JPS5942377A - ジチオ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） １ （式中１Ｒ及びπはＣ！〜Ｃ馨のアルキル基を宗す。）
で表わされるジチオール誘導体に関する。

一般式（１）で表わされる化合物は文献未記載の新規化
合物で例えば肝機能賦活作用を有するので人間または動
物の肝機能賦活剤、肝臓疾患治療剤として有用である。

一般式（１）で表わされる化合物は例えば次に図式的に
示す反応経路に従って合成することができる：反応式 ％式％） （１） （式中Ｍはアルカリ金属原子を、Ｙはハロゲン原子を、
そして２はハロゲン原子または水素原子を示す。但し、
２個の２のうちど）らか一方の２は氷菓原子を示すもの
とする。Ｒ０１？は上記に同じ１、） すなわち、ケトエステルｆｌ）を適当な塩基の存在下公
知の方法（例えば持分［５０−２２０９２号記載の方法
、）に従って二硫化炭素と反応させ、得られるジチオレ
ート（１）を単離、若しくは単離する−ことなく不活性
溶媒中、適当な塩基を存在させ、トリハロゲノエタンと
反応させることによって得られる。

上記反応式（１）に示した反応に於て、得られるジチオ
レートの塩の種類は、本反応で使用する塩基の種類に由
来するものであるが、本発明ではトリハロゲノエタンと
の反応性を有する塩であればよくジポタシュウム塩、ジ
ナトリュウム塩等を代表として挙げることができる。

本発明において使用するトリハロゲノエタンとしては、
例えば１．１．１−　）リクロロエタン、　１．１．１
−トリブロモエタン、１．１−シクロロー２−クロロエ
タン、１．１−シクロロー２−ブロモエタン。

１．１−ジブロモ−２−ブロモエタンを包含する。

なかでも１．１．１−　）リクロロエタンは収率的にも
また安価であることもあってその使用は最も有利である
。

また、本発明の反応式＋２１の方法を行なうには、塩基
の存在下に弐（１）で表わされるジチオレート塩とトリ
ハロゲノエタンとを反応させればよい。この際、ジチオ
レート塩はことさら単離されたものでなくとも、該ジチ
オレート塩合成時に反応液中に生成されたものをそのま
ま使用してもさしつかえない。この反応は等モル反応で
あるが、ジチオ１’　　）　ｋ　、）リハロゲノエタン
のどちらか一方の反応剤を多く使用してもよい。例えば
トリノ・ロゲノエタンは、該ジチオレートの１モルに対
して１〜８モルの割合で使用する。と９わけ該ジチオレ
ート塩１モルに対し２〜４モルの割合でトリフ１０グツ
エタンを使用すれば収率の向上することもあって好まし
いことであ・る。

本発明の上記反応式（２）の反応は適当な塩基性物質、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下で
行う。塩基の量は、１モルの反応につき１〜２モル程度
でよい。このような塩基性物質は、水溶液の形でもまた
固形ないし粉末の形であっても本発明の反応に利用可能
であるが、水溶液の形で使用する方が操作上からも好ま
しい。

溶媒は反応の進行を、阻害しない性質のものであればよ
い。とりわけ水と極性溶媒との混合溶媒系で反応を行う
のが望ましい。極性溶媒としては、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドン。

ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド。

ヘキサメチル燐酸アミド、スルフオラン（テトラヒドロ
チオフェン−１，１−ジオキシド）等ヲ示すことができ
るが、なかでもジメチルスルホキシドは好例である。

本発明で使用することのできる溶媒は、上記のほか、ク
ロロホルムを含む。本発明の方法で使用する最も好まし
い溶媒系は、水とジメチルスルホキシド混合溶媒である
。この場合の水は一般には塩基の水溶液に由来する。

本発明の方法を行うにあたって反応温度は例えば１０℃
前後から溶媒系の沸点域に至る範囲から適宜に定めるこ
とができるが通常は室温から８０℃付近の間で反応させ
るとよい。反応終了後、通常の分離法に従って目的物を
単離することができる。例えば反応内容物から適当な抽
出溶媒で目的物を抽出し、溶媒を適当な方法で除去すれ
ば目的物を得ることができる１、 以下に一般式（１）で表わされる化合物の代表例を示せ
ば次のようである。すなわち、 １ 上記一般式（１１で表わされる化合物（ハ、動物実験に
より広範囲で種々の薬理作用を有することが判明した。

すなわち、四塩化炭素等種々の薬物を健康な被験動物に
投与して動物に肝障害を実験的に生じさせうろことが知
られている（例えば特公昭５６−１８５７９号）が、こ
のような実験的にっ／７１ くられた種々病態モデルの肝障害をもった被験動物に対
して経口的にまたは非経口的に（例えば注射）投与する
ことによシ顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもた
らすことが判明した。

また、その結果、一般式（１１のＲ及びＷは、それぞれ
０１〜Ｃ＠の範囲では肝障害の治療に大差ないことが判
明した。

そして、このような種々の実験結果から、一般式（１）
で表わされる化合物の薬理効果は、次のようなものであ
ることが示される。

例えば： ■　小葉中心性壊死に伴う肝障害の治療（予防。

軽減を含む。以下同じ）作用 ■　小葉周辺性壊死を伴う肝障害の治療作用■　小葉散
在性壊死と間葉系反応を伴う肝炎の治療作用 ■　脂肪肝の治療作用 ■　肝硬変の治療作用 ■　中吉性肝障害の治療作用 ■　うっ血肝の治療作用 ■　胆汁及び胆汁酸の分泌促進作用（利胆作用）■　血
中アルコール濃度の低下作用 ［相］　異常に高められた血中糖濃度の低下作用◎　金
属基（セレニウム塩、カドミウム塩）ニよる中毒症状の
軽減作用 このように、一般式（１）で表わされる化合物は、障害
を受けている肝臓に作用して当該障害を軽減または除去
する薬理作用並びに肝臓を或種の障害から保護する薬理
作用を有するので、種々の原因によって生ずる人間や動
物の急性、若しくは慢性の肝臓疾患の治療剤として有用
である。すなわち本発明によれば一般式（１）で表わさ
れる化合物は脂肪肝、アルコール性肝炎、肝炎、中毒性
肝障害。

うっ血肝、胆汁うつ滑性肝障害、あるいはそれらの終末
像である肝硬変の治療剤として使用することができる。

一方、一般式（１）で表わされる化合物は組織病理学的
所見によれば肝臓の小葉中心性壊死、小葉周辺性壊死並
びに間葉系反応を伴った小葉散在性壊死に基因する肝障
害の治療作用を有し、従ってこのような壊死を伴う人間
や動物の肝臓疾患の治療剤として有用である。

一般式（１）で表わされる化合物は肝細胞を賦活し肝臓
における、胆汁及び胆汁酸の分泌、ａ質代謝。

アルコールなどの肝毒性物質の解毒などの機能を賦活さ
せる作用を有するので、人間や動物の利胆剤あるいは黄
胆治療剤として有用である。

また一般式（１）で表わされる化合物は血中糖濃度の低
下剤として有用で人間や動物の糖尿病の治療剤として使
用することができ、本発明の範囲に属する。

更に一般式＋ＩＪで表わされる化合物は人間の血中アル
コール濃度低下剤、若しくは解毒剤として有用でアルコ
ール酩酊、二日酔の治療剤として使用することができ、
本発明の範囲に属する。

このように本発明で用いる肝疾患治療剤なる用語は、一
般式（１）で表わされる化合物の上記■〜Ｏのような肝
臓において発見する種々の薬理作用を有し、かつこのよ
うな薬理作用を利用した医薬を意味し、その適用対象と
して人間及び動物を包含するものである。

一般式（１）で表わされる化合物はそのままの状態で肝
臓疾患治療剤となシ得るしまた製薬上の慣例に従って製
薬的に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作用物
質との混合物として組成することもできるし、また投薬
量単位形に組成することもよい。医薬として採りうる形
態には次の形態が含まれる：散剤、顆粒９錠剤、糖衣錠
、カプセル。

ビル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液。

等張液９など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（１）で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有させる態様を包含する。ここに希釈剤とは、一
般式（Ｔ）で表わされる化合物以外の素材を童味し、固
体、半固体、液体あるいは摂取し得るカプセルであって
もよく、種々のものが挙げられる：例えば賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤９
分散剤。

緩衝剤、矯味剤、矯臭剤１色素、香料、保存剤。

溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣剤など。しかしながら
これに限定されるものではない。又これらは１種又はそ
れ以上の混合物として使用される。

このような製薬上許容し得る希釈剤は他の薬理作用物質
との混合物として使用される場合もある。

本発明化合物に゛よる医薬は、既知のいかなる方法で製
造してもよい、例えば、活性成分を希釈剤と混合して、
例えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば
錠剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必
要な場合には血液と等張とすべきである。

本発明においては、上記一般式（１）で表わされる化合
物はそれ自体肝Ｓ疾患治療剤となり得るので、組成物中
に活性成分は一般に０．０１〜１００％（重量）含まれ
る。

投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互いに異なった形態にあってもよいし、同
じであってもよく、例えば次の形態がしばしば採用され
る二錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アン
プルｔｘ、　ト。

本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために
人間及び動物に、その分野で通常の方法によって適用さ
れ得る。それは経口的に又は非経口的に投与される。経
口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（
例えば皮下、筋肉。

静脈注射９点滴を含む）による投与を包含する。

本発明医薬の投薬量は、対象が動物であるか、人間であ
るか、感受性差９年令、性別１体重、投与方法、投与の
時期１間隔、病状９体調、医薬製剤の性質、調剤の種類
、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。従
って下記に示す薬量の最小量より少ない量で十分であり
、またある場合には、下記の上限薬量を超えて投与する
必要の生ずることもある。なお多量投与の、場合、１日
数回に分けて投与するのが好ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合体重Ｉ　Ｋｇ当り１日に０．１〜
５００ｒｖ１好ましくは１〜１００１ｎ９、非経口的投
与の場合０．０１〜２５０ｍノ、好ましくは０．１〜２
５■の範囲が有利である。

人間を対象とする場合の有効結果を得るための（１：ｌ 薬量は、動物の有効量から感受性差並びに安全性等を考
慮して、例えば次の薬量範囲が有利である：経口的投与
の場合体重１１７１日当り０．１〜２５０■、好ましく
は０．５〜５０■、非経口的投与の場合、体重Ｉ　ＩＣ
ｇ１日当シ０．０１〜１００■、好ましくは０．１〜２
５ダ。

上記一般式Ｉｌｌで表わされる化合物は温梅動物に対す
る毒性は極めて低く、一般にマウス（♂）急性経口毒性
ＬＤ、。’値は１０００〜６０００７ｎ９　／　Ｋｇの
範囲、若しくはそれ以上低毒なレベルにある。

次に本発明の代表的合成例を示す。

１．３−ジチオール−２−イリデン、アセト酢酸メチル
エステルの合成（化合物４６１）アセト酢酸メチル５．
８ｇ（０，０５モル）、二硫化炭素３．８ｇ（０，０５
モル）、１，１．１−）リクロロエタン１３．３９　（
０，２モル）、ジメチルスルホキシド１５０−の混合溶
液を冷水で冷却し攪拌した。この混合物に２腎以下で３
５％ＫＯＨ水溶液。

３２り（０，１モル）を滴下した。宰温で１時間攪め、
この温度で３０分間攪拌を続けた。その後、反応混合物
を室温まで冷却し、多量の冷水中に性別し、析出した結
晶を濾別した。これをよく水洗し、乾燥後メタノールか
ら再結晶した。収量６．５ｇ（収率６０％）。ｍ、ｐ、
　１５３〜１５４℃試験例　肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（４週令ｄｄ系♂）に２５０　ｍｙ　／　Ｋｇの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素をＯ，ＯＳ−／
〜の割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間後に層
殺し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。

一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿ＧＰＴ
活性をライトマン−フランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ−Ｆｒ
ａｎｋｅｌ　）法に従って測定し、活性をカーメン単位
で表わした。肝障害指数は次の通りである。

肝障害指数　　　　肝の症状 ０　　　　　健全肝 ２　　　　わずかに影響のあるもの ４　　　　明らかに障害を認めるもの ６　　　　激しい障害 １群５〜６頭のマウスを使用したがその平均値を示す。

又ＧＰＴ活性は１．０００単位以上のものはそれ以上の
測定を行わなかったが平均値は便宜上１．０００単位と
して計算した。

結果を第１表に示す。

第１表　肝障害に対する作用 第１表に示すように、本発明化合物群は四塩化炭素単独
投与群にくらべ、著しく肝障害抑制効果を有する。

以下の処方例を示すが、ここで部はすべて重量部である
。配合成分の種類及び割合は種々変化させることができ
る。

以下実施例の（）内はＲ、Ｒ”ｉ示す。

実施例１　（ＣＨ３＝（４馬） 化合物２　　　　　　　　１０部 重質酸化マグネシウム　　　１０部 乳　糖　　　　　　　　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状とし散剤とする。

実施例２　（ＣＨ３＋　ｎ　Ｃ＊Ｉ（？）化合物３　　
　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　　１０部 リン酸水素カリウム　　　　　５部 乳糖　　　　　７５部 を用いて実施例１に準じて散剤とする。

実施例３　（ＣＨ３，ｔ　ｃ、ｎ、Ｉ　）化合物１０　
　　　　　　５０部 デンプン　　　　　　　　　１０部 乳　　＠　　　　　　　　　　　　　　　１５部結晶セ
ルロース　　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を均
一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥して顆粒剤とする。

実施例４ 実施例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１ｆ！ｉＢを混合し、圧縮成形して直径１０ｍの錠
剤とする。

実施例５　（Ｃ４Ｈ＠ｓｅｔル） 化合物１２　　　　　　　９５部 ポリビニルアルコール　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を用い
て実施例３と同様にして顆粒剤とする。得られた顆粒の
９０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形して直
径８震の錠剤とする。更にこの錠剤に適当量のシロップ
ゼラチン、沈降性炭酸カルシウムの混合懸濁液及び色素
を使用して糖衣錠とする。

実施例６（Ｃ，Ｈ□、Ｃ１烏） 化合物１３　　　　　　　　０．５部 非イオン界面活性剤　　　　２．５部 生理食塩水　　　　　　　　９７部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。

実施例７ 実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充てんして
カプセルとする。

代理人　弁理士　　中　村　　　豊

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） １ （式中、Ｒ及びＷはＣ１〜Ｃ１のアルキル基を示す。）
   で表わされるジチオール誘導体。