JPH05509314A

JPH05509314A - 治療薬

Info

Publication number: JPH05509314A
Application number: JP3513164A
Authority: JP
Inventors: フレイ，マイケル・ジョナサン
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1990-08-17
Filing date: 1991-08-05
Publication date: 1993-12-22
Also published as: WO1992003434A1; PT98677A; EP0549598A1; FI930674A; FI930674A0; CA2087710A1; IE912905A1; GB9018139D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】治療薬本発明は、血小板活性化因子の強力な経口活性拮抗薬であり、それぞれ喘９、および関節炎のようなアレルギーおよび炎症性疾患の治療に対する臨床的有用性を有するインダンおよびノクロペンタノチオフエン誘導体に関する。

血小板活性化因子（Ｐ　Ａ、　Ｆ、１−０−アルキル−２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン）はエーテルリン脂質で、その構造は１９７９年に最初に明らかにされた。これは多くのブロー炎症細胞、血小板および腎臓で生産されそれから放出されそしてそれらと相互作用する。強力な血小板凝集活性に加えて、ＰＡＦは直接にまたは池の強力なメディエータ−物質、たとえばトロンホキサンＡ２もしくはロイコトリエンの放出を介して誘発される広いスペクトルの生物学的活性を示す。インビトロで、ＰＡＦは好中球の運動と凝集およびそこからの組織損傷性酵素や酸素ランカルの放出を刺激する。これらの活性はインビボにおけるＰ　Ａ　Ｆの作用に関連し、炎症およびアレルギー反応においてこれが重要な動きをすることと一致する。すなわち、皮膚内のＰＡＦは、関連する痛みと炎症細胞の蓄積および血管透過性の増加を伴なう炎症反応を起こすことがわかり、これはアレルゲンにさらされた後のアレルギー性皮膚反応に匹敵する。

同様に、喘密、においてアレルゲンにより起こされる急性気管支収縮および慢性炎症反応の両方とも、Ｐ　Ａ、　Ｆの気管内投与により模倣することができる。

したがって、ＰＡＦの作用に拮抗しそして必然的にＰ　Ａ　Ｆによるメディエータ−物質の放出を妨ぐ薬剤が様々なアレルギーおよび炎症疾患、たとえばそれぞれ喘息および関節炎の治療において臨床的有用性を有するであろう。

上記に加え、Ｐ　Ａ　Ｆは他の多くの医学的症状に関係するものと考えられる。

すなわち、全身性低血圧、肺高血圧症および肺血管透過性の亢進を特徴とする循環系ノヨソクにおいて、Ｐ　Ａ　Ｆの注入により症状を模倣することができる。

血中のＰＡＦレベルが内毒素注入により増加することを示す証拠と合わせて、このことはＰ　Ａ　Ｆが特定のノヨソク形態において最も重要なメディエータ−物質であることを示す。ラットへの２０〜２００ピコモルｋｇ−１分−１の投与量でＰ　Ａ　Ｆを静脈内注入すると、胃粘膜に広範囲な出血性びらんが形成され、したがってＰ　Ａ　Ｆは、その体内放出がある型の胃潰瘍の基礎または原因となることがすでに記載されている最も強い胃潰瘍誘発物質である。乾盲は皮膚の病変を特徴とする炎症性および拡散性灰色である。ＰＡＦはブロー炎症性であり乾盲症患者の病変した鱗屑から単離され、このことはＰＡＦが乾廚症の病気に役割を果していることを示すものである。そして最後に、増加する証拠は心血管疾患におけるＰＡＦの病聾生理学的役割の可能性を支持する。すなわち、最近の狭心症患者における研究２こよれば、ＰＡＦは心房が歩調する間に放出されることが知られており、そしてブタにおけるＰＡＦの冠血管内の注射は冠血流量における長時間の低下をもたらし、一方モルモノトの心臓において限局性短絡および虚血を起こす。さらにＰＡＦは、外部投与された場合および内部放出の場合のいずれにおいても、腸管膜動脈標本において血栓形成を開始することが知られている。

より最近では、ＰＡＦは脳卒中の動物モデルにおいてひき起こされる脳の虚血に重要な役割を果すことが知られている。

すなわち、本発明の化合物は、ＰＡＦの作用に拮抗する能力の点で、上記症状のいずれの治療にも有用である。

本発明によれば、次式：（式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−またはＳであり。

Ｒ１は−ＣＯＯＲ３，ＣＮ、Ｃ０ＮＲ’Ｒ５または−ＮＲＡＣＯＲ’であり、その際Ｒ３はＨ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル基、Ｃ３〜Ｃ，ノクロアルキル基またはフェニル基で１換されたＣ、−Ｃ，アルキル基であり。

Ｒ゛およびＲ５は各々独立してＨ１場合によりヒドロキシルもしくはＣ８〜Ｃ４アルコキノ基により１換されてもよいＣ１〜Ｃ，アルキル基、Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基であって前記フェニルおよびピリジル基は場合により独立してハロゲン原子、ヒドロキシル、　ＣＦ　ｘ　、Ｃ＋　’ ＝Ｃ−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される３個までの基により置換されてもよく、またはＲ’によびＲ５はこれらが結合している窒素原子と −Ｍになってピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を表わし：ＲｂはＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル基であり：そしてＲ２はＨ，ハロゲン原子またはＣ，− Ｃ，アルキル基である。）で表わされる化合物およびその薬剤上許容されうる塩が提供される。

ここに与えられる定義において、用語ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。３個以上の炭素原子のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または枝分れ鎖である。

Ｒ５は存在する場合には好ましくはＨであり、そしてＲ’はインダン核（Ｘが− ＣＨ＝ＣＨ−の場合）の２位にあるのが好ましくまたはシクロペンタノチオフェン核（×が−３−の場合）の５位にあるのが好ましい。

Ｒ１基の例はソアノ、カルボキン、エトキノカルボニル、し−ブチルカルボニルアミノ基および５ニーＣ０ＮＲ’Ｒ’であって、その際Ｒ４およびＲ５が一緒になってピペリジノまたはモルホリノ基を形成するかまたはＲ４およびＲ５がＨ、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロアキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ピリジルおよびメチル基により置換されたピリジル基から独立して選択されるものである。特に好ましい化合物は、２−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリド−１−イル）−５−（Ｎ−ピリド−２−イルーカル／＼モイル） −シクロベンタノ（ｂ）チオフェンである。他の特に好ましい化合物は次のものである：２−ＣＮ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　〕〕ピリドー１−イルインダンおよび２−（Ｎ、Ｎ−シンクロペンチルカルバモイル）−５−（２−メチルイミダゾ゛（４，５−ｃ　）ピリド− １−イル）インダン。

式（１）で表わされる化合物は、少なくとも一つの不整中心を含みそしてそれゆえｌ対以上のエナンチオマーとして存在し、そして個々の異性体のこのような対は物理的方法により、たとえば母化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の分別結晶またはクロマトグラフィにより分離されうる０代わりに、特定の異性体は本発明化合物の調製に使用される前駆体の相当する光学異性体を用いて調製されうる。本発明は分離されているか否かにかかわらず式（１）で表わされる化合物の全てのエナンチオマーを含む。

