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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch verträgliche wasserfreie
para-Toluolsulfonsäuresalze
von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
mit der Formel (I):
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Zusätzlich betrifft
die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die
wasserfreie para-Toluolsulfonsäuresalze
von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
enthalten, Verfahren für
die Herstellung von (I) und Anwendungen von (I) in der Medizin.
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3-Ethyl-5-(5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
wurde offenbart und beansprucht in der veröffentlichten internationalen Anmeldung
WO99/54333 (als Beispiel 4), internationales Veröffentlichungsdatum 28. Oktober
1999. Wie in WO99/54333 im Einzelnen angegeben, sind Verbindungen
dieses Typs unter anderem bei der Behandlung von männlicher,
erektiler Fehlfunktion besonders nützlich. WO99/ 54333 in ihrer
Gesamtheit und insbesondere der Beschreibung von allgemeinen Verfahren
für die
Herstellung von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
ist hierin durch Hinweis einbezogen.
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Für die erfolgreiche
Anwendung innerhalb der pharmazeutischen Industrie ist es ausschlaggebend, dass
die Eigenschaften des Wirkstoffmaterials entweder bekannt sind oder
durch die notwendigen Verfahren, sowohl während ihrer Herstellung als
auch des pharmazeutischen Verarbeitens, sowie während des Transports, der Lagerung
und schließlich
der therapeutischen Verwendung angemessen vorhergesagt werden können. In
einigen Fällen
können
die Verbindungen erwünschte,
medizinische Eigenschaften zeigen, die nicht direkt in eine geeignete
pharmazeutische Zusammensetzung überführt werden
können,
weil die Wirkstoffverbindung selbst unbefriedigende physikalische
Eigenschaften, wie beispielsweise schlechte Verarbeitungsstabilität oder niedrige
Löslichkeit,
aufweist.
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Somit
ist die Herausforderung, der sich der pharmazeutische Chemiker auf
der Suche nach neuen und verbesserten Arzneimittelverbindungen gegenüber sieht,
nicht nur die Herstellung, Isolierung und Charakterisierung von
neuen Arzneistoffverbindungen sowie die Bestimmung ihrer besonderen
medizinischen Eigenschaften, sondern ebenfalls die Bereitstellung
von geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen solcher Verbindungen.
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Das
Problem, das die vorliegende Erfindung anspricht, ist die Bereitstellung
eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
das wirksam verarbeitet werden kann, um stabile und wirksame Formulierungen
des Arzneistoffs und besonders feste und verpressbare Dosierungsformen
des Arzneistoffs bereitzustellen. Solche Dosierungsformen schließen herkömmliche
freisetzbare, orale Tabletten, Tabletten zur gesteuerten Freisetzung
(Matrix), sich schnell auflö sende
Formulierungen, sublinguale Tabletten, buccale Tabletten, orales
Pulver, weiche Gel- und Granulat-gefüllte Kapseln, Pulver für wieder
aufzubauende Suspensionen, herkömmliche
und gesteuerte Freisetzungsmultiteilchensysteme, gefüllt in Kapseln
oder verpresst zu Tabletten, Pastillen, Dragees, Suppositorien,
Pessare, feste Implantate, lyophile Tropfen, Nanopartikel und Mikropartikel und
Pulver für
die Suspension und nasale Freisetzung und Trockeninhalationssysteme
ein. Weitere geeignete Dosierungsformen und Wege zur potenziellen
Verabreichung werden genauer in dem Formulierungsabschnitt hierin
erörtert.
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Wichtige
zu erfüllende
Kriterien sind unter anderem, dass das pharmazeutisch verträgliche Salz
kristallin, nicht hygroskopisch, von geeignetem Schmelzpunkt (vorzugsweise
ein Schmelzpunkt von mindestens etwa 100°C, bevorzugter mehr als etwa
150°C) sein
sollte, chemische Stabilität über einen
Bereich von Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen besitzt, annehmbare
Löslichkeit
aufweist, ein annehmbares (vorzugsweise ein schnelles und vollständiges)
Auflösungsprofil
aufweist, annehmbare mechanische Eigenschaften, wie beispielsweise
gute Verpressbarkeit ohne Aufweisen von Polymorphismus zu zeigen,
aufweist.
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Bei
der Suche nach einem pharmazeutisch verträglichen Salz von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
wurden verschiedene potenzielle Salze untersucht. Jedoch von diesen wurde
nur ein Salz, das para-Toluolsulfonsäuresalz, gefunden, welches
die notwendigen Kriterien für
ein pharmazeutisch verträgliches
Salz erfüllt.
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Hydratisierte
Salze können
besondere Merkmale beim Verarbeiten, insbesondere während beispielsweise
den Vermahlungs- und/oder
Trocknungsstufen bereitstellen. Es wurde offenbart, dass die Tendenz
von organischen Molekülen,
zu hydratisieren, aus ihrer Molekülstruktur vorausgesagt werden
kann "Hydration in organic
crystals: prediction from molecular structure", Desiraju, Gautam R. Sch. Chem., Univ.
Hyderabad, Hyderabad, 500 134, India. J. Chem. Soc., Chem. Commun.
(1991), Ausgabe 6, 426–8.
CODEN: JCCCAT; ISSN: 0022–4936.
(EN) CAN 114: 237859. Unter Verwendung eines solchen Vorhersageverfahrens
würde vorausgesagt
werden, dass das Tosylatsalz von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
tatsächlich
höchstwahrscheinlich
hydratisieren würde.
Verschiedene von den untersuchten Salzen bildeten Hydrate. Weiterhin
haben entsprechende Versuche zur Struktur eines ähnlichen Besylatsalzes von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl-sulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
ergeben, dass zusätzlich
zu mindestens 5 wasserfreien Polymorphen tatsächlich ein hydratisierter Polymorph
des Besylatsalzes gebildet wird.
