HU213107B - Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU213107B HU213107B HU9400517A HU9400517A HU213107B HU 213107 B HU213107 B HU 213107B HU 9400517 A HU9400517 A HU 9400517A HU 9400517 A HU9400517 A HU 9400517A HU 213107 B HU213107 B HU 213107B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acetamide
- tetrahydroacridin
- piperazin
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány új ecetsav-amid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.The present invention relates to novel acetic acid amide derivatives and to pharmaceutical compositions containing them.
A találmányunk szerint előállított új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, mely képletben R jelentése hidrogénatom ésThe novel compounds of the present invention are represented by Formula I wherein R is hydrogen and
B jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal vagy adott esetben halogénatommal helyettesített benzilcsoporttal vagy piridil- vagy pirimidinil-csoporttal helyettesített piperazino-csoport vagy 8-aza-spiro[4,5]-dekán-7,9-dion-8-il-csoport vagy 1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridil-3(2H)-on-2-il-csoport.B is piperazino optionally substituted with halo-substituted phenyl or optionally halo-substituted benzyl or pyridyl or pyrimidinyl or 8-aza-spiro [4,5] decane-7,9-dion-8-yl or 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin-3 (2H) -one-2-yl.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására is kiterjed.The present invention also relates to the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I).
Találmányunk tárgya tehátIt is therefore an object of the present invention
- eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására; és- a process for the preparation of the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts; and
- eljárás (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
A találmányunk szerint előállított új vegyületek értékes gyógyászati hatásúak, közelebbről Alzheimer-kór kezelésére alkalmasak, és kevés mellékhatással bírnak.The novel compounds of the present invention have valuable therapeutic effects, more particularly in the treatment of Alzheimer's disease, and have few side effects.
Az öregkorban gyakori diagnózis a dementia, amely a kognitív-funkciók, a mindennapi életben a helyzetek felismeréséhez való alkalmazkodás károsodása. Neuropatológiai alapját az agyműködést csökkentő plakkok képezik, amelyet Alois Alzheimer 1906ban írt le, s e tüneteket Alzheimer-kórnak nevezik.Dementia is a common diagnosis in old age, which is an impairment of cognitive function, and of adapting to the recognition of situations in everyday life. The neuropathological basis is the plaque-depressing plaque described by Alois Alzheimer in 1906, and these symptoms are called Alzheimer's disease.
A betegség elterjedése rohamosan nő az átlag életkorral és az urbanizáció terjedésével. Jelenleg a 65 éven felüli lakosság mintegy 15%-a, a 80 éven felüliek 20%-a szenved a dementia valamelyik formájától. Az Egyesült Államokban 1982-ben 10 (Terry és Katzman, 1983) 1985-ben 34 és 1987-ben 40 milliárd dollárt költöttek a dementia valamennyi formájában szenvedő betegek ápolására. 1985-ben 2,5 millió embert érintett a megbetegedés. Szilágyi (1985) szerint az arányokat tekintve Magyarországon is azonos volt a helyzet.The spread of the disease is increasing rapidly with the average age and the spread of urbanization. Currently, about 15% of the population over 65 and 20% of those over 80 suffer from some form of dementia. In the United States in 1982 10 (Terry and Katzman, 1983) spent $ 34 billion in 1985 and $ 40 billion in 1987 for the care of patients with all forms of dementia. In 1985, 2.5 million people were affected. According to Szilágyi (1985) the situation was similar in Hungary in terms of proportions as well.
Az Alzheimer-kór gyógyítása tudomásunk szerint lehetetlen, kezelésére ezideig a következő módszereket alkalmazták:To our knowledge, it is impossible to cure Alzheimer's disease, so far the following methods have been used to treat it:
a) a kolinerg-rendszer hiányos működésének csökkentését az acetil-kolin prekurzorának - a kolinnak - nagy dózisú adagolásával kívánták javítani. A módszer a kezelések többségében hatástalan volt. (John et. al., 1983.)(a) The reduction of the cholinergic system malfunction was improved by high dose administration of the acetylcholine precursor choline. The method was ineffective for most treatments. (John et al., 1983).
b) másik módszer lényege, hogy az acetil-kolin bomlásának sebességét csökkentik a szinaptikus résben, ezáltal a csökkentett mennyiségben felszabadult acetil-kolin hatását fokozzák, kolinészteráz bénítással (Doris et. al., 1982, 1983.) átmeneti javulást észleltek Alzheimer-kórban szenvedő betegeken.b) another approach is to reduce the rate of acetylcholine degradation in the synaptic cleft, thereby enhancing the effect of the reduced amount of acetylcholine released, with a temporary improvement in Alzheimer's disease by cholinesterase inhibition (Doris et al., 1982, 1983). patients.
A nem központi idegrendszeri kolinészterázok gátlása azonban a zsigeri szervekben is fokozza az acetilkolin mennyiségét. Az ennek következtében fellépő vérnyomás esés, fokozott bélműködés, szívfrekvencia lassulás kellemetlen mellékhatásokat okoz az ilyen gyógyszer alkalmazása során. Ezért olyan gyógyszerek kifejlesztése a cél, melyek az agyi acetil-kolin bomlást olyan alacsony koncentrációban gátolják, amelyben a perifériás szérum kolinészterázra még nem, vagy csak igen kis mértékben hatnak.However, inhibition of non-CNS cholinesterases also increases acetylcholine levels in the visceral organs. The resulting fall in blood pressure, increased bowel function, and heart rate slowdown cause unpleasant side effects when using this medication. Therefore, the aim is to develop drugs which inhibit brain acetylcholine degradation at low concentrations in which peripheral serum cholinesterase has no, or only very limited, effect.
Kolinészteráz bénítóként Fizosztigmint alkalmaztak, amely jelentős mellékhatásokkal bír (hányás, epileptiform görcsök, nausea stb.). Mellékhatásai miatt felhasználása korlátozott.Physostigmine was used as a cholinesterase inhibitor, which has significant side effects (vomiting, epileptiform cramps, nausea, etc.). Due to its side effects its use is limited.
Ugyancsak reverzibilis kolinészteráz bénítóként alkalmazták a (ΠΙ) képletű tetrahidro-amino-akridint (Tacrin) is [Koopmans Summers et. al., Engl. J. Med., 315, 1241-45 (1986)].Tetrahydro-amino-acridine (Tacrin) (Koopmans Summers et al.) Was also used as a reversible cholinesterase inhibitor. al., Engl. J. Med. 315: 1241-45 (1986)].
A Tacrin amerikai multicentrikus kipróbálását [Javik,Tacrin American Multicentric Trial [Javik,
L. E, Alzheimer’s Disease and Associated Diserders 1, 123-127 (1987)] leállították a farinakon súlyos hepatotoxikus hatása miatt. Később [Pharm. Ind. 53, (12) 277-78 (1991)] az FDA „bővített hozzáférhetőségi” programot javasolt 2-3000 beteg részére. E program lehetővé teszi az orvosok számára, hogy a mellékhatások ellenére Tacrint rendeljenek olyan betegek részére, akik egyébként más szerekre nem reagálnak. A gyártó cég finanszírozásával mintegy 15 000 beteg kezelése folyik jelenleg.L. E, Alzheimer's Disease and Associated Diserders 1, 123-127 (1987)] has been stopped because of its severe hepatotoxicity. Later [Pharm. Ind. 53, (12) 277-78 (1991)] proposed the FDA's "Extended Accessibility" program to 2-3000 patients. This program allows doctors to prescribe Tacrine to patients who do not respond to other drugs despite their side effects. About 15,000 patients are currently being treated with funding from the manufacturing company.
A Tacrin szerkezetének módosítására már több kísérlet történt és az irodalomban számos Tacrin-származékot leírtak, fgy a 411 534, 427 636 és 319 429 sz. európai közrebocsátási iratokban az aminocsoporton acilezett Tacrin-származékok kerültek ismertetésre. Ezek az akridin-származékok az irodalom szerint Alzheimer-kór kezelésére alkalmazhatók. A Khim-Farm. Zh. 23, (12) 1441-2 (1989) irodalmi helyen leírt helyettesített tetrahidro-akridinek antidepresszáns hatásúak és az amitriptilinnel hasonlíthatók össze.Several attempts have been made to modify the structure of Tacrin, and numerous Tacrin derivatives have been described in the literature, including U.S. Pat. Nos. 411,534, 427,636, and 319,429. European patent applications discloses Tacrin derivatives acylated on the amino group. These acridine derivatives are known to be useful in the treatment of Alzheimer's disease. Khim Farm. Zh. 23, (12) 1441-2 (1989) substituted tetrahydroacridines are antidepressant and are comparable to amitriptyline.
Találmányunk célkitűzése a Tacrin fent ismertetett hátrányainak kiküszöbölése és olyan új vegyületek előállítása, amelyek a Tacrin reverzibilis kolinészteráz bénító hatását megtartják, ugyanakkor mentesek a Tacrin káros mellékhatásaitól.It is an object of the present invention to overcome the above-mentioned drawbacks of Tacrin and to provide novel compounds which retain the inhibitory action of Tacrin reversible cholinesterase while being free of the adverse side effects of Tacrin.
A fenti célkitűzést az (I)általános képletű új vegyületek előállításával oldottuk meg.The above object was solved by the preparation of new compounds of formula (I).
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: N-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2-[4-(3-klór-fenil)piperazin-1 -il ]-acetamid;Preferred compounds of formula (I) are the following: N- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) -2- [4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl] - acetamide;
N-( 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2- [4-(N-benzil)-piperazin-1 -il]-acetamid;N- (1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) -2- [4- (N-benzyl) piperazin-1-yl] acetamide;
N-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2-[4-(4-fluor-benzil)-piperazin-1 -il]-acetamid;N- (1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) -2- [4- (4-fluorobenzyl) piperazin-1-yl] acetamide;
N-( 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il] -acetamid;N- (1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) -2- [4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] acetamide;
N-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2-[4-(2-pirimidil)-piperazin-1-il]-acetamid.N- (l, 2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) -2- [4- (2-pyrimidyl) piperazin-1-yl] acetamide.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen savakkal (pl. hidrogén-halogenidek, mint pl. hidrokloridok vagy hidrobromidok; szulfátok, nitrátok, foszfátok), szerves savakkal (pl. acetátok, propionátok, maleátok, fumarátok, malátok, laktátok, szukcinátok, aszkorbinátok, tartarátok stb.) vagy szulfonsavakkal (pl. benzol-szulfonátok, metán-szulfonátok, ptoluol-szulfonátok) képezett sók lehetnek.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include inorganic acids (e.g., hydrogen halides such as hydrochlorides or hydrobromides; sulfates, nitrates, phosphates), organic acids (e.g. succinates, ascorbates, tartrates, etc.) or salts with sulfonic acids (e.g., benzenesulfonates, methanesulfonates, ptoluenesulfonates).
HU 213 107 ΒHU 213 107 Β
Találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű halogén-acetamid-származékot, ahol Híg jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, bázikus kondenzálószer jelenlétében valamely (V) általános képletű vegyülettel, ahol B jelentése a fent megadott, reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.According to the present invention, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared by reacting a haloacetamide derivative of formula (Π) wherein Hig is chlorine, bromine or iodine in the presence of a basic condensing agent (V). reacting a compound of formula (I) wherein B is as defined above, optionally converting the resulting compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable acid addition salt or liberating the salt thereof.
A találmány szerinti eljárás során a (Π) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben hajthatjuk végre. Reakció-közegként előnyösen protikus oldószereket, különösen alifás alkoholokat (pl. etil-alkoholt, izopropil-alkoholt stb.) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) vagy étereket (pl. dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) alkalmazhatunk. A reakciót bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük el. E célra szerves bázisokat (pl. piridint, pikolint, lutidint, vagy trietil-amint) vagy alkálifém-karbonátokat (pl. nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot) alkalmazhatunk. A reakciót ΟΙ 30 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el; előnyösen 40 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.In the process of the present invention, the reaction of the compounds of formula (Π) and (V) may be carried out in a manner known per se. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent. Preferably, the reaction medium is protic solvents, especially aliphatic alcohols (e.g., ethyl alcohol, isopropyl alcohol, etc.) or aromatic hydrocarbons (e.g., benzene, toluene or xylene) or ethers (e.g., diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane). The reaction is carried out in the presence of a basic condensing agent. Organic bases (e.g., pyridine, picoline, lutidine, or triethylamine) or alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate or potassium carbonate) may be used. The reaction may be carried out at a temperature of ΟΙ 30 ° C; preferably at temperatures between 40 ° C and 90 ° C.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk a reakcióelegyből.The compounds of formula (I) obtained can be isolated from the reaction mixture by methods known per se.
Az (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon a megfelelő savval történő reagáltatással alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká, illetve sóikból ugyancsak ismert módon szabadíthatjuk fel.The compound of formula (I) may be converted into its pharmaceutically acceptable acid addition salts by treatment with the appropriate acid in a manner known per se or in a known manner.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (Π) általános képletű acetamid-származékot a Chem. Listy, 57, 1906-8 (1957) szerint állíthatjuk elő.The acetamide derivative of formula (használt) used as starting material for the process of the invention can be prepared according to Chem. Listy, 57, 1906-8 (1957).
Találmányunk továbbá hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül további gyógyászatilag hatásos anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények gyógyszergyártásban szokásos inért szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmaznak. A készítmények orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, kapszula, drazsé, csepp, oldat vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. intravénás, szubkutáns vagy intramuszkuláris injekció) formában állíthatók elő. Az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények hordozóanyagként pl. keményítőt, laktózt stb. tartalmazhatnak. A szilárd készítmények szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (pl. síkosítószereket, stabilizálószereket, szétesést elősegítő anyagokat, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket). A kapszulák kemény- vagy lágy-zselatin-kapszulák lehetnek. A kúpok szokásos szintetikus vagy természetes kúpalapanyagokat (pl. kakaóvaj, zsfrsav-trigliceridek, Witepsol stb.) tartalmazhatnak. Az injekciós készítmények általában vizes oldatok, amelyek konyhasóval izotonizálhatók.The present invention further relates to the preparation of a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient. These pharmaceutical compositions may contain other pharmaceutically active substances in addition to the active ingredient. The formulations contain inorganic solid or liquid, organic or inorganic carriers customary in the pharmaceutical field. The compositions may be prepared in oral (e.g., tablet, coated tablet, capsule, dragee, drop, solution or suspension), rectal (e.g., suppository) or parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous or intramuscular injection) form. Solid compositions for oral administration include, e.g. starch, lactose, etc. contain. Solid compositions may also contain conventional excipients (eg lubricants, stabilizers, disintegrants, emulsifiers, salts or buffers to produce osmotic pressure changes). The capsules may be hard or soft gelatin capsules. Suppositories may contain conventional synthetic or natural suppository bases (e.g., cocoa butter, fatty acid triglycerides, Witepsol, etc.). Injection preparations are generally aqueous solutions which are isotonic with saline.
A készítmények előállítása a gyógyszergyártás ismert módszereivel történik.The formulations are prepared by known methods of drug manufacture.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változhat és több tényezőtől (pl. az adagolás módja, a beteg kora és állapota, a betegség súlyossága stb.) függ. A napi dózis orális adagolás esetén általában kb. 1 mg és 1000 mg, míg parenterális kezelésnél általában kb. 0,1 mg és kb. 100 mg közötti érték. Az előnyös parenterális dózis kb. 0,1-50 mg. A fenti dózisokat napi egy vagy több részletben - pl. három részletben - adhatjuk be. A fenti dózisértékek természetesen tájékoztató jellegűek és mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével a kezelőorvos által kerülnek megállapításra.The daily dose of the compounds of formula I may vary within wide limits and will depend on several factors (e.g., route of administration, age and condition of the patient, severity of the disease, etc.). In general, the daily dose for oral administration is usually about 1 1 mg and 1000 mg, while parenteral treatment generally has a dose of about 1 mg to 1000 mg. 0.1 mg and ca. 100 mg. The preferred parenteral dose is about 10 mg / kg. 0.1-50 mg. The above dosages may be administered in one or more daily doses, e.g. in three installments - you can enter. The above dose levels are, of course, indicative and will always be determined by the attending physician, taking into account all circumstances of the particular case.
Az (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitásukkal és szelektív kolinészteráz bénító hatásukkal tűnnek ki.The compounds of formula I are distinguished by their low toxicity and selective cholinesterase inhibitory activity.
Vizsgáltuk a vegyületek hatását patkányagy acetil-kolinészteráz, valamint humán szérum pszeudokolinészteráz enzimekre. Az enzimaktivitás méréseket G. L. Ellman, K. D. Country and U. J. Andres: Biochem. Pharmacology 7, 88-95 (1961) szerint végeztük.The effect of the compounds on rat brain acetylcholinesterase and human serum pseudocholinesterase enzymes was investigated. Enzyme activity measurements were performed by G. L. Ellman, K. D. Country and U. J. Andres, Biochem. Pharmacology 7, 88-95 (1961).
A kétféle enzimre gyakorolt gátlásarány a gátlás specifikusságáról nyújt információt.The inhibition ratio of the two types of enzymes provides information on the specificity of the inhibition.
Ennek lényege, hogy ezek az enzimek a tiokolin észtereket a fiziológiás szubsztrátjuknál is jobban hasítják. Az enzim működése következtében keletkező tiokolin ditio-bisz-nitro-benzoéval (DTNB) reagáltatva fotometriásan meghatározható.In essence, these enzymes cleave thiocholine esters more than their physiological substrate. The thiocholine formed by the action of the enzyme can be determined photometrically by reaction with dithiobisitrobenzoate (DTNB).
A kétféle enzimre gyakorolt gátlás aránya a gátlás specifikusságáról nyújt információt.The rate of inhibition of the two enzymes provides information on the specificity of the inhibition.
Referencia-anyagként a Takrint alkalmaztuk.Tacrine was used as reference material.
A vizsgált vegyületek 10-5 M koncentrációban kifejtett gátlásának mértékét (gátlás %) és az IC50 értékeket az alábbi táblázat tartalmazza.The degree of inhibition (% inhibition) and the IC 50 values for the test compounds at 10-5 M are shown in the table below.
HU 213 107 ΒHU 213 107 Β
3. példaExample 3
N-( 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2-[4-(4-fluorbenzil )-piperazin-l-il]-acetamidN- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) -2- [4- (4-fluorobenzyl) piperazin-1-yl] acetamide
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy aminként (4-fluor-benzil)-piperazint (8,55 g; 0,044 mól) alkalmazunk.Example 1 except that (4-fluorobenzyl) piperazine (8.55 g, 0.044 mol) was used as the amine.
Az eredményekből kitűnik, hogy míg a Takrin a szérum kolinészterázokat jobban gátolja, mint az agyi acetilkolinészterázt, az 5. példa és az 1. példa szerinti vegyületek az agyi kolinészterázt 10-16-szor alacsonyabb koncentrációban gátolják fél-maximálisan (IC^), mint a 20 nemspecifikus szérum kolinészterázokat.The results show that while Tacrin inhibits serum cholinesterases better than cerebral acetylcholinesterase, the compounds of Example 5 and Example 1 inhibit cerebral cholinesterase at a half-maximal concentration (IC50) of 10 to 16-fold. 20 non-specific serum cholinesterases.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a példákra korlátoznánk.The following examples further illustrate the invention without limiting it to the examples.
/. példa/. example
N-( 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2-[4-(3-klór-fenil )-piperazin-]-il ]-acetamidN- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) -2- [4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl] acetamide
11,0 g (0,04 mól) 9-(klór-acetil-amino)-l ,2,3,4-tetra- 30 hidroakridint 80-85 °C-on 22 ml piridinben 8,65 g (0,044 mól) l-(3-klór-fenil)-piperazinnal 5 órán át reagáltatunk. A terméket az amin és oldószer fölösleg ledesztillálása után savas-lúgos átcsapással vagy átkristályosítással tisztítjuk. 359-Chloroacetylamino-1,2,3,4-tetra-hydroacridine (11.0 g, 0.04 mol) at 80-85 ° C in 22 ml of pyridine (8.65 g, 0.044 mol) Reaction with 1- (3-chlorophenyl) piperazine for 5 hours. After distilling off the excess amine and solvent, the product is purified by acid-alkaline conversion or recrystallization. 35
Nyeredék: 14,9 g (85,6%) Op.: 136-139 ’C (toluol)Yield: 14.9 g (85.6%) Mp: 136-139 'C (toluene)
Analízis a C25H27CIN4O (434,98) képletre számolva: számított: C 69,03% H6,26% Cl 8,15% N 12,88%; talált: C 69,20% H 6,20% Cl 8,03% N 12,84%Analysis calculated for C 25 H 27 ClN 4 O (434.98): C, 69.03; H, 6.26; Cl, 8.15; N, 12.88; Found: C, 69.20; H, 6.20; Cl, 8.03; N, 12.84.
UV λ: 324 nm ε: 11 879; 40UV λ: 324 nm ε: 11,879; 40
242 nm 47 064242 nm 47,064
2. példaExample 2
N-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-ií)-2-[(N-benzU)-piperazin-1 -il]-acetamidN- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) -2 - [(N-benzyl) piperazin-1-yl] acetamide
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy aminként N-benzil-piperazint (7,76 g; 0,044 mól) alkalmazunk.Example 1 except that N-benzylpiperazine (7.76 g, 0.044 mol) was used as the amine.
Nyeredék: Op.: 129,7-130,4 ’CYield: mp 129.7-130.4 ° C
15,38 g (92,8%) (ciklohexán)15.38 g (92.8%) (cyclohexane)
Hidroklorid (1/3) Op.: 184-190 ’CHydrochloride (1/3) Mp: 184-190 'C
Analízis a C26H33Cl3N4O (523,95) képletre számolva:Analysis calculated for C 26 H 33 Cl 3 N 4 O (523.95):
számított: C 59,60% H6,35% Cl 20,30% N 10,69%; talált: C 59,05% H 6,57% Cl 19,88% N 10,75%Calculated: C 59.60% H6.35% Cl 20.30% N 10.69%; Found: C, 59.05; H, 6.57; Cl, 19.88; N, 10.75.
UV λ: 233 nm ε: 37 167;UV λ: 233 nm ε: 37,167;
307 nm 6524;307 nm 6524;
320nm 7567320nm 7567
Nyeredék:Yield:
15,6 g (90,2%) Hidroklorid (1/3)15.6 g (90.2%) hydrochloride (1/3)
Op.: 147,8-149,3 'C (acetonitril)147.8-149.3 ° C (acetonitrile)
Op.: 212,9-213,4 ’C (96%-os etil-alkohol)M.p. 212.9-213.4 ° C (96% ethyl alcohol)
Analízis a C26H32C13FN4O (541,95) képletre számolva:Analysis calculated for C 26 H 32 Cl 3 FN 4 O (541.95):
számított: C 57,62% H 5,95% F 3,51% N 10,34%; talált: C 57,05% H 6,06% F 3,47% N 10,20%Calculated: C 57.62% H 5.95% F 3.51% N 10.34%; Found: C 57.05% H 6.06% F 3.47% N 10.20%
UV λ: 233 nm ε: 36 070;UV λ: 233 nm ε: 36,070;
307 nm 6406;307 nm 6406;
321 nm 7322321 nm 7322
4. példaExample 4
N-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2-[4-(2-piridil)piperazin-l-il ]-acetamidN- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) -2- [4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] acetamide
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy aminként l-(2-pifidil-piperazint (7,18 g; 0,044 mól) alkalmazunk.Example 1 except that the amine was 1- (2-piphidylpiperazine (7.18 g, 0.044 mol).
Nyeredék: Op.: 170,8-171,3 ’CYield: mp 170.8-171.3 ° C
11,7 g (68,9%) (acetonitril)11.7 g (68.9%) (acetonitrile)
Hidroklorid-etil-alkohol (1/3/1) Op.: 263-264 ’CEthyl Hydrochloride (1/3/1) Mp: 263-264 ° C
Analízis a C26H36C13N5O2 (556,985) képletre számolva:Analysis calculated for C 26 H 36 Cl 3 N 5 O 2 (556.985):
számított: C 56,07% H 6,52% N 12,57%;Calculated: C, 56.07; H, 6.52; N, 12.57;
talált: C'56,79% H 6,64% N 12,43%Found: C'56.79% H 6.64% N 12.43%
UVX:316nm ε:20439;UVX: 316 nm ε: 20439;
239 nm 57 974239 nm 57,974
5. példaExample 5
N-(l,2,3,4-tetrahidmakridin-9-il)-2-[4-(2-pirimidil)-piperazin-l-il ]-acetamidN- (1,2,3,4-Tetrahydro-macridin-9-yl) -2- [4- (2-pyrimidyl) -piperazin-1-yl] -acetamide
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy aminként l-(2-pirimidinil)-piperazint (7,22 g; 0,044 mól) alkalmazunk.Example 1 except that the amine was 1- (2-pyrimidinyl) piperazine (7.22 g, 0.044 mol).
Nyeredék; Op.: 185-189 ’CYield; 185-189 ° C
11,2 g (69,7%) (acetonitril)11.2 g (69.7%) (acetonitrile)
Analízis a C23H26N6O (402,51) képletre számolva:Analysis calculated for C 23 H 26 N 6 O (402.51):
számított: C 68,63% H6,51% N 20,88%;Calculated: C, 68.63; H, 6.51; N, 20.88;
talált: C 69,20% H6,53% N 20,47%Found: C, 69.20; H, 6.53; N, 20.47.
UVX:235 nm ε: 58 922;UVX: 235 nm ε: 58 922;
287 nm 6168;287 nm 6168;
307 6337;307 6337;
320 6337320 6337
6. példaExample 6
N-( 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2-(8-aza-spim[4,5]dekán-7,9-dion-8-il)-acetamidN- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) -2- (8-aza-spim [4,5] decane-7,9-dione-8-yl) -acetamide
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy aminként 8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-diont (7,36 g; 0,044 mól) alkalmazunk.Example 1 except that 8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione (7.36 g, 0.044 mol) was used as the amine.
HU 213 107 ΒHU 213 107 Β
Nyeredék: Op.: 257-260 ’CYield: mp: 257-260 ° C
11,4 g (70,1%) (acetonitril)11.4 g (70.1%) (acetonitrile)
Analízis a C24H27N3O3 (405,49) képletre számolva:Analysis calculated for C24H27N3O3 (405.49):
számított: C 71,08% H6,71% N 10,36%;Calculated: C, 71.08; H, 6.71; N, 10.36;
talált: C 70,63% H6,34% N 10,08%Found: C 70.63% H6.34% N 10.08%
UV λ: 230 nm ε: 39 806;UV λ: 230 nm ε: 39,806;
292 nm 5524;292 nm 5524;
306 nm 5787;306 nm 5787;
320 nm 6318320 nm 6318
7. példaExample 7
N-( l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-2-( 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil-3(2H)-on-2-il)-acetamidN- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) -2- (1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl-3 (2H) -on-2-yl) acetamide
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakciót izopropil-alkohol :dimetil-formamid 20:1 elegyben végezzük el és aminként 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-t (5,94 g; 0,044 mól) alkalmazunk.Example 1, except that the reaction is carried out in a 20: 1 mixture of isopropyl alcohol: dimethylformamide and the amine is 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine-3 (2H) -. on (5.94 g, 0.044 mol).
Nyeredék: 10,93 g (73,2%) Op.: 288-290 ’CYield: 10.93 g (73.2%) Mp: 288-290 ° C
Analízis a C2]H19N5O2 (373,42)képletre számolva: számított: C 65,54% H 5,31% N 18,76%;Analysis calculated for C 21 H 19 N 5 O 2 (373.42): C, 65.54; H, 5.31; N, 18.76.
talált: C 67,10% H 5,23% N 18,97%Found: C, 67.10; H, 5.23; N, 18.97.
UV λ: 262 nm ε: 6427;UV λ: 262 nm ε: 6427;
294 nm 7378;294 nm 7378;
307 nm 8105;307 nm 8105;
321nm 9121321nm 9121
8. példaExample 8
Tabletta 25 mg hatóanyag-tartalommal Egy tabletta összetétele:Tablets containing 25 mg of active ingredient
Hatóanyag 25,0 mgActive ingredient 25.0 mg
Kukoricakeményítő 97,0 mgCorn starch 97.0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 175,0 mgPoly (vinylpyrrolidone) 175.0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mgMagnesium stearate 3.0 mg
300,0 mg300.0 mg
Előállítás:manufacture:
A hatóanyagot és a kukoricakeményítő keverékét 10-15%-os vizes poli(vinil-pirrolidon)-oldattal nedvesítve granuláljuk, majd 40-50 ’C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot szitán ismételten átdörzsöljük talkummal, valamint magnézium-sztearáttal keverjük és tablettázzuk.The active ingredient and the corn starch mixture were granulated with a 10-15% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and then dried at 40-50 ° C. The dry granulate is repeatedly sieved through a sieve with talc and mixed with magnesium stearate and tabletted.
Egy tabletta súlya: 300,0 mgWeight of one tablet: 300.0 mg
9. példaExample 9
Tabletta 250 mg hatóanyag-tartalommal Egy tabletta összetétele:Tablets containing 250 mg of active ingredient Composition of one tablet:
Hatóanyag 250,0 mgActive ingredient 250.0 mg
Laktóz 270,0 mgLactose 270.0 mg
Kukoricakeményítő 75,0 mgCorn starch 75.0 mg
Magnézium-sztearát 5,0 mg előzőek szerint szitán átdörzsöljük és magnézium-sztearáttal, valamint talkummal keverjük és tablettázzuk.Magnesium stearate 5.0 mg was previously rubbed through a sieve and mixed with magnesium stearate and talc and tabletted.
Egy tabletta súlya: 600,0 mgWeight of one tablet: 600.0 mg
10. példaExample 10
Drazsé 25 mg hatóanyag-tartalommal Egy drazsémag összetétele:Dragee with 25 mg of active ingredient Composition of a dragee core:
Hatóanyag 25,0 mgActive ingredient 25.0 mg
Kukoricakeményítő 245,0 mgCorn starch 245.0 mg
Talkum 18,0 mgTalcum 18.0 mg
Zselatin 8,0 mgGelatin 8.0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mgMagnesium stearate 4.0 mg
300,0 mg300.0 mg
Előálb'tás:Előálb'tás:
A hatóanyag és a kukoricakeményítő granulálását 10%-os vizes zselatin oldatos nedvesítés után végezzük és 40-50 ’C-on szárítjuk. A száraz granulátumot szitán ismételten átdörzsöljük, talkummal és magnézium-sztearáttal homogenizáljuk és 300,0 mg-os drazsémagokká préseljük.Granulation of the active ingredient and corn starch was performed after wetting with 10% aqueous gelatin solution and dried at 40-50 ° C. The dry granulate was repeatedly sieved through a sieve, homogenized with talc and magnesium stearate, and pressed into 300.0 mg dragee cores.
11. példaExample 11
Drazsé 50,0 mg hatóanyag-tartalommalPowder containing 50.0 mg of active ingredient
Egy drazsémag összetétele:Composition of a dragee seed:
Hatóanyag 50,0 mgActive ingredient 50.0 mg
Tejcukor 97,0 mgMilk sugar 97.0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 2,0 mgPoly (vinylpyrrolidone) 2.0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mgMagnesium stearate 1.0 mg
150,0 mg150.0 mg
Előállítás:manufacture:
A granulátum elkészítése az előző példában leírtak szerint történik.The granulate is prepared as described in the previous example.
A drazsémag súlya: 150,0 mgWeight of the dragee seed: 150.0 mg
Előállítás:manufacture:
A drazsémagokat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A kész drazsét méregmentes ételfestékkel a kívánt színűre színezzük és méhviasszal polírozzuk.The dragee kernels are coated in a known manner with a layer of sugar and talc. The finished dragee is colored with non-toxic food coloring to the desired color and polished with beeswax.
72. példaExample 72
Zselatin-kapszula 5,0 mg hatóanyag-tartalommalGelatin capsules containing 5.0 mg of active substance
Egy zselatin-kapszula összetétele:Composition of a gelatin capsule:
Hatóanyag 5,0 mgActive ingredient 5.0 mg
Kukoricakeményítő 40,0 mg .Aerosil” 3,0 mgCorn starch 40.0 mg. Aerosil ”3.0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mgMagnesium stearate 2.0 mg
50,0 mg50.0 mg
Előállítás:manufacture:
Az anyagokat homogenizáljuk és megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.The materials are homogenized and filled into gelatin capsules of appropriate size.
600,0 mg600.0 mg
Előállítás:manufacture:
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük vizes nedvesítés közben és granuláljuk, majd szárítjuk 40-50 ’C-on. A száraz granulátumot azThe active ingredient, lactose and corn starch are mixed with aqueous humidification and granulated and dried at 40-50 ° C. The dry granulate is
13. példaExample 13
Zselatin-kapszula 25 mg hatóanyag-tartalommal. Egy zselatin-kapszula összetétele:Gelatin capsules containing 25 mg of active substance. Composition of a gelatin capsule:
HU 213 107 ΒHU 213 107 Β
Hatóanyag 25,0 mgActive ingredient 25.0 mg
Kukoricakeményítő 265,0 mg .Aerosil” 6,0 mgCorn starch 265.0 mg. Aerosil 6.0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mgMagnesium stearate 4.0 mg
300,0 mg300.0 mg
Előállítás:manufacture:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.After homogenization, the materials are filled into gelatin capsules of appropriate size.
14. példaExample 14
Zselatin-kapszula 50 mg hatóanyag-tartalommal Zselatin-kapszula összetétele:Gelatin capsule containing 50 mg of active ingredient Gelatin capsule composition:
Hatóanyag 50,0 mgActive ingredient 50.0 mg
Laktóz 90,0 mg .Aerosil” 6,0 mgLactose 90.0 mg. Aerosil 6.0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mgMagnesium stearate 4.0 mg
150,0 mg150.0 mg
Előállítás:manufacture:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű kapszulába töltjük.After homogenization, the materials are filled into capsules of appropriate size.
15. példaExample 15
Zselatin-kapszula 250,0 mg hatóanyag-tartalommal Egy zselatin-kapszula összetétele:Gelatin capsule containing 250.0 mg of active ingredient Composition of a gelatin capsule:
Hatóanyag 250,0 mgActive ingredient 250.0 mg
Laktóz 148,0 mgLactose 148.0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mgMagnesium stearate 2.0 mg
400,0 mg400.0 mg
Előállítás:manufacture:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű kapszulába töltjük.After homogenization, the materials are filled into capsules of appropriate size.
16. példaExample 16
Injekció 25,0 mg hatóanyag-tartalommalInjection containing 25.0 mg of active substance
Egy ampulla összetétele:Composition of an ampoule:
Hatóanyag 25,0 mgActive ingredient 25.0 mg
Nátrium-klorid 5,0 mg cm3 kétszer desztillált vízben oldva.Sodium chloride 5.0 mg cm 3 dissolved in double distilled water.
Előállítás:manufacture:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk a megfelelő mennyiségű, injekció készítésére alkalmas, kétszer desztillált vízben. Az oldatot szűrés után ampullába töltjük és sterilizáljuk.The active ingredient and sodium chloride are dissolved in an appropriate volume of double-distilled water for injection. After filtration, the solution is filled into an ampoule and sterilized.
17. példaExample 17
Injekció 50,0 mg hatóanyag-tartalommalInjection with 50.0 mg of active ingredient
Egy ampulla összetétele:Composition of an ampoule:
Hatóanyag 50,0 mgActive ingredient 50.0 mg
Nátrium-klorid 10,0 mgSodium chloride 10.0 mg
Előállítás:manufacture:
A szükséges mennyiségű kétszer desztillált vízben feloldjuk a hatóanyagot, a nátrium-kloridot és steril körülmények között ampullába töltjük.The active ingredient is dissolved in the required amount of double-distilled water, sodium chloride and filled into an ampoule under sterile conditions.
18. példaExample 18
Kúp 250 mg hatóanyag-tartalommalSuppositories containing 250 mg of active ingredient
Egy kúp összetétele:Composition of a cone:
Hatóanyag 250,0 mgActive ingredient 250.0 mg
Zsúsavglicerid 750,0 mgFatty acid glyceride 750.0 mg
1000,0 mg1000.0 mg
A zsírsav-gliceridet megolvasztjuk és a hatóanyagot benne homogenizáljuk, majd formába öntjük. Egy kúp 1000,0 mg súlyú 250,0 mg hatóanyag-tartalommal.The fatty acid glyceride is melted and the active ingredient is homogenized and then molded. One suppository containing 1000.0 mg of active ingredient 250.0 mg.
19. példaExample 19
Csepp 10% hatóanyag-tartalommalDrops containing 10% active ingredient
Hatóanyag 50,0 mgActive ingredient 50.0 mg
Szorbit 340,0 mgSorbitol 340.0 mg
Polietilén-glikol 100,0 mgPolyethylene glycol 100.0 mg
Citromsav 1,0 mgCitric acid 1.0 mg
Nátrium-citrát 3,0 mgSodium citrate 3.0 mg
Ionmentes víz 1,0 mgDeionized water 1.0 mg
Ízesítő anyag 1,0 mgFlavoring substance 1.0 mg
500,0 mg500.0 mg
Előállítás:manufacture:
A szorbitot, a hatóanyagot, citromsavat és nátriumcitrátot propilén-glikol vizes oldatában oldjuk és oldódás után hozzáadjuk az ízesítőanyagot, majd szűrjük és csepp-adagoló üvegbe töltjük.The sorbitol, the active ingredient, citric acid and sodium citrate are dissolved in an aqueous solution of propylene glycol and after dissolution, the flavoring agent is added, filtered and placed in a drop dispenser.