式（１）で表わされる化合物の薬剤上許容されうる酸付加塩は、非毒性酸付加塩を形成する酸から形成するもので、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩およびＰ−トルエンスルホン酸塩である。

Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−でＲ’がＣＮである場合、式（１）で表わされる化合物は、式（■）で表わされる相当する化合物を環化することにより、たとえば酢酸の存在下にこれを無水酢酸で処理することにより得られる：この反応は、化合物（Ｉｌ）を無水酢酸および氷酢酸とともに加熱し続いて常法により生成物を分離することにより実施されうる。

相当する化合物（Ｉ［ｌ）は、一般にアルカリの存在下に式（１）中Ｒ１がＣＮでありＸが−ＣＨ−ＣＨ−である化合物を加水分解し、続いて酸性化することにより得られうる：（Ｉ［Ｉ）化合物（ｌ［ｌ）を常法によりエステル化して、式中Ｒ″が０１〜Ｃｂアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはフェニル基により置換された０１〜Ｃ４アルキル基である相当する化合物を得ることができる。

Ｒ１がＣ０ＮＲ’Ｒ’でありＸが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、式（１）で表ねされる化合物は、酸（ＩＩＩ）から、たとえば塩化オキサリルで処理しそして適当なアミンまたはアミンのナトリウム塩で生成物を処理することにより、後者を相当する塩化カルボニルへ転化することにより調製される。

（ＩＩＩ）　ｌ　ＮＨＲ’Ｒ５またはＮａ”−ＮＲ’Ｒ５□ Ｒ’がＮＲ’ＣＯＲ３である場合酸（［１）は、たとえばジフェニルホスホリルアンドで処理することにより、最初に式中Ｒ゛がＮＨ，である相当する化合物（［Ｖ）へ転化されうる：（ＴＶ）次いでアミン（ＩＶ）を相当する塩化カルボニルと反応させることにより式中Ｒ６がＨであるカルボニルアミノ化合物（〜゛）へ転化する：（■）式中Ｒ６がアルキル基である化合物は、公知方法で式（Ｖ）で表わされる化合物をアルキル化することにより作られうる。

新規中間体（ＴＶ）は本発明のさらに別の見地を構成する。

式（ｆｆ）で表わされる化合物は、反応図式１で示される合成法により相当するシアノインダンから調製されうる。この合成は、たとえば、無水酢酸中の発煙鎖酸を用いてシアノインダンをニトロ化し、続いて適当にパラジウム／炭素触媒の存在下に水素を用いてニトロ基を還元することにより行なわれる。このようにして形成されたアミンを、次いで適当なりロロー二トロピリジン誘導体と、反応させ、そして作られた化合物におけるニトロ基を接触還元することにより式（ＩＩ）で表わされる化合物を得る。

反−ＩＩ」１」位−上Ｘが−Ｓ−でありＲ１が−ＣＯＯＲ’である場合、弐（１）で表わされるシクロペンタノ〔ｂ〕チオフェンは、先ず３−シクロペンタノンカルボン酸エステルを硫黄およびシアノアセテートと反応させ、式（Ｖ［）で表わされるアミノおよびカルボキンレートａにより置換されたシクロペンタノ　（ｂ）チオフェンを形成することにより作られうる：上記式において、基Ｒ７は場合により１換されたアルキル基たとえばエチルまたはＬ−ブチル基である。反応はたとえばジメチルボルムアミドのような溶媒およびトリエチルアミンのような塩基の存在下に試薬を一緒に加熱することにより行なわれる。

弐（Ｖｌ）で表わされる化合物を次いで塩基たとえば重炭酸ナトリウムの存在下に４−クロロ−３−ニトロピリジンと反応させ、続いて水素およびパラジウム触媒で還元し、以下の式（■）で表わされる化合物を形成し、無水酢酸で閉環し、そして強酸たとえばトリフルオロ酢酸で処理し、続いてキノリンの存在下に銅と一緒に加熱することにより、例えばＲ７がｔ−ブチル基の場合ならばチオフェン環におけるカルボキンレート基を除去する。

これらの製造工程を以下の反応図式２に示す反−二二」【」曳−呈Ｒ３がＨである弐（１）で表わされる相当する化合物は、反応図式２の合成により作られるエステルを常法により加水分解することにより得られる。弐（＋）中Ｘが−５−でありＲ’がＣ０ＮＲ’Ｒ’またはＮＲｂＣＯＲ”である化合物は、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物について上記した方法と同し方法によりＲ’がＣＯ，Ｈであるものから調製されうる。Ｒ１がＣＯ，ＨでありＸがＳである酸は、常法により相当する二１−ＩＪルヘ転化されうる。

化合物（Ｖｌ）の上記合成において、ＣＯ２Ｈ２基はシクロペンタノＣｂ）チオフェンの４位または５位のいずれかにおいて化合物（Ｖｌ）のシクロペンクン環へ接続され、そして実際に両方の異性体の混合物が作られる。これらの異性体は常法により分離されてもよく、これに代わり式（［）で表わされる化合物を得るための更なる合成工程を混合物へ実施しそして最終生成物の混合物を分離するようにしてもよい。

本発明化合物の活性はインビトロにおけるＰＡＦの血小板凝集活性阻止能力により示される。試験は以下のように実施する：血液サンプルをウサギまたはヒトのいずれかから採取して、０．１容量のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム緩衝液へ入れ、サンプルを１５分間遠心分離して血小板豊富プラズマを得る。プラズマをさらに遠心分離して血小板ペレットとし、これを緩衝液（４ｍＭ　ＫＨｚＰＯａ　、６ｍＭ　ＮａｔＨＰＯａ、ｌｏｏｍＭＮａＣｌ、０．１％グルコースおよび０．１％ウソ血清アルブミン、ｐ　Ｈ７，２５）で洗浄し、最後に緩衝液中に再懸濁させて濃度２Ｘ１０”個血小板／瀬とする。サンプル（０，５−）を、ビしクル単独または試験下の特定化合物を含むビヒクルのいずれかとともに、バトン（Ｐａ　ｔｏｎ）凝集社中３７°Ｃで２分間Ｆ拌しながらプレーインキュベートする。試験化合物の不存在下に最大凝集反応が得られる十分な濃度にてＰＡＦを加え（１０−”〜１０−９モル）、血小板凝集を７容液の光透過率の増加を追跡することによ／）測定する。ある１度範囲の試験化合物の存在下に実験を繰り返し、その最大値の５０％まで反応を残少させるのに必要な化合物１廣をＩｃ、。値として記録する。

