JPS6360983A - ジチオラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は １（Ｏ Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって水素原子、低級
アルキル基又はテトラヒドロフリルアルキル基を示し、 こζでのＲ４およびＲ５は同一もしくは異なってもよく
、低級アルキル基またはフェニルアルキル基全示し、 Ｒ６は低級アルキル基、置換基を有することもアルフェ
ニル基ま次はヒドロキシアルキル基を示し、 Ｒ７およびＲ８は同一もしくは異なってもよく、水素原
子または低級アルキル基を示し、ｎは４ないし７の整数
を示す。） で表わされるジテオラン誘導体およびその塩に関する。

一般式（１）で表わされる化合物は、例えば肝機能賦活
作用全有するので、人間又は動物の肝機能賦活剤、肝疾
患治療剤として有用である。

一般式（１）で表わさｎる化合物は例えば、次に示す経
路ノ〜及びＢ法に従って合成することができる。

（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記と同じ１Ｍはアルカ
リ金属原子を示す。）、。

すなわち一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、上記構造
式で表わされるグリオキサール酸性亜硫酸ソーダ付加物
に一般式（ＩＩ）で表わさｎる化合物全水または水と有
機溶媒との混合溶媒中で、冷却下からａｏ’ｃ付近の範
囲から選ばれる温度で反応させ１次いでこの反応物に一
般式（至）で表わされる化合物を一２０℃から６０℃付
近の範囲から選ばれる温度で反応させることにより得る
ことができる。

グリオキ丈−ル故性亜硫酸ソーダは、下式に示す様に、
グリオキサールに重亜硫酸ナトリウムを等量からやや過
剰等量加えて、冷却下から８０℃付近の範囲から選ばれ
る温度で、水溶媒中で反応させて得られる。

ＨＯ５ｏ３Ｎａ 、　　　　／ 又、一般式（２）で表わされる化合物は、下式に示す公
知の方法で合成することができる。

Ｂ法′ 山 （式中、ｌ？’、Ｉぐｚ、　Ｒ３及びＭは前記に同じ）
すなわち一般式（１）で表わされる化合物は、グリオキ
サールと一般式（ｔｌ）で表わされる化合物を水または
水と有機Ｍ媒との混合溶媒中で、冷却下から室温付近の
範囲から選ばれる温度で反応させ、次いで一般式（２）
で表わされる化合物を反応させることによって得られる
。本反応において、グリオキサールと一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物との反応に等量〜過剰量の重亜硫酸す
）　ＩＪウムを加えてやると反応時間が短縮されるっへ
法およびＢ法で用いられる水との混合溶媒としては、ア
ルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホロアミド、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンウレア
、および前記有機溶媒の混合溶液等を挙げることができ
るっ反応時間は反応温度、反応スケールによって変動す
るが、グリオキサールｔ＋はその重亜硫酸す）　ＩＪウ
ム付加物と一般式（■）で表わされる化合物の反応は１
０分〜６時間の範囲から適宜選択され、またこの反応の
生成物に一般式□□□で表わされる化合物を反応させる
場合には２０分〜２０時間の範囲から選択される。

各反応は全て等量反応であるので、各反応剤は等量使用
すればよいが、いずｎかの反応剤を過剰に用いても、何
ら差し支えない。

更に一般式（１）で表わされる化合物含酸と反応させる
ことによって塩が得られる。

一般式（１）で表わされる化合物の塩は医薬上許容され
る塩であればよく、その基音形成するため、一般式（１
）で表わされる化合物と反応させる酸としては、例えば
塩酸、硫酸若しくは燐酸等の無機酸；または酢酸、コノ
・り酸、フマル酸、酒石酸等の有機カルボン酸；メタン
スルホン酸、ヘプタンスルホン酸などのアルカ／スルホ
ン酸、おヨヒベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸
などの７リールスルホン酸などの有機スルホン酸等を挙
げることができる。

また一般式（１）で表わされる化合物の塩形成のために
用いる溶媒としては、水、アルコール、テトラハイドロ
フラン、アセトン、エーテル、酢酸エチル等を挙げるこ
とができる。

一般式（１）で表わされる化合物２よびその塩は反応終
了後、反応生成物を常法に従って処理すれば、目的物を
得ることができる。

一般式（１）で表わされる化合物またはその塩の代表例
を以下の第１表に示す。

（注１）融点の値は当該化合物の塩酸塩のものを示す。

（注２）融点の値は当該化合物のメタンスルホン酸塩の
ものを示す。

（注３）　当該化合物はアモルファスであり、融点の値
が不確実である。よって、 他の物性値をここに示す。

ＮＭＲ（ＣＤｃｚ３　、δ）：　１３０（１２）ｌ、　
ｄ、Ｊ＝７Ｈ）２Ｂ（８［−１，ｍ）、　Ａ２（８Ｈ，
ｍ）。

５．１　（２Ｈ，ｍ）　５．１５（２１（、Ｓ）。

７．１（１０Ｈ，ｍ） 次に、本発明のジチオラン誘導体の実施例を示す。

実施例１ ジイソプロピル〔４，５−ビス（ジメチルアミノ）　−
１，３−ジテオラン−２−イリデン〕マロネート（化合
物番号１） ４０％グリオキサール７、２５　ｙを水５０−に溶解し
、１０℃以下で９５４重亜硫酸ナトリウム１１．６ｆｉ
加えると白色の結晶が生じた。同温度で３０分間攪拌を
続け、その後反応液を０℃以下に冷却し、５０チジメテ
ルアｉノ水溶液１５Ｆを滴下し念。反応液が均一になっ
た後、予めジインプロピルマロネート７．４ｆと二硫化
炭素４．Ｏｆの混合液に４５チ水酸化カリウム水溶液１
４ｆを冷却下に加え室温で１時間攪拌することによシ調
製した水溶液を、０℃以下で加えた。同温度で約２０分
間攪拌した後酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥後留去
して得られる結晶をエーテルで洗浄して目的物五７ｆｆ
得た。

ｍ、ｐ、１２（１１℃、収率２５％ 実施例２ ジ第２ブチル〔４，５−ビス（ジメチルアミノ）−１，
ｓ−ジチオラン−２−イリデン〕マロネート（化合物番
号４） グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物５．７２ｆｉ
ジメチルホルムアミド２０−に懸濁し、７℃以下で５０
チジメテルアミン水溶液６．Ｏｆｆ滴下し、さらに室温
で反応液が均一になるまで攪拌し次。別に、ジ第２プチ
ルマロネー）４．４Ｐと二硫化炭素１．６ｆ’ｊｉアセ
トン１０−に溶解し、これに室温で３０％水酸化ナトＩ
Ｊウム水溶液８２を滴下して溶液を調製した。この溶液
全前記の反応液に０℃以下でよく攪拌しながら滴下した
。水冷下さらに１時間反応させた抜水５０ｍ１を加え、
析出した結晶全濾集した。結晶を酢酸エチルに溶解し水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し得られる結晶をｎ−ヘキサンで再結晶して目的物
６．．０７ｔｆ得た。

ｍ、ｐ、　２４．７℃、収率７５チ 実施例５ ジイソプロピル〔４，５−ビス（ジメチルアミノ）−１
，３−ジテオラン−２−イリデン〕マロネート　ジハイ
ドロクロリド（化合物爵号２）ジイソプロピル〔４，５
−ビス（ジメチルアミノ＞−＋、Ｓ−ンテオランー２−
イリデン〕マロネート１．５ｆ’ｉアセトン２０−に溶
解し、冷却しながら塩化水素ガスを吹き込むと、結晶が
析出した。これにエーテル２０ゴを力口え十分に冷却し
てろ過した。エーテルで十分に洗浄して目的物１．５２
を得た ｍ、ｐ、　１７λ６℃、収率８３チ 実施例４ ジイソプロピル〔４，５−ジピペリジノ−１゜３−ジテ
オラン−２−イリデン〕マロネート（化合物番号５） グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物５．７２ｆ’
ｉｆ水２０−に懸濁し、０℃以下によく冷却した。ピペ
リジン＆８ｆｔ−滴下した後、反応液を加温しながら均
一になるまで攪拌した。この液に、実施例１と同様にジ
イソプロピルマロネート５．７６ｔ、二硫化炭素１．６
２および４５％水酸化カリウム水溶液５．６２より調製
した溶液を０℃以下で滴下した。この温度で３０分間攪
拌を続けた抜水５０−を加えて、析出する結晶を濾果し
た。イソプロピルアルコールで洗浄しメタノール−イソ
プロピルアルコールよシ再結晶して目的物ａ８６Ｆを得
た。

ｍ、ｆ）、　１４［１１℃、収率　６４％実施例５ ジイソプロピル〔４，５−ビス（４−メチルピペラジノ
）−１，３−ジテオラン−２−イリデン〕マロネート（
化合物番号６） グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物５．７２９を
水２０−に懸濁し０℃以下に冷却し念。

これに４−メチルピペラジン４．４ｆｆ滴下し、少し加
温して室温で攪拌して反応を完結させた。

この反応液を実施例４と同様に反応させた後、反応液を
酢酸メチルで抽出した。水洗後、無水硫酸すｌ−ＩＪウ
ムで乾燥させて溶媒を留去すると油状物が得られた。こ
れをエーテルで結晶化させ濾集した。イングロビルアル
コールで再結晶して目的物４．５４９を得た。

ｍ、ｐ、　２１９．８℃、収率４５％ 実施例６ ジイソプロピル（４，５−ビス（４−フェニルピペラジ
ノ）−１，３−ジテオラン−２−イリデン〕マロネート
（化合物番号８） グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物２、Ｂ６ｆを
ジメチルホルムアミド１０ｒｎｔと水１〇−の混合液に
懸濁させ、１０℃以下で４−フェニルピペラジン五６ｔ
を滴下し、室温で反応液が均一になるまで攪拌を続けた
。別にジイソプロピルマロネート１．８８ｆ、二硫化炭
素αｓ　ｔ　ｓ−ヨＵ４５チ水酸化ナトリウム水溶液２
．８２より雪ＸＷ例り様、ッ、。え水溶よヶ、上記あえ
よ、。

℃以下で滴下した。１時間室温で放置した後、酢酸メチ
ルで抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶
媒を留去して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して目的物α９ｆｆ得た。収率　１
５％ＮＭＲ（ＣＤｔ３．δ値） １．３０（１２ｔ（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．８（８
Ｈ，ｍ）、五２（８Ｈ，ｍ）５．１０（２Ｈ，ｍ）、　
５１５（２１１，ｓ）、　７．１０　（１０Ｈ，ｍ）実
施例７ ジイソプロピル〔４，５−ビス（ジメチルアミノ）−１
，，３−ジチオラン−２−イリデン〕マロネート（化合
物番号１） ４１％グリオキサール！Ｌ２２を水１０ｍ／に溶解し、
水冷下で５０％ジメチルアミン水溶液４．３ｆを加えて
２０分間攪拌した。この溶液にジイソプロピルマロネー
ト５，７６９、二硫化炭素１．８ｆ。

６０チ水酸化カリウム水溶液ａｎｆから調製したジテオ
レートの溶液を冷却下に滴下し１６時間攪拌を続けた。

反応終了後、析出した結晶をろ集し、乾燥後イノプロピ
ルアルコールより再結晶して目的物２．２２を得た。

ｍ、ｐ、　１２α１℃、収率２９ｑ６ 実施例８ ジイソプロピル〔４，５−ビス（ジメチルアミノ）−１
，３−ジチオラン−２−イリデン〕マロネート（化合物
番号１） ５０％ジメチルアミン水溶液４．３ｆｉ水１〇−に溶解
し、水冷下４０％グリオキサール１２１および重亜硫酸
ナトリウム４．４を全水２０−に溶かした溶液を加え３
０分間攪拌した。この溶液にジイソプロピルマロネート
Ａ７６Ｆ、二硫化炭素１．８ｔ、３０％水酸化カリウム
水溶液ａｏｐから調製したジテオレートの溶液を滴下し
３時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶をろ集し、
乾燥後イソプロピルアルコールより再結晶して目的物２
．５ｆを得た。

ｍ、ｐ、１２１１℃、収率　３３チ 一般式（１）で表わされる化合物を１マウスまたはラッ
トに２５０■／Ｋｆ／ｄａｙの割合で２週間連続投与し
ても、当該マウスまたはラットはなんら中毒症状を示さ
ず、また死亡しないので、きわめて低毒性であることが
判る。

一般式（１）で表わされる化合物は、肝疾患治療のため
の医薬として有用である。例えば、四塩化炭素等種々の
薬物を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的
に生じさせうろことが知られている（例えば特公昭５６
−１８５７９号）が、一般式（Ｄで表わされる化合物は
、実験的につくられた種々病態モデルの肝障害をもった
被験動物に対して、経口的にまたは非経口的に（例えば
注射）投与することにより、顕著な肝機能の低下抑制或
は改善効果をもたらすことが判明した。従って、一般式
（１）で表わされる化合物は、肝疾患の治療若しくは予
防のための人間および動物用医薬として有用である。す
なわち、種々の原因によって生ずる人間や動物の急性若
しくは慢性の肝疾患、例えば脂肪肝、アルコール性肝炎
、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁うつ滑性肝障害
あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤として使
用することができる。

従って、本発明で用いる肝疾患治療のための医薬なる用
語は、上記のような肝臓において発現する肝機能賦活作
用および肝疾患の予防、治療作用等の薬理作用を利用し
た肝疾患の治療またけ／および予防のための医薬を意味
する。

一般式（１）で表わされる化合物はそのままの状態で肝
疾患治療のための医薬となり得るし、また製薬上の慣例
に従って製薬的に許容し得る希釈剤オよび（′または）
他の薬理作用物質との混合物として組成することもでき
るし、また投薬量単位形に組成することもよい。医薬と
して採シうる形態には次の形態が含まれる：散剤、顆粒
、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル、懸濁剤、液剤、乳剤
、アンプル、注射液、等張渡など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（１）で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有させる態様を包含する。

ここに希釈剤とは、一般式（１）で表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体ノ、液体あるいは摂取
し得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられ
る：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤
、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭
剤、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、
糖衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるもので
はない。またこれらは１徨又はそれ以上の混合物として
使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は、他
の薬理作用物質との混合物として使用される場合もある
。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。

本発明においては、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物はそれ自体肝疾患治療のための医薬となシ得るので、
組成物中に活性成分に一般に０．０１〜１００％（重量
）含まれてよい。

投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
二錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明による肝疾患治療のための医薬は、肝疾患の予防
、治療のために人間および動物に、その分野で通常の方
法によって適用され得る。

それは経口的にまたは非経口的に投与される。

経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射
（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投
与を包含する。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか１人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時間、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。

従って下記に示す薬量の最下量より少ない量で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限薬ｉｔ超えて
投与する必要の生ずることもある。

なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合、体重１〜当り１日にα１〜５０
０■、好ましくは０．１〜３０ηの範囲、非経口的投与
の場合、体重Ｉ　Ｋｇ当り１日に１０１〜２５Ｃ１１！
ｑ、好ましくはα１〜２５■の範囲、が有利である。

人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利であろう：経口的投与の
場合、体重ＩＫｇ当９当日１１〜２００町、好ましくは
ｒｌ、５〜５０■、非経口的投与の場合、体重Ｉ　Ｋｇ
当り、１日に（ｌｏｔ〜１００η、好ましくはα１〜２
５■の範囲である。

試験例１．　四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６週令ｄｄ系♂）に２５０　ｍ９７Ｋｇの割合で経口
投与し、その６時間後に四塩化炭素をαｏｓｙ／に９の
割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間後に層殺し
、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた１、 一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミノクービルビックトラ／スアミナ−ｂ／（ＧＰＴ）活
性ヲライトマンーフランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ　−１ｉ
’ｒａｎｋｅｌ　）法に従ッテ測定し、活性全カーメン
単位（Ｋ、　Ｕ、　）で表わした。肝障害指数は次の通
やである。

肝障害指数　　　　　肝の症状 ０　　　健全肝 ２　　　　わずかに影響のあるもの ４　　　　　明らかに障害を認めるもの互　　　激しい
障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値ケ示す。又Ｇ
ＰＴ活性は２．１００単位以上のものはそれ以上の測定
全行わなかったが便宜上２．１００単位として計算した
。

結果を第２表に示す。

第２表　四塩化炭素肝障害に対する作用第２表により、
本発明の化合物は四塩化炭素単独投与１年にくらべ、肝
障害指数およびｐ−０ＰＴ−ｚ改善し、肝障害抑制効果
を有することがわかる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼基、▲数式、化学式
   、表等があります▼基、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼基、 または▲数式、化学式、表等があります▼基を示し、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異なって水素原子、
   低級アルキル基又はテトラヒドロフリルアルキル基を示
   し、 ここでのＲ＾４およびＲ＾５は同一もしくは異なっても
   よく、低級アルキル基またはフェニルアルキル基を示し
   、 Ｒ＾６は低級アルキル基、置換基を有することもあるフ
   ェニル基またはヒドロキシアルキル基を示し、 Ｒ＾７およびＲ＾８は同一もしくは異なってもよく水素
   原子または低級アルキル基を示し、 ｎは４ないし７の整数を示す。） で表わされるジチオラン誘導体およびその塩。