FI95033C - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95033C FI95033C FI901447A FI901447A FI95033C FI 95033 C FI95033 C FI 95033C FI 901447 A FI901447 A FI 901447A FI 901447 A FI901447 A FI 901447A FI 95033 C FI95033 C FI 95033C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- prepared
- nitro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- -1 8-substituted xanthine Chemical class 0.000 title description 11
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CCCFLROKQFJCMT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-bis(cyclohexylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(=O)C=2NC(Br)=NC=2N1CC1CCCCC1 CCCFLROKQFJCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZMLAWVVWTZRLF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-bis(cyclopropylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(Cl)=NC=2N1CC1CC1 QZMLAWVVWTZRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- YWIDXLMXWUIXOJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1CC1CCCCC1 YWIDXLMXWUIXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAHOPKGGXGFYEW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)-8-piperidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCCCC3)NC=2C(=O)N(CC2CCCCC2)C(=O)N1CC1CCCCC1 DAHOPKGGXGFYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGCQOIRZOOICOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-pyrrolidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCCC3)NC=2C(=O)N(CC2CC2)C(=O)N1CC1CC1 AGCQOIRZOOICOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- FBWOCBWJZRIJBU-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclobutylmethyl)-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1CC1CCC1 FBWOCBWJZRIJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZNXLJQGCRQYDT-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopentylmethyl)-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1CC1CCCC1 LZNXLJQGCRQYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INEZLVVKMUWARI-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-morpholin-4-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCOCC3)NC=2C(=O)N(CC2CC2)C(=O)N1CC1CC1 INEZLVVKMUWARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXZCOUISCHFBJW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1CC1CC1 KXZCOUISCHFBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFAQFYMNIFOKGO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-piperidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCCCC3)NC=2C(=O)N(CC2CC2)C(=O)N1CC1CC1 UFAQFYMNIFOKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQBKKJIJEGGRNX-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-bis(cyclobutylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CCC1 WQBKKJIJEGGRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZMLHPFGNMRBNM-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-bis(cyclohexylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CCCCC1 FZMLHPFGNMRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MVILGRWJMAJOGO-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-bis(cyclopentylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CCCC1 MVILGRWJMAJOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N cipamfylline Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CC1 KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 7
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- MSSZQURLOVFBSC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclobutylmethyl)urea Chemical compound C1CCC1CNC(=O)NCC1CCC1 MSSZQURLOVFBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARPQNOWMWFOHG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(N)=CC(=O)N1CC1CC1 QARPQNOWMWFOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKUFNWPSFCOSLU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)NC(=O)N1 PKUFNWPSFCOSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVGVBKYNDBGWGY-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 Chemical group [N].O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 YVGVBKYNDBGWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CC1 HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZORQBLCFZGBK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)urea Chemical compound C1CCCCC1CNC(=O)NCC1CCCCC1 SVZORQBLCFZGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXLPUGMURFUPK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopentylmethyl)-7H-purine-2,6-dione Chemical compound C1(CCCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCCC1.C1(CCCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCCC1 VPXLPUGMURFUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDMDZZJAVGDNV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopentylmethyl)urea Chemical compound C1CCCC1CNC(=O)NCC1CCCC1 OHDMDZZJAVGDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONUJUMZNBLRIMY-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-7H-purine-2,6-dione Chemical compound C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CC1.C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CC1 ONUJUMZNBLRIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJJFPMSIMZAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-nitro-7H-purine-2,6-dione 8-chloro-1,3-bis(cyclopropylmethyl)-7H-purine-2,6-dione Chemical compound C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)[N+](=O)[O-])CC1CC1.C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)Cl)CC1CC1 ATVJJFPMSIMZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXVAUKMNNZOCS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)urea Chemical compound C1CC1CNC(=O)NCC1CC1 VRXVAUKMNNZOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLGPFNHILJDLBL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-8-chloro-7H-purine-2,6-dione 1,3-dibutyl-8-nitro-7H-purine-2,6-dione Chemical compound C(CCC)N1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)[N+](=O)[O-])CCCC.C(CCC)N1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)Cl)CCCC HLGPFNHILJDLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBASWPKNUWUSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC([N+]([O-])=O)=N2 ZWBASWPKNUWUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(dimethylamino)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)N(C)C MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YELONTAYOSQWBQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclobutylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCC2)C(N)=CC(=O)N1CC1CCC1 YELONTAYOSQWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTWFSUNSVKUEP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclohexylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1(CCCCC1)CN1C(=O)N(C(=O)C=C1N)CC1CCCCC1.C1(CCCCC1)CN1C(=O)N(C(=O)C=C1N)CC1CCCCC1 LQTWFSUNSVKUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYWUTJNPCCSDO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclohexylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(N)=CC(=O)N1CC1CCCCC1 SKYWUTJNPCCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJESRRNHHAUWFK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclopentylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCC2)C(N)=CC(=O)N1CC1CCCC1 RJESRRNHHAUWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZESAIGPDOBLKZ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(N)=N2 ZZESAIGPDOBLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETFVLPRNSJYHE-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)Br)CCCC.C(CCC)N1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)N1CCCCC1)CCCC Chemical compound C(CCC)N1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)Br)CCCC.C(CCC)N1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)N1CCCCC1)CCCC XETFVLPRNSJYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- UNRIZGQWQDVHSQ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)N1CCOCC1)CC1CC1.C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)N1CCOCC1)CC1CC1 Chemical compound C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)N1CCOCC1)CC1CC1.C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)N1CCOCC1)CC1CC1 UNRIZGQWQDVHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMLSHKJXOWFKIV-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)[N+](=O)[O-])CC1CC1.C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)N)CC1CC1 Chemical compound C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)[N+](=O)[O-])CC1CC1.C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)N)CC1CC1 LMLSHKJXOWFKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVVZNLKLGNTIE-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CC1.C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)[N+](=O)[O-])CC1CC1 Chemical compound C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CC1.C1(CC1)CN1C(=O)N(C=2N=C(NC2C1=O)[N+](=O)[O-])CC1CC1 JPVVZNLKLGNTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFCAYSQZYJLNGX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)CNC(=O)NCC1CC1.C1(CC1)CNC(=O)NCC1CC1 Chemical compound C1(CC1)CNC(=O)NCC1CC1.C1(CC1)CNC(=O)NCC1CC1 MFCAYSQZYJLNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCFYGZVLHQXDN-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCC1.C1(CCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCC1 Chemical compound C1(CCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCC1.C1(CCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCC1 CMCFYGZVLHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBMGHAFTRYHGO-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)CN1C(=O)N(C(=O)C=C1N)CC1CCCC1.C1(CCCC1)CN1C(=O)N(C(=O)C=C1N)CC1CCCC1 Chemical compound C1(CCCC1)CN1C(=O)N(C(=O)C=C1N)CC1CCCC1.C1(CCCC1)CN1C(=O)N(C(=O)C=C1N)CC1CCCC1 BKBMGHAFTRYHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXBIVEGGIAXJID-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)CNC(=O)NCC1CCCC1.C1(CCCC1)CNC(=O)NCC1CCCC1 Chemical compound C1(CCCC1)CNC(=O)NCC1CCCC1.C1(CCCC1)CNC(=O)NCC1CCCC1 SXBIVEGGIAXJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAPFRASDULCHTI-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCCCC1.C1(CCCCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCCCC1 Chemical compound C1(CCCCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCCCC1.C1(CCCCC1)CN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC1CCCCC1 YAPFRASDULCHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTZTVNLDOKGDLQ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CNC(=O)NCC1CCCCC1.C1(CCCCC1)CNC(=O)NCC1CCCCC1 Chemical compound C1(CCCCC1)CNC(=O)NCC1CCCCC1.C1(CCCCC1)CNC(=O)NCC1CCCCC1 PTZTVNLDOKGDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOIICFGUXQAD-UHFFFAOYSA-N C1CC1C(C2CC2)N3C4=C(C(=O)NC3=O)NC(=N4)Br Chemical compound C1CC1C(C2CC2)N3C4=C(C(=O)NC3=O)NC(=N4)Br XBPOIICFGUXQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000004559 cerebral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008009 topical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZGVDNRJCGPNDS-UHFFFAOYSA-N trinitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O LZGVDNRJCGPNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 95033
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Julkaisussa: Molecular Pharmacology, voi. 6, no. 6, 1970, s. 597-603, esitetään l,3-dimetyyli-8-nitroksantiini. Tällä 10 yhdisteellä esitetään olevan lipolyyttistä aktiivisuutta.
Julkaisussa Annalen der Chemie 47 (1957) 362-365 esitetään 1,3-dimetyyli-8-aminoksantiini ja menetelmä, jolla se voidaan valmistaa. Tälle yhdisteelle ei esitetä farmakologista 15 käyttöä.
Van K.H. Klingler esittää julkaisussa Drug Res. 22(D no. 19 (1977) 4-14 määrätyt 1,3-dimetyyli-8-substituoidut ksantii-nit ainoastaan välituotteina fenyylietyyliaminoalkyyliksan-20 tiinien valmistuksessa.
R.G. Werner ai· esittää julkaisussa Drug Res. 21 (11) no.
12 (1981) 2044-2048 määrätyt l,3-dimetyyli-8-substituoidut ksantiinit. Näillä yhdisteillä ei esitetä olevan farmakolo-25 gista aktiivisuutta.
•
Nyt on keksitty, että määrätyillä 8-substituoiduilla ksan-tiineilla, joilla on jäljempänä esitetty kaava IA, on suo-jaava vaikutus aivojen metabolisen inhibition seurauksia 30 vastaan. Mainitut yhdisteet parantavat tietojen keräämistä tai korjaantumista ohimenevän etuaivojen verettömyyden jäl-: keen, ja ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia hoitamaan aivo jen verisuonten ja hermosolujen rappiohäiriöitä, jotka liittyvät oppimisen, muistin ja tajunnan toimintahäiriöihin, mm.
35 aivojen rappeutumiseen, monisalpaustylsistymiseen, Alzheimer- tyyppiseen seniiliin tylsistymiseen, iästä riippuvaan muistin huononemiseen ja määrättyihin Parkinsonin tautiin liittyviin häiriöihin.
2 95033 Näillä yhdisteillä on myös osoitettu olevan hermosoluja suo-jaavaa aktiivisuutta. Ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia estämään ennalta häiriöitä, jotka liittyvät verettömyyskoh-tauksista johtuvaan hermoston rappeutumiseen, mm. sydän-5 pysähdyksestä johtuvaan aivojen verettömyyteen, halvaukseen ja myös aivojen verettömyyskohtausten jälkeen, kuten sellaisten, jotka ovat seurausta kirurgisista toimenpiteistä ja/tai synnytyksen aikana. Lisäksi yhdisteellä hoidosta osoittautui olevan etua hoidettaessa toiminnallisia häiriöi-10 tä, jotka ovat seurausta verettömyydestä johtuvasta aivojen häiriintyneestä toiminnasta.
Nämä yhdisteet ovat myös aktiivisia siten, että ne lisäävät hapen osapainetta verettömässä luurangon lihaksistossa. Tästä 15 ominaisuudesta seuraa ravitsevan verivirran lisäys verettömien luurangon lihasten läpi, mikä puolestaan osoittaa, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on potentiaalista käyttöä hoidettaessa ääreisverisuonisairautta, kuten katkokävelyä.
20 Nämä yhdisteet toimivat myös fosfodiesteraasi-inhibiittoreina ja kohottavat syklisen AMP:n tasoja, ja siksi niillä on potentiaalista käyttöä hoidettaessa ihon uudiskasvusairautta ihmisillä tai muilla nisäkkäillä, kuin ihmisillä.
25 Näillä yhdisteillä on osoitettu olevan myös keuhkoputkia laajentavaa aktiivisuutta ja siten niillä on potentiaalista käyttöä hoidettaessa hengitysteiden häiriöitä, kuten palautuvaa hengitystien ahtaumaa ja astmaa.
30 Nyt on hämmästyttävästi keksitty myös, että nämä yhdisteet ovat hyviä indusoidun veren eosinosolurunsauden estäjiä, ja : että ne ovat siksi mahdollisesti käyttökelpoisia hoidettaes sa ja/tai estettäessä ennalta häiriöitä, jotka liittyvät eo-sinosolujen lisääntyneeseen määrään, kuten astmaa, ja luon-35 täiseen liikaherkkyyteen liittyviä allergisia häiriöitä, kuten nokkosihottumaa, ihottumaa ja riniittiä.
3 . 95033 Määrätyillä uusista yhdisteistä on myös osoitettu olevan käyttökelpoista adenosiini-AI-antagonistista aktiivisuutta.
Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä metabolinen 5 stabiilisuus.
Niinpä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IA
10 R1 Q H
H /)—r3‘ IA' 15 tai mikäli sopivaa, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kaavan (a) mukainen ryhmä 2Q -CHj-A (a) • jossa A on substituoitu tai substituoimaton C3.g-sykloalkyyli, ja R3* on halogeeni, nitro tai ryhmä -NR4R3, jossa R4 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli tai alkyylikarbo-25 nyyli, tai R4 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kans-sa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli-, piperidi-nyyli- tai morfoiinyyliryhmän.
A on sopivasti substituoimaton.
30
Erityisesti A on substituoitu tai mieluummin substituoimaton : syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.
Edullisesti A on syklopropyyli tai syklobutyyli.
Mieluummin A on syklopropyyli.
35 4 95033
Jos A on substituoitu, sopivia substituentteja ovat C^-al-kyyli ja halogeeni.
Esimerkkejä R3*:sta ovat nitro ja ryhmä -NHR4, jossa R4 on 5 vety tai alkyylikarbonyyli.
Kun R3* on halogeeni, se on sopivasti bromi tai kloori.
Kun joko R4 tai R5 on alkyyli tai alkyylikarbonyyli, on toi-10 nen R4:sta ja R5:stä edullisesti vety.
Esimerkki alkyylikarbonyylistä on asetyyli.
R3* on sopivasti amino.
15
Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät emässuolat ja farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Yleensä kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa R3* on nitro, muodostavat emässuoloja. So-20 piviin farmaseuttisesti hyväksyttäviin kaavan IA mukaisten yhdisteiden emässuoloihin kuuluu 7-N-emässuoloja, mm. metal-lisuoloja, kuten alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium-suolat, ja orgaanisia amiinisuoloja, kuten ety-leenidiamiinilla valmistetut.
25 Määrätyt kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa R3* on amino, muodostavat happoadditiosuoloja. Sopivia kaavan IA mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat happoadditiosuolat, joihin kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttävät epäorgaaniset 30 suolat, kuten sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, boraatti, hydrokloridi ja hydrobromidi, ja farmaseuttisesti hyväksyt-tävät orgaaniset happoadditiosuolat, kuten asetaatti, tart-raatti, maleaatti, sitraatti, sukkinaatti, bentsoaatti, as-korbaatti, metaanisulfaatti, α-ketoglutaraatti, a-glysero-35 fosfaatti ja glukoosi-1-fosfaatti. Mieluummin happoadditio-suola on hydrokloridisuola.
5 95033
Kaavan IA mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan tavanomaisilla tavoilla.
Tässä käytettynä käsite "alkyyli" tarkoittaa joko yksinään 5 tai osana toista ryhmää käytettynä (esimerkiksi kuten alkyy-likarbonyyliryhmässä) suoraketjuista ja haaroittunutta al-kyyliä, jossa on 1-12 hiiliatomia, sopivasti 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli.
10 Tässä käytettynä ilmaus "ihon uudiskasvusairaudet" tarkoittaa hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia ihon uudiskasvusairauk-sia, joille on tunnusomaista kiihtynyt solunjakautuminen orvaskedessä, ihossa tai niiden sivuelimissä, ja joihin liittyy epätäydellinen kudoksen erilaistuminen. Tällaisia 15 sairauksia ovat mm. psoriasis, atooppinen ihotulehdus, ei-spesifinen ihotulehdus, primäärinen ärsytyskontakti-ihotulehdus, allerginen kontakti-ihotulehdus, ihon perus- ja suo-musolukarsinoomat, lamellaarinen suomutauti, orvaskettä ir-tauttava liikasarveistuminen, pahanlaatuisen, auringon indu-20 soiman sarveistumisen esiaste, ei-pahanlaatuinen sarveistu-minen, akne ja talinvuotoihotulehdus ihmisillä ja atooppinen ihotulehdus ja syyhy kotieläimillä.
Kaavan IA mukaiset yhdisteet ovat edullisesti farmaseutti-25 sesti hyväksyttävässä muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttä-väliä muodolla tarkoitetaan, muun muassa, farmaseuttisesti hyväksyttävää puhtaustasoa lukuunottamatta normaaleja farmaseuttisia lisäaineita, kuten laimennusaineet ja väliaineet, ja lukematta mukaan materiaaleja, joita pidetään normaaleil-30 la annostasoilla toksisina. Farmaseuttisesti hyväksyttävä puhtaustaso on yleensä ainakin 50 % normaaleja farmaseutti-: siä lisäaineita lukuunottamatta, edullisesti 75 %, edulli semmin 90 % ja vielä edullisemmin 95 %.
35 Kaavan IA mukainen yhdiste voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste 6 95033
R1* O H
aX)-* 5 R2* jossa Ru on kaavan IA yhteydessä määritelty R1, tai ryhmä, joka on muutettavissa RXksi, ja R2* on kaavan IA yhteydessä määritelty R2, tai siksi muutettavissa oleva ryhmä, saatetaan 10 reagoimaan reagenssin kanssa, joka voi korvata kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn ryhmällä R3b, jolloin R3b on kaavan IA yhteydessä määritelty R3*, tai ryhmä, joka on muutettavissa siksi; ja tämän jälkeen vaadittaessa suoritetaan yksi tai useampia seuraavista mahdollisista vaiheista: 15 (i) muutetaan mikä hyvänsä ryhmä Ru Rl:ksi ja/tai ryhmä R2* R2:ksi; (ii) kun R3b ei ole R3*, muutetaan R3b R3*:ksi; (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste toiseksi kaavan 20 IA mukaiseksi yhdisteeksi; (iv) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan IA mukaisissa yhdisteissä, joissa R3' on nitro, R3b on 25 edullisesti R3i, ts. nitro.
4 4
Kaavan IA mukaisissa yhdisteissä, joissa R3* on muu kuin nitro, R3b on edullisesti ryhmä, joka on muutettavissa R3*:ksi.
30 Eräs edullinen ryhmä R3b on nitro, joka voidaan sitten vaadittaessa muuttaa ryhmäksi R3*.
«
Sopivia reagensseja kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn korvaamiseksi ovat sopivat tavanomaiset reagenssit.
Olosuhteet kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn korvaus-reaktiolle riippuvat tietysti erityisestä valitusta reagens- 35 7 95033 sista ja yleensä käytetyt olosuhteet ovat tavanomaisia rea-genssille käytettyjä.
Eräs erityisen sopiva reagenssi on nitrausreagenssi.
5
Edellä mainitun menetelmän eräässä muodossa kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan nitrausreagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R3* on nitro, ja sitten nitro muutetaan halogeeniksi tai edellä 10 määritellyn kaavan -NR^R5* mukaiseksi ryhmäksi.
Niinpä tämän keksinnön erityinen suoritusmuoto koskee menetelmää kaavan IA mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää edellä määritellyn kaavan II mukaisen yh-15 disteen saattamisen reagoimaan nitrausreagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R3* on nitro, ja sen jälkeen suoritetaan vaadittaessa seuraavat mahdolliset vaiheet: 2.0 (i) mikä hyvänsä Ru muutetaan R*:ksi ja/tai R2* muutetaan R2:ksi; (ii) muutetaan nitro toiseksi ryhmäksi R3*; 25 (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti :Ί hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa vettä poistavalla syklisoinnilla kaavan III mukaisesta yhdisteestä 30
Ru 0
SV
i 1 N^^A2 35 R2* 3 95033 jossa Ru on kaavan IA yhteydessä määritelty R1 tai ryhmä, joka voidaan muuttaa R1 :ksi, ja R2* on kaavan IA yhteydessä määritelty R2 tai ryhmä, joka voidaan muuttaa siksi, A1 on -NO tai -NH-CHO, ja A2 on -NH.CH3 tai -NH2, sillä ehdolla, 5 että kun A1 on -NO, niin A2 on -NH.CH3, ja kun A1 on -NH.CHO, niin A2 on NH2; ja sen jälkeen muutetaan vaadittaessa mikä hyvänsä Ru R*:ksi ja/tai R2* R2:ksi. Kaavan III mukaisen yhdisteen vettä poistava syklisointi voidaan suorittaa missä hyvänsä sopivissa olosuhteissa. Edullisesti valitaan olosuh-10 teet, joissa muodostunut vesi poistuu reaktioseoksesta, siten reaktio suoritetaan yleensä korotetussa lämpötilassa alueella 100-200°C, kuten alueella 180-190°C.
Menetelmän eräässä suoritusmuodossa erityisesti kun A1 on -NO 15 ja A2 on -NH’CH3, reaktio suoritetaan veden kanssa sekoittu-mattomassa liuottimessa, kuten tolueeni, liuottimen refluk-soitumislämpötilassa, jolloin vesi erotetaan vedenerottajaa käyttäen.
20 Sopiva ryhmä R1* on R1 ja sopiva ryhmä R2* on R2 tai typen suo-jaryhmä, kuten bentsyyliryhmät.
Kun R1* on muu kuin R1 tai R21 on muu kuin R2, voidaan edellä mainittu Ru:n muuttaminen R':ksi ja R^rn muuttaminen R2:ksi 25 suorittaa sopivalla tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi kun R1* (tai R2*) on typen suojaryhmä, kuten bentsyyli, suojaryhmä voidaan poistaa sopivalla tavanomaisella tavalla, kuten katalyyttisellä hydrogenoinnilla, ja saattaa saatava tuote reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 30
X-CH2-A IV
jossa A on kaavan IA yhteydessä määritelty ja X on lähtevä ryhmä, kuten halogenidi, esimerkiksi bromi tai jodi.
Minkä hyvänsä reaktiivisen ryhmän tai atomin, kuten ksantii-nityppiatomin, suojaus voidaan suorittaa missä hyvänsä edellä mainitun menetelmän vaiheessa. Sopivia suojaryhmiä ovat
II
35 9 95033 tekniikan tasolla tavanomaisesti erityisen ryhmän tai atomin suojaukseen käytetyt, esimerkiksi sopivia ksantiinityppiato-mien suojaryhmiä ovat bentsyyliryhmät.
5 Suojaryhmät voidaan valmistaa ja poistaa sopivaa tavanomaista tapaa käyttäen:
Esimerkiksi N-bentsyylisuojaryhmä voidaan valmistaa käsittelemällä sopiva kaavan II mukainen yhdiste bentsyylikloridil-10 la emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa. N-bentsyy-lisuojaryhmät voidaan poistaa katalyyttisellä hydrogenoin-nilla sopivalla katalysaattorilla, kuten palladium aktiivihiilellä, sopivassa liuottimessa, kuten etanoli, sopivasti korotetussa lämpötilassa, tai käsittelemällä vedettömällä alumiinikloridil-15 la kuivassa bentseenissä ympäristön lämpötilassa.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa A1 on -NH·CHO ja R2 on -NH2, voidaan valmistaa sopivasti kaavan (A) mukaisesta 6-aminourasiilista seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 20
R1* O Ru Q NO
AA \A/ I |J NaN02/HC00H , I l) o**N^nh2-> o'V^ra*
I I
25 R2* R2* (A) (B) NO:n pelkistys NH2:ksi esim. natriumditio- 30 ^ niitillä (C)
Ru Q NH-CHO Ru O NH2 Α-γ VA/ X A < 35 0^ N NH2 QT 'ST NHj R2* R2* 10 95033 jossa Ru ja R2* ovat kaavan II yhteydessä määritellyt.
Edellä mainitussa reaktiokaaviossa käytetyt reaktio-olosuhteet ovat sopivasti sopivia tavanomaisia olosuhteita. Mene-5 telmän edullisessa näkökannassa 6-aminourasiilin (A) muuttaminen, (B):n ja (C):n kautta, vastaavaksi kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi ja kaavan III mukaisen yhdisteen sykli-sointi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan kaikki in situ, sopivasti käyttäen analogista tapaa tavalle, jonka 10 ovat kuvanneet: H. Bredereck ja A. Edenhofer; Chem. Berichte M (1955) 1306-1312.
Itse kaavan (A) mukaiset 6-aminourasiilit voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet: V. Papesch ja E. F.
15 Schroder; J. Org. Chem. 16 (1951) 1879-90; tai: Yozo Ohtsuka; Bull. Chem. Soc. Jap. 4£(2) (1973) 506-9.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa A1 on -NO ja A2 on -NH·CH3, voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti kaavan (D) 20 mukaisesta 6-klooriurasiilista seuraavan reaktiokaavion mukaisesti :
Ru 0 Ru 0 \Λ 25 f O CH.NH, | |] t2* R2* (D) (E)
NaN02 30 HC1
Ru Q NO
Ä 35 0<:^S'N"/XNH CH3 k2* jossa Ru ja R21, ovat kaavan II yhteydessä määritellyt.
X1 95033
Viimeksi edellä mainitussa kaaviossa käytetään sopivasti sopivia tavanomaisia olosuhteita, esimerkiksi olosuhteita, joita käytetään menetelmässä, jonka ovat kuvanneet: H. Gold-ner, G. Dietz ja E. Carstens; Liebigs Annalen der Chemie 691 5 (1965) 142-158. Kaavan D mukainen 6-klooriurasiili voidaan myös valmistaa tavalla, jonka on kuvannut Dietz ai.
Kun R3* on nitro, kuuluvat sopiviin nitroryhmän muutoksiin toiseksi ryhmäksi R3' seuraavat: 10 (i) nitron muuttaminen halogeeniksi; (ii) nitron muuttaminen amiiniksi; (iii) nitron muuttaminen halogeeniksi, minkä jälkeen halo-15 geeni muutetaan ryhmäksi -NR4bR5b, jossa R4** ja R5b yhdessä typ- piatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai morfolinyyliryhmän; ja (iv) nitron muuttaminen aminoksi ja sen jälkeen aminoryhmän 20 alkyloinnin ja/tai asyloinnin ryhmäksi -NR^R5', jossa R4® on vety, alkyyli tai alkyylikarbdnyyli ja R5' on alkyyli tai alkyylikarbonyyli.
Nitro voidaan muuttaa halogeeniksi mitä hyvänsä tarkoituk-25 senmukaista halogenointireagenssia käyttäen.
Eräs sopiva halogenointireagenssi on vetyhalogenidi, joka saatetaan sopivasti reagoimaan vesipitoisissa olosuhteissa, käyttäen esimerkiksi konsentroitua suolahappoa tai konsent-30 roitua bromivetyhappoa korotetussa lämpötila, esimerkiksi alueella 50-150°C.
Edelleen sopiva halogenointireagenssi on fosforioksihaloge-nidi, kuten fosforioksikloridi, joka voiodaan saattaa rea-35 goimaan missä hyvänsä sopivassa liuottimessa, kuten dimetyy-liformamidissa, sopivasti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi alueella 50-150°C.
95033 12
Nitro voidaan muuttaa aminoksi tarkoituksenmukaisesti tavanomaisilla pelkistysmenetelmillä käyttäen esimerkiksi tina-jauhetta ja konsentroitua suolahappoa ympäristön lämpötilassa tai käyttäen natriumditioniittia metanolin vesiliuoksessa 5 ympäristön lämpötilassa.
Kun R3* kaavan IA mukaisessa yhdisteessä on halogeeni, se voidaan muuttaa ryhmäksi -NR^R311 saattamalla reagoimaan kaavan V mukaisen reagenssin kanssa: 10
HNR4bR5b V
jossa R4b ja R5b ovat edellä määritellyt.
15 Kaavan IA mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa missä hyvänsä sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, missä hyvänsä lämpötilassa, joka tuottaa tarkoituksenmukaisen tuotteenmuodostusnopeuden, mutta sopivasti korotetussa lämpötila, kuten alueella 50-20 180°C, ilmakehän tai korotetussa paineessa.
Sopivia alkylointimenetelmiä edellä mainituissa muutoksissa ovat mm. tekniikan tasolla tavanomaisesti käytetyt, esimerkiksi menetelmät, joissa käytetään halogenideja, edullisesti 25 jodideja, emäksen, kuten kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa missä hyvänsä tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonitriilissä tai tolueenissa.
Sopivia asylointimenetelmiä edellä mainituissa muutoksissa 30 ovat mm. tekniikan tasolla tavanomaisesti käytetyt, siten amino voidaan muuttaa alkyylikarbonyyliaminoksi sopivaa asy-lointireagenssia käyttäen, amino voidaan esimerkiksi muuttaa asetyyliaminoksi käyttämällä etikka-anhydridiä korotetussa lämpötilassa.
Kaavan IA mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä mainittujen menetelmien mukaisesti tai, mikäli sopivaa, edellä mainittujen julkaisujen mukaisesti.
35 13 95033
Aktiivinen yhdiste voidaan formuloida sopivaa anto reittiä varten, edullisen reitin riippuessa häiriöstä, johon hoitoa tarvitaan, ja se on edullisesti yksikköannosmuodossa tai muodossa, jonka ihmispotilas voi antaa itselleen yhtenä an-5 noksena. Formulaatio on edullisesti oraaliseen, rektaali-seen, paikalliseen, parenteraaliseen, laskimonsisäiseen tai lihaksensisäiseen antoon tai hengitystien kautta annettava. Formulaatiot voidaan suunnitella antamaan aktiivisen valmistusaineen hitaan vapautumisen.
10
Formulaatiot voivat olla tablettien, kapseleiden, lääkepus-sien, lääkepullojen, jauheiden, rakeiden, pastillien, peräpuikkojen, uudelleenmuodostettavien jauheiden tai nestemäisten valmisteiden kuten oraalisten tai steriilien parenteraa-15 listen liuosten tai suspensioiden muodossa. Paikalliset formulaatiot otetaan myös huomioon mikäli sopivaa.
Annostelun johdonmukaisuuden saavuttamiseksi formulaatio on edullisesti yksikköannosmuodossa.
20
Oraaliseen antoon tarkoitetut yksikköannosmuodot voivat olla tabletteja ja kapseleita, ja ne voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten sideaineita, esimerkiksi siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, traganttia tai polyvinyy-25 lipyrrolidonia; täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sokeria, maissitärkkelysta, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä; tabletointivoiteluaineita, esimerkiksi magnesium-stearaattia; hajoamista edistäviä aineita, esimerkiksi tärkkelystä, polyvinyylipyrrolidonia, natriumtärkkelysglykol-30 laattia tai mikrokiteistä selluloosaa; tai farmaseuttisesti hyväksyttäviä kostutusaineita, kuten natriumlauryylisulfaat-tia.
Kiinteät oraaliset formulaatiot voidaan valmistaa tavanomai-35 silla sekoittamis-, täyttämis-, tabletointi- tai vastaavilla tavoilla. Suuria täyteainemääriä sisältävillä formulaatloilla voidaan käyttää toistuvia sekoittamisia aktiivisen aineen jakamiseksi tasaisesti koko formulaatioon.
14 95033 Tällaiset operaatiot ovat tietysti tavanomaisia tekniikan tasolla. Tabletit voidaan päällystää tavallisessa farmaseuttisessa käytännössä hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, erityisesti suolistossa liukenevalla päällyksellä.
5
Oraaliset nestemäiset formulaatiot voivat olla esimerkiksi emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa, tai ne voivat olla kuivia tuotteita, jotka muodostetaan ennen käyttöä uudelleen vedellä tai muulla sopivalla väliaineella.
10 Tällaiset nestemäiset formulaatiot voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendoimisaineita, esimerkiksi sorbitolia, siirappia, metyyliselluloosaa, gelatiinia, hyd-roksietyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, alumii-nistearaattigeeliä, hydrogenoituja ravintorasvoja; emulgoi-15 misaineita, esimerkiksi lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaat- tia, tai akaasiaa; vedettömiä väliaineita (joihin voi kuulua ravintoöljyjä), esimerkiksi manteliöljy, fraktioitua kookos-öljyä, öljyestereitä, kuten glyseriinin, propyleeniglykolin ja etyylialkoholin esterit; säilöntäaineita, esimerkiksi 20 metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaattia tai sorbiini-happoa; ja haluttaessa tavanomaisia maku- tai väriaineita.
Formulaatiot voivat olla sopivasti myös hengitystiehen antoon, kuten nuuskana tai aerosolina tai sumutusliuoksena, 25 tai mikrohienona jauheena sisäänhengitettäväksi, yksinään tai yhdistelmänä inertin väliaineen, kuten laktoosin, kanssa. Tässä tapauksessa aktiivisen yhdisteen hiukkaset ovat sopivasti halkaisijaltaan alle 50 /un, kuten 0,1-50 /im, edullisesti alle 10 /un, esimerkiksi 1-10 /un, 1-5 /un tai 2-5 /un.
30 Mikäli sopivaa, voidaan sisällyttää pieniä määriä muita astman vastaisia aineita ja keuhkoputkia laajentavia aineita, esimerkiksi sympatomimeettisiä amiineja, kuten isoprenalii-ni, isoetariini, salbutamoli, fenyyliefriini ja efedriini; ksantiinijohdannaisia, kuten teofylliini ja aminofylliini, 35 ja kortikosteroideja, kuten prednisoloni ja adrenaalisia stimulantteja, kuten ACTH.
15 95033
Parenteraaliseen antoon nestemäiset yksikköannosmuodot valmistetaan käyttäen yhdistettä ja steriiliä väliainetta, ja yhdiste voidaan, käytetystä konsentraatiosta riippuen, joko suspendoida tai liuottaa väliaineeseen. Liuosten valmistuk-5 sessa yhdiste voidaan liuottaa injektioveteen ja steriili-suodattaa ennen sopivaan lääkepulloon tai ampulliin täyttämistä ja sulkemista.
Väliaineeseen voidaan edullisesti liuottaa apuaineita, kuten 10 paikallispuudutusaineita, säilöntäaineita ja puskurointlaineita. Stabiilisuuden lisäämiseksi formulaatiot voidaan pakastaa lääkepulloon täyttämisen jälkeen ja poistaa vesi tyhjiössä. Parenteraaliset suspensiot valmistetaan olennaisesti samalla tavalla paitsi, että liuottamisen sijasta yhdiste 15 suspendoidaan väliaineeseen, eikä sterilointia voida suorittaa suodattamalla. Yhdiste voidaan steriloida altistamalla etyleenioksidille ennen steriiliin väliaineeseen suspendoimista. Formulaatioon lisätään edullisesti pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta yhdisteen tasaisen jakautumisen 20 helpottamiseksi.
Formulaatiot voivat antomenetelmästä riippuen sisältää 0,1-99 paino-%, edullisesti 10 - 60 paino-%, aktiivista materiaalia.
7.5 *’ Kaavan IA mukaisia yhdisteitä, tai mikäli soveliasta, niiden • · · farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, voidaan antaa myös paikallisena formulaationa yhdistelmänä tavanomaisten paikallisten täyteaineiden kanssa.
30
Paikalliset formulaatiot voivat olla esimerkiksi voiteina, / kermoina tai pesunesteinä, kyllästettyinä siteinä, geeleinä, geelipuikkoina, suihkeina ja aerosoleina, ja ne voivat sisältää sopivia tavanomaisia lisäaineita, kuten säilöntäai-35 neita, liuottimia auttamaan lääkkeen tunkeutumista, ja voiteissa ja kermoissa pehmennysaineita. Formulaatiot voivat sisältää yhteensopivia tavanomaisia väliaineita, kuten ker- χβ 95033 ma- tai voideperusaineita ja etanolia tai oleyylialkoholia pesunesteissä.
Sopivat kerma-, pesuneste- geeli-, puikko-, voide- suihke-5 tai aerosoliformulaatiot, joita voidaan käyttää kaavan IA mukaisille yhdisteille tai mikäli soveliasta niiden farmaseuttisesti hyväksyttävälle suolalle, ovat tavanomaisia, tekniikan tasolla hyvin tunnettuja formulaatioita, kuten esimerkiksi sellaisia, jotka kuvataan vakio farmaseuttisissa 10 ja kosmeettisissa oppikirjoissa, kuten: Harry's Cosmeticolo-gy, julkaisija Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, ja Brittiläisessä ja US-farmakopeassa.
Kaavan IA mukainen yhdiste, tai mikäli soveliasta, sen far-15 maseuttisesti hyväksyttävä suola, käsittää sopivasti noin 0,5-20 paino-% formulaatiosta, edullisesti noin 1-10 %, esimerkiksi 2-5 %.
Hoidossa käytetyn yhdisteen annos vaihtelee tavalliseen ta-20 paan riippuen häiriöiden vakavuudesta, potilaan painosta ja yhdisteen suhteellisesta tehokkuudesta. Yleisenä ohjeena sopivat yksikköannokset voivat kuitenkin olla 0,1-1000 mg, kuten 0,5-200, 0,5-100 tai 0,5-10 mg, esimerkiksi 0,5, 1, 2, 3, 4 tai 5 mg, ja tällaisia yksikköannoksia voidaan antaa 25 useammin kuin kerran päivässä, esimerkiksi 2, 3, 4, 5 tai 6 ;; kertaa päivässä, mutta edullisesti l tai 2 kertaa päivässä niin, että kokonaispäivittäisannos 70-kg aikuiselle on alueella noin 0,1-1000 mg, ts., alueella noin 0,001-20 mg/kg/-päivä; kuten 0,007-3, 0,007-1,4, 0,007-0,14 tai 0,01-0,5 30 mg/kg/päivä, esimerkiksi 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 tai 0,2 mg/kg/päivä, ja tällainen hoito voi kestää muutamia viikkoja tai kuukausia.
Tässä käytettynä käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä" kä-35 sittää materiaalit, jotka soveltuvat sekä ihmis- että eläinlääketieteelliseen käyttöön.
17 95033
Kaavan IA mukaisilla yhdisteillä ei ole todistettu toksikologisia vaikutuksia edellä mainituilla annostelualueilla.
Seuraavat farmakologiset tiedot ja esimerkit kuvaavat kek-5 sintöä. Seuraavat valmistukset 1-11 kuvaavat kaavan IA mukaisten uusien yhdisteiden välituotteiden valmistusta. Valmistukset 12 ja 13 on esitetty tässä, koska niihin viitataan valmistustavan osalta esimerkeissä 10-14.
10 Esimerkki 1 1.3- di9yklopropyylimetvyli-8-nitroksantiini 1.3- disyklopropyylimetyyliksantiinia (20 g, 0,076 mol) liuotettiin etikkahappoon (33 ml) ja käsiteltiin sitten konsentroidulla typpihapolla (13,2 g) 87°C:ssa. 1 h kuluttua seos 15 jäähdytettiin 5°C:een ja muodostunut keltainen sakka suodatettiin pois. Keltaiset kiteet liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin vedellä. Sitten erotettu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjiössä. Tuote kiteytyi konsentraatista, jolloin saatiin 20 keltainen kiteinen tuote, saanto 12,2g, (56,5 %), sp. 207°C (hajoaa).
'H-NMR (CDClj) ppm: 0,35-0,7 (m, 8H) , 1,1-1,7 (m, 2H) , 3,95- 4,2 (m, 4H) , 9,0-11,0 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
25 Esimerkit 2-4 I" Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulle menetelmälle analogisella tavalla. Sopivat 1,3-disykloalkyy-limetyyliksantiinilähtöaineet valmistettiin tässä ja GB-pa-tenttihakemuksessa 8826595.4 kuvatuilla tavoilla. 1 · 18 55033
Taulukko 1 esim. R1 R2 R3 sp. lH-NMR-spektri: no. (°C) (CDC13 tai CDC13/DMS0, ppm) 2 /V /Nv N02 220 1,7-2,2 (m, 12H) \7 7 2,5-3,1 (m, 2H) 4,1-4,3 (m, 4H) 10 3 Sv NOj 148-150 1,1-2,0 (m, 16H) ( \ 2,15-2,7 (m, 2H) ^ ^' 4,15 (d, J=7,7Hz, 4H) 4 / N / N N02 1 4 0 0 , 75 - 2,2 (m, 22H) 15 ^--' \-J 3,7-4 (m, 4H)
Esimerkki 5 1.3- disykloproDwlimetvyli-8-aminoksantiini 1.3- disyklopropyylimetyyli-8-nitroksantiini (4 g, 0,014 mol), joka oli suspendoitu 50 ml:aan konsentroitua suolahap- 20 poa, käsiteltiin pienillä erillä tinaa (8 g) huoneenlämpötilassa. Sitten seosta sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa. Muodostunut sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin etanolista, jolloin otsikkoyhdiste saatiin valkoisina kiteinä, saanto 0,9 g (23 %), sp. 281°C.
O C
41 w
Vaihtoehtoisessa tavassa, jossa pelkistimenä käytettiin nat-riumditioniittia (metanoli/vesiseoksessa), saanto oli 36 % (vertaa esimerkki 13).
'H-NMR (CDCIj) ppm: 0,3-0,6 (m, 8H) , 1,0-1,6 (m, 2H) , 3,7-4,0 30 (m, 4H) , 5,75 (leveä, 2H) , 10,84 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
« 1 · ·· Esimerkit 6-8
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttäen menetelmää, joka oli analoginen edellä kuvatulle esimerkin 5 yhdisteen val-35 mistukselle.
Taulukko 2 i9 95033 esim. R1 R2 R3 sp. ‘H-NMR-spektri: no. CC) (CDC13 tai 5 CDCI3/DMSO, ppm) 6 < C NH2 124 1,65-2,2 (m, 12H) /'N (hajoaa) 2,5-3,1 (m, 2H) 3,85-4,2 (m, 4H) 10 6,5-8,5 (leveä, 4H) 7 < S NHj 300 1-1,9 (m, 16H) 2,15-2,7 (m, 2H) 3,65-4,0 (m, 4H) 15 6,45 (leveä, 2H) 11,20 (leveä, 1H) 8 < NH2 300 0,7-2,2 (m, 22H) /), / \ 3,65-3,95 (m, 4H) 20 V^y 6,51 (S, 2H) 10-13 (leveä, 1H)
Esimerkki 9 1.3- disyklopropyy1imetvvli- 8-klooriksant i ini 25 1,3-disyklopropyylimetyyli-8-nitroksantiini (6 g, 0,023 mol) VJ. liuotettiin dimetyyliformamidiin (20 ml) ja saatettiin reagoimaan fosforioksikloridin (14 g) kanssa 1 h ajan 120°C:ssa. Sitten seos käsiteltiin vedellä ja sekoitettiin l h huoneenlämpötilassa. Sakka suodatettiin pois, liuotettiin etyyliase-30 taattiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjiössä, saanto 2,5 g (40 %), sp. 220°C. 'H-NMR (CDCI3) ppm: 0,35-0,65 (m, 8H) , 1,05-1,65 (m, 2H) , 4,1 (d, J=7,1 Hz, 4H) , 13,4 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
35 Esimerkki 10 1.3- disvklopropwlimetyyli-8-morfolinoksantiini 1.3- disyklopropyylimetyy1i-8-morfolinoksantiini valmistettiin l,3-disyklopropyylimetyyliklooriksantiinista (0,3 g, 20 95033 0,001 mol) ja morfoliinista (0,2 g, 0,0022 mol) käyttäen menetelmää, joka on analoginen valmistuksessa 13 kuvatulle. Otsikkoyhdiste saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp >250°C, saanto 0,09 g (26 %).
5 'H-NMR (CDClj) ppm: 0,3-0,65 (m, 8H) , 1,0-1,7 (m, 2H) , 3,5- 4.2 (m, 12H) , 11,4 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
Esimerkki 11 1.3- disyklopropyvlimetwli-8-pvrrolidinyyliksantiini 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin l,3-disyklopropyylimetyyli-8-klooriksantiinista (0,3 g, 0,0011 mol) ja pyrrolidiinista (0,2 g, 0,0028 mol) käyttäen menetelmää, joka on analoginen valmistuksessa 13 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. >250°C.
15 ‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,3-0,65 (m, 8H) , 1,1-1,8 (m, 2H) , 1,9- 2.2 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,8-4,1 (m, 4H) 10,6 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
Esimerkki 12 20 1.3- disvkl opropyy 1 ime tyvi i - 8 - piper idinwl iksant i ini
Otsikkoyhdiste valmistettiin Γ, 3-disyklopropyylimetyyli-8-bromiksantiinista (1,2 g, 0,0037 mol) ja piperidiinista (0,79 g, 0,009 mol) tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 13 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä 25 aineena, sp. >250°C.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 0,3-0,6 (m, 8H) , 1,05-1,55 (m, 2H) , 1,55- 1,9 (m, 6H), 3,45-3,8 (m, 4H), 3,8-4,05 (m, 4H), 13,3 (le veä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
30 Esimerkki 13 1.3- disykloheksyylimetvvli-8-pjperidinyyliksantiini Otsikkoyhdiste valmistettiin 1,3-di-sykloheksyylimetyyli-8-bromiksantiinista (0,7 g, 0,0017 mol) ja piperidiinista (0,28 g, 0,003 mol) tavalla, joka on analoginen valmistuk- 35 sessa 13 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 266°C.
'H-NMR (CDClj) ppm: 0,75-2,2 (m, 28H) , 3,5-3,75 (m, 4H) , 3,75-4,05 (m, 4H) , 10,72 (leveä, vaihtuu D20:iia, 1H).
Il 21 95033
Esimerkki 14 1.3- disvkloheksyylimetyyli-8-bromiksantiini Otsikkoyhdiste valmistettiin 1,3-disykloheksyylimetyyli-8-nitroksantiinista (1 g, 0,0026 mol) ja konsentroidusta bro- 5 mivetyhaposta (40 ml, 48 %) 32 h aikana tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 12 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 247°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,75-2,2 (m, 22H) , 3,89 (d, J=7,2Hz, 4H) , 13,45 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H).
10
Valmistus 1 1.3 -disvklopropwlimetwliksantiini 1.3- disyklopropyylimetyyliksantiini valmistettiin analogisella tavalla menetelmälle, joka on kuvattu julkaisussa 15 Chem. Berichte 88 (1955) 1306-1312: 20,2 g (0,0855 mol) 1,3-disykiopropyylimetyyli-6-aminourasiilia liuotettiin 100 ml:aan formamidia, sitten lisättiin 5,9 g natriumnitriittiä ja 60°C:ssa hitaasti 13,4 ml muurahaishappoa sekoittaen.
Kun väri oli muuttunut keltaisesta violotiksi, seos kuumen-20 nettiin 100°C:een ja lisättiin 3,1 g natriumditioniittia (Na2S204) pienissä erissä.
Sitten seos kuumennettiin 180-190°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 30 min ajan.
2 c I*. Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin pois imupullolla, pestiin 50 ml :11a vettä ja uudelleenkiteytettiin tolueenis-ta. Saanto: 22,5 g, sp. 203°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,44-0,54 (8H, q) ; 1,18-1,57 (2H, m) ; 30 3,98-4,12 (4H, 2d); 7,81 (1H, s); 12,8-13,2 (1H, s, vaihtuu D20:11a) .
Valmistus 2 1.3- disvklobutyvlimetvvliksantiini 35 1,3-disyklobutyylimetyyliksantiini valmistettiin 1,3-disyk-lobutyylimetyyli-6-aminourasiilista tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 1 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristetiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 191°C.
22 95033 ‘H-NMR (CDCIj) ppm: 1,6-2,3 (12H, m) ; 2,4-3,2 (2H, m) ; 4,16 (2H, d, J=7,OHz); 4,21 (2H, d, J=7,3Hz); 7,76 (1H, d, J=l,3Hz, vaihtuu D20:lla, jolloin saadaan s); 12,7 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla) .
5
Valmistus 3 1.3- disvklopentwlimetyvliksantiini 1.3- disyklopentyylimetyyliksantiini valmistettiin 1,3-disyk-lopentyylimetyyli-6-aminourasiilista tavalla, joka on ana- 10 loginen valmistuksessa 1 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 208°C.
‘H-NMR (CDC13) ppm: 1,0-2,0 (16H, m); 2,2-2,9 (2H, m); 4,0- 4,3 (4H, m); 7,78 (1H, d, J=l,2Hz, vaihtuu D20:lla, jolloin saadaan s); 12,9 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla).
15
Valmistus 4 1.3- disvkloheksyylimetyvliksantiini 1.3- disykloheksyylimetyyliksantiini valmistettiin 1,3-disyk-loheksyylimetyyli-6-aminourasiilista tavalla, joka on ana- 20 loginen valmistuksessa 1 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 237°C.
‘H-NMR (CDCIj) ppm: 0,8-2,2 (22H, m); 3,85-4,15 (4H, m (dd) ) ; 7,73 (1H, s); 13,1 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla).
25 Valmistus 5 ·:'· 1.3-disvklopropwlimetwli-6-aminourasiili 1.3- disyklopropyylimetyyli-6-aminourasiili valmistettiin tavalla, joka on analoginen menetelmälle, joka on kuvattu julkaisussa: J. Org. Chem. 16 (1951) 1879-1890: 30 22,6 g (0,138 mol) N,N'-disyklopropyylimetyyliureaa (valmis- • · · tuksesta 1) käsiteltiin 44 ml :11a (0,43 mol) etikka-anhydri-diä ja 14 g:lla (0,165 mol) syanoetikkahappoa 70°C:ssa 2 h ajan.
Kun oli jäähdytetty ja lisätty 15 ml vettä, seokseen lisättiin hitaasti tipoittain 40 ml 50-% NaOH/vesiliuosta 45°C:ssa sekoittaen.
35 95033 23 1 h sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa voimakkaasti alkalinen liuos erotettiin ja öljymäinen jäännös pestiin huolellisesti 60 ml:11a vettä.
5 Puolikiinteä jäännös liuotettiin 220 mitään metanolia ja lisättiin sekoittaen tipoittain 1 l:aan vettä. Tällöin tuote kiteytyi. Saanto: 25,5 g, noin 78,5 %, sp. 85-95°C (vahamai-nen) .
10 Valmistus 6 1.3- disyklopentvylimetwli-6-aminourasiili 1.3- disyklopentyylimetyyli-6-aminourasiili valmistettiin N,N'-disyklopentyylimetyyliureasta tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 5 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin 15 kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 108°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 1,0-2,6 (18H, m); 3,86 (4H, d, J=7,4Hz); 4,98 (3H, m, 2H vaihtuu D20:lla) .
Valmistus 7 20 1.3-disvkloheksyylimetyyli-6-aminourasiili 1.3- di-sykloheksyy1imetyy1i-6-aminourasii1i valmistettiin N,N'-disykioheksyy1imetyy1iureasta tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 5 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 185°C.
O Γ Γ.! Valmistus 8 N.N'-disvklopropyvlimetyyli urea N,N'-disyklopropyylimetyyliurea, sp. 124°C, valmistettiin tavalla, joka on analoginen julkaisussa J. Org. Chem. 16 30 (1951) 1879-1890 kuvatulle: - · · 68,2 g (0,634 mol) syklopropyylimetyyliamiinihydrokloridi 800 ml:ssa vettä käsiteltiin 25 g:11a natriumhydroksidia, joka oli liuotettu 100 ml:aan vettä ja seos jäähdytettiin 35 -l5°C:een.
Sitten lisättiin sekoittaen hitaasti kapillaariputken läpi fosgeenia, 33 g. Sen jälkeen seosta sekoitettiin l h ja tar- 24 geo 7.-2 vittaessa, kun oli säädetty happamaan pH-arvoon 0,1 N HCl:llä, tuote uutettiin dikloorimetaanilla.
Vedellä pesun ja vedettömällä natriumsulfaatilla kuivauksen 5 jälkeen tuote saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen. Saanto: 21 g, noin 40 %.
Vesikerroksesta voidaan saada 20 g reagoimatonta aduktia (syklopropyylimetyyliamiinihydrokloridi).
10 ‘H-NMR (CDCIj) ppm: 0,06-0,59 (8H, m); 0,72-1,06 (2H, m); 3,01-3,09 (4H, d); 4,66 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla).
Valmistus 9 N.N' -disvklobutwlimetwliurea 15 N,N'-disyklobutyylimetyyliurea valmistettiin syklobutyyli-metyyliamiinista tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 8 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 155°C.
‘H-NMR (CDCIj) ppm: 1,4-2,8 (14H, m); 3,0-3,3 (4H, m); 4,59 20 (2H, leveä s, vaihtuu D20:lla) .
Valmistus 10 N .N' -disvklopentwlimetwliurea N,N'-disyklopentyylimetyyliurea valmistettiin syklopentyy-25 limetyyliamiinista tavalla, joka on analoginen valmistukses-··. sa 8 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 150°C.
‘H-NMR (CDCIj) ppm: 1,0-2,2 (18H, m); 2,9-3,2 (4H, m); 4,59 (2H, leveä s, vaihtuu D20:lla) .
30
Valmistus 11 • « N.N*-disvkloheksvvlimetyyliurea N,N'-disykloheksyylimetyyliurea valmistettiin sykloheksyy-1imetyyliamiinistä tavalla, joka on analoginen valmistukses-35 sa 8 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 159°C.
Il 25 95033
Valmistus 12 1.3- di-n-butyyli-8-klooriksantiini 1.3- di-n-butyyli-8-nitroksantiinia (0,5 g, 0,0016 mol) ref-luksoitiin 18 h konsentroidun suolahapon (8 ml) kanssa. Re- 5 aktioseos uutettiin dikloorimetaanilla (20 ml), orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, saanto 0,38 g 10 (73 %), sp. 152°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,97 (t, J=6,l Hz, 6H) , 1,1-2,0 (m, 8H) , 4,11 (t, J=7Hz, 4H) , 13,1 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
Valmistus 13 15 1.3-di-n-butvyli-8-piperidinoksantiini 1.3- di-n-butyyli-8-bromoksantiinia (2 g, 0,0029 mol) liuotettiin tolueeniin (50 ml). Kun oli lisätty piperidiiniä (5 g, 0,0058 mol), seosta refluksoitiin 9 h. Sitten reaktioseos uutettiin vedellä (4 x 30 ml), orgaaninen kerros kuivattiin 20 vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, saanto 0,4 g (20 %), sp 221°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,85-1,15 (m, 6H) , 1,15-2,1 (m, 14H) , 3,5-3,8 (m, 4H) , 11 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
25
FARMAKOLOGISET TIEDOT
a) Syklisen AMP-fosfodiesteraasin esto Menetelmä Käytetyn menetelmän ovat kuvanneet: Arch, J.R.S. ja 30 Newsholme, E.A.; Biochem. J. 158 (1976) 603: ' Punasolut saatiin verestä, joka oli tehty koaguloitumatto-maksi Na-sitraattilla (16 mM; 0,1 ml/ml verta) toistuvilla sentrifugoinneilla höytymäisen päällyksen poistamiseksi ja 35 pesemällä isotonisella puskurilla (koostumus yksikössä mM:
NaCl 13,7, KC1 4, CaCl2-2H20 1,8, Na2HP04· 12H20 0,8, NaHjP04 0,2, MgS04· 7H20 0,7, Hepes 3,4; pH 7,4).
95033 26
Fosfodiesteraasi uutettiin sekoittamalla punasoluja 4 tilavuudella 7 mM fosfaattipuskuria, pH 7,4, ja sonikoimalla sitten (3 x 10 s; 100 W) ja sentrifugoimalla sitten 30 min 4200 x g:llä.
5
Kaikki supematantit laimennettiin uuttovällaineeseen ja fosfodiesteraasiaktiivisuus määritettiin 6 h sisällä valmistuksesta edellä mainitussa viitteessä kuvattua radiokemiallista menetelmää käyttäen.
10
Tulokset
Esimerkki Ki ΓμΜΙΙ c-AMP- no. fosfodiesteraasi (punasolut) 15 1 15,9 2 6,1 3 4,8 4 5,4 5 1,6 20 6 0,53 7 0,57 9 15,1 10 11,5 11 29,7 25 12 55,9 14 7,9 b) Veren punasolujen indusoiminen ia lääkkeiden vaikutukset. Eläimet 30 Käytettiin koiraspuolisia Charles River Sprague Dawley -rottia, jotka olivat painoltaan välillä 250-300 g.
Käytetty menetelmä on muunnelma menetelmästä, jonka on kuvannut: Laycock gt ai.; Int. Arch. Appi. Immunol 81 (1986) 35 363.
Sephadex 6200:aa, hiukkaskoko 40 - 120 μπι, suspendoitiin isotoniseen suolaliuokseen 0,5mg/ml ja varastoitiin 48 h 27 S5033 4°C:ssa. Rotille annettiin 1 ml suspensiota laskimonsisäisesti päivinä 0, 2 ja 5. Kontrolliryhmä sai suolaliuosta. Testiyhdistettä annettiin kussakin tapauksessa ennen Sephadexia, kontaktiajalla, jonka odotettiin antavan maksi-5 miaktiivisuuden Sephadexin antoaikana. Rottien häntälaski-mosta otettiin verta 7. päivänä kokonais- ja differentiaa-livalkosolujen laskemiseksi.
Aina yhdistettä arvioitaessa otettiin mukaan ainakin 6 eläi-10 men kontrolliryhmä. Kontrolliryhmä sai Sephadexia ja väliainetta ilman testiyhdistettä. Tuloksia lääkkeillä käsitellyillä rotilla verrattiin kontrolliryhmän kanssa. Vaihtoehtoisesti mikäli minkä hyvänsä kokeen kontrolliryhmän keskiarvo ei poikennut tilastollisesti kaikkien kontrolliryhmi-15 en summan keskiarvosta, tämän kokeen käsiteltyjen eläinten tuloksia verrattiin kaikkien kontrolliryhmien summan keskiarvoon .
Kokonais- ia differentiaalivalkosoluien laskeminen.
20 20-μ1 verinäytteitä, jotka oli otettu rottien häntälaski- moista, lisättiin 10 ml:aan Isoton II:ta ja 30 min sisällä lisättiin Zaponinia (3 tippaa) punasolujen liuottamiseksi. 5 min myöhemmin määritettiin kokonaissolumäärä käyttäen Coulter Counter Model DN:ää. Differentiaalivalkosolujen las-25 keminen suoritettiin kiinnittämällä ja värjäämällä verisive-lyvalmistetta mikroskooppisella levyllä May-Grunwald- ja Giemsa-väreillä. Kullakin levyllä laskettiin vähintään 400 solua.
30 Tilastointi
Todennäköisyysarvot laskettiin Studentin t-testiä käyttäen. Tulokset
Testiyhdisteen vaikutus Sephadexilla indusoituun eosinoso-35 lurunsauteen rotalla on esitetty taulukossa 3. Testiyhdistettä annettiin oraalisesti 30 min ennen kutakin Sephadex-injektiota. Tulokset osoittavat, että testiyhdiste inhiboi indusoidun eosinosolurunsauden annoksesta riippuvasti.
28 95033
Taulukko 3
Testi- annos mg/kg % kontrollista
yhdiste (oraalisesti - 30 min) keskiarvo ± SEM
(n=12 tai yli) 5 väliaineeseen annosteltu - 100 ± 7 kontrolli + sephadex i.v 10 negatiivinen - 10 ± 0,9*** kontrolli suolaliuos i.v.
15 esimerkki 5 2,0 4Θ ± 7*** 0,2 61 ± 8“ esimerkki 6 5,0 47 ± 4*** 20 Huomautukset ** p< 0,01 ’** p< 0,001
Claims (17)
- 29 9 5 0 3 3
- 1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IA
- 5 R1 O H X A. Xrh O N ^ N/ R2 10 tai mikäli sopivaa, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kaavan (a) mukainen ryhmä
- 15 -CH2-A (a) jossa A on substituoitu tai substituoimaton C^-sykloalkyyli, ja R3* on halogeeni, nitro tai ryhmä -NR4R5, jossa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli tai alkyylikarbo-20 nyyli, tai R4 ja Rs muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli-, piperi-dinyyli- tai morfolinyyliryhmän; tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 25 *: R1* 0 H ^ N N, I II \-H II o 30 k2* jossa Ru on kaavan IA yhteydessä määritelty R1, tai ryhmä, joka on muutettavissa R*:ksi ja R2* on kaavan IA yhteydessä määritelty R2, tai siksi muutettavissa oleva ryhmä, saatetaan 35 reagoimaan reagenssin kanssa, joka voi korvata kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn ryhmällä R3b, jolloin R3b on kaavan IA yhteydessä määritelty R3*, tai ryhmä, joka on muutettavia- 95033 30 sa siksi; ja tämän jälkeen vaadittaessa suoritetaan yksi tai useampia seuraavista mahdollisista vaiheista: (i) muutetaan mikä hyvänsä ryhmä Ru R!:ksi ja/tai ryhmä R2*
- 5 R2:ksi; (ii) kun R3b ei ole R3*, muutetaan R3b R3*:ksi; (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste toiseksi kaavan IA mukaiseksi yhdisteeksi; (iv) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti 10 hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa A on substituoitu tai substituoimaton syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli 15 tai sykloheksyyli.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa A on syklopropyyli tai syklobutyyli. 20
- 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jcssa A on syklopropyyli .
- 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, '· tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3* on nitro tai ryhmä -NHR4, jossa R4 on vety tai alkyylikarbonyyli.
- 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3* on amino .
- 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3* on halo- 35 geeni.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 31 95033 1.3- disyklopropyylimetyyli - 8-nitroksantiini; 1.3- disyklobutyylimetyyli - 8-nitroksantiini; 5 1,3-disyklopentyylimetyyli- 8-nitroksantiini; 1.3- disykloheksyylimetyyli-8-nitroksantiini; 1.3- disyklopropyylimetyyli- 8-aminoksantiini; 10 1.3- disyklobutyylimetyy1i- 8 -aminoksant i ini; 1.3- disyklopentyylimetyyli- 8-aminoksantiini; 15 1,3-disykloheksyylimetyyli-8-aminoksantiini; 1.3- disyklopropyylimetyyli-8-klooriksantiini; 1,3 -disyklopropyylimetyyli-8-morfolinoksantiini; 20 1.3- disyklopropyylimetyyli- 8 -pyrrolidinyyliksantiini; 4 1.3- disyklopropyylimetyyli-8-piperidinyyliksantiini; 25 1,3-disykloheksyylimetyyli-8-piperidinyyliksantiini; tai • . 1.3- disykloheksyylimetyyli-8-bromiksantiini; tai mikäli soveliasta, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,3-disyklopropyylimetyyli-8-amino-ksantiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan nitrausreagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R3* on nitro, ja sen jälkeen suoritetaan vaadittaessa seuraavat mahdolliset vaiheet: 95033 32 (i) muutetaan mikä hyvänsä Ru R'lksi ja/tai R2* R2:ksi; (ii) muutetaan nitro toiseksi ryhmäksi R3*; 5 (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nitroryhmän muuttaminen toiseksi ryhmäksi R3* 10 valitaan seuraavasta luettelosta: (i) muutetaan nitroryhmä halogeeniksi; (ii) muutetaan nitroryhmä amiiniksi; 15 (iii) muutetaan nitroryhmä halogeeniksi, minkä jälkeen halogeeni muutetaan ryhmäksi -NR^R5*1, jossa R4* ja RSb muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai morfoiinyyliryhmän ja 20 (iv) muutetaan nitroryhmä amirioryhmäksi ja alkyloidaan ja/-tai asyloidaan aminoryhmä sen jälkeen, jolloin saadaan ryhmä -NR^R5®, jossa R4* on vety, alkyyli tai alkyylikarbonyyli, ja R5c on alkyyli tai alkyylikarbonyyli. 25 I Patentkrav
- 1. Förfarande för framställning av en farmakologiskt aktiv förening med formeln IA
- 30 R1 Q H aa)-*· R2 eller, om lämpligt, ett farmaceutiskt acceptabelt sait dä-rav, väri R1 och R2 är oberoende av varandra en grupp med formeln (a) 35 95033 33 -CH2-A (a) väri A är en substituerad eller osubstituerad C3.g-cykloalkyl, och R3* är halogen, nitro eller en grupp -NR4R5, väri R4 och R5 5 är oberoende av varandra väte, alkyl eller alkylkarbonyl eller R4 och R5 bildar tillsammans med kväveatomen vid vilken de är bundna en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfoli-nylgrupp; kännetecknat av att 10 en förening med formeln II Ru O H
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898906792A GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Treatment and compounds |
| GB8906792 | 1989-03-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901447A0 FI901447A0 (fi) | 1990-03-22 |
| FI95033B FI95033B (fi) | 1995-08-31 |
| FI95033C true FI95033C (fi) | 1995-12-11 |
Family
ID=10653940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901447A FI95033C (fi) | 1989-03-23 | 1990-03-22 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5734051A (fi) |
| EP (2) | EP0389282B1 (fi) |
| JP (1) | JP2510889B2 (fi) |
| KR (1) | KR0160768B1 (fi) |
| CN (1) | CN1031641C (fi) |
| AT (1) | ATE213498T1 (fi) |
| AU (1) | AU629315B2 (fi) |
| CA (1) | CA2012686C (fi) |
| CZ (1) | CZ391891A3 (fi) |
| DE (1) | DE69033915T2 (fi) |
| DK (1) | DK0389282T3 (fi) |
| ES (1) | ES2173074T3 (fi) |
| FI (1) | FI95033C (fi) |
| GB (1) | GB8906792D0 (fi) |
| HK (1) | HK1040392A1 (fi) |
| HU (1) | HU207081B (fi) |
| IL (1) | IL93832A (fi) |
| MA (1) | MA21800A1 (fi) |
| MY (1) | MY109737A (fi) |
| NO (1) | NO175592C (fi) |
| NZ (1) | NZ233021A (fi) |
| PL (1) | PL164811B1 (fi) |
| PT (1) | PT93527B (fi) |
| SA (1) | SA90100215B1 (fi) |
| SK (1) | SK391891A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA902170B (fi) |
| ZW (1) | ZW3690A1 (fi) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021422A (en) * | 1989-06-08 | 1991-06-04 | Senetek Plc | Method and composition for treating hyperproliferative skin diseases using 6-aminopurine cytokinins |
| GB9020921D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9020959D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| NZ240644A (en) * | 1990-11-21 | 1994-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Use of xanthine derivatives to inhibit the production of tumour necrosis factor (tnf) |
| DE69132291T2 (de) * | 1990-12-21 | 2000-12-14 | Beecham Group P.L.C., Brentford | Xanthinderivate |
| EP0593567B1 (de) | 1991-07-05 | 1996-08-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen |
| AU3725893A (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | TNF inhibitors |
| US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
| GB9210839D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9215633D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6469017B1 (en) | 1998-01-16 | 2002-10-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting interleukin-12 signaling |
| US6693105B1 (en) | 1992-11-16 | 2004-02-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-containing compounds |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US6878715B1 (en) * | 1994-02-18 | 2005-04-12 | Cell Therapeutics, Inc. | Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same |
| US5646156A (en) * | 1994-04-25 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| JP2001523213A (ja) | 1994-12-13 | 2001-11-20 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | 三置換チオキサンチン類 |
| DE69531506T2 (de) | 1994-12-13 | 2004-06-24 | Euroceltique S.A. | Arylthioxanthine |
| WO1996036638A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| GB9623859D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
| GB9703044D0 (en) | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| DE69834500T2 (de) * | 1997-09-05 | 2007-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie |
| DZ2629A1 (fr) * | 1997-10-23 | 2003-03-08 | Smithkline Beecham Corp | Formes polymorphes nouvelles de cipamfylline procédé pour leur préparation et compositions les contenant. |
| GB9817623D0 (en) | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CZ302882B6 (cs) | 1999-08-21 | 2012-01-04 | Nycomed Gmbh | Farmaceutický prostredek |
| US6555572B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-04-29 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | Benzylated PDE4 inhibitors |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| US6586429B2 (en) | 2000-11-29 | 2003-07-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Tricyclic fused xanthine compounds and their uses |
| EA007485B1 (ru) * | 2001-02-24 | 2006-10-27 | Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
| DE60228073D1 (de) * | 2001-05-08 | 2008-09-18 | Brni Neurosciences Inst | Adenosin-a1-rezeptorantagonisten zur behandlung von hypoxiebedingten lern- und gedächtnisstörungen |
| US6825180B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-11-30 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridopyrimidine compounds and their uses |
| AU2002333193A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-03-03 | Leo Pharma A/S | A pharmaceutical composition for dermal application |
| ATE395349T1 (de) | 2001-08-28 | 2008-05-15 | Schering Corp | Polycyclische guanin phosphodiesterase inhibitoren |
| CA2465893A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
| US20030175314A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-18 | Didriksen Erik Johannes | Pharmaceutical composition for dermal application |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7153824B2 (en) | 2003-04-01 | 2006-12-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| ES2284056T3 (es) * | 2003-07-31 | 2007-11-01 | Schering Corporation | Metabolito de inhibidor de fosfodiesterasa 5 de xantina y sus derivados, utiles para el tratamiento de la disfuncion erectil. |
| US20070078148A1 (en) * | 2003-12-09 | 2007-04-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agents for preventing and/or treating higher brain dysfunctions |
| RU2395511C2 (ru) * | 2004-02-14 | 2010-07-27 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Новые соединения |
| CA2556073C (en) | 2004-02-14 | 2012-01-10 | Smithkline Beecham Corporation | 8-chloro-1,3-disubstituted xanthine derivatives as hm74a receptor modulators |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| JP2009504592A (ja) | 2005-08-10 | 2009-02-05 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 選択的ｈｍ７４ａアゴニストとしてのキサンチン誘導体 |
| JP2009533330A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-09-17 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ドセタキセルの多形体およびプロセス |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
| EP2057160A1 (en) | 2006-08-08 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8871751B2 (en) * | 2008-01-18 | 2014-10-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods relating to nuclear hormone and steroid hormone receptors including inhibitors of estrogen receptor alpha-mediated gene expression and inhibition of breast cancer |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| EP2504002B1 (en) | 2009-11-27 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| KR20200028498A (ko) | 2010-06-24 | 2020-03-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
| HUE061596T2 (hu) | 2011-07-15 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| ES2929025T3 (es) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Boehringer Ingelheim Int | Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| EP3492106B1 (en) | 2013-08-09 | 2021-02-17 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| AU2016212625B2 (en) | 2015-01-30 | 2020-03-26 | Shanton Pharma Pte. Ltd. | Prevention or treatment of uric acid or gout disease |
| EP3280417B1 (en) | 2015-04-08 | 2020-07-29 | Lewis and Clark Pharmaceuticals, Inc. | Xanthine-substituted alkynyl carbamates/reverse carbamates as a2b antagonists |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US757328A (en) * | 1903-02-07 | 1904-04-12 | Boehringer & Soehne | Art of preparing xanthin derivatives. |
| US2517410A (en) * | 1947-08-15 | 1950-08-01 | Searle & Co | Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof |
| US2534813A (en) * | 1950-01-21 | 1950-12-19 | Searle & Co | 8-haloxanthine salts of cyclic-aminoalkyl benzohydryl ethers and the production thereof |
| US4120947A (en) * | 1976-03-31 | 1978-10-17 | Cooper Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
| CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4558051A (en) * | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
| US4666914A (en) * | 1985-05-13 | 1987-05-19 | Schering Corporation | Anti-inflammatory and anti-allergic substituted-2,3-dihydro-6-(hydroxy)pyrimido[2,1-f]-purine-4,8(1H,9H)-diones |
| GB8610136D0 (en) * | 1986-04-25 | 1986-05-29 | Wellcome Found | Compounds |
| GB8621869D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Treatment |
| PT86427B (pt) | 1986-12-22 | 1990-11-20 | Zambeletti Spa L | Processo para a preparacao de derivados de piperidina |
| IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
-
1989
- 1989-03-23 GB GB898906792A patent/GB8906792D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-20 MA MA22044A patent/MA21800A1/fr unknown
- 1990-03-21 NO NO901300A patent/NO175592C/no unknown
- 1990-03-21 AU AU52083/90A patent/AU629315B2/en not_active Ceased
- 1990-03-21 NZ NZ233021A patent/NZ233021A/en unknown
- 1990-03-21 PT PT93527A patent/PT93527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 IL IL9383290A patent/IL93832A/en unknown
- 1990-03-21 ZA ZA902170A patent/ZA902170B/xx unknown
- 1990-03-21 CA CA002012686A patent/CA2012686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 EP EP90303093A patent/EP0389282B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 DE DE69033915T patent/DE69033915T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 ES ES90303093T patent/ES2173074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 EP EP00203905A patent/EP1120417A3/en not_active Withdrawn
- 1990-03-22 AT AT90303093T patent/ATE213498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 HU HU901792A patent/HU207081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 KR KR1019900003902A patent/KR0160768B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 FI FI901447A patent/FI95033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 ZW ZW36/90A patent/ZW3690A1/xx unknown
- 1990-03-22 DK DK90303093T patent/DK0389282T3/da active
- 1990-03-23 PL PL90284429A patent/PL164811B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 MY MYPI90000465A patent/MY109737A/en unknown
- 1990-03-23 JP JP2075359A patent/JP2510889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 CN CN90102240A patent/CN1031641C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-08 SA SA90100215A patent/SA90100215B1/ar unknown
-
1991
- 1991-12-19 SK SK3918-91A patent/SK391891A3/sk unknown
- 1991-12-19 CZ CS913918A patent/CZ391891A3/cs unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/477,157 patent/US5734051A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/474,093 patent/US5981535A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-17 US US09/024,252 patent/US6180791B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-15 HK HK02100617.1A patent/HK1040392A1/en unknown
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,338 patent/US6531600B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95033C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0049072B1 (en) | Guanine compounds and their use for the preparation of anti-viral agents | |
| AU668107B2 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| DE69033614T2 (de) | Kondensierte Purinderivate | |
| CS203093B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
| US20030036542A1 (en) | Derivatives of pyrimido[6.1-a]isoquinolin-4-one | |
| BRPI0808746B1 (pt) | Derivado de purinila como modulador do canal de potássio, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de purinila. | |
| JPH06504534A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| SI9010633A (en) | Process for preparing pteridine-4(3h)-ones and medicaments containing them | |
| EP0369744A2 (en) | Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| HK1004551B (en) | Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions. | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| AU3760793A (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| US4147805A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof | |
| DE69521209T2 (de) | Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3785076T2 (de) | Pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate. | |
| IE44708B1 (en) | Esters of hydroxyalkoxylkyl purines, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN113603689B (zh) | 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途 | |
| CS203095B2 (cs) | Způsob přípravy substituovaných purinů | |
| HK1012360A (en) | Xanthinederivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| HK1012360B (en) | Xanthinederivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BEECHAM GROUP P.L.C. Owner name: BEECHAM-WUELFING GMBH & CO KG |
|
| MA | Patent expired |