弐（１）で表わされる化合物の活性は、またＰＡＦ圧射の致死作用からマウスを保護する能力によりインビボでも示される。０．９％−／Ｖ基塩化ナトリウム中ＰＡＦ（５０■／ｋｇ）とＤＬ−プロプラノロール（５■／ｋｇ）のｌ昆合吻を、ＰＡＦ／プロプラノロール圧射直前に尾部静脈を介して注射する（０．２ｍ）がまたは２時間早く胃管栄養により経口投与する。５匹のマウスの群へ化合物を何用量かの投与で試験し、死亡率を５０％まで低下する投与量をＰＤ、。値として記録する。

治療用途のために式（１）で表わされる化合物は、−船に、意図する投与経路および標準的製剤プラクティスにしたがって選択される薬剤担体と混合して投与される。たとえば、賦形剤としてデンプンまたは乳糖を含む錠剤形、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは小卵剤、または着香料もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で経口投与されうる。これらはまた、たとえば静圧、筋ン王または皮下注射等により腸管外注射されうる。腸管外投与の場合、これらは他の＠ｌ譬たとえば溶液を血液と等張にするための十分量の塩またはグルコースを含む滅菌水？８液の形で使用されるのが最も良い。

アレルギー性気管支ｙｉｃ患および関節炎の治療または予防処Ｗにおいてヒトへ投与する場合、化合物の経口投与ｔは一般に平均成人患者＜７０ｋｇ）に対し１日２〜１０００■の範囲内である。すなわち一般成人患者に対し、個々の錠剤またはカプセル剤は、適当な薬剤上許容されうるビヒクルまたは担体中、活性物質１〜５００ｆｆｉｇを含む。静脈内投与に対する投与量は一般に必要に応して一回投与につき１〜１０■の範囲である。アレルギー性および気管文通反応性症状の治療に対しては、ネブライザーを介した吸入またはエアロゾールが薬剤投与の好ましいルートである。このルートによる投与レベルは必要に応して一回の投与につき０．１〜５０■の範囲内である。実際には医者が個々の患者に最も適するであろう実際的投与量を決定し、これは特定色者の年齢、体重および反応に応して変化するであろう。上記投与量は平均的な場合の例示であり、勿論これより高いか低い投与量範囲がメリットがある個々の場合もあり、このようなものも本発明の範囲内である。

すなわち本発明の別の見地において、本発明は式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を薬剤上許容されうる希釈剤または担体とともに含む薬剤組成物を提供するものである。

また本発明は、医薬品、特にヒトにおけるアレルギーおよび炎症性症状の治療において使用するための式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を含むものである。

本発明化合物の調製を以下の実施例によりさらに説明する。

実施例１２−ンアノー５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）インダ（ａ））発煙硝酸（４０雇、１．５ｇ／、ｄ）を無水＃酸Ｃ８０ｄｌ＞へ撹拌しながら面別し、混合物の温度を０°Ｃに維持した。添加完了後、反応温度を一５°〜０゛Ｃの間に維持しながら３０分間かけて撹拌しっつ２−シアノ　インダン（１１，３３ｇ、７９．５ミリモル、Ｊ、Ｃｈｅｒａ、Ｓｏｃ、（Ｂ）、（１９６９）、１１９７）を満加した。

混合物をさらに１５分間攪拌し次いで水へ注入した。混合物をジクロロメタン（４Ｘ１５０ｍ）で抽出し、抽出液を飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ１５０ｄ）でＩｃ浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　し、減圧下に４縮した。残渣をエタノールから再結晶すると黄色固体として２−シアノ−５−ニトロ−インダン（１２，０９ｇ、８１％）が得られた、ｍ、ｐ、８０〜８２°Ｃ０’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｚ　）δ＝３．３２−３．５３＜５Ｈ，複数）　、７．４３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）、８．１５（ＩＨ，ｓ）　、８．１７（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）ｐ、ｐ、ｍ。

（ｂ）　メタノール／ジクロロメタン＝１　：　１　（２００Ｊ１１り中に２− シアノ−５−二トローインダン（１１，９０ｇ、６３．３ミリモル）が溶解した液を、３０　ｐ、ｓ、ｉ、で２０°Ｃにて５時間活性炭（１，２ｇ）に担持された１０％パラジウム上で水素添加した。触媒を濾去し濾液を減圧下にａ縮すると５−アミノ−２−シアノ−インダン（１０，４ｇ、はぼ定量）が得られ、これを次の反応に直接使用した。一部をエタノールから再結晶すると薄桃色の針状体を形成した、ｍ、ｐ、７３〜７６°Ｃ０’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３　）δ＝３．１１−３．３０（５Ｈ，コンプレックス）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　６．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）、　６．６ＨＩＲ，ｓ）　、　７．０３（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）吹|ｐ、ｔｓ。

（Ｃ）４−クロロ−３−ニトロピリジン（１１，４６ｇ、７２．３ミリモル）を、室温にてエタノール（１５０ｄ）中に５−アミノ−２−ンアノーインダン（１０，４ｇ。

６５．７ミリモル）が懸濁している液へ添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで過剰の水冷アユ／モニア水へ注入した。黄色固体を濾去し、熱エタノール（１５（ｌｄ）中で少し、温浸し、冷却しそして再度濾過すると、２−ソアノー５−（３−ニトロピリド−４−イルアミノ）インダン（１３，６１ｇ、７４％）力（得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）δ−３，３１−３，４８（５Ｈ，複数）　−６，９２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈ２）、７．１５（１）１．　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１９（ＩＨ，ｓ）　、７．３７（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）A ８．２８（１８，ｄ、　１（〜５）１ｚ）、９．３１（ＬＨ，ｓ）　、９．６４（１）１．　ｂｒ　Ｓ）り、ｐ、ｍ。

（司　２−シアノ−５−（３−ニトロピリド−４−イルアミノ）インタ゛ン（１２，４６ｇ、４４．５ミリモル）をメタノール／ジクロロメタン−１：　１　（７５０ａｆｆｉ）中に懸濁し、そして２０°Ｃで３　Ｑ　ｐ、ｓ、ｉ、にて２時間活性炭（１，２５ｇ）に担１寺された１０％パラジウム上で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下にａｖＭすると５−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）−２−シアノ−インタ゛ン（１２，２８ｇ、はぼ定量）が黄色固体として得られた、ｍ、ｐ、９８〜１００°Ｃ０’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ− ｄ、）δ＝３．０３−３．３５（４Ｈ，Ｎ）、３．５４（ＩＨ，ｐ、　Ｊ＝７）１ｚ）、４．１０（１８，ｂｒ　ｓ）、４．６４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、６．８４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）、６．X２（ｌ）Ｉ、　ｄｄ、Ｊ、７および２Ｈ２）　、７．００（ｌ）１．　ｄ、　Ｊ＝２）１ｚ）、７．１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７８２）、７．６O （２Ｈ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）、７．８４（１８，ｓ）ｐ、ｐ、＋ｍ。