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Das
Problem zum Auswählen
einer pharmazeutisch verträglichen
Salzform für 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
wurde durch das überraschende
Auffinden gelöst,
dass das wasserfreie para-Toluolsulfonatsalz
der Formel (I) die vorstehenden Kriterien für ein pharmazeutisch verträgliches
Salz erfüllt. Überraschender
ist auch das Auffinden, dass das erfindungsgemäße para-Toluolsulfonatsalz
unter einer Vielzahl von Bedingungen keine kristallinen Hydrate
zu bilden scheint. Dies ist besonders überraschend, da anfängliche
Vorhersagen angaben, dass das Tosylatsalz ein Hydrat bilden würde, insbesondere
aufgrund der Tatsache, dass das Besylatsalz und andere untersuchten
Salze wie vorhergesagt hydratisierten. Weiterhin zeigt das wasserfreie
para-Toluolsulfonatsalz der vorliegenden Erfindung gute physikalische
Stabilität
der Dosierungsform, demonstriert Stabilität während des Trocken- und Vermahlungsverfahren
und hat ein erwünschtes
Arzneimittelsubstanzstabilitätsprofil.
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Ein
weiterer Vorteil des wasserfreien para-Toluol-sulfonatsalzes der vorliegenden Erfindung
gegenüber
dem entsprechenden Besylatsalz ist insbesondere, dass es in verbesserter
Ausbeute (98,5% gegen 85%) hergestellt werden kann. Ein weiterer
zusätzlicher
Vorteil des besonderen Salzes der vorliegenden Erfindung ist die
Leichtigkeit des Verarbeitens des para-Toluolsulfonsäuregegenions
gegenüber
beispielsweise der Benzolsulfonsäure
(für das
Besylatsalz).
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Somit
hat sich nun herausgestellt, dass aufgrund seiner einzigartigen
vorteilhaften Kombination von pharmazeutischen Eigenschaften das
wasserfreie para-Toluolsulfonatsalz von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
besonders für
die pharmazeutische Formulierung geeignet ist und die bevorzugte
Form zur Verabreichung an Menschen darstellt.
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Der
wie hierin definierte Begriff wasserfreies Salz bedeutet, dass es
kein gebundenes Wasser innerhalb der Kristallgitterstruktur gibt,
d. h. die Verbindung kann kein kristallines Hydrat bilden. Es soll
klargestellt werden, dass Oberflächenwasser,
d. h. Wasser, das auf der Oberfläche
eines Kristalls gefunden wird, natürlich kein gebundenes Wasser
darstellt.
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Die
Herstellung des wasserfreien para-Toluolsulfonatsalzes von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
kann wie in dem Beispiel anschließend erläutert ausgeführt werden.
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Die
erfindungsgemäße Verbindung,
pharmazeutisch verträgliche
Salze und pharmazeutisch verträgliche
Solvate davon können
einzeln verabreicht werden, werden jedoch bei der Humantherapie
im Allgemeinen in Anmischung mit einem geeigneten pharmazeutischen
Exzipienten, Verdünnungsmittel
oder Träger,
ausgewählt
bezüglich
des beabsichtigten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis,
verabreicht.
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Beispielsweise
kann die Verbindung der Erfindung oder Salze oder Solvate davon
oral, buccal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichgelkapseln),
Ovuli, Elixiere, Lösungen
oder Suspensionen, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten können, beispielsweise
unmittelbar, zerfallende, modifizierte, verzögerte, gesteuerte Freisetzung
oder pulsierende Freisetzungsanwendungen verabreicht werden. Die
erfindungsgemäße Verbindung
kann auch über
intrakavernosale Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung
kann auch über
schnell dispergierende oder schnell auflösende Dosierungsformen verabreicht
werden.
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Solche
Tabletten können
Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Laktose, Natriumcitrat,
Calciumcarbonat, zweibasiges Calciumphosphat und Glycin, Sprengmittel,
wie Stärke
(vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Natriumstärkeglykollat,
Croscarmellosenatrium und bestimmte Komplexsilikate und Granulierungsbindemittel,
wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose
(HPC), Saccharose, Gelatine und Akazia enthalten. Außerdem können Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Stearinsäure,
Behensäureglycerylester
und Talkum, eingeschlossen sein.
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Feste
Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
als Füllstoffe
in Gelatinekapseln auch angewendet werden. Bevorzugte Exzipienten
in dieser Hinsicht schließen
Laktose, Stärke,
eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht
ein. Für
wässrige
Suspensionen und/oder Elixiere können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit verschiedenen Süßungs- oder
Geschmacksmitteln, färbenden
Stoffen oder Farbstoffen, mit emulgierenden und/oder suspendierenden
Mitteln und mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, und Kombinationen
davon kombiniert werden.
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Modifizierte
Freisetzungs- und pulsierende Freisetzungsdosierungsformen können Exzipienten
wie jene, die für
sofortige Freisetzungsdosierungsformen, im Einzelnen angegeben wurden,
zusammen mit weiteren Exzipienten, die als die Freisetzungsgeschwindigkeit
modifizierende Exzipienten wirken, enthalten, wobei diese auf den
Körper
der Vorrichtung beschichtet sind und/oder in dem Körper der
Vorrichtung eingeschlossen sind. Die Freisetzungsgeschwindigkeit
modifizierende Exzipienten schließen Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat,
Polyethylenoxid, Xanthangummi, Carbomer, Ammoniomethacrylatcopolymer,
hydriertes Rizinusöl,
Carnaubawachs, Paraffinwachs, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Methacrylsäurecopolymer
und Gemische davon ein, sind jedoch nicht ausschließlich darauf
begrenzt. Modifizierte Freisetzungs- und pulsierende Freisetzungsdosierungsformen
können
einen oder eine Kombination von die Freisetzungsgeschwindigkeit
modifizierenden Exzipienten enthalten. Die Freisetzungsgeschwindigkeit
modifizierende Exzipienten können
sowohl innerhalb der Dosierungsform, d. h. innerhalb der Matrix,
und/oder auf der Dosierungsform, d. h. auf der Oberfläche oder
Beschichtung vorliegen.
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Schnell
dispergierende oder auflösende
Dosierungsformen (FDDFs) können
die nachstehenden Bestandteile enthalten:
Aspartam, Acesulfamkalium,
Zitronensäure,
Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Diascorbinsäure, Acrylsäureethylester, Ethylcellulose,
Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit,
Methacrylsäuremethylester,
Minzegeschmack, Polyethylenglykol, pyrogene Kieselsäure, Siliziumdioxid,
Natriumstärkeglykolat,
Natriumstearylfumarat, Sorbit, Xylit.
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Die
erfindungsgemäße Verbindung
kann auch parenteral, beispielsweise intrakavernosal, intravenös, intra-arteriell,
intraperitoneal, intrathecal, intraventrikulär, intraureteral, intrasternal,
intracranial, intramuskulär oder
subkutan verabreicht werden oder sie kann durch Infusionstechniken
verabreicht werden. Für
solche parenterale Verabreichung wird sie am Besten in Form einer
sterilen wässrigen
Lösung,
die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, enthalten
kann, um die Lösung
mit Blut isotonisch zu machen, verwendet. Die wässrigen Lösungen werden geeigneterweise,
falls erforderlich, gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9).
Die Herstellung von geeigneten parenteralen Formulierungen unter
sterilen Bedingungen wird leicht durch dem Fachmann gut bekannte
pharmazeutische Standardtechniken ausgeführt.
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Zur
oralen und parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten wird
der tägliche
Dosierungsspiegel der erfindungsgemäßen Verbindung oder Salze oder
Solvate davon gewöhnlich
10 bis 500 mg (in einzelnen oder verteilten Dosen) sein.
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Somit
können
beispielsweise Tabletten oder Kapseln der erfindungsgemäßen Verbindung
oder Salze oder Solvate davon 5 mg bis 250 mg der Wirkstoffverbindung
zur Verabreichung, einzeln oder, falls geeignet, zwei- oder mehrmals,
enthalten. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen,
die am geeignetesten für
jeden einzelnen Patienten ist und sie wird mit dem Alter, Gewicht
und Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die vorstehenden
Dosierungen sind für
den mittleren Fall beispielhaft. Es kann natürlich einzelne Fälle geben,
wo höhere
oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sind und solche sind
innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Der Fachmann wird auch einschätzen, dass
bei der Behandlung von bestimmten Zuständen (einschließlich MED
und FSD) die erfindungsgemäße Verbindung
als eine Einzeldosis auf einer "wie
erforderlich"-Basis
(d. h. wie benötigt
oder erwünscht)
eingenommen werden kann.
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Die
erfindungsgemäße Verbindung
kann auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und kann
geeigneterweise in Form eines Trockenpulverinhalators oder einer
Aerosolspraydarreichungsform eines unter Druck gesetzten Behälters, Pumpe,
Sprays oder Nebulisators mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels,
beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan,
eines Hydrofluoralkans, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan, (HFA 134A [Handelsmarke] oder
1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Handelsmarke], Kohlendioxid
oder anderem geeigneten Gas freigesetzt werden. Im Falle eines unter Druck
gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen
eines Ventils zum Freisetzen einer abgemessenen Menge bestimmt werden.
Der unter Druck gesetzte Behälter,
Pumpe, Spray oder Nebulisator kann eine Lösung oder Suspension der Wirkstoffverbindung
beispielsweise unter Verwendung eines Gemisches von Ethanol und
dem Treibmittel als Lösungsmittel,
das zusätzlich
ein Gleitmittel, beispielsweise Sorbitantrioleat, enthalten kann,
enthalten. Kapseln und Patronen (beispielsweise hergestellt aus
Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert
werden, um ein Pulvergemisch der erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete
Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke, zu enthalten.
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Aerosol
oder Trockenpulverformulierungen werden vorzugsweise angeordnet,
sodass jede abgemessene Dosis oder "Stoß" 1 bis 50 mg der
erfindungsgemäßen Verbindung
zur Freisetzung an den Patienten enthält. Die gesamte tägliche Dosis
mit einem Aerosol wird im Bereich von 1 bis 50 mg liegen, welche
in einer einzigen Dosis oder gewöhnlicher
in über
den Tag verteilten Dosen verabreicht werden kann.
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Die
erfindungsgemäße Verbindung
kann auch zur Freisetzung über
einen Zerstäuber
formuliert werden. Formulierungen für Zerstäubervorrichtungen können die
nachstehenden Bestandteile als Solubilisatoren, Emulgatoren oder
suspendierende Mittel enthalten: Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol,
Polyethylenglykole mit niederem Molekulargewicht, Natriumchlorid,
Fluorkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykolether, Sorbitantrioleat, Ölsäure.
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Alternativ
können
die erfindungsgemäße Verbindung
oder Salze oder Solvate davon in Form eines Suppositoriums oder
Pessars verabreicht werden oder sie können örtlich in Form eines Gels,
Hydrogels, Lotion, Lösung,
Creme, Salbe oder stäubendem
Pulver verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbin dung oder Salze oder
Solvate davon können
auch dermal verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung oder
Salze oder Solvate davon können
auch transdermal verabreicht werden, beispielsweise durch die Anwendung
eines Hautpflasters. Die Erfindung kann auch über die Okularen, pulmonalen
oder rektalen Wege verabreicht werden.
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Zur
ophthalmischen Verwendung kann die Verbindung als mikronisierte
Suspension in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung oder
vorzugsweise als Lösung
in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung, gegebenenfalls
in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid,
formuliert werden. Alternativ kann die Verbindung in einer Salbe,
wie Petrolatum, formuliert werden.
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Zur örtlichen
Verabreichung an die Haut können
die erfindungsgemäße Verbindung
oder Salze oder Solvate davon in einer geeigneten Salbe, enthaltend
die Wirkstoffverbindung, suspendiert oder gelöst in beispielsweise einem
Gemisch mit einem oder mehreren der Nachstehenden, formuliert werden:
Mineralöl,
flüssiges
Petrolatum, weiße
Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Verbindung,
emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können sie als eine geeignete
Lotion oder Creme suspendiert oder gelöst in beispielsweise einem
Gemisch von einem oder mehreren der nachstehenden formuliert werden:
Mineralöl, Sorbitanmonostearat,
ein Polyethylenglykol, flüssiges
Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol,
Benzylalkohol und Wasser.
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Die
erfindungsgemäße Verbindung
kann auch in Kombination mit Cyclodextrin verwendet werden. Cyclodextrine
sind bekannt, Einschluss- und Nicht-Einschluss-Komplexe mit Arzneistoffmolekülen zu bilden.
