate und ihrer Salze als Anti-PAF-Mittel oder antiasthmatische Mittel.
- Als Ergebnis eingehender Untersuchungen über chemische Modifikationen von Triazolopyridazin-Derivaten fanden die Erfinder, daß die Verbindungen mit einem [1,2,4) Triazob [4,3-b]pyridazin-Gerüst, das neu und in der chemischen Struktur sehr verschieden von den bekannten Verbindungen ist, unerwarteterweise ausgezeichnete antiallergische, entzündungshemmende und Anti- PAF-Wirkungen sowie ausgezeichnete Eigenschaften wie anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit aufweisen. Es wurde außerdem gefunden, daß die Verbindungen Bronchospasmus und Bronchokonstriktion steuern oder hemmen und sich somit als antiasthmatische Mittel eignen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Ergebnisse fertiggestellt.
- Die vorliegende Erfindung stellt also bereit:
- (1) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I)
- wobei R¹ (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind) oder (3) ein Halogenatom darstellt;
- R² und R³ unabhängig (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind) darstellen;
- X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt;
- Y (a) eine Gruppe der Formel
- wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind) darstellen; oder
- (b) eine zweiwertige Gruppe darstellt, die von einem drei- bis siebengliedrigen homo- oder heterocyclischen Ring abgeleitet ist [unsubstituiert oder mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus (1) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyloxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind), (2) einer Aminogruppe (unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppe ausgewählt sind, oder eine fünf- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe bildend), (3) einer Hydroxygruppe, (4) einer Carboxygruppe, (5) einer Nitrogruppe, (6) einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe und (7) einem Halogenatom];
- R&sup6; und R&sup7; unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind), (3) eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind) oder (4) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe [unsubstituiert oder mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus (a) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind), (b) einer Aminogruppe (unsubstituiert oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiert oder eine fünf- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe bildend), (c) einer Acetamidogruppe, (d) einer Hydroxygruppe, (e) einer Carboxygruppe, (f) einer Nitrogruppe, (g) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, (h) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und (i) einem Halogenatom) darstellen oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden [unsubstituiert oder mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus (1) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind), (2) einer Aminogruppe (unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppe ausgewählt sind, oder eine fünf- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe bildend), (3) einer Hydroxygruppe, (4) einer Carboxygruppe, (5) einer Nitrogruppe, (6) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und (7) einem Halogenatom);
- m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet; und
- n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet;
- oder ein Salz davon;
- (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
- wobei R¹, R², R³, X, Y, m und n wie oben definiert sind und W eine Abgangsgruppe darstellt, oder ein Salz davon;
- (3) eine antiasthmatische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in (1) oben definiert ist, oder eines Salzes davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt;
- (4) eine Anti-Thrombocytenaktivierungsfaktor-Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in (1) oben definiert ist, oder eines Salzes davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt;
- (5) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in (1) oben definiert ist, oder eines Salzes davon, umfassend:
- Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
- wobei Z¹ eine reaktive Gruppe darstellt und R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
- wobei Z² eine Abgangsgruppe darstellt, die bei der Reaktion mit Z¹ abgehen kann, und X, Y, R&sup6;, R&sup7;, m und n wie oben definiert sind, oder einem Salz davon;
- (6) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in (1) oben definiert ist, oder eines Salzes davon, umfassend:
- Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
- wobei Z² eine Abgangsgruppe darstellt, die bei der Reaktion mit Z¹ abgehen kann, und R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
- wobei Z¹ eine reaktive Gruppe darstellt und Y, R&sup6;, R&sup7;, m und n wie oben definiert sind, oder einem Salz davon;
- (7) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in (1) oben definiert ist, oder eines Salzes davon, umfassend:
- Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
- wobei W eine Abgangsgruppe darstellt und R¹, R², R³, X, Y, m und n wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
- wobei R&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind, oder einem Salz davon; sowie
- (8) die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in (1) oben definiert ist, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die durch die Wirkung von PAF (Thrombocytenaktivierungsfaktor) verursacht ist, wie Asthma.
- Wenn die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Struktur aufweist, fallen auch ihre optisch aktiven Verbindungen und racemischen Gemische in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
- Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" bedeutet zum Beispiel eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Pentyl.
- Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
- Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe" bedeutet eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und umfaßt Phenyl und Naphthyl.
- Als Beispiele für die Substituenten, die die "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" und die "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe" tragen können, seien erwähnt eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe (wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino und Diethylamino), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, i-Propoxy, Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy und Hexyloxy), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe (wie Acetoxy und Propionyloxy) und ein Halogenatom (Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom). Diese Substituenten können an jeder möglichen Position der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe substituiert sein, und zwei oder mehr dieser Substituenten können gleich oder verschieden sein. Die Zahl dieser Substituenten ist 1 bis 4.
- Beispiele für die Substituenten für die "C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe" sind (1) eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, (2) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, (3) eine Acetamidogruppe, (4) eine Hydroxygruppe, (5) eine Carboxygruppe, (6) eine Nitrogruppe, (7) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (wie Methoxy, Ethoxy und Propoxy), (8) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe (wie Acetoxy und Propionyloxy) und (9) ein Halogenatom (z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom). Diese Substituenten können an jeder möglichen Ringposition der Arylgruppe substituiert sein, und zwei oder mehr dieser Substituenten können gleich oder verschieden sein. Die Zahl dieser Substituenten ist 1 bis
- Zu den Substituenten an der (1) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (wie Methyl, Ethyl und n-Propyl) gehören eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe (wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino und Diethylamino), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Hexyloxy) und ein Halogenatom (Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom). Die Zahl dieser Substituenten ist 1 bis 4. Als Beispiele für die Substituenten an der (2) Aminogruppe seien erwähnt eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl). Die Zahl dieser Substituenten ist 1 oder 2. Wenn die Aminogruppe zwei Substituenten trägt, können die Substituenten zusammen eine fünf- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe bilden, wie Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino und 1-Piperazinyl.
- Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
- Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "drei- bis siebengliedriger homocyclischer Ring" bedeutet einen drei- bis siebengliedrigen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff, der aus Kohlenstoffatomen besteht. Als praktische Beispiele für den drei- bis siebengliedrigen homocyclischen Ring seien erwähnt ein C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkan, wie Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan und Cycloheptan, ein C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalken, wie Cyclopropen, Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexen und Cyclohepten, sowie Benzol.
