DE69017789T2 - 1,2,3,4-Tetrahydro-9-Akridinaminderivate. - Google Patents
1,2,3,4-Tetrahydro-9-Akridinaminderivate.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue als Arzneimittel brauchbare Derivate von 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthaltende Arzneimittelzubereitungen sowie pharmazeutische Behandlungsverfahren. Insbesondere handelt es sich bei den neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung um Derivate von 1,2,3,4-Tetrahydro-9- acridinamin, die sich zur Behandlung der Symptome einer Verschlechterung des Wahrnehmungs- oder Erkenntnisvermögens bei einem älteren Patienten eignen.
- Störungen des Erkenntnis- bzw. Wahrnehmungsvermögens sind im allgemeinen durch folgende Symptome gekennzeichnet: Vergeßlichkeit, Verwirrung, Gedächtnisverlust, mangelnde Aufmerksamkeit und/oder in einigen Fällen Gefühlsstörungen. Diese Symptome können das Ergebnis des allgemeinen Alterungsprozesses und/oder einer organischen Gehirnerkrankung, einer zerebrovaskulären Erkrankung, einer Kopfverletzung oder von Entwicklungsdefekten oder genetischen Defekten sein.
- Die allgemeine Verschlechterung der Wahrnehmungs- oder Erkenntnisfunktion, die den Alterungsprozeß begleitet, wird ohne weiteres akzeptiert. Dasselbe Phänomen wurde bei zahlreichen niedrigeren Säugetieren, einschließlich solcher, die routinemäßig im Rahmen pharmakologischer Testprogramme zur Sichtung und Voraussage der Brauchbarkeit spezieller Arzneimittel bei höheren Tieren, einschließlich Menschen, verwendet werden, beobachtet und dokumentiert.
- Obwohl Erkenntnisstörungen oftmals den allgemeinen Alterungsprozeß begleiten, sind präsenile und senile primäre degenerative Demenz die am üblichsten akzeptierten Ursachen eines geistigen Nachlassens bei älteren Personen. Schätzungsweise leiden mindestens 10% der über 60 jährigen möglicherweise an einer schweren geistigen Beeinträchtigung. Eine weit größere Zahl erfährt eine Verschlechterung des Erkenntnis- oder Wahrnehmungsvermögens einer für die Hemmung ihrer Aktivitäten ausreichenden Schwere.
- Zahlreiche Symptome von Erkenntnis- oder Wahrnehmungsstörungen, insbesondere Gedächtnisschwäche, stehen mit einer verminderten Acetylcholinsynthese und der Beeinträchtigung von cholinorezeptiven Neuronen in Verbindung. Im Hippocampus und in der Großhirnrinde von beispielsweise an primärer degenerativer Demenz leidenden Patienten kann der Gehalt an dem Enzym Cholinacetyltransferase (CAT) um bis zu 90% vermindert sein (vgl. P. Davies und Mitarbeiter in "The Lancet", 2, Seite 1403 (1976); E.K. Perry und Mitarbeiter in "Journal of Neurological Sciences", 34, Seiten 247-265 (1977) und P. White und Mitarbeiter in "The Lancet", 1, Seiten 668-670 (1977)).
- Da CAT die Synthese von Acetylcholin aus seinen Vorläufern Cholin und Acetylcoenzym A katalysiert, reflektiert der Verlust an CAT den Verlust an cholinergischen oder acetylcholinfreigebenden Nervenendungen im Hippocampus und in der Großhirnrinde. Es gibt reichlich Belege dafür, daß die cholinergischen Enden im Hippocampus in kritischer Weise für die Gedächtnisbildung wichtig sind.
- Die cholinergische Hypothese läßt vermuten, daß sich Arzneimittel, welche die Acetylcholingehalte oder die cholinergische Funktion (d.h. cholinomimetisch) wiederherstellen, zur Korrektur dieses Mangels an der Neurotransmitterchemikalie eignen und eine Behandlungsmöglichkeit für das Gedächtnisbeeinträchtigungssymptom zerebraler Insuffizienz bieten. Beträchtliche biochemische, pharmakologische und elektrophysiologische Belege stützen die Hypothese, daß Mängel im cholinergischen System den Grund für eine geriatrische Erkenntnisfunktionsstörung bilden (C. Peterson und G.E. Gibson in "Neurobiology of Aging", 4, Seiten 25-30 (1983)). Ältere Menschen und nicht-menschliche Primaten mit verminderter Erkenntnis oder Wahrnehmung zeigen eine Gedächtnisverbesserung, wenn sie beispielsweise mit Acetylcholinesterasehemmern, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin und Physostigmin, behandelt werden. Diese Mittel erhöhen den verfügbaren Nachschub für synaptisches Acetylcholin durch Hemmung seiner Hydrolyse.
- Es hat sich gezeigt, daß sich 1,2,3,4-Tetrahydro-9- acridinamin (Tacrin; THA) bei der palliativen Langzeitbehandlung von Patienten mit Alzheimer Krankheit eignen (W.K. Summers und Mitarbeiter in "The New England Journal of Medicine", 315, Seiten 1241-1245 (1986)). Die Ergebnisse belegen, daß bei einer Dosiserhöhung von Tacrin bis zu 200 mg/Tag des klinische Ansprechen dramatisch verbessert wird. Es wurden jedoch auch bei Verwendung hoher Dosen an Tacrin toxische Nebenwirkungen beobachtet. Somit besteht ein Bedarf nach einer Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Tacrinmenge über längere Zeit hinweg an einen Patienten ohne die begleitenden unerwünschten toxischen Nebenwirkungen.
- Idealerweise sollten bei Verabreichung eines Arzneimittels in gesteuerter Menge an das Zielgebiet die Therapie maximiert und toxische Nebenwirkungen minimiert werden.
- Ein Verfahren zur Steuerung der Freigabe eines Arzneimittels besteht in der Derivatisierung als Proarzneimittel oder in der Lokalisierung des Arzneimittels in irgendeinem biologischen Depot oder an irgendeiner Stelle innerhalb des Organismus mit anschließender langsamer Freigabe des Arzneimittels in therapeutisch wirksamer Menge über eine längere Zeit hinweg. Es wurden bereits die verschiedensten biologisch aktiven Mittel zur Bildung von Proarzneimitteln oder Depotderivaten chemisch modifiziert. Das Derivat wird dann an einen Patienten verabreicht, in einem biologischen Depot lokalisiert und anschließend in vivo über längere Zeit hinweg in das aktive Mittel biologisch umgewandelt.
- Ein Proarzneimittel oder ein Depotderivat besitzt einige Vorteile. Einer dieser Vorteile ist, daß der Patient in einer gegebenen Zeitperiode einer geringeren Menge am gesamten aktiven Arzneimittel ausgesetzt wird. Hierdurch werden lokale oder systemische Nebenwirkungen minimiert oder beseitigt. Darüber hinaus muß der Patient das Arzneimittel auch weniger häufig einnehmen. Dies ist besonders wichtig bei einem Patienten, der an Alzheimer Krankheit leidet, da hierbei die Compliance des Patienten ein Problem darstellt. Das chemisch veränderte Vorarzneimittel oder Depotderivat kann jedoch zu einem Arzneimittel eines im Vergleich zum Ausgangsarzneimittel unterschiedlichen pharmakologischen Profils führen. Wir haben nun unerwartererweise gefunden, daß bestimmte 9-substituierte Aminoderivate von Tacrin als Vorarzneimittel oder Depotmittel wirken und Tacrin in vivo über längere Zeit hinweg freigeben. Sie eignen sich somit zur Langzeitbehandlung von an Alzheimer Krankheit leidenden Patienten.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine Verbindung der Formel I
- worin R für Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en) oder
- mit n gleich 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 20 steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
- Als Vorarzneimittel oder Depotderivate von 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin eignen sich die Verbindungen der Formel I als Analgetika zur Behandlung von Schmerzen bei Säugetieren, einschließlich von Menschen, als Einschlafmittel und als Mittel zur Behandlung der Symptome von seniler Demenz, Alzheimer Krankheit, Chorea Huntington, tardiver Dykinesie, Hpyerkinesie, Manie oder ähnlicher Zustände zerebraler Insuffizienz, die durch eine verminderte zerebrale Acetylcholinproduktion oder -freigabe gekennzeichnet sind.
- Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Arzneimittel Zubereitung zur Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Einheitsdosisform bei den geschilderten Behandlungsmaßnahmen.
- Letztendlich betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I.
- Bei den Verbindungen der Formel I bedeutet der Ausdruck "Alkyl" einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en). Hierzu gehören beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl und dergleichen.
- "Hal" ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
- Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung ist unter einem "Vorarzneimittel" eine bei einem Säugetier nach und nach biologisch in 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin überführbare Verbindung der Formel I zu verstehen.
- Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung ist unter einem "Depotderivat" eine Verbindung der Formel I, die in einem Körpergewebe oder in einer Körperhöhle über längere Zeit hinweg deponiert wird und als Reservoir für eine schrittweise Freigabe von 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin mit gesteuerter Geschwindigkeit über eine verlängerte Freigabedauer hinweg bei einem Säugetier dient, zu verstehen.
- Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I umfassen Salze nicht-toxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff- und Phosphorsäure und dergleichen, sowie Salze nicht-toxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer und aromatischer Sulfonsäuren und dergleichen. Solche Salze umfassen somit Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Acetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen. In Betracht kommen auch Salze von Aminosäuren, wie Arginat und dergleichen, sowie Gluconat, Galacturonat (vgl. beispielsweise S.M. Berge und Mitarbeiter in "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Science", Band 66, Seiten 1-19 (1977)).
- Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen erhält man durch übliches Inkontaktbringen der freien Baseform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter Salzbildung. Die freie Baseform läßt sich durch Inberührungbringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base in üblicher bekannter Weise regenerieren. Die freien Baseformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, z.B. in der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, ansonsten sind jedoch die Salze zum Zwecke der vorliegenden Erfindung als zu ihren entsprechenden freien Basen äquivalent anzusehen.
- Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in nichtsolvatisierten Formen sowie als solvatisierte Formen einschließlich hydratisierter Formen, vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich der hydratisierten Formen den nicht-solvatisierten Formen äquivalent und fallen somit unter die vorliegende Erfindung.
- Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen asymmetrische Kohlenstoffatome (optische Zentren). Die Racemate sowie die einzelnen Enantiomeren sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
- Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche mit R gleich Alkyl mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen.
- Besonders wertvoll ist Octyl-(1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinyl)-carbamat oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
- Die Fähigkeit einer Verbindung der Formel I, als Vorarzneimittel oder Depotmittel zu wirken und Tacrin in vivo über längere Zeit hinweg freizugeben, wurde beispielsweise im Rahmen des folgenden Tests belegt:
- TESTVERFAHREN: Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in einem 50:50-Gemisch aus Rizinusöl und Benzylbenzoat in einer Konzentration von 100 mg/ml suspendiert. Eine einzelne 300 mg/kg nicht sterile Dosis der gewählten Verbindung der Formel I wurde intramuskulär in den linken Glutealmuskel von drei Wistar- Rattenböcken verabreicht. Die Depotdosis entsprach in etwa (bei Berechnung auf molarer Basis) dem 30fachen der an die Ratten verabreichten Einzeldosis von Tacrin. Vor der Verabreichung und 1, 3, 7, 11 und 14 Tag(e) nach der Arzneimittelverabreichung wurden Blutproben entnommen. Sämtliche Blutproben wurden nach einer Ätherbetäubung aus dem Orbitalsinus entnommen. Nach der Plasmagewinnung wurde dieses auf Tacrin analysiert.
- Die Daten in Tabelle 1 belegen die Fähigkeit einer repräsentativen Verbindung der Formel I zur in-vivo-Freigabe von Tacrin über längere Zeit hinweg. Tacrin-Plasmakonzentration-Zeitdaten nach einer Verabreichung einer Verbindung der Formel I Tacrin-Plasmakonzentration (ng/ml) Beispiel Nr. Verbindung Ratte Tag Octyl-(1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinyl)-carbamat Mittelwert
- Eine Verbindung der Formel I
- worin R für Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en) oder
- mit n gleich 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 20 steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon läßt sich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II
- mit einer Verbindung der Formel III
- Hal- -O R
- III
- worin Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht und R die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels, z.B. Triethylamin und Chloroform, n-Butyllithium und Tetrahydrofuran und dergleichen, bei etwa 0ºC bis etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I herstellen.
- Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Die Verbindung der Formel II wird von V. Petrow in "Journal of the Chemical Society", Seiten 634-637 (1947), beschrieben.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in den verschiedensten oralen und parenteralen Verabreichungsformen herstellen und verabreichen. Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die folgenden Dosierformen die aktive Komponente entweder als Verbindung der Formel I oder als entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I enthalten können.
- Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral, intramuskulär oder subkutan verabreicht.
- Zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können als pharmazeutisch akzeptable Träger entweder feste oder flüssige Träger verwendet werden. Zubereitungen in fester Form sind beispielsweise Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanz(en), die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, löslichmachende Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel oder Einkapselungsmaterial dienen können, bestehen.
- In Pulvern besteht der Träger aus einem feinverteilten Feststoff im Gemisch mit der feinverteilten aktiven Komponente.
- In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verfestigt.
- Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% an der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck "Präparat" bzw. "Zubereitung" soll auch eine Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als Träger umfassen. Hierbei erhält man eine Kapsel, in der die aktive Komponente mit oder ohne sonstige Träger von einem Träger umhüllt ist. Letzterer steht somit mit der aktiven Komponente in Verbindung. In ähnlicher Weise werden in die Betrachtung auch Oblatenkapseln und Pastillen miteinbezogen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können in für eine orale Verabreichung geeigneter fester Dosisform benutzt werden.
- Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, z.B. ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst aufgeschmolzen, worauf die aktive Komponente darin beispielsweise durch Einführen homogen dispergiert wird. Das aufgeschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dabei verfestigt.
- Flüssige Zubereitungsformen sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise wäßrige Lösungen oder Lösungen in Wasser und Propylenglykol. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen als Lösung in einer wäßrigen Polyethylenglykollösung bereitgestellt werden.
