JP3115575B2 - イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は新規なイミダゾピリダジン誘導体、その用
途及び製造法に関する。

この発明のイミダゾピリダジン誘導体は、抗アレルギ
ー作用、抗炎症作用及び抗PAF（血小板活性化因子）作
用を有し、気管支痙攣や気管支収縮を抑制することによ
り抗喘息剤として有用である。

（ロ）従来の技術と発明が解決しようとする課題 イミダゾ［1,2］ピリダジン化合物が抗血栓および心
臓血管系作用特に強心作用を示すことが、特開昭61−15
2684号に開示されている。しかし、抗アレルギー作用、
抗炎症及び抗PAF作用を示すイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダ
ジン化合物は報告されていない。一方、多種類の抗喘息
剤が市販されているが、今日なお効果的な抗喘息剤の開
発が望まれている。

本発明者らは、イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジンの６
位の化学修飾について鋭意研究を行った結果、今迄、イ
ミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン化合物において報告され
ていない抗アレルギー、抗炎症及び抗PAF作用を示す新
規なイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン化合物を見出し
た。更にこれらは、気管支痙攣と気管支収縮を抑制する
ことから抗喘息剤として有用であることも分かり本発明
を完成するに至った。

（ハ）課題を解決するための手段 この発明によれば、 一般式（Ｉ）： （式中、R₁は水素原子、置換基を有していてもよい低級
アルキル基またはハロゲン原子を意味し、R₂及びR₃はそ
れぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい
低級アルキル基、シクロアルキル基あるいは置換基を有
していてもよいフエニル基を意味し、またはR₂とR₃と
は、それらの結合する窒素原子とともに、置換基を有し
ていてもよい複素環を形成してもよく、Ｘは酸素原子ま
たはＳ（Ｏ）_ｎ（ｎは０ないし２）を意味し、Alkは置
換基を有していてもよい炭素数１ないし10の直鎖又は分
枝状アルキレン基を意味する）で表わされるイミダゾ
［1,2−ｂ］ピリダジン化合物またはその塩が提供され
る。

さらに上記化合物の製造法及びそれらを含有する医薬
組成物が提供される。一般式（Ｉ）の化合物が不斉炭素
を含有する場合、光学活性化合物及びラセミ体混合物も
この発明に含まれる。

本明細書中で用いた用語“低級アルキル基”とは、炭
素原子１〜６個を含有し、直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル基を意味する。その具体例としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等
が挙げられる。

用語“シクロアルキル基”は、炭素原子３〜６個を含
有するシクロアルキル基を意味する。その具体例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等が挙げられる。

用語“炭素数１ないし10の直鎖又は分枝状アルキレン
基”の具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、−（CH₂）_４−， −（CH₂）_５−，（CH₂）_６−，−（CH₂）_７−，−（C
H₂）_８−，−（CH₂）_９−，−（CH₂）₁₀−， 等が用いられる。この様なアルキレン基の好ましい例と
しては、メチレン、エチレン、トリメチレン、−（C
H₂）₄, 等の炭素数１ないし６の直鎖又は分枝状アルキレン基等
が用いられる。

置換基を有していてもよい低級アルキル基の置換基と
しては、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミ
ノ、低級アルコキシ、ハロゲン等から選ばれた１ないし
４個が用いられる。置換基を有していてもよいフエニル
基の置換基としては、アミノ、モノもしくはジ低級アル
キルアミノ、低級アルコキシ、ハロゲン等から選ばれた
１ないし５個が用いられる。置換基を有していてもよい
炭素数１ないし10の直鎖又は分枝状アルキレン基の置換
基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、フェニ
ル、ベンジル、モノ低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、複素環基等から選ばれた１ないし５個が用いられ
る。ここで、モノ低級アルキルアミノとしては、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のモノ−C_1-4
アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノとしては、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−C_1-4アルキルアミ
ノ；低級アルコキシとしては、メトキシ、エトキシプロ
ポキシ、ヘキシルオキシ等のC_1-6アルコキシ；ハロゲン
としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；複素環基として
はチエニル、フリル、ピリジル、モルホリノ、チアゾリ
ル等の５又は６員複素環基がそれぞれ挙げられる。

R₂とR₃が、それらの結合する窒素原子とともに複素環
を形成した場合、その複素環は、少なくとも１個の窒素
原子と、任意に酸素原子及び／または硫黄原子を含有す
る４〜７員環を意味する。通常５〜６員環が好ましい。
５〜６員環の具体例としては、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ等が挙げ
られる。これらの５〜６員環は、低級アルキル基及びフ
エニル基上の置換基として、上に例示されたもので１な
いし５個置換されていてもよい。

R₁の好ましい例は、例えば水素原子等である。R₂及び
R₃の好ましい例は、例えば水素原子等である。Ｘの好ま
しい例は、酸素原子または硫黄原子である。Alkの好ま
しい例は、たとえば炭素数１ないし６の直鎖又は分枝状
アルキレン基等であり、より好ましい例は、たとえば −（CH₂）_３−， 等炭素数３ないし５の直鎖または分枝状アルキレン基で
ある。

