JPS61200916A - 肝臓疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は肝臓疾患治療剤に関し、詳しくはニコチン酸エ
ステル°を有効成分とする肝臓疾患治療剤に関する。

〔従来の技術〕

肝臓の機能として解毒作用、糖質代謝、蛋白質代謝、脂
質代紡、胆汁の生成と分泌、ホルモンの調節、血液凝固
作用物質プロトロンビンの生成。

肝細胞の再生、各種生体構成要素（脂肪、グリコゲン、
蛋白質、ビタミンなど）の貯蔵などが知られている。こ
れらの機能もアルコール、栄養不良、ウィルス、薬物、
毒物、胆管閉塞、肝循環系の障害など復々の因子によっ
て急性的又は慢性的に障害を受けることがあシ、それは
脂肪肝、栗物中毒性肝臓迭患、アルコール性肝炎、フィ
ルス肝炎。

うっ血肝、胆汁うつ滞による肝障害、黄区、それらの終
末儂としての肝硬変などの病気として現われる。しかし
ながら、これら肝臓疾患の発生＠宿は充分には解明され
ていない。

近年、アルコールによる肝障害は増加しつつあるが、ア
ルコール性肝障＠時に通訳化脂質の増加が認められるこ
とから、アルコール性肝障害の治療法トしてグルメチオ
ン、パンテティン、ビタミンＥなどの抗酸化作用を有す
る化合物を投与しながら安静療法と食餌療法を正体とす
る療法が行われている。また、肝臓疾患治療剤としてプ
トレシン又はジイングロビル　１．３−シｆオールー２
−イリデン　マロネート、ジイングロビル　１．３−ジ
ブエタン−２−イリデン　マロネートなどのマロン酸エ
ステルなどが有用でるると報告されている（ｔ￥ｊ公昭
５６−１８５７８号公報、特公昭５６−１８５７９号公
報、特公昭５８−５１６８号公報など参照）０ 〔発明が解決りようとする問題点〕 上記の抗酸化作用を有する化合物のアルコール性肝障害
に対する治療効果は必ずしも明確ではなく、優れた中毒
性肝＃書の治療剤の開発が望まれているのが現状で６る
。このように肝臓疾患治療剤はその臨床的見地からの切
望に拘らず、有効な化合物は少ない。

しかして１本発明の目的は、従来肝臓疾患治療作用がお
ると報告されている化合物とは構造が著しく異なる新規
なニコチン酸エステルを有効成分とする肝臓疾患治療剤
を提供するにろる○〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式（式中ｎＦｉＯ
，］又ｔｉ２の整数を表わす）で示されるニコチン酸エ
ステルを有効成分とする肝臓疾患治療剤を提供すること
Ｋよって達成される。

一般式（１）で示されるニコチン酸エステルは具体的に
は次の化合物である。

３、４−　ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシエチル−
２，５，７，８−テトラメゾルー２Ｈ−ベンゾビラン−
６−イル　ニコチネート〔化合物（１）〕３．４−ジヒ
ドロ−２−ニコチノイルオキシメゾルー２．５．７．８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−６−イル　ニコ
チネート〔化合物（２）〕３、４−　ジヒドロ−２−ニ
コチノイルオキシエチル−２，５，７，８−ナト２メチ
ルー２Ｈ〜ベンゾビラン−６−イル　ニコチネート〔化
合物（８）〕以下、一般式（１）で示されるニコチン酸
エステルについてのアルコール中毒性肝障害の治療作用
の試験及びその結果を示す。

Ｋ姓１亘 体１約１５Ｐのｄｄ系雌雄性マウス４週令）を１群ｌＯ
匹とし、これらのマクスを高脂肪食〔組成：コレステロ
ール１．０％、　　コールｆｆナトリウム０．５％、パ
ター５．０％、シＥｌ＄１３０．０％、カゼイン］０．
０％及びＭ粉末ｔ４＃ｒ（オリエンタ、＋酢母工業株式
会社製）５３．５％〕で４週間飼育し、飼育期間中にア
ラビアゴム末で懸濁させた被検化合物及び２０％エタノ
ール水溶液（］５１Ｌｌ／ｌ＃）をそれぞれ連日朝・夕
の２回マウスに経口投与した。４週間経過後にエーテル
麻酔下でマウスを開腹し、腹部下行大動脈よシ採血し％
得られた血液と３．００　Ｏｒ、ｐ、ｍで１５分間遠心
分離し、血清中のオルニチン・カルバミルトランスフェ
ラーゼ（ＯＣＴ）の酵素活性をＯｃＴ’−’ｒｅｓｔ　
ｗａｋｏ　（和光純菓工業株式会社製）を用いて測定し
た。

試験成績 被検化合物の投与曾と被検化合物を投与したマウスの血
清中のＯＣＴ５％素活性値を、正常マウス及び２０％エ
タノール水浴液のみを投与したマウスにおけるｎｒｉ渭
中のＯＣＴ酵素活性値と比較して第１表に示す。

第　　　１　　　　表 正常マウス　　　　　　　　　　　　５．１±　３．２
エタノール投与マウス　　　　−１２２，５±１７．０
第１表から明らかなように化合物（１）はアルコールに
よって誘因されるＯＣＴ酵素活性の増強を顕著に抑制す
る作用を示した。

また同様にして化合物（２）及び化合物（３）について
のアルコール中毒性肝障害の治療作用の試貌を行い、こ
れらの化合物がアルコールによって訴因される０ＣＴｉ
！１％素活性の増強を化合物（１）と同程度に抑制する
作用を有することを確認した０次に、一般式（１）で示
されるニコチン酸エステルにりいての四塩化炭素による
中毒性肝障害の治療作用の試験及びその結果を示す０ 試駿方法 ｄｄ系雌雄性マウス体重１８〜２０２）を１群１０匹と
し、これらの７クスにアラビアゴム末で懸濁させた被検
化合物を１日２回、３日関連日経口投与した。３日目の
最終投与の１時間後に１チ゛四塩化炭素（Ｖ／Ｖ、オリ
ーブ油）を後背部皮下に２ｄ／神注肘した０注射後、１
９時間経過した時点でアラビアゴム末で懸濁させた被検
化合物を経口投与し、この投与の１時間後にエーテル麻
酔下でマクスを開腹し、腹部下行大動脈よシ採血し、得
られた血液を３．００　Ｏｒ、ｐ、ｍ、で１５分間遠心
分離し１血撹中のグルタミン酸オキザロ酢酸トランス・
アミナーゼ（ＧＯＴ　）及びグルタミン酸ピルビン酸ト
ランスアミナーゼ（ＧＰＴ）の酵素活性をＳ、Ｔム−Ｔ
ｅｓｔ　ｗａｋｏ　（和光純薬工業株式会社製）を用め
て測定した。

Ｋ地生見 被検化合物の投与量と被検化合物を投与したマウスの血
清中のＧＯＴ酵素活性値及びＧＰＴ酵素活性値を、正常
マクス及び１％四塩化炭素（ｖ７ｖ％オリーブ油）のみ
を投与したマウスにおける血清中のＧＯＴ酵素活性値及
びＧＰＴｉ＠素活性値と比較して第２表に示す。

第　　　２　　　表 正常マウス　　　−８７，９±　　５．３　　７４．０
±　１６．３第２表から明らかなように化合物（１）は
四塩化炭素によって誘因されるＧＯＴ酵素活性及びＧＰ
Ｔ酵素活性の増強を抑制する作用を示した０また同様に
して化合物（２）及び化合物（８）Ｋついての四塩化炭
素による中毒性肝障害の治療作用の試験を行い、これら
の化合物が四塩化炭素によって誘因されるＧＯＴ９素活
性及びＧＰＴ酵素活性の増強を化合物（１）と同程度に
抑制する作用を有することを確認した。

この上うに一般式（１）で示されるニコチン酸エステル
はアルコール中毒性又は四塩化炭素などの薬物中雪性の
肝臓障害の治療剤としての特性を有し、特にアルコール
中毒性肝障害の治療剤として優れた特性を有する０また
一般式（１）で示されるニコチン酸エステルは諺性試験
において低毒性であることが確認された。例えば、化合
物（１）の急性毒性値（ＬＤｉｏ（マウス経口）〕は５
０００１１Ｐ／に＃　以上であった〇 一般式（１）で示されるニコチン酸エステルは上記の治
療作用の他に小葉中心性若しくは小葉周辺性壊死を伴う
肝障害の治療作用、小葉散在性壊死と閲葉系反志を伴う
肝炎の治療作用、脂肪肝の治療作用、肝硬変の治療作用
、うっ直杆の治療作用、胆汁及び胆汁酸の分泌促進作用
（利胆作用）、血中アルコール濃度の低下作用、異常に
高められた血中＄ｌ！濃度の低下作用、金属塩による中
毒症状の軽減作用など広範囲で種々の薬理作用を有する
。