- Die von dem "drei- bis siebengliedrigen homocyclischen Ring" abgeleitete zweiwertige Gruppe bedeutet zum Beispiel eine zweiwertige Gruppe, die durch Entfernen zweier Wasserstoffatome, die an dasselbe Kohlenstoffatom in dem drei- bis siebengliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff gebunden sind, oder durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, die an zwei verschiedene Kohlenstoffatome in dem cyclischen Kohlenwasserstoff gebunden sind, erhältlich ist. Typische Beispiele für die zweiwertige Gruppe sind Gruppen wie die folgenden:
- Bevorzugte Beispiele für die von dem "drei- bis siebengliedrigen homocyclischen Ring" abgeleitete zweiwertige Gruppe sind Gruppen wie die folgenden:
- und noch mehr bevorzugt solche der Formel:
- und am meisten bevorzugt solche der Formel:
- Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "drei- bis siebengliedriger heterocyclischer Ring" bedeutet zum Beispiel einen drei- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring, der außer Kohlenstoffatomen ein bis vier Heteroatome enthält, die z.B. aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind.
- Typische Beispiele für den drei- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring sind Oxetan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Pyrrol, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydrothiophen, Homopiperidin und Morpholin.
- Die von dem "drei- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring" abgeleitete zweiwertige Gruppe steht für eine zweiwertige Gruppe, die durch Entfernen zweier Wasserstoffatome, die an dasselbe Kohlenstoffatom in dem drei- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring gebunden sind, oder durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, die an zwei verschiedene Kohlenstoffatome in dem heterocyclischen Ring gebunden sind, erhältlich ist. Insbesondere können zum Beispiel die folgenden Gruppen da zugehören:
- Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe" bedeutet zum Beispiel eine Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms erhältlich ist, das an ein Stickstoffatom eines Rings, wie eines 3- bis 13-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rings mit einem Stickstoffatom, der weiterhin ein bis drei Heteroatome aufweisen kann, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, gebunden ist.
- Typischerweise umfaßt die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe zum Beispiel eine drei- bis neungliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe der Formeln:
- Als Substituenten für den "drei- bis siebengliedrigen homocydischen Ring", "drei- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring" und die "stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe" seien zum Beispiel genannt (1) eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, (2) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, (3) eine Hydroxygruppe, (4) eine Carboxygruppe, (5) eine Nitrogruppe, (6) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (wie Methoxy, Ethoxy und Propoxy) und (7) ein Halogenatom (z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom). Die Zahl dieser Substituenten ist 1 bis 5.
- Beispiele für die Substituenten der (1) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (wie Methyl, Ethyl und n-Propyl) sind eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe (wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino und Diethylamino), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Hexyloxy), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe (wie Acetyloxy und Propyloxy) und ein Halogenatom (z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom). Die Zahl der Substituenten ist 1 bis 4. Als Substituenten für die (2) Aminogruppe seien erwähnt eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (wie Methyl, Ethyl, Propyl) und eine C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppe (wie Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl). Die Zahl der Substituenten ist 1 oder 2. Wenn die Aminogruppe zwei Substituenten trägt, können die Substituenten zusammen eine fünf- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe bilden (zum Beispiel Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder 1- Piperazinyl).
- In der durch Formel (I) dargestellten Verbindung stellt R¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder ein Halogenatom dar. Bevorzugte Beispiele für R¹ sind ein Halogenatom und eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und i-Propylgruppe.
- Die Verbindung, bei der R¹ ein Wasserstoffatom ist, hat eine besonders verbesserte Aktivität.
- R² und R³ stellen unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe dar.
- Vorzugsweise ist R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl. Um eine höhere Aktivität zu erhalten, kann als R² mit Vorteil eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe eingesetzt werden. Bevorzugte Beispiele für R³ sind ein Wasserstoffatom und eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl. Um eine höhere Aktivität zu erhalten, ist als R³ ein Wasserstoffatom besonders bevorzugt.
- X stellt ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe dar. Vorzugsweise ist X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, insbesondere ein Sauerstoffatom.
- Y ist (a) eine Gruppe der Formel
- wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellen, oder (b) eine zweiwertige Gruppe, die von einer gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen Gruppe abgeleitet ist.
- In der Praxis bevorzugte Beispiele für Y sind Gruppen der folgenden Formel:
- wobei R4a und R5a unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe darstellen.
- Die durch R4a und R5a dargestellte "C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe" umfaßt zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl. Beispiele für die "Substituenten" für die "C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe" sind die oben genannten, die für die "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" verwendet werden. Vorzugsweise sind R4a und R5a unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl und n-Propyl. Zu den besonders bevorzugten Beispielen für R4a und R5a gehört eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl).
- Weiterhin ist auch die Verbindung bevorzugt, bei der Y eine zweiwertige Gruppe ist, die von einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen homo- oder heterocyclischen Ring abgeleitet ist, und zu diesen zweiwertigen Gruppen gehören zum Beispiel:
- und noch mehr bevorzugt
- Als bevorzugte Beispiele für die von Y dargestellte zweiwertige Gruppe, die von einer gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen homo- oder heterocyclischen Gruppe abgeleitet ist, seien erwähnt:
- R&sup6; und R&sup7; stellen unabhängig ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe dar, oder R&sup6; und R&sup7; können zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden. Typische Beispiele für R&sup6; und R&sup7; sind ein Wasserstoffatom und ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl und n-Propyl.
- Um eine höhere Aktivität zu erhalten, ist ein Wasserstoffatom besonders bevorzugt.
- m bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 4. Vorzugsweise ist m eine ganze Zahl von 1 bis 4, noch mehr bevorzugt eine ganze Zahl von 1 bis 3, und 1 ist besonders bevorzugt. n bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 4 und vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 4. Zu den Verbindungen mit einer höheren Aktivität gehören unter anderem Verbindungen, bei denen m die ganze Zahl 1 ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
- Bevorzugte Beispiele für die Verbindungen sind Verbindungen, bei denen R¹, R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl) darstellen, Y (a) eine Gruppe der Formel
- wobei R4a und R5a unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl) darstellen, oder (b)
- ist, R&sup6; und R&sup7; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl) darstellen, X ein Sauerstoffatorn ist, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bezeichnet.