（ｅ）５−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）−２−シアノ−インダン（１２゜２８ｇ、上記工程（ｄｌから約４４．５ミリモル）、酢酸（７０ｄ）および無水酢酸（７０ｄ）の混合物を１．５時間窒素下に還流加熱し、冷却しそして減圧下に４縮した。褐色の残留ゴム状物を２Ｎ塩酸（４０ｄ）に溶かしそして酢酸エチル（５０−）で洗浄した。２Ｎ水酸化ナトＩＪ　’）ム水を添加することにより水層を塩基性化し、生成物をジクロロメタン（４Ｘ５０ｍ）で抽出した。集めた抽出７夜を水（５０ａＮ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）しそして減圧下に４ｖＭＬだ。

残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６０〜２００μ）にかけ、酢酸エチル／メタノール＝７＝１で溶出することにより精製した。生成物含有フラクションを集めａ縮すると褐色ゴム状物が得られ、これを酢酸エチル／メタノールから再結晶すると標題化合物がオフホワイトの粉末として得られた（９．６７４ｇ。

７９％）、ｍ、ｐ、１７４〜１７６°Ｃ０光捉笈二二実測値；ｃ、７４．４０；　Ｈ，５，１７，Ｎ、２０．７２゜理論［（Ｃ，ｔＨ，、Ｎ、　）　；Ｃ，７４，４３；　Ｈ，５，１４；Ｎ、２０．４２゜実施例２５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）インダン−２− カルボン酸２−シアノ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）− インダン（実施例１．７３９■、λ７０ミリモル）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍ）およびメタノール（６ｄ）の混合物を９時間窒素下に還流加熱し、冷却し、氷へ注入しそして溶液のｐＨを希塩酸を添加することによりｐＨ５まで調整した。生成物が白色固体として沈でんしく４２６■、５４％）、これを濾去しそして減圧下に乾燥すると標題化合物が得られた、ｍ、ｐ、２６４〜２６７℃ 。

公捉Ｘニル実測値；Ｃ，６８，９１；　Ｈ，５，０８；　Ｎ、１ｔ、０８゜計夏値（ＣＩ？Ｈ１ｓＮｉｏｚ　・１　／　５　ＨｚＯ）　；Ｃ，６８，７６ｉ　Ｈ，５，２３；　Ｎ、１４．１５゜実施例３エチル　５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）インダン−２−カルボキシレート塩化オキサリル（１，３ｄ、１４．９ミリモル）を、室温にて窒素下に乾燥ジクロロメタン（２０ｄ）中に５−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリド−１ −イル）インダン−２−カルボン酸（実施例２．１．４６ｇ、５．０ミリモル）が攪拌した懸濁液へ５分間かけて滴加した。１時間撹拌後、得られた溶液を減圧下にａ縮し、乾燥ジクロロメタン（２０ｄ）に再度溶解し、エタノール（０，３５２ｄ、６．０ミリモル）とトリエチルアミン（０，６９２ｄ、５．０ミリモル）の混合物を室温にて添加した。さらに１時間後、？８液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　し、そして減圧下に濃縮した。残渣をフラノツユクロマトグラフィにかけ酢酸エチル：メタノール＝４＝１で〆８出することにより精製すると標題化合物が無色ゴム状物として得られた、１．４ｇ（８８％）。フマレート塩はｍ、ｐ、１９３〜１９４°Ｃであった（メタノール）。

分捉Ｚニー実測値：Ｃ，６３，１７；　Ｈ，５，３８；　Ｎ、９．４７理論値（Ｃ１ｑ　Ｈ１ｑ　Ｎ　ｘ　Ｏ□・Ｃ，Ｈ，Ｏ□）：Ｃ，６３，１５；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、９．６１実施例４２　（Ｎ　ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−Ｃ２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ　Ｅピリド−１−イルコインダン５−〔２〜メチルイミダゾ［４，５−Ｃ）ピリド−１−イル］インダンー２−カルボン酸（実施例２．５８７■、２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１５ｄ）中に懸濁した。塩化オキサリル（７６０ｒｎｇ、６ミリモル）を加え次いでＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μりを加えた。混合物を室温にて１時間攪拌すると淡黄色溶液が得られた。溶媒を減圧下に除去し、そして得られた５−〔２ −メチルイミダゾＣ４，５−ｃ　）ピリド−１−イルコインダン−２−カルボニル塩化物をジクロロメタン（１５ａｆ）に再度溶解した。ジクロロメタン（３Ｉ１１）中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（４３８■、６ミリモル）を５分間にわたって添加し、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。

飽和重炭酸ナトリウム（２０ｄ）を添加しそして混合物を室温にて１時間攪拌した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムとで乾燥しそして溶媒を加圧下に除去した。残留泡状物をシリカゲル（４６〜６３μ）上でクロマトグラフィにかけ１５％メタノール−酢酸エチルで溶出した。生成物含有フラクションを蒸発すると泡状物（５００■）が得られこれをエーテル／酢酸エチル＝３：１（２０ｄ）中に溶かし、ｌ＋！遇しそして結晶化させた。沈でんした固体を濾過し減圧下に乾燥すると標題化合物が白色固体（３４５ｍｇ、５０％）として得られた、実測値：Ｃ，７１，９９；　Ｈ，７，０７：Ｎ、１５．８２理論値（Ｃ□Ｈ，、Ｎ、０）：Ｃ，７２，３９；　Ｈ２Ｓ、９４；　Ｎ、１６．０８実施例５〜１４表１の化合物は、適当な核剤および実施例２に記載された酸から誘導される酸塩化物を用いて実施例３の方法により作られた。

実施例１５（２Ｒ，２’　Ｓ）および（２３，２’　５）Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）インダン−２−カルボキサミド乾燥ジクロロメタン（２０ｒｄ）中に５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　〕〕ピリドー１−イルインダン−２−カルボニルクロリド（実施例４．０．９３　ｇ、３．０ミリモル）が溶解している液を調製した。トリエチルアミン（０，４２ｄ、３．０ミリモル）および５−１−アミノ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン（３５０■、３．０ミリモル）の混合物を室温にて攪拌しながら添加した。１３時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｄ）で処理し生成物をジクロロメタン（３Ｘ３０ｄ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残圧下にａ縮しそしてフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミンを用いた勾配溶出）により精製すると２つの主な生成物フラクソジンが得られた。

早く流出するジアステレオマー（Ｒｆ＝０．２５、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３　：１）は明褐色泡状物３６０ｇ（３１％）ｍ、ｐ、６７°Ｃであった。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌｚ　）δ−０，８７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９１（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．２２（ＬＨ，ｎ＋）　、１．３９（ＩＨ，ｌｌ）　、１．７１（ＬＨ，＋ｗ）　、２．４８（３Ｈ，ｓ）　、３D１０（Ｅ、　ａ＋）　、３．２６（５Ｈ，ｍ）　、３．５３（ＩＨ，＋ｍ）　、３．８０（１）１．　ａ＋）　、６．１１（１８，ｂｒ　ｓ）、V．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ、５１ｔｚ）、７．０６（１Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０（ＬＨ，ｓ）　、７．３５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）A ８．３０（１）１．　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、８．９７（ＬＨ，ｓ）ｐ、ｐ、ｍ。

ゆっくり流出するジアステレオマー（Ｒｆ＝０．０６、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３：１）をフラノツユクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノールを用いた勾配溶出）により再度精製すると褐色固体（３２４■、２８％）が得られた、ｍ、ｐ、１０２°Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ１　）δ−０，８７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６）ｌｚ）　、１．２２（ＩＨ，ｍ）　、１．６６（２Ｈ，ｍ）　、２．４７（３８，ｓ）　、３．０６−３．４８．（７）Ｉ、■煤j、３．７９（１８，＋Ｉ＋）　、７．０６（３Ｈ，ｍ）　、７．３５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８１（ｚ）、８．３０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、W．９７（ＩＨ，ｓ）ｐ、ｐ、ｉ。

実施例］６Ｎ−シクロへキノルーＮ−（２−プロピル）−５−（２−メチル・イミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリド−１−イル）インダン−２−カルボキサミド８ｉ乾燥テトラヒドロフラン中にシクロヘキシルイソプロピルアミン（０，５６ｇ、４．０ミリモル）および水素化ナトリウム（１６３■、６０％油中分散液、４゜０ミリモル）が混合している液を室温にて窒素下に１５分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（８ｍ）中に５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）インダン−２−カルボニルクロリド（実施例４．０．６４ｇ、２．０ミリモル）が懸濁している液を添加し、混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を威圧下に除去し、そして残虐をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水７８液の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、そして減圧下に濃縮した。

残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノールを用いた勾配７容出）にかけ続いてシリカゲル（２０〜４０ｔｔ）クロマトグラフィにかけ、酢酸エチル：メタノール二ａアンモニア水＝９４：５：１で溶出すると標題化合物が得られた、３５＋ａｇ　（４％）、ｍ、ｐ、（７−フル酸塩）１００’Ｃ。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ｄｍｓｏ−ｃＬ）　δ＝０．９５−１．３９（４８，ｍ）、１．１３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２３（３１１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４５−１．７０（ＩＪ、　ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）　、３．O ２ −３．４５（５１（、ｍ）、３．６３＜２Ｈ，ｍ）　、６．５２（２１（、ｓ）　、？、（１９（Ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２３（１j１゜ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．３１（ＬＨ，ｓ）　、７．３７（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２０（１８，ｄ、　Ｊ＝ＳＨｚ）、８．８１実測値：（、６４，７８；　Ｈ，６，４８；　Ｎ、　８．８０計算値（Ｃ２，Ｈｊ、Ｎ４０−３／４フマレート′ＡＨ２Ｏ）：Ｃ，６４，８０；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、９．１６％実施例１７Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチル−５−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ　）ピリド −１−イル）インダン−２−カルボキサミド乾燥テトラヒドロフラン８−中にジシクロペンチルアミン（３０６■、２，０ミリモル）および水素化ナトリウム（８０■、６０％油中分散液、２．０ミリモル）の混合物を室温にて１５分間窒素下に撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（４戒）中に５−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）インダン−２−カルボニルクロリド（実施例４．３１２■、１．０ミリモル）が懸濁している液を添加し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍりに溶かし、飽８Ｔ重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｔｄ＞で洗浄した。

有ｍｉＷ液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｉ、、減圧下に４！ｉ！した。残渣をフラノツユクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール＝４：１で溶出）続いて調製用り、ｐ、　１．ｃ。

（Ｃ１８はシラン化ノリ力、メタノール／水＝９＝１で溶出）により精製した。

生成物をそのフマレート塩、白色固体（３８■、９％）として単離した、ｍ、ｐ。

実測４Ｍ：Ｃ，６４，７８；　Ｈ，６，４８：　Ｎ、８．８０理論値（Ｃｚ、ＨｚｚＮ、０・３／２ｃＩＨ４ｏ４・＋ＡＨ２ｏ）：Ｃ，６４，８０；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、　９．１６実施例１８（ａ）２−アミノ−５−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）インダン５−〔２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ　）ピリド−１−イル〕インダンー２− カルボン酸（実施例２．１．１７　ｇ、４ミリモル）をトルエン（８ｄ）中に懸濁した。

トリエチルアミン（４４４■、４．４ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（１，２１ｇ、４．４ミリモル）を添加しそして混合物を１００　’Ｃで２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｄ）で処理した。水相を分離し、トルエン（３０ｄ）で洗浄し、２Ｍ塩酸で中和（ｐＨ７）Ｌジクロロメタン（１０Ｘ６０ｔｆりで抽出した。抽出液を集め、乾燥（Ｍｇ　ｓＯ−）Ｌ、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカゲル（４０〜６３μ）上でクロマトグラフィにかけジエチルアミン：メタノール：酢酸エチル＝５：１０：８５で溶出した。生成物含存フラクションを原発すると、オフホワイトの泡状物として櫂Ｈ化合物が得られた（８７０■、８２％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　ＣＩ　３）　δ−２，００（２Ｈ，ｂｒ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、２．８２（２Ｈ，−）　、　３．２１（２Ｈ，ｓ）　、　３．９６（ＬＨ，傷）　、　７．０５〜７．２１（３Ｈ，１１）、　７．３９（Ｉg，ｄ。

Ｊ−６Ｈｚ）、８．３６（１８，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、９．０６（ＩＨ，ｓ）　、ｐ、ｐ、＋ｍ。

（ｂ）　２　（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）−５−（２−メチルイミダゾ゛〔４，５−ｃ）ピリド−１−イル）インダン２−アミノ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　〕〕ピリドー１−イル〕インダン２６４■、１ミリモル）をジクロロメタン（５ｄ）に溶かしそして塩化ピバロイル（１３２■、１．１ミリモル）およびトリエチルアミン（Ｉｌｌｍｇ、１．１ミリモル）を加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０祇）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、そして溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲル（４０〜６３μ）クロマトグラフィにかけジエチルアミン：メタノール：酢酸エチル＝３：３：９４で溶出し、そして生成物含有フラクンテンを茂発した。

得られた泡状＠ｈ　（２１０■）をメタノール（５ｄ）に溶かし、フマル酸（７０■）を加えそして溶媒を真空下に除去した。得られた白色泡状物を酢酸エチル／エーテル＝に３の混合Ｔｈ（１０ｄ）中で超音波処理した。白色固体を濾去し、乾燥し、そして１１１Ｂ化合物をフマル酸塩として得た（９２ｍｇ、２０％）、ｍ、ｐ。

実測値：Ｃ，６４，３２；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、１１．７１理論値ＣＣｚ＋ＨｚａＮ−０・Ｃ４Ｈ４０４）：Ｃ，６４，６４；　Ｈ，６，０８；　Ｎ、１２．０６実施例１９５−エトキシカルボニル−２−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド− １−イル）シクロペンタノ〔ｂ〕チオフェンおよび６−エトキシカルボニルー２ −（２−メチルイミダゾ−（４，５−Ｃ）ピリド−１−イル）シクロペンタノ　（ｂ）３）　ＨＯＡｃ、Ａｃｔ　０１）　ＴＦＡ２）　Ｃｕ、キノリン△ （ａｌ　エチル　３−シクロペンタノンカルボキンレート（１０ｇ、６５ミリモル）、ｔ−ブチル　シアノアセテー）（９，４ｇ、６５ミリモル）、硫黄（２，１５ｇ、６５ミリモル）およびトリエチルアミン（６，５８ｇ、６５ミリモル）をジメチルホルムアミド中で１００°Ｃにて４時間−緒に加熱した。溶媒を残圧下に除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｄ）に溶かし、水（５ｘ２０釦で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで勾配溶出）により精製すると２−アミノ−３−ｔ −ブトキンカルボニル−５−エトキシカルポニルーシクロベンタノ（ｂ）チオフェンおよび２−アミノ−３−ｔ−ブトキンカルボニル−６−エトキシカルポニルシクロベンタノ（ｂ）チオフェンの混合物（５，０ｇ、２５％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ＝１．１５（３Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５（９）１゜ｓン、　２．６　〜３．４（５）１．　ｍ）、　４．２（２１（、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）ｐ、ｐ、ｍ。

（ｂ）上記［ａ）からのアミノチオフェン（５，０ｇ、１６ミリモル）、４−クロロ−３−ニトロピリジン（２，５５ｇ、１６ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１，３５ｇ、１６ミリモル）を窒素下に４８時間エタノール（５０ｄ）中で一緒に撹拌した。混合物を減圧下にａ縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）しそして減圧下に濃縮すると残渣が得られこれをフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノールで勾配溶出）により精製すると３−ｔ−ブトキンカルボニル−５−エトキシカルボニル−２−（３−ニトロピリド−４−イルアミノ）シクロペンタノ　〔ｂ〕チオフェンおよび３−ｔ−ブト牛ンー力ルポニル−６−エトキシ力ルボニル−２−（３−ニトロピリド−４−イルアミノ）シクロペンタノ〔ｂ〕チオフェンの混合物（２，６ｇ、３７％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１１）５−異性体：δ−１，３（３ｆｌ、　ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ）　、１．６（９Ｎ、　ｓ）、３．４（４１（、＋＊）、３．７（ＩＨ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、８．５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、９．４（ＩＨ，５）４−異性体・δ＝１．３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．６（９Ｈ，ｓ）、２．７（２１（、ｑ）、３−０（２Ｈ，ｍｌ、４．１（Ｉｆ（、ｔ＋　Ｊ＝５）１ｚ）　、７．６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、８．５（Ｉｆｆ、　ｄ、　Ｊ＝５ｆ（ｚ）　、９．４＜P）１．５）（Ｃ）　アミノニトロピリジン（２，５ｇ、５，８ミリモル）（上記０））がら）をエタノール（５０ｍ）に溶かしそして１０％パラジウム担持炭（２５０■）上で５０ｐ、ｓ。

１、および２０゛Ｃにて３時間水素添加した。触媒を濾去しそして濾液を減圧下に濃縮すると２−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）−３−ｔ−ブトキンカルボニル−５−エトキンー力ルポニルノクロベンタノ　〔ｂ〕チオフェンおよび２−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）−３−ｔ−ブトキンカルボニル−６ −ニトキノカルポニルーシクロベンタノ　（ｂｌチオフェンの混合物（２，１ｇ、９０％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ　コ　）５−異性体：δ＝１．３（３）１．仁、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．６（９Ｈ，ｓ）、１．８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ’）　、３．１−３．４（４Ｈ，ｍ）　、３．６５（ＩＨ，ｍ）　、４．２＜２Ｈ，Ｑ）、７．４（１８，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２）　、８．１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、８．１３（ＩＨ，ｓ）　＝　１０．０６（１）１．　ｂｒ　ｓ）ρ、ｐ、ｒａ。

４−異性体：δ＝１．３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．６０（９Ｈ，ｓ）　、２．７０（２Ｈ，ｍ）　、３．００（２）１゜１ｗ）、　３．５６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．０５（ＩＨ，＋ｍ）　、４．２０（２）１．　ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、’、、４２（ＩＨ，ｄ、@Ｊ＝５８２）、８．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１３（ＩＩ（、ｓ）　、１０．１２（１）１．　ｂｒ　５）（ｄ）　ジアミノピリジン（２，１ｇ、５．２ミリモル）（上記（Ｃ）から）を、酢酸（５０ｍｉ）と無水酢酸（５０ｄ）の混液中で１時間還流加熱した。減圧下に過剰の試薬を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｄ）に溶がしそして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ３０ｍ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌそして減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノールで勾配溶出）により精製すると３− ｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−２−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリド−１−イル）シクロペンタノ（ｂｌチオフェンおよび３− ｔ−ブトキシカルボニル−６−エトキシカルボニル−２−（２−メチル−イミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）シクロペンタノＣｂ）チオフェンの混合物（１−５ｇ、６８％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｘ　）５−異性体：δ−１，００（９）１．　ｓ）　、１．２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）　、３．４０（５Ｈ。

＋１）、４．２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、７．０５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ）、８．３２（１１４，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、８．９T（ＩＨ。

ｓ）ｐ、ｐ、ｍ、４−異性体：δ−１，００（９８，ｓ）　、１．２８（３８，ｔ＋　Ｊ＝７）１２）、２．４５（３Ｈ，ｓ）　、２．７−３．２（４Ｈ，ｍ）　、４．２（２）１．　ｑ、　Ｊ＝ＩＨｚ、およびＬＨ，ｍ）、７．ＯＯ，（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３５（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ＝５１（ｚ）　、８．９５（ＩＩ（、ｓ）ｐ、ｐ、ｍ。

（ｅ）　Ｌ−ブチルエステル（１，５ｇ、３．５ミリモル）（上記（ｄ）から）をトリフルオロ酢酸に溶かしそして室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。水相を酢酸エチルで洗浄しそして酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。集めた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧下に４ｗ１すると５−エトキシカルボニル −２−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　］］ピリドー１−イルシクロペンタノ（ｂ）チオフェン−３−カルボン酸および６−エトキシカルポニルー２−（２ −メチルイミダゾ［４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）シクロペンタノ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボン酸の混合物（１，１ｇ、８４％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｚ　）５−異性体：δ−１，３（３１（、ｔ、　Ｊ＝ＩＨｚ）　、２．６２（３１（、ｓ）　、３．４０（４Ｈ，＋ｗ）　、３．７５（ＬＨ。

Ｉｌ）、７．４１（ＬＨ，ｄ）　、８．４０（ＬＨ，ｄ）　、８．８２（ＩＨ，りｐ−ｐ、ＩＩ。

４−異性体：δ−１，３（３Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７１（ｚ）　、２．６０（３Ｈ，ｓ）　、２．８０（２Ｈ，ｍ）　、３．２（２Ｍ。

鴫）、４．２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７）１ｚおよび１８．１１）　、７．４３（ＬＨ，ｄ）　、８．４０（ＬＨ，ｄ）　、８．８２（ＩＨ。

ｓ）ｐ、ｐ、＋＋。

（ｆ）　カルボン酸（ｌｏＯｍｇ、０．２７ミリモル）（上記［ｅ）から）をキノリン（１蛇）に溶かしそして銅粉（５０■）を加えた。混合物を１時間還流加熱し、冷却し、水（１０ｄ）へ注入しそして酢酸エチル（３Ｘ１５ｍ、）で抽出した。集めた抽出液を４アンモニア水（２０ｄ）と水（２０ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌそして減圧下にａ縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノールで勾配溶出）することにより精製すると５−エトキンカルボニル−２−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）シクロペンタノ　（ｄ）チオフェンおよび６−エトキシカルポニルー２−（２ −メチルイミダゾ〔４，５−〇）ピリド−１−イル）シクロペンタノ　Ｃｂ）チオフェンの混合物（４０■、４５％）を得た。

塩酸塩はｍ、ｐ、２１０〜２２０°Ｃであった。

光梶Ｘ二実測（！！：Ｃ，５５，２８；　Ｈ７５，１９；　Ｎ、１１．２４計夏値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、○ｉＳ、ＨＣｌ、１／４Ｈ２Ｏ）’Ｃ，５５，４３；　Ｈ，５，０２；　Ｎ、１１．４１％’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）５−異性体：δ−１，３（３Ｈ，ｔ）、２．６（３Ｈ，ｓ）、３．２（４Ｈ，ｍ）、３．８（ＬＨ，ｍ）、４．１５（４Ｈ。

ｑ）、７．８（１）１．　ｄ）、８．６（ＩＨ，ｄ）、９．４（ＬＨ，ｓ）ｐ、ｐ、ｍ。

４−異性体：δ＝１．３（３Ｈ，ｔ）、２．６（３Ｈ，ｓ）、３．０（２Ｈ，ｍ）、２．８（２８，１１１１，４，１５（４＋１゜ｑ）、４．４０（ＩＨ，ｔ）　、？、、８（ＬＨ，ｄ）、８．６（ＩＨ，ｄ）、９．４（ＬＨ，ｓ）ｐ、ｐ、＋ｍ。

実施例２０２−〔２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イルコシクロペンタノＣｂ）チオフェン５および６−カルボン酸５−エトキンカルボニル−２−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ　）−ビリドル１−イル）シクロペンタノ〔ｂ〕チオフェン　および６−エトキシカルポニルー２−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）シクロペンタノ　〔ｂ］チオフェンの混合物（実施例１８．３５０■、１．０７ミリモル）を水（２ｄ）中のエタノール（３−）と水酸化ナトリウム（８０■、２．０ミリモル）の混液中に溶かし添加した。混合物を室温で３時間撹拌し次いで真空下に少量になるまでｆ発し酢酸でｐＨ４，５まで酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ□を用いて連続的に抽出すると生成物（３００ｍｇ、９３％）が得られた、ｍ、ｐ、３２０° Ｃ。

分析％：実測値：Ｃ，６０，５８；　Ｈ，４，２１ｉ　Ｎ、１１．０１理論値（Ｃ＋　ｓ　Ｈ１ｓ　Ｎ　ｘ　Ｏ□Ｓ）：Ｃ，６０，２０；　Ｈ，４，３５；　Ｎ、１０．７０実施例２１２−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）−５−（４−モルホリノカルボニル）シクロペンタノＣｂｌチオフェンおよび２−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イル）−６−（４−モルホリノカルボニル）シクロペンタノ〔ｂ〕チオフェン２−（２−メチルイミダゾ（４，５ｃ）ピリド−１−イル）シクロペンタノ・［ｂ〕チオフェン−５−カルボン酸および２−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ　：ピリド−１−イル）シクロペンタノ　Ｃｂ〕チオフェン−４−カルボン酸の混合物（１００■・０，３３ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（５戚）中に塩化オキサリル（５０ｐｚ、０．５７ミリモル）およびジメチルホルムアミドている液とともに室温にて１時間撹拌した。溶液を減圧下に４縮し残渣を真空乾燥した．このようにして形成された酸塩化物を乾燥ジクロロメタン（３．ｄ）に再溶解しそして０°Ｃにて乾燥ジクロロメタン（５岨中にモルホリン（３００■、３、４５ミリモル）が溶解している液へ添加した。混合物を室温まで温めさらに１時間攪拌した。混合物を水（２０ｄ）へ注入し、水相をジクロロメタン（３×１０ｄ）で抽出した。集めた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ＝）し、減圧下にａ縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノールを用いた勾配溶出）により精製すると標題化合物（４　５ｍｇ、３７％）が得られた。

分析％＝　（フマル酸塩として、ｍ．ｐ．２３２　〜２４０°Ｃ）実測値：Ｃ．　５６．９６；　Ｈ．　５．１３；　Ｎ．　１１．４５理論値（Ｃ．、Ｈ２。Ｎ．ＯｚＳ　’　Ｃ４Ｈ４０４）：Ｃ，　５７．０２；　Ｈ．　４．９６；　Ｎ，　１１．５７実施例２２および２３表２の化合物が、モルホリンの代わりにジエチルアミンおよび２−アミ７′ピリジンを用いて実施例２１の方法により作られた。

要　約　書次式：（式（＋）中Ｘは〜ＣＨ＝ＣＨ−またはＳであり、計はノアノ基、カルボキノ基、カルボン酸エステル基または場合により置換されたカルバモイルもしくはアミド基でありそしてＲ２はＨ、ハロゲン原子または０１〜ｃ４アルキル基である）血小板活性化因子拮抗薬。

手続補正書１、事件の表示ＰＣＴ／ＥＰ９１１０１４９１平成　３年特許願第５１３１６４号２、発明の名称治療薬３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所名　称　ファイザー・インコーポレーテソド４、代　理　人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル２０６区電話（３２７０）−６６４１〜６氏名　（２７７０）弁理士湯浅恭三６、補正の内容（１）　明細書第１２頁第９行〜第１０行の「混合物を・・・川または」を「混合物を、尾部静脈を介して注射する（０．２ｄ）。試験化合物は尾部静脈がらＰＡＦ／プロプラノロール注射直前に注射するがまたはＪと補正する。

（２）同第３３頁第５行〜第７行の「（実施例１８・・・・・・添加１．ｆ、＝。Ｊ　’ｊｒ　ｆ（実施Ｎ１９．３５０■、１．０７　ミＩ７　モル）をエタノール（３ｄ）に溶解し、水（２ａｉり中の水酸化ナトリウム（８０■、２．０ミリモル）を添加した。ｊと補正する。

国際調査報告国際調査報告１：ｐ　９１０１４９１ＳＡ　５００１３

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−またはＳであり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ３，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＮＲ６ＣＯＲ３であり、その際Ｒ３はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキル基，Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはフェニル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨ，場合によりヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基，フェニル基またはピリジル基であって前記フェニルおよびピリジル基は場合により独立してハロゲン原子、ヒドロキシル、−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される３個までの基により置換されてもよく、またはＲ４およびＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン，ピペリジンまたはモルホリン環を表わし；Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；そしてＲ２はＨ，ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
２．Ｒ１はＸが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合インダン核の２位に存在し、またはＸが−Ｓ−である場合シクロペンタノチオフェン核の５位に存在する請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｒ１がシアノ、カルボキシまたはエトキシカルボニル基である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
４．Ｒ１が−ＣＯＮＲ４Ｒ５基であり、その際Ｒ４およびＲ５は一緒になってピペリジノまたはモルホリノ基を形成する請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
５．Ｒ１が−ＣＯＮＲ４Ｒ５基であり、そしてＲ４およびＲ５は独立してＨ、ｔ −ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ピリジル基およびメチル基により置換されたピリジル基から選択される請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
６．Ｒ５がＨである請求の範囲第５項に記載の化合物。
７．２−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）−５−（Ｎ− ピリド−２−イル−カルバモイル）−シクロペンタノ〔ｂ〕−チオフェン。
８．２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル〕インダン。
９．２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルカルバモイル）−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）インダン。
１０．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤上許容されうる塩と薬剤用担体または賦形剤とを含む組成物。
１１．医薬品に使用するための請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の化合物または薬剤上許容されうるその塩。
１２．血小板活性化因子に拮抗するための医薬品を作るための請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤上許容されうる塩の使用。
１３．次式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２は請求の範囲第１項に定義のものである）で表わされる化合物。
１４．次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ３，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＮＲ４ＣＯＲ３であり、その際Ｒ３はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキル基，Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはフェニル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨ、場合によりヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基，フェニル基またはピリジル基てあって前記フェニルおよびピリジル基は場合により独立してハロゲン原子、ヒドロキシル、−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される３個までの基により置換されてもよく、またはＲ４およびＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン，ピペリジンまたはモルホリン環を表わし；Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；そしてＲ２はＨ，ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）で表わされる化合物およびその薬剤上許容されうる塩を作る方法であって、該方法が次式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ２は前記定義のものである）で表わされる化合物を閉環し、そして必要ならば、ｉ）作られた式（Ｉ）で表わされる化合物を加水分解して次式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で表わされる化合物を得；ｉｉ）式（ＩＩＩ）で表わされる化合物をエステル化して式（Ｉ）中Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはフェニル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である化合物を得；ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）で表わされる化合物をそのカルボニルハライドへ転化し、このカルボニルハライドを式ＮＨＲ４Ｒ５で表わされるアミンまたはその塩で処理して、式（Ｉ）中Ｒ１が−ＣＯＮＲ４Ｒ５である化合物を得；ｉｖ）式（ＩＩＩ）で表わされる化合物をアジドで処理し続いて生成物を加水分解することにより下記式（ＩＶ）で表わされるアミンへ転化し、そしてこのアミンを式Ｒ３ＣＯＹ（式中、Ｙはハロゲン原子である）で表わされるカルボニルハライドで処理して、式（Ｉ）中Ｒ１が−ＮＨＣＯＲ３である化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）ｖ）（ｉｖ）からの化合物をアルキルハライドで処理して、式（Ｉ）中Ｒ１が−ＮＲ６ＣＯＲ３（式中、Ｒ６はアルキル基である）で表わされる化合物を得；そしてｖｉ）得られた化合物の塩を形成することからなる前記化合物の製法。
１５．次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｓ−であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ３，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＮＲ６ＣＯＲ３であり、その際Ｒ３はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキル基．Ｃ３３〜Ｃ７シクロアルキル基またはフェニル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨ，場合によりヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基，フェニル基またはピリジル基であって前記フェニルおよびピリジル基は場合により独立してハロゲン原子、ヒドロキシル、−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される３個までの基により置換されてもよく、またはＲ４およびＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン，ピペリジンまたはモルホリン環を表わし；Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；そしてＲ２はＨ，ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を作る方法であって、該方法が、次式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはフェニル基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ７は場合により置換されたアルキル基である）で表わされる化合物を閉環し、そして−ＣＯ２Ｒ７基をＨで置き代えることからなり；そして必要ならばｉ）作られた式（Ｉ）で表わされる化合物を加水分解して、式（Ｉ）中Ｒ３がＨである化合物を得；ｉｉ）ｉ）から得られた化合物をそのカルボニルハライドへ転化し、そして生成物を式ＨＮＲ４Ｒ５で表わされるアミンまたはその塩で処理して、式（Ｉ）中Ｒ１が−ＣＯＮＲ４Ｒ５で表わされる化合物を作り、ｉｉｉ）ｉ）からの化合物をアジドで処理し、続いて生成物を加水分解することによりアミンへ転化し、そして該アミンを式Ｒ３ＣＯＹ（式中Ｙはハロゲン原子である）で表わされるカルボニルハライドで処理して式（Ｉ）中Ｒ１が−ＮＨＣＯＲ３である化合物を作り、ｉｖ）ｉｉｉ）からの化合物をアルキルハライドで処理して、式（Ｉ）中Ｒ１が −ＮＲ６ＣＯＲ３（式中、Ｒ６はアルキル基である）で表わされる化合物を作り、ｖ）式（Ｉ）中Ｒ１が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ３である化合物を相当するニトリルへ転化し、そしてｖｉ）作られた化合物の塩を形成することからなる前記化合物の製法。
１６．式（ＩＩ）または（ＶＩＩ）で表わされる化合物を無水酢酸および酢酸と共に加熱することにより閉環することからなる請求の範囲第１４項または第１５項に記載の方法。
１７．Ｒ１はＸが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合インダン核の２位にあり、Ｘが−Ｓ −である場合シクロベンタノチオフェン核の５位にある請求の範囲第１４項、第１５項または第１６項に記載の方法。
１８．Ｒ１は得られた化合物においてシアノ、カルボキシまたはエトキシカルボニル基である請求の範囲第１４項〜第１７項のいずれか１項に記載の方法。
１９．Ｒ１が−ＣＯＮＲ４Ｒ５基であって、その際Ｒ４およびＲ５が一緒になって得られた化合物においてピペリジノまたはモルホリノ環を形成している請求の範囲第１４項〜第１７項のいずれか１項に記載の方法。
２０．Ｒ１が−ＣＯＮＲ４Ｒ５基であって、Ｒ４およびＲ５が得られた化合物においてＨ、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ピリジルおよびメチル基により置換されたピリジル基から独立して選択される請求の範囲第１４項〜第１７項のいずれか１項に記載の方法。
２１．Ｒ５がＨである請求の範囲第２０項に記載の方法。
２２．化合物が２−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）− ５−（Ｎ−ピリド−２−イル−カルバモイル）−シクロベンタノ〔ｂ〕−チオフェンである請求の範囲第１５項に記載の方法。
２３．化合物が２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−５−（２−メチルイミダソ−〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）インダンである請求の範囲第１４項に記載の方法。
２４．化合物が２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルカルバモイル）−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）インダンである請求の範囲第１４項に記載の方法。