DE69827786T2

DE69827786T2 - Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE69827786T2
Application number: DE69827786T
Authority: DE
Inventors: Yasuhiko Suita-shi KAWANO; Hideaki Toyonaka-shi NAGAYA; Michiyo Daito-shi GYOTEN
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1998-04-23
Publication date: 2005-11-24
Anticipated expiration: 2018-04-24
Also published as: CN1248259A; KR20000049156A; EP0979231B1; EP0979231A1; CA2285264A1; WO1998049167A1; DE69827786D1; AU7079998A; US6248740B1; ATE283270T1; KR100389192B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue kondensierte Pyridazinderivate, die eine ausgezeichnete antiallergische, antihistaminische, entzündungshemmende oder die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität oder andere Aktivitäten zeigen und als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, Bronchialasthma, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urtikaria usw. brauchbar sind, ein Verfahren zu ihrem Herstellen und eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
STAND DER TECHNIK
Viele kondensierte Pyridazinderivate werden gegenwärtig als Wirkstoffe für eine Vielfalt von Krankheiten synthetisiert. Zum Beispiel offenbart das USP-3 915 968 eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin R und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen (wenigstens eines von R und R³ ist eine Niederalkylgruppe); R¹ und R² mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen eine heterocyclische Gruppe darstellen, die aus der aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder ein Salz davon. Das USP-4 136 182 offenbart, daß eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Niederalkylcarbonylaminogruppe darstellt; R¹ Morpholino oder Piperidino darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt (wenigstens eines von R und R² ist eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom; wenn R eine Phenylgruppe ist, ist R¹ Morpholino und R² ist eine Niederalkylgruppe) oder ein Salz davon als Bronchodilatator zum Lindern von Lungenkrämpfen brauchbar ist.
Ferner offenbart die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 279447/1995 (= EP-A-0 562 439), daß eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder ein Halogenatom darstellt; R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen, die substituiert sein kann, oder mit dem benachbarten -C=C- einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können; X ein Sauerstoffatom oder S(O)_p darstellt (p stellt eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar);
Y eine durch die Formel
dargestellte Gruppe (R⁴ und R⁵ stellen unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe dar, die substituiert sein kann) oder eine zweiwertige Gruppe darstellt, die von einem 3- bis 7gliedrigen Homocyclus oder Heterocyclus abgeleitet ist, der substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Arylgruppe darstellen, die substituiert sein kann oder mit dem benachbarten Stickstoffatom eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können, die substituiert sein kann; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 oder ein Salz davon darstellt und als Beispielsyntheseprodukt zeigt eine Verbindung der Formel
antiasthmatische, Anti-PAF-, entzündungshemmende und antiallergische Aktivitäten. Weiterhin beschreibt die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 279446/1995 eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann oder ein Halogenatom darstellt; R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen, die substituiert sein kann (vorausgesetzt, daß entweder R² oder R³ ein Wasserstoffatom ist und das andere eine Niederalkylgruppe darstellt, die substituiert sein kann) oder mit dem benachbarten -C=C- zusammengenommen einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können; X ein Sauerstoffatom oder S(O)_p darstellt (p stellt eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar);
Y eine durch die Formel
dargestellte Gruppe (R⁴ und R⁵ stellen unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe dar, die substituiert sein kann) oder eine zweiwertige Gruppe darstellt, die von einem 3- bis 7gliedrigen Homocyclus oder Heterocyclus abgeleitet ist, der substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Arylgruppe darstellen, die substituiert sein kann oder mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen eine stickstoff haltige, heterocyclische Gruppe bilden können, die substituiert sein kann; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt oder ein Salz davon und offenbart, daß diese Verbindungen antiallergische, entzündungshemmende und Anti-PAF-Aktivitäten (Blutplättchenaktivierungsfaktor) zum Unterdrücken von Lungenkrämpfen und Lungenkontraktionen zeigen und daher als wirkungsvolle Antiasthmatika verwendet werden können.
Die EP-A-0 632 040 offenbart eine Imidazolverbindung der Formel (I'): A'-(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-B (I')worin A' eine kondensierte Imidazolylgruppe mit wenigstens einer Nitrogruppe an dem Imidazolring ist, X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, B eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die ein kondensierter Ring sein kann und m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind oder ihr Salz und ihre Verwendung als antibakterielles Mittel.
Die EP-A-0 548 923 offenbart eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin X für eine Methingruppe (d. h. die Gruppe -CH=) oder ein Stickstoffatom steht; R¹ für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom steht; R² beziehungsweise R³ für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen oder mit dem benachbarten -C=C- zusammengenommen einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können; R⁴ beziehungsweise R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen oder mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen einen 3- bis 7gliedrigen, homo- oder heterocyclischen Ring bilden; A für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht und m beziehungsweise n eine ganze Zahl 1 bis 4 bezeichnen, oder ein Salz davon, wobei die Verbindung eine antiallergische, entzündungshemmende und Anti-PAF-Aktivität aufweist und als Antiasthmatikum brauchbar ist.
Zum anderen können als antiallergische oder antihistaminische Aktivitäten zei gende Verbindungen zum Beispiel Terfenadin (The Merck Index, 12. Ausgabe, 9307) und Ebastin (The Merck Index, 12. Ausgabe, 3534) angeführt werden, die sich bereits in klinischer Verwendung befinden.
Es besteht ein Bedarf nach der Entwicklung neuer Verbindungen, die in der Wirksamkeit, verzögerten Wirkung, Sicherheit usw. zufriedenstellender als herkömmlich Antiallergika, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel usw. sind.
Durch verschiedene, ausgedehnte Untersuchungen stellten die Erfinder zum ersten Mal durch die Formel
dargestellte, neue, kondensierte Pyridazinverbindungen, worin Ar¹ und Ar² unabhängig eine aromatische Gruppe sind, die substituiert sein kann und Ar¹ und Ar² mit einem benachbarten Kohlenstoffatom eine kondensierte, cyclische Gruppe bilden können; Ring B ein stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, der substituiert sein kann; X und Y gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, ein Sauerstoffatom, S(O)_p (p ist eine ganze Zahl von 0 bis 2), NR⁴, worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, oder eine zweiwertige, gerade, niedere Kohlenwasserstoffgruppe sind, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann und die zweiwertige, gerade, niedere Kohlenwasserstoffgruppe substituiert sein kann; A ein Stickstoffatom oder CR⁷ ist (R⁷ ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine Acylgruppe oder eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann; R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine Acylgruppe oder eine Hydroxygruppe sind, die substituiert sein kann; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder eine Carboxygruppe ist, oder ein Salz davon her und fanden, daß diese Verbindungen aufgrund ihrer einzigartigen chemischen Struktur, die durch die Anwesenheit eines substituierten Piperidins oder Piperazins über eine Abstandsgruppe von der 6-Stellung des [1,2,4)Triazolo[1,5-b]pyridazin- oder Imidazo[1,2-b]pyridazingerüstes aus gekennzeichnet ist, unerwarteterweise eine ausgezeichnete antialler gische, antihistaminische, entzündungshemmende und die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität bei ausgezeichneter verzögerter Aktivität und Sicherheit zeigen und daß sie auf der Grundlage dieser pharmakologischen Aktivitäten als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, Bronchialasthma, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urtikaria usw. dienen. Die Erfinder führten auf der Grundlage dieser Befunde weitere Untersuchungen durch und entwickelten die vorliegende Erfindung.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt bereit:

(1) eine Verbindung dargestellt durch die Formel
worin Ar¹ und Ar² unabhängig (i) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom oder C_1-6-Alkyl substituiert sein kann oder (ii) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe sind, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält; Ring B ein durch die Formel:
dargestellter Ring ist, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist; Z¹ und Z² unabhängig eine gerade C_1-4-Alkylengruppe sind, die durch Hydroxy, Oxo oder C_1-6-Alkyl substituiert sein kann; X eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH ist; Y eine durch die Formel -(CH₂)_m-Y¹-(CH₂)_n-Y²- dargestellte Gruppe ist, worin Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, ein Sauerstoffatom, S(O)_p, worin p eine ganze Zahl 0 oder 2 ist, NR⁴, worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, eine Carbonylgruppe, eine Carbonyloxygruppe oder eine durch die Formel
dargestellte Gruppe ist, worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Hydroxygruppe oder eine C_1-4-Alkylgruppe sind; m und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind und die Summe von m und n nicht größer als 6 ist; A ein Stickstoffatom oder CR⁷ ist, worin R⁷
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) ein Halogenatom,
(c) eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenylgruppe, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinylgruppe, (viii) C_3-6-Cycloalkylgruppe, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkyl-amino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylamino, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(d) eine Acylgruppe, die durch die Formel -(C=O)-R⁹, -SO₂-R⁹, -SO-R⁹, -(C=O)NR¹⁰R⁹, -(C=O)O-R⁹, -(C=S)O-R⁹ oder -(C=S)NR¹⁰R⁹ dargestellt wird, worin R⁹ (a') ein Wasserstoffatom, (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halo geniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt oder (c') eine durch die Formel -OR¹¹ dargestellte Gruppe ist, worin R¹¹ (a'') ein Wasserstoffatom oder (b'') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, oder (e) eine durch die Formel -OR¹² dargestellte Gruppe ist, worin R¹² (a') ein Wasserstoffatom oder (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) ein Halogenatom,
(c) eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(d) eine Acylgruppe, die durch die Formel -(C=O)-R¹³, -SO₂-R¹³, -SO-R¹³, -(C=O)NR¹⁴R¹³, -(C=O)O-R¹³, -(C=S)O-R¹³ oder -(C=S)NR¹⁴R¹³ dargestellt wird, worin R¹³ (a') ein Wasserstoffatom, (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Alkinylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6- Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c') eine durch die Formel -OR¹⁵ dargestellte Gruppe ist, worin R¹⁵ (a'') ein Wasserstoffatom oder (b'') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, oder
(e) eine durch die Formel -OR¹⁶ dargestellte Gruppe ist, worin R¹⁶ (a') ein Wasserstoffatom oder (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenen falls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C_1-6-Alkyl substituiert sein kann oder eine Carboxygruppe ist; oder ein Salz davon;
(2) die in (1) definierte Verbindung, wobei Z¹ und Z² unabhängig eine gerade C_1-2-Alkylengruppe sind;
(3) die in (1) definierte Verbindung, wobei X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist;
(4) die in (1) definierte Verbindung, wobei Y
(i) eine C_1-6-Alkylengruppe,
(ii) -(CH₂)p¹O-,
(iii) -(CH₂)p¹NH-,
(iv) -(CH₂)p¹S-,
(v) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²O-,
(vi) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²NH-,
(vii) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²S-,
(viii) -(CH₂)p¹CONH-,
(ix) -COO(CH₂)p¹O-,
(x) -COO(CH₂)p¹NH-,
(xi) -COO((CH₂)p¹S-,
(xii) (xii) -((CH₂)q¹O(CH₂)q²O-,
(xii) -(CH₂)q¹O((CH₂)q²NH- oder
(xiii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²S- ist, worin p¹ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, q¹ und q² eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind;
(5) die in (1) definierte Verbindung, wobei R¹, R², R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (iii) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder (v) eine Carboxygruppe sind;
(6) die in (1) definierte Verbindung, wobei R¹ (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C_1-6-alkyl substituiert sein kann, (iii) eine C_6-14-Arylgruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (v) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carboxygruppe, (vii) eine Carbamoylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls Carboxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (viii) eine C_3-6-Cycloalkylgruppe ist, die durch C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
(7) die in (1) definierte Verbindung, wobei R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist;
(8) die in (1) definierte Verbindung, wobei R³ ein Wasserstoffatom ist;
(9) die in (1) definierte Verbindung, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist;
(10) die in (1) definierte Verbindung, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist;
(11) die in (1) definierte Verbindung, wobei A ein Stickstoffatom ist;
(12) die in (1) definierte Verbindung, wobei A CR^7' ist, worin R^7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist;
(13) die in (1) definierte Verbindung, wobei A CH ist;
(14) die in (1) definierte Verbindung, wobei Ar¹ und Ar², Ring B und X wie in Anspruch 1 definiert sind; Y
(i) eine C_1-6-Alkylengruppe,
(ii) -(CH₂)p¹O-,
(iii) -(CH₂)p¹NH-,
(iv) -(CH₂)p¹5-,
(v) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²O-,
(vi) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²NH-,
(vii) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²S-,
(viii) -(CH₂)p¹CONH-,
(ix) -COO(CH₂)p¹O-,
(x) -COO(CH₂)p¹NH-,
(xi) -COO(CH₂)p¹S-,
(xii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²O-,
(xiii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²NH- oder
(xiv) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²S- ist, worin p¹ eine ganze Zahl 1 bis 6 ist, q¹ und q² eine ganze Zahl 1 bis 3 sind; A ein Stickstoffatom oder CR^7' ist, worin R^7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R¹ i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C_1-6-alkyl substituiert sein kann, (iii) eine C_6-14-Arylgruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (v) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carboxygruppe, (vii) eine Carbamoylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls Carboxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (viii) eine C₃_₆-Cycloalkylgruppe ist, die durch C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom ist; R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist;
(15) die in (1) definierte Verbindung, wobei Ar¹ und Ar² unabhängig eine Phenylgruppe sind, der Ring B ein durch die Formel
dargestellter Ring ist, worin Z' eine Methingruppe ist; Z^1' und Z^2' eine Ethylengruppe sind; X ein Sauerstoffatom oder NH ist; Y -(CH₂)p¹NH- ist, worin p¹ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; A CR^7'' ist, worin R^7'' ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist; R¹ (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (iii) eine Carbamoylgruppe ist, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R² ein Wasserstoffatom ist; R³ ein Wasserstoffatom ist und R⁸ ein Wasserstoffatom ist;
(16) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon;
(17) 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon;
(18) Ethyl-N-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinat oder ein Salz davon;
(19) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo-[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon;
(20) Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon;
(21) ein Verfahren zum Herstellen einer in (1) definierten Verbindung oder eines Salzes davon, das das Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Q¹ eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole dasselbe wie in (1) definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Q² eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole dasselbe wie in (1) definiert sind, oder einem Salz davon umfaßt;
(22) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die in (1) definierte Verbindung oder ein Salz davon umfaßt;
(23) ein Antihistaminikum oder ein Eosinophilenchemotaxishemmer, die die in (1) definierte Verbindung oder ein Salz davon umfassen;
(24) ein Antiallergikum, das die in (1) definierte Verbindung oder ein Salz davon umfaßt;
(25) ein Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria oder atopischer Dermatitis.
(26) Verwendung der in (1) definierten Verbindung oder eines Salzes davon zum Herstellen eines Antihistaminikums oder eines Eosinophilenchemotaxishemmers;
(27) Verwendung der in (1) definierten Verbindung oder eines Salzes davon zum Herstellen eines Antiallergikums;
(28) Verwendung der in (1) definierten Verbindung oder eines Salzes davon zum Herstellen eines Mittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria oder atopischer Dermatitis.

Wenn die Verbindung (I) oder ein Salz davon asymmetrische Kohlenstoffe aufweise, schließt die vorliegende Erfindung Stereoisomere oder Racemate ein. Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann Hydrate oder Anhydride umfassen.
GENAUE BESCHREIBUNG
In der vorstehend angeführten Formel (I) sind Ar¹ und Ar² unabhängig eine aromatische Gruppe, die substituiert sein kann und Ar¹ und Ar² können mit einem benachbarten Kohlenstoffatom einen kondensierten, cyclischen Ring bilden.
Beispiele der durch Ar¹ und Ar² dargestellten Gruppe sind unabhängig (i) ein Benzolring der durch ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) oder C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl) substituiert sein kann, oder (ii) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält. Die 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe schließt Thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Isothiazol, vorzugsweise Pyridin, Thiophen, Furan, bevorzugter Pyridin ein.
In der vorstehend angeführten Formel (I) ist der Ring B ein durch die Formel
dargestellter Ring, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist, Z¹ und Z² unabhängig eine gerade C_1-4-Alkylengruppe sind, die durch Hydroxy, Oxo oder C_1-6-Alkyl substituiert sein kann.
Beispiele der C_1-6-Alkylgruppe sind eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Beispiele der geraden C_1-4-Alkylengruppe sind eine gerade C_1-4-Alkylengruppe wie etwa Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen.
Beispiele der geraden C_1-4-Alkylengruppe, die durch Hydroxy, Oxo oder C_1-6-Alkyl substituiert sein kann, sind eine unsubstituierte, gerade C_1-4-Alkylengruppe und eine unsubstituierte, gerade C_1-2-Alkylengruppe ist bevorzugter.
Bevorzugtere Beispiele des Rings B sind Piperidin und Piperazin.
In der vorstehend angeführten Formel ist X eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH und eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist bevorzugter.
In der vorstehend angeführten Formel ist Y eine durch die Formel -(CH₂)m-Y¹-(CH₂)n-Y²- dargestellte Gruppe, worin Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, ein Sauerstoffatom, S(O)p, worin p eine ganze Zahl 0 bis 2 ist, NR⁴, worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C₁_₆-Alkylgruppe, eine Carbonylgruppe, eine Carbonyloxygruppe oder eine durch die Formel
dargestellte Gruppe, worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Hydroxygruppe oder eine C_1-4-Alkylgruppe sind; m und n unabhängig eine ganze Zahl 0 bis 4 sind und die Summe von m und n höchstens 6 ist.
Beispiele der durch R⁴ dargestellten C_1-6-Alkylgruppe sind eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Beispiele der durch R⁵ und R⁶ dargestellten C_1-4-Alkylgruppe sind eine gerade oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
Bevorzugte Beispiele von Y sind

(i) eine C_1-6-Alkylengruppe,
(ii) -(CH₂)p¹O-,
(iii) -(CH₂)p¹NH-,
(iv) -(CH₂)p¹S-,
(v) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²O-,
(vi) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²NH-,
(xvii) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²S-,
(viii) -(CH₂)p¹CONH-,
(ix) -COO(CH₂)p¹O-,
(x) -COO(CH₂)p¹NH-,
(xi) -COO(CH₂)p¹S-,
(xii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²O-,
(xiii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²NH- oder
(xiv) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²S- ist, worin p¹ eine ganze Zahl 1 bis 6 ist und q¹ und q² eine ganze Zahl 1 bis 3 sind.

Von diesen sind eine Bindung, -(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₄-O-, -(CH₂)₆-O-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-, -(CH₂)₃-S-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-, -(CH₂)₂-CO-NH-, -CH₂-CO-NH-, -CO-O-(CH₂)₂-O-, -CO-O-(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₆-NH-, -(CH₂)₆-S-, -(CH₂)₆-O-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O- und -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-S- bevorzugt.
In der vorstehend angeführten Formel (I) ist A ein Stickstoffatom oder CR⁷, worin R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe,
eine durch die Formel -(C=O)-R⁹, -SO₂-R⁹, -SO-R⁹, -(C=O)NR¹⁰R⁹, -(C=O)O-R⁹, -(C=S)O-R⁹ oder -(C=S)NR¹⁰R⁹ dargestellte Acylgruppe, worin R⁹ (a') ein Wasserstoffatom, (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe,
oder (c') eine durch die Formel -OR¹¹ dargestellte Gruppe ist, worin R¹¹ (a'') ein Wasserstoffatom oder (b'') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist und
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine durch die Formel -OR¹² dargestellte Gruppe ist, worin R¹² (a') ein Wasserstoffatom Oder (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6- Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist.
Die Beispiele der C_1-6-Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, die Beispiele von C_2-6-Alkenyl sind Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl und sec-Butenyl, die Beispiele von C_2-6-Alkinyl sind Propargyl, Ethinyl, Butinyl und 1-Hexinyl, die Beispiele von C_3-6-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, die mit einem Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy) kondensiert sein können, die Beispiele der C_6-14-Arylgruppe sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indenyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl und 9-Phenanthryl, vorzugsweise Phenyl und die Beispiele der C_7-16-Aralkylgruppe sind Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Diphenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl und 5-Phenylpentyl, vorzugsweise Benzyl.
Beispiele der Substituenten der durch R⁷ dargestellten C_1-6-Alkylgruppe, der C_2-6-Alkenylgruppe, der C_2-6-Alkinylgruppe, der C_3-6-Cycloalkylgruppe, der durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildeten kondensierten Gruppe, der C_6-14-Arylgruppe und der C_7-16-Aralkylgruppe sind

(i) ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod),
(ii) C_1-6-Alkylendioxy (z. B. C_1-3-Alkylendioxy wie etwa Methylendioxy, Ethylendioxy),
(iii) Nitro,
(iv) Cyan
(v) gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkyl,
(vi) gegebenenfalls halogeniertes C_2-6-Alkenyl,
(vii) gegebenenfalls halogeniertes C_2-6-Alkinyl,
(viii) C_3-6-Cycloalkyl wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
(ix) C_1-6-Alkoxy (z. B. C_1-6-Alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso propoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy), das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino (z. B. Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino wie etwa Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Dimethylamino) oder C_1-6-Alkoxy-carbonyl (z. B. C_1-6-Alkoxy-carbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl) substituiert ist,
(x) gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkylthio,
(xi) Hydroxy,
(xii) Amino,
(xiii) Mono-C_1-6-alkylamino wie etwa Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino,
(xiv) Di-C_1-6-alkylamino wie etwa Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino,
(xv) 5- oder 6gliedriges cyclisches Amino (z. B. Morpholino, Piperazin-1-yl, Piperidino, Pyrrolidin-1-yl),
(xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl,
(xvii) Carboxy,
(xviii) C_1-6-Alkoxy-carbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,
(xix) Carbamoyl,
(xx) Mono-C_1-6-alkyl-carbamoyl wie etwa Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl,
(xxi) Di-C_1-6-alkyl-carbamoyl wie etwa Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl,
(xxii) C_6-10-Aryl-carbamoyl wie etwa Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl,
(xxiii) Sulfo,
(xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,
(xxv) C_6-10-Aryl wie etwa Phenyl, Naphthyl,
(xxvi) C_6-10-Aryloxy wie etwa Phenyloxy, Naphthyloxy,
(xvii) C_7-16-Aralkyloxy wie etwa Benzyloxy und
(xxviii) Oxo.

