DE60204760T2 - Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren - Google Patents

Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE60204760T2
DE60204760T2 DE60204760T DE60204760T DE60204760T2 DE 60204760 T2 DE60204760 T2 DE 60204760T2 DE 60204760 T DE60204760 T DE 60204760T DE 60204760 T DE60204760 T DE 60204760T DE 60204760 T2 DE60204760 T2 DE 60204760T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
substituted
optionally substituted
groups
het
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60204760T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60204760D1 (de
Inventor
Charlotte M. N. Sandwich ALLERTON
Christopher G. Sandwich BARBER
Mark I. Sandwich KEMP
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0106561A external-priority patent/GB0106561D0/en
Priority claimed from GB0106651A external-priority patent/GB0106651D0/en
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60204760D1 publication Critical patent/DE60204760D1/de
Publication of DE60204760T2 publication Critical patent/DE60204760T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutisch geeignete Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die sich bei der Hemmung von cyclo-Guanosin-3',5'-monophosphatphosphodiesterasen (cGMP-PDEs), z. B. von cyclo-Guanosin-3',5'-monophosphat-phosphodiesterasen vom Typ 5 (cGMP-PDES), eignen. Die Verbindungen eignen sich daher auf einer Vielzahl von therapeutischen Gebieten, einschließlich der Erektionsdysfunktion beim Mann (MED).
  • Die internationalen Patentanmeldungen WO-94/28902 und WO-01/27112 sowie die europäische Patentanmeldung EP-A-0526004 beschreiben die Verwendung bestimmter Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von Zuständen und insbesondere von MED. M. Estrade et al., "Effect of a cGMP-specific phosphodiesterase inhibitor on retinal function", European Journal of Pharmacology, Amsterdam, NL, Bd. 352, Nr. 2/3 (1988), S. 157–163, beschreibt den Einfluss eines cGMP-spezifischen PDE-Inhibitors auf die retinale Funktion.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-Verbindungen bereit.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    oder pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptable Salze, Solvate, Polymorphe oder Arzneistoffvorstufen davon bereitgestellt, worin:
    A die Bedeutung C(O) hat und X die Bedeutung O hat;
    R1 C1-C6-Alkyl bedeutet, das mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind;
    oder
    R1 Het oder C1-C6-AlkylHet bedeutet, wobei beide Gruppen optional mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl; OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind;
    R2 C1-C6-Alkyl bedeutet, das optional mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind;
    R3 C1-C6-Alkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind;
    R4 C1-C6-Alkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; worin R6, R9, und R10 sind
    R6 folgendes bedeutet: H, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl (wobei die letztgenannten fünf Gruppen alle optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14 NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14, C(O)NR15R16, NR15R16 SO2NR15R16, SO2R17);
    R9 und R10 unabhängig voneinander folgendes bedeuten:
    H, C(O)R6, SO2R11, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl (wobei die letztgenannten fünf Gruppen alle optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14, C(O)NR15R16, NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17);
    oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden;
    wobei dann, wenn R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, dieser heterocyclische Ring optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14 C(O)NR15R16, NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17;
    und wobei die Het-Gruppen 4- bis 12-gliedrige heterocyclische Ringsysteme repräsentieren, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: optional substituiertes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxatriazolyl, Thiatriazolyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Imidazopyridinyl und Piperazinyl;
    wobei die Verbindungen nachstehend zusammen als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet werden.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst 6- bis 10-gliedrige, carbocyclische, aromatische Gruppen, wie Phenyl und Naphthyl.
  • "Het"-Gruppen können auch in Form eines N-Oxids vorliegen.
  • Beim heterocyclischen Ring, den R3 und R5, R7 und R8, R9 und R10, R13 und R14 oder R15 und R16 (zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind) darstellen können, kann es sich um einen beliebigen heterocyclischen Ring handeln, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, wobei der Ring eine stabile Struktur bildet, wenn er über das wesentliche Stickstoffatom (bei dem es sich, um Zweifel auszuschließen, um das Atom handelt, an das R3 und R5, R7 und R8, R9 und R10, R13 und R14 oder R15 und R16 gebunden sind) an den Rest des Moleküls gebunden ist. Diesbezüglich umfassen heterocyclische Ringe, die von R3 und R5, R7 und R8, R9 und R10, R13 und R14 oder R15 und R16 (zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind) dargestellt werden können, 4- bis 12-gliedrige und vorzugsweise 4- bis 10-gliedrige Ringsysteme, wobei die Ringe mindestens ein Stickstoffatom enthalten und optional ein oder mehrere weitere Heteroatome, die aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel ausgewählt sind, enthalten, wobei die Ringe eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten können oder einen nicht-aromatischen, teilweise aromatischen oder vollständig aromatischen Charakter aufweisen können. Der Ausdruck umfasst somit Gruppen, wie Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl und Piperazinyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "C1-C6-Alkyl" (der den Alkylteil von AlkylHet- und Alkylarylgruppen umfasst) umfasst Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen. Sofern nichts anderes angegeben ist, können die Alkylgruppen, wenn eine ausreichende Anzahl an Kohlenstoffatomen vorliegt, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt oder cyclisch, acyclisch oder teilweise cyclisch/acyclisch sein. Bevorzugte C1-C6-Alkylgruppen zur erfindungsgemäßen Verwendung sind C1-C3-Alkylgruppen. Die hier verwendeten Ausdrücke "C2-C6-Alkenyl" und "C2-C6-Alkinyl" umfassen C2-C6-Gruppen mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bzw. -Dreifachbindungen. Ansonsten sind die Ausdrücke "C2-C6-Alkenyl" und "C2-C6-Alkinyl" auf die gleiche Weise wie der Ausdruck "C1-C6-Alkyl" definiert. Gleichermaßen umfasst der hier verwendete Ausdruck "C1-C6-Alkylen" C1-C6-Gruppen, die an zwei Stellen der Gruppe gebunden sein können und ansonsten ebenso definiert sind wie "C1-6-Alkyl". Der Ausdruck "Acyl" umfasst C(O)-(C1-C6)-Alkyl.
  • Substituiertes AlkylHet und Alkylaryl gemäß der vorstehenden Definition können am Ring und/oder an der Alkylkette Substituenten aufweisen.
  • Halogengruppen, mit denen die vorerwähnten Gruppen substituiert oder endständig substituiert sein können, umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich durch die Formeln IA und IB wiedergeben:
    Figure 00050001
    worin R1, R2, R3, R4, A und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen handelt es sich um Verbindungen, bei denen
    A die Bedeutung C(O) hat und X die Bedeutung O hat;
    R1 C1-C4-Alkyl, eine Azetidinylgruppe, die mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus C3-C4-Alkyl, OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind;
    oder
    R1 eine C1-C6-Pyridinylgruppe bedeutet, die optional mit einem oder mehreren Substituenten, die aus C3-C4-Alkyl, OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind, substituiert ist;
    R2 C1-C3-Alkyl bedeutet, das optional mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die unter Halogen und OR6 ausgewählt sind;
    R3 C1-C4-Alkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind;
    R4 C1-C3-Alkyl bedeutet, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind;
    und wobei R6 H oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet und wobei R9 und R10 unabhängig voneinander aus Methyl- oder Ethylgruppen ausgewählt sind.
  • Bei einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen handelt es sich um Verbindungen, bei denen:
    A die Bedeutung C(O) hat und X die Bedeutung O hat;
    R1 eine C2-C3-Alkylgruppe bedeutet, die optional mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert sein kann, die aus C3-C4-Alkyl, OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind;
    R2 C2-C3-Alkyl bedeutet und vorzugsweise Ethyl bedeutet und optional mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind;
    R3 C3-C4-Alkyl bedeutet und vorzugsweise Propyl bedeutet und optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind;
    R4 C1-C2-Alkyl bedeutet und vorzugsweise Ethyl bedeutet und optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind;
    und wobei R6 H oder eine C2-C4-Alkylgruppe bedeutet.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wie sie im Beispielteil beschrieben werden, und insbesondere
    5-(5-Acetyl-2-butoxyphenyl)-2-(1-cyclobutyl-3-azetidinyl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    tert.-Butyl-5-[(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-acetat;
    tert.-Butyl-5-[(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-acetat;
    tert.-Butyl-3-[(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-2-methylpropanoat;
    Ethyl-2-[5-(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-propanoat;
    Methyl-4-[5-(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-butanoat;
    Methyl-4-[5-(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-butanoat;
    4-[5-(5-Acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-butansäure;
    4-[5-(5-Acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-butansäure;
    2-[5-(5-Acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylacetamid
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Polymorphe davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00070001
    oder pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptable Salze, Solvate, Polymorphe oder Arzneistoffvorstufen davon bereit, wobei
    A die Bedeutung C(O) oder CH(OH) hat;
    X die Bedeutung O oder NR5 hat;
    R1, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl bedeuten (wobei die letztgenannten fünf Gruppen optional substituiert und/oder endständig substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR6, OC(O)R6, C(O)R6, C(O)OR6, NR6C(O)NR7R8, NR6C(O)OR6, OC(O)NR7R8, C(O)NR9R10, NR9R10 SO2NR9R10, SO2R11, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl, wobei die letztgenannten fünf Substituenten und/oder terminalen Gruppen allgemein optional substituiert und/oder endständig substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14 C(O)NR15R16, NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17); oder R3 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatmon, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der optional substituiert und/oder endständig substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14, C(O)NR15R16 NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17;
    R2 H, Halogen, Cyano, Nitro, OR6, OC(O)R6, C(O)R6, C(O)OR6, NR6C(O)NR7R8, NR6C(O)OR6, OC(O)NR7R8, C(O)NR9R10 NR9R10, SO2NR9R10, SO2R11, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl bedeutet (wobei die fünf letztgenannten Gruppen alle optional substituiert und/oder endständig substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR6, OC(O)R6, C(O)R6, C(O)OR6, NR6C(O)NR7R8, NR6C(O)OR6, OC(O)NR7R8, C(O)NR9R10, NR9R10, SO2NR9R10 SO2R11, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl, wobei die letztgenannten fünf Substituenten und/oder terminalen Gruppen alle optional substituiert und/oder endständig substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14, C(O)NR15R16, NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17);
    R6 H, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl bedeutet, (wobei die letztgenannten fünf Gruppen alle optional substituiert und/oder endständig substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14, C(O)NR15R16, NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17);
    R7 und R8 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl bedeuten (wobei die letztgenannten fünf Gruppen alle optional substituiert und/oder endständig substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14, C(O)NR15R16 NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17); oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können;
    R9 und R10 unabhängig voneinander H, C(O)R6, SO2R11, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl bedeuten (wobei die letztgenannten fünf Gruppen alle optional substituiert und/oder endständig substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14, C(O)NR15R16, NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17); oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können;
    R11 eine C1-C6-Alkyl-, Het-, C1-C6-AlkylHet-, Aryl- oder C1-C6-Alkylarylgruppe bedeutet, optional substituiert und/oder endständig substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14, C(O)NR15R16, NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17;
    R12 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet;
    R13 und R14 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl bedeuten; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können;
    R15 und R16 unabhängig voneinander H, C(O)R12, SO2R17 oder C1-C6-Alkyl bedeuten; oder R15 und R16 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können;
    wobei dann, wenn R7 und R8 oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, dieser heterocyclische Ring optional substituiert und/oder endständig substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)NR13R14 C(O)NR15R16, NR15R16, SO2NR15R16, SO2R17;
    R17 C1-C6-Alkyl bedeutet;
    Het eine optional substituierte, 4- bis 12-gliedrige, heterocyclische Gruppe bedeutet, die ein oder mehr Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Gemischen davon ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass dann, wenn X die Bedeutung O hat, R1 nicht H, unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogensubstituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, ist.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze haben den Vorteil, dass sie Inhibitoren des cGMP-PDE5-Enzyms darstellen, eine erstrebenswerte Wirkungsstärke besitzen, eine erstrebenswerte Selektivität zeigen oder andere im Vergleich zu den Verbindungen des Stands der Technik erstrebenswertere Eigenschaften besitzen. Für eine erfolgreiche Anwendbarkeit in der pharmazeutischen Industrie ist es erstrebenswert, dass ein Wirkstoff gute physikochemische Eigenschaften aufweist, z. B. in Bezug auf die Löslichkeit. In einigen Fällen können Verbindungen erstrebenswerte medizinische Eigenschaften aufweisen, die sich nicht direkt auf eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung übertragen lassen, da der Wirkstoff selbst unbefriedigende physikalische Eigenschaften besitzt, z. B. schlechte chemische oder verarbeitungstechnische Eigenschaften.
  • Die hier hochgradig bevorzugten Verbindungen zeigen erstrebenswerte Löslichkeitseigenschaften in Verbindung mit erstrebenswerten pharmakologischen Eigenschaften, Wirkungsstärke und Selektivität.
  • Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (IA) oder (IB) werden nachstehend als "die erfindungsgemäßen Verbindungen" oder "die Verbindungen" bezeichnet.
  • Die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptablen Salze der Verbindungen, die ein basisches Zentrum enthalten, stellen beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze dar, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, mit Carbonsäuren oder mit Organosulfonsäuren gebildet sind. Zu Beispielen gehören die HCl-, HBr-, HI-, Sulfat- oder Bisulfat-, Nitrat, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinct-, Saccharat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat, Gluconat-, Camsylat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze. Verbindungen der Erfindung können auch mit Basen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptable Metallsalze, insbesondere nicht-toxische Alkali- und Erdalkalimetallsalze, ergeben. Zu Beispielen gehören die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze. Bezüglich eines Überblicks über geeignete pharmazeutische Salze wird auf Berge et al., J. Pharm. Sci., Bd. 66 (1977), S. 1–19, verwiesen.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Solvate der Verbindungen umfassen auch die Hydrate davon.
  • Unter den Umfang der Erfindung fallen ferner verschiedene Salze der Verbindungen und Polymorphe davon.
  • Sofern eine Verbindung eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, liegt sie in zwei oder mehr stereoisomeren Formen vor. Wenn eine Verbindung eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthält, kann auch eine cis-(E)- und trans-(Z)-Isomerie auftreten. Die vorliegende Erfindung umfasst die einzelnen Stereoisomeren der Verbindung und gegebenenfalls die individuellen tautomeren Formen davon zusammen mit Gemischen davon. Die Auftrennung von Diastereomeren oder cis- und trans-Isomeren kann durch herkömmliche Techniken erreicht werden, z. B. durch fraktionierende Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon. Ein individuelles Enantiomeres einer Verbindung kann auch aus einem entsprechenden, optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, z. B. durch HPLC, des entsprechenden Razemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierende Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Umsetzung des entsprechenden Razemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base (je nachdem was zutrifft) hergestellt werden. Sämtliche Stereoisomeren der Verbindungen fallen unter den Umfang der Erfindung.
  • Bei den Verbindungen kann Tautomerie vorliegen. Sämtliche tautomeren Formen der Verbindungen und Gemische davon fallen unter den Umfang der Erfindung.
  • Unter den Umfang der Anmeldung fallen auch radioaktiv markierte Derivate der Verbindungen, die sich für biologische Studien eignen.
  • Herstellung
  • Die Verbindungen lassen sich gemäß den Verfahren, die im nachstehenden Beispiel- und Präparationsteil beschrieben sind, herstellen. Speziell sind Wege, nach denen sich die vorliegenden Verbindungen herstellen lassen, in den nachstehenden Schemata 1, 2, 3 und 4 aufgeführt.
  • Schema 1
    Figure 00130001
  • In den Verbindungen von Schema 1 haben R1, R2, R3, R4, A und X die vorstehend definierten Bedeutungen, P bedeutet entweder H oder eine Schutzgruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl- oder n-Butylgruppe, und Hal bedeutet ein Halogen, vorzugsweise Br oder I. Wenn P eine Esterschutzgruppe bedeutet, lässt sich eine derartige Gruppe leicht durch eine geeignete Hydrolyse in die entsprechende Säure umwandeln.
  • Die Verbindungen von Schema 1, bei denen A = CH(OH), lassen sich aus Verbindungen von Schema 1, bei denen A = C(O), in einem beliebigen Stadium des dargestellten Herstellungsweges herstellen. Eine derartige Transformation kann unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid in Methanol, vorgenommen werden. Die umgekehrte Transformation kann unter Anwendung geeigneter oxidierender Bedingungen, z. B. durch eine Oxidation mit Magnesiumdioxid, vorgenommen werden.
  • Die Cyclodehydrierungsreaktion von Stufe A kann unter basischen, neutralen oder sauren Bedingungen unter Anwendung bekannter Verfahren für die Bildung eines Pyrimidonringes erreicht werden. Vorzugsweise wird die Cyclisierung entweder unter basischen Bedingungen, z. B. durch Verwendung eines Alkalimetallsalzes eines Alkohols oder Amins, wie Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Cäsiumcarbonat oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid, in Gegenwart eines geeigneten alkoholischen Lösungsmittels, wie Ethanol, z. B. bei der Rückflusstemperatur und gegebenenfalls bei erhöhtem Druck (oder, sofern die Durchführung in einem geschlossenen Gefäß erfolgt, bei einer über der Rückflusstemperatur liegenden Temperatur) durchgeführt werden oder die Cyclisierung kann unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Polyphosphorsäure vorgenommen werden. Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass dann, wenn X O bedeutet und ein Alkohol als Lösungsmittel gewählt wird, ein geeigneter Alkohol der Formel R3OH verwendet werden kann, wenn es beabsichtigt ist, den Alkoxid-Austausch in der 2-Position des Phenyls abzuschwächen.
  • Im allgemeinen kann die Stufe A durch eine Base vermittelt werden, indem man ein Alkalimetallsalz, z. B. Cs2CO3, K2CO3, Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid (KHMDS) oder KOtBu, in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise der Formel R3OH, verwendet oder indem man sich eines sterisch gehinderten Alkohols als Lösungsmittel (z. B. 3-Methyl-3-pentanol) bei einer Temperatur von etwa 70 °C bis zur Rückflusstemperatur des gewählten Lösungsmittels für etwa 6 bis etwa 30 Stunden bedient, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck und gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydroxid-Fängers, vorzugsweise R3OAc.
  • Gleichermaßen kann die Stufe A durch eine Säure vermittelt werden, z. B. durch Behandlung mit Polyphosphorsäure bei etwa 130 bis etwa 150 °C oder mit einer Lewis-Säure, z. B. wasserfreiem Zinkchlorid bei etwa 200 bis etwa 220 °C.
  • Vorzugsweise wird die Stufe A mit etwa 2 bis 3 Äquivalenten Cs2CO3 oder KOBut in R3OH, gegebenenfalls in Gegenwart von etwa 1 bis 2 Äquivalenten R3OAc bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und gegebenenfalls bei erhöhtem Druck für eine Zeitspanne von etwa 6 Stunden bis etwa 5 Tagen durchgeführt.
  • Wenn X-R3 in der in Stufe A erhaltenen Verbindung die Bedeutung -OR3 hat, ist es möglich, die Stufe A mit einer Verbindung, die entweder eine -OR3- oder eine -OR3a-Gruppe aufweist, wobei -OR3a eine -OR3-Gruppe oder eine alternative Alkoxygruppe, die durch -OR3 ersetzbar ist, bedeutet, zu beginnen. Geeignete OR3a-Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxygruppen und beliebige andere Alkoxygruppen, die zum Austausch gegen -OR3 befähigt sind, wobei R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat. Gemäß der hier gegebenen Definition bedeutet OR3a, wenn -OR3 eine Ethoxygruppe ist, entweder Ethoxy oder eine beliebige alternative Alkoxygruppe, die durch Ethoxy austauschbar ist.
  • Die Kupplungsreaktion von Stufe B kann durch herkömmliche Techniken zur Bildung einer Amidbindung, die dem Fachmann geläufig sind, erreicht werden. Beispielsweise wird ein Acylhalogenidderivat (z. B. ein Chlorid) der Ausgangsbenzoesäure mit der Pyrazolverbindung in Gegenwart eines Überschusses an einem tertiären Amin, wie Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder THF, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis Raumtemperatur.
  • Eine Vielzahl von anderen Aminosäure-Kupplungsverfahren können zur Kupplung der Benzoesäureverbindungen an die in Schema 1 dargestellten Pyrazolverbindungen herangezogen werden. Beispielsweise können die Säure oder ein geeignetes Salz davon (z. B. das Natriumsalz) mit einem geeigneten Aktivierungsmittel, wie einem Carbodiimid, z. B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und/oder einem Katalysator, wie 4-Dimethylaminopyridin; einem Halogentrisaminophosphoniumsalz, wie Bromtris-(pyrrolidinyl)-phosphonium-hexafluorphosphat; einem geeigneten Pyridiniumsalz, wie 2-Chlor-1-methylpyridiniumchlorid; oder einem anderen geeigneten Kupplungsmittel, wie O-(7-Rzabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), aktiviert werden. Jeder Typ der Kupplungsreaktionen kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie N-Methylmorpholin oder N-Ethyldiisopropylamin (z. B. wenn entweder die Pyrazolverbindung oder das Aktivierungsmittel in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt), bei etwa 0 °C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise können etwa 1 bis 2 Moläquivalente des Aktivierungsmittels und 1 bis 3 Moläquivalente eines gegebenenfalls vorhandenen tertiären Amins verwendet werden.
  • Alternativ kann die Carbonsäurefunktion der Benzoesäureverbindung unter Verwendung eines Überschusses eines geeigneten Säureakzeptorreagenz, wie N,N'-Carbonyldiimidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Dichlormethan oder Butan-2-on, etwa bei Raumtemperatur bis etwa 80 °C aktiviert werden, wonach sich die Umsetzung des als Zwischenprodukt gebildeten Imidazolids mit einer Pyrazolverbindung bei etwa 20 °C bis etwa 90 °C anschließt.
  • Gemäß einer weiteren Abänderung kann die endgültige cyclisierte Verbindung (der allgemeinen Formeln (I), (IA) oder (IB), die vorstehend definiert sind und im allgemeinen Verfahren von Schema 1 dargestellt sind) in einem Eintopfverfahren durch Kupplung der Pyrazolverbindung und des Acylchloridderivats von Benzoesäure gemäß Darstellung in Schema 1 und durch Cyclisierung der erhaltenen Zwischenproduktverbindung unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren gebildet werden. Das Eintopfverfahren kann ferner eine in situ-Kupplung und Cyclisierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formeln (I), (IA) oder (IB) umfassen. Vorzugsweise kann Pyridin als Säureabfangmittel und als Lösungsmittel für die in situ-Kupplungs- und Cyclisierungsreaktion verwendet werden.
  • Typische Bedingungen für die Stufe B erfordern die Umsetzung des Säurechlorids (der Benzoesäureverbindung), der Pyrazolverbindung und von Trimethylamin oder Pyridin bei 0 °C bis etwa Raumtemperatur für etwa 16 Stunden. Alternative Bedingungen für die Stufe B erfordern die Umsetzung der Säure, der Pyrazoloverbindung, von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU-Reagenz)/(PyBOPR), Benzotriazol-1-yloxytris-(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat/(PYBrOP), Bromtrispyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat/Mukaiyama-Reagenz (2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (WSCDI)/N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und (HOBT)/1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT) mit einem Überschuss an N-Methylmorpholin (NMM) oder Triethylamin oder Hünig-Base in THF, Dichlormethan oder Ethylacetat bei Raumtemperatur für etwa 1 bis etwa 48 Stunden.
  • Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Stufe B werden etwa 1 Äquivalent des Säurechlorids und etwa 1 Äquivalent des Pyrazols mit einem Überschuss (etwa 3 Äquivalente) Triethylamin in Dichlormethan für etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur verwendet.
  • Bei der Stufe C handelt es sich um eine Alkylierungsreaktion mit R1L, wobei L eine geeignete austretende Gruppe, wie Halogen, Tosylat und Mesylat, bedeutet, in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, in einem Lösungsmittel bei 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Typische Bedingungen umfassen die Verwendung eines geringfügigen Überschusses an R1L und. eines geringfügigen Überschusses einer Base, wie K2CO3 oder Cs2CO3, in DMF oder MeCN, bei etwa 40 °C bis etwa 100 °C.
  • Bevorzugte Bedingungen für die Stufe C umfassen die Verwendung von etwa 1,2 bis etwa 2 Äquivalenten R1L, (wobei L vorzugsweise Cl, I oder Mesylat oder Tosylat bedeutet) und von etwa 1,2 bis etwa 1,5 Äquivalenten Cs2CO3 in DMF bei etwa 50 °C bis etwa 90 °C für etwa 16 bis etwa 34 Stunden.
  • In Stufe C kann die R1-Gruppe eine geschützte Gruppe gemäß der nachstehenden Darstellung bedeuten:
  • Figure 00180001
  • Die Stufe D ergibt eine Funktionalisierung in einer α-Position des Ketonsubstituenten (in der 5'-Position am Phenylring). Eine derartige Funktionalisierung beispielsweise von Methylketon zu einem substituierten Methylketon kann an einer beliebigen Stufe und auf einem beliebigen Weg erfolgen. Die Stufe D kommt zur Anwendung, wenn A die Bedeutung C = O hat und R4 Methylen, das mit den vorstehend definierten Gruppen substituiert ist, bedeutet. Es werden übliche Bedingungen herangezogen, die eine Halogenierung, vorzugsweise eine Bromierung, in α-Stellung am Keton unter Bildung von α-Halogenketonen ermöglichen, oder Bedingungen, die eine Oxidation in α-Stellung am Keton ermöglichen, wobei die erhaltene α-Hydroxygruppe in eine austretende Gruppe umgewandelt wird. Das Halogen oder die oxidierte austretende Gruppe kann durch ein geeignetes nukleophiles Reagenz, z. B. ein primäres oder sekundäres Amin, ersetzt werden.
  • Bei bevorzugten Bedingungen für die Stufe D handelt es sich um eine Bromierung unter Verwendung von etwa 1,1 Aquivalenten N-Bromsuccinimid, etwa 3 Äquivalenten Trifluormethansulfonsäure und Dichlormethan. Alternativ ermöglicht die Zugabe einer Base die Bildung des Enolats, das sodann mit einem geeigneten elektrophilen Reagenz (z. B. einem niederen Alkylhalogenid) versetzt werden kann. Typische Bedingungen für eine derartige Umwandlung umfassen die Verwendung von etwa 1,1 bis etwa 2 Äquivalenten einer geeigneten Base (z. B. LDA, NaH) und von etwa 1,1 bis etwa 2 Äquivalenten eines geeigneten elektrophilen Reagenz (z. B. niederen Alkylhalogeniden) in THF oder Ether unter anschließender Umsetzung mit einer R4L-Gruppe, wobei L eine geeignete austretende Gruppe bedeutet. Vorteilhafterweise kann während der Stufe D auch eine Esterhydrolyse, die eine Säurekupplung mit dem Pyrazolamin ermöglicht, unter anschließender Isolierung des sauren Produkts erfolgen.
  • Diese Umwandlungen können erfolgen, wenn P = H oder eine Schutzgruppe ist (wie vorstehend genauer ausgeführt).
  • In der Stufe E wird ein funktionalisierter Ketonrest in die Phenylverbindung eingeführt. Die Umwandlung von Hal in A-R4 kann bei einer beliebigen Stufe in einem beliebigen Verfahrensweg erfolgen. Dies kann nach einem der nachstehend angegebenen Wege erfolgen:
    • (a) sogenannte "Heck"-Bedingungen (z. B. 2 Äquivalente einer Quelle für ein Acylanion-Äquivalent (z. B. Butylvinylether), 1,7 Äquivalente Et3N und katalytische Mengen an Pd(OAc)2 und P(o-tol)3 in MeCN bei etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur). Die Durchführung einer Heck-Reaktion an einem Alkylalkenylether ergibt Produkte, bei denen A die Bedeutung C = O hat. Derartige Reaktionen sind nicht geeignet, wenn R4 Aryl bedeutet; oder
    • (b) sogenannte "Sonogashira"-Bedingungen (beschrieben beispielsweise in Synthesis, Bd. 8 (1980), S. 627, z. B. 1,5 bis 5 Äquivalente eines terminalen Alkins und 0,024 bis 0,03 Äquivalente Pd(PPh3)2Cl2/CuI in Et3N und MeCN bei Raumtemperatur bis 60 °C), gefolgt von einer Hydrolyse des erhaltenen Alkins (typische Bedingungen 0,3 Äquivalente HgSO4, H2SO4, Aceton unter Rückfluss). Es ist darauf hinzuweisen, dass dieses Verfahren Produkte liefert, bei denen A die Bedeutung C = O hat. Derartige Reaktionen eignen sich nicht, wenn R4 Aryl bedeutet; oder
    • (c) ein Halogen/Lithium-Austausch unter anschließendem Versetzen mit einem Acylchlorid (unter Bildung von Produkten, bei denen A die Bedeutung C = O hat). Alternativ kann das Anion mit einem Aldehyd versetzt werden, wodurch man Produkte erhält, bei denen A die Bedeutung CH(OH) hat. Dieser Alkohol kann sodann durch die vorstehend beschriebenen Verfahren wieder zum entsprechenden Keton oxidiert werden. Bevorzugte Bedingungen für die Acylchlorid-Reaktion sind: 1 bis 2 Äquivalente n-Butyllithium, 1 bis 2 Äquivalente R4COCl, THF, bei etwa –78 °C bis etwa Raumtemperatur. Wenn beispielsweise R4COCl die Bedeutung LCH2COCl hat (wobei L eine austretende Gruppe gemäß der vorstehend gegebenen Definition bedeutet), kann nach Durchführung des vorstehenden Verfahrens das Produkt durch Verdrängen von L mit einem nukleophilem Reagenz (z. B. einem primären oder sekundären Amin) weiter funktionalisiert werden.
    • (d) Bildung eines Grignard-Reagenz oder Zinkats durch Zugabe von Magnesium oder einer Zinkquelle (z. B. Zink, Zinkchlorid, Reike-Zink) unter anschließendem Versetzen mit einem Acylchlorid (unter Bildung von Produkten, bei denen A die Bedeutung C = O hat). Alternativ können das Grignard- oder Zinkreagenz mit einem Aldehyd unter Bildung von Produkten, bei denen A die Bedeutung CH(OH) hat, umgesetzt werden. Erneut kann der gebildete Alkohol gemäß den vorstehenden Ausführungen zum erforderlichen Keton oxidiert werden.
    • (e) Carbonylierung unter Bildung einer Carbonsäure, eines Esters oder eines Weinreb-Amids. Bevorzugte Bedingungen: CO (50 psi), Pd(OAc)2 (0,03 Äquivalente), 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen (0,045 Äquivalente), Triethylamin (5 Äquivalente) und ein geeignetes nukleophiles Reagenz (z. B. Alkohol, Amin) bei 40 bis etwa 80 °C. Alternativ kann das Weinreb-Amid aus der Carbonsäure synthetisiert werden und der Aldehyd kann aus dem Ester oder der Carbonsäure synthetisiert werden. Das Säurechlorid kann aus der Carbonsäure gebildet werden. Bevorzugte Bedingungen zur Bildung des Säurechlorids aus der Säure: (COCl)2 (1,2 Äquivalente), DMF (Tropfen), DCM. Ein nukleophiles Reagenz, z, B. ein Grignard-Reagenz oder ein Zinkat, können sodann mit dem Ester, dem Weinreb-Amid oder dem Säurechlorid unter Bildung von Produkten, bei denen A die Bedeutung C = O hat, umgesetzt werden. Alternativ ergeben analoge Reaktionen mit dem Aldehyd Produkte, bei denen A die Bedeutung CH(OH) hat. Bevorzugte Bedingungen zur Zugabe des Grignard-Reagenz zum Säurechlorid: R4MgBr (1 Äquivalent), Fe(acac)3 (0,03 Äquivalente), THF.
  • Vorteilhafterweise kann während der Stufe E eine "in situ"-Hydrolyse der Esterschutzgruppe erfolgen, was eine Säurekupplung mit dem Pyrazolamin und die anschließende Isolierung des sauren Produkts ermöglicht.
  • Diese Umwandlungen können erfolgen, wenn P H oder eine Schutzgruppe bedeutet (wie vorstehend erläutert).
  • Die Stufe F erläutert die Bildung eines Methylketons aus der entsprechenden halogenierten Phenylverbindung. Die Umwandlung von Hal in C(O)Me kann bei einer beliebigen Stufe von einem der Herstellungswege erfolgen, wobei man sich der vorstehend in E(a) bis (e) beschriebenen Verfahren bedient.
  • Die Stufe G erläutert die Halogenierung von 2-Alkoxybenzoaten, wobei Hal Cl, Br oder I und vorzugsweise Br oder I bedeutet. Typische Bedingungen für die Halogenierung umfassen die Verwendung von N-Iodosuccinimid (1 bis 2 Äquivalente) und Trifluoressigsäure Trifluoressigsäureanhydrid (4:1-Gemisch als Lösungsmittel) bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur. Nach dem die Halogenierung erfolgt ist, kann der 2-Alkoxysubstituent durch alternative Alkoxy- oder Aminosubstituenten ausgetauscht werden. Diese 2'-Austauschreaktion kann auch an einer beliebigen anschließenden Stufe bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgen. Typische Bedingungen für den 2'-Austausch mit alternativen Alkoxysubstituenten umfassen die Verwendung von Cs2CO3 (2 bis 4 Äquivalente) oder KOtBu (1 bis 3 Äquivalente) oder KHMDS (2 bis 5 Äquivalente) und von ROH als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur. Typische Bedingungen für den 2'-Austausch mit Aminosubstituenten beinhalten die Verwendung von Kupfersulfat (katalytisch) und R'R''NH2 bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.
  • Die Stufe H sorgt für die Acylierung in der C-5-Position des Phenylrings unter Anwendung einer Friedel Crafts-Reaktion (unter Bildung von Produkten, bei denen A die Bedeutung C = O hat). Typische Bedingungen: AlCl3 (2 bis 10 Äquivalente), RCOCl (1 bis 3 Äquivalente), DCM bei 0 °C bis zur Rückflusstemperatur.
  • Eine alternative Synthese der Ausgangssäure bei der Reaktion B (Verbindung P), wobei A-R4 Acetyl bedeutet, kann in zwei Stufen (Reaktionen O und N) ausgehend von einer geschützten Säure (Verbindung Q) gemäß der nachstehenden Darstellung erfolgen.
  • Figure 00220001
  • In der Stufe N unterliegt die geschützte Säure R einer Esterhydrolyse unter üblichen Bedingungen, typischerweise unter Verwendung von etwa 2 Äquivalenten Natriumhydroxid in einem Dioxan:Wasser-Gemisch mit einem Volumenverhältnis von 10:1 bei Raumtemperatur für etwa 18 Stunden.
  • In Stufe O wird die Alkylierungsreaktion (der OH-Gruppe) typischerweise unter Verwendung von etwa 4,5 bis etwa 6 Äquivalenten R3L, wobei L eine geeignete austretende Gruppe bedeutet und L vorzugsweise die Bedeutung I hat, mit etwa 3 bis etwa 4,5 Äquivalenten einer geeigneten Base, wie K2CO3, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer 3- bis 4-tägigen Umsetzung bei 60 bis etwa 80 °C erreicht.
  • In Schema 2 ist die Herstellung der Verbindungen über ein Verfahren erläutert, bei dem der R1-Substituent in der letzten Stufe aufgenommen wird.
  • Schema 2
    Figure 00240001
  • In Schema 2 haben A, X, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend definierten Bedeutungen.
  • Bei der Stufe C handelt es sich um eine Alkylierungsreaktion mit R1L, wobei L eine geeignete austretende Gruppe, wie Halogen, Tosylat und Mesylat bedeutet, in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, in einem Lösungsmittel bei 0 bis 40 °C. Typische Bedingungen beinhalten die Verwendung eines Überschusses an R1L, eines geringfügigen Überschusses einer Base, wie K2CO3 oder Cs2CO3 in DMF oder MeCN, bei etwa 0 bis etwa 40 °C.
  • Bevorzugte Bedingungen für die Stufe C beinhalten die Verwendung von etwa 1,0 bis etwa 1,1 Äquivalenten R1L (wobei L vorzugsweise Cl bedeutet) und etwa 1,4 bis etwa 1,6 und insbesondere etwa 1,5 Äquivalenten Cs2CO3 in DMF bei Raumtemperatur für 24 bis etwa 72 Stunden.
  • Die Stufen A und B können unter Anwendung der Bedingungen und Reagenzien, die vorstehend in Bezug auf Schema 1 angegeben wurden, durchgeführt werden.
  • In Schema 3 ist ein allgemeines Verfahren dargestellt, bei dem R2 der allgemeinen Struktur hinzugefügt wird.
  • Schema 3
    Figure 00250001
  • Im Schema 3 haben A, X, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend definierten Bedeutungen und Hal bedeutet Cl, Br oder I.
  • Die Stufe I sorgt für die Halogenierung in der C-3-Position am Pyrazolring. In Stufe I bedeutet Hal in diesem Fall Cl, Br oder I und vorzugsweise Br. Typische Bedingungen für die Bromierung beinhalten die Verwendung von Brom (1,5 bis 2 Äquivalente) und von Natriumacetat (1,5 bis 2 Äquivalente) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Essigsäure) bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Gegebenenfalls kann diese Halogenierungsstufe in anderen Stadien der in Schema 3 dargestellten Reaktionsfolge vorgenommen werden (d, h. vor der Cyclisierung oder vor der Kupplung).
  • In der Stufe J, wobei Hal die Bedeutung I hat, wird eine Pd-Kupplung zur Einführung der R2-Gruppe herangezogen. Es sind Reagenzien geeignet, bei denen R2 Alkyl, AlkylHet, Het, Aryl oder Alkylaryl (alle optional gemäß den vorstehenden Angaben substituiert) sowie Cyano, C(O)R6 und C(O)OR6 (wobei R6 die vorstehend definierte Bedeutung hat) bedeutet, wobei man sich dem Fachmann geläufiger Kupplungsbedingungen bedient.
    • (a) sogenannte "Suzuki"-Bedingungen (etwa 1,2 Äquivalente Boronsäure, 2 Äquivalente K2CO3 und 0,1 Äquivalent Pd(PPh3)4, unter Rückfluss in einem etwa 4:1-Gemisch von Dioxan:Wasser, oder 2,5 bis 3 Äquivalente CsF, 0,05 bis 0,1 Äquivalente Pd2(dba)3 und 0,01 bis 0,04 Äquivalente P(o-tol)3 unter Rückfluss in DME);
    • (b) sogenannte "Stille"-Bedingungen (etwa 1,5 Äquivalente Stannan, 10 Äquivalente LiCl, 0,15 Äquivalente CuI und 0,1 Äquivalent Pd(PPh3)4 unter Rückfluss in Dioxan oder 5 Äquivalente Stannan, 3,6 Äquivalente Et3N, Pd2(dba) und P(o-tol)3 unter Rückfluss in MeCN);
    • (c) sogenannte "Heck"-Bedingungen (z. B. 2 Äquivalente einer Quelle für ein Acylanionen-Äquivalent (wie Butylvinylether), 1,7 Äquivalente Et3N und katalytische Mengen an Pd(OAc)2 und P(o-tol)3, in MeCN bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur); oder
    • (d) sogenannte "Sonogashira"-Bedingungen (beschrieben beispielsweise in Synthesis, Bd. 8 (1980), S. 627, wie 1,5 bis 5 Äquivalente eines terminalen Alkins und 0,024 bis 0,03 Äquivalente Pd(PPh3)2Cl2/CuI in Et3N und MeCN bei Raumtemperatur bis 60 °C; oder
    • (e) Carbonylierungsbedingungen, z. B. Umsetzung mit einem geeigneten Palladium-Katalysatorsystem (z. B. Palladium(II)-acetat in Kombination mit 1,2-Bis-(diphenylphosphino)-propan (DPPP)) unter einer Atmosphäre von Kohlenmonoxid (z. B. bei einem Druck von etwa 482,6 kPa (70 psi)) in Gegenwart eines Überschusses eines Alkohols, eines Überschusses einer tertiären Aminbase (z. B. Et3N) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Dimethylsulfoxid).
  • Für den Fachmann auf dem Gebiet der Chemie ist es ersichtlich, dass die vorstehend beschriebenen Stufen in jeder beliebigen Reihenfolge vorgenommen werden können; beispielsweise kann die Umwandlung von Hal zu AR4, gegebenenfalls über C(O)Me, vor oder nach der Kupplung oder vor oder nach der Cyclisierung stattfinden.
  • Nachstehend werden die Stufen A und B ausführlich erläutert.
  • Das Schema 4 erläutert ein allgemeines Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (I) aus ähnlichen Verbindungen hergestellt werden können, wobei R1 in ein geschütztes Pyrimidinon eingeführt wird.
  • Schema 4
    Figure 00280001
  • Im Schema 4 haben A, X R1, R2, R3 und R4 die vorstehend definierten Bedeutungen.
  • Die Stufe K beinhaltet die Entfernung der Pyrimidinon-Schutzgruppe, wobei P eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise Me, bedeutet. Typische Bedingungen zur Entfernung von Methyl beinhalten die Verwendung von 6 M HCl bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 70 °C.
  • In der Stufe L wird eine Alkoxygruppe in den halogenierten (chlorierten) Pyrimidinring eingeführt. Typische Bedingungen beinhalten die Umsetzung des Chlorpyrimidins mit POH (wobei P die vorstehend definierte Bedeutung hat) bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Kalium-tert.-butoxid).
  • Die Stufe M beinhaltet die Chlorierung des Pyrimidinonrings. Typische Bedingungen beinhalten die Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel (z. B. POCl3) bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten eines geeigneten Additivs (z. B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylanilin).
  • Strategien zur Einführung und Entfernung von Schutzgruppen, wie sie beispielsweise aus der Literatur bekannt sind, können in zweckmäßiger Weise herangezogen werden. Geeignete Schutzgruppen zur erfindungsgemäßen Verwendung finden sich in "Protecting Groups", Hrsg. P. J. Kocienski, Thieme, New York, 1994; und in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflg., T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass bestimmte geschützte Derivate der Verbindungen der Formel (I), die vor einer endgültigen Schutzgruppenentfernungsstufe hergestellt werden können, als solche keine pharmakologische Aktivität besitzen, jedoch in bestimmten Fällen oral oder parenteral verabreicht werden können und anschließend im Körper unter Bildung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die pharmakologisch aktiv sind, verstoffwechselt werden können. Derartige Derivate lassen sich somit als "Arzneistoffvorstufen" bezeichnen. Ferner können bestimmte Verbindungen der Formel (I) als Arzneistoffvorstufen anderer Verbindungen der Formel (I) wirken.
  • Sämtliche geschützten Derivate und Arzneistoffvorstufen von Verbindungen der Formel (I) fallen unter den Umfang der Erfindung. Beispiele für geeignete Arzneistoffvorstufen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Drugs of Today, Bd. 19, Nr. 9 (1983), S. 499–538 und in Topics in Chemistry, Kapitel 31, S. 306–316 sowie in "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, (1985), Kapitel 1, beschrieben.
  • Ferner ist es für den Fachmann ersichtlich, dass bestimmte Reste, die dem Fachmann als "pro-Reste" bekannt sind, die beispielsweise von H. Bundgaard in "Design of Prodrugs" (auf die Offenbarung dieser Druckschrift wird durch Verweis Bezug genommen) beschrieben wurden, an entsprechenden funktionellen Gruppen angebracht werden können, wenn derartige funktionelle Gruppen innerhalb der Verbindungen der Formel (I) vorhanden sind.
  • Bevorzugte Arzneistoffvorstufen (Prodrugs) für Verbindungen der Formel (I) umfassen: Alkohole, Ester, Carbonatester, Halbester, Phosphatester, Nitroester, Sulfatester, Sulfoxide, Amide, Carbamate, Azoverbindungen, Phosphamide, Glycoside, Ether, Acetale und Ketale.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen, die ein basisches Zentrum enthalten, lassen sich auf herkömmliche Weise herstellen. Beispielsweise kann eine Lösung der freien Base mit der entsprechenden Säure, entweder in Reinsubstanz oder in einem geeigneten Lösungsmittel, behandelt werden. Das erhaltene Salz kann sodann durch Filtration von durch Eindampfen des Reaktionslösungsmittels unter Vakuum isoliert werden. Pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze lassen sich auf analoge Weise erhalten, indem man eine Lösung einer Verbindung mit der entsprechenden Base behandelt. Beide Salztypen lassen sich unter Anwendung von Techniken mit Ionenaustauscherharzen bilden oder gegenseitig umwandeln.
  • Die vorliegende Anmeldung umfasst auch sämtliche geeigneten isotopen Variationen der Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Eine isotope Variation einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon ist als ein Produkt definiert, bei dem mindestens ein Atom durch ein anderes Atom ersetzt ist, das die gleiche Atomzahl aufweist, wobei sich aber die Atommasse von der normalerweise in der Natur auftretenden Atommasse unterscheidet. Zu Beispielen für Isotopen, die den Verbindungen und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon einverleibt werden können, gehören Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Bestimmte isotope Variationen der Verbindungen und der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, z. B. Produkte, bei denen ein radioaktives Isotop, wie 3H oder 14C eingebaut ist, eignen sich für Untersuchungen der Gewebeverteilung von Arzneistoffen und/oder Substraten. Tritierte, d. h. 3H, und mit Kohlenstoff-14 d. h. 14C, behandelte Isotope werden aufgrund ihrer einfachen Herstellbarkeit und Nachweisbarkeit bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten, die sich aus einer höheren Stoffwechselstabilität, z. B. einer verlängerten in vivo-Halbwertszeit oder verminderten Dosierungserfordernissen, ergeben, so dass sie unter bestimmten Umständen bevorzugt sein können. Isotope Variationen der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon lassen sich allgemein nach üblichen Verfahren herstellen, z. B. gemäß den im nachstehenden Beispiel- und Präparationsteil beschriebenen, erläuternden Verfahren oder Präparationen unter Anwendung von entsprechenden isotopen Variationen geeigneter Reagenzien.
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass bestimmte geschützte Derivate der Verbindungen, die vor der endgültigen Schutzgruppenentfernungsstufe gebildet werden, möglicherweise als solche keine pharmakologische Aktivität besitzen, jedoch in bestimmten Fällen oral oder parenteral verabreicht werden können und anschließend im Körper unter Bildung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die pharmakologisch aktiv sind, verstoffwechselt werden können. Derartige Derivate lassen sich daher als "Arzneistoffvorstufen" bezeichnen. Ferner können bestimmte Verbindungen als Arzneistoffvorstufen von anderen Verbindungen wirken.
  • Alle geschützten Derivate und Arzneistoffvorstufen der Verbindungen fallen unter den Umfang der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Kombination einer cGMP-PDE5-Inhibitorverbindung gemäß der hier gegebenen Definition, wobei die Kombination durch sequenzielle, gleichzeitige oder gemeinsame Verabreichung einer Verbindung mit folgenden Bestandteilen erfolgen kann:
    • (1) ein oder mehr natürlich vorkommende oder synthetische Prostaglandine oder Ester davon. Geeignete Prostaglandine, die dabei verwendet werden können, umfassen Verbindungen, wie Alprostadil, Prostaglandin E1, Prostaglandin E0, 13,14-Dihydroprostaglandin-E1, Prostaglandin E2, Eprostinol, natürliche, synthetische und halbsynthetische Prostaglandine und Derivate davon gemäß US-6 037 346 (Ausgabetag 14. März 2000; durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht), PGE0, PGE1, PGA1, PGB1, PGF1α, 19-Hydroxy-PGA1, 19-Hydroxy-PGB1, PGE2, PGB2, 19-Hydroxy-PGA2, 19-Hydroxy-PGB2, PGE3α, Carboprost, Tromethamin-Dinoprost, Tromethamin-Dinoproston, Lipoprost, Gemeprost, Methenoprost, Sulproston, Thiaprost und Moxysilat; und/oder
    • (2) eine oder mehrere α-adrenergische Rezeptorantagonisten-Verbindungen, die auch als α-Adrenozeptoren oder α-Rezeptoren oder α-Blocker bekannt sind. Zu geeigneten Verbindungen zur Verwendung hierfür gehören: die α-adrenergische Rezeptoren gemäß PCT-Anmeldung WO-99/30697, veröffentlicht am 14. Juni 1998, wobei die Offenbarung bezüglich α-adrenergischer Rezeptor durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht wird, und wozu selektive α1-Adrenozeptoren oder α2-Adrenozeptoren und nicht-selektive Adrenozeptoren gehören; geeignete α1-Adrenozeptoren umfassen: Phentolamin, Phentolamin-mesylat, Trazodon, Alfuzosin, Indoramin, Naftopidil, Tamsulosin, Dapiprazol, Phenoxybenzamin, Idazoxan, Efaraxan, Yohimbin, Rauwolfa-Alkaloide, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, Doxazosin, Terazosin, Abanoquil und Prazosin; α2-Blocker aus US-6 037 346 (14. März 2000): Dibenarnin, Tolazolin, Trimazosin und Dibenarnin; α-adrenergische Rezeptoren gemäß den US-Patenten: 4 188 390; 4 026 894; 3 511 836; 4 315 007; 3 527 761; 3 997 666; 2 503 059; 4 703 063; 3 381 009; 4 252 721 und 2599000, die jeweils durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht werden; α2-Rdrenozeptoren umfassen: Clonidin, Papaverin, Papaverin-hydrochlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines kariotonischen Mittels wie Pirxamin; und/oder
    • (3) ein oder mehrere NO-Donatorverbindungen (NO-Agonisten). Geeignete NO-Donatorverbindungen, die hierfür verwendet werden können, umfassen organische Nitrate, wie Mono-, Di- oder Trinitrate oder organische Nitratester, einschließlich Glycerylbrinitrat (auch als Nitroglycerin bekannt), Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbiddinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat, Erythrityl-tetranitrat, Natriumnitroprussid (SNP), 3-Morpholinosydnoniminmolsidomin, S-Nitroso-N-acetylpenicillamin (SNAP) S-Nitroso-N-glutathion (SNO-GLU), N-Hydroxy-L-arginin, Amylnitrat, Linsidomin, Linsidomin-hydrochlorid, (SIN-1) S-Nitroso-N-cystein, Diazeniumdiolat, (NONOate), 1,5-Pentandinitrat, L-Arginin, Ginseng, Zizphi fructus, Molsidomin, Re-2047, nitrosylierte Moxisylyt-Derivate, wie NMI-678-11 und NMI-937 gemäß der veröffentlichen PCT-Anmeldung WO-00/12075; und/oder
    • (4) ein oder mehr Kaliumkanal-Öffner. Zu geeigneten Kaliumkanal-Öffnern hierfür gehören Nicorandil, Cromokalim, Levcromakalim, Lemakalim, Pinacidil, Cliazoxid, Minoxidil, Charybdotoxin, Glyburid, 4-Aminopyridin, BaCl2; und/oder
    • (5) ein oder mehr dopaminerge Mittel, vorzugsweise Apomorphin oder ein selektiver D2-, D3- oder D2/D3-Agonist, wie Pramipexol und Ropirinol (beansprucht in WO-00/23056), L-Dopa oder Carbidopa, PNU 95666 (beansprucht in WO-00/40226); und/oder
    • (6) ein oder mehr Vasodilatoren. Zu geeigneten Vasodilatoren hierfür gehören Nimodepin, Pinacidil, Cyclandelat, Isoxsuprin, Chloropromazin, Haloperidol, Rec 15/2739, Trazodon; und/oder
    • (7) ein oder mehr Thromboxan A2-Agonisten; und/oder
    • (8) ein oder mehr Ergot-alkoloide. Geeignete Ergotalkaloide sind im US-Patent 6 037 346 (Ausgabetag 14. März 2000) beschrieben. Hierzu gehören Acetergamin, Brazergolin, Bromergurid, Cianergolin, Delorgotril, Disulergin, Ergonovin-maleat, Ergotamin-tartrat, Etisulergin, Lergotril, Lysergid, Mesulergin, Metergolin, Metergotamin, Nicergolin, Pergolid, Propisergid, Protergurid, Tergurid; und/oder
    • (9) eine oder mehrere Verbindungen, die die Wirkung des atriellen natriuretischen Faktors modulieren (auch bekannt als atrielles natriuretisches Peptid), natriuretische Faktoren vom Typ B und C, wie Inhibitoren von neutraler Endopeptidase; und/oder
    • (10) eine oder mehrere Verbindungen, die das Angiotensin-converting-Enzym hemmen, wie Enapril, und ein oder mehr kombinierte Inhibitoren von Angiotensinconverting-Enzym und neutraler Endopeptidase, wie Omapatrilat; und/oder
    • (11) ein oder mehr Angiotensin-Rezeptorantagonisten, wie Losartan; und/oder
    • (12) ein oder mehr Substrate für NO-Synthase, wie L-Arginin; und/oder
    • (13) ein oder mehr Calciumkanal-Blocker, wie Amlodipin; und/oder
    • (14) ein/oder mehr Antagonisten von Endothelin-Rezeptoren und Inhibitoren oder Endothelin-converting-Enzym; und/oder
    • (15) ein/oder mehr Cholesterinspiegelsenker, wie Statine (z. B. Atorvastatin/Lipitor – Warenbezeichnung) und Fibrate; und/oder
    • (16) ein oder mehr Antiblutplättchen – und antithrombotische Mittel z. B. tPA, uPA, Warfarin, Hirudin und andere Thrombin-Inhibitoren, Heparin, Thromboplastin-Aktivierungsfaktor-Inhibitoren; und/oder
    • (17) ein oder mehr Insulin-Sensibilisierungsmittel, wie Rezulin und hypoglykämische Mittel, wie Glipizid; und/oder
    • (18) ein oder mehr COX2-Inhibitoren; und/oder
    • (19) Pregabalen; und/oder
    • (20) Gabapenten; und/oder
    • (21) ein oder mehr Acetylcholinesterase-Inhibitoren, wie Donezipil; und/oder
    • (22) ein oder mehr steroidale, entzündungshemmende Mittel; und/oder
    • (23) ein oder mehr Östrogen-Agonisten und/oder Östrogen-Antagonisten, vorzugsweise Raloxifen oder Lasofoxifen, (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol und pharmazeutisch akzeptable Salze davon (nachstehende Verbindung A), deren Herstellung in WO-96/21656 beschrieben ist.
      Figure 00350001
      Verbindung A
    • (24) ein oder mehr weitere PDE-Inhibitoren, insbesondere PDE 2-, 4-, 7- oder 8-Inhibitor, vorzugsweise PDE2-Inhibitor, wobei diese Inhibitoren vorzugsweise einen IC50-Wert gegen das entsprechende Enzym von weniger als 100 nM aufweisen; und/oder
    • (25) ein oder mehr Inhibitoren von NPY (Neuropeptid Y), insbesondere NPY1- oder NPY5-Inhibitor, vorzugsweise NPY1-Inhibitor, wobei diese NPY-Inhibitoren (einschließlich NP-Y1 und NPY-5) einen IC50-Wert von weniger als 100 nM und insbesondere von weniger als 50 nM aufweisen; geeignete NPY- und insbesondere NPY1-Inhibitorverbindungen sind in EP-A-1 097 718 beschrieben; und/oder
    • (26) ein oder mehr vasoaktive intestinale Peptide (VIP), VIP-Mimetika, die insbesondere durch einen oder mehrere der VIP-Rezeptorsubtypen VPAC1, VPAC oder PACAP (Hypophysen-Adenylat-cyclase aktivierendes Peptid) vermittelt werden, ein oder mehr VIP-Rezeptoragonisten oder ein VIP-Analoges (z. B. Ro-125-1553) oder ein VIP-Fragment, ein oder mehr α-Adrenozeptorantagonisten in Kombination mit VIP (z. B. Invicorp, Aviptadil); und/oder
    • (27) ein oder mehr Melanocortin-Rezeptoragonisten oder -modulatoren oder Melanocortinverstärker, wie Melanton II, PT-14, PT-141 oder Verbindungen, die in folgenden Druckschriften beansprucht sind: WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358; und/oder
    • (28) ein oder mehr Serotonin-Rezeptoragonisten, -antagonisten oder -modulatoren, insbesondere Agonisten, Antagonisten oder Modulatoren für 5HT1A (einschließlich VML 670), 5HT2A-, 5HT2C-, 5HT3- und/oder 5HT6-Rezeptoren, einschließlich die in WO-09 902 159, WO-00 002 550 und/oder WO-00 028 993 beschriebenen Produkte; und/oder
    • (29) ein oder mehr Modulatoren von Transportern für Noradrenalin, Dopamin und/oder Serotonin, wie Bupropion, GW-320 659; und/oder
    • (30) ein oder mehr purinergische Rezeptoragonisten und/oder -modulatoren; und/oder
    • (31) ein oder mehr Neurokinin (NK)-Rezeptorantagonisten, einschließlich die in WO-09964008 beschriebenen Produkte; und/oder
    • (32) ein oder mehr Opioid-Rezeptoragonisten, -antagonisten oder -modulatoren, vorzugsweise Agonisten des ORL-1-Rezeptors; und/oder
    • (33) ein oder mehr Agonisten oder Modulatoren von Oxytocin/Vasopressin-Rezeptoren, vorzugsweise ein selektiver Oxytocin-Agonist oder -Modulator; und/oder
    • (34) ein oder mehr Modulatoren von Cannabinoid-Rezeptoren; und/oder
    • (35) ein oder mehr NEP-Inhibitoren, wobei es sich bei NEP vorzugsweise um EC 3.4.24.11 handelt und wobei insbesondere der NEP-Inhibitor ein selektiver Inhibitor für EC 3.4.24.11 darstellt und wobei es sich ganz besonders beim selektiven NEP-Inhibitor um einen selektiven Inhibitor für EC 3.4.24.11 handelt, der einen IC50-Wert von weniger als 100 nM aufweist (z. B. Ompatrilat, Sampatrilat). Geeignete NEP-Inhibitorverbindungen sind in EP-A-1 097 719 beschrieben; und/oder
    • (36) eine oder mehrere Verbindungen, die das Angiotensin-converting-Enzym hemmen, wie Enalapril, und ein oder mehr kombinierte Inhibitoren von Angiotensinconverting-Enzym und neutraler Endopeptidase wie Omapatrilat; und/oder
    • (37) ein oder mehr tricyclische Antidepressiva, wie Amitriptilin; und/oder
    • (38) ein oder mehr nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel; und/oder
    • (39) ein oder mehr Angiotensin-converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren, z. B. Quinapril; und/oder
    • (40) ein oder mehr Antidepressiva (z. B. Clomipramin und SSRIs (wie Paroxetin und Sertalin).
  • Eine derartige Kombination kann in Form einer Kombinationsverabreichung, gleichzeitigen Verabreichung oder stufenweisen Verabreichung erfolgen.
  • Medizinische Anwendung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer pharmakologischen Aktivität bei Tieren, insbesondere Säugetieren, einschließlich Menschen. Sie sind daher als Pharmazeutika sowie zur Verwendung als veterinärmedizinische Produkte indiziert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Erfindung zur Verwendung als Pharmazeutika und zur Verwendung als veterinärmedizinische Arzneimittel bereitgestellt.
  • Insbesondere wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke und selektive Inhibitoren von cGMP-PDEs, wie cGMP-PDE5 sind, wie sich beispielsweise bei den nachstehend beschriebenen Tests nachweisen lässt. Sie eignen sich daher zur Behandlung von medizinischen Zuständen bei Menschen und Tieren, bei denen cGMP-PDEs, wie cGMP-PDE5, indiziert sind und bei denen eine Hemmung von cGMP-PDEs, wie cGMP-PDE5, erstrebenswert ist.
  • Unter den Ausdruck "Behandlung" fallen eine therapeutische (kurative), palliative oder prophylaktische Behandlung.
  • Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines medizinischen Zustands, bei dem eine cGMP-PDE (z. B. cGMP-PDE5) indiziert ist, bereitgestellt. Ferner wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines medizinischen Zustands, bei dem eine Hemmung einer cGMP-PDE (z. B. cGMP-PDE5), erstrebenswert ist, bereitgestellt.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen ist daher zu erwarten, dass sie sich für eine kurative, palliative oder prophylaktische Behandlung von sexuellen Störungen bei Säugetieren eignen. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvoll bei der Behandlung von sexuellen Dysfunktionen bei Säugetieren, wie männliche Erektionsdysfunktionen (MED), Impotenz, weibliche sexuelle Dysfunktion (FSD), Klitoris-Dysfunktion, weibliche hypoaktive Störungen der Libido, weibliche sexuelle Arousal-Störungen, weibliche sexuelle Schmerzstörungen oder weibliche sexuelle Orgasmus-Dysfunktionen (FSOD) sowie sexuelle Dysfunktion aufgrund von Rückenmarkverletzungen oder durch den selektiven Serotonin-wiederaufnahme-Inhibitor (SSRI) induzierte sexuelle Dysfunktionen, wobei aber klarzustellen ist, dass sich die Verbindungen auch zur Behandlung anderer medizinischer Zustände, bei denen ein starker und selektiver cGMP-PDE5-Inhibitor indiziert ist, eignen. Zu derartigen Zuständen gehören: Vorzeitige Wehen, Dysmenorrhoe, gutartige Prostata-Hyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktionen, Inkontinez, stabile, instabile und variante (Prinzmetal) Angina, Hochdruck, pulmonaler Hochdruck, chronische, obstruktive, pulmonale Erkrankung, Koronararterienerkrankung, kongestives Herzversagen, Atherosklerose, Zustände bei verringerter Blutgefäß-Durchgängigkeit, z. B. post-perkutane transluminale koronare Angioplastie (post-PTCA), periphere Gefäßerkrankungen, Schlaganfall, durch Nitrat induzierte Toleranz, Bronchitis, allergisches Asthma, chronisches Asthma, allergische Rhinitis, Krankheiten und Zustände der Augen, wie Glaukom, optische Neuropathie, Makuladegeneration, erhöhter intraokularer Druck, retinaler oder arterieller Verschluss und Krankheiten, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit charakterisiert sind, z. B. reizbares Darmsysndrom (IBS).
  • Zu weiteren medizinischen Zuständen, bei denen ein starker und selektiver cGMP-PDE5-Inhibitor indiziert ist und bei denen eine Behandlung mit erfindungsgemäßen Verbindungen wertvoll sein kann, gehören Präeklampsie, Kawasaki-Syndrom, Nitrat-Toleranz, Multiple Sklerose, diabetische Nephropathie, Neuropathien einschließlich autonome und periphere Neuropathie und insbesondere diabetische Neuropathie und Symptome davon (z. B. Gastroparese), periphere diabetische Neuropathie, Alzheimer-Krankheit, akutes Atemversagen, Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastasen, Kahlköpfigkeit, "Nussknacker"-Oesophagus, anale Schrunden, Haemorrhoiden, hypoxische Vasokonstriktion, Diabetes, Diabetes mellitus vom Typ 2, Insulin-Resistenzsyndrom, Insulinresistenz, gestörte Glucosetoleranz, sowie Stabilisierung des Blutdrucks bei der Hämodialyse.
  • Besonders bevorzugte Zustände sind MED und FSD.
  • Pharmazeutische Präparate
  • Die Verbindungen werden normalerweise oral oder auf einem beliebigen parenteralen Wege in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säure- oder Basenadditionssalzes in einer pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsform enthalten. Je nach der Störung und dem zu behandelnden Patienten sowie je nach dem Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in verschiedenen Dosen verabreicht werden.
  • Die Verbindungen können auch mit beliebigen anderen Arzneistoffen, die für die Hemmung von cGMP-PDEs, wie cGMP-PDE5, geeignet sind, kombiniert werden.
  • Die Verbindungen, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und pharmazeutisch akzeptablen Solvate können allein verabreicht werden, werden aber in der Humantherapie im allgemeinen im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipiens, Verdünndungsmittel oder Träger verabreicht, die unter Berücksichtigung des vorgesehenen Verabreichungswegs und üblicher pharmazeutischer Praxis ausgewählt werden.
  • Beispielsweise können die Verbindungen oder Salze oder Solvate davon oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln (einschließlich weichgelatinekapseln), Ovula, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, die Geschmacksstoffe und farbgebende Mittel enthalten können, und zwar für Anwendungen mit sofortiger, verzögerter, modifizierter oder gesteuerter Freisetzung, z. B. für Anwendungen mit Depotwirkung, dualer oder pulsatiler Abgabe. Die Verbindungen können auch durch eine intrakavernosale Injektion verabreicht werden. Die Verbindungen können auch über sich rasch verteilende oder rasch lösende Dosierungsformen verabreicht werden.
  • Derartige Tabletten können folgende Bestandteile enthalten: Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat, Glycin und Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Sprengmittel, wie Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose-natrium und bestimmte komplexe Silicate, und Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Ferner können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talcum enthalten sein.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ferner als Füllmittel in Gelatinekapseln verwendet werden. Zu bevorzugten Exzipientien hierfür gehören Lactose, Stärke, Cellulosen, Milchzucker oder hochmolekulare Polyethylenglykole. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksstoffen, farbgebenden Mitteln oder Farbstoffen, mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin und Kombinationen davon, vereinigt werden.
  • Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung und pulsatiler Freisetzung können Exzipientien enthalten, z. B. solche, die für Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung erwähnt wurden, zusammen mit zusätzlichen Exzipientien, die als Modifikatoren der Freisetzungsgeschwindigkeit wirken, wobei diese schichtförmig auf den Körper der Vorrichtung aufgetragen oder in diesem enthalten sind. Zu Modifikatoren der Freisetzungsgeschwindigkeit gehören (ohne Beschränkung hierauf) Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyethylenoxid, Xanthangummi, Carbomer, Ammoniummethacrylat-Copolymere, hydriertes Rhizinusöl, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Celluloseacetophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäure-Copolymere und Gemische davon. Dosierungsformen mit modifizierter und pulsatiler Freisetzung können einen oder mehrere Exzipientien zur Modifizierung der Freisetzungsgeschwindigkeit enthalten. Exzipientien zur Modifizierung der Freisetzungsgeschwindigkeit können innerhalb der Dosierungsform, d. h. innerhalb der Matrix, und/oder auf der Dosierungsform, d. h. auf der Oberfläche oder der Beschichtung, vorliegen.
  • Sich rasch verteilende oder lösende Dosierungszubereitungen (FDDFs) können folgende Bestandteile enthalten: Aspartam, Acesulfam-kalium, Citronensäure, Croscarmellose-natrium, Crospovidon, Diascorbinsäure, Ethylacrylat, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Methylmethacrylat, Minzaroma, Polyethylenglycol, Quarzstaub, Siliciumdioxid, Natriumstärkeglycolat, Natriumstearylfumarat, Sorbit und Xylit. Die hier verwendeten Ausdrücke "Verteilen" oder "Lösen" werden hier zur Beschreibung des Sachverhalts verwendet, dass FDDFs von der Löslichkeit der verwendeten Arzneistoffsubstanz abhängen, d. h. wenn die Arzneistoffsubstanz unlöslich ist, lässt sich eine sich rasch verteilende Dosierungsform herstellen, und wenn die Arzneisubstanz löslich ist, lässt sich eine sich rasch auflösende Dosierungsform herstellen.
  • Die Verbindungen können auch parenteral, z. B. intrakavernosal, intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden, oder sie können durch Infusionstechnik verabreicht werden. Für eine derartige parenterale Verabreichung werden sie am günstigsten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. eine ausreichende Menge an Salzen oder Glucose, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sollen gegebenenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9). Die Herstellung von geeigneten parenteralen Zubereitungen unter sterilen Bedingungen lässt sich leicht nach üblichen pharmazeutischen Techniken, die dem Fachmann geläufig sind, erreichen.
  • Für eine orale und parenterale Verabreichung an humane Patienten betragen die täglichen Dosierungsmengen der Verbindungen oder Salze oder Solvate davon üblicherweise 10 bis 500 mg (in Einzeldosen oder unterteilten Dosen).
  • Somit können beispielsweise Tabletten oder Kapseln der Verbindungen oder Salze oder Solvate davon 5 mg bis 250 mg Wirkstoff für eine einzige oder zweimalige oder mehrmalige Verabreichung, je nach dem was zutrifft, enthalten. Der Arzt legt in jedem Fall die tatsächliche Dosierung fest, die sich für einen individuellen Patienten am besten eignet und die je nach Alter, Gewicht und Reaktion des speziellen Patienten variiert. Die vorstehenden Dosierungen stellen Beispiele für Durchschnittsfälle dar. Es kann selbstverständlich Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind. Diese Dosierungsbereiche fallen ebenfalls unter den Umfang der Erfindung. Für den Fachmann ist es ferner ersichtlich, dass bei der Behandlung bestimmter Zustände, einschließlich MED und FSD) Verbindungen als eine einzelne Dosis auf einer "erforderlichen Basis" (d. h. je nach Bedarf oder Wunsch) genommen werden können.
  • Beispiel für eine Tablettenzubereitung
  • Im allgemeinen kann eine Tablettenzubereitung typischerweise etwa 0,01 bis 500 mg der Verbindung (oder eines Salzes davon) enthalten, während die Tabletten-Füllgewichte im Bereich von 50 bis 1000 mg liegen können. Nachstehend wird eine beispielhafte Zubereitung für eine 10 mg-Tablette angegeben:
    Bestandteil % (Gew./Gew.)
    Wirkstoff 10,000*
    Lactose 64,125
    Stärke 21,375
    Croscarmellose-natrium 3,000
    Magnesiumstearat 1,500
    • *Diese Menge wird typischerweise je nach der Arzneistoffaktivität eingestellt.
  • Derartige Tabletten können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch direktes Verpressen oder durch Nass- oder Trockengranulationsverfahren.
  • Die Tablettenkerne können mit geeigneten Überzügen beschichtet werden. Die Verbindungen können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden. Sie werden dann zweckmäßigerweise in Form eines Trockenpulver-Inhalationspräparats oder eines Aerosol-Sprühpräparats aus einem Druckbehälter, einer Pumpe, einer Sprühvorrichtung oder einem Zerstäubungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A (Warenbezeichnung)) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA (Warenbezeichnung)), Kohlendioxidgas oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Fall eines Druckaerosols kann die Einheitsdosis festgelegt werden, indem man ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge bereitstellt. Der Druckbehälter, die Pumpe, die Sprühvorrichtung oder das Zerstäubungsgerät können eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffes enthalten, z. B. unter Verwendung eines Gemisches aus Ethanol und dem Treibmittel als Lösungsmittel, wobei zusätzlich ein Gleitmittel, wie Sorbitantrioleat, enthalten sein kann. Kapseln und Kartuschen (beispielsweise aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder Pulverzerstäubungsgerät können so zubereitet werden, dass sie ein Pulvergemisch aus der Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Aerosole oder Trockenpulverzubereitungen werden vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder "Stoß" 1 bis 50 mg der Verbindung zur Abgabe an den Patienten enthält. Die tägliche Gesamtdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 1 bis 50 mg, die in einer einzelnen Dosis oder üblicherweise in über den Tag verteilten Dosen verabreicht werden können.
  • Die Verbindungen können auch zur Abgabe über ein Zerstäubungsgerät zubereitet werden. Zubereitungen für Zerstäubungsvorrichtungen können die folgenden Bestandteile als Lösungsvermittler, Emulgatoren oder Suspendiermittel enthalten: Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, niedermolekulare Polyethylenglykole, Natriumchlorid, Fluorkohlenstoffe, Polyethylenglykolether, Sorbitantrioleat und Ölsäure.
  • Alternativ können die Verbindungen oder Salze oder Solvate davon in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können topisch in Form eines Gels, Hydrogels, Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder Stäubepuders aufgebracht werden. Verbindungen oder Salze oder Solvate davon können auch dermal verabreicht werden. Die Verbindungen oder Salze oder Solvate davon können auch transdermal verabreicht werden, beispielsweise unter Verwendung eines Hautpflasters. Sie können auch auf okularem, pulmonalem oder rektalem Wege verabreicht werden.
  • Für die ophthalmische Anwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotoner, pH-eingestellter, steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotoner, pH-eingestellter steriler Salzlösung, gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, zubereitet werden. Alternativ können sie in einer Salbe, wie Petrolatum, zubereitet werden.
  • Zur topischen Anwendung auf die Haut können die Verbindungen oder Salze oder Solvate davon als eine geeignete Salbe zubereitet werden, die den Wirkstoff in suspendierter oder gelöster Form enthält, z. B. in einem Gemisch mit einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Massen, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können sie als geeignete Lotionen oder Cremes zubereitet werden, beispielsweise in Suspension oder Lösung in einem Gemisch aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Die Verbindungen können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Es ist bekannt, dass Cyclodextrine Einschluss- und Nichteinschluss-Komplexe mit Arzneistoffmolekülen bilden. Die Bildung eines Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, die Auflösungsgeschwindigkeit, die biologische Verfügbarkeit und/oder die Stabilitätseigenschaften eines Arzneistoffmoleküls modifizieren. Arzneistoff-Cyclodextrin- Komplexe eignen sich im allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege. Als eine Alternative zu einer direkten Komplexbildung mit dem Arzneistoff kann das Cyclodextrin als Hilfsadditiv verwendet werden, z. B. als Träger, Verdünndungsmittel oder Lösungsvermittler. α- β- und γ-Cyclodextrine werden am häufigsten verwendet. Geeignete Beispiele hierfür sind in WO-A-91/11 172, WO-A-94/02 518 und WO-A-98/55 148 beschrieben.
  • Im allgemeinen stellt beim Menschen die orale Verabreichung der Verbindungen den bevorzugten Weg dar, der besonders zweckmäßig ist und insbesondere bei MED die bekannten Nachteile, die mit einer intrakavernosalen (i.c.) Verabreichung verbunden sind, vermeidet. Ein bevorzugter oraler Dosierungsbereich bei MED für einen typischen Mann beträgt 25 bis 250 mg der Verbindung, wenn diese benötigt wird. In Fällen, bei denen der Empfänger an Schluckstörungen oder einer Störung der Arzneistoffresorption nach oraler Verabreichung leidet, kann der Arzneistoff parenteral, sublingiual oder bukkal verabreicht werden.
  • Für eine veterinärmedizinische Anwendung werden die Verbindung oder ein veterinärmedizinisch akzeptables Salz davon oder ein veterinärmedizinisch akzeptables Solvat oder eine Arzneistoffvorstufe davon in einer geeigneten akzeptablen Zubereitung gemäß üblicher veterinärmedizinischer Praxis verabreicht. Der Tierarzt legt das Dosierungsschema und den Verabreichungsweg fest, die sich für ein spezielles Tier am besten eignen.
  • Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung bereitgestellt, die eine Verbindung gemäß den vorstehenden Ausführungen im Gemisch mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
  • Zusätzlich zu der Tatsache, dass die Verbindungen cyclo-Guanosin-3',5'-monophosphat-phosphodiesterasen (cGMP PDEs) hemmen und insbesondere starke und selektive Inhibitoren von cGMP-PDE5 darstellen, können die Verbindungen auch den Vorteil aufweisen, dass sie im Vergleich zu herkömmlichen Verbindungen wirksamer und weniger toxisch sind und ein breiteres Aktivitätsspektrum aufweisen sowie stärker wirken, weniger Nebenwirkungen hervorrufen und leichter resorbiert werden oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Biologische Verfügbarkeit
  • Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege biologisch verfügbar. Die orale biologische Verfügbarkeit bezeichnet den Anteil eines oral verabreichten Arzneistoffes, der den systemischen Kreislauf erreicht. Faktoren, die die orale biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes bestimmen, sind die Auflösung, die Membranpermeabilität und die Stoffwechselstabilität. Typischweise wird zur Bestimmung der oralen biologischen Verfügbarkeit eine Screening-Kaskade von zunächst in vitro- und dann in vivo-Techniken herangezogen.
  • Die Auflösung, d. h. das Lösen des Arzneistoffes im wässrigen Inhalt des Magendarmtrakts (GIT) kann durch in vitro-Löslichkeitsversuche, die bei einem geeigneten pH-Wert zur Nachahmung des GIT durchgeführt werden, vorhergesagt werden. Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Mindestlöslichkeit von 50 μg/ml auf. Die Löslichkeit kann nach üblichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, die beispielsweise in Adv. Drug Deliv. Rev., Bd. 23 (1997) S. 3–25, beschrieben sind, bestimmt werden.
  • Die Membranpermeabilität bezieht sich auf die Passage der Verbindung durch die Zellen des GIT. Die Lipophilizität ist eine Schlüsseleigenschaft bei der Vorhersage dieser Eigenschaft und wird durch in vitro-Log D7,4-Messungen unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln und Puffer bestimmt. Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Log D7,4-Wert von –2 bis +4 und insbesondere von –1 bis +2 auf. Der Log D-Wert kann nach üblichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, die beispielsweise in J. Pharm. Pharmacol. Bd. 42(1990), S. 144, beschrieben sind, bestimmt werden.
  • Tests mit Zellmonoschichten, wie CaCo2 tragen in erheblichem Maße zur Vorhersage einer günstigen Membranpermeabilität in Gegenwart von Ausflusstransportern, wie p-Glycoprotein, dem sogenannten caco-2-Fluss, bei. Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen caco-2-Fluss von mehr als 2 × 10–6 cms–1 und vorzugsweise von mehr als 5 × 10–6 cms–1 auf. Der caco-Flusswert kann nach üblichen, bekannten Verfahren, die beispielsweise in J. Pharm. Sci, Bd. 79 (1990), S. 595–600, beschrieben sind, bestimmt werden.
  • Die Stoffwechselstabilität bezieht sich auf die Fähigkeit des GIT oder der Leber zur Verstoffwechselung von Verbindungen während des Resorptionsvorgangs: Wirkung beim ersten Durchgang. Testsysteme, wie Mikrosomen, Hepatozyten und dergleichen, liefern eine Vorhersage über das metabolische Verhalten. Vorzugsweise zeigen die Verbindungen der Beispiele eine Stoffwechselstabilität im Testsystem, die einer Leberextraktion von weniger als 0,5 entspricht. Beispiele für Testsysteme und die Datenverarbeitung sind in Curr. Opin. Drug Disc. Devel., Bd. 201(4), S. 36–44, Drug Met. Disp., Bd. 28 (2000), S. 1518–1523, beschrieben.
  • Aufgrund der Wechselwirkungen der vorstehenden Vorgänge lässt sich eine weitere Stütze dafür, dass ein Arzneistoff oral beim Menschen biologisch verfügbar ist, durch in vivo-Tierversuche gewinnen. Die absolute biologische Verfügbarkeit wird bei diesen Studien bestimmt, indem man die Verbindung separat oder in Gemischen auf oralem Wege verabreicht. Für absolute Bestimmungen (% Resorption) wird auch der intravenöse Verabreichungsweg herangezogen. Beispiele für die Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit bei Tieren finden sich in Drug Met. Disp., Bd. 29 (2001), S. 82–87; J. Med Chem, Bd. 40 (1997), S. 827–829, Drug Met. Disp., Bd. 27 (1999), S. 221–226.
  • Die biologische Aktivität der Verbindungen wurde gemäß den folgenden Testverfahren bestimmt.
  • Phosphodiesterase (PDE)-Hemmwirkung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen starke und selektive cGMP-PDE-Inhibitoren dar. Die in vitro-PDE-Hemmwirkungen gegen cyclo-Guanosin-3',5'-monophosphat(cGMP)- und cyclo-Adenosin-3',5'-monophosphat(cAMP)-phosphodiesterasen wurden durch Messung ihrer IC50-Werte (die Konzentration einer Verbindung, die für eine 50-prozentige Hemmung der Enzymaktivität erforderlich ist) bestimmt.
  • Die benötigten PDE-Enzyme wurden aus einer Vielzahl von Quellen isoliert, einschließlich menschlichem Corpus cavernosum, humanen Blutplättchen, humane Herzventrikel, humaner Skelettmuskel und humane und kanine Retina, im wesentlichen gemäß dem Verfahren von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem., Bd. 10 (1971) S. 311). Insbesondere wurden cGMP-spezifische PDE (PDE5) und die cGMP-gehemmte cAMP-PDE (PDE3) aus humanem Corpus cavernosum-Gewebe oder humanen Blutplättchen gewonnen. Die cGMP-stimulierte PDE (PDE2) wurde aus humanem Corpus cavernosum oder humanen Blutplättchen gewonnen. Die Calcium/Calmodulin (Ca/CAM)-abhängige PDE (PDE1) wurde aus humanem Herzventrikel, cAMP-spezifische PDE (PDE4) aus einem rekombinanten Klon oder humanem Skelettmuskel und die Photorezeptor-PDE (PDE6) aus kaniner oder humaner Retina gewonnen. Die Phosphodiesterasen 7–11 wurden aus rekombinanten Klonen von voller Länge, die in SF9-Zellen transfiziert waren, erzeugt.
  • Tests wurden entweder unter Anwendung einer Modifikation des "absatzweisen" Verfahrens von W. J. Thompson et al. (Biochem., Bd. 18 (1979), S. 5228) oder unter Anwendung des Szintillations-Proximitätstests für den direkten Nachweis von AMP/GMP unter Anwendung einer Modifikation des von Amersham plc unter der Produktbezeichnung TRKQ7090/7100 beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Zusammengefasst, die Wirkung von PDE-Inhibitoren wurde untersucht, indem eine feste Enzymmenge in Gegenwart variierender Inhibitorkonzentrationen und geringer Substratkonzentration getestet wurde (cGMP oder cAMP in einem 3:1-Verhältnis von unmarkiertem Produkt zu [3H]-markiertem Produkt in einer Konzentration von ~1/2 Km), so dass IC50 ≃ Kj. Das endgültige Testvolumen wurde mit Testpuffer auf 102 μl (20 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4, 5 mM MgCl2, 1 mg/ml Rinderserumalbumin) aufgefüllt. Die Reaktionen wurden mit Enzym gestartet, 30 bis 60 Minuten bei 30°C zur Erzielung eines <30 % Substrat-Turnovers inkubiert und mit 50 μl Yttriumsilicat-SPA-Perlen (mit einem Gehalt an 3 mM des jeweiligen unmarkierten cyclischen Nucleotids für PDEs 3, 9 und 11) beendet. Die Platten wurden erneut verschlossen und 20 Minuten geschüttelt, wonach man die Perlen 30 Minuten im Dunklen absetzen ließ. Sodann wurde mit einem TopCount-Plattenlesegerät (Packard, Meriden, CT) gezählt. Die Radioaktivitätseinheiten wurden in % Aktivität einer ungehemmten Kontrolle (100 %) umgerechnet und gegen die Inhibitor-Konzentration aufgetragen. Die Inhibitor-IC50-Werte wurden unter Verwendung des "Fit Curve"-Microsoft Excel-Extension-Programms oder eines gleichwertigen internen Programms gewonnen. Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke und selektive Inhibitoren von cGMP-spezifischer PDE5 sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Formel (I) haben IC50-Werte von etwa 30 nM oder weniger für das PDE5-Enzym. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen weist IC50-Werte von etwa 10 nM oder weniger für das PDE5-Enzym auf. Eine weitere Gruppe von Verbindungen weist IC50-Werte von weniger als etwa 5 nM für das PDE5-Enzym auf und ist besonders bevorzugt.
  • Besonders bevorzugt werden Verbindungen, die einen IC50-Wert von weniger als etwa 10, insbesondere von weniger als etwa 5 nM für das PDE5-Enzym aufweisen, in Kombination mit einer 10-fachen Selektivität für das PDE5-Enzym gegenüber dem PDE6-Enzym. Hochgradig bevorzugt sind Verbindungen mit IC50-Werten von weniger als etwa 10 und insbesondere von weniger als 5 nM für das PDE5-Enzym in Kombination mit einer mehr als 20-fachen, vorzugsweise mehr als 30-fachen und insbesondere mehr als 40-fachen Selektivität für das PDE5-Enzym gegenüber dem PDE6-Enzym.
  • Funktionelle Aktivität
  • Diese Aktivität wurde in vitro ermittelt, indem man die Kapazität einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Verstärkung der durch Natriumnitroprussid induzierten Relaxation von vorher kontrahierten Kaninchen-Corpus cavernosum-Gewebestreifen gemäß dem Angaben von S. A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., Bd. 118 (Suppl.) (1996), Abstract 153P) bestimmte.
  • In vivo-Aktivität
  • Die in vivo-Aktivität wird durch ein Screening von Testverbindungen an betäubten Hunden getestet, indem man deren Kapazität, nach intravenöser Verabreichung den Druckanstieg in den Corpora cavernosa des Penis, der durch eine intracavernosale Injektion von Natriumnitroprussid induziert wurde, zu verstärken, bestimmte, wobei man sich eines Verfahrens bediente, das auf dem Verfahren von Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., Bd. 13 (1994), S. 71) beruhte.
  • Sicherheitsprofil
  • Die Verbindungen können in variierenden intravenösen und peroralen Dosen an Tieren, z. B. der Maus und dem Hund getestet werden, wobei man auf die ungünstige Wirkungen achtet.
  • Biologische Aktivität
  • In der Tabelle 1 sind die in vitro-cGMP-PDE5-Hemmaktivitäten für eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00510001
  • Beispiele und Präparationen
  • Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der hierzu verwendeten Zwischenprodukte lässt sich in Analogie zu den Verfahren der nachstehenden Beispiele und Präparationen erreichen.
    1H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Varian Unity 300- oder eines Varian Inova 400-Spektrometers aufgenommen. Sie stimmten in sämtlichen Fällen mit der angenommenen Struktur überein. Die charakteristischen chemischen Verschiebungen (δ) sind in Teilen pro Million feldabwärts von Tetramethylsilan angegeben, wobei herkömmliche Abkürzungen für die Bezeichnungen der Hauptpeaks verwendet werden: z.B. s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit.
  • Massenspektren (m/z) wurden unter Verwendung eines Fisons Instruments Trio-Massenspektrometers im Thermospray-Ionisationsmodus (TSP) oder unter Verwendung eines Finnigan-Navigators im Elektrospray-Ionisationsmodus (ES) – positiver und/oder negativer Ionisationsmodus – aufgenommen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Säulenchromatographie" bezieht sich auf eine normale Phasenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel (0,04–0,06 mm).
  • Raumtemperatur umfasst eine Temperatur von 20 bis 25°C.
  • Beispiel 1 5-(5-Acetyl-2-butoxyphenyl)-2-(1-cyclobutyl-3-azetidinyl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00530001
  • Eine Lösung des Azetidins von Präparation 14 (500 mg, 0,785 mmol) und von Cyclobutanon (176 μl, 2,36 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, ihnen wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (419 mg, 1,86 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt und mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen wurden mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden sodann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (97,5:2,5) als Elutionsmittel unter Bildung eines Öls gereinigt. Dieses Öl wurde aus Diethylether kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (210 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,66–1,99 (m, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 3,34 (m, 1 H), 3,80 (d, 4H), 4,25 (t, 2H), 5, 16 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,54 (s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 464,2 [MH+]
    Mikroanalyse gef.: C, 66,88; H, 7,30; N, 14,85; ber. für C26H33N5O3·0,05 H2O: C, 67,23; H, 7,18; N, 15,08%.
  • Beispiele 2 bis 4
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00540001
    wurden aus den entsprechenden Azetidin-Verbindungen (Präparationen 14 und 15) und Ketonen nach einer ähnlichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Figure 00540002
  • Figure 00550001
    • 1 = 2 Äquivalente Triethylamin wurden ferner bei der Umsetzung verwendet.
  • Beispiel 5 tert.-Butyl-5-[(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-acetat und Beispiel 6 tert.-Butyl-5-[(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-acetat
    Figure 00560001
  • tert.-Butylbromacetat (295 μl, 2 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Cäsiumcarbonat (652 mg, 2 mmol) und des Pyrazols von Präparation 17 (680 mg, 2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Diethylether (5 × 30 ml) und Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die Diethyletherextrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt. Das Produkt wurde aus Dichlormethan/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung von Beispiel 5 in Form eines weißen Feststoffes (171 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 1,47 (m, 12H), 2,03 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 9,07 (s, 1H). 10,92 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 455,7 [MH+]. Mikroanalyse gef.: C, 63,29; H, 6,66; N, 12,24; ber. für C24H30N4O5: C, 63,42; H, 6,65; N, 12,33
  • Die Ethylacetatextrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde aus Dichlormethan/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung von Beispiel 6 in Form eines weißen Feststoffes (112 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 1,46 (m, 12H), 2,02 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,01 (q, 2H), 4,24 (t, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,99 (s, 1H). 10,60 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 455,4 [MH+]. Mikroanalyse gef.: C, 62,96; H, 6,65; N, 12,21; ber. für C24H30N4O5: C, 63,42; H, 6,65; N, 12,33 %.
  • Beispiel 7 tert.-Butyl-3-[(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-2-methylpropanoat
    Figure 00570001
  • 2-Brom-tert.-butylisobutyrat (446 mg, 2 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Cäsiumcarbonat (652 mg, 2 mmol) und des Pyrazols von Präparation 17 (680 mg, 2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden gerührt. Bei der dünnschichtchromatographischen Analyse wurde verbleibendes Ausgangsmaterial festgestellt, so dass das Reaktionsgemisch 36 Stunden auf 60°C erwärmt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (50 ml) versetzt wurde. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (55 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,17 (m, 6H), 1,44 (m, 12H), 2,02 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,12 (q, 2H), 3,38 (m, 1H), 4,22 (m, 3H), 4,60 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,60 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 483,3 [MH+]. Mikroanalyse gef.: C, 64,44; H, 7,09; N, 11,63; ber. für C26H34N4O5: C,64,70; H, 7,10; N, 11,61 %.
  • Beispiel 8 Ethyl-2-[5-(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-propanoat
    Figure 00580001
  • Ethyl-2-brompropanoat (362 mg, 2 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Cäsiumcarbonat (652 mg, 2 mmol) und des Pyrazols von Präparation 17 (680 mg, 2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 13 Stunden bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (50 ml) versetzt. Sodann wurde das Gemisch mit Diethylether (3 × 50 ml) und Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (97,5:2,5:0,25) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt zwei Produkte. Das stärker polare Produkt wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (98 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 2,00 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 4,21 (m, 4H), 5,21 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (ESP+) 441 [MH+], 463 [MNa+].
    Mikroanalyse gef.: C, 62,53; H, 6,39; N, 12,66 ber. für C23H28N4O5 C, 62,71; H, 6,41; N, 12,66 %.
  • Beispiel 9 Methyl-4-[5-(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-butanoat und Beispiel 10 Methyl-4-[5-(5-acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-butanoat
    Figure 00590001
  • Methyl 4-bromobutanoat (370 mg, 2 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Cäsiumcarbonat (652 mg, 2 mmol) und des Pyrazols von Präparation 17 (680 mg, 2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Diethylether (4 × 20 ml) und Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (97,5:2,5:0,25) gereinigt. Die am wenigsten polare Fraktion wurde gewonnen und zweimal aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung von Beispiel 9 in Form eines weißen Feststoffes (31 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,01 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 4,66 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,91 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (ESP+) 441 [MH+], 439 [MH]
    Mikroanalyse gef.: C, 62,21; H, 6,45; N, 12,51; ber. für C23H28N4O5·0,2 mol H2O: C, 62,21; H, 6,45; N, 12,6 2%.
  • Die übrigen Fraktionen wurden vereinigt und unter Elution mit Pentan:Isopropylalkohl:0,88 Ammoniak (80:20:1,5) rechromatographiert. Man erhielt zwei Hauptprodukte. Das stärker polare Produkt wurde mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung von Beispiel 10 in Form eines weißen Feststoffes (12,4 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,59 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (ESP+) 441 [MH+], 463 [MNa+], 439 [MH].
    Mikroanalyse gef.: C, 62,24; H, 6,37; N, 12,57; ber. für C23H28N4O5: C, 62,71; H, 6,41; N, 12,72 %.
  • Beispiel 11 4-[5-(5-Acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-butansäure
    Figure 00600001
  • Eine 1 N Natriumhydroxidlösung (1 ml, 1 mmol) wurde zu einer Lösung des Esters von Beispiel 9 (30 mg, 0,07 mmol) in Dioxan (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und 30 Minuten gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (13 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 4,27 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 11,06 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (ESP+) 427 [MH+], 449 [MNa+], 425 [MH]
    Mikroanalyse gef.: C, 61,45; H, 6,16; N, 12,92; ber. für C22H26N4O5·0,2 mol H2O: C, 61,44; H, 6,19; N, 13,03 %.
  • Beispiel 12 4-[5-(5-Acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-butansäure
    Figure 00610001
  • Eine 1 N Natriumhydroxidlösung (1 ml, 1 mmol) wurde zu einer Lösung des Esters von Beispiel 10 (25 mg, 0,06 mmol) in Dioxan (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit Wasser (5 ml) verdünnt. Nach Entfernen der Hälfte des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und mit Acetonitril aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde sodann filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (13 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,09 (q, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,73 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (ESP+) 427 [MH+] , 449 [MNa+]
    Mikroanalyse gef.: C, 61,41; H, 6,12; N, 12,85; ber. für C22H26N4O5·0,2 mol H2O: C, 61,44; H, 6,19; N, 13,03 %.
  • Beispiel 13 2-[5-(5-Acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylacetamid
    Figure 00620001
  • 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (178 mg, 1,47 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Cäsiumcarbonat (480 mg, 1,47 mmol) und des Pyrazols von Präparation 17 (500 mg, 1,47 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 84 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der gebildete weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Sodann wurde der Feststoff durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt. Man erhielt 2 Produkte, von denen das stärker polare Produkt gewonnen und aus Acetonitril kristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (132 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,47 (t, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,05 (m, 5H), 3,18 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 11,04 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (ESP+) 426 [MH+], 448 [MNa+].
    Mikroanalyse gef.: C, 61,95; H, 6,38; N, 16,55; ber. für C22H27N5O4: C, 61,95; H, 6,40; N, 16,46 %.
  • Beispiel 14 5-(5-Acetyl-2-propoxyphenyl)-3-propyl-2-(2-pyridinylmethyl)-2,6-dihydro-7H-Pyrazalo[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00630001
  • Polyphosphorsäure (20 g) und das Pyrazolcarboxamid von Präparation 18 (1,3 g, 2,8 mmol) wurden 15 Minuten auf 190-200°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Natriumcarbonat unter Einstellung eines pH-Werts von 8 alkalisch gemacht und mit Dichlormethan (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (100:0, verändert auf 99:1 und dann 94:6) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes (30 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,98 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,62 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 446,2 [MH+].
  • Präparation 1
  • 4-(2-n-Propoxybenzamido)-3-n-propyl-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Ein Lösung von 2-n-Propoxybenzoylchlorid (57,6 g, 0,291 mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, mit Eis gekühlten Suspension von 4-Amino-3-propyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (die Verbindung von Präparation 8 von WO 98/49166) (35,0 g, 0,208 mol) in trockenem Pyridin (350 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde der azeotropen Destillation mit Toluol (2 × 100 ml) unterworfen. Der erhaltene braune Feststoff wurde mit Ether (100 ml) verrieben. Man erhielt die Titelverbindung (83,0 g) in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
    δ (CH3OHd4): 0,92 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,65 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,80 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,08 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,52 (1H, m), 8,04 (1H, d).
    LRMS: m/z 331 (M+1)+.
  • Präparation 2
  • 5-(2-n-Propoxyphenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Kalium-tert.-butoxid (93,0 g, 0,832 mol) wurde unter Stickstoff portionsweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Präparation 1 (83,0 g, 0,25 mol) in Propan-2-ol (800 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abgekühlt. Wasser (100 ml) wurde zur Bildung einer homogenen Lösung zugegeben. Die Lösung wurde mit 2 M Salzsäure auf den pH-Wert 6 angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde gewonnen und durch Absaugen getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (37,4 g).
    Gef.: C, 65,36; H, 6,49; N, 17,99; ber. für C17H20N4O2: C, 65,37; H, 6,45; N, 17,94 %.
    δ (CDCl3): 1,05 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,00 (4H, m), 3,04 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,07 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,48 (1H, m), 8,52 (1H, d), 11,30 (1H, s), 12,25 (1H, s).
    LRMS: m/z 313 (M+1)+.
  • Präparation 3
  • 2-Cyanomethyl-5-(2-n-propoxyphenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Eine 2 M Lösung von Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran (4,42 ml, 8,8 mmol) wurde zu einer gerührten, mit Eis gekühlten Lösung der Titelverbindung von Präparation 2 (2,3 g, 7,4 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten gerührt und sodann auf etwa –70°C abgekühlt. Bromacetonitril (0,54 ml, 7,7 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Entfernen des Kühlbads und nach einer weiteren Reaktionszeit von 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch sorgfältig mit Methanol (5 ml) abgeschreckt und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 95:5) und anschließend durch Kristallisation aus Hexan:Ethylacetat gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (1,89 g) in Form eines weißen Feststoffes.
    Gef.: C, 64,84; H, 5,98; N, 19,71; ber. für C19H21N5O2: C, 64,94; H, 6,02; N, 19,93 %.
    δ (CDCl3): 1,12 (6H, m), 1,98 (4H, m), 3,08 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,26 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,48 (1H, m), 8,42 (1H, d), 11,00 (1H, s).
    LRMS: m/z 703 (2 M+1)+.
  • Halogenketone der dargestellten Strukturformel lassen sich durch Friedel-Crafts-Reaktion an Zwischenprodukten, z. B. der Titelverbindung von Präparation 3, auf bekannte Weise herstellen.
  • Figure 00660001
  • Die Umsetzung dieses Halogenketons mit einem Amin ergibt Verbindungen mit funktionellen R4-Gruppen gemäß den vorstehenden Angaben.
  • Figure 00660002
  • Präparation 4 Methyl-5-acetyl-2-butoxybenzoat
    Figure 00660003
  • n-Butyliodid (13,2 ml, 117 mmol) wurde zu einem Gemisch von Methyl-5-acetylsalicylat (15 g, 77 mmol) und Kaliumcarbonat (16 g, 117 mmol) in Acetonitril (500 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 60°C gerührt. Die dünnschichtchromatographische Analyse ergab, dass Ausgangsmaterial verblieben war, so dass weiteres n-Butyliodid (26,4 ml, 234 mmol) und Kaliumcarbonat (16 g, 117 mmol) zugesetzt wurden. Sodann wurde das Reaktiongemisch weitere 72 Stunden bei 60°C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls, das beim Trocknen unter Vakuum kristallisierte (17,4 g).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,99 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 251,1 [MH+]
  • Präparation 5 Methyl-5-acetyl-2-isobutoxybenzoat
    Figure 00670001
  • 1-Iod-2-methylpropan (13,35 ml, 117 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Methyl-5-acetylsalicylat (15 g, 77 mmol) und Kaliumcarbonat (16 g, 117 mmol) in Acetonitril (500 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 60°C gerührt. Die dünnschichtchromatographische Analyse ergab, dass Ausgangsmaterial verblieben war, so dass weiteres 1-Iod-2-methylpropan (26,7 ml, 234 mmol) und Kaliumcarbonat (16 g, 117 mmol) zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 72 Stunden bei 60°C gerührt. Die dünnschichtchromatographische Analyse ergab, dass immer noch Ausgangsmaterial verblieben war, so dass weiteres 1-Iod-2-methylpropan (13,35 ml, 117 mmol) und Kaliumcarbonat (16 g, 117 mmol) zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und 1 N-Natriumhydroxidlösung ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Das Wässrige wurde wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines braunen Öls (8,3 g)
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,05 (d, 6H), 2,16 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 251,2 [MH+]
  • Präparation 6 5-Acetyl-2-butoxybenzoesäure
    Figure 00680001
  • Natriumhydroxidplätzchen (5,6 g, 139 mmol) wurden zu einer Lösung des Esters von Präparation 4 (17,4 g, 70 mmol) in Dioxan (400 ml) und Wasser (40 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 2N Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert. Das Wässrige wurde mit Dichlormethan (250 ml, 3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines orangefarbenen Feststoffes (15,16 g).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,02 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,74 (s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 237,1 [MH+1]
  • Präparation 7 5-Acetyl-2-isobutoxybenzoesäure
    Figure 00690001
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 83 aus dem Ester von Präparation 5 gemäß dem in Präparation 6 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,14 (d, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,77 (s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 254,2 [MNH4 +]
  • Präparation 8 4-[(5-Acetyl-2-butoxybenzoyl)amino]-5-ethyl-1H-pyrazol-3-carboxamid
    Figure 00700001
  • Oxalylchlorid (16,8 ml, 193 mmol) wurde zu einer eiskalten Lösung der Säure von Präparation 6 (15,16 g, 64 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) und Dichloromethan (300 ml) gegeben. Nach beendeter Zugabe ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie 1,5 Stunden. Sodann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und azeotrop mit Dichloromethan (2x) destilliert und sodann unter Vakuum getrocknet. Das als Zwischenprodukt gebildete Säurechlorid wurde in Dichloromethan (100 ml) gelöst, mit Triethylamin (27 ml, 193 mmol) und sodann mit einer Lösung von 4-Amino-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (WO-98/49166) (9,9 g, 64 mmol) in Dichloromethan (200 ml) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (4 × 100 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbliebene braune Feststoff wurde mit Ethylacetat verrieben. Der Feststoff wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Dieser Feststoff wurde weiter durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:05) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines beigefarbenen Feststoffes (20,12 g).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,98 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,97 (q, 2H), 4,35 (t, 2H), 5,38 (br s, 1H), 6,78 (br s, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 10,38 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 373,0 [MH+]
    Mikroanalyse gef.: C, 60,85; H, 6,58; N, 14,73; ber. für C19H24N4O4: C, 61,28; H, 6,50; N, 15,04 %.
  • Präparation 9 4-[(5-Acetyl-2-isobutoxybenzoyl)amino]-5-ethyl-1H-pyrazol-3-carboxamid
    Figure 00710001
  • Die Titelverbindung wurde in Form eines beigefarbenen Feststoffes in einer Ausbeute von 86 % aus der Säure von Präparation 7 und 4-Amino-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (WO 98/49 166), nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 8 erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,02 (d, 6H), 1,25 (t, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,96 (q, 2H), 4,06 (d, 2H), 5,33 (br s, 1H), 6,78 (br s, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 395 [MNa+]
  • Präparation 10 tert.-Butyl-3-[4-[(5-acetyl-2-butoxybenzoyl)amino]-3-(aminocarbonyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]-1-azetidincarboxylat
    Figure 00720001
  • Cäsiumcarbonat (19,7 g, 60,0 mmol) wurde zu einem Gemisch des Pyrazolcarboxamids von Präparation 8 (15 g, 40 mmol) und tert.-Butyl-3-iod-1-azetidincarboxylat (EP-992 493) (17,4 g, 60,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 50°C gerührt. Die dünnschichtchromatographische Analyse ergab, dass Ausgangsmaterial verblieben war, so dass weiteres tert.-Butyl-3-iod-1-azetidincarboxylat (EP-992 493) (6,0 g 18,4 mmol) zugesetzt wurde. Sodann wurde das Reaktiongemisch weitere 18 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (6,8 g). Das Filtrat wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zu einem braunen Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wurde mit Ethylacetat und warmem Diethylether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt weiteres Produkt in Form eines weißen Feststoffes (8,2 g, Ausbeute insgesamt 15,0 g).
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz): 0,88 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,40 (m, 11H), 1,82 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 4,26 (m, 6H), 5,32 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (br s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 528,1 [MH+]
  • Präparation 11 tert.-Hutyl-3-[4-[5-acetyl-2-isobutoxybenzoyl)amino]-3-(aminocarbonyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]-1-azetidincarboxylat
    Figure 00730001
  • Cäsiumcarbonat (11,4 g, 35 mmol) wurde zu einem Gemisch des Pyrazols von Präparation 9 (8,7 g, 23 mmol) und tert.-Butyl-3-iod-1-azetidincarboxylat (EP-992 493) (19,9 g, 35 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 50°C gerührt. Sodann wurde das gekühlte Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (250 ml)/gesättigter Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zu einem braunen Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (100:0:0 bis 97,5:2,5:0,25) gereinigt. Nach Verreiben mit Ethylacetat erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (6,33 g)
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,02 (d, 6H), 1,18 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,85 (q, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,28 (br s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 7,06 (d, 1H), 8,14 (dd, 1 H), 8,78 (d, 1H), 10,17 (s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 528,2 [MH+]
  • Präparation 12 tert.-Butyl-3-[5-(5-acetyl-2-butoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-azetidincarboxylat
    Figure 00740001
  • Cäsiumcarbonat (26,8 g, 83 mmol) wurde zu einem Gemisch aus der Verbindung von Präparation 10 (14,5 g, 28 mmol) Molekularsieben und n-Butylacetat (3,6 ml, 28 mmol) in n-Butanol (150 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei 140°C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde unter verminderten Druck eingeengt. Der braune Feststoff wurde mit Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung (Ultraschallbehandlung erforderlich) ausgeschüttelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (4 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung (8,3 g).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,02 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,58 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,03 (q, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,65 (bm, 2H), 5,23 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,98 (d, 1H), 10,60 (s, 1H).
  • Präparation 13 tert.-Butyl-3-[5-(5-acetyl-2-isobutoxyphenyl)-3-ethyl-7-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-azetidincarboxylat
    Figure 00750001
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 90 in Form eines orangefarbenen Schaums aus der Verbindung von Präparation 11, Isobutanol und Isobutylacetat nach einem ähnlichen Verfahren wie bei Präparation 12 erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,08 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,25 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,63 (bm, 2H), 5,22 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,90 (d, 1H), 10,52 (s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 410,1 [M-Boc]+
  • Präparation 14 5-(5-Acetyl-2-butoxyphenyl)-2-(3-azetidinyl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-trifluoracetat
    Figure 00750002
  • Trifluoressigsäure (4,3 ml) wurde zu einer Lösung des geschützten Azetidins von Präparation 12 (2,84 g, 5,58 mmol) in Dichloromethan (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das restliche braune, kautschukartige Produkt wurde mit Dichlormethan (20 ml) und Diethylether (150 ml) verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit weiterem Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines beigefarbenen Feststoffes (3,06 g).
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 0,97 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,0 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,03 (q, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,65 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 410,1 [MH+]
  • Präparation 15 5-(5-Acetyl-2-isobutoxyphenyl)-2-(3-azetidinyl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-trifluoracetat
    Figure 00760001
  • Die Titelverbindung wurde in Form eines beigefarbenen Feststoffes aus dem geschützten Azetidin von Präparation 13 nach einem ähnlichen Verfahren wie bei Präparation 14 erhalten.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,01 (d, 6H), 1,30 (t, 3H), 2,1,0 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,65 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 410,1 [MH+]
  • Präparation 16 4-[(5-Acetyl-2-propoxybenzoyl)amino]-5-ethyl-1H-pyrazol-3-carboxamid
    Figure 00770001
  • Oxalylchlorid (5,45 ml, 46,4 mmol) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5-Acetyl-2-n-propoxy-benzoesäure (WO-93/12095) (11,1 g, 30,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,1 ml) und Dichloromethan (200 ml) gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 1 Stunde gerührt. Sodann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und azeotrop mit Toluol destilliert. Das als Zwischenprodukt erhaltene Säurechlorid wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst. Triethylamin (10,4 ml, 46,4 mmol) wurde zugegeben. Anschließend wurde 4-Amino-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (WO-98/49166) (7,7 g, 30,9 mmol) zugesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure (2 × 100 ml), 10 % Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffes (14,8 g).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,06 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,43 (br s, 1H), 6,82 (br s, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,39 (br s, 2H).
    LRMS: m/z (TSP+) 359,1 [MH+].
    Mikroanalyse gef.: C, 60,04; H, 6,18; N, 15,79; ber. für C18H22N4O4: C, 60,27; H, 6,18; N, 15,62 %.
  • Präparation 17 5-[(5-Acetyl-2-propoxyphenyl)-3-ethyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on
    Figure 00780001
  • Kalium-tert.-butoxid (4,37 g, 39 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazolcarboxamids von Präparation 16 (14 g, 39 mmol) in n-Propanol (120 ml) und Ethylacetat (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse ergab, dass Ausgangsmaterial verblieben war, so dass weiteres Kalium-tert.-Butoxid (4,37 g, 39 mmol) zugegeben wurde und das Reaktionsgemisch weitere 18 Stunden unter Rückfluss gerührt wurde. Nachdem eine dünnschichtchromatographische Analyse immer noch die Gegenwart von Ausgangsmaterial ergeben hatte, wurde weiteres Kalium-tert.-Butoxid (4,37 g, 39 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 70 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde entfernt, mit Wasser (2 x) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (4,94 g).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,18 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,11 (q, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 11,59 (br s, 1H), 11,93 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 341,3 [MH+].
    Mikroanalyse gef.: C, 63,18; H, 5,93; N, 12,22; ber. für C18H20N4O5: C, 63,51; H, 5,92; N, 16,46 %.
  • Präparation 18 4-[(5-Acetyl-2-propoxybenzoyl)amino]-5-propyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid
    Figure 00790001
  • Oxalylchlorid (1,6 ml, 18 mmol) wurde unter Stickstoff zu einer eiskalten Lösung von 5-Acetyl-2-n-propoxybenzoesäure (WO-93/12095) (2 g, 9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) und Dichloromethan (200 ml) gegeben. Nach beendeter Zugabe ließ man die Lösung 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das als Zwischenprodukt gebildete Säurechlorid wurde in Pyridin (50 ml) und 4-Amino-5-propyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid (WO-99/54 333) (1,5 g, 5,8 mmol) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss und sodann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (100:0 sodann 98:2 und anschließend 92:8) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines beigefarbenen Feststoffes (1,5 g).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,81 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,36 (br s, 1H), 5,47 (s, 2H), 6,70 (br s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,31 (br s, 1H).
    LRMS: m/z (TSP+) 464,3 [MH+].

Claims (11)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00810001
    oder pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptable Salze, Solvate, Polymorphe oder Arzneistoffvorstufen (Prodrugs) davon, worin: A die Bedeutung C(O) hat und X die Bedeutung O hat; R1 C1-C6-Alkyl bedeutet, das mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind; oder R1 Het oder C1-C6-AlkylHet bedeutet, das optional mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus C1-C6-Alkyl; OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind; R2 C1-C6-Alkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; R3 C1-C6-Alkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; R4 C1-C6-Alkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; R6 folgendes bedeutet: H, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl; R9 und R10 unabhängig voneinander folgendes bedeuten: H, C(O)R6, SO2R11, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl; oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 12-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden; R11 folgendes bedeutet: eine C1-C6-Alkyl-, Het-, C1-C6-AlkylHet-, Aryl- oder C1-C6-Alkylarylgruppe; wobei C1-C6-Alkyl den Alkylteil von AlkylHet- und Alkylarylgruppen umfasst und, falls es zur Anwendung kommt, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen umfasst und, sofern eine ausreichende Anzahl an Kohlenstoffatomen vorliegt, linear oder verzweigt sein kann, gesättigt oder ungesättigt sein kann oder cyclisch, acyclisch oder teilweise cyclisch/acyclisch sein kann; wobei C2-C6-Alkyl auch C2-C6-Alkenyl- und C2-C6-Alkinylgruppen umfasst, die eine oder mehrere Doppel- bzw. Dreifach-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen aufweisen; wobei die Het-Gruppen 4- bis 12-gliedrige heterocyclische Ringsysteme repräsentieren, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: optional substituiertes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxatriazolyl, Thiatriazolyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Imidazopyridinyl und Piperazinyl; und wobei die Arylgruppen R6, R9, R10 und R11 6- bis 10-gliedrige carbocyclische aromatische Gruppen darstellen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A die Bedeutung C(O) hat und X die Bedeutung O hat; R1 C1-C6-Alkyl bedeutet, das mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind; oder R1 Het oder C1-C6-AlkylHet bedeutet; R2, R3 und R4 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl bedeuten; R6 folgendes bedeutet: H, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl; R9 und R10 unabhängig voneinander folgendes bedeuten: H, C(O)R6, SO2R11, C1-C6-Alkyl, Het, C1-C6-AlkylHet, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl; oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden können; R11 folgendes bedeutet: eine C1-C6-Alkyl-, Het-, C1-C6-AlkylHet-, Aryl- oder C1-C6-Alkylarylgruppe; wobei die Het-Gruppen optional substituierte 4- bis 12-gliedrige heterocyclische Ringsysteme sind, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: optional substituiertes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxatriazolyl, Thiatriazolyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Imidazopyridinyl und Piperazinyl; und wobei die Arylgruppen R6, R9, R10 und R11 6- bis 10-gliedrige carbocyclische aromatische Gruppen darstellen.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die C1-C6-Alkyl-, Het-, C1-C6-AlkylHet-, Aryl- oder C1-C6-Alkylarylgruppen von OR6, R9 oder R10 oder SO2R11 alle optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert sind, die aus Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12, C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14 NR12C(O)OR12, OC(O)N13R14 C(O)NR15R16, NR15R16, SO2NR15R16 und SO2R17 ausgewählt sind, und wobei R12 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet; R13 und R14 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl bedeuten; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können; R15 und R16 unabhängig voneinander H, C(O)R12, SO2R17 oder C1-C6-Alkyl bedeuten; oder R15 und R16 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können; und wobei R17 C1-C6-Alkyl bedeutet.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der heterocyclische Ring, den R9 und R10 R13 und R14 oder R15 und R16 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden, aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl und Piperazinyl, und optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Halogen, Cyano, Nitro, OR12, OC(O)R12, C(O)R12 C(O)OR12, NR12C(O)NR13R14, NR12C(O)OR12, OC(O)N13R14 C(O)NR15R16 NR15R16, SO2NR15R16 und SO2R17 ausgewählt sind, wobei R12, R13, R14, R15 R16 und R17 der Definition in Anspruch 3 entsprechen.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Arylgruppen von R6, R9, R10 und R11 aus Phenyl und Napthtyl ausgewählt sind.
  6. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorstehenden Ansprüche, wobei: A die Bedeutung C(O) hat und X die Bedeutung O hat; R1 C1-C4-Alkyl, eine Azetidinylgruppe bedeutet, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus C3-C4-Alkyl, OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind; oder R1 eine C1-C6-Alkylpyridinylgruppe bedeutet, die optional mit einem oder mehreren Substituenten, die aus C3-C4-Alkyl, OR6, C(O)OR6 und C(O)NR9R10 ausgewählt sind, substituiert ist; R2 C1-C3-Alkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; R3 C1-C4-Alkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; R4 C1-C3-Alkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; und wobei R6 H oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet und wobei R9 und R10 unabhängig voneinander aus Methyl- oder Ethylgruppen ausgewählt sind.
  7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die optional substituierte und/oder endständig substituierte Het- oder AlkylHet-Gruppe von R1, R6, R9, R10 und R11 aus der Gruppe Azetidinyl und Methylpyridinyl ausgewählt ist.
  8. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei A die Bedeutung C(O) hat und X die Bedeutung O hat; R1 eine C2-C3-Alkylgruppe bedeutet, die mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus OR6 oder C(O)OR6 ausgewählt sind; R2 C2-C3-Alkyl bedeutet und vorzugsweise Ethyl ist und optional mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; R3 C3-C4-Alkyl bedeutet und vorzugsweise Propyl ist und optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; R4 C1-C2-Alkyl bedeutet und vorzugsweise Ethyl ist und optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert und/oder endständig substituiert ist, die aus Halogen und OR6 ausgewählt sind; und wobei R6 H oder eine C2-C4-Alkylgruppe ist.
  9. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel oder Tierarzneimittel.
  10. Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche im Gemisch mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptablen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß der Definition in einem der vorstehenden Ansprüche 1–9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Erektionsdysfunktion beim Mann (MED), Impotenz, sexueller Dysfunktion bei der Frau (FSD), Klitoris-Dysfunktion, Libidostörung bei der Frau (female hypoactive sexual desire disorder), sexuelle Arousal-Störung bei der Frau (female sexual arousal disorder), sexuelle Schmerzstörungen bei der Frau oder Orgasmus-Dysfunktionen bei der Frau (FSOD) oder kardiovaskuläre Störungen.
DE60204760T 2001-03-16 2002-03-07 Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren Expired - Fee Related DE60204760T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0106561 2001-03-16
GB0106561A GB0106561D0 (en) 2001-03-16 2001-03-16 Pharmaceutically active compounds
GB0106651A GB0106651D0 (en) 2001-03-16 2001-03-16 Pharmaceutically active compounds
GB0106651 2001-03-16
PCT/IB2002/000679 WO2002074312A1 (en) 2001-03-16 2002-03-07 Pyrazolo`4,3-d.pyrimidinone compounds as cgmp pde inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60204760D1 DE60204760D1 (de) 2005-07-28
DE60204760T2 true DE60204760T2 (de) 2006-05-18

Family

ID=26245840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60204760T Expired - Fee Related DE60204760T2 (de) 2001-03-16 2002-03-07 Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1372656B1 (de)
JP (1) JP2004527510A (de)
AT (1) ATE298238T1 (de)
BR (1) BR0208078A (de)
CA (1) CA2436911A1 (de)
DE (1) DE60204760T2 (de)
ES (1) ES2241994T3 (de)
MX (1) MXPA03006310A (de)
WO (1) WO2002074312A1 (de)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003303041B2 (en) 2002-12-13 2008-07-24 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
MXPA05009242A (es) * 2003-03-17 2006-04-18 Pfizer Prod Inc Tratamiento de la diabetes tipo 1 con los inhibidores de la pde5.
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
CA2537916A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
ES2645371T3 (es) 2005-06-06 2017-12-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
US8008332B2 (en) * 2006-05-31 2011-08-30 Takeda San Diego, Inc. Substituted indazoles as glucokinase activators
KR20090042227A (ko) 2006-06-06 2009-04-29 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
US9006258B2 (en) 2006-12-05 2015-04-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating female sexual dysfunction with a PDE1 inhibitor
WO2009073210A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc Organic compounds
CA2740385A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
SG171774A1 (en) 2008-12-06 2011-07-28 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
BRPI0922348A2 (pt) 2008-12-06 2015-08-11 Intracellular Therapies Inc Compostos orgânicos
EA201170772A1 (ru) 2008-12-06 2012-03-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
CN102223799A (zh) 2008-12-06 2011-10-19 细胞内治疗公司 有机化合物
JP5989993B2 (ja) 2008-12-06 2016-09-07 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
EP2379076B1 (de) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase-hemmer und ihre verwendungen
EP2434895A4 (de) 2009-05-13 2013-08-07 Intra Cellular Therapies Inc Organische verbindungen
WO2011153136A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2590657A4 (de) 2010-05-31 2014-02-12 Intra Cellular Therapies Inc Organische verbindungen
JP5911854B2 (ja) 2010-05-31 2016-04-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
EP2717877B1 (de) 2011-06-10 2017-11-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organische verbindungen
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
ES2871327T3 (es) 2013-03-15 2021-10-28 Intra Cellular Therapies Inc Inhibidores de la PDE1 para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos de SNC o SNP
CA2906640C (en) 2013-03-15 2021-07-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4.3-e]pyrimidin-4[5h]-one compounds and pharmaceutical compositions and use therof as pde1 inhibitors
EP3157926B1 (de) 2014-06-20 2019-05-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organische verbindungen
EP3177627B1 (de) 2014-08-07 2019-07-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-on derivate mit pde1 hemmender wirkung
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3725789B1 (de) 2014-09-17 2022-03-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-on-derivate als phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitoren zur behandlung von erkrankungen, störungen oder verletzungen des zentralen nervensystems (zns)
WO2016192083A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
EP3970719A1 (de) 2016-09-12 2022-03-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde1-inhibitor zur verwendung in einem verfahren zur behandlung oder prophylaxe von entzündungen und/oder einer entzündlichen krankheit oder störung
EP3746081A4 (de) 2018-01-31 2021-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Neuartige verwendungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004527510A (ja) 2004-09-09
MXPA03006310A (es) 2003-09-16
BR0208078A (pt) 2004-03-02
EP1372656A1 (de) 2004-01-02
ES2241994T3 (es) 2005-11-01
CA2436911A1 (en) 2002-09-26
EP1372656B1 (de) 2005-06-22
DE60204760D1 (de) 2005-07-28
WO2002074312A1 (en) 2002-09-26
ATE298238T1 (de) 2005-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60204760T2 (de) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren
DE60016615T2 (de) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinderivate
DE60202134T2 (de) Zyklische guanosine 3&#39;,5&#39;-monophosphate phosphodiesterase inhibitoren
DE60002969T2 (de) Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinderivate
DE60121590T2 (de) Pyrazolderivate
DE69916578T2 (de) Pyrazolotriazine als crf-antagonisten
DE69925970T2 (de) Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 Inhibitoren zur Behandlung der sexuellen Dysfunktion
EP0287907B1 (de) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6784185B2 (en) Pharmaceutically active compounds
SK4562002A3 (en) 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
DE19744027A1 (de) Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
EP1611094B1 (de) Pyrazolverbindungen
DE60318874T2 (de) Pyrazolderivate
US6831074B2 (en) Pharmaceutically active compounds
DE602004012146T2 (de) Pyrazolopyrimidine
JP2004528320A (ja) 医薬活性化合物
WO2002072586A1 (en) Pyrazolo&#39;4,3-d-pyrimidine for inhibiting cgmp pde
US6794387B2 (en) Pharmaceutically active compounds
DE4338396A1 (de) N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE60010914T2 (de) Wasserfreie salze
US20020173502A1 (en) Pharmaceutically active compounds

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee