JPS59148778A - １，３−ジチエタン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（■）： してもよい低級アルキル基、カルボキメ鬼およびその塩
、カルボキシメチレンカルボニルオキシメチル基、　Ｃ
０ＯＲ基（ここでＲはアルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、未置換′！１′たけハロゲン原子ま
たはフェノキシ基で置換されているベンジル基、アルキ
レン基、テトラハイドロフルフリル基またはこで、Ｒは
低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、チアジアゾ
ール基、アルコキシカルボニルアルキル基、ヒドロキシ
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびその塩
、またはシア、ルキルアミノ基を表わし、Ｒは水素原子
、低級アルキル基まだはベンジル基を表わし、更にＲと
Ｒは−緒になって置換モルホリノ基またはチアゾリジン
−２−チオン−３−イル基を表わしてもよい。）を表わ
し、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表わし、また ＲおよびＲは同じか異なって、アルキル基、低級アルケ
ニル基またはアルコキシアルキル基を表わす。〕 で表わされる１、３−ジチェタン誘導体および該化合物
を有効成分として含有することを特徴とする肝臓疾患治
療剤に関するものである。

一般式＋１＋で表わされる化合物は、例えば次に図式的
に示す反応経路に従って合成することができる。

（式中、Ｍｌはナトリウム原子またはカリウム原子を表
わし、ｇは塩形成残基を表わし、ＲＩ。

Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲは前に定義した意味を表わ
し、Ｈａｌ、は塩素原子または臭素原子を表わす。）す
なわち、マロン酸ジエステルをアルカリ存在下公知の方
法（例えば特公昭５１−１７５５６号、特公昭５０−１
５７７１号公報記載の方法）に従って二硫化炭素と反応
させ、得られるジチオレートを単離して若しくは単離し
ないでジクロロ酢酸と反応させれば、一般式（Ｉ）　ａ
で表わされる１、３−ジチェタン−２−カルボン酸誘導
体が得られる。このものは所望すれば常法に従って一般
式（Ｉ）　ｆで表わされる塩、例えば製薬上許容できる
塩の形態に導くこともできる。

塩の種類としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等を示すことが
できる。

ジチオレートとジクロロ酢酸の反応は５０℃以下で充分
進行する。また、この反応は等モル反応であるがどちら
か一方の反応剤を他よりも多少多いめに使用することも
よい。この反応は、ジチオレートを水溶液中に得ること
ができるので、連続的に水性溶媒系でジクロロ酢酸との
反応に付すことができる。

このようにしで得た一般式（Ｉｔ　ａで表わされる１、
３−ジチェタン−２−カルボン酸類を上図に示した経路
に従い、種々の反応試薬を作用させることによって新規
々１，３−ジチェタン誘導体（Ｉｌｂ、　（Ｉｌｃ、　
（Ｉｌｄ、　ｍｇ、　（Ｉｌｈ、　（Ｉｉ　ｉおよび＋
０　ｊが得られる。即ち、ｉＩｌ　ａを酸触媒の存在下
常法（Ｃよりエステル化すると１，３−ジチェタン−２
−カルボン酸エステル（Ｉｌ　ｂが得られる。このもの
はまた、［Ｉｌ　ａを適当な塩素化剤で塩素化して得ら
れる１、３−ジチェタン−２−カルボン酸クロリド（１
１ｃとアルコール類を適当な塩基の存在下で縮合させる
経路でも合成することができる。この合成経路で使用す
る反応性に富んだ１．３−ジチェタン−２−カルボン酸
クロリドｆＩｌ　ｃは、連光な塩基を縮合剤としてアミ
ン類と反応させることで新規なアミド１（Ｉ）ｄへ誘導
することかできる。

さらに、酸クロリドｆＩｌ　ｃを適当な還元剤ヶ用いて
還元すると新規な２−ヒドロキシメチル−１，３−ジチ
オラン（Ｉｌ　ｈが合成できる。ぞしてこの経路で得た
ｉＩ）　ｈは、ハロゲン化すれば２−ノ・ロタチル−１
，３−ジチオラン（Ｉ）　ｉへ、酸無水物を用いてエス
テル化することで新規な２−オメガカルボキシメチレン
カルボニルオキシメチル−１，３−ジチオラン（Ｉ）Ｊ
へ誘導できる。

１．３−ジチオラン−２−カルボン酸はまた興味ある反
応性を有しており、図に示したように、例えばＮ−ブロ
モコハク酸イミドで臭素化すると１．３−ジチェタン環
が臭素化されることが明らかとなり、一般式（Ｉ）　ｇ
で示される新規な１，３−ジチオラン−２−カルボン酸
を得ることができる。

一般式（Ｉ）で表わされる１、５−ジチェタン誘導体の
うち、あるものは、カルボン酸ｆＩｌ　ａを経由するこ
となく、ジチオレートを直接、ジハロゲノアルキルでｉ
化させる方法によって得られる。

この方法で肝臓疾患治療剤として有用な一般式（Ｉｌ　
ｅの化合物を合成することができる。

上記一般式ｆＩｌで表わされる化合物の代表例を示せば
次のようである。

ロ　　　Ｓ　　　＝　　　口　　　Ｉ：　　　日　　　
口　　　ε　　　Ｅｌ　　　　　　　１　　　　　　１
　　　　　　１　　　　　　１　　　　　　１　　　　
　　１　　　　　　１　　　　　　１１　　　　　　　
１　　　　　　　１　　　　　　　１　　　　　　　１
　　　　　　　１　　　　　　　１　　　　　　　１　
　　　　　　１１）　国　　田゛　　閃　　１）　ヱ　
　丑　　＝　　匡閃　　　　工　　　　エ　　　　　エ
　　　　　μ、　　　　　工つ　　　　　　困　　　　
　　哨　　　　　　　　吟　　　　　　　　（イ）　　
　　　　　　哨□〜−−−−−−−−−−ｉ− 化合物Ａ４７のその他特性 核磁気共鳴スペクトル（ＰＭＲ）　　δＣＤＣｌ３ｐｐ
ｍ：ＭＳ １．２５　（ｄ、　１２Ｈ）、　　　　　４．８０　（
ｓ、　ＩＨ）。

５．０２（ｍ、２Ｈ）、　　　　　１α８０（ｓ、　１
）１）化合物層４８のその他特性 紫外線吸収スペクトル　λＨ２００ｍ（ε）：ａｘ ２２ｏ（ａｌｘｌｏ　　）、２０５（７，５Ｘ１０　　
）；　３０８（２，０Ｘ１０　　）ＫＢｒ　　　　−１
゜ 赤外吸収スペクトル　２ｍ　ａ　ｘ　（：ｒｎ。

２９８０．２９２０，１７１０，１６００，１４４０．
１３２５，１２９０．１０８５゜６０ 核磁気共鳴スペクトル　（ＰＭＲ）　　δＤ２０ＴＭＳ
ｐｐｍ： ｔ２５　（ｄ、　１２Ｈ）、　　　　　４．４０　（ｂ
ｒｏａｄ、Ｈ２Ｏ）。

４．９０　（ｓ、　ＩＨ）、　　　　、　　４．９５　
（ｍ、　２］化合物扁１ 核磁気共鳴スペクトル　（ＰＭＲ）　　δＣＤＣｌ３　
　ｐｐｍ　：ＭＳ １．２　（ｔ、　６Ｈ）、　　　　　　　　４．１５　
（ｍ、　４Ｈ）。

５．７　（ｓ、ＩＨ）＋　　　　　　　　９．５５（ｂ
ｒｏａｄ　　ｓ、ＩＨ）化合物層１７ 核磁気共鳴スペクトル　（ＰＭＲ）　　δＣＤＣｌ３　
　ｐｐｍ　。

ＭＳ １４１（ｄ、１２Ｈ）、　　　　　　３．８５（Ｓ、３
Ｈ）、　　　’４．８９　（Ｓ　、　ＩＴ（）、　　　
　　　５．０９　（ｍ、　２１（）化合物扁３４ ＣＤＣ１３ｐｐｍ　： 核磁気共鳴スペクトル　（ＰＭＲ）　　δＴＭＳ１．３
０　（ｄ、　１２Ｈ）、　　　　　　４．９　（ｓ　、
　ＩＨ）。

５、Ｇ　（ｍ、　２Ｈ）、　　　　　　７．１−４７　
（ｍ、　５Ｈ）。

ａ６（ｓ、１）（） 化合物扁４２ ＣＤＣ１ｓ　　ｐｐｍ　： 核磁気共鳴スペクトル　（ＰＭＲ）　　δＴＭＳ１．３
３　（ｄ　、　１２）（）、　　　　　　５．０９　（
ｍ、　２Ｈ）。

１１３（ｓ、ＩＨ） 化合物Ａ　４．５ １．３０　（ｄ　、　１２Ｈ）、　　　　３．３　（ｂ
ｒｏａｄ、　Ｉ　Ｈ）。

４．１　（ｄ、２Ｈ）、　　　　　　４．４　（ｄｄ、
　ＩＨ）５．０５（ｍ、２Ｈ） 化合物Ａ　４４ ＣＤＣ１３ｐｐｍ　： 核磁気共鳴スペクトル　（ＰＭＲ）　　δＴＭＳ１．３
０　（ｄ、　１２Ｈ）、　　　　４．０５　（ｄ、２Ｈ
）。

４．３５　（ｄｄ　、　ＩＨ）、　　　　５．０　（ｍ
、　２Ｈ）上記一般式［１で表わされる化合物は温血動
物に対する毒性は極めて低く、例えば化合物Ａ　４８の
ｄｄマウス（♂）の静注男性ＬＤｓｏ　値は５３３〜／
聯、ＳＤラット（♂）の静注拷性ＬＤｓｏ値は５５８■
／袷である。

一般式（Ｉｌで表わされる化合物はとり゛わけ肝臓疾患
治療剤として有用である。例えば四塩化炭素等積々の薬
物を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験−的
に生じさせうろことが知られている（例えば特公昭５６
−１Ｂ５７９号）が、一般式ｉ１１で表わされる化合物
は、実験的につくられた種々病態モデルの肝障害をもっ
た被験動物に対して経口的にまたは非経口的に（例えば
注射）投与することにより顕著な肝機能の低下抑制或は
改善効果をもたらすことが判明した。

従って、一般式ｆｉｌで表わされる化合物は肝臓疾患の
治療若しくは予防のだめの人間及び動物用医薬として有
用である。すなわち、種々の原因によって生ずる人間や
動物の急性若しくは慢性の肝臓疾患例えば脂肪肝、アル
コール性肝炎、ウィルス肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝
、胆汁うっ混性肝障害あるいはそれらの終末像である肝
硬変の治療剤として使用することができる。

一般式Ｉ１１で表わされる化合物はそのままの状態で肝
臓疾患治療剤となり得るしまた製薬上の慣例に従って製
薬的に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作用物
質との混合物として組成することもできるし、また投薬
量単位形に組成することもよい。医薬として採りうる形
態には次の形態が含まれる：散剤、顆粒、錠剤、糖衣前
、カプセル、ビル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注
射液、等張渡、など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（Ｉ）で表
わされる化合物を製薬上許容し荀る希釈剤との混合物の
形で含有させる態様を包含する。

ここに希釈剤とけ、一般式ｆＩ）で表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいけ摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などなど。しかしながらとれば限定されるものでは
ない。又これらは１種又はそれ以上の混合物として使用
される。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の薬理
作用物質との混合物として使用される場合もある。

本発明化合物（でよる医薬は、既知のいかなる方法で製
造してもよＡｏ例えば、活性成分を希釈剤と混合して、
例えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば
錠剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必
要な場合には血液と等張とすべきである。

本発明においては、上記一般式（Ｉｌで表わされる化合
物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得るので、組成物中
に活性成分は一般にα０１〜１００チ（重量）含まれる
。

投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
：錠剤、顆粒、ビル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために
人間及び動物に、その分野で通常の方法によって適用こ
れ得る。それは経口的に又は非経口的に投与さ科る。経
口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（
例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投与
を包含する。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。

従って下記に示す薬量の最少量より少ない量で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。

なお大量投与の場合、１日数回圧分けて投与するのが奸
才しい。

動物を対象として有効結果を得るだめには、活性成分と
して経口的投与の場合体重１ｋＬ？当り１日にα１〜５
００■、好゛ましくは０．１〜２５／ｎｌの範囲、非経
口的投与の場合、体Ｍ１　ｋｇ当り１日に０．０１〜２
５０ｍ？、好ましくは０１〜２５ｍ７の範囲が有利であ
る。

人間を対象とする場合の有効結果を得るだめの薬量は、
動物での有効薬楢から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、しＩ」えは次の薬量範囲が有利である。経口的投与
の唱会体重１にｇ当り１日に０１〜２５０■、好でしく
ば０５〜５０〜、非経口的投与の場合、体重１１（７当
り、１日に０．０１〜１１００１ｎ、好捷しく　ｊｄ　
０．１−２５　ｍＷテある。

次に本発明の有効成分化介物の合成例を示す。

合成例−１：４−　（ビス−インプロポキシカルボニル
）メチレン−１，３−ジチェ タン−２−カルボキシリックアシ ラド（化合物扁４７）の合成 マロン酸ジイソプロピルｘ、ｓｒ（α０２モル）及び二
硫化炭素１．５Ｆ（０，０２モル）の混合物を水冷Ｆて
攪拌する。２５℃以下で６０チ（重量）水酸化カリウム
水溶液１１．１（０，０６モル）を滴下しジチオレート
水溶液を調製する。別にジクロロ酢酸２．６’／（０，
０２モル）の水溶液（水１０゛ｍｅを使用）を調製し、
これを先に得たジチオレート水溶液に２５℃以下で滴下
し反応させる。滴下後１時間攪拌してから湯浴上で４０
〜５０℃に加温して１時間保つ。放冷後、内容物を分液
ロートニとりエーテル３０ｍ／で洗浄する。水層を分液
し６規定塩酸で中和する。生じた油状物をエーテルで抽
出し、少量の水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。乾燥後エーテルを留去すれば粗結
晶３．３２を得る（収率５２係）。これを８０％含水メ
タノールより再結晶すると融点（ｍ、ｐ、）　１７０．
２℃を有する目的化合物を得る。

ＣＤＣ６３ｐｐｍ： 核磁気共鳴スペクトル（ＰＭＲ）δＴ　Ｍ　Ｓｌ、２５
（ｄ、１２ＦＩ）、　　　　　４．８０（ｓ、ＩＨ）５
．０２　（ｍ、　２Ｈ）、　　　　　１　ｏ、ａｏ　（
ｓ　、　ＩＨ）このものを例えばアルカリ塩に導くには
、カセイソーダ、カセイカリ、炭酸ソーダ、炭酸カリ等
の水溶液、アンモニア水如溶解させて水を適当な方法で
除去すればよい。

化合物煮４７の化合物をカセイソーダ水溶液に溶解させ
、水を除去して、化合物１に４８の化合物を得る。この
化合物は１５１．５−１５５℃で分解する。

２０ 紫外吸収スペクトル　λ　　ｎｍ（ε）：ａｘ ２２ｏ（６１ｘ１ｏ１）、　２０５（７，５Ｘ１０３）
、　３０８（２，０Ｘ１０’）ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトル、シｍａｘ、／−ｍ。

２９８０．２９２０，１７１０，１６００，１４４０，
１３２５，１２９０゜１０８５．９６０ ２０ 核磁気共鳴スペクトル　（ＰＭＲ）　　δ　　　ｐｐｍ
　：ＭＳ １．２５　（ｄ　、　１２Ｈ）、　４．４０　（ｂｒｏ
ａｄ、　Ｈ２Ｏ）。

４．９０　（Ｓ　、　ｉＨ’）、’４．９５　（ｍ、　
２Ｈ）合成例−２：４−（ビスエトキシカルボニルメチ
レン）　−１，５−ジチェタン−２ カルボン酸（化合物扁１）の合成 マロン酸ジエチル３．２Ｆ（０，０２モル）、二ｉ化炭
素１．８２より合成例１に従ってα０２モルの反応をお
こなわせて粗結晶を得、同様に精製してｍ、ｐ、　ｊ５
０．７℃の目的化合物０６４１を得る。

ＣＤ　ＣＡ３ 収率１１％。ＰＭＲδ　　　　ｐｐｍ　：ＴＭＳ １．２　（ｔ　、　６Ｈ）、　　　　　　４．１５　（
ｍ、　４Ｈ）。

５．７（ｓ、ＩＨ）　　　　　　９．３５（ｂｒｏａｄ
　Ｓ、ＩＨ）同様の方法で化合物屋２〜茄１６が合成で
きる。

合成ｆＪ　−３：４−　（ビスイノプロポキシカルボニ
ルメチレン）　−１，５−ジチェタ ｙ−２−カルボン酸メチルエステ ル（化合物Ａ１７）の合成 化合物５４７３．２Ｍ！、メタノール５ｔｒＪ、パラト
ルエンスルホン酸２０〜の混合物に四塩化炭素４０ｒｎ
ｌを加え、ホットプレート上で攪拌しつつ還流温度で加
熱し１時間反応させる。放冷後反応混合物を分液ロート
にとす［１２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液、０．　Ｉ　Ｎ＝塩酸
、水の顯に洗浄し、無水ポウ硝で乾燥してから四塩化炭
素を留去すると粗結晶を得る。これを、１１−イノタン
で再結晶し、ｍ、ｐ、　６９．３℃の目的物１．３　ｒ
を得る。収率３９チ。ＰＭＲ，５ＣＤＣｔ３ ＴＭＳ　　　ｐｐ”・ １．３１（ｄ、１２Ｔ（）、　　　　　３．８５（ｓ、
３Ｈ）４．８９　（Ｓ　、　Ｉ　Ｔｄ）、　　　　　５
．０９　（ｍ、　２！（）同様の方法で化合物悉１８〜
煮２０が合成できる。

合成例−４：４−（ビスイノプロポキシカルボニルメチ
レン）　−ｉ、　３−ジチェタン−２−カルボン酸デト
ラヒドロ フルフリルエステル（化合物Ａ２８） の合成 化合物Ａ４７２？にオキサリルクロリド５ゴを加え、室
温で２時間攪拌した後、減圧下に過剰のオキサリルクロ
リドを留去すると黄色の油状物として煮４７の酸クロリ
ドが得られる。

この油状物を２０ゴのエーテルに溶かし水冷下に攪拌す
る。別にテトラヒドロフルフリルアルコール０．６５ｆ
、ｈジエチルアミンα６５ｖ１エーテル１０ｔｎｅの混
合溶液を調製し、これを先に得た酸クロリドのエーテル
溶液に滴下反応書せる。

滴下終了後室温で２時間攪拌してから内容物に水を加え
エーテル層を分液する。これを希塩酸、１０係戻酸ンー
グー水、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾ｆ
、■してからエーテルを留去すると精製の油状物が得ら
れる。この粗製物をシリカゲル（メルクシリカゲル６０
　Ｆ２５４１を用いるナイロンチューブ（直径２５ｍ）
乾式カラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン（２：５）で４０ｃｍＩＰ４開し、Ｒｆ　＝　
０．４付近のＵ’　Ｖクエンチング部分を切断後、酢酸
エチルで抽出し精製すると１．６５　ｒの油状物として
５ 目的物が得られる。収率６６チ。ｎ　Ｄ’、５５９０゜
同様の方法で化合物Ａ２１〜２７．Ａ２９も合成できる
。

合成列−５：４−（ビスインプロポキシカルボニルメチ
レン）　−１，３−シナエタ ン−２−カルボン酸アニノイド （化合物Ａ３４）の合成 化合物ノ１４７２ｔ’より前記合成１７１Ｊ　−４と全
く同様にして酸クロリドを合成する。これを２０ｍ１の
エーテルに溶かし水冷下に攪拌する。次いでアニリン０
．６５　ｆ、トリエチルアミン１．０？、エーテル＋５
！ａｌの混合物を滴下し反応させる。

滴下終了後、室温で３０分撹拌してから加熱しエーテル
還流温度で５時間攪拌をつづけてから放冷し、内容物に
水を加えエーテル層を分液する。希塩酸、水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後エーテルを留去す
ると粗結晶が得られる。これを酢酸エチル−ｎ−へキサ
ン混合溶媒より再結晶し精製する。収量０．３２（収率
１２チ）。＋ｎ、ｐ、　　１５４．６℃。

Ｐへ・１１ン　　δＣＤ　Ｃｔ３ ’Ｉ’ＭｓＩＪｐｍ　： １．３０　’（ｄ　、　１２Ｈ）、　　　　　４．９　
（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）。

５．０　（ｍ、　２Ｈ）　　　　　　　　　７．１〜ａ
７　（ｍ、　５１（）。

ＦＬ６（ｓ、ＩＨ） 同様の方法で化合物Ａ３０〜Ａ　３３　、Ｊ６ｉ　３５
〜屋４１も合成できる。

合成９１３−６：２−ブロモ−４−（ビスインプロポキ
シカルボニルメチレン）−１，３ −ジチェタン−２−カルボン酸 （化合物扁４２）の合成 ジチェタンカルボン酸４４７１３．８９を７０ｍ１の四
塩化炭素に溶解し、ＮＢＳ　（Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド）９４ｆ、触媒量のＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）を加
え、攪拌下、還流温度で１２時間反応させる。反応終了
後不溶物を除去した炉液を、ハイポ水溶液、水の順で洗
浄してから５チカセイソーダ水溶液を加え目的物を水層
に移す。

この水層を分液し１Ｎ−塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を取り、乾燥後溶媒を留去すると
ペースト状として目的物１１．２ｒ（収率６５．３％）
を得る。ＰＭＲδＣＤＣ１５ｐｐｍ：ＭＳ １、３３　（ｄ　、　１２　Ｈ）　　　　　５−０９　
（ｍ　ｒ　２　Ｈ）　１１α３（ｓ、ＩＨ） 合成例−７ニジイソプロピル４−ヒドロキシメチル−１
，３−ジチェタン−２イル マロネート（化合物Ａ４５）の合 成 ジチェタンカルボン酸Ａ４７　１．４Ｆより前記合成例
４と同様にして酸クロリドを調製する。

これをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｄに溶かし、０
℃でＬｉＡｔ（ＯｔｅｒｔＢｕ）３・Ｈ１５？のＴＨＦ
溶液（ＴＨＦ１０プを使用）へ滴下し反応させる。

滴下終了後さらに２時間０℃で攪拌を続けてから１Ｎ−
硫酸を加え反応を止める。反応混合物をクロロホルム中
にとり目的物を抽出し、クロロホルム層を分液・乾燥・
溶媒を留去すると結晶１．３４　ｙが得られる。収率１
００チ、ｍ、ｐ、９ａ４℃。ＰＭＲδＣＤＣｌ３ｐｐｍ
　。

ＭＳ １．３０　（ｄ　、　１２Ｈ）　、　　　　！３　（’
ｂｒｏａｄ、　Ｉ　Ｈ）。

４．１　（ｄ、２Ｈ）、　　　　　　４．４．　（ｄｄ
、ＩＨ）　’５．０　ｓ　（ｍ、　２Ｈ） 合成例−８ニジイソプロピル４−クロロメチル−１，３
−ジチオラン−２−イリデ ン−２−イルマロネート（化合物 Ａ４４）の合成 上で得たヒドロキシメチル体（４４５）’１９をクロロ
ホルム１０ｍＪＫ溶かし、塩化チオニルα７２２、ピリ
ジン１滴を加え室温で２日間攪拌する。ついで反応液を
氷水中に注加し全体をクロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を分液し乾燥後（ＭｒＳＯ４）、溶媒を留去し
粗製の目的物を得る。これをナイロンチューブにつめた
シリカゲル（メルクシリカゲル６０　Ｆ２５４）を用い
る乾式カラムクロマト法で精製すると油状の目的物α５
ｆ（収率４７．２チ）が得られる。

２ＭＲａＣＤＣ２３ ＴＭＳｐｐｍ： １．３０　（ｄ　、　１２Ｈ）、　　　　４．０５　（
ｄ、　２Ｈ）。

４．３５　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ）　、　　　　　５．０
　（ｍ、　２Ｈ）合成例−９：２−　（ビスイソプロポ
キシカルボニルメチレン）　−１，３−ジチェタ ン−４−イルメチルハイドロジエ ンサクシネート（化合物朧４６） の合成 合成例−７で得たアルコールＡ４５ｓｏｏ＋ｖをピリジ
ン２−に溶かし、無水コハク酸１７ｏ９を加えて室温で
５時間撹拌し反応させた。ＴＬＣを用いて出発物質の消
失を確認してから反応混合物を氷水に注加する。生じた
油状物を酢酸エチルで抽出し１Ｎ−塩酸で洗浄してから
乾燥（Ｍｇ５０４）　Ｌ、溶媒を留去するとシロップ状
の目的物６６０〜（収率１００％）を得る。

合成例−１０ニジインプロピル４−メチル−１，３−ジ
チェタン−２−イルマ ロネート（化合物Ａ４６）の合 成 マロン酸ジイソプロピルエステル１９．７ｒ、二硫化炭
素’ａｔ、ジメチルスルホキシド５０ｍＪの混合物を攪
拌し氷水で５℃まで冷却しておく。

コレにｓ　Ｏｇ　ＫＯＨ溶液３９？を滴下する。滴下終
了後室温で３０分間攪拌してから１．１−ジブ四モエタ
ン１ａ８２を滴下す石。室温で２時間攪拌してから反応
混合物を氷水に圧加する。生じた油状物を酢酸エチルで
抽出し、水洗・乾燥後（ＭｇＳ０４）　　溶媒を留去す
ると粗製物が得られる。

これをｎ−へキサンより再結晶するとｍ、ｐ、。

８１．２℃の結晶５．９　ｒ　（収率２α３％）が得ら
れる。

以下に実施例を示すが、ここで部はすべて重量部である
。配合成分の種類及び割合は種々変化させることができ
る。

実施例１ 化合物１　　　　　　　　　１０部 重質酸化マグネシウム　　　　１０部 乳糖　　　　　　　　　　　　８０部 を均一に混合して粉末又はｎＨ核粒状し散剤とする。

実施例２ 化合物１０　　　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　　　１０部 リン酸水素カルシウム　　　　　５部 乳糖　　　　　　　　　　　　７５部 を用いて実施例１に準じて散剤とする。

実施例３ 化合物４８　　　　　　　　５０部 澱粉　　　　　　　　　　　　１０部 乳糖　　　　　　　　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を
均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒剤
とする。

実施例４ 実施例３で得られた顆粒剤９９．部にステアリン酸カル
シウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０．の錠剤と
する。

実施例５ 化合物２５　　　　　　　　９５部 ポリビニルアルコール　　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０部を
用いて実施例６と同様にして顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して直径８ｍの錠剤とする。

更にこの錠剤に適当量のシロップゼラチン、屍降性炭酸
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。

実施例６ 化合物２１　　　　　　　　　　Ｑ、５部非イオン界面
活性剤　　　　　２５部 生理食塩水　　　　　　　　９７　部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。

実施例７ 実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。

試験例１　肝障害抑制効果 供試動物：ｄｄ系マウス（♂、６週令）、１群５＠ 試験方法： 本発明化合物はオリーブ油Ｋ　５　％　（重量）となる
ように懸濁させてマウス体重２０〜当り０．１ｖｔｌの
割合（有効成分として体重１　ｋｇ当す２５０■相当）
で経口投与した。

本発明化合物のうち、化合物＆　１．２．　（３１，４
゜５、６．　（７１，９，１０，１１，１２，１３およ
び４８のナトリウム塩については上記投与以外に更に生
理的食塩水水溶液として上記同様の投薬割付で尾静脈よ
り注射した。

いずれの区も薬剤投与６時間後に、四塩化炭素をオリー
ブ油に溶解させた形でマウス体重１助当りα０５ｒＩＬ
ｌの割合で経口投与し、２４時間後に層殺し採血し遠沈
により得た血漿を用いてｐ−ＧＰＴ（グルタミツクーピ
ルビックトランスアミナーゼ）活性をライトマン−フラ
ンク°ル（Ｒｅｉｔｍａｎ−Ｆｒａｎｋｅｌ　）法によ
り測定したらカーメン単位（Ｋ、Ｕ、）で示す。

あわせて屠殺時のマウスの肝の肉眼観察を行ない、肝障
害の程度を次の指数でもって評価した。

０　　　　　　　健全肝 ２　　　　　　　わずかに影響 ４　　　　　　　明らかに障害 ６　　　　　　　激しい障害 結果 試験例２　肝障害抑制効果 供試動物；ＳＤ系ラット（♂、６週令）、１群５匹 試験方法ニ オリーブ油に溶解した四塩化炭素を１．　Ｏｖｔｌ　７
ｋｇの割合でラットに経口投与し、２４時間後にラット
を屠殺して血清および肝を得、Ｓ−ＧＰＴ活性をライト
マン−フランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ　−Ｆｒａｎｋｅｌ
　）の方法でまた肝トリグリセライドをクロモトロープ
酸性で各々測定した。化合物屋４８は四塩化炭素投与の
６時間前に静脈内投与した。投与用量は１ｏｏｒｑ７呻
及び２５０１η／にりであった。

結果 化合物Ａ２はいずれの用量においても四塩化炭素投与に
よる５−ＧＰＴ及び肝トリグリセライドの上昇を抑制し
肝障害の発症を著しく抑制し幀■　ｐ＜ｏ、ｏｓ　　（
対無処理群）■　ｐ＜ｏ、ｏｌ　（対無処理群） ■　ｐ＜ｏ、ｏｓ　　（対四塩化炭素単独投与群）■　
ｐ＜ｏ、ｏｉ　　（対四塩化炭素単独投与群）試験例３
　脂肪肝抑制作用 供試動物ＳＳＤ系ラット（♂、６週令）、１群６匹 試験方法ニ オリーブ油に溶解し九四塩化炭素をα５ｍｌ／陽の割合
で、ラットに４日間皮下投与して脂肪肝を惹起させ、最
終投与２４時間後に屠殺して血清及び肝を得た。そして
血清生化学検査をテクニコンオートアナライザーで実施
し、肝及び薄情のトリグリセライドをクロモトロープ酸
洗で測定した。

まだ肝の一部について常法により切片を調製してヘマト
キシリン−エオシン染色を施して病理組織像を調べた。

化合物Ａ２の化合物は毎日四塩化炭素投与直後、３時間
後及び６時間後に各々３ＣＩＩｎｇ／ｌｃｐの割合で静
脈内投与した。

結果 化合物扁４８は四塩化炭素による肝トリグリセライドの
増加、血清トリグリセライドの減少及び血清中のＧＰＴ
、ＧＯＴ　の上昇を各々抑制し、脂肪肝の発症を抑制し
た。

まだ肝の病理組織所見においても四塩化炭素投与による
脂肪変性と思われる空胞化が全個体で顕著に認められた
が、化合物Ａ２の投与によシ、その程疲は著しく軽減さ
れ、脂肪肝の発症抑制作用が認めらｆした。

（至）■　Ｐ（０，，０５（対無処理ｒ＃）■　ｐ＜ｏ
、ｏｔ　　（対無処理群） ■　Ｐくα０５　（対四塩化炭素単独投与群）但し、空
胞化の程度の指数は以下のような意１床を有する。

一：肝細ｊｉ色の空胞化細胞質の脂肪沈着が皆無である
。

士：肝細胞の空胞化あるいは測胞質内の脂肪沈着が散見
される。

＋：肝細胞の空胞化あるいけ細胞質内の脂肪沈着が軽度
にみられる。

→＋：中程度の頻度で肝細胞の空胞化あるいけ広範囲に
細胞質間の脂肪沈着がみられる。

＋１＋：高頻度に肝細胞の空胞化がみとめられる。

（ほか１名） 第１頁の続き ７７１００ ３３９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ８５１００ ３３９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９／１２ ０７１００ ３３９１００　） ０発　明　者　工藤正昭 門真市下馬伏８４３−１南門真ハ ４９４７７０１号 ０発　明　者　福田公平 西宮市仁用百合野町７−２０ ０発　明　者　永峰政志 西宮市仁用百合野町７−２０ ０発　明　者　小中重大 羽曳野市高鷲４丁目９番４−２１ ０発　明　者　加藤稔 藤井寺市沢田４丁目１０−２７ ０発　明　者　杉本達芳 橋本市域山台１丁目５４−６

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（■）： 〔式中、 Ｒはハロゲン原子または水酸基で置換してもよい低級ア
   ルキル基、カルボキシル基およびその塩、カルボキシメ
   チレンカルボニルオキシメチル基、　Ｃ０ＯＲ基（ここ
   でＲはアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
   基、未置換または・・ロゲン原子またはフェノキシ基で
   置換されているベンジル基、アルキレン基、テトラハイ
   ドロフルフリル基またはフルフリル基を表わす。）、フ
   ェニル基、ベンジル基、チアジアゾール基、アルコキシ
   カルボニルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアル
   キルアミノアルキル基およびその塩、またはジアルキル
   アミノ基を表わし、Ｒは水素原子、低級アルキル基また
   はベンジル基を表わし、更にＲとＲけ−緒になって置換
   モルホリノ基またはチアゾリジン−２−チオン−３−イ
   ル基を表わしてもよい。）を表わし、 Ｒけ水素原子またはハロゲン原子を表わし、また ＲおよびＲけ同じか異々っで、アルキル基、低級アルケ
   ニル基またはアルコキシアルキル基を表わす。〕 で表わされる１、３−ジチェタン誘導体。
2. （２）一般式（Ｉ）： 〔式中、 Ｒはハロゲン原子または水酸基で着換してもよい低級ア
   ルキル基、カルボキシル基およびその塩、カルボキシメ
   チレンカルボニルオキシメチル基、　Ｃ０ＯＲ基（ここ
   でＲはアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
   基、未置換捷だはハロゲン原子またはフェノキシ基で置
   換されているベンジル基、アルキレン基、テトラハイド
   ロフルフリル基またはフルフリル基を表わす。）、フェ
   ニル基、ベンジル基、チアジアゾール基、アルコキシカ
   ルボニルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキ
   ルアミノアルキル基およびその塩、またはジチルキルア
   ミン基を表わし、Ｒは水素原子、低級アルキル基まだは
   ベンジル基を表わし、更にＲとＲけ−緒になって置換モ
   ルホリノ基またはチアゾリジン−２−チオン−３−イル
   基を表わしてもよい。）を表わし、 Ｒ１１−を水素原子またはハロゲン原子を表わし、また ＲおよびＲは同じか異なって、アルキル基、低級アルケ
   ニル基またはアルコキシアルキル基を表わす。〕 で表わされる１、３−ジチェタン誘導体を有効成分とし
   て包有することを特徴とする肝臓疾患治療剤。