PT98677A - Processo para a preparacao de derivados de indano e ciclopentanotiofeno antagonitas do factor de activacao de plaquetas - Google Patents

Description

Esta invenção refere-se aos derivados do indano e do ciclopentanotiofeno os quais são antagonistas potentes e oralmente activos do factor activador das plaquetas e como tal t'ê'm utilidade clinica para tratar sintomas alérgicos e inflamatórios tais como asma e artrite respectivamente. 0 factor activador de plaquetas (PAF, l-0-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina) é um éter fosfolípido cuja estrutura foi explicada primeiramente em 1979. ú produzido, libertado e actua em irtteracção com numerosas células pró-inflamatórias, com as plaquetas e com o rim. Para além da grande actividade agregadora das plaquetas, o PAF tem um largo espectro de actividades biológicas trazidas á luz quer directamente quer através da divulgação de outros mediadores poderosos tais como a tromboxano ou os leucatrienos. In vitro. o PAF estimula o movimento e a agregação dos neutrófilos e a libertação a partir deles de enzimas prejudiciais aos tecidos e de radicais de oxigénio. Estas actividades contribuem para as acções do PAF in vivo consistindo em desempenhar um papel importante nas respostas alérgicas e inflamatórias» Assim, o PAF intradérmico mostrou ser adequado para induzir uma resposta inflamatória, com dor associada, acumulação de células inflamatórias e aumento da permeabilidade vascular, comparável com a reacção alérgica da pele após a exposição ao alérgeno.

Do mesmo modo a bronco-constrição aguda e as reacções inflamatórias crónicas provocadas pelos alérgenos na asma podem ser simuladas pela administração intra traqueal do PAF. Deste modo os agentes que antagonisaro as acções do PAF e, consequentemente também impedem a libertação do mediador através do PAF, terão utilidade clinica no tratamento de uma variedade de sintomas alérgicos e inflamatórios tais como a asma e a artrite, respec ti vamen te.

Para além da que foi dito atrás, o PAF tem mostrado estar relacionado num grande número de outros sintomas. Assim no traumatismo circulatório, o qual é caracterizado por hipotensão sistémica, hipertensão pulmunar e aumento da permeabilidade vascular dos pulmões, os sintomas podem ser simulados por infusão

I

do PAF. Isto ligado com evidencia mostrando que os níveis de PAF na circulação aumentaram pela infusão de endotoxina indicando que

o PAF é um mediador excelente em certas formas de traumatismos. A administração intravenosa do PAF em determinadas doses de 2© a —1 —1

200 pmol Kg min nas ratazanas resultou na formação de extensas erosões hemorrágicas na mucosa gástrica e assim o PAF é o ulcerogeno gástrico mais potente até agora descrito cuja libertação endógenea pode estar relaccionada ou contribuir para certas formas de ulceração gástrica» A psoríase é uma doença inflamatória e proliferadora caracterizada por lesões na pele. 0 PAF é pró inflamatório e foi isolada a partir de crostas lesionadas de pacientes com psoríase. E finalmente, foi evidenciado um potencial papel pato-físiológica para o PAF nas doenças cardiovasculares. Assim estudos recentes em pacientes com angirta demonstraram que o PAF é libertado durante o passo atrial e, em porcos, a injecçãa intra-coronária do PAF leva a uma diminuição prolongada no fluxo coronário enquanto que no coração dos porquinhos da india origina desvios regionais da corrente sanguínea e isquemia. 0 PAF também se revelou como iniciador da formação de trombas numa preparação da artéria mesentérica quer quando administrado exógenamente quer quando libertado endógenamente. Mais recentemente o PAF demonstrou ter um papel na isquemia cerebral quando induzido em modelos de apoplexia em animais»

Assim os compostos da invenção, em virtude da sua capacidade para antagonisar as acçSes do PAF, podem bem ser de valor no tratamento de qualquer um dos sintomas acima descritos.

I 5 - 5 -

De acordo cora a invenção são fornecidas compostos com a seguinte fórmula (I)s

(I) era que X é -CH=CH~ ou S; R1 é -C00R3, -CN, -C0NR4R5 ou -NRèC0R3 onde R“ é H, C^-C^ alquilo, C-y-C^ cicloalquilo, ou C1”C. alquilo substituído por fenilo; '4 ^ 5 » R e R são cada um independentemente H, C^-C^ alquilo o qual pode ser apcionalmente substituído por um grupo hidróxilo ou um grupo C^-C^ aicoKi, C-^-C-, cicloalquilo, fenilo ou piridilo, sendo os referidos grupos fenilo ou piridilo substituídos opcionalmente por até trfs grupos independentemente seleccionados a partir do halo, hidroxi, -CF^., 4 5 ^

Cj-C^ alquilo e C^-C^ alcoxi, ou R e R juntamen-te com o átomo de azoto ao qual se se encontram ligados representando um anel pirrolidona, pipe-ridina ou morfolina; R6 é H ou Cj-C,, alquilo;

rj i *T e R- ê H, halo, ou Cj-C^ alquilo; ou de um seu sal farmactuticamente aceitável;

Nas definições dadas atrás o termo halo significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Os grupos alquilo e alconi de 3 ou mais átomos de carbono podem ser lineares ou ramificadas. 5 1 R , quando presente, é preferentemente He R está i preferentemente na posição 2 do núcleo indano íquando X é ~CH=CH-> ou a posição 5 do núcleo ciclopentanotiofeno (quando X é -S-). Exemplos de grupos R* são ciano, carboxi, etoxi-carbonilo, 4 5 4 5 t-butilcarbonilamirio e o grupo -CONR R onde R e R em conjunto 4 5

formam um grupo piperidino ou morfolino ou R e R são independentemente selecctonados a partir de H, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, piridilo e piridilo substituído por um grupo metilo. Um composto particular— mente preferida é 2~í2-metil imidazDE4,5~c3p:i.rití"i-il >-5“-(N·--pirid~2-il-carbamoil)-ciclopentanoCbDtiofeno. Outros compostos particularmente preferidas sãas 2~<N,N-dipropilcarbaffloil>-5-{2-metilimida2oE455-c3pirid-l"il)-indano e 2-(N,N-diciclopentil- carbamoil>~5-<2-metilimidaza E4,5~c3pirid*-l-ii í-indano.

Os compostos de fórmula (I) contém pelo menos um centro assimétrico e terão além disso um ou mais pares de enantiómeros, e tais pares de isómeros individuais podem ser separados por métodos físicas, por exemplo pela cristalização fraccionada ou pela cromatografia dos compostos percursores ou de um sal adequado ou de um seu derivada. AIternativamente, isómeros especiais podem ser preparados usando os correspondentes isómeros dos percursores usados na preparação dos compostos da invenção. A invenção inclui todos os enantiómeros dos compostos de fórmula (I) quer estejam separados ou não.

