JPH06501251A

JPH06501251A - キサンチン誘導体

Info

Publication number: JPH06501251A
Application number: JP3515543A
Authority: JP
Inventors: バックル，デレク・リチャード; スミス，デイビッド・グリン; フェンウィック，アシュレイ・エドワード
Original assignee: ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-23
Publication date: 1994-02-10
Also published as: PT99062A; KR930702351A; NZ239921A; WO1992005175A1; GB9020959D0; AU653364B2; AU8541391A; ZA917610B; CA2092430A1; IE913350A1; EP0550570A1; MX9101237A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キサンチン誘導体本発明は薬理学的活性を有するある種の新規化合物、かかる化合物の製法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるかかる化合物および組成物の使用に関する。

モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　、第６巻、　Ｎｏ。

６．１９７０．５９７−６０３頁に、１．３−ジメチル−８−ニトロ−キサンチンが開示されている。この化合物は脂肪分解活性を有すると開示されている。アンナレス・デ・シミー（Ａｎｎ、Ｃｈｉｎ）　４７．　３６２−３６５　（１９５７）に、１゜３−ジメチル−８−アミノ−キサンチンおよび該化合物を製造しつる方法が開示されている。この化合物について、薬理学的有用性は何ら開示されていない。ドラッグ・レス（ＤｒｕｇＲｅｓ、）　２７　（１）　Ｎｒ　１９．　１９７７、４−１４頁において、ファン・ケイ・エッチ・クリングラ−（Ｖａｎ　Ｋ、　Ｈ，Ｋｌｉｎｇｌｅｒ）は、単に、フェニルエチルアミノアルキルキサンチンの合成における中間体としてのある種の１゜３−ジメチル−８−置換キサンチンを開示している。ドラッグ・レス（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　）３１　（１１）、Ｎｒ、１２．１９８１．アール・ジー・ウニルナ−（Ｒ，Ｇ、　Ｗｅｒｎｅｒ）ら、２０４４−２０４８頁はある種の１．３−ジメチル−８−置換キサンチンを開示している。これらの化合物について、薬理学的活性は何ら開示されていない。欧州特許出願公開番号０３６９７４４号もまた、とりわけ、喘息の治療における気管支拡張剤として用いるためのある種の１．３−または１，３．７ −８−Ｈンクロアルキルアルキレンキサンチンを開示している。さらに、欧州特許出願分配番号０３８９２８２号は、とりわけ、好酸球数の増加に伴う障害の治療または予防に用いるためのある種の８−置換の１．３−ジシクロアルキルアルキレンキザンチンを開示している。

今回、意外にも、そのうちいくつかは一般的であるが、ＥＰＯ３８９２８２において詳細に開示されていない一連の新規な置換キサンチンが、血中好酸球誘発の抑制剤として特に効果的であることが示され、かくして潜在的に、喘息のような好酸球数の増加に伴う障害、および奪麻疹、湿疹および鼻炎のようなアトピーに伴うアレルギー障害の治療および／または予防において特に有用であることがわかった。

加えて、これらの化合物はホスホジェステラーゼ抑制剤としての活性を示す・これらの化合物は気管支拡張剤活性を有し、かくして可逆性気道閉塞症および喘息のような気道障害の治療において用いうる可能性が示されている。

これらの化合物は脳代謝抑制の結果に対して防御効果を有している。該化合物は一過性前脳虚血後のデータ獲得および回復を改善するため、学習、記憶および脳老化、多梗塞痴呆症、アルツハイマー型老年痴呆症を包含する認識機能障害に付随する脳血管および神経変性障害、年齢に付随する記憶障害およびパーキンソン病に伴うある種の障害の治療に有用である。

これらの化合物はまた神経保護活性を有することが示されている。したがって、該化合物は、心拍停止、発作による脳虚血を包含する虚血性事象に由来する、さらに手術由来のおよび／または出産の間の障害のような脳虚血性事象後の神経変性に付随する障害の予防において有用である。加えて、これらの化合物での処置が虚血後の脳機能の妨害に由来する機能障害の治療に有益であることが示されている。

さらに、これらの化合物は虚血性骨格筋中の酸素張力の増加において活性である。この特性は虚血性骨格筋を介する滋養血流の増加をもたらし、それは順次、本発明の化合物が間欠性跋行のような末梢血管疾患の治療のための薬剤として用いる可能性があることを示す。

これらの化合物はまた、ヒトまたは非ヒトａ乳動物における増殖性皮膚病、轡の治療において非常に有用である。

加えて、これらの化合物は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産の抑制剤としての可能性を有し、そのためヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、リウマチ様関節炎、リウマチ様を椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎および他の関節炎性症状：敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人の呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、肺炎痙性疾患、骨吸収疾患、再潅流損傷、移植片対宿主反応、インフルエンザのような感染による発熱および筋肉痛、感染または悪疾患に従属的な悪液質、ＡＩＤＳに従属的な悪液質、ケロイド形成、廠痕組織形成、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’　５ｄｉｓｅａｓｅ）　、潰瘍性大腸炎またはビレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を治療する可能性がある。

したがって、本発明はまた、式（１）：［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、式（ａ）ニー　（ＣＨ２）Ｉｌｌ　Ａ　（ａ）（式中、ｍは０または整数１，２または３、Ａは置換または非置換の環状炭化水素基を意味する）で示され。

Ｒ３はＮＯ７、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基または１あるいは２個の式Ｃ０２Ｒ基（ここで、各基中のＲは、独立して水素またはアルキルである）あるいは弐〇−Ｌ−Ａ１基（ここで、Ｌは結合または連結基、ＡＩは飽和または不飽和の複素環基である）で置換されているメチル基であるか、またはＲ３は式ＮＲ’Ｒ’基（ここで、Ｒ゛およびＲ’は、各々、独立して水素、アルキル、アラルキル、不飽和複素環基である）であるか、またはＲ“およびＲ′はそれらが結合する窒素と一緒になって不飽和複素環基を形成し：およびＲ４はアルキル、アラルキルまたは（不飽和ヘテロサイクリル）アルキル基を意味する］で示される化合物または適当であるならばその医薬上許容される塩を提供する。

適当には、Ａは置換または非置換の脂環式炭化水素基を意味する。

適当には、Ａは非置換である。好ましくは、Ａは置換または非置換のＣ５−８シクロアルキル基、特にＣ５−ａシクロアルキル基を意味する。

特に、Ａは置換されているか、または好ましくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味する。

好ましくは、Ａはシクロプロピル基またはシクロブチル基を意味する。

特に、アラルキル基はベンジルおよびナフチルメチル基である。

いずれかのアラルキル基のアリール部の個々の置換基はＮＯ２およびアルコキン、特にＮＯ２とメトキシを包含する。

Ｒ“および／またはＲ’がアラルキルを意味する場合、例えば、ベンジルおよびニトロベンジル、特に２−二トロベンジルを包含する。

Ｒ４がアラルキルを意味する場合、例えば、４−メトキシベンジルのようなメトキシベンジル：３．４．５−トリメトキシベンジルのようなトリメトキシベンジル、２−または４−ニトロベンジルのようなニトロベンジル；およびナフチルメチルを包含する。

Ｌが結合を意味する場合、ＡＩによって表される飽和または不飽和複素環基は環炭素原子により基○−Ｌ−Ａ’のＯ原子に結合している。

Ｌが結合を意味する場合、Ａ１によって表される好ましい炭素結合複素環基は、環原子が０またはＮより選択される１または２個、特に１個のへテロ原子、好ましくはＮからなる、６個の環原子を有する単環の複素環基であり：個々の例はピペリジニル基を包含する。

Ｌが連結基である場合、適当な連結基は、所望により酸素原子により中断されていてもよいＯ３−６アルキレン鎖である。

連結基りの例は、−（ＣＨ２）２−○−（ＣＨｚ）ｚ−である。

Ｌが連結基を意味する場合、Ａ１によって表される適当な複素環基は、環原子が ○またはＮより選択される１または２個の、特に１個のへテロ原子、好ましくはＮからなる、５−または６−の環原子を有する単環の複素環基てあり；個々の例はピペラジニル基、特にＮ−ピペラジニル基を包含する。

ＡＩによって表される複素環基の個々の置換基は、アラルキル、特にベンジル、およびアルキルカルボニル（ここで、アルキル基は置換されているか、または置換されていなくてもよく、該アルキル基の個々の置換基はカルボキシ基またはそのアルキルエステルである）を包含する。Ａ１によって表される複素環基の置換基の例は、ベンジルおよび−Ｃ○（ＣＨｘ’ｈＣＣｈＨまたはそのエステルである。

Ｒ′またはＲ“のいずれかが不飽和複素環基を意味する場合、個々の基は、○またはＮより選択される１または２個の、好ましくは１個のへテロ原子、好ましくはＮからなる単環の６員複素環基であり：適当な例はピリジルのようなヘテロアリール基である。

Ｒ゛およびＲ′がそれらが結合する窒素原子と一緒になって不飽和複素環基を形成する場合、適当な複素環基は、所望により環中、１または２個の、好ましくは１個のさらなるヘテロ原子からなっていてもよい単環の５−または６−員の複素環基であり：個々の例はイミダゾリル基を包含する。

Ｒ４が（不飽和ヘテロサイクリル）アルキル基を意味する場合、適当な例はヘテロアリールメチル基のようなヘテロアリールアルキル基であり、該不飽和ヘテロサイクリル基は、適当には、環原子が０またはＮより選択される１または２個の、好ましくは１個のへテロ原子、好ましくはＮからなる、単環の６−員のヘテロサイクリル基であり：個々の例はピリジルメチル基を包含する。

適当には、Ｒ３はニトロ、ハロゲン原子、エトキン基のようなアルコキシ基、または基ＮＲ’Ｒ’　（ここで、Ｒ“およびＲ’は、各々、独立して水素またはアルキル、特に水素である）を意味する。

Ｒ３がＲ’Ｒ’を意味する場合、−の個々の態様において、Ｒ″は水素を意味し、Ｒ゛はアルキル、アラルキルまたは非置換複素環基を意味する。

Ｒ４がアルキルである場合、適当な例はメチルのようなＣｌ−４アルキルを包含する。

好ましくは、Ａはノクロプロビル基を意味する。

好ましくは、Ｒ３はＮＨ２を意味する。

適当には、Ｒ４はアルキルまたはアラルキル基を意味する。好ましくは、Ｒ４はアラルキル基、特にベンジル基を意味する。好ましくは、ｍは１を意味する。

適当な医薬上許容される溶媒和物は、水和物のような慣用的に用いられるものである。

適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される塩基塩と医薬上許容される酸付加塩である。式（１）の化合物の適当な医薬上許容される塩基塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩のような金属塩、またはエチレンジアミンで得られる塩のような有機アミン塩からなる塩基塩を包含する。

式（１）の化合物の適当な酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩のような医薬上許容される無機塩および酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩のような医薬上許容される有機酸付加塩を包含する酸付加塩である。好ましくは、該酸付加塩は塩酸塩である。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物は慣用手段を用いて製造される。

本明細書中で用いる場合、「環状炭化水素基」なる語は、多環が８個までの炭素原子、適当には６個までの炭素原子、例えば、３．４．５または６個の炭素原子を含有する脂環式炭化水素の単環および縮合環を包含する。

いずれかの環状炭化水素基についての適当な任意の置換基はＣ１６アルキル基またはハロゲン原子を包含する。

本明細書中で用いる場合、（単独で用いる場合であろうと、あるいは別の基の一部として、例えば、アルキルカルボニル中のように用いる場合であろうと）「アルキル」なる語は、１〜１２個の炭素原子、適当には１〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを包含する。アルキル基についての任意の置換基は、本明細書中でアリール基について言及されているものを包含する。

本明細書中で用いる場合、（単独で用いる場合であろうと、あるいは他の基の一部として、例えば、アラルキル基中のように用いる場合であろうと）「アリール」なる語は、所望により、５個までの、好ましくは３個までのハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から構成される装置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。

本明細書中で用いる場合、「複素環」または「ヘテロサイクリル」なる語は、多環が４〜７個、適当には５または６個の環原子からなり、その環原子がＯ，ＮまたはＳから選択される４個まてのへテロ原子を含有する単環または縮合環よりなる基をいう。

「複素環」または「ヘテロサイクリル」基のいずれかについての任意の置換基はアルキル、アルコキン、ハロ、カルボキシまたはそのアルキルエステル、アラルキルまたはアルキルカルボニル（ここで、アルキル基は置換されていてもまたは置換されていな（てもよい）を包含する。

本明細書中で用いる場合、「増殖性皮膚疾患」なる語句は、不完全な皮膚分化に伴う、表皮、真皮またはその付属体における細胞分裂の促進により特徴付けられる良性および悪性の増殖性皮膚疾患を意味する。このような疾患は１乾癖、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、−次刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚の基底および扁平上皮細胞癌、層状魚鱗癖、表皮はく離性角質増殖症、前悪性日光誘発角化、非悪性角化症、アクネ、およびヒトにおける脂漏性皮膚炎および家畜動物におけるアトピー性皮膚炎および疹癖を包含する。

式（Ｉ）の化合物は医薬上許容される形態であることが好ましい。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のような正規の医薬添加剤を除外し、正常な用量レベルで毒性であると考えられる物質を含まない医薬上許容されるレベルの純度であることを意味する。医薬上許容されるレベルの純度とは、一般に、正規の医薬添加剤を除外して少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％である。

本発明はさらに、式（■）：［式中、Ｒｌ　ｍは式（Ｄに関して定義されているようなＲ１であるか、またはＲ１に変換可能な基であり、Ｒ２″は式（１）に関して定義されているようなＲ２であるか、またはそれに変換可能な基であって、Ｒ３“は式（Ｉ）に関して定義されているようなＲ３であるか、またはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物を、式（Ｉ［［）％式％（［［）［式中、Ｒ４は式（１）に関する記載と同じであり、Ｌｌは離脱基を意味する］で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、以下の（ｉ）いずれかの基Ｒ１’をＲ１に、および／またはＲ２°をＲ２に、および／またはＲ３°をＲ３に変え：（ｔｉ）式（Ｔ）の化合物を式（１）のさらに別の化合物に変え。

（比）式（Ｄの化合物をその医薬上許容される塩に変えるで示される１またそれ以上の任意の工程を実施する。

適当な離脱基Ｌ１はハロ原子、例えば、臭素または塩素原子である。

式（ｎ）と式（Ｉ［［）の化合物の間の反応は、通常のアルキル化条件を用い、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中、所望の生成物を適当な比で形成させるいずれかの温度、例えば、０℃〜１０００Ｃの範囲にて、都合よくは室温にて実施することができる。

好ましくは、化合物（ＩＩ）と（Ｉ［［）の間の反応において、式（ＩＩ）の化合物は活性形、適当には塩の形態、例えば、アルカリ金属塩の形態のようなアニオンの形態である。

式（ｎ）の化合物の活性形は、都合よくは、式（ＩＩ）の化合物を塩基、適当にはアルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、またはアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムで処理することにより製造される。

式（ｎ）の化合物は、式（■）：［式中、Ｒｌｍは式（Ｉ）に関して定義されているようなＲ１であるか、またはＲ１に変換可能な基であり、Ｒ２−は式（Ｉ）に関して定義されているようなＲ２であるか、またはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物を、式（ＩＶ）の化合物のＣ−８水素を基Ｒ３′′（ここで、Ｒ”は式（Ｉｆ）に関して前記されているようなＲ３°またはそれに変換可能な基を意味する）と置換しうる能力を有する試薬と反応させ；その後、必要ならば、以下の（ｉ）いずれかの基ＲＩ　ＡをＲ１に、および／またはＲｌｉをＲ２に変え。

（ｉｉ）　Ｒ”がＲ”Ｔないならば、Ｒ３ｂをＲ”に変えるで示される１またはそれ以上の任意の工程を実施する。

Ｒ３°がニトロを示す式（ＩＩ）の化合物の場合、ＲｌｂはＲ３°、すなわち、ニトロを意味することが好ましい。

Ｒ３′がニトロ以外を示す式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｒ９はＲ３°に変換可能な基を意味することが好ましい。

１の好ましい基Ｒ３ｂはニトロ基であり、必要ならばその際に、ニトロ以外の基Ｒ３°に変換しつる。

式（ＩＶ）の化合物のＣ−８水素を基Ｒ”で置換するための適当な試薬は、適当な慣用試薬である。

式（ＴＶ）の化合物のＣ−８水素を置換するための反応条件は、もちろん、選択された個々の試薬に依存しており、一般に、用いる条件は用いる試薬にとって慣用されている条件である。

特に適当な試薬がニトロ化剤である。

化合物（ＩＩ）のニトロ化は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、所望の生成物の都合のよい比で形成させるいずれかの温度で、都合よくは室温で、いずれか適当な通常のニトロ化剤、例えば、硝酸／酢酸の混合物を用いて実施することができる。

前記の方法の１つの都合のよい形において、式（ＴＶ）の化合物を適当なニトロ化剤と反応させて式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ３′はニトロ基を意味する）を得、ついで、該ニトロ基をハロゲン原子または適当には／％ロゲン原子を介して前記の式−ＮＲ’Ｒ’の基に変える。

例えば、Ｒ３＆がニトロ基である場合、該ニトロ基の別の基Ｒ３°への適当な変換は、以下の（ｉ）ニトロ基をハロゲン原子に変え：（ｉｉ）ニトロ基をアミノ基に変え。

（ｍ）ニトロ基をハロゲン原子に変え、つづいて該ノ）ロゲン原子を前記の基− ＮＲ’Ｒ’に変え。

（ｎ・）ニトロ基をハロゲン原子に変え、その後、該ハロゲン原子を１または２個の式Ｃ○２Ｒ（ここで、Ｒは前記と同じ）の基で置換されているメチル基に変え。

（Ｖ）ニトロ基をハロゲン原子に変え、その後、該ノ）ロゲン原子を前記の基０ −　Ｌ　−Ａ　’に変え。

（ｖｉ）ニトロ基をアミノ基に変え、その後、該アミン基をアルキル化し、前記の基−ＮＲ’Ｒ’を得；および（ｖｉ）ニトロ基をハロゲン原子に変え、その後、該ハロゲン原子をヒドロキシ基またはアルコキン基に変えるで示される工程を包含する。

慣用のハロゲン化剤のいずれかを用いることによりニトロ基をハロゲン原子に変えてもよい。

１つの適当なハロゲン化剤はハロゲン化水素であり、適当には、水性条件下、例えば、高温、例えば、５０〜１５０℃の範囲で濃塩酸を用いることにより反応させる。

さらに適当なハロゲン化剤は、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなオキシハロゲン化リンであり、ジメチルホルムアミドのようないずれか適当な溶媒中、適当には、高温、例えば、５０℃〜１５０℃の範囲にて反応させることができる。

ニトロ基は、都合よくは、慣用されている還元方法により、例えば、高温でスズ粉末と濃塩酸を用いることにより、または水性メタノール中、室温にて亜ジチオン酸ナトリウムを用いることによりアミノ基に変えることができる。

Ｒ３−がハロゲン原子である場合、それは、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、非プロトン溶媒中、所望の生成物を適当な比で形成させるいずれかの温度、都合よくは４０℃〜１２０℃の範囲、例えば、８０℃のような高温で、Ｒ３″ がハロゲンである式（Ｉｒ）の所望の化合物を適当なモノまたはビス−マロン酸エステル（ここで、エステル部は前記のＲ基である）と反応させることにより、１または２個の弐Ｃ○２Ｒ（ここで、Ｒは前記と同じ）で示される基で置換されたメチル基に変えることができる。

式（Ｉ［）の化合物におけるＲ３”がハロゲン原子である場合、式（Ｖ）Ａ’− Ｌ−○Ｈ（Ｖ）［式中、ＡＩおよびＬは前記と同じ］で示される試薬、または好ましくはその活性形と反応させることにより、該ハロゲンは基−○−Ｌ−Ａ’　（ここで、ＬおよびＡＩは式（１）に関する定義と同じ）に変えることができる。

Ｒ３１がハロゲンである場合の式（ＩＩ）の化合物と、式（Ｖ）の化合物の間の反応は、前記の式（ｎ）と（ｍ）の化合物の間の反応に類似する条件下で実施することができる。

式（Ｖ）の化合物の適当な活性形は、アルカリ金属塩の形態のような塩の形態である。

１つの都合のよい態様において、式（ｖ）の化合物の活性形は、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基、適当には、前記されているようなアルカリ金属塩基で処理することにより製造される。

式（ＩＩ）の化合物におけるＲ３″がハロゲン原子である場合、式（ＶＩ）　・ＨＮＲ’Ｒ’　（ＶＩ）［式中、ＲｏおよびＲｏは前記と同じ］で示される試薬と反応させることにより、該ハロゲン原子は基−ＮＲ’Ｒ’に変えることができる。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の形の反応は、トルエンのようないずれかの適当な溶媒中、適当には、５０℃〜１８０℃の範囲のような高温であるが、生成物を都合のよい比で形成させるいずれかの温度であって、常圧または高圧で実施することができる。

前記の変形に用いるための適当なアルキル化法は、当該分野において慣用的に用いられている方法、例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下、いずれか都合のよい溶媒、例えば、アセトニトリルまたはトルエン中、ハロゲン化物、好ましくはヨウ化物を用いる方法を包含する。

変換（剰）において、ニトロ基を前記と同様にハロゲン原子に変えることができる。該ハロゲン原子のアルコキシ基への変換は、慣用のアルキル化操作のいずれか、例えば、該ハロゲンをナトリウムアルコキシドのようなアルコキシイオン供給源で処理することにより行うことができる。

式（Ｉ）の化合物の別の式（１）の化合物への適当な変換は、一般に、１の基Ｒ３を別の基Ｒ３に変えることを包含する。

１の基Ｒ３の別の基Ｒ１への変換は、以下の：（ｉ）ニトロまたはハロゲンであるＲｊの他の基Ｒ３への前記の変換：および（ｉｆ）　１の基ＮＲ’Ｒ’の別の基ＮＲ’Ｒ’への変換を包含する。

１つの基ＮＲ’Ｒ’を別の基とする変換例は、ＮＲ″Ｒ’がピペリジニルオキシ基である変換例であって、それは、その後、乾燥ジメチルホルムアミド中、スクシン＋ハイドライド（ｓｕｃｃｉｎｉｃ　ｈｙｄｒｉｄｅ）で処理することにより（Ｎ−４−オキソ−ブタン酸）ピペリジニルオキシ基に、または慣用のベンジル化操作により（Ｎ−ベンジル）ピペリジニルオキシ基に変換することができる。

式（ＩＶ）の化合物は、ＥＰ　０３６９７４４に開示されている方法により製造することができる。

Ｒ１“およびＲ２°についての適当な有用基は、各々、Ｒ１およびＲ２またはシリル基のような窒素保護基を包含する。

ＲＩ　ｍまたはＲ２“が、各々、Ｒ１またはＲ１以外の基を意味する場合、前記のＲ１″のＲ１への変換およびＲ２°のＲ２への変換は適当な慣用操作を用いて実施することができる。

いずれかのキサンチンの窒素原子のような、いずれかの反応基または原子の保護は、前記の方法におけるいずれかの適当な段階で実施することができる。適当な保護基は、保護されるべき個々の基または原子について、当該分野において慣用的に用いられる保護基を包含し、例えば、キサンチンの窒素原子の適当な保護基はシリル基、特に、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル基のようなトリアルキルシリル基である。

保護基は適当な慣用操作を用いて製造し、かつ除去することができる。

例えば、Ｎ−ベンジル保護基は、適当な式（ｒｌ）の化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化ベンジルで処理することにより製造することができ、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基もまた用いることができる。Ｎ−ベンジル保護基は、エタノールのような適当な溶媒中、都合よくは高温でパラジウム／活性炭のような適当な触媒を用いる接触水素添加により、または乾燥ベンゼン中、室温で無水塩化アンモニウムで処理することにより除去することができる。

トリアルキルシリル保護の窒素基は、適当な化合物を、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシリル、例えば、塩化トリメチルシリルで処理することにより製造することができる。Ｎ−トリアルキルシリル保護基は、温和な塩基性加水分解によりまたはテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリトイオンの供給源で処理することにより除去することができる。

式（ｎ）の化合物は新規化合物であり、それ自身が本発明の部分を形成する。

式（Ｉ［［）、（Ｖ）および（Ｖｌ）の化合物は公知化合物であるか、または公知化合物を製造するのに用いる方法、例えば、ジェイ・マーチ、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー〇、　Ｍａｒｃｈ、　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第３版（１９８５Ｌ　ワイソー・インターサイエンス（ｌｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に従って製造される。

前記のように、本発明の化合物は有用な治療掌上の特性を有することが示さｎており；したがって、本発明は、活性治療物質として用いるための式（１）の化合物、または適当であるならばその医薬上許容される塩：またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

かくして本発明は、喘息のような好酸球数の増加に伴う障害、および奪麻疹、湿疹および鼻炎のようなアトピーに伴うアレルギー障害の治療および／または予防に用いるための式（１）の化合物、または適当であるならばその医薬上許容される塩１またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

さらなる態様において、本発明はまた、ホスホジェステラーゼ抑制剤として用いるための式（Ｊ）の化合物、または適当であるならばその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

特定の嬰様において、前記されているように、本発明は、可逆性気道閉塞症および喘息のような気道障害の治療に用いるための式（ｒ）の化合物または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

さらに特定の態様において、本発明は学習、記憶および認識機能障害に付随する脳血管および神経変性障害、末梢血管性疾患または増殖性皮膚疾患のような前記の治療に用いるための、または虚血性事象に出来する神経変性に付随する障害の予防のための、または例えば、ヒト免疫不全ウィルスの治療における腫瘍壊死因子の生産を抑制するための式（Ｉ）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩：またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

式（１）の化合物二または適当にはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物は、それ自体を投与してもよく、または好ましくは、さらに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物として投与してもよい。

したがって、本発明は、式（１）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

活性化合物はいずれか適当な経路による投与用に処方してもよく、その好ましい経路は治療が必要とされる障害に依存し、単位投与形またはヒト患者が単独で１回の用量で投与することができる形態であることが好ましい。有利には、該組成物は経口、直腸内、局所内、非経口、静脈内または筋肉的投与に、または気道を介する投与に適している。製剤は活性成分の徐放性を得るように設計することができる。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル、サツシェ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンノ、座剤、復元可能な粉末、または経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液状調製物の形態であってもよい。適当であるならば、局所処方もまた考えられる。

投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与形であることが好ましい。

経口投与用の単位用量供給形は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン：充てん剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム：崩壊剤、例えば、澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラートまたは微結晶セルロース、またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤剤のごとき慣用賦形剤を含有していてもよい。

固形経口組成物は、ブレンド、充てん、錠剤化などの常法により製造することができる。繰り返しブレンド操作を用い、該活性成分を多量の充てん剤を用いてこのような操作は、もちろん、当該分野における慣用操作である。錠剤は通常の製薬慣習において周知の方法に従って、特に腸溶性コートで被覆することができる。

経口液状調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として提供することができる。このような液状調製物は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油、乳化剤、例えば、レンチン、ソルビタン・モノオレＩ−トまたはアカノア：非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分別ココヤソ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのような油状エステル、保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸、および所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用的添加剤を含有していてもよい。

さらに、組成物は、適当には、噴霧器用のエアロノルまたは溶液またはスナップとして、または吸入用の微細粉末として、里独でまたはラクトースのような不活性担体と組み合わせて気道に投与することができる。このような場合、活性化合物の粒子は、適当には、０１〜５Ｑミクロンのような５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下、例えば、１〜１０ミクロン、１〜５ミクロンまたは２〜５ミクロンの直径を有する。適当であれば、少量の他の抗−喘息剤および気管支拡張剤、例えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリンのような交感神経作用性アミン；プレドニゾロンのようなコルチコステロイドおよびＡＣＴＨのような副腎刺激剤が含まれていてもよい。

非経口投与の場合、流状単位投与形を該化合物と滅菌ビヒクルを用いて製造し、用いる濃度に依存して該ビヒクルに懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることができる。溶液を製造する場合、該化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充てんする前に滅菌濾過して密封することができる。

有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒクルに溶かすことができる。安定性を増大させるために、該組成物をバイアルに充てんし、真空下で水を除去した後に凍結させることができる。非経口懸濁液は、該化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌処理を濾過により達成することができないことを除いて、実質的に同じ方法により製造することができる。該化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに照射して滅菌処理することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含有させ、該化合物の均一な分配を容易にする。

組成物は、投与方法に依存して、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量Ｚの活性物質を含有していてもよい。

さらに、式（Ｉ）の化合物、または適当であれば、その医薬上許容される塩を、通常の局所成分と組み合わせた局所処方として投与してもよい。

局所処方は、例えば、軟こう、クリームまたはローンヨン、含浸包帯、ゲル、ゲルスティック、スプレーおよびエアロゾルとして供給でき、保存剤、薬剤浸透性を補助するための溶媒、軟こうおよびクリーム中に皮膚軟化剤のような適当な慣用添加剤を含有させてもよい。該処方は、クリームまたは軟こう基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような相溶性の慣用担体を含有していてもよい。

式（１）の化合物または適当であればその医薬上許容される塩のために用いることができる適当なりリーム、ローション、ゲル、スティック、軟こう、スプレーまたはエアロジル処方は、当該分野においてよ（知られた、例えば、レオナルト・ヒル・ブックス（Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓ）発行のバリーのコスメティコロジー（Ｈａｒｒｙ’　ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ）　、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａ　−ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　、ならびに英国および米国薬局方のような医薬および化粧品の標準テキストブックに記載されているような慣用処方である。

適当には、式（１）の化合物、または適当であればその医薬上許容される塩は、処方の約０．５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０％、例えば、２〜５％からなる。

