CZ391891A3

CZ391891A3 - Xanthine derivatives,process of their preparation and pharmaceutical preparation containing them

Info

Publication number: CZ391891A3
Application number: CS913918A
Authority: CZ
Inventors: Harald Maschler; Barbara Ann Spicer; Harry Smith
Original assignee: Beecham Wuelfing Gmbh And Co K; Beecham Group Plc
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1993-11-17
Also published as: NO901300L; JP2510889B2; DE69033915T2; EP1120417A3; EP0389282B1; EP0389282A3; MA21800A1; CN1047502A; ZA902170B; IL93832A; EP1120417A2; KR900013962A; DK0389282T3; PL164811B1; DE69033915D1; HK1040392A1; US5981535A; US5734051A; ES2173074T3; HU901792D0

Description

(57) Nová skupina xanthinových derivátů, které mají neuroprotektivní účinek a je proto možno je použít k profylaxi degenerace neuronů po ischemických mozkových příhodách nebo po ischemii mozku při zástavě srdeční, infarktu nebo v souvislosti s chirurgickým výkonem nebo porodem. Způsob výroby těchto látek a farmaceutické prostředky, které je obsahují.

t i ‘

-* 1 I ř j

Xanthinové deriváty, způsob jejich výroby a

-v í . f f ár m a'c e u<fci ck é f prostředky s jejich obsahem ·- -.;

Oblast techniky

Vynález má vztah k nové metodě léčby a k novým sloučeninám s farmakologickou aktivitou, ke 2působu přípravy takových sloučenin, k farmaceutickým směsem obsahujícím takové sloučeniny a k použití těchto sloučenin a směsí v medicíně.

Molecular Pharmacology, Vol. 6, č. 6, 1970,. str.

597 - 603 představuje 1,3-dimethyl-8-nitro-xanthin jako sloučeninu, která má lipolytickou aktivitu.

Annalen der Chemie, 47, 362 - 365 (1957) představuje 1,3-dimethyl-8-amino-xanthin a způsob, kterým může být tato sloučenina připravena. Není uvedeno žádné její farmakologické použití.

Drug Res. 27(1) č. 19, 1977, str. 4 - 14, Van K.H.

Klingler představuje určité 1,3-dimethyl-8-substituované xanthiny jako intermediáty v procesu syntésy fenyl.ethyl aminoalkyl xanthinů.

Drug Res. 31 (11), č. 12, 1981, R.G. Werner et al, str. 2044 - 2048 představuje určité 1,3-dimethyl-8-substituované xanthiny, u nichž není uvedena žádná farmakológická aktivita.

Dosavadní stav techniky

V poslední době bylo zjištěno, že některé 8-deriváty xanthinů účinkují protektivně proti metabolické inhibici s

...... ^L '» .-2v mozku. Zmíněné preparáty zlepšují restituci mozku po ischemii, a proto jsou užitečné při léčbě vaskulárních a neuronálně degerativních chorob mozku, jako je senilita, multiinfarktová demence, senilní demence Alzheimerova typu, zhoršování paměti v souvislosti s věkem a poruchy spojené s Parkinsonovou chorobou.

Preparáty mají vlastnosti neuroprotektivní. Proto se dají využít k profylakci poruch spojených degenerací neuronů po ischemické příhodě i po ischemii mozku při sdrdeční zástavě, infarktu nebo ischemii vzniklé v souvislosti s chirurgickým výkonem nebo porodu. Preparáty je možné použít při funkčních poruchách následujících ischemii.

•

Preparáty zvyšují tenzi kyslíku v ischemickém svalu skeletu, prostřednictvím zvýšení průtoku krve nutričním řečištěm ischemického svalu. Z těchto skutečností vyplývá jejich potenciální využití při léčbě nemocí periferních cév, jako jsou intermitentní klaudikace.

Preparáty též účinkují jako inhibitory fosfodiesteřásy a zvyšují hladinu cyklického AMP. Z toho vyplývá možnost využití při léčbě protiferativních onemocnění kůže lidí a savců.

'Preparáty mají bronchodilatační aktivitu, a proto by se daly využít pro léčení chorob respiračniho traktu, např. reversibilní obstrukce dýchacích cest a astmatu.

S podivem bylo objeveno, že preparáty jsou dobrými inhibitory indukované . eosinofilie v krvi. Jsou proto využitelné k léčbě nebo profylaxi nemocí spojených se zvýšeným počtem eosinofilních leukocytů - jako je astma, koprivka, ekzém a rhinitida.

ťáTÍ®K^i

Též byla u těchto preparátů prokázána užitečná adenosin Al antagonistická aktivita.

Preparáty jsou metabolicky stabilní.

Podstata vynálezu

Vynález představuje metodu léčení chorob cerebrovaskulárních, chorob spojených s cerebrální senilitou, chorob souvisejících s neuronální degenerací po ischemické příhodě, chorob periferních cév, profiferativních chorob kůže, chorob respiračního traktu, chorob spojených se zvýšeným počtem eosinofilních leukocytů a chorob alergických se vztahem k atopii. Léčba těchto chorob spočívá v podání efektivního netoxického množství preparátu příslušného vzorce íT

nebo jeho vhodné, farmaceuticky akceptovatelné soli, kde R_x a R₂ nezávisle představují alkyl nebo část chemického vzorce (a):

(a)

-(CH.) -A m

. .,.; ... - ’ V * ^‘ÍSj kde m představuje nulu nebo celá čísla 1, 2 a 3; A representuje substituovaný nebo nesubstituovaný cyklický uhlovodíkový radikál; a

R_ představuje atom halogenového prvku, nitroskupinu ^J 4 5 4 5 nebo skupinu -NR R , kde R a R nezávisle reprezentují

5 vodík, alkyl, alkylkarbonil, nebo R a R společně s dusíkem, se kterými jsou svázány, vytvářejí vhodně substituovanou heterocyklickou skupinu.

Sloučenina vzorce (I) nebo její soli mohou být použity k výrobě pro léčení chorob cerebrovaskulárních, chorob spojených s cerebrální senilitou, k profylaxi potíží při neuronální degeneraci po ischemii, k léčbě chorob periferních cév, protiferativních chorob kůže, chorob respiračniho traktu, chorob spojených se zvýšeným počtem eosinofilních leukocytů v periferní krvi a chorob alergických ve spojitosti s atopií.

Účinná látka může být zpracována na prostředek s obsahem -sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky použitelné soli a jejího farmaceuticky akceptovatelného nosiče.

Vynález skýtá možnost farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, za předpokladu, že ve vzorci (I) je R i R₂ reprezentováno methylovou skupinou a Rg není nitroskupina, a její farmaceuticky akceptovatelný nosič.

Vynález umožňuje její farmaceuticky že R„ i R, použít sloučeninu vzorce (I) nebo akceptovatelnou sůl za předpokladu, budou reprezentovány methylovou skupinou a za Rg nebude ve vzorci.dosazena nitroskupina, jako aktivní terapeutickou substanci.

Vynález dává možnost použít sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, za. předpokladu, že R i Rg budou reprezentovány methylovou skupinou a za Rg nebude ve vzorci dosazena nitroskupina, k léčení cerebrovaskulárních chorob, chorob spojených s cerebrální senilitou, k prevenci chorob souvisejících s neuronální degerací po ischemické příhodě, k léčbě chorob periferních cév, protiferativních chorob kůže, chorob respiraSního traktu, chorob spojených se zvýšeným počtem eosinofilních leukocytů a chorob alergických se vztahem k atópii.

Jak bylo naznačeno výše, jé sloučenina vzorce (I) nová a tato skutečnost dává další pohled na zde prezentovaný objev.

Vynález též uvádí sloučeninu vzorce (IA):

(IA) nebo její vhodnou, farmaceuticky akceptovatelnou sůl, kde R a Rg nezávisle představují alkyl nebo část chemického vzorce (a):

(a)

-(CH.) -A m

.-6 kde m reprezentuje nulu nebo celá čísla 1, 2 a 3; A reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný cyklický.uhlovodíkový radikál. Za předpokladu, že představuje methylový skupin^, pak za R^ nebude ve vzorci dosazena methylová skupina. R_ga představuje atom halogenového prvku, nitro skupinu, nebo skupinu - NR₄ R^ , kde R₄ a R₅ nezávisle reprezentují vodík, alkyl, alkylkarbonil, nebo R₄ a R^ společně s dusíkem, se kterým jsou svázány, vytvářejí vhodně substituovanou ’ heterocyklickou skupinu.

R₁ vhodně představuje část vzorce (aj.

R₂ vhodně představuje část vzorce (a).

R^L a R₂ vhodně nezávisle představují části vzorce (a).

Je vhodné A nesubstituované. A vhodně reprezentuje substituovaná nebo nesubstituovaná C_ _o eykloalkyl skupina, 0 — 0 nejlépe C_g θ eykloalkyl skupina.

A reprezentuje substituovanou nebo lépe nesubstituovanou skupinu cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentilu nebo cyklohexylu.

Nejvhodněji A reprezentuje skupina cyklopropylu nebo cyklobutylu.

Nejpreferovanější je reprezentace A skupinou cyklopropylu.

Je-li R₁ nebo R₂ reprezentováno alkylem, je preferována n-butyl skupina.,

R_ , R bývá nahrazeno nitroskupinou nebo skupinou o J 3.

-NHR₄ , kde R₄ je reprezentováno vodíkem nebo alkylkarbonylem.

' - 7 Je-li FL· , R_ representováno prvkem z řady halogenů, bývá to bróm nebo chlór.

Je-li nebo R^ nahrazeno alkylem nebo alkylkarbonylem, je vhodné druhé místo doplnit vodíkem.

Příkladem alkylkarbonylové skupiny je skupina acetylová.

Vhodnou heterocyklickou skupinu představuje saturovaná nebo nesaturovaná heterocyklická skupina, jejíž jádra jsou jednoduchá nebo kondenzovaná. Každé jádro má 5 - 7 atomů, z nichž až dva mohou být 0, N nebo S.

Vhodné	jsou heterocyklické skupiny,	jejichž jádra
obsahují 5 -	7, hlavně 5 - 6 a	nejlépe 6 atomů.
Vhodným 0.	heteroatomem je	0 nebo N.	Preferován je
Vhodnou	heterocyklickou	skupinou	je saturovaná
hetrocyklická	skupina.

Vhodné jsou heterocyklické skupiny s jádry.

Vhodnou pětičlennou heterocyklickou skupina pyrolidinylu.

Vhodnou šestičlennou heterocyklickou skupina piperidinylu nebo morpholinylu.

jednoduchými skupinou je skupinou je

R3 nejlépe representuje aminoskupina.

t

í ř

í*MMf<ÍA7ň^»dJlrK^iaXi^4W»»<SU«WléyiS3S4S^KĚÍaí^ílS^®lžÍŽĚSÍ’

..- S f * >

R nejlépe representuje aminoskupina. o 3 m vhodně representuje 0 nebo celé číslo; 1.

Nejlépe m representuje l.

Vhodné farmaceuticky akceptovatelné soli jsou farmaceuticky akceptovatelné basické soli a farmaceuticky akceptovatelné kyselé soli.

Obecně sloučeniny vzorce (I), ve kterých R_g je nahrazeno nitroformou basické soli. Vhodnými, karmaceuticky akceptovatelnými solemi sloučenin vzorce (I)· jsou

7-N basické soli, včetně solí kovů i solí kovů alkalických zemin, jako například soli sodíku nebo organické aminosoli soli vzniklé s ethylendiaminem.

Důležité jsou sloučeniny vzorce (I), v nichž R_gje představováno aminoformou kyselé soli. Vhodnými kyselými solemi sloučeniny vzorce (I) jsou farmaceuticky akceptovatelné anorganické soli, jako jsou sírany, dusičnany, fosforečnany, boritany, cfilo

farmaceuticky akceptovatelné organické soli, jako jsou acetáty, tartráty, maleáty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, methan-sulfáty, c<-hetoglutaráty, ^fr-glycerofosfáty a glukoso-l-fosfáty. Preferovanou kyselou solí je sůl chlorovodíku.

Farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin vzorce (I) je možné připravit za použití konvenčních postupů.

Vhodnou sloučeninou vzorce (I) je sloučenina vzorce (IA) .

_η»-·νΛίΐΜ»'«**Μ4Μ.

Pod pojmem cyklický uhlovodíkový radikál se v tomto textu rozumí cyklický uhlovodík s jednoduchými nebo kondenzovanými jádry, v němž je každé jádro složeno až z 8 atomů uhlíku. Vhodnější je, když kruh jádra obsahuje do šesti atomů uhlíku, například 3, 4, 5 nebo 6 atomů.

Vhodnými substituenty cyklického uhlovodíkového radikálu jsou C^_g alkylskupiny nebo atomy halogenových prvků.

Pod pojmem alkyl (užitým samostatně nebo jako součást jiné skupiny - např. ve skupině alkylkarbonylové) se v tomto textu rozumí rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina, obsahující od 1 do 12 atomů uhlíku, nejvhodnější jsou skupiny obsahující 1-6 atomů, například methyl,

I ethyl, propyl nebo butyl.

Pod pojmem proliferativní onemocnění kůže se v tomto textu rozumí binigní a maligní proliferativní choroby kůže, které jsou charakterizovány akcelerovaným dělením buněk v epidemis nebo dermis a dediferenciací tkání v těchto vrstvách. Konkrétně se j.edná o psoriásu, atopickou dermatitídu, nespecifickou dermatitídu, iritační kontaktní dermatitídu, alergickou kontaktní dermatitídu, basaliom, kvamocelulární karcinom, lamelární ichtiósu, epidermalytickou hyperkeratósu, premoligní sluncem indukovanou keratósu, non-moligní keratósu, akné a seboroickou dermatitídu u lidí a atopickou dermatitídu u domácích zvířat.

Preferovány jsou sloučeniny vzorce (I) ve farmaceuticky přijatelné formě. Pro farmaceuticky přijatelnou formu preparátu je důležitá jeho čistota vylučující ; j i

normální farmaceutická aditiva, jako jsou rozpouštědla i ' ! I

a nosiče, a dále látky, které dosahují toxickou hladinu při běžném dávkování. Farmaceuticky přijatelnou hladinou čistoty je 50 % bez normálních farmaceutických . aditiv, lépe 75 %, ještě lépe 90 %. Nejlepší je čistota 95 %.

Vynález dále dává možnost získat sloučeninu vzorce (IA) procesem, v němž reaguje sloučenina vzorce (II):

R

2a kde R la představuje R.

jako je definováno v popisu (IA), nebo skupinu konvertabilní v R

R, představuje

Rg , tak jak je definováno v popisu vzorce (IA), nebo skupina v konvertabilní, s reagencií schopnou substituce C-8 vodíku ve sloučenině (II) obsahující skupinu R_3gR_3g představuje R_3a , tak jak je definováno v popisu vzorce (IA), nebo skupinu v ně konvertabilní. Pak, bude-li třeba, lze provést následující kroky:

(i) konverse skupiny R_1& v R₁ nebo R_2& v Rgj (ii) jestliže R_. není R_ , konverse R._fc v. R3b 3a 3b 3a (iii) konverse sloučeniny vzorce (IA) v jinou sloučeninu vzorce (IA) (iv) konverse sloučeniny vzorce (IA) ve farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

, -^r-físs

Ve sloučenině vzorce (IA), kde R_3a representuje nitroskupina, nejlépe skupinu R representuje R ,

ÓD 3 cl to je nitroskupina.

Ve sloučeninách vzorce (IA), kde R_ je representová33 no skupinou jinou než nitro, R_3fa nejlépe representuje skupina konvertovatelná v R_ .

3a

Preferovanou skupinou R₃ je nitroskupina, která je-li třeba, může být konvertována ve skupinu R. .

3.

Vhodnými reagenciemi pro substituci C-8 vodíku ve sloučenině vzorce (II) se skupinou R₃^ jsou odpovídající konvenční reagencie.

Podmínky subsituce C-8 vodíku budou pochopitelně záviset na výběru příslušné reagencie. Obecně lze říci, že podmínky budou odpovídat konvenci pro danou reagencii.

Vhodnou reagencii je nitrující agens.

Jednou formou výše zmíněného procesu sloučeniny (II) s vhodným nitrujícím agens sloučeniny vzorce (IA), v níž R_ representuje pina a následná záměna nitroskupiny atomem nebo skupinou výše definovanou vzorcem -NR, R_ .

4a 5a je reakce za vzniku nitroskuhalogenu

Vynález dává možnost připravit sloučeninu vzorce (IA) v procesu reakce sloučeniny vzorce (II) s nitrujícím agens za vzniku sloučeniny (IA), v nich R_3& representuje nitroskupina. Pak, je-li třeba, je možné provést následující kroky:..

(i) konverse skupiny R v R nebo R_ v R ;

ia. x 2 h (ii) konverse nitroskupiny v jinou skupinu R ;

o 3 (iii) konverse sloučeniny vzorce (IA) ve farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

Sloučenina vzorce (II) může být připravena dehydratační cyklisací sloučeniny vzorce (III):

kde R_la representuje R^ , jak je definováno v popisu vzorce (IA), nebo skupina konvertovatplná v R ; R representuje R^ , jak je definováno v popisu vzorce (IA) nebo skupina konvertovatelná v R₂ ; A^ representuje skupina -NO nebo -NH.CHO a A₂ representuje skupina

-NH.CHg nebo NH₂ . Je-li A^ -NO, pak A₂ je -NH.CHg a je-li A₁ -NH.CHO, pak A₂ je NH₂ . Je-li třeba, je možná konverse R. v R. anebo R„ v R„.

Ia 1 2a 2

Dehydratační cyklisace sloučeniny vzorce (III) může proběhnout za vhodných podmínek. Těmito podmínkami se rozumí odstraňování vzniklé vody z reakční směsi a průběh reakce při teplotě 100° - 200° C, nejlépe v rozmezí 180° - 190° C.

s.

. - 13 -

Zvláště, když Α_χ je -NO a Ag -NH.CKg, reakce probíhá v rozpustidle neslučitelném s vodou jako . ie toluen. Za reflexní teploty rozpustidla je voda odnímána za použití vodního separátoru.

Vhodnými skupinami pro R_la a R_0o je R₁ a R_o nebo

2a dusík protektivní skupiny, například benzyl skupiny,

Když R skupiny, neoo representují jiné než R a R, ia -ga ' --------^J---- **““ “1 . ~ “2 může být použito vhodné konvenční procedury pro konversi R la v R, a R

2a v Rg , Například je-li R la <^R2a >

je benzyl skupina, protektivní skupina můžebýt za použití vhodné konvenční metody, jako je katalytická hydrogenace, vyjmuta a výsledný produkt může· zreagovat se sloučeninou vzorce (IV):

g_a , representováno dusík protektivní skupinou, jako

X-(^CH2)_m-A (IV) kde A a m jsou definovány v popisu vzorce (IA) a X representuje odštěpitelnou skupinu, jako je halogenid - například bromid nebo jodid.

Dchcaha reaktivní skupiny nebo atomu, jako je atom dusíku v xanthinu, může být provedena v kterémkoli stádiu výše zmíněného procesu. Vhodnými protektivními skupinami jsou protektivní skupiny užívané konvenčně k ochraně dané skupiny nebo atomu. K ochraně atomu dusíku ve sloučenině xanthinu jsou vhodné například benzylové skupiny.

Protektivní skupiny se připravují běžnými konvenčními metodami.

Například N-benzyl protékání skupina může být připravena tak, že se vystaví sloučenina vzorce (II) chemickému působení benzyl chloridu. Reakce proběhne v přítomnosti base jako je triethylamin. N-benzyl protekční skupina může být získána katalytickou hydrogenací za přítomnosti vhodného katalyzátoru; jako je palladium na aktivním dřevěném uhlí ve vhodném rozpustidle (ethanol) při zvýšené teplotě nebo působením bezvodného chloridu hlinitého v parách benzenu za pokojové teploty.

Sloučenina vzorce (III), kde representuje -NH.CHO a Rg representuje -NHg , může být připravena z 6-aminouracilu vzorce (A) dle následujícího schématu reakce:

Redukce NO na NHg například dichionátem

- 15 až 15 kde R a R je definováno v popisu vzorce (II).

Reakce zachycená ve výše zmíněném schématu probíhá za konvenčních podmínek Konverse 6-aminouracilu (A) cestou (3) a (C) v odpovídající sloučeninu vzorce (III) a její následná cyklisace ve sloučeninu vzorce (II) probíhá in sítu za použití procedur stejných, jako použili H. Bredereck a A. Edenhofer, Chem. Berichťe 88, .1306

- 1312 (1955).

6-4minouracil vzorce (A) může být sám o sobě připraven metodou V. Papesche a E. F. Chem., 16, 1879 -90 (1951) nebo

Chem. Soc. Jap. 1973 46 (2), 506 -9.

Schrodera, J. Orig. Yozo Ohtsuki, Bull.

Sloučenina vzorce (III), kde Α_χ representuje -NO a A^ -NH.CHg , může být připravena ze. 6-chlorouracilu vzorce (D) dle následujícího schématu reakce:

‘^Α'ίί'

NaNO₂

Jhci (D)

•kde R, a R_ je definováno v popisu vzorce (II). i a 2 a

Pro . reakci zachycenou v posledním schématu jsou nejvýhodnější podmínky konvečně používané například podmínky použité v metodě H. Goldnera, G. Dietze a E. Carstense, Liebigs Annalen der Chemie, 691, 142

158 (1965). 6-^hlorouracil vzorce (D) může být též připraven metodou dle Dietze a spol.

Jestliže je R_ representováno nitroskupinou, jsou ó 3.

vhodné tyto konverse pro její přeměnu v jinou R~ skupinu:

o 3.

(i) konverse nitroskupiny v atom halogenu;

(ii) konverse nitroskupiny v aminoskupinu;

(iii) konverse nitroskupiny v atom halogenu a jeho následná konverse ve skupinu -NR_4b R^ , kde R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí vhodně substituovanou heterocyklickou skupinu; a (iv) konverse nitroskupiny v aminoskupinu a její následná alkylace nebo acetylace, vedoucí k získání skupiny -NR_4c Rg_c , kde R_4c representuje vodík, alkyl, nebo alkylkarbonyl a R_5c representuje alkyl nebo alkylkarbonyl.

Pro halogenaci nitroskupiny lze užít běžných halogenačních reagencií.

Hydrogeny halogenidů ve vodném .prostředí jsou vhodné halogenační reagencie. Lze například užít koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou nebo koncentrovanou kyselinu bromovódíkovou při zvýšené teplotě,, nejlépe v rozmezí 50° - 150° C.

Dalšími vhodnými halogenaSními reagenciemi jsou oxyhalogenid fosforečný, jako je oxychlorid fosforečný. Mohou reagovat v jakémkoli vhodném rozpustidle, například v dimethylformamidu, nejlépe při zvýšené teplotě v rozmezí 50° - 150° C.

Konverse nitroskupiny v aminoskupinu lze provést za použití- běžných redukčních metod, například užitím cínového prášku a koncentrované kyseliny chlorovodíkové

při pokojové teplotě nebo dithionátu sodného ve vodném roztoku metanolu při pokojové teplotě.

Jestliže Rg_a ve sloučenině vzorce (IA) atom halogenu, může být konvertován representuje ve skupinu

-NR_4bR_5breakcí se sloučeninou vzorce (III)

HNR

4b^R5b (III)

R_4b a R_5b jsou definovány výše v textu.

Reakce sloučeniny vzorce (IA) a sloučeniny vzorce (III) může proběhnout v jakémkoli vhodném rozpustidle jako je toluen, při jakékoli teplotě umožňující dostatečně rychlý vznik výsledných produktů reakce. Lepší je teplota zvýšená, v rozmezí 50° - 180° C, při atmosferickém nebo tlaku.

Běžné alkylační metody jsou vhodné pro průběh výše zmíněné reakce. Příkladem použitelné metody je metoda využívající halogenidů, hlavně jodidů, za přítomnosti base, jako je uhličitan draselný, v j'akémkoli vhodném roztoku, například autonitrilu nebo toluenu.

Běžné acylační metody jsou vhodné pro průběh výše zmíněné reakce. Tak může být aminoskupina konvertována v alkylkarbonil aminoskupinu použitím vhodné acylační reagencie, například acetanhydridu při zvýšené teplotě.

Sloučenina vzorce (I) může být připravena výše zmíněnými metodami, nebo metodami uvedenými ve výše zmíněných publikacích.

Aktivní látka může být připravena pro podání libovolnou cestou, preference určité cesty závisí na chorobě', i >wnwnwvimoR*intf která má být léčena. Preferováno je podávání preparátu v jednotlivých dávkách nebo formou jednoduchého dávkování.

Preparát je možné podat orálně, rektálně, lokálně, parenintrovenósně, intromuskulárně nebo prostředrespiračního traktu. Preparát lze připravit terálně, nictvím tak, že uvolňovat se. z něho aktivní látka bude jen velmi pomolu

Preparát lze připravit ve formě tablet, kapslí, oplatek, prášků, granulí, pastilek, suppositorií nebo ve formě tekuté, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky a suspense.

S ohledem na vhodnou konsistenci podávaného preparátu je preferováno podávání jednotlivých dávek.

sorbitol nebo laktosa, cukr,

Těmito jednotlivými dávkami pro orální použití jsou tablety a kapsle, které mohou kromě látky účinné obsahovat konvenční excipiencia, jako jsou vehikula, například sirup, klovatina, želatina, polyvinylpyrolidón; plnidla, například fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; kluzné látky, například stearát hořečnatý; desintegrancia, například škrob, polyvinylpyrolidfln· nebo mikrokrystalická celulosa; nebo farmaceuticky akceptovatelná sláčedla jako je lauryl sulfát sodný.

Solidní preparáty pro orální podání lze připravit pomocí konvenčně používaných metod. Dostatečně dispersní rozptýlení aktivní látky v preparátech obsahujících značné množství látek plnících lze dosáhnout opakovaným míšením.

Povrchy tablet lze upravit metodami ve farmacii běžně používanými.

| ί

ř ř

I

Tekuté preparáty pro orální podání mohou být připraveny ve formě emulzí, sirupů nebo elixírů, anebo mohou být distribuovány ve formě suché a před použitím smíseny s vodou nebo jiným vhodným .tekutým vehikulem. Tekuté preparáty mohou obsahovat konvenční aditiva jako látky rozpustné, například sorbitol, sirup, methylcelulosu, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karobxymethylcelulosu, gel stearátu hlinitého, poživatelné nasycené tuky; emulsifikační agensie - například lecithin, monooleát sorbitanu, klovatinu, bezvodá vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionalisovaný olej z kokosových ořechů, estery olejů jako ester glycerinu, propylen glykol neboethyl alkohol preservativa, například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoát. nebo kyselinu sorbitovou; a je-li třeba konvenční barevné přísady a barviva.

Preparáty mohou být též vhodně připraveny pro podávání do respiračního traktu. Užívána je forma prášku na šňupání, aerosolu, roztoku pro nebulisaci nebo velmi jemného prášku pro insuflaci. Aktivní látka se užívá samotná nebo společně s interním nosičem, jako je laktosa. Při aplikaci do respiračního traktu máji mít částice aktivní látky průměr menší než 50 //fa Vhodné je rozmezí

0,1 - 50

například 1 - lO^Antjl - 5nebo 2 - 5^Λ\, .

Je-li to vhodné, lze k preparátu přidat malé množství dalších antiastmatických a bronchodilatačních preparátů, například sympatomimetické aminy, jako je isoprenalin, isoethazin, salbutamol, fenylefrin a efedrin, deriváty xanthinu, jako je theophyllin a aminophyllin a kortikosteroidy, jako je prednisolon a adrenální stimulancia, jako je ACTH.

Preparáty pro parenterální podání jsou připraveny z aktivní látky a sterilního vehikula. S ohledem na koncentraci může být aktivní látka ve vehikulu suspendována nebo rozpuštěna. Při vlastní přípravě se aktivní látka rozpouští v aqua pro inj. a je filtrována a ster-i lisována před plněním do vhodných lahviček a ampulí, v nichž se hermeticky uzavírá.

Ve vehikulu mohou být též rozpuštěna lokální anestetika, preservativa a pufry. Stabilitu preparátu lze zvýšit chlazením a odnětím vody za použití vakua. Parenterální suspense se připravují stejným, způsobem, až na to, že aktivní substance není ve vehikulu rozpuštěna, ale suspendována. K takto připraveným suspenzím je vhodné přidat surfaktant, který zajistí dispersní distribuci aktivní látky ve vehikulu.

Jednotlivé preparáty podle cesty podávání mohou obsahovat 0,1 % - 99 % váhy aktivní látky, preferováno je rozmezí 10 - 66 %

Sloučenina vzorce (I) nebo její vhodná farmaceuticky akceptovatelná sůl, může být použita lokálně v kombinaci s konvenčními lokálními excipiencii.

Preparáty pro lokální použití mohou být ve formě mastí, krémů nebo tekutých lékových forem k zevnímu použití, gelů, gelových tyčinek, sprejů a aerosolů a mohou obsahovat vhodná konvenční aditiv jako preservativa, rozpustidla, umožňující penetraci aktivní látky a změkčovadla krémů a mastí. Preparáty mohou obsahovat konvenční kompatibilní' základy jako jsou krémové a mastové base a ethanol nebo oleyl alkohol pro tekuté lékové formy k zevnímu použití.

Pro sloučeninu vzorce /1^ nebo její vhodnou farmaceuticky akceptovatelnou: sůl lze použít do krémů, gelů, tyčinek, tekutých lékových forem k zevnímu použití, mastí, sprejů nebo aerosolů tak, jak jsou standardně popsány, například v učebnici farmacie a kosmetiky, jako je Harrys Cosmeticology publikované Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences a v British and US Pharmacopoeias.

Sloučenina vzorce (I) nebo její vhodná, farmaceuticky akceptovatelná sůl by měla představovat O, 5 20· % preparátu,· nejlépe 1 - 10 %, například

- 5 %.

Dávka aktivní látky preparátu použitá při léčbě se bude lišit v závislosti na cestě podávání, intensitě onemocnění, na pacienta a na relativní účinnosti sloučeniny. Obecně lze říci, že jednotlivé dávky mohou být 0,1 - 1000 mg, jako 0,5 - 200, 0,5 - 100 nebo 0,5

- 10 mg, například 0,5, 1, 2, 3,. 4 nebo 5 mg. Takové jednotlivé dávky lze podávat více než jedenkrát denně, například 2, 3, 4, 5 nebo 6krát, preferováno je podávání nebo 2krát denně tak, že celková denní dávka pro pacienta vážícího 70 kg je v rozmezí 0,1 - 1000 mg, to je 0,001 - 200 mg/kg/den, jako je 0,007 - 3, 0,007 - 1,4,

0,007 - 0,14 nebo 0,01 - 0,5 mg/kg/den, například 0,01,

0,02, 0,04, 0,05, 0,05, 0,08, 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den.

Taková léčba může trvat řadu týdnů nebo měsíců.

Je-li v tomto textu použito termínu farmaceuticky akceptovatelný jde o materiál použitelný pro lidi i pro veterinární praxi.

Pro výše stanovená rozmezí dávek preparátu obsahujícího sloučeninu vzorce (I) byly získány podklady vylučující jeho toxické působení.

ící farmakologická data a příklady ilustrují ďpjev.‘ Následující popis postupů zachycuje výrobu -nové sloučeniny vzorce (TA), včetně všech intermediálních kroků.

Příklady

Příklad 1

1.3- Di-n-butyl-8-nitroxanthin

1.3- Di-n-butylxanthin (73 g, 0,28 mol).byl rozpuštěn v kyselině octové (120 ml) a pak podroben chemickému'' působení koncentrované kyseliny dusičně (49 g) při 87° C. Po 1 hodině byla směs ochlazena na 5° C a výsledný žlutý precipifát byl odfiltrován a propláchnut vodou (50 ml). Žluté krystaly byly rozpuštěny v dichlormethanu a dvakrát proprány ve vodě. Separovaná organická vrstva pak byla vyčištěna (bezvodým síranem sodným) a zkoncentrována tak, aby byla schopna krystalizace. Výtěžek činí 73 g (86 %),n££fc’168° C.

i

H NMR (CDC1₃/DMSO):

ppm: 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H) , 1,1 - 2,0 (m, 8H) , 3,8- 4,25 (m, 4H)

Příklad 2

1.3- Di-cyklopropylmethyl-8-nitroxanthin

1.3- Di-cyklopropylmethylxanthin (20 g, 0,076 mol) byl rozpuštěn v kyselině octové (33 ml) a pak vystaven chemickému působení koncetrované kyseliny dusičné (13,2 g) při 87° C. Po 1 hodině byla směs ochlazena na 5° C a výsledný precipitát byl zfiltrován. Žluté krystaly

- 25 y^y rozpuštěny v dichlormethanu a proprány vodou. Separovaná organická vrstva pak byla .'vyčištěna bezvodým síranem sodným a zkoncentrována ^KvXctjaTz koncentrátu vykrystalizovalo 12,2 g ,πΐ- pT 207 °C (s -Sffižompcrz-É^l) . ^XH NMR (CDC1-):

O (56,5 %) produktu, «...p tppm: 0,35 - 0,7 (m, 8H) ,

-4,2 (mj 4H), 9,0 - 11,0

1,1 - 1,7 (m, 2H),3,95 (br. se vymění ,s DgO, 1H)

Následující sloučeniny byly připraveny použitím postupů analogických postupu popsanému v Příkladu 1.

Vhodné 1,3-di-cykloalkylmethylxanthiny, jakožto substrá- / y* ^dle P°^stupů popsaných v

Kingflom Patent' Application No. 8826595.4.

Tabulka 1

Př. č.	R¹	R²	R³	T. tání (°C)	NMR (‘CDCI3 nebo CĎCI3/DMSO, ppm)
3	b	b	N0₂	220	1.7-2.2 (m, 12H) 2.5-3.1 (my 2H) · · 4.1-4.3 (m, 4H)
4	b	b	no₂	148-150	1.1 -2.0 (m, 16H) 2.15-2.7 (m, 2H) 4.15 (d, J=7.7H₂, 4H)
5	b	b	no₂	140	0.75-2.2 (m,.22H) 3.7 -4.1 (m, 4H)
6	v	V 1	no₂	>250	0.7-1.4 (m, 8H) 2.S -3.4 (m, 2HH

i t

i i

l i

<

I

I i

Příklad Ί

1,3-Di-n-butyl-8-aminoxanthin hydrochlorid

1.3- Di-n-butyl-8-nitroxanthin z Příkladu 1 (8,5 g) byl suspendován v koncentrované kyselině chlorovodíkové _f (85 ml) a pak byl v malých porcích za po-kcrýcrvé teplotyAtu vystavován chemickému působení cínového prášku (14,5 g).

Po deseti minutách míchání zmizela žlutá barva suspense.

Pak byl pjffcipitát přefiltrován a dvakrát reklystalizován v ethanolu. Produkt se zformoval v 5,5 g (63 %) bezbarvých krystalů. 250 °C

NMR (DMSO):

ppm: 0,90 (t, J = 6,1 Hz, 6H) , 1,05 - 1,9 (m, 8H)

3,65 - 4,15 (m, 4H), 6,9 (br. se vymění s DgO, 4H)

Příklad 8

1.3- Di-n-butyl-8-aminoxanthin .rf’

Neutralizací hydrochloridu z Příkladu 6 IN roztokem hydroxidu sodného vznikl 1,3-di-n-butyl-8-aminoxanthin, jakožto krystalická sloučenina. Výtěžek 92 %, mr-s—j?t °C.

Příklad 9

1.3- Di-cyklopropylmethyl-8-aminoxanthin

1.3- Di-cyklopropylmethyl-8-nitroxanthin (4 g, 0,014 mol) suspendovaný v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl při poke^-evé teplotě / vfctaven chemickému ^:i/7

působení malého množstvícínu (8 g) . Směs byla stále při .pokojen té- teplotě J 2 hodiny míchána. Výsledný precipitát byl zfiltrován a krystalizován v ethanolu. Vznikly bílé krystaly. Výtěžek byl 0,9 g (23 %). ja—lpi.. 281 °C

V alternativním postupu za použití dithionátu sodného jako redukčního činidla (ve směsi vody s methanolem) byl výtěžek 36 % (srovnej Příklad 13).

¹H NMR (CDC1₃):

ppm: 0,3 - 0,6 (m, 8H), 1,0 - 1,6 (m, 2H) , 3,7 - 0,4 (m, 4H) , 5,75 (br, 2H) , 10,84 (br se vymění s D₂ 0, 1H) .

Příklady 10-12

Následující sloučeniny byly připraveny použitím postupů analogických postupu popsanému při získáváni sloučeniny v Příkladu 7.

Tabulka; 2

Př. č.	R¹	R²	R³	T. tání (°C)	l-H NMR (CDCI3 nebo CDCI3/DMSO, ppm)
10			nh₂	124 (decomp)	1.65-2.2 (m,12H) 2.5- 3.1 (m,2H) 3.85-4.2 (m,4H) 6.5- 8.5 (br,4H) ,
11	b	Ό	nh₂	300 ·	1-1.9 (m,l~6Hý ' 2.15-2.7 (m,2H) ¹; 3.65-4.0 (m,4Hf 6.45 (br,2H) 11.20 (br,lH)
12	b •	b L___	nh₂	300	0.7-2.2 (m,22H) 3.65-3.95 (m,4H) 6.51 (s,2H) 10-13 (br,lH)

Příklad 13

1,3-Di-cyklopropyl-8-aminoxanthin

1,3-Di-cyklopropyl-8-nitroxanthin (0,4 g, 0,0014 mol) byl rozpuštěn v methanolu ^vy^{staven 2a} stálého míchání při p^ke jcrvé teplote] chemickému působení vodného roztoku dithionátu sodného (0,5 g v 5 ml). Po třech hodinách míchání bylo odst raněno rozpustidlo, residuum vyluhováno vodou (40 ml).

Po vyčištění organické vrstvy bezvodým síranem sodným, bylo odňato rozpustidlo a residuum zkrystálizoválo v ethanolu. Výtěžek byl 0,06 g (17 %), ňZ 250 °C.

H NMR (CDClg):

ppm: 0,6 - 1,4 (m, 8H) , 2,6 - 3,25 (m, 2H) , 7,8 (s,

1H), 12 (br se vymění s DjO, 1H)

Příklad 14

1,3-Di-n-butyl-8-acetamidoxanthin

Hydrochlorid 0,5ti g 1,3-Di-n-butyl-8-aminoxanthinu^;v toluenu byl po 30 minut míchán s triethylaminěm (0,16 g). ^JPo přidání acetanhydridu (0,32 g) byla směs po 6 hodin vařena pod zpětným chladičem. Reakční směs byla extrahóváml), organická vrstva bylg/separována. . JUm' *-1 na vodou (4x 30 a přečištěna’ bezvodým', síranem, „sodným. í Pak byl ‘ roztok? I evaporiS9ván«, a výsledný! výtěžek představoval '0,1.'g ·, ‘í SOVi (20 %) , °C .

- z ' >4— e * ^v

~ r > ^gpsv

-29 Ή NMR (CDC1₃):

ppm: 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,1 - 1,9 (m, 8H), 2,27 (s, 3H) , 4,01 (t, J = 6,7 Hz), 8,9 (br se vymění s d₂o, 1H)

Příklad 15

1,3-Di-n-butyl-8-chloroxanthin

1,3-Di-n-butyl-8-nitroxanthin .(0,5 g, 0,0016 mol) byl po 18 hodin vařen pod zpětným chladičem s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (8 ml). Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (20 ml), organická vrstva byla proprána vodou do neutrality a pak čištěna bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo 4n—-wtcue odstraněno a residuum zrekrystalizovalo v ethanolu.

Výtěžek sloučeniny byl 0,38 g (73 %), 152 °C

Ή NMR (CDC1₃) ppm: 0,97 (t, J = 6,1 Hz, 6H) , 1,1 - 2^0 (m, 8H), 4,11 (t, 3=7 Hz, 4H), 13,1 (br. se vymění s D₂0, 1H)

Příklad 16

1,3-Di-n-butyl-8-bromoxanthin

1,3-Di-n-buty1-8-bromoxanthin byl připraven z

1,3-di-n-butyl-8-nitroxanthinu (0,5 g, 0,0016 mol) -.bba⁴ koncentrované kyseliny bromovodíkové (8 ml) použitím metody popsané v Příkladu 15. Rekrystalizaci v ethanolu byl získán výsledný produkt o výtěžku 0,4 g (91 %) .

Tn~pH/l78 °C §S8l

írtirvf 5- 'i ·,»;£> i·;

řwmws^éí %:S?te^sft8Ři<w ?i3e^z?^,ií^/.ří55i^r^í?i5A’3

PWWW sí^Wj^Wš í^fSřXftK^fOtóííí, ηΑ'ίϊν:??^? ---^-^Λίί/ν,'Ά·; íhWi •Λτ v,·^?,^'^ «Α:/»? ú jS <

Li^í^KiaKíayw¹.

MB

• - 30 * .t a&ip&p&čJ.X2.Í*. ~_n ^e

Γ' 1. · '^r ‘.Íf+StPříklad 17

1.3- Di-cyklopropylmethyl-8-chloroxanthin

1.3- Di-cyklopropylmethyl-8-nitroxanthin (6 g, 0,023 mol) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (20 ml) a vystaven po 1 hodinu při 120 °C reakci s oxychloridem fosforečným (14 g) . Do směsi pak byla přidána voda a vše bylo při pokojové teplotě 1 hodinu mícháno. Precipitáť byl odfiltrován, rozpuštěn v ethylacetátu, čištěn bezvodým síranem sodným a nakonec bylo ZL odstraněno rozpustidlo.

- <#< T· o výtěžek představoval 2,5 g (40 %). <n. -pt 220 C ^XH NMR (CDClg):

ppm; 0,35 - 0,65 (m, 8H), 1,05 - 1,65 (m, 2H), 4,1 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 13,4 (br. se vymění s DgO, ' 1H)

Příklad 18

1.3- Di-cyklohexyl-8-chloroxanthin „A

1.3- Di-cyklohexyl-8-chloroxanthin byl připraven z

1.3- dicyklohexyl-8-nitroxanthinu (2 g, 0,006 mol) a oxychlorid fosforečný (3,9 g) v dimethylformamidu (6 ml) užitím procesu analogického s tím, který byl popsán v Příkladu 17. Po rekrystalizaci v ethylacetátu ^r-~' byl získán produkt zmíněné procedury, 135 C

Ή NMR (CDC1₃)

ppm: 1,0 - 2,7 (m, 20H), 4,3 - 5,0 (m, 2H)

.-31Příklad 19

1.3- Di-n-butyl-8-piperidinoxanthin

1.3- Di-n-butyl-8-bromoxanthin (2 g, 0,029 mol) byl rozpuštěn v toluenu (50 ml). Směs p'o přidání piperidinu (5 g, 0,0058 mol) byla vařena pod zpětným chladičem po 9 hodin. Pak byla reakční^měs extrahována vodou, organická vrstva byla čištěna bezvodým síranem sodným a rozpustidlo odňato ya&jiffť Residuum bylo rekrystapt lizováno v ethanolu s výtěžkem výsledného produktu 0,4 g· (20 %) . 221 °C

H NMR (CDClg):

ppm: 0,85 - 1,15 (m, 6H), 1,15 - 2,1 (ní, 14H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 11 (br. se vymění s DgO, IH)

Příklad 20

1.3- Di-cyklopropylmethyl-8-morfolinoxanthin •rf*

1.3- Di-cyklopropylmethyl-8-morfolinoxanthin byl připraven z 1,3-di-cyklopropylmethyl-8-chloroxanthinu (0,3 g, 0,001 mol) a morfolinu (0,2 g, 0,0022 mol) použitím metody analogické s metodou popsanou v Příkladu 19. Byl získán solidní krystalický produkt o - výtěžku 0,09 g (26 %).-m£^> 250 °C ¹H NMR (CDC1₃):

ppm: 0,3 - 0,65 (m, 8H), 1,0 - 1,7 (m, 2H), 3,5 (m, 12H), 11,4 (br. se vymění s D-O, IH)

4,2

1,3-Di-n-butyl-8-pyrolidinylxanthin

Zmíněná sloučenina byla připravena z 1,3-di-n-butyl-8-bromoxanthinu (1 g, 0,0029 mol) a pyrolidinu (0,041 g, 0,0057 mol) použitím metody analogické s metodou popsanou v Příkladu 19. Byl získán solidní krystalický produkt. 250>°C ¹H NMR (CDClg):

ppm: 0,097 (t, J = 6,3 Hz, 6H) 1,1 - 2,25 (m, 12H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 3,8 - 4,2 (m, 4H), 10,9 (br. se vymění s DgO, 1H)

Příklad 22

1,3-Di-cyklopropylmethyl-8-pyrolidinylxanthin

Zmíněná sloučenina byla připravena z 1,3-di-cyklopropylmethyl-8-chloroxanthinu (0,3 g, 0,0011 mol) a pyrolidinu (0,2 g, 0,0028 mol) použitím metody analogické s mtodou popsanou v Příkladu 19. Byl získán so ίί-dn krystalický produkt. } 250 C ^lH NMR (CDClg):

ppm: 0,3 - 0,65 (m, 8H) , (m, 4H), 3,5- 3,8 (m, (br. se vymění s DgO, 1H)

1,1 - 1,8 (m, 2H),’·1,9”-γ2,’2 ‘/Z

4H), 3,8 - 4,1 (m, 4H) ~10; 6'*'

..... _U.S.J*, - u t ,í . « 5 . - _ul -ΪΙ-ϊΛα -. < ίί'Χ-Λί. ¢- A* >·}ΐ -

Příklad 23

1,3-Di-cyklopropylmethyl-8-piperidihylxanthin

Zmíněná sloučenina byla připravena z 1,3-di-cyklopropylmethyl-8-bromoxanthinu (1,2 g, 0,0037 mol) a piperinu (0,79 g, 0,009 mol) použitím metody analogické s metodou posanou v Příkladu 19. Byl získán -/nHAní krystalický produkt. )> 250 ^cC.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) :

ppm: 0,3 - 0,6 (m, 8H), 1,05 - 1,55 (m, 2H) 1,55-1,9 (m, 6H), 3,45 -3,8 (m, 4H) , 3,8 - 4,05 (m, 4H) ,

13,3 (br. se vymění s DgO, 1H). '

Příklad 24

1,3-Di-cyklohexalmethyl-8-piperidinylxanthin

Zmíněná sloučenina byla připravena z 1,3-di-cyklohexylmethyl-8-bromoxanthinu (0,7 g, 0,0017 mol) a piperi.rf* dinu (0,28 g, 0,003 mol) použitím metody analogické / s metodou popsanou v ^Příkladu 19. Byl získán aol-ídní^ug^-c^ krystalický produkt, mh*^ 266 °C.

H NMR (CDC1₃):

ppm: 0,75 - 2,2 (m, 28H) , 3,5 - 3,75- (m, 4H), 3,75 - .

-4,05 (m, 4H), 10,72 (br. se vymění s D₂0, 1H)

: n ,, «

I

Příklad 25

1,3-Di-cyklohexylmethyl-8-bromoxanthin

Zmíněná sloučenina byla připravena z 1,3-di-cyklohexylmethyl-8-nitroxanthinu (l g, 0,0026 mol) a koncentrované kyseliny bromovodíkové (40 ml, 48 %) během 32 hodin použitím metody ananlogické s metodou popsanou v Příkladu . j

15. Byl získán krystalický produkt, 247 °C

NMR (CDClg):

ppm: 0,75 - 2,2 (m, 22H) , 3,89 (d, J - 7,2 Hz, 4H),

13,45 (br. se vymění s D₂0, 1H)

Příklad 26

1,3-Di-cyklohexyl-8-nitroxanthin

Zmíněná sloučenina byla připravena z 1,3-di-cyklohexylxanthinu (1,5 g, 0,0044 mol), koncentrované kyseliny dusičné (0,56 g) a kyseliny octové použitím etody analo.z* gické s metodou popsanou v Příkladu 1. Byl získán soli krystalický produkt, 250 °C. · - ' ^lH NMR (CDC1₃):

ppm: 0,8 - 2,7 (m, 20H), 4 - 5 (Μ, 2H)

Příprava 1

1,3-Di-cyklopropylmthylxanthin

1,3-Di-cyklopropylmethylxanthin byl připraven použitím metody analogické s metodou popsanou v Chem. Berichta

.-35 88, 1306 - 1312, 1955: 20,2 g (0,0855 mol) 1,3-di-cyklopropylmethyl-6-amino-uracilu bylo rozpuštěno ve 100 ml formamidu, pak bylo přidáno 5,9 g dusičnanu sodného a za stálého míchání při 60>ί* °C bylo přilito 13,4 ml kyseliny mravenčí. Když se barva směsi změnila ze žluté na fialovou, směs byla přihřátá na 100 ° C a po malých porcích bylo přidáno 3,1 g dithionátu sodného (Ha₂S₂0₄).

Pak byla směs po dobu 30ti minut zahřívána na 180 190 °C.

Po zchlazení byl pricipitát odsát, propláchnut v 50 ml vody a rekrystalizován v toluenu. Výtěžek představoval 22,5 g. 203 °C ^XH NMR (CDC1₃):

ppm: 0,44 - 0,54 (8H, q) , 1,18 - 1,57 (2H, m) , 3,98 - 4,12 (4H, 2d), 7,81 (IH, s), 12,8 - 13,2 (IH., s se vymění s D^O)

Příprava 2

1,3-Di-cyklobutylmethylxanthin

1,3- Di-cyklobutylmethylxanthin

1,3-Di-cyklobutylmethyl-^minourycilu byl připraven z použitím metody

191 °C analogické s metodou popsanou v Přípravě 1. Byl získán krystalický produkt.

^lH NMR (CDC1 ) ppm: 1,6 - 2,3 (12H, m), 2,4 - 3,2 ( 2H, m) , 4,16 ( 2H, d, d, br.

J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,3 Hz),

J = 1,3 Hz se vymění s

Dg 0, aby dalo s)

7,76 (IH, 12,7 (IH, s se vymění s DgO)

Příorava 3

1,3-Di-cyklopentylmethylxanthin

1,3-jzi-cyklopentylmethy lxanthin byl připraven z

1,3-di-cyklopentylmethyl-6-aminouracilu použitím metody analogické s metodou popsanou v Přípravě 1. Byl získán >frcťTdjnL· krystalický produkt, mí'p~t* 203 °0 .

Ή NMR (CDC1-):

ppm: 1,0 - 2,0 (16H, m) , 2,2 - 2,9 (2H, m), 4,0 - 4,3 (άν, m . ' . 7,7S ' Η, d, 0 = ’ , 2 -z s — aby dal s), 12,9 (1H, br. s se vymění s D^O)

Príorava 4

1,3-Di-cyklohexylmethylxanthin

1,3-Di-cyklohexylmethylxanthin byl připraven z

1,S-Di-cyklohexylmethyl-S-aminouracllff/ použitím metody analogické s metodou popsanou v Přípravě 1. Byl zisk an eliúiii krystalický produkt, ¹H NMR (CDC1 ):

ppm: 0,8 - 2,2 (22H, m), 3,85, - 4,15 (4H, m /dd/), 7,73 (1H, s), 13,1 (1H, br. s se vymění s DO)

Príorava , 3 — D i - o y k 1 o o r o o v 1 me t b.v 1-5 — aminourc

1,3-Di-cyklopropylmethyl-6-aminouroci1 byl připraven metodou analogickou s metodou popsanou v J. Org. Chem. 15, 1879 - 1890, (1951):

, . - /vmA/0—η 5/

22,6 g (0,138 mol) N,N -dicyk lop ropy Ime thy l-'.w=^y- f (o Priora^-/·/ 1) bvlo oři 70 °0 oo dobu' dvou hodin vystaveno chemickému působení 44 ml (0,43 mol) acetanhydridu a 14 g (0,165 mol) kyseliny kyanovodíkové.

Po zchlazení a přidání 15 ml vody bylo do směsi za stálého míchání při 45 °C přikapáno 40 ml 50% roztoku NaOH s vodou.

Silně alkalický roztok byl po 1 hodině míchání při potřejové teplotě) separován a olejové residuum bylo opatrně propráno 60 ml vody.

Sď^ad - s g'l i residuum bylo rozpuštěno v 220 ml methanolu a společně s ním za -stálého míchání přikapáno do 1 1 vody. Tam produkt zkrystalizoval. Výtěžek představoval 25,5 g (78,5 %) , *p-t? 85 - 95 °C (podobný vosku)

Příprava 6

1,3-Di-cyklopentylmethyl-S-amincur^cil

1,3-Di-cyklopentylmethyl-6-aminour<£c'il byl připraven x sHtssXSrT-V'-)'' z N,N -dicyklopentylmethyl-w^ěy použitím metody analogické s metodou popsanou v Přípravě 5. Byl získán x “A* · o krystalický produkt, -A ~ 108 C ^ΧΗ NMR (CDC1₃):

ppm: 1,0 - 2,6 (18H, m) , 3,86 (4H, d, J = 7, 4Hz),

4,93 (3H, m, 2H se vymění s D,

Příprava 7

1,3-Di-cyklohexyImethy1-6-aminourqei 1

1,3-D i-cyklohexy Ime thy l-6-aminourg£c i 1 byl připravenN,N -dicyklohexylmethyl-i/žey^použitím metody analogické s metodou poosanou v Příoravě 5. Bvl získán krystalický produkt, «w. pt 185 °C

Příorava 8

N,N -Di-cyklopropylmethy 1—«Ν,N'-Dieyklopropylmethyl- 124 °C byla připravena metodou analogickou s metodou popsanou v J. Orig. Chem. 16, 1879 - 1890 (1951):

68,2 g (0,634 mol) cyklopropylmethylamin-hydrochloridu rozpuštěného v 800 ml vody bylo vystaveno chemickému působení 25 g hydroxidu sodného .rozpuštěného ve 100 ml vody. Směs byla zchlazena na -15 °C.

Za stálého míchání pak bylo do směsi přivedeno kapilárou 33 g fosgenu a v míchání bylo pokračováno po další 1 hodinu. Po acidifikaci O,1N HC1 byl produkt dichlormethanem ze směsi extrahován.

Po proprání vodou a čištění bezvodým síranem sodným byl a-Taps-r-i-aa-ai rozpustí dl a g (40 %).

získán produkt o výtěžku

Z vodnf fáze může být získáno 20 g nezreagova^é cyklop ropyIme thylamin-hydrochloridu.

no ¹H NMR (CDC1₃):

ppm: 0,06 - 0,59 (8H, m) , 0,72 - 1,06 (2H, m) , 3,01- 3,09 (4H, d) 4,66 (1H, br. s se vymění s DgO)

Příprava 9

N,N -Di-cyklobuty lme thy l-Ttn-e-aZ7K^ř/T^r7^z?t^—

N,N -Di-cyklobutylmethybyla připravena z cyklobutylmethylaminu použitím metody analogické s metodou popsanou v Přípravě 8. Byl získán solXd^í krystalický produkt, ·pt·'- 150 °C .

H NMR (CDC1₃):

ppm: 1,4 - 2,8 (14H, m) , 3,0 - 3,3 (4H, m) , 4,59 (2H, br. s se vymění s DgO)

Příprava 10

N, N' -Di-cyklopentylmethyl-wnea’

N,N -Di-cyklopentyImetyl ui?ea byla připravena z cyklopentylmethylaminu použitím metody analogické s metodou popsanou v Přípravě 8. Byl získán krystalický produkt, 150 °C

Ή NMR (CDC1₃) ppm: 1,0 - 2,2 (18H, m) 2,9 - 3,2 (4H, m) , 4,59 (2H, br. s se vymění s DgO)

Příprava 11 i

N,N^x-Di-cykl ohexy lme thy 1

N,N -Di-cyklohexylmethyl4%H®ee byla připravena z cyklohexylmethylaminu použitím metody analogické s metodou popsanou v Přípravě 8. Byl získán krystalický produkt, -flír-pir 159 °C

Farmakologická data

a) Inhibice cAMP ^osfodiesterasy Metoda

Použita byla metoda popsaná Archem, J. R. S a Newsholmem, E.A. v Biochem. J. 158, 603 (1976):

Opakovanou centrifugací a propíráním v isotonickém pufru (složení v mM: NaCl 13,7, KC1 4, CaClg .2H 1,8, Na₂ HP0₄ .12Hg 0 0,8, NaHg P0₄ 0,2, MgSo₄.7Hg 0 0,7, Hepes 3,4, pH 7,4) byly z nesrážlivé krve s 'Citrátem (16 mM, 0,1 ml/ml krve) získány erytrocyty.

Fosfodiesterása byla extrahována rozmixováním erytrocytů se 4 objemovými jednotkami 7mM fosfátového pufru, následující sonifikací (3x 10 sek, 100 W) a konečnou 30 minut trvající centrifugací při 4200 g.

Všecek supernatant byl rozředěn v extrakčním mediu a po šestihodinové přípravě byla zhotovena assay umožňující identifikaci fos^diesterasy. Byla použita metoda popsaná ve výše zmíněné publikaci.

Ki /u/M/ c-AMP fosfodiesterása (erytrocyty)

Výsledky

Příklad 1

č.

' 3

7 9

22 23 25

15.9 5,1

4.8

5.4

1,3

1.5 0,53 0,57 ,

15,1 < 100 11,5 29,7

55.9

7.9

b) Indukce easinofilie v krvi a působení léků

Zvířata

Byli použiti samci Charles River Sprague Dawley krys vážící mezi 250 a 300 g.

Použita byla modifikace metody popsané Laycockem a spol. (Int. Arch. Appl. Imunol, (1986) 81, 363).

Partikule Sephadexu G200 o velikosti 40 - 120 mikronů byly suspendovány v isotonickém fysiologickém roztoku (0,5 mg/ml). Suspense byla ponechána 48 hodin při teplotě 4 °C. Ve dny 0,2 a 5 byl krysám podán intravenosně 1 ml zmíněné suspense. Kontrolní, skupině byl podán samotný fysiologický roztok. Testovaná sloučenina byla podána před Sephadexem tak, aby bylo dosaženo její maximální aktivity těsně před podáním Sephadexu.

7. den byla z vény na ocasu krys odebrána krev pro stanovení celkového a diferenciálního rozpočtu leukocytů.

Kontrolní skupina vždy obsahovala alespoň 6 zvířat, která dostávala Sephadex a nosič bez testované sloučeniny. Výsledky získané od skupiny zvířat léčených preparátem byly porovnány s výsledky skupiny kontrolní. V případě, že průměr určité kontrolní skupiny v některém z experimentů nebyl statisticky odlišný od průměru všech kontrolních skupin, pak výsledky získané pro skupinu zvířat v tomto experimentu léčených byly porovnány s průměrem vypočteným pro všechny kontrolní skupiny.

Celkový a diferenciální rozpočet leukocytů

Ke 20 ytl vzorků krve získané z víny na ocase krys bylo přidáno 10 ml Isotonu II a během 30 minut 3 kapky Zaponinu způsobujícího lýsu erytrocytů. Za 5 minut byl stanoven celkový počet leukocytů v Coulter Counter Model DN. Preparáty pro stanovení diferenciálního rozpočtu byly fixovány a obarveny dle May-Grunwalda a Giemsy na mikroskopických sklíčkách. Na každém sklíčku bylo prohlédnuto minimálně 400 buněk.

Statistika

Pravděpodobné hodnoty byly počítány s použitím Studentova t testu.

Výsledky

V Tabulce 3 je zachycen výsledek působení testované sloučeniny na eosinofilii indukovanou u krys Sephadexem. Testovaná sloučenina byla podávána per os 30 minut před injekcí ephadexu. Výsledky ukazují, že testovaná sloučenina v závislosti na dávce inhibuje indukovanou eosinofilii.

Tabulka

Testovaná součenina

Dávka mg/kg (per os % průměru kontrolních sk. ± SEM

		-30 min)	(n = 12 nebo
kontrol, sk. s
nosičem + sephadex	i .v.	-	100 ± 7
negat. kontrol sk.	s
fyziolog. roztokem	i .v.	-	10 ± 0,9⁺⁺⁺
Příklad 1		25,0	109 ± 6
Příklad 7		25,0	91 ± 6
Příklad 9		2,0	48 ± 7⁺⁺⁺
		0,2	61 ± 8⁺⁺
Příklad 10		5,0	47 ± 4⁺⁺⁺
Poznámky
++ p < 0,01
+++ p <0,001

yi 14

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Použití sloučeniny vzorce (I)

DY-íí:

nebo je-li třeba jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, kde R a Rg každý nezávisle představují alkyl nebo část vzorce (a):

(a) kde m představuje nulu nebo celá čísla 1, 2 nebo 3;

A představuje substituovaný nebo ne subst i tuovaný uhlovodíkový radikál; a

Rg představuje atom halogenu, nitro skupinu nebo skupinu -NR₄ Rg , kde R₄ a Rg každý nezávisle představují vodík, alkyl nebo alkylkarbonyl nebo R. a R_ společně s dusíkem, se kterým jsou svázány, vytvářejí vhodně substituovanou heterocyklickou skupinu; pro přípravu léku použitelného pro léčení chorob cerebrovaskulárních, chorob spojených s cerebrální senilitou, k profylaxi potíží při neuronální degeneraci po ischemii a k léčbě chorob periferních cév a proliferativních í

í t

a í

V

- 46 chorob kůže, chorob respiračního traktu a k léčbě a profylaxi chorob spojených s eosinofilií a chorob alergických majících podklad v atopii.
2. Sloučenina vzorce (IA):

I?

nebo je-li třeba její vhodná, farmaceuticky akceptovatelná sůl, kde R^ a Rg každý nezávisle representují alkyl nebo část vzorce (a):

-(CHg)m~^A (a) kde m představuje nulu nebo celá čísla l, 2 nebo
3; A představuje substituovaný· nebo nesubstituovaný cyklický uhlovodíkový radikál, za předpokladu, že představuje methyl, pak Rg není representováno methylem; a Rg_a představuje atom halogenu, nitro skupinu nebo -NR₄Rg , kde R₄ a Rg každý nezávisle představuje vodík, alkyl nebo alkylkarbonyl nebo R^ a Rg společně s dusíkem, se kterým jsou svázány, vytvářejí vhodněsubstituovanou heterocyklickou skupinu.

- 47 3. Sloučenina uvedená v nároku 3, v němž R představuje část vzorce (a).
4. Sloučenina uvedená v nároku 2 nebo 3, v němž Rg představuje část vzorce (a).
5. Sloučenina uvedená v kterémkoli nároku 2-4, v němž R^ a Rg každé nezávisle představuje část vzorce (a).
6. Sloučenina uvedená v kterémkoli nároku 2-5, v němž A představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cg_g cykloalkyl skupinu.
7. Sloučenina uvedená v kterémkoli nároku 2 - 6, v němž A představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu cyklopropylu, cyklobutylu, cyklop entylu nebo cyklohexylu.

8. Sloučenina uvedená v kterémkoli nároku 2 - 7, v němž A představuje skupinu cyklopropylu nebo cyklobutylu. 9 . Sloučenina uvedená v kterémkoli’ nároku 2 - 8, v němž A představuje skupinu cyklopropylu. 10. Sloučenina uvedená v kterémkoli nároku 2 - 9,

v němž Rg_a je nitroskupina nebo skupina -NHR^, kde R^ představuje vodík nebo alkylkarbonil.
11. Sloučenina uvedená v kterémkoli nároku 2 - 9, v němž R~ představuje aminoskupina.
12. Sloučenina uvedená v kterémkoli nároku 2 - 9, v němž Rg_a představuje atom halogenu.

2-9, skupinu jádro hetero
13. Sloučenina uvedená v kterémkoli nároku v němž představuje nasycenou heterocyklickou mající jednoduchá nebo konjugovaná jádra. Každé se skládá z 5 - 7 atomů, mezi nimiž jsou až dva atomy (0, N nebo S).
14. Sloučenina uvedená v nároku 13, v němž R_ před3 3 stavuje skupinu pyrolidinylu, piperidinylu nebo morfolinylu.
15. . Sloučenina uvedená v kterémkoli nároku 2-14, v němž m představuje 1.
16. Sloučenina uvedená v nároku 2, ze skupiny obsahující:

1.3- di-n-butyl-8-nitroxanthin;

1.3- di-cyklopropylmethyl-8-nitroxanthin;

1.3- di-cyklobutylmethyl-8-nitroxanthin;

1.3- di-cyklopentylmethyl-8-nitroxanthin;

1.3- di-cyklohexylmethyl-8-nitroxanthin;

1.3- di-n-butyl-8-aminoxanthin;

1.3- di-cyklopropylmethyl-8-aminoxanthin;

1.3- di-cyklobutylmethyl-8-aminoxanthin;

1.3- di-cyklopentylmethyl-8-aminoxanthin;

1.3- di-cyklopropyl-8-aminoxanthin;

1,3-di-n-butyl-8-acetamidoxanthin j

1.3- di-n-buty1-8-chloroxanthin;

1.3- di-n-butyl-8-bromoxanthin;

1.3- di-cyklopropylmethyl-8-chloroxanthin;

1.3- di-cyklohexy1-8-chloroxanthin;

1.3- di-n-butyl-8-piperidinoxanthin;

1.3- cyklopropylmethyl-8-morfolinoxanthin;

1.3- di-n-butyl-8-pyrolidinylxanthin;

1.3- di-cyklopropylmethyl-8-pyrolidinylxanthin;

1.3- di-cyklopropylmethyl-8-piperidinylxanthin;

1.3- di-cyklohexylmethyl-8-piperidinylxanthin;

1.3- di-cyklohexylmethyl-8-bromoxanthin a

1.3- di-cyhlohexyl-8-nitroxanthin, nebo jeho vhodnou, farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
17. Sloučenina uvedená v nároku' 2, 1,3-di-cyklopropylmethyl-8-aminoxanthinfflý nebo jeho vhodná farmaceuticky akceptovatelná sůl.
18. Způsob výroby sloučeniny vzorce (IA), vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (2):

i

I kde R představuje R. , jak je definováno v popisu ia χ vzorce (IA), nebo skupinu konvertibilní v R , R_o představuje R^ tak, jak je definováno v popisu vzorce (IA), nebo skupina v ně konvertibilní, s činidlem schopným substituce C-8 vodíku ve sloučenině (2) obsahujícím skupinu R_3b , kde R^ představuje R^_a tak, jak je definováno v popisu vzorce (IA), nebo skupinu v ně konvertabilní, načež lze provést následující kroky:

(1) konverse skupiny R v R nebo R_o v R , xa x 2 st 2 (ii) konverse skupiny R_3fe v R_3a ; není-li R_3b s R_3& identické , (iii) konverse sloučeniny vzorce (IA) ve farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (2) s nitrující látkou za vzniku sloučeniny vzorce (IA), ^R3a P^tavuje nitroskupinu, načež lze provést následující. kroky:

(i) konverse skupiny R v R. nebo R_ v R , i S X c 3 (ii) konverse nitroskupiny v jinou skupinu R~_,

O 3 (iii) konverse sloučeniny vzorce (IA) ve farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že konverse nitroskupiny v jinou skupinu

R_ zahrnuje:

(i) konversi nitroskupiny v atom halogenu, (ii) konversi nitroskupiny v aminoskupinu, (iii) konversi nitroskupiny v atom halogenu následovanou konversi atomu halogenu ve skupinu NR^ R^ , kde R_4B a R,-_b společně s dusíkem, se kterým jsou svázány, vytvářejí vhodně substituovanou heterocyklickou skupinu, (iv) konversi nitroskupiny v aminoskupinu a pak následnou ·..· alkylac i nebo acylaci aminoškupiny tak, že vznikne skupina -NR_4c Rg_c , v níž R_4c představuje vodík, alkyl nebo alkylkarbonil a R_ představuje bc alkyl nebo alkylkarbonil.
21. Použití sloučeniny vzorce (I), které je v textu popsané společně s odkazy k uvedeným Příkladům.
22. Sloučenina vzorce (IA), která je v textu popsána společně s odkazy k uvedeným Příkladům.
23. Způsob výroby sloučeniny vzorce. (IA) jak je v textu popsán společně s odkazy k uvedeným Příkladům.
24. Sloučenina připravená způsobem uvedeným v některém z nároků 18, 19, 20 nebo 23.