Die Bildung eines Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit,
Auflösungsgeschwindigkeit,
Bioverfügbarkeit
und/oder Stabilitätseigenschaft
eines Arzneistoffmoleküls
modifizieren. Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexe sind im Allgemeinen
für die
meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege verwendbar. Als
eine Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Arzneistoff
kann Cyclodextrin als ein Hilfsadditiv, beispielsweise als ein Träger, Verdünnungsmittel
oder Solubilisator angewendet werden. α-, β- und γ-Cyclodextrine
werden am Üblichsten
verwendet und geeignete Beispiele werden in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und
WO-A-98/55148 beschrieben.
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Beispiel Tablettenformulierung
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Im
Allgemeinen könnte
eine Formulierung einer p-Tosylat-Salztablette
typischerweise zwischen etwa 5 mg und 400 mg der Wirkstoffverbindung
enthalten, während
Tablettenfüllgewichte
im Bereich von 50 mg bis 1000 mg liegen können. Eine beispielhafte Formulierung
für eine
25 mg-Tablette wird erläutert:
Bestandteil | Gewicht/Gewicht |
p-Tosylat-Salz | 32,383 |
mikrokristalline
Cellulose | 42,117 |
zweibasiges
Calciumphosphat, | wasserfrei
21,000 |
Natriumstärkeglykollat | 3,000 |
Magnesiumstearat | 1,500 |
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Die
Tabletten werden durch ein Standardverfahren, beispielsweise Direktverpressen
oder ein Feucht- oder Trockengranulierungsverfahren hergestellt.
Die Tablettenkerne können
mit einem geeigneten Überzug beschichtet
sein.
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Im
Allgemeinen ist beim Menschen die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung
der bevorzugte Weg, weil er der zweckmäßigste ist und beispielsweise
bei MED, die gut bekannten Nachteile, die mit intracavernosaler
(i. c.) Verabreichung verbunden sind, vermeidet. Ein bevorzugtes
orales Dosierungsregime in MED für
einen typischen Menschen ist, falls erforderlich, 25 bis 250 mg
der Verbindung. In Fällen, wo der
Rezipient unter einer Schluckstörung
oder Beeinträchtigung
der Arzneimittelabsorption nach oraler Verabreichung leidet, kann
das Arzneimittel parenteral, sublingual oder buccal verabreicht
werden.
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Zur
veterinären
Verwendung wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine geeignete
verträgliche Formulierung
gemäß der normalen
Veterinärpraxis
verabreicht und der Veterinärarzt
wird das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg bestimmen, die
für ein
einzelnes Tier besonders geeignet sind.
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Somit
stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereit, umfassend die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Solvat oder Pro-drug davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Verdünnungsmittel
oder Träger.
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Sie
stellt weiterhin eine veterinäre
Formulierung bereit, umfassend die erfindungsgemäße Verbindung oder ein veterinär verträgliches
Solvat oder Pro-drug davon, zusammen mit einem veterinär verträglichen
Verdünnungsmittel
oder Träger.
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Die
Erfindung stellt auch die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch
verträgliches Solvat
oder Prodrug davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
beliebige der Vorangehenden zur Verwendung als ein Humanarzneimittel
bereit.
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Außerdem stellt
sie die erfindungsgemäße Verbindung
oder ein veterinär
verträgliches
Solvat oder Pro-drug davon oder eine beliebige der Vorangehenden
enthaltende veterinäre
Formulierung zur Verwendung als ein Tierarzneimittel bereit.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer
Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Solvats oder Pro-drugs davon für
die Herstellung eines Humanarzneimittels für die heilende oder prophylaktische
Behandlung eines medizinischen Zustands, für den ein cGMP PDE5 Inhibitor
angezeigt ist, bereit. Es wird weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung,
Solvat oder Pro-drug davon bei der Herstellung eines Arznei mittels
für die
Behandlung eines medizinischen Zustands, für den Inhibierung eines cGMP
PDE5 erwünscht
ist, bereit.
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Sie
stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines veterinär verträglichen Solvats
oder Pro-drugs davon für
die Herstellung eines Tierarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung
eines medizinischen Zustands, für
den ein cGMP PDE5 Inhibitor angezeigt ist, bereit.
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Darüber hinaus
stellt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch verträglichen
Solvats oder Pro-drugs davon zur Herstellung eines Humanarzneimittels
für die heilende
oder prophylaktische Behandlung von sexuellen Fehlfunktionen bei
Säugern,
männlicher
Erektionsfehlfunktion (MED), Impotenz, weiblicher Sexualfehlfunktion
(FSD), klitoraler Fehlfunktion, weiblicher hypoaktiver Sexualwunschstörung, weiblicher
sexualer Erregungsstörung,
weiblicher sexualer Schmerzstörung, weiblicher
sexualer Orgasmusfehlfunktion (FSOD), sexueller Fehlfunktion aufgrund
von Wirbelsäulenschädigung,
selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor (SSRI) induzierter
sexualer Fehlfunktion, vorzeitigen Wehen, Dysmenorrhö, gutartiger
Prostatahyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktion, Inkontinenz,
stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetall) Angina, Bluthochdruck,
pulmonaler Bluthochdruck, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung,
Herz-Arterienerkrankung, Herzstauungsinsuffizienz, Arteriosklerose,
Zuständen von
verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit,
peripherer vaskulärer
Erkrankung, Schlaganfall, Nitrat induzierter Toleranz, Bronchitis,
allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischem Schnupfen,
Erkrankungen und Zuständen
des Auges, Erkrankungen charakterisiert durch von Störungen von
Darmmotilität,
Prä-Eklampsie, Kawasaki-Syndrom,
Nitrattoleranz, multiple Sklerose, diabetische Nephropathie, periphere
diabetische Neuropathie, Alzheimerkrankheit, akutes Atemversagen,
Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastase, Kahlheit, Nussknacker-Ösophagus,
Analfissur, Hämorriden,
hypoxische Vaso konstriktion oder Blutdruckstabilisierung während Hämodialyse
bereit. Besonders bevorzugte Zustände schließen MED und FSD ein.
