PL150925B1 - Purine compounds. - Google Patents

Purine compounds.

Info

Publication number
PL150925B1
PL150925B1 PL1986272031A PL27203186A PL150925B1 PL 150925 B1 PL150925 B1 PL 150925B1 PL 1986272031 A PL1986272031 A PL 1986272031A PL 27203186 A PL27203186 A PL 27203186A PL 150925 B1 PL150925 B1 PL 150925B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
compound
groups
Prior art date
Application number
PL1986272031A
Other languages
English (en)
Other versions
PL272031A1 (en
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858530813A external-priority patent/GB8530813D0/en
Priority claimed from GB868603228A external-priority patent/GB8603228D0/en
Priority claimed from GB868620849A external-priority patent/GB8620849D0/en
Priority claimed from GB868626041A external-priority patent/GB8626041D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of PL272031A1 publication Critical patent/PL272031A1/xx
Publication of PL150925B1 publication Critical patent/PL150925B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Nonmetallic Welding Materials (AREA)
  • General Factory Administration (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
150 925
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 85 12 11 /P. 272031/
Pierwszeństwo; 86 08 28 Wielka Brytania
Int. Cl.5 C07D 473/18
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 Ol 05
Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Beecham Group p.l.c·, Brentford /Wielka Brytania/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH ZWIĄZKÓW POCHODNYCH GUANINY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków pochodnych guaniny, wykazujących aktywność przeciwwirusową i ich zastosowanie w charakterze farmaceutyków·
Znane związki, takie jak O-//2-hydroksyetoksy/-metylo-7guanina /Acyclovir/, 9/l,3-dwuhydroksy-2-propoksy-metylo/-guanina /DMPG/ i 9-/4-hydroksy-3-hydroksymatylo-butylo-l/ guanina /przedstawiona w europejskim opisie patentowym nr 141 927/, są wszystkie pochodnymi guaniny o aktywności przeciwwirusowej ·
Odkryto nową, strukturalnie różną grupę związków wykazujących również aktywność przeciw wirusową·
Przedmiotem wynalazku jest więc związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalne w farmacji sole, w którym to wzorze R^ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -CH2CH; R2 oznacza atom wodoru lub /gdy R^ oznacza atom wodoru/ grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -CH20H; R3 oznacza grupę o wzorze -CH20H lub /gdy i R2 oznaczają atom wodoru/ oznacza grupę o wzorze -CH/0H/CH20H; R4 oznacza atom wodoru, a dowolna grupa -OH w grupie R^, R2 i/lub Rg może występować w postaci pochodnej 0-acylowej, fosforanowej, cyklicznego acetalu lub cyklicznego węglanu· Mogą istnieć następujące grupy związków o wzorze 1:
a/ związki, w których R^ i R2 oznaczają atom wodoru, a Rg oznacza grupę o wzorze -CH20H, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne;
b/ związki, w których R^ oznacza atom wodoru, a R2 i Rg oznaczają grupę o wzorze -CH20H;oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne;
c/ związki, w których R^ oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylową,a R3 oznacza grupę o wzorze -CH20H, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne;
d/ związki, w których R^ oznacza grupę o wzorze -CH20H, R2 oznacza atom wodoru,a Rg oznacza grupę o wzorze -CH^OH, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne;
150 925
150 925 e/ zwięzki, w których 1 R2 oznaczaję atom wodoru;a R3 oznacza grupę o wzorze -CH/OH/CH^OH, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne.
Pochodnymi O-acylowymi sę zwykle takie, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych w R^, R2 i/lub R3 tworzy grupę estru karboksylowego, tekę jak C^^-alkanoilowa i benzoilowa ewentualnie podstawiona jednę lub dwiema grupami, takimi jak grupa C^.^-alkilowa,
-alkoksylowa, atom chlorowca lub grupa trójfluorometylowa· Korzystnymi grupami estrowymi sę te grupy, w których grupę acylowę stanowię grupy C^_7-alkanoilowe, takie jak acetylowa, propionylową, butyrylowa, heptanoilowa i heksanoilowa, najkorzystniejszymi sę grupa acetylowa lub propionylową.
Przykładami estrów fosforanowych zwięzków o wzorze 1 eę takie, w których jedna z acyklicznych grup hydroksylowych jest zastępiona przez grupy o wzorze /H0/2-P02- lub ich sole, lub w których dwie grupy hydroksylowe przy atomach węgla sę zastępione mostkowę grupę o wzorze -O-POgJeśli R^, R2 i R3 zawieraję razem więcej niż jednę grupę -OH, wówczas mogę się tworzyć cykliczne grupy acetalowe, takie jak grupa o wzorze -O-C/C^.^-alkil/g-O-, lub cykliczny węglan, taki jak grupa o wzorze -O-CO-O-· Za korzystna grupy zwięzków o wzorze i przyjmuje aię zwięzki z przedstawionych uprzednio grup /a/ i /b/·
Przykładem dopuszczalnych w farmacji soli zwięzków o wzorze 1 sę addycyjne sole kwasowe utworzone z dopuszczalnymi w farmacji kwasami, takimi jak chlorowodór, kwas ortofosforowy i kwas siarkowy. Dopuszczalnymi w farmacji solami sę również sole utworzone z organicznymi zasadami, korzystnie aminami,takimi jak etanoloamina lub dwuaminy oraz sole z metalami alkalicznymi, takie jak sodowa lub potasowa.
Gdy zwięzek o wzorze 1 zawiera grupę fosforanowę, wówczas do odpowiednich soli należę sole z metalami, takie jak glinowa, metalami alkalicznymi, takie jak sodowa lub potasowa, metalami ziem alkalicznych, takie jak wapniowa lub magnezowa oraz eole amoniowe lub podstawione amoniowe, np. eole z niższymi alklloaminami, takimi jak trójetyloamina i eole z niższymi hydroksyalkiloaminami, takimi jak 2-hydroksyetyloamina, bie-/2-hydroksyetylo/amina lub tris-/2-hydrok8yetylo/-amina.
Należy zwrócić uwagę, że niektóre ze zwięzków o wzorze 1 maję co najmniej jedno centrum asymetrii i tym samym mogę występować w więcej niż jednej postaci etereoizomerycznaj· Wynalazek dotyczy każdej z tych indywidualnych postaci oraz ich mieszanin, w tym racematów. Izomery można rozdzielać konwencjonalnymi metodami chromatograficznymi lub stosować do tego celu czynniki rozdzielajęce. Alternatywnie, poszczególne izomery można syntetyzować drogę syntezy asymetrycznej, stosujęc chiralne półprodukty.
Zwięzki o wzorze 1 i ich sole z metalami alkalicznymi mogę tworzyć solwaty, takie jak wodziany, które także wchodzę w zakres wynalazku.
Sposób według wynalazku wytwarzania zwięzku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji eoli polega na tym, że grupę chlorowę zwięzku o wzorze 2, w którym Rg oznacza atom wodoru lub grupę N-ochronnę, takę jak grupa -alkanoilowa, a R^, R2 i Rg maję znaczenie podane uprzednio dla R , R2 i Rg lub oznaczaję ich pochodne z ochromowymi grupami OH poddaje się konwersji na drodze redukcji. Następnie przekształca się w razie potrzeby Rj w R^, r£ w R2 i/lub Rg w Rg, i/lub ewentualnie tworzy się dopuszczalnę w farmacji sól lub zdefiniowanę uprzednio pochodnę.
Zwięzki o wzorze 2 można wytwarzać drogę chlorowania odpowiedniego zwięzku o wzorze 1, lub korzystniej w reakcji zwięzku o wzorze 3, w którym Rg oznacza grupę formylowę ze zwięzkiem o wzorze RgCHR2CHR*0NH2, w którym wszystkie symbole maję wyżej podane znaczenie. Otrzymany produkt o wzorze 4, w którym Rg oznacza grupę formylowę, poddaje się reakcji cyklizacji, albo za pomocę odpowiedniego czynnika cyklizujęcego, takiego jak octan dwuatoksymetylu lub ortomrówczan trójetylu, albo stapiania. Warunki odpowiednie dla powyższych reakcji opisano szczegółowo w przykładach wytwarzania substratów.
Zwięzek o wzorze 3, w którym Rg oznacza grupę formylowę, można wytwarzać w reakcji odpowiedniego zwięzku o wzorze 3, w którym Rg oznacza atom wodoru, z kwasem mrówkowym i bezwodnikiem octowym.
150 925
Związek o wzorze 3, w którym Rg oznacza atom wodoru, czyli 2,5-dwuamino-4,6dwuchloropirymidyna, jast związkiem znanym i opisanym przez C.Tempke*a Ira, B.H. Smitha i □.A. Montgomerago w J. Org· Cham., 40, 21, 3141/1975/.
Związki o wzorze 2 są związkami nowymi i są objęta zakresem wynalazku·
Związki o wzorze RgCHR^CHR^OH są związkami znanymi lub można je syntetyzować metodami analogicznymi do opisanych dla otrzymywania podobnych strukturalnie znanych związków·
Należy zwrócić uwagę, ża wynalazek dotyczy 9poaobu wytwarzania związków o wzorze 1, który to sposób obejmuje usuwanie grup ochronnych, gdy grupy hydroksylowe w R , R_ i/lub RQ są ochro12 3 nione.
Jeżeli R^, Rg i/lub Rg oznaczają rodniki zawierające ochronione grupy OH, to są nimi często grupy zdolne do hydrogenolizy, takie jak grupa benzylowa ewentualnie podstawiona z włączeniem grupy nitrowej jako ewentualnego podstawnlka·
W tym przypadku hydrolizę można prowadzić stosując wodny roztwór kwasu nieorganicznego, takiego Jak HCl lub korzystniej organicznego, takiego jak mrówkowy w podwyższonej temperaturze, np· 70-150°C, korzystnie 100°C·
Korzystnymi sposobami usuwania grup ochronnych są uwodorniana grupy benzylowe, usuwanie grupy p-metoksybenzylowej za pomocą 0DQ, usuwanie grupy Ill-rz.-butylodwumetylosilowej i utlenianie /gdy jest to możliwe/ związku, w którym grupy -OH przy sąsiadujących atomach węgla są zastąpione wiązaniem·
Gdy Rj, Rg i/lub Rg zawierają ochronione grupy hydroksylowe, to grupy ochronne często dają się usuwać drogą wodorolizy, tak jak to jest w przypadku grupy benzylowej ewentualnie podstawionej·
Ochronne grupy benzylowe można usuwać w znany sposób, np. drogą katalitycznego uwodorniania w obecności palladu na węglu·
Do innych odpowiednich grup ochronnych należą podstawione grupy benzylowe, takie jak p-metoksybenzylowa, którą można usuwać w reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-l,4-banzochinonem /DDQ/, jak opisano w przykładzie XV.
Inną odpowiednią grupą ochronną jest grupa III-rz.-butylodwumetylosililowa, dająca się usuwać działaniem 80% kwasu octowego w temperaturze podwyższonej do około 90°C, lub w reakcji z fluorkiem czterobutyloamoniowym w pokojowej temperaturze, w rozpuszczalniku takim jek czterowodorofuran.
Jeszcze inną metodą ochrony, gdy obecne są dwie grupy -OH przy atomach węgla w pozycjach ot lub względem siebie, jest reakcja z 2,2-dwumetoksypropanem, w wyniku której tworzy się odpowiednio pierścień 1,3-dioksolanu lub 1,3-dioksanu. Tę grupę można usuwać za pomocą kwasowej hydrolizy.
Alternatywnie, dla R^ i Rg, gdy dwie grupy -OH znajdują się przy sąsiadujących atomach węgla, można je grupę hydroksylową i Rg o wzorze CH2aCH-CH2-0zastąpić przez wiązanie, np. gdy R^ oznacza atom wodoru, Rg oznacza oznacza grupę o wzorze -CH2OH, wówczas R3 CHR2 CHR^-O- oznacza grupę Powrotne utworzenie diolu /usuwanie grupy ochronnej/ zachodzi w zwykły sposób, np. w reakcji z czterotlenkiem osmu, korzystnie w obecności N-tlenku N-metylomorfoliny· Dopuszczalne w farmacji sole, pochodne 0-acylowe i fosforany, można otrzymywać za pomocą znanych sposobów, takich np. jakie podano w europejskich opisach patentowych nr 141 927 i 182 024.
Pochodne acylowe związków o wzorze 1 można otrzymywać drogą acylowania, ewentualnie ochronionego związku o wzorze 1, stosując znane sposoby acylowania i usuwając następnie w razie potrzeby grupy ochronne, stosując się do tego celu czynnik acylujący zawierający odpowiednią grupę acylową. Przykładem odpowiednich czynników acylujących są kwasy karboksylowe, halogenki kwasowe, takie jak chlorki kwasowe i bezwodniki kwasowe, korzystnie bezwodniki lub kwasy. Gdy czynnikiem acylującym jest kwas karboksylowy, należy wówczas stosować środek kondensujący, taki jak dwucykloheksylokarbodwuimid· Nie jest on jednak niezbędny gdy stosuje się bezwodnik kwasowy.
150 925
W reakcji acylowania może powstawać pochodna jednoacylowe zwięzku o wzorze 1 lub mieszanina pochodnych. Zależy to od wielu czynników* takich jak ilościowy stosunek i właściwości chemiczna reagentów* warunki reakcji i rozpuszczalniki. Mieszaninę można rozdzielać na czyste składniki* stosujęc standardowa techniki chromatograficzna.
Opisany powyżej proces acylowania w sposobie według wynalazku może dawać pochodna jedno-* dwu- lub trójacylowe zwięzków o wzorze 1* w zależności od stosowanych sposób ochraniania i usuwania grup ochronnych. Poniżej podano przykłady produktów otrzymywanych w zależności od stosowanej metody, a/ Pochodna acylowa grupy hydroksylowej w grupach R^* R2 i R3* gdy wszystkie grupy acylowa eę takie same* można otrzymywać drogę bezpośredniego acylowania zwlęzku o wzorze 1. b/ Jednoacylowe pochodna jednej z grup hydroksylowych* gdy grupy R^* R2 1 Rg zawieraję razem więcej niż jednę grupę -OH* można otrzymywać drogę acylowania ochronionych przejściowych zwięzków o wzorze 1* w których inne grupy -OH w R^, R2 i R3 sę ochronione* np. grupę metoksytrytylowę lub trytylowę i następnie odblokowane w reakcji ± kwasem. Pochodne dwu- lub trójacylowe o różnych grupach acylowych możne następnie otrzymywać jak w punkcie a/·
Pochodne acylowe zwięzków o wzorze 1 można przekształcać w zwięzki o wzorze 1 drogę zwykłego deacylowania lub częściowego deacylowania. Np. w celu uzyskania zwlęzku o wzorze 1* w którym wszystkie grupy hydroksylowe sę zdeacylowane* stosuje elę reakcję z metanolowym roztworem amoniaku. W reakcji ze 9łabę zasadę tekę jak węglan potasowy* uzyskuje się częściowę deacylację pochodnych dwu- lub trójacylowych i zwięzek o wzorze 1* w którym obecna jest tylko jedna grupa acylowa.
Pochodne fosforanowe otrzymuje się w reakcji z czynnikiem fosforylujęcym* takim jak tlenochlorek fosforanu w pirydynie. Grupę -NH2 i ewentualnie grupy -OH w R^* R2 i/lub R3 ochrania się w razie potrzeby* stosujęc korzystnie grupę trytylowę lub metoksytrytylowę* które daję się usuwać drogę hydrolizy kwasowej z zastosowaniem kwasu octowego.
Jeśli fosforyluje się więcej niż jednę grupę hydroksylowę w R^* R2 i R3 w reakcji z tlenochlorkiem fosforu powstaje cykliczny fosforan, gdy grupy te znajduję się w pozycjach
OĆ lub /3 względem siebie.
Innym odpowiednim czynnikiem fosforylujęcym jest kwas cyjanoetylofosforowy. W tym przypadku produkt reakcji traktuje się zwykle wodnym roztworem amoniaku i otrzymuje się jako produkt końcowy sól emonowę estru fosforowego. Jednofosforen można przekształcać w cykliczny fosforan za pomocę środka odwadniajęcego* takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid·
Cykliczne acetale zwięzków o wzorze 1 można otrzymywać ze zwlęzku o wzorze 1* w którym obecne sę dwie grupy -OH w łańcuchu bocznym* korzystnie w pozycji fi względem siebie, w reakcji za cyklicznym acetalem* takim jak zwięzek o wzorze R1OO-C/C^3alkil/2-OR^q* w w którym R10 oznacza grupę C1-4-alkilowę tekę jak metylowa lub etylowa. Reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku* takim jak czterowodorofuran lub dwumetyloformamid* w obecności kwasu* takiego jak kwas p-toluenosulfonowy·
Cykliczny węglan zwlęzku o wzorze 1 można wytwarzać ze zwięzku o wzorze 1* w którym grupa aminowa jest korzystnie chroniona* w reakcji z fosgenem lub 1*l-karbonylodwuimidazolem·
W razie potrzeby z produktu usuwa się grupy ochronne. Odpowiednimi grupami ochronnymi sę grupy trytylowa i metoksytrytylowa. Reakcję korzystnie prowadzi się w bezwodnej pirydynie w temperaturze 0-50°C* korzystnie w temperaturze otoczenia. Reakcje konwersji i tworzenia pochodnych można przeprowadzać w dowolnej lub niezbędnej kolejności.
Zwięzki otrzymywane sposobem według wynalazku sę użyteczne do zwalczania infekcji wywoływanych przez wirusy* zwłaszcza wirusy opryszczki* takie Jak herpes simplex typ 1, herpes simplex typ 2* wirusy ospy i półpaśca* lentiwirusy* takie jak visma wirus.
Ze zwięzków o wzorze 1 można sporzędzać preparaty farmaceutyczna. Wynalazek dotyczy więc również preparatów farmaceutycznych zawierajęcych zwięzek o wzorze 1 lub jego dopuszczalnę w farmacji sól* razem z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem lub rozpuszczalnikiem.
Preparat do podawania doustnego dla ludzi może mieć postać syropu* tabletek lub kapsułek. W przypadku tabletek można stosować dowolny* odpowiedni do tego celu nośnik farmaceutyczny* taki jak stearynian magnezu* skrobia* laktoza* glukoza* męczka ryżowa lub kreda.
150 925
Preparat może mleć również postać ulegających trawieniu kapsułek, np· żelatynowych, zawierających związek, lub postać syropu, roztworu lub zawiesiny· Do odpowiednich ciekłych nośników należą alkohol etylowy, glicetyna, roztwór chlorku sodowego i woda, do których można dodawać środki aromatyzujące lub barwniki i tworzyć syropy· Można także sporządzać roztwory związków do iniekcji w jałowym ciekłym nośniku· Można również sporządzać preparaty do stosowania miejscowego na skórę lub do oczu· Do stosowania miejscowego na skórą preparat może mieć postać kremu, płynu do przemywania lub maści· Takie preparaty są dobrze znane w praktyce 1 opisane, np· w monografiach dotyczących farmaceutyków i kosmetyków, takich jak “Harry*8 Cosmeticology wydanej przez Leonard Hill Books oraz Farmakopea Brytyjska· Preparat do podawania do oczu może mieć postać dobrze znanych w praktyce kropli do oczu lub maści·
Preparaty zawierające związek wytworzony sposobem według wynalazku mają korzystną postać dawek jednostkowych lub inną postać, którą można dozować· Korzystna dawka jednostkowa może zawierać od 50 mg do 1 g czynnego składnika, np· 100-500 mg·
Dawki powyższe można podawać 1-4 razy dziennie lub częściej 2 lub 3 razy dziennie· Skuteczna dawka związku generalnie wynosi od 1,0 do 20 mg/kg ciężaru ciała dziennie lub częściej 2,0 do 10 mg/kg/dzień· Przy takich poziomach dawki nie obserwuje się działania toksycznego· środek zawierający związek wytworzony sposobem według wynalazku stosuje sią do zwalczania infekcji wirusowych u ludzi i zwierząt przez podawanie skutecznej, nie toksycznej ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli·
Związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną w farmacji sól stosuje się w charakterze aktywnej substancji terapeutycznej, w szczególności do zwalczania infekcji wirusowych·
Aktywność przeciwwirusowa·
1. Test na zmniejszanie ilości łysinek dla wirusów opryszczki Herpes Simplex 112·
Komórki /Vero lub MRC-5/ hodowano do zlania się w całość na płytkach o 24 wgłębieniach /średnica wgłębienia 1,5 cm/· Każdą osuszoną pojedyńczą warstwę komórek zakażono około 50 cząsteczkami infekcyjnymi wirusa opryszczki Herpes Simplex 1 /HSV-1, szczep HFEM/ lub Herpes Simplex-2 /HSV-2, szczep MS/ w 100 /il solanki buforu buforowanej fosforanem sodu· Wirus był wchłaniany w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej· Po zakończeniu wchłaniania pozostałe inokulum usuwano z każdego wgłębienia i zastępowano 0,5 ml podłoża Eagne*a MEM zawierającego 5% surowicy noworodka cielęcia i 0,9% agarozy /A37/· Gdy tylko agaroza ścięła się dodawano rozcieńczony roztwór testowanego związku w podłożu Eagle*a MEM /zawierającym 5% surowicy noworodka cielęcia/ tak, by każde wgłębienie było przykryte warstwą 0,5 ml cieczy. Testowany związek rozcieńczano dla uzyskania następujących serii stężeń: 200, 60, 20, 6 ···· 0,06 >ig/mlj końcowe stężenia w badaniach wynosiły więc od 100 do 0,03 >jg/ml. Zakażone hodowle inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% 002> do czasu aż łysinki stały sią wyraźnie widoczne /2 lub 3 dni dla komórek Varo, zwykle 1 dzień dla komórek MRC-5/.
2· Test na zmniejszenia ilości łysinek dla wirusa ospy i półpaśca /varicella zoster virus/· Komórki MRC-5 hodowano do zlania się w całość na płytkach o 24 wgłębieniach /średnica wgłębienia 1,5 cm/· Każdą osuszoną pojedyńczą warstwę komórek zakażono około 50 cząsteczkami infekcyjnymi wirusa ospy i półpaśca /VZV, szczep Ellen/ w 100 jul solanki buforowanej fosforanem sodu· Wirus był wchłaniany w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze. Po zakończeniu wchłaniania pozostałe inokulum usuwano z każdego wgłębienia i zastępowano 0,5 ml podłoża Eagle*a MEM zawierającego 5% inaktywowanej ciepłem surowicy płodu cielęcia i 0,9% agarozy· Gdy tylko agaroza ścięła się dodawano rozcieńczony roztwór testowanego związku w podłożu Eagle*s MEM /zawierającym 5% inaktywowanej ciepłem surowicy płodu cielęcia/ tak, by każde wgłębienie było przykryte warstwą 0,5 ml tej cieczy· Testowany związek rozcieńczano dla uzyskania następujących serii stężeń: 200, 60, 20, 6 ···· 0,06 jjg/ml; końcowe stężenie w badaniach wynosiły więc od 100 do 0,03 ^ig/ml· Zakażone hodowle inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% C02, do czasu gdy łysinki stały się wyraźnie widoczne /5 lub 6 dni/.
150 925
Hodowle z testów 112 utrwalono w roztworze chlorku sodowego z dwumetokeymetanem, po czym warstwę agarozy starannie odmyto i pojedyńcze warstwy komórek barwiono fuksynę·
Oo obliczania łysinek stosowano mikroskop stereoskopowy· Obliczano dla testowanego zwięzku wartość IC50/ stężenie leku hamujące w 50% ilość łysinek w stosunku do ilości łysinek obserwowanych w warstwach kontrolnych/· Ponadto warstwy komórek badano na objawy występowania wywoływanej przez lek cytotoksyczności i zapisywano najmniejsze stężenie, przy którym pojawia się cytotoksyczność·
3· Test na hamowanie efektu cytopatycznego /CPE/ dla wirusa opryszczki herpes simplex 1·
Komórki MRC-5 w podłożu Eagle*s MEM zawierającym 5% surowicy noworodka cielęcia zakażono w zawiesinie wirusem herpes simplex 1, szczep SC16 /około jednę cząsteczkę infekcyjną na 10 komórek/· Porcje po 100 /jl zawiesiny zakażonych komórek około 2 χ 104 komórek /umieszczano w każdym wgłębieniu płytki do miareczkowania w skali mikro o 96 wgłębieniach, zawierających takie same objętości testowanego związku w podłożu /podłoże Eagle*s MEM zawierające 5% surowicy noworodka cielęcia/, w stężeniach od 200 do 0,09 /ig/m 1/3-krotne rozcieńczenia/· Końcowe stężenia wynosiły więc od 100 do 0,045 /jg/ml· Płytki inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% C02, w ciągu 3 dni, gdy wywoływany działaniem wirusa efekt cytopatyczny /CPE/ w kontrolnych wgłębieniach osiągnął 100%· Płytki utrwalano w roztworze chlorku sodowego z dwumetoksymetanem i barwiono fuksyną· Następnie płytki badano dla ustalenia stężenia testowanego związku; przy którym CPE zmniejszyło się o 50% /ΙΟ^θ/· Równocześnie płytki z niezakażonymi komórkami badano dla określenia minimalnego stężenia testowanego związku, wywołującego cytotoksyczność.
4· Test na hamowanie efektu cytopatycznego /CPE/ dla lentiwirusów·
Porcje po 3 χ 104 komórek splotu naczyniowego owcy /SCP/ umieszczono we wgłębieniach płytki do miareczkowania w skali mikro o 96 wgłębieniach, w 100 jjl podłoża Eagle*osa MEM z solami Hanksa zawierającego 10% inaktywowanej ciepłem surowicy płodu cielęcia /FCS/· Gdy manowarstwy zostały ustabilizowane /po 1 lub 2 dniach wzrostu/ przemywano je 200 /ii podłoża Eagle*s MEM z solami Hanksa zawierającego 0,5% FCS i zakażono 100 jjl wirusa visna /szczep K184/ w powyższym podłożu /30 TCIDgo/mle Testowane próbki rozcieńczano tym samym podłożem na następnych płytkach do mikromiareczkowania o 96 wgłębieniach do zakresu stężeń od 200 do 0,09 >ig/ml, drogą trzykrotnego rozcieńczania· Porcje po 100 >ul rozcieńczonych próbek przenoszono bezpośrednio na zakażone wirusem nonowarstwy /końcowe stężenia wynosiły więc 100 - 0,045 jug/ml/ i inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% CO2, aż do uzyskania maksymalnego CPE w zakażonych wirusem i nie traktowanych lekiem próbach kontrolnych /zwykle 12-14 dni/· Płytki utrwalano w roztworze chlorku sodowego z dwumetoksymetanem i barwiono fioletem krystalicznym. Wywoływany przez wirus CPE zliczano pod mikroskopem i oznaczano najmniejsze stężenie próbki całkowicie chroniące komórki /MIC/·
Tablica 1
Związek 1 1 IC50 / PQ/ni/a • MIC
z przyx£a-i | / /jg/mi /
du nr Wirus Herpes Wirus herpes 1 Wirus 1
simplex typ 1 1 simplex typ 2 1 varicslla zoster ( Wirus visna
------- T b —(-------------------P—
1 szczep 1 szczep | szczep MS , szczep MS szczep Ellen, 1 szczep Κ1Θ4,
HFEM, SC16, komórk i 1 komórki 1 komórki MRC-5 1 komórki SCP
komórki komórki 1 Vero 1 MRC-5 1 1
1 Vero 1 MRC-5 η - - - - 1 | 1 1 -^---------1-
X i0,4 0,2 1 1,0 0,3 1 1 0,3 0,2 1 0,1 , 0,8 0,3 1 3,0
XI 1 . 1- - - - i 100 1 1 1 57 ' - ł_
Każda liczba reprezentuje wartość uzyskaną w pojedyńczym teście·
Toksyczność· W stężeniu do 30 ug/ml żaden ze związków nie był cytotoksyczny dla stosowanych w testach niezakażanych komórek· Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku· Przykłady 1-1Χ dotyczą wytwarzania półproduktów·
150 925
Przykład I. a/ 3-bromo-l-t-butylodimetylosililoksypropan·
Mieszaninę 10 g /6,51 ml, 71,9 mmola/ 3-bromo-l-propanolu, 13,0 g /86,2 mmola/ t-butylodimetylosililochlorku, 12,24 g /180 mmoli/ imidazolu i 60 ml N,N-dimetyloformamidu miesza się w temperaturze 20 C w czasie 24 h· Następnie mieszaninę reakcyjnę wlewa się do 300 ml wody i ekstrahuje 2 x 200 ml eteru. Połęczone ekstrakty eterowe przemywa się 50 ml rozcieńczonego HCl, 50 ml solanki, suszy siarczanem magnezu i odparowuje do sucha.
IR» 9 max /fil”/ 2956, 2930, 2858, 1473, 1257, 1106 cm-1. NMR: cf H ΖΆθΟ13/_7 0,00 /6H, s, 2xCH3Si/, 0,80 /9H, s, 3 x CH3C/, 1,90 /2H, m, CH2CH2CH2/, 6,70 /4H, m, CH20, CH^Br/.
b/ N-/3-t-bu tylodime ty los i li loksy-1-propoksy/ftalimid.
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu /60%, 2,41 g, 60,2 mmola/ w 100 ml N,N-dimetyloformamidu w temperaturze 20°C dodaje się porcjami 9,81 g /60,2 mmola/ N-hydroksyftalimidu.
Po 20 minutach dodaje się 15,22 g /60,2 mmola/ 3-bromo-l-t-butylodimetylosililoksypropanu i o mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 50 C w czasie 24 h.
Mieszaninę chłodzi się, wlewa do 300 ml wody i ekstrahuje 2 x 200 ml eteru. Połęczone ekstrakty eterowe przemywa się 100 ml solanki, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatog rafowaniu na żelu krzemionkowym /eluowanie heksanem : acetonem 5:1/ otrzymuje się 10,80 g /53%/ zwięzku tytułowego.
IR: C max /film/ 2955, 2930, 2857, 1791, 1737, 1468 cm-1. 1H NMR: cT H /CDClg/
0,05 /6H, s, 2 x CHgSi/, 0,90 /90 H, s, 3 x CHgC/, 1,90 /2H, kwintet, 3=6Hz, CHgCHgCHg/, 3,80 /2H, t, 3=6Hz, CH20Si/, 4,25 /2H, t, 0=6Hz, CH20N/, 7,75 /4H, s, aromatyczne/. Znaleziono m/z 320, 1324. C16H22N04Si-CH3 obliczono m/z 320, 1318.
c/ 3-t-butylodimetylosililoksy-l-propoksyamina·
Do 10,5 g /31,3 mmola/ N-/3-t-butylodimetylosililoksyprop-l-oksy/ftalimidu w 70 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodaje się 2,5 ml /40,0 mmoli/ metylohydrazyny. Następnie zawiesinę pozostawia się do ogrzania do temperatury 20°C i miesza w cięgu 1 h. Zawiesinę sęczy się. Przesęcz odparowuje się do sucha, a pozostałość rozciera z 20 ml eteru. Zawiesinę sęczy się. Pozostałość odparowuje się i chromatografuje na żelu krzemionkowym /eluowanie chloroformem - heksanem 10:1/. Otrzymuje się 5,18 g /80%/ związku tytułowego.
IRsPmax /fil”/ 2956, 2930, 2858, 1588, 1473, 1464 cm-1. 1H NMR: cf h /CDClg/ 0,0 /6H, s, 2 x CHgSi/, 0,85 /9H, s, 3 x CH3C/, 1,70 /2H, kwintet, 0=6Hz, CH2CH2CH2/, 3,60 /2H, t, □=6Hz, CH20/, 3,70 /2H, t. 3=6Hz, CH20/, 5,20 /2H, br.s, D20 wymienne, NH2/.
d/ 6-/3-t-butylodimetylosililoksy-l-propoksyamino/-4-chloro-2,5-diformamidopiTymidyna.
Mieszaninę 8 g /12,8 mmola/ 4,6-dichloro-2,5-diformamidopirymidyny, 2,62 g /12,8 mmola/ 3-t-butylodimetylosililokeyprop-l-oksy-aminy, 5 ml trietyloaminy i 50 ml dioksanu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w czasie 3 h. Zawiesinę chłodzi się, sęczy i przesęcz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce /eluowanie chloroformem - etanolem 50:1/. Otrzymuje się 2,15 g /41%/ zwięzku tytułowego.
1H NMR: cf H /CDC13/ 0,0 /6H, s, 2 X CHgSi/, 0,89 /9H, s, 3 x CHgC/, 1,90 /2H, kwintet, 0=6,3; 6,1 Hz. CH2CH2CH2/, 3,77 /2H, t, 0=6Hz, CHgOSi/, 4,07 /2H, t, 0=6Hz, CH20N/, 7,85 /1H, br,d, 0=10Hz, NHCHO/, 8,34 /1H, s, NNCHO/, 8,75, 8,76 /1H, 2 X S, NH/, 9,40 /1H, d, 0=10Hz, NHCHO/.
e/ 9-/3 -1-bu tylodime ty łosi llloksyprop-1-oksy/-5-chloro-2- f ormamidopuryna · o
W czasie 1,5 h w temperaturze 120 C utrzymuje się 2,15 g /5,33 mmola/ 6-/3-tbutylodimetylosililoksyprop-l-oksy-amino/-4-chloro-2,5-diformamidopirymidyny w 20 ml dietoksymetylooctanu· Następnie mieszaninę chłodzi się i odparowuje do postaci syropu. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml metanolu i 0,5 ml stężonego wodnego amoniaku. Roztwór miesza się w
150 925 czasie 30 min. w temperaturze 20 C, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość powtórnie odparowuje z metanolem. Po chromatografowaniu kolumnowym na żelu krzemionkowym /eluowanie chloroformem-etanolem 50:1/ otrzymuje się 1,66 g /81%/ zwięzku tytułowego.
IR: 9 max /KBr/ 3125, 2956. 2930, 1718, 1700, 1613, 1583, 1508, 1439 cm-1.
1H NMR s (fH /7 CD3/2S0_7 0,04 /SH, s. 2 x CH3Si/, 0,85 /9H, s, 3 x CH3C/, 1,90 /2H, kwintet,3=6.2Hz, CHgCh^CHg/, 3,79 /2H, t, 0=6,2Hz, CHgOSi/, 4,50 /2H, t, 0 = 5,2Hz, CH20H/, 8,81 /1H, s, H-8/, 9,36 /1H, s.CHO/, 11,31 /1H, br.s, D20 wymienne, NHCHO/. Znaleziono C 46,94 H 6,26 N 17,96%. C15H24ClN5O3Si obliczono: C 46,67 H 6,28 N 18,15%.
Przykład II. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I wytwarza się zwięzki podane w poniższej tablicy 2·
Tablica 2
Wzór : Ri 1 _ -1 ------ R2 1 1 1 1 1 1 aj i ω « i 1 1 1 1 - - 1 1 1 R6 - - 1 1 1 Temperatura i topnienia °C ,
4 1 H 1 1 = ch2 1 1 CHO 1 1 170 - 181
2 1 1 H 1 1 = ch2 1 | H 1 1 137 - 9
2 1 1 _ -u - H 1 . J - OH CH20 1 _ _ 1 . H 1 - - J 173 - 5
Przykład III. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I wytwarza się zwięzki podane poniżej w tablicy 3.
Tablica 3
Wzór i R ή 1 R O ' R3 1 r6 1 Postać
. - _ _ _ J 1 . ć. - X - - 4 - - - - —1
4 1 1 CH OCH Ar 2 2 1 1 H 1 CH OCH Ar I 2 2 1 1 CHO 1 1 piana
2 1 1 CH20CH2Ar 1 1 H ' CH20CH2Ar 1 1 H 1 1 przej rzyste szkło
2 1 1 CH20CH2Ar 1 1 H 1 CH20CH2Ar 1 | CHO 1 | przej rzyste szkło
Ar=wzór 6, i. - I , _ ~ _ - - _ L — - X - . - - J
Przykład IV. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I wytwarza się zwięzki podane poniżej w tablicy 4.
Tablica 4
- - - - 1- Wzór ' _ _ - - l_ ' r6 1
Ri ! R2 1 _ L . R3
4 1 1 H ' wzór 7 1 1 CHO 1
2 , H 1 wzór 7 i CHO .
- - . - 1- -L_______ 1 ! i
Przykład V. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I wytwarza się zwięzki podane poniżej w tablicy 5·
Tablica 5
H - - - - i Wzór - -r - r; - r - R2 R3
r - - - 7 “ Γ “ 1
, 2 1 H 1 H , ch=ch2
| 4 1 1 H 1 1 H ' ch=ch2
1 2 1 1 H 1 1 H i , ch=ch2
1 2 1 1 H 1 - L - H 1 CH/0H/CH20H
Postać
CHO
H
H płytki barwy białej /HC1 sól/ stały zwięzek barwy j asnożółtej
150 925
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków sposobem według wynalazku.
Przykład VI. 2-amino-9-/3-hydroksyprop-l-oksy/puryna o wzorze 5. a/ 9-/3-t-butylodimetylosililoksyprop-l-oksy/-2-formamidopuryna· Mieszaninę 1,60 g /4,15 mmola/ 9-/3-t-butylodimetylosililoksyprop-l-oksy/-6-chloro-2-formamidopuryny, 80 mg 10% palladu na węglu, 1,8 g /24,9 mmola/ mrówczanu amonu i 50 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3 h. Po 1 i 2 h dodawano dodatkowo 0,8 g mrówczanu amonu. Następnie, mieszaninę chłodzi się, odparowuje do sucha i pozostałość rozdziela między 50 ml octanu etylu i 50 ml wody. Fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje 25 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 25 ml wody, suszy /siarczanem magnezu/ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem» Po chromatografowaniu kolumnowym na żelu krzemionkowym /eluowanie chloroformem - etanolem 30:1/ otrzymuje się 0,81 g /56%/ związku tytułowego.
b/ W czasie 20 minut w temperaturze 90°C utrzymuje się 800 mg /2,28 mmola/ 9-/3-tbutylodimetylosililoksyprop-l-oksy/-2-formamidopuryny w 20 ml 80% kwasu octowego. Następnie, mieszaninę chłodzi się, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i powtórnie odparowuje z wodą. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml etanolu i 1 ml wodzianu hydrazyny. Roztwór utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 1 h, chłodzi i odparowuje do sucha. Po chromatografowaniu kolumnowym na żelu krzemionkowym /eluowanie chloroformem - etanolem 8:1/ otrzymuje się 262 mg /55%/ związku tytułowego.
IR: 0 max /KBr/ 3340, 3210, 1655, 1615, 1570, 1510, 1430 cm-1.
1H NMRs <T H //CD3/2SO_7 1,84 /2H, kwintet, 3=6,5 Hz, CH2C_H2CH2/, 3,58 /2H, q,
3=6,5,· 5,2 Hz, CH20H/, 4,39 /2H, t, 3=6,5Hz, CHgON/, 4,62 /1H, t, 3=5,2Hz, OH/, 6,71 /2H, br.s, 020 wymienne, NH2/, 8,31 /1H, s, H-8/, 8,59 /1H, s, H-5/.
Znaleziono: C 45,89 H 5,38 N 33,85%. CDH..N_O„ o 11 5 2
Obliczono: C 45,92 H 5,31 N 33,49%.
Przykłady VII-XIX. Związki z przykładów IX, X, XII, XIII, XIV, XV, XVI i XVII wytwarza się na drodze acylowania odpowiadających związków zawierających wolne grupy OH w podstawnikach R^/R2^R3*
Związki z przykładów VII, VIII, XI, XVIII i XIX wytwarza się na drodze redukcji związku 6-chloro, w którym grupa 2-aminowa i grupy OH w podstawnikach R^, R2 i/lub R3 są ewentualnie w postaci ochronionej /patrz wzór 2/ w przykładzie I, a następnie w razie wydziela grupy ochronne R^/R2/R3 i/lub grupy 2-aminowej.
W tablicy 6 zestawiono związki o wzorze 1 wytwarzane w przykładach VI-XIX.
T a b 1 i c a 6
Przykład nr 1 1 R1 1 1 r2 1 1 R3 1 1 R4
L· . i— . u - - u - - J - -
VI 1 1 H 1 1 H 1 1 CH20H 1 | H
VII 1 H 1 OH 1 CH20H 1 H
VIII 1 1 CHgOH 1 1 H 1 i ch2oh 1 1 H
IX 1 ch2ococh3 1 H 1 CH20C0CH3 1 H
X 1 1 ch2coc3h7 1 1 H 1 1 CH2C0C3H7 1 1 H
XI 1 H 1 ch2oh 1 CH20H 1 H
XII 1 1 H 1 1 ch2ococh3 1 1 CH20C0CH3 1 1 H
XIII 1 H 1 ch2ococ2h5 1 ch2ococ2h5 1 H
XIV 1 1 H 1 ch2ococ6h5 1 CH20C0C6H5 1 H
XV 1 | H 1 1 Η 1 CH20C0CH3 1 H
XVI 1 1 1 H 1 1 1 H 1 1 1 0Η200005Ηχι 1 1 1 H
150 925
Tablica 6 - c.d·
1 1 Przykład ,___n£___. ' XVII ' , XVIII , R1 H H 1 1 - 4. _ _ 1 1 1 1 R2 H 1 H , 1 R3 i ---------- - 1- CH20C0CgH5 1 1 CH0HCH20H , 1 R4 .
H H - - H 1 1
XIX /R/- H 1 1 OH ’ 1 CH OH ' H 1 - - J
Wszystkie struktury otrzymanych związków potwierdzono analizą spektroskopową /IR, UV, HNMR i masowe/ oraz analizą elementarną, .

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych związków pochodnych guaniny o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli, w którym to wzorze oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -CHgOH; R2 oznacza atom wodoru lub, gdy R^ oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -CH20H; R3 oznacza grupę o wzorze -CH20H lub, gdy R^ i R2 oznaczają atom wodoru, grupę o wzorze -CH/0H/CH20H,a R4 oznacza atom wodoru, przy czym dowolne grupy hydroksylowe w Rj, R2 i/lub R3 mogą występować w postaci pochodnej 0-acylowej , fosforanu, cyklicznego acetalu lub cyklicznego węglanu, znamienny tym, że grupę chlorową w związku o wzorze 2, w którym Rg oznacza atom wodoru lub grupę N-ochronną, a R^, R2, i Rg mają odpowiednio znaczenie podane wyżej dla R^, R2 i R3 lub oznaczają ich pochodne z ochronionymi grupami OH poddaje się konwersji na drodze redukcji i następnie przekształca się R^, R2 i/lub R3 w R3 a Rg w atom wodoru i/lub ewentualnie tworzy się jego dopuszczalną w farmacji sól lub pochodną określoną powyżej.
  2. 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że grupę chlorową związku o wzorze 2, w którym Rg oznacza atom wodoru lub N-ochronną grupę, i oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę CH20H lub OH ochronioną pochodną poddaje się konwersji, na drodze redukcji z otrzymaniem związku o wzorze l,w którym R^ oznacza atom wodoru, po czym ewentualnie usuwa grupy ochronne Rg i R3·
  3. 3. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że grupę chlorową związku o wzorze 2, w którym Rg oznacza atom wodoru lub grupę N-ochronną, R^ oznacza atom wodoru, R2 i Rg niezależnie oznaczają grupę CHgOH lub OH ochronioną pochodną, poddaje się konwersji na drodze redukcji z otrzymaniem związku o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, po czym ewentualnie usuwa grupy ochronne Rg, R2 i/lub R3.
  4. 4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania 9-/3-hydroksypropoksy-l-/guaniny poddaje się reakcji 9-/3-benzyloksypropoksy-l-/guaninę.
    150 925 νη2
    I
    CH—Ri I
    CH—Ro I *3
    WZ0R 1
    I
    CH —Rf l
    CH- R2’ *3
    WZCiR 2
    Cl
    CK 'K -NHR6 WZÓR 3
    Cl
    R6HNx^xA^n
    1 JL
    R3’CHR2’CHRfONH'^N/^NHR6 WZÓR 4
    150 925
    HO{CH2)3O
    Wzór 5 ~~^O^~0CH3 Wzór 6
    Wzór 7
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz Cena 1500 zł
PL1986272031A 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds. PL150925B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858530813A GB8530813D0 (en) 1985-12-13 1985-12-13 Compounds
GB868603228A GB8603228D0 (en) 1986-02-10 1986-02-10 Compounds
GB868620849A GB8620849D0 (en) 1986-08-28 1986-08-28 Compounds
GB868626041A GB8626041D0 (en) 1986-10-31 1986-10-31 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL272031A1 PL272031A1 (en) 1989-01-05
PL150925B1 true PL150925B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=27449713

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986262930A PL150841B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.
PL1986272032A PL150926B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.
PL1986272031A PL150925B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986262930A PL150841B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.
PL1986272032A PL150926B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0242482B1 (pl)
JP (1) JPH085886B2 (pl)
KR (1) KR940010033B1 (pl)
AT (1) ATE127466T1 (pl)
AU (1) AU599066B2 (pl)
CA (1) CA1296726C (pl)
DE (1) DE3650384T2 (pl)
DK (1) DK166823B1 (pl)
ES (1) ES2076139T3 (pl)
FI (1) FI85143C (pl)
GR (1) GR3018105T3 (pl)
HU (1) HU200461B (pl)
IL (1) IL80947A (pl)
MA (1) MA20828A1 (pl)
MY (1) MY101126A (pl)
NO (1) NO166226C (pl)
NZ (1) NZ218598A (pl)
PL (3) PL150841B1 (pl)
PT (1) PT83911B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8602346D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Wellcome Found Antiviral combinations
GB8712744D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Beecham Group Plc Active compounds
GB8713695D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Beecham Group Plc Process
US4965270A (en) * 1987-05-30 1990-10-23 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
GB8724765D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Beecham Group Plc Process
SE8801729D0 (sv) * 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
DK135489D0 (da) * 1989-03-20 1989-03-20 Gea Farmaceutisk Fabrik As Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden
GB8907173D0 (en) * 1989-03-30 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8918827D0 (en) * 1989-08-17 1989-09-27 Beecham Group Plc Novel compounds
US5252575A (en) * 1989-08-17 1993-10-12 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine derivatives with improved gastrointestinal absorption
GB9107896D0 (en) * 1991-04-13 1991-05-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP2720681B2 (ja) * 1992-01-06 1998-03-04 株式会社村田製作所 移動体の移動検出装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
DE3376326D1 (en) * 1982-10-14 1988-05-26 Wellcome Found Antiviral purine derivatives
PT78769A (en) * 1983-06-24 1984-07-01 Merck & Co Inc Process for preparing (s)-9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl)guanine and derivatives thereof useful as antiviral agents
ES8705889A1 (es) * 1984-12-12 1987-06-01 Syntex Inc Un metodo para preparar eteres alcaximetilicos y esteres alcoximetilicos de derivados de guananina.

Also Published As

Publication number Publication date
IL80947A (en) 1990-01-18
HU200461B (en) 1990-06-28
DK595886A (da) 1987-06-14
NZ218598A (en) 1990-10-26
NO166226C (no) 1991-06-19
PL150841B1 (en) 1990-07-31
ES2076139T3 (es) 1995-11-01
PL272032A1 (en) 1989-01-05
PT83911A (en) 1987-01-01
MA20828A1 (fr) 1987-07-01
EP0242482A2 (en) 1987-10-28
JPH085886B2 (ja) 1996-01-24
FI85143C (fi) 1992-03-10
PL272031A1 (en) 1989-01-05
EP0242482A3 (en) 1989-02-08
FI85143B (fi) 1991-11-29
FI865075A0 (fi) 1986-12-12
NO166226B (no) 1991-03-11
FI865075A (fi) 1987-06-14
AU6644386A (en) 1987-06-18
DK595886D0 (da) 1986-12-11
ATE127466T1 (de) 1995-09-15
MY101126A (en) 1991-07-31
JPS62181279A (ja) 1987-08-08
HUT43069A (en) 1987-09-28
DK166823B1 (da) 1993-07-19
EP0242482B1 (en) 1995-09-06
PL262930A1 (en) 1988-09-01
KR880005129A (ko) 1988-06-28
GR3018105T3 (en) 1996-02-29
NO865014D0 (no) 1986-12-11
DE3650384D1 (de) 1995-10-12
CA1296726C (en) 1992-03-03
NO865014L (no) 1987-06-15
AU599066B2 (en) 1990-07-12
KR940010033B1 (ko) 1994-10-21
PT83911B (pt) 1989-05-12
DE3650384T2 (de) 1996-06-13
PL150926B1 (en) 1990-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI60709C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-substituerade puriner anvaendbara saosom antivirala medel
US4199574A (en) Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
EP0243670B1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
US5055458A (en) Purine derivatives having antiviral activity
EP0343133B1 (en) Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
CA1276635C (en) 9-(2-(hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)guanines
US4287188A (en) Purine derivatives
PL150925B1 (en) Purine compounds.
US5153352A (en) Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US4965270A (en) Purine derivatives
US5565461A (en) Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
WO1993019075A1 (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
AU617724B2 (en) 9-(2-(Phosphonomethoxy)Ethoxy) Purine derivatives, intermediates and use as pharmaceuticals
HU180321B (en) Process for producing 6- and 9-substituted 2-amino-purine derivatives
EP0130126A1 (en) (S)-9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl) guanine and its acyl derivatives, their preparation and their application as antiherpetic agents
US5166198A (en) Antiviral phosphonylalkoxy purines
US5246931A (en) Carbocyclic nucleoside analogs
FI60710C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-(2-acyloxietoximetyl)purinfoereningar anvaendbara saosom antivirala medel
JP3072600B2 (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0294069A2 (en) Purine compounds, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions