DE60010914T2

DE60010914T2 - Wasserfreie salze

Info

Publication number: DE60010914T2
Application number: DE60010914T
Authority: DE
Inventors: Leslie Michael Sandwich HUGHES; Anthony Richard Sandwich STOREY
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2004-10-28
Anticipated expiration: 2020-10-07
Also published as: DE60010914D1; WO2001027101A2; EP1220855B1; AU7441100A; PA8503701A1; PT1220855E; WO2001027101A3; SV2002000191A; PE20010674A1; EP1220855A2; TNSN00196A1; DK1220855T3; ES2219395T3; ATE267203T1; JP2003511446A; CA2382937A1; CO5271692A1; BR0014656A; GB9923968D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch verträgliche wasserfreie para-Toluolsulfonsäuresalze von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on mit der Formel (I):
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die wasserfreie para-Toluolsulfonsäuresalze von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on enthalten, Verfahren für die Herstellung von (I) und Anwendungen von (I) in der Medizin.
3-Ethyl-5-(5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on wurde offenbart und beansprucht in der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO99/54333 (als Beispiel 4), internationales Veröffentlichungsdatum 28. Oktober 1999. Wie in WO99/54333 im Einzelnen angegeben, sind Verbindungen dieses Typs unter anderem bei der Behandlung von männlicher, erektiler Fehlfunktion besonders nützlich. WO99/ 54333 in ihrer Gesamtheit und insbesondere der Beschreibung von allgemeinen Verfahren für die Herstellung von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ist hierin durch Hinweis einbezogen.
Für die erfolgreiche Anwendung innerhalb der pharmazeutischen Industrie ist es ausschlaggebend, dass die Eigenschaften des Wirkstoffmaterials entweder bekannt sind oder durch die notwendigen Verfahren, sowohl während ihrer Herstellung als auch des pharmazeutischen Verarbeitens, sowie während des Transports, der Lagerung und schließlich der therapeutischen Verwendung angemessen vorhergesagt werden können. In einigen Fällen können die Verbindungen erwünschte, medizinische Eigenschaften zeigen, die nicht direkt in eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung überführt werden können, weil die Wirkstoffverbindung selbst unbefriedigende physikalische Eigenschaften, wie beispielsweise schlechte Verarbeitungsstabilität oder niedrige Löslichkeit, aufweist.
Somit ist die Herausforderung, der sich der pharmazeutische Chemiker auf der Suche nach neuen und verbesserten Arzneimittelverbindungen gegenüber sieht, nicht nur die Herstellung, Isolierung und Charakterisierung von neuen Arzneistoffverbindungen sowie die Bestimmung ihrer besonderen medizinischen Eigenschaften, sondern ebenfalls die Bereitstellung von geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen solcher Verbindungen.
Das Problem, das die vorliegende Erfindung anspricht, ist die Bereitstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, das wirksam verarbeitet werden kann, um stabile und wirksame Formulierungen des Arzneistoffs und besonders feste und verpressbare Dosierungsformen des Arzneistoffs bereitzustellen. Solche Dosierungsformen schließen herkömmliche freisetzbare, orale Tabletten, Tabletten zur gesteuerten Freisetzung (Matrix), sich schnell auflö sende Formulierungen, sublinguale Tabletten, buccale Tabletten, orales Pulver, weiche Gel- und Granulat-gefüllte Kapseln, Pulver für wieder aufzubauende Suspensionen, herkömmliche und gesteuerte Freisetzungsmultiteilchensysteme, gefüllt in Kapseln oder verpresst zu Tabletten, Pastillen, Dragees, Suppositorien, Pessare, feste Implantate, lyophile Tropfen, Nanopartikel und Mikropartikel und Pulver für die Suspension und nasale Freisetzung und Trockeninhalationssysteme ein. Weitere geeignete Dosierungsformen und Wege zur potenziellen Verabreichung werden genauer in dem Formulierungsabschnitt hierin erörtert.
Wichtige zu erfüllende Kriterien sind unter anderem, dass das pharmazeutisch verträgliche Salz kristallin, nicht hygroskopisch, von geeignetem Schmelzpunkt (vorzugsweise ein Schmelzpunkt von mindestens etwa 100°C, bevorzugter mehr als etwa 150°C) sein sollte, chemische Stabilität über einen Bereich von Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen besitzt, annehmbare Löslichkeit aufweist, ein annehmbares (vorzugsweise ein schnelles und vollständiges) Auflösungsprofil aufweist, annehmbare mechanische Eigenschaften, wie beispielsweise gute Verpressbarkeit ohne Aufweisen von Polymorphismus zu zeigen, aufweist.
Bei der Suche nach einem pharmazeutisch verträglichen Salz von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on wurden verschiedene potenzielle Salze untersucht. Jedoch von diesen wurde nur ein Salz, das para-Toluolsulfonsäuresalz, gefunden, welches die notwendigen Kriterien für ein pharmazeutisch verträgliches Salz erfüllt.
Hydratisierte Salze können besondere Merkmale beim Verarbeiten, insbesondere während beispielsweise den Vermahlungs- und/oder Trocknungsstufen bereitstellen. Es wurde offenbart, dass die Tendenz von organischen Molekülen, zu hydratisieren, aus ihrer Molekülstruktur vorausgesagt werden kann "Hydration in organic crystals: prediction from molecular structure", Desiraju, Gautam R. Sch. Chem., Univ. Hyderabad, Hyderabad, 500 134, India. J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1991), Ausgabe 6, 426–8. CODEN: JCCCAT; ISSN: 0022–4936. (EN) CAN 114: 237859. Unter Verwendung eines solchen Vorhersageverfahrens würde vorausgesagt werden, dass das Tosylatsalz von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on tatsächlich höchstwahrscheinlich hydratisieren würde. Verschiedene von den untersuchten Salzen bildeten Hydrate. Weiterhin haben entsprechende Versuche zur Struktur eines ähnlichen Besylatsalzes von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl-sulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ergeben, dass zusätzlich zu mindestens 5 wasserfreien Polymorphen tatsächlich ein hydratisierter Polymorph des Besylatsalzes gebildet wird.
Das Problem zum Auswählen einer pharmazeutisch verträglichen Salzform für 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on wurde durch das überraschende Auffinden gelöst, dass das wasserfreie para-Toluolsulfonatsalz der Formel (I) die vorstehenden Kriterien für ein pharmazeutisch verträgliches Salz erfüllt. Überraschender ist auch das Auffinden, dass das erfindungsgemäße para-Toluolsulfonatsalz unter einer Vielzahl von Bedingungen keine kristallinen Hydrate zu bilden scheint. Dies ist besonders überraschend, da anfängliche Vorhersagen angaben, dass das Tosylatsalz ein Hydrat bilden würde, insbesondere aufgrund der Tatsache, dass das Besylatsalz und andere untersuchten Salze wie vorhergesagt hydratisierten. Weiterhin zeigt das wasserfreie para-Toluolsulfonatsalz der vorliegenden Erfindung gute physikalische Stabilität der Dosierungsform, demonstriert Stabilität während des Trocken- und Vermahlungsverfahren und hat ein erwünschtes Arzneimittelsubstanzstabilitätsprofil.
Ein weiterer Vorteil des wasserfreien para-Toluol-sulfonatsalzes der vorliegenden Erfindung gegenüber dem entsprechenden Besylatsalz ist insbesondere, dass es in verbesserter Ausbeute (98,5% gegen 85%) hergestellt werden kann. Ein weiterer zusätzlicher Vorteil des besonderen Salzes der vorliegenden Erfindung ist die Leichtigkeit des Verarbeitens des para-Toluolsulfonsäuregegenions gegenüber beispielsweise der Benzolsulfonsäure (für das Besylatsalz).
Somit hat sich nun herausgestellt, dass aufgrund seiner einzigartigen vorteilhaften Kombination von pharmazeutischen Eigenschaften das wasserfreie para-Toluolsulfonatsalz von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on besonders für die pharmazeutische Formulierung geeignet ist und die bevorzugte Form zur Verabreichung an Menschen darstellt.
Der wie hierin definierte Begriff wasserfreies Salz bedeutet, dass es kein gebundenes Wasser innerhalb der Kristallgitterstruktur gibt, d. h. die Verbindung kann kein kristallines Hydrat bilden. Es soll klargestellt werden, dass Oberflächenwasser, d. h. Wasser, das auf der Oberfläche eines Kristalls gefunden wird, natürlich kein gebundenes Wasser darstellt.
Die Herstellung des wasserfreien para-Toluolsulfonatsalzes von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on kann wie in dem Beispiel anschließend erläutert ausgeführt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung, pharmazeutisch verträgliche Salze und pharmazeutisch verträgliche Solvate davon können einzeln verabreicht werden, werden jedoch bei der Humantherapie im Allgemeinen in Anmischung mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht.
Beispielsweise kann die Verbindung der Erfindung oder Salze oder Solvate davon oral, buccal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichgelkapseln), Ovuli, Elixiere, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten können, beispielsweise unmittelbar, zerfallende, modifizierte, verzögerte, gesteuerte Freisetzung oder pulsierende Freisetzungsanwendungen verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch über intrakavernosale Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch über schnell dispergierende oder schnell auflösende Dosierungsformen verabreicht werden.
Solche Tabletten können Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Laktose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, zweibasiges Calciumphosphat und Glycin, Sprengmittel, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Natriumstärkeglykollat, Croscarmellosenatrium und bestimmte Komplexsilikate und Granulierungsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akazia enthalten. Außerdem können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Behensäureglycerylester und Talkum, eingeschlossen sein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können als Füllstoffe in Gelatinekapseln auch angewendet werden. Bevorzugte Exzipienten in dieser Hinsicht schließen Laktose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen, mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, und Kombinationen davon kombiniert werden.
Modifizierte Freisetzungs- und pulsierende Freisetzungsdosierungsformen können Exzipienten wie jene, die für sofortige Freisetzungsdosierungsformen, im Einzelnen angegeben wurden, zusammen mit weiteren Exzipienten, die als die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierende Exzipienten wirken, enthalten, wobei diese auf den Körper der Vorrichtung beschichtet sind und/oder in dem Körper der Vorrichtung eingeschlossen sind. Die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierende Exzipienten schließen Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyethylenoxid, Xanthangummi, Carbomer, Ammoniomethacrylatcopolymer, hydriertes Rizinusöl, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäurecopolymer und Gemische davon ein, sind jedoch nicht ausschließlich darauf begrenzt. Modifizierte Freisetzungs- und pulsierende Freisetzungsdosierungsformen können einen oder eine Kombination von die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierenden Exzipienten enthalten. Die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierende Exzipienten können sowohl innerhalb der Dosierungsform, d. h. innerhalb der Matrix, und/oder auf der Dosierungsform, d. h. auf der Oberfläche oder Beschichtung vorliegen.