このように、一般式（１）で示されるニコチン酸エステ
ルは、ａＩ害を受けている肝臓に作用して当該障害を軽
減又は除去する条理作用及び肝臓をおる種の障害から保
護する条理作用を有し、珈々の原因によって生ずる人間
又は動物の急性又は汝性の肝臓疾患の治療剤として有用
でるる。すなわち、一般式（１）で示されるニコチン酸
エステルは脂肪肝、アルコール性肝炎、肝炎、中毒性肝
障害、うっ直杆、胆汁うり滞性肝障讐など、又はそれら
の終末儂である肝硬変の治療剤として便用することがで
きる。一般式（１）で示されるニコチン酸エステルは組
織病理学的所見によれば肝臓の壊死に基因する肝障害の
治療作用を有するので、このような壊死を伴う人間又は
動物の肝臓疾患の治療剤として有用でるる。一般式（１
）で示されるニコチン酸エステルは肝細胞を賦活し肝臓
における胆汁及び胆汁酸の分泌、糖質代謝、アルコール
などの肝毒性物質の解毒などの機能を賦活させる作用を
有するので、人間又は動物の利胆剤、黄区治療剤として
有用でおる。また、一般式（１）で示されるニコチン酸
エステルは血中ｍｓ度の低下作用を有するので、入間又
は動物の糖尿病の治療剤として使用することができる。

さらに、一般式（１）で示されるニコチン酸エステルは
入間の血中アルコール１１ｆ低下剤又は解毒剤として有
用であシ、アルコール酩酊、二日酔の治療剤として使用
することができる。

一般式（１）で示されるニコチン酸エステルの臨床用量
は、一般に５０〜１，０００Ｆ／ｄａｙ　（経口）、好
ましくは１００〜５０　ｏＷ、／ｃｉａｙ（経口）の量
で、分割投与にて２〜３回に分版される〇 一般式（１）で示されるニコチン酸エステルは任意慣用
の製剤方法を用いて投与用に調製することができる。従
って、本発明は人体医薬として好適な少なくともｘ９．
の一般式（１）で示されるニコチン酸エステルを含有す
る製剤組成物をも包含するものでおる。このような組成
物は任意所費の製薬用担体又は賦形剤によシ慣用の方法
で使用に供される。

この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。゛経口投与の錠剤及びカプセルは単位
量投与形態でろシ、結合剤、例えばシロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ノルビット、トラカント、ポリビニル
ピロリドンなど；賦形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱
粉、シん酸カルシウム、ノルビット、グリシンなど；潤
滑剤、ｆ’ｌＪ見はステアリン酸マグネシワム、タルク
、ポリエチレングリコール、シリカなど；崩壊剤、例え
ば馬鈴薯澱粉など；又は許容し得る湿潤剤、例えば２ク
リル硫酸ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有し
ていてもよい０錠剤は当業界において周知の方法でコー
ティングしてもよい０経口用液体製剤は水性又は油性懸
濁剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であって
もよく、わるいは使用する前に水又は他の適当なビヒク
ルで与溶解させる乾燥生成物で６ってもよい。このよう
な液体製剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤
、例工ばンルビットシロッグ、メチルセルロース、グル
コース／糖シロツプ、ゼラチンヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボ中ジメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル、水素化食用脂なト；乳化剤１例えばレシ
チン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど；
非水性ビヒクル、例えばアーモンド油１分別ココナツト
油、油性エステル、フロピレンゲリコール、エチルアル
コールなど；防腐剤１例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ンルビン酸な
どを含有してもよい。

一般式（１）で示されるニコチン酸エステルは一般式 （式中ｎは前記定義のとおシでるる）で示されるクロマ
ール又はその反応性誘導体とニコチン酸又はその反応性
誘導体とを常法によジエステル化反応させることにより
容易に製造することができる。

例えば、一般式（ＩＩ）で示されるクロマノールにこれ
に対して約２．０〜３．０モル当量、好ましくは約２．
０〜２．２モル当量の塩酸ニコチン酸クロライドｔ−９
ｌＪ、ｔばトルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素
系溶媒；四塩化脚素、ジクロルメタン、クロロホルム、
ジクロルエタン、トリクレン等のハロゲン化炭化水素系
溶媒；ジエチルエーテル、１−ブチルメチルエーテル、
ジインプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等の二一チル系溶媒；アセトン、メデルエテ
ルクトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホにエア。ミド等の非プロトン性極性溶媒などの
不活性浴媒中又Ｆｉ溶媒の不存在下に、塩酸ニコチン酸
クロライドに対して約２．０モル当量ないしは溶媒量の
ピリジン、トリエチルアミン等の有機第三級塩基の存在
下、輩温ないしは加熱還流下に反応させることによシ、
一般式（１ンで示されるニコチン酸エステルを得ること
ができる。また、クロマノールの反応性誘導体としてそ
のアルカリ金纏塩を用いた場合にはこれに対して約２．
０〜３．０モル当量、好ましくは約２．０〜２．２モル
当量のニコチン醒ハライド、ニコチン酸無水物、ニコチ
ン酸ｐ−トルエンスルホン＃Ｉａ合ｍｍ水物等の二＝ｚ
ｆン酸の反応性誘導体を上記のクロマノールと塩酸ニコ
チン験クロライドとの反応で用いられる不活性溶媒中で
、約−２０℃ないしは加熱還流下に反応させることＫよ
り、一般式（１）で示されるニコチン酸エステルを得る
ことができる。仁のようにして得られた一般式（１）で
示されるニコチン酸エステルの分ｍ−精製は一般的な方
法によプ行なうことができる。例えば１反応混合物を水
に注ぎ、ジエチルエーテル、トルエン等で抽出し、その
抽出液を１１水、水で洗滌したのち、これよシ低沸点物
を留去し、得られる粗生成物を再結晶、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等に付することにより行なう。

原料として用いる一般式（ｕ）で示されるクロマノール
は公知化合物でるる。

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例によシ具体的にｉｇ関する。な
お、本発明はこれらの実施例によシ限定されるものでは
ない〇 実施例１　錠　剤 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　ｆｆ　００　
ｆヨーンスターテ　　　　　　　　　　１４５Ｆカルボ
キシセルロース　　　　　　　４０ｆポリビニルピロリ
ドン　　　　　　　　　９ｆ全　　　　量　　　　　　
　　　　　　　　　３００１常法によ９１錠３００〜の
錠剤をｐｌ製した。錠剤１前空化合物（１）を１００ｊ
！含有する。

実ｍ例２　散剤、カプセル剤 化合物（１）　　　　　　　　　　　　】００ｆ全　　
　量　　　　　　　　　　　　　　　　３００ｆ両粉末
を混合して散剤とした。また、この散剤を３号のハード
カプセルに充填してカプセル剤とした。

参考例Ｉ Ｓｉ素第囲気下、３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
ゾルー２．５．７．８−テトラメチル−２に一ベンゾビ
ランー６−オール４り（１６，９ｍｍｏｌ　）、ピリジ
ン５．９Ｆ及び１．２−ジクロルエタン７Ｑ＊ｌから成
る混合液に塩散ニコチノイルクロライド６．５４Ｐを加
え、加熱還流した。反応完結後１反応液を冷却し、氷水
にめけて重１水で洗滌した。無水硫酸マグネカラムで乾
燥し、低沸点物を減圧下に留去したのち、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製す
ることによシ下記の物性値を有する３、４−ジヒドロ−
２−ニコチノイルオキシメチル−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンソヒランー６〜イル　ニコチノイ
ル（化合物（２））６．９Ｆを得た（収率９１．５チ）
０’Ｈ−ＮＭＲスペクト＃（９０ＭＨ２）ｊＣＤα３・
ＨＮ３　　“ １．３７（ｓ、３Ｈ）、１．９８（８，３Ｈ）？２．０
’ｌ（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｇ、３Ｈ）。