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Sie
stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines veterinär verträglichen Solvats
oder Pro-drugs davon für
die Herstellung eines Tierarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung
von sexuellen Fehlfunktionen bei Säugern, männlicher erektiler Fehlfunktion
(MED), Impotenz, weiblicher sexueller Fehlfunktion (FSD), klitoraler
Fehlfunktion, weiblicher hypoaktiver Sexualwunschstörung, weiblicher
sexueller Erregungsstörung,
weiblicher sexueller Schmerzstörung
oder weiblicher sexueller orgasmischer Fehlfunktion (FSOD), sexueller
Fehlfunktion aufgrund Wirbelsäulenschädigung,
vorzeitigen Wehen, Dysmenorrhö,
gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktion,
Inkontinenz, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetall) Angina,
Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver pulmonale
Erkrankung, Herz-Arterienerkrankung, Herzstauungsinsuffizienz, Arteriosklerose,
Zuständen
von verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit,
beispielsweise Post-perkutaner transluminaler Koronarangioplasthie (post-PTCA),
peripherer vaskulärer
Erkrankung, Schlaganfall, Nitrat induzierter Toleranz, Bronchitis,
allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischem Schnupfen,
Glaukom, Erkrankungen charakterisiert durch Störungen der Darmmotilität, beispielsweise
reizbares Darmsyndrom (IBS), Prä-Eklampsie,
Kawasaki-Syndrom, Nitrattoleranz, multiple Sklerose, diabetische
Nephropathie, periphere diabetische Neuropathie, Alzheimerkrankheit,
akutes Atemversagen, Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastase, Kahlheit,
Nussknacker-Ösophagus,
Analfissur, Hämorriden
oder hypoxische Vasokonstriktion, bereit. Besonders bevorzugte Zustände schließen MED
und FSD ein.
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Außerdem stellt
die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern eines
medizinischen Zustands bereit, für
den ein cGMP PDE5 Inhibitor angezeigt ist, bei einem Säuger (einschließlich eines
Menschen), das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
der erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats oder Pro-drugs
davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder veterinären Formulierung,
die beliebige der Vorangehenden enthält, an den Säuger umfasst.
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Weiterhin
stellt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern
von sexuellen Fehlfunktionen bei einem Säuger, männlicher erektiler Fehlfunktionen
(MED), Impotenz, weiblicher sexueller Fehlfunktion (FSD), klitoraler
Fehlfunktion, weiblicher hypoaktiver Sexualwunschstörung, weiblicher
sexueller Erregungsstörung,
weiblicher sexueller Schmerzstörung
oder weiblicher sexueller orgasmischer Fehlfunktion (FSOD), sexueller
Fehlfunktion aufgrund Wirbelsäulenschädigung,
vorzeitigen Wehen, Dysmenorrhö,
gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktion,
Inkontinenz, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetall) Angina,
Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver
pulmonaler Erkrankung, Herz-Arterienerkrankung, Herzstauungsinsuffizienz,
Arteriosklerose, Zuständen
von verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit,
beispielsweise Post-perkutaner transluminaler Koronarangioplasthie
(post-PTCA), peripherer vaskulärer
Erkrankung, Schlaganfall, Nitrat induzierter Toleranz, Bronchitis,
allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischen Schnupfen,
Glaukom, Erkrankungen charakterisiert durch Störungen der Darmmotilität, beispielsweise
reizbares Darmsyndrom (IBS), Prä-Eklampsie,
Kawasaki-Syndrom, Nitrattoleranz, multiple Sklerose, diabetische
Nephropathie, periphere diabetische Neuropathie, Alzheimerkrankheit, akutes
Atemversagen, Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastase, Kahlheit,
Nussknacker-Ösophagus,
Analfissur, Hämorriden
oder hypoxische Vasokonstriktion bei einem Säuger (einschließlich eines
Menschen), bereit, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen
Menge der erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats oder Pro-drugs davon
oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder veterinären Formulierung,
die beliebige der Vorangehenden enthält, an den Säuger umfasst.
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In
einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine
Kombination der erfindungsgemäßen Verbindung
mit weiteren bei der Inhibierung von PDE5 verwendbaren
Verbindungen bereitgestellt, wobei die Kombination verwendbar ist
für die
Behandlung oder Prävention
von sexuellen Fehlfunktionen bei Säuger, männlicher erektiler Fehlfunktionen
(MED), Impotenz, weiblicher sexueller Fehlfunktion (FSD), klitoraler Fehlfunktion,
weiblicher hypoaktiver Sexualwunschstörung, weiblicher sexueller
Erregungsstörung,
weiblicher sexueller Schmerzstörung
oder weiblicher sexueller orgasmischer Fehlfunktion (FSOD), sexueller
Fehlfunktion aufgrund Wirbelsäulenschädigung,
vorzeitigen Wehen, Dysmenorrhö,
gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktion,
Inkontinenz, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetall) Angina,
Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver
pulmonaler Erkrankung, Herz-Arterienerkrankung, Herzstauungsinsuffizienz,
Arteriosklerose, Zuständen
von verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit,
beispielsweise Post-perkutane transluminale Koronarangioplasthie
(post-PTCA), periphere vaskuläre
Erkrankung, Schlaganfall, Nitrat induzierte Toleranz, Bronchitis,
allergisches Asthma, chronisches Asthma, allergischer Schnupfen,
Glaukom, Erkrankungen charakterisiert durch Störungen der Darmmotilität, beispielsweise reizbares
Darmsyndrom (IBS), Prä-Eklampsie,
Kawasaki-Syndrom, Nitrattoleranz, multiple Sklerose, diabetische
Nephropathie, periphere diabetische Neuropathie, Alzheimerkrankheit,
akutes Atemversagen, Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastase, Kahlheit,
Nussknacker-Ösophagus,
Analfissur, Hämorriden
oder hypoxische Vasokonstriktion bei einem Säuger (einschließlich eines
Menschen).