- Typischerweise bevorzugte Beispiele für die Verbindungen sind die Verbindungen, bei denen R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl) sind, Y eine Gruppe der Formel
- ist, wobei R4b und R5b unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl) darstellen, R&sup6; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom sind, X ein Sauerstoffatom ist, m die ganze Zahl 1 ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
- Als Salze der Verbindung der Formel (I) dieser Erfindung sind physiologisch annehmbare Säureadditionssalze bevorzugt. Beispiele für solche Salze sind Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure).
- Wenn die Verbindung der Formel (I) der Erfindung eine saure Gruppe, wie -COOH, enthält, kann die Verbindung der Formel (I) weiterhin ein Salz mit einer anorganischen Base (z.B. einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, einem Erdalkalimetall, wie Calcium, Magnesium, und Ammoniak) oder mit einer organischen Base (z.B. einem Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamin, wie Trimethylamin, Triethylamin) bilden, und diese Salze gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben.
- Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann zum Beispiel erhalten werden, indem man (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
- wobei Z¹, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
- wobei Z², X, Y, R&sup6;, R&sup7;, m und n wie oben definiert sind, oder einem Salz davon umsetzt.
- Als reaktive Gruppe, die durch Z¹ dargestellt wird, seien zum Beispiel erwähnt ein Halogenatom (z.B. Chlor-, Brom- oder Iodatom), eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyloxygruppe (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy) und eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxygruppe (z.B. Methansulfonyloxy).
- Die durch Z² dargestellte Gruppe, die bei der Reaktion mit Z¹ abgehen kann, umfaßt zum Beispiel ein Wasserstoffatom und ein Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium).
- Die bei dieser Reaktion verwendete Menge der Verbindung der Formel (III) oder ihres Salzes pro Mol der Verbindung der Formel (II) oder ihres Salzes beträgt gewöhnlich 1 bis 5 mol und vorzugsweise 1 bis 2 mol.
- Die Kondensationsreaktion kann mit Vorteil in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für die Base sind ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, ein Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid, Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein Carbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein Hydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat.
- Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden; dazu gehören zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
- Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 10 bis 200 ºC und vorzugsweise 50 bis 100ºC. Die Reaktion kann gewöhnlich 30 Minuten bis 48 Stunden und vorzugsweise 1 bis 24 Stunden lang durchgeführt werden.
- Die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon, wobei X in der Seitenkette eine Methylengruppe ist, kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel (II) oder das Salz davon mit der Verbindung der Formel (III) umsetzt, bei der die durch Z² dargestellte Gruppe eine Halogenometallogruppe ist.
- Praktische Beispiele für die durch Z¹ dargestellte Gruppe sind ein Halogenatom (z.B. Chlor-, Brom- oder Iodatom), eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylsulfonyloxygruppe (z.B. Benzolsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy) und eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxygruppe (z.B. Methansulfonyloxy).
- Als Halogen in der durch Z² dargestellten Halogenometallogruppe seien zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod erwähnt, und Chlor kann mit Vorteil eingesetzt werden. Das Metall in der Halogenometallogruppe umfaßt zum Beispiel Zink und Magnesium, und insbesondere ist Zink vorzuziehen.
- Diese Reaktion kann vorzugsweise durch Kondensation in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden. "Palladiumkatalysator" bedeutet einen Katalysator, der in Palladiumkatalysator-Kreuzkopplungsreaktionen eingesetzt werden kann [solche Reaktionen sind in Accounts of Chemical Research, 12, 146-151 (1979); ibid., 15, 340-348 (1982); Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508-524 (1986), offenbart], und ein Beispiel dafür ist ein Palladium-tertiäres-Phosphin-Komplex, eine Kombination eines Palladiumsalzes oder eines Palladiumkomplexes mit einem tertiären Phosphin.
- "Palladium-tertiäres-Phosphin-Komplex" bedeutet einen Komplex, der aus null- oder zweiwertigem Palladium und einem tertiären Phosphin, wie einem Trialkylphosphin oder einem Triarylphosphin, gebildet ist. Als Beispiele für den Palladium-tertiäres- Phosphin-Komplex seien erwähnt Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Bis(triphenylphosphin)palladiumbromid, Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid, Acetoxybis(triphenylphosphin)palladium, Benzylchlorobis(triphenylphosphin)palladium, Tetrakis(tributylphosphin)palladium, Bis(trimethylphosphin)palladiumchlorid, Bis(triethylphosphin)palladiumchlorid, Bis(tripropylphosphin)palladiumchlorid und Bis(tributylphosphin)palladiumchlorid.
- Bevorzugte Beispiele für den Palladium-tertiäres-Phosphin-Komplex sind zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Bis(triphenylphosphin)palladiumbromid, Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid und Acetoxybis(triphenylphosphin)palladium.
- "Palladiumsalz" bedeutet ein Salz, das aus einem zweiwertigen Palladiumion und einem Säurerest gebildet ist, und umfaßt zum Beispiel Palladiumchlorid, Palladiumbromid, Palladiumacetat, Palladiumnitrat und Palladiumsulfat. Typischerweise bevorzugte Palladiumsalze sind zum Beispiel Palladiumchlorid, Palladiumbromid und Palladiumacetat.
- Als Palladiumkomplex kann auch ein anderer null- oder zweiwertiger Palladiumkomplex als der obige Palladium-tertiäres- Phosphin-Komplex eingesetzt werden. Als ein solcher Palladiumkomplex seien zum Beispiel erwähnt Bis(phenylethylamin)palladiumchlorid, Bis(benzonitril)palladiumchlorid, Bis(benzonitril)palladiumbromid oder Bis(acetonitril)palladiumchlorid. Von diesen können zum Beispiel Bis(benzonitril)palladiumchlorid und Bis(acetonitril)palladiumchlorid mit Vorteil verwendet werden.
- Beispiele für das tertiäre Phosphin sind ein Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, ein Trialkylphosphin, wie Tributylphosphin, Tripropylphosphin, Triethylphosphin und Trimethylphosphin. Ein Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, kann vorzugsweise als tertiäres Phosphin verwendet werden.
- Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Lösungsmittel umfaßt zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Nitrile, wie Acetonitril.
- Die Reaktion kann bei einer Temperatur von gewöhnlich 0 bis 200ºC und vorzugsweise 10 bis 100ºC durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden und vorzugsweise 1 bis 3 Stunden. Diese Reaktion kann mit Vorteil in einem Strom eines Inertgases, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.
- Das Produkt kann in herkömmlicher Weise, wie durch Lösungsmittelextraktion, Phasentransfer oder Wechsel der Acidität oder Basizität, Elution, Lösungsmitteltransfer oder Ausschütteln, Aussalzen, Kristallisieren, Umkristallisieren und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon kann auch hergestellt werden, indem man (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
- wobei Z², R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
- wobei Z¹, Y, R&sup6;, R&sup7;, m und n wie oben definiert sind, oder einem Salz davon umsetzt.
- Bei der Reaktion wird die Verbindung der Formel (V) oder ihr Salz in einem Anteil von gewöhnlich 1 bis 5 mol und vorzugsweise 1 bis 2 mol pro Mol der Verbindung der Formel (IV) oder ihres Salzes verwendet.
- Die Kondensationsreaktion kann gewöhnlich mit Vorteil in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Als Base seien zum Beispiel erwähnt ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, ein Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid, Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, eine Carbonatverbindung, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und eine Hydrogencarbonatverbindung, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat.
- Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden; dazu gehören zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
- Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 10 bis 200 ºC und vorzugsweise 50 bis 150 ºC, und die Reaktion kann gewöhnlich 30 Minuten bis 24 Stunden und vorzugsweise 1 bis 10 Stunden lang durchgeführt werden.
- Weiterhin kann die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon auch erhalten werden, indem man (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
- wobei W, R¹, R², R³, X, Y, m und n wie oben definiert sind, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
- wobei R&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind, oder einem Salz davon umsetzt.
- Beispiele für die durch W dargestellte Abgangsgruppe sind ein Halogenatom (z.B. Chlor-, Brom- oder Iodatom), eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyloxygruppe (z.B. Benzolsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy) und eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxygruppe (z.B. Methansulfonyloxy).
- Unter anderem ist ein Halogenatom (z.B. Chlor-, Brom- oder Iodatom) bevorzugt.
- Die bei dieser Reaktion verwendete Menge der Verbindung der Formel (VII) oder ihres Salzes beträgt gewöhnlich 1 bis 5 mol und vorzugsweise 1 bis 2 mol pro Mol der Verbindung der Formel (VI) oder ihres Salzes.
- Diese Reaktion kann häufig in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Alkoholen einschließlich Methanol und Ethanol, Ethern einschließlich Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatischen Kohlenwasserstoffen einschließlich Benzol, Toluol und Xylol, Nitrilen einschließlich Acetonitril, Amiden einschließlich Dimethylformamid und Dimethylacetamid und Sulfoxiden einschließlich Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden.
- Die Reaktion kann bei einer Temperatur von im allgemeinen -20 bis 100ºC und vorzugsweise -10 bis 50ºC während gewöhnlich 30 Minuten bis 5 Stunden und vorzugsweise 1 bis 3 Stunden durchgeführt werden.
- Wenn die wie oben erhaltene resultierende Verbindung der Formel (I) in freier Form vorliegt, kann sie mit herkömmlichen oder dazu analogen Mitteln in ein Salz übergeführt werden. Wenn die Verbindung umgekehrt in Form eines Salzes erhalten wird, kann sie mit einem herkömmlichen Verfahren in die freie Verbindung oder irgendein anderes Salz übergeführt werden.
- Die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz kann mit herkömmlichen Techniken, wie Lösungsmittelextraktion, Phasentransfer oder Wechsel der Acidität oder Basizität, Elution, Lösungsmitteltransfer oder Ausschütteln, Aussalzen, Kristallisieren und Umkristallisieren, isoliert und gereinigt werden. Wenn die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz eine optisch aktive Verbindung ist, kann sie mit herkömmlichen Mitteln der Enantiomerentrennung in d-Form und l-Form isoliert werden.
- Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) oder von Salzen davon, wie sie bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder des Salzes davon verwendet werden, werden im folgenden genannt.
- Als Beispiele für die Salze dieser Verbindungen seien Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Sauren (z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) erwähnt.
- Wenn die Verbindungen weiterhin eine saure Gruppe, wie -COOH, enthalten, können diese Verbindungen ein Salz mit einer anorganischen Base (z.B. einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, einem Erdalkalimetall, wie Calcium, Magnesium, und Ammoniak) oder mit einer organischen Base (z.B. einem Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamin, wie Trimethylamin und Triethylamin) bilden.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) oder ihre Salze können zum Beispiel nach dem Verfahren, das in Chem. Pharm. Bull., 5, 229 (1957), angegeben ist, oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
- Die Ausgangsverbindungen der Formeln (III) und (V) oder ihre Salze können zum Beispiel nach den Verfahren, die z.B. in Chem. Ber., 91, 2130 (1958), J. Org. Chem., 52, 2162 (1987), der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 223287/1991 offenbart sind, oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindung der Formel (IV) oder ihr Salz kann zum Beispiel nach dem Verfahren, das in der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 223287/1991 offenbart ist, oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
- Die Ausgangsverbindung (VI) oder ihr Salz kann zum Beispiel nach den folgenden Verfahren (a) oder (b) hergestellt werden:
- (a) das Verfahren des Umsetzens der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der folgenden Formel
- wobei Z², X, Y, W, m und n wie oben definiert sind;
- (b) das Verfahren des Umsetzens der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der folgenden Formel
- wobei Z¹, Y, W, m und n wie oben definiert sind.
- Bei der Reaktion (a) beträgt die verwendete Menge der Verbindung der Formel (VIII) gewöhnlich 1 bis 5 mol und vorzugsweise 1 bis 2 mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) oder ihres Salzes. Die Reaktion kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie oben für die Reaktion der Verbindung der Formel (II) oder ihres Salzes mit der Verbindung der Formel (III) oder ihrem Salz genannt sind.
- Die Verbindung der Formel (IX) wird bei der Reaktion (b) in einem Anteil von gewöhnlich 1 bis 5 mol und vorzugsweise 1 bis 2 mol pro Mol der Verbindung (IV) oder ihres Salzes verwendet. Die Reaktion kann in ähnlicher Weise wie die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) oder ihres Salzes mit der Verbindung der Formel (V) oder ihrem Salz durchgeführt werden.
- Die Ausgangsverbindung der Formel (VII) oder ihr Salz und die Ausgangsverbindungen der Formeln (VIII) und (IX) können nach einem herkömmlichen oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
- Diese Ausgangsverbindungen oder ihre Salze können in herkömmlicher Weise, wie durch Lösungsmittelextraktion, Phasentransfer, Wechsel der Acidität oder Basizität, Elution, Lösungsmitteltransfer, Ausschütteln, Aussalzen, Kristallisieren oder Umkristallisieren, isoliert und gereinigt werden, oder sie können im anschließenden Verfahren als Material im Zustand eines Gemischs ohne Isolierung verwendet werden.
- Wenn die Ausgangsverbindung als Substituent(en) eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe oder eine Hydroxygruppe trägt, können diese Gruppen bei jeder Reaktion der Erfindung und der Herstellung der Ausgangsverbindungen mit solchen Schutzgruppen geschützt sein, wie sie in der Peptidchemie im allgemeinen verwendet werden, und die Zielverbindung kann, falls notwendig, erhalten werden, indem man diese Schutzgruppen nach der Reaktion entfernt.
- Als Beispiele für die Schutzgruppen für Aminogruppen seien erwähnt eine Formylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe (z.B. Acetyl, Propionyl), eine Benzoylgruppe, eine C&sub1;&sub6;-Alkyloxycarbonylgruppe (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), eine Phenoxycarbonylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylcarbonylgruppe (z.B. Benzylcarbonyl), eine Tritylgruppe, eine Phthaloylgruppe, eine N,N-Dimethylaminomethylengruppe und eine N,N-Diethylaminomethylengruppe, die substituiert sein können. Beispiele für die Substituenten, die diese Schutzgruppen tragen konnen, sind ein Halogenatom (z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe (z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl) und eine Nitrogruppe. Die Anzahl dieser Substituenten ist 1 bis 3.
- - Zu den Schutzgruppen für Carboxygruppen gehören zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl), eine Phenylgruppe, eine Tritylgruppe und eine Silylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können. Als Beispiele für die Substituenten dieser Schutzgruppen seien erwähnt ein Halogenatom (z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom), eine Formylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe (z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl) und eine Nitrogruppe. Die Anzahl dieser Substituenten ist 1 bis 3.
- Beispiele für die Schutzgruppe für Hydroxygruppen sind eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, tert-Butyl), eine Phenylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe (z.B. Benzyl), eine Formylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe (z.B. Acetyl, Propionyl), eine Phenoxycarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylcarbonylgruppe (z .B. Benzylcarbonyl), eine Pyranylgruppe, eine Furanylgruppe und eine Silylgruppe, die substituiert sein kann. Beispiele für die Substituenten dieser Schutzgruppen sind ein Halogenatom (z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom), eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl), eine Phenylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;- Aralkylgruppe (z.B. Benzyl) und eine Nitrogruppe. Die Anzahl dieser Substituenten variiert von 1 bis 4.
- Als Mittel zum Entfernen dieser Schutzgruppen werden herkömmliche oder dazu analoge Mittel eingesetzt. Beispiele für solche Mittel sind solche, die das Umsetzen mit einer Säure, einer Base, eine Reduktion, UV-Bestrahlung oder Behandlung mit Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid und Palladiumacetat umfassen.
- Die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz hat ausgezeichnete antiallergische, entzündungshemmende und Anti-PAF-Wirkungen (PAF = Thrombocytenaktivierungsfaktor) und eine geringere Toxizität (akute Toxizität: LD&sub5;&sub0; ist größer als 1 g/kg) und eignet sich somit als sicher verabreichbares antiasthmatisches Mittel und/oder Anti-PAF-Mittel für Säuger, wie Mensch, Maus, Hund, Ratte oder Rind.
- Obwohl die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz gemäß der vorliegenden Erfindung als solche in Form eines Pulvers verabreicht werden können, ist es allgemein üblich, sie in Form eines pharmazeutischen Präparats zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zu verabreichen.
- Zu diesen pharmazeutischen Präparaten gehören zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Granulate, Feingranulate, Pulver, Sirupe, Injektionen und Inhalationen. Diese pharmazeutischen Präparate können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Beispiele für die Träger der pharmazeutischen Präparate für orale Verabreichung sind verschiedene Substanzen, die im allgemeinen in pharmazeutischen Präparaten für orale Verabreichung verwendet werden, wie Bindemittel, Arzneimittelhilfsstoffe und Sprengmittel.
- Zu diesen Trägern gehören zum Beispiel Stärke, Mannit, kristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose.
- Als Träger für Injektionen seien zum Beispiel destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösung und Infusionsmittel erwähnt.
- Weitere Additive, die in pharmazeutischen Präparaten gewöhnlich verwendet werden, können in geeigneter Weise zu den oben genannten pharmazeutischen Präparaten gegeben werden.
- Während die Dosis dieser pharmazeutischen Präparate vom Alter, Körpergewicht, der Art und den Symptomen der zu behandelnden Krankheiten, dem Verabreichungsweg oder der Verabreichungszeit abhängt, beträgt sie für Erwachsene pro Tag zum Beispiel gewöhnlich 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg und noch mehr bevorzugt 1 bis 10 mg/kg. Die Verabreichung kann mit Vorteil einmal täglich oder in mehreren Portionen pro Tag erfolgen. Diese pharmazeutischen Präparate können oral oder nicht-oral verabreicht werden.
- Anhand der folgenden Beispiele, Zubereitungsbeispiele und experimentellen Beispiele wird die vorliegende Erfindung konkreter erläutert, wobei diese jedoch keineswegs den Umfang der Erfindung definieren.
- In den Beispielen wurde die Elution beim Verfahren der Säulenchromatographie unter Beobachtung mit Hilfe von DC (Dünnschichtchromatographie) durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. Bei der DC-Beobachtung wurden 60F&sub2;&sub5;&sub4; von Merck als DC-Platte und ein UV-Detektor für den Nachweis eingesetzt. Der Ausdruck "Umgebungstemperatur" oder "Raumtemperatur" bedeutet im allgemeinen Temperaturen im Bereich von 15 bis 20 ºC.
- Zu einer Lösung von 1,38 g 3-(N,N-Dimethylaminomethylen)aminosulfonyl-2,2-diethyl-1-propanol in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 0,23 g 60%iges öliges Natriumhydrid gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,74 g 6-Chlor-8-methyl-[1,2,4]- triazolo[4,3-b]pyridazin gegeben, und das Gemisch wurde 40 Stunden bei 80ºC unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Eiswasser und anschließend 15 ml 1 N Salzsäure versetzt, und das resultierende Gemisch wurde eine Stunde am Rückfluß gehalten.
- Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N Natronlauge neutralisiert und mit einem Gemisch von Ethylacetat/Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 g Silicagel unterzogen, wobei mit Methanol/Chloroform (1:10) eluiert wurde, was 0,88 g der Titelverbindung ergab.
- Schmp. 209 bis 210ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub3;S:
- berechnet (%): C 47,69; H 6,46; N 21,39
- gefunden (%): C 47,61; H 6,67; N 21,25.
- 3-(N,N-Dimethylaminomethylen)aminosulfonyl-2,2-diethyl-1-propanol (0,5 g) wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dazu wurden 0,09 g 60%iges öliges Natriumhydrid gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,3 g 6-Chlor-7-methyl-[1,2,4]- triazolo[4,3-b]pyridazin gegeben, und das Gemisch wurde 40 Stunden bei 80ºC unter Rückfluß erhitzt.
- Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 80 g Silicagel unterzogen, wobei mit Methanol/Chloroform (1:20) eluiert wurde, was 0,24 g 6-[2,2-Diethyl-3- (N,N-dimethylaminomethylen)aminosulfonyl-1-propoxy]-7-methyl- [1,2,4]-triazolo[4,3-b]pyridazin ergab.
- Die so erhaltene Verbindung wurde zu 7 ml 6 N Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei 100 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N Natronlauge neutralisiert und mit einem Gemisch von Ethylacetat/Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 g Silicagel unterzogen, wobei mit Methanol/Chloroform (1:10) eluiert wurde, was 0,11 g der Titelverbindung ergab.
- Schmp. 202 bis 203ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub3;S:
- berechnet (%): C 47,69; H 6,46; N 21,39
- gefunden (%): C 47,40; H 6,54; N 21,12.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 3-(N,N- Diethylaminomethylen)aminosulfonyl-2,2-diethyl-1-propanol und 6-Chlor-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]pyridazin verwendet wurden, was die Titelverbindung ergab.
- Schmp. 242 bis 243 ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3;S:
- berechnet (%): C 45,99; H 6,11; N 22,35
- gefunden (%): C 45,84; H 6,24; N 22,34.
- Die Titelverbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, wobei 3-(N,N-Dimethylaminomethylen)aminosulfonyl- 2,2-dimethyl-1-propanol und 6-Chlor-7-methyl-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]pyridazin verwendet wurden.
- Schmp. 259 bis 260ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub3;S:
- berechnet (%): C 44,14; H 5,72; N 23,39
- gefunden (%): C 44,17; H 5,83; N 22,88.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß 3- (N,N-Dimethylaminomethylen) aminosulfonyl-2,2-dimethyl-1-propanol und 6-Chlor-[1,2,4]-triazolo[4,3-b)pyridazin verwendet wurden, was die Titelverbindung ergab.
- Schmp. 199 bis 200ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3;S:
- berechnet (%): C 42,10; H 5,30; N 24,55
- gefunden (%): C 42,13; H 5,50; N 24,62.
- Die Titelverbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, wobei 4-(N,N-Dimethylaminomethylen)aminosulfonyl- 2,2-pentamethylen-1-butanol und 6-Chlor-[1,2,4]-triazolo[4,3- b]pyridazin verwendet wurden.
- Schmp. 201 bis 203ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub3;S:
- berechnet (%) : C 49,54; H 6,24; N 20,63
- gefunden (%) : C 49,46; H 6,44; N 20,22.
- (1) Verbindung von Beispiel 1 10,0 mg
- (2) Lactose 60,0 mg
- (3) Maisstärke 35,0 mg
- (4) Gelatine 3,0 mg
- (5) Magnesiumstearat 2,0 mg
- Unter Verwendung von 0,03 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Gelatine (3,0 mg Gelatine) wurde ein Gemisch von 10,0 mg der Verbindung von Beispiel 1, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke granuliert, indem man es durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm drückte, so daß man ein Granulat erhielt. Das Granulat wurde bei 40ºC getrocknet und erneut gesiebt. Das resultierende Granulat wurde mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt, und das Gemisch wurde komprimiert. Die resultierenden Tablettenkerne wurden mit einer wäßrigen Suspension, die Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummi arabicum enthielt, dragiert. Die resultierenden Tabletten wurden mit Bienenwachs glasiert, so daß man ein Dragee erhielt.
- (1) Verbindung von Beispiel 1 10,0 mg
- (2) Lactose 70,0 mg
- (3) Maisstärke 50,0 mg
- (4) lösliche Stärke 7,0 mg
- (5) Magnesiumstearat 3,0 mg
- Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 1 (10,0 mg) und Magnesiumstearat (3,0 mg) wurde unter Verwendung von 0,07 ml einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke (7,0 mg lösliche Stärke) granuliert, so daß man ein Granulat erhielt. Das Granulat wurde getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt. Das Gemisch wurde zu einer Tablette gepreßt.
- (1) Verbindung von Beispiel 1 5,0 mg
- (2) Natriumchlorid 20,0 mg
- (3) destilliertes Wasser auf 2,0 ml
- Die Verbindung von Beispiel 1 (5,0 mg) und Natriumchlorid (20,0 mg) wurden in destilliertem Wasser gelöst, und dazu wurde destilliertes Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 2,0 ml gegeben. Die resultierende Lösung wurde filtriert und unter sterilen Bedingungen in eine 2-ml-Ampulle gefüllt. Die Ampulle wurde sterilisiert und verschlossen, so daß man eine Injektionslösung erhielt.
- Männliche Hartley-Meerschweinchen (Körpergewicht etwa 500 g) wurden verwendet. Die Bronchokonstriktionsreaktion bei dem Meerschweinchen, dem man intravenös PAF verabreicht hatte (1 ug/kg), wurde nach der Konzett-Rössler-Methode gemessen.
- Die Luftröhre des Meerschweinchens, dessen Rücken fixiert war, wurde unter Anästhesie mit Urethan (intravenöse Injektion, 1,5 g/kg) eingeschnitten und über eine Kanüle mit einem Gerät zur künstlichen Beatmung verbunden. Der Zweig der Trachealkanüle wurde mit einem Meßwertumformer (Ugobasile, Typ 7020) verbunden. Der Luftröhre wurde Luft mit einer Geschwindigkeit von 3 bis 7 ml pro Hub und einer Hubfrequenz von 70 min&supmin;¹ unter einem Belastungsdruck von 980 Pa (10 cm H&sub2;O) zugeführt, und das Volumen der übergeströmten Luft wurde über den Meßwertumformer mit einem Rectegraph (Recte-Hori-8s, Sanei Sokuki Co., Ltd, Japan) aufgezeichnet. Nachdem das Meerschweinchen mit Gallamin (intravenöse Injektion, 1 mg/kg) behandelt worden war, wurde dem Meerschweinchen über eine Kanüle in der Jugularvene 1 ug PAF/kg, gelöst in einer physiologischen Kochsalzlösung, verabreicht, und die dadurch induzierte Bronchokonstriktionsreaktion wurde 15 Minuten lang aufgezeichnet. Der Wirkstoff (3 mg/kg bzw. 10 mg/kg), suspendiert in einer 5%igen Gummi-arabicum- Lösung, wurde 1 h vor der Injektion des PAF oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- Wie in der obigen Tabelle 1 klar gezeigt ist, besitzen die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze gemäß der vorhegenden Erfindung eine ausgezeichnete Anti-PAF-Wirkung (PAF = Thrombocytenaktivierungsfaktor).
Claims (23)
1. Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R¹ (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier
Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer
Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer Nitrogruppe,
einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem
Halogenatom ausgewählt sind) oder (3) ein Halogenatom
darstellt;
R² und R³ unabhängig (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier
Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe,
einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer
Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem
Halogenatom ausgewählt sind) darstellen;
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine
Methylengruppe darstellt;
Y (a) eine Gruppe der Formel
wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig (1) ein Wasserstoffatom
oder (2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder
mit einem bis vier Substituenten substituiert, die
aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer
Carboxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Mono- oder
Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe,
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem
Halogenatom ausgewählt sind) darstellen; oder
(b) eine zweiwertige Gruppe darstellt, die von einem
drei- bis siebengliedrigen homo- oder
heterocyclischen Ring abgeleitet ist [unsubstituiert oder mit
einem bis fünf Substituenten substituiert, die
ausgewählt sind aus (1) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe
(unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten
substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer
Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe,
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind), (2)
einer Aminogruppe (unsubstituiert oder mit einem
oder zwei Substituenten substituiert, die aus einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppe ausgewählt
sind, oder eine fünf- bis siebengliedrige cyclische
Aminogruppe bildend), (3) einer Hydroxygruppe, (4)
einer Carboxygruppe, (5) einer Nitrogruppe, (6)
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und (7) einem Halogenatom];
R&sup6; und R&sup7; unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier
Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe,
einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer
Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem
Halogenatom ausgewählt sind), (3) eine
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier
Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe, einer
Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer Nitrogruppe,
einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem
Halogenatom ausgewählt sind) oder (4) eine
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe [unsubstituiert oder mit einem bis fünf
Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus (a) einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier
Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe,
einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer
Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe und einem Halogenatom ausgewählt sind), (b)
einer Aminogruppe (unsubstituiert oder mit einer oder
zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiert oder eine fünf- bis
siebengliedrige cyclische Aminogruppe bildend), (c) einer
Acetamidogruppe, (d) einer Hydroxygruppe, (e) einer
Carboxygruppe, (f) einer Nitrogruppe, (g) einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, (h) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und (i)
einem Halogenatom] darstellen oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit
dem benachbarten Stickstoffatom eine stickstoffhaltige
heterocyclische Gruppe bilden [unsubstituiert oder mit
einem bis fünf Substituenten substituiert, die ausgewählt
sind aus (1) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder
mit einem bis vier Substituenten substituiert, die aus
einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder
Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem Halogenatom
ausgewählt sind), (2) einer Aminogruppe (unsubstituiert oder
mit einem oder zwei Substituenten substituiert, die aus
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppe
ausgewählt
sind, oder eine fünf- bis siebengliedrige cyclische
Aminogruppe bildend), (3) einer Hydroxygruppe, (4) einer
Carboxygruppe, (5) einer Nitrogruppe, (6) einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe und (7) einem Halogenatom);
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet; und
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet;
oder ein Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
zweiwertigen Gruppe, die von einem drei- bis siebengliedrigen
homocyclischen Ring abgeleitet ist, um eine Gruppe der
Formel
handelt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
zweiwertigen Gruppe, die von einer drei- bis siebengliedrigen
heterocyclischen Gruppe abgeleitet ist, um eine Gruppe
der Formel
handelt.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die fünf- bis
siebengliedrige cyclische Aminogruppe eine
Pyrrolidinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Piperidinogruppe oder
eine 1-Piperazinylgruppe ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe um eine Gruppe der
Formel
handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom
oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe darstellt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom
darstellt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 11 wobei R² und R³ unabhängig
ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe darstellen.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig
ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe darstellen.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ein Sauerstoffatom
ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei m eine ganze Zahl von
1 bis 3 bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4
bedeutet.
12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹, R² und R³
unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe sind, Y
(a) eine Gruppe der Formel
wobei R4a und R5a unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe (unsubstituiert oder mit einem bis vier
Substituenten substituiert, die aus einer Hydroxygruppe,
einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer
Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe und einem
Halogenatom ausgewählt sind) darstellen, oder (b) eine
Gruppe der Formel
ist, R&sup6; und R&sup7; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe sind, X ein Sauerstoffatom ist, m eine
ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und n eine ganze Zahl von
1 bis 4 bedeutet.
13. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom
ist, R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe sind, Y eine Gruppe der Formel
ist, wobei R4b und R5b unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe
darstellen, R&sup6; und R&sup7; ein Wasserstoffatom sind, X ein
Sauerstoffatom ist, m gleich 1 ist und n eine ganze Zahl von
1 bis 4 ist.
14. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus
(1) 6-(2,2-Diethyl-3-sulfamoyl-1-propoxy)-8-methyl-1,2,4-
triazolo[4,3-b)pyridazin oder einem Salz davon,
(2)
6-(2,2-Diethyl-3-sulfamoyl-1-propoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin oder einem Salz davon und
(3)
6-(2,2-Dimethyl-3-sulfamoyl-1-propoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin oder einem Salz davon
ausgewählt ist.
15. Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R¹, R², R³, X, Y, m und n wie in Anspruch 1
definiert sind und W eine Abgangsgruppe darstellt, oder ein
Salz davon.
16. Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei die Abgangsgruppe ein
Halogenatom, eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyloxygruppe oder eine
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxygruppe ist.
17. Antiasthmatische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge
einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-14 oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
18. Anti-Thrombocytenaktivierungsfaktor-Zusammensetzung, die
eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der
Ansprüche 1-14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger um-
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
wobei R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7;, X, Y, m und n wie in Anspruch 1
definiert sind, oder eines Salzes davon, wobei das
Verfahren folgendes umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei Z¹ eine reaktive Gruppe darstellt und R¹, R² und R³
wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei Z² eine Abgangsgruppe darstellt, die bei der
Reaktion mit Z¹ abgeht, und X, Y, R&sup6;, R&sup7;, m und n wie oben
definiert sind, oder einem Salz davon.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
wobei R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7;, X, Y, m und n wie in Anspruch 1
definiert sind, oder eines Salzes davon, wobei das
Verfahren folgendes umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei Z² eine Abgangsgruppe darstellt, die bei der
Reaktion mit Z¹ abgeht, und R¹, R², R³ und X wie oben
definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
wobei Z¹ eine reaktive Gruppe darstellt und Y, R&sup6;, R&sup7;, m
und n wie oben definiert sind, oder einem Salz davon.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
wobei R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7;, X, Y, m und n wie in Anspruch 1
definiert sind, oder eines Salzes davon, wobei das
Verfahren folgendes umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei W eine Abgangsgruppe darstellt und R¹, R², R³, X, Y,
m und n wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind, oder einem Salz
davon.
22. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche
1-14 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die durch
Thrombocytenaktivierungsfaktor verursacht ist.
23. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche
1-14 zur Herstellung eines antiasthmatischen Mittels.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11004293 | 1993-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69411616D1 DE69411616D1 (de) | 1998-08-20 |
| DE69411616T2 true DE69411616T2 (de) | 1998-11-19 |
Family
ID=14525644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69411616T Expired - Fee Related DE69411616T2 (de) | 1993-04-12 | 1994-04-11 | Triazolopyridazin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5492909A (de) |
| EP (1) | EP0620224B1 (de) |
| AT (1) | ATE168376T1 (de) |
| CA (1) | CA2120997A1 (de) |
| DE (1) | DE69411616T2 (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9507348D0 (en) * | 1995-04-08 | 1995-05-31 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| AU7079998A (en) | 1997-04-25 | 1998-11-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
| WO1999036423A1 (en) * | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| AU6003099A (en) | 1998-10-06 | 2000-04-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Fused pyridazine compounds, process for the preparation of the same and uses thereof |
| CA2348022A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
| IT1303272B1 (it) | 1998-10-29 | 2000-11-06 | Zambon Spa | Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| CN102791715B (zh) | 2009-12-31 | 2016-04-27 | 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 | 用作激酶抑制剂的三环化合物 |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3915968A (en) * | 1973-09-21 | 1975-10-28 | Lepetit Spa | Triazolopyridazines |
| US4136182A (en) * | 1976-05-26 | 1979-01-23 | The Dow Chemical Company | Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms |
| AU593109B2 (en) * | 1986-06-05 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2,3-dihydro-1-(8-methyl-1,2,4-triazolo-{4,3-b}pyridazin-6-YL )-4(1H)-pyridinone |
| PH27291A (en) * | 1989-01-31 | 1993-05-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazolpyrimidazines their production and use |
| JP3115575B2 (ja) * | 1989-01-31 | 2000-12-11 | 武田薬品工業株式会社 | イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法 |
| EP0440119A1 (de) * | 1990-01-31 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazopyridazinverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5011835A (en) * | 1990-02-07 | 1991-04-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Substituted triazolopyridazines, pharmaceutical compositions and use |
| DE69106902T2 (de) * | 1990-03-01 | 1995-07-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung. |
| TW211013B (de) * | 1991-12-27 | 1993-08-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE69322673T2 (de) * | 1992-03-18 | 1999-05-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | Imidazopyridazine als Antiasthmatika |
| LT3200B (en) * | 1992-03-18 | 1995-03-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazine methodfor production thereof and use |
-
1994
- 1994-04-11 CA CA002120997A patent/CA2120997A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-11 EP EP94105542A patent/EP0620224B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-11 AT AT94105542T patent/ATE168376T1/de active
- 1994-04-11 DE DE69411616T patent/DE69411616T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-12 US US08/225,981 patent/US5492909A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0620224B1 (de) | 1998-07-15 |
| US5492909A (en) | 1996-02-20 |
| DE69411616D1 (de) | 1998-08-20 |
| ATE168376T1 (de) | 1998-08-15 |
| EP0620224A1 (de) | 1994-10-19 |
| CA2120997A1 (en) | 1994-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69325199T2 (de) | Triazolopyridazine als Antiasthmatika | |
| DE602004008938T3 (de) | Phosphorsäuresalz eines dipeptidylpeptidase-iv-inhibitors | |
| DE69425662T2 (de) | Als heilmittel nutzbare piperazin verbindungen | |
| DD263058A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivaten | |
| DE69411616T2 (de) | Triazolopyridazin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DD202549A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridazin-aminverbindungen | |
| DE69226157T2 (de) | Antiallergische, entzündungshemmende und anti-PAF Pyridazinverbindungen | |
| DE60003911T2 (de) | Heteroaryl-diazacycloalkane, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2502916C2 (de) | ||
| DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE60104130T2 (de) | 1-(alkyl), 1-[(heteroaryl)alkyl] und 1-[(aryl)alkyl]-7-pyridinyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)-onderivate | |
| DE69322673T2 (de) | Imidazopyridazine als Antiasthmatika | |
| DE1518452C3 (de) | 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2313227A1 (de) | Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE69521209T2 (de) | Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2650876A1 (de) | Neue quinuklidine | |
| DE2632118B2 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3305495A1 (de) | Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2457309A1 (de) | 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DD275050A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,3,4,16b-tetrahydro-2h,10h-indde[2,1-c]-pyrazine [1,2-a][1,4]benzodiazepin-derivaten | |
| DE60010914T2 (de) | Wasserfreie salze | |
| DE2122070A1 (de) | 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung | |
| DE2410201A1 (de) | 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE4218159C2 (de) | 4,4,4-Trifluoracetessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2656678C2 (de) | 4-Amino-trans-decahydrochinolin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |