PL150841B1 - Purine compounds. - Google Patents

Purine compounds.

Info

Publication number
PL150841B1
PL150841B1 PL1986262930A PL26293086A PL150841B1 PL 150841 B1 PL150841 B1 PL 150841B1 PL 1986262930 A PL1986262930 A PL 1986262930A PL 26293086 A PL26293086 A PL 26293086A PL 150841 B1 PL150841 B1 PL 150841B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
chr
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1986262930A
Other languages
English (en)
Other versions
PL262930A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858530813A external-priority patent/GB8530813D0/en
Priority claimed from GB868603228A external-priority patent/GB8603228D0/en
Priority claimed from GB868620849A external-priority patent/GB8620849D0/en
Priority claimed from GB868626041A external-priority patent/GB8626041D0/en
Application filed filed Critical
Publication of PL262930A1 publication Critical patent/PL262930A1/xx
Publication of PL150841B1 publication Critical patent/PL150841B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nonmetallic Welding Materials (AREA)
  • General Factory Administration (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 150 841 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 12 11 (P. 262930)
Pierwszeństwo: 86 02 10 dla zastrz. 2 86 08 28 dla zastrz. 3 86 10 31 dla zastrz. 4
Wielka Brytania
Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 01
Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31
Int. Cl.5 C07D 473/18 A61K 31/52
Twórcy wynalazku: —
Uprawniony z patentu: Beecham Group p.l.c.,
Brentford (Wielka Brytania)
Sposób wytwarzania nowych związków pochodnych guaniny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków pochodnych guaniny wykazujących aktywność przeciwwirusową i do tego celu stosowanych w charakterze farmaceutyków.
Znane związki, takie jak 0-/2-hydroksyetoksy/metylo/guanina (Acyclovir), 9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/guanina (DHPG) i 9-/4-hydroksy-3-hydroksymetylobutylo-l/guanina (przedstawiona w europejskim opisie patentowym nr 141 927), są wszystkie pochodnymi guaniny o aktywności przeciwwirusowej.
Odkryto nową, strukturalnie różną grupę związków wykazujących również aktywność przeciwwirusową.
Przedmiotem wynalazku jest więc sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, lub ich dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze Ri oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -CH2OH; R2 oznacza atom wodoru lub (gdy R1 oznacza atom wodoru), grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -CH2OH; R3 oznacza grupę o wzorze - CH2OH lub (gdy R1 i R2 oznaczają atom wodoru) oznacza grupę o wzorze -CH/OH/CH2OH; R4 oznacza grupę hydroksylową oraz dowolna grupa -OH w grupie R1, R2 i/lub R3 może występować w postaci pochodnej C-acylowej, fosforanowej, cyklicznego acetalu lub cyklicznego węglanu.
Wyróżnia się następujące grupy związków o wzorze 1:
(a) związki, w których R1 i R2 oznaczają atom wodoru a R3 oznacza grupę o wzorze -CH2OH, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne;
(b) związki, w których R1 oznacza atom wodoru a R2 i R3 oznaczają grupę o wzorze -CH2OH, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne;
(c) związki, w których R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylową a R3 oznacza grupę o wzorze -CH2OH, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne;
(d) związki, w których R1 oznacza grupę o wzorze -CH2OH, R2 oznacza atom wodoru a R3 oznacza grupę o wzorze -CH2OH, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne;
(e) związki, w których R1 i R2 oznaczają atom wodoru a R3 oznacza grupę o wzorze CH/OH/CH2OH, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne.
150 841
Pochodnymi 0-aeylowymi są zwykle takie, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych w Ri, R2 i/lub R3 tworzy grupę estru karboksylowego, taką jak CiW-alkanoilowa i benzoilowa ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami, takimi jak grupa Ci\\4alkilowa, C1W4alkoksylowa, atom chlorowca lub grupa trójfluorometylowa. Korzystnymi grupami estrowymi są grupy Ci\\7-alkanoilowe, takie jak acetylowa, propionylowa, butyrylowa, heptanoilowa i heksanoilowa, najkorzystniejszymi są grupa acetylowa lub propionylowa.
Przykładami estrów fosforanowych związków o wzorze 1 są takie, w których jedna z acyklicznych grup hydroksylowych zastąpiona jest przez grupy o wzorze /HO/2-PO2- lub ich sole, lub w których dwie grupy hydroksylowe przy atomach węgla są zastąpione mostkową grupą o wzorze -O-PO2-.
Jeśli R1, R2 i R3 zawierają razem więcej niż jedną grupę -OH, wówczas mogą się tworzyć cykliczne grupy acetalowe, takie jak grupa o wzorze -O-C/Ci\\3-alkil/2-O-, lub cykliczny węglan, taki jak grupa o wzorze -O-CO-O-.
Za korzystne grupy związków o wzorze 1 przyjmuje się związki z przedstawionych uprzednio grup (a) i (b).
Przykładem dopuszczalnych w farmacji soli związków o wzorze 1 są addycyjne sole kwasowe utworzone z dopuszczalnymi w farmacji kwasami, takimi jak chlorowodór, kwas octofosforowy i kwas siarkowy, Dopuszczalnymi w farmacji solami są również sole utworzone z organicznymi zasadami, korzystnie aminami, takimi jak etanoloamina lub dwuaminy, oraz sole z metalami alkalicznymi, takie jak sodowa lub potasowa. ·
Gdy związek o wzorze 1 zawiera grupę fosforanową, wówczas do odpowiednich soli należą sole z metalami, takie jak sól glinowa, z metalami alkalicznymi, takie jak sól sodowa lub potasowa, z metalami ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa lub magnezowa, oraz sole amoniowe lub podstawione amoniowe, np. sole z niższymi alkiloaminami, takimi jak trójetyloamina, i sole z niższymi hydroksyalkiloaminami, takie jak 2-hydroksyetyloamina, bis-/2-hydroksyetylo/amina tris-/2-hydroksyetylo/amina.
Należy zauważyć, że niektóre ze związków o wzorze 1 mają co najmniej jedno centrum asymetrii i tym samym mogą występować więcej niż jednej postaci stereoizomerycznej. Wynalazek dotyczy każdej z tych indywidualnych postaci oraz ich mieszanin, w tym racematów. Izomery można rozdzielać konwencjonalnymi metodami chromatograficznymi lub stosować do tego celu czynniki rozdzielające. Alternatywnie, poszczególne izomery można syntetyzować drogą syntezy asymetrycznej, stosując chiralne półprodukty.
Ponieważ R4 we wzorze 1 oznacza grupę hydroksylową, to związek może występować w korzystnej odmianie tautomerycznej o wzorze 2.
Związki o wzorze 1 i ich sole z metalami alkalicznymi mogą tworzyć solwaty, takie jak wodziany, które także wchodzą w zakres wynalazku, gdy jest mowa o związku lub jego soli.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 3, w którym L oznacza odchodzącą grupę alkilotiolową lub -NH2, Y oznacza grupę ochronną, R'1, Rz2 i Rz3 oznaczają odpowiednio grupy R1, R2 i R3 lub grupy R1, R2 i/lub R3 gdzie grupy hydroksylowe są ochronione, poddaje się cyklizacji, i następnie gdy jest to pożądane lub konieczne na drodze hydrolizy usuwa się grupę ochronną Y i przekształca w razie potrzeby RS w R1, R'2 w R2 i R'3 w R3, oraz ewentualnie wytwarza się dopuszczalną w farmacji sól albo pochodną O-acylową, fosforan, cykliczny acetal lub cykliczny węglan związku.
Cyklizację, gdy L oznacza zawierającą siarkę grupę odchodzącą, można prowadzić w obecności amoniaku w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, lub korzystniej w środowisku zasadowym, np. w 7 M roztworze wodorotlenku sodowego i dwumetylosulfotlenku, w podwyższonej temperaturze wynoszącej 80-150°C, korzystnie 100-120°C.
Odpowiednimi grupami L są grupy alkilotiolowe, takie jak grupa metylotiolowa, etylotiolowa, n-propylotiolowa, izopropylotiolowa, korzystną grupą jest grupa metylotiolowa.
Gdy L oznacza grupę -NH2 reakcję korzystnie prowadzi się w słabo zasadowym środowisku, np. w IM roztworze wodorotlenku sodowego, w podwyższonej temperaturze wynoszącej 8O-15O°C, korzystnie 100-120°C.
150 841
Odpowiednimi grupami Y są dające się hydrolizować grupy chroniące grupę aminową, takie jak benzoilowa, ewentualnie podstawiona, tak jak to uprzednio opisano dla Re oznaczającego grupę fenylową, Y oznacza korzystnie grupę benzoilową.
Grupę ochronną Y można usuwać na drodze zwykłej zasadowej hydrolizy, np. w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, w temperaturze 100°C.
Gdy R'i, R'z i/lub RS są ochronionymi grupami hydroksylowymi, to grupy ochronne często dają się usuwać drogą wodorolizy, tak jak to jest w przypadku grupy benzylowej ewentualnie podstawionej.
Ochronne grupy benzylowe można usuwać w znany sposób, np. drogą katalitycznego uwodorniania w obecności palladu na węglu.
Do innych odpowiednich grup ochronnych należą podstawione grupy benzylowe, takie jak p-metoksybenzylowa, którą można usuwać w reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-l,4-benzochinonem (DDQ).
Inną odpowiednią grupą ochronną jest grupa IILrz.-butylodwumetylosililowa, dająca się usuwać działaniem 80% kwasu octowego w temperaturze podwyższonej do około 90°C, lub w reakcji z fluorkiem czterobutyloamoniowym w pokojowej temperaturze, w rozpuszczalniku takim jak czterowodorofuran.
Jeszcze inną metodą ochrony, gdy obecne są dwie grupy -OH przy atomach węgla w pozycjach a lub β względem siebie, jest reakcja z 2,2-dwumetoksypropanem, w wyniku której tworzy się odpowiednio pierścień 1,3-dioksolanu lub 1,3-dioksanu. Tę grupę można usuwać za pomocą kwasowej hydrolizy.
Alternatywnie, gdy dwie grupy -OH znajdują się przy sąsiadujących atomach węgla, można je zastąpić przez wiązanie, np. gdy Ri oznacza atom wodoru, Ra oznacza grupę hydroksylową i R3 oznacza grupę o wzorze -CH2OH, wówczas RaCHRaCHR'i -O- oznacza grupę CH2=CH-CH2-O. Powrotne utworzenie diolu („usuwanie grupy ochronnej**) zachodzi w zwykły sposób, np. w reakcji z czterotlenkiem osmu, korzystnie w obecności N-tlenku N-metylomorfoliny.
Dopuszczalne w formacji sole, pochodne O-acylowe i fosforany, można otrzymywać za pomocą znanych sposobów, takich jak podano w europejskich opisach patentowych nr 141927 i nr 182024.
Pochodne acylowe związków o wzorze 1 można otrzymywać drogą acylowania ewentualnie ochronionego związku o wzorze 1, stosując znane sposoby acylowania i usuwając następnie w razie potrzeby grupy ochronne, Stosuje się do tego celu czynnik acylujący zawierający odpowiednią grupę acylową. Przykładem odpowiednich czynników acylujących są kwasy karboksylowe, halogenki kwasowe, takie jak chlorki kwasowe i bezwodniki kwasowe, korzystnie bezwodniki lub kwasy. Gdy czynnikiem acylującym jest kwas karboksylowy należy wówczas stosować środek kondensujący, taki jak dwucykloheksylokarbodwuimid. Nie jest on jednak niezbędny gdy stosuje się bezwodnik kwasowy.
W reakcji acylowania może powstawać pochodna jednoacylowa związku o wzorze 1 lub mieszanina pochodnych. Zależy od wielu czynników, takich jak ilościowy stosunek i właściwości chemiczne reagentów, warunki reakcji i rozpuszczalniki. Mieszaninę można rozdzielać na czyste składniki stosując standardowe techniki chromatograficzne.
Opisany powyżej proces acylowania w sposobie według wynalazku może dawać pochodne jedno-, dwu- lub trójacylowe związków o wzorze l,w zależności od stosowanych sposobów ochraniania i usuwania grup ochronnych. Poniżej podano przykłady produktów otrzymywanych w zależności od stosowanej metody.
(a) Pochodne acylowe grup hydroksylowych w grupach Ri, Ra i Rs, gdy wszystkie grupy acylowe są takie same, można otrzymywać drogą bezpośredniego acylowania związku o wzorze 1.
(b) Jednoacylowe pochodne jednej z grup hydroksylowych, gdy grupy R1, R2 i R® zawierają razem więcej niż jedną grupę -OH, można otrzymywać drogą acylowania ochronionych przejściowych związków o wzorze 1, w których inne grupy -OH w Ri, R2 i R3 są ochronione, np. grupą metoksytrytylową hib trytylową. i następnie odblokowane w reakcji z kwasem. Pochodne dwu- i trójacylowe o różnych grupach acylowych można następnie otrzymywać jak w punkcie (a).
Pochodne acylowe związków o wzorze 1 można przekształcać w związki o wzorze 1 za pomocą zwykłego deacylowania lub częściowego deacylowania. Np., w celu uzyskania związku o wzorze 1,
156 841 w którym wszystkie grupy hydroksylowe są zdeacylowane, stosuje się reakcję z metanolowym roztworem amoniaku. W reakcji ze słabą zasadą, taką jak węglan potasowy, uzyskuje się częściową deacylację pochodnych dwu- lub trójacylowych i związek o wzorze 1, w którym obecna jest tylko jedna grupa acylowy.
Pochodne fosforanowe otrzymuje się w reakcji z czynnikiem fosforylującym, takim jak tlenochlorek fosforu w pirydynie. Grupę -NH2 i ewentualnie grupy -OH w Ri ,R2 i/lub Ra ochrania się w razie potrzeby, stosując korzystnie grupę trytylową lub metoksytrytylową, którą daje się usuwać drogą hydrolizy kwasowej z zastosowaniem kwasu octowego.
Jeśli fosforyluje się więcej niż jedną grupę hydroksylową w Ri, R2 i Ra, w reakcji z tlenochlorkiem fosforu powstaje cykliczny fosforan, gdy grupy te znajdują się w pozycjach a lub β względem siebie.
Innym odpowiednim czynnikiem fosforylującym jest kwas cyjanoetylofosforowy. W tym przypadku produkt reakcji traktuje się zwykle wodnym roztworem amoniaku i otrzymuje się jako produkt końcowy sól amonową estru fosforowego. Jednofosforan można przekształcać w cykliczny fosforan za pomocą środka odwadniającego, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid.
Cykliczne acetale związków o wzorze 1 można otrzymywać ze związku o wzorze 1, w którym obecne są dwie grupy -OH w łańcuchu bocznym, korzystnie w pozycji β względem siebie, w reakcji z cyklicznym acetalem, takim jak związek o wzorze Rio-O-C/Ci^^-alkil/z-ORio, w którym Rio oznacza grupę CiWralkilową, taką jak metylowa lub etylowa. Reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran lub dwumetylofonnamid, w obecności kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfono wy.
Cykliczny węglan związku o wzorze 1 można wytwarzać ze związku o wzorze 1, w którym grupa aminowa jest korzystnie chroniona, w reakcji z fosgenem lub 1,1-karbonylodwuimidazolem. Produkt reakcji w razie potrzeby odblokowuje się. Odpowiednimi grupami ochronnymi są grupy trytylową i metoksytrytylową. Reakcję korzystnie prowadzi się w bezwodnej pirydynie w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze otoczenia.
Związki o wzorze 3 można otrzymywać w cyklu reakcji przedstawionych na schemacie, w którym Alk oznacza grupę alkilową, taką jak metylowa, Ph oznacza grupę fenylową, DEAD oznacza azodwukarboksylan dwuetylu i DMSO oznacza dwumetylosulfotlenek. Przedstawione na schemacie reakcje są szczegółowo opisane w przykładach I i II.
Związki o wzorze R'3CHR'2CHR'iOH są związkami znanymi lub można je syntetyzować metodami analogicznymi do opisanych dla otrzymywania podobnych strukturalnie znanych związków.
Przejściowe związki o wzorach 3 i 4 są nowymi związkami i wchodzą w zakres wynalazku.
Przejściowe związki we wzorze Rz3CHR'2ĆHR'iOŃH2, inne niż te, w których dwie grupy hydroksylowe przy sąsiadujących atomach węgla są zastąpione wiązaniem, są związkami nowymi i są także objęte zakresem wynalazku.
Należy zwrócić uwagę, że wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, który to sposób obejmuje usuwanie grup ochronnych gdy grupy hydroksylowe w Ri, R2 i/lub R3 są ochronione.
Korzystnymi sposobami usuwania grup ochronnych są, jak to podano uprzednio, uwodorniania grup benzylowych, usuwanie grupy p-metoksybenzylowej za pomocą DDQ, usuwanie grupy
III.rz.-butylodwumetylosililowej i utlenianie (gdy jest to możliwe) związku, w którym grupy -OH przy sąsiadujących atomach węgla są zastąpione wiązaniem.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w zwalczaniu infekcji wywoływanych przez wirusy, zwłaszcza wirusy opryszczki, takie jak herpes simplex typ 1, herpes simplex typ 2, wirusy ospy i półpaśca, lentiwirusy, takie jak visna wirus.
Ze związków według wynalazku można sporządzać preparaty farmaceutyczne. Wynalazek dotyczy więc również preparatów farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną w farmacji sól, razem z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.Preparat do podawania doustnego dla ludzi może mieć postać syropu, tabletek lub kapsułek. W przypadku tabletek można stosować dowolny, odpowiedni do tego celu nośnik farmaceutyczny, tak, np. jak stearynian magnezu, skrobia, laktoza, glukoza, mączka ryżowa lub kreda. Preparat może miećrównieżpostaćulegającychtrawieniukapsułek,np. żelatynowych, zawierającyćhzwiązek,
15® Ml lub postać syropu, roztworu lub zawiesiny. Do odpowiednich ciekłych nośników należą takie jak alkohol etylowy, gliceryna, roztwór chlorku sodowego i woda, do których można dodawać środki aromatyzujące lub barwniki i tworzyć syropy. Można takie sporządzać roztwory związków do iniekcji w jałowym ciekłym nośniku.
Można również sporządzać preparaty do stosowania miejscowego do skóry lub oczu. Do stosowania miejscowego do skóry preparat może mieć postać kremu, płynu do przemywania lub maści. Takie preparaty są dobrze znane w praktyce i opisane, np. w monografiach dotyczących farmaceutyków i kosmetyków, takich jak „Harr/s Cosmeticology“ wydanej przez Leonard Hill Books oraz Farmakopea Brytyjska. Preparat dó podawania do oczu może mieć postać dobrze znanych w praktyce kropli do oczu lub maści.
Preparaty zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają korzystnie postać dawek jednostkowych lub inną postać, którą można dozować. Korzystna dawka jednostkowa może zawierać od 50 mg do 1 g czynnego składnika, np. 100-500 mg.
Dawki powyższe można podawać 1-4 razy dziennie lub częściej 2 lub 3 razy dziennie, Skuteczna dawka związku generalnie wynosi od 1,0 do 20 mg/kg ciężaru dała dziennie, lub częściej 2,0 do 10 mg/kg/dzień. Przy takich poziomach dawki nie obserwuje się działania toksycznego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do zwalczania infekcji wirusowych u ludzi i zwierząt podając skuteczną nie toksyczną ilość związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalną w farmacji sól, a także w charakterze aktywnej substancji terapeutycznej, w szczególności do zwalczania infekcji wirusowych.
Aktywność przedwwirusowa.
1. Test na zmniejszanie ilośd łysinek dla wirusów opryszczki Heipes Simplex 1 i 2
Komórki (Vero lub MRC-5) hodowano do zlania się w całość na płytkach o 24 wgłębieniach (średnica wrębienia 1,5 cm). Każdą osuszoną warstwę pojedyńczych komórek zakażono około 50 cząsteczkami infekcyjnymi wirusa opryszczki Herpes Simplex 1 (HSV-1, szczep HFEM) lub Herpes Simplex-2 (HSV-2, szczep MS) w 100 /A buforu fosforanowego z chlorkiem sodu. Wirus był wchłaniany w ciągu jednej godziny w pokojowej temperaturze. Po zakończeniu wchłaniania pozostałe inokulum usuwano z każdego wgłębienia i zastępowano 0,5 ml podłoża Eagle's MEM zawierającego 5% surowicy noworodka cielęcia i 0,9% agarozy (A37). Gdy tylko agaroza ścięła się dodawano rozcieńczenia testowanego związku w podłożu Eagle's MEM zawierającym 5% surowicy noworodka cielęcia, tak by każde wgłębienie było przykryte warstwą 0,5 ml cieczy. Testowany związek rozcieńczano dla uzyskania następujących serii stężeń: 200, 60, 20, 6...... 0,06//g/ml;
końcowe stężenia w badaniach wynosiły więc od 100 do 0,03pg/ml. Zakażone hodowle inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% CO2, do czasu aż łysinki stały się wyraźnie widoczne (2 lub 3 dni dla komórek Vero, zwykle 1 dzień dla komórek MRC-5).
2. Test na zmniejszanie ilości łysinek dla wirusa ospy i półpaśca (varicella zoster virus)
Komórki MRC-5 hodowano do zlania się w całość na płytkach o 24 wgłębieniach (średnica wgłębienia 1,5 cm). Każdą osuszoną pojedyńczą warstwę komórek zakażono około 50 cząsteczkami infekcyjnymi wirusa ospy i półpaśca (VZV, szczep Ellen) w 100μ\ buforu fosforanowego z chlorkiem sodu. Wirus był wchłaniany w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze .Po zakończeniu wchłaniania pozostałe inokulum usuwano z każdego wgłębienia i zastępowano 0,5 ml podłoża Eagle's MEM zawierającego 5% inaktywowanej ciepłem surowicy płodu cielęcia i 0,9% agarozy. Gdy tylko agaroza ścięła się dodawano rozcieńczenia testowanego związku w podłożu Eagle's MEM zawierającym 5% inaktywowanej ciepłem surowicy płodu cielęcia, tak by każde wgłębienie było przykryte warstwą 0,5 ml tej cieczy. Testowany związek rozcieńczano dla uzyskania następujących serii: 200,60,20,6......0,06/yg/ml; końcowe stężenia w badaniach wynosiły więc od 100 do
0,03pg/ml. Zakażone hodowle inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% CO2, do czasu gdy łysinki stały się wyraźnie widoczne (5 lub 6 dni).
Hodowle z testów 1 i 2 utrwalano w roztworze chlorku sodowego z dwumetoksymetanem, po czym warstwę agarozy starannie odmyto i pojedyncze warstwy komórek barwiono fuksyną. Do obliczania łysinek stosowano mikroskop stereoskopowy. Obliczano dla testowanego związku wartość ICso (stężenie leku hamujące w 50% ilość łysinek w stosunku do ilości łysinek obserwowanych w próbach kontrolnych). Ponadto, komórki badano na objawy występowania wywoływanej
150 841 przez lek cytotoksyczności i zapisywano najmniejsze stężenie, przy którym cytotoksyczność pojawia się.
3. Test na hamowanie efektu cytopatycznego (CPE) dla wirusa opryszczki Herpes Simplex 1
Komórki MRC-5 zawieszone w podłożu Eagle's MEM zawierającym 5% surowicy noworodka cielęcia zakażano wirusem herpes simplex 1, szczep SC16 (około jedną cząsteczką infekcyjną na 10 komórek). Porcje po ΙΟΟμΙ zawiesiny zakażonych komórek (około 2 X104 komórek) umieszczano w każdym wgłębieniu płytki do miareczkowania w skali mikro o 96 wgłębieniach, zawierających takie same objętości testowanego związku w podłożu (podłoże Eagle's MEM zawierające 5% surowicy noworodka cielęcia), w stężeniach od 200 do 0,09/ig/ml/3-krotne rozcieńczenia). Końcowe stężenia wynosiły więc od 100 do 0,045pg/ml. Płytki inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% CO2, w ciągu 3 dni, gdy wywoływany działaniem wirusa efekt cytopatyczny (CPE) w kontrolnych wgłębieniach osiągnął 100%. Płytki utrwalano w roztworze chlorku sodowego z dwumetoksymetanem i barwiono fuksyną. Płytki następnie badano dla ustalenia jakie stężenie testowanego związku zmniejsza CPE o 50% (ICso). Płytki z niezakażonymi komórkami badano dla ustalenia stężenia testowanego związku, przy którym występuje cytotoksyczność.
4. Test na hamowanie efektu cytopatycznego (CPE) dla lentiwirusów
Porcje po 3 X104 komórek splotu naczyniowego owcy (SCP) umieszczono we wgłębieniach płytki do miareczkowania w skali mikro o 96 wgłębieniach, w ΙΟΟμΙ podłoża Eagle's MEM z solami Hanksa zawierającego 10% inaktywowanej ciepłem surowicy płodu cielęcia (FCS). Gdy monowarstwy zostały ustabilizowane (po 1 lub 2 dniach wzrostu) przemywano je 200μΐ podłoża Eagle's MEM z solami Hanksa zawierającego 0,5% FCS i zakażano ΙΟΟμΙ wirusa wisna (szczep K 184) w powyższym podłożu (30 TCIDso/ml). Testowane próbki rozcieńczano tym samym podłożem na następnych płytkach do mikromiareczkowania o 96 wgłębieniach do zakresu stężeń od 200 do 0,09/yg/ml, drogą trzykrotnego rozcieńczania. Porcje po ΙΟΟμΙ rozcieńczonych próbek przenoszono bezpośrednio na zakażone wirusem nonowarstwy (końcowe stężenia wynosiły więc 100-0,045/rg/ml) i inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% CO2, aż do uzyskania maksymalnego CPE w zakażonych wirusem i nie traktowanych leldem próbach kontrolnych (zwykle 12-14 dni). Płytki utrwalano w roztworze chlorku sodowego z dwumetoksymetanem i barwiono fioletem krystalicznym. Wywoływany przez wirus CPE zliczano pod mikroskopem i oznaczano najmniejsze stężenie próbki całkowicie chroniące komórki (MIC).
Otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Związek z przykładu nr ICeo/Afg/ml2 MIC . (pg/ml)
Wirus Herpes simplex typ 1 Wirus herpes simplex typ 2 Wirus varicella zoster
Wirus visna
Szczep HFEM komórki Vero Szczep SC 16 komórki MRC-5 Szczep MS komórki Vero Szczep MS komórki MRC-5 Szczep Ellen komórki MRC-5 Szczep K184 komórki SCP
v 1 0.4,0.2 1.0,0.3,0.2 0.3,0.2 0.1 0.8,0.3 3.0
VI 4.3 0.4,0.6 1.1
VII 2.8 1.2 2.1
VII 1.5 1.8, 1.8 1.5, 1.5 1.5 2.9 0.1
IX 8.6 1.9 1.6 0.7 2.3 10
X 11 30
XI 0.7 0.1 0.1
XII 100
ΧΙΠ 7.4
*każda liczba reprezentuje wartość uzyskaną w pojedyńczym teście Toksyczność
W stężeniach do 30/rg/ ml żaden ze związków nie był cytotoksyczny dla stosowanych W testach niezakażanych komórek.
150 841 Ί
Przedmiot wynalazku ilustrują przedstawione poniżej przykłady. Przykłady I-IV dotyczą wytwarzania półproduktów.
Przykład I.
(a) N-/3-benzylooksypropyloksy-l-/ftalimid. Do roztworu 15 g (90,4 milimoli) 3-benzylooksypropanolu-1,14,7 g (90,1 milimoli) N-hydroksyftalimidu i 23,7 g (90,4 milimoli) trójfenylofosfiny w 450 ml czterowodorofuranu dodano 15,6 ml (99,4 milimoli) azodwukarboksylanu dwuetylu i pozostawiono całość w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninę 3:1 heksanu i acetonu. Otrzymano 27,8 g (99%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
Widmo PMR (CDC13) <5:2,05 (kwintet, 2H, J = 6Hz, CH2CH2CH2), 3,70 (t, 2H, J = 6Hz, CH2OCH2-fenylo) 4,35 (t, 2H, J = 6Hz, CH2OH), 4,50 (s, 2H, CH2-fenyl), 7,35 (s, 5H, CH2-fenyl), 7,85 /s, 4H, protony ftalimidowe).
(b) Chlorowodorek 3-benzylooksypropoksy-l-aminy. Roztwór 27 g (86,8 milimoli) N-/3benzylooksypropylooksy-l-ftalimidu i 4,2 ml (86,8 milimoli) wodzianu hydrazyny w 200 ml etanolu ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono i dodano do 500 ml roztworu 3% węglanu sodowego. Wodny roztwór ekstrahowano eterem etylowym, połączone ekstrakty eterowe suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Do pozostałości o konsystencji syropu dodano eterowy roztwór chlorowodoru, wytrącony biały osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono. Otrzymano 15,2g (81% tytułowego związku).
Widmo PMR [/CD3/2SOJ<5:1,80 (kwintet, 2H J = 6Hz, CH2CH2CH2/ 3,50 (t, 2H, J = 6Hz, CH2OCH2-fenyl), 4,10 (6,2H, J = 6Hz, CH2OH), 4,40 (s, 2H, CH2-fenyl), 7,30 (s, 5H, aryl), 11,20 (szeroki s, 3H, NH3 +).
(c) 5-amino-l-/3-benzylooksypropoksy-l-/4-karboksyamidoimidazol. Mieszaninę ll,lg (51,0 milimole) chlorowodorku 3-benzylooksypropoksy-l-aminy, 8,8 g (70,3 milimole) N-/karbenzylocyjano/-metyloformamidanu etylu, 300 ml eteru etylowego i 200 ml metanolu, mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze 20°C. Eter odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały metanolowy roztwór ogrzewano w ciągu 16 godzin w temperaturze wrzenia. Po usunięciu metanolu pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do clucji najpierw chloroform a następnie mieszaninę 19:1 chloroformu i etanolu. Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C otrzymano tytułowy związek (2,3 g, 15%) o temperaturze topnienia 139-141°C.
Widmo UV (etanol): Amax 264/ε= 13,400/nm.
Widmo IR: vmax3380, 3330, 3270, 3210, 3100, 1670, 1635, 1555, 1495, 1465, 1420 cm1.
Widmo PMR [/CD32SO]<5: 1,96 (kwintet, 2H, J = 6,3 i 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,59 (t, 2H, J = 6,3Hz, CH2OCH2-fenyl), 4,22 (t, 2H, J = 6, 6Hz, CH2OH), 4,49 (s, 2H, CH2-fenyl), 5,81 (szeroki s, 2H, CHH2), 6,71 (szeroki s, 2H, CONH2), 7,34 (m, 6H, fenyl, H-2).
Analiza elementarna dla Ci4HieN4O3: obliczono: C-57,91, H - 6,26, N - 19,30;
znalezino: C - 58,02, H-6,31 N - 19,33%
Widmo masowe: obliczono m/e 290, 1379, znaleziono m/s 290, 1378.
(d) 5-/N'-benzoilotiokarbamylo/amino-l-/3-benzyloksypropoksyimidazolo-4-karboksyamid. Do roztworu 2,0 g (6,9 milimoli) 5-amino-l-/3-benzylooksypropoksy-l/imidazolo-4-karboksyamidu w 200 ml gorącego acetonu dodano 1,0 ml (7,6 milimoli) izotiocyjanianu benzoilu w 100 ml acetonu. Roztwór ogrzewano w ciągu 6 godzin w temperaturze wrzenia, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując najpierw chloroformem i następnie mieszaniną 30:1 chloroformu i etanolu. Otrzymano 3,0 g (96%) tytułowego związku.
Widmo IR (KBr): vmax 3470, 3300, 3130, 1670, 1610, 1535, 1495 cm1.
Widmo PMR [/CD3/2SO] <5: 1,93 (kwintet, 2H, J = 6,3Hz, CH2CH2CH2, 3,54 (t, 2H, J=6,3 Hz, CH2OCH2-fenylo), 4,39 (m, 4H, CH2OH, CH2-fenyI), 7,12 (1H, CONH), 7,25 (m, 6H, fenyl-CH2, CONH] 7,54 /t,2H, 2 protony z fenyl-CO), 7,68 (t, 1H, 1 proton z grupy fenyl-CO, 8,10) (m, 3H, H-2, 2 protony z grupy fenyl-CO), 11,95 (szeroki s, 2H, 2ΧΝΗ).
150 841 (e) 5-/N'-benzoilo-S-metylotiokarbamylo/amino-l-/3-benzylooksypropoksy-l/-imidazolo-4karboksyamid. Mieszaninę 2,9 g (6,4 milimoli) 5-/N'-benzoilotiokarbamylo/-amino-l-/3-benzylooksypropoksy-l/imidazolo-4-karboksyamidu, 100 ml 0,1 n roztworu wodorotlenku sodowego, i 0,64 ml 10,3 milimoli) jodku metylu mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze 20°C, po czym pH doprowadzono do 5 kwasem octowym lodowatym. Mieszaninę ekstrahowano kilka razy chloroformem, po czym połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość o konsystencji syropu chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę 30:1 chloroformu i etanolu. Otrzymano 2,7 g (88,7% tytułowego związku).
Widmo IR (KBr): vmax 3460, 3300, 3200, 3160, 1675, 1650, 1635, 1595, 1540, 1520, 1490, 1415 cm1.
Widmo PMR [/CD3/2SO]<5:2,10 (kwintet, 2H, J = 6,3Hz, CH2CH2CH2), 2,50 (s, 3H, SCH3), 3,70 (t, 2H, J = 6,3Hz, CH2OCH2-fenyl), 4,40 (t, 2H, J = 6,3Hz, CH2OH), 4,55 (s, 2H, CH^fenyl), 7,50 (11H, CH2-fenyl, 3 protony z grupy CO-fenyl, H-2, CONH2), 8,00 (m, 2H, 2 protony grupy CO-fenyl), 11,75 (szeroki s, 1H, NH-C = N).
(f) 9-/3-benzylooksypropoksy-l-/guanina. Mieszaninę 0,76g (1,63 milimola) 5-N'-benzoiloS-metylotiokarbamylo/amino-l-/3-benzylooksypropoksy-l/imidazolo-4-karboksyamidu i 35 ml 2% roztworu amoniaku w dwumetyloformamidzie ogrzewano w ciągu 6 godzin w temperaturze 120°C w stalowym autoklawie. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostały syrop rozpuszczono win roztworze wodorotlenku sodowego i mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zakwaszono do pH 5 stężonym kwasem solnym, wytrącony osad odsączono, przemyto kilkoma porcjami eteru etylowego i rekrystalizowano z wodnego roztworu metanolu. Otrzymano 120 mg (25%) 9-/3benzylooksypropoksy-l/guaniny w postaci białego krystalicznego produktu.
Widmo IR (KBr): vmax 3340, 3180, 2680, 1695, 1640, 1595, 1475 cm1.
Widmo PMR [/CD3/2SO] δ 1,93 (kwintet, 2H, J = 6,3Hz i 6,6Hz, CH2CH2CH2), 3,58 (t, 2H, J = 6,3Hz, CH2OCH2-fenyl), 4,33 (t, 2H, J = 6,6Hz, CH2ON), 4,48 (s, 2H, CH2-fenyl), 6,61 (szeroki s, 2H, NH2), 7,33 (m, 5H, aryl), 7,91 (s, 1H, H-8), 10,67 (szeroki s, 1H, H-l).
Analiza elementarna dla Ci5Hi7NsO3: obliczono: C - 57,12, H - 5,44 N-22,21;
znalezono: C 57,08, H 5,41, N 22,25%.
W sposób analogiczny do powyższego wytworzono związek o wzorze R'3CHR'2CHR'iONH2, w którym R'i oznacza CH2OCH2Ar, R'2 oznacza H, R'3 oznacza CH2OCH2Ar w postaci oleju, stosowany jako wyjściowy w przykładzie X.
Przykład II.
(a) N'-3-benzylooksypropoksy-l-N,N-dwumetanoimidoamid. Roztwór 1,83g (10 mH) 3benzylooksypropoksy-1-aminy w 15 ml dwumetyloacetalu Ν,Ν-dwumetyloformamidu mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze . Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu i przemyto roztwór 2 X 30 ml chlorku metylenu i przemyto roztwór 2 X 30 ml wody. Fazę organiczną suszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 2,1 g (93%) tytułowego związku.
Widmo IR (film): umax 3090, 3060, 3030,2930,2860,1630,1495,1480,1450,1440,1410,1390, 1380, 1365, 1320, 1250, 1205, 1105, 1075, 1065, 1030, 990, 950, 930, 910, 845, 740, 700cm1.
Widmo PMR (CDC13) δ: 1,95 (m, 2H, CH2), 2,76 (s, 6H, 2 x CH3), 3,57 (t, 2H, J = 6, 5Hz, CH2), 3,95 (t, 2H, J = 6,5Hz, CH2), 4,51 (s, 2H, CH2), 7,3 (m, 5H, CeHs), 7,61 (s, 1H, CH).
Widmo masowe: m/z 236 (M+, 5%), 163/5/, 145/25/, 130/20/, 107/35/, 101/5/, 92/10/, 91/100/, 89/15/, 72/15/, 7150/, 69/15/, 65/15/, 57/15/; M+ obliczono dla C13H20N2O2 236,1524, znaleziono 236, 1527.
(b) 2-N-/3-benzylooksypropoksy-l-/iminometylo-amino-2-cyjano-acetamid. Roztwór 5,38 g (40/mM) chlorowodorku 2-amino-2-cyjano-acetamidu i 8,7 g (39/mM) N'-3-benzylooksypropoksy-l-N,N-dwumetylometanoimidoamidu w 35 ml metanolu mieszano w ciągu 22 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 200 ml octanu etylu i 1 ml solanki. Roztwór octanowy zdekantowano i oleistą pozostałość przemyto 50 ml octanu etylu. Połączone roztwory octanowe suszono nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej
150 841 przemyto 3X50 ml heksanu, warstwę heksanową zdekantowano, pozostałość rozpuszczono w 40 ml ciepłego chloroformu i dodano 150 mi heksanu. Mieszaninę zamrożono na okres 1 godziny w temperaturze -18°C. Warstwę organiczną zdekantowano i oleistą pozostałość suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8 g (70%) tytułowego związku.
Widmo IR (film): vmax3340, 3190,3090, 3060, 3030,2940, 2870,2800,1700,1660,1495,1455, 1380, 1370, 1215, 1100, 1075, 1030, 980, 910, 860, 750, 700cm_1.
Widmo PMR [/CD3/2SO]<5:1,86 (Μ, 2H, CH2), 3,53 (m, 2H, CH2), 3,84 (0,28H, t, J = 6,5Hz, CH2), 3,94 (t, 1,72H, J = 6,5Hz, CH2), 4,46 (s, 2H, CH2), 5,06 (d, 0,14H, HJ = 8Hz, CH), 5,23 (d, 0,86H, J = 6Hz, CH), 6,76 (d, 1H, J = 10,5Hz, CH), 6,95 (dd, 1H, J = 10,5 i 98Hz, wymienialny z D2O, NH), 7,2-7,4 (m, 5H, CeHe), 7,95 (szeroki s, 2H, wymienialne z D2O), NH2).
Widmo masowe: m/z 290 (M+, 10%), 215/3/, 199/5/, 198/10/, 182/5/, 159/5/, 163/10/, 125/10/, 123/10/, 107/35/, 106/10/, 105/10,92/15/, 91/100/, 79/10/,71/10,65/10,44/15/; M+ obliczono dla Ci4Hi7N4O3’l,5H2O 290,1376; M+ znaleziono 290,1369,
Analiza elementarna:
obliczono: C - 54,23 H - 6,27 N - 18,07;
znaleziono: C - 54,06 H - 5,97 N 17,64%.
(c) 5-amino-l-/3-benzylooksypropoksy-l/-4-karboksyamidoimidazol. Do roztworu 2 g 2-N/3-benzylooksypropoksy.l/-iminometyloamino-2-cyjanoacetamidu i w 150 ml bezwodnego dwumetoksyetanu dodano pod suchym azotem 0,85 ml (6,9 mM) eteratu trójfluorku boru. Roztwór ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C, ochłodzono do pokojowej temperatury i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem . Pozostałość podzielono pomiędzy 100 ml chloroformu i 100 ml roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę wodną ekstrahowano 30 ml chloroformu, po czym połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpouszczalnik. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 20:1 chloroformu i metanolu. Otrzymano 1,25 g (63%) tytułowego związku.
Przy kład III i IV. Przedstawione w tabeli 2 izomery R podanych związków otrzymano w sposób analogiczny do podanego w przykładach I i II. Związki te stosowane są jako wyjściowe w przykładzie XII.
L oznacza grupę metylotiolową, Y oznacza grupę benzoilową, Bz oznacza grupę o wzorze -CH2C6H5.
Pochodną benzylooksylową związku otrzymano ze związku o wzorze 3; temperatura topnienia 214-215°C.
W sposób analogiczny do powyższego otrzymano: związki o wzorze R'3CHR'2CHR'iONH2, w którym
1) R'i oznacza CH2OBz, R'2 oznacza H, R'3 oznacza CH2OBz, o [a]25D = -13,2° (związek wyjściowy izomer S dla przykładu XIII);
2) R'1 oznacza atom H, R'2 i R'3 razem tworzą grupę o wzorze 6 w postaci cieczy barwy jasnożółtej (związek wyjściowy izomer R dla przykładu XV);
3) R'1 oznacza atom H, R'2 oznacza H, a R'3 oznacza CH = CH2 w postaci białych płytek (sól HCl) (związek wyjściowy dla przykładu XVI);
Tabela 2
Wzór R'i Ra R'a właściwości
R'3CHR'2CHR'iONH2 CH2OBz H CH2OBz [<t]d25= +10,1
4 CH2OBz H CH2OBz gumowaty produkt
3 CH2OBz H CH2OBz szklisty osad
Przykład V. 9-/3-hydroksypropoksy-l-/guanina o wzorze 5/. Mieszaninę 140mg (0,44 mM) 9-3-benzylooksypropoksy-l/guaniny, 200 mg 10% palladu na węglu aktywnym, 20 ml wody, 10 ml 5n kwasu solnego i 10 ml etanolu mieszano w ciągu 45 minut w atmosferze wodoru,w temperaturze 20°C. Katalizator odsączono pH roztworu doprowadzono do 7 i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z wody i otrzymano 42 mg białego osadu, który jeszcze raz rekrystalizowano z wody. Otrzymano 23 mg (23%) tytułowego związku.
150 841
Widmo PMR [/CD3/2SO]<5: 1,80 (kwintet, 2H, J = 6,3 i 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,55 (q, 2H, J = 5,50 i 5,77 Hz, CH2OH), 4,32 (t, 2H, J = 6,6Hz, CH2ON), 4,57 (t, 1H, J = 5,0 i 5,5 Hz, wymienialny w D20, OH), 6,57 (szeroki s, 2H, wymienialne w D2O, NH2), 7,91 (s, 1H, H-8), 10,63 (szeroki s, 1H, wymienialny w D2O, H-l).
Analiza elementarna dla CeHnN5O3’0,4H2O:
obliczono: C = 41,33 H-5,13 N 30,14;
znaleziono: C-41,33 H - 5,20 30,24%.
Przykład VI, VII i XI. Na drodze acylowania odpowiadającego związku zawierającego wolne grupy OH w podstawnikach Ri/R2/R3 otrzymano związki o wzorze 1 zestawione w tablicy
3.
Przykład VIII.W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V wytwarza się związek o wzorze 1 zestawiony w tablicy 3.
Przykład y IX, X i XII-XVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V otrzymano związki przedstawione również w tabeli 3.
Tabela 3
Przykład nr Rt R2 Ra Rx
V H H ch2oh OH
VI H H ch2ococh3 OH
VII H H CH2OCOCeH3 OH
VIII H CH2OH CH2OH OH
IX H OH CH2OH OH
X CH2OH H CH2OH OH
XI H H CH2OCOC5Hh OH
XII (R> CH2OH H ch2oh OH
XIII (S> ch2oh H ch2oh OH
XIV (S> CH2OCOCH3 H ch2ococh3 OH
XV(R> H OH CH2OH OH
XVI H H CHOHCH2 OH
XVII (S)- H OH CH2OH OH
Struktury wszystkich związków potwierdzono za pomocą analizy spektroskopowej (IR, UV, PMR i spektorskopii masowej oraz analizy elementarnej).

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych związków pochodnych guaniny o wzorze 1, lub jego dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze Ri oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -CH2OH; R2 oznacza atom wodoru lub, gdy Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -CH2OH; R3 oznacza grupę o wzorze -CH2OH lub, gdy Ri i R2 oznaczają atom wodoru, grupę o wzorze -CH/OH/CH2OH; R4 oznacza grupę hydroksylową, przy czym dowolne grupy hydroksylowe w Ri, R2 i/lub R3 mogą występować w postaci pochodnej Oacylowej, fosforanu, cyklicznego acetanu lub cyklicznego węglanu, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym L oznacza odchodzącą grupę alkilotiolową lub grupę aminową, Y oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzoilową oraz R'1, R'2 i R'3 oznaczają odpowiednio R1, R2 i R3 lub grupy R1, R2 i/lub R3, w których grupy hydroksylowe są ochronione, poddaje się reakcji cyklizacji pirymidynowej i następnie gdy jest to pożądane lub konieczne na drodze hydrolizy usuwa się grupę ochronną Y i przekształca R'1 w R1, R'2 w R2 i R'3 w R3, i ewentualnie wytwarza się dopuszczalną w farmacji sól, pochodną O-acylową, fosforan, cykliczny acetal lub cykliczny węglan związku.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizacji pirymidynowej poddaje się związek o wzorze 2, w którym R'1 i R'2 oznaczają atom wodoru, a R'3 oznacza grupę o wzorze -CH2OH lub OH, lub jego ochronioną pochodną i ewentualnie usuwa grupy ochronne.
150 841
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizacji pirymidynowej poddaje się związek o wzorze 2, w którym RS oznacza atom wodoru, a R'2 i R'3 oznaczają grupę o wzorze -CH2OH lub OH albo jego ochronioną pochodną i ewentualnie usuwa grupy ochronne R'2 i/lub R'3.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9-/3-hydroksypropoksy-1/guaniny, poddaje się reakcji 9-/3-benzyloksypropoksy-l/guaniną.
I
CH- Ri I
CH— R2 *3
WZÓR 1
WZÓR 2 NC0NH2
I θ Λ
CH - R<
CH- Ro*
I r3’
WZÓR 3
NHY </NjQh
I
HO(CH2)3O
WZÓR S
NH2
HO-N ^CHR^CHRyOH JJ^dwukartjoksy^ len dwuetylu, PPn3 /N^/CNH2 C2H50CH=NA ni . Γ\.
H2NNH2.H2O lub
CH3NHNH2
N^NH2 «-NC—yt*2_ r3’chr2’chR1'ONH2
R3’CHR2’CHR-|O lub i) (CH^NCHlOCH^ . ii) H2NCOCHCNNH2.HCI WZ(3R 4 iii)BF3.IC2H5)2O
PhCONCS
SCHEMAT * Ο <ζ 1
Alk Ι.ΝαΟΗ 'NHCNHCPh
R3,CHR2'CHR1 ,0 s β
Ο ιι cnh2
Rl’CHR2’CHRiO
R1’CHR2’CHR1’O
N^N=C-NCOPh
1H ŚAlk NH3 (2% w DMSO) λΑ2
7xN=C-NC0Ph
I H NH2
SCHEMAT icd.)
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł
PL1986262930A 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds. PL150841B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858530813A GB8530813D0 (en) 1985-12-13 1985-12-13 Compounds
GB868603228A GB8603228D0 (en) 1986-02-10 1986-02-10 Compounds
GB868620849A GB8620849D0 (en) 1986-08-28 1986-08-28 Compounds
GB868626041A GB8626041D0 (en) 1986-10-31 1986-10-31 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL262930A1 PL262930A1 (en) 1988-09-01
PL150841B1 true PL150841B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=27449713

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986272031A PL150925B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.
PL1986272032A PL150926B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.
PL1986262930A PL150841B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986272031A PL150925B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.
PL1986272032A PL150926B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0242482B1 (pl)
JP (1) JPH085886B2 (pl)
KR (1) KR940010033B1 (pl)
AT (1) ATE127466T1 (pl)
AU (1) AU599066B2 (pl)
CA (1) CA1296726C (pl)
DE (1) DE3650384T2 (pl)
DK (1) DK166823B1 (pl)
ES (1) ES2076139T3 (pl)
FI (1) FI85143C (pl)
GR (1) GR3018105T3 (pl)
HU (1) HU200461B (pl)
IL (1) IL80947A (pl)
MA (1) MA20828A1 (pl)
MY (1) MY101126A (pl)
NO (1) NO166226C (pl)
NZ (1) NZ218598A (pl)
PL (3) PL150925B1 (pl)
PT (1) PT83911B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8602346D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Wellcome Found Antiviral combinations
GB8712744D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Beecham Group Plc Active compounds
GB8713695D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Beecham Group Plc Process
US4965270A (en) * 1987-05-30 1990-10-23 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
GB8724765D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Beecham Group Plc Process
SE8801729D0 (sv) * 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
DK135489D0 (da) * 1989-03-20 1989-03-20 Gea Farmaceutisk Fabrik As Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden
GB8907173D0 (en) * 1989-03-30 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8918827D0 (en) * 1989-08-17 1989-09-27 Beecham Group Plc Novel compounds
US5252575A (en) * 1989-08-17 1993-10-12 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine derivatives with improved gastrointestinal absorption
GB9107896D0 (en) * 1991-04-13 1991-05-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP2720681B2 (ja) * 1992-01-06 1998-03-04 株式会社村田製作所 移動体の移動検出装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
PL143208B1 (en) * 1982-10-14 1988-01-30 Wellcome Found Method of obtaining novel 2-amino-9-/2-hydroxyetoxymethyl/purine
IL72173A0 (en) * 1983-06-24 1984-10-31 Merck & Co Inc Guanine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3583858D1 (de) * 1984-12-12 1991-09-26 Syntex Inc Derivate von alcoxymethylaether und alcoxymethylester.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH085886B2 (ja) 1996-01-24
EP0242482A3 (en) 1989-02-08
FI85143B (fi) 1991-11-29
PL272032A1 (en) 1989-01-05
DE3650384T2 (de) 1996-06-13
DK166823B1 (da) 1993-07-19
NO166226C (no) 1991-06-19
NO865014D0 (no) 1986-12-11
FI865075A0 (fi) 1986-12-12
NZ218598A (en) 1990-10-26
EP0242482B1 (en) 1995-09-06
DE3650384D1 (de) 1995-10-12
PL272031A1 (en) 1989-01-05
MY101126A (en) 1991-07-31
PL150925B1 (en) 1990-07-31
FI85143C (fi) 1992-03-10
KR940010033B1 (ko) 1994-10-21
PT83911B (pt) 1989-05-12
EP0242482A2 (en) 1987-10-28
HU200461B (en) 1990-06-28
FI865075A (fi) 1987-06-14
PT83911A (en) 1987-01-01
ATE127466T1 (de) 1995-09-15
DK595886D0 (da) 1986-12-11
JPS62181279A (ja) 1987-08-08
AU6644386A (en) 1987-06-18
GR3018105T3 (en) 1996-02-29
KR880005129A (ko) 1988-06-28
NO865014L (no) 1987-06-15
MA20828A1 (fr) 1987-07-01
IL80947A (en) 1990-01-18
DK595886A (da) 1987-06-14
PL150926B1 (en) 1990-07-31
AU599066B2 (en) 1990-07-12
HUT43069A (en) 1987-09-28
ES2076139T3 (es) 1995-11-01
CA1296726C (en) 1992-03-03
NO166226B (no) 1991-03-11
PL262930A1 (en) 1988-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0243670B1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
FI95033C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5055458A (en) Purine derivatives having antiviral activity
EP0343133B1 (en) Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
JP2020516666A (ja) アポトーシス誘発剤
CS203093B2 (en) Method of preparing substituted purines
US4782062A (en) 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
PL150841B1 (en) Purine compounds.
DK159444B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin
CA1288098C (en) 4-(guanin-9-yl)butanals and their 3-oxa, 3-thia and 2-ene derivatives having antiviral and antitumor activity
RU2093513C1 (ru) Производные 9-деазагуанины или их таутомеры и фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность пуриннуклеозид фосфорилазы у млекопитающих
SK18452002A3 (sk) Deriváty kumarínu inhibujúce COMT, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
US5565461A (en) Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
AU3760793A (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
US4060616A (en) Purine derivatives with repeating unit
JP2006524672A (ja) ウイルス感染の治療において使用するための複素環式化合物
JPH02164881A (ja) 治療用ヌクレオシド化合物
EP0425669B1 (en) 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient
PL160924B1 (en) Method for manufacturing new derivatives of purine
US4755516A (en) Antiviral compounds
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
WO2010000429A1 (en) Adenine receptor ligands
PT87605B (pt) Processo para a preparacao do isomero s de um derivado de purina
JP3072600B2 (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
WO1995009855A1 (en) Amino acids esters of penciclovir and brl 44385