化合物（Ｉ）またはその塩の好ましい例としては、た
とえば式 （式中、Alk¹は炭素数１ないし６の直鎖又は分枝状アル
キレン基を意味する。）で表わされる化合物又はその
塩、式 （式中、Alk²は炭素数２ないし６の分枝状アルキレン基
を、X¹は酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表わ
される化合物又はその塩、または式 （式中、Alk³は炭素数３ないし５の直鎖又は分枝状アル
キレン基を、X¹は前記と同意義を示す。）で表わされる
化合物又はその塩等がある。ここにおいて、Alk¹はたと
えばメチレン、エチレン、 トリメチレン， テトラメチレン， −（CH₂）_５−， −（CH₂）_６−等の炭素数１ないし６の直鎖又は分枝状
アルキレン基を示す。Alk²は、例えば 等の炭素数２ないし６の分枝状アルキレン基を示す。ま
たAlk³は、例えばトリメチレン、 等の炭素数３ないし５の直鎖又は分枝状アルキレン基を
示す。X¹は酸素原子または硫黄原子を示す。

この発明の化合物（Ｉ）は、 Ａ）一般式（II）： （式中、R₁とＸは一般式（Ｉ）での定義と同じ）の化合
物またはその塩と一般式（III）： （式中、R₂,R₃及びAlkは一般式（Ｉ）の定義と同じ、Ｙ
は反応性基を意味する）の化合物またはその塩とを、通
常塩基存在下で縮合させることにより得られる。

式（III）のＹにおける反応性基としては、たとえば
ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、C_6-10アリール
スルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トリルスルホニルオキシ）、C_1-4アルキルスルホニル
オキシ（例、メタンスルホニルオキシ）などが挙げられ
る。また、塩基としては、たとえば水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属
アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸
塩等が挙げられる。

本反応は、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメ
チルスルホキシド等のスルホキシド類などの不活性溶媒
中で行われる。反応温度は、10〜200℃、好ましくは50
〜100℃で、反応時間は、30分から24時間、好ましくは
１〜６時間である。反応生成物は、公知の手段、たとえ
ば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、ク
ロマトグラフィーなどによって単離精製することができ
る。

更に、この発明の化合物（Ｉ）は、 Ｂ）一般式（IV）： （式中、R₁は一般式（Ｉ）での定義と同じ、Ｚは反応性
基を意味する）の化合物またはその塩と、一般式
（Ｖ）： （式中、R₂,R₃,X及びAlkは一般式（Ｉ）での定義と同
じ）の化合物またはその塩とを、通常塩基の存在下で縮
合させることにより得ることができる。

式（IV）のＺにおける反応性基、反応に用いられる塩
基は、たとえば上記の方法Ａ）で述べたものと同一のも
の等がそれぞれ適用できる。

本反応は、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメ
チルスルホキシド等のスルホキシド類などの不活性溶媒
中で行うのがよい。反応温度は、10〜200℃、好ましく
は50〜150℃である。反応は、30分から24時間、好まし
くは１〜10時間行われる。反応生成物は、公知の手段、
たとえば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結
晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製すること
ができる。

更に、化合物（Ｉ）は、 Ｃ）一般式（VI）： （式中、R₁とＸは一般式（Ｉ）における定義と同じ、Ｗ
はハロゲン原子を意味する）の化合物またはその塩と、 一般式（VII）： （式中、R₂とR₃は一般式（Ｉ）における定義と同じ）で
表わされるアミンまたはその塩とを反応させることによ
り得ることができる。

本反応は、メタノール、エタノール等のアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン炭化水素、
アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド
等スルホキシド類等の不活性溶媒中で行うのがよい。反
応温度は、−20〜100℃、好ましくは−10〜50℃であ
る。反応は、30分から５時間、好ましくは１〜３時間行
なう。反応生成物は、公知の手段、たとえば溶媒抽出、
液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどによって単離精製することができる。

次に上記の反応によって得られる化合物（Ｉ）は、所
望ならば常法に従って、その塩に変換することができ
る。

この発明の化合物（Ｉ）の塩としては、通常の生理学
的に許容される塩が適しており、例えば、塩酸、硫酸、
リン酸などの無機酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−ト
リルスルホン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸
との塩が挙げられる。

なお、化合物（Ｉ）を製造するのに用いる原料化合物
（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）及び（VII）
の塩としても上記したような塩があげられる。

上記の化合物（Ｉ）の製造法において用いられる原料
化合物中、化合物（II）は、たとえば下記の参考例１に
記載の方法あるいはそれに準じた方法等により合成でき
る。化合物（III）は、たとえばケミッシェ ベリヒテ
（Chem.Ber.）,91巻、2130頁（1958年）、ジャーナル
オブ オルガニック ケミストリー（J.Org.Chem.）52
巻、第2162頁（1987）、特開昭62−48687等に記載の方
法またはそれに準じた方法等により合成できる。

一般式（Ｖ）で示される化合物は、たとえば一般式
（III）の化合物の反応性基Ｙを公知の方法によりメル
カプト基あるいは水酸基に変換すること等により合成さ
れる。更にＸ＝０の化合物（Ｖ）の場合には、たとえば
次式反応式で示す方法またはそれに準じた方法等によっ
ても合成される。

（式中、Alk,Y,R₂及びR₃と同意義を、Acはアセチル基を
示す。） 化合物（VI）は、たとえば化合物（II）又はその塩と
式 Ｙ−AlkSO₃H （XIII） （式中、Ｙ及びAlkは前記と同意義を示す。）で表わさ
れる化合物とを反応させて得られる化合物をハロゲン化
する、あるいは化合物（IV）またはその塩と式 HX−Alk−SO₃H （XIV） （式中、Ｘ及びAlkは前記と同意義を示す。）で表わさ
れる化合物とを反応させて得られる化合物をハロゲン化
する等により合成することができる。