Os sais de adição de ácido farmactuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são aqueles formadas a partir das ácidos os quais formam sais de adição de ácidos não tónicos, por - 7 - exempla a hidroclareta, a hidrabrameta, a sulfata au a bi-sul-fato, o fosfato ou o ácido fosfato, o acetato, o citrato o fumarato, o gluconato, α lactato, α maleato, o sucinato, o tartarato, o metanosulfonato, o benzenosulfonato e o p-tolueno~ sulfanato. 1

Quando X é -CH=CH- e R é CN, o composto de fórmula (I) pode ser obtido através da ciclisação do composto correspondente de fórmula (II), por exempla através do seu tratamento com anidrido acético na presença do ácido acéticos

(II)

Esta reacção pode ser levada a cabo através do aquecimento do composto <II> com anidrido acético e ácido acético glacial, seguido da separação do produto através dos métodos convencionais. 0 composto correspondente <III> pode ser obtido através da hidrolisação do composto (I) no qual R1 è CN e X é -CH-CH-, geralmente na presença de um alquilo, seguido de acidificaçãos

Q composto (III) pode ser esterifiçado através dos métodos convencionais para produzir os compostos correspondentes nos quais R^ é C^-C^ alquilo, C^~C^ ciclo-alquilo ou C^-C^ alquila substituído por fenil.

Quando R* é CONR^R^ e X é -CH=CH- o composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir do ácido (III) através da conversão o último no cloreto carbonilo, por exemplo pelo tratamento com cloreto de oxalilo, e tratar o produto com a arnina apropriada, ou sal de sódio da aminas J·

J 9 9

Quando R é NR COR o ácido (III) pode ser em primeiro 1 lugar convertido num composto correspondente <IV) na qual R é por exemplo através do tratamento com difenilfosforilazidas 1® -

(PhO) P(0)N_ V 1 6

(IV) A amina <IV) pode então ser convertida no

A carbonilamino ÍV) no qual R é H através da reacção com carbcjnilo apropriados composto o cloreto

íi

(V) 6

Os compostos nos quais R é alquilo pode ser feito através da alquilação de compostos de fórmula (V) do modo conhecido.

Os intermediários novos <IV) constituem um outro aspecto da presente invenção.

Os compostos de fórmula ÍII> podem ser preparados a partir dos ciano-intíanos correspondentes através da síntese revelada no esquema 1. Esta síntese acarreta necessariamente nitração do ciano-indano, por exemplo com ácido nítrico fumante 12 - 12 -

em anidrido acética, seguida da redução do grupo nitro, adequada-mente com hidrogénio na presença de um catalisador paládio/carbo-no. A amina assim formada pode então ser posta a reagir com o derivado clorD-nitropiridina adequada e o grupo nitro produzido no composto é reduzido catalíticamente para originar o composto da fórmula (II)„

Esquema 1

Quando X é -S~ e R* é -CODR·'* o ciclo-pentano Eb3 de fórmula (!) pode ser feito primeiramente através da reacçãa de um éster carboxílico 3-ciclo-pentano com enxofre e um cianoacetato 13 para formar um ciclo-pentanaEbl tiofeno substituído por grupos amino e carboxilato de fórmula (VI >s 13

7

Na fórmula atrás o grupo R é um grupo alquilo opcio-nalmente substituído por outro tal como etil ou t~butil. A reacção pode ser conduzida aquecendo os reagentes em conjunto na presença de um solvente tal como a dimetil-formamida e uma base tal como a trietil-amina. O composto de fórmula (VI) pode então ser posto a reagir com 4-cloro~3-nitropiridina na presença de uma base tal como o bicarbonato de sódio, seguido de redução com hidrogénio e um catalisador de paládio para formar um composto de fórmula (VII) abaixo, num anel fechado com anidrido acético e remoção do grupo carboxilato no anel de tiofeno por exemplo se « t-butil por tratamento com ácido forte tal como o ácido tri-fluora-acético seguido de aquecimento com cobre na presença de quino-lina» Í4

Estes passos do processo são ilustrados pelo esquema 2 abaixo::

Esquema 2 Cl

15 15

) 16

Os compostos correspondentes de fórmula (Π na qual R'"‘ é H podem ser obtidos através da hidrolisação do éster produzido pela síntese do esquema 2 através de métodos convencionais. Os 1 <4 5 compostos de fórmula (I) nos quais X é —S— e R é CONR R ou l, τ; 1 NR COR- podem ser preparados a partir daqueles nos quais R é

CCUH através de métodos análogos aos que são descritos atrás para *· 1 os compostos nos quais X é -CH=CH-, 0 ácido no qual R é CO_,H e X é S pode ser transformado no correspondente nitrilo através dos métodos convencionais.

Na síntese atrás do composto (VI) o grupo C07R'~' pode ser ligado ao artel ciclo-penteno do composto (Vl)-quer na 4 ou na 5 posição do ciclD-pentanoEbltiofeno e na prática é produzida uma mistura dos dois isómeros. Estes isómeros podem ser separados através dos métodos convencionais, alternativamente podem ser levados a cabo os outros passos sintéticos para obter compostas de fórmula (I) na mistura e a mistura dos produtos finais separados. A actividade dos compostos da invenção è demonstrada pela sua capacidade de inibir a actividade de agregação de plaquetas do PAF in vitro. 0 teste desenrola-se do seguinte modos

São retiradas amostras de sangue quer da homem quer do coelho e postas em β,Ι vol de tampão de ácido etileno-diamino-te-tra-acético disódico e as amostras são centrifugadas durante 15 minutos para obter um plasma rico em plaquetas. 0 plasma é em seguida centrifugado para originar uma pílula de plaquetas a qual é lavada com uma solução tampão (4mM KH^PO., 1Ô<& mM NaCl, 0,1% de

jí. T glucose e 0,1% de serum de albumina bovina, de pH 7,25) e finalmente suspensa de novo numa solução tampão com uma concentração 8 de 2 κ i€* plaquetas/ml. Uma amostra <0,5ml> é pré-incubada durante dois minutos a 37°C num agregómetro de Paton com 17 agitação, quer seja com um veículo sózinho, quer seja com um veículo contendo o composto do teste em particular. 0 PAF é acrescentado numa concentração suficiente para dar uma resposta —8 -9 de agregação máxima na falta do composto teste (10 a 1© molar), e a agregação das plaquetas é medida seguindo o aumento I na transmissão de luz da solução. A experiência é repetida na presença do composto do teste numa gama de concentrações e a concentração do composto requerida para reduzir a resposta a 50% do seu máximo valor é fixada como o valor IC^.

