DE3650384T2

DE3650384T2 - Antivirale Purin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE3650384T2
Application number: DE3650384T
Authority: DE
Inventors: Michael Raymond Beecha Harnden; Paul Graham Beecham Phar Wyatt
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Priority date: 1985-12-13
Filing date: 1986-12-11
Publication date: 1996-06-13
Anticipated expiration: 2006-12-12
Also published as: AU599066B2; ATE127466T1; MY101126A; FI85143C; PT83911A; JPS62181279A; NO166226C; PT83911B; DK595886A; HU200461B; NZ218598A; FI865075A; GR3018105T3; IL80947A; PL272031A1; DE3650384D1; DK166823B1; NO865014L; CA1296726C; NO865014D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit Antiviruswirkung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Pharmazeutika.
9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir), 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin (DHPG) und 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin, (in EP-A-141 927 offenbart) sind alle Guanin-Derivate mit Antiviruswirkung.
EP-A-130 126 (Merck und Co. Inc.), EP-A-108 285 (The Wellcome Foundation Limited) und EP-A-49 072 (Ens Biologicals Inc.) offenbaren Purin-Derivate mit Antiviruswirkung.
Es wurde nunmehr eine neue Verbindungsklasse mit einer verschiedenartigen Struktur gefunden, diese Verbindungen weisen ebenfalls Antiviruswirkung auf.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
in der:
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder die CHOH-Gruppe ist,
R ein Wasserstoffatom oder (wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist) eine Hydroxyl- oder CHOH- Gruppe ist,
R&sub3;die CHOH-Gruppe oder (wenn R&sub1; und R beide ein Wasserstoffatom sind) die CH(OH)CHOH-Gruppe ist,
R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Aminogruppe oder ein OR&sub5;-Rest ist, wobei
R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl-Rest ist, wobei jede der Phenyleinheiten mit einem oder zwei Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten substituiert sein kann, und wobei jede OH-Gruppe in R&sub1;, R und/oder R&sub3; in Form des O-Acyl-, Phosphat-, cyclischen Acetal- oder cyclischen Carbonat-Derivats davon vorliegt.
Innerhalb der Formel (I) gibt es folgende Verbindungsgruppen:
(a) R&sub1; und R sind beide ein Wasserstoffatom und R&sub3; ist die CHOH-Gruppe, und Derivate davon, wie definiert,
(b) R&sub1; ist ein Wasserstoffatom und R und R&sub3; sind beide die CHOH-Gruppe, und Derivate davon, wie definiert,
(c) R&sub1; ist ein Wasserstoffatom, R ist eine Hydroxylgruppe und R&sub3; ist die CHOH-Gruppe, und Derivate davon, wie definiert,
(d) R&sub1; ist die CHOH-Gruppe, R ist ein Wasserstoffatom und R&sub3; ist die CHOH-Gruppe, und Derivate davon, wie definiert,
(e) R&sub1; und R sind beide ein Wasserstoffatom und R&sub3; ist die CH(OH)CHOH-Gruppe, und Derivate davon, wie definiert.
Beispiele von R&sub5; schließen die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropyl-, Phenyl- und Benzylgruppe, die gegebenenfalls mit ein oder zwei Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppen, Fluor-, Chlor-, Bromatomen oder CF&sub3;-Gruppen substituiert sind, ein.
O-Acyl-Derivate sind jene, bei denen eine oder zwei OH-Gruppen in R&sub1;, R und/oder R&sub3; Carbonsäureestergruppen bilden; diese sind ein C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylrest und eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, Halogenatomen oder CF&sub3;-Gruppen substituiert sind. Carbonsäureestergruppen sind vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylreste, wie eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Heptanoyl- und Hexanoylgruppe, besonders bevorzugt eine Acetyl- oder Propionylgruppe.
Phosphatester der Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen eine der acyclischen -OH-Gruppen durch (HO)-PO-Gruppen oder Salze davon ersetzt ist, oder bei denen zwei -OH-Gruppen auf benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine überbrückende -O-P(OH)O- Gruppe ersetzt sind.
Wenn R&sub1;, R und R&sub3; miteinander zwei OH-Gruppen enthalten, können cyclische Acetalgruppen, -O-C(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-O- oder cyclische Carbonatgruppen, -O-CO-O- erzeugt werden.
Es herrscht die Meinung, daß die bevorzugten Gruppen der Verbindungen innerhalb der Formel (I) jene sind, die vorstehend als (a) und (b) dargestellt wurden, und R&sub4; ist vorzugsweise eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom.
Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel (I) sind Säureadditionssalze, die mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt wurden, z. B. mit Salzsäure, Orthophosphorsäure und Schwefelsäure. Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen auch jene Salze, die mit organischen Basen, vorzugsweise mit Aminen, wie Ethanolaminen oder Diaminen, und mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium erzeugt wurden.
Wenn die Verbindung der Formel (I) eine Phosphatgruppe enthält, schließen geeignete Salze Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium oder Magnesium, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, z. B. mit niederen Alkylaminen, wie Triethylamin, niedere Hydroxyalkylamine, wie 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, ein.
Es ist klar, daß einige der Verbindungen der Formel (I) mindestens ein asymmetrisches Zentrum haben und deshalb in mehr als einer stereoisomeren Form existieren können. Die Erfindung umfaßt alle diese Formen einzeln und Mischungen davon, einschließlich Razematen. Die Isomere können herkömmlich durch Chromatographieverfahren oder mit einem auflösenden Mittel getrennt werden. Nach einer anderen Ausführungsform können die einzelnen Isomere durch asymmetrische Synthese mit chiralen Zwischenprodukten hergestellt werden.
Es ist außerdem klar, daß die Verbindung, wenn R&sub4; in der Formel (I) eine Hydroxylgruppe ist, in der bevorzugten tautomeren Form der Formel (IA) existieren kann:
Die Verbindungen der Formel (I), einschließlich deren Alkalimetallsalze, können Solvate, z. B. Hydrate, erzeugen, und diese sind eingeschlossen, wenn hier auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon Bezug genommen wird.
Es ist auch klar, daß die Verbindungen der Formel (I), wobei R&sub4; von einer Hydroxylgruppe verschieden ist, Vorstufen für die Verbindungen der Formel (I) sind, worin R&sub4; eine Hydroxylgruppe ist.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren umfaßt:
Ringschluß einer Verbindung der Formel (II):
worin L eine Schwefel-Abgangsgruppe oder die NH-Gruppe ist,Y eine Schutzgruppe ist und R&sub1;', R' und R&sub3;' jeweils R&sub1;, R oder R&sub3; sind, oder R&sub1;, R und/oder R&sub3; sind, bei denen die OH-Gruppen geschützt sind; und falls R&sub4; in der gewünschten Verbindung der Formel (I) von einer Hydroxylgruppe verschieden ist, anschließendes Überführen der Hydroxylgruppe R&sub4; in ein Chloratom, gefolgt von entweder (i) der Reduktion, so daß R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, (ü) Ersatz des Chloratoms durch die NH-Gruppe, wodurch R&sub4; als Aminogruppe erhalten wird; oder (iii) die Umsetzung mit einem OR&sub5;&supmin;-Ion, wodurch R&sub4; als OR&sub5; erhalten wird; und Entfernung der Schutzgruppe Y und Überführen von R&sub1;' in R&sub1;, R' in R und R&sub3;' in R&sub3;, falls dies erwünscht oder notwendig ist, und gegebenenfalls Erzeugen des pharmazeutisch verträglichen Salzes, eines O-Acyl-, Phosphat-, cyclischen Acetal- oder cyclischen Carbonat-Derivats davon.
Der Ringschluß kann, wenn L eine Schwefel-Abgangsgruppe ist, in Gegenwart von Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, oder stärker bevorzugt bei basischen Bedingungen, z. B. 7 m Natriumhydroxid und Dimethylsulfoxid, bei erhöhten Temperaturen von 80 bis 150ºC, vorzugsweise 100 bis 120ºC erfolgen.
Für L sind dann Alkylthioreste geeignet, z. B. eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- und Isopropylthiogruppe. L ist vorzugsweise eine Methylthiogruppe.
Wenn L NH ist, findet die Umsetzung vorzugsweise bei schwächer basischen Bedingungen, z. B. in 1 m Natriumhydroxid, bei erhöhten Temperaturen von 80 bis 150ºC, vorzugsweise 100 bis 120ºC statt.
Geeignete Werte für Y umfassen hydrolysierbare NH-Schutzgruppen, z. B. eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, wie es vorstehend für R&sub5; beschrieben wurde, wenn dieser eine Phenylgruppe ist. Y ist vorzugsweise eine Benzoylgruppe.
Die Umwandlung der Hydroxylgruppe R&sub4; in ein Chloratom kann durch Chlorieren mit einem Reagens, z. B. Phosphoroxychlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Tetraethylammoniumchlorid und Dimethylanilin (als Säureakzeptor) in CH&sub3;CN bei Rückflußtemperaturen nach dem Verfahren erreicht werden, das von M.J. Robins und B. Uzanski, Can. J. Chem. 59 (1981), 2601 beschrieben wird.
Die Reduktion der entstehenden Chlorverbindung kann vorzugsweise mit katalytischen Verfahren erreicht werden, z. B. mit Palladium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Ethanol, bei Rückflußtemperaturen. Die Wasserstoffquelle kann Cyclohexen oder Ammoniumformiat sein. Das Verfahren ist zu dem, das in Beispiel 1 von EP-A-182 024 beschrieben wird, oder zu dem analog, das von T.A. Krenitsky et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81(1984), 3209 beschrieben wird.
Die Überführung in R&sub4; als Aminogruppe kann wie üblich durch Behandlung mit Ammoniak in Methanol in einem Autoklav bei 100ºC während eines Zeitraums von etwa 7 Stunden oder nach einer anderen Ausführungsform mit Natriumazid in Dimethylformamid erreicht werden, wodurch ein Azido-Zwischenprodukt (worin R&sub4; N&sub3; ist) gebildet wird, danach folgt die Reduktion des Zwischenproduktes mit Ammoniumformiat/Palladium auf Kohle in Methanol.
Die Umsetzung der entstandenen Chlorverbindung mit OR&sub5;&supmin; kann erreicht werden, wenn vorzugsweise NaOR&sub5; in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Ethanol, falls R&sub5; eine Methyl- bzw. Ethylgruppe ist, bei 0 bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa 50ºC verwendet wird. Das Verfahren ist zu dem analog, das in Beispiel 15 von EP-A-141 927 beschrieben wird.
Die Entfernung der Schutzgruppe Y kann durch herkömmliche basische Hydrolyse, z. B. mit wäßrigem Natriumhydroxid bei 100ºC, erfolgen.
R&sub1;', R' und/oder R&sub3;', falls diese geschützte OH-Gruppen darstellen, wobei die Schutzgruppe(n) oft hydrolysierbar ist, z. B. eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, wie es vorstehend für R&sub5; definiert wurde, falls dieser eine Phenylgruppe ist, umfassen auch eine Nitrogruppe als eventuellen Substituenten.
Die Entfernung der Benzylschutzgruppen kann herkömmlich durch katalytische Hydrierung erreicht werden, wobei als Katalysator Palladium auf Kohle verwendet wird (wenn R&sub4; von einem Wasserstoffatom verschieden ist).
Andere geeignete Schutzgruppen umfassen substituierte Benzylgruppen, z. B. eine p- Methoxybenzylgruppe, die durch Behandlung mit DDQ entfernt werden kann, wie es nachstehend in Beispiel 8 beschrieben ist. Weitere geeignete Schutzgruppen sind die t- Butyldiemethylsilylgruppe, die durch 80%ige Essigsäure bei erhöhter Temperatur, etwa 90ºC, oder Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur entfernt werden kann.
Eine weitere geeignete Schutzgruppe ist die Gruppe, bei der zwei OH-Gruppen oder Kohlenstoffatome, in α- oder β-Stellung zueinander, mit 2,2-Dimethoxypropan umgesetzt werden, wodurch der 1,3-Dioxolan- bzw. 1,3-Dioxanring erzeugt wird. Die Gruppe kann durch saure Hydrolyse entfernt werden.
Andere Bedeutungen für R' und R&sub3;', wenn sie geschützte OH-Gruppen sind, umfassen die, bei denen zwei OH-Gruppen auf benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine Bindung ersetzt sind; wenn z. B. R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, R eine Hydroxylgruppe ist und R&sub3;die CHOH-Gruppe ist; ist R&sub3;'CHR'CHR&sub1;'O-CH=CH-CH-O-. Die Erzeugung des Diols ("Entfernung der Schutzgruppe") kann herkömmlich zum Beispiel mit Osmiumtetroxid vorzugsweise katalytisch in Gegenwart von N-Methylmorpholin-N-oxid erreicht werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze, O-Acyl-Derivate und Phosphat-Derivate können herkömmlich hergestellt werden, wie es zum Beispiel in EP-A-141 927 und EP-A-182 024 beschrieben ist.
Acyl-Derivate der Verbindungen der Formel (I) können durch Acylieren einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel (I) nach herkömmlichen, auf diesem Fachgebiet bekannten Acylierungsverfahren und, falls notwendig, Entfernen der Schutzgruppe des entstandenen Produktes hergestellt werden.
Die Acylierungsreaktion kann mit einem Acylierungsmittel erfolgen, das eine geeignete Carbonsäureacylgruppe enthält.
Beispiele der Acylierungsmittel, die für das vorstehende Verfahren geeignet sind, sind Carbonsäuren, Säurehalogenide, wie Chloride, oder Säureanhydride, vorzugsweise Anhydride oder Säuren.
Wenn das Acylierungsmittel eine Carbonsäure ist, sollte ein die Kondensation förderndes Mittel enthalten sein, z. B. Dicylcohexylcarbodiimid, dies ist jedoch nicht notwendig, wenn das Acylierungsmittel ein Säureanhydrid ist.
Die Acylierungsreaktion kann ein einzelnes Acyl-Derivat einer Verbindung der Formel (I) oder eine Mischung von Derivaten herstellen, wobei dies von einer Anzahl von Faktoren abhängt, z. B. den relativen Mengen und chemischen Naturen der Reaktanten, den physikalischen Bedingungen der Reaktion und dem Lösungsmittelsystem. Jede auf diese Weise hergestellte Mischung kann durch Standard-Chromatographieverfahren in ihre reinen Komponenten getrennt werden.
Das oben beschriebene erfindungsgemäße Acylierungsverfahren kann je nach Form des angewendeten Schutzes/Entfernung der Schutzgruppe mono- oder diacylierte Derivate der Verbindungen der Formel (I) ergeben, die zwei OH-Gruppen enthalten. Die folgenden sind Beispiele von Produkten, die durch unterschiedliche Verfahren erhalten wurden:
(a) Acylierte Derivate der OH-Gruppen in R&sub1;/R/R&sub3;, wenn beide Acylreste gleich sind, können durch direktes Acylieren der Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
(b) Monoacylierte Derivate einer OH-Gruppe, wenn R&sub1;, R und R&sub3; zusammen zwei OH- Gruppen enthalten, können durch Acylieren geschützter Zwischenprodukte von Verbindungen der Formel (I), worin die andere -OH-Gruppe in R&sub1;/R&sub3;/R&sub3;vorzugsweise durch zum Beispiel eine Monomethoxytriyl- oder Tritylgruppe geschützt ist, und anschließende Entfernung der Schutzgruppe durch Säurebehandlung erhalten werden.
Diacylierte Derivate, bei denen die Acylreste unterschiedlich sind, können anschließend wie in (a) hergestellt werden.
Acyl-Derivate der Verbindungen der Formel (I) können durch herkömmliche Deacylierungs- oder teilweise Deacylierungsverfahren in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden. Es kann zum Beispiel die Umsetzung mit methanolischem Ammoniak angewendet werden, wodurch eine vollständige Deacylierung erfolgt, damit eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, bei der beide OH-Gruppen deacyliert sind. Die Umsetzung mit einer milden Base, z. B. Kaliumcarbonat, kann zu einer teilweisen Deacylierung des diacylierten Derivats führen, wodurch eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der eine Acylgruppe und eine OH-Gruppe vorhanden sind.
Phosphatderivate werden durch Umsetzung mit einem phosphorylierendem Mittel hergestellt, z. B. Phosphoroxychlorid in Pyridin. Die NH- und alle OH-Gruppen in R&sub1;, R und/oder R&sub3;werden je nach Wunsch oder Bedarf geschützt, wobei vorzugsweise eine Trityl- oder Methoxytrityl-Schutzgruppe verwendet wird, die durch Säurehydrolyse mit Essigsäure entfernt werden kann.
Wenn mehr als eine OH-Gruppe in R&sub1;, R und R&sub3; phosphoryliert ist, wird mit Phosphoroxychlorid ein cyclisches Phosphat-Derivat hergestellt, wenn sich die OH-Gruppen zueinander in α- oder β-Position befinden.
Ein weiteres geeignetes phosphorylierendes Mittel ist Cyanoethylphosphorsäure; in diesem Fall wird das Produkt normalerweise mit wäßrigem Ammoniak behandelt, dies ergibt das Ammoniumsalz des Phosphatesters als Endprodukt.
Das Monophosphat kann mit einem Dehydratationsmittel, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, in ein cyclisches Phosphat überführt werden.
Cyclische Acetal-Derivate der Verbindungen der Formel (I) können aus der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, bei der zwei OH-Gruppen in der Seitenkette, vorzugsweise in β-Stellung zueinander, vorhanden sind, wobei ein acyclisches Acetal verwendet wird, z. B. R&sub1;&sub0;O-C(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-OR&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyfrest ist, z. B. eine Methyl- oder Ethylgruppe. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, oder in Gegenwart einer Säure, z. B. p- Toluolsulfonsäure.
Cyclische Carbonat-Derivate der Verbindungen der Formel (I) können aus der Verbindung der Formel (I), wobei die -NH-Gruppe vorzugsweise geschützt ist, mit Phosgen oder 1,1-Carbonyldiimidazol, und anschließender Entfernung der Schutzgruppe, falls erforderlich, hergestellt werden. Geeignete Schutzgruppen umfassen die Trityl- und Monomethoxytritylgruppe. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in trockenem Pyridin bei 0 bis 50ºC, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur.
Es ist klar, daß die Umwandlungen von R&sub4;, die Entfernungen der Schutzgruppe und die Herstellung der Derivate in jeder gewünschten oder erforderlichen Reihenfolge stattfinden können.
Verbindungen der Formel (II) können nach folgendem Umsetzungsschema hergestellt werden: Schema 1
Alk ist ein Alkylyrest, z. B. eine Methylgruppe.
Diese Verfahren werden nachstehend in den Beschreibungen 1 und 6 detailliert beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder werden nach Verfahren hergestellt, die denen analog sind, die für die Herstellung bekannter Verbindungen mit ähnlicher Struktur verwendet werden.
Die Zwischenprodukte der Formeln (II) und (V) sind neu und bilden einen Aspekt der Erfindung.
Die Zwischenprodukte der Formel (IV), außer jenen, bei denen zwei OH-Gruppen auf benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine Bindung ersetzt sind, wird angenommen, daß sie neu seien und bilden ebenfalls einen Gesichtspunkt der Erfindung.
Die Erfindung stellt ein weiteres (bevorzugtes) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren umfaßt
Überführen der Chlorgruppe in der Verbindung der Formel (VI):
worin R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe, z. B. ein C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylrest ist, und R&sub1;', R' und R&sub3;' wie vorstehend definiert sind, durch entweder (i) Hydrolyse, wodurch R&sub4; als Hydroxylgruppe erhalten wird, (ii) Reduktion, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, (iii) Austausch des Chloratoms durch eine NH-Gruppe, wodurch R&sub4; als Aminogruppe erhalten wird, oder (iv) Umsetzen mit OR&sub5;&supmin;, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R&sub4; OR&sub5; ist, und anschließendes Überführen von R&sub1;' in R&sub1;, R' in R und/oder R&sub3;' in R&sub3;, falls erforderlich, und/oder gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Derivats davon, wie bereits definiert.
Die Hydrolyse (i) kann mit einer wäßrigen Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder stärker bevorzugt mit einer organischen Säure, z. B. Ameisensäure, bei erhöhter Temperatur, geeigneterweise bei 70 bis 150ºC, vorzugsweise 100ºC, durchgeführt werden.
Die vorstehenden Umsetzungen (ii), (iii) und (iv) können, wie es vorstehend bei (i), (ii) bzw. (iii) beschrieben wurde, gemäß einem Verfahren durchgeführt werden, bei dem eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird.
Geeignete Bedeutungen für die geschützten OH-Gruppen in R&sub1;', R' und R&sub3;' und Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppen bei R&sub1;', R' und R&sub3;' und Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe und zur Herstellung von Salzen und Derivaten werden ebenfalls durch das Verfahren beschrieben, bei dem eine Verbindung der Formel (11) verwendet wird.
Die Verbindungen der Formel (VI) können durch Chlorieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I), wobei R&sub4; eine Hydroxylgruppe ist, oder stärker bevorzugt aus der Verbindung der Formel (VII):
worin R&sub6; eine Formylgruppe ist, durch Reaktion mit der Verbindung der Formel (IV), wie sie vorstehend definiert wurde, gefolgt vom Ringschluß der resultierenden Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden:
worin R&sub6; eine Formylgruppe ist. Dies erfolgt entweder mit einem geeigneten Ringschluß- Kondensationsmittel, z. B. Diethoxymethylacetat oder Triethylorthoformiat, oder durch Fusion. Geeignete Bedingungen für diese Umsetzungen umfassen die, die nachstehend in den Beschreibungen 2 bis 5 genannt sind.
Die Verbindung der Formel (VII), worin R&sub6; eine Formylgruppe ist, kann durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel (VII), worin R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (VII), wobei R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, ist die bekannte Verbindung 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidin, die von C. Temple, Jr., B.H. Smith und J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 40 (21), 1975, 3141 beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VIII) sind neu und bilden einen Gesichtspunkt der Erfindung.
Es ist klar, daß die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitstellt, wobei das Verfahren die Entfernung der Schutzgruppe bei einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, wobei alle OH-Gruppen in R&sub1;, R und/oder R&sub3; in der geschützten Form vorliegen.
Bevorzugte Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe, wie vorstehend beschrieben, sind die Hydrierung der Benzyl-Schutzgruppen (wenn R&sub4; von einem Wasserstoffatom verschieden ist), die DDQ-Entfernung der p-Methoxybenzyl-Schutzgruppen, die Entfernung der t-Butyldimethylsilylgruppe und (wenn geeignet) die Oxidation der Verbindung, bei der OH- Gruppen auf den benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine Bindung ersetzt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung von Infektionen vorteilhaft, die durch Viren hervorgerufen werden, insbesondere Herpesviren, z. B. Herpessimplex Typ 1, Herpes-simplex Typ 2, Varicella-Zoster-Viren und auch Lentiviren, wie Visna- Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verwendung in einem Arzneimittel formuliert werden. Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit ein Arzneitmittel bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Corrigens umfaßt.
Eine Zusammensetzung, die dem Menschen oral verabreicht werden kann, kann in Form eines Sirups, einer Tablette oder Kapsel aufbereitet werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger verwendet werden, der für die Formulierung dieser festen Zusammensetzungen geeignet ist, z. B. Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Glucose, Reis, Mehl und Kalk. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer einzunehmenden Kapsel, z. B. Gelatine, die die Verbindung enthält, oder in Form eines Sirups, einer Lösung oder Suspension vorliegen. Geeignete flüssige pharmazeutische Träger umfassen Ethylalkohol, Glycerin, Kochsalzlösung und Wasser, denen Geschmacks- oder Farbstoffe zugesetzt werden können, wodurch ein Sirup hergestellt wird. Die Verbindungen können auch mit einem sterilen flüssigen Träger für die Injektion dargereicht werden.
Die Zusammensetzung kann auch für die örtliche Anwendung auf der Haut oder den Augen formuliert werden.
Für die örtliche Anwendung auf die Haut kann die Zusammensetzung in Form einer Creme, Lotion oder Salbe vorliegen. Diese Formulierungen können herkömmliche Formulierungen sein, die auf diesem Fachgebiet allgemein bekannt sind, wie sie z. B. in Standardbüchern der Pharmazie und Kosmetik beschrieben sind, z. B. Harry's Cosmeticology, von Leonard Hill Books veröffentlicht, und British Pharmacopaeia.
Die Zusammensetzung zur Augenanwendung kann eine herkömmliche, auf diesem Fachgebiet allgemein bekannte Augentropfenzusammensetzung oder eine Salbenzusammensetzung sein.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit oder in irgendeiner anderen Form vor, die in einer Einzeldosis verabreicht werden kann. Eine geeignete Dosierungseinheit kann 50 mg bis 1 g des Wirkstoffs, z. B. 100 bis 500 mg enthalten.
Diese Dosen können 1- bis 4mal am Tag oder überlicher 2- oder 3mal am Tag verabreicht werden. Die wirksame Dosis der Verbindung liegt im allgemeinen im Bereich von 1,0 bis 20 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag oder üblicher bei 2,0 bis 10 mg/kg pro Tag.
Bei den vorstehend beschriebenen Dosierungswerten gibt es keine Indikation toxikologischer Wirkungen.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eine Medikaments für die Behandlung von Virusinfektionen bereit.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als wirksame therapeutische Substanz, insbesondere zur Behandlung von Virusinfektionen bereit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch eine synergistische Antiviruswirkung in Verbindung mit Interferonen; und Kombinationsprodukte, die diese beide Komponenten für die aufeinanderfolgende oder begleitende Verabreichung auf dem gleichen oder auf unterschiedlichen Wegen umfassen, liegen deshalb im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung; die folgenden Beschreibungen erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte. Die Zwischenprodukte der Beschreibungen 10(f), 11 und 12 sind auch Beispiele der wirksamen Verbindungen dieser Erfindung.

Beschreibung 1 (Zwischenprodukte für Beispiel 1 Verfahren A)

(a) N-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)phthalimid

Diethylazodicarboxylat (15,6 ml, 99,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy- 1-propanol (15 g, 90,4 mmol), N-Hydroxyphthalimid (14,7 g, 90,1 mmol) und Triphenylphosphin (23,7 g, 90,4 mmol) in Tetrahydrofuran (450 ml) gegeben. Nach 16 Stunden bei 20ºC wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Hexan:Aceton 3 : 1 eluiert), wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde (27,8 g, 99%).
¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 2,05 (2H, Quintett, J = 6Hz, CHCHCH), 3,70 (2H, t, J =6Hz, CHOCHPh), 4,35 (2H, t, J = 6Hz, CHON), 4,50 (2H, s, CHPh), 7,35 (5H, s, CHPh), 7,85 (4H, s, Phthalimid-Protonen).

(b) 3-Benyloxyprop-1-oxyaminhydrochlorid

Eine Lösung von N-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)phthalimid (27 g, 86,8 mmol) und Hydrazinhydrat (4,2 ml, 86,8 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und danach zu einer 3%igen Natriumcarbonatlösung (500 ml) gegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Ether extrahiert, die gemischten Etherextrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Sirup verdampft. Es wurde etherischer Chlorwasserstoff zugesetzt, und der erhaltene weiße Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und getrocknet, es wurde die Titelverbindung erhalten (15,2 g, 81%).
¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,80 (2H, Quintett, J = 6Hz, CHCHCH), 3,50 (2H, t, J = 6Hz, CHOCHPh), 4,10 (2H, t, J = 6Hz, CHON), 4,40 (2H, s, CHPh), 7,30 (5H, s, Ar), 11,20 (3H, br.s, NH&sub3;&spplus;).

(c) 5-Amino-1-(3-benzyloxyprop-1-oxy)-4-carboxamidoimidazol

Ein Gemisch aus 3-Benzyloxyprop-1-oxyaminhydrochlorid (11,1 g, 51,0 mmol), Ethyl- N-(carbamoylcyano)methylfomimidat (8,8 g, 70,3 mmol), Ether (300 ml) und Methanol (200 ml) wurde 24 Stunden bei 20ºC gerührt. Der Ether wurde bei reduziertem Druck entfernt, und die methanolische Lösung wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Der nach der Entfernung von Methanol erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Chloroform und dann mit Chloroform-Ethanol 19 : 1 eluiert). Das Umkristallisieren aus Aceton-Petrolether (Siedepunkt 60-80ºC) ergab die Titelverbindung (2,2 g, 15%), Schmelzpunkt 139-141ºC.
UV: λmax (EtOH) 264 (&epsi;13.400)nm. IR: νmax 3380, 3330, 3270, 3210, 3100, 1670, 1635, 1555, 1495, 1465, 1420cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH L(CD&sub3;)SO] 1,98 (2H, Quintett, J = 6,3, 6,6Hz, CHCHCH), 3,59 (2H, t, J = 6,3Hz CHOCHPh), 4,22 (2H, t, J = 6,6Hz, CHON), 4,49 (2H, s, CHPh), 5,81 (2H, br.s, CNH), 6,71 (2H, br.s, CONH), 7,34 (6H, m, PH, H-2). Gefunden: C, 58,02; H, 6,31; N, 19,33%; m/e, 290,1378. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3; erfordert: C, 57,91; H, 6,26; N, 19,30%; m/e, 290,1379.

(d) 5-(N'-Benzoylthiocarbamoyl)amino-1-(3-benzyloxyprop-1-oxy)imidazol-4--carboxamid

Benzoylisothiocyanat (1,0 ml, 7,6 mmol) in Aceton (100 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Amino-1-(3-benzyloxyprop-1-oxy)imidazol-4-carboxamid (2,0 g, 6,9 mmol) in heißem Aceton (200 ml) gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Chloroform und danach mit Chloroform-Ethanol 30 : 1 eluiert), es wurde die Titelverbindung erhalten (3,0 g, 96%).
IR: νmax (KBr) 3470, 3300, 3130, 1670, 1610, 1535, 1495cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH L(CD&sub3;)SO] 1,93 (2H, Quintett, J = 6,3Hz, CHCHCH), 3,54 (2H, t, J = 6,3Hz, CHOCHPh), 4,39 (4H, m, CHON, CHPh), 7,12 (1H, CONH), 7,25 (6H, m, PhCH, CONH), 7,54 (2H, t, 2 Protonen von PhCO), 7,68 (1H, t, 1 Proton von PhCO), 8,10 (3H, m, H-2, 2 Protonen von PhCO), 11,95 (2H, br.s, 2 · NH).

(e) 5-(N'-Benzoyl-S-methylthiocarbamoyl)amino-1-(3-benzyloxyprop-1-oxy)i-midazol-4- carboxamid

Ein Gemisch aus 5-(N'-Benzoylthiocarbamoyl)amino-1-(3-benzyloxyprop-1 -oxy)imidazol-4-carboxamid (2,9 g, 6,4 mmol), einer 0,1 n Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Methyliodid (0,64 ml, 10,3 mmol) wurde 16 Stunden bei 20ºC gerührt, und danach wurde die Lösung mit Eisessig auf pH = 5 eingestellt. Nach einigen Extraktionen mit Chloroform wurden die gemischten Extrakte getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Sirup verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 30 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (2,7 g, 88,7%).
IR: νmax (KBr) 3460, 3300, 3200, 3160, 1675, 1650, 1635, 1595, 1540, 1520, 1490, 1415cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,10 (2H, Quintett, J = 6&sub1;3Hz, CHCHCH), 2,50 (3H, s, SCH3)&sub1; 3,70 (2H, t, J = 6,3Hz, CHOCHPh), 4,40 (2H, t, J = 6,3Hz, CHON), 4,55 (2H, s, CHPh), 7,50 (11H, CHPH, 3 Protonen von COPH, H-2, CONH), 8,00 (2H, m, 2 Protonen von COPh), 11,75 (1H, br.s, HN-C=N).

(f) 9-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)guanin

5-(N'-Benzoyl-S-methylthiocarbamoyl)amino-1-(3-benzyloxyprop-1 -oxy)imidazol-4- carboxamid (0,76 g, 1,63 mmol) wurde 6 Stunden in einer Stahlbombe bei 120ºC mit 2% Ammoniak in Dimethylformamid (35 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch ein Sirup erhalten wurde, der danach in 1 n Natriumhydroxid gelöst und 3 Stunden auf 100ºC erwärmt wurde. Das abgekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 5 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen, mit einigen Teilen Ether gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wodurch 9-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)guanin als weiße Kristalle erhalten wurde (120 mg, 25%).
IR νmax (KBr) 3340, 3180, 2680, 1695, 1640, 1595, 1475cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH ((CD&sub3;)SO) 1,93 (2H, Quintett, J 6,3, 6,6Hz, CHCHCH), 3,58 (2H, t, J = 6,3Hz, CHOCHPh), 4,33 (2H, t, J = 6,6Hz, CHON), 4,48 (2H, s, CHPh), 6,61 (2H, br.s, NH), 7,33 (5H, m, Ar), 7,91 (1H, s, H-6), 10,67 (1H, br.s, H-1). Gefunden: C, 57,08; H, 5,41; N, 22,25%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub3; erfordert C, 57,12; H, 5,44; N, 22,21%.

Beschreibung 2 (Zwischenprodukte für Beispiel 1, Verfahren B und Beispiele 2 bis 4)

(a) 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin

Essigsäureanhydrid (40 ml) wurde innerhalb von 10 Minuten tropfenweise bei 0ºC zu einem Gemisch von 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidin (8,0 g, 44,7 mmol) und Ameisensäure (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 20ºC gerührt, bis zur Trockne verdampft und zusammen mit Toluol verdampft. Das Festwerden aus Aceton/Hexan ergab die Titelverbindung (6,1 g, 60%). IR: νmax (KBr) 3230, 1715, 1680, 1575, 1550, 1485, 1415cm&supmin;¹. Gefunden m/e 233,9695; C&sub6;H&sub4;N&sub4;OCl erfordert 233,9709.

(b) 6-(3-Benzyloxyprop-1-oxyamino)-4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (5,4 g, 23,0 mmol), 3- Benzyloxyprop-1-oxyamin (4,14, 23,0 mmol), Triethylamin (10 ml) und Dioxan (50 ml) wurde 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, abgekühlt, filtriert und bis zur Trockne verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 25 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (4,38g, 50%). IR: νmax (KBr) 3248, 1692, 1589, 1570, 1473, 1420cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,88 (2H, Quintett,J = 6,3Hz, CHCHCH) 3,57 (2H, t, J = 6,3Hz, CHOCHPh), 3,95 (2H, t, 6,3Hz, CHONR), 4,47 (2H, s, CHPh), 7,32 (5H, m, Ph), 8,14 (1H, s, CHCNH), 9,26 (1H, s, CHONH), 9,42 (1H, br.s, DO-austauschbar, NHOCH), 10,83 (2H, br.s, 2 · NHCHO).

(c) 9-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)-6-chlor-2-formamidopurin

6-(3-Benzyloxyprop-1-oxyamino)-4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin (4,3 g, 11,3 mmol) in Diethoxymethylacetat (40 ml) wurde 2,5 Stunden auf 120ºC erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und zu einem Sirup verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol (40 ml) und konzentriertem, wäßrigem Ammoniak (5 ml) gelöst. Danach wurde die Lösung 30 Minuten bei 20ºC gerührt, bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde zusammen mit Methanol verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Methanol 50 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (3,93 g, 95%).
IR: νmax 3120, 3080, 1700, 1615, 1580, 1500, 1435cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 2,15 (2H, Quintett J = 6Hz, CHCHCH), 3,75 (2H, t, J = 6Hz, CHOCHPh), 4,55 (4H, m, CHON, CHPh), 7,40 (5H, m, Ph), 8,10 (1H, s, H-8), 8,40 (1H, d, J = 10Hz, DO-austauschbar NHCHO), 9,60 (1H, d, J = 10Hz, NHCHO).

(d) 2-Amino-9-(3-benzyloxyprop-1-oxy)-6-ethoxypurin

Eine Lösung von 9-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)-6-chlor-2-formamidopurin (500 mg, 1,38 mmol) in 0,4 m Natriumethoxid in Ethanol (10 ml) wurde 2,5 Stunden auf 80ºC erwärmt. Danach wurde das Gemisch abgekühlt und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 7 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert (2 · 20 ml), und die gemischten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und bei reduziertem Druck verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform- Ethanol 50 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (390 mg, 8 1%).
IR: νmax (KBr) 3353, 3217, 1652, 1611, 1579, 1506, 1461, 1445, 1407cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,35 (3H, t, J = 7,2Hz, CH&sub3;CHO), 1,95 (2H, Quintett, J = 6,3, 6,6Hz, CHCHCH), 3,60 (2H, t, 6.3Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,6Hz, CHON), 4,42 (2H, Quatett, J = 7,2Hz, CH&sub3;CHO), 4,48 (2H, s, CHPh), 6,55 (2H. br.s, DC)-austauschbar, NH), 7,33 (5H, m, Ph), 8,07 (1H, s, H-8).

Beschreibung 3 (Zwischenprodukte für Beispiel 5)

(a) 6-(3-Benzyloxy-2-benzyloxymethylprop-1-oxyamino)-4-chlor-2,5-diforma-midopyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (aus der Beschreibung 1a) (3,3 g, 14,0 mmol), 3-Benzyloxy-2-benzyloxymethylprop-1-oxyamin (4,2 g, 14,0 mmol), Triethylamin (5,8 ml, 41,6 mmol) und Dioxan (100 ml) wurde 2,5 Stunden bei 100ºC gerührt. Das abgekühlte Umsetzungsgemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde aufgefangen und mit Dioxan gewaschen (2 · 25 ml). Das Filtrat und die Waschungen wurden gemischt und zu einem Sirup verdampft. Die Säulenchromatrographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 50 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (4,9 g, 70%).
IR: νmax (KBr) 3240, 2910, 2860, 1690, 156 5, 1565, 1475, 1420cm&supmin;¹. 1H NMR: δH [(CD&sub3;)SO) 2,29 (1H, Quintett, J = 6,0, 5,6Hz, CH), 3,56 (4H, d, 3 = 5,6Hz, 2 · CHOCHPh), 3,94 (2H, d, J = 6,0Hz, CHON) 4,46 (4H, s, 2 · CHPh), 7,30 (1 OH, m, 2 · Ph), 9,28 (1H, br.s, NCHO), 9,42 (1H, br.s, NCHO), 10,86 (2H, br.s, DO-austauschbar ,2 · NHCHO).

(b) 9-(3-Benzyloxy-2-benzyloxymethylprop-1-oxy)-6-chlor-2-formamidopurin-

6-(3-Benzyloxy-2-benzyloxymethylprop-1-oxyamino)-4-chlor-2,5-diforma-midopyrimidin (4,8 g, 9,6 mmol) und Diethoxymethylacetat (50 ml) wurden 1,5 Stunden bei 120ºC gerührt, abgekühlt und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand in Methanol (80 ml) und konzentrierter Ammoniaklösung (2 ml) wurde 30 Minuten bei 20ºC gerührt, das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zusammen mit Methanol verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform und danach mit Chloroform-Ethanol 50 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (4,11 g, 89%).
IR: νmax (KBr) 3110, 2900, 2860, 1700, 1610, 1575, 1500, 1440cm&supmin;¹. 1h NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,40 (1H, Quintett, J-6,1, 6,7Hz, CH), 3,64 (4H, J = 6&sub7;7Hz, 2 · ChOCHPh), 4,50 (6H, m, CHON, 2 · CHPh), 7,30 (10H, m, 2 · CHPh), 9,36 (1H, s, OCHNH), 11,31 (1H, s, NHCHO). Gefunden: C, 59,44; H, 5,09; N, 13,62%. C&sub4;h&sub4;N&sub5;O&sub4;Cl·0,5EtOH erfordert: C, 59,45; H, 5,40; N, 13,87%.

Beschreibung 4 (Zwischenprodukte für die Beispiele 6, 7 und 26)

(a) 4-Allyloxyamino-6-chlor-2,5-diformamidopyrimidin

Ein Gemisch von 4,6-Dichlor-2,5-diformadiopyrimidin (3,75 g, 16 mmol), O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (1,8 g, 16,4 mmol) und Triethylamin (9,1 ml, 66 mmol) in Dioxan (80 ml) wurde 6 Stunden bei 100ºC gerührt. Das abgekühlte Umsetzungsgemisch wurde filtriert und bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Chloroform-Methanol 10 : 1 eluiert), und das Produkt wurde aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (2,1 g, 48%, Schmelzpunkt 170-181ºC.
IR: νmax (KBr) 3240, 1705, 1650, 1590, 1570, 1495, 1465, 1420cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO) 4,37 (2H, d, J = 6Hz, CHON), 5,28 (2H, m, CH = CH), 6,00 (1H, m, CH = CH), 8,17 (1H, s, CHO), 9,30 (1H, s, CHO), 9,45 (1H, br.s, NH), 10,87 (2H, br.s, 2 · NH). Gefunden: C, 39,64; H, 3,49; N, 25,34%, M&spplus; 271,0469. 0&sub9;H&sub1;&sub0;C1N&sub5;O&sub3; erfordert C, 39,79; H, 3,71; N, 25,78%, M&spplus; 271,0469.

(b) 9-Allyloxy-2-amino-6-chlorpurin

Eine Lösung von 4-Allyloxyamino-6-chlor-2,5-diformamidopyrimidin (1,23 g, 4,53 mmol) in Diethoxymethylacetat (20 ml) wurde 4 Stunden bei 120ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt und bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst, das 0,88 Ammoniak (10 ml) enthielt, und 16 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Ethylacetat-Hexan 1 : 1 eluiert), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (520 mg, 51%), Schmelzpunkt 137-139ºC.
UV: λmax (MeOH) 224 (&epsi; 25,700), 247 (&epsi; 5,300), 309 (&epsi; 7,400) nm. IR: νmax (KBr) 3480, 3400, 3310, 3200, 1635, 1,15, 1560, 1510, 1465cm&supmin;¹. ¹h NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 4,84 (2H, d, J = 6Hz, CHON), 5,35 (2H, m, CH = CH), 6,13 (1H, m, CH = CH), 7,10 (2H, br.s, NH), 8,35 (1H, s, H-8). Gefunden: C, 42,45; H, 3,63; N, 30,39%; M&spplus; 225,0406. C&sub8;H&sub8;ClN&sub5;O erfordert C, 42,58; H, 3,57; N, 31,04%; M&spplus; 225,0414.

(c) 2-Amino-6-chlor-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin

Eine Lösung von 9-Allyloxy-2-amino-6-chlorpurin (374 mg, 1,66 mmol) und Osmiumtetroxid (Katalysator) in Aceton (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit 4-Methylmorpholin-N- oxid (290 mg, 2,49 mmol) behandelt und 16 Stunden unter Stickstoff bei 25ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Aceton eluiert), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (325 mg, 76%), Schmelzpunkt 173-175ºC.
UV: λmax (MeOH) 224 (&epsi; 26,400), 310 (&epsi; 7,600) nm. IR: νmax (KBr) 3500, 3410, 3330, 3200, 3100, 1645, 1630, 1615, 1560, 1520, 1470cm&supmin;¹, ¹h NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 3,42 (2H, m, CHOH), 3,78 (1H, m, CHOH), 4,20 (1H, dd, J = 10,7, 7,3Hz, CHON), 4,41 (1H, dd, J = 10,7, 3,2Hz, CHON), 4,74 (1H, t, J = 5,7Hz, OH), 5,14 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,13 (2H, br.s, NH), 8,36 (1H, s, H-8). Gefunden: C, 36,41; H, 3,91, N, 25,91%, M&spplus; 259,0462. C&sub8;H&sub1;&sub0;CIN&sub5;O&sub3;·0,3HO erfordert C, 36,18; H, 4,04; N, 26,35%, M&spplus; 259,0469.

Beschreibung 5 (Zwischenprodukte für die Beispiele 8 und 9)

(a) 1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy-but-2-en

Zu einer Lösung von 2-Buten-1,4-diol (4,94 g, 60 mmol) in trockenem Dimethylformamid (120 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 5,28 g, 132 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 100 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise innerhalb von 45 Minuten 4-Methoxybenzylchlorid (17,9 ml, 132 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) gegeben, und das Gemisch wurde weitere 40 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf Ether (150 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde ferner mit Wasser (150 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Hexan-Aceton (4 : 1, 3 : 1) eluiert wurde, wodurch 1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-en als klare farblose Flüssigkeit erhalten wurde (13,7 g, 70%).
IR: νmax (Film) 2840, 1615, 1515 und 1250cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 3,80 (6H, s, 2 · CH&sub3;), 4,02 (4H, d, J = 4,5Hz, 2 · CHCH), 4,43 (4H, s, 2 · ArCH), 5,79 (2H, t, J = 4,5Hz, 2 · CH), 6,86 (4H, d, J = 9Hz, ArH) und 7,27 (4H, d, J = 9Hz, ArH).

(b) 1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)butan-2-ol

Zu einer Lösung von Quecksilber(II)-trifluoracetat (17,1 g, 40 ml) in wäßrigem Tetrahydrofuran (1 : 1, 80 ml) wurde innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 1,4-Bis(4- methoxybenzyloxy)but-2-en (12,8 g, 39 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das entstehende 2-Phasen-Gemisch wurde 15 Minuten kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurden unter Kühlung in einem Wasserbad wäßriges Natriumhydroxid (40 ml, 3 m) und anschließend Natriumborhydrid (0,5 m Lösung in 3 m Natriumhydroxid, 40 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und stehengelassen. Die organische Schicht wurde aufgefangen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch 1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)butan-2-ol (12,27 g, 91%) erhalten wurde.
IR: νmax (KBr) 3440, 2940, 2860, 1610, 1510 und 1250cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,76 (2H, g, J = 6,0Hz, 3-H), 2,90 (1H, br, DO- austauschbar, OH), 3,41 (2H, AB von ABX JAX = 6,9Hz, = 4,2Hz und JAB = 9,5Hz, 1-H), 3,62 (2H, m, 4-H), 3,80 (6H, s, 2 · CH&sub3;), 4,00 (1H, m, 2-H), 4,43 (2H, s, ArCH), 4,48 (2H, s, ArCH), 6,86 (4H, m, ArH) und 7,24 (4H, m, ArH).

(c) N-(1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxylphthalimid

Zu einer Lösung von 1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)butan-2-ol (12,12 g, 35 mmol), Triphenylphosphin (14,7 g, 56 mmol) und N-Hydroxyphthalimid (9,14 g, 56 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (140 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (8,82 ml, 56 mmol) gegeben. Die Lösung wurde heiß und nahm eine dunkelrote Farbe an. Nachdem 22 Stunden gerührt worden war, wurden N-Hydroxyphthalimid (1,63 g, 10 mmol), Triphenylphosphin (2,62 g, 10 mmol) und Diethylazodicarboxylat (1,57 g, 10 mmol) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Hexan-Ethylacetat (2 : 1, 7 : 5) eluiert wurde, wodurch N-[1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxy]phthalimid als klares farbloses Öl erhalten wurde (10,9 g, 63%).
UV: λmax (EtOH) 222 (&epsi; 45,700) und 274 (&epsi; 3,590)nm. IR: νmax (Film) 2940, 2660, 1735, 1615, 1520 und 1250cm&supmin;¹. 1H NMR: δH (CDCl&sub3;) 2,04 (2H, m, 3-H), 3,7-3,8 (10H, m, 2 · CH&sub3;, 1-H and 4-H), 4,25-4,55 (4H, m, 2 · ArCH), 4,60 (1H, m, 2-H), 6,7-7,3 (8H, m, 2 · CH&sub3;OC&sub6;H&sub4;CH) und 7,73 (4H, m, Phthalyl-H).

(d) 1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxyamin

Zu einer Lösung von N-[1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxy]phthalimid (10,3 g, 21 mmol) in Dichlormethan (80 ml) wurde Methylhydrazin (1,49 ml, 28 mmol) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Minuten wurde weiteres Methylhydrazin (0,22 ml) zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten wurde die Lösung filtriert, und das Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat (3%) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Hexan-Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde, wodurch 1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxyamin als klares farbloses Öl erhalten wurde (5,16 g, 68%). IR: νmax (Film) 2860, 1615, 1515 und 1250cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,80 (2H, m, 3-H), 3754 (4H, m, 1-H und 4-H), 3,80 (6H, s, 2 · CH&sub3;), 3,86 (1H, m, 2-H), 4,42 (2H, s, ArCH), 4,48 (2H, s, ArCH), 5,37 (2H, s, DO-austauschbar ,NH), 6,87 (4H, m, Ar-H) und 7,25 (4H, m, Ar-H).

(e) 6-[1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxyamino]-4-chlor-2,5-diformamid-opyrimidin

Eine Lösung von 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (3,27 g, 13,9 mmol), 1,4- Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxyamin (5,06 g, 14 mmol) und Triethylamin (5,88 ml, 42 mmol) in Dioxan (100 ml) wurde 90 Minuten auf 100ºC erwärmt. Die Lösung konnte abkühlen, wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform-Methanol (30 : 1) eluiert wurde, wodurch 6-[1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxyamino]-4-chlor-2,5-diformamid-opyrimidin als schwach gelber Schaum erhalten wurde.
NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,88 (2H, m, 3'-H), 3,54 (4H, m, 1'-H und 4'-H), 3,73 (3H, s, CH&sub3;), 3,74 (3H, s, CH&sub3;), 4,07 (1H, m, 2'-H), 4,37 (4H, m, 2 · ArCH), 6,88 (4H, m, ArH), 7,21 (4H, m, ArH), 9,17, 9,27, 9,30, 9,43 (gesamt 2H, 4 · s, der DO-Austausch beläßt s bei 9,27, 2 · HCO), 10,67 (1H, br.s, DO-austauschbar, NH) und 10,65 (1H, br.s, DO-austauschbar, NH).

(f) 9-[1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxyl-6-chlor-2-formamidopruin und 2-Amino-9- [1,4-bis(4-methoxybenzyloxy-but-2-oxyl-6-chlorpurin

Eine Lösung von 6-[1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxyamino]2,5-diformarnido-4- chlorpyrimidin (4,71 g, 8,4 mmol) in Diethoxymethylacetat (45 ml) wurde 1 Stunde bei 120ºC erwärmt. Die Lösung konnte abkühlen, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (60 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (20 ml) aufgenommen, und die Lösung wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die Fraktionen 8-12 ergaben 9-[1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxy]-6-chlor-2-formamidopurin als klares Glas (0,66 g, 14,5%). ¹H NMR: δH L(CD&sub3;)SO) 2,00 (2H, m, 3'-H), 3,57-3,70 (4H, m, 1'-H und 4'-H), 3,73 (6H, s, 2 · CH&sub3;), 4,31 (2H, AB, J = 11,4 Hz, ArCH), 4,39 (2H, s, ArCH), 4,71 (1H, m, 2'-H), 6,85 (4H, m, ArH), 7,06 (2H, d, J = 8,8Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J = 6,8Hz, ArH), 8,61 (1H, s, 8-H), 9,33 (1H, 5, HCO) und 11,27 (1H, s, DO-austauschbar, 2-NH).
Die Fraktionen 13-15 ergaben eine Mischung von 2-Formamido- und 2-Aminopurinen (0,61 g, 14%).
Die Fraktionen 16 und 17 ergaben 2-Amino-9-[1,4-bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxy]-6- chlorpurin als klares Glas.
¹h NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,96 (2H, m, 3'-H), 3,46-3,65 (4H, m, 1'-H und 4'-H), 3,73 (6H, s, 2 · CH&sub3;), 4,33 (2H, AB, J - 11&sub7;3Hz, ArCH), 4,36 (2H, s, ArCH), 4,62 (1H, m, 2'-H), 6,86 (4H, m, ArH), 7,03 (2H, s, DO-austauschbar ,2-NH), 7,11 (2H, d, J = 8,5Hz, ArH), 7,19 (2H, d, J = 8,5Hz, ArH) und 8,21 (1H, s, 8-H).

Beschreibung 6 (Zwischenprodukte für Beispiel 1, Verfahren A, alternatives Verfahren zu Beschreibung 1)

(a) N'-3-Benzyloxyprop-1-oxy-N,N-dimethylmethanimidamid

Eine Lösung von 3-Benzyloxyprop-1-oxyamin (1,83g, 10 mmol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (15 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gelöst. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Wasser gewaschen (2 · 30 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch N-3-Benzyloxyprop-1-oxy-N,N- dimethylmethanimidamid erhalten wurde (2,1 g, 93%).
IR: νmax (Film) 3090, 3060, 3030, 2930, 2860, 1630, 1495, 1480, 1450, 1440, 1410, 1390, 1380, 1365, 1320, 1250, 1205, 1105, 1075, 1065, 1030, 990, 950, 930, 910, 845, 740, 700cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,95 (2H, m, CH), 2,76 (6H, 8, 2 · CH&sub3;), 3,57 (2H, t, J = 6,5Hz, CH), 3,95 (2H, t, J = 6,5Hz, CH), 4,51 (2H, 5, CH), 7,3 (5H, m, C&sub6;h&sub5;), 7,61 (1H, s, CH); m/z 236 (M&spplus;, 5%), 163 (5), 145 (25), 130 (20), 107 (35), 101 (5), 92 (10), 91 (100), 89 (15), 72 (15), 71 (50), 69 (15), 65 (15), 57 (15); M&spplus; beobachtet 236,1527; C&sub1;&sub3;H2,2O erfordert M&spplus; 236,1524.

(b) 2-FN-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)iminomethyl]amino-2-cyanoacetamid

Eine Lösung von 2-Amino-2-cyanoacetamidhydrochlorid (5,38 g, 40 mmol) und N'-3- Benzyloxyprop-1-oxy-N,N-dimethylmethanimidamid (8,7 g, 39 mmol) in Methanol (35 ml) wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) und Kochsalzlösung (1 ml) behandelt. Die Ethylacetatlösung wurde dekantiert, der ölige Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen, und die gemischten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das restliche Öl wurde mit Hexan gewaschen (3 · 50 ml), die Hexanschicht wurde dekantiert, und der Rückstand wurde in warmem Chloroform (40 ml) gelöst und mit Hexan (150 ml) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -18ºC gefroren, die organische Phase wurde dekantiert, und das restliche Öl wurde bei reduziertem Druck getrocknet, wodurch 2-[N-(3-Benzyloxyprop-1 -oxy)iminomethyl]amino-2- cyanoacetamid erhalten wurde (8 g, 70%).
IR: νmax (Film) 3340, 3190, 3090, 3060, 3030, 2930, 2870, 2800, 1700, 1660, 1600, 1495, 1455, 1380, 1370, 1215, 1100, 1075, 1030, 980, 910, 860, 750, 700cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,86 (2H, m, CH2), 3,53 (2H, m, CH), 3,84 (0,28H, t, J = 6,5Hz, CH), 3,94 (1,72H, t, J = 6,5Hz, CH), 4,46 (2H, s, CH), 5,06 (0,14H, d, J = 8Hz, CH), 5,23 (0,86H, d, J = 8Hz, CH), 6,76 (1H, d, J = 10,5Hz, CH), 6,95 (1H, dd, J = 10,5 und 8Hz, DO-austauschbar NH), 7,2-7,4 (5H, m, C&sub6;H&sub5;), 7,95 (2H, br.s., DO- austauschbar NH); m/z 290 (M&spplus;, 10%), 215 (3), 199 (5), 198 (10), 182 (5), 169 (5), 163 (10), 125 (10), 123 (10), 107 (35), 106 (10), 105 (10), 92 (15), 91 (100), 79 (10), 71 (10), 65 (10), 44 (15). Gefunden: C, 54,06; H, 5,97; N, 17,64% M&spplus; 290,1369. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub3;·1,15HO erfordert: C, 54,23; H, 6,27; N, 18,07%. M&spplus; 290,1376.

(c) 5-Amino-1-(3-benzyloxyprop-1-oxy)-4-carboxamidoimidazol

Zu einer Lösung von 2-[N-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)iminomethylamino-2-cyanoacetamid (2 g, 6,9 mmol) in trockenem Dimethoxyethan (150 ml) wurde unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff Bortrifluoridetherat (0,85 ml, 6,9 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde auf 60ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Chloroform (100 ml) und eine Natriumbicarbonatlösung (100 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (30 ml) extrahiert, die gemischten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol 20 : 1 eluiert wurde, wodurch 5-Amino-1-(3-benzyloxyprop-1- oxy)-4-carboxamidoimidazol erhalten wurde (1,25 g, 63%).

Beschreibung 7 Chirale Zwischenprodukte für die Beispiele 14 und 15

(a) (S)-2-Methoxymethoxybutandisäure-bisdimethoxymethylester

Zu einer Lösung von (S)-2-Hydroxybutandisäure (10 g, 75 mmol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (100 ml) wurde Diisopropylethylamin (29 ml, 165 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Chlormethylmethylether (13 ml, 165 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid behandelt. Nachdem 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) behandelt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen (2 · 50 ml). Die gemischten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (2 · 50 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und das restliche Öl wurde in trockenem Dimethoxyethan (50 ml) und Diisopropylethylamin (19,5 ml, 112 mmol) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Chlormethylmethylether (8,8 ml, 112 mmol) in Dimethoxyethan (10 ml) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden auf 80ºC erwärmt, das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen (3 · 30 ml), getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch eine Flüssigkeit zurückblieb, die destilliert wurde, wodurch (S)-2-Methoxymethoxybutandisäure, bisdimethoxymethylester erhalten wurde (15 g, 75%), Siedepunkt 116-122ºC.
[α]25D -42,7º (c 1,3 in Ethanol); IR: νmax (Film) 3000, 2880, 2900, 2830, 1745, 1470, 1450, 1440, 1410, 1370, 1275, 1210, 1150, 1115, 1095, 1030, 930cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 2,88 (2H, d, J = 6,5Hz, CH), 3,40 (1H, s, OCH&sub3;), 3,48 (3H, s, OCH&sub3;), 4,56 (1H, t, J = 6,5Hz, CH), 4,75 (2H, s, CH), 5,27 (2H, s, CH), 5,33 (2H, s, CH). Gefunden: C, 45,23; H, 6,92%. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub8;O&sub7; erfordert C, 45,11; H, 6,82%.

(R)-2-Methoxymethoxybuandisäure-bismethoxymethylester

Das (R)-Isomer wurde auf identische Weise aus (R)-2-Hydroxybutandisäure hergestellt, und wurde nach der Chromatographie über Kieselgel mit einer Ausbeute von 82% erhalten, wobei mit Ethylacetat-Hexan 1 : 2 eluiert wurde.
[α]25D + 47,6º (c 1,1 in Ethanol).

(b) (S)-1,4-Dibenzyloxy-2-(methoxymethoxy)butan

Eine Lösung von (S)-2-Methoxymethoxybutandisäure-bisdimethoxymethylester (10 g, 37,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter trockenem Stickstoff mit Borandimethylsulfid (8,3 ml, 83 mmol) behandelt. Die Lösung wurde innerhalb eines Zeitraums von 5,5 Stunden auf 60 bis 80ºC erwärmt und danach in Eis abgekühlt und tropfenweise mit Methanol (50 ml) behandelt. Nachdem das Aufschäumen aufgehört hatte, wurde die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bis zur Trockne verdampft, mit Methanol behandelt (2 · 50 ml), und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol 5 : 1 eluiert wurde, wodurch (S)-1,4-Dibenzyloxy-2-(methoxymethoxy)butan erhalten wurde (3,9 g, 69%).
IR: νmax (Film) 3400, 2940, 2890, 2820, 1470, 1440, 1410, .1380, 1300, 1210, 1150, 1100, 1030, 920cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,78 (2H, m, CH), 2,96 (2H, s, DO-austauschbare OH ), 3,44 (3H, s, OCH&sub3;), 3,5-3,85 (5H, m, CH plus 2 · CH ), 4,72 (1H, d, J = 7Hz, CH of CH), 4,77 (1H, d, J = 7Hz, CH von CH).
Eine 60%ige Suspension von Natriumhydrid in Öl (1,34 g, 33 mmol) wurde unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff mit Hexan gewaschen (2 · 20 ml). Nach dem Dekantieren des Hexans wurde der Feststoff in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) suspendiert und mit einer Lösung von (S)-1,4-Dihydroxy-2-(methoxymethoxy)butan (2 g, 13 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) behandelt. Nachdem 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Gemisch mit einer Lösung von Benzylbromid (3,9 ml, 33 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) behandelt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2 · 50 ml), mit MgSO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das über Siliciumdioxid chromatographiert wurde, wobei mit Ethylacetat-Hexan 1 : 2 eluiert wurde, wodurch (S)-1,4-Dibenzyloxy-2-(methoxymethoxy)butan erhalten wurde (3,6 g, 82%).
[α]25D -16,0º (c 1,6 in Ethanol); IR: νmax (Film) 3080, 3060, 3030, 2920, 2890, 2860, 1495, 1450, 1360, 1210, 1155, 1100, 1040, 920, 740, 700cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl &sub3;) 1,90 (2H, m, CH), 3,35 (3H, s, OCH&sub3;), 3,60 (4H, m, 2 · CH), 3,90 (1H, m, CH), 4,50 (4H, m, 2 · CH), 4,68 (1H, d, J = 7Hz, CH von CH), 4,74 (1H, d, J = 7Hz, CH von CH), 7,30 (10H, m, 2 · C&sub6;H&sub5;); m/z (NH&sub3;Cl), MH&spplus;151, MNH4&spplus;168.

(R)-1,4-Dibenzyloxy-2-(methoxymethoxy)butan

Das (R)-Isomer wurde auf identische Weise aus (R)-2-Methoxymethoxybutandisäure, bisdimethoxymethylester hergestellt und zeigte [α]25D + 16,8º (c 1,1 in Ethanol).

(c) (S)-1,4-Dibenzyloxy-2-hydroxybutan

Zu einer Lösung von (S)-1,4-Dibenzyloxy-2-(methoxymethoxy)butan (2 g, 6 mmol) in Methanol (14 ml) wurde eine 2%ige Lösung von methanolischem Chlorwasserstoff (6 ml, 2,5 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan 1 : 1 eluiert wurde, wodurch (S)-1,4-Dibenzyloxy-2-hydroxybutan erhalten wurde (1,46 g, 84%). [α]25D -7,30 (c 1,1 in Ethanol); IR: νmax (Film) 3450, 3080, 3060, 3015, 2920, 2860, 2800, 1950, 1870, 1810, 1605, 1585, 1495, 1450, 1365, 1310, 1260, 1205, 1100, 1030, 1000, 950, 915, 820, 805, 760, 700, 610cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl &sub3;) 1,79 (2H, d, t J = 6Hz und 6Hz, CH), 2,86 (1H, d, J = 3Hz, DO-austauschbar OH), 3,45 (2H, m, CH), 3,65 (2H, m, CH), 4,05 (1H, m, CH), 4,51 (2H, s, CH), 4,55 (2H, s, CH), 7,3 (10H, m, 2 · C&sub6;H&sub5;). Gefunden: c, 75,64; H, 7,87%. C&sub1;&sub8;M&sub2;O&sub3; erfordert: C, 75,50; H, 7,74%.

(R)-1,4-Dibenzyloxy-2-hydroxybutan

Das (R)-Isomer wurde auf identische Weise aus (R)-1,4-Dibenzyloxy-2-(methoxymethoxy)butan hergestellt und zeigte [α]25D + 7,70 (c 0,5 in Ethanol).

Beschreibung 8 (Zwischenprodukte für Beispiel 14)

(a) (R)-N-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)phthalimid

Zu einer Lösung von (S)-1,4-Dibenzyloxy-2-hydroxybutan (5 g, 17,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurden Triphenylphosphin (5,1 g, 19,2 mmol) und N- Hydroxyphthalimid (3,1 g, 19,2 mmol) gegeben. Die Lösung wurde tropfenweise mit Diethylazadicarboxylat (3 ml, 19,2 mmol) behandelt. Es trat eine Rotfärbung auf, die allmählich verblaßte, und die Lösung wurde warm. Die Lösung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat-Hexan 1 : 1(100 ml) gelöst und gefroren. Es kristallisierte ein weißer Feststoff aus, und dieser wurde abfiltriert. Die Lösung wurde bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan 1 : 2 eluiert wurde, wodurch (R)-N-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)phthalimid erhalten wurde (4,6 g, 61%).
[α]25D + 16,40 (c 1,3 in Ethanol ); IR: νmax (Film) 3090, 3060, 3030, 2930, 2860, 1810, 1790, 1730, 1610, 1495, 1465, 1450, 1370, 1240, 1190, 1120, 1100, 1080, 1030, 1015, 980, 880, 785, 740, 700cm&supmin;¹; ¹H NMR: 6H (CDCl&sub3;) 2,1 (2H, m, CH), 3;75 (4H, m, 2 · CH), 4'5 (5H, m, 2 · CH plus CH), 7,1-7,9 (14H, m, 2 · C&sub6;H&sub5; plus C&sub6;H&sub4;); m/z (FAB) MH&spplus; 432.

(b) (R)-1,4-Dibenzyloxybut-2-oxyamin

Eine Lösung von (R)-N-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)phthalimid (0,6 g, 1,3 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Methylhydrazin (86 µl, 1,6 mmol) behandelt. Es entwickelte sich eine tiefrote Färbung, die allmählich verschwand, sowie ein weißer Feststoff aus der Lösung ausgefällt wurde. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde weiteres Methylhydrazin (8 µl, 0,15 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und das Filtrat wurde mit einer 3%igen Natriumcarbonatlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, wodurch (R)- 1,4-Dibenzyloxybut-2-oxyamin erhalten wurde (0,32 g, 77%).
[α]25D + 10,10 (c 0,14 in Ethanol ); IR: νmax (Film) 3310, 3250, 3090, 3060, 3030, 2920, 2860, 1585, 1495, 1450, 1365, 1310, 1200, 1100, 1030, 950, 915, 740, 700cm&supmin;¹;
¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,85 (2H, m, CH), 3,55 (4H, m, 2 · CH), 3,90 (1H, m, CH), 4,49 (2H, s, CH), 4,45 (2H, s, CH), 5136 (2H, s, DO-austauschbar NH) 7,35 (10H, m, 2 · C&sub6;H&sub5;); m/z 302 (MH&spplus;), 301 (M&spplus;, 3%), 181 (5), 163 (10), 106 (15), 105 (5), 92 (15), 91 (100), 71 (15), 65 (10). M&spplus; beobachtet 301,1670; C&sub1;&sub8;H&sub3;NO&sub3; erfordert M&spplus; 301, 1678.

(c) (R)-N'-1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy-N.N-dimethylmethanimidamid

Eine Lösung von (R)-1,4-Dibenzyloxybut-2-oxyamin (1,6 g, 5,3 mmol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (10 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Kochsalzlösung gewaschen (2 · 20 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan 1 : 2 eluiert wurde, wodurch (R)-N'-1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy-N,N-dimethylmethanimidamid als Öl erhalten wurde (1,51 g, 77%).
IR: νmax (Film) 3090, 3060, 3030, 3000, 2920, 2900, 2860, 1630, 1495, 1480, 1455, 1410, 1390, 1365, 1320, 1250, 1205, 1105, 1030, 990, 9451 925, 910, 740, 700cm&supmin;¹; 1H NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,97 (2H, m, CH), 2,73 (6H, s, 2 · CH&sub3;), 3,60 (4H, m, 2 · CH), 4,13 (1H, m, CH), 4,53 (4H, m, 2 · CH), 7,3 (10H, m, 2 · C&sub6;H&sub5;), 7,62 (1H, s, CH); m/z 356 (M&spplus; < 1%), 265, (5), 129 (5), 107 (30), 92 (15), 91 (100), 88 (15), 71 (20), 65 (15), 57 (5), 44 (20). Gefunden: C, 71,81; H, 8,03; N, 7,95%; M&spplus; 356,2107. C&sub1;H&sub8;NO&sub3; erfordert: C, 71,71; H, 7,66; N, 7,60%; M&spplus; 356,2100.

(d) (R)-2-[N-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)iminomethyl]amino-2-cyanoacetamid-

Eine Lösung von 2-Amino-2-cyanoacetamidhydrochlorid (0,19 g, 1,4 mmol) und (R)- N'-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)-N,N-dimethylmethanimidamid (0,5 g, 1,4 mmol) in Methanol (1,5 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (20 ml) und Kochsalzlösung (0,05 ml) behandelt. Die organische Lösung wurde dekantiert und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und das restliche Öl wurde mit Hexan extrahiert (3 · 10 ml). Das Hexan wurde dekantiert, und das restliche Öl wurde in warmem Chloroform (3 ml) gelöst und mit Hexan (20 ml) behandelt. Nachdem es eine Stunde gefroren worden war (-18ºC), wurde die organische Lösung dekantiert, und das unlösliche Ö1 wurde im Vakuum getrocknet, wodurch (R)-2-[N-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)iminomethyl]amino-2-cyanoacetamid erhalten wurde (0,37 g, 74%).
IR: νmax (Film) 3340, 3190, 3090, 3060, 3030, 2950, 2920, 2860, 2800, 1700, 1660, 1600, 1495, 1455, 1375, 1310, 1240, 1215, 1145, 1125, 1025, 985, 945, 905, 740, 700cm&supmin;¹; ¹h NMR: δh [(CD&sub3;)SO] 1,87 (2H, m, CH), 3,54 (4H, m, 2 · CH), 4,05 (0.12H, m, CH), 4,13 (0,88H, m, CH), 4,45 (4H, m, 2 · CH), 5,07 (0,13H, d, J = 8Hz, CH), 5,26 (0,87H, d, J = 8Hz, CH), 6,80 (1H, d, J = 10,5Hz, CH), 6,92 (1H, dd, J = 10,5 und 8Hz, NH), 7,2-7,8 (12H, m, 2 · C&sub6;H&sub5; plus DO-austauschbar NH); m/z (NH&sub3; CI) M&spplus; 411. Gefunden: C, 61,83; H, 6,50; N, 13,32%. C&sub2;H&sub6;N&sub4;O&sub4;·HO erfordert: C, 61,67; H, 6,59; N, 13,08%.

(e) (R)-5-Amino-4-carboxamido-1-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxy)imidazol

Zu einer Lösung von 2-[N-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)iminomethyl]amino-2-cyanoacetamid (0,32 g, 0,8 mmol) in trockenem Dimethoxyethan (25 ml) wurde unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff Bortrifluoridetherat (0,1 ml, 0,8 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde auf 60ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Chloroform (50 ml) und eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert, und die gemischten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde entfernt, es blieb ein Öl zurück, das über Siliciumdioxid chromatographiert wurde, wobei mit Chloroform-Methanol 40 : 1 eluiert wurde, wodurch (R)-5-Amino-4-carboxamido-1-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxy)imidazol als Gummi erhalten wurde (0,19 g, 60%).
IR: νmax (Film) 3450, 3320, 3180, 3100, 3070, 3030, 2930, 2870, 2880, 1650, 1635, 1570, 1500, 1465, 1455, 1420, 1370, 1315, 1255, 1210, 1175, 1100, 1030, 1010, 750, 700cm&supmin;¹; L&sub6; NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,04 (2H, m, CH), 3,63 (4H, m, 2 · CH), 4,45 (5H, m, 2 · CH plus CH), 5,67 (2H, s, DO- austauschbar NH)&sub1; 6,75 (2H, br., DO-austauschbar NH), 7,3 (11H, m, 2 · C&sub6;H&sub5; plus CH); m/z 410 (M&spplus;, 2%), 163 (5), 142 (10), 125 (5), 107 (10), 92 (10), 91 (100), 71 (10), 65 (10), 44 (5). Gefunden: C, 64,70; H, 6,49; N, 13,15%; M&spplus; 410,1962. C&sub2;H&sub6;N&sub4;O&sub4; erfordert: C, 64,38; H, 6,39; N, 13,65%; M&spplus; 410,1954.

(f) (R)-5-(N'-Benzoylthiocarbamoyl)amino-4-carboxamido-1-(1,4-dibenzylox-ybut-2-oxy)imidazol

Zu einer Lösung von (R)-5-Amino-4-carboxamido-1-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxy)imidazol (0,8 g, 2 mmol) in trockenem Aceton (60 ml) wurde Benzoylisothiocyanat (0,32 ml, 2,4 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform (60 ml) gelöst und mit Wasser (30 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol 30 : 1 eluiert wurde, wodurch (R)-5-(N'-Benzoylthiocarbamoyl)amino-4-carboxamido-1-(1,4- dibenzyloxybut-2-oxy)imidazol als Glas erhalten wurde (1,04 g, 93%).
IR: νmax (KBr) 3450, 3200, 3060, 3015, 2920, 2860, 1670, 1610, 1580, 1510, 1490, 1450, 1415, 1360, 1330, 1310, 1260, 1130, 1060, 1100, 1075, 1030, 1000, 740, 715, 700cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 1.95 (2H, m, CH), 3.60 (4H, m, 2 · CH), 4.33 (2H, s, CH) 4.48 (2H, s, CH), 4.60 (1H, m, CH), 7.1-8.1 (18H, m, 3 · C&sub6;H&sub5;, CH plus DO-austauschbar NH), 12.00 (2H, s, DO-austauschbar NH).

(g-(R)-5-(N'-Benzoyl-S-methylthiocarbamoyl)amino-4-carboxamido-1-(1--dibenzyloxybut- 2-oxy-imidazol

Eine Lösung von (R)-5-(N'-Benzoylthiocarbamoyl)amino-4-carboxamldo-1-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxy)imidazol (0,4 g, 0,7 mmol) in einer 0,2 n Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Methyliodid (0,22 ml, 3,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend durch den Zusatz von Essigsäure neutralisiert. Das Produkt wurde in Chloroform (50 ml) extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol 30 : 1 eluiert wurde, wodurch (R)-5-(N'-Benzoyl-S-methylthiocarbamoyl)amino-4-carboxamido-1 -(1,4-dibenzyloxybut-2-oxy)imidazol als Glas erhalten wurde (0,3 g, 73%).
IR: νmax (Film) 3466, 3330, 3164, 3118, 3088, 3063, 3030, 3006, 2928, 2863, 1674, 1610, 1581, 1540, 1496, 1479, 1454, 1411, 1350, 1321, 1308, 1296, 1270, 1206, 1179, 1148, 1097, 1061, 1028, 1010, 1001, 886, 875, 860, 788, 741, 722, 699cm&supmin;¹; 1H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,00 (2H, m, CH), 2,40 (3H, s, CH&sub3;), 3,5-3,7 (4H, m, 2 · CH plus CH) 4,45 (4H, m, 2 · CH), 4,62 (1H, m, CH), 7,2-7,8 (18H, in, 3 · C6,5 CH plus DO-austauschbar NH), 11,76 (1H, s, DO-austauschbar NH).

(h) (R)-9-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy-guanin

Ein Gemisch aus (R)-5-(N'-Benzoyl-S-methylthiocarbamoyl)amino-4-carboxamido-1- (1,4-dibenzyloxybut-2-oxy)imidazol (160 mg, 0,3 mmol) und einer 7 m Natriumhydroxidlösung (9 ml) wurde auf 100ºC erwärmt und mit Dimethylsulfoxid (3 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 45 Minuten auf 100ºC erwärmt, abgekühlt und mit 5 m Salzsäure neutralisiert. Das Produkt wurde in Chloroform (50 ml) extrahiert, und die wäßrige Phase wurde mit Chloroform gewaschen (2 · 30 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) behandelt und mit Chloroform extrahiert (2 · 30 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol 20 : 1 eluiert wurde, wodurch (R)-9-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)guanin erhalten wurde (50 mg, 42%), das aus Methanol umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 214-215ºC (Zersetzung).
IR: νmax (KBr), 3450, 3320, 3160, 3030, 2920, 2360, 2740, 1695, 1650, 1630, 1600, 1585, 1540, 1500, 1475, 1465, 1390, 1365, 1330, 1250, 1205, 1160, 1100, 1070, 1030, 1010, 910, 870, 820, 780, 740, 700, 625cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2.0 (2H, m, CH), 3,5-3,75 (4H, m, 2 · CH), 4,4-4,65 (5H, m, 2 · CH plus CH), 6,50 (2H, s, DO-austauschbar NH), 7,30 (10H, m, 2 · C&sub6;H&sub5;), 7,77 (1H, s, CH), 10,65 (1H, s, DO- austauschbar NH); m/z 435 (M&spplus; (1%), 167 (10), 151 (10), 107 (30), 105 (10), 92 (15), 91 (100), 99 (10), 77 (10), 71 (10), 65 (15), 43 (10). Gefunden: C, 63,12; H, 5,80; N, 15,71%. C&sub3;H&sub5;N&sub5;O&sub4; erfordert C, 63,44; H, 5,79; N, 16,08%

Beschreibung 9 (Zwischenprodukte für Beispiel 15)

(a) (S)-N-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy-phthalimid

Zu einer Lösung von (R)-1,4-Dibenzyloxy-2-hydroxybutan (8 g, 28 mmol) in trockenem Tetragydrofuran (150 ml) wurden Triphenylphosphin (11 g, 42 mmol) und N-Hydroxyphthalimid (6,8 g, 42 mmol) gegeben. Die Lösung wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (6,6 ml, 42 mmol) behandelt. Es trat eine dunkelrote Färbung auf, die allmählich verblaßte, und die Losung wurde warm. Die Losung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit weiterem Triphenylphosphin (2,25 g, 8,5 mmol), N-Hydroxyphthalimid (1,35 g, 8,5 mmol) und Diethylazodicarboxylat (1,35 ml, 8,5 mmol) behandelt. Nachdem weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat-Hexan 1 : 1(100 ml) gelöst und gefroren. Ein weißer Feststoff kristallisierte aus und wurde abfiltriert. Die Lösung wurde bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat-Hexan 1 : 1(50 ml) gelöst und gefroren. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan 1 : 2 eluiert wurde, wodurch (S)-N-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)phthalimid erhalten wurde (11 g, 91%).
[α]25D -17,40 (c 0,8 in Ethanol); IR: νmax (Film) 3087, 3065, 3031, 2930, 2863, 2804, 1809 1790, 1734, 1608, 1496, 1468, 1454, 1411, 1373, 1239, 1189, 1120, 1102, 1083, 1028, 1016, 981, 878, 786, 739, 699cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl &sub3;) 2,05 (2H, m, CH), 3,75 (4H, m, 2 · CH), 4,4-4,7 (5H, m, 2 · CH plus CH), 7,1-7,9 (14H, m, 2 · C&sub6;H&sub5; plus C&sub6;H&sub4;), m/z (FAB) MH&spplus; 432.

(b) (S)-1,4-Dibenzyloxybut-2-oxyamin

Eine Lösung von (S)-N-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)phthalimid (5g, 11,6 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Methylhydrazin (0,8 ml, 15 mmol) behandelt. Es entwickelte sich eine tiefrote Färbung, die allmählich verschwand, sowie ein weißer Feststoff aus der Lösung ausfiel. Nachdem 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde der Feststoff abfiltriert, und das Filtrat wurde mit einer 3%igen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde die Lösung bis zur Trockne verdampft, und das restliche Öl wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan 5 : 1 eluiert wurde, wodurch (S)-1,4-Dibenzyloxybut-2-oxyamin erhalten wurde (2, 66 g, 76%).
[α]25D 13,20 (c 0,3 in Ethanol); IR: νmax (Film) 3315, 3248, 3087, 3062, J 030, 2922, 2861, 1588, 1496, 1454, 1365, 1205, 1101, 1028, 738, 698cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (Ct)Cl&sub3;) 1,85 (2H, m, CH), 3,55 (4H, m, 2 · CH), 3,90 (1H, m, CH), 4,49 (2H, s, CM), 4,55 (2H, s, CH), 5,36 (2H, s, L)O austauschbar NH), 7,30 (10H, m, 2 · C&sub6;H&sub5;); m/z 302 (MH&spplus;), 301 (M&spplus;, 3%), 181 (5), 163 (10), 106 (15), 105 (5), 92 (15), 91 (100), 71 (15), 65 (10). Gefunden: C, 71,40; H, 7,66, N, 4,61%, M&spplus; 301,1670. C&sub1;&sub8;H&sub3;Na&sub3; erfordert: C. 71,73; H, 7,69. N, &sup4;g&sup6;S% M&spplus; 301,1678.

(c) (S)-4-Chlor-6-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxyamino)-2,5-diformamidopyrimid-in

Eine Lösung von (S)-N-1,4-Dibenzyloxybut-2-oxyamin (2,17 g, 7, 2mmol), 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (1,7 g, 7,2 mmol) und Triethylamin (3 ml, 2,4 mmol) in Dioxan (50 ml) wurde 1,5 Stunden auf 100ºC erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol 30 : 1 eluiert wurde, wodurch (S)-4-Chlor-6-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxyamino)-2,5-diformamidopyrimidin als Öl erhalten wurde (2,59 g, 71%).
IR: νmax (Film) 3241, 3062, 3031, 2924, 2863, 1695, 1635, 1587, 1567, 1496, 1477, 1454, 1417, 1388, 1365, 1248, 1207, 1094, 1028, 905, 803, 775, 739, 698cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,94 (2H, m, CH), 3,60 (4H, m, 2 · CH), 4,13 (1H, m, CH), 4,47 (2H, m, 2 · CH), 7,28 (10H, m, 2 · C&sub6;H&sub5;), 7,85 und 8,14 (1H, m, CH), 9,16,9,41 (2H, m, CH plus DO-austauscbbr NH). Gefunden: C, 57,67; H, 5,34; N, 13,40%. C&sub4;H&sub5;ClN&sub6;O&sub5; erfordert C, 57,77; H, 5,05; N, 14,04%.

(d) (S)-6-Chlor-9-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxy)-2-formamidopurin

Eine Lösung von (S)-4-Chlor-6-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxyamino)-2,5-diformamidopyrimidin (0,7 g, 1,4 mmol) in Diethoxymethylacetat (15 ml) wurde 1,5 Stunden auf 100ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit 0,88 Ammoniaklösung (0,5 ml) behandelt. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde zusammen mit Methanol verdampft (3 · 20 ml). Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol 60 : 1 eluiert wurde, wodurch (S)-6-Chlor-9-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxy)-2-formamidopurin als Öl erhalten wurde (0,57 g, 84%).
IR: νmax (Film) 3226, 3168, 3120, 3089, 3063, 3030, 3007, 2920, 2864, 1704, 1612, 1576, 1504, 1476, 1454, 1439, 1388, 13 26, 1208, 1138, 1099, 1028, 1018, 995, 922, 862, 784, 739, 699, 655, 621, 608cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,04 (2H, m, CH), 3,55-3,8 (4H, m, 2 · CH), 4,30-4,55 (4H, m, 2 · CH), 4,76 (1H, m, CH), 7.05-7.4 (10H, m, 2 · C&sub6;H&sub5;), 8.64 (1H, s, CH), 9.33 (1H, br.s, CH), 11.27 (1H, s, DO-austauschbar NH).

Beschreibung 10 (Zwischenprodukte für die Beispiele 16 bis 19)

(a) 2-Hydoxymethyl-1,2-propandiol

Der Boran:Dimethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran (2 n) (170,5 ml) wurde unter Stickstoff zu Triethylmethantricarboxylat (24,9 g, 0,107 mol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Rückfluß erwärmt, und Diemethylsulfid wurde entfernt. Nach 8 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch abgekühlt, Methanol (100 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zusammen mit Methanol verdampft (3 · 50 ml). Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform:Methanol 3 : 1 eluiert) ergab 2-Hydoxymethyl- 1,3-propandiol (9,43 g, 83%), Schmelzpunkt 65-68ºC.
1R: νmax (KBr) 3267, 2944, 2801, 1489, 1479, 1113, 1058, 1006 cm&supmin;¹. 1H NMR: δH[CD&sub3;)SO] 1,60 (1H, Septett, J=6Hz,CH), 3,40(6H, t, J=6Hz, 3 · CH), 4,25 (3H, t, J=6Hz, DO- austauschbar, 3 · OH). Gefunden: C,45,29; H,9,77%. C&sub4;H&sub1;&sub0;O&sub3; erfordert: C,45,26; H, 9,52%.

(b) 2,2-Dimethyl-5-hydroxymethyl-1,3-dioxan

Ein Gemisch von 2-Hydoxymethyl-1,2-propandiol (9,0 g, 61,6 mmol), 2,2-Dimethoxypropan (11,7 ml, 95,2 mmol), 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,49 g, 2,58 mmol) und Tetrahydrofuran (450 ml) wurde 1 Stunde bei 20ºC gerührt. Danach wurde Triethylamin (5 ml) zugegeben, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Die Chromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 10 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (9,62 g, 78%).
IR: νmax (Film) 3431,2993, 2943, 2874, 1482, 1456, 1373 cm&supmin;¹. 1H NMR: δH[(CD&sub3;)SO] 1,30(6H, s, 2 · CH&sub3;), 1,69(1H,m,CH), 3,38(2H,dd, J=5,2, 6,6Hz, CHOH), 3,61(2H,dd, J=11,8, 7,1H z, 2 · H(ax.)), 3,82 (2H, dd, J=11,8, 4,4Hz, 2 · H(äqu.)), 4,53(1H, t, J=5,2Hz, DO-austauschbar, OH).Gefunden: C,56,73; H,9,80%. C&sub7;H&sub1;&sub4;O&sub3;·0,1HO erfordert: C,56,80; H,9,69%.

(c) N-(2.2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)phthalimid

Ein Gemisch von 2,2-Dimethyl-5-hydroxymethyl-1,3-dioxan (9,60 g, 65,8 mmol), Triphenylphosphin (20,74 g, 79,2 mmol), N-Hydroxyphthalimid (12,90 g, 79,2 mmol), Diethylazodicarboxylat (12,45 ml, 79,2 mmol) und Tetrahydrofuran (300 ml) wurde 16 Stunden bei 20ºC gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, filtriert, und das Filtrat wurde verdampft. Das Verfahren wurde wiederholt, und der Rückstand wurde anschließend über Siliciumdioxid chromatographiert (mit Hexan:Aceton 3 : 1, danach mit Hexan:Aceton 5 : 2 eluiert), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (16,39 g, 86%).
IR: νmax (KBr) 3500, 2988, 2880, 1791, 1726, 1702, 1466, cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH[(CD&sub3;)SO] 1,32(3H,s,CH&sub3;), 1,35(3H, s,CH&sub3;, 2,04(1H, m, CH), 3,77(2H,dd, J=11,9, 6,0Hz, 2 · H(ax.)), 4,00 (2H,dd, J=11,9, 4,1 Hz, 2 · H(äqu.)) 4,22(2H,d, J=7,0 Hz, CHON), 7,86(H,s, aromatisch). Gefunden: C, 61,77; H,5,79; N,4,88%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub5; erfordert: C,61,84; H,5,89; N, 4,81%.

(d) (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)amin

Methylhydrazin (0,55 ml, 10, 3 mmol) wurde bei 0ºC zu einer gerührten Lösung von N- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)phthalimid (2 g, 6,87 mmol) in Dichlormethan (15 ml) gegeben. Danach konnte sich die Lösung auf 20ºC erwärmen und sie wurde 1 Stunde gerührt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde mit Ether (20 ml) pulverisiert. Die Suspension wurde filtriert, und der beim Verdampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert (mit Chloroform-Ethanol 100 : 1 eluiert), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (0,87 g, 79%).
IR: νmax (Film) 3320, 3000, 2950, 2875, 1600, 1480, 1435cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH[(CD&sub3;)SO] 1,29(3H,s,CH&sub3;), 1,30(3H,s,CH&sub3;), 1,95(1H ,m,CH), 3,51(2H,d, J=6,9Hz, CHON), 3,58(2H,dd, J=11,8, 6,9Hz, 2 · H(ax.)), 3,84(2H,dd, J=11,8, 4,4Hz, 2 · H(äqu.)) 5,97(2H, br.s, DO-austauschbar , NH).

(e) 4-Chlor-2,5-diformamido-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxyamino)-pyrimidin

Ein Gemisch von 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (3,25 g, 13,8 mmol) 2,2- Dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxyamin (2,26 g, 14,0 mmol), Tritylamin (5 ml) und Dioxan (50 ml) wurde 2 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Chloroform-Ethanol 50 : 1, danach 30 : 1 eluiert), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (2,10 g, 42%). IR: νmax(KBr) 3240, 1690, 1585, 1570, 1480, 1420 cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH[(CD&sub3;)SO] 1,30(3H,s,CH&sub3;), 1,34(3H,s,CH&sub3;), 1,99(1H ,m,CH), 3,70(2H,m, 2 · H(ax.)), 3,93(4H,m,CHON, 2 · H(äqu.)), 8,15, 8,31(1H, 2 · s, NHCHO), 9,17, 9,42(1H, 2 · br.s, DO-austauschbar , NHCHO), 9,26(1H, br.s, NHCHO), 10,83(2H, br.s, DO-austauschbar,NHCHO, NHO). Gefunden: C,42,93; H,5,09; N,19&sub1;75%. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;ClN&sub5;O&sub5; erfordert: C,43,39; H,5,05; N, 19,47%.

(f) 6-Chlor-9-(2.2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)-2-formamidopurin

4-Chlor-2,5-diformamido-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxyamino)-pyrimidin (1,9 g, 5,28 mmol) in Diethoxymethylacetat (25 ml) wurde 2 Stunden auf 120ºC erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und zu einem Sirup verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol (70 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (2,5 ml) gelöst. Danach wurde die Lösung 1 Stunde bei 20ºC gerührt, bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde zusammen mit Methanol verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Methanol 50 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (1,47 g, 81%).
IR: νmax (KBr) 3419, 1720. 1616, 1579, 1,13, 1507, 1439cm&supmin;¹. 1H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,32(3H,s,CH&sub3;), 1,37(3H,s,CH&sub3;), 2,04(1H,m,CH), 3,80(2H,dd, J=11,8, 5,5Hz, 2 · H(ax)), 4,03(2H,dd, J=12,1, 3,9Hz, 2 · H(äqu.)), 4,51(2H,d, J=7,3Hz,CHON), 8,84(1H ,s,H-8),9,38(1H ,s,CHO). 11,31(1H, br.s, DO-austauschbar, NH). M&spplus; beobachtet 341,0891. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;ClN&sub5;O&sub4; erfordert: 341,0891.

(g) 2-Amino-9-(2.2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)purin

Ein Gemisch von 4-Chlor-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)-2-formamidopurin (1,47 g, 4,30 mmol), 10% Palladium auf Kohle (75 mg), Ammoniumformiat (3,0 g, 47,6 mmol) und Methanol (50 ml) wurde 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach 1,5, 2 und 3 Stunden wurde weiteres Ammoniumformiat (0,75 g) zugegeben. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde auf Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die gemischten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol (25 ml) und Hydrazinhydrat (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde 45 Minuten bei Rückflußtemperatur erwärmt, abgekühlt und bei reduziertem Druck verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Methanol 15 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (530mg, 43%).
IR: νmax (KBr) 3327, 3193, 1655, 1622, 1580, 1515, 1434 cm&supmin;¹. ¹H NMR: δ [(CD&sub3;)SO] 1.33(3H,s,CH&sub3;), 1.35(3H.s,CH&sub3;), 2.02(1H ,m,CH), 3.79(2H,dd, J=12.1, 5.8Hz, 2 · h(ax.)), 4,05(2H,dd, J=12.1, 4.1Hz, 2 · H(äqu.), 4.39(2H,d, J=7.1Hz, CHON), 6.70(2H,br,s., NH). 8.34(1H ,s,H-8),8.59 (1H,s,H-6).
Gefunden: C,51.33: H,6.20; N,25.18%; M&spplus; 279. 1339. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub3; erfordert: C,51.59; H,6.15; N,25.08%; M&spplus; 279.1331.

Beschreibung 11 (Zwischenprodukt für Beispiel 20)

2-Amino-9-(2.2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)-6-methoxypurin

6-Chlor-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)-2-formamidopurin (0,5 g, 1,46 mmol) in 1,2 m Natriummethoxid in Methanol (3,38 ml) und Methanol (5 ml) wurde 1,5 Stunden bei Rückflußtemperatur erwärmt und anschließend abgekühlt. Essigsäure (0,16 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit Ethylacetat extrahiert (2 · 50 ml). Die gemischten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und bei reduziertem Druck verdampft. Die Chromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 100 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (310 mg, 69%).
IR: νmax (KBr) 3397, 3208, 1640, 1616, 1581. 1480. 1390 cm-1 ¹h NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,32(3H,s,CH&sub3;), 1,35(3H,s,CH&sub3;), 2,00(1H ,m,CH), 3,77(2H,dd, J=11,8, 6&sub1;1Hz, 2 · H(ax.), 3,9 (3H,s,OCH&sub3;), 3,99(2H,dd,J=11,8, 4,1Hz, 2 · H(äqu.)), 4,36(2H,d, J=6,8Hz, CHON), 6,60(2H,br.s, DO- austauschbar ,NH), 8,14(1H,s,H-8).Gefunden: C,49,30; H, 6,12; N,22,03%; M&spplus; 309,1455. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub4;·0,5HO erfordert: C,49,04; H,6&sub1;34; N,22,00%; M&spplus; 309,1437.

Beschreibung 12 (Zwischenprodukt für Beispiel 21)

2,6-Diamino-9-(2.2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxypurin

Ein Gemisch aus 6-Chlor-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)-2-formamidopurin (630 mg, 1,84 mmol), Ammoniak (10 ml) und Methanol (15 ml) wurde 7,5 Stunden in einem Autoklav auf 110ºC erwärmt und konnte dann innerhalb von 16 Stunden abkühlen. Das Gemisch wurde bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert (mit Chloroform-Ethanol 20 : 1 eluiert), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (340 mg, 63%).
IR: νmax (KBr) 3409, 3321, 3158, 1669, 1640, 1589, 1488, 1457, 1409 cm&supmin;¹. H NMR: δH [(CD&sub3;)SO) 1,32(3H,s,CH&sub3;), 1,35(3H,s,CH&sub3;), 2,00(1H ,m,CH&sub3;), 3,77(2H,dd, J=11&sub1;8, 6,1H z, 2 · H(ax.)), 3,98(2H,dd, J=11,8, 4,1Hz, 2 · H(äqu.)), 4,32(2H,d, J=7,1Hz, CHON), 5,91(2H,br.s, DO-austauschbar, 6-NH), 6,78(2H.br,s,DO-austauschbar, 2-NH), 7,96(1H, s,H-8).Gefunden: C,48,34; H,6,18; N,28,21%; M&spplus; 294,1437. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub6;O&sub3;·0,2HO erfordert: C,48,37; H,6,24; N,28,21%; M&spplus; 294,1440.

Beschreibung 13 (Zwischenprodukte für die Beispiele 10, 22-24)

(a) 3-Brom-1-t-butyldimethylsilyloxypropan

Ein Gemisch aus 3-Brom-1-propanol (10 g, 6,51 ml, 71,98 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (13,0 g, 86,2 mmol), Imidazol (12,24 g, 180 mmol) und N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde 24 Stunden bei 20ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde anschließend in Wasser (300 ml) gegossen und mit Ether extrahiert (2 · 200 ml). Die gemischten Etherextrakte wurden mit verdünnter Salzsäure (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und bis zur Trockne verdampft.
IR: νmax (Film) 2956, 2930, 2858, 1473, 1257, 1106, cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CDCl&sub3;) 0,00(6H,s, 2 · CH&sub3;Si), 0,80(9H,s, 3 · CH&sub3;C), 1,90(2H,m, CHCHCH), 3,70(4H,m,CHO,CHBr).

(b) N-(3-t-Butyldimethylsiiyloxy-1-propoxy-phthalimid

N-Hydroxyphthalimid (9,81 g, 60,2 mmol) wurde bei 20ºC portionsweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%, 2,41 g, 60,2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Nach 20 Minuten wurde 3-Brom-1-t-butyldimethylsilyloxypropan (15,22 g, 60,2 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden auf 50ºC erwärmt.
Das Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser (300 ml) gegossen und mit Ether extrahiert (2 · 200 ml). Die gemischten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft. Die Chromatographie über Kieselgel (mit Hexan:Aceton 5 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (10,80g, 53%).
IR: νmax (Film) 2955, 2930, 2857, 1791, 1737, 1468 cm&supmin;¹. 1H NMR: δH(CDCl&sub3;) 0,05(6H,s, 2 · CH&sub3;Si). 0,90(9h.s, 3 · CH&sub3;C), 1,90(2H, Quintett, J=6Hz, CHCH). 3,80(2H,t, J=6Hz, CHOSi), 4,25(2H,t, J=6Hz, CHON), 7,75(4H,s,aromatisch). Gefunden: m/z 320,1324. C&sub1;&sub6;H&sub2;NO&sub4;Si-CH&sub3; erfordert m/z 320,1318.

(c) 3-t-Butyldimethylsilyloxy-1-propoxyamin

Methylhydrazin (2,5 ml, 40,0 mmol) wurde bei 0ºC zu N-(3-t-Butyldimethylsilyloxyprop-1-oxy)phthalimid (10,5 g, 31,3 mmol) in Dichlormethan (70 ml) gegeben. Danach konnte sich die Suspension auf 20ºC erwärmen und wurde 1 Stunde gerührt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde mit Esther (20 ml) pulverisiert. Die Suspension wurde filtriert, und der beim Verdampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wurde über Siliciumdioxid chormatographiert (mit Chloroform-Hexan 10 : 1 eluiert), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (5,13 g, 80%).
IR: νmax (Film) 2956, 2930, 2858, 1588, 1473, 1464 cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 0,0(6H,s, 2 · CH&sub3;Si), 0,85(9H,s, 3 · CH&sub3;C), 1,70(2H, Quintett, J=6Hz, CHCHCH), 3,60(2H, t, J=6Hz, CHO), 3,70 (2H, t, J=6Hz, CHO), 5,20(2H,br.s, DO-austauschbar ,NH).

(d) 6-(3-t-Butyldimethylsilyloxy-1-propoxyamino)-4-chior-2-5-diformamido-pyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (3 g, 12,8 mmol), 3-t-Butyldimethylsilyloxyprop-1-oxyamin (2,62 g, 12,8 mmol), Triethylamin (5 ml) und Dioxan (50 ml) wurde unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert (mit Chloroform-Ethanol 50 : 1 eluiert), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (2,15 g, 41%).
¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 0,9(6H,s, 2 · CH&sub3;Si), 0,89(9H,s, 3 · CH&sub3;C), 1,90(2H, Quintett,J=6,3, 6,1Hz, CHCHCH), 3,77(2H, t, J=6Hz, CHOSi), 4,07 (2H, t, J=6Hz, CHON), 7,85(1H,br.d, J=10Hz, NHCHO), 8,34(1H,s,NNCHO), 8,75, 8,76(1H, 2 · s, NH), 9,40(1H ,d, J=10Hz, NHCHO).

(e) 9-(3-t-Butyldimethylsilyloxyprop-1-oxy)-6-chlor-2-formamidopurin

6-(3-t-Butyldimethylsilyloxyprop-1-oxyamino)-4-chlor-2,5-diformamido-pyrimidin (2,15 g, 5,33 mmol) in Diethoxymethylacetat (20 ml) wurde 1,5 Stunden auf 120ºC erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und zu einem Sirup verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) und konzentrierte in wäßrigem Ammoniak (0,5 ml) gelöst. Die Lösung wurde anschließend 30 Minuten bei 20ºC gerührt, bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde zusammen mit Methanol verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 50 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (1,66 g, 81%).
IR: νmax (KBr) 3125, 2956, 2930, 1718, 1700, 1613, 1583, 1508, 1439 cm&supmin;¹. 1H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 0,04(6H,s, 2 · CH&sub3;Si), 0,85(9H,s, 3 · CH&sub3;C), 1,90(2H, Quintett, J=6,2Mz, CH-CHCH), 3,79(2H, t, J=6,2Hz, CHOSi), 4,50 (2H, t, J=6,2Hz, CHON), 8,81(1H,s,H-8), 9,36(1H,s,CHO), 11,31 (1H,br.s, DO-austauschbar M-CHO). Gefunden C,46,94; H,6,26; N,17,96%.
C&sub1;&sub5;H&sub4;Cl N&sub5;O&sub3;Si erfordert: C,46,67; H,6,28; N,18,15%.

(f) 9-(3-t-Butyldimethylsilyloxyprop-1-oxy)-2-formamidopurin

Ein Gemisch aus 9-(3-t-Butyldimethylsilyloxyprop-1 oxy)-6-chlor-2-formamidopurin (1,60 g, 4,15 mmol), 10% Palladium auf Kohle (80 mg), Ammoniumformiat (1,8 g, 24,9 5 mmol) und Methanol (50 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 und 2 Stunden wurde weiteres Ammoniumformiat (0,8 g) zugegeben. Danach wurde das Gemisch abgekühlt, bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde auf Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die gemischten organischen Phasen wurden mit Wasser (25 ml) gewaschen, 10 getrocknet (Magnesiumsulfat) und bei reduziertem Druck verdampft. Die Säulenchromatographie über Siliciumdioxid (mit Chloroform-Ethanol 30 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (0,81 g, 56%).
UR: νmax (KBr)3120, 2950, 2925, 1695, 1615, 1410cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 0,04(6H,s,2·CH&sub3;Si), 0,85(9H,s,3·CH&sub3;C), 1,9O(2H, Quintett, J=6,3Hz,CHCHCH), 3,79(2H,t,J-6,3Hz, CHOSi), 4,49(2H,t, J=6,3Hz, CHON), 8,72(1H,s,h-8), 8,98(1H ,s,H-6), 9,43(1H ,d,J=9&sub1;1Hz, NHCHO), 11,10 (1H,d, J=9&sub1;3Hz, DO-austauschbar, NHCHO).

Beschreibung 14 (Zwischenprodukte für Beispiel 27)

(a) (R)-N-(2.2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)phthalimid

Zu einer Lösung von (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (27 g, 0,2 mol) Triphenylphosphin (53,5 g, 0,2 mol) und N-Hydroxyphthalimid (33,3 g, 0,2 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde Diethylazodicarboxylat (38,5 g, 0,22 mol) gegeben. Nachdem 18 Stunden bei 20ºC gerührt worden war, verfärbte sich die ursprünglich dunkelrote Lösung zu schwach Gelb, und sie wurde anschließend bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Chloroform auf eine Siliciumdioxid-Säule gegeben und mit Hexan-Aceton (3 : 1) eluiert, wodurch (R)-N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)phthalimid als weiße Plättchen erhalten 30 wurde (31,2 g, 55%), Schmelzpunkt 100-102ºC.
[α]20D = +15,6º(C 0,98 in Methanol) IR: νmax (Nujol) 1790, 1770, 1720, 1600 cm&supmin;¹; 1H NMR: δH (CDCl&sub3;), 1,35 (3H, s, CH&sub3;), 1,41 (3H, s, CH&sub3;), 3,97 (1H, g. J=5,5, 8,8Hz, CHON/CHOC), 4,17 (2H, m, 1H of CHON+1H von CHOC), 4,32 (1H, g, J=5,5, 10,0Hz, CHON/CHOC), 4,50 (1H, m, CH), 7,74-7,87 (4H, m, arormatisch); m/z 262 (M+-CH&sub3;, 50%). Gefunden: C, 60,75; H, 5,45; N, 5,05%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;NO&sub5; erfordert c, 60,64; H, 5,45; N, 5,05%.

(b) (R)-(2.2-Dimethyl-1.3-dioxolan-4-ylmethoxy)amin

Eine Lösung von (R)-N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)phthalimid (10 g, 36 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit N-Methylhydrazin (2,66 g, 58 mmol) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde bei 25ºC gerührt, filtriert und verdampft. Ether wurde zugesetzt, die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, es wurde (R)-(2,2-Dimethyl- 1,3- dioxolan-4-ylmethoxy)amin als schwach gelbe Flüssigkeit erhalten (4,7 g, 89%).
IR: νmax (Film) 1550, 3300, 1600 cm&supmin;¹; 1H NMR: δH (CDCl&sub3;), 1,38 (3H, s, CH&sub3;), 1,44 (3H, s, CH&sub3;), 3,79 (3H, m, CHON+1H von CHOC), 4,07 (1H,q, J=6,4 8,2Hz, 1H von CHOC), 5,56 (2H, br.s, DO- austauschbar, NH); m/z 132 (M+-CH&sub3;, 29%). Gefunden: C, 48,58; H, 8,90; N, 9,02%. C&sub6;H&sub1;&sub3;NO&sub3; erfordert C, 48,97; H, 8,90; N, 9,52%.

(c) (R)-4-Chlor-2.5-difdrmamido-6-(2.2-dimethyl-13-dioxolan-4-ylmethoxya-mino)pyrimidin

Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-2,5-diformamidopyrimidin (3,5 g, 15 mmol), (R)-(2,2- Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)amin (2,65 g, 18 mmol) und Triethylamin (20 ml, 150 mmol) in Dioxan (80 ml) wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol (10 : 1) eluiert wurde, es wurde das etwas unreine (R)-4-Chlor-2,5-diformamido-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy-amino)pyrimidin als schwach oranger Feststoff erhalten (1,05 g, 20%).
IR: νmax (Nujol) 3400, 3300, 3180, 1690, 1650 cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH (CDCl&sub3;) 1,39 (3H, s, CH&sub3;), 1,47(3H,s,CH&sub3;), 3,81 (1H, g, J=6,3, 8,2Hz, CHOC), 4,03 (2H, d, J=5,5 Hz, CHON), 4,11 (1H, g, J=6,6, 8,2Hz, CHOC), 4,41 (1H, m, CHOC), 7,29 (1H, s, DO- austauschbar, NH), 7,97 (1H, br. d, J=10,5Hz, DO- austauschbar, NH), 8,34 (1H, s, CHO), 8,94 (1H, br. s, DO-austauschbar, NH), 9,43 (1H, d, J=10,5Hz, CHO). m/z FAB (+ve Ion Thioglycerol) 346 (MH&spplus;, 100%).

(d) (R)-6-Chlor-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-2-formamidopur-in

Eine Lösung von (R)-4-Chlor-2,5-diformamido-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyamlno)pyrimidin (900 mg, 2,6 mmol) in Diethoxymethylacetat (20 ml) wurde 3 Stunden bei 120ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst, das 0,88 Ammoniaklösung (0,5 ml) enthielt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 25ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan (2 : 1) eluiert wurde, es wurde (R)-6-Chlor-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-2-formamidopurin erhalten (530 mg, 62%), Schmelzpunkt 145-148ºC. UV: νmax (MeOH) 232 (e 26,800), 291 (e 9,600)nm; IR: νmax (Nujol) 1700, 1600, 1580 cm&supmin;¹; ¹H NMR: δh (CDCl&sub3;) 1,37 (3H,s. CH&sub3;), 1,42 (3H, s, CH&sub3;), 3,87 (1H, m, CHOC), 4,12 (1H, m, CHOC), 4,46 (3H, m, CH&spplus;CHON), CHO (1H, s, H-8), 8,44 (1H, br. d, J=11,5 Hz, DO- austauschbar, NH), 9,55 (1H, d, J=11,5Hz, HCONH). Gefunden: C, 43,94; d, 4,34; N, 21,59%. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;ClN&sub5;O&sub4; erfordert C, 43,98; H, 4,31; N, 21,37%.

Beschreibung 15 (Zwischenprodukte für die Beispiele 28, 29)

(a) O-(4-Butenyl)benzohydroxamat

Zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid (8 g = 4,8 g NaH, 0,2 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde innerhalb von 20 Minuten Benzohydroxaminsäure (27,5 g, 0,2 mol) gegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde bei 25ºC gerührt. Diese Lösung wurde mit 4-Brom-1-butan (27 g, 0,2 mol) behandelt, und das Umsetzungsgemisch wurde 6 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (400 ml) zugegeben, und die Lösung wurde mit Hexan extrahiert (3 · 200 ml). Die wäßrige Schicht wurde bei reduziertem Druck verdampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat (600 ml) suspendiert, mit Wasser gewaschen (2 · 200 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Ölrückstand, der unter Hochvakuum destilliert wurde, wodurch O-(4- Butenyl)benzohydroxamat erhalten wurde (19,4 g, 51%), Siedepunkt. 140-145ºC.
IR: νmax (Film) 3200, 1640, 1600, 1580, 1510 cm&supmin;¹; ¹H NMR: δh (CDCl&sub3;) 2,44, (2H, q, J=7Hz, CHCHO), 4,07 (2H, t, J=7,8 Hz, CHON), 5,12 (2H, m, CH=CH), 5,80 (1H, m, CH=CH2), 7,26-7,90(5H, m, aromatisch), 9,44 (1H, br.s, DO-austauschbar, NH).

(b) O-(4-Butenyl-hydroxylaminhydrochlorid

O-(4-Butenyl)benzohydroxamat (10 g, 52,4 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) behandelt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (60 ml) verdünnt und mit Chloroform extrahiert (3 · 100 ml). Die wäßrige Schicht wurde bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde aus Ethanol-Ether umkristallisiert, wodurch O-(4-Butenyl)hydroxylaminhydrochlorid als weiße Plättchen erhalten wurde (4,6 g, 71%), Schmelzpunkt 136-140ºC.
IR: νmax (KBr) 3400, 3160, 2900, 1650,1590, 1550, 1515, cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,32 (2H. m, CHCHON), 4,06 (2H, t, J=7Hz, CHON), 5,07 (2H, m, CH=CH), 5,72 (1H, m, CH=CH), 11,12 (3H, br.s, DO-austauschbar ,N&spplus;H&sub3;). Gefunden: C, 38,23; H, 8,13; N, 11,05%. C&sub4;H&sub1;&sub0;ClNO erfordert C, 38,87; H, 8,16; N, 11,33%.

(c) 6-(4-Butenyloxyamino)-4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin

Eine Lösung von O-(4-Butenyl)hydroxylaminhydrochlorid (1,94 g, 15,7 mmol) und Triethylamin (3,96 g, 5,5 ml, 39,3 mmol) in Dioxan (80 ml) wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Die Suspension wurde abgekühlt und filtriert und danach wurde dem Filtrat 4,6-Dichlor-2,5- diformamidopyrimidin (3,35 g, 14,3 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt, abgekühlt, filtriert und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan (5 : 1) eluiert wurde, wodurch 6-(4-Butenyloxyamino)-4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin erhalten wurde (1,31 g, 32%), Schmelzpunkt 151-152ºC.
IR: νmax (Nujol) 3250, 3180, 1710, 1650, 1590, 1560, 1500 cm¹; ¹H NMR: δh [(CD&sub3;)SO] 2,37 (2H, ABg. JAB=6,6Hz, CHCHON), 3,92 (2H, t, J=6,6Hz, CHON), 5,11(2H, m, CH=CH), 5,87 (1H, m, CH=CH), 8,15 (1H, s, CHO), 9,26 (1H, s, CHO). 9,41 (1H, br.s, DO- austauscbbar, NH), 10,85 (2H, br.s, DO-austauschbar, 2 · NH). Gefunden: C, 41,93; H, 4,19; N, 25,01%. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;ClN&sub5;O&sub3; erfordert C, 42,19; H, 3,90; N, 24,60%.

(d) 9-(4-Butenyloxy)-6-chlor-2-formamidopurin

Eine Lösung von 6-(4-Butenyloxyamino)-4-chlor-2,5-diformamidopyrimidin (1,2 g, 4,2 mmol) in Diethoxymethylacetat (20 ml) wurde 4 Stunden bei 120ºC gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst, das 0,88 Ammoniak (0,5 ml) enthielt, und 1 Stunde bei 25ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde über Siliciumdoxid chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde, es wurde die Titelverbindung als schwach gelber Feststoff erhalten (600 mg, 55%), Schmelzpunkt 149-151ºC.
UV: λmax (MeOH) 233 (&epsi; 26,400)nm; IR: νmax (KBr) 3420, 1720, 1610. 1580, 1540, 1510 cm&supmin;¹; ¹H NMR δH (CDCl&sub3;) 2,53 (2H. m, CHCHON), 4,47 (2H, t, J=7Hz, CHON), 5,20 (2H, m, CH=CH). 5,84 (1H, m, CH=CH)&sub1; 8,14 (1H, s, H-8), 8,33 (1H, br. d, J=11Hz, DO-austauschbar NH), 9,56 (1H, d, J=11Hz, CHO). Gefunden: C, 43,94; H,, 3,77; N, 25,46% C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;ClN&sub5;O·0,3HO erfordert C, 43,98; H, 8,91; N, 25,65%.

(e) 2-Amino-9-(4-butenyloxy)-6-chlorpurin

Eine Lösung von 9-(4-Butenyloxy)-6-chlor-2-formamidopurin (600 mg, 2,24 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit 0,88 Ammoniak (10 ml) behandelt und 1 Stunde bei 80ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid absorbiert und chromatographiert, das Eluieren mit Chloroform ergab 2-Amino-9-(4-butenyloxy)-6-chlorpurin (420 mg, 78%), Schmelzpunkt 114-119ºC.
UV: λmax (MeOH) 224 (&epsi; 26,300)nm; IR: νmax (KBr) 3470, 3310, 1630, 1620, 1570, 1500 cm¹; ¹H NMR: δh (CDCl&sub3;) 2;52 (2H, m, CHCHON), 4,42 (2H, t, J=7Hz, CHON). 5,22 (2H, m, CH=CH), 5,40 (2H, br.s, DO-austauschbar, NH), 5,82 (1H, m, CH=CH), 7,90 (1H, s, H-8). Gefunden: C, 44,96; H, 4,24; N, 28,88%. C&sub9;H&sub1;&sub0;Cl N&sub5;O erfordert C, 45,10; H, 4,21; N, 29,22%.

(f) 2-Amino-6-chlor-9-(3,4-dihydroxybut-1-oxy)purin

2-Amino-9-(4-butenyloxy)-6-chlorpurin (395 mg, 1,65 mmol) wurde in Aceton (10 ml) und Wasser (10 ml) gelöst, das eine katalytische Menge von Osmiumtetroxid enthielt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 4-Methylmorpholin-N-oxid (293 mg, 2,51 mmol) behandelt und 16 Stunden unter Stickstoff bei 25ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft, der Rückstand wurde auf Silicumdioxid absorbiert und chromatographiert, die Elution mit Aceton-Hexan (3 : 1) ergab die Titelverbindung (320 mg, 70%), Schmelzpunkt 159-164ºC. UV: λmax (MeOH) 224 (&epsi; 27,400), 247 (&epsi; 5,400), 310 (&epsi; 7,700), nm; IR: νmax (KBr) 3430, 3320, 3210, 1650, 1620, 1570, 1520 cm&supmin;¹; ¹h NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,74 (2H, m, CHCHON), 3,27 (2H, m,CHOH), 3,62 (1H, m, CHOH), 4,42 (2H, t, J=7Hz, CHON), 4,60 (2H, m, DO-austauschbar, 2 · OH), 7,10 (2H, br. s, DO- austauschbar, NH); 8,41 (1H, s, h-8).

Beschreibung 16 (Zwischenprodukte für Beispiel 30)

(a) (R)-2-Amino-6-chlor-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin

Eine Lösung von (R)-2-Amino-6-chlor-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)purin (120 mg, 0,4 mmol) in 80%iger Essigsäure wurde 2 Stunden bei 25ºC und dann 1 Stunde bei 70ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde bis zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid absorbiert und chromatographiert, wobei mit Aceton-Hexan (3 : 1) eluiert wurde, es wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (65 mg, 63%), Schmelzpunkt 155-158ºC.
IR: νmax (KBr) 3340, 3220, 1660, 1630, 1570, 1520 cm&supmin;¹; m/z 259 (M&spplus;, 20%). Gefunden: M&spplus;259,0478. C&sub8;H&sub1;&sub0;ClN&sub5;O&sub3; erfordert: M&spplus; 259,0472.

(b) (R)-2-Amino-6-chlor-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy-purin

Eine Lösung von (R)-6-Chlor-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-2-formamidopurin (170 mg, 0,52 mmol) in Methanol (5 ml) und 0,88 Ammoniak (5 ml) wurde 4 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft, der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid absorbiert und chromatographiert, es wurde mit Ethylacetat-Hexan (3 : 1) eluiert, und die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (120 mg, 77%), Schmelzpunkt 118-119ºC.
IR: νmax (KBr) 3800. 3450. 3320, 1650, 1630, 1620, 1560, 1510 cm&supmin;¹; 1H NMR: δH [(CD&sub3;)SO)] 1,28 (3H, s, CH&sub3;), 1,31 (3H, s, CH&sub3;), 3,77 (1H, g, J=5,7, 8,5Hz, CHOC), 4,08 (1H, q, ,3=6,2, 8,5Hz, CHOC), 4,41 (3H, m, CHOC &spplus; CHON), 7,11 (2H, br. s, DO-austauschbar, NH), 8,38 (1H, s, H-8); m/z 299 (M&spplus;, 10%). Gefunden:M&spplus; 299,0786. C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;Cl N&sub5;O&sub3; erfordert M&spplus; 299,0785.

Beispiel 1

9-(3-Hydroxyprop-1-oxy-guanin

Verfahren A

Ein Gemisch aus 9-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)guanin (140 mg, 0, 44 mmol), 10% Palladium auf Kohle (200 mg), Wasser (20 ml), 5 n Salzsäure (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 45 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 20ºC gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung wurde auf pH = 7 eingestellt und bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch 42 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden, der ein weiteres Mal aus Wasser umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (23 mg, 23%).
¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,80 (2H, Quintett, J = 6,3, 6,6Hz, CHCHCH), 3,55 (2H. Quartett, J = 5,50, 5,77Hz, CHOH), 4,32 (2H, t, J = 6,6Hz, CHON), 4,57 (1H, t, J = 5,0, 5,5Hz, DO-austauschbar ,OH), 6,57 (2H, br.s, DO-austauschbar, NH), 7,91 (1H, s, h-8), 10,63 (1H, hr.s, DO-austauschbar ,H-1). Gefunden: C, 41,33; H, 5,20; N, 30,24%. C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub3;·0,4 HO erfordert C, 41,33; H, 5,13; N, 30,14%.

Verfahren B

9-(3-Benzyloxyprop-1-oxy)-6-chlor-2-formamidopurin (3,40 g, 9,41 mmol) in 80% Ameisensäure (100 ml) wurde 1 Stunde auf 100ºC erwähnt. Danach wurde das Umsetzungsgemisch abgekühlt und unter einer Wasserstoffatmosphäre 45 Minuten bei 20ºC mit 10% Palladium auf Kohle (2,0 g) gerührt. Nach der Entfernung des Katalysators wurde die Lösung verdampft, und der Rückstand wurde 15 Minuten bei 100ºC min Wasser (50 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (4 ml) behandelt. Danach wurde die Lösung abgekühlt und bei reduziertem Druck verdampft. Das Umkristallisieren des Rückstands aus Wasser ergab 9-(3- Hydroxyprop-1-oxy)guanin (800 mg, 33%).
¹h NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,80 (2H, Quintett,J = 6,3, 6&sub1;6Hz, CHCHCH), 3,55 (2H, Quartett. J = 5,80. 5,8 Hz, CHOH), 4,32 (2H, t, J = 6,6Hz, CHON), 4,57 (1H, t, J = 55Hz, DO austauschbar, OH), 6,57 (2H, br.s, DO-austauschbar NH), 7,91 (1H, s, H-8). 10,63 (1H, br.s. DO-austauschbar, H-1).

Beispiel 2

9-(3-Acetoxyprop-1-oxy)guanin

Ein Gemisch aus 9-(3-Hydroxyprop-1-oxy)guanin (150 mg, 0,67 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (15,6 mg, 0,13 mmol), Essigsäureanhydrid (0,25 ml, 2,65 mmol) und N,N- Dimethylformamid (5 ml) wurde 3 Stunden bei 20ºC gerührt, und danach wurde Ethanol zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Chloroform- Ethanol 4 : 1 eluiert), es wurde die Titelverbindung erhalten (120 mg, 67%). Das Umkristallisieren aus Methanol-Wasser ergab 9-(3-Acetoxyprop-1-oxy)guanin (82 mg, 46%). IR: νmax (KBr) 3330, 3168, 1736, 1696, 1648, 1602, 1589, 1391cm&supmin;¹. 1H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,98 (2H, Quintett, J = 6,3, 6,6Hz, CHCHCH), 2,02 (3H, s, CH&sub3;CO), 4,17 (2H, t, J = 6,6Hz, CHON), 4,32 (2H, t, J = 6,3Hz, CHOCCH&sub3;), 6,60 (2H, br.s, DO-austauschbar NH), 7,94 (1H, s, H-8). 10,69 (1H, br.s, DO-austauschbar ,H-1). Gefunden: C, 44,99; H, 4,93; N, 26,20% M&spplus; 267,0964 C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4; erfordert C, 44,93; H, 4,91; N, 26,21% M&spplus; 267,0968.

Beispiel 3

9-(3-Benzoyloxyprop-1-oxy)guanin

Ein Gemisch aus 9-(3-Hydroxyprop-1-oxy)guanin (150 mg, 0,67 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (15,6 mg, 0,13 mmol), Benzoesäureanhydrid (150 mg, 2,65 mmol) und N,N- Dimethylformamid (5 ml) wurde 24 Stunden bei 20ºC gerührt. Das Gemisch wurde anschließend bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Chloroform-Ethanol 10 : 1 eluiert). Das Umkristallisieren aus Wasser-Methanol ergab 9-(3- Benzoyloxyprop-1-oxy)guanin (75 mg, 36%).
IR: νmax (KBr) 3393, 3200, 1714, 1700, 1639, 1595, 1582, 1391cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,13 (2H, Quintett., J = 6,3Hz, CHCHCH), 4,43 (2H, t, J = 6,6Hz, CH), 4,46 (2H, t, J = 6,3Hz, CH), 6,60 (2H, br.s, DO-austauschbar, NH), 7,53 (2H, m, 2 Protonen von PhCO), 7,67 (1H, m, 1 Rroton von PhCO), 7,97 (1H, s&sub1; H-8)&sub1; 7,97 (2H, m, 2 Protonen von PhCO), 10,72 (1H, br.s, DO-austauschbar, H-I). Gefunden: C, 54,52; H, 4,72; N, 20,98%, M&spplus; 329,1126 C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub4; erfordert C, 54,70; H, 4,60; N, 21,27% M&spplus; 329,1124.

Beispiel 4

2-Amino-6-ethoxy-9-(3-hydroxyprop-1-oxy)purin

Ein Gemisch aus 2-Amino-9-(3-benzyloxyprop-1-oxy)-6-ethoxypurin (350 mg, 1,02 mmol), 10% Palladium auf Kohle (350 mg) und 80%iger Ameisensäure (10 ml) wurden 45 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 20ºC gerührt. Der Katalysator wurde entfernt, und die Lösung wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst und bis zum Sieden erhitzt. Danach wurde konzentrierter wäßriger Ammoniak (1 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 15 Minuten erhitzt und danach abgekühlt und bei reduziertem Druck verdampft. Das Umkristallisieren des Rückstands aus Wasser ergab die Titelverbindung (145 mg, 56%).
IR: νmax (KBr) 3376, 3326. 3205, 1649, 1611, 1581, 1509, 1454, 1402cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CO&sub3;)SO] 1,35 (3H, dd, J = 6,9, 7,1Hz, CH&sub3;CHO), 2,50 (2H, Quintett, J = 6,3, 6,6Hz, CH), 3,56 (2H, dt, J = 5,2, 6,3Hz, CHOH), 4,35 (2H, t, J = 6,6Hz, CHON), 4,45 (2H, Quartett, J = 6,9, 7,1Hz, OCHCH&sub3;), 4,61 (1H, t, J = 5&sub1;2Hz, DO-austauschbar, OH), 6,56 (2H, br.s, DO-austauschbar, NH). 8,09 (1H, s, H-8). Gefunden: C, 47,16; H, 5,92; N, 27,60%. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3; erfordert: C, 47,41; H, 5,98; N, 27,65%.

Beispiel 5

9-(3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)guanin

Ein Gemisch aus 9-(3-Benzyloxy-2-benzyloxymethylprop-1 -oxy)-2-formamido-6-chlorpurin (2,5 g, 5,2 mmol) und 80%iger Ameisensäure (100 ml) wurde 1 Stunde bei 100ºC gerührt, abgekühlt, und es wurde 10% Palladium auf Kohle (2,0 g) zugegeben. Danach wurde das Gemisch 45 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde entfernt, und die Lösung wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser (100 ml) erhitzt, bis er zu sieden begann. Konzentrierter wäßriger Ammoniak (4 ml) wurde zugesetzt, und danach wurde die Lösung weitere 15 Minuten erwärmt, abgekühlt und bei reduziertem Druck verdampft. Das Umkristallisieren aus Wasser (Kohle) ergab 9-(3- Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)guanin (430 mg, 32%).
IR: νmax (KBr) 3380, 3183, 1679, 1637, 1605, 1541, 1479, 1395cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,94 (1H, m, CH). 3,53 (4H, m, 2H· CHOH), 4,26 (2H, d, J = 6,3Hz), 4,57 (2H, t, J = 5,2Hz, DO-austauschbar 2 · OH), 6,58, (2H, br.s, NH), 7,92 (1H, s. H-6), 10,64 (1H, br.s, DO-austauschbar, H-1). Gefunden: C, 42,08 H, 5,15; N, 27,41%. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4; erfordert: C, 42,34; H, 5,14; N, 27,44%.

Beispiel 6

9-(2.3-Dihydroxyprop-1-oxy-guanin

2-Amino-6-chlor-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin (100 mg, 0,39 mmol) wurde in einer 80%iger Ameisensäure gelöst und 2,5 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde mit Methanol (5 ml) und 0,88 Ammoniaklösung (3 ml) behandelt. Nachdem das Umsetzungsgemisch 2 Stunden bei 60ºC gerührt worden war, wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wodurch die
Titelverbindung erhalten wurde (35 mg, 38%), Schmelzpunkt 252-253ºC.
UV: λmax (HO) 252 (&epsi; 12,600) nm; IR: vmax (KBr) 3330, 1,90, 1640, 1605, 1540, 1475cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 3.39 (2H, m, CHOH), 3,72 (1H, m, CHOH), 4,10 (1H, dd, J = 10,7, 7,6Hz, 7,6Hz, CHON), 4,33 (1H, dd, J = 10,5, 3,3Hz, CHON), 4,70 (1H, t, J = 5,7Hz, OH), 5,15 (1H, d, J = 5,2Hz, OH), 6,62 (2H, br.s, NH), 7,90 (1H, s, H-8), 10,58 (1H, br.s, Nh); m/z 241 (M&spplus;, 3%), 210 (2), 167 (27), 151 (100), 109 (20), 61 (47). Gefunden: C, 38,85; H, 4,66; N, 29,14%, M&spplus; 241,0813. C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub4; erfordert C, 39,84; H, 4,60; N, 29,03%, M&spplus; 24l,0811.

Beispiel 7

2-Amino-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin

Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlor-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin (150 mg, 0,58 mmol), Ammoniumformiat (146 mg, 2,32 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (15 mg) in Methanol (5 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und zum Entfärben durch die Absorptionspatrone SEP-PAK C18 geleitet. Nach der Elution mit Wasser wurde das Wasser bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (58 mg, 45%), Schmelzpunkt 183-185ºC.
UV: λmax (hO) 221 (&epsi; 25,600), 305 (&epsi; 7,000) nm; IR: νmax (KBr) 3670, 3420, 3310, 3200, 1650, 1620, 1570. 15201 1480, 1425cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 3,41 (2H, m, CHOH), 3,76 (1H, m, CHOH), 4,18 (1H, dd, J =7,6, 10,7Hz, CHON), 4,39 (1H, dd. J = 3,2. 10,7Hz, CHON), 4,72 (1H, t, J = 5,6Hz, OH), 5,15 (1H, d, J = 5,2Hz, OH), 6,72 (2H, br.s, NH), 8,27 (1H, s, h-8), 8,59 (1H, 8, h-6). Gefunden: C, 42,17; H, 4,91; N, 31,07%, M&spplus; 225,0865. C&sub8;H&sub1;&sub1;NSO&sub3; erfordert C, 42,67; H, 4,92; N, 31,10%. M&spplus; 225,0862.

Beispiel 8

9-(1.4-Dihydroxybut-2-oxy)guanin

Zu einer Lösung von 9-[1,4-Bis(4-methoxybenzyioxy)but-2-oxy]-6-chlor-2-formamidopurin (0,27 g, 0,5 mmol) in Dichlormethan (2,7 ml) und Wasser (0,15 ml) wurde 2,3-Dichlor- 5,6-dicyanobenzochinon (0,25 g, 1,1 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und mit Wasser extrahiert (2 · 5 ml). Die wäßrigen Schichten wurden gemischt, filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform-Methanol (10 : 1) eluiert wurde. Danach wurde das Produkt in 50%iger Ameisensäure gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde auf 100ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde zusammen mit Wasser verdampft. Der Rückstand wurde in konzentriertem wäßrigem Ammoniak gelöst, und die Lösung wurde 20 Minuten bei 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie über dem Siliciumdioxid Spherisorb C18 300 gereinigt, wobei mit Wasser und danach mit 5% und 10% Methanol eluiert wurde, wodurch 9-(1,4-Dihydroxybut-2-oxy)guanin erhalten wurde (28 mg, 23%), Schmelzpunkt: Zersetzung > 215ºC.
JV: max (HO) 252 (&epsi; 12.400) und 265 (Beugung,&epsi; 9,740)nm; IR: νmax (,r) 3360, 3200. 1735, 1690, 1640, 1600, 1540, 1475 und 1400cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,82 (2H. dq, Jq = 6,5Hz und Jd = 1,5Hz, 3'-H), 3,56 (4H, m, 1'-H und 4'-H), 4,34 (1H, m, 2'-H), 4,63 (1H, t, J = 5,4Hz, DO-austauschbar, OH), 4,97 (1H, t, J = 6,1Hz, DO-austauschbar , OH), 6,59 (2H, s, DO-austauschbar , 2-H), 7,87 (1H, s, 8-H) und 10,67 (1H, s, DO-austauschbar , 1-H). Gefunden: C, 40,33; H, 5,32; N, 26,03%.C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;·0,7HO erfordert C, 40,36; H, 5,42; N, 26,15%.

Beispiel 9

2-Amino-9-(1,4-dihydroxybut-2-oxy)purin

Zu einer Lösung von 2-Amino-9-[1,4-Bis(4-methoxybenzyloxy)but-2-oxy]-6-chlorpurin (0,94 g, 1,8 mmol) in Dichlormethan (7,2 ml) und Methanol (0,8 ml) wurde 2,3-Dichlor-5,6- dicyanaobenzochinon (0,91 g, 4,0 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 80 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (8 ml) verdünnt und mit Wasser extrahiert (3 · 8 ml). Die wäßrigen Schichten wurden gemischt, filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie über Siliciumdioxid Spherisorb C&sub1;&sub8; 300 gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Wasser eluiert wurde, danach folgte die Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit Chloroform- Methanol (12 : 1) eluiert wurde. Das Produkt wurde in einer Lösung von Ammoniumformiat (208 mg, 3,3 mmol) in Methanol (8 ml) suspendiert, 10% Palladium auf Kohle (25 mg) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wurde weiteres 10% Palladium auf Kohle (10 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch konnte sich abkühlen und Wasser (2 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie über Siliciumdioxid Spherisorb C 18 300 gereinigt, wobei mit Wasser und 10% Methanol eluiert wurde, wodurch 2-Amino-9-(1,4-dihydroxybut- 2-oxy)purin erhalten wurde (155 mg, 36%), Schmelzpunkt 178-179ºC.
UV: λmax (HC)) 222 (&epsi; 24,100) und 304 (&epsi; 7,020)nm; IR: νmax (KBr) 3330, 3210, 3070, 1655, 1640, 1580, 1510, 1480 und 1435cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO) 1,84 (2H, g, J = 6&sub1;4Hz, 3'-H), 3,58 (4H, m, 1'-H und 4'-H), 4,42 (1H, m, 2'-H), 4,63 (1H, t, J = 5,2Hz, DO- austauschbar OH), 4,98 (1H, t, J = 5,9Hz, DO- austauschbar , OH), 6,70 (2H, s, bO-austauschbar 2-NH), 8,23 (1H, s, 8-H) und 8,59 (1H, s, 6-H). Gefunden: C, 45,13; H, 5,47; N, 29,30%. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub3; erfordert C, 45,18; H, 5,48; N, 29,27%.

Beispiel 10

2-Amino-9-(3-hydroxyprop-1-oxy)purin

9-(3-t-Butyldimethylsilyloxyprop-1-oxy)-2-formamidopurin (800 mg, 2,28 mmol) wurde 20 Minuten in 80%iger Essigsäure (20 ml) auf 90ºC erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt, bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde zusammen mit Wasser verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) und Hyrazinhydrat (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und bis zur Trockne verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 8 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (262 mg, 55%).
IR:νmax (KBr) 3340, 3210, 1655, 1615, 1570, 1510, 1430 cm&supmin;¹. ¹H NMR:δH [(CD&sub3;)SO] 1,84(2H, Quintett , J=6,5Hz, CHCHCH), 3,58(2H, g, J=6,5, 5,2Hz, CHOH), 4,39(2H,t, J=6,5Hz,CHON), 4,62(1H, t. J=5&sub7;2Hz, OH), 6,71(2H, br.s, DO-austauschbar , NH) 8,31(1H,s,H-8), 8,59(1H , s,H-6). Gefunden: C,45,89; h.5,38; N,33,85%. C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub5;O erfordert: C,45,92; H,5,31; N,33,49%.

Beispiel 11

9-(3-Hexanoyloxyprop-1-oxy)guanin

Ein Gemisch aus 9-(3-Hydroxyprop-1-oxy)guanin (150 mg, 0,67 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (15,6 mg, 0,13 mol), Hexansäureanhydrid (0,31 ml, 1,34 mmol) und N,N- Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei 20ºC gerührt. Danach wurde das Gemisch bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (mit Chloroform-Ethanol 4 : 1 eluiert). Das Umkristallisieren aus Methanol-Wasser ergab 9-(3- Hexanoyloxyprop-1-oxy)guanin (80 mg, 39%).
IR:νmax (KBr) 3337, 3172, 2957, 2933, 1696, 1646, 1599, 1587, 1390cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 0,84 (3H, t, J = 6,9Hz, CH&sub3;). 1,24 (4H, m, CHCHCH&sub3;), 1-51 (2H. Quintett, CCHCHCHCHCH&sub3;), 1,98 (2H, Quintett, J = 6,6. 6,3Hz, OCHCHCHO) 2,29 (2H, t, J = 7,4Hz, CHCO), 4,19 (2H, d-d, J = 6,6, 6,3Hz, CHON), 4,32 (2H, d-d, J = 6,6, 6,3Hz, CHOC), 6,58 (2H, br.s, DO-austauschbar , NH) 7,93 (1h. s, H-8), 10,66 (1H, br.s, DO-austauschbar , h-1). Gefunden: C, 51,74; H, 6,61; N, 21,49%. C&sub1;&sub4;H&sub1;N&sub5;O&sub4; erfordert C, 51,99; H, 6,56; N, 21,66%.

Beispiel 12

2-Amino-9-(1,4-diacetoxybut-2-oxy)purin

Eine Lösung von 2-Amino-9-(1,4-dihydroxybut-2-oxy)purin (100 mg, 0,42 mmol), 4- Dimethylaminopyridin (4 mg) und Essigsäureanhydrid (0,14 ml, 1,5 mmol) in N,N- Dimethylformamid (3 ml) ,wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde Methanol (0,5 ml) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (5 ml) und wäßrigem Natriumbicarbonat (3 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde wiederum mit Chloroform (5 ml) extrahiert, und die gemischten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform-Methanol (30 : 1) eluiert wurde. Das Pulverisieren mit Hexan-Ethylacetat ergab 2- Amino-9-(1,4-diacetoxybut-2-oxy)purin als weiße Kristalle (112 mg, 83%), Schmelzpunkt 123-125ºC.
IR: νmax (KBr) 3400, 3310. 3190, 1735. 1640. 1615, 1585, 1505, 1470 und 1430cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,0-2,5 (8H, m, 3'-H und 2 · CH&sub3;). 4,21 (1H, dd, J = 12,7Hz und 5&sub1;8Hz, 1'-H), 4,32 (1H , dt, Jd = 10,9Hz und Jt = 5,4Hz, 4'-H), 4,54 (1H, dd. J = 12,9Hz und 2,8Hz, 1'-H). 4,63 (1H , m, 2'-H), 4,61 (1H, ddd, J = 11,3Hz, 9,4Hz und 4,4Hz, 4'-h). 5,1, (2H, s, DO-austauschbar , 2-NH), 7,96 (1H, s, 8-H) und 8,67 (1H, s, 6-H). Gefunden: C, 48,15; H, 5,23; N, 21,51%. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub5; erfordert C, 48,29; H, 5,30; N, 21,66%.

Beispiel 13

2-Amino-9-(1,4-dibutyryloxybut-2-oxy)purin

Einer Lösung von 2-Amino-9-(1,4-dihydroxybut-2-oxy)purin (75 mg, 0,31 mmol), 4- Dimethylaminopyridin (3 mg) und Buttersäureanhydrid (0, 17 ml, 1,0 mmol) in N,N- Dimethylformamid (3 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde Methanol (0,5 ml) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (5 ml) und wäßrigem Natriumbicarbonat (3 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform-Methanol (40 : 1) eluiert wurde. Die Kristallisation aus Ether-Hexan ergab 2-Amino-9- (1,4-dibutyryloxybut-2-oxy)purin als weißen Feststoff (79 mg, 67%), Schmelzpunkt 99-101ºC.
IR: νmax (KBr) 3400, 3310, 3190, 2970, 1735, 1640, 1615, 1580, 1505, 1470 und 1430cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 0,94 (6H, t, J = 7,4Hz, 2 · CH&sub3;), 1,64 (4H, m, 2 · CHCH&sub3;), 2,09 (1H, m, 3'-H), 2,17 (1H, m, 3'-H), 2,30 (4H, g, J = 7,1Hz, 2 · CHCO), 4,21 (1H, dd, J = 12,6Hz und 5,5Hz, 1'-H), 4,33 (1H, dt, Jd = 11,0Hz und Jt= 5,4Hz, 4'-H), 4,55 (1H, dd, J = 12,8Hz und 2,9Hz, 1'-H) 4,62 (1H, m, 2'-H), 4,79 (1H, ddd, J = 11,3Hz, 9,1Hz und 4,7Hz, 4'-H), 5,14 (2H, s, DO-austauschbar 2-NH), 7,95 (1H, s, 8-H) und 8,66 (1H, s, 6-H). Gefunden: C, 53,45; H, 6,66; N, 18,34%. C&sub1;&sub7;H&sub5;N&sub5;O&sub5; erfordert C, 53,82; H, 6,64; N, 18,46%.

Beispiel 14

(R)-9-(1,4-Dihydroxybut-2-oxy)guanin

Eine Lösung von (R)-9-(1,4-Dibenzyloxybut-2-oxy)guanin (80 mg, 0,18 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit 5 m Salzsäure (3 Tropfen) und 10% Palladium auf Kohle (40 mg) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert, danach filtriert, und es wurde frischer Katalysator (100 mg) zugegeben. Die Hydrierung wurde 16 Stunden fortgesetzt, und das Gemisch wurde filtriert, der Katalysator wurde mit kochendem Wasser gewaschen (3 · 5 ml). Die Lösung wurde mit dem Ionenaustauschharz IR 45 (OH) neutralisiert, filtriert und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol (5 : 2) eluiert wurde, wodurch (R)-9-(1,4-Dihydroxybut-2-oxy)guanin erhalten wurde (22 mg, 48%).
UV: λmax (EtOH) 252, 27onm (s); ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,80 (2H, m, CH), 3,55 (4H, m, 2 · CH). 4,35 (1H, m, CH). 4,64 (1H, t, J = 5Hz, DO-austauschbar OH), 5,00 (1H, t, J = 6Hz, DO austauschbar OH), 6,67 (2H, s, DO-austauschbar Nh), 7,87 (1H , s, CH), 10,76 (1H, br.s., DO-austauschbar NH); m/z 255 (M&spplus;, 2%). 221 (10), 178 (15), 167 (20), 165 (10). 152 (10), 151 (35), 150 (5), 135 (5), 108 (10), 91 (10), 75 (55), 58 (60), 57 (100), 45 (50). 43 (60). M&spplus; beobachtet 255,0968. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4; erfordert M&spplus; 255,0967.

Beispiel 15

(S)-9-(1,4-Dihydroxybut-2-oxy)guanin

Eine Lösung von (S)-6-Chlor-9-(1,4-dibenzyloxybut-2-oxy)-2-formamidopurin (0,4 g, 0,8 mmol) in 80%iger Ameisensäure (20 ml) wurde 1 Stunde bei 100ºC erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Katalysator 10% Palladium auf Kohle (200 mg) wurde zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Atmosphärendruck hydriert und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde in Methanol (2 ml) und 0,88 Ammoniak (2 ml) gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphase über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Wasser, 5% Methanol-Wasser und 10% Methanol-Wasser eluiert wurde. Das Produkt wurde aus den Fraktionen mit 5% und 10% Methanol ausgewaschen und auskristallisiert, wodurch (S)-9-(1,4- Dihydroxybut-2-oxy)guanin erhalten wurde (0,12 g, 56%), Schmelzpunkt 248ºC (Zersetzung).
[α)25D -32,3º (c 0,16 in Wasser); UV: λmax 252 (&epsi; 13040), 270 (s); IR: νmax (KBr) 3364, 3298, 3243, 3199, 3133, 2959, 1710, 1690, 1644, 1610, 1600, 1578, 1529, 1474, 1410, 1385, 1368, 1323, 1257, 1226, 1206, 1167, 1124, 1068, 1055, 1025, 1015, 968, 948, 867, 849, 781, 696cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,80 (2H, m, CH), 3,55 (4H, m, 2 · CH), 4;30 (1H, m, CH), 4,63 (1H, t, J = 5Hz, DO- austauscbbar , OH), 4,98 (1H. t, J =6Hz, DO- austauscbbar , OH), 6,60 (2H. s, Do-austauschbar NH), 7,86 (1H. s, CH), 10,70 (1H, 5, DO-austauschbar NH). Gefunden: C, 40,90, H, 5,16; N, 26,72%. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;·0,5 HO erfordert C, 40,90; H, 5,34; N, 26,50%).

Beispiel 16

2-Amino-9-(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)purin

2-Amino-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)purin (500 mg, 1,79 mmol) in 80%iger Essigsäure wurde 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Danach wurde das Gemisch zu einem Sirup verdampft und zusammen mit Toluol verdampft. Die Säulenchromatrographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 5 : 1 und danach 5 : 2 eluiert) ergab die Titelverbindung (371 mg, 87%).
IR: νmax (KBr) 3336, 3203, 1647, 1618, 1578, 1430cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,97 (1H,m,CH), 3,55(4H,m, 2 · CHOH), 4,33(2H,d, J=6,3Hz, CHON), 4,59(2H. t, J=5,3Hz, DO- austauschbar , 2 · OH), 6,70(2H, br.s, Do-austauschbar , NH), 8,30(1H,s,H-8), 8,59(1H,s,H-6). Gefunden: C, 45,05; H, 5,63; N, 29,44%; M&spplus; 239,1022. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub3; erfordert: C, 45,17; H, 5,49; N, 29,28%; M&spplus; 239,1018.

Beispiel 17

-3-Acetox-2-acetoxymethylpro-1-oxy)-2-aminopurin

Ein Gemisch aus 2-Amino-9-(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)purin (90 mg, 0,376 mmol), Essigsäureanhydrid (0,1 ml, 1,06 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (10 mg, 0,0836 mmol) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 1,5 Stunden bei 20ºC gerührt. Ethanol (0,2 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und danach bei reduziertem Druck verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 19 : 1 eluiert) ergab einen Sirup, der beim Verreiben mit Ether fest wurde (110,3 mg, 91%).
IR: νmax (KBr) 3328, 3191, 1740, 1652, 1618, 1581, 1513, 1431 cm&supmin;¹. ¹h NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,03 (6H, s, 2 · CH&sub3;). 2,50(m,CH,(CH&sub3;)SO), 4,20(4H,m, 2 · CHCC=O), 4,39(2H.d. J=6,3Hz,CHON), 6,68(2H,br.s, DO- austauschbar, NH), 8,32(1H ,s,H-8), 8,60(1H,s,H-6). Gefunden: C, 48,34; H, 5,30; N,21,57%; M&spplus; 323,1225. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub5; erfordert: C,48,29, H,5,31; N,21,66%; M&spplus; 323,1230.

Beispiel 18

2-Amino-9-(3-propionyloxy-2-propionyloxymethylprop-1-oxy-purin

Ein Gemisch aus 2-Amino-9-(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)purin (90 mg, 0,367 mmol), Propionsäureanhydrid (0,12 ml, 0,920 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (9 mg, 0,0752 mmol) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 1,5 Stunden bei 20ºC gerührt. Ethanol (0,2 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und danach bei reduziertem Druck verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 19 : 1 eluiert) ergab einen Sirup der beim Verreiben mit Ether fest wurde (122 mg, 83%).
IR: νmax (KBr) 3382, 3313, 1740, 1641, 1619, 1575, 1429 cm&supmin;¹. H NMR: δH [(CD&sub3;)&sub5;SO] 1,02(6H. t, J=7,4Hz, 2 · CH&sub3;), 2,33(4H, Quartett, J=7,4 Hz, 2 · CH C=Q), 4,22(4H,m,2 · CHOC=O) 4,39(2H,d, J=6,3 Hz, CHON), 6,68(2H, br.s, DO- austauschbar . NH), 8,32(1H ,s,H-8), 8,60(1H ,s,H-6). Gefunden: C, 51,20; H, 6,04; N, 19,94%; M&spplus; 351,1525. C&sub1;&sub5;H&sub1;N&sub5;O&sub5; erfordert: C,51,26; H, 6,04; N,19,93%; M&spplus; 351,1543.

Beispiel 19

2-Amino-9-(3-benzoyloxy-2-benzoyloxymethylprop-1-oxy-purin

Ein Gemisch aus 2-Amino-9-(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)purin (80 mg, 0,335 mmol), Benzoesäureanhydrid (189 mg, 0,835 mmol), 4-N,N-Dimethylamlnopyridin (8 mg, 0,668 mmol) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 2 Stunden bei 20ºC gerührt. Ethanol (0,2 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und danach bei reduziertem Druck verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 19 : 1 eluiert) ergab einen Sirup, der aus Ether umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (92,2 mg, 65%).
IR: νmax (KBr) 3327, 1721, 1617, 1576, 1426 cm&supmin;¹. H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 2,82(1H,m,CH,), 4,60(6H,m 3 · CH), 6,64(2H,br.s, DO-austauschbar NH), 7,51(4H, t, aromatisch), 7,65(2H, t, aromatisch), 7,97(4H,d, aromatisch), 8,39(1H,s,H-8),8,60 (1H,s,H-6). Gefunden: C,61,56; H,4,79; M,15,56%. C&sub3;H&sub1;N&sub5;O&sub5; erfordert: C,61,73; H,4,74; N,15,65%.

Beispiel 20

2-Amino-9-(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)-6-methoxypurin

2-Amino-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)-6-methoxypurin (290 mg, 0,938 mmol) in 80%iger Essigsäure (10 ml) wurde 3 Stunden bei 20ºC gerührt und danach bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol verdampft und danach über Kieselgel chromatographiert, (mit Chloroform-Ethanol 10 : 1 eluiert), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (224 mg, 89%).
IR: νmax (KBr) 3332, 3213, 1617, 1584, 1509, 1491, cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,95(1H ,m,CH), 3,53(4H,m, 2 · CHOH),3,96(3H,s,OCH&sub3;), 4,29(2H,d,J=6,3Hz, CHON), 4,59(2H, t, J=5,2Hz, DO-austauschbar, 2 · OH), 6,60(2H,br.s, DO-austauschbar, NH), 8,09(1H ,s,h-8). Gefunden:C,44,51; H,5,68; N,26,14%; M&spplus; 269,1127. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub4;. erfordert: C,44,60; H,5,63; N,26,01%; M&spplus; 269,1124.

Beispiel 21

2.6-Diamino-9-(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy-purin

2,6-Diamino-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)purin (310 mg, 1,05 mmol) wurde 4 Stunden bei 20ºC in 80%iger Essigsäure gerührt und danach bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol verdampft und danach durch Umkehrphase über Siliciumdioxid chromatrographiert (Spherisorb V.L.S. C18 300 Pore), wobei mit Wasser, 5% Methanol und 10% Methanol eluiert wurde. Das Umkristallisieren aus Wasser ergab die Titelverbindung (208 mg, 78%).
IR: νmax (KBr) 3356, 3208, 1663, 1628, 1600, 1482, 1445, 1409, cm&supmin;¹. ¹h NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,95(1H,m,CH), 3,54(4H,m, 2 · CHOH),4,27(2H,d, J=6,3Hz, CHOH), 4,62(2H, t, J=5,3Hz, DO-austauschbar, 2 · OH), 5&sub7;92(2H,br.s, DO-austauschbar , 6-NH), 6,80(2H,br.s, DO-austauschbar, 2-NH), 7,92(1H. s,h-8). Gefunden: C,39,76; H,5,90; N,31,32%; M&spplus; 254,1124. C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub3;·0.9HO erfordert: C,39,96; H, 5,90; N,31,07%; M&spplus; 254,1127.

Beispiel 22

9-(3-Acetoxyprop-1-oxy)-2-aminopurin

Ein Gemisch aus 2-Amino-9-(3-hydroxyprop-1-oxy)purin (60 mg, 0,287 mmol), Essigsäureanhydrid (0,033 ml, 0,35 mmol), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Ethanol (0,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bis zur Trockne verdampft. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 10 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (68,8 mg,
95%). IR: νmax (KBr) 3311, 3154, 1721, 1665, 1614, 1572, 1430 cm&supmin;¹. ¹H NMR:δH [(CD&sub3;)SO] 2,02(4H,m,CH&sub3;CH), 4,20(2H, t, J=6,5Hz, CHOC=O), 4,39(2H, t, J=6,3Hz, CHON), 6,70(2H,br.s, DO-austauschbar , NH). 8,32(1H ,s,H-8), 8,59(1H,s,h-6). Gefunden: M&spplus; 251,1013. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub3;. erfordert: M&spplus; 251,1018.

Beispiel 23

2-Amino-9-(3-hexanoyloxyprop-1-oxy)purin

Ein Gemisch aus 2-Amino-9-(3-hydroxyprop-1-oxy)purin (60 mg, 0,287 mmol), Hexansäureanhydrid (0,1 ml, 0,432 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Ethanol (0,5 ml) wurde zugegeben, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 10 : 1 eluiert) ergab die Titelverbindung (65 mg, 74%).
IR: νmax (KBr) 3337, 3187, 1724, 1656, 1616, 1578, 1511, 1429 cm&supmin;¹. ¹H NMR:δH [(CD&sub3;)SO] 0,84(3H. t, J=6,8Hz, CH&sub3;), 1,24(4H,m,CHCHCH&sub3;), 1,52(2H,m,CHCHC=O), 2,01(2H,Quintett, J=6,6, 6,3Hz OCHCHCHO), 2,30(2H, t, J=7,3Hz, CHC=O), 4,21(2H, t, J=6,6Hz,CHOC=O), 4,39(2H, t, J=6,3Hz, CHON), 6,70(2H,br.s,DO-' austauschbar , NH), 6,32(1H ,s,H-8), 8,59(1H ,s,H-6). Gefunden:C,54,78; H.6,96; N,22,99%; M&spplus; 307,1656. C&sub1;&sub4;H&sub1;N&sub5;O&sub3; erfordert: C,54,70; H,6,90; N,22,79%; M&spplus; 307,1644.

Beispiel 24

2-Amino-9-(3-benzoylxyprop-1-oxy)purin

Ein Gemisch aus 2-Amino-9-(3-hydroxyprop-1-oxy)purin (60 mg, 0,287 mmol), Benzoesäureanhydrid (97,4 mg, 0,431 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Ethanol (0,5 ml) wurde zugegeben, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Die Säulenchromatographie über Kieselgel (mit Chloroform-Ethanol 10 : 1 eluiert) ergab einen weißen Feststoff. Die Extraktion des Feststoffs mit kochendem Ether ergab die Titelverbindung (65,0 mg, 69%).
IR: νmax (KBr) 3351, 3324, 3195, 1713, 1646, 1620, 1573, 1511, 1430 cm&supmin;¹. ¹H NMR:δH [(CD&sub3;)SO] 2,17(2H, Quintett, J=6,3Hz, CHCHCH), 4,50(4H,m,CHON,CHOC=O), 6,68(2H,br.s, DO-austauschbar , NH). 7,53 (2H,m, aromatisch), 7,67(1H,m, aromatisch), 7,99(2H,m, aromatisch), 8,35(1H,s,h-8), 8,60(1H,s,h-6). Gefunden:C,56,51; H,4,74; N,21,86%; M&spplus; 313,1176. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3;·0,3HO erfordert: C,56,52; H,4,94; N,21,98%; M&spplus; 313,1175.

Beispiel 25

(S)-9-(1,4-Diacetoxybut-2-oxy)guanin

Eine Lösung von (S)-9-(1,4-Dihydroxybut-2-oxy)guanin (50 mg, 0,2 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,15 ml, 1,6 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (4 mg) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (20 ml) geschüttelt. Die Chloroformschicht, die einen Teil des gefällten Produkte s enthielt, wurde bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde über Silciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol (30 : 1) eluiert wurde, wodurch (S)-9-(1,4-Diacetoxybut-2-oxy)guanin erhalten wurde (40 mg, 60%).
IR: (KBr) νmax 3430, 3310, 3200, 3120, 3015, 2930, 2900, 2850, 2790 2740, 1740, 1720, 1700, 1630, 1600, 1535, 1475, 1430, 1380, 1375, 1320, 1240, 1225, 1160, 1115, 1065, 1055, 1010, 960, 945, 900, 890, 860, 825, 780 cm&supmin;¹. ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] δ2,02(8H,m,2 · CH&sub3; plus CH), 4,17(4H,m,2 · CH), 4,61(1H ,m, CH), 6,47(2H,s, DO- austauschbar , NH). 7,90 (1H, s, CH), 10,69 (1H,s,DO- austauschbar NH). Gefunden:C,44,50; H,5,04; N,19,95%. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub6;·0,5HO erfordert: C,44,82; H, 5,21; N,20,11%.

Beispiel 26

2-Amino-9-(2.3-dihydroxyprop-1-oxy)-6-methoxypurin

2-Amino-6-chlor-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin (60 mg, 0,23 mmol) wurde in einer 1,3 m Natriummethoxidlösung in Methanol (0,55 ml, 0,68 mmol) gelöst und 1,5 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid absorbiert und chromatographiert, wobei CHloroform-Methanol 20 : 1 verwendet wurde, es wurde die Titelverbindung als hygroskopischer Schaum erhalten (30 mg, 51%).
IR: νmax (KBr) 3400, 3220, 1620, 1590, 1500, 1480, 1400 cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 3,40(2H,m, CHH), 3,75(1H,m, CHOH), 3,96 (3H,s, CH&sub3;), 4,13(1H,g, J=7,7, 10,5Hz, CHON), 4,36(1H,q, J=3,3, 10,5Hz, CHON),4,71(1H, t, J=5,8Hz, DO-austauschbar, OH), 5,18(1H,d, J=5,2Hz, DO-austauschbar, OH), 6,64(2H,br.s, NH), 8,07(1H,s,h-8). m/z 255 (M&spplus;, 31%). Gefunden: C, 40,95; H, 5,40; N, 26,62%; M&spplus; 255,0965. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;·0,5HO. erfordert: C, 40,91; H, 5,34; N, 26,51%; M&spplus; 255,0967.

Beispiel 27

(R)-9-(2,3-Dihydroxyprop-1-oxy-guanin

(R)-6-Chlor-9-(2,2-dimethyl-1,3-dioxoian-4-ylmethoxy)-2-formamidopur-in (150 mg, 0,46 mmol) wurde in 80%iger Ameisensäure (6 ml) gelöst und 2,5 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Methanol (1 ml) gelöst, das 0,88 Ammoniak (1 ml) enthielt, und die Lösung wurde 1 Stunde bei 25ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde bis zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde in einer geringen Wassermenge gelöst, und die Lösung wurde heiß durch Glasfaserpapier filtriert. Das langsame Abkühlen des Filtrats ergab (R)-9-(2,3-Dihydroxyprop-1-oxy)guanin (50 mg, 45%), Schmelzpunkt 255ºC, Zersetzung.
[α]25D -14,9º (C 0,1 in Wasser). UV: λmax (HO) 252 (&epsi; 12,200)nm, IR: νmax (KBr) 3340, 3190, 1690, 1640, 1600, 1540 cm&supmin;¹, ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 3,39 (2H,m, CHOH), 3,73 (1H,m,CH), 4,10 (1H,g,J=7,7, 10,5 Hz, CHON), 4,32 (1H, g, J=3,3, 10,5 Hz, CHON), 4,70 (1H, t, J=5,6 Hz, HO-austauschbar, OH), 5,15. (1H, d, J=5,0Hz, DO- austauschbar , OH), 6,62 (2H, br. s, DO-austauschbar , NH), 7,90 (1H, s, H-8), 10,55 (1H, br.s, DO austauschbar , NH). m/z 241 (M&spplus;, 2%). Gefunden: C, 37,91; H, 4,80; N, 28,11%; M&spplus;241,0797. C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub4;·0,5HO. erfordert C, 38,39; H, 4,82; N, 28,00%; M&spplus; 241,0807

Beispiel 28

9-(3 ,4-Dihydroxybut-1-oxy)guanin

Eine Lösung von 2-Amino-6-chlor-9-(3,4-dihydroxybut-1-oxy)purin (100 mg, 0,37 mmol) in 80%iger Ameisensäure (7 ml) wurde 1,5 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde bis zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) und 0,88 Ammoniak (5 ml) gelöst und 0,5 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst und filtriert. Das Filrat wurde langsam abgekühlt, wodurch 9-(3,4-Dihydroxybut-1-yl)guanin als schwach brauner Feststoff erhalten wurde (65 mg, 70%), Schmelzpunkt 254-258ºC.
UV: λmax (HO) 252 (&epsi; 12,900)nm. IR: θmax (KBr) 3330, 3170, 1690, 1640, 1600, 1540, 1475 cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 1,64 (1H, m, CHCHON), 1,88 (1H, m, CHCHON), 3,31 (2H, m, CHOH), 3,61 (1H, m, CHOH), 4,34 (2H, m, CHON), 4,58 (1H, t, J=5,5 Hz, DO-austauschbar ., OH), 4,64 (1H, d, J=4,9Hz, DO-austauschbar , OH). 6,59 (2H, br.s, DO austauschbar :, NH), 7,91 (1H, s, H-8), 10,38 (1H, br.s, DO-austauschbar ,NH). in/z 255 (M&spplus;, 10%). Gefunden: C, 40,78; H, 5,31; N, 26,66%; M&spplus;255,0968. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;·0,5HO erfordert C, 40,91; H, 5,34; N, 26,51%; M&spplus;255,0967.

Beispiel 29

2-Amino-9-(3-4-dihydroxybut-1-oxy-purin

Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlor-9-(3,4-dihydroxybut-1-oxy)purin (150 mg, 0,55 mmol), Ammoniumformiat (140 mg, 2,2 mmol) 10% Palladium auf Kohle (20 mg) und Methanol (5 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus heißem Ethanol umkristallisiert, wodurch 2-Amino-9-(3,4-dihydroxybut-1-oxy)purin erhalten wurde (100 mg, 76%), Schmelzpunkt 157-158ºC.
UV: λmax (HO) 221 (&epsi; 24,700), 305 (&epsi; 7100)nm. 1R: vmax (KBr) 3420, 3310, 3200, 1640, 1620, 1580, 1520, 1480, 1450 cm&supmin;¹; ¹H NMR: δh [(CD&sub3;)SO] 1,65 (1H, m, CHCHON), 1,91 (1H, m, CHCHON), 3,32 (2H, m, CHOH), 3,63 (1H, m, CHOH), 4,41 (2H, m, CHN), 4,59 (1H, t, J=5.7 Hz, DO-austauschbar, OH), 4,71 (1H, d, J=5,2 Hz, DO-austauschbar, OH), 6,71 (2H, br.s, DO-austauschbar, NH), 8,30 (1H, s, h-8), 8,59 (1H, s, h-6).
Gefunden: C, 44,94; H, 5,56; N, 29,01%; M&spplus;239,1022. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub3; erfordert C, 45,18; H, 5,48; N, 29,28%; M&spplus;239,1018.

Beispiel 30

(R)-2-Amino-9-(2-3-dihydroxyprop-1-oxy)purin

Ein Gemisch aus (R)-2-Amino-6-chlor-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin (54 mg, 0,21 mmol), 10% Palladium auf Kohle (10 mg), Ammoniumformiat (53 mg, 0,83 mmol) und Methanol (2 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und bei reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch (R)-2-Amino-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin als schwach brauner Feststoff erhalten wurde (26 mg, 55%), Schmelzpunkt 145-147ºC.
IR: θmax (KBr) 3380, 3320, 3200, 1650, 1620, 1580, 1520 cm&supmin;¹; ¹H NMR: δH [(CD&sub3;)SO] 3,40 (2H, m, CHh), 3,77 (1H, m, CHOH), 4,18 (1H, g, J=7,6, 10,5Hz, CHON), 4,39 (1H, q, J=3,3, 10,5Hz, CHON), 4,73 (1H, m, DO-austauschbar, OH), 5,16 (1H, m, DO-austauschbar ,OH), 6,72 (2H, br.s, DO-austauschbar, NH), 8,27 (1H, s, h-8), 8,59 (1H, s, h-6).

Beispiel 31

(S)-9-(2.3-Dihydroxyprop-1-oxy)guanin

Die Titelverbindung wird nach Verfahren hergestellt, die zu den in der Beschreibung 14 und im Beispiel 27 beschriebenen analog sind.

Antiviruswirkung

1. Plaque-Verminderungs-Test für die Herpes simplex-Viren 1 und 2

Zellen (Vero oder MRC-5) wurden in Platten mit 24 Vertiefungen (Durchmesser der Vertiefung = 1,5 cm) bis zur Konfluenz gezüchtet. Die einlagigen Zellschichten, von denen das Medium entfernt worden war, wurden jeweils mit etwa 50 infektiösen Partikeln des Herpes simplex-Virus 1 (HSV-1, Stamm HFEM) oder des Herpes simplex-Virus 2 (HSV-2, Stamm MS) in 100 µl einer Phosphat-gepufferten Kochsalzlösung infiziert. Das Virus wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur adsorbiert. Nach der Adsorption wurde das restliche Inokulum aus jeder Vertiefung entfernt und durch 0,5 ml Eagle-MEM ersetzt, das 5% Serum eines neugeborenen Kalbes und 0,9% Agarose (A37) enthielt. Nachdem sich die Agarose verfestigt hatte, wurden Verdünnungen der Versuchsverbindung, die in Eagle-MEM (das 5% Serum eines neugeborenen Kalbs enthielt) hergestellt worden waren, zugegeben, wobei jede Vertiefung 0,5 ml einer flüssigen Überschichtung erhielt. Die Versuchsverbindung wurde verdünnt, wodurch die folgenden Konzentrationsreihen erhalten wurden: 200, 60, 20, 6 . . . 0,06 µg/ml; die Endkonzentrationen lagen bei diesem Versuch deshalb zwischen 100 µg/ml und 0,03 µg/ml. Die infizierten Kulturen wurden bei 37ºC in einer Feuchtatmosphäre von 5% CO inkubiert, bis die Plaques deutlich sichtbar waren (2 oder 3 Tage für Vero-Zellen, gewöhnlich 1 Tag für MRC-5- Zellen).

2. Plaque-Verminderungs-Test für das Varicella-Zoster-Virus

MRC-5-Zellen wurden in Platten mit 24 Vertiefungen (Durchmesser der Vertiefung = 1,5 cm) bis zur Konfluenz gezüchtet. Die einlagigen Zellschichten, von denen das Medium entfernt worden war, wurden jeweils mit etwa 50 infektiösen Partikeln des Varicella-Zoster-Virus (VZV, Stamm Ellen) in 100 µl einer Phosphat-gepufferten Kochsalzlösung infiziert. Das Virus wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur adsorbiert. Nach der Adsorption wurde das restliche Inokulum aus jeder Vertiefung entfernt und durch 0,5 ml Eagle-MEM ersetzt, das 5% hitzeinaktiviertes fötales Kälberserum und 0,9% Agarose (A37) enthielt. Nachdem sich die Agarose verfestigt hatte, wurden Verdünnungen der Versuchsverbindung, die in Eagle-MEM (das 5% hitzeinaktiviertes fötales Kälberserum enthielt) hergestellt worden waren, zugesetzt, wobei jede Vertiefung 0,5 ml einer flüssigen Überschichtung erhielt. Die Versuchsverbindung wurde verdünnt, wodurch folgende Konzentrationsreihen erhalten wurden: 200, 60, 20, 6 . . . 0,06 µg/ml; die Endkonzentrationen lagen bei diesem Versuch deshalb im Bereich von 100 µg/ml bis 0,03 µg/ml. Die infizierten Kulturen wurden bei 37ºC in einer Feuchtatmosphäre von 5% CO inkubiert, bis die Plaques deutlich sichtbar waren (5 oder 6 Tage).
Die Kulturen von 1. und 2. wurden in Formalin-Kochsalzlösung fixiert, die Agarose- Deckschichten wurden sorgfältig durch Waschen entfernt, und danach wurden die einlagigen Zellschichten mit Carbolfuchsin gefärbt. Zum Zählen der Plaques wurde ein Stereomikroskop verwendet. Es wurde der IC&sub5;&sub0;-Wert der Versuchsverbindung berechnet (Konzentration des Wirkstoffs, das die Anzahl der Plaques um 50% verringert, bezogen auf die Anzahl der Plaques, die in einlagigen Virus-Kontrollschichten beobachtet wurden). Außerdem wurden die einlagigen Zellschichten auf das Auftreten einer vom Wirkstoff hervorgerufenen Cytotoxizität überprüft; die Mindestkonzentration, bei der die Cytotoxizität auftritt, wurde erfaßt.

3. CPE-Hemmtest (Zelfreplikation) für das Herpes simplex-Virus 1

MRC-5-Zellen (in Eagle-MEM, das 5% Serum eines neugeborenen Kalbs enthielt) wurden in Suspension mit dem Herpes simplex-Virus 1, Stamm SC16, infiziert (etwa 1 infektiöses Partikel pro 10 Zellen). 100 µl der infizierten Zellsuspension (die etwa 2 · 10&sup4; Zellen enthielt) wurde in jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen verteilt, die ein gleiches Volumen des Testwirkstoffs im Medium (Eagle-MEM, das 5% Serum eines neugeborenen Kalbs enthielt) in Konzentrationen im Bereich von 200 bis 0,09 µg/ml enthielt (Schritte mit dreifacher Verdünnung); die Endkonzentrationen lagen deshalb im Bereich von 100 bis 0,045 µg/ml. Die Platten wurden anschließend 3 Tage bei 37ºC in einer Feuchtatmosphäre von 5% CO inkubiert, bis der virusinduzierte cytopathische Effekt (CPE) in den Kontrollvertiefungen 100% erreichte. Die Platten wurden in Formalin-Kochsalzlösung fixiert und mit Carbolfuchsin gefärbt. Danach wurden die Platten geprüft, um festzustellen, welche Konzentration der Testverbindung den virusinduzierten CPE um 50% verringert (IC&sub5;&sub0;). Platten mit nichtinfizierten Zellen wurden parallel eingesetzt, um die Mindestkonzentration der Testverbindung zu bestimmen, die die Cytotoxizität hervorrief.

4. CPE-Hemmtest (einlagige Zellschicht) für Lentiviren

3 · 10&sup4; Chorioidea plexus-Zellen (SCP-Zellen) vom Schaf wurden in die einzelnen Vertiefungen einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen in 100 µl Eagles-MEM mit Hanks Salzen plattiert, das 10% hitzeinaktiviertes fötales Kälberserum (FCS) enthielt. Nachdem sich einlagige Zellschichten gebildet hatten (nach einem Wachstum von 1 oder 2 Tagen), wurden sie mit 200 µl Erhaltungsmedium (Eagle-MEM mit Hanks-Salzen, das 0,5% FCS enthielt) gewaschen und mit 100 µl des Visna-Virus (Stamm K184) im Erhaltungsmedium infiziert (30 TCID&sub5;&sub0;/ml). Die Testproben wurden in weiteren Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durch Schritte zur dreifachen Verdünnung im Bereich von 200 bis 0,09 µg/ml mit dem Erhaltungsmedium verdünnt. 100 µl der verdünnten Proben wurden anschließend direkt auf die mit dem Virus infizierten einlagigen Zellschichten übertragen (die Endkonzentration lag somit im Bereich von 100 bis 0,045 µg/ml) und bei 37ºC in einer Feuchtatmosphäre von 5% CO inkubiert, bis der vom Virus hervorgerufene CPE in den unbehandelten, mit dem Virus infizierten Kontrollen einen Höchstwert erreichte (gewöhnlich 12 bis 14 Tage). Die Platten wurden mit Formalin-Kochsalzlösung fixiert und mit Kristallviolett geprüft. Der vom Virus hervorgerufene CPE wurde anschließend mikroskopisch geprüft, und es wurde die Mindestkonzentration der Probe bestimmt, die einen vollständigen Schutz der einlagigen Zellschichten (MIC) ergibt. Ergebnisse Beispiel Nr. Herpes simplex-Virus Typ1 Varicella-Zoster-Virus Visna-Virus Stamm HFEM in Vero-Zellen Stamm SC16 in MRC-5-Zellen Stamm MS in Vero-Zellen Stamm Ellen in MRC-5-Zellen Stamm K184 in SCP-Zellen aJeder Wert ist der in einem einzigen Versuch erhaltene Wert.

Toxizität

Bei Konzentrationen von bis zu 30 kg/ml war keine der in einem der Tests verwendeten Verbindungen für die nichtinfizierten Zellen cytotoxisch.

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:

worin:

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder die CHOH-Gruppe ist;

R ein Wasserstoffatom oder (wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist) eine Hydroxylgruppe oder die CHOH-Gruppe ist;

R&sub3;die CHOH-Gruppe oder (wenn R&sub1; und R beide ein Wasserstoffatom sind) die CH(OH)CHOH-Gruppe ist;

R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Aminogruppe oder ein OR&sub5;-Rest ist, wobei

R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl-Rest ist, wobei jede der Phenyleinheiten durch ein oder zwei Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;- A1koxyresten substituiert sein kann; und wobei jede der OH-Gruppen in R&sub1;, R und/oder R&sub3; in Form des O-Acyl-, Phosphat-, cyclischen Acetal- oder cyclischen Carbonat-Derivats davon vorliegen kann, wobei O-Acyl-Derivate jene sind, bei denen ein oder zwei OH-Gruppen in R&sub1;-R und/oder R&sub3; Carboxylesterreste bilden, die C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoyfreste und Benzoylgruppen sind, die gegebenenfalls mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, Halogenatomen oder CF&sub3;- Gruppen substituiert sind;

die Phosphat-Derivate jene sind, bei denen eine der acyclischen OH-Gruppen durch (HO)-PO ersetzt ist, oder wobei zwei OH-Gruppen auf benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine überbrückende -O-P(OH)O-Gruppe ersetzt sind;

das cyclische Acetal-Derivat ein Derivat ist, bei dem zwei OH-Gruppen in R&sub1;, R und R&sub3; ein -O-C(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-O-Rest ist; und wobei das cyclische Carbonat-Derivat -O-CO-O- ist.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R beide ein Wasserstoffatom sind und R&sub3;die CHOH-Gruppe ist, und Derivate davon nach Anspruch 1.

3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R und R&sub3;beide die CHOH-Gruppe sind, und Derivate davon nach Anspruch 1.

4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, R eine Hydroxylgruppe ist und R&sub3;die CHOH-Gruppe ist, und Derivate davon nach Anspruch 1.

5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R&sub1; die CHOH-Gruppe ist, R ein Wasserstoffatom ist und R&sub3;die CHOH-Gruppe ist, und Derivate davon nach Anspruch 1.

6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R beide ein Wasserstoffatom sind und R&sub3;die CH(OH)CHOH-Gruppe ist, und Derivate davon nach Anspruch 1.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R&sub4; eine Hydroxylgruppe ist.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R&sub4; ein Wasserstoffatom ist.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die OH-Gruppen in R&sub1;, R und/oder R&sub3; in Form eines Acyl-Derivats davon vorliegen, wobei das (die) Acyl-Derivat(e) Acetat, Hexanoat oder Benzoat ist (sind).

10. 9-(3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)guanin,

9-(2,3-Dihydroxyprop-1-oxy)guanin,

2-Amino-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin,

9-(1,4-Dihydroxybut-2-oxy)guanin,

2-Amino-9-(1,4-dihydroxybut-2-oxy)purin,

2-Amino-9-(1,4-diacetoxybut-2-oxy)purin,

2-Amino-9-(1,4-dibutyryloxybut-2-oxy)punn,

(R)-9-(1,4-Dihydroxybut-2-oxy)guanin,

(S)-9-(1,4-Dihydroxybut-2-oxy)guanin,

2-Amino-9-(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)purin,

9-(3-Acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-oxy)-2-ammopurin,

2-Amino-9-(3-propionyloxy-2-propionyloxymethylprop-1-oxy)purin,

2-Amino-9-(3-benzoyloxy-2-benzoyloxymethylprop-1-oxy)purin,

2-Amino-9-(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)-6-methoxypurin,

2.6-Diamino-9-(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-oxy)purin,

(S)-9-(1,4-Diacetoxybut-2-oxy)guanin,

2-Amino-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)-6-methoxypurin,

(R)-9-(2,3-Dihydroxyprop-1-oxy)guanin,

9-(3,4-Dihydroxybut-1-oxy)guanin,

2-Amino-9-(3,4-dihydroxybut-1-oxy)purin,

(R)-2-Amino-9-(2,3-dihydroxyprop-1-oxy)purin oder

(S)-9-(2,3-Dihydroxyprop-1-oxy)guanin.

11. 9-(3-Hydroxyprop-1-oxy)guanin,

9-(3-Acetoxyprop-1-oxy)guanin,

9-(3-Benzoyloxyprop-1-oxy)guanin,

2-Amino-6-ethoxy-9-(3-hydroxyprop-1-oxy)purin,

2-Amino-9-(3-hydroxyprop-1-oxy)purin,

9-(3-Hexanoyloxyprop-1-oxy)guanin,

9-(3-Acetoxyprop-1-oxy)-2-aminopurin,

2-Amino-9-(3-hexanoyloxyprop-1-oxy)purin oder

2-Amino-9-(3-benzoyloxyprop-1-oxy)purin.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren umfaßt: Ringschluß einer Verbindung der Formel (II):

worin L eine Schwefel-Abgangsgruppe oder die NH-Gruppe ist,Y eine Schutzgruppe ist und R&sub1;', R' und R&sub3;' jeweils R&sub1;, R und R&sub3; sind, oder R&sub1;, R und/oder R&sub3; sind, worin die OH-Gruppen geschützt sind; und anschließend, wenn R&sub4; in der gewünschten Verbindung der Formel (I) von einer Hydroxylgruppe verschieden ist, Überführen der Hydroxylgruppe R&sub4; in ein Chloratom, anschließend entweder (i) Reduktion zu R&sub4; als Wasserstoffatom, (ii) Austausch des Chloratoms durch die NH-Gruppe, wodurch R&sub4; als Aminogruppe erhalten wird, oder (iii) Umsetzen mit einem OR&sub5;&supmin;-Ion, wodurch R&sub4; als ein OR&sub5;-Rest erhalten wird; und Entfernen der Schutzgruppe Y und Überführen von R&sub1; in R&sub1;, R' in R und R&sub3; in R&sub3;, wenn erwünscht oder erforderlich, und gegebenenfalls Herstellen des pharmazeutisch verträglichen Salzes oder des O-Acyl-, Phosphat-, cyclischen Acetal- oder cyclischen Carbonat-Derivats davon.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend das Überführen des Chloratoms in der Verbindung der Formel (VI):

worin R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe ist, und R&sub1;,R und R&sub3;wie in Anspruch 12 definiert sind, entweder durch (i) Hydrolyse, wodurch R&sub4; als Hydroxylgruppe erhalten wird, (ii) Reduktion, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, (iii) Austausch des Chloratoms durch die NH- Gruppe, wodurch R&sub4; als Aminogruppe erhalten wird, oder (iv) Umsetzen mit OR&sub5;&supmin;, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R&sub4; ein OR&sub5;-Rest ist, und anschließendes Überführen von R&sub1; in R&sub1;, R' in R und/oder R&sub3; in R&sub3;, falls erforderlich und/oder gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Derivats davon nach Anspruch 1.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, umfassend die Entfernung der Schutzgruppe einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei jede OH-Gruppe in R&sub1;, R und/oder R&sub3; in geschützter Form vorliegt; und anschließend gegebenenfalls die Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Derivats davon wie in Anspruch 1 definiert.

15. Verbindung der Formel (H) nach Anspruch 12.

16. Verbindung der Formel (V):

worin R&sub1;', R' und R&sub3;' wie in Anspruch 12 definiert sind.

17. Verbindung der Formel (VI) nach Anspruch 13.

18. Verbindung der Formel (VIII):

worin R&sub6; eine Formylgruppe ist und R&sub1;', R', und R&sub3;' wie in Anspruch 12 definiert sind.

19. Verbindung der Formel (IV):

R&sub3;'CHR'CHR&sub1;'ONH (IV)

wobei R&sub1;,R und R&sub3; wie in Anspruch 12 definiert und von Verbindungen verschieden sind, worin R und R&sub3;geschützte OH-Gruppen sind, wobei die OH- Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine Bindung ersetzt sind.

20. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, außer daß R&sub1;, R und/oder R&sub3; in geschützter Form vorliegen, wie für R&sub1;,R und/oder R&sub3; in Anspruch 12 definiert.

21. Zwischenverbindung der Formel (II), (V), (VI),(VIII) oder (IV) nach Anspruch 14 bis 18 oder Zwischenverbindung nach Anspruch 19 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10.

22. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salzes davon zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanz.

24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Virusinfektionen.

25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Virusinfektionen.

26. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 11 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Herpesvirusinfektionen.