更に、この発明の化合物（Ｉ）またはその生理学的に
許容される塩を人等の哺乳動物に対して抗喘息剤として
使用する場合、その投与量は、年令、体重、症状、投与
経路、投与回数等により異なるが、１日当り0.1〜100mg
/Kg、好ましくは１〜50mg/Kgを１日２〜３回に分割して
投与するのがよい。投与経路は経口、非経口のいずれで
もよい。

この発明の化合物（Ｉ）は原末のままでもよいが、通
常製剤用担体と共に調製された形で投与される。その具
体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体と
しては、デンプン、マンニット、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野におい
て常用されている物質が用いられる。注射用担体として
は、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が
用いられる。その他製剤一般に用いられる添加剤を適宜
添加することもできる。

（ニ）実施例 参考例１ ６−メルカプトイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジンの製造 ６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン13.5g、28
W/W％ナトリウムメトキシドメタノール溶液17.5g及びチ
オ酢酸7.0gをメタノール70mlに溶かした。この溶液を封
管中150℃で６時間加熱した。室温まで冷却したのち、
有機溶媒を留去した。残留物をクロロホルム50mlで３回
洗った。不溶物をクロロホルム−メタノール（1:1）50m
lで６回抽出した。抽出液を合わせ有機溶媒を留去し、
析出する結晶を濾取すると、６−メルカプトイミダゾ
［1,2−ｂ］ピリダジン3.7gが得られた。

元素分析値:C₆H₅N₃Sとして 計算値（％）:C,47.11;H,3.43;N,27.47 実測値（％）:C,46.97;H,3.25;N,27.25 参考例２ ３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−１−プロパンスルホ
ンアミドの合成 ａ）３−ブロモ−2,2−ジメチル−１−プロパノール16.
7g、チオシアン酸カリウム14.6gおよびジメチルスルホ
ルムアミド60mlの混合物を130゜〜140℃で４時間撹拌し
た。反応液を室温（以下“５〜20℃を意味する）まで冷
却後、ジメチルエーテル200mlと水200mlの混合液に加
え、エーテル層を分取した。水層をジエチルエーテル15
0mlで抽出し、抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣
を減圧蒸留すると３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−１
−プロピルチオシアネートが12.4g得られた。

沸点:133〜134゜/4mmHg NMR（CDCl₃）δ:1.03（6H,s）,1.72（1H,t,J＝5Hz）,
3.46（2H,d,J＝5Hz） ｂ）３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−１−プロピルチ
オシアネート58.7g、無水酢酸400mlおよびピリジン400m
lの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下で
濃縮後、残渣をジエチルエーテル500mlに溶かし、1N−
塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残渣を減圧蒸留により精製すると３−アセトキシ−2,2
−ジメチル−１−プロピルチオシアネートが53.2g得ら
れた。

沸点:126〜128℃/3mmHg NMR（CDCl₃）δ:1.09（6H,s）,2.07（3H,s）,3.02（2
H,s）,3.90（2H,s） ｃ）３−アセトキシ−2,2−ジメチル−１−プロピルチ
オシアネート71.3gと水550mlの混合物を激しく撹拌しな
がら室温で塩素ガスを６時間通じた。反応液をジメチル
エーテル（400ml×２）で抽出し、飽和食塩水（300ml×
５）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留
去後、減圧蒸留で精製すると３−アセトキシ−2,2−ジ
メチル−１−プロパンスルホニルクロリドが54.6g得ら
れた。

沸点:125〜126℃/0.4mmHg NMR（CDCl₃）δ:1.27（6H,s）,2.10（3H,s）,3.86（2
H,s）,3.98（2H,s） ｄ）３−アセトキシ−2,2−ジメチル−１−プロパンス
ルホニルクロリド20.3gをジクロルメタン300mlに溶か
し、氷冷撹拌下アンモニアガスを反応温度を13℃以下に
保ちながら１時間通じた。析出物を濾去後、濾液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、メタノー
ル−クロロホルム（1:20）で溶出した。該当画分を集め
減圧下で濃縮すると３−アセトキシ−2,2−ジメチル−
１−プロパンスルホンアミドが10.8g得られた。

沸点:106〜109℃ NMR（CDCl₃）δ:1.19（6H,s）,2.08（3H,s）,3.22（2
H,s）,3.99（2H,s） ｅ）３−アセトキシ−2,2−ジメチル−１−プロパンス
ルホンアミド10.0gをメタノール80mlに溶かし、室温撹
拌下に28w/w％ナトリウムメトキシドメタノール溶液9.2
gを加えて30分間反応させた。反応液を濃縮乾固し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（9:1）で溶出した。該当画分を
濃縮すると３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−１−プロ
パンスルホンアミドが6.2g得られた。

沸点:57〜59℃ NMR（CDCl₃）δ:1.00（6H,s）,2.97（2H,s）,3.17（2
H,d,J＝5Hz）,4.64（1H,t,J＝5Hz）,6.69（2H,br） 元素分析値:C₅H₁₃NO₃Sとして 計算値（％）:C,35.91;H,7.84;N,8.38 実測値（％）:C,35.97;H,8.02;N,8.08 参考例２と同様にして下記のアルキルスルホンア３ミ
ド誘導体を合成した。

３−ヒドロキシ−１−プロパンスルホンアミド NMR（CDCl₃＋d₆−DMSO）δ:2.07（2H,m）,3.22（2H,
m）,3.71（2H,m）,3.99（1H,t）,6.04（2H,s） （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プ
ロパンスルホンアミド ［α］_D ²⁴−25.1゜ ｃ＝1.0（メタノール） NMR（D₆−DMSO）：δ:1.01（3H,d）,2.10（1H,m）,2.
71（1H,q）,3.16（1H,q）,3.32（2H,m）,4.70（1H,t）,
6.77（2H,s）． ３−ヒドロキシ−２−エチル−１−プロパンスルホンア
ミド NMR（CDCl₃）δ:0.86（3H,t）,1.47（2H,q）,1.8−2.
0（1H,m）,2.7−3.2（2H,m）,3.3−3.6（2H,m）,4.59
（1H,t）,6.77（2H,s） 参考例３ ３−メルカプト−2,2−ジメチル−１−プロパンスルホ
ンアミド ａ）３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−１−プロパンス
ルホンアミド5.0gをピリジン18mlに溶かし、氷冷撹拌
下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド6.3gを加え、２時
間反応させた。反応液をクロロホルム300mlと氷水100ml
に混液に加え、クロロホルム層を分取した。有機層を希
塩酸、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去すると３−トシルオキシ−2,2
−ジメチル−１−プロパンスルホンアミドが8.5g得られ
た。

融点 59〜61℃ 元素分析値:C₁₂H₁₉NO₅S₂として 計算値（％）:C,44.84;H,5.96;N,4.36 実測値（％）:C,44.84;H,6.01;N,4.27 ｂ）３−トシルオキシ−2,2−ジメチル−１−プロパン
スルホンアミド6.2g,チオシアン酸カリウム3.75gをジメ
チルホルムアミド30mlに溶かし、130〜140℃で６時間加
熱撹拌した。反応液を濃縮乾固後、ジクロルメタン−メ
タノール（9:1）の混合液を残渣に加え、不溶物を濾去
した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−酢酸エチル（2:1）で溶出した。該
当画分を集め、濃縮すると３−チオシアネート−2,2−
ジメチル−１−プロパンスルホンアミドが黄色油状物と
して0.87g得られた。

NMR（CDCl₃）δ:1.33（6H,s）,3.27（2H,s）,3.31（2
H,d）,5.23（2H,br） ｃ）３−チオシアネート−2,2−ジメチル−１−プロパ
ンスルホンアミド5.15gをエタノール100mlに溶かし、窒
素気流中、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム0.79g
を少量ずつ１時間で加えた。ついで反応液を１時間還流
したのち、反応液を減圧下で濃縮した。残渣に水20ml、
酢酸エチル50mlおよび1N−塩酸30mlを加えて有機層を分
取した。水層を更に酢酸エチル（50ml×３）で抽出し、
抽出液を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（10:1）で
溶出すると３−メルカプト−2,2−ジメチル−１−プロ
パンスルホンアミドが0.76g得られた。

融点:83〜86℃ NMR（CDCl₃）δ:1.20（6H,s）,1.41（1H,t）,2.69（2
H,d）,3.28（2H,s）,4.83（1H,br） 参考例４ ３−ブロモ−２−エチル−１−プロパンスルホンアミド ａ）２−エチル−1,3−プロパンジオール4.2gをジクロ
ロメタン60mlに溶かし、トリフェニルホスフィン10.5g
を加え、氷冷撹拌下でＮ−ブロモコハク酸イミド7.17g
を少量ずつ加えて、氷冷下で30分ついで室温で１時間か
きまぜた。減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（7:3）で溶出した。当該画分を集め、濃縮すると３−
ブロモ−２−エチル−１−プロパノールが無色油状物と
して5.19g得られた。

NMR（CDCl₃）δ:0.95（3H,t）,1.43（2H,q）,1.5−1.
9（1H,m）,1.60（1H,br）,3.4−3.8（4H,m） ｂ）３−ブロモ−２−エチル−１−プロパノール5.19
g、チオシアン酸カリウム6.02gをジメチルホルムアミド
30mlに溶かし、100℃で70分間撹拌した。冷後反応液に
氷水100mlを加え、酢酸エチル（50ml×３）で抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ
−ヘキサン−酢酸エチルで溶出し、該当画分を集めて濃
縮すると２−エチル−３−ヒドロキシ−１−プロパンチ
オシアネートが無色油状物として3.30g得られた。

NMR（CDCl₃）δ:0.98（3H,t）,1.50（2H,q）,1.66（1
H,br）,1.7−2.0（1H,m）,3.0−3.3（2H,m）,3.5−3.9
（2H,m） ｃ）２−エチル−３−ヒドロキシ−１−プロパンチオシ
アネート3.3g、トリフェニルホスフィン5.96gをジクロ
ロメタン40mlに溶かし、氷冷撹拌下にＮ−ブロモコハク
酸イミド4.04gを加えた。氷冷下で10分、室温で１時間
かきまぜたのち、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（10:1）で溶出した。該当画分を集めて濃縮する
と、３−ブロモ−２−エチル−１−プロパンチオシアネ
ートが無色油状物として4.70g得られた。

NMR（CDCl₃）δ:1.00（3H,t）,1.4−1.7（2H,m）,1.9
−2.1（1H,m）,2.9−3.2（2H,m）,3.4−3.8（2H,m） ｄ）３−ブロモ−２−エチル−１−プロパンチオシアネ
ート2.09gを50％酢酸水溶液30mlに溶かし、室温でかき
まぜながら塩素を１時間通じた。減圧下で反応液を濃縮
し、残留物をジクロロメタン（50ml×２）で抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮
後残渣をジクロロメタン25mlにとかし、アンモニアガス
を30分間通じた、反応液を氷水50mlに加え、ジクロロメ
タン（50ml×２）で抽出し、抽出液を水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（3:2）で溶出した。該当画分を集
めて濃縮すると３−ブロモ−２−エチル−１−プロパン
スルホンアミドが無色油状物として1.58g得られた。

NMR（CDCl₃）δ:0.97（3H,t）,1.4−1.8（4H,m）,2.1
−2.4（1H,m）,3.5−3.9（2H,m）,4.80（2H,s） 参考例４と同様にして下記のアルキルスルホンアミド
誘導体を合成した。

３−ブロモ−２−フェニル−１−プロパンスルホンアミ
ド NMR（CDCl₃）δ:3.4−3.9（5H,m）,4.29（2H,s）,7.1
−7.5（5H,m） 参考例５ 3,6−ジクロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン６−ク
ロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン7.68gを四塩化炭素
150mlに加え、ついでＮ−クロロコハク酸イミド7,0gを
加え２時間還流した。冷却後、析出結晶を濾去し、濾液
を1N−水酸化ナトリウム水溶液、1N−塩酸、水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去し、残渣をエチルエーテルで洗浄すると標記化合
物が7.13g得られた。

融点:120〜121℃ NMR（CDCl₃）δ:7.12（1H,d）,7.75（1H,s）,7.92（1
H,d） 実施例１ ６−（３−スルファモイルプロピルチオ）イミダゾ［1,
2−ｂ］ピリダジンの製造 ６−メルカプトイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.5g
と28W/W％ナトリウムメトキシドメタノール溶液2.1gと
をメタノール30ml中50℃で３時間撹拌した。室温まで冷
却したのち、３−アミノスルホニル−１−ヨードプロパ
ン3.0gを加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、2V/V
％メタノール・クロロホルム溶液、2.5V/V％メタノール
・クロロホルム溶液、3.2V/V％メタノールクロロホルム
溶液で順次展開した。

当該画分を濃縮し、析出物を濾取すると、６−（３−
スルファモイルプロピルチオ）イミダゾ［1,2−ｂ］ピ
リダジン1.7gが得られた。

融点:147〜148℃ 元素分析値:C₉H₁₂N₄O₂S₂として 計算値（％）:C,39.69;H,4.44;N,20.57 実測値（％）:C,39.62;H,4.42;N,20.50 実施例２ ６−（３−スルファモイルプロピルチオ）イミダゾ［1,
2−ｂ］ピリダジンの製造 ３−クロロプロパンスルホニルクロリド25gのエーテ
ル溶液200mlに氷冷下アンモニヤガスを30分間通じた後
水50mlを加え、エーテル層を分取した。水層をさらに酢
酸エチル100mlで抽出し、エーテルおよび酢酸エチル層
を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮
乾固し、ｎ−ヘキサンから再結晶すると３−クロロプロ
パンスルホンアミド21g（融点64−65℃）が得られた。
本品をメタノール150mlで溶解後、2N−硫化水素カリウ
ムエタノール溶液150mlを加え、70℃で１時間加熱し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣に水200mlを加え、冷却
下塩酸でpH3に調整した後、クロロホルム200mlで抽出し
た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去すると粗製の３−メルカプトプロパンスルホンア
ミド10.8gが得られた。本品をメタノール200mlに溶解
後、28W/Wナトリウムメトキシドメタノール溶液11.8gお
よび６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン8.0gを
加えた後３時間還流した。反応液を減圧下濃縮乾固した
後、残渣に水100mlを加え酢酸エチル−テトラヒドロフ
ラン（1:1）100mlで抽出した。酢酸エチル−テトラヒド
ロフラン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー付し、4V/V％
メタノール−クロロホルム溶液で展開した。該当画分を
濃縮し、メタノールより再結晶すると標記化合物5.6gが
得られた。

実施例３〜24 実施例２と同様にして表Ｉに示した実施例３〜24の化
合物を製造した。

実施例25 ６−［２−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）エチ
ルチオ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジンの製造 ６−クロロ−イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.35gの
メタノール溶液30mlに２−メルカプトエタンスルホン酸
ナトリウム1.45gおよび28W/W％ナトリウムメタノール溶
液1.80mlを加えた後、５時間還流した。析出する結晶を
濾取し、メタノールで洗浄すると２−［（イミダゾ［1,
2−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオ］エタンスルホン
酸ナトリウム1.98gが得られた。融点263−266℃。本品
をオキシ塩化燐10mlに懸濁し２時間還流後、減圧下濃縮
乾固する。残渣にジクロロメタン50mlを加えた後、シク
ロプロピルアミン2.7gを滴下し室温で30分間撹拌した。
反応後に水50mlを加え、ジクロロメタン層を分取した後
水層をさらにクロロホルム50mlで抽出し、ジクロロメタ
ンおよびクロロホルム層を合わせて、硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、20V/V％酢酸−クロロホルム溶液、次い
で酢酸エチルで展開した。該当画分をクロロホルム−エ
ーテルから再結晶すると標記化合物0.30gが得られた。

融点:121〜123℃ 元素分析値:C₁₁H₁₄N₄O₂S₂として 計算値（％）:C,44.28;H,4.73;N,18.78 実測値（％）:C,43.90;H,4.82;N,18.82 実施例26〜28 実施例25と同様にして表Ｉに示した実施例26〜28の化
合物を製造した。