１．８〜２２　（ｍ、　２Ｈ）　、２．６６　（ｔ　、
　Ｊ−７Ｈｚ　、　２Ｈ）　。

４．２５〜４．６　（ｍｓ　２Ｋ）　、　７２５〜７．
５５　（ｍ、２Ｈ）　ｅ８．２７　（ｄｄｄ、Ｊ−２Ｈ
ｚ、２Ｈｚ及び８Ｈ２，ＩＨ）。

８．４７　（ｄｄｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、　２Ｈ２及び８　
Ｈｌ　＋　１　’　）　＋８．７７（ｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ
及び５Ｈ２ｔ　Ｉ　Ｈ）　＋８．８　］　（ｄｄｄ、　
Ｊ　＝２Ｈｚ及びｓＨｚ　ｅ　Ｉ　Ｈ）　＋９．２５　
（ｄ　、　Ｊ＝２Ｈｚ　、　ＩＨ）　、　９．４４　（
ｄ、Ｊｓ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）ＦＤ−Ｍａｓｓｘベクトル
：（ｇ”）４４ｓ参考例２〜３ 参考例】において３．４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
ゾ＃　−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン−６−オール１６．９　ｍｍｏｌの代りＩＣ３゜
４−ジヒドロ−２−ヒドロキシエチル−２，５，７，８
−テトラメゾルー２Ｈ−ベンゾビラン−６−オール、３
．４−ジヒドロ−２−ヒドロキシエチルー２、５．７．
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−６−オールを
それぞれ１６．９　ｍｍｏｌ用いた以外は参考例１七同
様に反応及び分１１１ｍ回収を行なうことにより、それ
ぞれ対応する３、４−ジヒドロ−２−ニコデノイルオキ
シエテル−２，５，７，８−テトラメゾル−２ｋｌ　−
ヘンソヒラン−６−イル　ニコチネート〔化合物（１）
〕及び〕３，４−ジヒドロー２−ニコテノイルオキシグ
ロビル２．５．７．８−テトラメゾルー２Ｈ−ベンツヒ
ラ７−６−イル　ニコチネート〔化合物（８）〕を得た
。これら住成物の収率及び物性値を第３表に示す。

第　　３　　表 生成物　収率（％）　　　　　　　物　　性　　値化合
物（１）６２．８　　’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ
Ｈｚ）δ？音タエ１．３４（ｓｙ　３Ｈ）Ｉ　２．００
（Ｓ、６Ｈ）。

２．０６　（８、３Ｈ）、　１．７０〜２．２０　（ｍ
、　４）Ｉ）。

２．６２（ｔ、Ｊ＝７亀、２Ｍ）、４．５２（ｄｔ、Ｊ
＝２Ｈｚ及び７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ａｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ及び８Ｈｚ、ＩＭ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
及び８＆　、　ＩＨ）　、　８．２１　（ｄｄｄ、　Ｊ
＝２Ｈ２＋２２（ｚ及び８Ｈｚ　、　ｔＨ）　、　８．
３４　（ｄｄｄ、　Ｊ−２Ｈ２゜２Ｈ２及び８Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）、８．７３（ａｄ、Ｊ＝２亀及び５七ｌ　ＩＨ）、
８．８３（ｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ及び５Ｈ２Ｉ　ＩＨ）　ｅ
　９．１８（ｄ、Ｊ−２Ｈ２゜ＩＨ）、９．４１（Ｊ＝
２Ｈｚ、］！（）ＦＤ−ＭａｓｓｘペクトＡ、　：　［
Ｍｊ　）　４６０１．９９（１３，３Ｈ）、２．０９（
ｓ、３Ｈ）。

１．５〜２．３　（ｍ、　１５Ｈ）、　２．５９　（ｔ
　、　Ｊ＝７Ｈ２゜２Ｈ）　、　４２〜４．５　（ｍ、
　２Ｈ）　、　７．３３　（ｄｄ、　Ｊ冨５＆及び８Ｈ
ｚ、ＩＨ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ及び８Ｈｚ、
ＩＨ）、８．０５〜８．３５（ｍ。

Ｉ　Ｈ）　、　８．４６　（ｄｄｄ　、　Ｊ−２Ｈｚ　
、　２Ｈｚ及び８出１１　Ｈ）　１８．７４　（ｄｄ　
、Ｊ−２Ｈｚ及び５Ｈｚ　＋　Ｉ　Ｈ）　、８．８３　
（ｄｄ　−Ｊ−２Ｈｚ及び５Ｈｚ、］ＩＨ，９，２０（
ｍ、ＩＨ）。

９．４７（ｍ、ＩＨ） 〔発明の効果〕 本発明によシ提供される一般式（１）で示されるニコチ
ン酸エステルを有効成分とする肝臓疾患治療剤は該ニコ
チン酸エステルの有する種々の肝臓疾患を治療する優れ
た作用を効果的に発現させる０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０、１又は２の整数を表わす） で示されるニコチン酸エステルを有効成分とする肝臓疾
   患治療剤。 ２、肝炎治療剤である特許請求の範囲第１項記載の治療
   剤。 ３、中毒性肝障害の治療剤である特許請求の範囲第１項
   記載の治療剤。 ４、ニコチン酸エステルが３，４−ジヒドロ−２−ニコ
   チノイルオキシエチル−２，５，７，８−テトラメチル
   −２Ｈ−ベンゾピラン−６−イルニコチネートである特
   許請求の範囲第１項記載の治療剤。