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Beispiel 1
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4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-1-ethylpiperazin-para-toluolsulfonat
auch bezeichnet als (para-Toluolsulfonatsalz
von 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on)
-
4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-1-ethylpiperazin
(100 g, 0,16 Mol) wurde in 2-Butanon/6,0% Wasser (600 ml) auf 50°C erhitzt
unter Gewinnung einer schwach gelben Lösung. Das Reaktionsgemisch
wurde azeotrop erhitzt, um 160 ml des Lösungsmittels zum Entfernen
von Wasser abzudestillieren. Die destillierte Lösung wurde auf 60°C erwärmt und
die saure Lösung
von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
(31,11 g, 0,16 Mol), gelöst
in 2-Butanon (140 ml), wurde innerhalb einer Stunde zugegeben. Während der
Zugabe der Säure
wurde langsame Kristallisation beobachtet. Das Reaktionsgemisch
wurde langsam von 60°C
auf 0–5°C innerhalb
drei Stunden gekühlt
und für
eine weitere Stunde gerührt,
dann der Feststoff abfiltriert, mit 2-Butanon (200 ml) gewaschen und unter
Vakuum bei 50°C
getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (116 g, 93,7%)
als einen weißen
Feststoff. Fp. 240°C. (DMSOd6): 1,20 (6H, m), 2,23 (3H, st), 2,75 (2H,
m), 2,97 (2H, q), 3,18 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,68 (2H,
m), 3,83 (2H, m), 4,59 (2H, m), 5,70 (2H, s), 7,08 (2H, d), 7,20
(1H, d), 7,34 (1H, m), 7,43 (2H, d), 7,80 (1H, m), 8,35 (1H, d),
8,70 (1H, d), 8,74 (1H, d). Einzel-Röntgenstrahl-Kristallographie-Daten
zeigten, dass die vorgeschlagene Struktur richtig war. Fp. angegeben
+/–5°C, vorzugsweise
+/–2°C.
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Versuche
haben gezeigt, dass unter bestimmten Bedingungen mindestens zwei
weitere Polymorphe von (I) über
Differenzial-Scanning-Kalorimetrie (DSC) nachgewiesen werden können. Zusätzliche
Versuche haben gezeigt, dass beim Wiederaufschlämmen in einem Gemisch von Methylethylketon
und Wasser diese weiteren Polymorphe zu der Verbindung von Beispiel
1 umgewandelt werden können.
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Herstellung 1
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4-Amino-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid
(1a) 3-Ethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
-
Ethanolische
Natriumethoxidlösung
(21% Gewicht/Gewicht; 143 ml, 0,39 Mol) wurde tropfenweise zu einer
gerührten,
eisgekühlten
Lösung
von Oxalsäurediethylester
(59,8 ml, 0,44 Mol) in absolutem Ethanol (200 ml) unter Stickstoff
gegeben und die erhaltene Lösung
15 Minuten gerührt.
Butan-2-on (39 ml, 0,44 Mol) wurde dann tropfenweise zugegeben,
das Kühlbad
entfernt, das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur und
dann 6 Stunden bei 40°C
gerührt,
dann wurde das Kühlbad
erneut eingeführt.
Nun wurde tropfenweise Eisessig (25 ml, 0,44 Mol) zugegeben, die
erhaltene Lösung
30 Minuten bei 0°C
gerührt,
Hydrazinhydrat (20 ml, 0,44 Mol) tropfenweise zugegeben, dann das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über einen
Zeitraum von 18 Stunden gehalten, bevor es unter vermindertem Druck
verdampft wurde. Der Rückstand
wurde zwischen Dichlormethan (300 ml) und Wasser (100 ml) verteilt,
dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser (2 × 100 ml)
gewaschen, getrocknet (Na2SO4)
und unter vermindertem Druck auf konzentriert unter Gewinnung der
Titelverbindung (66,0 g). δ (CDCl3): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, q),
4,36 (2H, q), 6,60 (1H, s). LRMS: m/z 169 (M + 1)+.
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(1b) 3-Ethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Eine
wässrige
Natriumhydroxidlösung
(10 M; 100 ml, 1,0 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension
der Titelverbindung von Beispiel (4a) (66,0 g, 0,39 Mol) in Methanol
gegeben und die erhaltene Lösung
4 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck
auf ca. 200 ml auf konzentriert, mit Wasser (200 ml) verdünnt und
dieses Gemisch mit Toluol (3 × 100
ml) gewaschen. Die erhaltene wässrige
Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert und
der weiße Niederschlag
gesammelt und durch Saugen getrocknet unter Bereitstellen der Titelverbindung
(34,1 g). δ (DMSOd6): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H,
s).
-
(1c) 3-Ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Rauchende
Schwefelsäure
(17,8 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten, rauchenden
Salpetersäure
(16,0 ml) gegeben, die erhaltene Lösung auf 50°C erhitzt, 3-Ethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure portionsweise
innerhalb 30 Minuten unter Halten der Reaktionstemperatur unter
60°C zugegeben.
Die erhaltene Lösung
wurde 18 Stunden auf 60°C
erhitzt, abkühlen
lassen, dann auf Eis gegossen. Die Titelverbindung wurde als ein
brauner Feststoff (64%) erhalten. δ (DMSOd6):
1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
-
(1d) 3-Ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carboxamid
-
Eine
Lösung
der Titelverbindung von Beispiel (4c) (15,4 g, 0,077 Mol) in Thionylchlorid
(75 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss
erhitzt und dann das kalte Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Tetrahydrofuran (2 × 50
ml) azeotrop behandelt und anschließend mit Tetrahydrofuran (50
ml) suspendiert, dann wurde die gerührte Suspension eisgekühlt und
mit gasförmigem
Ammoniak 1 Stunde behandelt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und
das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft unter
Gewinnung eines Feststoffs, der nach Verreibung mit Wasser und Trocknen
durch Saugen die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (90%) lieferte. δ (DMSOd6): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H,
s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M + 1)+.
-
(1e) 5-Ethyl-4-nitro-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid
-
Cäsiumcarbonat
(1,414 kg, 4,34 Mol) wurde zu einer Suspension der Titelverbindung
von Beispiel (4d) (800 g, 4,34 Mol) in Acetonitril (51) gegeben
und das Gemisch auf 60°C
erwärmt.
2-Chlormethylpyridin (664,7 g, 5,23 Mol) wurde zugegeben und das
Reaktionsgemisch 7 Stunden auf 70°C
erhitzt, dann wurde Wasser (9,5 l) zugegeben und das Reaktionsgemisch
auf 10°C
gekühlt.
