JPS5924975B2 - スルフアミル安息香酸類の製法 - Google Patents
スルフアミル安息香酸類の製法Info
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- JPS5924975B2 JPS5924975B2 JP56193584A JP19358481A JPS5924975B2 JP S5924975 B2 JPS5924975 B2 JP S5924975B2 JP 56193584 A JP56193584 A JP 56193584A JP 19358481 A JP19358481 A JP 19358481A JP S5924975 B2 JPS5924975 B2 JP S5924975B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアテローム性動脈硬化症に有効なスルファミル
安息香酸類の製法に関する。
安息香酸類の製法に関する。
アテローム性動脈硬化症は動脈硬化症の一形態であり、
大動脈、冠動脈、脳動脈および下肢の末梢動脈中の脂質
の蓄積を特徴とする。
大動脈、冠動脈、脳動脈および下肢の末梢動脈中の脂質
の蓄積を特徴とする。
この病気にかかつた人は血漿リポ蛋白量が多く、そのう
ちコレステロールとトリグリセリドが主成分を占めるこ
とが発見されている。
ちコレステロールとトリグリセリドが主成分を占めるこ
とが発見されている。
この病気の原因はいまだ十分にはわかつていないが、β
−リポ蛋白が重要な役割をはたしていると信じられてお
り、血漿β−リポ蛋白量を低下させる食事習慣を守るこ
とが薦められている。更に、エストロゲン、チロキシン
類似物およびシトステロール製剤などの様々な治療薬が
、動脈硬化症になるおそれのある患者の血漿コレステロ
ール量を低下させるために使用されている。今や、特定
のモノおよびジ置換−５−スルファミル安息香酸類が血
漿脂質量を減少させるのに有効であることが発見された
。
−リポ蛋白が重要な役割をはたしていると信じられてお
り、血漿β−リポ蛋白量を低下させる食事習慣を守るこ
とが薦められている。更に、エストロゲン、チロキシン
類似物およびシトステロール製剤などの様々な治療薬が
、動脈硬化症になるおそれのある患者の血漿コレステロ
ール量を低下させるために使用されている。今や、特定
のモノおよびジ置換−５−スルファミル安息香酸類が血
漿脂質量を減少させるのに有効であることが発見された
。
これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症、および高
脂質量に結びついた関連心臓血管疾患の治療に役立つこ
とが期待できる。リウーマチおよび関節炎治療のための
尿酸排泄促進薬としての用途を持つ一連のスルフアミル
安息香酸類は西ドイツ特許出願ＤＴ２，ｌＯ９，３３９
号で特許請求されている。
脂質量に結びついた関連心臓血管疾患の治療に役立つこ
とが期待できる。リウーマチおよび関節炎治療のための
尿酸排泄促進薬としての用途を持つ一連のスルフアミル
安息香酸類は西ドイツ特許出願ＤＴ２，ｌＯ９，３３９
号で特許請求されている。
しかしながら、その発明の５−スルフアミル化合物はテ
ストした時いずれもが尿酸排泄促進活性を示さなかつた
。上に述べた要約は文献をくまなく調査して開示された
ものであるが、もちろん全ての既知スルフアミル安息香
酸類の完全な記録ではない。
ストした時いずれもが尿酸排泄促進活性を示さなかつた
。上に述べた要約は文献をくまなく調査して開示された
ものであるが、もちろん全ての既知スルフアミル安息香
酸類の完全な記録ではない。
にもかかわらず、知り得るかぎりにおいて、この発明の
５−スルフアミル安息香酸類の血漿脂質量低下能力につ
いては今迄まつたく認められていなかつた。血中脂質量
は過脂肪血症哺乳動物に下記式の５ースルフアミル安息
香酸類および薬学的許容される塩基との塩から選択され
る本発明の物質を投与することにより減少できることが
発見された。〔式中ＱはＨ，Ｃｔ，Ｆおよびメチル基か
らなる群から選択され；ＴはＣｔ，Ｆ，メチル基および
トリフルオルメチル基からなる群から選択され；Ｒｌ６
とＲｌ７はそれらが付いている窒素原子と一体となる時
はピペリジノ基、モノおよびジメチルピペリジノ基から
なる群から選択される複素環基を形成する。〕この発明
のスルフアミル安息香酸類は遊離カルボン酸の形で十分
使用できることがわかつている。
５−スルフアミル安息香酸類の血漿脂質量低下能力につ
いては今迄まつたく認められていなかつた。血中脂質量
は過脂肪血症哺乳動物に下記式の５ースルフアミル安息
香酸類および薬学的許容される塩基との塩から選択され
る本発明の物質を投与することにより減少できることが
発見された。〔式中ＱはＨ，Ｃｔ，Ｆおよびメチル基か
らなる群から選択され；ＴはＣｔ，Ｆ，メチル基および
トリフルオルメチル基からなる群から選択され；Ｒｌ６
とＲｌ７はそれらが付いている窒素原子と一体となる時
はピペリジノ基、モノおよびジメチルピペリジノ基から
なる群から選択される複素環基を形成する。〕この発明
のスルフアミル安息香酸類は遊離カルボン酸の形で十分
使用できることがわかつている。
しかしながら、所望ならば薬理学的に許容される塩基と
の塩の形で投与できる。薬理学的に許容される塩として
は薬理学的に許容されるアミンとの塩のほかアンモニア
、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウ
ムとの塩がある。
の塩の形で投与できる。薬理学的に許容される塩として
は薬理学的に許容されるアミンとの塩のほかアンモニア
、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウ
ムとの塩がある。
これら塩は常法、例えば酸を同当量の適当な塩基を含む
水浩液に加え、ついで濃縮して目的生成物を得ることに
より製造される。薬学的に許容されない塩基から形成さ
れる塩は治療上は役立たないが、精製において使用でき
る。例えば、不純な酸は、それを薬学的に許容されない
塩基を含む水溶液に溶解し、生成塩洛液を有機洛媒で抽
出して非酸性不純物を除去することにより精製できる。
遊離した精製塩をそれからそれを含む水洛液を酸性にし
、▲過することにより単離する。この発明の化合物は非
経口投与できるが、その明らかな便利さから経口投与が
有効かつ好ましい。
水浩液に加え、ついで濃縮して目的生成物を得ることに
より製造される。薬学的に許容されない塩基から形成さ
れる塩は治療上は役立たないが、精製において使用でき
る。例えば、不純な酸は、それを薬学的に許容されない
塩基を含む水溶液に溶解し、生成塩洛液を有機洛媒で抽
出して非酸性不純物を除去することにより精製できる。
遊離した精製塩をそれからそれを含む水洛液を酸性にし
、▲過することにより単離する。この発明の化合物は非
経口投与できるが、その明らかな便利さから経口投与が
有効かつ好ましい。
この発明の生成物のＩｎｖｉｖＯ血中脂肪低下活性をラ
ツトにおいてテストする。１群は体重が１６０〜２２０
Ｖである４匹の正常なＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（
ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）雄ラツトからなり、これに
まる２昼夜テスト化合物を含むラツト食を与える。
ツトにおいてテストする。１群は体重が１６０〜２２０
Ｖである４匹の正常なＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（
ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）雄ラツトからなり、これに
まる２昼夜テスト化合物を含むラツト食を与える。
三日目の朝に実験動物に麻酔をかけ腹部大動脈から採血
する。それからＣｌｌｎ．Ｃｈｅｍ，２，３５３（１９
５６）に報告されているＪ．Ｊ．Ｃａｒｒおよび１，Ｊ
．Ｄｒｅｋｔｅｒの方法により血漿全コレステロール量
を測定する。ほとんどのテストは食物中のテスト化合物
濃度を０．１５〜０．２５重量％にして行なうが、特に
高い効力が予期される幾つかの例においてはより低い、
０．０１〜０．１０重量％を用いる。処理した動物の血
漿コレステロース量は、テスト化合物を投与しない動物
の場合に比べると十分減少していることがわかる。この
コレステロール低下活性測定テストは人間において類似
した活性が期待できるということをかなり確実に示す。
する。それからＣｌｌｎ．Ｃｈｅｍ，２，３５３（１９
５６）に報告されているＪ．Ｊ．Ｃａｒｒおよび１，Ｊ
．Ｄｒｅｋｔｅｒの方法により血漿全コレステロール量
を測定する。ほとんどのテストは食物中のテスト化合物
濃度を０．１５〜０．２５重量％にして行なうが、特に
高い効力が予期される幾つかの例においてはより低い、
０．０１〜０．１０重量％を用いる。処理した動物の血
漿コレステロース量は、テスト化合物を投与しない動物
の場合に比べると十分減少していることがわかる。この
コレステロール低下活性測定テストは人間において類似
した活性が期待できるということをかなり確実に示す。
事実、ラツトで有効である化合物を人間でテストしたら
類似活性を示した。アトロミド一Ｓ（Ａｔ−ＲＯｍｉｄ
−Ｓ）として市販されているｐ−クロルフエノキシイソ
酪酸エチルエステルは良く知られた、臨床上有効なコレ
ステロール低下剤であり、ラツトを用いたテストにおい
て食物中０．２５％量で投与した時コレステロールを３
０〜３５％低下させる。人間の場合、血漿コレステロー
ル量が２６０ｍｆ！％（１００ｍ１当たりのη）を超え
る、あるいは血漿トリグリセリド量が約１５０７Ｖ％で
ある者は過脂肪血症とみなされる。
類似活性を示した。アトロミド一Ｓ（Ａｔ−ＲＯｍｉｄ
−Ｓ）として市販されているｐ−クロルフエノキシイソ
酪酸エチルエステルは良く知られた、臨床上有効なコレ
ステロール低下剤であり、ラツトを用いたテストにおい
て食物中０．２５％量で投与した時コレステロールを３
０〜３５％低下させる。人間の場合、血漿コレステロー
ル量が２６０ｍｆ！％（１００ｍ１当たりのη）を超え
る、あるいは血漿トリグリセリド量が約１５０７Ｖ％で
ある者は過脂肪血症とみなされる。
「脂質」という言葉はこの明細書においては広義で使用
されており、トリグリセリド、コレステロール、リン脂
質および遊離脂肪酸を含む。血漿脂質はリポ蛋白、すな
わち複合蛋白質の形で体内で運ばれる。これらは電気泳
動により幾つかの画分（フラクシヨン）に分離できる。
すなわち、高密度画分：リン脂質を多割合金むα−リポ
蛋白；低密度画分：主としてコレステロールを含むβ−
リポ蛋白：密度が非常に低い画分：β−リポ蛋白前駆物
；および乳摩脂粒、最後の２つの画分（フラクシヨン）
は主としてトリグリセリドを含む。患者によつては、４
つの画分（フラクシヨン）の１つが高まることがある。
この発明の薬剤は関連したコレステロールおよびトリグ
リセリドと共に血漿リポ蛋白を低下させる。それゆえ過
リポ蛋白血症患者の治療に価値あることが期待される。
好ましいクラスの化合物のうちでは２，３−ジクカール
一５−（シス一３，５−ジメチルピペリジノスルホニル
）安息香酸、および２，３−ジクロル５−〔Ｎ−エチル
−Ｎ−（２−ｐ−クロルフエネチル）アミノスルホニル
〕安息香酸が特に顕著である。
されており、トリグリセリド、コレステロール、リン脂
質および遊離脂肪酸を含む。血漿脂質はリポ蛋白、すな
わち複合蛋白質の形で体内で運ばれる。これらは電気泳
動により幾つかの画分（フラクシヨン）に分離できる。
すなわち、高密度画分：リン脂質を多割合金むα−リポ
蛋白；低密度画分：主としてコレステロールを含むβ−
リポ蛋白：密度が非常に低い画分：β−リポ蛋白前駆物
；および乳摩脂粒、最後の２つの画分（フラクシヨン）
は主としてトリグリセリドを含む。患者によつては、４
つの画分（フラクシヨン）の１つが高まることがある。
この発明の薬剤は関連したコレステロールおよびトリグ
リセリドと共に血漿リポ蛋白を低下させる。それゆえ過
リポ蛋白血症患者の治療に価値あることが期待される。
好ましいクラスの化合物のうちでは２，３−ジクカール
一５−（シス一３，５−ジメチルピペリジノスルホニル
）安息香酸、および２，３−ジクロル５−〔Ｎ−エチル
−Ｎ−（２−ｐ−クロルフエネチル）アミノスルホニル
〕安息香酸が特に顕著である。
この発明の個々の化合物の最適服用量がその相対的効力
および個々の患者の年令、体重および反応により変わる
ことは明らかである。
および個々の患者の年令、体重および反応により変わる
ことは明らかである。
様々な化合物の適当な服用量の近似値はラツトを用いた
テストにおけるそれらの効力から、人間でテストされて
いる標準物、例えばアトロミド一Ｓとの比較により概算
できる。相対的効力決定においては、幾つか、例えば７
種、の服用量でラツトにおいてテストし、用量一反応曲
線を作ることが好ましい。このテストにおいて、標準物
の２倍強力であることがわかる化合物は標準物の半分の
量で使用できる薬物として毒物学において一般に評価さ
れる。以上述べた要素を十分考慮すると、人間の場合こ
の発明の化合物の一日有効量は一回または分割服用で一
般に０．３〜３ｔ／日であり、また体重１Ｋ９当たり約
５〜５０〜である。これらの値は例示であり、それらよ
り高いあるいは低い用量域でメリツトがある場合がもち
ろんある。この発明のスルフアミル安息香酸は単独で投
与できるが、好ましくは薬学的に許容される担体と組み
合わせて投与される。
テストにおけるそれらの効力から、人間でテストされて
いる標準物、例えばアトロミド一Ｓとの比較により概算
できる。相対的効力決定においては、幾つか、例えば７
種、の服用量でラツトにおいてテストし、用量一反応曲
線を作ることが好ましい。このテストにおいて、標準物
の２倍強力であることがわかる化合物は標準物の半分の
量で使用できる薬物として毒物学において一般に評価さ
れる。以上述べた要素を十分考慮すると、人間の場合こ
の発明の化合物の一日有効量は一回または分割服用で一
般に０．３〜３ｔ／日であり、また体重１Ｋ９当たり約
５〜５０〜である。これらの値は例示であり、それらよ
り高いあるいは低い用量域でメリツトがある場合がもち
ろんある。この発明のスルフアミル安息香酸は単独で投
与できるが、好ましくは薬学的に許容される担体と組み
合わせて投与される。
それらは薬学的に許容される様々な不活性担体と組み合
わせて錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、粉末、水
性サスペンシヨンまたは水？液、エリキシル剤、シロツ
プなどの形にできる。適当な担体としては固体希釈剤ま
たは水性媒質および非毒性有機洛媒がある。この発明の
薬学的経口組成物は、その目的で一般に用いられている
様々な薬剤により適当ｌこ甘味・付香できる。非経口投
与の場合、この明細書に記載されているスルフアミル安
息香酸類をゴマ油または落花生油またはプロピレングリ
コール水浩液に入れて得た洛液またはサスペンシヨンを
、対応する水洛性塩の滅菌水洛液と同様に用いることが
できる。
わせて錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、粉末、水
性サスペンシヨンまたは水？液、エリキシル剤、シロツ
プなどの形にできる。適当な担体としては固体希釈剤ま
たは水性媒質および非毒性有機洛媒がある。この発明の
薬学的経口組成物は、その目的で一般に用いられている
様々な薬剤により適当ｌこ甘味・付香できる。非経口投
与の場合、この明細書に記載されているスルフアミル安
息香酸類をゴマ油または落花生油またはプロピレングリ
コール水浩液に入れて得た洛液またはサスペンシヨンを
、対応する水洛性塩の滅菌水洛液と同様に用いることが
できる。
このような醇液は筋肉内または皮下投与に適している。
滅菌水浩液は、そのＰＨが適当に調整・緩衡され、必要
ならばその液体希釈剤が塩類またはグルコースで等張さ
れているならば更に静脈注射用として役立つ。この明細
書に開示されている化合物は巽常代謝という他の面にお
いても役立ち、この巽常代謝がおそらくは糖尿病、膵臓
炎、冠状動脈性心臓病および脳血管疾患における臨床上
の問題の原因である。
滅菌水浩液は、そのＰＨが適当に調整・緩衡され、必要
ならばその液体希釈剤が塩類またはグルコースで等張さ
れているならば更に静脈注射用として役立つ。この明細
書に開示されている化合物は巽常代謝という他の面にお
いても役立ち、この巽常代謝がおそらくは糖尿病、膵臓
炎、冠状動脈性心臓病および脳血管疾患における臨床上
の問題の原因である。
それゆえ、脂質代謝を調整するこの発明のスルフアミル
安息香酸類の能力は、それら疾患の治療において役立つ
ことになろう。この発明の化合物は当業者に良く知られ
た反応により簡単に製造でき、その反応は第１〜３図式
の反応図式にまとめられる。
安息香酸類の能力は、それら疾患の治療において役立つ
ことになろう。この発明の化合物は当業者に良く知られ
た反応により簡単に製造でき、その反応は第１〜３図式
の反応図式にまとめられる。
図中、→はＸがＦ，ｃｔ，Ｂｒまたはメチル基、そして
ＴがＦ，Ｃｔ，Ｂｒ訃りフルオルメチル基、メトキシ基
またはメチル基である２一置換安息香酸のクロルスルホ
ン化を表わす。
ＴがＦ，Ｃｔ，Ｂｒ訃りフルオルメチル基、メトキシ基
またはメチル基である２一置換安息香酸のクロルスルホ
ン化を表わす。
→はアルカリの存在下、または塩化メチレンのような非
水性媒質中での２一置換−５−クカルスルホニル安息香
酸とアミンとの反応を表わす。
水性媒質中での２一置換−５−クカルスルホニル安息香
酸とアミンとの反応を表わす。
→はスルフアミル安息香酸を対応するアミンと共に還流
することにより行なう、２−ハロ置換基の２−アミノ基
による置換を表わす。
することにより行なう、２−ハロ置換基の２−アミノ基
による置換を表わす。
→Ｖは水素化ナトリウムの存在下でスルフアミル安息香
酸を対応するアルコールと共に加熱することにより行な
う、２−ハロ置換基の２−アルコキシ基による置換を表
わす。
酸を対応するアルコールと共に加熱することにより行な
う、２−ハロ置換基の２−アルコキシ基による置換を表
わす。
→はスルフアミル安息香酸をメチルメルカプタンのナト
リウム塩またはカリウム塩と共に加熱することにより行
なう、２−ハロ置換基のメチルチオ基による置換を表わ
す。
リウム塩またはカリウム塩と共に加熱することにより行
なう、２−ハロ置換基のメチルチオ基による置換を表わ
す。
→はスルフアミル安息香酸を水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムなどの強アルカリの存在下で加熱すること
により行なう、２−ハロ置換基の２−ヒドロキシル基に
よる置換を表わす。
酸化カリウムなどの強アルカリの存在下で加熱すること
により行なう、２−ハロ置換基の２−ヒドロキシル基に
よる置換を表わす。
→ＸはＴがＦ，Ｃｔ，Ｂｒ，トリフルオルメチル基、メ
チル基およびメトキシ基からなる群から選択される３位
または４位置換基である置換安息香酸のクロルスルホン
化を表わす。Ｘ→はアルカリの存在下、または塩化メチ
レンのような非水性媒質中での置換−５−クロルスルホ
ニル安息香酸とアミンとの反応を表わす。
チル基およびメトキシ基からなる群から選択される３位
または４位置換基である置換安息香酸のクロルスルホン
化を表わす。Ｘ→はアルカリの存在下、または塩化メチ
レンのような非水性媒質中での置換−５−クロルスルホ
ニル安息香酸とアミンとの反応を表わす。
→は塩化第一すずを用いてのニトロ基の還元、これに続
くアミノ部分のジアゾ化および生成したジアゾニウム塩
の二酸化イオウとの反応により塩化スルホニルを形成し
、これをついで適当なアミンと、アルカリの存在下、ま
たは塩化メチレンなどの非水性媒質中で反応させる、Ｔ
がＦ，Ｃｔ，Ｂｒ，メチル基、メトキシ基またはトリフ
ルオルメチル基である５−ニトロ−６一置換安息香酸（
またはその低級アルキルエステル）を対応する５−スル
フアミル一６一置換安息香酸に転化させる一連の反応を
表わす。
くアミノ部分のジアゾ化および生成したジアゾニウム塩
の二酸化イオウとの反応により塩化スルホニルを形成し
、これをついで適当なアミンと、アルカリの存在下、ま
たは塩化メチレンなどの非水性媒質中で反応させる、Ｔ
がＦ，Ｃｔ，Ｂｒ，メチル基、メトキシ基またはトリフ
ルオルメチル基である５−ニトロ−６一置換安息香酸（
またはその低級アルキルエステル）を対応する５−スル
フアミル一６一置換安息香酸に転化させる一連の反応を
表わす。
以下の実施例は、この発明の化合物の代表例の製造を更
に詳細に例示するものである。
に詳細に例示するものである。
必要な出発物質は市販試薬であるか、その合成が化学文
献に以前に記載されている化合物であるノか、あるいは
当業者に良く知られた化学反応により製造される。
献に以前に記載されている化合物であるノか、あるいは
当業者に良く知られた化学反応により製造される。
実施例 １
２，３−ジクロル−５−（シス一３，５−ジメチルピペ
リジノスルホニル）安息香酸５．３ｔ（４５．５ミリモ