Beispiel des gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkyl ist C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl), das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituiert ist. Spezifische Beispiele des gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkyl sind Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl und 6,6,6-Trifluorhexyl.
Beispiel des gegebenenfalls halogenierten C_2-6-Alkenyl ist C_2-6-Alkenyl (z. B. Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, 2-Buten-1-yl, 4-Penten-1-yl, 5-Hexen-1-yl), das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituiert ist.
Beispiel des gegebenenfalls halogenierten C_2-6-Alkinyl ist C_2-6-Alkinyl (z. B. 2-Butin-1-yl, 4-Pentin-1-yl, 5-Hexin-1-yl), das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituiert ist.
Beispiel des gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkylthio ist C_1-6-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio), das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituiert ist. Spezifische Beispiele des gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkylthio sind Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio und Hexylthio.
Beispiele der durch R¹⁰ dargestellten C_1-6-Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, vorzugsweise C_1-3-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
Von der Acylgruppe sind -(C=O)-R⁹, -SO₂-R⁹, -SO-R⁹, -(C=O)NR¹⁰R⁹ und -(C=O)O-R⁹ bevorzugt und -(C=O)-R⁹ ist bevorzugter.
Von der C_1-6-Alkylgruppe, der C_2-6-Alkenylgruppe, der C_2-6-Alkinylgruppe, der C_3-6-Cycloalkylgruppe, der durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildeten kondensierten Gruppe, der C_6-14-Arylgruppe und der C_7-16-Aralkylgruppe ist die C_1-6-Alkylgruppe bevorzugter.
Beispiele der Substituenten der durch R⁹ dargestellten C_1-6-Alkylgruppe, der C_2-6-Alkenylgruppe, der C_2-6-Alkinylgruppe, der C_3-6-Cycloalkylgruppe, der durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alk oxy gebildeten kondensierten Gruppe, der C_6-14-Arylgruppe und der C_7-16-Aralkylgruppe sind dieselben Substituenten wie der durch das vorstehend angeführte R⁷ dargestellten C_1-6-Alkylgruppe, der C_2-6-Alkenylgruppe, der C_2-6-Alkinylgruppe, der C_3-6-Cycloalkylgruppe, der durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildeten kondensierten Gruppe, der C_6-14-Arylgruppe und der C_7-16-Aralkylgruppe.
Beispiele der Substituenten der durch R¹² dargestellten C_1-6-Alkylgruppe, der C_2-6-Alkenylgruppe, der C_2-6-Alkinylgruppe, der C_3-6-Cycloalkylgruppe, der durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildeten kondensierten Gruppe, der C_6-14-Arylgruppe und der C_7-16-Aralkylgruppe sind die vorstehend angeführte C_1-6-Alkylgruppe, die C_2-6-Alkenylgruppe, die C_2-6-Alkinylgruppe, die C_3-6-Cycloalkylgruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildeten kondensierte Gruppe, die C_6-14-Arylgruppe und die C_1-6-Aralkylgruppe.
Bevorzugte Beispiele von R⁷ sind (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, (iii) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe, (v) eine Carboxygruppe und so weiter und insbesondere ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe und eine Carboxygruppe bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele von A sind ein Stickstoffatom, CR^7', worin R^7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist und insbesondere sind ein Stickstoffatom und CH bevorzugt.
In der vorstehend angeführten Formel (I) sind R¹, R² und R³ gleich oder verschieden und unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe,
eine durch die Formel -(C=O)-R¹³, -SO₂-R¹³, -SO-R¹³, -(C=O)NR¹⁴R¹³, -(C=O)O-R¹³, -(C=S)O-R¹³ oder -(C=5)NR¹⁴R¹³ dargestellte Acylgruppe, worin R¹³ (a') ein Wasserstoffatom, (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_1-6-Aralkylgruppe ist
oder (c') eine durch die Formel -OR¹⁵ dargestellte Gruppe ist, worin R¹⁵ (a'') ein Wasserstoffatom oder (b'') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist und
R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, oder
eine durch die Formel -OR¹⁶ dargestellte Gruppe ist, worin R¹⁶ (a') ein Wasserstoffatom oder (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist.
Beispiele des durch R¹, R² und R³ dargestellten Halogenatoms sind Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Beispiele der durch R¹, R² und R³ dargestellten C_1-6-Alkylgruppe, der C_2-6-Alkenylgruppe, der C_2-6-Alkinylgruppe, der C_3-6-Cycloalkylgruppe, der durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildeten kondensierten Gruppe, der C_6-14-Arylgruppe und der C_7-16-Aralkylgruppe sind die durch R⁷ dargestellte C_1-6-Alkylgruppe, die C_2-6-Alkenylgruppe, die C_2-6-Alkinylgruppe, die C_3-6-Cycloalkylgruppe, die durch eine C_1-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, die C_6-14-Arylgruppe und die C_7-16-Aralkylgruppe.
Beispiel der durch R¹, R² und R³ dargestellten Acylgruppe ist die durch R⁷ darge stellte Acylgruppe.
Beispiele der durch R¹⁶ dargestellten C_1-6-Alkylgruppe, der C_2-6-Alkenylgruppe, der C_2-6-Alkinylgruppe, der C_3-6-Cycloalkylgruppe, der durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildeten kondensierten Gruppe, der C_6-14-Arylgruppe und der C_7-16-Aralkylgruppe sind die durch R⁷ dargestellte C_1-6-Alkylgruppe, die C_2-6-Alkenylgruppe, die C_2-6-Alkinylgruppe, die C_3-6-Cycloalkylgruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete kondensierte Gruppe, die C_6-14-Arylgruppe und die C_7-16-Aralkylgruppe.
Bevorzugte Beispiele von R¹, R² und R³ sind gleich oder verschieden und sind unabhängig (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, (iii) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe, (v) eine Carboxygruppe, (vi) eine C_6-14-Arylgruppe (vorzugsweise Phenyl) und (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann, (iii) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe und (v) eine Carboxygruppe sind bevorzugter.
Bevorzugtere Beispiele von R¹ sind (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy, C_1-6-Alkoxy-carbonyl, Hydroxy oder Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C_1-6-alkyl substituiert sein kann, (iii) eine C_6-14-Arylgruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (v) eine C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe, (vi) eine Carboxygruppe, (vii) eine Carbamoylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls Carboxy oder C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann oder (viii) C_3-6-Cycloalkylgruppe, die durch C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann.
Bevorzugte Beispiele von R² sind ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe und eine Carboxygruppe.
Ein bevorzugtes Beispiel von R³ ist ein Wasserstoffatom.
In der vorstehend angeführten Formel (I) ist R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, die durch C_1-6-Alkyl oder eine Carboxygruppe substituiert sein kann.
Beispiele des durch R⁸ dargestellten C_1-6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Bevorzugte Beispiele von R⁸ sind ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe und insbesondere ist ein Wasserstoffatom bevorzugter.
Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung sind eine Verbindung, bei der Ar¹ und Ar² unabhängig (i) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom oder C_1-6-Alkyl substituiert sein kann oder (ii) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe sind, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind; der Ring B ein durch die Formel
dargestellter Ring ist, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist; Z¹ und Z² unabhängig eine gerade C_1-4-Alkylengruppe sind, die durch Hydroxy, Oxo oder C_1-6-Alkyl substituiert sein kann; X eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH ist; Y

(i) eine C_1-6-Alkylengruppe,
(ii) -(CH₂)p¹O-,
(iii) -(CH₂)p¹NH-,
(iv) -(CH₂)p¹S-,
(v) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²O-,
(vi) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²NH-,
(xvii) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²S-,
(viii) -(CH₂)p¹CONH-,
(ix) -COO(CH₂)p¹O-,
(x) -COO(CH₂)p¹NH-,
(xi) -COO(CH₂)p¹S-,
(xii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²O-,
(xiii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²NH- oder
(xiv) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²S- ist, worin p¹ eine ganze Zahl 1 bis 6 ist, q¹ und q² eine ganze Zahl 1 bis 3 sind; A ein Stickstoffatom oder CR^7' ist, worin R^7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R¹ (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C_1-6-alkyl substituiert sein kann, (iii) eine C_6-14-Arylgruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (v) eine C_1-6-Alkoxy-carbonylgruppe, (vi) eine Carboxygruppe, (vii) eine Carbamoylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls Carboxy oder C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann oder (viii) C_3-6-Cycloalkylgruppe ist, die durch C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann; R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom ist und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.

Insbesondere ist eine Verbindung bevorzugter, bei der Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe sind; der Ring B ein durch die Formel
dargestellter Ring ist, worin Z' eine Methingruppe ist; Z^1' und Z^2' eine Ethylengruppe sind; X ein Sauerstoffatom oder NH ist; Y -(CH₂)p¹NH- ist, worin p¹ eine ganze Zahl 1 bis 6 ist; A CR^7'' ist, worin R^7'' ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist; R¹ (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C_1-6-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann oder (iii) eine C_1-6-Alkoxygruppe ist, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R² ein Wasserstoffatom ist; R³ ein Wasserstoffatom ist und R⁸ ein Wasserstoffatom ist.
Spezifischere Beispiele der Verbindung der vorliegenden Erfindung sind
Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon (insbesondere ein Difumarat davon),
2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2- yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon,
Ethyl-N-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinat oder ein Salz davon,
Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon (insbesondere ein Dihydrochlorid davon),
Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo-[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon und so weiter.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Verbindung oder ein Salz davon kann durch das Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Q¹ eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Q² eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend dargestellt aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
Beispiele der durch Q¹ dargestellten Abgangsgruppe sind Alkalimetalle wie etwa Natrium und Kalium. Q¹ kann ein Wasserstoffatom sein.
Beispiele der durch Q² dargestellten Abgangsgruppe sind eine Halogengruppe (z. B. Chlor, Brom, Iod), eine C_6-10-Arylsulfonyloxygruppe (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy) und eine C_1-4-Alkylsulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy).
Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (III) oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung (II) oder eines Salzes davon verwendet. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele der Base sind Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid und Natriumethoxid; Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
Außerdem kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
Ferner kann die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon durch Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (III) oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon verwendet. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele der Base sind Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid und Natriumethoxid, Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und -carbonate wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
Außerdem kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
Ferner kann Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon durch Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vor stehend dargestellten aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (VI') oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung (V) oder eines Salzes davon verwendet. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele der Base sind Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid und Natriumethoxid, Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und -carbonate wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
Außerdem kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
Ferner kann Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon durch Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (VII) oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung (VI) oder eines Salzes davon verwendet. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele der Base sind Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid und Natriumethoxid, Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und -carbonate wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
Außerdem kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
Ferner kann Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon durch Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten aufweisen, oder einem Salz davon hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (VIII) oder ein Salz davon normalerweise zu 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung (VII) oder eines Salzes davon verwendet.
Außerdem kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das durch Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile wie etwa Acetonitril, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid veranschaulicht wird.
Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C.
Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.
Wenn die Verbindung (I) in freier Form erhalten wird, kann sie durch ein herkömmliches Verfahren in ein Salz umgewandelt werden. Wenn die Verbindung (I) als ein Salz erhalten wird, kann es durch ein herkömmliches Verfahren in eine freie Form oder ein anderes Salz umgewandelt werden. Die so erhaltene Verbindung (I) oder ein Salz davon kann durch bekannte Mittel wie etwa Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Flüssig-flüssig-Umwandlung, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Wenn die Verbindung (I) oder ein Salz davon optische Isomere enthält, kann sie durch gewöhnliche Mittel der optischen Trennung in die R- und S-Konfiguration getrennt werden.
Hierin nachstehend werden Verfahren zum Herstellen der Ausgangsverbindungen (II) bis (VIII) oder Salzen davon beschrieben, die zum Herstellen der Verbindung (I) oder eines Salzes davon verwendet werden. Salze dieser Verbindungen schließen zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxasäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) ein. Vorausgesetzt, daß diese Verbindungen eine saure Gruppe wie etwa die einer Carbonsäure als deren Substituent aufweisen, kann die saure Gruppe ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall wie etwa Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder Ammoniak) oder einer organischen Base (z. B. ein Tri-C_1-3-alkylamin wie etwa Triethylamin) bilden.
Die Ausgangsverbindungen (II) und (IV) oder Salze davon können zum Beispiel durch das in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32, 5. 583 (1989), beschriebene Verfahren oder eine Abänderung davon hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindung (III) oder ein Salz davon kann zum Beispiel durch das in Journal of Organic Chemistry, Bd. 39, 5. 2143 (1974), beschriebene Verfahren oder eine Abänderung davon hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindung (V) oder ein Salz davon kann zum Beispiel durch die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 2739/1987 usw. beschriebenen Verfahren oder Abänderungen davon hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen (VI) und (VIII) oder Salze davon können zum Beispiel durch die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 223287/1991 beschriebenen Verfahren oder Abänderungen davon synthetisiert werden.
Die Ausgangsverbindung (VII) oder ein Salz davon kann zum Beispiel durch das in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 38, 5. 2472 (1995), beschriebene Verfahren oder eine Abänderung davon hergestellt werden.
Obschon diese so erhaltenen Ausgangsverbindungen oder Salze davon durch bekannte Mittel wie etwa Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Flüssig-flüssig-Umwandlung, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden können, können sie in Form des Reaktionsgemisches ohne Reinigung als Ausgangsmaterialien für das nächste Verfahren verwendet werden.
Wenn ferner die in jeder der Reaktionen zum Synthetisieren der vorstehend beschriebenen gewünschten Verbindungen und Ausgangsverbindungen verwendete Ausgangsverbindung eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe oder eine Hydroxygruppe als Substituent aufweist, können diese Substituenten eine in der Peptidchemie usw. in allgemeinem Gebrauch befindliche Schutzgruppe aufweisen. Die gewünschte Verbindung kann durch geeignetes Entfernen der Schutzgruppe nach Abschluß der Reaktion erhalten werden.
Die Aminoschutzgruppen schließen zum Beispiel Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, das einen Substituenten aufweisen kann (z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl), Phenylcarbonyl, C_1-6-Alkyl-oxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), Phenyloxycarbonyl, C_7-10-Aralkyl-carbonyl (z. B. Benzylcarbonyl), Trityl, Phthaloyl und N,N-Dimethylaminomethylen ein. Substituenten für diese Gruppen schließen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C_1-6-Alkyl-carbonyl (z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl) und Nitrogruppen ein, wobei die Anzahl der Substituenten etwa 1 bis 3 ist.
Die Carboxygruppenschutzgruppen schließen zum Beispiel C_1-6-Alkyl, das einen Substituenten aufweisen kann (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl), Phenyl, Trityl und Silyl ein. Substituenten für diese Gruppen schließen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Formyl, C_1-6-Alkyl-carbonyl (z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl) und Nitrogruppen ein, wobei die Anzahl der Substituenten etwa 1 bis 3 ist.
Die Hydroxygruppenschutzgruppen schließen zum Beispiel C_1-6-Alkyl, das einen Substituenten aufweisen kann (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl), Phenyl, C_7-10-Aralkyl (z. B. Benzyl), Formyl, C_1-6-Alkyl-carbonyl (z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl), Phenyloxycarbonyl, Benzoyl, C_7-10-Aralkyl-carbonyl (z. B. Benzylcarbonyl), Pyranyl, Furanyl und Silyl ein. Substituenten für diese Gruppen schließen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl), Phenyl, C_7-10-Aralkyl (z. B. Benzyl) und Nitrogruppen ein, wobei die Anzahl der Substituenten etwa 1 bis 4 ist.
Die Schutzgruppen können durch allgemeine Verfahren oder Abänderungen davon einschließlich Behandlungen mit Säuren, Basen, Reduktionsmitteln, Ultraviolettstrahlen, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat usw. entfernt werden.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon kann sicher als Antiallergikum bei Säugern (z. B. Mensch, Mäuse, Hunde, Ratten, Rinder) verwendet werden, da sie eine ausgezeichnete antiallergische, antihistaminische, entzündungshemmende, Anti-PAF- (Blutplättchenaktivierungsfaktor) oder die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität usw. bei niedriger Toxizität (akute Toxizität: LD₅₀ > 2 g/kg) zeigt. Die Verbindung (I) oder ein Salz davon zeigt sowohl eine die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität als auch eine antihistaminische Aktivität und kann bei den vorstehend angeführten Säugern zur Behandlung und Prophylaxe allergischer Krankheiten wie etwa chronische Urtikaria, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis und hyperempfindliche Pneumonitis; Hautkrankheiten wie etwa Ekzem, Herpesdermatitis und Psoriasis und Atmungserkrankungen wie etwa eosinophile Lungenentzündung (PIE-Syndrom) und Asthma usw. verwendet werden. Vorzugsweise wird die Verbindung (I) oder ein Salz davon als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria, atopischer Dermatitis usw. verwendet. Der Verabreichungsweg kann oral oder ein anderer Weg sein.
Ferner kann die Zubereitung für die vorliegende Erfindung als aktive Bestandteile andere pharmazeutische Komponenten als die Verbindung (I) oder ein Salz davon enthalten. Derartige pharmazeutisch aktive Komponenten schließen zum Beispiel Antiasthmatika (z. B. Theophyllin, Procaterol, Ketotifen, Azelastin, Seratrodast), Antiallergika (z. B. Ketotifen, Terfenadin, Azelastin, Epinastin), Entzündungshemmer (z. B. Diclofenacnatrium, Ibuprofen, Indomethacin), antibakterielle Mittel (z. B. Cefixim, Cefdinir, Ofloxacin, Tosufloxacin) und Antimykotika (z. B. Fluconazol, Itraconazol) ein. Diese Komponenten unterliegen keiner Einschränkung, solange der Gegenstand der vorliegenden Erfindung erreicht wird und können in geeigneten Mischungsverhältnissen verwendet werden. Brauchbare Dosierungsformen schließen zum Beispiel Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten und filmbeschichteter Tabletten), Pillen, Kapseln (einschließlich Mikrokapseln), Granulat, Feingranulat, Pulver, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, injizierbare Zubereitungen, Inhalantien und Salben ein. Diese Zubereitungen werden durch herkömmliche Verfahren (z. B. in der Pharmakopöe von Japan beschriebene Verfahren) hergestellt.
Bei der Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist der Gehalt der Verbindung (I) oder eines Salzes davon normalerweise 0,01 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-% und bevorzugter 0,5 bis 20 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung in Abhängigkeit von der Form der Zubereitung.
Insbesondere können Tabletten durch Granulieren eines Pharmazeutikums als solches oder in einem gleichförmigen Gemisch mit Arzneistoffträgern, Bindemitteln, Zerfallhilfsmitteln und anderen geeigneten Additiven durch ein geeignetes Verfahren, anschließend Zufügen von Gleitmitteln usw. und Unterziehen des Gemischs einem Formpressen oder durch Unterziehen eines Pharmazeutikums als solches einem direkten Formpressen oder in einem gleichförmigen Gemisch mit Arzneistoffen, Bindemitteln, Zerfallhilfsmitteln und anderen geeigneten Additiven oder Unterziehen eines zuvor hergestellten Granulats als solches oder in einem gleichförmigen Gemisch mit geeigneten Additiven dem Formpressen hergestellt werden. Diese Tabletten können nötigenfalls Farbmittel, Korrektiva usw. enthalten und können mit geeigneten Überzugsmittel beschichtet sein.
Injizierbare Zubereitungen können durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren einer vorgegebenen Menge eines Pharmazeutikums in einem wäßrigen Lösungsmittel wie etwa Wasser zur Injektion, physiologischer Kochsalzlösung oder Ringer-Lösung oder einem nichtwäßrigen Lösungsmittel wie etwa einem Pflanzenöl und Verdünnen auf eine vorgegebene Menge oder Überführen einer vorgegebenen Menge eines Pharmazeutikums in einen Behälter zur Injektion und Verschließen des Behälters hergestellt werden.
Beispiele der Träger für orale Zubereitungen sind bei der Herstellung eines Pharmazeutikums in allgemeinem Gebrauch befindliche Substanzen wie etwa Stärke, Mannit, kristalline Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium. Beispiele der Träger für injizierbare Zubereitungen sind destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösungen und Transfusionen. Andere für die Herstellung eines Pharmazeutikums in allgemeinem Gebrauch befindliche Additive können ebenfalls geeignet zugesetzt werden.
In Abhängigkeit vom Alter des Patienten, Körpergewicht, Symptomen, Verabreichungsweg und -häufigkeit und anderen Faktoren ist die tägliche Dosis dieser Zubereitungen normalerweise jeweils 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg und bevorzugter 1 bis 10 mg/kg bezogen auf die tägliche Dosis des aktiven Bestandteils (die Verbindung (I) oder ein Salz davon) auf einmal oder in zwei Portionen täglich für einen asthmatischen Erwachsenen.
Ausführungsweisen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend mittels der folgenden Beispiele, Bezugsbeispiele, Formulierungsbeispiele und Versuchsbeispiele, die nicht als einschränkend aufzufassen sind, genauer beschrieben.
In den nachstehenden Beispielen und Bezugsbeispielen wurde die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion durch Überwachung mittels DSC (Dünnschichtchromatographie) ermittelt. Bei der DSC-Überwachung wurde durch Merck hergestelltes 60F₂₅₄ als DSC-Platte mit einem UV-Detektor als Nachweismittel verwendet.
Beispiel 1
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanol (466 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (173 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde dem Gemisch 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (268 mg) zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (10 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4 N HCl-Ethylacetatlösung (0,7 ml). Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden aus 95%igem wäßrigem Alkohol unter Liefern der Titelverbindung (413 mg) umkristallisiert; Schmp. 251–253°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₃₀N₆OCl₂
Ber. (%): C, 59.88; H, 6.03; N, 16.76
Gef. (%): C, 59.76; H, 6.09; N, 16.80
Beispiel 2
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-Fumarsäuresalz
4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol (390 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (127 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (215 mg) zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Frak tionen wurden gesammelt und in Ethanol (10 ml) gelöst. Fumarsäure (93 mg) wurde der Lösung unter Fällen von Kristallen zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (218 mg) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 157–159°C.
Elementaranalyse für C₃₀H₃₃N₅O₆
Ber. (%): C, 64.39; H, 5.94. N, 12.51
Gef. (%): C, 64.16; H, 5.71; N, 12.32
Beispiel 3
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]propoxy]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanol (466 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (173 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (295 mg) hinzugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde dem Gemisch Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (10 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und in Ethanol (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 N HCl (3 ml). Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (582 mg) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 177°C.
Elementaranalyse für C₂₈H₃₆N₆OCl₂
Ber. (%): C, 59.89; H, 6.82; N, 14.97
Gef. (%): C, 59.47; H, 6.89; N, 14.45
Beispiel 4
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-Fumarsäuresalz
4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol (488 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (173 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (295 mg) hinzugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und in Ethanol (10 ml) gelöst. Fumarsäure (98 mg) wurde der Lösung unter Ausfällen von Kristallen zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (385 mg) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 163–165°C.
Elementaranalyse für C₃₃H₃₉N₅O₆
Ber. (%): C, 65.87; H, 6.53; N, 11.64
Gef. (%): C, 65.77; H, 6.46; N, 11.71
Beispiel 5
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A
6-(3-Hydroxypropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (928 mg) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. 3-Amino-1-propanol (1,23 g) wurde der Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt worden war, wurde es unter verringertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Die sich daraus ergebenden Niederschläge wurden mit Ethanol gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (835 mg) getrocknet; Schmp. 193–194°C.
Elementaranalyse für C₈H₁₁N₅O
Ber. (%): C, 49.73; H, 5.74; N, 36.25
Gef. (%): C, 49.70; H, 5.53; N, 36.28
Verfahren B
6-(3-Hydroxypropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (450 mg) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) suspendiert.
N-Ethyldiisopropylamin (582 mg) und Methansulfonylchlorid (533 mg) wurden der Suspension zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1-(Diphenylmethyl)piperazin (504 mg), Natriumiodid (298 mg) und Kaliumcarbonat (276 mg). Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde dem Gemisch Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat-Methanol und Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (281 mg) getrocknet; Schmp. 139–140°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₉N₇·0.5H₂O
Ber. (%): C, 68.78; H, 6.93; N, 22.46
Gef. (%): C, 68.72; H, 6.86; N, 22.16
Beispiel 6
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidin]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
6-(3-Hydroxypropylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (290 mg) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert. N-Ethyldiisopropylamin (388 mg) und Methansulfonylchlorid (344 mg) wurden der Suspension zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (352 mg), Natriumiodid (208 mg) und Kaliumcarbonat (193 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumchlorid getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (209 mg) getrocknet; Schmp. 136–138°C.
Elementaranalyse für C₂₆H₃₀N₆O
Ber. (%): C, 70.56; H, 6.83; N, 18.99
Gef. (%): C, 70.43; H, 6.83; N, 19.04
Beispiel 7
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]propylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A
6-(3-Brompropylthio)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Methyl-3-mercaptopropionat (3,9 ml) wurde in Methanol (40 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol (15 ml) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,55 g). Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt worden war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in Tetrahydrofuran (40 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 1,3-Dibrompropan (3,06 ml). Das Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat-Hexan (1 : 1) zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (1,97 g) getrocknet; Schmp. 133–135°C.
Elementaranalyse für C₈H₉N₄SBr
Ber. (%): C, 35.18; H, 3.32; N; 20.51
Gef. (%): C, 35.11; H, 3.13; N, 20.43
Verfahren B
6-(3-Brompropylthio)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (546 mg) und 1-(Diphenylmethoxy)piperazin (505 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (377 mg) und Kaliumcarbonat (277 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 50–60°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (95 : 5) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (507 mg) getrocknet; Schmp. 128–130°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₈N₆S
Ber: (%): C, 67.54; H, 6.35; N, 18.90
Gef. (%): C, 67.25; H, 6.29; N, 18.78
Beispiel 8
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperidino]propylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-Fumarsäuresalz
6-(3-Brompropylthio)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (546 mg) und 4-(Diphenylmethyl)piperazin (535 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (373 mg) und Kaliumcarbonat (277 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 50–60°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser nach dem Abkühlen und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Fumarsäure (159 mg). Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (435 mg) getrocknet; Schmp. 185–187°C.
Elementaranalyse für C₃₀H₃₃N₅O₅S·0.5H₂O
Ber. (%): C, 61.63; H, 5.86; N, 11.98
Gef. (%): C, 61.98; H, 5.83; N, 11.95
Beispiel 9
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperazino]propylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A
6-(3-Chlorpropylthio)-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Methyl-3-mercaptopropionat (3,9 ml) wurde in Methanol (40 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol (15 ml) und 6-Chlor-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,97 g). Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt worden war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in Tetrahydrofuran (40 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 1-Brom-3-chlorpropan (2 ml). Das Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2 : 3) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden zusammengefaßt und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (2,39 g) getrocknet; Schmp. 82–83°C.
Elementaranalyse für C₁₁H₁₅N₄SCl
Ber. (%): C, 48.79; H, 5.58; N, 20.69
Gef. (%): C, 48.79; H, 5.53; N, 20.87
Verfahren B
6-(3-Chlorpropylthio)-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (542 mg) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (555 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (447 mg) und Kaliumcarbonat (277 mg). Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Ethylether (1 : 1) umkristallisiert und unter Liefern der Titelverbindung (607 mg) getrocknet; Schmp. 137–139°C.
Elementaranalyse für C₂₈H₃₄N₆S
Ber. (%): C, 69.10; H, 7.04; N, 17.27
Gef. (%): C, 69.04; H, 7.06; N, 17.33
Beispiel 10
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-Fumarsäuresalz
6-(3-Chlorpropylthio)-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (542 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (535 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (447 mg) und Kaliumcarbonat (277 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser wurde hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, gefolgt von der Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (95 : 5). Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Fumarsäure (196 mg). Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (780 mg) getrocknet; Schmp. 164–165°C.
Elementaranalyse für C₃₃H₃₉N₅O₅S
Ber. (%): C, 64.16; H, 6.36; N, 11.34
Gef. (%): C, 64.45; H, 6.49; N, 11.67
Beispiel 11
Herstellung von 6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
4-(Diphenylmethoxy)piperidin (1,12 g) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (558 mg) wurden in n-Butanol (25 ml) gelöst, gefolgt von der Addition von N-Ethyldiisopropylamin (700 mg). Das Gemisch wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1 : 3) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (757 mg) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 137–139°C.
Elementaranalyse für C₂₃H₂₃N₅O
Ber. (%): C, 71.67; H, 6.01; N, 18.17
Gef. (%): C, 71.75; H, 5.90; N, 18.34
Beispiel 12
Herstellung von 6-[4-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]butylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinbutanamin (1,83 g) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (557 mg) wurden in n-Butanol (30 ml) gelöst, gefolgt von der Addition von N-Ethyldiisopropylamin (931 mg). Das Gemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (45 : 5 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (149 mg) getrocknet; Schmp. 102–104°C.
Elementaranalyse für C₂₇H₃₂N₆O
Ber. (%): C, 71.03; H, 7.06; N, 18.41
Gef. (%): C, 70.78; H, 6.77 N, 18.40
Beispiel 13
Herstellung von 6-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A
Herstellung von 6-(2-Hydroxyethylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin 2-Aminoethanol (2,01 g) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (2,03 g) wurden in Ethanol (22 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt worden war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (1,48 g) getrocknet; Schmp. 219–221°C.
Elementaranalyse für C₇H₉N₅O
Ber. (%): C, 46.92; H, 5.06; N, 39.09
Gef. (%): C, 46.67; H, 5.00; N, 38.93
Verfahren B
6-(2-Hydroxyethylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,25 g) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von N-Ethyldiisopropylamin (1,81 g) und Methansulfonylchlorid (1,60 g). Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Natriumchlorid unter Sättigen damit. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (21 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (1,79 g), Natriumiodid (1,00 g) und Kaliumcarbonat (927 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur und 1,5 Stunden bei 60°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (1,13 g) getrocknet; Schmp. 152–154°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₈N₆O
Ber. (%): C, 70.07; H, 6.59; N, 19.61
Gef. (%): C, 69.66; H, 6.40; N, 20.03
Beispiel 14
Herstellung von 6-[2-[4-Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-Fumarsäuresalz
4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinethanol (774 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran gelöst (20 ml), gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (263 mg). Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (385 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde dem Gemisch Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (10 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt, in Ethanol gelöst und durch die Zugabe von Fumarsäure (216 mg) verfestigt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (420 mg) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 176–177°C.
Elementaranalyse für C₂₉H₃₁N₅O₆·H₂O
Ber. (%): C, 61.80; H, 5.90; N, 12.43
Gef. (%): C, 61.72; H, 5.65; N, 12.03
Beispiel 15
Herstellung von 7-t-Butyl-6-[2-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinethanol (740 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (251 mg). Das Gemisch wurde 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 7-tert-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (501 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver ringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (380 mg) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 133–135°C.
Elementaranalyse für C₂₉H₃₅N₅O₂
Ber. (%): C, 71.73; H, 7.26; N, 14.42
Gef. (%): C, 71.47; H, 7.06; N, 14.19
Beispiel 16
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]-2-hydroxypropoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A
Herstellung von 6-(Oxiran-2-methoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Glycidol (0,13 ml) und 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (309 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe 60%igen öligen Natriumhydrids (8 mg) bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, gefolgt von der Zugabe wäßriger Natriumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (170 mg) getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 2.7–2.9 (1H, m), 2.9–3.1 (1H, m), 3.3–3.4 (1H, m), 4.1–4.4 (1H, m), 4.7–4.9 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 8.34 (1H, s).
Verfahren B
6-(Oxiran-2-methoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (171 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (238 mg) wurden in Ethanol (8 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (327 mg) getrocknet; Schmp. 133–135°C.
Elementaranalyse für C₂₆H₂₉N₅O₃
Ber. (%): C, 67.96; H, 6.36; N, 15.24
Gef. (%): C, 67.84; H, 6.13; N, 15.34
Beispiel 17
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]-2-hydroxypropoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
6-(Oxiran-2-methoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (485 mg) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (764 mg) wurden in Ethanol (30 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 60°C gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Es wurde 4 N HCl-Ethylacetatlösung (5 ml) hinzugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (392 mg) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 242°C (Zers.).
Elementaranalyse für C₂₅H₃₀N₆O₂Cl₂·H₂O
Ber. (%): C, 56.08; H, 6.02; N, 15.69
Gef. (%): C, 56.44; H, 6.03; N, 15.84
Beispiel 18
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propionamido][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A
6-(3-Chlorpropionamido)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
6-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (0,80 g) wurde in N,N-Dimethylacetamid (7 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3-Chlorpropionylchlorid (0,68 ml) unter Eiskühlung. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen, gefolgt von der Extraktion mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (0,875 g) getrocknet.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 2.99 (2H, t, J = 7 Hz), 3.91 (2H, t, J = 7 Hz), 8.36, 8.43 (jew. 1H, d, J = 10 Hz), 8.57 (1H, s) 11.37 (1H, s).
Verfahren B
6-(3-Chlorpropionamido)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (339 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (401 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumiodid (447 mg) und Kaliumcarbonat (249 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (85 : 15) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (495 mg) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 176–177°C.
Elementaranalyse für C₂₆H₂₈N₆O₂
Ber. (%): C, 68.40; H, 6.18; N, 18.41
Gef. (%): C, 68.20; H, 6.00; N, 18.36
Beispiel 19
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]propionamido][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
6-(3-Chlorpropionamido)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (339 mg) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (379 mg) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe (447 mg) und Kaliumcarbonat (249 mg). Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (408 mg) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 176–177°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₇N₇O
Ber (%): C, 66.65; H, 6.26; N, 21.76
Gef.(%): C, 66.36; H, 6.16; N, 21.95
Beispiel 20
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
6-Chlor-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (655 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin (1,26 g) wurden in n-Butanol (20 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von N-Ethyldiisopropylamin (1,94 ml). Das Gemisch wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Natriumhydrogencarbonat und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (50 : 5: 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Hexan gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (547 mg) getrocknet; Schmp. 119–120°C.
Elementaranalyse für C₂₇H₃₂N₆O
Ber. (%): C, 71.03; H, 7.06; N, 18.41
Gef. (%): C, 70.91; H, 6.95; N, 18.18
Beispiel 21
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol (743 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (17 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (241 mg). Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt und 30 Minuten gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (384 mg) hinzugefügt, gefolgt von 21 Stunden unter Rückfluß. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (700 mg) getrocknet; Schmp. 134–136°C.
Elementaranalyse für C₂₇H₃₁N₅O₂
Ber. (%): C, 70.87; H, 6.83; N, 15.31
Gef. (%): C, 70.67; H, 6.94; N, 15.34
Beispiel 22
Herstellung von 6-[4-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]butoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-Fumarsäuresalz
4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinbutanol (2,04 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe 60%igen, öligen Natriumhydrids (480 mg). Das Gemisch wurde 70 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurden 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (927 mg) und N,N-Dimethylformamid (30 ml) hinzugefügt, gefolgt von 18 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die die angestrebte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das erhaltene ölige Gemisch wurde in Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von Fumarsäure (80 mg). Dieses Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (266 mg) aus Methanol umkristallisiert; Schmp. 159–161°C.
Elementaranalyse für C₃₁H₃₅N₅O₆
Ber. (%): C, 64.91; H, 6.15; N, 12.21
Gef. (%): C, 64.72; H, 6.10; N, 12.06
Beispiel 23
Herstellung von 6-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]acetamido][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A
6-(2-Bromacetamido)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,32 g) wurde in N,N-Dimethylacetamid (12 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Bromacetylbromid unter Eiskühlung (1,02 ml). Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern der Titelverbindung (2,37 g) getrocknet; Schmp. 210°C (Zers.).
Elementaranalyse für C₇H₆H₅OBr
Ber. (%): C, 32.83; H, 2.36; N, 27.35
Gef. (%): C, 33.04; H, 2.50; N, 26.84
Verfahren B
6-(2-Bromacetamido)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (605 mg) und 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (632 mg) wurden in Acetonitril (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Kaliumcarbonat (391 mg). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (769 mg) aus Ethanol umkristallisiert; Schmelzpunkt: 158–160°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₆N₆O₂
Ber: (%): C, 67.86; H, 5.92; N, 18.99
Gef. (%): C, 67.59; H, 5.91; N, 18.76
Beispiel 24
Herstellung von 6-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]acetamido][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
6-(2-Bromacetamido)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (636 mg) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (627 mg) wurden in Acetonitril (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Kaliumcarbonat (411 mg). Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (525 mg) aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt: 203–204°C.
Elementaranalyse für C₂₄H₂₅N₇O
Ber. (%): C, 67.43; H, 5.89; N, 22.93
Gef. (%): C, 67.22; H, 5.87; N, 22.97
Beispiel 25
Herstellung von 6-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidinocarbonyloxyethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A
6-(2-Hydroxyethoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
60%iges öliges Natriumhydrid (510 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (70 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2-(t-Butyldiphenylsilyloxy)ethanol (3,83 g). Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (1,98 g). Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat (2,02 g). Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (0,875 g) eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 4.06 (2H, t, J = 5 Hz), 4.5–4.7 (2H, m), 7.10, 8.01 (jew. 1H, d, J = 10 Hz), 8.34 (1H, s).
Verfahren B
6-(2-Hydroxyethoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (275 mg) wurde in Tetrahydrofuran (12 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Carbonyldiimidazol (544 mg). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (900 mg) und N-Ethyldiisopropylamin (0,53 ml). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 13 Stunden weitergerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (490 mg) eingeengt; Schmp. 75–76°C.
Elementaranalyse für C₂₆H₂₇N₅O₄
Ber. (%): C, 65.95; H, 5.75; N, 14.79
Gef. (%): C, 65.88; H, 5.84; N, 14.88
Beispiel 26
Herstellung von 6-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazinocarbonyloxy]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
6-(2-Hydroxyethoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (450 mg) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Carbonyldiimidazol (649 mg). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1-(Diphenylmethyl)piperazin (1,07 g) und N-Ethyldiisopropylamin (0,73 ml). Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 60C°C gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (464 mg) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 157–159°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₆N₆O₃·0.5H₂O
Ber (%): C, 64.23; H, 5.82; N, 17.98
Gef.(%): C, 64.32; H, 5.50; N, 17.56
Beispiel 27
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidinocarbonyloxy]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A
1-[(3-t-Butyldiphenylsilyloxy)propoxycarbonyl]-4-(diphenylmethoxy)piperidin 3-(t-Butyldiphenylsilyloxy)propanol (2,12 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Carbonyldiimidazol (1,20 g). Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 4-(Diphenylmethoxy)piperidin (1,98 g) und N-Ethyldiisopropylamin (1,28 ml). Das Gemisch wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 10) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (3,95 g) eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.04 (9H, s), 3.73 (2H, t, J = 7 Hz), 4.21 (2H, t, J = 7 Hz), 5.51 (1H, s), 7.2–7.8 (20H, m).
Verfahren B
Herstellung von 4-(Diphenylmethoxy)-1-[(3-hydroxypropoxy)carbonyl]piperidin
1-[(3-t-Butyldiphenylsilyloxy)propoxycarbonyl]-4-(diphenylmethoxy)piperidin (1,95 g) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrid (2,02 g). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (1,33 g) eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.5–2.0 (6H, m), 3.1–3.4 (2H, m), 3.5–3.9 (5H, m), 4.26 (2H, t, J = 6 Hz), 5.52 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m).
Verfahren C
4-(Diphenylmethoxy)-1-(3-hydroxypropoxycarbonyl)piperidin (1,33 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (339 mg). Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (496 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (0,730 g) eingeengt; Schmp. 119–120°C.
Elementaranalyse (für C₂₇H₂₉N₅O₄
Ber. (%): C, 66.51; H, 6.00; N, 14.36
Gef. (%): C, 66.65; H, 5.78; N, 14.64
Beispiel 28
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazinocarbonyloxy]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-hydrochlorid
Verfahren A
Herstellung von 1-[3-(t-Butyldiphenylsilyloxy)propoxycarbonyl]-4-(diphenylmethyl)piperazin
3-(t-Butyldiphenylsilyloxy)propanol (1,71 g) wurde in Tetrahydrofuran (16 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Carbonyldiimidazol (0,97 g). Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1-(Diphenylmethyl)piperazin (1,51 g) und N-Ethyldiisopropylamin (1,03 ml). Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt worden war, wurde es unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 10) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (2,53 g) eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.03 (9H, s), 1.7–2.0 (2H, m), 2.2–3.6 (8H, m), 3.71 (2H, t, J = 6 Hz), 4.21 (28, t, J = 6 Hz), 4.21 (1H, s), 7.1–7.7 (20H, m).
Verfahren B
Herstellung von 4-(Diphenylmethyl)-1-(3-hydroxyypropoxy)carbonyl)piperazin
1-[3-(t-Butyldiphenylsilyloxy)propoxycarbonyl]-1-(diphenylmethyl)piperazin (2,50 g) wurde in Tetrahydrofuran (12 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat (1,46 g). Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern der Titelverbindung (1,51 g) eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.7–2.0 (6H, m), 2.2–3.6 (8H, m), 3.64 (2H, t, J = 6 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6 Hz), 4.24 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m).
Verfahren C
4-(Diphenylmethyl)-1-(3-hydroxypropoxy)carbonyl)piperazin (1,44 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid (429 mg). Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (627 mg) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (3 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer Ethylacetatlösung von 4 N HCl (0,32 ml). Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (0,450 g) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 167–169°C.
Elementaranalyse (für C₂₆H₂₉N₆O₃Cl·0.5H₂O
Ber. (%): C, 60.29; H, 5.84; N, 16.22
Gef. (%): C, 60.52; H, 5.96; N, 16.05
Beispiel 29
Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]hexyloxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-Fumarsäuresalz
4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinhexanol (0,905 g) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe 60%igen öligen Natriumhydrids (118 mg). Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (381 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Eiswasser und Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Fumarsäure (263 mg) in Methanol (10 ml). Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (0,979 g) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 136–138°C.
Elementaranalyse (für C₃₃H₃₉N₅O₆
Ber. (%): C, 65.87; H, 6.53; N, 11.64
Gef. (%): C, 65.79; H, 6.54; N, 11.62
Beispiel 30
6-[6-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]hexyloxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-Fumarsäuresalz
4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinhexanol (0,640 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe 60%igen öligen Natriumhydrids (145 mg). Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (281 mg) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Gemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Fumarsäure (140 mg) in Methanol (10 ml). Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (189 mg) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 149–151°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₈N₆O₅·0.5H₂O
Ber. (%): C, 64.52; H; 6.60; N, 14.11
Gef. (%): C, 64.95; H, 6.64; N, 13.91
Beispiel 31
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-2-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-hydrochlorid
4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol (487 mg) wurde in getrocknetem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natrium-t-butoxid. Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde 6-Chlor-2-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin (315 mg) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (2 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (10 : 1) eluiert. Die angestrebte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt, eingeengt und in Ethylacetat (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4 N HCl in Ethylacetatlösung (0,25 ml) und es wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern der Titelverbindung (0,334 g) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 127–129°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₄N₅O₂Cl·H₂O
Ber. (%): C, 66.95; H, 6.32; H, 12.20
Gef. (%): C, 67.01; H, 6.46; H, 12.27
Beispiel 32
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
365 mg 6-Chlor-2-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 0,513 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin wurden in 8 ml n-Butanol suspendiert. Es wurden 0,54 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 19 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Es wurde Eiswasser und Natriumhydrogencarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat: Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden unter Liefern von 308 mg Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 170–172°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₄N₆O·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 72.84; H, 7.69; N, 15.93
Gef. (%): C, 73.08; H, 7.61; N, 16.03
Beispiel 33
Herstellung von 2-t-Butyl-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
911 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 296 mg Natrium-t-butoxid zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 589 mg 2-t-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat: Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst. Eine Lösung von 102 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol wurde zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde unter Liefern von 382 mg Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 170–172°C.
Elementaranalyse (für C₃₄H₄₁N₅O₆):
Ber. (%): C, 66.32; H, 6.71; N, 11.37
Gef. (%): C, 66.15; H, 6.74; N, 11.28
Beispiel 34
Herstellung von 2-t-Butyl-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
276 mg 2-t-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 0,425 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin wurden in 8 ml n-Butanol suspendiert. Es wurden 0,45 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 40 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Es wurde Eiswasser und Natriumhydrogencarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylace tat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 40 mg Fumarsäure in 5 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylether pulverisiert, filtriert und unter Liefern von 164 mg Titelverbindung gesammelt; Schmelzpunkt: ab 80°C Erweichen.
Elementaranalyse (für C₃₄H₄₂N₆O₅·H₂O, 0.5Et₂O):
Ber. (%): C, 64.55; H, 7.37; N, 12.55
Gef. (%): C, 64.79; H, 7.76; N, 12.44
Beispiel 35
Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]hexylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A: 6-(6-Hydroxyhexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
2,03 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden in 20 ml Ethanol gelöst. Es wurden 3,85 g 6-Amino-1-hexanol zugefügt, gefolgt von 19 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Liefern von 3,64 g Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.3–1.8 (8H, m), 3.46 (2H, t, J = 6 Hz), 3.67 (2H, q, J = 6 Hz), 4.58 (1H, breites s), 6.71, 7.78 (jew. 1H, d, J = 10 Hz), 8.19(1H, s)
Verfahren B
1,64 g 6-(6-Hydroxyhexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 2,25 g N-Ethyldiisopropylamin und 2,0 g Methansulfonylchlorid zugefügt, gefolgt von 5,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand in 14 ml Acetonitril gelöst. Es wurden 743 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin, 457 mg Kaliumiodid und 380 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei 50°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Koch salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 597 mg Titelverbindung aus Acetether-Ethylether (1 : 1) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 97–98°C.
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₆N₇O):
Ber. (%): C, 71.87; H, 7.49; N; 17.34
Gef. (%): C, 71.77; H, 7.37; N, 17.36
Beispiel 36
Herstellung von Methyl-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carboxylat
0,92 g Methyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carboxylat und 1,40 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 1,49 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Erhitzen unter Rückfluß bei 80°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Liefern von 639 mg Titelverbindung aus Ethanol-Ethylacetat (1 : 2) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 93–96°C.
Elementaranalyse (für C₂₈H₃₂N₆O₃·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 65.99; H, 6.53; N, 16.49
Gef. (%): C, 65.69; H, 6.28; N, 16.58
Beispiel 37
Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]hexylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
1,64 g 6-(6-Hydroxyhexylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 2,25 g N-Ethyldiisopropylamin und 2,0 g Methansulfonylchlorid zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtempera tur. Es wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand in 13 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 694 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin, 456 mg Kaliumiodid und 379 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat: Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert und unter Liefern von 702 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 130–132°C.
Elementaranalyse (für C₂₈H₃₅N₇):
Ber. (%): C, 71.61; H, 7.51; N, 20.88
Gef. (%): C, 71.39; H, 7.39; N, 21.04
Beispiel 38
Herstellung von Methyl-6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-fumarat
159 mg Natrium-t-butoxid wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 489 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurden 253 mg 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei 80–90°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 10 ml Ethylacetat gelöst. Eine Lösung von 93 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol wurde zugefügt, gefolgt vom Einengen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 288 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 155–157°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₄N₄O₆·H₂O):
Ber. (%): C, 64.57; H, 6.29; N, 9.72
Gef. (%): C, 64.24; H, 5.98; N, 9.28
Beispiel 39
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-fumarat [2 : 3]
325 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 184 mg 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin wurden 1 Stunde bei 180°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 10 ml Ethylacetat gelöst. Eine Lösung von 193 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol wurde zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 246 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 137–139°C.
Elementaranalyse (für C₃₃H₃₇N₅O₇·0.5H₂O)
Ber. (%): C; 63.45; H, 6.13; N, 11.21
Gef. (%): C, 63.66; H, 6.00, N, 11.12
Beispiel 40
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
4,2 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,76 g Ethyl-2-[6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3,5 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 16 ml Ethylacetat gelöst. Eine Lösung von 867 mg Fumarsäure in 16 ml Methanol wurde zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 2,30 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 126–128°C.
Elementaranalyse (für C₄₁H₄₉N₅O₁₁):
Ber. (%): C, 62.50; H, 6.27; N, 8.89
Gef. (%): C, 62.28; H, 6.15; N, 8.97
Beispiel 41
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin
758 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 102 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 40 Minuten Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurden 428 mg 6-Chlor-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 2,5 Stunden Rühren bei 100°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 499 mg Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmelzpunkt: 133–135°C.
Elementaranalyse (für C₂₈H₃₂N₄O₃ ):
Ber. (%): C, 71.16; H, 6.83; N, 11.86
Gef. (%): C, 71.23; H, 6.83; N, 11.94
Beispiel 42
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]propoxy]-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin
251 mg 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanol wurden in 14 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 36 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurden 146 mg 6-Chlor-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 4,5 Stunden Rühren bei 90°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 99 mg Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 144–146°C.
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₁N₅O₂):
Ber. (%): C, 70.87; H, 6.83; N, 15.31
Gef. (%): C, 70.79; H, 6.82; N, 13.39
Beispiel 43
Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
468 mg Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 3 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde dem Rückstand Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 267 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 205–206°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₇N₅O₃):
Ber. (%): C, 70.56; H, 7.07 N, 13.27
Gef. (%): C, 70.46; H, 7.06; N, 13.36
Beispiel 44
Herstellung von t-Butyl-2-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
70 mg 60%iger Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 570 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Nachdem 520 mg t-Butyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat zugefügt worden waren, folgten 8 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (195 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 233 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 631 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 162–164°C.
Elementaranalyse (für C₄₃H₅₂N₄O₁₂):
Ber. (%): C, 63.22; H, 6.42; N, 6.86
Gef. (%): C, 62.91; H, 6.36; N; 6.90
Beispiel 45
Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
818 mg t-Butyl-2-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 8 ml n-Butanol gelöst. Es wurden 393 mg Kaliumhydroxid zugefügt, gefolgt von 14 Stunden Rühren bei 90°C. Nach dem Abkühlen wurde die Wasserschicht 7 ml 1 N Salzsäure zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde dem Rückstand Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 465 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 183–185°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₆N₄O₄·2.5H₂O):
Ber: (%): C, 64.90; H, 7.20; N, 9.77
Gef. (%): C, 65.15; H, 6.73; N, 9.52
Beispiel 46
Herstellung von Ethyl-2-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
529 mg 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure wurden in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,207 ml N-Ethyldiisopropylamin und 0,135 ml Ethyliodid zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 3 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 153 mg Fumarsäure in 3 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 406 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 116–122°C.
Elementaranalyse (für C₄₁H₄₈N₄O₁₂·0.5H₂O):
Ber (%): C, 61.72; H, 6.19; N, 7.02
Gef.(%): C, 61.61; H, 6.11 N, 6.8
Beispiel 47
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]ethoxy]ethoxy]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
260 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,15 g 4-(Diphenylmethyl)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 540 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (10 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 730 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 71–72°C.
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₂N₆O₂)
Ber. (%): C, 68.62; H, 6.82; N, 17.78
Gef. (%): C, 68.35; H, 6.71; N, 17.79
Beispiel 48
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]ethoxy]ethoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
100 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Öl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 470 mg 4-(Diphenylmethyl)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 200 mg 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 4,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (10 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,83 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,54 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 18–184°C.
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₂N₄O₂Cl₂·H₂O):
Ber. (%): C, 56.83; H, 6.24; N, 15.29
Gef. (%): C, 56.98; H, 6.10; N, 15.39
Beispiel 49
Herstellung von 6-[4-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]butoxy]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
240 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 0,99 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinbutanol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 510 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (20 : 20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,64 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 470 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 190–192°C.
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₄N₆OCl₂·0.5AcOEt·H₂O):
Ber. (%): C, 58.88; H, 6.82; N, 14.21
Gef. (%): C, 59.11; H, 6.82; N, 14.03
Beispiel 50
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]ethoxy]ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
Verfahren A: 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
2,8 ml Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 10 ml Methanol gelöst. Es wurden 19,4 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 1,0 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gefällt, mit Ethylacetat gewaschen und in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,63 ml 2-Bromethylether zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (20 : 20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 0,60 g Titelverbindung als ölige Substanz gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 3.49 (2H, t, J = 6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6 Hz), 7.22, 7.93 (jew. 1H, d, J = 9 Hz), 8.37 (1H, s).
Verfahren B
890 mg 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 740 mg 4-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst.
Es wurden 490 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,64 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Das durch N,N-Dimethylformamid ausgefällte wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,13 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 188–189°C.
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₂N₆OSCl₂·H₂O)
Ber. (%): C, 55.22; H, 6.06; N, 14.86
Gef. (%): C, 55.49; H, 6.02; N, 15.08
Beispiel 51
Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]hexyloxy]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
210 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 0,91 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinhexanol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 440 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (10 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,44 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,06 g Titelverbindung getrocknet, die anschließend aus Ethanol umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt: 170–172°C.
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₈N₆OCl₂·0.5EtOH):
Ber. (%): C, 62.06 H, 7.11; N, 14.47
Gef. (%): C, 61.77, H, 6.94; N, 14.33
Beispiel 52
Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]hexyloxy]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-hydrochlorid
160 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,24 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinhexanol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 570 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,54 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,70 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 208–209°C.
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₈N₅O₂Cl·0.8H₂O)
Ber.(%): C, 65.45; H, 7.25; N, 12.72
Gef.(%): C, 65.47; H, 7.21; N, 12.60
Beispiel 53
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethoxy]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
190 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,47 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperidin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 660 mg 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethyl ether gewaschen und unter Liefern von 1,23 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 80–82°C.
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₂N₆O₂)
Ber.(%): C, 68.97; H, 6.82; N, 14.36
Gef.(%): C, 68.75; H, 6.70; N, 14.57
Beispiel 54
Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]hexylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
Verfahren A: 6-(6-Bromhexylthio)-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin 5,57 g Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 20 ml Methanol gelöst. Es wurden 35,58 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 2,0 g 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 3,65 ml 1,6-Dibromhexan zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde dem Rückstand Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 2,42 g Titelverbindung durch Filtration gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.49–1.54 (4H, m), 1.75–1.95 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7 Hz, 7.72 (1H, s), 8.30 (1H, s).
Verfahren B
1,0 g 6-(6-Bromhexylthio)-7-methyl[1,2,4]triazoio[1,5-b]pyridazin und 770 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 500 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulen chromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,96 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,98 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 180–182°C.
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₈N₆SCl₂·0.4H₂O):
Ber. (%): C, 59.97; H, 6.73; N, 14.47
Gef. (%): C, 60.17; H, 6.55; N, 14.62
Beispiel 55
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]ethoxy]ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
Verfahren A: 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
5,57 g Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 20 ml Methanol gelöst. Es wurden 35,58 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 2,0 g 6-Chlor-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 2,98 ml 2-Bromethylether zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan : Ethylacetat : Methanol (30 : 30 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 2,06 g Titelverbindung als ölige Substanz gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 2.42 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6 Hz), 7.74 (1H, s), 8.30 (1H, s).
Verfahren B
1,0 g 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 790 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 520 mg Kaliumcarbonat hinzugefügt, gefolgt von 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan : Ethylacetat : Methanol (5 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,55 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat hinzugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,85 g Titelverbindung getrocknet, die anschließend aus Ethanol umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt: 198–200°C.
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₄N₆OSCl₂):
Ber. (%): C, 57.75; H, 6.10; N, 14.97
Gef. (%): C, 57.53; H, 6.00; N, 14.93
Beispiel 56
Herstellung von 6-[6-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]hexylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
1,0 g 6-(6-Bromhexylthio)-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 810 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 500 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 290 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,43 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 137–138°C.
Elementaranalyse (für C₃₄H₄₁N₅O₅S·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 63.73; H, 6.61; N, 10.93
Gef. (%): C, 63.97; H, 6.44; N, 11.00.
Beispiel 57
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
1,09 g 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 840 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 520 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan : Ethylacetat : Methanol (5 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 200 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,78 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 119–122°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₇N₅O₆S·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 61.13; H, 6.09; N, 11.14
Gef. (%): C, 61.12; H, 5.82; N, 11.40
Beispiel 58
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
1,35 g 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 1,19 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 740 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 17 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 360 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,64 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 110–111°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₅N₅OS·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 60.57; H, 5.90; N, 11.39
Gef. (%): C, 60.35; H, 5.73; N, 11.16
Beispiel 59
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]ethoxy]ethylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
Verfahren A: 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
2,05 g Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 10 ml Methanol gelöst. Es wurden 7,64 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 1,0 g 6-Chlor-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,28 ml 2-Bromethylether zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 0,98 g Titelverbindung gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.35 (6H, s), 3.15–3.30 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.31 (1H, s).
Verfahren B
0,98 g 6-[2-(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 720 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 470 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,45 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,04 g Titelverbindung getrocknet, die anschließend aus Ethanol umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt: 143–145°C.
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₈N₆OSCl₂·H₂O):
Ber. (%): C, 57.32; H, 6.64; N, 13.83
Gef. (%): C, 57.20; H, 6.43; N, 13.89
Beispiel 60
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]ethoxy]ethylthio]-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A: 6-[2-[(2-Bromethoxy)ethylthio]-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
2,23 g Methyl-3-mercaptopropionat wurden in 10 ml Methanol gelöst. 7,2 ml 2 N Natriummethoxidlösung in Methanol und 1,0 g 6-Chlor-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,19 ml 2-Bromethylether zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat: Hexan (2 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 1,06 g Titelverbindung gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.56 (9H, s), 3.50 (2H, t, J = 6 Hz), 3.58 (2H, t; J = 6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.32 (1H, s).
Verfahren B
1,06 g 6-[2-[(2-Bromethoxy)ethylthio]-7- t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin und 740 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 480 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (20 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,85 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 106–108°C.
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₈N₆OS):
Ber. (%): C, 67.89; H, 7.22; N, 15.83
Gef. (%): C, 67.65; H, 7.33; N, 15.98
Beispiel 61
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]ethoxy]ethoxy]-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
160 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,20 g 4-(Diphenylmethyl)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 610 mg 6-Chlor-7-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 790 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 119–120°C.
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₆N₆O₂·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 68.34; H, 7.32; N, 16.49
Gef. (%): C, 68.64; H, 7.31; N, 16.54
Beispiel 62
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]ethoxy]ethoxy]-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-dihydrochlorid
150 mg 60%iges Natriumhydrid wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 1,05 g 4-(Diphenylmethyl)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin in Öl zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 650 mg 6-Chlor-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 2,1 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,55 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 150–152°C.
Elementaranalyse (für C₃₀H₄₀N₆O₂·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 60.39; H, 6.92; N, 14.09
Gef. (%): C, 60.20; H, 6.64; N, 14.09
Beispiel 63
Herstellung von 6-[2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethoxy]ethoxy]-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-fumarat
120 mg 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 0,94 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 530 mg 6-Chlor-7-t-butyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 250 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,17 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 80–82°C.
Elementaranalyse (für C₃₅H₄₃N₆O₂·1.3H₂O):
Ber. (%): C, 62.82; H, 6.87; N, 10.46
Gef. (%): C, 62.89; H, 6.69; N, 10.22
Beispiel 64
Herstellung von Ethyl-2-[6-[5-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]pentylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
1,41 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpentanamin und 0,536 g Ethyl-2-[6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3,5 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1) zugefügt. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (185 : 15 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurde eine Lösung von 235 mg Fumarsäure in 5 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,629 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 138°C.
Elementaranalyse (für C₄₃H₅₃N₅O₁₁):
Ber. (%): C, 63.30; H, 6.55; N, 8.58
Gef. (%): C, 64.24; H, 6.92; N, 8.42
Beispiel 65
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]-2-hydroxypropylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
0,511 g 3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]-2-hydroxypropylamin und 0,268 g Ethyl-2-[6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3 Stun den bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1) zugefügt. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurde eine Lösung von 82 mg Fumarsäure in 5 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,223 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 145°C.
Elementaranalyse (für C₄₁H₄₉N₅O₁₂):
Ber. (%): C, 61.56; H. 6.77; N, 7.98
Gef. (%): C, 61.39; H, 6.49; N, 7.91
Beispiel 66
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-[bis((4-fluorphenyl)methoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
1,62 g 4-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]-1-piperidinpropanamin und 0,803 g Ethyl-2-[6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 20 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 301 mg Fumarsäure in 10 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton zugefügt. Der Kristallniederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 0,966 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 159–161°C.
Elementaranalyse (für C₄₁H₄₇N₅O₁₁F₂·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 59.13; H, 5.81; N, 8.41
Gef. (%): C, 58.94; H, 5.84; N, 8.34
Beispiel 67
Herstellung von Ethyl-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carboxylat-difumarat
686 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 477 mg Ethyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carboxylat wurden in 7 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,73 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 8,5 Stunden Rühren in einem Ölbad (80°C). Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Kochsalzlösung zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat : Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 95 mg Fumarsäure in 5 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton-Ethylether (1 : 2) zugefügt, im die Umkristallisation zu bewirken. Der Kristallniederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 211 mg Titelverbindung mit Ethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 176–179°C.
Elementaranalyse (für C₃₈H₄₃N₅O₁₁):
Ber. (%): C, 61.20; H; 5.81; N, 9.39
Gef. (%): C, 61.17; H, 5.98; N, 9.80
Beispiel 68
Herstellung von Isopropyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
8,10 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidinpropanol wurden in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,11 g 60%iges Natriumhydrid in Öl zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Während die Lösung eisgekühlt wurde, wurden 7,79 g Isopropyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 476 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde durch die Zugabe von Ethylacetat kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,05 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 145–147°C.
Elementaranalyse (für C₄₂H₅₀N₄O₁₂):
Ber. (%): C, 62.83; H; 6.28; N, 6.98
Gef. (%): C, 62.50; H, 6.10; N, 7.04
Beispiel 69
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-[bis(4-methylphenyl)methoxy]piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-difumarat
2,11 g 4-[Bis(4-methylphenyl)methoxy]-1-piperidinpropanamin und 0,803 9 Ethyl-2-[6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 20 ml Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Lösung von 358 mg Fumarsäure in 20 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Aceton zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 0,901 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 159–161°C.
Elementaranalyse (für C₄₃H₅₃N₅O₁₁):
Ber. (%): C, 63.30; H, 6.55; N, 8.56
Gef. (%): C, 63.29; H, 6.32; N, 8.67
Beispiel 70
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
1,90 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,38 g N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 15 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 0,841 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren im Ölbad (90–100°C). Nach dem Abkühlen wurde Eis wasser und Kochsalzlösung zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,28 g Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 172–174°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₈N₆O₄·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 66.30; H, 6.78; N, 14.50
Gef. (%): C, 66.42; H, 6.68; N, 14.55
Beispiel 71
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester-dihydrochlorid
0,628 g N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 1,5 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurden 10 ml Methanol zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Die erhaltenen Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern von 0,658 g Titelverbindung mit Ethylacetat gewaschen; Schmelzpunkt: 205°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₄₀N₆O₄Cl₂):
Ber. (%): C, 59.72; H, 6.26; N, 13.06
Gef. (%): C, 59.74; H, 6.41; N, 12.63
Beispiel 72
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycin
0,810 g N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester wurden in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser und 2,1 ml 1 N Salzsäure zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylacetat pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 0,183 g Titelverbindung mit Ethylacetat gewaschen; Schmelzpunkt: 171°C.
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₄N₆O₄·2H₂O·AcOEt):
Ber. (%): C, 61.25; H, 6.95; N, 12.60
Gef. (%): C, 61.30; H, 6.74; N, 12.45
Beispiel 73
Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionamid-dihydrochlorid
1,29 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,478 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionamid wurden 70 Minuten bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,5 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 0,823 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 191°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₄₀N₆O₂Cl₂·AcOEt):
Ber. (%): C, 64.11; H, 7.38; N, 12.82
Gef. (%): C, 63,70; H, 7.27; N, 12.34
Beispiel 74
Herstellung von N,N-Dimethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionamid-dihydrochlorid
1,04 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,426 9 N,N-Dimethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionamid wurden 60 Minuten bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (85 : 15 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,5 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde unter Liefern von 0,823 g Titelverbindung aus Aceton umkristallisiert; Schmelzpunkt: 183°C.
Elementaranalyse (für C₃₃H₄₄N₆O₂Cl₂·1.5H₂O):
Ber. (%): C, 60.54; H, 7.24; N, 11.84
Gef. (%): C, 60.48; H, 7.28; N, 11.90
Beispiel 75
Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropanol
1,29 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,451 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropanol wurden 90 Minuten bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Der Rückstand wurde unter Liefern von 0,465 g Titelverbindung aus Ethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 105–108°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₉N₅O₂·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 71.24; H, 7.71; N, 13.40
Gef. (%): C, 71.22; H, 7.87; N, 13.32
Beispiel 76
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester-dihydrochlorid
1,23 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,18 g N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,31 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 9,5 Stunden Rühren bei 70°C. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat: Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,28 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 284 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 194–196°C.
Elementaranalyse (für C₃₄H₄₄N₆O₄Cl₂):
Ber. (%): C, 60.80; H, 6.60; N, 12.51
Gef. (%): C, 60.82; H, 6.67; N, 12.77
Beispiel 77
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid
1,31 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanamin und 567 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 185°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat: Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,80 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Dem Rückstand wurde Ethanol zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol-Ethylacetat (1 : 3) gewaschen und unter Liefern von 502 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 190–193°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₄₃N₆Cl₃·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 57.53; H, 6.79; N, 12.58
Gef. (%): C, 57.27; H, 6.52; N, 12.55
Beispiel 78
Herstellung von 2-[6-[4-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]butylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
1,56 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperidinbutanamin und 617 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 185°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,52 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 4 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde 1 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei 50°C. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch Zugabe von 4 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch die Zugabe von Ethylacetat gepulvert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 271 mg Titelverbindung getrocknet; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₉N₅O₃·2.1H₂O, 0.5AcOEt)):
Ber. (%): C, 65.49; H, 7.63; N, 11.23
Gef. (%): C, 65.23; H, 7.29; N, 11.19
Beispiel 79
Herstellung von 2-[6-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
Verfahren A: Herstellung von Isopropyl-2-[6-(2-hydroxyethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
130 mg 2-Aminoethanol und 300 mg Isopropyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 4 Stunden bei 170°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 260 mg 2-Aminoethanol zugefügt, gefolgt von 45 Minuten Rühren bei 170°C. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 145 mg Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.29 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.64 (6H, s), 3.44 (2H, td, J = 4.6, 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.96–5.15 (1H, m), 5.43 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.45 (1H, s).
Verfahren B: Herstellung von Isopropyl-2-[6-(2-methansulfonyloxy)ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
2,18 g Isopropyl-2-[6-(2-hydroxyethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 2,45 ml N-Ethyldiisopropylamin und 1,10 ml Methansulfonylchlorid zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 2,37 g Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.63 (6H, s), 3.40 (3H, s), 3.74 (2H, td, J = 5.1, 5.4 Hz); 4.48 (2H, t, 5.1 Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.95–5.12 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz).
Verfahren C
Herstellung von Isopropyl-2-[6-[2-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
1,13 g Isopropyl-2-[6-(2-(methansulfonyloxy)ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 943 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin, 586 mg Kaliumiodid und 488 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 60°C. Es wurde Eiswasser zugefügt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethyl acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 571 mg Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.60–1.20 (4H, m), 1.62 (6H, s), 2.10–2.30 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.70–2.85 (2H, m), 3.35 (2H, dt, J = 5.3, 5.6 Hz), 3.35–3.55 (1H, m), 4.90–5.10 (1H, m), 5.05 (1H), 5.53 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16–7.39 (10H, m), 7.54 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 9.4 Hz).
Verfahren D
565 mg Isopropyl-2-[6-[2-(4-(diphenylmethoxy)piperidino]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,04 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 20 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt. Es wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 443 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 194–198°C.
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₅N₅O₃·2.5H₂O):
Ber. (%): C, 64.50; H, 7.22; N, 12.54
Gef. (%): C, 64.57; H, 7.03; N, 12.58
Beispiel 80
Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-carbonsäure
876 mg Ethyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-carboxylat wurden in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,9 ml wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch die Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 256 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 152–155°C.
Elementaranalyse (für C₂₈H₃₁N₅O₃·1.5H₂O):
Ber. (%): C, 65.61; H, 6.69; N, 13.66
Gef. (%): C, 65.52; H, 6.61; N, 13.61
Beispiel 81
Herstellung von Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-0,5-fumarat
344 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 45 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 35 Minuten Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Anschließend wurden 310 mg 2-[3,6-Dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 0°C. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurden 160 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Bicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde zum Bewirken der Kristallisation Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 168 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 186–188°C.
Elementaranalyse (für C₃₅H₄₁N₄O₆Cl·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 63.87; H, 6.43; N, 8.51
Gef. (%): C, 63.33; H, 6.34; N, 8.85
Beispiel 82
Herstellung von Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
1,0 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanol wurde in 10 ml N,N-Dimethyl formamid gelöst. Es wurden 142 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Dem Reaktionsgemisch wurden 973 mg Ethyl-2-(3,6-dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 0°C. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat : Triethylamin (50 : 50 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,01 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 424 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 203–205°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₄₀N₅O₃Cl₃·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 57.62; H, 6.35; N, 10.50
Gef. (%): C, 57.60; H, 6.37; N, 10.15
Beispiel 83
Herstellung von Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
2,56 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,19 g Ethyl-2-[3,6-dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,80 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ether gepulvert und unter Liefern von 1,33 g Titelverbindung getrocknet; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₃H₄₂N₅O₃Cl₃·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 58.97; H, 6.45; N, 10.42
Gef. (%): C, 58.98; H; 6.64; N, 10.42
Beispiel 84
Herstellung von Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid
1,75 g 4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinpropanamin und 854 mg Ethyl-2-[3,6-dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurde 4 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol (30 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,55 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch den Zusatz von Ethanol-Ethylacetat (1 : 3) gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 628 mg Titelverbindung gesammelt; Schmelzpunkt: 203–205°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₄₂N₆O₂Cl₄·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 54.71; H, 6.31; N, 11.96
Gef. (%): C, 54.88; H, 6.07; N, 11.97
Beispiel 85
Herstellung von 2-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
633 mg Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid wurden in 6 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,31 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß: Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch die Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Es wurde Methanol zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser-Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 462 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 184–186°C.
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₅H₆O₂Cl·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 63.76; H, 6.60; N, 14.87
Gef. (%): C, 63.49; H, 6.52; N, 14.81
Beispiel 86
Herstellung von 2-[6-[2-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
Verfahren A: Herstellung von Isopropyl-2-[6-[2-[4-diphenylmethyl)piperazino]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
1,24 g Isopropyl-2-[6-[2-(methansulfonyloxy)ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 977 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin, 642 mg Kaliumiodid und 535 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 1,5 Stunden bei 60°C. Es wurde Eiswasser und Natriumchlorid zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 570 mg Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.17 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.62 (6H, s), 2.36–2.60 (8H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.37 (2H, dt, J = 5.6, 5.8 Hz), 4.24 (1H; s), 4.37 (1H), 4.90–5.10 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13–7.44 (10H, m), 7.52 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 9.4 Hz).
Verfahren B
565 mg Isopropyl-2-[6-[2-[4-diphenylmethyl)piperazino]ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,09 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 19 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch die Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Es wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus N,N-Dimethylformamid-Ethylacetat (5 : 1) umkristallisiert, gefolgt von der Filtration, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 249 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 192–194°C.
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₄N₆O₂·3.0H₂O)
Ber. (%): C, 63.02; H, 7.30; N, 15.21
Gef. (%): C, 62.99; H, 6.72; N, 15.01
Beispiel 87
Herstellung von 2-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
653 mg Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid wurden in 6 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,97 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 2,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Es wurde Aceton zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser-Aceton (5 : 1) gewaschen und unter Liefern von 465 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 133–135°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₆N₆O₃Cl·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 64.18; H, 6.60; N, 12.07
Gef. (%): C, 64.16; H, 6.64; N, 12.33
Beispiel 88
Herstellung von 2-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
458 mg Ethyl-2-[3-chlor-6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid wurden in 4 ml 2-Propanol gelöst. Es wurden 1,34 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei 80°C, wonach 0,3 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt wurden, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt und durch Zusatz von Ethylacetat-Ethylether-Hexan (2 : 5 : 1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 125 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 118–121°C.
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₄N₅O₃Cl·1.5H₂O)
Ber. (%): C, 62.65; H, 6.48; N, 12.18
Gef. (%): C, 62.95; H, 6.47; N, 11.76
Beispiel 89
Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,16 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 1,30 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Während das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt wurde, wurden 1,31 g Isopropyl-2-(6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 5) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 582 mg Isopropyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als ölige Substanz gesammelt. Diese ölige Substanz wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz einer geringen Menge Wasser und Ethylether kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,413 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 122°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₈N₃₈O·1.5H₂O)
Ber. (%): C, 67.47; H, 7.25; N, 9.83
Gef. (%): C, 67.61; H, 7.13; N, 9.68
Beispiel 90 Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure-dihydrochlorid
1,40 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,636 g Isopropyl-2-(6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 190–200°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (185 : 15 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 0,737 g Isopropyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat als ölige Substanz gesammelt. Diese ölige Substanz wurde in 6 ml Ethanol gelöst. Es wurden 3,15 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 7 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 1,89 ml 1 N Salzsäure zugefügt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen. Der Wasserschicht wurden 1,89 ml 1 N Salzsäure zugefügt, um mit Natriumchlorid zu sättigen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 1,89 ml 1 N Salzsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Ethylether kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,445 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 202°C (Zersetzung).
Elementaranalyse (für C₃₂H₄₁N₅O₃·0.5H₂O)
Ber. (%): C, 61.63; H, 6.79; N, 11.23
Gef. (%): C, 61.66; H, 6.83; N, 11.11
Beispiel 92 Herstellung von Ethyl-2-[6-[4-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
Verfahren A: Herstellung von Ethyl-2-[6-(4-chlorbutyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
5,0 g 1-Chlor-4-iodbutan wurden in 50–5 ml Toluol-N,N-Dimethylacetamid gelöst. Es wurden 2,24 g kupferaktiviertes Zink zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Rühren bei 80°C in einer Stickstoffatmosphäre. Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat und 160 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei 80°C. Nach dem Abkühlen wurde Wasser und Ethylacetat zugefügt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Celite abfiltriert. Nachdem die Wasserschicht abgetrennt worden war, wurde die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 1,74 g Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.68 (6H, s); 1.80–2.00 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz).
Verfahren B
828 mg Ethyl-2-[6-(4-chlorbutyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 10 ml Acetonitril gelöst. Es wurden 752 mg 4-(Diphenylmethoxy)piperidin, 552 mg Kaliumiodid und 460 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei 60°C, wonach das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 2,5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,01 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde aus Ether pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 1,18 g Titelverbindung getrocknet; nicht kri stallin.
Elementaranalyse (für C₃₄H₄₄N₄O₃Cl₂·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 63.25; H, 7.18; N, 8.68
Gef. (%): C, 63.10; H, 7.43; N, 8.64
Beispiel 93
Herstellung von Natrium-2-[6-[4-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
631 mg Ethyl-2-[6-[4-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid wurden in 4 ml Ethanol gelöst. Es wurden 5,5 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt. Aceton wurde zum Bewirken der Kristallisation zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Wasser-Aceton (2 : 1) gewaschen und unter Liefern von 345 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 177–179°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₇N₄O₃Na·1.75H₂O):
Ber. (%): C, 66.25; H, 7.04; N, 9.66
Gef. (%): C, 66.13; H, 6.93; N, 9.81
Beispiel 94
Herstellung von Ethyl-2-[6-[4-[4-(diphenylmethyl)piperazino]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
921 mg Ethyl-2-[6-(4-chlorbutyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 789 mg 1-(Diphenylmethyl)piperazin, 433 mg Kaliumiodid und 520 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat zugefügt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Triethylamin (50 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt, aus Ethylether-Hexan (1 : 1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 554 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 105–106°C.
Elementaranalyse (für C₃₃H₄₁N₅O₂·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 72.23; H, 7.71; N, 12.76
Gef. (%): C, 72.48; H, 7.73; N, 12.95
Beispiel 95
Herstellung von 2-[6-[4-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
482 mg Ethyl-2-[6-[4-[4-(diphenylmethyl)piperazino]butyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 2 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,8 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch den Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Ethylacetat wurde zum Bewirken der Kristallisation zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Wasser-Aceton (2 : 1) gewaschen und unter Liefern von 386 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 108–110°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₇N₅O₂·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 70.30; H, 7.42; N, 13.22
Gef. (%): C, 70.22; H, 7.73; N, 13.32
Beispiel 96
Herstellung von Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopentancarboxylat-dihydrochlorid
1,67 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 793 mg Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopentancarboxylat wurden 5,5 Stunden bei 165°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (100 : 5 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,84 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Ethylether pulverisiert. Das sich daraus ergebende Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 999 mg Titelverbindung getrocknet; nicht kristal lin.
Elementaranalyse (für C₃₆H₄₇N₅O₃Cl₂·0.5H₂O·0.5Et₂O):
Ber. (%): C, 63.85; H, 7.47; N, 9.80
Gef. (%): C, 63.83; H, 7.54; N, 9.83
Beispiel 97
Herstellung von 1-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopentancarbonsäure
598 mg Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopentancarboxylat-dihydrochlorid wurden in 3 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,24 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 7 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 2) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt, durch Zusatz von Ethylacetat-Ethylether (1 : 1) pulverisiert, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 349 g Titelverbindung getrocknet; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₃H₃₉N₅O₃·3.0H₂O):
Ber. (%): C, 65.22; H, 7.46; N, 11.52
Gef. (%): C, 65.19; H, 7.17; N, 11.29
Beispiel 98
Herstellung von 1-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarbonsäure
Verfahren A: Herstellung von Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat
1,14 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 15 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Es wurden 140 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Dem Reaktionsgemisch wurden 980 mg Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt vom Sättigen mit Natriumchlorid und nachfolgender Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck unter Liefern von 496 mg Titelverbindung eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.25 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.40–2.25 (12H, m), 2.43–2.55 (2H, m), 2.70–2.88 (2H, s), 3.36–3.55 (1H, m), 4.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.98–5.18 (1H; m), 5.52 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.15–7.40, (10H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.03 (1H, s).
Verfahren B
490 mg Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat wurden in 2 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0,86 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt, durch den Zusatz von Ethylether pulverisiert, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 382 mg Titelverbindung getrocknet; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₄N₄O₄·2.0H₂O):
Ber. (%): C, 66.17; H, 6.81; N, 9.96
Gef. (%): C, 66.27; H, 7.00; N, 9.75
Beispiel 99
Herstellung von Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat-dihydrochlorid
2,72 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,27 g Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat wurden 4,5 Stunden bei 165°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,72 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde durch den Zusatz von Ethylacetat-Aceton (2 : 1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 714 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 206–208°C.
Elementaranalyse (für C₃₄H₄₃N₅O₃Cl₂·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 62.86; H, 6.83; N, 10.78
Gef. (%): C, 63.10; H, 6.88; N, 10.83
Beispiel 100
Herstellung von 1-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarbonsäure
554 mg Isopropyl-1-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropancarboxylat-dihydrochlorid wurden in 3 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,73 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt. Das Gemisch wurde durch Zusatz von Aceton kristallisiert, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 321 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 115–117°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₅N₅O₃·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 68.49; H, 6.86; N, 12.88
Gef. (%): C, 68.24; H, 6.89; N, 12.93
Beispiel 101
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
Verfahren A: Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-(tetrahydropyranyl-2-oxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
10,6 g 2-(3-Iodpropoxy)tetrahydropyran wurden in 106–10,6 ml Toluol-N,N- Dimethylacetamid gelöst. Es wurden 3,87 g kupferaktiviertes Zink zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei 80°C in einer Stickstoffatmosphäre. Nach dem Abkühlen wurden 5,28 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat und 277 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) zugefügt, gefolgt von 14 Stunden Rühren bei 80°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und Ethylacetat zugefügt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Celite abfiltriert. Nachdem das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert worden war, wurde der Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 2,64 g Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68 (6H, s), 1.40–1.95 (6H, m), 1.98–2.15 (2H, m), 2.87–2.96 (2H, m), 3.40–3.56 (2H, m), 3.75–3.94 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54–4.62 (1H, breites t), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz).
Verfahren B: Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-(tetrahydropyranyl-2-oxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
3,67 g Ethyl-2-[6-[3-(tetrahydropyranyl-2-oxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 38 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,40 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Ethanol unter verringertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 2,05 g Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (6H, s), 1.95–2.10 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.74 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz).
Verfahren C: Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-(methansulfonyloxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
2,04 g Ethyl-2-[6-(3-hydroxypropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 2,41 ml N-Ethyldiisopropylamin und 0,83 ml Methansulfonylchlorid zugefügt, gefolgt von 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 2,78 g Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.68 (6H, s), 2.15–2.35 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03, (3H, s), 4.17. (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.2, Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 10 Hz).
Verfahren D
1,32 g Ethyl-2-[6-[3-(methansulfonyloxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,15 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin, 712 mg Kaliumiodid und 593 mg Kaliumcarbonat zugesetzt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,6 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde aus Ethylether pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 1,55 g Titelverbindung getrocknet; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₃H₄₂N₄O₃Cl₂·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 63.66; H, 6.96; N, 9.00
Gef. (%): C, 63.61; H, 6.94; N, 9.07.
Beispiel 102
Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propyl]imidazo[1,2-b] pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
905 mg Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid wurden in 6 ml Ethanol gelöst. Es wurden 5,9 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Das Gemisch wurde durch Zusatz von Aceton kristallisiert, mit Aceton gewaschen und unter Liefern von 476 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 195–205°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₆N₄O₃·0.3H₂O):
Ber. (%): C; 71.87; H, 7.12; N, 10.81
Gef. (%): C, 71.95; H, 6.94; N, 10.73
Beispiel 103
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid
1,41 g Ethyl-2-[6-[3-(methansulfonyloxy)propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,16 g 1-(Diphenylmethyl)piperazin, 1,16 g Kaliumiodid und 760 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 60°C. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Triethylamin (50 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 2,4 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Das Konzentrat wurde aus Aceton : Ethylacetat (1 : 1) umkristallisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 1,39 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 183–185°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₄₂N₅O₂Cl₃·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 58.85; H, 6.79; N, 10.72
Gef. (%): C, 58.82; H, 6.52; N, 10.67
Beispiel 104 Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazino]propyl]imidazo[1,2-b] pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
1,08 g Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethyl)piperazino]propyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid wurden in 8 ml Ethanol gelöst. Es wurden 8,5 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Das Gemisch wurde durch Zusatz von Aceton kristallisiert, mit Wasser-Aceton (2 : 1) gewaschen und unter Liefern von 435 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 176–178°C.
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₅N₅O₂·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 71.12; H, 7.16; N, 13.82
Gef. (%): C, 70.79; H, 6.86; N, 13.87
Beispiel 105
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
2,38 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,03 g Ethyl-2-(6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 7,5 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,96 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Ethylether pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 666 mg Titelverbindung getrocknet; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₂₄H₄₅N₅O₃Cl₂·1.5H₂O):
Ber. (%): C, 60.98; H, 7.22; N, 10.46
Gef. (%): C, 60.70; H, 6.95; N, 10.34
Beispiel 106 Herstellung von Ethyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]carboxylat
1,98 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,46 g Ethyl-(6-chlor-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]carboxylat wurden in 15 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 1,05 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 40 Stunden Rühren bei 120°C. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether-Hexan (1 : 2) zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 412 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 117–119°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₇N₅O₃):
Ber. (%): C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27
Gef. (%): C, 70.16; H, 6.93; N, 13.01
Beispiel 107
Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]carbonsäure
770 mg Ethyl-[6-[3-(4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]carboxylat wurden in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurden 3,2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 265 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 101–103°C.
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₃N₅O₃·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 68.48; H, 6.74; N, 13.77
Gef. (%): C, 68.63; H, 6.77; N, 13.91.
Beispiel 108
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
3,12 g 4-(Diphenylmethylamino)-1-piperidinpropanamin und 1,72 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3 Stunden bei 180°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat: Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Ethylether-Hexan (1 : 3) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 1,83 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 115–117°C.
Elementaranalyse (für C₃₃H₄₂N₆O₂):
Ber. (%): C, 71.45; H; 7.63; N, 15.15
Gef. (%): C, 71.40; H, 7.70; N, 14.94
Beispiel 109
Herstellung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure
612 mg Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 5 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt, durch Zusatz von Ethylether pulverisiert, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 503 mg Titelverbindung getrocknet; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₈N₆O·2.7H₂O·0.8Et₂O):
Ber. (%): C, 64.93; H, 7.87; N, 13.28
Gef. (%): C, 64.99; H, 7.72; N, 12.85
Beispiel 110
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imid azo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-ethylbutyrat-dihydrochlorid
3,03 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,38 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-ethylbutyrat wurden 1,5 Stunden bei 160°C, dann 2 Stunden bei 180°C gerührt. Nachdem das Gemisch auf 90°C abgekühlt worden war, wurde Ethanol und wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 2,5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 1,4 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom erneuten Einengen. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Ethylether pulverisiert und unter Liefern von 893 mg Titelverbindung getrocknet; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₅H₄₇N₅O₃Cl₂·1.0Et₂O):
Ber. (%): C, 64.10; H, 7.86; N, 9.58
Gef. (%): C, 63.78; H, 7.57; N, 9.96
Beispiel 111
Herstellung von N-[3-Chlor-6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
0,649 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,53 g N-(3,6-Dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 7 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 0,345 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren im Ölbad (90–100°C). Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (185 : 15 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 0,711 g Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 178–180°C.
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₇N₆O₄Cl):
Ber. (%): C, 63.51; H, 6.16; N, 13.89
Gef. (%): C, 63.56; H; 6.21; N, 13.78
Beispiel 112
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]-β-alaninethylester
0,649 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,594 g N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)-β-alaninethylester wurden in 7 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 0,345 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren im Ölbad (90–100°C). Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (370 : 30 : 4) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 0,347 g Titelverbindung aus Ethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 83–86°C.
Elementaranalyse (für C₃₃H₄₀N₆O₄):
Ber. (%): C, 67.79; H, 6.90; N, 14.37
Gef. (%) C, 68.05; H, 6.87; N, 14.38
Beispiel 113
Herstellung von Natrium-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
Einer Lösung von 2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure (528 mg) in Methanol (2 ml) wurde 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,47 ml) zugefügt, gefolgt von 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diese Lösung wurde mit 2-Propanol verdünnt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und erneut unter verringertem Druck eingeengt. Diesem Rückstand wurde 2-Propanol und Ethylether zugefügt. Das sich daraus ergebende Pulver wurde unter Liefern der Titelverbindung (474 mg) durch Filtration gesammelt; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₆N₅O₃Na·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 66.65; H, 6.68 N, 12.54
Gef. (%): C, 66.45; H, 6.54; N, 12.53
Beispiel 114
Herstellung von 6-[5-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]pentylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
0,705 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpentanamin und 0,309 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[l,5-b]pyridazin wurden 1,5 Stunden bei 135–140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (95 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, aus Ethylether umkristallisiert und unter Liefern von 0,629 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 96–98°C.
Elementaranalyse (für C₁₆H₃₄N₆O·H₂O):
Ber. (%): C, 70.12; H, 7.36; N, 17.52
Gef. (%): C, 70.29; H, 7.19; N, 17.62
Beispiel 115
Herstellung von 6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]-2-hydroxypropylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
0,675 g 3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]-2-hydroxypropylamin und 0,335 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden 3 Stunden bei 135–140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1). Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, aus Ethylacetat umkristallisiert und unter Liefern von 0,509 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 82–87°C.
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₀N₆O₂·H₂O):
Ber. (%): C, 65.53; H, 6.77; N, 17.63
Gef. (%): C, 65.36; H, 6.50; N, 17.25
Beispiel 116
Herstellung von tert-Butyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carboxylat
563 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 442 mg tert-Butyl-(6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl)carboxylat wurden in 5 ml Pyridin gelöst, gefolgt von 13,5 Stunden Rühren bei 80°C. Nach dem Abkühlen wurde Was ser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Ethylacetat kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 365 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 133–135°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₈N₆C₃):
Ber. (%): C, 68.61; H, 7.06; N, 15.49
Gef. (%): C, 68.18; H, 6.81; N, 15.46
Beispiel 117
Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure
2,33 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 714 mg (6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl)carbonsäure wurden 30 Minuten bei 175°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser-Ethylacetat-Ethanol (2 : 2 : 1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Wasser-Ethylacetat-Ethylether (2 : 1 : 2) gewaschen und unter Liefern von 598 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 135–138°C.
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₀N₆O₃·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 65.44; H, 6.31; N, 16.96
Gef. (%): C, 65.76 H, 6.13; N, 16.97
Beispiel 118
Herstellung von Methyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-7-yl]carboxylat
1,42 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 929 mg Methyl-(6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-7-yl)carboxylat wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,51 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Rühren bei 70°C. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat ge trocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Ethylacetat-Ethylether-Hexan (1 : 2 : 1) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 905 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 120–122°C.
Elementaranalyse (für C₂₈H₃₂N₆O₃):
Ber. (%): C, 67.18; H, 6.44; N, 16.79
Gef. (%): C, 67.11; H, 6.54; N, 16.87
Beispiel 119
Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-7-yl]carbonsäure
1,58 g Methyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-7-carboxylat wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 8,0 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Zum Einstellen von pH 4,5 wurde 1 N Salzsäure zugefügt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gesättigt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die durch Einengen unter verringertem Druck erhaltenen Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 788 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 207–209°C.
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₀N₆O₃·0.5H₂O):
Ber. (%): C, 65.44; H, 6.30; N, 16.96
Gef. (%): C, 65.17; H, 6.19; N, 16.90
Beispiel 120
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
1,41 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,23 g N-(6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 17 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,50 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 28 Stunden Rühren bei Raumtemperatur, anschließend 19 Stunden bei 60°C. Nach dem Abkühlen, wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt, durch Zugabe von Tetrahydrofuran umkristallisiert, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 987 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 175–177°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₇N₇O₄):
Ber. (%): C, 64.12; H, 6.60; N, 16.88
Gef. (%): C, 63.99; H, 6.52; N, 16.85
Beispiel 121
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester-fumarat
1,56 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 1,50 g N-(6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl)-2,2-dimethylglycinethylester wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,65 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei 70°C. Nach dem Abkühlen wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. 880 mg der erhaltenen öligen Substanz wurden in 5 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 170 mg Fumarsäure und dem Einengen. Das sich daraus ergebende Konzentrat wurde durch Zusatz von Ethylether pulverisiert, mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 931 mg Titelverbindung getrocknet; nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₇H₄₅N₇O₈·1.0H₂O, 0.5Et₂O):
Ber. (%): C, 60.76; H, 6.80; N, 12.72
Gef. (%): C, 60.71; H, 6.85; N, 12.34
Beispiel 122
Herstellung von Isopropyl-[6-[3-[4-diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]carboxylat
653 mg 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 88 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur unter verringertem Druck. Dem Reaktionsgemisch wurden 483 mg Isopropyl-(6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl)carboxylat unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 462 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 126–127°C.
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₅N₅O₄):
Ber. (%): C, 68.03; H, 6.66; N, 13.22
Gef. (%): C, 68.01; H, 6.79; N, 13.42
Beispiel 123
Herstellung von [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]carbonsäure
1,85 g Isopropyl-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]carboxylat wurden in 18 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 3,8 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Zum Einstellen auf pH 4,5 wurde 1 N Salzsäure zugefügt. Das Gemisch wurde durch Zusatz von Ethanol-Aceton (1 : 2) kristallisiert, durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 1,33 9 Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 173–177°C.
Elementaranalyse (für C₂₇H₂₉N₅O₄·2.5H₂O):
Ber. (%): C, 60.89; H, 6.43; N, 13.15
Gef. (%): C, 60.86; H, 6.21; N, 13.06
Beispiel 124
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)]piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycin
1,71 g N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)]piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester wurden in 6 ml Ethanol gelöst. Es wurden 4,5 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurde 1 N Salzsäure zugefügt, um das Gemisch auf pH 5 zu bringen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 1,24 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 247–249°C.
Elementaranalyse (für c₃₁H₃₇N₆O₄·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 63.14; H, 6.67; N, 16.63
Gef. (%): C, 63.09; H, 6.8I; N, 16.70
Beispiel 125
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)]piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]glycin
928 mg N-(6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)]piperidino]propylamino][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester wurden in 7 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,2 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Um das Gemisch auf pH 4,5 zu bringen, wurde 1 N Salzsäure zugefügt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Aceton und Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 443 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 256–258°C.
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₃N₇O₄·1.5H₂O):
Ber. (%): C, 61.04; H, 6.36; N, 17.18
Gef. (%): C, 61.29; H, 6.28; N; 17.35
Beispiel 126
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)]piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl]-2,2-dimethylglycinethylester-1,5-fumarat
986 mg [6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)]piperidino]propoxy][1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]carbonsäure und 0,38 ml N-Ethyldiisopropylamin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 361 mg N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem 372 mg 2-Aminoisobuttersäureethylester-hydrochlorid zugefügt worden waren, wurde das Gemisch 43 Stunden bei Raumtemperatur, dann 5 Stunden bei 60°C gerührt. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt, wonach sie in 5 ml Ethanol gelöst wurde. Es wurden 139 mg Fumarsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen. Zum Bewirken der Kristallisation wurde Ethanol-Ethylacetat (1 : 3) zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 581 mg Titelverbindung getrocknet; Schmp. 127–130°C.
Elementaranalyse (für C₃₉H₄₆N₆O₁₁):
Ber. (%): C, 60.45; H, 5.98; N, 10.85
Gef. (%): C, 60.06; H, 5.91; N, 10.80
Beispiel 127
Herstellung von N-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
1,17 g 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin und 0,891 g N-(6-Chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Es wurden 0,517 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren im Ölbad (90–100°C). Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 10) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 0,629 g Titelverbindung mit Ethylacetat-Ethylether (1 : 1) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 158–160°C.
Elementaranalyse (für C₃₃H₄₀N₆O₄):
Ber. (%): C, 67.79; H, 6.90; N, 14.37
Gef. (%): C, 67.52; H, 6.92; N, 14.13
Beispiel 128
Herstellung von 6-[3-[4-Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino-2-isopropylimidazo[1,2-b]pyridazin]-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanamin (2,60 g), 6-Chlor-2-isopropylimidazo[1,2-b]pyridazin (0,783 g) und Kaliumiodid (0,133 g) wurde 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 190°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C abgekühlt. Ethanol (2 ml) wurde tropfenweise zugefügt, wonach das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Diesem Gemisch wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (0,40 g) zugefügt, gefolgt von 2 Extraktionen mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat, dann Ethylacetat : Methanol : Triethylamin 500 : 25 : 1 und anschließend 50 : 5 : 1) unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt und in Methanol gelöst. Es wurde 10%ige Chlorwasserstoff/Methanol-Lösung (3 ml) zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck unter Liefern der Titelverbindung (1,13 g); nicht kristallin.
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₈N₅OCl·0.75H₂O)
Ber. (%): C, 67.52; H, 7.46
Gef. (%): C, 67.32; H, 7.42
Beispiel 129
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-[phenyl(2-thienyl)methylamino]piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-trihydrochlorid
1,44 g 4-[Phenyl(2-thienyl)methylamino]-1-piperidinpropanamin und 585 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden in 3 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst, gefolgt von 4 Stunden Rühren im Ölbad (170°C). Nach dem Abkühlen wurde Ethanol und gesättigtes, wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,86 ml 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethanol- Ethylacetat (1 : 4) zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 609 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 175–178°C.
Elementaranalyse (für C₃₁H₄₃N₆O₂SCl₃·10H₂O)
Ber. (%): C, 54.11; H, 6.59; N, 12.21
Gef. (%): C, 54.17; H, 6.49; N, 12.08
Beispiel 130
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
427 mg 4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinpropanamin und 235 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden 3,5 Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Ethanol und gesättigtes, wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,23 ml 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Das Pulver wurde durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 216 mg Titelverbindung getrocknet; amorph.
Elementaranalyse (für C₃₃H₄₃N₅O₃Cl₂·1.0H₂O, 0.5Et₂O):
Ber. (%): C, 61.49; H, 7.37; N, 10.24
Gef. (%): C, 61.47; H, 7.36; N, 9.87
Beispiel 131
Herstellung von Ethyl-2-[6-[3-[3-(diphenylmethoxy)pyrrolidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat-dihydrochlorid
1,53 g 3-(Diphenylmethoxy)-1-pyrrolidinpropanamin und 660 mg Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden in 3 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst, gefolgt von 8 Stunden Rühren im Ölbad (170°C). Nach dem Abkühlen wurde gesättigtes, wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel- Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, eingeengt und in 5 ml Ethylacetat gelöst. Es wurden 0,81 ml 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugefügt, gefolgt vom Einengen. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Das Pulver wurde durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 877 mg Titelverbindung getrocknet; amorph.
Elementaranalyse (für C₃₂H₄₁N₅O₃Cl₂·1.0H₂O):
Ber. (%): C, 60.75; H, 6.85; N, 11.07
Gef. (%): C, 60.50; H, 6.55; N, 10.81
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpropanol
2,67 g 4-Diphenylmethoxypiperidin wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,09 ml 3-Brompropanol und 1,66 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 40 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 2,32 g Titelverbindung eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.5–2.4 (10H, m), 2.58 (2H, t, J = 5 Hz); 3.3–3.6 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 5 Hz), 5.50. (1H, s), 7.1–7.5 (10H; m).
Bezugsbeispiel 2
Herstellung von 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinbutanol
1,05 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,57 ml 4-Brombutylacetat und 652 mg Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei 50°C. Eiswasser wurde zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand in 15 ml Ethanol gelöst. Es wurden 8 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit 1 N Salzsäure neutrali siert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Kristallniederschlag gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 1,21 g Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 2.95 (2H, t, J = 5 Hz), 1.6–3.4 (13H, m), 3.74 (2H, t, J = 5 Hz), 5.43 (1H, s), 7.2–7.5 (10H, m).
Bezugsbeispiel 3
Herstellung von 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinhexanol
1,00 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,49 ml 6-Bromhexanol, 0,56 g Natriumiodid und 0,62 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei 100°C. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat: Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,24 g Titelverbindung eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.2–2.0 (12H, m), 2.0–2.2 (2H, m), 2.30 ( 2H, t, J = 8 Hz), 2.6–2.9 (2H, m), 3.3–3.6 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 6 Hz), 5.52 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m).
Bezugsbeispiel 4
Herstellung von 4-(Diphenylmethoxy)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperidin
1,30 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,52 ml 2-(2-Chlorethoxy)ethanol, 0,73 g Natriumiodid und 0,81 g Kaliumcarbonat zugesetzt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei 100°C. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,47 g Titelverbindung eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.6–2.4 (6H, m), 2.54 (2H, t, J = 6 Hz), 2.6–3.0 (2H, m), 3.3–3.5 (1H, m), 3.5–3.8 (6H, m), 5.50 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m)
Bezugsbeispiel 5
Herstellung von 4-(Diphenylmethyl)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin
1,00 g 1-(Diphenylmethyl)piperazin wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,42 ml 2-(2-Chlorethoxy)ethanol, 0,59 g Natriumiodid und 0,66 g Kaliumcarbonat zugesetzt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei 100°C. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylether. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Dichlormethan : Ethylacetat : Methanol (10 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,47 g Titelverbindung eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 2.3–2.8 (8H, m), 2.57, (2H, t, J = 6 Hz), 3.5–3.8 (6H, m), 4.21 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m).
Bezugsbeispiel 6
Herstellung von 2-tert-Butyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin
Verfahren A: N-(6-Chlorpyridazin-3-yl)pivalamidoxim
36 g N,N-Dimethylpivalamid wurden in 85 ml Toluol gelöst. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 11,3 ml Phosphoroxychlorid tropfenweise zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dieser Lösung wurden 12,0 g 3-Amino-6-chlorpyridazin zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei 60–70°C. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat zugefügt. Das Gemisch wurde mit 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat : Triethylamin (50 : 50 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 6,38 g N,N-Dimethyl-N'-(6-chlorpyridazin-3-yl)pivalamidin gesammelt. Die Mutterlauge wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Liefern von 6,07 g Amidin gereinigt. 12,45 g des erhaltenen Amidinderivats wurden in 100 ml Methanol gelöst. Es wurde eine Lösung von 4,31 g Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Methanol wurde unter verringertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylether gewaschen und unter Liefern von 10,44 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 128–130°C.
Elementaranalyse (für C₉H₁₃N₄OCl):
Ber. (%): C, 47.27; H, 5.73; N, 24.50
Gef. (%): C, 47.28; H, 5.59; N, 24.34
Verfahren B
4,07 g N-(6-Chlorpyridazin-3-yl)pivalamidoxim wurden in 170 ml Chloroform suspendiert. 8,3 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser und 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Chloroform. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,12 g Titelverbindung eingeengt; Schmelzpunkt: 95–97°C.
Elementaranalyse (für C₉H₁₁N₄Cl·0.3H₂O):
Ber. (%): C, 50.03; H, 5.41; N, 25.93
Gef. (%): C, 50.23; H, 5.12; N, 25.90
Bezugsbeispiel 7
Herstellung von Methyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carboxylat
Verfahren A: 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure
10,0 g 6-Chlor-2-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin wurden 55 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt. 19,4 g Natriumdichromat-dihydrat wurden bei konstanter Temperatur nach und nach zugefügt, gefolgt von 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden etwa 200 ml Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylether gewaschen und unter Liefern von 9,74 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 221°C (Zers.).
Elementaranalyse (für C₆H₃N₄O₂Cl):
Ber. (%): C, 36.29: H, 1.52; N, 28.22
Gef. (%): C, 35.96; H, 1.59; N, 28.12
Verfahren B
3,02 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 3,15 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von der Zugabe von 1,14 ml Methyliodid unter Rühren unter Bedingungen des Eiswasserkühlens. Nach 19 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden etwa 200 ml Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethylether gewaschen. Die Mutterlauge wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit den vorstehenden Waschflüssigkeiten gereinigt und unter Liefern von 2,91 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 208–209°C.
Elementaranalyse (für C₇H₅N₄O₂Cl):
Ber. (%): C, 39.55; H, 2.37; N, 26.35
Gef. (%): C, 39.65; H, 2.46; N, 26.34
Bezugsbeispiel 8
Herstellung von Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
Weg A
Verfahren A: Ethyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat
11,2 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 150 ml Ethanol suspendiert. Es wurden 28,6 g Ethyl-4-chloracetoacetat zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Blitzsäulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (2 : 3) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 12,7 g Titelverbindung gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 3.89 (2H, s), 4.23, (2H, q, J = 7 Hz), 7.05, 7.85 (jew. 1H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, s).
Verfahren B
6,8 g Ethyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Während die Lösung unter Bedingungen des Eiswasserkühlens gerührt wurde, wurden 2,46 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl nach und nach zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiswasserkühlens wurden 4,36 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Eiswasser wurde zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 4,06 Titelverbindung eingeengt; Schmelzpunkt: 64–65°C.
Elementaranalyse (für C₁₂H₁₄N₃O₂Cl):
Ber. (%): C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70
Gef. (%): C, 53.85; H, 5.16; N, 15.80
Weg B
Die Titelverbindung kann auf dem folgenden Weg hergestellt werden.
80,0 g 3-Amino-6-chlorpyridazin, 201 g Ethyl-4-brom-2,2-dimethyl-3-oxobutanoat und 131 g Dinatriumhydrogenphosphat wurden in 300 ml Ethanol suspendiert, gefolgt von 8 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Dem Reaktionsgemisch wurden 300 ml Wasser zugefügt, gefolgt von zwei Extraktionen mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 600 ml Wasser und mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, gefolgt vom Trocknen über Magnesiumsulfat, Behandeln mit Aktivkohle, Filtration und Einengen unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde in 200 ml Diisopropylether gelöst. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 100 : 1, 2.1 und 1 : 1) unterzogen und unter Liefern der Titelverbindung (99,3 g) aus Hexan umkristallisiert.
Bezugsbeispiel 9
Herstellung von Methyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methyl propionat
10,1 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 120 ml Methanol suspendiert. Es wurden 23,5 g Methyl-4-chloracetoacetat zugefügt, gefolgt von 20 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Ether. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 4) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 9,15 g Methyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat gesammelt, das in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst wurde. Während die Lösung unter Bedingungen des Eiswasserkühlens gerührt wurde, wurden 3,5 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl nach und nach zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiswasserkühlens wurden 6,3 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Eiswasser wurde zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 14,1 g Titelverbindung eingeengt; Schmelzpunkt: 92–93°C.
Elementaranalyse (für C₁₁H₁₂N₃O₂Cl)
Ber. (%): C, 52.08; H, 4.77; N, 16.56
Gef. (%): C, 52.01; H, 4.60; N, 16.59
Bezugsbeispiel 10
Herstellung von 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure
1,40 g Methyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 9 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 1,06 g Titelverbindung durch Filtration gesammelt; Schmelzpunkt: 159–151°C.
Elementaranalyse (für C₁₀H₁₀N₃O₂Cl):
Ber. (%): C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53
Gef. (%): C, 50.36; H, 4.34; N, 17.32
Bezugsbeispiel 11
Herstellung von tert-Butyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
0,863 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure wurden in 10 ml Toluol suspendiert. Es wurden 2,6 ml N,N-Dimethylformamid-di-tert-butylacetal zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei 80°C. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde dem Rückstand Ethylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und unter Liefern von 0,52 g Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.43 (9H, s), 1.64 (6H; s), 7.02, 7.87 (jew. 1H, d, J = 9 Hz), 7.84 (1H, s).
Bezugsbeispiel 12
Herstellung von 6-Chlor-2-methoxyimidazo[1,2-b]pyridazin
2,69 g 6-Chlor-2-hydroxyimidazo[1,2-b]pyridazin wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden nach und nach 838 mg 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiswasserkühlens wurden 1,2 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das trockene Produkt unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Ergeben von 1,05 g Titelverbindung eingeengt; Schmelzpunkt: 134–136°C.
Elementaranalyse (für C₇H₆N₃OCl):
Ber. (%): C, 45.79; H, 3.29; N, 22.89
Gef. (%): C, 45.68; H, 3.27; N, 22.79
Bezugsbeispiel 13
Herstellung von 4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinpentanamin
3,70 g Kaliumphthalimid wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 5,4 ml 1,5-Dichlorpentan zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (4 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 4,68 g N-(5-Brompentyl)phthalimid als ölige Substanz gesammelt. 4,68 g N-(5-Brompentyl)phthalimid und 4,25 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 2,42 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat-Triethylamin (50 : 50 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 6,67 g N-[5-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]pentyl]phthalimid als ölige Substanz gesammelt. 6,6 g N-[5-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]pentyl]phthalimid wurden in 30 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0,694 ml Hydrazinmonohydrat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, in 15 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und 20 ml Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 3,29 g Titelverbindung gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.2–2.9 (18H, m), 3.3–3.6 (1H, t 5.52 (1H, s), 7.1–7.4 (10H, m).
Bezugsbeispiel 14
Herstellung von 3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]-2-hydroxypropylamin
3,70 g Kaliumphthalimid wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 2,58 ml Epibromhydrin zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Liefern von 3,7 g N-(Oxiran-2-methyl)phthalimid gesammelt. 0,61 g N-(Oxiran-2-methyl)phthalimid und 0,802 g 4-(Diphenylmethoxy)piperidin wurden in 10 ml Ethanol gelöst, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 1,30 g N-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino-2-hydroxypropyl]phthalimid als ölige Substanz gesammelt. Diese ölige Substanz wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0,14 ml Hydrazinmonohydrat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, in 3 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und 10 ml Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 0,76 g Titelverbindung gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.2–3.0 (12H, m), 3.3–3.55 (1H, m), 3.55–3.8 (1H, m), 5.52 (1H, s), 7.1–7.5 (10H, m).
Bezugsbeispiel 15
Herstellung von 4-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]-1-piperidinpropanamin
25 g 4,4'-Difluorbenzophenon wurden in Ethanol-Tetrahydrofuran (180 ml–60 ml) gelöst. Es wurden 2,16 g Natriumborhydrid unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet: Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltene ölige Substanz wurde in 800 ml Toluol gelöst. Es wurden 11,6 g 4-Hydroxypiperidin und 23,7 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Es wurde Eiswasser und 130 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltene ölige Substanz (34,5 g) wurde in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 16,3 g N-(3-Brompropyl)phthalimid und 10,5 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (1 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 20,5 g N-[3-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]piperidino]propyl]phthalimid als ölige Substanz gesammelt. 20,5 g dieser öligen Substanz wurden in 150 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,02 ml Hydrazinmonohydrat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, in 40 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter Liefern von 12,07 g Titelverbindung als ölige Substanz unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.5–2.2 (10H, m), 2.36 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 3.3–3.5 (1H, m), 5.47 (1H, s), 6.9–7.4 (8H, m).
Bezugsbeispiel 16
Herstellung von 4-[Bis(4-methylphenyl)methoxy]-1-piperidinpropanamin
25 g 4,4'-Dimethylbenzophenon wurden in Ethanol-Tetrahydrofuran (180 ml – 60 ml) gelöst. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 2,23 g Natriumborhydrid zugefügt, gefolgt von 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle (30,5 g) wurden in 800 ml Toluol gelöst. Es wurden 11,9 g 4-Hydroxypiperidin und 24,9 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Es wurden 100 ml Eiswasser und 140 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsul fat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin (90 : 10 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 32,8 g 4-[Bis(4-methylphenyl)methoxy]piperidin als ölige Substanz gesammelt. 16,4 g 4-[Bis(4-methylphenyl)methoxy]piperidin wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 14,2 g N-(3-Brompropyl)phthalimid und 8,15 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (1 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 21,2 g N-[3-[4-[Bis(4-methylphenyl)methoxy]piperidino]propyl]phthalimid als ölige Substanz gesammelt. 20,5 g dieser öligen Substanz wurden in 150 ml Ethanol gelöst. Es wurden 2,18 ml Hydrazinmonohydrat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, in 40 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter Liefern von 10,5 g Titelverbindung als ölige Substanz unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.4–2.9 (14H, m), 2.31 (6H, s), 3.3–3.50 (1H, m), 5.46 (1H, s), 7.11, 7.22 (jew. 4H, d, J = 8 Hz).
Bezugsbeispiel 17
Herstellung von N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinethylester
0,593 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonsäure wurden in 7,5 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 0,535 g N,N'-Carbonyldiimidazol und 0,46 g Glycinethylesterhydrochlorid zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 0,457 ml Triethylamin zugefügt, gefolgt von 1 weiteren Stunde Rühren. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 0,749 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 190–191°C.
Elementaranalyse (für C₁₁H₁₁N₄C₃Cl):
Ber. (%): C, 46.74; H, 3.92; N, 19.82
Gef. (%): C, 46.70; H, 4.03; N, 19.75
Bezugsbeispiel 18
Herstellung von 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionamid
1,20 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure wurden in 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,892 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 0,321 g Ammoniumchlorid und 0,832 ml Triethylamin unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 0,697 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 194–195°C.
Elementaranalyse (für C₁₀H₁₁N₄OCl):
Ber. (%): C, 50.32; H, 4.65; N, 23.47
Gef. (%): C, 50.34; H, 4.60; N, 23.43
Bezugsbeispiel 19
Herstellung von N,N-Dimethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionamid
0,959 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure wurden in 6 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 0,714 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 0,392 g Dimethylaminhydrochlorid und 0,665 ml Triethylamin unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Kochsalzlösung zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Methanol (95 : 5) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 0,608 g Titelverbindung durch Filtration gesammelt; Schmelzpunkt: 149–151°C.
Elementaranalyse (für C₁₂H₁₅N₄OCCl):
Ber. (%): C, 54.04; H, 5.67; N, 21.01
Gef. (%): C, 53.90; H, 5.85; N, 21.04
Bezugsbeispiel 20
Herstellung von 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropanol
0,719 g 2-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionsäure wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wurden 0,535 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 1,15 g Tetra-n-butylammoniumborhydrid unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurden 2 ml 5 N Salzsäure zugefügt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde durch Zusatz wäßrigen Natriumcarbonats auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Liefern von 0,488 g Titelverbindung durch Filtration gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.39 (6H, s), 3.72 (2H, s), 7.04, 7.82 (jew. 1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, s).
Bezugsbeispiel 21
Herstellung von N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)-2,2-dimethylglycinethylester
1,28 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonsäure wurden in 12 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 1,16 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 1,20 g 2-Aminoisobuttersäureethylester-hydrochlorid und 1,00 ml Triethylamin zugefügt, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Wasser zugefügt, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit den vorstehend durch Filtration gesammelten Kristallen vereinigt und der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) eluiert.
Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,20 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70 (6H, s), 4.25 (2H; q, J = 7.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.87 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.41 (1H, s).
Bezugsbeispiel 22
Herstellung von Ethyl-2-(3,6-dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat
4,07 g Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat wurden in 60 ml Ethylacetat suspendiert. Es wurden 2,13 g N-Chlorsuccinimid zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 4,48 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Schmelzpunkt: 66–67°C.
Elementaranalyse (für C₁₂H₁₃N₃O₂Cl₂):
Ber. (%): C, 47.70; H, 4.34; N, 13.91
Gef. (%): C, 47.67; H, 4.23; N, 13.93
Bezugsbeispiel 23
Herstellung von Methyl-2-(6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
Verfahren A: Herstellung von Methyl-6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat
15,3 g 6-Amino-3-chlor-4-methylpyridazin wurden in 200 ml Methanol suspendiert. Es wurden 25,0 ml Methyl-4-chloracetoacetat zugefügt, gefolgt von 36 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz wäßrigen Natriumhydrogencarbonats auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit He xan : Ethylacetat (1 : 4) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 14,3 g Titelverbindung gesammelt; Schmelzpunkt: 98–99°C.
Elementaranalyse (für C₁₀H₁₀N₄O₂Cl):
Ber. (%): C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53
Gef. (%): C, 50.07; H, 4.25; N, 17.74
Verfahren B
4,8 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden in 150 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Während diese Suspension unter Bedingungen des Eiskühlens gerührt wurde, wurden 11,4 g Methyl-6-chlor-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat nach und nach zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 7,5 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Eiswasser wurde zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 9,17 g Titelverbindung eingeengt; Schmelzpunkt: 109–110°C.
Elementaranalyse (für C₁₂H₁₄N₃O₃Cl):
Ber. (%): C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70
Gef. (%): C, 53.96; H, 5.19; N, 15.86
Bezugsbeispiel 24
Herstellung von Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopentancarboxylat
Verfahren A: Herstellung von Methyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopentancarboxylat
5,48 g Methyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat wurden in 42 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Während diese Lösung unter Bedingungen des Eiskühlens gerührt wurde, wurden 1,07 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl nach und nach zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden tropfenweise 3,19 ml 1,4-Dibrombutan zugefügt, gefolgt von 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Eiswasser wurde zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet.
Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat : Hexan (1 : 3) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 1,72 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.63–1.85 (4H, m), 2.10–2.38 (2H, m), 2.42–2.68 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.02 (1H; d, J = 9.4 Hz), 7.84 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz).
Verfahren B
In 30 ml 2-Propanol wurden 0,81 ml konzentrierte Schwefelsäure gelöst. Es wurden 1,7 Methyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopentancarboxylat zugefügt, gefolgt von 7,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt, durch Zusatz wäßrigen Natriumbicarbonats neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und unter Liefern von 1,30 g Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 356 mg Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.68–1.85 (4H, m), 2.13–2.32 (2H, m), 2.45–2.60 (2H, m); 4.94–5.13 (1H, m), 7.02, (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.4 Hz).
Bezugsbeispiel 25
Herstellung von Isopropyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopropancarboxylat
Verfahren A: Herstellung von Methyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopropancarboxylat
5,93 g Methyl-6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat wurden in 45 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Während diese Lösung unter Bedingungen des Eiskühlens gerührt wurde, wurden 2,31 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl nach und nach zugefügt, gefolgt von 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 2,49 ml 1,2-Dibromethan tropfenweise zugefügt, gefolgt von 14 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Eiswasser wurde zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 3,67 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.60–1.68 (2H, m), 1.70–1.85 (2H, m), 3.75 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz); 7.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28. (1H, s).
Verfahren B
In 70 ml 2-Propanol wurden 1,82 ml konzentrierte Schwefelsäure gelöst. Es wurden 3,44 g Methyl-1-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopropancarboxylat zugefügt, gefolgt von 7,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt, durch Zusatz wäßrigen Natriumbicarbonats neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether und Hexan gewaschen und unter Liefern von 1,98 g Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Liefern von 650 mg Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 112–114°C.
Elementaranalyse (für C₁₃H₁₄N₃O₂Cl):
Ber. (%): C, 55.82; H, 5.04; N, 15.02
Gef. (%): C, 55.75; H, 5.17; N, 14.99
Bezugsbeispiel 26
Herstellung von Ethyl-2-(6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
Verfahren A: Herstellung von Ethyl-6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat
2,44 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 37 ml Ethanol suspendiert. Es wurden 8,40 g Ethyl-4-brom-3-oxopentanoat zugefügt, gefolgt von 18 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz wäßrigen Natriumbicarbonats auf pH 7 eingestellt. Es wurde Ethylether zugefügt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde unter Liefern von 2,63 g Titelverbindung gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.6 Hz).
Verfahren B
5,41 g Ethyl-6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-acetat wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Während diese Lösung unter Bedingungen des Eiskühlens gerührt wurde, wurden 1,87 g 60%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl nach und nach zugefügt, gefolgt von 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Unter Bedingungen des Eiskühlens wurden 3,32 ml Methyliodid zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Eiswasser zugegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 2,69 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 (6H, s), 2.48 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.6 Hz).
Bezugsbeispiel 27
Herstellung von Ethyl-6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat
12,9 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 250 ml Ethanol suspendiert. Es wurden 18,1 g Ethyl-2-chlor-3-oxobutanoat zugefügt, gefolgt von 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz wäßrigen Natriumbicarbonats auf pH 7 eingestellt. Es wurde Ether zugefügt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Es wurde Ethanol-1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (1 : 1) zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde erneut eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Ethylacetat kristallisiert und unter Liefern von 3,09 g Titelverbindung durch Filtration gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.74 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz).
Bezugsbeispiel 28
Herstellung von N-(6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester
2,86 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure und 2,72 ml N-Ethyldiisopropylamin wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 2,63 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurden 2,21 g Glycinethylesterhydrochlorid zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Wasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und unter Liefern von 2,93 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 175–177°C.
Elementaranalyse (für C₁₀H₁₀N₅O₃Cl):
Ber. (%): C, 42.34; H, 3.55; N, 24.69
Gef. (%): C, 42.40; H, 3.56; N, 24.76
Bezugsbeispiel 29
Herstellung von Ethyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-ethylbutanoat
Verfahren A: Herstellung von Ethyl-4-brom-2,2-diethyl-3-oxobutanoat
11,5 g Ethyl-2,2-diethyl-3-oxobutanoat wurden in Essigsäure gelöst. Es wurde 1 ml einer 25%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in 50 ml Essigsäure zugefügt. Eine Lösung von 3,50 ml Brom in 10 ml Essigsäure wurde tropfenweise in einem Wasserbad zugefügt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst, mit Wasser, gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt, um 16,4 g Titelverbindung zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0.65–0.90 (6H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80–2.15 (4H, m), 4.09 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz).
Verbindung B
13,2 g Ethyl-4-brom-2,2-diethyl-3-oxobutanoat, 5,89 g 3-Amino-6-chlorpyridazin und 5,76 g Natriumbicarbonat wurden in 33 ml Ethanol suspendiert, gefolgt von 1 Tag Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Diisopropylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 5,20 g Titelverbindung eingeengt; Schmelzpunkt: 68–70°C.
Elementaranalyse (für C₁₄H₁₈N₃O₂Cl):
Ber. (%): C, 55.85 H, 6.13; N, 14.21
Gef. (%): C, 55.86; H, 6.07; N, 13.99
Bezugsbeispiel 30
Herstellung von 4-(Diphenylmethylamino)-1-piperidinpropanamin
Verfahren A: Herstellung von N-[3-[4-(Diphenylaminomethyl)piperidino]propyl]phthalimid
7,38 g N-(3-Brompropyl)phthalimid und 7,07 g 4-(Diphenylmethylamino)piperidin wurden in 80 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 4,04 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 17 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylace tat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat : Triethylamin (50 : 50 : 2) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 9,65 g Titelverbindung als ölige Substanz unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.08–1.30 (2H, m), 1.42–1.64 (2H, m), 1.74–1.92 (4H, m), 2.25–2.42 (1H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.65–2.83 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.9 H₂), 4.96 (1H, s), 7.12–7.40 (10H, m), 7.65–7.73 (2H, m), 7.78–7.88 (2H, m).
Verfahren B
9,65 g N-[3-[4-(Diphenylaminomethyl)piperidino]propyl]phthalimid wurden in 40 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1,08 ml Hydrazinmonohydrat zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch Diisopropylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen, in 45 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung, 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter Liefern von 4,02 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.23–1.67 (4H, m), 1.82–1.98 (4H, m), 2.29–2.36 (2H, m), 2.32–2.52 (1H, m), 3.73 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.73–2.9 (2H, brm), 5.02 (1H, s), 7.10–7.57 (10H, m).
Bezugsbeispiel 31
Herstellung von N-(3,6-Dichlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester
0,86 g N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester wurden in 30 ml Ethylacetat suspendiert. Es wurden 1,2 g N-Chlorsuccinimid zugefügt, gefolgt von 20 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden 30 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wurde mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylether zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und unter Liefern von 0,552 g Titelverbindung getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21, 7.91 (jew. H, d, J = 9.6 Hz), 7.82 (1H, t, J = 5.6 Hz).
Bezugsbeispiel 32
Herstellung von N-(6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)-β-alaninethylester
1,98 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazincarbonsäure wurden in 25 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 1,78 g N,N'-Dicarbonylimidazol zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 1,69 g β-Alaninethylester-hydrochlorid und 1,53 ml Triethylamin zugefügt, gefolgt von weiteren 3 Stunden Rühren. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 2,57 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 132–134°C.
Elementaranalyse (für C₁₂H₁₃N₄C₃Cl):
Ber. (%): C, 48.58; H, 4.42; N, 18.88
Gef. (%): C; 48.43; H, 4.33; N, 18.68
Bezugsbeispiel 33
Herstellung von Ethyl-6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carboxylat
5,83 g 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden in 70 ml Ethanol suspendiert. Es wurden 9,75 g Methyl-3-brom-2-oxobutyrat und 8,6 ml N-Ethyldiisopropylamin zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch den Zusatz wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1) extrahiert: Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Liefern von 3,9 g Titelverbindung getrocknet;
Schmelzpunkt: 170–171°C.
Elementaranalyse (für C₁₀H₁₀N₄C₃Cl):
Ber. (%): C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53
Gef. (%): C, 50.28; H, 4.18; N, 17.23
Bezugsbeispiel 34
Herstellung von N-(6-Chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl)glycinethylester
3,9 g Ethyl-6-chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carboxylat wurden in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden 30 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz von 50 ml Wasser und 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 2,55 g 6-Chlor-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonsäure getrocknet. 1,27 g dieser Carbonsäure wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,07 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurden 0,922 g Glycinethylester-hydrochlorid und 0,915 ml Triethylamin zugefügt, gefolgt von weiteren 3 Stunden Rühren. Dem Reaktionsgemisch wurden 60 ml Eiswasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Liefern von 1,18 g Titelverbindung getrocknet; Schmelzpunkt: 192–195°C.
Elementaranalyse (für C₁₂H₁₃N₄C₃Cl):
Ber. (%): C, 48.58; H, 4.42; N, 18.88
Gef. (%): C, 48.65; H, 4.13; N, 18.93
Bezugsbeispiel 35
Herstellung von 6-Chlor-2-isopropylimidazo[1,2-b]pyridazin
Einer Lösung von 3-Methyl-2-butanon (5,17 g) in Methanol (60 ml) wurde Brom (3,1 ml) unter Bedingungen des Eiskühlens zugefügt, gefolgt von 45 Minuten Rühren. Diesem Gemisch wurde Wasser (30 ml) zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Diesem Gemisch wurde Wasser und Hexan zugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Hexan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Es wurde 3-Amino-6-chlorpyridazin (5,18 g) und Natriumhydrogencarbonat (6,30 g) zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser und Ethylacetat zugefügt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die unlöslichen Substanzen wurden filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 3 : 1) unterzogen und unter Liefern der Titelverbindung (1,37 g) aus Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 106–108°C.
Elementaranalyse (für C₉H₁₀N₃Cl):
Ber. (%): C, 55.25; H, 5.15; N, 21.48; Cl, 18.12
Gef. (%): C, 55.35; H, 5.10; N, 21.50; Cl, 18.03
Bezugsbeispiel 36
Herstellung von Isopropyl-6-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carboxylat
2,14 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure und 5,57 ml N-Ethyldiisopropylamin wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 3,23 ml Isopropyliodid zugefügt, gefolgt von 10 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 2,21 g Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.46 (3H, s), 1.49 (3H, s), 5.33–5.53 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.6 Hz).
Bezugsbeispiel 37
Herstellung von N-(6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonyl)-2,2-dimethylglycinethylester
1,52 g 6-Chlor[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure und 1,45 ml N-Ethyldiisopropylamin wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Es wurden 1,37 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurden 1,41 g 2-Aminoisobutter säureethylester-hydrochlorid zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde Wasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1). Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen, durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 1,48 g Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Ethylacetat eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 450 mg Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73 (6H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.94 (1H, brs) 8.16 (1H, d, J = 9.4 Hz).
Bezugsbeispiel 38
Herstellung von Isopropyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat
In 18 ml Isopropanol wurden 995 mg konzentrierte Schwefelsäure gelöst. Es wurden 1,0 Methyl-2-(6-chlorimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionat zugefügt, gefolgt von 40 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt, durch Zugabe wäßrigen Natriumbicarbonats neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Liefern von 794 mg Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und unter Liefern von 215 mg Titelverbindung getrocknet;
Schmelzpunkt: 100–101°C.
Elementaranalyse (für C₁₃H₁₆N₃O₂Cl):
Ber. (%): C, 55.42; H, 5.72; N, 14.91
Gef. (%): C, 55.46; H, 5.53; N. 14.94
Versuchsbeispiel 1
Wirkung auf histamininduzierte Haureaktionen bei Meerschweinchen
Es wurden etwa 500 g wiegende, männliche Hartley-Meerschweinchen verwendet. Nachdem das Rückenhaar unter Etherbetäubung rasiert worden war, wurde 1 ml 2,5%ige Pontamin-Sky-Blue-Lösung durch intravenöse Injektion verabfolgt und anschließend wurden 0,1 ml Histamin zu 3 μg/ml intradermal in 2 Stellen (links und rechts) im Rücken injiziert. Dreißig Minuten nach der Histamininjektion wurden die Tiere durch Ausbluten getötet und die Haut wurde entfernt. Zwei zu einander senkrechte Durchmesser (mm) jedes blauen Flecks auf der Hautinnenseite wurden gemessen und multipliziert. Das Mittel beider Produkte wurde als mikrovaskulärer Permeabilitätsindex angenommen. Die Testverbindungen wurden in 5%iger Gummiarabicumlösung suspendiert und oral in einem Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht 1 Stunde vor der Histaminverabfolgung verabfolgt. Die Tiere in der Kontrollgruppe erhielten dasselbe Volumen 5%ige Gummiarabicumlösung. Die Unterdrückungsrate der Probe für die Titelreaktion wurde unter Verwenden von Gleichung 1 berechnet.
Gleichung 1

Hemmung (%) histamininduzierter Hautreaktionen = 100 × (1 – vaskulärer Permeabilitätsindex in Gegenwart des Wirkstoffs/vaskulärer Permeabilitätsindex bei der Kontrollgruppe)

Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1 Wirkung auf histamininduzierte Hautreaktionen
Versuchsbeispiel 2
1) Herstellung von Meerschweinchen-Eosinophilen
Männlichen Hartley-Meerschweinchen wurden 2 ml Pferdeserum (Bio-Whittaker, Inc.) intraperitoneal einmal wöchentlich 8 aufeinanderfolgende Wochen verabfolgt. 48 Stunden nach der letzten Verabfolgung wurden 75 ml physiologische Kochsalzlösung intraperitoneal injiziert, wonach die Kochsalzlösung isoliert und 5 Minuten bei 400 × g zentrifugiert wurde. Das sich daraus ergebende Sediment wurde in 5 ml Percoll-Lösung (Dichte (d) = 1,07) suspendiert und oben auf mehrere Schichten Percoll-Lösung unterschiedlicher Dichte (Dichte (d) = 1,112, 5 ml; d = 1,095, 10 ml; d = 1,090, 10 ml; d = 1,085, 5 ml) geschichtet, gefolgt von 25 Minuten (20°C) Zentrifugieren bei 1000 × g. Die an der Grenzfläche zwischen den Dichten 1,112 und 1,095 gebildete Zellschicht wurde gesammelt. Die in dem gesammelten Zellsediment vorhandenen Erythrozyten wurden durch hypotone Behandlung (30 Sekunden Suspendieren in Wasser) entfernt.
Das Zellsediment wurde 3 Mal mit 10 mM Hepes (Dojin Kagaku) enthaltender Hanks-Lösung (Hanks-Hepes) gewaschen und in 2% humanes Serumalbumin (Wako Pure Chemical Industry oder Sigma) enthaltender Hanks-Hepes-Lösung (Hanks-Hepes-HSA) in einer Endkonzentration von 5,56 × 10⁶ Zellen/ml suspendiert. Die Eosinophilenreinheit war 90%, wobei die Lebensfähigkeit über 98% betrug.
2) Bestimmung der Unterdrückung der chemotaktischen Reaktion
In eine 24-Näpfchen-Petrischale, die als untere Kammer dient, wurden 600 μl LTB₄ (Endkonzentration 10^–8 M, Cascade Biochemical Ltd.) enthaltende Hanks-Hepes-HSA-Lösung überführt, gefolgt von 30 Minuten Inkubation bei 37°C in einem Kohlendioxidinkubator. Getrennt wurden 200 μl zuvor 15 Minuten bei 37°C inkubierte Eosinophilensuspension (5 × 10⁶ Zellen/ml) einer Chemotaxicell (Polycarbonatmembran, Porengröße 3 μm, Dicke 10 μm), die als obere Kammer dient, zugefügt, nachdem die obere Kammer an der 24-Näpfchen-Petrischale angebracht worden war. Nach 2 Stunden Reaktion im CO₂-Inkubator wurde die Chemotaxicell entfernt. Der Flüssigkeit in der unteren Kammer wurden 60 μl 2%ige (Gew./Vol.) EDTA-Lösung in physiologischer Kochsalzlösung zugefügt. Nachdem das Gemisch auf Eis gekühlt worden war, wurden die in die untere Kammer gewanderten Zellen mittels eines Blutzellenzählgeräts (Coulter Counter (Handelsname)) gezählt. Der in N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöste Testwirkstoff wurde sowohl der oberen als auch unteren Kammer in einer Endkonzentration von 10^–5 M zugefügt.
Gleichung 2

Unterdrückungsrate der chemotaktischen Reaktion = [1 – (Anzahl der in Gegenwart eines Wirkstoffs gewanderten Zellen/Anzahl der in Abwesenheit eines Wirkstoffs gewanderten Zellen)] × 100

Die Unterdrückungsraten der LTB₄-induzierten chemotaktischen Reaktion durch Testsubstanzen (1 × 10^–5 M) wurden mittels der vorstehenden Gleichung berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Wirkung auf die LTB₄-induzierte chemotaktische Reaktion bei Meerschweinchen-Eosinophilen
Zubereitungsbeispiel 1

(1) Verbindung des Beispiels 6 10,0 mg

(2) Lactose 60,0 mg

(3) Maisstärke 35,0 mg

(4) Gelatine 3,0 mg

(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
Ein Gemisch aus 10,0 mg der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wurde durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite unter Verwendung von 0,03 ml 10%iger wäßriger (3,0 mg Gelatine enthaltender) Gelatinelösung granuliert, wonach es bei 40°C getrocknet wurde und erneut gesiebt wurde. Das sich daraus ergebende Granulat wurde mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt, gefolgt vom Verpressen. Die sich daraus ergebenden Kerntabletten wurden unter Verwenden einer wäßrigen Suspension von Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum mit einem Zuckerüberzug beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden mit Bienenwachs unter Liefern fertiger beschichteter Tabletten poliert. Zubereitungsbeispiel 2

(1) Verbindung des Beispiels 6 10,0 mg

(2) Lactose 70,0 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg

(4) lösliche Stärke 7,0 mg

(5) Magnesiumstearat 3,0 mg
10,0 mg der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung und 3,0 mg Magnesiumstearat wurde unter Verwenden von 0,07 ml einer wäßrigen Lösung (7,0 mg lösliche Stärke enthaltender) löslicher Stärke gemischt und granuliert. Das sich daraus ergebende Granulat wurde getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt, gefolgt vom Verpressen unter Liefern von Tabletten. Zubereitungsbeispiel 3

(1) Verbindung des Beispiels 6 5,0 mg

(2) Natriumchlorid 20,0 mg

(3) destilliertes Wasser wurde zum Erreichen einer Gesamtmenge von 2 ml zugefügt
5,0 mg der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung und 20,0 mg Natriumchlorid wurden in destilliertem Wasser gelöst und mit Wasser zum Erreichen einer Gesamtmenge von 2,0 ml verdünnt. Die sich daraus ergebende Lösung wurde filtriert und in einer 2-ml-Ampulle aseptisch verpackt, die unter Liefern einer Lösung zur Injektion sterilisiert und verschlossen wurde.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon ist dadurch, daß sie eine ausgezeichnete antiallergische Aktivität, antihistaminische Aktivität, entzündungshemmende Aktivität, die Eosinophilenchemotaxis hemmende Aktivität und andere Aktivitäten zeigt, als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urtikaria usw. brauchbar.

Claims

Verbindung dargestellt durch die Formel
worin Ar¹ und Ar² unabhängig (i) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom oder C_1-6-Alkyl substituiert sein kann oder (ii) eine 5- bis 8gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe sind, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält; Ring B ein durch die Formel:
dargestellter Ring ist, worin Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist; Z¹ und Z² unabhängig eine gerade C_1-4-Alkylengruppe sind, die durch Hydroxy, Oxo oder C_1-6-Alkyl substituiert sein kann; X eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder NH ist; Y eine durch die Formel -(CH₂)_m-Y¹-(CH₂)_n-Y²- dargestellte Gruppe ist, worin Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, ein Sauerstoffatom, S(O)_p, worin p eine ganze Zahl 0 oder 2 ist, NR⁴, worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, eine Carbonylgruppe, eine Carbonyloxygruppe oder eine durch die Formel
dargestellte Gruppe ist, worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Hydroxygruppe oder eine C_1-4-Alkylgruppe sind; m und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind und die Summe von m und n nicht größer als 6 ist; A ein Stickstoffatom oder CR⁷ ist, worin R⁷ (a) ein Wasserstoffatom, (b) ein Halogenatom, (c) eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (d) eine Acylgruppe, die durch die Formel -(C=O)-R⁹, -SO₂-R⁹, -SO-R⁹, -(C=O)NR¹⁰R⁹, -(C=O)O-R⁹, -(C=S)O-R⁹ oder -(C=S)NR¹⁰R⁹ dargestellt wird, worin R⁹ (a') ein Wasserstoffatom, (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls haloge niertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_7-16-Aryloxy, (xxvii) C_1-6-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt oder (c') eine durch die Formel -OR¹¹ dargestellte Gruppe ist, worin R¹¹ (a'') ein Wasserstoffatom oder (b") eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, oder (e) eine durch die Formel -OR¹² dargestellte Gruppe ist, worin R¹² (a') ein Wasserstoffatom oder (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gege benenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig (a) ein Wasserstoffatom, (b) ein Halogenatom, (c) eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (d) eine Acylgruppe, die durch die Formel -(C=O)-R¹³, -SO₂-R¹³, -SO-R¹³, -(C=O)NR¹⁴R¹³, -(C=O)O-R¹³, -(C=S)O-R¹³ oder -(C=S)NR¹⁴R¹³ dargestellt wird, worin R¹³ (a') ein Wasserstoffatom, (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Alkinylgruppe, eine durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildete Gruppe, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe, die durch eine Gruppe substi tuiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder (c') eine durch die Formel -OR¹⁵ dargestellte Gruppe ist, worin R¹⁵ (a'') ein Wasserstoffatom oder (b") eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, oder (e) eine durch die Formel -OR¹⁶ dargestellte Gruppe ist, worin R¹⁶ (a') ein Wasserstoffatom oder (b') eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_2-6-Alkinylgruppe, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine kondensierte Gruppe, die durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe und einen Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 C_1-6-Alkoxy gebildet wird, eine C_6-14-Arylgruppe oder eine C_7-16-Aralkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-6-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (viii) C_3-6-Cycloalkyl, (ix) C_1-6-Alkoxy, das durch 1 bis 3 Halogenatome, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xi) Hydroxy, (xii) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xiv) Di-C_1-6-alkylamino, (xv) 5- oder 6gliedrigem cyclischem Amino, (xvi) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xvii) Carboxy, (xviii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xix) Carbamoyl, (xx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxii) C_6-10-Arylcarbamoyl, (xxiii) Sulfo, (xxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxv) C_6-10-Aryl, (xxvi) C_6-10-Aryloxy, (xxvii) C_7-16-Aralkyloxy und (xxviii) Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die durch C_1-6-Alkyl substituiert sein kann oder eine Carboxygruppe ist; oder ein Salz davon.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Z¹ und Z² unabhängig eine gerade C_1-2-Alkylengruppe sind.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Y (i) eine C_1-6-Alkylengruppe, (ii) -(CH₂)p¹O-, (iii) -(CH₂)p¹NH-, (iv) -(CH₂)p¹S-, (v) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²O-, (vi) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²NH-, (vii) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²S-, (viii) -(CH₂)p¹CONH-, (ix) -COO(CH₂)p¹O-, (x) -COO(CH₂)p¹NH-, (xi) -COO(CH₂)p¹S-, (xii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²O-, (xiii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²NH- oder (xiv) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²S- ist, worin p¹ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, q¹ und q² eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R¹, R², R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (iii) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder (v) eine Carboxygruppe sind.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R¹ (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C_1-6-alkyl substituiert sein kann, (iii) eine C_6-14-Arylgruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (v) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carboxygruppe, (vii) eine Carbamoylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls Carboxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (viii) eine C_3-6-Cycloalkylgruppe ist, die durch C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R³ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.
Verbindung wie Anspruch 1 beansprucht, wobei A ein Stickstoffatom ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei A CR^7' ist, worin R^7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei A CH ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ar¹ und Ar², Ring B und X wie in Anspruch 1 definiert sind; Y (i) eine C_1-6-Alkylengruppe, (ii) -(CN₂)p¹O-, (iii) -(CH₂)p¹NH-, (iv) -(CH₂)p¹S-, (v) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²O-, (vi) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²NH-, (vii) -(CH₂)q¹CH(OH)(CH₂)q²S-, (viii) -(CH₂)p¹CONH-, (ix) -COO(CH₂)p¹O-, (x) -COO(CH₂)p¹NH-, (xi) -COO(CH₂)p¹5-, (xii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²O-, (xiii) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²NH- oder (xiv) -(CH₂)q¹O(CH₂)q²S- ist, worin p¹ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, q¹ und q² eine ganze Zahl 1 bis 3 sind; A ein Stickstoffatom oder CR^7' ist, worin R^7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R¹ i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carbamoyl mit gegebenenfalls Mono- oder Di-C_1-6-alkyl substituiert sein kann, (iii) eine C_6-14-Arylgruppe, (iv) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (v) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carboxygruppe, (vii) eine Carbamoylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls Carboxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (viii) eine C_3-6-Cycloalkylgruppe ist, die durch C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R² ein Wasserstoffatom, ei ne C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom ist; R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ar¹ und Ar² unabhängig eine Phenylgruppe sind, der Ring B ein durch die Formel
dargestellter Ring ist, worin Z' eine Methingruppe ist; Z^1' und Z^2' eine Ethylengruppe sind; X ein Sauerstoffatom oder NH ist; Y -(CH₂)p¹NH- ist, worin p¹ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; A CR^7'' ist, worin R^7'' ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist; R¹ (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch Carboxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (iii) eine Carbamoylgruppe ist, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe mit gegebenenfalls C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R² ein Wasserstoffatom ist; R³ ein Wasserstoffatom ist und R⁸ ein Wasserstoffatom ist.
Ethyl-2-[6-[3-(4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon.
2-[6-[3-[4-(Diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionsäure oder ein Salz davon.
Ethyl-N-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonyl]glycinat oder ein Salz davon.
Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propylamino]-3-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon.
Ethyl-2-[6-[3-[4-(diphenylmethylamino)piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionat oder ein Salz davon.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht oder eines Salzes davon, das das Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Q¹ eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole dasselbe wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Q² eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole dasselbe wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz davon umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die die in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung oder ein Salz davon umfaßt.
Antihistaminikum oder Eosinophilenchemotaxishemmer, die die in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung oder ein Salz davon umfassen.
Antiallergikum, das die in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung oder ein Salz davon umfaßt.
Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria oder atopischer Dermatitis.
Verwendung der in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung oder eines Salzes davon zum Herstellen eines Antihistaminikums oder eines Eosinophilenchemotaxishemmers.
Verwendung der in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung oder eines Salzes davon zum Herstellen eines Antiallergikums.
Verwendung der in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung oder eines Salzes davon zum Herstellen eines Mittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis, chronischer Urtikaria oder atopischer Dermatitis.