本発明の治療に用いる化合物の用量は、普通には、疾患の激しさ、患者の体重、化合物の相対的効能で変化するであろう。しかしながら、一般的には、適当な単位用量は、０．５〜２００．０．５〜１００または０．５〜１０ｍｇ、例えば、０゜５．１．２．３．４または５ｍｇのような０．１〜１０００ｍｇであってもよく、このような単位用量は、１日に１回以上、例えば、好ましくは１日当たり１または２回であるが、１日に２．３．４．５または６回投与してもよく、その結果、７０ｋｇの成人に対する日用量の合計は約０．１〜１０００ｍｇの範囲にあり、すなわち、０００７〜３．０．００７〜１．４．０．００７〜０．１４または０．０１〜０．５ｒｎｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１．０．０２．０．０４．００５．０゜０６．０．０８．０．１または０．２ｍｇ／ｋｇ／日のような約０．００１−２０ｍｇ７に、、１日の範囲にあり：このような療法を数週間または数カ月続けてもよい。

本明細書中で用いる場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび動物使用の両方に適する物質を包含する。

前記の用量範囲にある式（１）の化合物について、毒物学的効果は確立されていない。

以下の薬理データおよび実施例は本発明を説明するものである。以下の操作例は式（１）の新規化合物の中間体の製造を説明する。

実施例１カリウムｔ−ブトキシド（０，１２ｇ、１．１ミリモル）を、ＤＭＦ　（３ｍ］）中、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（０，２’ ７　ｇ。

１ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。臭化ベンジル（０，２４ｍ１．２ミリモル）を暗橙色／赤色の溶液に加え、それは鮮紅色に変色した。室温にて１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）に加え、その有機溶液を水（２ｘ　２５ｍ　ｌ　）で洗浄し、乾燥（ｌ１ｇｓ０４）　Ｌ、減圧下で溶媒を蒸発させて赤色固体（０，４３ｇ）を得た。シリカ（アセトン／ヘキサン１：５）上のクロマトグラフィーに付し、８−アミノ−７−ベンジル−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（０，３１ｇ、８４％）を得た。融点１５８℃、ｖ、、、（ＫＢｒ）３３６９　（ｗ）　、３３３０　（ｗ）　、１６９１　（ｍ）、１６３９　（ｓ）　、１５２６　（ｍ）および１４３２　（ｍ）ｃｍ−’；δ（ＣＤＣ１３）０．３９’−０，５２（８Ｈ，ｍ）　、１．２５−１．３６　（２Ｈ，ｍ）　、３．８９　（４Ｈ。

ｔ（重複しているｄ）　、ｊ＝’６．５Ｈｚ）　、４．．６６　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、５．３９　（２Ｈ。

ｓ）　、７．２６−７．４．１　（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ３６５　（Ｍ’、１００％）、９１（６０）、２１４　（３０Ｌ　５５　（２０）、２２０　（１１）、３３７　（８）：元素分析、Ｃ２゜Ｈ２３ＮｓＯ２として、測定値（％）　：Ｃ，６５，４３；Ｈ，６，１５：Ｎ、１９．１０．計算値（％）　：Ｃ，６５，７３＋Ｈ，６，３４：Ｎ、１９．１７ル）キサンチンカリウムｔ−ブトキシド（１，３４ｇ、１２ミリモル）を、ＤＭＦ　（２５ｍ、ｌ）中、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（２，７ｇ、１０ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物を室温にて０．５時間撹拌した。塩化４−メトキシベンジル（１，５６ｇ、１．３５ｍ１、ＩＯミリモル）をその赤色溶液に加え、それは橙色と色が淡くなった。室温にて１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に加え、希塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　した。減圧下で溶媒を除去して固体を得、それをシリカ（ヘキサン／アセトン、グラジェント）上のクロマトグラフィーに付し、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキンベンジル）キサンチン（２５５，６４％）を得た。融点１７６°Ｃ，ｖ、’、、（ＫＢｒ）３４３４　（Ｗ）、１６９１　（ｍ）　、１６３９　（ｓ）　、１５２７　（ｍ）および１４５６　（ｍ）ｃｍ”；δ（ＣＤＣｌ３）　０．４３−０．５３　（８Ｈ，ｍ）　、１．２６−１．３５　（２Ｈ，ｍ）、３．７９　（３Ｈ，ｓ）、３．８９　（４Ｈ，ｔ　（重複しているｄ）、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５５　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、５．３２　（２Ｈ，ｓ）　、６．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝９．０Ｈｚ）、７．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　；ｍ／ｅ１２１　（１００％）　、３９５　（Ｍ＝、２０）元素分析’　：　ＣｘＩＨ２ｓＮｓＯｓとして、測定値（％）・Ｃ，６３，６４：Ｈ，６，３６：Ｎ、１７．７７、計算値（％）Ｃ，６３，７８：Ｈ，６，３７：Ｎ、１７．７１実施例３８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−メチルキサンチンカリウムｔ−ブトキシド（１，３４ｇ、１２ミリモル）を、ＤＭＦ　（２５ｍｌ）中、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（２，７ｇ、１０ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物を室温にて０．５時間撹拌した。ヨウ化メチル（１，７８ｇ、０．７８ｍ、１．１２．５ミリモル）をその赤色溶液に加え、発熱反応物を得、沈殿物を形成させた。１０分間撹拌した後、該混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に加え、希塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シた。減圧下で溶媒を除去して固体を得、それをシリカ（アセトン／ヘキサン、グラジェント）上のクロマトグラフィーに付して８− アミノ−１゜３−ン（シクロプロピルメチル）−７−メチルキサンチン（１，５ｇ、５２％）を得た。融点２０４．−５℃、ｖ、、、（ＫＢｒ）３４０５　（ｗ）　、３３４３　（ｗ）、１６８９　（ｍ）　、１６４９　（ｓ）　１，１６３８　（ｓ）　、１５３４　（ｍ）および１４６４　（ｍ）ｃｍ”；δ（ＣＤＣ１３）　０．４１　０．５０　（８Ｈ，ｍ）、１，２６　１゜３６　（２Ｈ，ｍ）、３．７５　（３Ｈ，ｓ）　、３．９０ｍ　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．７７　（２Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｅ２８９　（Ｍ”、５５％）　、１５１　（３０）　、５５　（１３）、２６１　（１２）；元素分析：　Ｃｌ　４　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　ｓ　Ｏ！として、測定値（％）：Ｃ１５８，００；Ｈ，６，５０；Ｎ、２４．０８、計算値（％）　；Ｃ，５８，１１；Ｈ。

６．６２：Ｎ、２４．２１実施例４１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−二トキシ−７−（４−メトキシベンナトリウムエトキシド（エタノールのＩＭ溶液３ｍｌ、３ミリモル）を、乾燥エタノール（５ｒｎｌ）中、８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）− ７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（１，０ｇ、　２．４ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。該溶液を冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１／２％メタノール／ジクロロメタンに懸濁させ、溶媒を塩化ナトリウムよりデカントさせた。同じ溶媒系のシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−エトキシ−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（０，８７ｇ、８５％）を得、それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、白色結晶固体を得た。融点１１２−１１３’Ｃ，ｖ、、、（ＫＢｒ）２９５３　（ｍ）　、２８３６　（ｓ）　、１６９７　（ｓ）　、１６５１　（ｓ）　、１６０９　（ｓ）　、１５１４　（ｓ）　、１４５４　（ｓ）および１４２７（ｓ）；’Ｈδ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）０．４５　（８Ｈ，ｍ）　、１．２９　（２Ｈ。

ｍ）　、１．４．５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　、３．７７　（３Ｈ，ｓ）　、３．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、３．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、４．５２　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、５．２０　（２Ｈ，ｓ）　、６．８４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）および７．４２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ｍ／ｅ４２４　（２５％、Ｍ−）　、１２１　（１００）１元素分析：　Ｃ２５ＨｚｓＮ４０＜とじて、測定値（％）：Ｃ，６５，０２；Ｈ，６，６８＋Ｎ、１３．４２、計算値（％）　：Ｃ，６５，０７：Ｈ，６，６５；Ｎ。

ル）キサンチンジメチルスルホキシド（１０Ｑｍ１）中、８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（１４，４ｇ、４４ミリモル）の溶液に少しづつ加えた。

１時間後、塩化４−メトキシベンジル（５，５ｍＬ　４８ミリモル）を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。固形残渣をヘキサンから再結晶し、白色固体として８−クロロ −１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（１５，０ｇ、８２％）を得た。融点１３５−１３６℃、ｌ／ｗａｘ　（ＫＢｒ）　１７０４　（ｓＬ　１６６３　（ｓ）、１６１２　（ｍ）、１５３３　（ｍＬ　１５１４（ｍ）および１４５３　（ｍ）ｃｍ−’　；ＩＦ５（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）０．４６　（８Ｈ，ｍ）　、１．３０　（２Ｈ，ｍ）、３．７８　（３Ｈ，ｓ）　、３．９２　（４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．３８，７．２Ｈｚ）　、５．４８　（２Ｈ，ｓ）　、６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．４２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）：ｍ／ｅ４１４（１０％、Ｍａ　、１２１　（１００）；元素分析：　Ｃ２，Ｈ２３Ｎ４０．Ｃ１として、測定値（％）：Ｃ，６０，５７；Ｈ，５，４１＋Ｎ、１３．７２、計算値（％）　：Ｃ，６０，８：Ｈ，５，６：Ｎ、１３．５０実施例６１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−７−（４−メトモシベ２−ヒドロキシエチルピリジン（０，３２ｇ、１．１当量）を、乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中、８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４− メトキシベンジル）キサンチン（Ｉｇ、２．４１ミリモル）および水素化ナトリウム（油中の６０％分散液領１５ｇ、１．５当量）の懸濁液に滴下し、８０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、中和し、酢酸エチル（×３）中にて抽出した。合した有機溶液を乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を０．５−１％メタノール／ジクロロメタンにおけるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−７− （４−メトキシベンジル）キサンチン（０，４ｇ、回収された出発物質に基づいて８４％）を得た。融点２４７℃（酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサン）。

δ（ＣＤＣ１３）　０．３９−０．６３　（８Ｈ，ｍ）　、１．２３　１．４０　（２Ｈ，ｍ）、３．７７　（３Ｈ，ｓ）　、３．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、３．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、５．１３　（２Ｈ，ｓ）　、６．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、７．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、１３．１４　（ＩＨ，ｓ）　：元素分析　Ｃ２１Ｈ２４０４Ｎ４として、測定値（％）：Ｃ，６３，４０：Ｈ，６，１２゜Ｎ、１４．００．計算値（％）Ｃ，６３，６２：Ｈ，６，１０；Ｎ、１４．１３実施例７８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）　−７−（３，４，５−トリメトキシベンジル）キサンチン８４％収率の８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）　−７−（３，４゜５−トリメトキシベンジル）キサンチン（融点１７３−１７４℃）を、８− アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチンおよび塩化３，４．５ −トリメトキシベンジルを用い、実施例２の化合物と同じ方法にて製造した；δ （ＣＤＣｂ）０．４４−０．４９　（８Ｈ，ｍ）　、１．２９　１．３２　（２Ｈ，ｍ）、３．８２　（９Ｈ，ｓ）　、３．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）　、３．９２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）　、４．８２　（２Ｈ，ｓ）　、５．３０　（２Ｈ，ｓ）および６．５７　Ｃ２Ｈ。

ｓ）；シーｍ（ＫＢｒ）３４１４　（ｍ）、１６９４　（ｓ）、１６４６　（ｓＬ　１６３３　（ｓ）　、１５２５　（ｓ）　、１４５６　（ｓ）および１１２７　（ｓ）ｃｒｃ’：ｍ／ｅ　（ＦＡＢ）１８１　（１００％）　、４５６　（Ｍ”、２０）　、ＣｕＨｕＮｓＯｓとして、測定値４５５．２１６９、計算値４５５．２１５６；元素分析：ｃ、、ｈ２．Ｎ５ｏｓとＬｒ、測定値（％）　：Ｃ，６０，５５；Ｈ，６，２３；Ｎ、１５゜２７、計算値（％）・Ｃ，６０，６４；Ｈ，６，４２；Ｎ、１５．３８実施例８１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）　−８− （４核化合物を、イミダゾールの代わりに４−アミノピリジンを用いる以外、実施リジルアミノ）キサンチン（３５％）を得た。融点２０７−２０８℃（分解、酢酸エチル／ヘキサン）、δ（ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯｄｓ）０．３２−０．５７　（８Ｈ，ｍ）、１．２６　１．４０　（２Ｈ，ｍ）　、３．１９　（ＬＨ，ｂｒｓ）　、３．７４　（３Ｈ。

ｓ）　、３．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　、３．９６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、５．５７　（２Ｈ，ｓ）　、６．８２　（２Ｈ，ｄｊ＝８．８Ｈｚ）　、　７．２９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．３６　（２Ｈ，ｂｒｓ）、元素分析：　ＣｚａＨｚｓＮｓＯ３として、測定値（％）　：Ｃ，６６，２８；Ｈ，，５，７７；Ｎ。

１７．９４、計算値（％）・Ｃ，６６，０８；Ｈ，５，９７；Ｎ、１７．７８゜実施例９１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−イミダゾイル−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン乾燥ジメチルスルホ本ノド（１０ｍｌ）中、８−クロロ−１，３−ン（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチンＣ０，５ｇ、　１．２ＩＸＩＯ−３−１−／ｌ、）　、力Ｕラムｔ−ブトキシド（０，１５ｇ、１．１当量）およびイミダゾール（０，０９０ｇ、１．１当量）の溶液を、８０℃にて１６時間加熱した。

反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチル（×３）中に抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗残渣を１％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−イミダゾイル−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（０，３２ｇ、５９に）を得た。融点１１７−１１９ ℃（酢酸、ｒ４−＃／へ！サン）　。６　（ＣＤＣ１３）　０．４１−０．５６　（８Ｈ，ｍ）、１．２６−１．４０　（２Ｈ，ｍ）、３．７７　（３Ｈ，ｓ）、３．９６　（２Ｈ，ｄｊ＝７゜ＩＨｚ）　、３．９７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、５．４８　（２Ｈ，ｓ）　、６．８２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、６．９８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．２０　（ＩＨ，ｓ）、７、２６　（ＩＨ，ｓ）および７．７８　（ＬＨ，ｓ）　。

精確な質量分析二Ｃｚ４Ｈ！ａＮｓＯｓとシテ、測５ｔｆｆｌ；４４６．２０６５、計算値：４４６．２０６６゜元素分析：　Ｃ２４Ｈ２ａ　Ｎ　ｓ　Ｏ３トして、測定値（Ｘ）　：　Ｃ，６４，４８；Ｈ，５，９４：Ｎ、１８．８１、計算値（％）＋（，６４，５５；Ｈ，５，８７；Ｎ、１８．８２実施例１０８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（３−ピリジルメチル）８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（３−ビリジルメチル）キサンチンを、反応混合物を８０℃で１６時間加熱することを除き実施例１４の操作に従って、３−クロロメチルビリジンと８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチンとから製造した。その遊離塩基を乾燥エーテルに溶かし、溶液を塩化水素気体で飽和させた。８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル”）−７−（３−ピリジルメチル）キサンチン塩酸塩（融点＞２００℃（メタノール／エーテル））が沈殿シタ。６　（ＤＭＳ〇−ａｓ）　０．２９−０゜５１　（８Ｈ，ｍ）　、１．１１−１．２７　（２Ｈ，ｍ）　、３．７７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、３．８４　（２Ｈ，ｄｊ＝７．１Ｈｚ）　、４．５−６．０　（ＬＨ，ｂｒｓ）　、５゜６８　（２Ｈ，ｓ）　、７．８３　（ＩＨ，ｔ）　、８．２２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、８７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）　、８．８５　（ＩＨ，ｓ）精確な質量分析、測定値３８６．１３６５、ＣｎＨ２＋Ｎ５ＯｚＣ１（ＭＨっとＬＴ計算値３８６．１３８４元素分析’ＣｕＨｚ＋Ｎｓ○２Ｃ１として、１ｉｌｌ　定価（％）　：　Ｃ，５３，８２：Ｈ，５，１７：Ｎ、１６．６０、計算Ｍ　（％）　：　Ｃ，５４，０３＋Ｈ，５，０１；Ｎ、１６．５８実施例１１８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）　−７−（３，４，５−１− リフト８−クロロ−１，３−シ（シクロプロピルメチル）　−７−（３，４，５ −トリメトキシベンジノリキサンチン（融点１０９−１１０’Ｃ）を、６２％の収串にて、実施例１４の操作に従って、塩化３．４．５−　トリメトキシベンジルと８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチンとから製造した。

δ（ＣＤＣ１３）　０１４２−０．５１　（８Ｈ，ｍ）　、１．２５−１．３６　（２Ｈ，ｍ）、３．８２　（３Ｈ，ｓ）　、３．８４　（６Ｈ，ｓ）　、３．９３　（４Ｈ，２ｘｄｊ＝７．１５Ｈｚ）、５．４５　（２Ｈ，ｓ）、６．８２　（２Ｈ，Ｓ）元素分析：　Ｃ２５ＨｚｔＮ４０ｓＣ１として、測定値（％）：Ｃ，５８，３３：Ｈ，５，４７；Ｎ、１１．７２、計ａｍ　（％）　：　Ｃ，５８，１６；Ｈ，５，７３；Ｎ、１１．８０実施例１２および１３８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（２−二トロベンジル）キサンチン（実施例１２）および１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８− （２−二トロペンジルアミノ）−７−（２−ニトロベンジル）キサンチン（実施例１実施例１２　実施例１３実施例２の化合物についての方法と同様の方法にて、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチンを臭化２−ニトロベンジルと反応させ、シリカ（ヘキサン／アセトン、グラジェント）上でクロマトグラフィーに付した後、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（２−二トロペンジルアミノ）−７ −（２−ニトロベンジル）キサンチン（１４％）（融点１９８−９℃）を得た： δ（ＣＤＣ１３）　０．３２　０．５８　（８Ｈ，ｍ）、１．１７　１．１３　（ＩＨ，ｍ）、１．３３−１．４０　（ＩＨ，ｍ）　、３．８２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、３．９４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、４．８３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．１Ｈｚ）　、５．６３　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝６．３Ｈｚ）　、５．７３　（２Ｈ，ｓ）　、７．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、７４２−７．６４　（５Ｈ，ｍ）　、７．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、８．１０　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　＝８．０Ｈｚ）　：　ｖ、、、（ＫＢｒ）１６９５　（ｓ）　、１６５２　（ｓ）、１６１９　（ｓＬ　１５７０　（ｍＬ　１５２６　（ｓ）、１４７６　（ｍＬ　１３４０　（ｍ）、１３０２　（ｍ）、１２７５　（ｍ）および７２７　（ｍ）ｃｍ−’；ｍ／ｅ　（ＦＡＢ）５４６　（ＭＨ”、１００％）、　１３６　（４３）、５５　（２８）、９１　（１５）、７８（１２）および５３０　（１０）；元素分析：　ＣｘフＨｘ７Ｎ７０ｍとして、ｆｆ１ｌｌ定（１（％）　：Ｃ，５９，１６；Ｈ，５，０４；Ｎ、１８．０８、計算値（％）　：Ｃ，５９，４４；Ｈ，４，９９；Ｎ、１９．９７つづいて、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（２−二トロベンジル）キサンチン（２２％）（融点２４０ −１℃）を得た：６　（ＣＤＣＩｇ）　０．３５−０．４２　（４，Ｈ，ｍ）　、０．４５−０．５３　（４Ｈ，ｍ）、１．２１−１．３６　（ＩＨ，ｍ）　、１．３７−１．４２　（ＩＨ，ｍ）　、３．８２　（２Ｈ。

ｄｊ＝７．１Ｈｚ）　、３ｙ９３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、５．８３　（２Ｈ，ｓ）、６．０５　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、６．９４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、７．１１−７゜６２　（２Ｈ，ｍ）　、８．１７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，１，８，０Ｈｚ）；　ｖ、、、（ＫＢｒ）１６９５　（ｓ）　、１６３８　（ｓ）　、１５２５　（ｓＬ　１４５２　（ｓ）　、１３３８（ｍ）　、１２７５　（ｍ）および７２８　（ｗ）ｃｍ−’：ｍ／ｅ　（ＦＡＢ）４１１（ＭＨ−，１００％）　、５５　（５０）　、１３６　（３５）　、３５７　（１８）　、９１（１４）：元素分析：　ＣｚｏＨｚｚＮａ○４として、測定（１（％）　：　Ｃ，５８，３０；Ｈ，５，４３：Ｎ、２０．５５、計Ｘ値（％）　：　Ｃ，５８，５２：Ｈ，５，４０＋Ｎ、２０．４８実施例１４８−クロロ−１，３−ン（シクロプロピルメチル）−７−（４−二トロペンシル）水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁液０．１６ｇ、１．２当量）を、乾燥ＤＭＳｏ　（２５ｍｌ）中、８〜クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（Ｉｇ、３．４０ｘｌＯ−３モル）の溶液に加えた。１時間後、臭化４ −ニトロベンジル（０，８８ｇ、１．２当量）を加え、該溶液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（×３）中に抽出した。合した有機溶液を乾燥し、濾過して濃縮した。粗残渣を１％メタノール／ジクロロメタンにおけるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として８−クロロ−１，３−ン（シクロプロピルメチル）−７−（４−ニトロベンジル）キサンチン（０，９３ｇ、６４％）（融点１１１−１１２℃（酢酸エチル／ヘキサン））を得た。δ（ＣＤＣｌ２）　０．３８　０．５５　（８Ｈ，ｍ）　、１，２２　１゜３９　（２Ｈ，ｍ）　、３．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　、３．９５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　、６．４　（２Ｈ，ｓ）　、７．５８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、８．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８．８Ｈｚ）　。

精確な質量分析、測定値４３０．１２８５、Ｃ２ｏＨｚ＋Ｎｓ○４Ｃ１（ＭＨつとして計算値４３０．１２８２゜元素分析・Ｃ２゜Ｈ２゜Ｎ５０４Ｃ１として、測定値（％）　：Ｃ，５５，９１；Ｈ，４，８１；Ｎ、１６．２２、計算値（％）　：Ｃ，５５，８８；Ｈ４４，６９：Ｎ、１６．２９実施例１５８−アミノ−１，３−ン（シクロプロピルメチル）−７−（１−ナフチルメチル）カリウムｔ−ブトキシド（０，４８ｇ、１．２当量）を、乾燥エチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍ］）中、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（Ｉｇ、３．６３Ｘ１０−３モル）の懸濁液に加えた。０．５時間後、１−クロロメチルナフタレン（０，７７ｇ、１．２当量）を加え、撹拌をさらに１６時間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、中和し、酢酸エチル（ ×３）中に抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。

粗残渣を１％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡ピンク色固体として８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（］−ナフチルメチル）キサンチン（０，８２ｇ、５４％）（融点２１５−２１６℃）を得た。δ（ＣＤＣＩｇ）　０．３３　０．５６　（８Ｈ。

ｍ）　、１．２−１．４４　（２Ｈ，ｍ）　、３．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　、３゜９３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　、５．６７　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、５．９０　（２Ｈ，ｓ）、６．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、７．４０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、７．５５　（２Ｈ，ｍ）　、７．７９　（ＬＨ，ｄｊ＝８．２Ｈｚ）　、７．８５　（ＩＨ，ｄ）　、８゜０７（ＩＨ，ｄ）精確な質量分析：測定値４１６．２０６６、Ｃ２５ＨｕＮｓＯｘ　（ＭＨつとして計算値４１６．２０８７８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（１−ナフチルメチル）キサンチン（融点１８７−１８８℃（ヘキサン））を、３２％収率で、実施例１４の操作を用いて１−クロロメチルナフタレンと８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチンとから製造した。δ（ＣＤＣＩｇ）　０．３７ −０゜５９　（８Ｈ，ｍ）　、１．２１−１．４６　（２Ｈ，ｍ）　、３．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈ２）　、４．０１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）　、６．１０　（２Ｈ，ｓ）　、６．７６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）　、７．３８　（ＬＨ，ｔ）　、７．５８　（２Ｈ，ｍ）　、７゜８１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、７．９１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、８．０６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ）　。

元素分析：　ＣＨＨｚｓＮ４０２Ｃ１とＬ／Ｔ、測定値（％）　：Ｃ，６６，１４；Ｈ，５，２３、Ｎ、１２．８５、計算値（％）　：Ｃ，６６，２７；Ｈ，５，３２＋Ｎ、１２．８０゜ｍＷｉすＭ量分析：　測を値４３５．１５８８、Ｃｚ４ＨｕＮ４０ｚＣ１として計算値４３水素化ナトリウム（油中の６０％分散液０．１７ｇ、１．２当量）を、乾燥ＤＭＳ○（２５ｍｌ）中、８−アミノ−１，３ −ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（Ｉｇ、３．６３Ｘ１０−３モル）の懸濁液に加えた。室温にて１時間撹拌した後、臭化４−ニトロベンジル（０゜９４ｇ、１．２当量）を加えた。１６時間後、該反応混合物を水中に注ぎ、中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗残渣を２％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として８−アミノ −１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−ニトロベンジル）キサンチン（１，０３ｇ１６９％）（融点１３６−１３７℃）を得た。δ（ＣＤＣＩｇ）　０．３６　０．５４　（８Ｈ，ｍ）　、１，２３　１゜３９　（２Ｈ，ｍ）　、３．８８　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ）、４．５９　（２Ｈ，ｓ）、５．４７　（２Ｈ，ｓ）　、７．４７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、８．２１　（２Ｈ，ｔのｄ、　Ｊ　＝８．８Ｈｚ）精確な質量分析・測定値４１１．１７８１、Ｃ２゜Ｈ２３Ｎ６０４　（ＭＨ”）として計算値４１１．１７８１この化合物を、２−　（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）エタノールおよび８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチンを用い、実施例６の操作に従って製造した。４％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、油として１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキンベンジル） −８−［２−（２−［Ｎ−ピペリジニル］エトキシ）エトキシ］キサンチン（４４％）を得た。δ（ＣＤＣＩｇ）　０．４３　０．４８　（８Ｈ，ｍ）　、１．２９　（２Ｈ。

ｍ）　、１．９５　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、２．５０　（４Ｈ，ｍ）　、２．６０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）　、２．９０　（４Ｈ，ｔ）　、３．６６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７７　（−３，９１（６Ｈ，ｍ）、４．６１　（２Ｈ，ｔ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）　、６．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．４４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　；精確な質量分析、測定値５５２．５８７８、Ｃ２９Ｈ４゜Ｎ６０．として計算値５５２゜該油をマレイン酸で処理し、３／２マレイン酸塩・３／２水和物（融点１５〇−５℃）（分解、エタノール／ンイソブロピルエーテル）を得た。

１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８−（４−ピペリジニルオキシ）キサンチン・マレイン酸塩を、２−ヒドロキシエチルピリジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例６の操作に従って製造した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、油として１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）　−８−（４−ピペリジニルオキシ）キサンチン（５０％）を得た。δ（ＤＭＳＯｄａ）０゜３１−０．４８　（８Ｈ，ｍ）　、１．１５−１．２３　（２Ｈ，ｍ）　、１．５４．−１．６６（２Ｈ，ｍ）　、１．９３　（２Ｈ，ｍ）　、２．５１−２．６２　（２Ｈ，ｍ）　、２．８７−２．９４　（２Ｈ，ｍ）、３．７２　（３Ｈ，ｓ）　、３゜７７　（２Ｈ，ｄｊ＝７．１１＋Ｈｚ）、３．７８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　、４．９５−５．０１　（ＬＨ，ｍ）　、５．１６（２Ｈ，ｓ）　、６．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、７．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　。

該マレイン酸塩を製造し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、純粋な物質（融点１６．５−１６６℃）を得た。

元素分析、Ｃ３゜Ｈ３ｔＯ＋＋Ｎ５として、測定値（％）：Ｃ，６０，３４；Ｈ，６，３９；Ｎ、１１．７７、計算ｔＬ（％）：Ｃ１６０，４９：Ｈ，６，２６；Ｎ、１１．７６実施例２０４−　［４−（８−［１，３−ン（シクロプロピルメチル）　−７−（４−メトキシベンジル）キサンチニルオキシ］ピペリジニル）］−］４−オキソーブタン酸ｌ無水コハク酸（０，２３ｇ、１．２当量）を乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８−（４−ピペリジニルオキシ）キサンチン（０，９２ｇ、１．９２ミリモル）の溶液に加えた。

４８時間後、溶媒を蒸発により除去し、４−［４−（８−［１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチニルオキシ］ピペリジニル）］−］４−オキシーブタン酸１／２水和物（０，６２ｇ、５６％）（融点１４１−１４２℃（酢酸エチル／ヘキサン））を得た。δ（ＣＤＣ１３）　０．４３−０．５２　（８Ｈ，ｍ）　、１．２５−１．２９　（２Ｈ，ｍ）　、１．９１−２．０２（４Ｈ，ｍ）　、２．７１　（４Ｈ，ｍ）　、３．４９−３．７１　（５Ｈ，ｍ）　、３．７７（３Ｈ，ｓ）　、３．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、３．９１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　５．２３　（３Ｈ，ｍ）　、６．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、７．３７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．５Ｈｚ）元素分析：Ｃ３ｏＨ３ｙ○ｔＮｓ　・０．５Ｈ２０として、測定値（％）：Ｃ，６０，８２゜Ｈ，６，３２；Ｎ、１１．８２、計算値Ｃ％）・Ｃ，６１，２０；Ｈ，６，５０；Ｎ、１８−　［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニルオキシ］−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン・マレイン酸塩臭化ベンンル（０，１７ｇ、　１．２当量）、トリエチルアミン（０，２１ｇ、２゜５当量）および１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７− （４−メトキシベンジル）−８−（４−ピペリジニルオキシ）キサンチン（０，４，０ｇ、　８．４ｘ１０”ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタン中に抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、残渣を１％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、８−　Ｃ４−（Ｎ−ベンジル）ピベリジニルオキシ］−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキンベンジル）キサンチン（０，３６ｇ、７６％）を得た。δ（ＣＤＣ１３）　０．４３　０．４８　（８Ｈ，ｍ）　、１．２６−１．３２　（２Ｈ，ｍ）　、１．８６− １．９４　（２Ｈ，ｍ）　、２．０３−２．０９　（２Ｈ，ｍ）　、２．３５− ２．４１　（２Ｈ，ｍ）　、　２．６６　（２Ｈ，ｍ）　、３．５４　（２８゜ｓ）　、３．７８　（３Ｈ，ｓ）　、３．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．８２Ｈｚ）　、３．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−１１，５Ｈｚ）　、５．００−５．２１　（ＩＨ，ｍ）　、５．２０　（２Ｈ。

ｓ）　、６．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）　、７．２６−７．３９　（５Ｈ，ｍ）および７．４．２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　精確な質量物質　測定値５６９．２９１９、Ｃ３ｓ　Ｈｓ　＊　Ｎ　ｓ　Ｏ４として計算値５６９．３００２マレイン酸塩を製造し、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、白色固体の純粋な物質（融点１６０−１６１°Ｃ）を得た。

元素分析：　Ｃ３，Ｈ４３０ｓＮｓとして、測定値（％）　：Ｃ，６４，７１：Ｈ，６，４２：Ｎ、　９．９３、計算値（％）　Ｃ，６４，８０：Ｈ，６，３２：Ｎ、１０．２１実施例２２ジエチル８−［１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチニル］マロナート水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁液１．４８ｇ、３７ミリモル）を、無水ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中、’７Ｃｌン酸ジエチル（５，４Ｇ、３４ミリモル）の溶液に少しずつ加え、撹拌を室温にて１時間続けた。８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（７，０ｇ、１６．９ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、その溶液を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０５％５％メタノール／ジクロロメタン中リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチル８−［１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキンベンジル）−キサンチニル］マロナート（８，９５ｇ、９８％）（融点１３４−１３５ ℃）を得た。δ（ＣＤＣＩｓ）　０−３９−０．５０　（８Ｈ，ｍ）　、１．２２　（６Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１　（２Ｈ，ｍ）、３．７７　（３Ｈ，ｓ）、３．９２　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、３．９５　（２Ｈ，ｄＪ＝７．１Ｈｚ）　、４．１４　（４Ｈ，ｍ）　、４゜７９　（ＩＨ，ｓ）　、５．５２　（２Ｈ，ｓ）　、６．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、７１３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、元素分析：　Ｃ２ａ　Ｈｚ　４　Ｎ４０　ｓとして、測定値（％）：Ｃ，６２，４０；Ｈ，６，３９；Ｎ、１０．３５、計算値（％）　：Ｃ，６２，４０：Ｈ。

６．３０；Ｎ、１０．４１．３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ニトロキサンチン１，３−ジ−シクロプロピルメチルキサンチン（２０ｇ、０．０７６モル）を酢酸（３３ｒｎｌ）に溶かし、ついで８７℃で濃硝酸（１３，２ｇ）で処理した。

１時間後、混合物を５℃に冷却し、得られた黄色沈澱物を濾去した。その黄色結晶をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ついで分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をその濃縮物より結晶化させて黄色結晶生成物（収量１２．２ｇ　（５６，５％）、融点２０７℃（分解））を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりｐｐｍ：０．３５〜０．７　（ｍ、８Ｈ）　、１．１〜１．７　（ｍ、２Ｈ）　、３．９５〜４゜２　（ｍ、４Ｈ）　、９．０〜１１．０　（Ｄ２０とのｂｒ、交換、ＩＨ）濃塩酸５０ｍ１に懸濁させた１、３−シーンクロプロピルメチル− ８−ニトロキサンチン（４ｇ、０．０１４モル）を、室温で少しずつスズ（８ｇ）で処理した。ついで、該混合物を２時間室温で撹拌した。

得られた沈澱物を濾去し、エタノールから結晶化し、白色結晶の標記生成物（収量０．９ｇ（２３％）、融点２８１℃）を得た。

別法にて、還元剤としてジチオン酸ナトリウム（メタノール−水の混合物中）を用いた。収率は３６％であった。（実施例１３と比較）’ＨＮＭＲ，（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ：０．３〜０．６　（ｍ、８Ｈ）　、１．０〜１．６　（ｍ、２Ｈ）　、３．７〜４．０（ｍ、４Ｈ）　、５．７５　（ｂｒ、２Ｈ）　、１０．８４　（Ｄ２０とのｂｒ、交換、ＩＨ）１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−ニトロキサンチン（５０ｇ、１６４ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶かし、オキシ塩化リン（５０ｍｌ、５３６ミリモル）に注意しながら滴下した。１６時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を収集し、水で洗浄した。その固体をジクロロメタンに溶かし、乾燥（ＭｇＳＯ４）シた。その溶液を濾過し、濃縮させ、残りの生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色結晶固体として８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（３１ｇ、６４％）を得た。”Ｈδ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＤＣｌ５）Ｎ　（ＣＤＣＩｓ／ＤＭＳＯ−ｄａ）ｄｏ、４０　０゜５３　（８Ｈ，ｍ）　、１．３１　（２Ｈ，ｍ）　、２．７６　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、３．８９　（２Ｈ，ｄＪ＝７．１５Ｈｚ）　、３．９４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ）；、、、（ＫＢｒ）３４３８　（ｓ）、１７０７　（ｓ）、１６４８　（ｓ）、１６０１　（ｍＬ　１５４５（ｓ）および１４６５　（ｓ）ｃｍ−’；ｍ／ｅ２９４　（４０％、　Ｍ”）　、５５　（１００）：元素分析・Ｃ１ｓ　Ｈ１ｓ　Ｎ　４　Ｃ１０２として、測定値（％）：Ｃ，５２，９７：Ｈ，５，０４；Ｎ、１９．０２、計算値（％）　：Ｃ，５２，９７；Ｈ，５，０９；Ｎ、１体重２７０〜４００ｇの雄のチャールス・リバー・スブラギュー・ダウレイ・ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｖｌｅｙ　ｒａｔ）を用いた。

使用方法は、レイコック（Ｌａｙｃｏｃｋ）らによって記載されている方法（インターナショナル・アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・アプライド・イムノロジー（Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、Ａｐｐｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）　（１９８６）　、８１．　３６３）の変形であった。

粒径４０〜１２０ミクロンのセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ　２００を、０．５ｍｇ／ｍｌで等張生理食塩水に懸濁させ、４℃で４８時間貯蔵した。

その懸濁液１ｍｌを０．２および５日目にラットに静脈内投与した。対照群に生理食塩水を投与した。試験化合物を、セファデックス投与の時で最大活性を付与すると考えられる接触時間で、セファデックスの投与ごとのその前に投与した。

全体および示差（ｔｏｔａｌ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）白血球数を測定するために、７日目に血液をラットの尾静脈より採取した。　各時点で少な（とも６匹の動物の対照群を含め、化合物を評価した。対照群には、試験化合物を投与することなく、セファデックスとビヒクルを投与した。薬剤処理動物の結果を対照群と比較した。

全体および示差白血球数ラットの尾静脈より採取した血液試料２０ｍ１をイソトンＩＩ　（Ｉｓｏｔｏｎ　ＩＩ）　１０ｍ１に加え、３０分以内に、ザボニン（Ｚａｐｏｎｉｎ）　（３滴）を加えて、赤血球を溶かした。５分後、全細胞数をコールタ−・カウンター・モデル（ＣｏｕｌｔｅｒＣｏｕｎｔｅｒ　１ｌｏｄｅｌ）　ＤＮを用いて測定した。示差白血球計数を、メイーグリニンヴアルト染色液（Ｍａｙ−Ｇｒｕｎｗａｌｄ　５ｔａｉｎ）およびギームザ染色液（Ｇｉｅｍｓａ　５ｔａｉｎ）を用い、顕微鏡スライド上で血液標本を固定し、染色することにより実施した。各スライドで最低４００個の細胞が計数された。

統計スチューデントを試験を用いて確率値を算定した。

結果ラットにおけるセファデックス誘発の好酸球増加症に対する試験化合物の効果を以下に示す。試験化合物を、各セファデックス注射の３０分前に経口投与した。

用量ｍｇ／ｋｇ　対照の％試験化合物　（経口投与−３０分）　（平均：ＳＥＭ、　ｎ＝１６）ビヒクル投与の対照＋　１００±１３セフアデツクス】ｖ。

負の対照　１４±１＊＊＊生理食塩水ｉ、　ｖ。

実施例２　１０　４９±１３＊実施例３　２０　６０±１２＊備考＊ｐ＜ｏ、ｏ５＊＊＊ｐ＜Ｑ、００１Ｃａ”″／カルモジュリンー刺激のＰＤＥ　（ＰＤＥ　Ｉ、表１および命名につＧ）てはビーポおよびライフシンダー（ＢｅａｖｏおよびＲｅ１ｆｓｙｎｄｅｒ）　（１９９０）参照）をウシ心室より調製した。モノ（Ｍｏｎｏ）　Ｑカラムのクロマトグツラフイーに付した後、Ｃａ”およびカルモジュリンによるＰＤＥ活性の刺激を示すフラクションをプールし、さらにカルモジュリン−アフィニティーカラム上で精製した。

ｃ　Ｇ　Ｍ　Ｐ−刺激ＰＤＥ　（ＰＤＥ　ＩＩ）　、ｃＧＭＰ−抑制ＰＤＥ　（ＰＤＥ　ＩＩＩ）およびｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ　（ＰＤＥ　ＩＶ）をすべてモルモットの心室より単離した。２０ｍ１のモノ（ｌｌｏｎｏ）　Ｑカラム上の初期クロマトグラフィーにより、ＰＤＥＩＩとＰＤＥ　ＩＶの両方を含有するピークよりＰＤＥ　ｍを分離した。ＰＤＥ　ＩｒとＰＤＥ　ＩＶは別に１ｍｌのモノ（Ｍｏｎｏ）　Ｑカラム上のクロマトグツラフイーに再度付した。ｃＧＭＰ−選択的ＰＤＥ　（ＰＤＥ　Ｖ）を、ＤＥＡＥ−セルｏ−スおよびモノＱカラム上のクロマトグツラフイーを用いてブタの肺より得た：カルモジュリンーアフィニテイーカラムを用いて残りのＰＤＥ　Ｉ活性を除去した。

ホスホンエステラーゼ同位酵素の特徴圧の協同性を示す、ＰＤＥ　ｎを除いて、すべての調製物は簡単なミノ１工１ノスーメントン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ）速動性を示した（表１参照）。

ＰＤＥ　Ｉ　この同位酵素の活性はＣａ２−カルモジュリン複合体によって刺激された。該同位酵素はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することが可能であり、後者が好ましい基質であった。

ＰＤＥ　ｎ　この同位酵素の基質としてのｃＡＭＰとの活性はｃＧＭＰによって刺激された。該同位酵素はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することができ、標準条件下、後者が好ましい基質であった。この同位酵素の活性はＣａ２ −カルモジュリン複合体により影響を受けなかつＰＤＥ　Ｉ［［この同位酵素の基質としてのｃＡＭＰとの活性はｃＧＭＰによって抑制された。該同位酵素はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することができ、前者が好ましい基質であった。この同位酵素の活性はＣａ”−カルモジュリン複合体により影響を受けなかった。

ＰＤＥ　ｒｌ／この同位酵素はｃＡＭＰと高アフィニティーを有し、その加水分解はｃＧＭＰによって抑制されなかった。この同位酵素の活性はＣａ”“−カルモジュリン複合体によって影響を受けなかった。

ＰＤＥ　Ｖこの同位酵素はｃＧＭＰと高アフィニティーを有した。この同位酵素の活性はＣａ”−力ルモジュリン複合体により影響を受けなかった。

ホスホジェステラーゼ活性の検定ＰＤＥ活性を前記されているようなポロナート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）カラム法（リーベス（Ｒｅｅｖｅｓ）ら、１９８７）により検定した。該酵素を５０ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ）、５ｍＭのＭｇＣｌ４　（ｐＨ７，５）中、３７°Ｃにて４ −３０分間、３Ｈ−標識化の環状ヌクレオチド（４Ｘ１０’崩壊／分）および＋４０−標識化のヌクレオチド５゛−モノホスフ７一ト（３Ｘ１０３崩壊／分）と共にインキュベートすることにより検定した。該検定を煮沸することにより止め、３Ｈ−標識化５°−モノホスファート生成物をボロナート・カラム上の基質より分離した。反応混合物を１００ｍλＩのＨＥＰＥＳ　［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸コ０．５ｍｌ、１００ｍＭのＮａＣ１、ｐＨ８，５で希釈し、カラムニ加エタ。

該カラムを同じ緩衝液で洗浄し、５“−ヌクレオチドが０．２５Ｍ酢酸６ｍｌで溶出した。＋４Ｃ−回収により判断される生成物の回収率は約８０％であった。

検定はすべて、これらの実験で用いた範囲にわたってインキュベーション時間と酵素濃度でリニアな関係にあった。ＩＣｓ。値（活性を５０％抑制するのに要する抑制剤の濃度）を、ＰＤＥ　Ｉ　（Ｃａ”とカルモジュリンの不在下）、ＰＤＥＩ［およびＰＤＥ　Ｖについての基質として１ｍＭのｃＧＭＰを用い、そしてＰＤＥ　ＩＩＩおよびＰＤＥ　ＴＶについての基質として１ｍＭのｃＡＭＰと一緒に同位酵素をインキュベートすることにより得た。

０、ｌＸＩＣ５ｏ−１００ＸＩＣｓ。の範囲の抑制剤濃度を用いた。

参考ビーボ、ジエイ°エイおよびディー・エッチ・ライフスニーダー（ＢＥＡＶＯ，Ｊ、　Ａ。

およびり、　Ｈ，ＲＥＩＦＳＮＹＤＥＲ）　、環状ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ同位酵素の主配列と選択抑制剤の設計（Ｐｒｉｍａｒｙ　５ｅｑｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　ｉｓｏｚｙｍｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）　、）レンY・ファーマコール・サイ（Ｔｒｅｎｄｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｓｃｉ、）　１１．　１５０−１５５　（１９９０）。

リーベス・エム・エル、ビー・ケイ・リ−およびピー・ジェイ・イングランドＣＲＥＥＶＥＳ　Ｍ、　Ｌ、　、　Ｂ、　Ｋ、　ＬＥＩＧＨおよびＰ、　Ｊ、　ＥＮＧＬＡＮＤ）　、ヒトおよびモルモットの心室における新規な環状ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ活性の同定（Ｔｈｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗ　ｃｙＣｌｉｃ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　ａｃｔ奄魔奄狽凵@ｉｎｈｕｍａｎ　ａｎｄ　ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ　ｃａｒｄｉａｃ　ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）　バイオケミカルージエイ（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｊ、）２４１．５３５−５４１　（１９８７）。

塁１：ホスホジエステラーゼ同位酵素の速動性同位酵素　Ｋｍ　（μＭ）　Ｖ、、、ｃＡＭＰｃＡＭＰ　ｃＧＭＰ　Ｖ、ＩＸ　ｃＧＭＰｌ、Ｃａ２／カルモジュリン　３６　５　５刺激Ｉｌ、ｃＧＭＰ−刺激　４５　１４　１ｍ、ｃＧＭＰ−抑制　０．５　０．１　５ＩＶ、ｃＡＭＰ−特異的　２＞　ｎ、ｄＶ、ｃＧＭＰ−特異的　＞　ｌ　ｎ、　ｄ。

ａ　正の協同性を示す酵素＞　Ｋｍ＞１００ｍＭｎ、ｄ、　ＰＤＥが１の基質を加水分解する能力がないため測定せず国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　スミス、ディピッド・グリンイギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内（７２）発明者　フェンウィック、アシュレイ・ニドワードイギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、式（ａ）：−（ＣＨ２）ｍ−Ａ（ａ）（式中、ｍはＯまたは整数１、２または３、Ａは置換または非置換の環状炭化水素基を意味する）で示され；Ｒ３はＮＯ２、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基または１あるいは２個の式ＣＯ２Ｒ基（ここで、各基中のＲは、独立して水素またはアルキルである）あるし、は式Ｏ−Ｌ−Ａ１基（ここで、Ｌは結合または連結基、Ａ１は飽和または不飽和の複索環基である）で置換されているメチル基であるか、またはＲ３は式ＮＲ■Ｒｔ基（ここで、Ｒ■およびＲｔは、各々、独立して水素、アルキル、アラルキル、不飽和複素環基である）であるか、またはＲおよびＲｔはそれらが結合する窒素と一緒になって不飽和複素環基を形成し；およびＲ４はアルキル、アラルキルまたは（不飽和ヘテロサイクリル）アルキル基を意味する〕で示される化合物または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物。
２．Ａが置換または非置換のＣ３−８シクロアルキル基である請求項１記載の化合物。
３．Ａが非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である請求項１または請求項２記載の化合物。
４．Ａがシクロプロピル基である請求項１〜３記載のいずれか１つの化合物。
５．Ｒ３がニトロ、ハロゲン原子、アルコキシ基または基ＮＲ■Ｒｔ（ここで、Ｒ■およびＲｔは、各々、独立して水素またはアルキルを意味する）である請求項１〜４記載のいずれか１つの化合物。
６．Ｒ３がＮＨ２である請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。
７．Ｒ４がアルキルまたはアラルキル基である請求項１〜６記載のいずれか１つの化合物。
８．Ｒ４がベンジルである請求項１〜７記載のいずれか１つの化合物。
９．８−アミノ−７−ベンジル−１．３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン；８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン；８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−メチルキサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−エトキシ−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン；８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン；８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（３，４，５−トリメトキシベンジル）キサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８−（４−ピリジルアミノ）キサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８−（４−ピリジルアミノ）キサンチン：８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（３−ピリジルメチル）キサンチン塩酸塩；８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（３，４，５−トリメトキシベンジル）キサンチン；８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（２−ニトロベンジル）キサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（２−ニトロベンジルアミノ）−７ −（２−ニトロベンジル）キサンチン；８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−ニトロベンジル）キサンチン；８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（１−ナフチルメチル）キサンチン；８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（１−ナフチルメチル）キサンチン；８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−ニトロベンジル）キサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８−［２−（２−［Ｎ−ピペリジニル］エトキシ）エトキシ］キサンチン；１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−８−（４−ピペリジニルオキシ）キサンチン・マレイン酸塩；４−［４−（８−［１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンテニルオキシ］ピペリジニル）］−４−オキソ−ブタン酸；８−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニルオキシ］−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン・マレイン酸塩；およびジエチル８−［　１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンテニル］マロナート；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
１０．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１ａは式（Ｉ）に関して定義されているようなＲ１であるか、またはＲ１に変換可能な基であり、Ｒ２ａは式（Ｉ）に関して定義されているようなＲ２であるか、またはそれに変換可能な基であって、Ｒ３ａは式（Ｉ）に関して定義されているようなＲ３であるか、またはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：Ｒ４−Ｌ１（ＩＩＩ）［式中、Ｒ４は式（Ｉ）に関する記載と同じであり、Ｌ１は離脱基を意味する］で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、以下の：（ｉ）いずれかの基Ｒ１ａをＲ１に、および／またはＲ２ａをＲ２に、および／またはＲ３ａをＲ３に変え；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらに別の化合物に変え；（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物に変えるで示される１またそれ以上の任意の工程を実施することからなる、式（Ｉ）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物の製造方法。
１１．式（Ｉ）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
１２．活性な治療物質として用いるための式（Ｉ）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物。
１３．好酸球数の増加に伴う障害およびアトピーに伴うアレルギー障害の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物。
１４．ホスホジエステラーゼ抑制剤として用いるための式（Ｉ）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物。
１５．好酸球数の増加に伴う障害およびアトピーに伴うアレルギー障害の治療および／または予防用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物；または適当であるならばその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。
１６．ホスホジエステラーゼ抑制剤としての医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物；または適当であるならはその医薬上許容される塩；またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。