ル）のクロルスルホン酸に１．０ｆ（５．２ミリモル）
の市販２，３−ジクロル安息香酸を５分にわたり少しず
つ加え、得た混合物を２時間加熱して１５５℃とした。
リジノスルホニル）安息香酸５．３ｔ（４５．５ミリモ
ル）のクロルスルホン酸に１．０ｆ（５．２ミリモル）
の市販２，３−ジクロル安息香酸を５分にわたり少しず
つ加え、得た混合物を２時間加熱して１５５℃とした。
冷却し、１００ｒの氷に注ぎ入れ、沈澱固体を沢取した
（１．０３ｔＳｍＰ１３５〜１４５℃）。１６３℃で昇
華させ８１９ｍｆの２，３−ジクロル−５−クロルスル
ホニル安息香酸（Ｍｐｌ４８〜１５１℃）を得た。
（１．０３ｔＳｍＰ１３５〜１４５℃）。１６３℃で昇
華させ８１９ｍｆの２，３−ジクロル−５−クロルスル
ホニル安息香酸（Ｍｐｌ４８〜１５１℃）を得た。
３ｄの塩化メチレン中のシス一３，５−ジメチルピペリ
ジン（３７４７７Ｖ１３．３ミリモル）に、１９２ワ（
０．６６ミリモル）の２，３−ジクロル−５−クロルス
ルホニル安息香酸を加え、１．５時間加熱して還流した
。
ジン（３７４７７Ｖ１３．３ミリモル）に、１９２ワ（
０．６６ミリモル）の２，３−ジクロル−５−クロルス
ルホニル安息香酸を加え、１．５時間加熱して還流した
。
醇媒を減圧除去し、残渣を２５ｍ１の１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液とジエチルエーテルとに分配した。水層を分離
し、６Ｎ塩酸で酸性にし、得た沈澱生成物をｆ取し乾燥
した（２３０ｍ９，ｍｐ２３５〜２３８℃）。アセトニ
トリルから再結晶して精製生成物（Ｍｐ２４４〜２４５
℃）を得た。分析 計算値（Ｃｌ４Ｈ，，Ｏ４ＮＳＣｔ
２）＝Ｃ，４５．９ｌ；Ｈ，４．６９；Ｎ，３．８４測
定値＝Ｃ，４６．ｌ３；Ｈ，４．７Ｏ：Ｎ，３．７６実
施例 ２実施例１の方法を２，３−ジクロル安息香酸と
必要なアミンとから出発してくりかえし、次の化合物を
得た。
ウム溶液とジエチルエーテルとに分配した。水層を分離
し、６Ｎ塩酸で酸性にし、得た沈澱生成物をｆ取し乾燥
した（２３０ｍ９，ｍｐ２３５〜２３８℃）。アセトニ
トリルから再結晶して精製生成物（Ｍｐ２４４〜２４５
℃）を得た。分析 計算値（Ｃｌ４Ｈ，，Ｏ４ＮＳＣｔ
２）＝Ｃ，４５．９ｌ；Ｈ，４．６９；Ｎ，３．８４測
定値＝Ｃ，４６．ｌ３；Ｈ，４．７Ｏ：Ｎ，３．７６実
施例 ２実施例１の方法を２，３−ジクロル安息香酸と
必要なアミンとから出発してくりかえし、次の化合物を
得た。
２，３−ジクロル−５−ピペリジノスルホニル安息香酸
（Ｍｐｌ９３〜１９４℃）；実施例 ３ 適当な２，３−ジ置換安息香酸と必要なアミンを出発物
質として実施例１の方法をくりかえして次の化合物を得
た。
（Ｍｐｌ９３〜１９４℃）；実施例 ３ 適当な２，３−ジ置換安息香酸と必要なアミンを出発物
質として実施例１の方法をくりかえして次の化合物を得
た。
２，３−ジフルオル−５−（シス一３，５−ジメチルピ
ペリザノスルホニル）安息香酸（Ｍｐ２５７〜２５９℃
）；および２，３−ジメチル−５−（シス一３，５−ジ
メチルピペリジノスルホニル）安息香酸（Ｍｐ２２５．
５〜２２７℃）。
ペリザノスルホニル）安息香酸（Ｍｐ２５７〜２５９℃
）；および２，３−ジメチル−５−（シス一３，５−ジ
メチルピペリジノスルホニル）安息香酸（Ｍｐ２２５．
５〜２２７℃）。
実施例 ４
２，４−ジクロル−５−ピペリジノスルホニル安息香酸
１．７ｔ（０．０２モル）のピペリジンと５．８ｔ（０
．０２モル）の２．４−ジクロル−５−クロルスルホニ
ル安息香酸〔Ｓｔｕｒｍ等、Ｂｅｒ．，９９，３２８（
１９６６）〕とを７０ＴＩ！！の水に攪拌懸濁し、１５
℃まで冷却し、５０ｄの１Ｎ水酸化ナトリウムで滴下処
理した。
１．７ｔ（０．０２モル）のピペリジンと５．８ｔ（０
．０２モル）の２．４−ジクロル−５−クロルスルホニ
ル安息香酸〔Ｓｔｕｒｍ等、Ｂｅｒ．，９９，３２８（
１９６６）〕とを７０ＴＩ！！の水に攪拌懸濁し、１５
℃まで冷却し、５０ｄの１Ｎ水酸化ナトリウムで滴下処
理した。
滴下完了後に加温して室温とし、１時間保つた。得たか
すんだ懸濁液をｆ過し、透明なｆ液を１２Ｎ塩酸で酸性
にした。沈澱固体１をｆ取・乾燥した（７．７ｔＳｍＰ
２００〜２０５℃）。分析用サンプルはアセトニトリル
から再結晶した（Ｍｐ２Ｏ５〜２０６℃）。分析 計算
値（Ｃｌ２Ｈｌ３Ｏ４Ｎｓｃｔ２）＝Ｃ，４２．６２；
Ｈ，３．８７；Ｎ，４．ｌ４ｌ測定値−Ｃ，４２．３５
；Ｈ，３．７７：Ｎ，３．９８実施例 ５実施例４にお
いて、ピペリジンの代わりに適当なアミンを使い２，４
−ジクロル−５−（シス一３，５−ジメチルピペリジノ
スルホニル）安息香酸 ２（Ｍｐ２３６〜２３７℃）を
合成した。
すんだ懸濁液をｆ過し、透明なｆ液を１２Ｎ塩酸で酸性
にした。沈澱固体１をｆ取・乾燥した（７．７ｔＳｍＰ
２００〜２０５℃）。分析用サンプルはアセトニトリル
から再結晶した（Ｍｐ２Ｏ５〜２０６℃）。分析 計算
値（Ｃｌ２Ｈｌ３Ｏ４Ｎｓｃｔ２）＝Ｃ，４２．６２；
Ｈ，３．８７；Ｎ，４．ｌ４ｌ測定値−Ｃ，４２．３５
；Ｈ，３．７７：Ｎ，３．９８実施例 ５実施例４にお
いて、ピペリジンの代わりに適当なアミンを使い２，４
−ジクロル−５−（シス一３，５−ジメチルピペリジノ
スルホニル）安息香酸 ２（Ｍｐ２３６〜２３７℃）を