- Wäßrige Lösungen zum oralen Gebrauch erhält man durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und, gewünschtenfalls, Zugabe geeigneter Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Dickungsmittel.
- Wäßrige Suspensionen zum oralen Gebrauch lassen sich durch Dispergieren der feinteiligen aktiven Komponente in Wasser mit einem viskosen Material, z.B. natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, zubereiten.
- In Betracht kommen auch feste Zubereitungsformen, die unmittelbar vor Gebrauch zur oralen Verabreichung in flüssige Zubereitungsformen überführt werden. Solche flüssige Formen sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können neben der aktiven Komponente Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, löslichmachende Mittel und dergleichen enthalten.
- Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiereinheiten mit geeigneten Mengen an der aktiven Komponente unterteilt. Die Einheitsdosisform kann aus einer verpackten Zubereitung bestehen, wobei die Packung diskrete Mengen an der Zubereitung, z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen enthält. Ferner kann die Einheitsdosisform aus einer Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille selbst oder aus einer geeigneten Zahl derselben in abgepackter Form bestehen.
- Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann je nach dem speziellen Einsatz und der Stärke der aktiven Komponente variieren oder auf 0,1 mg bis 7000 mg eingestellt werden. Gewünschtenfalls kann die Zubereitung auch noch andere verträgliche therapeutische Mittel enthalten.
- Beim therapeutischen Gebrauch als Vorarzneimittel oder Depotderivate von 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin werden die bei dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren eingesetzten Verbindungen in einer Anfangsdosis von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg pro kg täglich verabreicht. Die Dosierung kann jedoch nach den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung einer geeigneten Dosis für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Fachwissen des Arztes. In der Regel wird die Behandlung mit einer geringeren Dosis unterhalb der für die betreffende Verbindung optimalen Dosis begonnen. Danach wird die Dosis um geringe Inkremente erhöht, bis unter den jeweiligen Umständen die optimale Wirkung erreicht ist. Aus Bequemlichkeitsgründen kann die gesamte tägliche Dosis unterteilt und gewünschtenfalls in Portionen im Laufe des Tages verabreicht werden.
- Das folgende Beispiel veranschaulicht das bevorzugte Verfahren der Erfinder zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
- n-Butyllithium (0,033 Mol) wird in eine Suspension von 6,54 g (0,033 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin (V. Petrow in "Journal of the Chemical Society", Seiten 634 - 637 (1947)) in 200 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC eingetragen. Nach 20-minütigem Verrühren des Gemischs bei 0ºC wird das Kühlbad entfernt. Danach werden 6,36 g (0,033 Mol) Octylchlorformiat zugegeben und die Lösung über das Wochenende gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt und zu einem gelben Öl eingedampft. Beim Chromatographieren (Eluieren mit Isopropanol/Chloroform (5:95)) erhält man 6,59 g Octyl-(1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinyl)-carbamat als gelben Feststoff eines Fp von 96 - 99ºC.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel I
worin R für Alkyl mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en) oder
mit n gleich 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 20
steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables
Säureadditionssalz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R für Alkyl mit 4 bis
15 Kohlenstoffatomen steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 und 2, nämlich Octyl-
(1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinyl)-carbamat.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
nach Ansprüchen 1 bis 3:
worin R für Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en) oder
mit n gleich 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 20
steht, oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalzes hiervon durch Umsetzen einer Verbindung der
Formel II
mit einer Verbindung der Formel III
Hal- -O-R
III
worin Hal für Halogen steht und R die zuvor angegebene
Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base und eines
Lösungsmittels bei etwa 0ºC bis etwa Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der
Formel I und, gewünschtenfalls, Umwandeln einer
Verbindung der Formel I in üblicher bekannter Weise in ein
entsprechendes pharmazeutisch akzeptables
Säureadditionssalz und, gewünschtenfalls, Umwandeln des
entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes
in eine Verbindung der Formel I in üblicher bekannter
Weise.
5. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3 zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zum
Behandeln der Symptome einer Wahrnehmungs- bzw.
Erkenntnisverminderung bei älteren Patienten von Alzheimer
Krankheit, seniler Demenz, Chorea Huntington, tardiver
Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie oder ähnlicher Zustände
zerebraler Insuffizienz.
6. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3 zur
Herstellung einer als Analgetikum zur Behandlung von
Schmerzen und als Einschlafhilfe geeigneten
pharmazeutischen Zubereitung.
7. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Verbindung
nach Ansprüchen 1 bis 3 und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 mit der
Eignung zur oralen Verabreichung.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 mit der
Eignung zur parenteralen Verabreichung.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 mit der
Eignung zur intramuskulären und subkutanen
Verabreichung.
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