PT94849A - Processo para a preparacao de derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPA-NY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Ta bor Road, Morris Plains, New Jer-sey 07950, Estados Unidos da América, (inventores; Colin Granger, Walter Hamilton Moos, Jeffrey Alan Kester e Anthony Jerome Thomas, residentes nos E.U.A.), para "PRO CESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVA DOS PE 1,2,3,4—TETRAHIDRQ-9—ACRI— PINAMINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM".

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de 1,2,3,4-tetrahi-dro-9-acridinamina úteis como agentes farmacêuticos, e de compo sigões farmacêuticas que os contêm e um veiculo farmaceuticamen te aceitável, referindo ainda métodos farmacêuticos de tratamen to· Mais particularmente, os novos compostos da presente invenção são derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina que são úteis no tratamento dos sintomas de declínio do conhecimento em pacientes idosos. | Os problemas de conhecimento são geral- ^ mente caracterizados por sintomas de esquecimento, confusão, N. - 1 - c

f perda de memória, deficiência na atenção e/ou nalguns casos, perturbações afectivas. Estes sintomas podem aparecer como resultado de um processo geral de envelhecimento e/ou de uma doen ça orgânica do cérebro, doença cerebrovascular, traumatismo cra niano ou desenvolvimento de defeitos genéticos. A diminuição geral da função de conheci mento que acompanha o processo de envelhecimento é bem aceite. 0 mesmo fenómeno foi observado e documentado em muitos mamíferos inferiores, incluindo os habitualmente utilizados em progra mas de ensaio farmacológicos para o escrutínio e a previsão da utilidade de medicamentos particulares em animais superiores, incluindo o homem.

Embora as doenças do conhecimento acompanhem frequentemente o processo geral do envelhecimento, a demência degenerativa primaria pré-senil e senil ê a causa mais vulgarmente aceite da deterioração mental nos idosos. Foi estimado que pelo menos de 3 por cento de pessoas com mais de sessenta anos sofrerão eventualmente de uma degradação mental seve ra. Um número muito maior experimentará declínio do conhecimento com uma severidade suficiente para impedir a sua actividade.

Muitos dos sintomas de doenças do conhe cimento, especialmente a deficiência da memória, estão associados com a diminuição da síntese da acetilcolina e a degradação dos neurões colinorreceptores. Ho hipoeampus e no córtex cerebral dos pacientes que sofrem de demência primaria degenerativa por exemplo, o teor da enzima colina acetiltransforase (CAT) po de ser reduzido de noventa por cento (ver Davies, P., e col,

The Lancet, 2, pagina 1403 (1976); Perry, E. K., e col. Journal of Neurological Sciences, 34, páginas 247 a 265 (1977); e White, P., e col, The Lancet, 1, páginas 668 a 670 (1977)).

Dado que a CAT catalisa a síntese da acetilcolina a partir dos seus pereurssores colina e acetil co-enzima A, a perda de CAT reflecte a perda dos terminais dos ner vos colinêrgieos ou libertadores de acetilcolina no hipoeampus e no córtex cerebral. Existe muita evidência de que os terminais colinêrgieos no hipoeampus são criticamente importantes para a formação da memória. A hipótese colinêrgica sugere que os me Λ - i. -

dicamentos que recuperam os níveis de acetilcolina ou da função colinêrgica (isto ê, colinoniméticos) são eficazes na correcção desta deficiência na química dos neurotransmissores que proporcionam o tratamento para os sintomas da insuficiência da memória da insuficiência cerebral. Uma evidência bioquímica/ farmacológica e electrofisiológica considerável suporta a hipótese que as deficiências no sistema colinêrgico se baseiam na disfun ção geriátrica do conhecimento (Peterson, C. e Gibson, G* E., Neurobiology of Aging, 4, páginas 25 a 30 (1983). Gs humanos e primatas não humanos idosos com um conhecimento diminuído mostram uma melhoria da memória quando eles são tratados, por exem pio, com inibidores da acetilcolinesterase como por exemplo a 1,2,3,4-tetrahidrc-9-acridinamina e fisostigmina, Estes agentes aumentam o fornecimento disponível da acetilcolina sináptica por inibição da sua hidrólise.

Verificou-se que a 1,2,3,4-tetrahidro--9-acridinamina (tacrina; THA) era útil no tratamento paliativo de longa duração de pacientes com a doença de Alzheimer (Sum-mers, W. K·, e col,, The New Bngland Journal of Kedicine, 315, páginas 1241 a 1245 (1986))· Os resultados indicavam que quando a dose de tacrina era aumentada ate 200 mg por dia a resposta clínica aumentava muito. Contudo, foram notados efeitos tóxicos laterais quando eram administradas grandes doses de tacrina. Assim, existe a necessidade de administrar uma quantidade tera-peuticamente eficaz de tacrina durante ura longo período de tempo sem o efeito consequente de efeitos laterais tóxicos indesejáveis.

Xdealmente, se o medicamento é administrado â área pretendida numa quantidade controlada, a terapia será maximizada e cs efeitos tóxicos laterais minimizados.

Um dos processos para controlar a liber tação do medicamento é fazer a sua derivação como prõmedicamen-to ou localizar o medicamento num depósito biológico ou local dentro do organismo com a posterior libertação lenta do medicamento numa quantidade terapeuticamente eficaz durante um largo período de tempo. Vários agentes biologicamente activos têm si-| do modificados quimicamente para formarem prõmedicamentos ou de ·_ rivados para depósito. 0 derivado é em seguida administrado a 3

um paciente, localizado num depósito biológico e posterioriuente biotransformado in vivo para o agente activo durante um longo período de tempo.

Um promedicamento ou um derivado para depósito tem varias vantagens, uraa das quais e que o paciente é exposto a um medicamento total menos activo dado num período de tempo que minimiza ou elimina os efeitos laterais locais ou sis têmicos. Adicionalmente, existe uma diminuição na frequência com que o paciente tem de tomar o medicamento. Isto ê particularmente importante no caso de um paciente que sofra da doença de Alzheimer em que a obdiincia do paciente constitui ura proble ma. Contudo, o prÕmedicamento ou o derivado para depósito quími. camente alterado pode dar origem a um medicamento com um perfil farmacológico diferente do que se verifica num medicamento mãe. Poi verificado inesperadamente que alguns derivados 9-substitujL do amino da tacrina actuam como prómedicamentos ou agentes de depósito e libertam a tacrina in vivo durante um longo período de tempo e são assim úteis no tratamento a longo termo de pacientes que sofram da doença de Mzbeimer.

RESUMO DA INVSHÇ&O

Desta forma, a presente invenção refere -se a um composto com a Fórmula I 0 d

NH-C-X-R

na qual X é 0 ou CH2, e R ã alquilo com um a vinte átomos de carbono, ou <CB2)n- - 4 -

11a qual n ê zero ou us inteiro de um a vinte, ou de um seu sal de adição de acido famaceiiticeimente aceitável.

Como prômedieamentos ou derivados para depósito de 1,2,3,4-tetrahidro~ 9-aericlinamir>a os contos tos com a Fórmula I são úteis como agentes analgésicos para o tratamento da dor em mamíferos incluindo o homem, como suporíferos e cg mo auxiliares para o tratamento de sintomas da demência senil, doença de Alzheimer, córea de Huntington, disquinesia tardia, hiperquinesia, manias ou condições semelhantes da insuficiência cerebral caracterizadas por ma produção ou libertação de ace-tilcolina no cérebro diminuída.

Uma realização ainda adicional da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administrar uma quantidade eficaz de ma composto com a Fórmula I sob a forma de unidade de dosagem nos processos do tratamento acima mencionados.

Finalmente, a presente invenção ê dirigida a processos para a preparação de um composto cora a Fórmula

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Nos compostos com a Fórmula I, o termo "alquilo" significa um radical hidrocarboneto linear ou ramificado possuindo um a vinte átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, 11-octi-lo, n-nonilo, n-decilo, undecxlo, dodecilo, tridccilo, tetrade-cilo, pentadecilo, hexadecilo, keptsdecilo, oetadecilo, nonade-cilo, eicodecilo, e produtos semelhantes. "Halogéneo" e flúor, cloro, bromo ou ío

Rara os objectivos da presente invenção um "prómedicaiuentc?" refere-se a um composto com a Fórmula I que € biotransformado gradualmente em 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridina mina num mamífero, ) Para os objectivos da presente invenção, 1 um "derivado para depósito" refere-s© a um composto com a Fórmu

la 1 que ê depositado num tecido do corpo ou numa cavidade do corpo durante um período prolongado de tempo# servindo o referi do composto como reservatório que liberta gradualmente 1,2,3,4--tetrahidro-9-acridinamina numa taxa controlada durante um período extenso de tempo de libertação num mamífero*

Os sais de adição de acido farmacêutica mente aceitáveis dos compostos com a Fcrnula I incluem sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos, como por exemplo o ácido clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfurico, bromídrico, io dídrico, fosforoso, e ácidos semelhantes, bem como os sais derjl vados de sais orgânicos não tóxicos, como por exemplo ácidos alifáticos mono- e di- carboxílicos, ácidos alcanõicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxi alcanõicos, ácidos alcanodi-óicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos e alifá-ticos, etc*. Esses sais incluem assim os sais sulfato, pirossul fato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monohi drogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobu tirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, f uma-rato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoa-to, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfo-nato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, meta-nossulfonato, e produtos semelhantes. Estão também incluídos os sais de amino ácidos, como por exemplo arginato e produtos seme lhantes e gluconato, galacturonato (ver, por exemplo, Berge, S. M., e col, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, páginas 1-19 (1977)).

Os sais de adição de ácido dos referidos compostos básicos são preparados fazendo reagir a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido pa ra se obter o sal, de modo convencional. A forma de base livre pode ser regenerada fazendo contactar a forma de sal com uma ba se e isolar-se a base livre, de forma convencional. As formas de base livre diferem um pouco das suas formas salinas respeeti vas em certas propriedades físicas como por exemplo solubilidade em solventes polares, mas no restante os sais são equivalentes às respectivas bases livres para os objectivos da presente invenção. - 6

Alguns compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solva tadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvata das, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes às formas não solvatadas e pretende-se que sejam incluídas dentro do âmbi to da presente invenção.

Alguns dos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros õpticos); os racematos bem como enantiémeros individuais são para serem incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

Um composto preferido com a Fórmula 1 é aquele em que R é alquilo com um a vinte átomos de carbono.

Um composto mais preferido com a Fórmula I é aquele em que R ê alquilo com quatro a quinze átomos de carbono. São particularmente valiososϊ N-(l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinil)deea- namida; e (1,2,3,4-Tetrahidro-9-açridinil)carbama to de octilo? ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. A capacidade de um composto com a Formu la I para actuar como prõmedicamento ou como agente de depósito e libertar tacrina in vivo durante um período prolongado de tem po foi demonstrado, por exemplo, utilizando o seguinte procedimento de ensaio: PROCEDIMENTO DE ENSAIO : Preparou-se uma suspensão de um compos to com a Fórmula I numa mistura 50:50 de óleo de rícino e de ben zoato de benzilo a uma concentração de 100 mg/ml. Foi administra da intramuscularmente uma única dose não estéril de 300 mg/kg do composto com a Fórmula I escolhido no músculo gluteal esquerdo de três ratos machos Wister. A dose de depósito foi estimada co mo aproxirnadamente 30 vezes a dose única de tacrina dada a ratos quando calculada numa base molar. Recolheram-se amostras de sangue pré-doseado e 1, 3, 7, 11 e 14 dias apôs a administração de medicamento. Todas as amostras de sangue foram recolhidas do si | nus orbital apôs anestesia com éter, Recolheu-se plasma e anali • zou-se para a determinação da tacrina. - 7 -

Os dados apresentados na Tabela I mostram a capacidade dos compostos representativos com a Fórmula I para libertarem a tacrina in vivo durante um período prolongado de tempo·

I

DADOS DE CONCENTRAÇÃO NO PLASMA DE TACRINA APÕS administração de um composto com a FORMULA I (3 H 00 *0 O £3 SM in O (Λ s -M* tn O 00 rH tf» cn (0 <3 « • • * • • « • >3 Ή H fO O rH H 0 rH O a (k H 0 rH cn r-H O O σ» 00 tn f· ti m O O CM t'· cn F- O» ítf « • • • • • « • íd ή a a •rl Cn 00 O cn CM rH rH rH u 0 <3 ·*» Eh Ή rH O Ό o cn 0 05 « <3 tn OO O GO O O 0)>v ·Η » • * • • * « *d tJ> Ω H cn 5T í3 <3* 00 tH rH en M M w 0) *0 n! θ' O O O cn O cn O Γ- 3 (3 O <M O f- rH ϊΛ cn 00 M *H * » • • • • • * D Q Γ1 0 CM O 0 «a* rH £M CM H 0) S <© O O σ» (Λ O rH cn P rd V© -¾1 0 00 00 GO cn en O -rl • • * • • • » Q Ή O 0 cn cn tn O CM ti ti •H rl B H CM cn 'd rH CM cn *d $ *3 »© * i-í fii 1 •H Ό •rl M i O O ti rH 0 1 £3 Ή A O «Λ -P 03 sm •H 1 O 0 "d s 0 O 0. •rl ti D S A «H M (3 'd 0 R> £3 •rl 0 U O A 4J 3 ti 0 3} ná N D Eh 1 D $ 1 © «Cf H ÊH ti *fc l Λ ro ti sr ti •rl <3 0*3 •'ti O *» •rl «*» i xH M M O * rH 1 ti rH •rl « ! ti 0 O H 5h 0* DOS CM S Ό ti »3 íX !-4 .4 tim *H H »ti ti ti tiuti D* 03 ti rH (¾ ti ti ffl •rl O rl m a ti ti H ¢3 9

Pode preparar-se um composto ccm a Fór- 0

mula I na qual X e 0 ou CELj e £ R é alquilo com ura a vinte átomos de carbono, ou <CH2>n- na qual

n é zero ou um inteiro de um a vinte; ou ura seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto com a Fórmula II

II

com um composto com a Fórmula III o

H

Eal-C-X-R III

na qual Hal ê halogeneo, preferivelmente cloro ou bromo, e X e R são como acima definidos na presença de uma base e de um solvente tal como, por exemplo, trietilamina e clorofórmio, n-bu-til-lítio e tefcrahidrofurano e produtos semelhantes entre cerca de 50QC e próximo da temperatura de refluxo do solvente para se obter um composto com a Fórmula I

Adicionalmente, pode preparar-se um com posto com a Fórmula I,, — 10 —

na qual R e como acima definido fazendo reagir um composto com a Fórmula II com um composto com a Fórmula IV

IV ho2C-ch2r na qual R ê como acima definido na presença de um reagente de acoplamento tal como, por exemplo, 1,3-diciclGhexilcarbodiiraida (DCC), cloreto bis(2-oxo-3~oxazolidinil)-fosfínico (B0P-C1) e produtos semelhantes, e se desejado l-hidroxibensotriazole (HOBt) na presença de um solvente tal como, por exemplo, cloreto de metileno, dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano e produtos semelhantes entre cerca de -5 ac e cerca de 25ac para se obter um composto com a Formula I . α

Outros processos de acoplamento que podem ser utilizados na preparação dos compostos com a Fórmula são discutidos em "The Peptides. Imalysis, Synthesis, Biology", Gross, E., e Meienhofer, J., ©d, hcadeaic Press, llova Iorque, Nova Iorque, Volume 1, 1979.

Os compostos com a Fórmula III e com a Formula IV são ou conhecidos ou são susceptiveis de serem prepa rados por processos conhecidos. 0 composto com a Fórmula II é descrito em Petrow, Journal of the Chemical Society, páginas 634 a 637 (1947),

Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados numa grande variedade de formas de dosagem oral e parentética. Será óbvio para os especialistas que as seguintes formas cie dosagem podem compreender como compo nente activo, ou um composto com a Fórmula I ou um sal famaceu ticaiiicnte aceitável correspondente de um composto com a Fórmula I.

Os compostos da presente invenção são administrados preferivelmente na forma oral, intramuscular ou subcutânea. - 11 -

V

Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farraa-ceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As prepa rações com a forma sólida incluem põs, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo solido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizan-tes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material en capsulante.

Nos põs, o veículo é um sólido finamente dividido que é misturado com o componente activo também fina mente dividido.

Nos comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo que possui as propriedades ligantes necessárias em proporções adequadas e é em seguida compactado na forma e dimensão pretendida.

Os põs e comprimidos contêm preferivelmente entre cinco ou dez até cerca de setenta por cento do composto activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetilce lulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e produtos semelhantes. 0 termo "preparação" pretende in cluir a formulação do composto activo com um material encapsu-lante como veículo proporcionando uma cápsula em que o componen te activo, com ou sem outros veículos, é envolvido por um veícu lo que está assim em associação com ele. Be forma semelhante se incluem as hóstias e lozangos. Os comprimidos, põs, cápsulas, pílulas, hóstias e lozangos podem ser utilizados como formas de dosagens sólidas adequadas para administração oral.

Para preparar supositórios, faz-se em primeiro lugar a fusão de uma cera de baixo ponto de fusão, como por exemplo uma mistura de glicêridos de acido gordo ou manteiga de cacau, e dispersa-se nela homogeneamente o componente activo, por exemplo por agitação, A mistura homogénea fundida ê ] em seguida vazada em moldes de dimensão conveniente, é deixada arrefecer, e em seguida solidificar. 12 -

As preparações cora a forma liquida incluem soluções, suspensões, e emulsões, por eKemplo, soluções em água ou água e propileno glicol. Para injecção líquida paren térica as preparações podem ser formuladas em solução numa solu ção aquosa de polietileno glicol.

As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o componente acti vo em água e adicionando corantes, aromas, agentes estabilizan-tes e agentes espessantes adequados na forma pretendida.

As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em água com um material viscoso, como por exemplo gomas sintéticas ou naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Estão também incluídas preparações com a forma sólida que pretendem ser convertidas, pouco antes da utilização, em preparações com a forna líquida para administração oral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Essas preparações podem conter, para além do componen te activo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões, edulcoran, tes artificiais ou naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e produtos semelhantes. A preparação farmacêutica é apresentada preferivelmente numa forma de unidade de dosagem. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quanti dades adequadas do componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, como por exemplo comprimidos embalados, cápsulas, e pôs em frascos ou em ampolas. Além disso, a forma de unidade de dosagem pode ser uma capsula, comprimido, hóstia, ou o prõprio lozango, ou pode ser um número adequado de qualquer destas formas embaladas. A quantidade de componente activo numa composição de unidade de dosagem pode ser variada ou ajustada a partir de 0,1 mg a 7000 mg de acordo com a aplicação particular e com a potência do componente activo. A composição pode, se de sejado, também conter outros agentes terapêuticos compatíveis. - 13

lia utilização terapêutica como pró-medjl camentos ou depósito de derivados da 1,2,3,4-tetrahidro-9-acri-dinamina, os compostos utilizados no processo farmacêutico desta invenção são administrados na dosaçjem inicial de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilograma por dia. As dosagens podem, contudo, variar dependendo dos requisitos do paciente, da severidade da condição a tratar, e do composto a utilizar. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular pertence ao especialista. Geralmente, inicia-se o tratamento com dosagens mais pequenas que são inferiores â dose óptima do composto. Em seguida, a dosagem ê aumentada por pequenos incrementos até se conseguir um efeito óptimo nas circunstâncias. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia se desejado.

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram os processos preferidos dos inventores para preparar os compostos da invenção. EXEMPLO 1 N-(1,2,3,4-Tetrahidro-9-acridinil)decanamida É lentamente adicionado cloreto de deca noilo recentemente destilado, 5,18 g (0,029 mol), a uma mistura de 2,94 g de (0,029 mol) de trietilamina e 5,82 g (0,029 mol) de l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (Petrow, V., Journal of the Chemical Society, páginas 634 a 637 (1974)) em 150 ml de clorofórmio. A mistura ê aquecida sob refluxo durante duas horas, deixada arrefecer para a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado ê evaporado para se obterem, após lavagem repetida com éter dietílico, 1,67 g de N-(l,3,4,5-tetrahidro-9-acridi»il) decanamida sob a forma de um sólido amarelo; pf 123-126SC. EXEMPLO 2 (1,2,3,4-g?etrahidro-9-acridinil) carbamato de octilo É adicionado n-butil-litio, 0,033 mol, - 14 - ÇRSiMataSSSnn

a uma suspensão de 6,54 g (0,033 mol) de 1,2,3,4-tetraliidro--9--acridinamina (Petrow, V., Journal o£ the Chemical Society, páginas 634 a 637 (1947)) em 200 ml de tetrahidrofurano a OfiC. A mistura ê agitada a OQC durante 20 minutos, o banho de refrigeração é removido e são adicionadas 6,36 g (0,033 mol) de cloro-formato de octilo e a solução é agitada durante o fim de semana. É adicionada água, 200 ml, e a mistura e extraída com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é separada e evaporada para se obter um óleo amarelo, a cromatografia (eluição com iso-propanolclorofõrmio (5s95)) produz 6,59 g de (1,2,3,4-tetrahi-dro-9-acridinil)carbamato de octilo, sob a forna de um sólido amarelo; pf 96-99QC. - 15 -

Claims (1)

1. Γ respondente por processos convencionais e, se desejado, conver» ter-se o sal de adição de ácido famaeeuticamente aceitável cor respondente num composto com a Formula 1 por processos convencionais. - 23 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R ê alquilo com um a vinte átomos de carbono. - 3s - Prccesso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que R é alquilo com quatro a quinze átomos de carbono. - 4â - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter nomeadamente o composto N-(1,2,3, 4-tetrahidro-9«acridinil)deeanamida, - 5β ·* Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter nomeadamente o composto (1,2,3,4--tetrehidro-9~acridinil)carbamato de oetilo. - 17

   Processo pare a preparação de uma compo sição farmacêutica para o tratamento dos sintomas de declínio do conhecimento num paciente idoso caracterizado por se incorpo rar uma quantidade colinergicamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável. 7§ - Processo para a preparação de uma compo sição farmacêutica para o tratamento dos sintomas da doença de Alzheimer num paciente caracterizado por se incorporar uma quan tidade colinergicamente eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com ura veículo f armaceuticamente aceitável. 83 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se obter uma composição farmacêutica adequada para administração oral» - 93 Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se obter uma composição farmacêutica adequada para administração parentérica. - 18 a I - 1GS Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se obter uma composição farmacêutica adequada para administração intramuscular e subcutânea. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 31 de Julho de 1989, sob o número de série 387,722* Lisboa, 30 de Julho de 1990.

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