DE3882476T2 - Pyridin- oder Pyridazinderivate als Kardioprotektiva und zur Behandlung von ischämischen Beschwerden und Herstellungsprozess. - Google Patents
Pyridin- oder Pyridazinderivate als Kardioprotektiva und zur Behandlung von ischämischen Beschwerden und Herstellungsprozess.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft Kardioprotektiva und Therapeutika für Herzerkrankungen, die N-enthaltende heterocyclische Verbindungen oder ihre Salze umfassen.
- Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von N-enthaltenden heterocyclischen Verbindungen der folgenden Formel [I] oder ihrer Salze:
- worin bedeuten:
- R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-substituiertes Piperazinyl; Carbamoyl, substituiert durch Morpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Thiomorpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl; Piperazinylcarbonyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; oder Ureido, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
- R² Phenyl, substituiert durch Nitro, und
- X =N- oder = , worin R³ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht; oder
- R² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und
- X = , worin R³ für Phenyl, substituiert durch Nitro, steht;
- für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von ischämischen Beschwerden (Erkrankungen), eines reduzierten Kardiometabolismus, einer Reperfusionsstörung, eines Myocard-Infarkts, eines Herzversagens oder von Angina pectoris bei Menschen und Tieren.
- Die genannten Verbindungen [I] und ihre Salze haben einen lindernden Effekt auf Reperfusionsstörungen und Kardioschutzeigenschaften, beispielsweise führen sie zu einer Verbesserung oder Erhöhung des reduzierten Kardiometabolismus und die sie enthaltenden Arzneimittel sind geeignet für die Behandlung von Ischämie-Beschwerden (-Erkrankungen), von Reperfusionsstörungen und/oder Herzerkrankungen, die bekannt sind als Myocard-Infarkt, Herzversagen und Angina pectoris, bei Menschen und Tieren.
- Aus EP-A-0 228 845 ist es bereits bekannt, daß die erfindungsgemäße Verbindung [I] verwendbar ist für die Behandlung von Cerebrovasculär-Erkrankungen, wie des Cerebralapoplexes (beispielsweise der Cerebralhämorrhagie, des Cerebralinfarkts und eines vorübergehenden Cerebral-Ischämie-Anfalls).
- Nachstehend werden die verschiedenen Definitionen, die in dieser Beschreibung und in den bevorzugten Beispielen verwendet werden, näher erläutert.
- Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenn nichts anderes angegeben ist.
- Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" kann sein entweder ein unverzweigtes oder ein verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl, unter denen Methyl am meisten bevorzugt ist.
- Ein bevorzugtes Beispiel für "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-substituiertes Piperazinyl" ist Methyl-substituierters Piperazinylmethyl.
- Zu bevorzugten Beispielen für "Carbamoyl, substituiert durch Morpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" oder "Thiomorpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" gehören Morpholinomethylcarbamoyl, Morpholinoethylcarbamoyl, Morpholinopropylcarbamoyl, Thiomorpholinomethylcarbamoyl und Thiomorpholinoethylcarbamoyl.
- Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" umfaßt beispielsweise Mono(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl [beispielsweise Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Isopropylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl oder 3-Methylaminobutyl] und Di (C&sub1;-C&sub6;-alkyl) amino (C&sub1;- C&sub6;) alkyl [beispielsweise Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl oder 2-(N-Methyl-N-ethylamino)ethyl].
- Zu bevorzugten Beispielen für "Carbamoyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" gehören N- (Methylaminomethyl)carbamoyl, N-(Dimethylaminomethyl)- carbamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(2- Diethylaminoethyl)carbamoyl und N-[3-(N-Methyl-N-ethylamino)propyl]carbamoyl.
- Ein bevorzugtes Beispiel für "Piperazinylcarbonyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" ist 4-Methylpiperazin-1- ylcarbonyl.
- Zu bevorzugten Beispielen für "Ureido, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" gehören 3-(Methylaminomethyl)ureido, 3-(Dimethylaminomethyl)ureido, 3- (Dimethylaminoethyl)ureido, 3-(Diethylaminoethyl)ureido und 3-(N-Methyl-N-ethylaminopropyl)ureido.
- Geeignete Salze für die Verbindung [I] sind konventionelle nicht-toxische pharmazeutisch akzeptable Salze und sie können umfassen ein organisches oder anorganisches Säureadditionssalz (beispielsweise ein Formiat, Acetat, Fumarat, Trifluoroacetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat).
- Es sei darauf hingewiesen, daß jede der Verbindungen der Formel [I] ein oder mehr Stereoisomere umfassen kann wegen des (der asymmetrischen Kohlenstoffatoms (Kohlenstoffatome) und alle diese Isomeren und Mischungen davon liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
- Um die Brauchbarkeit der Verbindung [I] oder ihrer Salze, die als Bestandteil des Kardioprotektivums und des Therapeutikums für die Behandlung von ischämischen Beschwerden (Erkrankungen) verwendet werden, zu zeigen, sind nachstehend die Ergebnisse von pharmakologischen Tests angegeben.
- (a) 3-(2-Morpholinoethylcarbamoyl)-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-6-phenyipyridin
- (b) 3-(4-Methylpiperazin-l-ylmethyl)-4-(3-nitrophenyl)- 6-phenylpyridazin
- (c) 4-Methyl-3-(2-morpholinoethylcarbarnoyl)-2-(3- nitrophenyl)-6-phenylpyridin
- (d) 2-Methyl-3-(4-methyipiperazin-1-ylcarbonyl)- 4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridin
- (e) 3-(2-Dimethylaminoethylcarbamoyl)-2-methyl- 4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridin
- (f) 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-phenyl-3-[2- (4-thiomorpholinyl)ethylcarbamoyl]pyridin-fumarat
- (g) 3-[3-(2-Dimethylaminoethyl)ureido]-2-methyl- 4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridin
- Die Verbindungen (a) bis (e) und (g) wurden in zwei Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure gelöst und als Testverbindungen verwendet.
- Aus einem männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 550 bis 650 g wurde das Herz isoliert und nach der Langendorff-Methode bei 37ºC bei einem konstanten Perfusionsdruck von 80 cm H&sub2;O perfundiert. Das Perfusionsmedium war eine Krebs-Henseleit-Bicarbonat-Lösung, die 11 mM Glucose enthielt. Die Lösung wurde mit einem Gasgemisch aus 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; bei pH 7,4 äquilibriert. Ein Latex-Ballon wurde in der linken Herzkammer angeordnet und dann wurden der systolische Druck (LVSP) und der diastolische Druck (LVDP) in der linken Herzkammer gemessen. Die Herzfrequenz (HR) wurde durch den Impulsdruck angeregt. Der Coronar-Durchfluß wurde mittels einer auf der Aorta angeordneten elektromagnetischen Strömungsmeßsonde überwacht.
- Das Herz wurde 45 min lang mit dem Perfusionsmedium perfundiert und danach 15 min lang mit dem die Testverbindung enthaltenden Perfusionsmedium perfundiert. Das Herz wurde dann einer globalen Ischämie unterworfen durch Abstoppen der Perfusion. Nach 35-minütiger Ischämie wurde das Herz erneut mit dem Perfusionsmedium, das keine Testverbindung enthielt, perfundiert. Nach 40-minütiger erneuter Perfusion wurde die Herzfunktion überwacht. Das Herz wurde sofort eingefroren zur Bestimmung des ATP-Gehaltes. Ergebnisse: % Änderung gegenüber der Kontrolle Test-Verbindung Konzentration (g/ml) Herzdepression (Preischämie) Bestimmung des ATP-Gehaltes (% Erhöhung) Coronar-Durchfluß
- Männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 270-340 g wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert. Der Brustraum wurde geöffnet und dann wurde ein Faden um die linke Coronararterie herum in der Nähe der Mündung angeordnet. Beide Enden des Fadens wurden durch ein kleines Kunststoffrohr hindurchgeführt. Nach 5-minütigem Stehenlassen wurde die Testverbindung intravenös verabreicht. Nach 10 min wurde die linke Coronararterie 5 min lang verschlossen durch Zuziehen des Fadens und Pressens des Kunststoffrohrs auf die Arterie, und dann wurde eine erneute Perfusion erzielt durch Wiedereröffnen des Verschlusses für 10 min. Die Elektrokardiogramme wurden aufgezeichnet und analysiert zur Bestimmung der Inhibitorrate des Auftretens einer Ventrikular-Tachykardie (VT) und einer Ventrikular-Fibrillierung (VF) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe und die Inhibitorrate der Mortalität im Vergleich zu einer Kontrollgruppe wurde ebenfalls errechnet. Für jede Testgruppe wurden 11 bis 18 Ratten verwendet. Ergebnisse: Inhibierung (%) der Vorfälle, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe Test-Verbindung Dosis (mg/kg) Mortalität
- Für jede Gruppe wurden 10 männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 140-170 g verwendet. Die Testverbindung wurde intraperitoneal verabreicht und dann wurde ein Myokard-Infarkt induziert durch subkutane Verabreichung von DL-Isoproterenolhydrochlorid (120 mg/kg). 24 h später wurde die Mortalität untersucht. Die überlebenden Ratten wurden anästhesiert und ihre Herzen wurden entnommen und sofort eingefroren zur Bestimmung des Myokard-ATP-Gehaltes. Ergebnisse: Test-Verbindung Dosis (mg/kg) Inhibierung (%) der Mortalität * Bestimmung (%) des ATP-Gehaltes * % Änderung, verglichen mit der Mortalitätsrate bei einer Kontrollgruppe.
- Für jede Gruppe wurden 5 männliche ddY-Mäuse mit einem Gewicht von 27 bis 32 g verwendet. Nachdem die Testverbindung intravenös verabreicht worden war, wurde das rechte Bein (Schenkel) durch 10-maliges Herumschlingen eines Gummibandes (Durchmesser 42 mm) verschlossen. 20 min später wurde das Gummiband aufgeschnitten und es wurde die Dicke des Fuß(Pfoten)ballens mittels eines Anzeige-Gerätes sofort und 20 min nach dem Aufschneiden des Bandes gemessen. Die Differenz zwischen diesen beiden Werten wurde als Ödem angesehen. Ergebnisse: Test-Verbindung Dosis (mg/kg) Inhibierung (%) des Pfotenödems
- Wie aus den vorstehenden Testergebnissen hervorgeht, vermindern die Verbindungen [I] und ihre Salze die Reperfusions-Störungen und halten den ATP-Gehalt aufrecht gegenüber der Überlastung des Herzens. Sie sind daher geeignet als Therapeutika für ischämische Beschwerden (Erkrankungen) und als Kardioprotektiva, insbesondere als Arzneimittel zur Verbesserung oder Erhöhung des reduzierten Kardiometabolismus, und sie sind geeignet für die Behandlung von Ischämie-Erkrankungen, Reperfusionsstörungen und/oder von Herzerkrankungen, wie z.B. eines Myokard-Infarkts, eines Herzversagens, von Angina pectoris.
- Das erfindungsgemäß für die Behandlung ischämischer Erkrankungen verwendete Kardioprotektivum und Therapeutikum kann oral oder parenteral an Säugetiere einschließlich Menschen in einer konventionellen pharmazeutischen Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Mikrokapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern, Plätzchen, Pillen, Salben, Suppositorien, Injektionslösungen und Sirupen verabreicht werden.
- Das erfindungsgemäß für die Behandlung von ischämischen Erkrankungen verwendete Kardioprotektivum und Therapeutikum kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden unter Verwendung verschiedener organischer oder anorganischer Träger, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, beispielsweise eines Exzipienten (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat und Calciumcarbonat), eines Bindemittels (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyethylenglycol, Saccharose und Stärke), eines Desintegrators (wie Stärke, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat und Calciumcitrat), eines Gleit- bzw. Schmiermittels (wie Magnesiumstearat, Aerosil, Talk und Natriumlaurylsulfat), eines Geschmacksstoffes (Aromastoffes) (wie Citronensäure, Menthol, Glycin und Orangenpulver), eines Konservierungsmittels (wie Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben und Propylparaben), eines Stabilisators (wie Citronensäure, Natriumcitrat und Essigsäure), eines Suspendiermittels (wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Aluminiumstearat), eines Dispergiermittels (wie Hydroxypropylmethylcellulose), eines Verdünnungsmittels (wie Wasser) von Bienenwachs (wie Kakaobutter, weißes Petrolatum und Polyethylenglycol).
- Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge des Kardioprotektivums und des Therapeutikums, das erfindungsgemäß für die Behandlung ischämischer Erkrankungen verwendet wird, in Abhängigkeit von dem Alter und Zustand des einzelnen zu behandelnden Patienten variiert, kann für die Behandlung dieser Erkrankungen allgemein eine tägliche Dosis von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von 1 bis 50 mg/kg aktiver Bestandteil (Wirkstoff) verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) die Verbindung [I] oder ihr Salz in einer Menge von etwa 0,2 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit für die orale und parenterale Verabreichung.
- Die Verbindung [I], worin R¹ für Carbamoyl, substituiert durch Morpholino(C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Thiomorpholino (C&sub1;- C&sub6;)alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder für Piperazinylcarbonyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, R² für Phenyl, substituiert durch Nitro, und R³ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung [II] oder ihres Salzes mit einer Verbindung [III], anschließende Umsetzung der resultierenden Mischung mit einer Verbindung [IV] und Ammoniak oder einem Agens, das Ammoniak freisetzt, und schließlich, falls erforderlich, Umsetzung der resultierenden Mischung mit einem Oxidationsmittel, ohne die Zwischenprodukte zu isolieren, wie in dem folgenden Reaktionsschema erläutert: Stufe oder ihr Salz Ammoniak oder ein Agens, das Ammoniak freisetzt Oxidation, falls erforderlich
- worin bedeuten:
- R² Phenyl, substituiert durch Nitro,
- R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
- R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyliden und
- R&sup4; Morpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Thiomorpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und
- R&sup5; Wasserstoff; oder
- R&sup4; und R&sup5; bilden gemeinsam zusammen mit dem daran gebundenen Stickstoffatom einen Piperazinring, der substituiert ist durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
- Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyliden" kann sein Methylen, Ethyliden, Propyliden oder Butyliden, wobei unter diesen Methylen am meisten bevorzugt ist.
- Jede Stufe der Herstellung der Verbindung [Ia] wird nachstehend näher erläutert.
- Geeignete Salze der Verbindung [II] können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung [I] angegeben worden sind.
- Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Diethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
- Geeignete Agentien, die Ammoniak freisetzen, können sein ein Ammonium-C&sub1;-C&sub6;-alkanoat (wie Ammoniumformiat, Ammoniumacetat, Ammoniumpropionat und Ammoniumbutyrat), Ammoniumcarbonat, Ammoniumnydrogencarbonat oder Ammoniumcarbamat.
- Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Propanol), Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Diethyläther, Benzol, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer Mischung davon.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
- Die Oxidationsreaktion kann durchgeführt werden unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, wie es für die Umwandlung einer N-enthaltenden heterocyclischen Base in eine aromatisierte, N enthaltende heterocyclische Verbindung angewendet wird, beispielsweise durch Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Mangandioxid, Bleitetraacetat, Quecksilber(II)acetat, Halogen (wie Jod oder Brom), Sauerstoff, Wasserstoffperoxid, Nickelperoxid, Schwefelpulver, 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder Kaliumpermanganat.
- Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Pyridin, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
- Die in dieser Stufe erhaltene Verbindung [Ia] kann aus der Reaktionsmischung abgetrennt und isoliert werden und gereinigt werden unter Anwendung von Verfahren, wie sie üblicherweise für diesen Zweck angewendet werden, beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, Säulenchromatographie, Umfällung oder Umkristallisation.
- Die Verbindung [Ia] kann leichter und in viel besserer Ausbeute nach diesem Herstellungsverfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte hergestellt werden als durch Herstellung mit Isolierung der Zwischenprodukte in jeder Stufe und als nach den Verfahren, wie sie in dem obengenannten EP-A-0 228 845 beschrieben sind.
- Die in jeder Stufe angegebenen Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von den Arten der Reaktanten, der Lösungsmittel und/oder der anderen Agentien variieren.
- Die folgenden Beispiele und das folgende Bezugsbeispiel dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
- Eine Lösung von N-(2-Aminoethyl)morpholin (170,5 g) in Methylisobutylketon (200 ml) wurde portionsweise zu einer Lösung von Diketen (102 ml) in Methylisobutylketon (1,3 l) bei -30 bis -10ºC unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei -10 bis 0ºC gerührt. Zu der resultierenden Lösung, die N-(2-Morpholinoethyl)acetoacetamid enthielt, wurden 3-(3-Nitrophenyl)-1- phenyl-2-propen-1-on (220,4 g) und Ammoniumacetat (100 g) zugegeben und die Mischung wurde 4,5 h lang bei 80ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dem Filtrat, das 1,4-Dihydro-3-(2-morpholinoethylcarbamoyl)-2-methyl-4-(3- nitrophenyl)-6-phenylpyridin enthielt, wurde Mangandioxid (700 g) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 2 h lang bei 80ºC gerührt. Es wurde Mangandioxid abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde ein Gemisch von Ethylacetat und Wasser zugegeben und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 1,0 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 20 %igem wäßrigem Kaliumcarbonat auf pH 9,0 eingestellt und mit einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 3-(2-Morpholinoethylcarbamoyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridin erhielt (154 g, Ausbeute 39,6 %), das anhand seiner physikalischen Daten identifiziert wurde als die Verbindung des in EP-A-0 228 845 beschriebenen Beispiels 9-(2) und als Verbindung (3) des nachstehend beschriebenen Bezugsbeispiels.
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 erhalten:
- (1) 3-(2-Dimethylaminoethylcarbamoyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridin;
- diese Verbindung wurde identifiziert als Verbindung des in EP-A-0 228 845 beschriebenen Beispiels 8;
- (2) 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-phenyl-3-[2-(4-thiomorpholinyl)ethylcarbamoyl]pyridin und sein Fumarat;
- diese Verbindung wurde identifiziert als Verbindung des in EP-A-0 228 845 beschriebenen Beispiels 9-(3);
- (3) 2-Methyl-3-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridin;
- diese Verbindung wurde identifiziert als Verbindung des in EP-A-0 228 845 beschriebenen Beispiels 9-(1).
- Zu einer Lösung von 3-(2-Morpholinoethylcarbamoyl)-2- methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridin (3 g) in Ethanol (60 ml) wurden konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1,68 ml) und Wasser (3,32 ml) zugegeben. Die abgetrennten Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol (20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 3-(2-Morpholinoethylcarbamoyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridindihydrochlorid (2,91 g) erhielt.
- F. : 269-272ºC (Zers. )
- IR (Nujol) : 3175, 1660 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O, δ) : 3.00 (3H, s), 3.1-4.3 (12H, m), 7.6-8.2 (7H, m) , 8.35-8.65 (2H, m)
- Elementaranalyse : C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;.2HCl
- ber. : C 57.81, H 5.43, N 10.79, Cl 13.65
- gef. : C 57.80, H 5.47, N 10.77, Cl 13.90
- 3-(2-Morpholinoethylcarbamoyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridin-monohydrochlorid (17,09 g) wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 3 erhalten aus 3-(2- Morpholinoethylcarbamoyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6- phenylpyridin (20 g) und einer Lösung von Acetylchlorid (3,5 ml) in Ethanol (60 ml).
- IR (Nujol) : 3300, 3200, 1660, 1650, 1530, 1355 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.66 (3H, s), 2.66-3.5 (6H, m), 3.53-4.20 (6H, m), 7.31-8.76 (9H, m)
- (1) Zu einer Lösung von Diketen (23,0 ml) in Diethyläther (115 ml) wurde eine Lösung von N-(2-Aminoethyl)- morpholin (34,7 g) in Diethyläther (300 ml) bei -40ºC zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren unter den gleichen Bedingungen wurden die resultierenden Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man N-(2-Morpholinoethyl) acetoacetamid (41,1 g, Ausbeute 72,0 %) erhielt.
- IR (Nujol) = 3290, 1715, 1640 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.3 (3H, s), 2.4-2.7 (6H, m), 3.2-3.9 (8H, m), 7.3 (1H, s)
- (2) Ammoniak wurde in eine Lösung von N-(2-Morpholinoethyl)acetoacetamid (40 g) in einem Gemisch von Diethyläther (400 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) bei 20ºC 3 h lang unter Kühlen mit Wasser eingeleitet. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man N-(2-Morpholinoethyl)-3-aminocrotonamid (18,0 g, Ausbeute 45,2 %) erhielt.
- F. : 86-93ºC
- IR (Nujol) : 3300, 3120, 1620 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.7-3.0 (9H, m), 3.6-4.3 (6H, m), 4.8 (1H, s)
- (3) Eine Mischung von 3-(3-Nitrophenyl)-1-phenyl-2-propen-1-on (20 g) und N-(2-Morpholinoethyl)-3-aminocrotonamid (21,9 g) in Toluol (200 ml) wurde 45 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran (Volumenverhältnis 100:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylalkohol umkristallisiert, wobei man 3-(2-Morpholinoethylcarbamoyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-phenylpyridin (11,0 g, Ausbeute 31,2 %) erhielt.
- Ausbeute (1) bis (3): 10,2 %
- F. 141-142ºC
- IR (Nujol) : 3200, 1630, 1565 cm&supmin;¹
- 3-(2-Morpholinoethylcarbamoyl)- 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)- 6-phenylpyridin 100 g
- (nachstehend als Verbindung A bezeichnet)
- Hydroxypropylmethyl-cellulose 500 g
- Lactose 6.87 kg
- niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 1.5 kg
- Magnesium-stearat 30 g
- Zu einer Suspension der Verbindung A und von Hydroxypropylmethylcellulose in wasserfreiem Ethanol (5 l) wurden Lactose und niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose zugegeben und die resultierende Mischung wurde gerührt und dann wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man eine Feststoffdispersions-Zusammensetzung erhielt. Nachdem diese Zusammensetzung nach einem konventionellen Verfahren in Körnchen umgewandelt worden war, wurden die Körnchen nach einem konventionellen Verfahren mit Magnesiumstearat in Tabletten überführt, von denen jede 2 mg der Verbindung A enthielt.
- Verbindung A 25.0 g
- Methyl-cellulose 0.5 g
- Polyvinylpyrrolidon 0.05 g
- Methyl-p-hydroxybenzoat 0.1 g
- Polysorbate 80 0.1 g
- Lidocain-hydrochlorid 0.5 g
- destilliertes Wasser geeignete Menge (Gesamtvolumen 100 ml)
- Die obengenannten Bestandteile wurden miteinander gemischt zur Herstellung von 100 ml einer Injektionssuspension.
Claims (5)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert durch
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-substituiertes Piperazinyl; Carbamoyl, substituiert durch
Morpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Thiomorpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl
oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
Piperazinylcarbonyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; oder Ureido,
substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
R² Phenyl, substituiert durch Nitro, und
X =N- oder = , worin R³ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht; oder
R² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und
X = , worin R³ für Phenyl, substituiert durch Nitro,
steht;
oder ihres Salzes für die Herstellung eines Arzneimittels
für die Behandlung von ischämischen Beschwerden
(Erkrankungen), eines reduzierten Kardiometabolismus, von
Reperfusionsstörungen, eines Myocard-Infarkts, eines
Herzversagens oder von Angina pectoris bei Menschen oder
Tieren.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin
bedeuten R¹ Morpholino(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl, R² Phenyl,
substituiert durch Nitro, und X = , worin R³ für
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, bei der
es sich handelt um
3-(2-Morpholinoethylcarbamoyl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-
6-phenylpyridin
und sein Dihydrochlorid.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der
das Arzneimittel für die orale oder parenterale
Verabreichung formuliert ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der
das Arzneimtitel außerdem einen oder mehr organische oder
anorganische Träger enthält.
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