JP2930245B2 - １，２，３，４―テトラヒドロ―９―アクリジナミンの誘導体 - Google Patents

１，２，３，４―テトラヒドロ―９―アクリジナミンの誘導体

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JP2930245B2 JP2199361A JP19936190A JP2930245B2 JP 2930245 B2 JP2930245 B2 JP 2930245B2 JP 2199361 A JP2199361 A JP 2199361A JP 19936190 A JP19936190 A JP 19936190A JP 2930245 B2 JP2930245 B2 JP 2930245B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製剤として有用な1,2,3,4−テトラヒドロ−
９−アクリジナミンの新規誘導体、その製法、それらの
化合物および製薬的に許容しうる担体を含有する医薬組
成物および薬学的治療法に関する。さらに詳しく云え
ば、本発明の新規化合物は初老患者の認識力減退症の治
療に有用な1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジナミ
ンの誘導体である。
認識力の疾患は一般に健忘症、錯乱状態、記憶喪失、
注意力欠損および（または）ある場合には情緒障害の症
状を有する点に特徴がある。これらの症状は一般的な老
化過程の１つの結果として起りうることもあるそして
（または）器質性大脳疾患、脳血管疾患、頭部損傷また
は発育もしくは発生上の欠陥から起りうることもある。
老化過程に伴う認識力機能の一般的減少はよく認めら
れている。同じ現象は、より高等な動物例えばヒトの場
合の個々の薬物の有用性をスクリーニングしかつ予言す
るための薬理試験プログラムで慣例的に用いられるよう
な多くのより下等な哺乳動物において観察されそして記
録されている。
認識力の疾患は一般的な老化過程を伴うことが多いけ
れども、老人前のおよび老人性の一次変性痴呆が初老期
の知力低下の最も一般に認められている原因である。60
才以上の人の少くとも10％が実際に重度の知力低下に罹
ていることがこれまでに推定されている。遥かにより多
数の人達が自己の活動を妨げる程に重度の認識力低下を
経験するであろう。
認識力疾患特に損われた記憶力の症状の多くは、アセ
チルコリン合成の退少およびコリン受容ニューロンの障
害に関連している。例えば一次変性痴呆症患者の海馬状
隆起および大脳皮質では、酸素コリンアセチルトランス
フェーラーゼ（CAT）のレベルが90％程度減少されうる
（Davies,P.,et al,The Lancet,2,pages 1403（1976）;
Perry,E.K.,et al, Journal of Neurological Science
s,34,pages 247 to 265（1977）；およびWhite,P.,et a
l,The Lancet,1,pages 668 to 670（1977参照）。
CATは、前駆体であるコリンおよびアセチル補酸素Ａ
からのアセチルコリン合成を触媒するのでCATの損失は
海馬状隆起および大脳皮質のコリン作用またはアセチル
コリン放出の神経末端の損失を表わす。海馬状隆起中の
コリン作用末端が記憶形成に決定的に重要であることに
は多くの証明がある。
コリン作用仮説によれば、アセチルコリンレベルまた
はコリン作用機能（すなわちコリン様作用の）を回復さ
せる薬剤が化学神経伝達物質中のこの欠損を修正するの
に有効であり、脳不全症の記憶喪失症状の治療をもたら
すことが示唆される。生化学的、薬理学的および電気生
理学的なかなり多くの証拠は、コリン作用系の欠損が老
人の認識力機能不全の根底にあるという該仮説を支持し
ている（Peterson,C.and Gibson,G.E.,Neurobiology of
Aging,4,pages 25 to 30（1983）参照）。認識力の低
下した高齢のヒトおよびヒトでない霊長類は、例えば、
1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジナミンおよびフ
ィソスチグミンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤で処置すると記憶の改善がみられる。これらの薬剤
はシナプスアセチルコリンの入手しうる供給をその加水
分解阻止によって増加させる。
1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジナミン（タク
リン;THA）はアルツハイマー病患者の長期の一時的緩和
療法に有用であることが示されている（Summers,W.K.,e
t al,The New England Journal of Medicine，315,pags
1241 to 1245（1986）参照）。その結果の示すところ
によれば、タクリンの用量を１日当たり200mgまで増加
させた場合には臨床応答が劇的に改善された。しかし、
タクリンを多用量で用いた場合には毒性副作用も示され
た。従って、付随する望ましくない毒性副作用なしで患
者に延長された期間にわたって治療上有効な量のタクリ
ンを投与することが必要とされている。
理想的には、もし薬剤が調整量で標的領域に放出され
るならば治療は最大化されかつ毒性副作用は最小化され
るはずである。
薬剤の放出を調整する一つの手法は、後になって薬剤
を治療上有効な量で延長された期間にわたり除放するよ
うにプロドラッグ（prodrug）として誘導化することで
あるかまたは薬剤を生物内のある生物学的デポーもしく
は部位中に局在化することである。種々の生物活性剤が
化学的に修飾されてプロドラッグまたはデポー誘導体が
得られている。次に該誘導体は患者に投与され、生物学
的デポー中に局在化されてついで生体内で延長された期
間をかけて活性剤に生物変換される。
プロドラッグまたはデポー誘導体にはいくつかの利点
がある。一つは、患者がいずれか一定の期間全活性より
少ない活性の薬剤にさらされるために局所または全身性
の副作用が最小になるかまたは排除される。さらに、患
者が薬剤を服用しなければならない頻度が減少する。こ
れは患者の服用順守が問題であるアルツハイマー病患者
の場合には特に重要である。しかし、化学的に変化され
たプロドラッグまたはデポー誘導体は原薬剤中に見出さ
れる以外の異なった薬理学的特性を有する薬剤をもたら
す場合もある。本発明者等は予想外なことに、タクリン
のある種の９−置換アミノ誘導体がプロドラッグまたは
デポー剤として作用し、生体内で延長された期間にわた
ってタクリンを放出しそしてそのためにアルツハイマー
病患者の長期治療に有用であるということを見出した。
従って、本発明は式Ｉ 〔式中ＸはＯでありそしてＲは１〜20個の炭素原子を有
するアルキルであるかまたは （ここでｎは０であるかまたは１〜20の整数である）で
ある〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩
に関する。
1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジナミンのプロ
ドラッグまたはデポー誘導体として式Ｉの化合物は哺乳
動物例えばヒトの疼痛治療用の鎮痛剤として、睡眠補助
剤としておよび老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰亢進
症、躁病または大脳アセチルコリン生産もしくは放出の
減少を特徴とする脳不全症の同様の疾患の各症状の治療
剤として有用である。
本発明のさらに別の態様は前記の治療法において単位
剤形で式Ｉの化合物の有効量を投与するための医薬組成
物である。
最後に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法にも関す
る。
式Ｉの化合物において、“アルキル”の用語は１〜20
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を
意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、エイコデシル等を含む。
“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素または沃素であ
る。
本発明の目的として“プロドラッグ（pro−drug）”
は哺乳動物において1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アク
リジナミンに徐々に生物変換される式Ｉの化合物を意味
する。
本発明の目的として“デポー誘導体”は体組織または
体腔中に延長された期間沈積される式Ｉの化合物を意味
し、該化合物は哺乳動物において延長された放出時間に
わたって調整速度で1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アク
リジナミンを徐々に放出する貯蔵所として働く。
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩の例とし
ては無毒性無機酸例えば塩酸、硝酸、りん酸、硫酸、臭
化水素酸、沃化水素酸、亜りん酸等から誘導される塩並
びに無毒性有機酸例えば脂肪酸モノ−およびジカルボン
酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、
アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン
酸等から誘導される塩がある。このような塩としては例
えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、りん酸塩、りん酸モノ水素塩、りん酸ジ
水素塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化
物、沃化物、酢酸物、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、
イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル
酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩等がある。またアルギン酸塩等
のようなアミノ酸の塩並びにグルコン酸塩、ガラクツロ
ン酸塩も考えられる（例えばBerge,S.M.,et al,“Pharm
aceutical Salts"Journal of Pharmaceutical Science,
Vol.66,pages 1〜19（1977）参照）。
前記塩基性化合物の酸付加塩は遊離塩基形態を、常套
手法で塩を製造するのに十分量の所望の酸と接触させる
ことによって製造される。該遊離塩基形態は該塩形態を
塩基と接触させついで遊離塩基を常套法で単離すること
によって再生されうる。遊離塩基形態はある種の生理学
的性質例えば極性溶媒中での溶解度においてそれら各々
の塩形態といく分か異なるが、しかしその他の点におい
てはこれらの塩は本発明の目的上はそれらの各遊離塩基
と同等である。
ある種の本発明化合物は、溶媒和形態例えば水和物形
態のみはらず非溶媒和物形態でも存在しうる。一般に、
溶媒和形態例えば水和物形態は非溶媒和物形態と同等で
あって、本発明の範囲内に包含されるものである。
ある種の本発明化合物は不斉炭素原子（光学中心）を
有する。ラセミ混合物並びに個々の光学対掌体が本発明
の範囲内に包含される。
好ましい式Ｉの化合物はＲが１〜20個の炭素原子を有
するアルキルである化合物である。
より好ましい式Ｉの化合物はＲが４〜15個の炭素原子
を有するアルキルである化合物である。
特に価値があるのはＮ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
９−アクリジニル）デカナミドおよびオクチル（1,2,3,
4−テトラヒドロ−９−アクリジニル）カルバメート並
びにそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩である。
式Ｉの化合物がプロドラッグまたはデポー剤として作
用しそして延長された期間にわたり生体内でタクリンを
放出する能力は、例えば下記の検定手法を用いて証明さ
れた。
検定手法 式Ｉの化合物をヒマシ油およびベンジルベンゾエート
の50:50混合物中に100mg/mlの濃度で懸濁した。選択さ
れた式Ｉの化合物の単一の非滅菌用量300mg/kgを雄ウイ
スタル（Wistar）ラット３匹の左臀部筋中に筋肉内投与
した。該デポー用量はモル基準で計算すると、ラットに
投与されるタクリンの単一用量の約30倍であると見積も
られた。血液試料を薬剤投与の前および投与後の１、
３、７、11および14日目に採取した。血液試料全てはエ
ーテル麻酔後に眼窩洞から採取した。血漿を収積し次に
タクリンについて分析した。
下記表Ｉのデータは、代表的な式Ｉの化合物が延長さ
れた期間にわたり生体内でタクリンを放出する能力を示
している。
式Ｉ 〔式中ＸはＯでありそしてＲは１〜20個の炭素原子を有
するアルキルであるかまたは （ここでｎは０であるかまたは１〜20の整数である）で
ある〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩
は、式II の化合物を塩基および溶媒例えばトリエチルアミンおよ
びクロロホルム、ｎ−ブチルリチウムおよびテトラヒド
ロフラン等の存在下で約０℃から該溶媒の約還流温度に
おいて式III （式中Halはハロゲン好ましくは塩素もしくは臭素であ
り、ＸおよびＲは前述の定義を有する）の化合物と反応
させることにより製造されうる。
さらに式I a （式中Ｒは前述の定義を有する）の化合物は前記式IIの
化合物を溶媒例えばメチレンクロライド、ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等中で結合
試薬例えば1,3−ジクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホス
フィン酸クロライド（BOP−Cl）等および所望により１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）の存在下に式
IV HO2C−CH2R IV （式中Ｒは前述の定義を有する）の化合物と約−５℃〜
約25℃で反応させることにより製造されうる。
式I aの化合物の製造で用いることのできるその他の
結合手法は“The Peptides.Analysis,Synthesis,Biolog
y"Gross,E.,and Meienhofer,J.,eds,Academic Press,Ne
w York,Volume 1,1979に論述されている。
式IIIおよび式IVの各化合物は知られているかまたは
本技術分野で知られた手法によって製造されうる。式II
の化合物はPetrow,V.,Journal of the Chemical Societ
y,pages 634−637（1974）に記載されている。
本発明化合物は多種の経口および非経口剤形として調
製されか投与されうる。当業者にとっては下記の剤形が
活性成分として式Ｉの化合物またはその対応する薬学的
に許容しうる塩のいずれか一方を含有しうることは自明
であろう。
本発明化合物は経口、筋肉内または皮下投与されるの
が好ましい。
本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的
に許容しうる担体は固形物または液体のいずれかである
ことができる。固形製剤の例としては粉剤、錠剤、丸
剤、カプセル剤、カシェー剤、坐剤および分散性顆粒が
ある。固形担体は希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸
濁剤、結合剤、保存剤、錠剤膨化剤またはカプセル化物
質としても作用しうる１種以上の物質であることができ
る。
粉剤の場合、担体は微根化活性成分との混合物で存在
する微粉化活性固形物である。
錠剤の場合、活性化合物は必要な結合性質を有する担
体と適当な割合で混合されそして所望の形および大きさ
に成形される。
粉剤および錠剤は５または10〜約70％の活性成分を含
有するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、低融解ワックス、ココアバター等で
ある。
「製剤」の用語は担体としてのカプセル化物質を使用
した活性化合物の製剤を包含することを意図するもので
あり、それは活性成分がその他の担体を含有するかまた
は含有しないで、一つの担体により包囲されそしてそれ
故にその担体と結合しているカプセルを提供する。同様
に、カシュー剤および糖衣錠も包含される。錠剤、粉
剤、カプセル剤、丸剤、カシュー剤および糖衣錠は経口
用に適した固形剤形として使用され得る。
坐剤を調製するには、例えば脂肪酸グリセリド類の混
合物またはカカオバターのような低融解ワックスを最初
に融解しついでその中に活性成分を撹拌により均一に分
散させる。次にその融解均一混合物を好都合な大きさの
型の中に注ぎ、冷却させしめて固化させる。
液体製剤の例としては溶液、懸濁液および乳液、例え
ば水溶液またはプロピレングリコール水溶液である。非
経口用として、注射液体製剤がポリエチレングリコール
水溶液中の溶液で処方され得る。
経口用に適した水溶液は水中に活性化合物を溶解し次
いで所望に応じて、適当な香料、着色剤、安定剤および
濃化剤を加えることにより調製できる。
経口用に適した水性懸濁液は粘ちょう性物質例えば天
然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のよ
く知られた懸濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散
させることにより調製され得る。
また、使用直前に経口投与用の液体製剤に変換されう
ることを意図する固形製剤も包含されうる。このような
液体製剤としては溶液、懸濁液および乳液がある。これ
らの製剤は活性成分の外に着色剤、香料、安定剤、緩衝
剤、人工および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、溶解剤等
を含有することができる。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態
において、該製剤は適当な量の活性成分を含有する単位
投与量に細分される。単位剤形は包装された製剤である
ことができる。そのパッケージは製剤の別々の量を含有
しており、例えばバイアルまたはアンプル中に包装され
た錠剤、カプセルおよび粉剤であることができる。ま
た、単位剤形はカプセル剤、カシュー剤または錠剤それ
自体であることもできるし、あるいは包装された形態で
のこれらのいずれかの適当数であることもできる。
製剤の単位投与量中の活性成分の量は、個々の適用お
よび活性成分の効力によって0.1mg〜7000mgで変更また
は調整されうる。また、組成物は所望によりその他の相
容性の治療剤を含有することもできる。
1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジナミンのプロ
ドラッグ（Prodrug）またはデポー誘導体として治療に
用いる場合、本発明の製薬法で使用する該化合物は１日
当り1kgにつき約0.01mg〜約100mgの初期用量で投与され
る。しかし、この用量は患者の必要性、治療されている
状態の重度および用いられている化合物に左右されて変
更されうる。個々の状態に適当な用量の決定は当業者に
は自明である。一般に、治療は該化合物の最適用量より
少ない、より少なめな用量から開始される。その後の用
量は、一定の状況の下で最適な効果が達成されるまで少
しずつ増加させていく。便宜上１日当りの全用量を所望
によりその日のうちにいくつかの部分に分けて投与して
もよい。
以下に、本発明化合物の好ましい製造方法を説明する
が、それらは本発明を限定するものではない。
実施例１（＝参考例） Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジニル）デ
カナミド クロロホルム150ml中に入れたトリエチルアミン2.94g
（0.029mol）および1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アク
リジナミン（Petrow,V.,Journal of the Chemical Soci
ety,pages 634〜637（1947）参照）5.82g（0.029mol）
の混合物に新しく蒸留したデカノイルクロライド5.18g
（0.029mol）を徐々に加えた。この混合物を還流下で２
時間加熱し、室温に冷却しついで過し、その液を蒸
発し、ジエチルエーテルで繰返し洗浄してＮ−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−９−アクリジニル）デカナミド1.67g
を黄色固形物として得た。融点123〜126℃。
実施例 ２ オクチル（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−アクリジニ
ル）カルバメート テトラヒドロフラン200ml中に懸濁した1,2,3,4−テト
ラヒドロ−９−アクリジナミン（Petrow,V.,Journal of
the Chemical Society,pages 634〜637（1947）参照）
6.54g（0.033mol）の懸濁液にｎ−ブチルリチウム（0.0
33mol）を０℃で加えた。この混合物を０℃で20分間撹
拌し、冷却浴を外し、ついでクロロギ酸オクチル6.36g
（0.033mol）を加え、その溶液を週末にわたって撹拌し
た。水200mlを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を分離し、蒸発して黄色油状物を得
た。クロマトグラフィ（イソプロパノール−クロロホル
ム（5:95）で溶離）にかけてオクチル（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−９−アクリジニル）カルバメート6.59gを黄
色固形物として得た。融点96〜99℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウオールター・ハミルトン・ムース アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．ウオルデンウツドドライブ 3635 (72)発明者 アンソニー・ジエローム・トマス アメリカ合衆国ミシガン州（48104）ア ンアーバー．ブロツクマン2909 (56)参考文献 特開 昭63−238063（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−73（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−152967（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 219/10 A61K 31/435 A61K 31/645 ＷＩＤＳ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中ＸはＯでありそしてＲは１〜20個の炭素原子を有
    するアルキルであるかまたは （ここでｎは０であるかまたは１〜20の整数である）で
    ある〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】オクチル（1,2,3,4−テトラヒドロ−９−
    アクリジニル）カルバメートである請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】請求項１記載の化合物のコリン作用上有効
    な量を製薬的に許容しうる担体と一緒に含有する、老人
    患者の認識力減退症治療用の医薬組成物。
  4. 【請求項４】式Ｉ 〔式中ＸはＯでありそしてＲは１〜20個の炭素原子を有
    するアルキルであるかまたは （ここでｎは０であるかまたは１〜20の整数である）で
    ある〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩
    の製造において、式II の化合物を塩基および溶媒の存在下で０℃から該溶媒の
    還流温度において式III （式中Halはハロゲンであり、ＸおよびＲは前述の定義
    を有する）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得、つ
    いで所望により、式Ｉの化合物を慣用手段で対応する薬
    学的に許容しうる酸付加塩に変換し、そして所望によ
    り、該対応する薬学的に許容しうる酸付加塩を慣用手段
    で式Ｉの化合物に変換することからなる方法。
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