Schnell dispergierende oder auflösende Dosierungsformen (FDDFs) können die nachstehenden Bestandteile enthalten:
Aspartam, Acesulfamkalium, Zitronensäure, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Diascorbinsäure, Acrylsäureethylester, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Methacrylsäuremethylester, Minzegeschmack, Polyethylenglykol, pyrogene Kieselsäure, Siliziumdioxid, Natriumstärkeglykolat, Natriumstearylfumarat, Sorbit, Xylit.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch parenteral, beispielsweise intrakavernosal, intravenös, intra-arteriell, intraperitoneal, intrathecal, intraventrikulär, intraureteral, intrasternal, intracranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden oder sie kann durch Infusionstechniken verabreicht werden. Für solche parenterale Verabreichung wird sie am Besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, verwendet. Die wässrigen Lösungen werden geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9). Die Herstellung von geeigneten parenteralen Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch dem Fachmann gut bekannte pharmazeutische Standardtechniken ausgeführt.
Zur oralen und parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten wird der tägliche Dosierungsspiegel der erfindungsgemäßen Verbindung oder Salze oder Solvate davon gewöhnlich 10 bis 500 mg (in einzelnen oder verteilten Dosen) sein.
Somit können beispielsweise Tabletten oder Kapseln der erfindungsgemäßen Verbindung oder Salze oder Solvate davon 5 mg bis 250 mg der Wirkstoffverbindung zur Verabreichung, einzeln oder, falls geeignet, zwei- oder mehrmals, enthalten. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die am geeignetesten für jeden einzelnen Patienten ist und sie wird mit dem Alter, Gewicht und Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft. Es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sind und solche sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Der Fachmann wird auch einschätzen, dass bei der Behandlung von bestimmten Zuständen (einschließlich MED und FSD) die erfindungsgemäße Verbindung als eine Einzeldosis auf einer "wie erforderlich"-Basis (d. h. wie benötigt oder erwünscht) eingenommen werden kann.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und kann geeigneterweise in Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosolspraydarreichungsform eines unter Druck gesetzten Behälters, Pumpe, Sprays oder Nebulisators mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, eines Hydrofluoralkans, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan, (HFA 134A [Handelsmarke] oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Handelsmarke], Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas freigesetzt werden. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zum Freisetzen einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter, Pumpe, Spray oder Nebulisator kann eine Lösung oder Suspension der Wirkstoffverbindung beispielsweise unter Verwendung eines Gemisches von Ethanol und dem Treibmittel als Lösungsmittel, das zusätzlich ein Gleitmittel, beispielsweise Sorbitantrioleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln und Patronen (beispielsweise hergestellt aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, um ein Pulvergemisch der erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke, zu enthalten.
Aerosol oder Trockenpulverformulierungen werden vorzugsweise angeordnet, sodass jede abgemessene Dosis oder "Stoß" 1 bis 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zur Freisetzung an den Patienten enthält. Die gesamte tägliche Dosis mit einem Aerosol wird im Bereich von 1 bis 50 mg liegen, welche in einer einzigen Dosis oder gewöhnlicher in über den Tag verteilten Dosen verabreicht werden kann.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch zur Freisetzung über einen Zerstäuber formuliert werden. Formulierungen für Zerstäubervorrichtungen können die nachstehenden Bestandteile als Solubilisatoren, Emulgatoren oder suspendierende Mittel enthalten: Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole mit niederem Molekulargewicht, Natriumchlorid, Fluorkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykolether, Sorbitantrioleat, Ölsäure.
Alternativ können die erfindungsgemäße Verbindung oder Salze oder Solvate davon in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können örtlich in Form eines Gels, Hydrogels, Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder stäubendem Pulver verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbin dung oder Salze oder Solvate davon können auch dermal verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung oder Salze oder Solvate davon können auch transdermal verabreicht werden, beispielsweise durch die Anwendung eines Hautpflasters. Die Erfindung kann auch über die Okularen, pulmonalen oder rektalen Wege verabreicht werden.
Zur ophthalmischen Verwendung kann die Verbindung als mikronisierte Suspension in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösung in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung, gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ kann die Verbindung in einer Salbe, wie Petrolatum, formuliert werden.
Zur örtlichen Verabreichung an die Haut können die erfindungsgemäße Verbindung oder Salze oder Solvate davon in einer geeigneten Salbe, enthaltend die Wirkstoffverbindung, suspendiert oder gelöst in beispielsweise einem Gemisch mit einem oder mehreren der Nachstehenden, formuliert werden: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können sie als eine geeignete Lotion oder Creme suspendiert oder gelöst in beispielsweise einem Gemisch von einem oder mehreren der nachstehenden formuliert werden: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in Kombination mit Cyclodextrin verwendet werden. Cyclodextrine sind bekannt, Einschluss- und Nicht-Einschluss-Komplexe mit Arzneistoffmolekülen zu bilden. Die Bildung eines Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Arzneistoffmoleküls modifizieren. Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexe sind im Allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege verwendbar. Als eine Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Arzneistoff kann Cyclodextrin als ein Hilfsadditiv, beispielsweise als ein Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisator angewendet werden. α-, β- und γ-Cyclodextrine werden am Üblichsten verwendet und geeignete Beispiele werden in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
Beispiel Tablettenformulierung
Im Allgemeinen könnte eine Formulierung einer p-Tosylat-Salztablette typischerweise zwischen etwa 5 mg und 400 mg der Wirkstoffverbindung enthalten, während Tablettenfüllgewichte im Bereich von 50 mg bis 1000 mg liegen können. Eine beispielhafte Formulierung für eine 25 mg-Tablette wird erläutert:

Bestandteil Gewicht/Gewicht

p-Tosylat-Salz 32,383

mikrokristalline Cellulose 42,117

zweibasiges Calciumphosphat, wasserfrei 21,000

Natriumstärkeglykollat 3,000

Magnesiumstearat 1,500
Die Tabletten werden durch ein Standardverfahren, beispielsweise Direktverpressen oder ein Feucht- oder Trockengranulierungsverfahren hergestellt. Die Tablettenkerne können mit einem geeigneten Überzug beschichtet sein.
Im Allgemeinen ist beim Menschen die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung der bevorzugte Weg, weil er der zweckmäßigste ist und beispielsweise bei MED, die gut bekannten Nachteile, die mit intracavernosaler (i. c.) Verabreichung verbunden sind, vermeidet. Ein bevorzugtes orales Dosierungsregime in MED für einen typischen Menschen ist, falls erforderlich, 25 bis 250 mg der Verbindung. In Fällen, wo der Rezipient unter einer Schluckstörung oder Beeinträchtigung der Arzneimittelabsorption nach oraler Verabreichung leidet, kann das Arzneimittel parenteral, sublingual oder buccal verabreicht werden.
Zur veterinären Verwendung wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine geeignete verträgliche Formulierung gemäß der normalen Veterinärpraxis verabreicht und der Veterinärarzt wird das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg bestimmen, die für ein einzelnes Tier besonders geeignet sind.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat oder Pro-drug davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Sie stellt weiterhin eine veterinäre Formulierung bereit, umfassend die erfindungsgemäße Verbindung oder ein veterinär verträgliches Solvat oder Pro-drug davon, zusammen mit einem veterinär verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung stellt auch die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat oder Prodrug davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend beliebige der Vorangehenden zur Verwendung als ein Humanarzneimittel bereit.
Außerdem stellt sie die erfindungsgemäße Verbindung oder ein veterinär verträgliches Solvat oder Pro-drug davon oder eine beliebige der Vorangehenden enthaltende veterinäre Formulierung zur Verwendung als ein Tierarzneimittel bereit.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats oder Pro-drugs davon für die Herstellung eines Humanarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung eines medizinischen Zustands, für den ein cGMP PDE5 Inhibitor angezeigt ist, bereit. Es wird weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, Solvat oder Pro-drug davon bei der Herstellung eines Arznei mittels für die Behandlung eines medizinischen Zustands, für den Inhibierung eines cGMP PDE5 erwünscht ist, bereit.
Sie stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines veterinär verträglichen Solvats oder Pro-drugs davon für die Herstellung eines Tierarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung eines medizinischen Zustands, für den ein cGMP PDE5 Inhibitor angezeigt ist, bereit.
Darüber hinaus stellt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats oder Pro-drugs davon zur Herstellung eines Humanarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung von sexuellen Fehlfunktionen bei Säugern, männlicher Erektionsfehlfunktion (MED), Impotenz, weiblicher Sexualfehlfunktion (FSD), klitoraler Fehlfunktion, weiblicher hypoaktiver Sexualwunschstörung, weiblicher sexualer Erregungsstörung, weiblicher sexualer Schmerzstörung, weiblicher sexualer Orgasmusfehlfunktion (FSOD), sexueller Fehlfunktion aufgrund von Wirbelsäulenschädigung, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor (SSRI) induzierter sexualer Fehlfunktion, vorzeitigen Wehen, Dysmenorrhö, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktion, Inkontinenz, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetall) Angina, Bluthochdruck, pulmonaler Bluthochdruck, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung, Herz-Arterienerkrankung, Herzstauungsinsuffizienz, Arteriosklerose, Zuständen von verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit, peripherer vaskulärer Erkrankung, Schlaganfall, Nitrat induzierter Toleranz, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischem Schnupfen, Erkrankungen und Zuständen des Auges, Erkrankungen charakterisiert durch von Störungen von Darmmotilität, Prä-Eklampsie, Kawasaki-Syndrom, Nitrattoleranz, multiple Sklerose, diabetische Nephropathie, periphere diabetische Neuropathie, Alzheimerkrankheit, akutes Atemversagen, Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastase, Kahlheit, Nussknacker-Ösophagus, Analfissur, Hämorriden, hypoxische Vaso konstriktion oder Blutdruckstabilisierung während Hämodialyse bereit. Besonders bevorzugte Zustände schließen MED und FSD ein.
Sie stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines veterinär verträglichen Solvats oder Pro-drugs davon für die Herstellung eines Tierarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung von sexuellen Fehlfunktionen bei Säugern, männlicher erektiler Fehlfunktion (MED), Impotenz, weiblicher sexueller Fehlfunktion (FSD), klitoraler Fehlfunktion, weiblicher hypoaktiver Sexualwunschstörung, weiblicher sexueller Erregungsstörung, weiblicher sexueller Schmerzstörung oder weiblicher sexueller orgasmischer Fehlfunktion (FSOD), sexueller Fehlfunktion aufgrund Wirbelsäulenschädigung, vorzeitigen Wehen, Dysmenorrhö, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktion, Inkontinenz, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetall) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver pulmonale Erkrankung, Herz-Arterienerkrankung, Herzstauungsinsuffizienz, Arteriosklerose, Zuständen von verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit, beispielsweise Post-perkutaner transluminaler Koronarangioplasthie (post-PTCA), peripherer vaskulärer Erkrankung, Schlaganfall, Nitrat induzierter Toleranz, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischem Schnupfen, Glaukom, Erkrankungen charakterisiert durch Störungen der Darmmotilität, beispielsweise reizbares Darmsyndrom (IBS), Prä-Eklampsie, Kawasaki-Syndrom, Nitrattoleranz, multiple Sklerose, diabetische Nephropathie, periphere diabetische Neuropathie, Alzheimerkrankheit, akutes Atemversagen, Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastase, Kahlheit, Nussknacker-Ösophagus, Analfissur, Hämorriden oder hypoxische Vasokonstriktion, bereit. Besonders bevorzugte Zustände schließen MED und FSD ein.
Außerdem stellt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern eines medizinischen Zustands bereit, für den ein cGMP PDE5 Inhibitor angezeigt ist, bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats oder Pro-drugs davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder veterinären Formulierung, die beliebige der Vorangehenden enthält, an den Säuger umfasst.
Weiterhin stellt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von sexuellen Fehlfunktionen bei einem Säuger, männlicher erektiler Fehlfunktionen (MED), Impotenz, weiblicher sexueller Fehlfunktion (FSD), klitoraler Fehlfunktion, weiblicher hypoaktiver Sexualwunschstörung, weiblicher sexueller Erregungsstörung, weiblicher sexueller Schmerzstörung oder weiblicher sexueller orgasmischer Fehlfunktion (FSOD), sexueller Fehlfunktion aufgrund Wirbelsäulenschädigung, vorzeitigen Wehen, Dysmenorrhö, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktion, Inkontinenz, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetall) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung, Herz-Arterienerkrankung, Herzstauungsinsuffizienz, Arteriosklerose, Zuständen von verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit, beispielsweise Post-perkutaner transluminaler Koronarangioplasthie (post-PTCA), peripherer vaskulärer Erkrankung, Schlaganfall, Nitrat induzierter Toleranz, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischen Schnupfen, Glaukom, Erkrankungen charakterisiert durch Störungen der Darmmotilität, beispielsweise reizbares Darmsyndrom (IBS), Prä-Eklampsie, Kawasaki-Syndrom, Nitrattoleranz, multiple Sklerose, diabetische Nephropathie, periphere diabetische Neuropathie, Alzheimerkrankheit, akutes Atemversagen, Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastase, Kahlheit, Nussknacker-Ösophagus, Analfissur, Hämorriden oder hypoxische Vasokonstriktion bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), bereit, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats oder Pro-drugs davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder veterinären Formulierung, die beliebige der Vorangehenden enthält, an den Säuger umfasst.
In einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination der erfindungsgemäßen Verbindung mit weiteren bei der Inhibierung von PDE₅ verwendbaren Verbindungen bereitgestellt, wobei die Kombination verwendbar ist für die Behandlung oder Prävention von sexuellen Fehlfunktionen bei Säuger, männlicher erektiler Fehlfunktionen (MED), Impotenz, weiblicher sexueller Fehlfunktion (FSD), klitoraler Fehlfunktion, weiblicher hypoaktiver Sexualwunschstörung, weiblicher sexueller Erregungsstörung, weiblicher sexueller Schmerzstörung oder weiblicher sexueller orgasmischer Fehlfunktion (FSOD), sexueller Fehlfunktion aufgrund Wirbelsäulenschädigung, vorzeitigen Wehen, Dysmenorrhö, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktion, Inkontinenz, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetall) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung, Herz-Arterienerkrankung, Herzstauungsinsuffizienz, Arteriosklerose, Zuständen von verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit, beispielsweise Post-perkutane transluminale Koronarangioplasthie (post-PTCA), periphere vaskuläre Erkrankung, Schlaganfall, Nitrat induzierte Toleranz, Bronchitis, allergisches Asthma, chronisches Asthma, allergischer Schnupfen, Glaukom, Erkrankungen charakterisiert durch Störungen der Darmmotilität, beispielsweise reizbares Darmsyndrom (IBS), Prä-Eklampsie, Kawasaki-Syndrom, Nitrattoleranz, multiple Sklerose, diabetische Nephropathie, periphere diabetische Neuropathie, Alzheimerkrankheit, akutes Atemversagen, Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastase, Kahlheit, Nussknacker-Ösophagus, Analfissur, Hämorriden oder hypoxische Vasokonstriktion bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
Beispiel 1
4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-1-ethylpiperazin-para-toluolsulfonat auch bezeichnet als (para-Toluolsulfonatsalz von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on)
4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-1-ethylpiperazin (100 g, 0,16 Mol) wurde in 2-Butanon/6,0% Wasser (600 ml) auf 50°C erhitzt unter Gewinnung einer schwach gelben Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde azeotrop erhitzt, um 160 ml des Lösungsmittels zum Entfernen von Wasser abzudestillieren. Die destillierte Lösung wurde auf 60°C erwärmt und die saure Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (31,11 g, 0,16 Mol), gelöst in 2-Butanon (140 ml), wurde innerhalb einer Stunde zugegeben. Während der Zugabe der Säure wurde langsame Kristallisation beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde langsam von 60°C auf 0–5°C innerhalb drei Stunden gekühlt und für eine weitere Stunde gerührt, dann der Feststoff abfiltriert, mit 2-Butanon (200 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (116 g, 93,7%) als einen weißen Feststoff. Fp. 240°C. (DMSO_d6): 1,20 (6H, m), 2,23 (3H, st), 2,75 (2H, m), 2,97 (2H, q), 3,18 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,83 (2H, m), 4,59 (2H, m), 5,70 (2H, s), 7,08 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,34 (1H, m), 7,43 (2H, d), 7,80 (1H, m), 8,35 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,74 (1H, d). Einzel-Röntgenstrahl-Kristallographie-Daten zeigten, dass die vorgeschlagene Struktur richtig war. Fp. angegeben +/–5°C, vorzugsweise +/–2°C.
Versuche haben gezeigt, dass unter bestimmten Bedingungen mindestens zwei weitere Polymorphe von (I) über Differenzial-Scanning-Kalorimetrie (DSC) nachgewiesen werden können. Zusätzliche Versuche haben gezeigt, dass beim Wiederaufschlämmen in einem Gemisch von Methylethylketon und Wasser diese weiteren Polymorphe zu der Verbindung von Beispiel 1 umgewandelt werden können.
Herstellung 1
4-Amino-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid (1a) 3-Ethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
Ethanolische Natriumethoxidlösung (21% Gewicht/Gewicht; 143 ml, 0,39 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von Oxalsäurediethylester (59,8 ml, 0,44 Mol) in absolutem Ethanol (200 ml) unter Stickstoff gegeben und die erhaltene Lösung 15 Minuten gerührt. Butan-2-on (39 ml, 0,44 Mol) wurde dann tropfenweise zugegeben, das Kühlbad entfernt, das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur und dann 6 Stunden bei 40°C gerührt, dann wurde das Kühlbad erneut eingeführt. Nun wurde tropfenweise Eisessig (25 ml, 0,44 Mol) zugegeben, die erhaltene Lösung 30 Minuten bei 0°C gerührt, Hydrazinhydrat (20 ml, 0,44 Mol) tropfenweise zugegeben, dann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über einen Zeitraum von 18 Stunden gehalten, bevor es unter vermindertem Druck verdampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (300 ml) und Wasser (100 ml) verteilt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck auf konzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung (66,0 g). δ (CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q), 6,60 (1H, s). LRMS: m/z 169 (M + 1)⁺.
(1b) 3-Ethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure
Eine wässrige Natriumhydroxidlösung (10 M; 100 ml, 1,0 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension der Titelverbindung von Beispiel (4a) (66,0 g, 0,39 Mol) in Methanol gegeben und die erhaltene Lösung 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf ca. 200 ml auf konzentriert, mit Wasser (200 ml) verdünnt und dieses Gemisch mit Toluol (3 × 100 ml) gewaschen. Die erhaltene wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert und der weiße Niederschlag gesammelt und durch Saugen getrocknet unter Bereitstellen der Titelverbindung (34,1 g). δ (DMSO_d6): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).
(1c) 3-Ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carbonsäure
Rauchende Schwefelsäure (17,8 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten, rauchenden Salpetersäure (16,0 ml) gegeben, die erhaltene Lösung auf 50°C erhitzt, 3-Ethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure portionsweise innerhalb 30 Minuten unter Halten der Reaktionstemperatur unter 60°C zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden auf 60°C erhitzt, abkühlen lassen, dann auf Eis gegossen. Die Titelverbindung wurde als ein brauner Feststoff (64%) erhalten. δ (DMSO_d6): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
(1d) 3-Ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carboxamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel (4c) (15,4 g, 0,077 Mol) in Thionylchlorid (75 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann das kalte Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (2 × 50 ml) azeotrop behandelt und anschließend mit Tetrahydrofuran (50 ml) suspendiert, dann wurde die gerührte Suspension eisgekühlt und mit gasförmigem Ammoniak 1 Stunde behandelt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines Feststoffs, der nach Verreibung mit Wasser und Trocknen durch Saugen die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (90%) lieferte. δ (DMSO_d6): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M + 1)⁺.
(1e) 5-Ethyl-4-nitro-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid
Cäsiumcarbonat (1,414 kg, 4,34 Mol) wurde zu einer Suspension der Titelverbindung von Beispiel (4d) (800 g, 4,34 Mol) in Acetonitril (51) gegeben und das Gemisch auf 60°C erwärmt. 2-Chlormethylpyridin (664,7 g, 5,23 Mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 7 Stunden auf 70°C erhitzt, dann wurde Wasser (9,5 l) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 10°C gekühlt. Granulierung dieses Gemisches ergab einen Niederschlag, der filtriert und getrocknet wurde, unter Bereitstellung von 3-Ethyl-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)methyl-pyrazol-5-carboxamid (367 g). Natriumchlorid (1,58 kg) wurde zu dem Filtrat gegeben und die Lösung mit Essigsäureethylester (4 × 1,75 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zum Entfernen von ungefähr 10 l Lösungsmittel destilliert, Toluol (5,6 l) innerhalb 35 Minuten zu der heißen Lösung (69–76°C) gegeben und das Gemisch abkühlen lassen. Die erhaltene Suspension wurde bei < 10°C 30 Minuten granuliert, filtriert, der Feststoff mit Essigsäureethylester : Toluol (50 : 50) (600 ml) gewaschen und getrocknet (60°C) unter Bereitstellung der Titelverbindung (624 g 52%) als einen hellbraunen Feststoff. δ (DMSO_d6): 1,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (1H, d). LRMS: m/z 276 (M + 1)⁺.
(1f) 4-Amino-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid
Ein Gemisch von Lindlarkatalysator (2 g) und der Titelverbindung von Beispiel (4e) (20 g, 72,7 mMol) in Ethanol (160 ml) wurde 48 Stunden bei 345 kPa (50 psi) und 50°C hydriert, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer IMS-Waschung (50 ml) der Filterlage vereinigt und unter vermindertem Druck auf konzentriert an einer Säule von 100 ml. Das verbleibende Ethanol wurde durch Destillation entfernt und mit Essigsäureethylester ersetzt, bis eine Kopftemperatur von 77°C erreicht wurde. Das gekühlte Gemisch wurde bei 4°C granuliert, filtriert und getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (13,17 g, 73%) als einen hellbraunen Feststoff. δ (DMSO_d6): 0,90 (3H, t), 2,54 (2H, q), 4,48 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,89 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,50 (1H, d). LRMS: m/z 246 (M + 1)⁺.
Herstellung 2
N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure (0,875 kg, 2,55 Mol) wurde, gefolgt von Essigsäureethylester (7 l, 8 ml/g) zu dem Reaktionsgefäß eingeführt und 2 ml/g wurden bei Atmosphärendruck abdestilliert unter Sicherung, dass das Reaktionssystem trocken war. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und Carbonyldiimidazol (0,43 kg, 2,65 Mol) in einer Portion zugegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 35°C erhitzt und für eine halbe Stunde gehalten. Die Reaktion wurde auf 45–50°C weiter erhitzt und für eine weitere halbe Stunde gehalten. Die Reaktion wurde dann unter Rückfluss erhitzt, unter Rühren unter Rückfluss für eine Stunde. Nach Bestätigung von vollständiger Imidazolid-Bildung wurde die Reaktion auf 45–50°C unter Stickstoff gekühlt und 4-Amino-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid (0,59 kg, 2,42 Mol) in einer Portion vor dem Zurückkehren zum Rückfluss eingeführt und ein weiterer 1 ml/g wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert. Die Reaktion wurde 16 Stunden unter Rückfluss gerührt, wobei Kristallisation des Produkts nach 4 Stunden stattfand. Die Reaktion wurde auf 10–15°C gekühlt und eine Stunde granuliert. Die Reaktionsaufschlämmung wurde filtriert und gewaschen (Essigsäureethylester), welcher unter Vakuum bei 50°C getrocknet wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,252 kg, 90,7%) als einen weißen Feststoff. Fp. 178–179°C. ? (CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,06 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, q), 2,90 (4H, q), 3,08 (4H, m), 2,78 (2H, q), 5,35 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,64 (1H, d), 8,83 (1H, d). m/z (gefunden: 571 [M + H]⁺, 100%. C₂₆H₃₉N₈O₅S erfordert 571,67).
Herstellung 3
4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-1-ethylpiperazin
Kaliumethoxid-Lösung (86 g, 0,25 Mol, 24% Gewicht/Gewicht in Ethanol) wurde in das Gefäß eingeführt. Dazu wurde Ethanol (235 ml) gegeben. Essigsäureethylester (10,8 g) wurde dem Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur zugesetzt. N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid (70 g, 0,122 Mol) wurde in einer Portion zu dem Lösungsmittelgemisch gegeben und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem unter Druck gesetzten Gefäß auf eine Temperatur von 120°C erwärmt unter Erzeugen eines Innendrucks von ungefähr 50–60 p. s. i., der Druck wurde dann auf 80 p. s. i. durch Anwenden eines Stickstoffdrucks erhöht und die Reaktion 8 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde nach 8 Stunden gekühlt und Ethanol wird dann unter Atmosphärendestillation auf ein Volumen von etwa 720 ml (3 ml/g) reduziert. Essigsäureethylester (840 ml) wurde zu der Ethanol-Lösung gegeben und dann unter Atmosphärendestillation auf ein Volumen von 1920 ml (8 ml/g) reduziert. Verdünnte wässrige Salzsäure wurde zugegeben, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches von etwa pH = 13 auf pH = 8 einzustellen. Dies war eine langsame Zugabe innerhalb 30 Minuten, welche keine Exothermie zeigte. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, auf 50°C erwärmt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zum Abstrom ablaufen lassen. Wasser (140 ml) wurde zu der Essigsäureethylester-Schicht (die in dem Gefäß verblieb) gegeben, gerührt, auf 50°C erwärmt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zum Abstrom ablaufen lassen. Die Essigsäureethylester-Phase wurde langsam von 50°C auf 0–5°C innerhalb zwei Stunden gekühlt und eine weitere Stunde gerührt, vom Feststoff filtriert, mit Essigsäureethylester (3) 0–5°C gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (83%) als einen weißen Feststoff. Fp. 178–180°C. (CDCl₃): 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,21 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,75 (2H, q), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,02 (1H, d). m/z (gefunden: 553 [M + H]⁺, 100%. C₂₆H₃₂N₈O₄S erfordert 553,66).
Herstellung 4
(a) 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäure
2-Hydroxynicotinsäure (27 kg, 194,2 Mol) wurde portionsweise zu 30%-igem Oleum (58,1 kg) bei 50°C innerhalb 1 h gegeben. Dies verursachte eine Exothermie auf 82°C. Das Reaktionsgemisch wurde weiter auf 140°C erhitzt. Nach Halten dieser Temperatur für 12 h wurde der Reaktorinhalt auf 15°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde bei Raumtemperatur in Aceton (33 kg) erneut aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (35,3 kg, 83%) als einen weißen Feststoff. Zersetzungspunkt 273°C. (DMSO_d6): 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d). m/z (gefunden: 220 [M + H]⁺, 100. C₆H₆NO₆S erfordert 220,17).
(b) 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäureethylester
2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäure (500 g, 2,28 Mol) wurde in Ethanol (2,5 l) unter Rühren gelöst und auf 80°C erhitzt. Nach 30 min wurden 0,5 l Lösungsmittel abfiltriert, dann durch frisches Ethanol (0,5 l) ersetzt und zurück auf 80°C gebracht. Nach weiteren 60 min wurde 1,0 l Lösungsmittel abdestilliert, dann gegen frisches Ethanol (1,0 l) ersetzt und zurück auf 80°C gebracht. Nach weiteren 60 min wurde 1,0 l Lösungsmittel abdestilliert, die Reaktion auf 22°C gekühlt und 16 h gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde filtriert, mit Ethanol (0,5 l) gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (416 g, 74%) als einen weißen Feststoff. Zersetzungspunkt 237°C. d (DMSO_d6): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d). m/z (gefunden: 248 [M + H]⁺, 100%. C₈H₁₀NO₆S erfordert 248,22).
(c) 2-Chlor-5-chlorsulfonicotinsäureethylester
2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäureethylester (24,7 g, 0,1 Mol) wurde in Thionylchlorid (238 g, 2,0 Mol) und Dimethylformamid (1,0 ml) unter Rühren aufgeschlämmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 2,5 h unter Rückfluss erhitzt. Die größte Teil des Thionylchlorids wurde unter Vakuum entfernt, wobei zurück bleibendes Thionylchlorid mit einem Toluolazeotrop entfernt wurde, unter Bereitstellung der rohen Titelverbindung (30,7 g, 108%) als ein gelbes Öl. d (CDCl₃): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (1H, d), 9,09 (1H, d). Dieses wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
(d) 2-Chlor-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester
Roher 2-Chlor-5-chlorsulfonicotinsäureethylester (30,7 g, 0,1 Mol angenommen) wurde in Essigsäureethylester (150 ml) unter Rühren gelöst, dann eisgekühlt. Dazu wurde eine Lösung von N-Ethylpiperazin (11,4 g, 0,1 Mol) und Triethylamin (22,5 g, 0,22 Mol) in Essigsäureethylester (50 ml) vorsichtig innerhalb 30 min unter Halten der Innentemperatur unter 10°C gegeben. War die Zugabe einmal vollständig, wurde die Reaktion auf 22°C erwärmen lassen und 1 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das verbleibende Filtrat wurde unter Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung der rohen Titelverbindung (37,1 g, 103%) als ein rohes gelbes Gummi. d (CDCl₃): 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d). m/z (gefunden: 362 [M + H]⁺, 100%. C₁₄H₂₁ClN₃O₄S erfordert 362,85).
(e) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester
Eine Lösung von 2-Chlor-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester (36,1 g, 0,1 Mol) in Ethanol (180 ml) wurde unter Rühren auf 10°C gekühlt. Natriumethoxid (10,2 g, 0,15 Mol) wurde portionsweise unter Halten der Temperatur unter 20°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und Wasser (180 ml) zu dem Filtrat gegeben. Das Filtrat wurde dann 1 Stunde auf 40°C erhitzt. Ethanol (180 ml) wurde bei Umgebungsdruck abdestilliert und die verbleibende wässrige Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Das ausgefallene Produkt wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (12,6 g, 34%) als einen hellbraunen Feststoff. Fp. 66–68°C. d (CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d). m/z (gefunden: 372 [M + H]⁺, 100%. C₁₆H₂₆N₃O₅S erfordert 372,46).
(f) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester (10,2 g, 0,0275 Mol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und eine Lösung von Natriumhydroxid (1,1 g, 0,0275 Mol) in Wasser (20 ml) wurde dazu gegeben. Dieses Zwei-Phasengemisch wurde dann heftig bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH = 5,6 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde mit Eiskühlung für 15 Minuten aufgeschlämmt, filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (4,1 g, 43%) als einen weißlichen Feststoff. Fp. 206–207°C. d (CDCl₃): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (gefunden: 344 [M + H]⁺, 100%. C₁₄H₂₂N₃O₅S erfordert 344,38).

Claims

Wasserfreies para-Toluolsulfonsäuresalz von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on der Formel (I):
Salz nach Anspruch 1 mit einem Schmelzpunkt von 240°C ± 5°C.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Salz nach Ansprüchen 1 oder 2, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, die zur oralen Behandlung angepasst ist.
Verfahren zur Herstellung eines Salzes nach Anspruch 1 aus 4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-1-ethylpiperazin über eine Behandlung mit para-Toluolsulfonsäuremonohydrat.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Verhältnis der Mol-äquivalente von 4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-1-ethylpiperazin zu para-Toluolsulfonsäure etwa 1 : 1 ist.