Claims (9)
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9400517A HU213107B (en) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
AU29728/95A AU2972895A (en) | 1994-02-23 | 1995-02-22 | Acetic acid amide derivatives and process for the preparation thereof |
PCT/HU1995/000003 WO1995023137A1 (en) | 1994-02-23 | 1995-02-22 | Acetic acid amide derivatives and process for the preparation thereof |
EP95909911A EP0746549A1 (en) | 1994-02-23 | 1995-02-22 | Acetic acid amide derivatives and process for the preparation thereof |
JP7522225A JPH09512784A (en) | 1994-02-23 | 1995-02-22 | Acetamide derivative and method for producing the same |
KR1019960704569A KR970701177A (en) | 1994-02-23 | 1995-02-22 | Acetate Amide Derivatives and Methods for Making the Same (AMIDE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9400517A HU213107B (en) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9400517D0 HU9400517D0 (en) | 1994-05-30 |
HUT70615A HUT70615A (en) | 1995-10-30 |
HU213107B true HU213107B (en) | 1997-02-28 |
Family
ID=10984860
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9400517A HU213107B (en) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0746549A1 (en) |
JP (1) | JPH09512784A (en) |
KR (1) | KR970701177A (en) |
AU (1) | AU2972895A (en) |
HU (1) | HU213107B (en) |
WO (1) | WO1995023137A1 (en) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003013522A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventives/remedies for cholinergic neuropathy |
WO2004063201A1 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | Therapeutic agent for schizophrenia |
WO2004091485A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Taigen Biotechnology | Aminoquinoline compounds |
US7378524B2 (en) | 2003-04-11 | 2008-05-27 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Aminoquinoline compounds |
GB0316094D0 (en) | 2003-07-09 | 2003-08-13 | Neuropharma Sa | Acetylcholinesterase dual inhibitors |
EA014959B3 (en) | 2006-06-28 | 2014-10-30 | Амген Инк. | Glycine transporter-1 inhibitors |
CN105367553A (en) * | 2015-12-04 | 2016-03-02 | 广东工业大学 | Tacrine-8-hydroxyl(amine)quinoline derivative and application thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3889302T2 (en) * | 1987-12-03 | 1994-10-20 | Mitsubishi Chem Ind | 9- (Acylamino) tetrahydroacridine derivatives and perceptual agents thereof as an active ingredient. |
US4999430A (en) * | 1989-07-31 | 1991-03-12 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine |
GB8917568D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Morton Oswald | Compounds |
-
1994
- 1994-02-23 HU HU9400517A patent/HU213107B/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-22 KR KR1019960704569A patent/KR970701177A/en not_active Application Discontinuation
- 1995-02-22 JP JP7522225A patent/JPH09512784A/en active Pending
- 1995-02-22 WO PCT/HU1995/000003 patent/WO1995023137A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-02-22 AU AU29728/95A patent/AU2972895A/en not_active Abandoned
- 1995-02-22 EP EP95909911A patent/EP0746549A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1995023137A1 (en) | 1995-08-31 |
EP0746549A1 (en) | 1996-12-11 |
JPH09512784A (en) | 1997-12-22 |
HU9400517D0 (en) | 1994-05-30 |
KR970701177A (en) | 1997-03-17 |
HUT70615A (en) | 1995-10-30 |
AU2972895A (en) | 1995-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4095676B2 (en) | Use of cholinesterase inhibitors to treat attention disorders | |
US8835463B2 (en) | Compounds having analgesic and/or immunostimulant activity | |
RU2221563C2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of parkinson's disease and parkinson's syndrome, method for its preparing, method for treatment of parkinson's disease and parkinson's syndrome | |
US20020052373A1 (en) | Combination treatment for dementia or cognitive deficits associated with alzheimer's disease and parkinson's disease | |
DE60025385T2 (en) | 2,4-Diaminopyrimidine derivatives as immunosuppressant | |
JP2003525903A (en) | New uses of cholinesterase inhibitors | |
EP2108648A1 (en) | Selected CGRP antagonists, method for their manufacture and use as medicines | |
CN102743382B (en) | Nerve is stimulated to be formed and the method and composition of inhibitory neuron degeneration | |
US20150238471A1 (en) | 6-aminopyridine-3-ol derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical composition containing same as active ingredients for preventing or treating diseases caused by angiogenesis | |
EP0278161B1 (en) | Ketone derivatives as medicaments for the treatment or prevention of the withdrawal syndrome | |
FI87648B (en) | Process for the preparation of therapeutically active 8- halogen-11-(4-piperidylidene)-6,11-dihydro-5H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridine | |
CA2167004C (en) | Agent for treating mental disorders associated with cerebrovascular disorders | |
KR20070085973A (en) | Preventive or therapeutic agent for sleep disorder | |
HU213107B (en) | Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
KR20010110793A (en) | Preventives/remedies for angiostenosis | |
CN105732479B (en) | A kind of 4- cyclammonium alkoxy -3- methoxy cinnamic acid benzamides compound, preparation method and its usage | |
ES2206604T3 (en) | INHIBITORS OF THE KAINIC ACID NEUROTOXICITY AND DERIVATIVES OF PIRIDOTIAZINE. | |
US5652249A (en) | Method of treating depression | |
FR2567886A1 (en) | 1- (2-PYRIMIDINYL) -PIPERAZINYL DERIVATIVES OF 1-PYRROLIDINE-2-ONES AND THEIR PSYCHOGERIATRIC APPLICATION | |
Flowers et al. | Antihistamines. | |
CN108997328A (en) | Imino group thiadiazine dioxide derivative and application thereof | |
US3496186A (en) | 2-aminomethyl benzofuran derivatives | |
DE3601731A1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
GB1560247A (en) | Pharmaceutical compositions | |
HUT57584A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions suitable for treating drug addiction and comprising dopamin-autoreceptor agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |