KR970003126B1 - 디티올란 유도체 - Google Patents

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KR970003126B1
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구니까즈 히라가
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마따자에몬 우찌다
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니혼 노야꾸 가부시끼가이샤
고다이라 타스꾸
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Abstract

내용없음

Description

디티올란 유도체
본 발명은 간 또는 간 질환의 치료 및/또는 예방에 효과적인 신규한 디티올란 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 제조방법 및 유효성분으로서 유도체를 함유하는 간 질환을 위한 치료적 조성물에 관한 것이다.
하기 제시된 사이클로헥사디온 유도체가 간 손상의 치료에 효과적임은 이미 밝혀져 있다.
1. 하기 일반식
Figure kpo00001
에 의해 표시되는 1,3-디티올-2-일리덴 유도체는 미합중국 특허 제4, 668,799호에 기술되어 있으며,
2. 하기 일반식
Figure kpo00002
에 의해 표시되는 디티올란 유도체는 일본국 특허 공개공보 제63-60983호에 기술되어 있다; 상기 문헌에는 이들 화합물이 간 손상에 유용함이 언급되어 있다.
하지만, 인간 및 동물 모두를 치료하기 위한 안전 한계(satety margin)가 크고 상당히 적은 용량으로도 간 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있는 화합물은 여전히 요구되어진다.
본 발명의 목적은, 간 기능 활성화작용을 지닌 신규한 디티올란 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 무독성 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 언급한 디티올란 유도체를 유효성분으로서 함유하는, 간 질환을 치료 및/ 또는 예방하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 이들 디티올란 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
디티올란 유도체는 일반식(I)로 표시되어진다.
Figure kpo00003
상기식에서, X는 C2내지 C7알킬카보닐 그룹; 벤조일 그룹; 또는 할로겐 원자, C1내지 C4알킬 그룹 및 C1내지 C4알콕시 그룹중에서 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 벤조일 그룹이고; Y는 C2내지 C7알킬카보닐 그룹; C2내지 C7알콕시카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이며; R은 디(C1내지 C4알킬)아미노 그룹, 모르폴리노 그룹, 4-C1내지 C4알킬피페라지노 그룹 또는 피페리디노 그룹이다.
일반식(I)의 디티올란 유도체는 선행 문헌에 밝혀져 있지 않는 신규한 화합물이다. 디티올란 유도체는, 예를들어 간기능에 대해 활성화 작용을 나타내고, 따라서 인간 및 동물의 간 질환에 대해 간 기능 활성화제 또는 치료제로서 효과적이다.
본 발명에 있어서, 일반식(I)의 디티올란 유도체를 위한 바람직한 치환체는, X에 대해서는, C2내지 C5알킬카보닐 그룹; 벤조일 그룹; 또는 할로겐 원자, C1내지 C4알콕시 그룹 또는 C1내지 C4알킬 그룹으로 치환된 벤조일 그룹, 특히 바람직하게는 벤조일 그룹 또는 염소원자로 치환된 벤조일 그룹을 포함하여; Y에 대해서는 C2내지 C5알킬카보닐 그룹; C2내지 C5알콕시카보닐 그룹 또는 시아노 그룹, 특히 바람직하게는 아세틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹 또는 이소프로폭시카보닐 그룹을 포함하고; R에 대해서는, 디(C1내지 C4알킬)아미노 그룹 또는 모르폴리노 그룹, 특히 바람직하게는 디메틸아미노 그룹 또는 모르폴리노 그룹을 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 예를들어 하기 경로(방법 A 및 방법)에 의해 합성될 수 있다.
방법 A :
Figure kpo00004
Figure kpo00005
(여기서, R, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고; M은 알칼리 금속 원자이다.
즉, 일반식(I)의 화합물은, 상기 구조식(I)의 글리옥살 중아황산 나트륨 부가물을 물 또는 물과 유기용매의 혼합물중에서 냉각하의 온도내지 약 80℃의 온도에서 일반식(Ⅱ) 화합물과 반응시킨후, 생성된 반응 혼합물을 약 -20 내지 약 60℃의 온도에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 방법에서 물과 혼합되는 용매의 예로는, 알코올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포아미드, N,N'-디메틸에틸렌우레아 등, 및 이들 유기용매의 혼합물을 포함한다.
반응시간은 반응온도 및 반응 규모에 따라 달라질 수 있다. 글리옥살 또는 이의 글리옥살 중아황산 나트륨 부가물 및 일반식(Ⅱ)의 화합물간의 반응에 있어서, 반응 시간은 10분 내지 6시간의 범위내에서 적당히 선택된다. 또한, 반응 생성물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 단계에서 반응시간은 20분 내지 20시간의 범위내에서 선택된다.
각 반응은 화학량톤적으로 진행되어 시약은 등몰의 양을 사용될 수 있다. 하지만, 시약중 어느 것은, 물론 과량으로 사용될 수도 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 하기에 제시된 바와 같이 염기의 존재하에, 예를들어 -20 내지 60℃의 온도에서 일반식(Ⅳ)의 화합물을 이황화탄소와 반응시킴으로써 반응용액에서 수득할 수 있다. 따라서 다수의 경우 일반식(Ⅲ)의 화합물은 이를 함유하는 용액의 형태로 반응을 위해 제공되어진다.
Figure kpo00006
(여기서, X, Y 및 M은 상기에서 정의한 바와 같다)
일반식(Ⅲ)의 화합물을 합성하는데 사용하는 염기의 예로는, 수산화물(예 : 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등) 및 탄산염(예 : 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등)이 포함된다. 용매의 예로는, 디메틸로름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포아미드, N-N'-디메틸에틸렌우레아 등; 이들 유기용매중에서 선택되는 용매의 혼합물; 및 상기 유기용매와 물의 혼합물이 포함된다.
하기 제시된 바와 같이, 글리옥살 중아황산 나트륨은, 글리옥살을 중아황산 나트륨에 등목 또는 약간 과량의 물로 가하고 이를 냉각하의 온도 내지 약 80℃의 온도에서 수성 용매에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00007
방법 B :
Figure kpo00008
(여기서, R, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.)
즉, 일반식(I)의 화합물은, 물 또는 물과 유기용매의 혼합물중에서 예를들어 실온 내지 60℃의 온도에서 글리옥살을 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키고, 예를 들어 냉각하의 온도 내지 80℃의 온도에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 추가로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용되는 유기용매의 예로는, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스아미드, N,N'-디메틸에틸렌우레아 등; 및 이들 유기용매로부터 선택되는 혼합물을 포함한다. 반응시간은 반응온도 및 반응 규모에 따라 달라지나, 1 내지 24시간의 범위내에서 선택될 수 있다. 각 반응은 화학량톤적으로 진행되어 시약은 등몰의 양으로 사용될 수 있다. 하지만, 시약중 어느 것은 물론 과량으로 사용될 수도 있다.
일반식(I)의 화합물을 산과 추가로 반응시킴으로써, 상응하는 염을 수득할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 어느 염으로 존재할 수 있다. 염을 형성하기 위해 일반식(I)의 화합물과 반응시키는 산의 예로는, 무기산(예 : 염산, 황산 인산 등), 유기 카복실산(예 : 아세트산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산), 알칸설폰산(예 : 메탄-설폰산, 헵탄설폰산 등) 및 아릴설폰산(예 : 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등)이 포함된다.
일반식(I)의 화합물의 염을 형성하는데 사용되는 용매로서는, 예를들어 물, 알코올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름 등이 포함될 수 있다.
반응 완료후, 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 수득한다.
일반식(I)의 화합물 또는 이의 염의 대표적 실시예를 하기 표 1에 제시하였다.
[표 1]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
다음은, 본 발명을 하기 실시예를 참조로 설명하고 있지만, 이로써 본 발명을 한정시키기 위한 것은 아니다.
실시예 1
n-프로필-2-(4,5-비스디메틸아미노-1,3-디티올란-2-일리덴)아세토아세테이트(화합물 번호 3)
n-프로필 아세토아세테이트 2.88g(0.020몰)을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, 이 용액에 이황화탄소 1.82g(0.024몰) 및 무수 탄산 칼륨 분말 3.60g(0.026몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하여 디티올레이트 용액을 제조한다. 다른 한편으로, 글리옥살 중아황산 나트륨 부가물 6.84g(0.024몰)을 다른 플라스크내의 물 30ml중에 현탁시키고, 이 현탁애에 디메틸아민(50% 수용액) 5.4g(0.060몰)을 0℃ 이하로 냉각시키면서 적가한다. 혼합물이 균일한 용액이 될 때까지 교반한다. 미리 제조한 디티올레이트 용액을 생성된 용액에 적가한다. 그후, 혼합물을 0℃ 이하에서 30분간 교반한다. 그다음에, 반응 액체를 빙수중에 붓고, 침전된 결정을 여과하여 수거하며, 공기 건조시킨다. 조 결정을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한후, 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 융점이 74.5℃인 목적하는 생성물 0.84g을 수득한다(수율 : 12.6%)
실시예 2
이소프로필 2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)아세토아세테이트(화합물 번호 8)
이소프로필 아세토아세테이트 2.88g(0.020몰)을 디메틸설폭사이드 20ml에 용해시키고, 이 용액에 이황화탄소 2.0g(0.026몰) 및 무수 탄산 칼륨 분말 3.60g(0.026몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하여 디티올레이트 용액을 제조한다. 다른 한편으로, 글리옥살 중아황산 나트륨 부가물 6.84g(0.024몰)을 다른 플라스크내의 물 30ml중에 현탁시킨다. 그후, 이 현탁액에 모르폴린 6.26g(0.072몰)을 적가한다. 혼합물이 균일한 용액이 될 때까지 실온에서 교반한다. 그다음, 미리 제조한 디티올레이트 용액을 생성된 용액에 냉각제로 냉각시키면서 적가한다. 30분간 교반한다. 반응 액체를 빙수중에 붓고, 침전된 결정을 여과하여 수거하며, 공기 건조시킨다. 조 결정을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 불용성 물질을 제거한후, 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 융점이 134내지 137℃인 목적하는 생성물 1.90g을 수득한다(수율 : 23.0%).
실시예 3
2-(4,5-비스디메틸아미노-1,3-디티올란-2-일리덴)-페닐부탄-1,3-디온(화합물 번호 10)
벤조일 아세톤 1.65g(0.10몰)을 디메틸설폭사이드 50ml에 용해시킨다. 빙냉하에, 무수 탄산 칼륨 분말 14.5g(0.11몰)을 용액에 가한다. 빙욕을 치우고, 이황화탄소 7.6g(0.10몰)을 20 내지 25℃에서 혼합물에 적가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하여 디티올레이트 용액을 제조한다. 다른 한편으로, 글리옥살 중아황산 나트륨 부가물 34g(0.12몰)을 다른 플라스크내에 취하고, 물 125ml에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃ 이하로 냉각시키고, 40% 디메틸아민 수용액 33g(0.36몰)을 현탁액에 적가하고, 계속해서 15분간 교반한다. 미리 제조한 디티올레이트 용액을 생성된 용액에 적가한다. 혼합물을 30분간 교반한다. 물 100ml를 여기에 가한후, 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증류시켜 갈색의 점성 물질을 수득한다. 점성 물질을 실라카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 123 내지 125℃인 목적하는 생성물 7.8g을 수득한다(수율 : 22%).
실시예 4
2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-(4-클로로페닐)부탄-1,3-디온(화합물번호 16)
4-클로로벤조일아세톤 4.42g 및 이황화탄소 1.60g(0.021몰)을 디메틸설폭사이드 15ml에 용해시킨다. 빙냉하에, 무수 탄산 칼륨 분말 3.0g을 용액에 가한다. 빙욕을 치우고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 생성된 용액을 글리옥살 중아황산 나트륨 부가물 5.72g(0.014몰), 모르폴린 3.90g(0.044몰) 및 물 20ml로부터 제조된 균일한 용액에 0℃에서 적가한다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색의 점성 물질을 수즉한다. 점성 물질을 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 121 내지 132℃인 목적하는 생성물 2.7g을 수득한다(수율 : 31%).
실시예 5
1-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-(4-메톡시벤조일)-아세토니트릴(화합물 번호 27)
(4-메톡시벤조일아세토니트릴 1.75g(0.010몰), 이황화탄소 0.90g(0.012몰), 30% 수산화 칼륨 수용액 4.85g 및 아세톤 10ml로부터 제조한 용액을 글리옥살 중아황산 나트륨 부가물 2.84g(0.010몰), 모르폴린 1.91g(0.022몰) 및 10ml로부터 제조한 용액에 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 20분간 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 통상의 방법으로 후처리하여 융점이 170 내지 174℃(클로로포름-에테르)인 목적하는 생성물 1.70g을 수득한다(수율 : 38%)
실시예 6
이소프로필-2-(4,5-비스디메틸아미노-1,3-디티올란-2-일리덴)아세토아세테이트 디하이드로클로라이드(화합물 번호 18)
이소프로필 2-(4,5-비스디메틸아미노-1,3-디티올란-2-일리덴)아세토아세테이트 3.0g(0.008몰)을 아세트산 20ml에 용해시킨다. 건조 염화수소 기체를 실온에서 포화될 때까지 용액에 완만하게 불어 넣는다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거한다. 결정을 에틸 아세테이트 및 에테르로 완전하게 세척하여 융점이 152 내지 154.5℃인 목적하는 생성물 2.8g을 수득한다.(수율 : 78%)
일반식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 독성을 가진다. 즉, 이들 화합물을 마우스에게 연속적으로 수일간 300㎎/㎏/일(日)의 용량으로 투여하였을 경우에도, 마우스는 독성 증후를 나타내거나 죽지 않았다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 간 질환을 치료하기 위한 약제로서 유용하다. 예를들어, 간 질환이 실험동물에 있어서 다양한 화학물질(예:사염화 탄소 등)을 투여함으로써 유발될 수 있음이 공지되어 있다[참조:일본국 특허공개 공보 제18579/1981호]. 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은, 경구 또는 비경구(예:주사) 투여시, 다양한 병적 모델의 실험적 간 장애를
Figure kpo00014
은 동물에서의 감소된 간기능에 대해 뚜렷한 억제 또는 개선된 효과를 나타냄이 밝혀졌다. 따라서 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 간 질환의 치료 또는 예방을 위해 인간 및 동물에 적용시키는 약제로서 유용하다. 즉 화합물은 다양한 원인에 의해 인간 또는 동물에서 유발되는 급성 또는 만성 간 질환(예:지방간, 알코올-유도성 간염, 간염, 중독성 간 질환, 간의 울혈, 담즙 울혈성 간 장애 또는 이들 질환의 최종 형태인 간 경화증)을 위한 약제로 사용될 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "간 질환 치료용 약제"란 용어는, 간에서 나타내는 상기 언급한 간기능 활성화 작용 및 간 질환의 예방 및 치료적 작용 등과 같은 약리학적 작용을 이용하여 간 질환의 치료 또는/및 예방하기 위한 약제를 의미한다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 그자체로서 간 질환을 치료하기 위한 약제로 사용될 수 있다. 또한, 이들을 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 약제학적인 통례에 따른 기타 약리학적 활성 성분과의 혼합물로 제제화할 수 있다. 또한, 이들을 용량단위 제형으로 제제화할 수도 있다. 약제로서 사용될 수 있는 제형에는 산제, 과립제, 정제, 당의정제, 캅셀제, 환제, 현탁제, 액제, 유제, 앰플제, 주사제, 등장성 액제 등이 포함된다.
의약적 조성물로 본 발명의 화합물을 제제화함에 있어서, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 희석제와의 혼합물 형태로 조성물중에 도입시키는 양태가 포함된다. 본 발명에서 사용된 "희석제"란 용어는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염과는 다른 물질을 말한다. 희석제는 고체, 반고체, 액체 및 내복성 캅셀중 어느 것일 수 있으며, 다양한 물질(예:부형제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 향미제, 악취제거제, 착색물, 방향제, 보존제, 용해, 보조제, 용매, 제피제, 당의제 등)이 포함된다. 하지만 희석제는 이에 한정되지 않는다. 이들 물질을 단독 또는 이의 혼합물로서 사용한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 희석제는, 몇몇 경우에 기타의 약리학적 활성 성분과의 혼합물로서 사용된다.
본 발명의 화합물을 사용한 의약적 조성물은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들어, 활성성분은 희석제와 혼합하여 예를들어 과립을 수득한후, 따라서 수득된 조성물을 예를들어 정제로 만든다. 의약적 조성물을 비경구 약제로서 사용하는 경우, 멸균시켜야 한다. 필요한 경우, 혈액에 대해 등장성으로 만들어야 한다.
본 발명에서, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 간 질환 치료용 약제로서 그 자체를 적용시킬 수 있으므로, 활성 성분을 통상적으로 조성물내에 0.01 내지 100중량%의 양으로 함유한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 용량단위 제제로 제형화시키는 경우, 상기 제제를 구성하는 약제학적 부분은 상이한 형태 또는 동일한 형태일 수 있으며, 때때로 예를 들어 정제, 과립제, 환제, 산제, 당의제, 캅셀제 및 앰플제의 형태로 사용된다.
본 발명에 따른 간 질환 치료용 약제는 간 질환의 예방 및 치료 분야에서 통상적인 방법에 의해 간 질환의 예방 및 치료를 위해 인간 및 동물에 적용시킬 수 있다. 이들은 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 경구투여는 설하투여를 포함한다. 비경구 투여는 주사(예를들어, 피하, 근육내, 정맥내 투여 및 적주를 포함)에 의한 투여를 포함한다.
본 발명의 약제의 용량은 다양한 인자(예:동물 또는 인간, 민감성의 상이성, 연령, 성별 및 체중, 투여 경로, 시간 및 투여 간격, 질병 상태, 환자의 신체적 조건, 약제학적 제제의 성질, 제제의 종류, 활성 성분의 종류 등)에 따라 달라진다.
따라서, 몇몇 경우에, 하기 언급한 최소 용량보다 적은 용량으로도 충분하고, 또 다른 경우에는 하기 언급한 최대 용량보다 많은 용량을 필요로 한다.
고 용량의 경우, 하루에 여러번 투여하는 것이 바람직하다.
동물에 대해 효과적인 결과를 수득하기 위해, 활성 성분의 용량은 경구 투여하는 경우 1일당 체중 ㎏당 유리하게는 0.1 내지 300㎎, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎인 반면에, 비경구투여하는 경우 1일당 체중 ㎏당 유리하게는 0.1 내지 250㎎, 바람직하게는 0.1 내지 25㎎이다.
인간에 대해 효과적인 결과를 수득하기 위해, 동물에 대한 유효량을 기준으로 하여 민감성의 상이성, 안전성 등을 고려한 인간에 대한 용량은 예를들어 하기 범위내의 것이 유리한 것으로 추정된다:경구투여의 경우 1일당 체중 ㎏당 0.1 내지 200㎎, 바람직하게는 0.5 내지 50㎎이고, 비경구토여의 경우 1일당 체중 ㎏당 0.01 내지 100㎎, 바람직하게는 0.1 내지 25㎎이다.
이제부터, 다수의 의약적 제제 실시예를 하기에 제시하겠지만, 단 이로 인해 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
하기 제제 실시예에서, 모든 부는 중량을 기준으로 한다.
제제 실시예 1
화합물 2 10부
중(heavy) 산화 마그네슘 10부
유당 80부
산제 또는 미세 과립제를 상기 성분을 균일하게 혼합하고, 산제화하거나 미세하게 과립화함으로써 제조한다.
제제 실시예 2
화합물 10 10부
합성 규산 알루미늄 10부
수소인산 칼슘 5부
유당 75부
산제를 상기 성분을 사용하여 제제 실시예 1에 따라 제조한다.
제제 실시예 3
화합물 12 50부
전분 10부
유당 15부
결정성 셀룰로우즈 20부
폴리비닐 알코올 5부
물 30부
과립제를 상기 성분을 함께 균일하게 반죽하고, 제분하며, 과립화하고, 생성물을 건조한후, 체로 쳐서 제조한다.
제제 실시예 4
직경이 10㎜인 정제를 제제 실시예 3에서 수득된 과립제 99부를 칼슘 스테아레이트 1부와 혼합하고, 생성 혼합물을 압축-성형함으로써 제조한다.
제제 실시예 5
화합물 19 78부
폴리비닐 알코올 2 부
유당 20부
물 30부
과립제를 제제 실시예 3에서와 같은 방법으로 제조하되, 단 상기 성분을 사용한다. 수득된 과립제 90부에 결정성 셀룰로우즈 10부를 가하고, 생성 혼합물을 직경이 8㎜인 정제로 압축-성형한다. 그후, 정제를 적당한 양의 시럽, 젤라틴 및 침강 탄산 칼슘의 혼합된 현탁액 및 착색제를 사용하여 당의정제로 만든다.
제제 실시예 6
화합물 27 0.5부
비이온성 계면활성제 2.5부
생리식염수 97부
주사제를 상기 성분을 가열하여 혼합하고, 멸균함으로써 제조한다.
제제 실시예 7
캅셀제를 제제 실시예 1에서 수득된 산제를 시판되는 캅셀 용기에 충진시킴으로써 제조한다.
다음은, 본 발명의 화합물의 유효성을 시험하기 위해, 실험 실시예를 하기와 같이 제시하였다.
실험 실시예 1
사염화탄소-유도성 간 질환에 대한 억제 효과 방법:
실험 화합물을 올리브 오일에 용해 또는 현탁시키고, 생성된 용액 또는 현탁액을 30㎎/㎏용량으로 dd주의 숫컷 마우스(나이:6주)에게 경구 투여한다. 투여후 6시간후, 사염화 탄소를 0.05ml/㎏의 용량으로 마우스에게 경구 투여한다. 마우스를 사염화 탄소 투여후 24시간후에 죽인다. 간 질환의 정도를 육안으로 실험한다.
다른 한편으로, 이들을 죽인 후 혈액을 수거하고, 원심분리기에 의해 혈장을 수득한다. 혈장 글루타민-피루브산 트랜스아미나제(GPT) 활성을 라이트만-프란
Figure kpo00015
(Reitman-Frankel)법에 따라 측정하고, 활성을 카르멘 단위(Karmen Unit)(K.U.)에 의해 표시된다. 간 질환 지수는 하기와 같이 산정된다.
Figure kpo00016
5마리의 마우스를 각 그룹으로 사용하고, 결과를 평균값으로 표시한다. 또한 GPT 활성에 있어서, 2,100 단위를 초과하는 경우에는 측정을 더이상 수행하지 않으며, 단 간결하게 2,100 단위로서 산정한다.
그 결과는 표 2에 제시되어 있다.
사염화 탄소-유도성 간 질환에 대한 활성
[표 2]
Figure kpo00017
하기 구조식의 기준 화합물 A는 일본국 특허공개공보 제63-60983호에 기술된 화합물이다:
Figure kpo00018
상기 결과에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 간 기능에 대한 활성화 작용을 나타내며, 따라서 인간 또는 동물에서의 간 질환에 대한 간 기능 활성화제 또는 치료제로서 효과적이다.
본 발명이 상세하게, 이의 특정 양태를 참조로 하여 기술되어 있지만, 당해 기술 분야의 전문가에게는 본 발명의 취지 및 관점을 벗어나지 않는 한에서 변화 및 변경될 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (23)

  1. 일반식(I)의 디티올란 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00019
    상기 식에서, X는 C2내지 C7알킬카보닐 그룹; 벤조일 그룹; 또는 할로겐 원자, C1내지 C4알킬 그룹 및 C1내지 C4알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 벤조일 그룹이고; Y는 C2내지 C7알킬카보닐 그룹; C2내지 C7알콕시카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이며; R은 디(C1내지 C4알킬)아미노 그룹으로, 모르폴리노 그룹, 4-C1내지 C4알킬피페라지노 그룹 또는 피페리디노 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 C2내지 C5알킬카보닐 그룹이고; Y가 C2내지 C5알킬카보닐 그룹; C2내지 C5알콕시카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이며; R은 디(C1내지 C4알킬)아미노 그룹 또는 모르폴리노 그룹인 디티올란 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 벤조일 그룹; 또는 할로겐 원자, C1내지 C4알킬 그룹 및 C1내지 C4알콕시 그룹에 의해 치환된 벤조일 그룹이고; Y가 C2내지 C|5알킬카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이며; R이 디(C1내지 C4알킬)아미노 그룹으로, 모르폴리노 그룹인 디티올란 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 아세틸 그룹이고; Y가 에톡시카보닐 그룹 또는 모르폴리노 그룹인 디티올란 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, X가 벤조일 그룹 또는 염소원자에 의해 치환된 벤조일 그룹이고; Y가 아세틸 또는 시아노 그룹이며; R이 디메틸아미노 그룹 또는 모르폴리노 그룹인 디티올란 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이소프로필 2-(4,5-비스디메틸아미노-1,3-디티올란-2-일리덴)아세토아세테이트인 디티올란 유도체.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이소프로필 2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)아세토아세테이트인 디티올란 유도체.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-(4-클로로페닐)부탄-1,3-디온인 디티올란 유도체.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서, 2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,3-디온인 디티올란 유도체.
  10. 제1항 또는 제3항에 있어서, 2-(4,5-비스디메틸아미노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-페닐-부탄-1,3-디온인 디티올란 유도체.
  11. 제1항 또는 제3항에 있어서, 2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-(4-메톡시벤조일)-아세토니트릴인 디티올란 유도체.
  12. 일반식(I)의 디티올란 유도체를 유효 성분으로서 포함하는 간질환 치료용 조성물.
    Figure kpo00020
    상기식에서, X는 C2내지 C7알킬카보닐 그룹; 벤조일 그룹; 또는 할로겐 원자, C1내지 C4알킬 그룹 및 C1내지 C4알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 벤조일 그룹이고; Y는 C2내지 C7알킬카보닐 그룹, C2내지 C7알콕시카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이며; R은 디(C1내지 C4알킬)아미노 그룹, 모르폴리노 그룹, 4-C1내지 C4알킬피페라지노 그룹 또는 피페리디노 그룹이다.
  13. 제12항에 있어서, X가 C2내지 C5알킬카보닐 그룹이고; Y가 C2내지 C5알킬카보닐 그룹; C2내지 C5알콕시카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이며; R이 디(C1내지 C4알킬)아미노 그룹 또는 모르폴리노 그룹인 간질환 치료용 조성물.
  14. 제12항에 있어서, X가 벤조일 그룹; 또는 할로겐 원자, C1내지 C4알킬 그룹 및 C1내지 C4알콕시 그룹에 의해 치환된 벤조일 그룹이고; Y가 C2내지 C|5알킬카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이며; R이 디(C1내지 C4알킬)아미노 그룹으로, 모르폴리노 그룹인 간질환 치료용 조성물.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, X가 아세틸 그룹이고; Y가 에톡시카보닐 그룹 또는 이소프로폭시카보닐 그룹이며; R이 디메틸아미노 그룹 또는 모르폴리노 그룹인 간질환 치료용 조성물.
  16. 제12항 또는 제14항에 있어서, X가 벤조일 그룹 또는 염소원자에 의해 치환된 벤조일 그룹이고; Y가 아세틸 또는 시아노 그룹이며; R이 디메틸아미노 그룹 또는 모르폴리노 그룹인 간질환 치료용 조성물.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 이소프로필 2-(4,5-비스디메틸아미노-1,3-디티올란-2-일리덴)아세토아세테이트인 약제 조성물.
  18. 제12항 또는 제13항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 이소프로필 2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)아세토아세테이트인 약제 조성물.
  19. 제12항 또는 제14항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-(4-클로로페닐)부탄-1,3-디온인 약제 조성물.
  20. 제12항 또는 제14항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-(2-클로로페닐)부탄-1,3-디온인 약제 조성물.
  21. 제12항 또는 제14항에 있어서, 화합물이 2-(4,5-비스디메틸아미노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-페닐-부탄-1,3-디온인 약제 조성물.
  22. 제12항 또는 제14항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(4,5-디모르폴리노-1,3-디티올란-2-일리덴)-1-(4-메톡시벤조일)-아세토니트릴인 약제 조성물.
  23. 구조식(1)의 글리옥살 중아황산나트륨 부가물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킨 후, 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 디티올란 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, X는 C2내지 C7알킬카보닐 그룹; 벤조일 그룹; 또는 할로겐 원자, C1내지 C4알킬 그룹 및 C1내지 C4알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 벤조일 그룹이고; Y는 C2내지 C7알킬카보닐 그룹, C2내지 C7알콕시카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이며; R은 디(C1내지 C4알킬)아미노 그룹, 모르폴리노 그룹, 4-C1내지 C4알킬피페라지노 그룹 또는 피페리디노 그룹이고, M은 알칼리 금속 원자이다.
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