実施例29 ６−（５−スルファモイルペンチルチオ）イミダゾ［1,
2−ｂ］ピリダジンの製造 ５−クロロペンタンスルホンアミド1.57gをメタノー
ル40mlに溶解後、2N−水硫化カリウムエタノール溶液40
mlを加え、70℃で45分間加熱した。ついで、28％ナトリ
ウムメトキシドメタノール溶液1.54gおよび６−クロロ
イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.16gを加えて１時間加
熱還流した。反応液を減圧下で濃縮乾固した後、残渣に
クロロホルム40mlと0.1N−塩酸40mlを加え抽出した。水
層をクロロホルムで３回抽出後、有機層を併せて硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロ
ロホルム（1:35）で溶出した。該当画分を濃縮し、メタ
ノールより再結晶すると標記化合物0.62gが得られた。

融点:120〜121℃ 元素分析値:C₁₁H₁₆N₄O₂S₂として 計算値（％）:C,43.98;H,5.37;N,18.65 実測値（％）:C,43.97;H,5.45;N,18.45 ４−クロロブタンスルホンアミド、３−クロロ−２−
メチル−１−プロパシスルホンアミド、参考例４で得ら
れた３−ブロモ−２−エチル又はフェニル−１−プロパ
ンスルホンアミド、及び参考例４と同様にして得られた
３−ブロモ−３−フェニル−１−プロパンスルホンアミ
ドと６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジンとを実
施例２に記載の方法と同様にして反応させることにより
表IIに示す実施例30〜34の化合物が得られた。

実施例35 （＋）−６−［（２−（Ｓ）−メチル−３−スルファモ
イルプロピル）チオ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン ２−（Ｓ）−メチル−３−クロロ−１−プロパンスル
ホンアミド0.78gをメタノール20mlに溶かし、2N−水硫
化カリウムエタノール溶液20mlを加え窒素気流中70℃で
１時間加熱撹拌した。ついで、28％ナトリウムメチラー
トメタノール溶液1.0gと６−クロロイミダゾ［1,2−
ｂ］ピリダジン0.73gを加え３時間還流した。反応液を
減圧下で濃縮後、残渣に水10mlを加え、1N−塩酸でpH6.
0としたのち、テトラヒドロフラン−酢酸エチル（1:1）
で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（1
0:1）で溶出した。該当画分を集め減圧濃縮すると標記
化合物が0.29g得られた。本品を塩酸メタノール2mlに溶
かし、減圧下で濃縮後、残渣をメタノール−エーテルの
混合溶媒から再結晶すると標記化合物の塩酸塩が0.2g得
られた。

融点:154〜157℃ ［α］_D ²⁴＋13.6（ｃ＝1.0,水） 元素分析値:C₁₀H₁₄N₄O₂S₂・HCl・0.3H₂O 計算値（％）:C,36.59;H,4.79;N,17.07 実測値（％）:C,36.80;H,4.74;N,17.21 実施例36 （−）−６−［（２−（Ｒ）−メチル−３−スルファモ
イルプロピル）チオ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン
・塩酸塩 ２−（Ｒ）−メチル−３−クロロ−１−プロパンスル
ホンアミドを用いて、実施例35と同様に操作することに
より標記化合物が得られた。

融点:157〜160℃ ［α］_D ²⁴−13.2（ｃ＝1.0,水） 実施例37 ６−［（３−スルファモイル−2,2−ジメチルプロピ
ル）チオ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン 2,2−ジメチル−３−チオシアナート−１−スルホン
アミド1.67gをエタノール50mlに溶かし、窒素気流中、
撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム0.41gを少量ずつ
添加し、ついで、80〜85℃で1.5時間加熱した。反応液
に６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン0.62gと28
％ナトリウムメチラートメタノール溶液0.81mlを加え、
更に２時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、残渣に
水30mlを加え、テトラヒドロフラン−酢酸エチル（1:
1）の混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（10:1）で溶出した。該当画分を濃縮後、エタノー
ルから再結晶すると標記化合物が0.32g得られた。

融点:198〜199℃ 元素分析値:C₁₁H₁₆N₄O₂S₂として 計算値（％）:C,43.98;H,5.37;N,18.65 実測値（％）:C,43.94;H,5.48;N,18.18 実施例38 ６−［（３−スルファモイル−2,2−ジメチルプロピ
ル）チオ］イミダゾ［1,2−ｄ］ピリダジン ３−メルカプト−2,2−ジメチル−１−プロピルスル
ホンアミド0.37g、28％ナトリウムメチラートメタノー
ル溶液0.37gのメタノール50ml溶液に６−クロロイミダ
ゾ［1,2−ｂ］ピリダジン0.31gを加え、80〜85℃で３時
間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮後、残渣に水30
mlを加え、テトラヒドロフラン−酢酸エチル（1:1）の
混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノールから再
結晶すると標記化合物が0.4g得られた。

実施例39 ６−［（2,2−ジメチル−３−スルファモイルプロピ
ル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン ３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−１−プロパンスル
ホンアミド3.5gをジメチルホルムアミド30mlに溶かし、
撹拌下水素化ナトリウム（油性、含量60％）0.85gを添
加した。６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン3.1
8gを加え、ついで水素化ナトリウム0.85gを更に加えた
のち、反応液を70℃で1.5時間、100℃で１時間加熱撹拌
し、減圧下で濃縮した。残渣を氷水100mlに加えて、酢
酸エチルとテトラヒドロフラン（1:1）の混合液（100ml
×４）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下で溶媒を留去後、残渣をエタノールから再結晶する
と標記化合物が5.18g得られた。

融点:165〜167℃ 元素分析値:C₁₁H₁₆N₄O₃Sとして 計算値（％）:C,46.47;H,5.67;N,19.70 実測値（％）:C,46.20;H,5.75;N,19.44 実施例40 （＋）−６［（２−（Ｒ）−メチル−３−スルファモイ
ルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン ２−（Ｒ）−メチル−３−ヒドロキシ−１−プロピル
スルホンアミド0.93gをジメチルホルムアミド50mlに溶
解し、水素化ナトリウム0.48gを加えて70℃で30分撹拌
後６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン0.93gを加
え５時間加熱した。反応液を冷却し、1N−塩酸でpH6と
したのち、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（10:1）で溶出し、該当画分を集めて濃縮すると標
記化合物が1.06g得られた。

融点194〜197℃ ［α］_D ²⁴＋8.7℃（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析値:C₁₀H₁₄N₄O₃Sとして 計算値（％）:C,44.43;H,5.22;N,20.73 実測値（％）:C,44.36;H,5.16;N,20.70 ３−ヒドロキシ−１−プロピルスルホンアミド及び２
−（Ｒ）−エチル−３−ヒドロキシ−１−プロピルスル
ホンアミドと６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジ
ンとを、実施例40に記載の方法と同様に反応させること
により表IIに示す実施例41,42,47の化合物が得られた。

実施例43 ３−クロロ−６−［（３−スルファモイルプロピル）チ
オ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン ３−クロロ−１−プロパンスルホンアミド1,57gをメ
タノール20mlに溶かし、2N−硫化水素力リウムエタノー
ル溶液20mlを加え、70℃で50分間加熱した。ついで、28
％ナトリウムメチラートメタノール溶液1.48gと3.6−ジ
クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.32gを加え、10
0℃で３時間加熱還流した。減圧下で濃縮後、残留物に
水20mlを加え、1N−塩酸でpH7.0に調整後、析出結晶を
濾取し、メタノールとエチルエーテルの混合溶媒から再
結晶すると標記化合物が1.12g得られた。

融点:136〜137℃ 元素分析:C₉H₁₁N₄O₂S₂Clとして 計算値（％）:C,35.23;H,3.61;N,18.26 実測値（％）:C,35.12;H,3.68;N,18.39 実施例44 ２−クロロ−６−［（３−スルファモイルプロピルチ
オ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン ３−クロロ−１−プロパンスルホンアミド1,57gをメ
タノール20mlに溶かし、2N−硫化水素力リウムエタノー
ル溶液20mlを加え、70℃で50分間加熱した。ついで、28
％ナトリウムメチラートメタノール溶液1.48gと2,6−ジ
クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン（特開昭64−380
92）1.32gを加え、100℃で３時間加熱還流した。減圧下
で濃縮後、残留物に水20mlを加え、1N−塩酸でpH7.0と
したのち、析出結晶を濾取した。粗結晶をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（50:1）で溶出し、該当画分を集め濃縮し、残留物
をメタノールとｎ−ヘキサンの混合液から再結晶すると
標記化合物が1.1g得られた。

融点:117〜118℃ 元素分析:C₉H₁₁N₄O₂S₂Clとして 計算値（％）:C,35.23;H,3.61;N,18.26 実測値（％）:C,35.39;H,3.71;N,18.25 実施例45 ３−クロロ−６−［（2,2−ジメチル−３−スルファモ
イルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジ
ン ３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−１−プロパンスル
ホンアミド1.67gをジメチルホルムアミド30mlに溶か
し、水素化ナトリウム0.8gを加え、70℃で１時間加熱
後、６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン1.88gを
加え、更に4.5時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、
残留物に氷水50mlを加え、1N−塩酸でpH6.0としたの
ち、テトラヒドロフラン−酢酸エチル（1:1）の混合液
で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（2
0:1）で溶出した。該当画分を集めて濃縮すると標記化
合物が1.56g得られた。

融点:197〜200℃ 元素分析:C₁₁H₁₅N₄O₃SClとして 計算値（％）:C,41.45;H,4.74;N,17.58 実測値（％）:C,41.12;H,4.65;N,17.57 実施例46 ６−［2,2−ジメチル−３−スルファモイルプロピル）
オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン塩酸塩 実施例39で得られた６−［（2,2−ジメチル−３−ス
ルファモイルプロピル）オキシ］イミダゾ［1,2−ｂ］
ピリダジン1,71gを100mlのメタノールに溶かし、30％塩
酸メタノール溶液5mlを添加後、減圧下で濃縮乾固し、
残渣をエタノールから再結晶すると標記化合物が1.7g得
られた。

融点:206〜209℃ 元素分析値:C₁₁H₁₆N₄O₃S・HClとして 計算値（％）:C,41.18;H,5.38;N,17.46 実測値（％）:C,41.10;H,5.30;N,17.30 製剤例 （ａ）コート錠 実施例１の化合物 10.0mg 乳糖 60.0mg コーンスターチ 35.0mg ゼラチン 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 方法 実施例１で得られた化合物と乳糖およびコーンスター
チの混合物を10％ゼラチン水溶液を用い、1mmメッシュ
の篩を通して顆粒化し、40℃で乾燥し、再び篩過した。
かくして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムを混
合し、圧縮した。得られた中心錠を常法により、蔗糖、
二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液によ
る糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠
剤をミツロウで艶出した。

ｂ）錠剤 実施例１の化合物 10.0mg 乳糖 70.0mg コーンスターチ 50.0mg 可溶性デンプン 7.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 140.0mg 実施例１で得られた化合物とステアリン酸マグネシウ
ムを可溶性ブンプンの水溶液で顆粒化し、顆粒を乾燥
し、乳糖およびコーンスターチと混合した。混合物を圧
縮して錠剤とした。

ｃ）注射用溶液 実施例１の化合物 5.0mg 食塩 20.0mg 蒸留水 全量2mlとする 実施例１で得られた化合物および賦形剤を蒸留水に溶
解させ、水を加えて所定の濃度とした。溶液を濾過し、
無菌条件下に2mlのアンプルに充填した。アンプルを滅
菌し、密封した。１アンプル中の実施例１の化合物含有
量は5mgであった。

この発明の代表化合物についての薬理試験の結果を示
す。

測定方法 血小板活性化因子（PAF）惹起モルモット気道狭窄反応
に対する作用 ［方法］ 雄性Hartley系モルモット（体重約500g）を使用し
た。PAF1μg/Kg静脈内投与によるモルモットの気道狭窄
反応はKonzett−Ｒssler法に従って測定した。モルモ
ットをウレタン（1.5/Kg,静注）麻酔下で背位固定後気
管切開し、カニューレを介して人工呼吸器に連結した。
また、気管カニューレの側枝をトランスデューサ（7020
型,Ugobasile）に連結した。１回送気量３〜7ml、送気
回数70回／分、肺への負荷圧10cmH₂Oとし、オーバーフ
ローする空気量をトランスデューサを介してレクチグラ
フ（Recte−Hori−8s,三栄測器）に記録した。ガラミン
（1mg/Kg,静注）処置後、生理食塩液に溶解したPAF1μg
/Kgを頸静脈カニューレを介して投与し惹起する気道狭
窄反応を15分間記録した。薬物は30mg/Kgを５％アラビ
アゴム液に懸濁し、PAF投与の１時間前に経口投与し
た。

結果は、下記の表IIIの通りである。

この表より本発明の目的化合物（Ｉ）が優れた気道狭
窄抑制作用を有しており、抗喘息剤として優れた物質で
あることがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/5025 A61P 11/06 A61P 29/00 A61P 37/08 A61P 43/00 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、R₁は水素原子、置換基を有していてもよい低級
   アルキル基またはハロゲン原子を意味し、R₂及びR₃はそ
   れぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい
   低級アルキル基、シクロアルキル基あるいは置換基を有
   していてもよいフェニル基を意味し、またはR₂とR₃と
   は、それらの結合する窒素原子とともに、置換基を有し
   ていてもよい複素環を形成してもよく、Ｘは酸素原子ま
   たはＳ（Ｏ）_ｎ（ｎは０ないし２）を意味し、Alkは置
   換基を有していてもよい炭素数１ないし10の直鎖又は分
   枝状アルキレン基を意味する。但し、R₁が水素原子を、
   R₂及びR₃の１つが水素原子で他が水素原子または低級ア
   ルキル基を及びAlkが−（CH₂）_ｍ−（ｍは２ないし４の
   整数）を示す時、Ｘは酸素原子を示す。） で表わされるイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン化合物ま
   たはその塩。
2. 【請求項２】R₁が水素原子、ヒドロキシ、アミノ、
   モノ−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及びハロゲ
   ンから選択された置換基を有していてもよい低級アルキ
   ル基またはハロゲン原子を示し、R₂及びR₃はそれぞれ
   独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ低
   級アルキルアミノ、低級アルコキシ及びハロゲンから選
   択された置換基を有していてもよい低級アルキル基、
   シクロアルキル基あるいはモノ−もしくはジ−低級ア
   ルキルアミノ基、低級アルコキシ及びハロゲンから選択
   された置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ま
   たはR₂とR₃が、それらの結合する窒素原子とともに、少
   なくとも１個の窒素原子と任意に酸素原子及び／または
   硫黄原子を有する４員ないし７員の複素環を形成しても
   よく、その複素環がヒドロキシ、アミノ、モノ−もしく
   はジ−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及びハロゲ
   ンから選択された置換基を有していてもよく、Ｘが酸素
   原子またはＳ（Ｏ）_ｎ（ｎは０ないし２）を示し、Alk
   がヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、フェニル、ベンジ
   ル、モノ−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及び複
   素環から選択された置換基を有していてもよい炭素数１
   ないし10の直鎖又は分枝状アルキレン基を示す請求項１
   記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁が水素原子である請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】Alkが炭素数２ないし６の分枝状アルキレ
   ン基である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】R₂及びR₃が水素原子である請求項１記載の
   化合物。
7. 【請求項７】Alkが炭素数４または５の分枝状アルキレ
   ン基である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】式 （式中、Alk¹は炭素数１ないし６の直鎖又は分枝状アル
   キレン基を意味する。） で表わされる化合物又はその塩である請求項１記載の化
   合物。
9. 【請求項９】式 （式中、Alk²は炭素数２ないし６の分枝状アルキレン基
   を、X¹は酸素原子または硫黄原子を意味する。） で表わされる化合物又はその塩である請求項１記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】式 （式中、Alk³は炭素数３ないし５の直鎖または分枝状ア
    ルキレン基を、X¹は酸素原子または硫黄原子を意味す
    る。） で表わされる化合物又はその塩である請求項１記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】一般式（II）： （式中、R₁及びＸは請求項１での定義と同じ） で表わされる化合物またはその塩と、一般式（III）： （式中、R₂、R₃及びAlkは請求項１での定義と同じ、Ｙ
    は反応性基を意味する） で表される化合物またはその塩とを反応させて、請求項
    １に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るこ
    とを特徴とするイミダゾピリダジン誘導体の製造法。
12. 【請求項１２】請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物
    またはその塩を有効成分として含有することを特徴とす
    る抗喘息剤。