合成した。
実施例 ６
２，６−ジクロル−５−ピペリジノスルホニル安息香酸
ａ）クロルスルホン酸（１０．６ｔ１０．０９モル）２
の攪拌浩液に１．９１ｒ（０．０１モル）の市販２，６
−ジクロル安息香酸を加え、７５分加熱して１５５℃と
した。
ａ）クロルスルホン酸（１０．６ｔ１０．０９モル）２
の攪拌浩液に１．９１ｒ（０．０１モル）の市販２，６
−ジクロル安息香酸を加え、７５分加熱して１５５℃と
した。
冷却し、１００ｄの氷一水に注ぎ入れ、白色沈澱物をｆ
取・乾燥した（１．８ｔＳｍｐ１５５〜１６０℃）。ク
ロロホルムか３ら再結晶して１．２ｔの２，６−ジクロ
ル−５−クロルスルホニル安息香酸（Ｍｐｌ７Ｏ〜１７
１℃）を得た。分析 計算値（Ｃ７Ｈ，Ｏ４Ｃｔ３Ｓ） ＝Ｃ，２９．Ｏ４：Ｈ，ｌ．Ｏ４３ 測定値＝Ｃ，２９．３Ｏ：Ｈ，ｌ．Ｏ５ ｂ） ２，６−ジク町レ一５−クロルスルホニル安息香
酸（９６０７Ｖ１３．３ミリモル）を、１５ｍ１の乾燥
塩化メチレン中の１．９５ｔ（０．０１６５モル）のピ
ペリジンに少しずつ加え、生成混合物４，を１．５時間
加熱還流した。
取・乾燥した（１．８ｔＳｍｐ１５５〜１６０℃）。ク
ロロホルムか３ら再結晶して１．２ｔの２，６−ジクロ
ル−５−クロルスルホニル安息香酸（Ｍｐｌ７Ｏ〜１７
１℃）を得た。分析 計算値（Ｃ７Ｈ，Ｏ４Ｃｔ３Ｓ） ＝Ｃ，２９．Ｏ４：Ｈ，ｌ．Ｏ４３ 測定値＝Ｃ，２９．３Ｏ：Ｈ，ｌ．Ｏ５ ｂ） ２，６−ジク町レ一５−クロルスルホニル安息香
酸（９６０７Ｖ１３．３ミリモル）を、１５ｍ１の乾燥
塩化メチレン中の１．９５ｔ（０．０１６５モル）のピ
ペリジンに少しずつ加え、生成混合物４，を１．５時間
加熱還流した。
洛媒と過剰のアミンを減圧除去し、残渣を１５ｄの２Ｎ
水酸化ナトリウムに洛解した。得た塩基水溶液をエーテ
ル（５０ｄ）で２回抽出し、６Ｎ塩酸で酸性にした。沈
澱したガム状物を沢取・乾燥し、ヘキサン中で結晶させ
た（１．１ｔＸｍｐ１４５〜１５０℃）。少量の分析用
サンプルはアセトニトリルから再結晶した（Ｍｐｌ４２
〜１４５℃）。分析計算値（Ｃ，，Ｈｌ，Ｏ４ＮＳＣｔ
２）＝Ｃ，４２．６２；Ｈ，３．８７；Ｎ．４．ｌ４測
定値＝Ｃ，４２．５６；Ｈ，４．ＯＯ：Ｎ，４．Ｏ２実
施例 ７実施例６ａ）で製造した２，３−ジクロル−５
−クロルスルホニル安息香酸と、適当なアミンを出発物
質として、次の類似物を製造した。
水酸化ナトリウムに洛解した。得た塩基水溶液をエーテ
ル（５０ｄ）で２回抽出し、６Ｎ塩酸で酸性にした。沈
澱したガム状物を沢取・乾燥し、ヘキサン中で結晶させ
た（１．１ｔＸｍｐ１４５〜１５０℃）。少量の分析用
サンプルはアセトニトリルから再結晶した（Ｍｐｌ４２
〜１４５℃）。分析計算値（Ｃ，，Ｈｌ，Ｏ４ＮＳＣｔ
２）＝Ｃ，４２．６２；Ｈ，３．８７；Ｎ．４．ｌ４測
定値＝Ｃ，４２．５６；Ｈ，４．ＯＯ：Ｎ，４．Ｏ２実
施例 ７実施例６ａ）で製造した２，３−ジクロル−５
−クロルスルホニル安息香酸と、適当なアミンを出発物
質として、次の類似物を製造した。
２，６−ジク咀レ一５−（シス一３，５−ジメチルピペ
リジノスルホニル）安息香酸（Ｍｐｌ５７〜１５９℃）
参考例 １ ４−クロル−５−ジ一ｎ−ブチルスルフアミル安息香酸
３．９ｆ（０．０３モル）のジ一ｎ−ブチルアミンを１
５ｍ１の塩化メチレンに洛かし、これに２．５ｔ（０．
０１モル）の４−クロル−５−クロルスルホニル安息香
酸〔Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．，６８３（
１９６２）〕を加え、室温で３時間攪拌した。
リジノスルホニル）安息香酸（Ｍｐｌ５７〜１５９℃）
参考例 １ ４−クロル−５−ジ一ｎ−ブチルスルフアミル安息香酸
３．９ｆ（０．０３モル）のジ一ｎ−ブチルアミンを１
５ｍ１の塩化メチレンに洛かし、これに２．５ｔ（０．
０１モル）の４−クロル−５−クロルスルホニル安息香
酸〔Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．，６８３（
１９６２）〕を加え、室温で３時間攪拌した。
醇媒を減圧除去し、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムとジエ
チルエーテルとに分配した。水相を分離し、１２Ｎ塩酸
で酸性にし、沈澱固体をｆ取・乾燥した（３０ｔＳｍｐ
９３〜９６℃）。エーテル／ヘキサンから再結晶して純
生成物（２．５ｆ１ｍｐ９４．５〜９６．５℃）を得た
。分析 計算値（Ｃ，５Ｈ２２Ｏ４ＮＳＣｔ）一Ｃ，５
ｌ．７９；Ｈ，６．３８；Ｎ，４．Ｏ３測定値−Ｃ，５
ｌ．８６；Ｈ，６．３７；Ｎ，３．７９実施例 ８実施
例１の方法をくりかえし、ｏ−トルイル酸を出発物質と
して２−メチル−５−（シス一３，５−ジメチルピペリ
ジノスルホニル）安息香酸（Ｍｐ２２ｌ〜２２２．５℃
）を製造した。
チルエーテルとに分配した。水相を分離し、１２Ｎ塩酸
で酸性にし、沈澱固体をｆ取・乾燥した（３０ｔＳｍｐ
９３〜９６℃）。エーテル／ヘキサンから再結晶して純
生成物（２．５ｆ１ｍｐ９４．５〜９６．５℃）を得た
。分析 計算値（Ｃ，５Ｈ２２Ｏ４ＮＳＣｔ）一Ｃ，５
ｌ．７９；Ｈ，６．３８；Ｎ，４．Ｏ３測定値−Ｃ，５
ｌ．８６；Ｈ，６．３７；Ｎ，３．７９実施例 ８実施
例１の方法をくりかえし、ｏ−トルイル酸を出発物質と
して２−メチル−５−（シス一３，５−ジメチルピペリ
ジノスルホニル）安息香酸（Ｍｐ２２ｌ〜２２２．５℃
）を製造した。
実施例 ９３−ク山レ一５−（３−メチルピペリジノス
ルホニル）安息香酸１５Ｔ１Ｚ１の塩化メチレン中の５
ｔ（０．０５モル）の３−メチルピペリジンと２．５ｔ
（０．０１モル）の３−ク咀レ一５−ク町レスルホニル
安息香酸を出発物質として参考例１の方法をくりかえし
、２．７ｔの粗生成物（Ｍｐｌ７７〜１７９℃）を得た
。
ルホニル）安息香酸１５Ｔ１Ｚ１の塩化メチレン中の５
ｔ（０．０５モル）の３−メチルピペリジンと２．５ｔ
（０．０１モル）の３−ク咀レ一５−ク町レスルホニル
安息香酸を出発物質として参考例１の方法をくりかえし
、２．７ｔの粗生成物（Ｍｐｌ７７〜１７９℃）を得た
。
アセトン／ヘキサンから再結晶して精製した（１．２ｔ
ＳｍＰ１８１〜１８３℃）。分析 計算値（Ｃ，３Ｈｌ
６Ｏ４ＮＳＣｔ）＝Ｃ，４９．ｌ３；Ｈ，５．Ｏ８；Ｎ
，４．４ｌ測定値−Ｃ，４９．４２；Ｈ，５．ｌ３；Ｎ
，４．３５．″実施例 １０３−クロル−５−（３，５
−ジメチルピペリジノスルホニル）安息香酸３−クロル
−５●クロルスルホニル安息香酸（７７０巧、３ミリモ
ル）を３，５−ジメチルピペ１リジン塩酸塩の水（３０
ｒｎｅ）溶液に加え、ついで、攪拌しながら１２ｍ１の
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を少しずつ加えた。
ＳｍＰ１８１〜１８３℃）。分析 計算値（Ｃ，３Ｈｌ
６Ｏ４ＮＳＣｔ）＝Ｃ，４９．ｌ３；Ｈ，５．Ｏ８；Ｎ
，４．４ｌ測定値−Ｃ，４９．４２；Ｈ，５．ｌ３；Ｎ
，４．３５．″実施例 １０３−クロル−５−（３，５
−ジメチルピペリジノスルホニル）安息香酸３−クロル
−５●クロルスルホニル安息香酸（７７０巧、３ミリモ
ル）を３，５−ジメチルピペ１リジン塩酸塩の水（３０
ｒｎｅ）溶液に加え、ついで、攪拌しながら１２ｍ１の
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を少しずつ加えた。
室温で１．５時間経過後、反応混合物をｆ取し、ｆ液を
１２Ｎ塩酸で酸性にした。生成物（６００η、Ｍｐ２２
６〜２３１℃）をアセトン／ヘキサンから再結晶した（
３９０巧，Ｍｐ２３２．５〜２３４℃）。分析 計算値
（Ｃ，４Ｈ，，Ｏ４ＮＳＣｔ）一Ｃ，５Ｏ．６７；Ｈ，
５．４７：Ｎ，４．２２測定値−Ｃ，５Ｏ．４３；Ｈ，
５，４Ｏ；Ｎ，４．Ｏ７実施例 １１３−トリフルオル
メチル−５−（３−メチルピペリジノスルホニル）安息
香酸１０ｄの塩化メチレン中の２ｔ（０．０２モル）の
３−メチルピペリジンと１．８１（６．３ミリモル）の
３−トリフルオルメチル−５−クロルスルホニル安息香
酸を出発物質として参考例１の方法をくりかえし、アセ
トン／ヘキサンから再結晶後、１．３ｒの目的生成物（
Ｍｐ２Ｏ６〜２０７℃）を得た。
１２Ｎ塩酸で酸性にした。生成物（６００η、Ｍｐ２２
６〜２３１℃）をアセトン／ヘキサンから再結晶した（
３９０巧，Ｍｐ２３２．５〜２３４℃）。分析 計算値
（Ｃ，４Ｈ，，Ｏ４ＮＳＣｔ）一Ｃ，５Ｏ．６７；Ｈ，
５．４７：Ｎ，４．２２測定値−Ｃ，５Ｏ．４３；Ｈ，
５，４Ｏ；Ｎ，４．Ｏ７実施例 １１３−トリフルオル
メチル−５−（３−メチルピペリジノスルホニル）安息
香酸１０ｄの塩化メチレン中の２ｔ（０．０２モル）の
３−メチルピペリジンと１．８１（６．３ミリモル）の
３−トリフルオルメチル−５−クロルスルホニル安息香
酸を出発物質として参考例１の方法をくりかえし、アセ
トン／ヘキサンから再結晶後、１．３ｒの目的生成物（
Ｍｐ２Ｏ６〜２０７℃）を得た。
分析 計算値（Ｃｌ４Ｈｌ６Ｏ４ＮＳＦ，）一Ｃ，４７
．８６；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．９９測定値＝Ｃ，４７
．８２；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．７Ｏ参考例 ２次の材
料を明記した重量割合でブレンドすることにより乾燥固
体薬学的組成物を製造した：乾燥組成物を完全にブレン
ドした後に、錠剤を打錠した。
．８６；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．９９測定値＝Ｃ，４７
．８２；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．７Ｏ参考例 ２次の材
料を明記した重量割合でブレンドすることにより乾燥固
体薬学的組成物を製造した：乾燥組成物を完全にブレン
ドした後に、錠剤を打錠した。
錠剤は１００巧の活性成分を含むサイズにした。適当な
割合の２−クロル−５−（シス３，５−ジメチルピペリ
ジノスルホニル）安息香酸と賦形薬ブレンドを用いるこ
とによりそれぞれ５，１０，２５および５０Ｔｎ！の活
性成分を含む錠剤もまた製造した。参考例 ３ 次の材料を指示した重量割合であわせることにより乾燥
固体薬学的組成物を製造した。
割合の２−クロル−５−（シス３，５−ジメチルピペリ
ジノスルホニル）安息香酸と賦形薬ブレンドを用いるこ
とによりそれぞれ５，１０，２５および５０Ｔｎ！の活
性成分を含む錠剤もまた製造した。参考例 ３ 次の材料を指示した重量割合であわせることにより乾燥
固体薬学的組成物を製造した。
乾燥混合物を完全に攪拌して完全に均一なブレンドを得
た。
た。
充分量の材料を用いこの実施例の組成物を含む軌弾性カ
プセルおよびハードゼラチンカプセルをそれから製造し
てそれぞれ１９０〜の活性成分を含むカプセルを得た。
参考例 ４ 体重１６０〜２２０７の正常なＳｐｒａｇｕｅ一Ｄａｗ
ｌｅｙ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）雄ラツト４匹から
なる群にテスト化合物を含むラツト食をまる２夜与えた
。
プセルおよびハードゼラチンカプセルをそれから製造し
てそれぞれ１９０〜の活性成分を含むカプセルを得た。
参考例 ４ 体重１６０〜２２０７の正常なＳｐｒａｇｕｅ一Ｄａｗ
ｌｅｙ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）雄ラツト４匹から
なる群にテスト化合物を含むラツト食をまる２夜与えた
。
三日目の朝に実験動物に麻酔をかけ、腹部大動脈から採
血した。Ｃｌｌｎ．Ｃｈｅｍ，２．３５３（１９５６）
に報告されているＪ．Ｊ．Ｃａｒｒと１．Ｊ．Ｄｒｅｋ
ｔｅｒの方法によりそれから血漿全コレステロール量を
測定した。テストのほとんどはテスト化合物を食物中０
．１５〜０６２５重量％の濃度で行なつたが、幾つかの
例ではさらに低い量を用いた。取り入れられたテスト化
合物の全量は食物摂取量から計算し、測定したコレステ
ロール低下率Φと共にワ／体重１Ｋｑ／日単位で表にし
た。迫加の関係原発明｛特許第１０２１７７２号（特公
昭５５一１２４２２号）｝は５−スルフアミル安息香酸
の製造方法を目的とし、その主要部はアミンと置換スル
ホニル安息香酸を反応させて目的化合物を得ることにあ
る。
血した。Ｃｌｌｎ．Ｃｈｅｍ，２．３５３（１９５６）
に報告されているＪ．Ｊ．Ｃａｒｒと１．Ｊ．Ｄｒｅｋ
ｔｅｒの方法によりそれから血漿全コレステロール量を
測定した。テストのほとんどはテスト化合物を食物中０
．１５〜０６２５重量％の濃度で行なつたが、幾つかの
例ではさらに低い量を用いた。取り入れられたテスト化
合物の全量は食物摂取量から計算し、測定したコレステ
ロール低下率Φと共にワ／体重１Ｋｑ／日単位で表にし
た。迫加の関係原発明｛特許第１０２１７７２号（特公
昭５５一１２４２２号）｝は５−スルフアミル安息香酸
の製造方法を目的とし、その主要部はアミンと置換スル
ホニル安息香酸を反応させて目的化合物を得ることにあ
る。
一力、この発明も５−スルフアミル安息香酸の製造方法
を目的とし、その主要部はアミンと置換スルホニル安息
香酸を反応させて目的化合物を得ることにあるが、原発
明の５−スルフアミル安息香酸のベンゼン環がスルフア
ミル基、カルボキシル基の他はただ一つの置換基を有す
るのに対し、この発明の場合はスルフアミル基、カルボ
キシル基の他に２個までの置換基を有することができる
点に相員点がある。
を目的とし、その主要部はアミンと置換スルホニル安息
香酸を反応させて目的化合物を得ることにあるが、原発
明の５−スルフアミル安息香酸のベンゼン環がスルフア
ミル基、カルボキシル基の他はただ一つの置換基を有す
るのに対し、この発明の場合はスルフアミル基、カルボ
キシル基の他に２個までの置換基を有することができる
点に相員点がある。
よつてこの発明は原発明の構成に欠くことができない事
項の主要部をその構成に欠くことができない事項の主要
部としている発明であつて、原発明と同一の目的を達成
するものである。
項の主要部をその構成に欠くことができない事項の主要
部としている発明であつて、原発明と同一の目的を達成
するものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＱはＨ、Ｃｌ、Ｆまたはメチル基；ＴはＣｌ、Ｆ
、メチル基またはトリフルオルメチル基；Ｒ＾１＾６と
Ｒ＾１＾７はそれらが付いている窒素原子と一体となつ
てピペリジノ基、モノおよびジメチルピペリジノ基から
選択される複素環基である。 〕のスルファミル安息香酸およびその医薬として適当な
塩基との塩の製法において、式：▲数式、化学式、表等
があります▼ （式中Ｒ＾１＾６とＲ＾１＾７は前記定義通りである。 ）のアミンを式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈａｌはハロゲン原子で、ＱとＴは前記定義通り
である。 ）の化合物と反応させることからなる方法。
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPS5924975B2 true JPS5924975B2 (ja) | 1984-06-13 |
Family
ID=23237158
Family Applications (2)
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Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP48144187A Pending JPS4986522A (ja) | 1972-12-26 | 1973-12-26 |
Country Status (11)
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