PT84953B - Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas contendo cis-6-(4-acetanilido)-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo{c}{1,6}naftiridina - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de novas composições farmacêuticas contendo cis-6-(4-ac etanilido)-8,9-dimet óxi-2-me ti1-1,2,5,4,4a,1Ob-hexahidro-benzo-QTj^õ]-naftiridina apropriadas para o tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias e de doenças que se caracterizam por uma etiologia ou possuírem uma uma etiologia que compreende a acumulação mórbida de eosinófilos, como por exemplo, asma, pneumoconiose, hipereosinofilia, perturbações relacionadas com a eosinofilia, atopia e bronquite, caracterizado por se misturar cis- 6- (4- ac e t ani li do ) - 8,9- dime t óxi- 2-me t i 1-1,2,3,4,4a, 1 Ob-h. exahidro-benzo BtÃê) naftiridina ou um seu sal fisiologicamente aceitável como ingrediente activo com um ou vários diluen tes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis numa proporçao de preferência compreendida peso de ingrediente activo para peso de substâncias auxiliares.

entre cerca de 1 parte em cerca de 0,1 a 95 partes em

A presente invenção refere-se a uma nova utilizaparticular a uma nova utilização farmacêutica do con.

em ção, posto cis-6~(4-acetanilido)-8,9-dimetóxi-2-metil-l,2,3,4, 4a,lOb-hexahidro-benzo BE¹·®) naftiridina, £daqui para a frente referenciado por conveniência apenas como COMPOSTO’]] da fórmula:

sendo cis a configuração através dos átomos de carbono 4a e 10b. 0 COMPOSTO é conhecido e tem vindo a ser descrito conjuntamente com processos para a sua preparação, como um exeg pio na Patente dos E.U.A. n2.3.899.494 (vidé em perticular o exemplo 6), e seus equivalentes em todo o mundo incluindo as Especificações de Patentes do Reino Unido com os ITos. 1.361.441 e 1.361.442, German Offenlegungsschrift com ο 1J2.

ί

2.123*328 e a Especificação da Patente Dinamarquesa N2. 134.488 (esta última incluindo exemplos dum número adicional de compostos pertencentes à mesma classe geral, não específicamente divulgadas noutros países).

interesse original desse COMPOSTO e outros compostos da classe geral divulgada na Patente dos E.U.A. 3.899.494 deriva do facto de ele ser capaz de inibir a agregação de plaquetas sanguíneas (APS), isto é reunir conjuntamente plaquetas sanguíneas em volumes ou massas aderentes, como por exemplo na presença de difosfato de adenosina e outros indutores de APS tais como adrenalina e colagenio, possuindo deste modo uma potencial utilidade farmacêutica como agentes anti-trombóticos £vidé por exemplo a Patente dos

E.U.A. N².3·899*4-94 bem como a obra de Walker et al. e Livsey et al. ambas incluídas na Brit. J. Pharmacol., 43 (2), 460-461 (1971) e 55 (2), 258 P. 59 P* (1975), sendo 0 dito COMPOSTO por várias vezes referenciado nessas e outras referências citadas pelo seu completo nome químico que atrás se mencionou, pelo código NS. AH 21-132 ou pelo nome genérico provisório de Benafentrina¹^ . Os resultados da utilização do COMPOSTO em subsequentes investigações clínicas na indicação anti-trombótica foram contudo insuficientes para garantir um completo desenvolvimento farmacêutico, tendo-se interrompido por este motivo a realização de ensaios clínicos.

A investigação farmacológicamente sobre 0 COMPOSTO durante 0 seu desenvolvimento como um potencial agente anti-trombótico revelou que ele possui igualmente uma actividade inibidora da fosfodiesterase do monofosfato de adenosina cíclica (FMAC). Descobriu-se subsequentemente que 0 COMPOSTO possui alguma utilidade como instrumento de pesquisa na investigação do papel possível de ser interpretado pela acumulação da FMAC intraneuronal (seguindo 0 bloqueamento da i

fosfodiesterase da FMAC) na regulação da libertação de noradrenalina de, por exemplo, tecidos cerebrocorticais e fibras do nervo simpatético, como foi por exemplo evidenciado direc tamente pela capacidade do COMPOSTO em fazer aumentar a libertação provocada de noradrenalina das preparações apropris das do tecido dos nervos ou, indirectamente, possibilitando a contracção de preparações arteriais pulmonares provocadas electricamente [vide por exemplo Markstein et al., Gõthert et al. e Hentrich et al., todos na obra Nannyn-Schmiedeberg

Arch. Pharmacol.: 325, 17-24 (1984); 328, 127-134 (1984); e 330, 245-244 (19853 ·

Com respeito à discutida hipótese vide por exemplo Sutherland et al., Biol. Chem. 237, 1223 (1962) da FMAC poder estar directamente envolvida na função contráctil do coração, e actuar como um mediador da actividade inotrópica, investigou-se igualmente a possível utilidade do COMPOSTO cç moum estimulante à contracção do coração e actividade hemodinâmica. Descobriu-se que o COMPOSTO apresentava sem qualquer dúvida actividade inotrópica bem como uma capacidade para fazer reduzir a pressão sanguínea por via da vasodilatação periférica. 0 COMPOSTO foi em conformidade submetido a uma investigação clínica preliminar realizada em indivíduos apresentando insuficiências cardíacas crónicas (ICC) [Betschart et al., Zeitschrift fur Kardiologie, 68 (4), 280 (1979)]· Apesar do entusiasmo inicial em relação ao COMPOSTO no tratamento de ICC, como aconteceu no caso da préviamer. te discutida indicação anti-trombótica, os resultados clíni cos provaram ser insuficientes para garantir um desenvolvimento clínico alargado.

De acordo com a presente invenção foi agora inesperadamente descoberto que o COMPOSTO é útil tanto como um medicamento bronquodilatador, como por exemplo no tratamento sintomático de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias

£ respiratórias, bem como um medicamento para o tratamento profilático de doenças inflamatórias das vias respiratórias, como por exemplo para a supressão ou diminuição da patologia basal de tais doenças, particularmente no caso de hiper reac tividade das vias respiratórias bem como no caso da acumulação de eosinófilos, constituindo deste modo um tratamento avançado oa de prevenção para ataques sintomáticos.

COMPOSTO é assim, e de acordo com as descobertas particulares desta invenção, eminentemente apropriado para o tratamento de tal doença bem como para o tratamento de uma variedade de doenças relacionadas com as vias respiratórias de etiologia partilhada.

No que respeita à sua eficácia broncodilatora, des cobriu-se que o COMPOSTO e particularmente não-selectivo. Isto significa que se descobriu que ele e capaz de suprimir broncoespasmos provocados tanto por espasmogenos como por alergenos, bem como fazer regredir brocoespasmos produzidos, por exemplo, por injecção ou infusão da bombesina peptida. Descobriu-se igualmente surpreendentemente que o COMPOSTO é capaz de fazer relaxar o músculo liso das vias respiratórias in vitro com igual facilidade, quer esteja contraído por estado endógeno quer por adição de espasmogenos. Uma vez que o COMPOSTO é considerado como possuindo efeitos relaxantes que são independentes de estímulos contrácteis, torna-se apa rente que a sua eficácia broncodilatadora nao está associada com antagonismos selectivos de espasmogenos conhecidos como no caso de medicamentos broncodilatadores estabelecidos, per tencendo por exemplo à classe do metil-xantina (como por exemplo Teofilina e Aminofilina).

As drogas broncodilatadoras agonísticas β-Adrenoceptoras (ou ”^2-agonísticas”, como por exemplo Salbutamol) exi bem uma similar independência de acção. Os efeitos do OOMPOS

TO não são contudo atribuíveis à interacção com o sistema -adrenoceptor, já que a potência e eficácia do COMPOSTO com um espasmolítico do músculo liso das vias respiratórias não são diminuídas por agentes bloqueantes -adrenoceptores (como por exemplo Propanalol) ou agentes (como por exemplo Isoprenalina) que provoquem taquifilase (desensitizaçao) a medicamentos agonísticos Deste modo parece que o modo de acção do COMPOSTO como um broncodilatador como foi revelado pelas descobertas da presente invenção é essencialmente novo na sua essência.

Descobriu-se igualmente que o COMPOSTO apresenta uma maior potência broncodilatadora que outras substâncias (como por exemplo Aminofilina) que se estabeleceu serem uti lizadas como agentes broncodilatadores ou que previamente foram propostas para serem utilizadas como agentes broncodilatadores, como por exemplo no tratamento sintomático da asma.

Com respeito â sua utilidade no tratamento profilático de doenças inflamatórias das vias respiratórias, des cobriu-se ainda mais surpreendentemente que o COMPOSTO:

a) inibe uma resposta aguda em individuos hipersensíveis a seguir a alergenos ou qualquer outra reacção de desafio proveniente da hipersensibilidade, como por exemplo a se guir à provocação de hiper reactividade de obstrução das vias respiratórias por via do PAP (factor activador de plaquetas);

b) suprime o desenvolvimento de uma hiper reactividade das vias respiratórias subsequente a uma recusa sob as condições descritas em a);

c) diminui a hiper reactividade basal (ou existente); e

d) suprime a acumulação de eosinófilos, como por exemplo aci.

niulaçao prolongada de eosinófilos a seguir por uma obstrução provocada nas vias respiratórias, como por exemplo por recusa do PAP.

(Para uma discussão mais relevante sobre estas descobertas e a sua relação com a utilidade profilática no tratamento de doenças inflamatórias das vias respiratórias, veja-se por exemplo:

1.- Altounyan Clinicai Allergy (suplemento) 10, 481-489 (1980),

- relação entre a redução da iiiper reactividade das vias respiratórias e a ocorrência de sintomatologia asmática (obstrução aguda e ataque tardio das vias respiratórias) como é evidenciado pelas acções do conhecido medicamento profilático da asma que é o cromoglicato de sódio ou CGS;

2.1 Morley et al., Lancet ii, 1142-1144 (1984),

2.2 Mazzoni et al., J. Physiol., 565» 107 P (1985),

2.5 Traietti et al., Respiration, 46, 62-65 (1984),

2.4 Taytard et al., American F.eview of Respiratory Disease, 154, 985-985 (1986), e

2.5 Szczeklik et al., Thrombosis and Heamostasis, 56. 285-287 (1986),

- 0 papel a desempenhar e 0 envolvimento do PAP na asma;

5·- Morley, Daug Therapy for Asthma, Eds. J. W. Jenne and

K. R. Murphey, Pub. Mareei Dekker, Nova fork (1987),

- envolvimento da acumulação selectiva de eosinófilos como por exemplo na hiper reactividade aguda e prolongada das vias respiratórias provocada pelo FAP;

4.1- Basran et al., Clin. Allergy, 14, 75-79 (1984), e

4.2- Karlsson et al. Brit. J. Clin. Pharmacol., 27, 571-57^ (1985).

- evidência de que os efeitos do PAP no homem são inibidos pelo medicamento profilático da asma CGS;

5.- Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol., 86, 571 P (1985)

- evidência de que todos os medicamentos profiláticos da asma que se conhecem diminuírem 0 desenvolvimento de hiper reactividade aguda das vias respiratórias a seguir a uma recusa do FAP, ao passo que outras categorias de medicamen tos anti-asmáticos sintomáticos/não-profiláticos (como por exemplo os que são exclusivamente broncodilatadores ou exclusivamente anti-inflamatórios) são ineficazes a este res peito.

Pretende-se que a explicação e comentários acabados de dar com base em farmacologia básica e julgados pertinentes à presente invenção, possua apenas um cariz explanatório, como por exemplo para auxiliar no entendimento da natureza particular da presente invenção e da particular impoi tância dos exemplos que se não fornecer. Tais explicações e comentários não deverão ser considerados como a imposição de qualquer limitação no âmbito da invenção, como por exemplo em termos dos mecanismos específicos da utilidade do COMPOSTO como um medicamento broncodilatador/profilático como se ensina através da presente invenção.

Como será apreciado por todos quantos são versados nesta matéria, a utilidade do COMPOSTO em tratamento profilático, oposto ao tratamento sintomático, de doenças inflamatórias das vias respiratórias é uma propriedade inerente a muito poucos medicamentos conhecidos, principalmente considerando os dois medicamentos profiláticos da asma, 0 cetotifen e 0 cromoglicato de sódio, não possuindo nenhum deles, ao contrário do COMPOSTO, 0 benefício concomitante de qualquer eficácia sintomática, como por exemplo a broncodilatadora. Ao associar em si os benefícios quer da utilidade sin-

tomática (broncodilatadora) quer da utilidade profilática como se ensina pela presente invenção, o COMPOSTO fornece deste modo benefícios significativos e de largo alcance em comparação com a terapia através de medicamentos conhecidos ou propostos para o efeito, tal é o caso do cetotifen e CGS.

Quando o COMPOSTO é utilizado, por exemplo no tratamento da asma como aqui é descrito, ele traz de imediato benefícios sintomáticos, como broncodilatador, já que faz abortar ou provoca a restrição dos ataques de asma.

Sob a administração continuada o COMPOSTO fornece, como um medicamento profilático, o benefício de uma protecção avançada contra a re-ocorrência de ataques de asma, ou c benefício de contrôle, restrição ou regressão de causas basais de asma ou ataques de asma, como por exemplo é revelado pela intensidade reduzida da hiper reactividade das vias respiratórias sob uma continuada administração do COMPOSTO.

De acordo com o que atrás se disse, a presente invenção caracteriza-se por:

I - Um processo para o tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias num indivíduo que dele necessite, método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz do COMPOSTO ao dito indivíduo; por exemplo

Ia) - Um processo para efectuar broncodilatação num indivíduo que dela necessite (como por exemplo um indivíduo que exiba doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias ou obstrução das vias respiratórias, incluindo obstrução crónica ou aguda, como acontece por exe.n pio na sintomatologia de doenças, perturbações ou condições como atrás foram expostas), processo esse que compreende a administração de uma quantidade broncodilatadoramente eficaz do COMPOSTO a esse indivíduo; ou

-ιο-

ί 11

--- ¹ i

Ib) - Um processo para o tratamento profilático de doenças obstrutivas ou, mais particularmente, inflamatórias das vias respiratórias (como por exemplo para tratamento protector preventivo contra obstrução aguda das vias respiratórias, como por exemplo broncoespasmos, como por exemplo como ocorre na sintomatologia de doenças, perturbações ou condições que adiante se exporão) num indivíduo que dele necessite, processo que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade de COMPOSTO profiláticamente eficaz (administrando-se por exemplo o CCilPOSTO durante um prolongado período de tempo numa proporção de dosagem profiláticamente eficaz).

Álternativamente, a presente invenção fornece:

II - Um COMPOSTO a ser utilizado no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias, como por exemplo para ser utilizado segundo o processo atrás descrito em I, ou

III - Um COMPOSTO a ser utilizado na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças cró· nicas obstrutivas ou inflamatórias das vias respirató· rias, como por exemplo para ser utilizado de acordo com o processo atrás descrito em I; por exemplo lia) - Um COMPOSTO para ser utilizado como um broncodilatador, ou

Illa) - Um COMPOSTO a ser utilizado na preparação de uma com posição farmacêutica a ser utilizada como broncodi latadora, como por exemplo para ser utilizado de acc< do com o processo atrás descrito em Ia); ou

Ilb) - Um COMPOSTO para ser utilizado como medicamento profilático no tratamento de doenças inflamatórias das

vias respiratórias, ou.

IITb) - Um COMPOSTO a ser utilizado na preparação de uma com posição farmacêutica para ser utilizada como um medicamento profilático no tratamento de doenças inflamatórias das vias respiratórias, como por exemple para ser utilizado de acordo com o processo atrás re ferido em Ib).

No que diz respeito à actividade inerente ao COMPOSTO de suprimir uma acumulação de eosinófilos, como atrás se disse em d) e como daqui para a frente se irá mais detalhadamente discutido, a presente invenção caracteriza-se igualmente por:

Ic) - Um processo para suprimir a acumulação ou a activação de eosinófilos, como por exemplo no tratamento de doenças caracterizadas por uma etiologia ou possuindo uma etiologia que compreende uma acumulação e/ou activação mórbida de eosinófilos, num indivíduo que necessita de tal tratamento, processo esse que compreende a. administração de uma quantidade eficaz do COMPOSTO ao dito indivíduo; ou alternativamente:

IIc) - A utilização do COMPOSTO na preparação de uma composição farmacêutica a ser utilizada na supressão da acumulação de eosinófilos, como por exemplo para se utilizar de acordo com o processo atrás definido em Ic).

COMPOSTO existe tanto na forma enantiomérica (+) como na (-), isto é, dependendo da configuração absoluta atx ves dos átomos de carbono 4a e 10b (sendo a configuração, em qualquer dos casos, cis. Os antípodas (+) e (-) individuais podem ser obtidos por meio de técnicas convencionais, como por exemplo pela separação de racemate (-), procedendo-se por via da separação de um apropriado intermediário racêmico

ou pelo uso de materiais de iniciação apropriados e opticamente activos. Os métodos preferidos para a preparação de artí podas (+)- e (-)- individuais estão descritos no exemplo preparativo que se irá seguir.

Durante toda a presente especificação e reivindica ções dever-se-á entender por COMPOSTO, incluindo as referências que lhe são feitas pelo seu nome químico completo, as referências que abrangem tanto os antípodas (+)- como os (-)bem como suas misturas, como por exemplo misturas racémicas (-)-, a não ser que o contrário esteja explicitamente especificado. Deste modo o termo COIMPOSTO designa específicamente o

De acordo com a presente invenção, acredita-se que a utilidade é predominantemente atribuível ao antípoda (-)-, preferindo-se o uso do antípoda (-)- ou suas misturas, como por exemplo misturas racémicas, compreendendo o antípoda 0 antípoda quer no seu estado puro ou em forma substancialmente pura ou em mistura, como por exemplo em mie tura racémica, conjuntamente com o antípoda (*)- é denomina do na presente invenção e reivindicações como

COxPOSTO (-)cularizado. Sempre que, de acordo com a presente invenção, se utilizarem misturas do antípoda (+)- e do antípoda (-) elas serão misturas racémicas apropriadas, ou misturas com preendendo pelo menos 40%, preferencialmente pelo menos 50%, do COMPOSTO Poder-se-á igualmente utilizar o COMPOSTO (-)- em forma pura ou substancialmente pura.

COMPOSTO existe tanto em forma livre como em for ma de sal de adição ácida. Os sais de adição ácida do COMPOS TO farmacêuticamente aceitáveis, como por exemplo o dihidro- 13 cloreto e bis-maleato de hidrogénio, apresentam um grau de actividade equivalente a um grau de tolerabilidade como o apresentado pelo composto livre. As referências ao COMPOSTO bem como as feitas ao seu nome químico completo, que se fizerem durante toda a presente especificação e respectivas

reivindicações, deverão ser entendidas como sendo abrangente do COMPOSTO tanto em forma livre como em sal de adição ácida farmacêuticamente aceitável, a não ser que o contrário esteja especificado.

As palavras tratamento e tratar sempre que usa das na presente especificação e respectivas reivindicações deverão ser entendidas com o sentido profilático bem como sintomático, a não ser que o contrário esteja especificado.

Como será apreciado as frases doença obstrutiva das vias respiratórias, doença inflamatória das vias respiratórias e doença que é caracterizada por uma etiologia ou que possui uma etiologia que compreende a acumulação mórbida de eosinófilos não constituem grupos mutualmente exclu sivos. A asma, por exemplo, é uma doença vulgarmente caracterizada por obstrução das vias respiratórias, que tanto se pode apresentar de forma aguda, como no caso do decurso duma exacerbação asmática ou ataque, como se pode apresentar como doença crónica, como por exemplo no caso dos wheezy infants (vidé mais abaixo) ou outros asmáticos adultos expostos a persistente dispneia. A asma é igualmente considerada como um exemplo clássico de uma doença caracterizada pela inflamação das vias respiratórias, bem como por uma infiltração mórbida pulmonar de eosinófilos, particularmente evidente durante a sua exacerbação ou ataque. Tal permissa é normalmente tida como verdadeira quando indivíduos exibem várias formas de asma, incluindo as asmas extrínsecas, como por exemplo as asmas atópicas alérgicas, bem como as asmas intrínsecas, isto é, as asmas para as quais não existe qual14

quer causa externa que a identifique. Deste modo, a presente invenção surgirá como uma unidade inerente e essencial a este problema.

processo da presente invenção como se definiu eu I ou Ia, Ib e Ic, e especialmente como atrás se definiu em Ia e Ib, é particularmente aplicável para o tratamento das asmas, seja qual fôr o seu tipo ou génese. Ele é aplicável tanto à asma intrínseca como, e especialmente, à asma extrínseca. 0 processo da presente invenção é especialmente aplicável ao tratamento da asma alérgica, quer seja atópica (como por exemplo por intervenção de IgE) ou não atópica, bem como no tratamento da asma bronquítica, asma tímica, as ma provocada, asma ocupacional, asma provocada a seguir a un; infecçao bactericida e outro tipo de asmas não alérgicas. 0 tratamento da asma deverá igualmente ser entendido como abrangendo o tratamento dos indivíduos que dela sofrem, como por exemplo as crianças com. menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de dificuldades respiratórias, particularmente durante a noite, e que são diagnosticadas ou diagnosticáveis como wheezy infants, e uma categoria de doentes que inspiram maior preocupação médica e que presentemen te são identificados, mais correctamente, como asmáticos incipientes ou asmáticos de fase inicial. (Por conveniência da definição desta condição particular asmática daqui para a frente e nas reivindicações denominar-se-á por síndroma das whe e zy-i nfant.

Numa série de formas de realização particulares, a presente invenção fornece deste modo para o tratamento da as ma, em particular asma alérgica (como por exemplo a asma ato pica alérgica), asma provocada pelo exercício físico e para o tratamento do síndroma wheezy infant, incluindo o tratamento sintomático da asma (como por exemplo o tratamento broa codilatador da exacerbação ou ataque de asma) bem como o seu

tratamento profilático (como por exemplo o tratamento profilático da exacerbação ou ataque de asma), o uso vinculado do COMPOSTO ou a administração do dito COMPOSTO.

processo da presente invenção tal como atrás foi definido em I ou Ia, Ib e Ic, especialmente como se definiu em Ia e Ib, é igualmente aplicável ao tratamento da pneumoconiose (uma doença inflamatória comunmente ocupacional dos pulmões, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, quer seja crónica ou aguda, e que é causada pela repetida inalação de poeiras) de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, e, em particular, bissinose.

Numa outra série de formas de realização preferidas, o processo da presente invenção serve igualmente para o tratamento da pneumoconiose, em particular a bissinose, incluindo o tratamento sintomático da obstrução das vias respiratórias (como por exemplo tratamento broncodilatador da obstrução aguda ou crónica das vias respiratórias, como por exemplo dispneia ou broncoespasmo) a tal atribuível, bem como ao tratamento profilático da obstrução das vias respiratórias (como por exemplo tratamento protector preventido da obstrução aguda das vias respiratórias, como por exemplo, broncoespasmo) a tal atribuível, compreendendo o uso ou admi nistração do COMPOSTO.

processo da presente invenção como foi atrás definido em I ou Ia, Ib e Ic, por exemplo como se definiu em Ic, é igualmente aplicável ao tratamento da acumulação mórbida de eosinófilos e/ou activação incluindo hipereosinofilia e as perturbações relacionadas com a eosinofilia.

A hipereosinofilia é uma distinta condição ou sta tus” de uma variada etiologia que e caracterizada pela pre- 16 -

&

sença crónica e mórbida de eosinófilos nos tecidos corporais. As perturbações relacionadas com a eosinofilia compreendem um distinto grupo de indicação longamente documentado, que i.or malmente ocorre concomitantemente com outra doença primária ou condição. £para uma discussão mais detalhada vide por exsm pio: Schatz et al., “Medicai Clinics of North América, 65, (5), 1055-1071 (1981) e Ottesen et al., Allergy, Principies and Practice, Eds. E. Middleton, 0. Reed and S. Ellis, 584-632, (1987)]. 0 dito grupo de indicação inclui perturbações relacionadas com a eosinofilia das vias respiratórias (envol vendo a infiltração mórbida de eosinófilos nos tecidos pulmc. nares) bem como de outros orgaos ou tecidos incluindo, por exemplo, a pele, olhos, passagens nasais e tractos gastro-intestinal e urinário.

As desordens relacionadas com a eosinofilia às qudis 0 processo desta invenção é aplicável, incluiem as perturbações concomitantes às reacções atópicas ou atopia em geral (como por exemplo condições atópicas tais como as perturbações não atópicas relacionadas com a eosinofilia.

As perturbações das vias respiratórias às quais o processo da presente invenção e aplicável, incluem a hipereosinofilia bem como, por exemplo, as perturbações relacionadas com a eosinofilia das vias respiratórias como consequência ou sendo concomitante ao síndroma de Lõffler’s, pneu monia eosinofílica, infecçao (incluindo eosinofilia tropical) parasítica (em particular metazoana), aspergilose broncopulmonas, poliarterite nodosa (incluindo o síndroma de Churg-Strauss), bem como as perturbações relacionadas com a eosinofilia que afectem as vias respiratórias causadas por reacção aos medicamentos.

Outras perturbações relacionadas com a eosinofilia às quais 0 processo da presente invenção e aplicável, inclue

a eosinofilia consequencial ou concomitante à gastroenterite eosinofílica, síndroma de Heiner, dermatite atópica, urticária ou angioderma (alérgica, periódica ou prolongada), ictio se, dermatite exfoliativa ou pitiriase rubra, urticária pigmentosa ou mastocitoma, necrólise epidérmica tóxica (relacio nada com a ingestão de medicamentos), dermatite herpetiforme, rinite alérgica, sinusite hiperplástica, nefrite intersticial, (relacionada com a ingestão de medicamentos), cistite intersticial, bepato toxicidade coleostática (relacionada com a ingestão de medicamentos), conjuntivite alérgica, conjuntivi te vernal, fascite eosinofílica, angiite hipersensível, miocardite serosa ou fibrose endomiocardial, síndroma de Wiscotb· -Aldrich., deficiências selectivas de IgA em atopia, leucemia eosinofílica e granuloma eosinofílico.

Como será apreciado, o processo da presente invenç e primeiramente dirigido ao tratamento da hipereosinofilia ou perturbações relacionadas com a eosinofilia. Contudo, o processo da presente invenção « igualmente aplicável sempre que as perturbações relacionadas com a eosinofilia são concomitantes com a atopia, por exemplo a qualquer uma das doen ças atópicas ou condições específicamente atrás enumeradas, incluindo formas de dermatite atópica ou alérgica, urticária, angioderma, rinite, conjuntivite e alergias gastro-intestinais, sendo o dito processo deste modo aplicável ao tratamen to de pertur bações relacionadas com a eosinofilia como um seu componente basal ou integral. 0 processo da presente invenção fornece assim meios para o tratamento (como por exemplo de tratamento profilático ou sintomático) da atopia, incluindo cada uma das referidas doenças ou condições atópicas. Ao tratarem-se perturbações relacionadas com a eosinofilia concomitantes a doenças ou condições não-atópicas o OOMPOSTO, por outro lado, será mais geralmente administrado em conjunto com outra medicamentação para o tratamento da doença ou

condição com a qual a eosinofilia está associada. Deste modo, no tratamento da eosinofilia como consequência de infecção parasítica, o COMPOSTO será igualmente administrado conjuntamente com outra terapia medicamentosa anti-parasítica.

Sempre que o COmPOSTO preparado segundo o processo da presente invenção é utilizado no tratamento de perturbações relacionadas com a eosinofilia das vias respiratórias, como por exemplo no tratamento da hipereosinofilia na medida em que ela irá afectar os pulmões ou no tratamento da eosinofilia pulmonar associada com pneumonia eosinofílica, e as perturbações são acompanhadas por sintomas de obstrução das vias respiratórias, como por dispneia, o COivlPOSTO pode ser utilizado quer como terapia sintomática ou terapia profilática, tanto para fazer abortar ou aliviar a dita obstrução ou para providenciar uma protecção contra a continuidade da obstrução das vias respiratórias.

Eo entanto o COMPOSTO será mais correntemente utilizado em tratamento sintomático, como um meio terapêutico da hipereosinofilia ou desordens relacionadas com a eosinofilia, e de acordo com o processo da presente invenção como atrás foi definido em Ic).

Numa outra série de formas de realização preferidas a presente invenção e deste modo ainda caracterizada por ser aplicável:

i) - ao tratamento da hipereosinofilia e perturbações relacionadas com a eosinofilia, incluindo um tratamento de acordo com os processos atrás definidos em Ic), incluir, do no caso das perturbações relacionadas com a eosinofilia das vias respiratórias associadas com uma obstrução das mesmas vias, um tratamento sintomático da obstrução das vias respiratórias (como por exemplo tratamento broncodilatador da obstrução crónica ou aguda das

vias respiratórias, como por exemplo dispneia e broncoespasmo) e tratamento profilático da obstrução das vias respiratórias (como por exemplo um tratamento preventivo protector da obstrução aguda das vias respiratórias como por exemplo broncoespasmo) a eles atribuível, com preendendo a utilização ou administração do COMPOSTO; e ainda ii) - ao tratamento de etopia, por exemplo para o tratamento de qualquer doença atópica ou condições que a causem ou que estejam associadas a perturbações relacionadas com a eosinofilia como adiante se verá, compreendendo a utilização ou administração do COMPOSTO.

O processo da presente invenção tal como atrás foi definido em I ou, mais especialmente em Ia, é igualmente apEi cável ao tratamento de bronquite ou, mais especialmente, ao tratamento da obstrução crónica ou aguda das vias respiratórias, tal o caso da dispneia, a ela associada. A este respei to, o processo da presente invenção é aplicável ao tratamen to de qualquer tipo ou génese bronquítica, incluindo por exem pio a bronquite aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crónica, bronquite de garrotilho, bronquite ftinóide e assim por diante.

Numa outra série de formas de realização particulares do processo da presente invenção ele é aplicável para o tratamento da obstrução das vias respiratórias (como por exemplo, tratamento broncodilatador da obstrução crónica ou aguda das vias respix^atórias, como por exemplo dispneia), a ele atribuível, compreendendo o uso ou administração do 00kFOSTO.

Os exemplos que se vão seguir são ilustrados do processo da presente invenção e fornecem os meios necessárics para por em prática o dito processo.

t

Exemplo Preparativo

COMPOSTO pode ser preparado de acordo com os pr cedimentos gerais descritos na Patente dos E.U.A. N2.3-899·' como por exemplo procedendo-se de acordo com a consequência do Fluxograma que a seguir se apresenta. Sempre que se exigirem antípodas individuais (+)- ou (-)- do COMPOSTO, a separação isomérica é preferencialmente realizada no intermediário (2) (vide Fluxograma).

94,

FLUXO GRAMA

la) Preparação do antípoda (+)- do intermediário (2);

Dissolvem-se 12 gr (2) [^obtidas de (1) de acordo com os procedimentos descritos na Patente dos E.U.A. N-. 3.899.494] enquanto quentes, em 200 ml de etanol adicionando-se-lhes 4,5 gr de ácido tartárico L. 0 tartrato L cristã lizado é filtrado após ter sido arrefecido e seco; p.f. = = 17O-172°G. A matéria [7+)-(2)] é libertada do sal com NaOíí/ ^/ch2^c12&3^{578 = +64}°^{(c = 1,0 effi GHG1}P· ⁰ (Z+m²3 ^oLti·· do é novamente tratado com 2,14 gr de ácido tartárico L e libertado com NaOH/Cí^C^ como previamente se descreveu; [7<] 578 = +75°· Seguidamente à recristalização dupla a partir do acetato etílico, obtém-se [7₊)-(2)j puro: K573 = +79° (c = 1,0 em CHCl^).

lb) Preparação do antípoda (-)- do intermediário (2):

produzir

licor-mãe remanescente da primeira cristalização que se descreveu em la), é agitado com NaOH/CHgCl^ para 578 = -71,5° (c = 1,0 em OHClj). 0 produto bruto é tratado com 2,05 gr de ácido tartárico L a tratado com NaOH/CH^C^ para se obter R-) etílico, obtém-se [7-)-(2)] fim de produzir tartrato (D), sendo 0 produto cristalizado -(2^:(^)578 .

= -746^u. Seguidamente à recristalização a partir do acetato puro; [L/j 578 = -79,5° (c = 1,0 em CHC1_Z).

2a) Preparação do antípoda (-)- do intermediário

Fluxograma, operação b:

(3):

15» 4 gr âe βυ-(2)] são tratadas sob refluxo durante 3 horas em 100 ml de POCl^ e 300 ml de tolueno absoluto, a seguir ao que se desenvolve um residuo primeiramente oleoso e depois cristalino. Após 0 seu arrefecimento, 0 resj, duo é separado e mergulhado em água gelada. A mistura torna-

-se alcalina com K^CO^ após o que é extraída com cloreto de metileno.

	0 resíduo é recristalizado a partir de etanol a
fim de CHCl^)	se obter [(-)-(3^] : βκ]?78 = -214,5° (c = 1,0 em : p.f. = 170-171^.

2b) Preparação do antípoda (+)- do intermediário (3):

em 2a, iniciando-se a partir de H-)

Este produto é obtido de forma análoga à descrita -(2)] : [Xr]578 = +221° (c = 1,0 em 0H01,): p.f. = 172-173°.

3a) Preparação do antípoda (+)- do intermediário (4): Fluxograma, operação c:

Adicionam-se 6,6 gr de limalhas de ferro a 6,9 gr de (w- (?3 dissolvidas, mediante aquecimento, em 40 ml dd etanol, 5 ml de HC1 concentrado e 40 ml de HgO. A mistura é vigorosamente agitada durante 1,5 horas mediante aquecimento sob refluxo. A mistura reaccional quente é filtrada e cor centrado. A fase aquosa recebe um tratamento com CH^Cl^ e de pois com NaOH e o precipitado de limalhas de ferro é filtrado. Após se proceder à separação e secagem da fase orgânica e se ter realizado a purificação cromatográfica, obtém-se q+)-(4))^! E\2 5/8 = +206° (c = 1,0 em CHCl^).

3b) Preparação do antípoda (-)- do intermediário (4):

Este produto é obtido de forma análoga à descrita em 3a) iniciando-se a partir de 578 = -210° (c ~ 1,0 em CHC1 ).

4a) Preparação do COMPOSTO (+)- na sua forma pura:

Fluxograma, operação d:

Aquecem-se 3,7 de β+)-(4)] com 15 ml de ácido acético anidrido e 15 ml de piridina durante 2 horas e à tem peratura de 60°C. A mistura reaccional é feita evaporar até ficar totalmente seca sob vácuo, precipitando-se o resíduo resultante em água onde permanece durante 30 minutos. Quando o todo fica alcalino com KgGO^, seco e evaporada a fase orgânica a

TO (+)- na sua forma pura: M 578 ele é extraído com ΟΞ2ΟΙΖ,, fim de se obter 0 CO1IPOS(c = em CííCl,

4b) Preparação do COMPOSTO (-)- na sua forma pura:

COMPOSTO (-)- na sua forma pura é obtido de forma análoga à que se descreveu em 4a), iniciando-se a partir _de [7-)-(4^ : [V]^{578 = 183}° ^{= 1,0 em ghg1}5)·

COMPOSTO (-)- pode ser preparado de forma análoga aos procedimentos anteriores, omitindo-se no entanto os procedimentos da separação de antípoda descritos em la) e lb).

De acordo com 0 processo da presente invenção a utilidade do COMPOSTO pode ser demonstrada em modelos-padrãc de testes laboratoriais bem como em ensaios clínicos, como por exemplo os que a seguir se indicam;

Exemplo 1; Actividade Bronçodilatadora la) - Actividade Broncoespasmolítica in vitro la)¹ - Traqueia de porquinhos da índia isolada:

Excisa-se a traqueia de porquinhos da índia acabados de matar 0 qual é transectada no plano transversal a fim de se obterem anéis de tecido com cerca de 2 mm. Cada anel é verticalmente montado em suportes de aço inoxidável, um dos quais está fixo à base duma solução para conservação de orgão, estando 0 outro fixo a um transdutor de tensão. Os anei são submersos numa solução Tyrode modificada à temperatura

2? -

de 57°C e gaseificados com 02/00^ (95;5, v/v). Os anéis pre parados desta forma e préviamente carregados com 1 gr, geran uma tonalidade espoutânea e após um período, de equilíbrio, relaxam mediante a adição de medicamentos espasmolíticos. A tensão poderá ser acentuada pela adição de carbachol (10 1/ ou histamina (10 M) . A fim de se confirmar a actividade espasmolítica, as substâncias do teste são dissolvidas em salina fisiológica e adicionadas em quantidades acrescidas, duma solução de conservação de orgãos em intervalos de 5 mi nutos, a fim de se obter uma curva do efeito da concentração cumulativa.

modelo de teste o COMPOSTO produz um relaxai relacionado com a das traqueias por acção contráctil.

os valores IC_cr,

Neste concentração das preparações dos porquinhos da índia, independentemen Deste modo, numa série de testes efoc estabelecidos para o COMPOSTO (-), mento anéis te da tuados, para a inibição da tonalidade espontânea e contracção devida à acção do carbachol e histamina, são 5,2 x 10' 5,8 x

-6 -6 x 10 M e 1,7 x 10 M, respectivamente. À laia de comparação, os valores ICe_A estabelecidos para a Aminofilina utilizando~ _Z|.

-se tais preparações de tecido são da ordem dos 2,7 x 10 até 4,7 x 10~^M.

Os valores ΙΟ^θ que sao independentes do espasmogeno utilizado, diferenciam o COMPOSTO das substâncias medicamentosas parasimpatolíticas, que exibem uma inibição preferencial de respostas ao carbachol.

Além disso ao utilizar-se o supra citado modelo de teste descobriu-se que a acção relaxante do COMPOSTO [(como por exemplo o COMPOSTO (-)£] não ficou diminuída na presença do propanolol (1 juM) e não é influenciada pelo uso do£ anéis da traqueia preparados a partir de animais que tinham sido préviamente dessensibilizados â terapia agonística com

- 26 mediante uma exposição prolongada a uma elevada dose de ,

isoprenalina in vivo. A acção relaxante do composto e deste modo igualmente distinta da acção relaxante das substâncias medicamentosas agonísticas p

la ) - Brônquios Humanos Isolados:

Dissecam-se anéis dos brônquios (com cerca de 2 mm de profundidade) a partir de exemplares dos pulmões humanos, retirados de doentes sofrendo de carcinoma pulmonar mas livres de qualquer doença. Determina-se a actividade utilizando-se a metodologia do exemplo la\ ITo modelo de teste acima indicado, o COmPOSTO produz uma relaxação relacionada com a contracção das preparações anelares dos brônquios humanos, independentemente da acção contractil. Deste modo, numa sé-L. rie de testes realizados os valores IC^q para o COMPOSTO (-)-, para provocar a inibição da tonalidade espontâneo e a contras çao através do carbachol e histamina, estão na ordem dos 4,7 x 10~θ até 8,7 x 107,_. A laia de comparação os valores ΪΟ_ΑΠ ~ -4 -6 da aminofilina estão na ordem dos 1,4 x 10 M e 8 x 10 m.

lb) - Actividade Broncodilatadora in vivo lb^) - Inibição do Broncoespasmo:

Anestesiam-se porquinhos da índia com pentobarbital (30 mg/Kg i.p.) e fenobarbital (100 mg/Kg i.p.) fazendo-se a sua respiração por meio duma cânula inserida na traqueia (10 ml/Kg, 1Hz). A ventilação é monitorizada quer por um trandutor de pressão medindo o fluxo do ar (método de Kon zett-Rossler), ou por meio de um transdutor de fluxo Pleisch em linha com o circuito respiratório. Ao fazerem-se as medi ções de fluxo, as alterações coincidentes de pressão no tórax são directamente monitorizadas seguida dum trocarte intratoráxico, permitindo a manifestação da pressão diferenciaL

relativamente à traqueia. A partir desta operação podem-se calcular a resistência e concordância de cada movimento inspiratório. A substância utilizada no teste é administrada por via de uma cânula intimamente introduzida na veia jugula:?. A pressão sanguínea é monitorizada na artéria carótida. A substância do teste á imediatamente administrada antes da in jecção de um agente broncoconstritor-ΓΑΡ (56 ng/Kg), acetilcolina (52 ^g/Kg), histamina (10 ytg/Eg)» serotonina (10^g/ /Kg), substância P (10y^g/Kg) ou leucotrieno (5 /t-g/Kg)·

Ka preparação de Konzett-I-tossler, o Xu.770 (no caso do OCkJ CtóTO em doses na ordem de 1 mgAg) inibe fortemente (pré-esvazia) a resposta do constrictor a cada um dos agentes broncoconstritores acima referidos.

p.

lb ) - Xnversao do broncoespasmo:

Os porquinhos da índia são preparados para a medição da resistência e da concordância como atrás referido em lb^). A injecção intravenosa de bombesina (cerca de 500 ng/ /Kg) como uma pílula grande, provoca uma resistência aumenta da das vias respiratórias a qual é mantida durante um período de vários minutos. A capacidade da substância do teste pa ra inverter a resposta, quando é administrada intravenosamen te, para um nível igual ao broncoespasmo provocado pela bombesina, serve como uma medição da eficiência em produzir a inversão do broncoespasmo estabelecido.

Ko modelo do teste acima descrito, descobriu-se que o CCkPOtíiO torna eficaz uma dose administrada relacionada con a abolição do broncoespasmo, sendo os valores determina dos para o CCnfOSTO (I) na realização de uma série de testes ₍ na ordem dos 0,08-0,48 mg/Kg.

X _w « ib) - Inibição da broncoconstriçao a seguir a uma administração pulmonar

Sujeitam-se porquinhos da índia conscientes à ina lação do COMPOSTO ou ingrediente placebo, 10 minutos antes de serem expostos à administração de 0,3% de acetilcolina mista,. 0 COMPOSTO é administrado como uma mistura gerada a partir do COMPOSTO numa solução aquosa em concentrações des de 1 mg/ml até 0,001 mg/ml, utilizando-se para o efeito um nebulisador de jacto. 0 prolongamento do tempo antes do colapso nos grupos tratados e em comparação com os grupos que receberam o composto placebo, é considerado como uma mediçãc da eficácia broncodilatadora.

Neste modelo de teste, torna-se evidente a protecção detectável contra o broncoespasmo ao utilizar-se o COmPOSTO, sendo tal igualmente detectável no caso do COMPOSTO (-)- ao ser introduzido na câmara de exposição em quantidades iguais ou superiores a 2 ^g.

ΜχΜ.χΡΙΟ 2; Supressão da hiperreactividade das vias respiratórias

2a) - Animais sensibilizados

Anestesiam-se porquinhos da índia, e faz-se o registo da resistência e concordância das suas vias respiratórias, de acordo com o processo atrás descrito em lb). Utiliza-se a injecção intravenosa de histamina (1-1,8 ^ug/Kg) para se definir a sensibilidade das vias respiratórias. Antes da infusão intravenosa, isolam-se as plaquetas as quais são rotuladas com índio . A acumulação de plaquetas é monitoriza da por detectores externos de cristais £c.f. Morley et al. Trends in Pharmacological Science, 258-261 (1984/] , usan do-ae um sistema monitor isotópico automatizado. A reacção alér gica é iniciada por injecção intravenosa de complexos imunes realizados (globulina y de bovinos/globulina y anti-bovina), usando-se uma dose que é dificilmente suficiente para provo-

car o broncoespasmo só com a primeira injecção. Ao repetir-se a administração da dose em intervalos regulares (10 minutos) evidencia-se a amplitude progressivamente aumentada do broncoespasmo. Este efeito é paralelamente acompanhado por uma retenção incremental de plaquetas dentro da vasculatura das vias respiratórias. A seguir à administração da última dose de complexos imunes, a relação dose-efeito à histamina é redefinida. Nos animais que receberam este tratamento, observa-se uma consistente provocação de hiperreactividade nas vias respiratórias.

Mediante uma administração preventida do COMPOSTO £jue no caso do COMPOSTO (-)- é de doses compreendidas entre cerca de 1 mg/Kg ou mais por via intravenosaj , observa-se a supressão da resistência provocada das vias respiratórias, quando comparada com animais de controle sem tratamento. A relação dose-efeito à histamina é reduzida em comparação con animais de controle, e poderá ser completamente abolida mediante a administração de doses mais elevadas, de tal modo que o nível da sensibilidade das vias respiratórias se torne mais baixo do que o nível observado antes do tratamento se iniciar, embora a esta altura ainda nao se possa detectar qualquer actividade broncodilatadora por- parte do COMPOSTO.

Não é também evidente qualquer inibição da acumulação de pia quetas. Descobriu-se que a inibição da hiperreactividade das vias respiratórias causada pelo COMPOSTO é dependente da dose administrada, sendo determinada uma série de testes te a administração de uma dose eficaz de 0,55 Big/Kg de POSTO (*)-.

median

COM2b) - Animais tratados - Factor Activador de Plaquetas (FAP)

Anestesiam-se e preparam-se os porquinhos da índia para se proceder ao registo da função pulmonar, tal corno se descreveu atrás no exemplo lb¹). A administração duma injec30 -

ção intravenosa de uma baixa dose de bombesina (240 ng/Kg) estabelece a sensibilidade das vias respiratórias aos espasmogenos. Seguidamente à infusão de FAP durante uma nora (dose total = 600 ng/Kg), a administração repetida de uma injeç ção da dose de bombesina do teste (240 ng/Kg) revela um desenvolvimento da hiperreactividade das vias respiratórias, que podem ser convenientemente expressas como a diferença igualada entre a amplitude da resposta antes e após a expo sição ao FAP. A hiperreactividade das vias respiratórias prç vocada pelo FAP é um fenómeno dependente das plaquetas e de senvolvimento da hiperreactividade das vias respiratórias segundo este modelo é paralelamente acompanhada por uma obse vação da acumulação de plaquetas no tórax.

Mediante uma administração preventiva do COMPOSTO £que no caso do COMPOSTO (-)- é em doses iguais ou superiores a cerca de 0,1 mg/Kg administradas intravenosame observa-se uma supressão da hiperreactividade provocada das vias respiratórias. 0 efeito inibidor do COMPOSTO e depender te da dose administrada sendo os valores estabelecidos do IP50 para 0 COMPOSTO (-)-, numa série de testes, na ordem dos 1 mg/Kg por administração intravenosa. Adicionalmente, nos animais recebendo 0 bolo do COMPOSTO, seguido pela infusão do COMPOSTO por via intravenosa (que no caso do COMPOSTO (-)- é uma infusão de 1 mg/Kg/hr após 1 mg/Kg de bolo , acumulação toráxica de plaquetas como resposta ao FAP é a

mente inibida.

Exemplo 3: Influência na acumulação de eosinófilos efeito da substância do teste é conveniente deter minado pela medição da acumulação de eosinófilos provocada pelo FAP na cavidade peritoneal dos porquinhos da índia, in vivo. Nos porquinhos da índia existe uma substancial população residente de eosinófilos (até 4CÇ0 na sua cavidade perii

toneal e a acumulação de eosinófilos na cavidade peritoneal relativamente aos animais de controle leva cerca de 24-48 horas apos a injecçao i.p. Ag.

de FAP em doses de cerca de 10

A fim de se estabelecer a acumulação de eosinófi los, os animais do teste receberam i.p. 10ytg/Kg de FAP, 2 dias antes de serem abatidos. Prepararam-se substâncias untuosas da cavidade peritoneal utilizando-se Leishman's Stain após fixação com 95% de etanol. Em cada estimativa são possíveis de diferenciar pelo menos 500 células brancas. A substância do teste e administração s.c. por meio de uma minibomba durante quatro dias antes dos animais serem mortos.

Mediante a administração do COMPOSTO de acordo com este modelo de teste que no caso do COMPOSTO (-)- seria, por exemplo, com doses na ordem de 10 mg/Kg/dia, durante os os 4 dias anteriores à morte dos animais e utilizando-se para o efeito animais não tratados com FAP, observou-se um decréscimo na população de eosinófilos residentes em comparação com os animais de controle que não receberam tal tratamento .

Mediante a administração do COMPOSTO de acordo com o citado modelo de teste que no caso do COmPOSTO (-)- s£ ria, por exemplo, com doses na ordem de 2 mg/Kg/dia, 4 dias antes dos animais serem mortos e utilizando-se para o efeito animais recebendo FAP como acima se descreveu, a inibição da acumulação de eosinófilos é observada quando em comparação 3om animais de contrôle recebendo FAP mas não recebendo o 30MP0ST0.

ENSAIO CLÍNICO

A.- Eficácia do COMPOSTO como broncodilatador comparado com um composto placebo e/ou Teofilina e com Salbutamol.

Os indivíduos escolhidos para a realização deste s

ensaio clínico são doentes apresentando asma bronquial (aprç priadamente com sintomas pereniais) e que foram identificadc como necessitados de terapia agonística ^e/°^u outra terapia medicamentosa anti-asmática broncodilatadora.

Os critérios que presidiram à inclusão destes doentes basearam-se na sua história médica e em exame inicial. Os indivíduos escolhidos eram de ambos os sexos e com idades compreendidas entre os 18 e os 60 anos, identificados como sendo possuidores de uma história de asma bronquial e respos ta positiva à inalação de terapia agonista (^como por pio Fenoterol ou Salbutamol) ou outra terapia broncodilatadora, como por exemplo uma terapia com FEV-l e/ou PEFR aumer.

tando em 20% uma semana antes do início da clínico. A linha de referência dos valores realização do ensaio

de cada indivíduo escolhido para o ensaio, deveria estar pe lo menos 20% abaixo dos valores previstos, mantendo de pre ferência e^te mesmo nível na altura da realização do ensaio clínico. Aplicaram-se os seguintes critérios para a exclusãc de doentes:

- Doença grave, crónica e obstrutiva pulmonar, enfisema, infecção activa e progressiva, estado asmático durante os últimos 12 meses.

- Qualquer tipo de doença séria e crónica do sistema gastrointestinal, fígado ou rins que pudesse ir influenciar a absorção, metabolismo e excreção dos medicamentos.

- Diabetes melitúricos.

- Qualquer condição que pudesse alterar a capacidade do médico em avaliar o progresso médico do doente.

Todos os indivíduos foram aconselhados a não alterarem a sua vida normal durante o decurso do ensaio clínico.

A medição utilizada no ensaio compreendia:

A. - COMPOSTO (-)- (na forma do seu sal maleato bis-hidroge- nado), em forma de substância seca.

Para poder ser administrado o ingrediente activo. é dissolvido em água de grau farmacêutica, durante 50-60 minutos antes de ser ingerido: a uma concentração de 1 gr/100 ml, para uma administração em dose de 500 mg (50 ml), 200 mg (20 ml) ou 100 mg (10 ml); a uma concentração de 0,5 gr/100 ml para uma administração em dose de 50 mg (10 ml); ou a ume. concentração de 0,25 gr/100 ml para uma administração em dose de 25 mg (10 ml).

B. - Uma solução de Teofilina a uma dose de 150 mg

C· — Placebo - apenas uma solução aquosa sem ingrediente actj. vo

D.- Salbutamol administrado por inalação em 5 bombadas compreendendo 0,1 mg de ingrediente activo por bombada.

ensaio clínico é realizado para cada um dos indivíduos em 2, 5 ou mais dias separados, estando cada dia de ensaio separado do seguinte por um período de descanso entre 5 a 7 dias. Em cada dia de ensaio o indivíduo recebe a medicação A, B ou C de manhã, sendo a medicação designada de forma fortuita e com uma ordem arbitrária de dia para dis,. Sete horas após esta medicação todos os doentes recebem a medicação D (aberta) em cada dia de realização do ensaio clí nico. Na noite anterior à realização destes ensaio não é pei mitida a ingestão de bebidas alcoólicas. A medicação inicial (A, B ou C) é tomada 60 minutos após o pequeno-almoço (onde não foi permitido café).

A avaliação da função pulmonar (fupu) é realizada antes da realização destes ensaios, sendo repetida durante e depois dos mesmos (isto é, subsequentemente â medicação D).

Não é permitida qualquer medicação sadas 6 horas, depreferência menos agonista menos de pasde 12 horas, e não é peror mitida qualquer terapia com metil-xantina num período inferi a 24 horas, antecedentes ao início dos ensaios clínicos.

Procede-se ao registo dos seguintes parâmetros; História médica geral, condições gerais, pele, sistema locumotor, olhos, nariz, garganta, sistema cardiovascular, tórax, pressão sanguínea e velocidade da pulsação (após 5 minutos de descanso), peso do corpo e altura do corpo.

Realizam-se os seguintes testes da Função Pulmonai:

a) FVC; FEV 0,5; FEV 1,0; FEV 3,0;

b) FEV 0,5/FVC; FEV 1/FVC; FEV 3/FVC;

c) PEF; FEF 25-75%; FEF 75'8%; FEF 25%; FEF 5%; FEF 75%;

FEF 0,2 - 1,2

d) Curva do fluxo expiratório e curva do fluxo inspiratéric

Registam-se igualmente a tolerância à medicação e a possível ocorrência de efeitos secundários.

leste ensaio clínico acabado de descrever descobriu-se que 0 COMPOSTO [COMPOSTO (-)- em forma de bis-hidrogénio maleatõj aperfeiçoa marcadamente a função pulmonar mediante a administração aos valores da dose indicados quando comparados com 0 composto placebo. Particularmente em quantidades de dosagem mais elevada, como por exemplo 50 mg ou mais, os resultados obtidos aproximam-se ou aão pelo menos comparáveis com os resultados que se obtiveram utilizando-se a terapia B ou D. De todas as maneiras 0 COMPOSTO é considerado como sendo bem tolerado tanto no que respeita às ocorrências de efeitos secundários registadas ou efeitos secundários registados ou observados.

Como uma alternativa, estes testes clínicos refe“ -

ridos podem igualmente ser realizados de forma análoga, utilizando-se o COMPOSTO (como por exemplo o COMPOSTO (-)- em forma de bis-hidrogénio maleato) administrado por inalação, como por exemplo como um spray aquoso, como por exemplo em doses compreendidas entre 1 a 50 mg, apropriadamente entre 5 a 25 mg, por exemplo em doses de 5, 10, 15 ou 20 mg.

teste poderá igualmente ser extensível de forma a abranger múltiplas dosagens com medicação A, como por exem pio administrada 2 ou 3 vezes diárias durante um período de dias, monitorizando-se a função pulmonar de forma igual à atrás descrita.

B.- Eficácia Profilática do COkPOSTO comparado com o placebd.

A eficácia profilática do COMPOSTO [como por exemplo o OOnPOSTO (-)- em forma de bis-hidrogénio maleatõj pode ser determinada em testes clínicos de modelo clássico, como por exemplo testes em que participam indivíduos apresei, tando uma resposta alérgica, broncoconstritora alérgica mediante a administração da medicação do teste ou placebo, 1 ou 2 horas antes à recusa alergénica, ou mediante a adminis tração da medicação do teste em quantidades de doses regulaies (como por exemplo 2 ou 5 vezes por dia) ou a administração c.o placebo durante um período de 1 a 7 dias antes da recusa alergénica.

As dosagens individuais apropriadas, como por exem pio as do COMPOSTO (-)- como bis-hidrogénio maleato, a tais testes clínicos compreendem, por exemplo, cerca de 1 a 25 mg administrados por inalação (para uma administração única ou uma administração de 2 a 3 vezes por dia) ou cerca de 25 a

100 mg oralmente (para uma administração única ou uma adminis tração de 2 a 3 vezes por dia) até cerca de 200 ou 300 mg administradas oralmente (para administração única).

Tanto a alteração aguda (0 até 1 hora) corno a alteração a longo prazo (até 12 horas) da função pulmonar é determinada após a medicação ter sido administrada, através da medição dos parâmetros (FVC, FEV 1, etc...) como atrás foi referido no ensaio A.

Adicionalmente à monitorização da função pulmonar os níveis dos eosinófilos sanguíneos são igualmente monitorizados, determinando-se a incidência dos eosinófilos activados e as proteínas secrecionadas pelos eosinófilos. Em ess tudos realizados individualmente, os doentes são todos sujeitos a lavagens pulmonares, sendo determinada a presença de eosinófilos e plaquetas e os seus respectivos produtos secretórios, determinação essa que e feita antes e após a exposição ao alergeno.

Nos testes clínicos efectuados segundo os princípios referidos, o COMPOSTO £como por exemplo o OQmPOSTO (-)- em forma de sal de bis-hidrogénio maleatoj garante uma protecção preventiva contra a resposta broncorestritora ao aler geno bem como uma redução da resposta eosinofílica, comparado com os doentes de controle recebendo apenas placebo, COMPOSTO esse que é administrado pelas doses indicadas.

C.— Eficácia Profilática/Broncodilatadora na Asma

A eficácia profilática do CCmPOSTO [como por exemplo o COMPOSTO (-)- em forma de bis-hidrogénio maleatoj pode igualmente ser demonstrada em ensaios clínicos, envolven do a admnistração do COMPOSTO a grupos de indivíduos asmáticos, a uma base diária regular e durante períodos de pelo menos 2 meses, preferencialmente 3 meses, até 6 mêses ou mal A dosagem inicial está na ordem de 1 mg até 100 mg, como por exemplo de 5 até 50 mg por dia, administrada apenas uma vez

s.

por dia ou dividida por 2 ou 3 vezes por dia, sendo adminis- 57 -

brada por inalação; no caso de ser administrada por via oral, a dosagem deverá estar compreendida entre 25 até 3CG mg por dia, administrada uma vez ou dividida em doses de 2 ou 3 vezes por dia, com uma subsequente redução, em casos apropriados, para uma dose de manutenção de 1 até 50 como por exemplo compreendida entre 5 θ 25 mg, P^02? dia ^no caso da administração por inalação ou de 25 até 100 ou 200 mg por dia no caso da administração oral. A administração é apropriadamente eficaz se fôr dividida em doses administradas 2 ou 3 vezes por dia. Durante o decurso dos testes os doentes são contínuamente monitorizados e todos os parâmetros relevantes sao registados incluindo a função pulmonar, alterações na incidência dos eosinófilos activãdos ou a libertação de produtos eosinofílicos no sangue ou fluídos bronquiais e/ou alterações na função das plaquetas ex vivo e, em particular, a frequência e gravidade da exacerbação asmática ou ataque. No caso da ocorrência de qualquer um destes ataques poder-se-á administrar uma dosagem broncodilatadora adicional.

Os doentes que recebem uma terapia de acordo com o processo da presente invenção, apresentam uma marcante redução na frequência da exarcebação asmática ou ataques, ten dendo para, mediante a realização das experiências clínicas.

se libertarem completamente dos ataques de asma em comparação com os indivíduos recebendo uma terapia alternativa e nao profilática.

Sempre que os doentes participantes

cialmente dependentes do broncodilatador concomitante, como por exemplo da terapia com metil-xantina ou terapia agonista observa-se igualmente uma necessidade acrescidamente reduzida pela terapia concomitante. Os resultados obtidos mediante a utilização do COmFOSTO na exacerbação asmática ot. ataques de asma indicam uma eficácia sintomática, como por exemplo em fazer abortar ou tratar o ataque enquanto ele de-

corre.

D.- Eficácia na pneumoconiose

C teste clínico é realizado analogamente ao teste C atrás descrito, mas envolvendo grupos de indivíduos possuindo uma história médica de pneumoconiose, como por exemplo caracterizada por acontecimentos que restringiram a fun ção pulmonar, incluindo por exemplo dificuldade na respiração, perturbações respiratórias, dispneia ou ataque broncoconstritor ocasional e um registo de absentismo ao trabalho provocado ou relacionado pela pneumoconiose. Os indivíduos apropriados para este teste incluíam trabalhadores algodoeiros de fábricas apresentando grave bissinose.

COMPOSTO [como por exemplo COMPOSTO (-)- em forma de bis-hidrogénio maleatoj é diariamente administrado em quantidades de dosagens como as que foram descritas em C, durante períodos em excesso de 2 meses e, preferencialmente 5 meses.

Durante o decurso dos testes, os indivíduos são contínuamente monitorizados, registando-se todos os parâmetros relevantes, incluindo função pulmonar basal, frequência de ataques de asma com enfraquecimento da função pulmonar, necessidade de se providenciar outra medicação e a fre quência do absentismo ao trabalho atribuível à pneumoconiose.

Os doentes recebendo uma terapia de acordo com o processo da presente invenção, apresentam melhoras gerais na função pulmonar basal durante o decurso dos testes, acompanhadas por uma reduzida frequência dos ataques de asma ben como do absentismo, em casos em que a frequente utilização duma medicação alternativa é registada no início dos testes, necessidade reduzida de medicação concomitante.

Ε. - Eficácia nas perturbações relacionadas com eosinofilia ou hipereosinofilia.

Os testes são realizados de forma análoga aos descritos em 0, mas abrangendo grupos de indivíduos apresentando uma elevada presença de eosinófilos no sangue atribuível a desordens relacionadas com a eosinofilia, como por exemplo acompanhando o síndroma de Loffeler, pneumonia eosinofilia, fascite eosinofílica ou atribuível à hipereosinofilia.

COMPOSTO [como por exemplo o COMPOSTO (-)- em forma de bis-hidrogénio maleatõj é oralmente administrado numa dose diária compreendida entre 25 θ 800 mg, ^ropriadamente ICO, 200, 300, 500 ou 800 mg. Oontinua-se o teste durante um período até 2 ou 3 mêses. Fazem-se colheitas sanguíneas diárias durante a realização dos testes as quais sao analisadas para se proceder à contagem dos eosinófilos presentes no sangue, incidência ou eosinófilos activados e níOs indivíduos recebendo uma terapia de acordo com o processo da presente invenção, apresentam uma contagem de eosinófilos no sangue descrescida durante a realização do tratamento acompanhada por uma inferior incidência de eosinó filos activados e níveis de proteínas por eles segregadas. A sintomatologia registada e que era atribuída à condição dos doentes retrocedeu igualmente durante a realização do tratamento.

COMPOSTO demonstrou ser beín tolerado ao ser adrni· nistrado nas dosagens exigidas pelo processo desta invenção. Deste modo, estudos toxicológicos realizados em animais indicam valores para o COMPOSTO (-)- em ratinnos, ratos e coelhos, de 165, 224 e 108 mg/Kg respectivame-nte mediante administração i.v., e valores de 2433, 1091 e 423 mg/Kg respectivamente mediante administração oral. A administração

- 4C -

oral do COMPOSTO (-)- durante JO semanas a ratos e cães indicam nenhuma toxicidade em dosagens até 272 mg/ng/dia nos ratos, e até 10 mg/Kg/dia nos cães. Descobriu-se que o OCkPOSTO (í)- nao possui acções embrioletais ou teratogénicas no rato, mediante doses que vão até 300 mg/Eg, e no coelho com doses até 30 mg/Kg.

No que diz respeito à tolerância e segurança no Homem, descobriu-se que doses orais únicas do COMPOSTO (-)até 800 mg administradas a voluntários saudáveis (27 indivíduos) , não ocasionaram efeitos secundários ou alterações relevantes nos parâmetros laboratoriais. Descobriu-se que uma dose de 600 mg do COMPOSTO (i)- administrada uma vez por dia e durante 3 dias, é bem tolerada. Im indivíduos apresentando insuficiência cardíaca, as doses orais do COMPOSTO (-) até 600 mg nao exibiram efeitos secundários significativos demonstrando ser bem toleradas. Os testes realizados com placebo indicaram um ligeiro aumento na pressão sanguínea sistólica passados 60 minutos da administração, sem se verificar qualquer alteração significativa na frequência cardíaca. Similarmente, sao igualmente bem toleradas doses intravenosas até 100 mg de COMPOSTO (-)- administradas por perfusão durante 10 minutos a indivíduos apresentando insuficiência cardíaca, sendo os únicos efeitos secundários registados uma ligeira descida da pressão arterial acompanhada por um aumento na frequência cardíaca.

As doses do COMPOSTO a serem administradas na realização do processo da presente invenção dependerão, é claro, por exemplo do modo de administração (se são por exemple administradas por via oral ou por inalação), do tipo de condições particulares que se pretende tratar, da gravidade deg sas mesmas condições, da terapia desejada (se por exemplo nc caso da asma se pretende uma terapia broncodilatadora e/ou profilática), bem como do período de duração do teste (como

por exemplo, se a terapia compreende um tratamento de iniciação ou de manutenção).

Contudo, geralmente os resultados satisfatórios obtidos mediante a administração do COmPGSTO (-)- a doentes apresentando por exemplo, asma, pneumoconiose, hipereosinofilia ou perturbações relacionadas com a eosinofilia (bem como atopia, como por exemplo condições e doenças atópicas) a uma dose oral de cerca de 5 até 500 mg/dia ou, no caso de perturbações relacionadas com a eosinofilia (ou atopia como tal) em dose oral até 800 mg/dia, como por exemplo uma dose compreendida entre 25 e 200 mg/dia, e que no caso da hipereosinofilia ou perturbações relacionadas com a eosinofilia (ou atopia) vão até 500 ou 800 mg/dia, administradas uma ve em doses repartidas por 2 ou 5 administrações diárias ou em forma de libertação persistente. Quando se pretende apenas obter uma eficácia profilática, como por exemplo numa terapia de manutenção no tratamento da asma, as administrações das doses podem tender para se situarem na ordem compreendida entre cerca de 5 até 100 mg, como por exemplo, 25 ou 50 mg/dia. Sempre que se pretender uma eficácia broncodilatadora, como por exemplo no tratamento sintomático durante a fase de iniciação da terapia da asma, as doses podem tend a situarem-se nos níveis superiores dos valores acima indicados, como por exemplo serem doses compreendidas entre 25 e 500, como por exemplo 50, 100, 200 ou 300 mg/dia.

As unidades de dosagem, apropriadas para serem administradas oralmente, do COMPOSTO (-)- ao realizar-se o processo da presente invenção devem ser de:

i) cerca de 1,5 até 300 mg, como por exemplo de 5, 10, 25, 50, 100 ou 2C0 mg de ΟΟΑΓΟΒΊΌ (-)-, a serem utilizadas no tratamento da asma, pneumoconiose, hipereosinofilia ou perturbações relacionadas com a eosinofilia juntamen- 42 -

ί te com um diluente inerte farmacêuticamente aceitável ou sem ingrediente veicular; ou ii) até 800 mg, como por exemplo 200, 400, ou 500 mg do C0mPOSTO (-)-, a serem administradas no tratamento da hipeieosinofilia ou perturbações relacionadas com a eosinofilia, bem como atopia, juntamente com um diluente inerte farmacêuticamente aceitável ou sem ingrediente veicular.

No caso de se preferir uma administração por inalação, tal o caso do tratamento da exacerbação asmática ou ataque, poderão ser apropriadas doses de quantidade inferioi, como por exemplo cerca de 1 até 75 ou Ιθθ mg/dia ou de 5 ate 50 mg/dia do COMPOSTO (-)-, com uma administração dividida por 1 ou 5 vezes por dia.

Enquanto a actividade do composto da presente invenção residir primeiramente do seu antípoda em que se utiliza o COMPOSTO (-)- na sua forma substancialmente pura ou pura em lugar do COuPOSTC (-)-, as doses apropriadas para serem administradas serão na ordem de cerca de 50% das que atrás se indicaram. As unidades de dosagem unitária contende o COMPOSTO (-)- misturado com um diluente inerte farmacêuticamente aceitável ou ingrediente veicular, irão deste modo conter cerca de menos 50% do ingrediente activo.

Podem-se preparar composições farmacêuticas conten do o COMPOSTO de forma convencional, como por exemplo median te a sua mistura com um diluente sólido ou líquido ou líquido farmacêuticamente aceitável ou com um ingrediente veicular.

Poder-se-ão preparar formulações orais apropriadas para serem utilizadas de acordo com o processo da presente invenção, como por exemplo da seguinte maneira:

1.- Cápsula

Ingrediente
COMPOSTO --(-)(em forma de bis-	1,06, 5,5, 10, 6, 26,
-hidrogénio maleato)	55, 106, 518 ou 550
lactose	46,0
amido de milho	18,0
esteatarato de magnésio	6,0
dióxido dc,- silicon coloidal	2,0

Os ingredientes são misturados de forma convencio nal e enchidos em regulares cápsulas de gelatina dura ou mo le a fim de se obterem formas de dosagem unitária contendo o equivalente a 1,5, 10» 25, 50, 100, 500 ou 500 mg de COmP03T0 (-)- livre, respectivamente, que são apropriadas para serem administradas segundo o processo da presente invenção.

2.- Suspensão líquida Oral

Ingrediente
COMPOSTO (±)-(em forma de bis-
-hidrogénio maleato)	55,0 ou 159
sódio Carboxi Metilcelulose USP	12,5
silicato de magnésio alumínio	47,5
sabor	q. s.
côr	q.s.
metil parabeno, U.S.P.	4,5
propil parabeno, U.S.P.	1,5
polisorbato 80 (Tween 80), U.S.P.	5
solução de sorbitol, 70%, U.S.P.	2,500
tampão	q. s.
água	q.s. até 5

Os ingredientes são misturados de forma convencio nal e enchidos em recipientes individuais a fim de se obter uma solução oral contendo o equivalente a 50 ou 100 mg de

COMPOSTO (-)- livre, apropriado a ser utilizado de acordo com o processo da presente invenção, como por exemplo para ser administrado como uma de uma série de doses individuais administradas de 1 a 3 vezes por dia.

As doses do COMPOSTO, como por exemplo do OOmPOSTO (-)- ou do COMPOSTO (-)-, que se utilizam no processo da presente invenção, bem como as formas de dosagem contendo o ingrediente activo, particularmente formas de dosagem uni tá ria, a serem utilizadas no processo da presente invenção, são determinadas pela particular e nova utilidade ensinada. Além disso, formas de dosagem específicas para se utilizarem no processo da presente invenção, particularmente em formas de dosagem para administração por inalação partícula da, especialmente particulada líquida, às superfícies dos pulmões sendo aplicadas através de um dispositivo distribui dor de sprays apropriado, como por exemplo um distribuidor de aerossóis, atomizador, nebulizador ou similar, são ambas específicamente exigidas pela utilid.ade do COMPOSTO, sendo únicas ao dito COMPOSTO, como foi ensinado pela presen te invenção. Tais formas não são nem conhecidas nem mesmo sugeridas pelos ensinamentos neste campo em relação ao COMPOSTO. Contendo estas ditas composições, em particular as em forma de dosagem para inalação ou em forma de dosagem, particularmente forma de dosagem unitária, o COMPOSTO numa quantidade específica e nova (que neste último caso se enquadra fora do âmbito dos ensinamentos até aqui conhecidos neste campo ou como selecções feitas dos vastos ensinamentos do dito campo técnico), também estas ditas formas de dosagem são parte integral da presente invenção.

Concordantemente e numa outra série de formas de realização específicas, o processo da presente invenção fornece igualmente:

_ 45 / ser por exemplo utiliza(a obstrutivas ou inflamatórias doenças caracterizadas por que compreende

1.- Uma composição farmacêutica da no tratamento de doenças das vias respiratórias e/ou uma etiologia ou possuindo uma etiologia a acumulação mórbida de eosinófilos, a ser por exemplo utilizada de acordo com qualquer um dos métodos específicos atrás definidos, em particular para o tratamento da asma, pneumoconiose, hipereosinofilia, condições relacionadas com a eosinofilia ou bronquite), em forma de dosagem unitária e contendo cis-5-(4-acetanilido)-8,9-dimet óxi-2-metil-l,2,5,4·, 4-a, lCb-hexahidro-benzoQc] [1, ôj naftiridina como ingrediente activo numa quantidade compreendida entre 0,75 a 800 mg, como por exemplo de 0,75 até 100 ou até 500 mg/unidade de dosagem, misturado com um ou mais diluentes ou veículos farmacêuticamente aceitáveis :

2.- Uma composição farmacêutica de acordo com 1, para admini, tração oral:

100 ou 500 mg/unidade de e 100 mg/unidade de do-

5.- Uma composição farmacêutica de acordo com 1 ou 2 caracterizada pelo facto de conter o GOmPOSTO (-)- como ingre diente activo numa quantidade compreendida entre 1,5 e 800, como por exemplo de 1,5 a dosagem; apropriadameilte entre sagem:

acordo com 1 ou 2 caracCOMPOSTO (-)- em forma

4.- Uma composição farmacêutica de terizada pelo facto de conter o ou substancialmente pura como ingrediente activo, numa duan tidade compreendida entre 0,75 θ 400, como por exemplo de 0,75 até 50 ou até 150 mg/dosagem unitária; apropriadamente de 0,25 até 50 mg/dosagem unitária.

5·- Uma composição farmacêutica de acordo com 3 ou 4 para ser usada como broncodilatador ou numa terapia de inicis

ção, como por exemplo quando é utilizada num processo de tratamento referido em 1, caracterizada pelo facto de conter o COMPOSTO (-)- como ingrediente activo, numa quantidade compreendida entre 5 ® 50 mg/dosagem unitária, o conter o COMPOSTO (-)- em forma pura ou substancialmen te pura, como ingrediente activo, numa quantidade compreendida entre 2,5 & 25 mg/dose unitária;

6.- Uma composição farmacêutica de acordo com ? ou 4 para uso profilático ou para uso numa terapia de manutenção, como por exemplo quando á utilizada num método de tratamento como atrás se definiu em 1, caracterizada por compreender o COMPOSTO (+)- como ingrediente activo numa quantidade compreendida entre 1,5 e 50 mg/dose unitária, ou por compreender o COMPOSTO (-)- como ingrediente acti vo em forma pura ou substancialmente pura, numa quantidade compreendida entre 0,5 θ 15 mg/dose unitária.

7·- Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma definição de 1 a 6, em que o COMPOSTO está presente numa quantidade inferior a 5,0 mg/dose unitária ou numa quantidade superior a 400 mg/dose unitária.

priada ou adaptada para administração em spray ou qual quer outra forma líquida particulada às superfícies internas do pulmão, e caracterizada pelo facto de conter o

COMPOSTO como ingrediente activo misturado com um ou mais diluentes líquidos farmacêuticamente aceitáveis ou seus veículos:

9·- Um processo para a preparação duna composição farmacêuti ca como se definiu em qualquer uma das alíneas de 1 a 8, processo esse que se caracteriza por misturar profusamen te o COMPOSTO com um ou mais diluentes líquidos farmacêu ticamente aceitáveis ou seus veículos; bem como t · .

10. - Um COmPOSTO para ser utilizado na preparação duma composição de acordo com qualquer uma das alíneas 1 a 8, como por exemplo para ser utilizado num método de trata mento igual ao referido em. 1.

As formas de dosagem unitárias apropriadas, como se definiram de 1 a 7, compreendem por exemplo pastilhas e cápsulas como aqui foram descritas.

As composições tal como foram definidas em 8, podem ser preparadas de forma essencialmente convencional. Tai composições incluem, por exemplo, soluções ou finas disper sões do COxPOSTO, como por exemplo em forma de sal de adição ácida farmacêuticamente aceitável (como o bis-hidrogénio maleato ou bis-hidrocloreto), e particularmente soluções aquosas ou dispersões. Tais soluções ou dispersões também compre enderão apropriadamente um ou mais agentes de superfície acti vos, a fim de por exemplo promoverem ou assistirem à nebulização ou distribuição mediante a sua absorção pela superfície pulmonar após a inalação. Tais composições serão apropriada mente embaladas num dispositivo de entrega apropriado, como por exemplo um distribuidor de aerossóis, nebulizador ou ato mizador. Tal dispositivo deverá de preferência estar adaptado para administrar um volume de atomizações fixo, quer simples quer múltiplo, como por exemplo de activação dupla ou tripla, sendo a quantidade total do COmrOSTO distribuído pelo dito volume de atomizações fixo, como por exemplo com o intuito da terapia asmática, apropriadamente compreendida entre 0,15 até 50 ou até 100 mg, por exemplo, no caso do OCàíPOSTO (-)- em forma pura ou substancialmente pura, numa quairtidade compreendida entre 0,5 e 100 mg ou menos (tal como ex.~ tre 0,5 até 15, 50 ou 50 aig) ou, no caso do OOmPOSTO (-)- em forma pura ou substancialmente pura a quantidade deverá estar compreendida entre 0,15 até 50 mg ou menos (tal como entre 0,15 até 7,5» 15 ou 25 mg) ou de qualquer outra maneira que até aqui tenha sido indicada.

Este dispositivo deverá estar igualmente dotado de meios para facilitar a administração por inalação da com posição que contém, tal como por exemplo é conhecida neste campo para outra medicação aplicada por inalação às superfícies internas dos pulmões. Tais meios podem por exemplo incluir uma abertura de saída (como por exemplo um bico de descarga) para dentro do dito tado para aplicação dentro ou recipiente, com um formato

no orifício oral, assegurando ou facilitando a inalação da composição à medida que esta sai pela dita abertura de escoamento do dispositivo.

4-9 -

lê. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo cis-6-(4-acetanilido)-8,9-<iinietóxi-2-metil-1,2,3,4,4a, ICb-hexahidro-benzo naftiridina co mo ingrediente activo, caracterizado pelo facto de se mistu rar uma quantidade de ingrediente activo compreendida entre

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES;

   cerca de 0,75 θ 800 mg/unidade de dosagem com um ou mais di luentes veiculares farmaceuticamente aceitáveis numa propor çao em peso compreendida de preferência entre cerca de 1 pa:? te em peso de ingrediente activo para 0,14 a 72 partes em peso de substâncias auxiliares no caso de composições farma cêuticas sólidas e, no caso de as composições farmacêuticas serem líquidas e apropriadas para a administração sob a forma de sprays ou de outras partículas líquidas, se empregar uma proporção em peso compreendida entre cerca de 1 parte em peso de ingrediente activo para 30 a 95 partes em peso de substâncias auxiliares.
2. 2ê. - processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida composição ter a forma de dosagem unitária para administração por via oral.
3. 3ê. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida composição ter a forma líquida e ser embalada num distribuidor de aerossóis, atomizador, nebulizador ou dispositivo de vaporização equivalente.
4. 4ê. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o distribuidor de aerossóis, atomizador ou ne bulizador estar dotado com meios para facilitar a administração da composição que contém, por inalação.

   mir a acumulação ou a activação de eosinófilos, nomeadamente, da asma, pneumoconiose, hipereosinofilia, perturbações relacionadas com eosinofilia, atopia ou bronquite em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar a pacientes que necessitam esse tratamento uma composição farmacêutica, preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, numa quantidade diária tal que o paciente receba inicialmente uma dose diária compreendida de preferência entre cerca de 1 mg a 100 mg de cis-6-(4-acetanilião)-8,9-dimeto xi-2-metil-l, 2,3 > 4,4a,10b-hexahidrobenzo[cj [1,6]naftiridina no caso de a administração se fazer por inalação que pode ser distribuída por 1 a 3 administrações por dia, ou da ordem de 23 a 300 mg de ingrediente activo no caso de a administração se fazer por via oral que podem ssr distribuídas por 2 ou 3 administrações por dia, com a subsequente redução para uma dose de manutenção de 1 a 50 mg por dia no caso da dministração por inalação ou de 25 a 100 mg no caso da administração por via oral que podem ser distribuídas por 2 ou 3 administrações por dia.