Granulierung dieses Gemisches ergab einen Niederschlag, der filtriert
und getrocknet wurde, unter Bereitstellung von 3-Ethyl-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)methyl-pyrazol-5-carboxamid (367 g).
Natriumchlorid (1,58 kg) wurde zu dem Filtrat gegeben und die Lösung mit Essigsäureethylester
(4 × 1,75
l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zum Entfernen
von ungefähr
10 l Lösungsmittel
destilliert, Toluol (5,6 l) innerhalb 35 Minuten zu der heißen Lösung (69–76°C) gegeben
und das Gemisch abkühlen
lassen. Die erhaltene Suspension wurde bei < 10°C
30 Minuten granuliert, filtriert, der Feststoff mit Essigsäureethylester
: Toluol (50 : 50) (600 ml) gewaschen und getrocknet (60°C) unter
Bereitstellung der Titelverbindung (624 g 52%) als einen hellbraunen
Feststoff. δ (DMSOd6): 1,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H,
s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,52
(1H, d). LRMS: m/z 276 (M + 1)+.
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(1f) 4-Amino-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid
-
Ein
Gemisch von Lindlarkatalysator (2 g) und der Titelverbindung von
Beispiel (4e) (20 g, 72,7 mMol) in Ethanol (160 ml) wurde 48 Stunden
bei 345 kPa (50 psi) und 50°C
hydriert, dann gekühlt
und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer IMS-Waschung (50 ml) der Filterlage vereinigt
und unter vermindertem Druck auf konzentriert an einer Säule von
100 ml. Das verbleibende Ethanol wurde durch Destillation entfernt
und mit Essigsäureethylester
ersetzt, bis eine Kopftemperatur von 77°C erreicht wurde. Das gekühlte Gemisch
wurde bei 4°C
granuliert, filtriert und getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung
(13,17 g, 73%) als einen hellbraunen Feststoff. δ (DMSOd6):
0,90 (3H, t), 2,54 (2H, q), 4,48 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,89 (1H,
d), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,50
(1H, d). LRMS: m/z 246 (M + 1)+.
-
Herstellung 2
-
N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid
-
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure (0,875
kg, 2,55 Mol) wurde, gefolgt von Essigsäureethylester (7 l, 8 ml/g)
zu dem Reaktionsgefäß eingeführt und
2 ml/g wurden bei Atmosphärendruck
abdestilliert unter Sicherung, dass das Reaktionssystem trocken
war. Die Aufschlämmung
wurde auf Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und
Carbonyldiimidazol (0,43 kg, 2,65 Mol) in einer Portion zugegeben.
Die Aufschlämmung
wurde auf 35°C
erhitzt und für
eine halbe Stunde gehalten. Die Reaktion wurde auf 45–50°C weiter
erhitzt und für
eine weitere halbe Stunde gehalten. Die Reaktion wurde dann unter Rückfluss
erhitzt, unter Rühren
unter Rückfluss
für eine
Stunde. Nach Bestätigung
von vollständiger
Imidazolid-Bildung wurde die Reaktion auf 45–50°C unter Stickstoff gekühlt und
4-Amino-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid (0,59
kg, 2,42 Mol) in einer Portion vor dem Zurückkehren zum Rückfluss
eingeführt
und ein weiterer 1 ml/g wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert. Die
Reaktion wurde 16 Stunden unter Rückfluss gerührt, wobei Kristallisation
des Produkts nach 4 Stunden stattfand. Die Reaktion wurde auf 10–15°C gekühlt und
eine Stunde granuliert. Die Reaktionsaufschlämmung wurde filtriert und gewaschen
(Essigsäureethylester),
welcher unter Vakuum bei 50°C
getrocknet wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,252
kg, 90,7%) als einen weißen
Feststoff. Fp. 178–179°C. ? (CDCl3): 1,04 (3H, t), 1,06 (3H, t), 1,59 (3H,
t), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, q), 2,90 (4H, q), 3,08 (4H, m), 2,78
(2H, q), 5,35 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,92 (1H, d),
7,22 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,64 (1H, d), 8,83 (1H,
d). m/z (gefunden: 571 [M + H]+, 100%. C26H39N8O5S erfordert 571,67).
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Herstellung 3
-
4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-1-ethylpiperazin
-
Kaliumethoxid-Lösung (86
g, 0,25 Mol, 24% Gewicht/Gewicht in Ethanol) wurde in das Gefäß eingeführt. Dazu
wurde Ethanol (235 ml) gegeben. Essigsäureethylester (10,8 g) wurde
dem Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur zugesetzt. N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid
(70 g, 0,122 Mol) wurde in einer Portion zu dem Lösungsmittelgemisch
gegeben und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in einem unter Druck gesetzten Gefäß auf eine
Temperatur von 120°C
erwärmt
unter Erzeugen eines Innendrucks von ungefähr 50–60 p. s. i., der Druck wurde
dann auf 80 p. s. i. durch Anwenden eines Stickstoffdrucks erhöht und die
Reaktion 8 Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde nach 8 Stunden gekühlt und Ethanol wird dann unter
Atmosphärendestillation
auf ein Volumen von etwa 720 ml (3 ml/g) reduziert. Essigsäureethylester
(840 ml) wurde zu der Ethanol-Lösung
gegeben und dann unter Atmosphärendestillation
auf ein Volumen von 1920 ml (8 ml/g) reduziert. Verdünnte wässrige Salzsäure wurde
zugegeben, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches von etwa pH = 13
auf pH = 8 einzustellen. Dies war eine langsame Zugabe innerhalb
30 Minuten, welche keine Exothermie zeigte. Das Gemisch wurde 5
Minuten gerührt,
auf 50°C
erwärmt
und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zum Abstrom
ablaufen lassen. Wasser (140 ml) wurde zu der Essigsäureethylester-Schicht (die in dem
Gefäß verblieb)
gegeben, gerührt,
auf 50°C
erwärmt
und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zum Abstrom
ablaufen lassen. Die Essigsäureethylester-Phase wurde langsam
von 50°C
auf 0–5°C innerhalb
zwei Stunden gekühlt
und eine weitere Stunde gerührt,
vom Feststoff filtriert, mit Essigsäureethylester (3) 0–5°C gewaschen
und unter Vakuum bei 60°C
getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (83%) als einen
weißen
Feststoff. Fp. 178–180°C. (CDCl3): 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,58 (3H,
t), 2,21 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,75
(2H, q), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m),
8,57 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,02 (1H, d). m/z (gefunden: 553 [M
+ H]+, 100%. C26H32N8O4S erfordert
553,66).
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Herstellung 4
-
(a) 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäure
-
2-Hydroxynicotinsäure (27
kg, 194,2 Mol) wurde portionsweise zu 30%-igem Oleum (58,1 kg) bei
50°C innerhalb
1 h gegeben. Dies verursachte eine Exothermie auf 82°C. Das Reaktionsgemisch
wurde weiter auf 140°C
erhitzt. Nach Halten dieser Temperatur für 12 h wurde der Reaktorinhalt
auf 15°C
gekühlt
und filtriert. Der Filterkuchen wurde bei Raumtemperatur in Aceton
(33 kg) erneut aufgeschlämmt,
filtriert und getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung
(35,3 kg, 83%) als einen weißen
Feststoff. Zersetzungspunkt 273°C. (DMSOd6): 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d). m/z (gefunden:
220 [M + H]+, 100. C6H6NO6S erfordert 220,17).
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(b) 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäureethylester
-
2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäure (500
g, 2,28 Mol) wurde in Ethanol (2,5 l) unter Rühren gelöst und auf 80°C erhitzt.
Nach 30 min wurden 0,5 l Lösungsmittel
abfiltriert, dann durch frisches Ethanol (0,5 l) ersetzt und zurück auf 80°C gebracht.
Nach weiteren 60 min wurde 1,0 l Lösungsmittel abdestilliert,
dann gegen frisches Ethanol (1,0 l) ersetzt und zurück auf 80°C gebracht.
Nach weiteren 60 min wurde 1,0 l Lösungsmittel abdestilliert,
die Reaktion auf 22°C
gekühlt
und 16 h gerührt. Das
ausgefallene Produkt wurde filtriert, mit Ethanol (0,5 l) gewaschen
und bei 50°C
unter Vakuum getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung
(416 g, 74%) als einen weißen
Feststoff. Zersetzungspunkt 237°C.
d (DMSOd6): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q),
7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d). m/z (gefunden: 248 [M + H]+,
100%. C8H10NO6S erfordert 248,22).
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(c) 2-Chlor-5-chlorsulfonicotinsäureethylester
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2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäureethylester
(24,7 g, 0,1 Mol) wurde in Thionylchlorid (238 g, 2,0 Mol) und Dimethylformamid
(1,0 ml) unter Rühren
aufgeschlämmt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann für 2,5 h unter Rückfluss
erhitzt. Die größte Teil
des Thionylchlorids wurde unter Vakuum entfernt, wobei zurück bleibendes Thionylchlorid
mit einem Toluolazeotrop entfernt wurde, unter Bereitstellung der
rohen Titelverbindung (30,7 g, 108%) als ein gelbes Öl. d (CDCl3): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (1H,
d), 9,09 (1H, d). Dieses wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
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(d) 2-Chlor-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester
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Roher
2-Chlor-5-chlorsulfonicotinsäureethylester
(30,7 g, 0,1 Mol angenommen) wurde in Essigsäureethylester (150 ml) unter
Rühren
gelöst,
dann eisgekühlt.
Dazu wurde eine Lösung
von N-Ethylpiperazin (11,4 g, 0,1 Mol) und Triethylamin (22,5 g,
0,22 Mol) in Essigsäureethylester
(50 ml) vorsichtig innerhalb 30 min unter Halten der Innentemperatur
unter 10°C
gegeben. War die Zugabe einmal vollständig, wurde die Reaktion auf
22°C erwärmen lassen
und 1 h gerührt.
Der Feststoff wurde abfiltriert und das verbleibende Filtrat wurde unter
Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung der rohen Titelverbindung
(37,1 g, 103%) als ein rohes gelbes Gummi. d (CDCl3):
1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H,
m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d). m/z (gefunden: 362
[M + H]+, 100%. C14H21ClN3O4S
erfordert 362,85).
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(e) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester
-
Eine
Lösung
von 2-Chlor-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester
(36,1 g, 0,1 Mol) in Ethanol (180 ml) wurde unter Rühren auf
10°C gekühlt. Natriumethoxid
(10,2 g, 0,15 Mol) wurde portionsweise unter Halten der Temperatur
unter 20°C
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur
18 Stunden gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und Wasser (180 ml) zu dem Filtrat
gegeben. Das Filtrat wurde dann 1 Stunde auf 40°C erhitzt. Ethanol (180 ml)
wurde bei Umgebungsdruck abdestilliert und die verbleibende wässrige Lösung auf
Umgebungstemperatur abkühlen
lassen. Das ausgefallene Produkt wurde dann abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und unter Vakuum bei 50°C
getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (12,6 g, 34%)
als einen hellbraunen Feststoff. Fp. 66–68°C. d (CDCl3):
1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H,
m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (1H, d), 8,61
(1H, d). m/z (gefunden: 372 [M + H]+, 100%.
C16H26N3O5S erfordert 372,46).
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(f) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure
-
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäureethylester
(10,2 g, 0,0275 Mol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und eine Lösung von
Natriumhydroxid (1,1 g, 0,0275 Mol) in Wasser (20 ml) wurde dazu
gegeben. Dieses Zwei-Phasengemisch wurde dann heftig bei Umgebungstemperatur über Nacht
gerührt.
Die wässrige
Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von konz. Salzsäure auf
pH = 5,6 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde mit Eiskühlung für 15 Minuten
aufgeschlämmt,
filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet
unter Bereitstellung der Titelverbindung (4,1 g, 43%) als einen
weißlichen
Feststoff. Fp. 206–207°C. d (CDCl3): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H,
q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56
(1H, d). m/z (gefunden: 344 [M + H]+, 100%.
C14H22N3O5S erfordert 344,38).