A actividade dos compostos de fórmula <I) é igualmente demonstrada in vivo através da sua capacidade para proteger os ratos do efeito letal de uma injecção de PAF. Uma mistura de PAF <50 pg/kg) e DL-propranolol (5mg/Kg> em 0,9% w/v cloreto de sódio é injectado <0.,2ml) através de uma veia da cauda imediatamente antes da injecção de PAF/propranolol ou administrado oralmente através de uma sonda duas horas antes. Os compostos são testados em diversas doses em grupos de 5 ratos e a dose que reduz a mortalidade a 50% é registada como o valor PDg^-

Para o uso terapêutico os compostos de fórmula <I) são geralmente administrados misturados com um veículo farmacêutica seleccionado em função da via de administração pretendida e a prática farmacêutica Standard. Por exemplo, podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou em óvulos sózinhos ou misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes de cor ou de sabor. Podem ser injectados por via parenteral, ou por exemplo, por via intravenosa, por via intramuscular ou por via subcutânea. Para a administração parenteral, são preferencialmente usados na forma de uma solução aquosa esterilizada a qual pode conter outras substâncias, como por exempla, sais em quantidade suficiente ou glucose para tornar a solução isotónica na presença do sangue»

Para administração no homem como tratamento curativo ou profilático dos sintomas de alergia dos brônquios ou da artrite, a dose oral dos compostos será geralmente na gama de desde 2-1000 mg diários para um paciente adulto de peso médio (70 Kg>. Assim para um paciente adulto típico, comprimidos individuais ou cápsulas contendo desde 1 a 500 mg de composto activo, num veículo adequado farmacêuticamente aceitável ou suporte. As doses para administração intravenosa serão tipicamente dentro da gama 1 a 10 mg por dose unitária como pretendido. Para o tratamento dos sintomas alérgicos e hiper—reacção dos brônquios, a inalação através de um nebulizador ou de um aerossol pode ser a via preferida da administração do medicamento. Os níveis da dosagem desta modalidade de administração estarão dentro da gama de 0,1 a 50 mg por dose unitária como requerido. Na prática o médico determinará a dose efectiva que será a mais adequada para um paciente individualmente considerado e variará com a idade, peso e a resposta da paciente em particular. As dosagens atrás referidas são exemplificativas do caso médio mas podem existir, como ê óbvio, circunstâncias individuais nas quais gamas roais altas ou mais baixas são requeridas, e as quais se encontram dentro do âmbito desta invenção.

Assim ou outro aspecto desta invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em conjunto com um diluente ou um veiculo farmacêuticamente aceitável. A invenção também inclui um composto de fórmula (I> ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para uso na medicina, em 1?

particular no tratamento de sintomas alérgicos e inflamatórios no ser humano. A preparação dos compostos da invenção são a seguir ilustrados pelos seguintes exemplos.

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EXEMPLO i 2~cianQ-5-“t2~metiiimidazQ{:4.5"c3pirid-í-iI )indano

a) Acido nítrico fumante (40 ml, 1,5 g/ml > foi acrescentado gota a gota com agitação ao anidrido acético (80 ml) conservando a temperatura da mistura a 0°C« Depois de ser completada a adição foi acrescentada gota a gota com agitação 2-ciano~indano (11,33 g, 79,5 mmol, J. Chem. Soc. IB>, (1969), (1197) durante 30 minutos mantendo a temperatura da reacção entre -5°C e 0°C. A mistura foi agitada durante mais 15 minutos e então decantada para dentro de gelo. A mistura foi extraída com diclorometano (4 x 150 ml) e o produto extraído foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado <3 x 150 ml), seco ÍMgSO^) e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de novo a partir do etanol para originar 2-ciano-5~nitro-indano (12*09 g, 81%) como um sólido amarelo, p. f. 80-32*0. 1H RMN <366 MHz, CDC13) 8 * 3,32-3,53 <5H, complexo), 7,43 <lH,d, J * 9Hz), 8,15 (lH,s>, 8,17 (lH,d, J = 9Hz) p.p.oi. b) Uma solução de 2-ciano~5-nitro~indano (11,96 g, 63,3 mmol) em metanol/diclorometano = Isl (266 ml) foi hidrogenada sobre paládio a 16% sobre carvão vegetal (1,2 g) a 36 p.s.i. e 26 °C durante 5 horas. 0 catalisador foi filtrado e o produto da filtragem foi concentrado a uma pressão reduzida para originar 5-amino-2-ciano-indano (16,4 g, ca quantitativo). Uma porção, recristalizada a partir do etanol, formou agulhas cor de rosa, p,f. 73-76°C« 1H NMR (366 MHz, 8 = 3,11-3,36 (5H, complexo), 3,65 (2H, sl), 6,58 (1H, d, J « 8Hz>, 6,61 (1H, s>, 7,63 (1H, d, J * 8Hz) p.p.ffi. c) 4-Cloro~3-nitropiridina (11,46 g, 72,3 mmol) foi acrescentado a uma suspensão de 5-amino-2-ciano-ir«dano (16,4 g, 65,7 mmol) em etanol (156 ml) á temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite á temperatura ambiente e depois foi vertida para dentro de amoniaco aquoso em excesso arefecida por gelo. □ sólido amarelo foi separado por filtração, foi parcialmente digerido em etanol quente (156 ml), arrefecido, e foi filtrado de novo para dar 2- ciana-5-(3-nitro-pirid-4-il-amino)-—indano (13,61 g, 74%). 1^ RMN (366 MHz, CDCl^) 8 - 3,31-3,48 (5H, complexo), 6,92 (1H, d, J = 5Hz), 7,15 Í1H, d, J = 6Hz), 7,19 (1H, s), 7,37 (1H, d, J — 6Hz), 8,28 (1H, d, H = 5Hz), 9,31 (lH,sí, 9,64 (1H, sl> p.p.m. d) 2-Ciano-5-í3-nitro~pirid-4-ii-affiino}indana (12,46 mg, 44,5 fflRiol> foi suspenso em metanol/diclorometano = 1,1 (750 ml) e hxdrogenada a 20 °C e 30 p.s.i. sobre paládio a 10% sobre carvão vegetal (1,25 g> durante 2 horas. O catalisador foi separada por filtração e o produto resultante foi concentrado sod pressão reduzida para originar 5—(3—amino—pirid—4~il—amino)—2—ciano— -intíano (12,28 g, ca quantitativo) como um sólido amarelo, p.f. 98*C~ 100°C, 1H RM1M (3Φ0 MHz, dmso-d^) $ *» 3,03-3,35 (4H, m), 3,54 (1H, p, J = 7Hz), 4,10 (1H, sl),4,64 (2H,br s), 6,84 (1H, d, 3 = 5Hz>, 6,92 Í1H, dd, J = 7 e 2Hz>, 7,00 Í1H, d, J = 2Hz), 7,18 (1H, d J = 7 Hz), 7,6€» <2H, d, J - 5Hz >, 7,84 UH, s) p.p.m. e) Uma mistura de 5-(3-amino~pirid-4-il-amino)-2-ciana -indano (12,28 g, ca 44,5 mmol a partir do passo (d) atrás), ácido acético (7ml) e anidrido acético (7Θ ml) foi aquecida até ao refluxo sob azoto durante 1,75 horas, arrefecida, e concentrada sob pressão reduzida. A goma castanha residual foi dissolvida em ΞΝ de ácido hidroclórico (40 ml) e lavada com acetato de etilo (50 ml), 0 resíduo aquosa foi tornado básico através da adição de hidróxido de sódio aquoso 2N, e o produto foi extraído em diclo-rometano (4 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (50 ml), secos <MgSO^> e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado pelo método da cromatografia de coluna (gel de sílica, 60-200 μ), eluido com acetato de etilo/metanol = 7sl» FracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar uma goma castanha, a qual foi recrista~ lizada a partir do acetato de etilo/metanol, para originar o composto em título na forma de um pó esbranquiçada (9,674 g, 797.), p.f. 174—176°C, ftnAlise % :

17 14 4

Ci7HiAN. requer C, 74,43? H, 5,14; N, 2€>,42. EXEMPLO 2 Ácido 5-<2-ffletilimidazaC4.5-c)oirid-l~il)indarto-2-carboxílico

Uma mistura de 2-ciano-5-(2-metilimidazoE4,5-c3pirid-l -iDindano (Exemplo 1, 739 mg, 2,7€> mmal), 50¾ de hidróxido de sódio aquoso (1 ml) e metanol <6 ml) foi aquecido até ao refluxo sob azoto durante 9 horas, arrefecido, vertido em gelo, e o pH da solução foi ajustado ao pH 5 através da adição de ácido clorídrico diluído. 0 produto precipitado na forma de um sólido branca, (426 mg, 54¾) foi separado por filtração e seco in vácuo para originar o composto em título, p. f« 264-267°C.

Análise 7. :

EXEMPLO 3 5"(2“Metiiifflidagpt4.5~c1olrid~-Í-il > indano^2-H=arboxilatp deetilo CU 3

Foi acrescentado cloreto de axalilo (1,3 ml, 14,9 mmol) gota a gota durante 5 min a uma suspensão agitada de ácido 5-(2-metilimidazot4,5--c3pirid--i”il )carboKilico (Exemplo 2* 1,46 g, 5,0 mmol) em diclorometano seco (2Φ ml) sob azoto à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 1 h, a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, radissolvida em diclorometano seco <20 ml) e uma mistura de etanol <0,352 ml, 6,0 mmol) e trietilamina (0,692 ml, 5,0 mmol) foi acrescentada à temperatura ambiente. Passada 1 outra hora, a solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 ml), seco <MgSO^>, e

concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificada através de cromatografia "flash", eluído com acetato de etilosme-tanol = 4;1 para originar o composto em título na forma de uma goma incolor, 1,4 g (887.). 0 sal fumarato tem o p. f.I93-Í94°C (metanol).

Análise 7, % -

Encontrada; C, 63,17; H, 5,38; N, 9,47. C19H19N3°2"C4H2° rec*ueri c» 63,15; H, 5,30; N, 9,61. EXEHPLO 4 2-(N~terc-butil-carbomoil >-5-C2--metilimidazaC4.5-c3pirid-l-il ?in~ dano

I

Foi posto em suspensão ácido 5-(2-metilimidazoL4,5-c)— pirid-l-il)indano-2™carbo>;ílico (Exemplo 2, 587 mg, 2 mmoles) em diclorometano (15 ml). Foi acrescentado cloreto de oxalilo <760 mg, 6 mmoles) seguida de Ν,Ν-diffletil-fDrmamidâ <10 μ1>» A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora para originar uma solução amarelo pálido» 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o cloreto de 5-(2-metilimidazo C4,5-c3piridi-il>inda-no-2~carbonilD resultante foi redissolvido em dicloro-metano <15 ml). Foi acrescentada durante 5 minutos terc-butilamina <438 mg, 6 mmoles) em diclorometano (3 ml) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.

Foi acrescentado bicarbonato de sódio saturado <20 ml) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora. 0 resíduo de diclorometano foi separado, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão. A espuma residual foi cromatografada sobre gel de sílica <40-63 μ), eiuindo com metanol a 15% em acetato de etilo. FracçSes contenda o produto foram evaporadas para originar uma espuma <500 mg) a qual foi dissolvida em éter/acetato de etilo =3:1 <20 ml), filtrada e deixada cristalizar» O sólido precipitado foi filtrado e seco in vacuo produzindo o composta em título na forma de um sólido branco <345 mg, 50%), p.f» 152-154°C.

Análise % : -

Encontrado; C, 71,99; H, 7,07; N, 15,82« C21H24N4° rec?uer c? 72,39; H, 6,94; N, 16,08.

Exemplos 5-14

Os compostos do quadro i foram feitos pelo método do Exempla 3 usando o núcleofilo adequada, ε o cloreto de ácido derivado do ácido descrito no Exemplo 2»

Quadro i

28 )

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Exemplo 15 {2R«2?5> e (2S.2?B) N-(2-hidroxi-4--roetilpentil)-5~(2~metilimídazo C4»5-c3pirid-l~iI? indano~2~carboffiaxide

Foi preparada uma solução de cloreto de 5~<2-metil-imidasoE4,5-c3pirid--l-il>indano-2-carbonilo (Exempla 4, 0,93 g, 3,0 mmol) em riiclorometano seco <20 ml). Foi acrescentada com agitação á temperatura ambiente uma mistura de trietilamina <0,42 ml, 3,0 mffiol) e S-i-afflina-2-hidraxi-4-metilpentano <350 mg, 3,0 mmol)» Após 13 h, a mistura foi tratada com bicarbonato de sódio saturado <30 ml) e os produtos foram extraídos em diclorometano <3 x 30 ml). Os extractos combinados foram secos (MgSO^í, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatogra-fia “flash" (eluição gradiente com acetato de etilo/metanol/die-tilamina) para originar duas fracções principais do produto. 0 diasterómero de eluição mais rápida <Rf = 0,25, EtOAc/MeOH = 3:1) era uma espuma castanha clara, 360 mg (31%), p » f« 31

1„ RMN (300 ΜΗζ , CDC1,) 8 = Ô,87 Í3H, d, J = 6Hz ) , €>,91 (3Η, d, J Η *j» * = 6Hz>, 1. t *-*- (IH, m) , 1,39 (IH, m). 1,71 í IH, m), 2,48 Í3H , s) , 3,10 (IH, m), 3,26 (5H,m> ,3,53 (IH, m) ,T; 5,8© (IH, d, J = 8H2), 7,10 (1H, s) , 7,35 ( IH, d, J = 8Hz), 8,30 (ÍH, d, 3 = 5Hz), S,97 ÍÍH, s) p . p.m •

Ο diastereómero de eluiçSo mais lenta (Rf = 0,60, EtOAc/MeOH = 3:1) foi repurifiçado através de cromatografia "flash" (eluiçSo gradiente com dicloro-metana/metanol para originar um sólido castanho (324 mg, 28%), p. f. IC^^C. 1R NMR i300 ΜΗξ, CDCl^í 8 = 0,S6 (3H, d, J = 6Ηξ), 0,9Θ Í3H, d, J = 6Ηξ), 1,22 (1H, m), 1,66 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,06-3,48 <7H, complexo), 3,79 (1H, m), 7,06 (3H, m), 7,35 (IH, d, J = 3Hz), 8,30 (IH, d, J = 5Ηξ), 0,97 (1H, s> p.p.m.

Exemplo 16 N-ciclo-hexil-M-(2-propil )-5-(2-metilimidasoC;4B5-c3pirid-l-il )-indanp-2-carboxamida -·

Foi agitada á temperatura ambiente uma mistura de ciclo-hexil-isopropil-amina (#,56 g, 4,0 mmol) e hidreto de sódio (163 mg, dispersão a 60% em óleo, 4,0 mmol) em tetra—hidrofurano seco sob azoto durante 15 minutos» Foi acrescentada uma suspensão de c1oreto 5-í2-roeti1imidazoC4,5-c3pirid-l~il)indano-2-carboni1o (Exemplo 4, O,64 g, 0,64g, 2,0 mmol) em tetra-hidrofurano seco (8 ml), e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo partilhado entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. 0 resíduo orgânico foi separada, seco (MgSO^>, e concentrado sob pressão reduzida. G resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (eluição gradiente com diclorometano/metanol) seguido da cromatografia sobre gel de sílica <20-40μ), eluição com acetato de etilosmetanolsamoníaco aquoso concentrado = 94:5:1, para originar o composto em título, 35 mg (4%), p.f. (sal fumarato) 1®®°C. 1H RMN (30® MHz, dmso~dó> S = ®,95-1,39 <4H, m>, 1,13 (3H, d, J = 6Hz>, 1,23 Í3H, d, J « 6Hz), 1,45-1,7® <ÒH, m), 2,39 Í3H, s), 3,02-3,45 (5Ή, m), 3,63 <2H, m), 6,52 Í2H, s>, 7,®9 (1H, d, J * 5Hz>, 7,23 (1H, d, J « 8Hz), 7,31 (1H, s) 7,37 (1H, d, 3 = 8Hz>, 8,2© (1H, d, J = 5Hz), 8,81 <1H, s) p.p.m.

Análise % : -

Encontrado: C, 64,78; H, 7,48; N, 8,80. fumarato» 1/2 H^O requer: C, 64,80; H, 6,42; N, 9,167.. - 33

EXEMPLO 17 N. N-di-cicÍD-Dentil-5-<2-metilimida2oC4.5-c3pirid-l-il>~indano- -2-carboxamida

Uma mistura de diciclopentilamina (306 mg, 2,0 mmol) e hidreto de sódio (B0 mg, dispersão a 60% em óleo, 2,® romol) em S ml de tetra-hidro-furano foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi acrescentada uma suspensão de cloreto de 5-í2-metilimidazoC4,5-c3pirid-l~il)-indano-2~carbonilo (Exemplo 4, 312 mg, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano seco (4 ml) e a mistura foi agitada durante 18 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5Θ ml) e lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (30 ml). A solução orgânica foi seca ÍMgSO^) e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatogra-fia "flash" (eluindo com acetato de etilo/metanol = 4ϊ1) seguido de h.p.l.c. preparativa (sílica silanada C^g, eluindo com meta-nol/água =9:1). 0 produto foi isolado sob a forma do seu sal fumarato, na forma de um sólido branco (38 mg, 95) p.f„ 133*0.

Análise 7. : gj-jcontrados ; H, 6,48; N, S,8®. C27H32N4°"3/2C4H4°4“1/2H2°5 C, 64,8®; H, 6,42; N, 9,16. EXEMPLO 18 2-afflino-5-<2-tnetili(nida£oC4.5-c3pirid-l-il )-indano

Acido 5- (2-meti 1 imidazoi:4,5-c 3 pirid-l-i1) indano-2-(Exemplo 2, 1,17 Qs 4 mmoles) foi suspenso em tolueno ÍS ml). Foram acrescentadas trietilamina (444 mg, 4,4 mmoles) e difenil-fosforil-azida íi,21 g, 4,4 mmoles) e a mistura foi aquecida a 1®0°C durante 2® minutos. A mistura de reacção foi arrefecida e tratada com hidróxido de sódio 1M <3® ml). A fase aquosa foi separada e lavada com tolueno (3® ml), neutralisada (pH7> com ácido clorídrico 2M e extraída com diclorometano <1® x 6® ml). Os extractos foram combinados e secos (MgSO^) e o solvente foi - 35 - removido in yacuo» 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica (4©~ò3 μ) eluindo com dietilamimasmetanoltacetato de etilo = 5ϊ10ϊ85. Foram evaporadas fracçSes contendo o produto, produzindo o composto em título na forma de uma espuma esbranquiçada, (870 mg, 827.). I RKN (300 MHz), CDCl^í, 8 - 2,00 Í2H, sl), 2,54 (3H, s), 2,82 (2H, m), 3,21Í2H, m) 3^96(1H, m), 7,05-7,21 (3H, m>, 7,39 Í1H, d, J = 6Hz>, 8,36 (1H, d, J = 4Hz), 9,06 <1H, s), p-p.m.

(b) 2-(terc—butilcarbonil-amino)-5-(2-metilimidazQ£4«5—clpirid -1-il)-indano

Foi dissolvido 2-amino-5-(2-metilimidazoE4,5~clpirid--l-il)indano (264 mg, 1 mmole) em diclorometano <5 ml) e cloreto de pivaloilo (132 mg, 1,1 mmole) e foram acrescentados trietil— amina (111 mg, 1,1 mmole). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de dicloro—metano foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), seca (MgSO^), e o solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica (40-63 μ) eluindo com dietilaminasmetanol:acetato de etilo= 3:3s94, e as fracçSes que continham o produto foram evaporadas» A espuma obtida Í2i© mg) foi dissolvida em metanol (5 ml), foi acrescentado ácido fumárico (7© mg) e o solvente foi removido in vácuo» A espuma branca resultante foi então submetida a ultra-sons numa mistura de acetato de etilo/éter ~ ls3 <1© ml). O sólido branca resultante foi filtrado e seco, produzindo o composto em titulo sob a forma do sal fumarato <92 mg, 2©%>, p.f» ii©-i2e°c.

Análise % : -

Encontrado! C, 64,32; Η, ó,42; N, 11,71. C21H24N4°'C4H4°4 rec*uer C, 64,64; Η, ó,©8; N, 12,©6. EXEMPLO 19 5-etDxicarbQnil-2-(2-metllimidazoC4.5-c3DÍrid-l-il)-ciclo-penta-noCb3tiofeno e ó-etoxicarbpnil~2--<2~metilifflidaza-C4.5~c3pirid~l~ -il)ciclopentanoCb3tiofeno

-36a-

<a> 3-Giclo-pentanono-carboxilatG de etilo ΠΘ g, 65 mmol), cianoacetato de t-butilo <9,4 g, 65 mmol), enxofre <2,15 g, 65mmol) e irietilamina <6,58 g, 65 mmol) foram aquecidos em conjunto em dimetilformamida a 1O0°C durante 4 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml >, lavado com água <5 x 20 ml), seco <Mg3C3ç> e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo fai purificado por cromatografia "flash" íeluição gradiente com hexano/ace-tato de etilo) para originar uma mistura de 2“amino-3-t--butoxi-carbanil-5-etoxi.carbonil-ciclopentanalIbIftiofena e 2—amino“3—t--butoxicarbonil-ó-etoxicarbonilciclopentanoCbítiofena (5,0 g, 25%). 1H mH (300 mz CDCl^), δ = 1,15 <3H, t, 3 = 7Hz>, 1,5 <9H, s>, 2,6-3,4 <5H, m), 4,2 <2H, q, d = 7Hz) p.p.m. íb) Os aminotxofenas referidas em (a) (5,Θ g, 16 mmol), 4-cloro”· -3-nitropiridina (2,55 g, 16 mmol) e bicarbonato de sódio <1,35 g, 16 mmal) foram aquecidos em conjunto em etanol sob azoto durante 48 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, seca (MgSO^> e concentrada sobre pressão reduzida para originar um resíduo que foi purificado através de cromatografia "flash" íeluição gradiente com diclororoetano/metanol> para originar uma mistura de 3-“t~butDMi~carbonil-5-etDKi-carbonil-2~ -(S-nitro-pirid--4--11-amino) ciclopentanofbltiofeno e 3~t—butoxi“ “carbonil-6-eto>;icarbonil--2--<3--nitro“pirid--4--il--aminD) ciclopen-tanofbltiofeno <2,6 g 37%). lu RÍ1M <3m MHz CDCU) isómero 5: δ = lf3 <3H, t, J = 7Hz), 1,6 <9H, s), 3,4 <4H, m), 3,7 (1H, m>, 4,25 <2H, q, J = 7Hz), 7,6 <1H, d, J = 5Hz>, 8,5 <1H, d, J = 5Hz), 9,4 ílH,s) p.p.m. isómero 4s S * 1, 3 (3H, t, J = 7Hz>, 1,6 (9H, s), 2,7 Í2H, q>» 3,0 (2H, m>, 4,1 (1H, t, J = 5Hz), 7,6 Í1H, d, J = 5Hz), 8,5 <1H, d, J = 5Hz), 9,4 <iH,s) p.p.m. íc> As amino-nitropiridinas atrás referidas em (b> (2,5 g, 5,8 mmal) foram dissolvidas em etanol (5Θ ml) e hidrogenadas a 50 p.s.i. e 2Θ °C sobre paládio a 10% em carvão <250 mg) durante 3 horas. 0 catalisador foi separado por filtração e o produto resultante foi concentrado sob pressão reduzida para originar uma mistura de 2-<3-amino--pirid~4--il~amino>~3~t--butaxicarbQnil-5-eto--xi~carbonilciclopentanoCb3tiofeno e 2-(3-amino~pirid-4-ilamino )-3“t-buto>ticarbonil-6-etaxicarbonil~ciclopentanoCb3tiofeno (2,1 g, 90%).

1H RMN izm MHz CDC13> isómero 5: δ = 1,3 (3H, t, J = 7Hz), 1,6 Í9H, s), 1,8 (2H, sl), 3,1—3,4 (4H, m), 3,65 <1H, m),4,2 <2H, q), 7,4Í1H, d, J = 5Hz), 8,1 (1H, d, J = 5Hz), 8,13 Í1H, s), 10,®6 (1H, sl) p.p.m. isómero 4s S ~ 1,3 Í3H, t, J = 7Hz>, 1,6® Í9H, s), 2,7® (2H, m), 3,0® (2H, tn), 3,56 Í2H, sl), 4,®5 <1H, m), 4,2® (2H, q ã = 7Hz>, 7,42 UH, d, J = 5Hz >, 8,12 (1H, d, J - 5HZ), 8,13 (1H, s>, 1®,12 <1H, sl).

<tí) As diamino-piridinas referidas em (c) (2,1 g, 5,2 mmol) foram aquecidas numa mistura de ácido acético (5® ml) e anidrido acético (5® ml) com refuKO durante 1 hora. 0 excesso de reagentes foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (5® ml) e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 3® ml). 0 resíduo orgânico foi separado, seco (lig 30^), e concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (eluição gradiente com diclorometano/metanol) para originar uma mistura de 3-t-butoK icarboniΓ-5-etox icarbonil-2-<2-meti1imidazQ£4,5~c 3pirid--í-ilJciclopentanoCbltiofeno e 3-t~butaxicarbonil-ó-etoxicarba-nil—2~(2-metil—ifflidazoC4,5-c3pirid—Í“il)ciclopentanaCb3tiofeno (1,5 ,g 68%). lu RMN <3®® MHz CDCU) H Cf isómero 5s $ = 1,®® í9H, s), 1,28 (3H, t, 3 = 7Hz>, 2,48 (3H, s), 3,4® (5H, m), 4,2 (2H, q, J * 7Hz), 7,®5 <1H, d, J = 5Hz), 8,32 (1H, d, <3 = 5Hz), 8,95 (1H, s) p.p.m. isómero 4: δ = 1,®® <9H, s), 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 2,45 (3H, S), 2,7-3,2 (4H, m>, 4,2 (2H, q, J = 7Hz e 1H, m) , 7,€í® Í1H, d, J = 5Hz), 8,35 UH, d, J = 5Hz), 8,95 <1H, s) p.p.m. <e> Os ésteres de t-butilo referidos em íd) <1,5 g, 3,5 mmol) foram dissolvidos em ácido trifluoroacético e foram agitados é temperatura ambiente durante í hora. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e uma solução saturada de bicarbonato de sódio» A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo e acidificada com ácido acético, e extraída com acetato de etilo» Qs extractos combinados foram secos <MgSQ^> e concentrados sob pressão reduzida para dar uma mistura de ácido 5-etoxicarbonil~2--<2“*metilimidazoE4,5-c3pi-rid-i-il) ciclapentanoCbltiofeno-3-carboxílico e ácido 6-etQXÍ~ carbonil-2-<2-metilimidazoC4,5“c3pirid“l~il>ciclopentanoCb3tio-fenG-S-carboxílico <1,1 g, 84%). ÍH RMN <3ΘΘ MHz CDC13) isómero 5 ! 8 * 1,3 <3H, t, J - 7Hz), 2,62 <3H, s), 3 ,40 <4H, mí, 3,75 <1H, m> j , 7,41 < 1H, d) 8, 40 <1H, d) 8 ,82 < 1H, s) p» p.m. isómero 4 s 8 .·= 1,3 <3H, t. J = 7Hz), 2,00 <3H, s), 2 ,80 Í2H, m), 3,2 <2H, m) f 4,2 <2H, q, i J = 7Hz e 1H, i m), 7,43 < 1H, 8,40 <1H, d), 8,82<1HS s) p.p.m. íf) Os ácidos carboxílicas referidos em <e) <100 mg, 0,27 mmol) foram dissolvidos em quinolina (1 ml) e foi acrescentado cobre em pó <50 mg). A mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora, arrefecida, vertida em água <10 ml) e extraída com acetato de etilo <3 x 15 ml). Os extractos combinadas foram lavados com uma solução aquosa de amoníaco <20 ml) e água <20 ml), secos <MgSO^> e concentrados sobre pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia “flash" (eluição gradiente com dicloro-metano/metanol) para originar uma mistura de 5-etoxicarbanil-2~ -<2-metiIimidazoE4,5-c3pirid-l-il>ciclopentano£b3tiafeno e ó-etaxicartaonil-2-~<2-metil-imidaza E4,5~c3pirid—1— il >ciclopenta-noEb3tiofeno (40 mg, 45%). 41

0 sal hidrocloreto tinha uffl ponto de fusão situada entre os 21€* e os 22&° C. ftnálise % g -

Encontrado C, 55,28? H, 5,19¾ N, 11,24. CÍ7HÍ7N302'HC1"1/4H2° re3uer 0, 55,43; H, 5,02? N, 11,41%. !„ RMN < Dí1S0~d,) Π o isócnero 5: <5 = 1,3 Í3H, t) , 2,6 <3H, s). 3,2 Í4H, m), 3,8 (1H m), 4,15 (4H, q), 7,8 í1H, d), 8,6 Í1H, d) 9,4 {1H, s) ρ. p. m . isómero 4s $ = 1,3 <3H, t) , 2,6 C3H, s). 3,Θ <2H, m), 2,8 <2H ffl) , 4,15 <4H, q), 4,40 <1H, t), 7,8 (ÍH, d) 8,6 UH , d) 9,4 Í1H s) p.p.m. - 42 -

-· EXEMPLO 20 Ácidos 2-C2-metilimidazD(4,5-c>pirid-i-il3cicXopgntanQCCbIltiofe-no-5~ e -ér-carboxilicos

+

Uma mistura de 5-etoxicarfaonil-2-(2~metilimidasoC4,5-c3-~pirid-l~il >ciclopentanatb3 tiofeno e ó~etoMicarbanil*-2-(2-me~ tiiimida3oC4,5-c3pirid~il )ciclopentanoCb3tiof eno (exemplo 18, 350 mg, 1,07 mmoles) foi dissolvida numa mistura de etanol (3 ml) e foi acrescentado hidróxido de sódio (80 mg, 2,0 mmole) em água (2 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas á temperatura ambiente e depois foi evaporada in vacuo até restar apenas um pequeno volume e foi acidificada até ao pH 4,5 com ácido acético. Uma extracçSo continua com deu origem ao produto (300 mg, 93%), p. f. 320°C«

Análise 7. :. -

Encontrados C, 60,585 H, 4,215 N, 11,01.

CitrHi^,N_,0„S requer 1 ·-' ·- £. C, 60,20.; H, 4,355 W* 10,70» EXEMPLO 21 J* 2-(2~metilimida2oC4»5-c3pirid-l-“il )-5--(4-morf ol inocarbonil) ci clope» tanoCbltiofeno e 2-~<2-metilifflidazpC4.5~c3pirid--í-il )-6-(4-marfolinocarbonil )ciclopentanp[b3tipfeno

Uma mistura de ácida 2-(2~raetilimidazaE4,5-c3pirid~l“ --il )ciclopentanoi[b3tiofeno-S-carboxíIico e de ácida 2— í2-metil-imidasaC 4,5~c3pirid-í~i1)ciclopentanaC b3 tiafeno-4-carboxí1ica (100 mg, 0,33 mmol) foi agitada conjuntamente c%m uma solução de cloreto de oxalilo <50 μΐ, 0,57 mmol) e diroetilformamida <1 gota) em diclorometano seco (5 ml) à temperatura ambiente durante 1 hora, A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco in vácuo. 0 cloreto de ácido então formado foi redissol-vido em diclorometano seco (3 ml) e foi acrescentada a uma solução de morfolina (300 mg, 3,45 mmol) em diclorometano seco <5 ml) a 0°C. A mistura foi deixada arrefecer até á temperatura ambiente e foi agitada durante mais uma hora» A mistura foi vertida em água (20 ml), e a fase aquosa foi extraída com diclo-rometano (3 x 10 ml). Os extractos combinados foram secos ÍMgSO^), concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" (eluição gradiente com diclorometano/metanol) para originar os compostos em título (45 mg, 377»), 44

Análise % s - (sob a forma de um sal fumarato, p.f» 232-240°C>. Encontrado! C, 56,96? H, 5,13? N, 11,45. C19H29N4Q2S*C4H4°4 ΓΒ^υεΓ C, 57,02? H, 4,96? N, 11,57. EXEMPLOS 22 e 23

Os compostos do quadro 2 foram feitos pelo método do exemplo 2Í usando dietilamina e 2—aminopiridina em vez de mor— folina.

!

Claims (6)

1. BFTVIMDICACgESj! lé. fórmula <I) ou

   • Processo para a preparação de um composto d© de um seu sal farmaceuticamente aceitável:

   0-) em que X é -CH-CH-; R1 ê -COOR3, -CN, ~CONR4R5 ou -NRóC0R3; "7 onde R"‘ é H, 0^-0^ alquilo, C^-C^ cicloalquilo, ou C^-C^ alquilo substituído por fenilo; 4 5 R e R são cada um independentemente H, 0^-0^ alquilo a qual pode ser opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou C-C- alcoxi, 0-,-0-. 1 O / cicloalquilo, fenilo ou piridilo, sendo os referidas grupos fenila ou piridilo substituídos opcia-nalmente por até três grupos independentemente seleccionados a partir do halo, hidroxi, -CF—, 4 5 Cj-C^ alquilo e C^-C^ alcoxi, ou R e R juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados representando um anel pirrolidina, pipe-ridina ou morfolinaj R^ é H ou C^-C^ alquiloç e R é H, halo, ou C^-C^ alquilo; ou de um seu sal farmaceuticainerite aceitável; caracterizado por compreender a ciclizaçêto de um composto de fórmula (II) s

   (II) 2 em que R é tal como foi definido atrás, e se necessários i) a hidrólise do composta de fórmula (I) produzido para originar um composto (III)s

   (III) ii> a esterificação da composto de fórmula ¢111) para produzir um composto de fórmula (I) no qual R° é C^-C^ alquilo, CT-C7 cicloalquilo, ou C^-C^ alquilo substituído por fenilo, iii) a conversão do composto de fórmula ÍIII) para o seu haleto de carbonilo e o tratamento do haleto de carbonilo com 4 5 uma amina de fórmula HMR R ou com um seu sal para produzir um 1 4 ς composto de fórmula <I) na qual R é -CONR R , iv) a conversão do composto de fórmula <III) numa amina de fórmula <IV> através do tratamento com um azeto seguido pela hidrólise do produto e o tratamento da amina com um haleto de t; carbonilo de fórmula R“COY em que Y é um halogéneo para produzir 1 um composto de fórmula tI> na qual R ê -NHCOR",

   v) o tratamento do composto do passo iv) com um haleto de alquilo para produzir um composto de fórmula ÍI) na qual R* é -NR6 CGR^ onde R6 é alquilo, e vi) a formação de um sal do composto produzido» 2â« - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitáveis

   ’ CD em que X é - S-; R1 é -coor3,~cn, -conr4r5 ou -NR6C0R3: onde R3 é H, C^-C^ alquilo, cicloalquilo, ou C1“C4 alquilo substituído por fenilo; R4 e 5 % L· R são cada um independentemente H, C ~C

   alquilo o qual pode ser opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou C^-C^ alcoxi, Cy~Cy cicloalcoxi, fenilo ou piridilo, sendo os referidos grupos fenilo ou piridilo opcionalmente substituídos por até três grupos independentemente seleccionados a partir de halo, hidroxilo, -CF.., 4 5 "

   C^-Cç alquilo e C^-C^ alcoxi, ou R e R em conjunta com o átomo de azoto ao qual eles se encontram ligados representam um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina; Rè ê H ou C,-C4 alquilo; 2 e R é H, halo, ou alquilo? ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; m -

   caracterizado por compreender a ciclização de um composto de fórmula ÍVII), em que R'J ê C^-C^ alquila, C-j-C^ cicloalquilo ou C^-C^ alquilo substituída por fenilo, e R7 é um grupo alquilo opcionalmente substituídos

   co2r7 e a substituição do grupo por H; e se necessário i> a hidrólise do composto de fórmula (I) produzido 3 para originar um composta de fórmula ÍI) no qual R' é H, ii) a conversão do composto obtido a partir de i) no

   seu haleto de carbonilo e o tratamento do produto com uma amina 4 5 de fórmula HNR R ou com um seu sal para produzir um composto de fórmula (I) na qual R1 è -C0NR4R5, iii) a conversão do composto de C i > numa amina por tratamento com uma azeto seguido por hidrólise do produto e 3 tratamento da amina com um haleto de carbonilo de fórmula R COY quando Y é um halogêneo para produzir um composto de fórmula <I) na qual R1 é -NHCOR3, iv) d tratamento do composto de iii) com um haleto de alquilo para produzir um composto de fórmula (I> no qual R* é -NR^COR'-' onde é alquilo, 1 v) a conversão do composto de fórmula (!) no qual R é -COOH ou -CGOR-' no correspondente nitrilo, e vi) a formação de um sal do composto produzido.
2. 31. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o composto de fórmula (II) ou (VII) ser cicli-zado por aquecimento com anidrido acético ou ácido acético.
3. 41. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por R* se encontrar na posição 2 do núcleo indano quando X ê -CH=CH~ ou na posição 5 do núcleo ciciopentanotiofeno quando X é -5-.
4. 51. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi- t cações 1 a 4, caracterizado por R ser um grupo ciano, carboxi ou etoxi-carbonilo no composto obtido.
5. 61. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi- 1 4 5 4 cações 1 a 4, caracterizado por R ser um grupo -CONR R onde R 5 e R juntos formam um grupo piperidino ou morfolino no composto obtido.
6. 71. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi- 1 4 5 4 cações 1 a 4, caracterizado por R ser um grupo -CONR R e R e 5 R serem independentemente seleccionados a partir de H, t-butilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, piridilo e piridilo substituído por um grupo metilo no composto obtido. 52 - 8â. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, carac-5 terizado por R ser H, 9â. — Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac-terizado por o composto ser 2-<2-njetilimidazoC4,5-c3pirid-l--il )--5~ < N-pirid-2-i1-carbamoi1)-ciclopentanotb3tiofeno. 1ΘΙ. - Processo de acorda com a Reivindicação 1, caracterizado por o composto ser 2— <N,N~dipropiIcarbamoi1)—5—(2~ ~metilimidazaC4,5--c3pirid-l-il )-iridano. llã» - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o composto ser 2-íN,N-dicicXopentilcarbafnail)-~5“(2-metilimitíazoC4s5-c3pirid-l~il>-indano. Lisboa, 14 de Agosto de 1991

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