PT94874A - Processo para a preparacao de 4-(n-substituido amino)-2-butinil-1-ureias e tioureias e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
1
Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LâMBERT COMPANX, norte-americana indus trial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Piais New Jersey 07950, Estados Unidos da América (inventores 2 Jeffrey Alan Kester, Walter Ha milton Moos e Anthony Jerome Thomas, residentes nos E.U.A.) para "PROCESSO PARA Á PREPARAÇÃO DE 4- (N-SUBSTITUÍDO AMINO)--2-BUTINIl·-1-UREIAS B TIOUREIAS E DE COMPOSIÇÕES EARMAGÊU TICAS que os contêm".
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novas 4-(N-substi-tuído amino)-2-butinil-l-ureias e tioureias e seus derivados úteis como agentes farmacêuticos, a processos para a sua prepa ração, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos e um veículo farmaeeuticamente aceitável, e refere ainda métodos farmacêuticos de tratamento. Mais particularmente, os novos compostos da presente invenção são agentes muscarínioos ac tuando centralmente úteis no tratamento de sintomas do declínio do conhecimento num paciente idoso. - 1 -
Os problemas do conhecimento são geralmente carac-terizados por sintomas de esquecimento, confusão, perda de memória, problemas da atenção e/ou nalguns casos distúrbios afeç tivos. Estes sintomas podem aparecer como resultado do processo geral de envelhecimento e/ou de uma doença orgânica do clre bro, doença cerebrovascular, traumatismo craniano ou desenvolvimento cerebral ou efeitos genéticos. A diminuição geral na função do conhecimento que acompanha o processo de envelhecimento é bem aceite. O mesmo fenómeno foi observado e documentado em muitos mamíferos inferiores, incluindo os que são habitualmente utilizados nos programas de ensaio farmacológicos para o escrutínio e a previsão da utilidade de medicamentos particulares em animais superiores, incluindo o homem.
Embora as doenças do conhecimento acompanhem frequentemente o processo geral de envelhecimento, a demência prj[ -senil e senil são as causas mais comuns para a degradação men tal dos idosos. Estimou-se que pelo menos 10% das pessoas acima de 60 anos de idade sofrerão eventualmente de uma degradação mental severa. Um número muito maior experimentará um declínio do conhecimento com uma severidade suficiente para impes dir as suas actividades.
Muitos dos sintomas de doenças do conhecimento especialmente deficiência de memória, estão associados com a sín tese reduzida da acetilcolina e degradação dos neurões colino--receptores. No hipoeampus e no córtex cerebral dos pacientes que sofrem de demência degenerativa primária por exemplo, o ní vel da enzima colina acetiltransferase (CAT) pode ser reduzido até 90% (ver Davies, P., e col., The Lancet, 2, página 14-03 (1976); Perry, E. K., e col., Journal of Neurological Sciences, 34, páginas 247 a 265 (1977); e White, P., e col, The Iiancet. 1, páginas 668 a 670 (1977)). 2 i
Dado que a GAT catalisa a síntese da acetilcolina a partir dos seus percursores colina e acetil eoenzima A, a per da da CAQJ reflecte a perda da extremidade do nervo eolinérgico ou que liberta a acetil colina no hipocampus e no córtex cerebral. Existe grande evidência de que os terminais colinérgicos no hipocampus são criticàmente importantes para a formação da memória. A hipótese colinérgica sugere os medicamentos que recuperam os níveis de acetilcolina ou função colinérgica (isto é, colinomiméticos) são eficazes na eorreeção dessa deficiência na química dos neurotransmissores e proporcionam um tratamento para os sintomas de falhas de memória ou de insufieiên cia cerebral. Uma evidência bioquímica, farmacológica, e elec-trofisiológica considerável suporta a hipótese que as deficiên cias no sistema eolinérgico dão origem a problemas de conhecimento geriártrico (Peterson, G. e Gibson, G. E., Έeurrobiology of Aging. 4, páginas 25 a 30 (1983)). Os homens e os primatas não-humanos idosos com conhecimento diminuído apresentam memória superior quando são tratados, por exemplo, com inibidores de acetilcolinesterase como por exemplo a fisostigmina. Estes agentes aumentam o fornecimento disponível de acetilcolina si-náptica por inibição da sua hidrólise.
As aminopiridinas como por exemplo a 3,4-diaminopi ridina melhoram as deficiências de conhecimento relacionadas com a idade aumentando a libertação de acetilcolina a partir dos terminais dos nervos pré-sináticos, aumentando assim a ace tileolina sináptica (ver Davies, Η. P., e col., Experimental Aging Research, 9, páginas 211 a 214 (1983)).
Sabe-se desde há algum tempo que o alcaloide natural, muscarina tem a capacidade de actuar selectivamente nas células efectoras autónomas para produzir qualitativamente o mesmo efeito da acetilcolina. Dois outros agentes, a pilocarpi na e a oxotremorina, têm os mesmos sítios principais de acçao - 3 -
da muscarina e da acetilcolina e são assim classificados como possuindo uma aeção "muscarínica". Embora estes agentes tenham muito valor como armas farmacológicas, a utilização clínica ac tual é grandemente restringida a utilização da piloearpina como agente miótico.
Descobriu-se a oxotremorina (1-pirrolidino-4-(2--oxopirrolidino)-2-butina) durante a exploração das acções far macológicas da tremorina. Durante o decurso do escrutínio de medicamentos em ratos, observou-se que a tremorina (1,4-dipir-rolidino-2-butina) produzia um tremor profundo na cabeça e pa-tas que durava mais de uma hora (ver Everett, G. M., Science. 124, página 79 (1956)). Descobriu-se mais tarde que a tremorina e convertida num metabólito activo, oxotremorina, que e res ponsável pelas suas propriedades farmacológicas.
Refere-se na Patente Norte-Americana US 3 354 178 uma série de N-(4-amino-2-butinil)-N-alquil-carboxamidas úteis como estimulantes do sistema nervoso central.
Refere-se na Patente Norte-Americana US 4 065 471 uma série de N-(4-amino-2-butinil)imidas úteis como estimulantes e depressivos do sistema nervoso central. A actividade central e periférica de uma série de aminas acetilénicas relacionadas com a oxotremorina é referida por Bebbington, A., e eol., British Journal of Pharmacology 26, páginas 56 a 67 (1966). As propriedades farmacológicas das modificações estruturais adicionais da oxotremorina sao referi das por Neumeyer, J. L., e col., Journal of Medicinal Ohemis-try 10, páginas 615 a 620 (1967)·
Oontudo, nenhum dos compostos referidos nas referencias acima mencionadas sugere a combinação de variações estruturais dos compostos da presente invenção a seguir descritos. Além disso, os compostos acima referidos não são apresen- - 4 -
tados como úteis no tratamento de sintomas do declínio do conhe cimento num paciente idoso.
RESUMO DA imWQlQ
Desse modo, a presente invenção refere-se a um com posto com a formula I
X
II M-C-N-0H„~C=C-0H -*N-R5
II I R1 R2 R4
I na qual X é oxigénio ou enxofre, R é hidrogénio e é hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, aleenilo com 3 a 6 átomos de Garbono, alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 at£ mos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou R e R*· quando tomados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel representado por CH, / \ 1 (¾ \h2 R5 na qual n é zero ou um inteiro de um a oito e Br é hidrogénio, 5
J
alquilo com um a dez átomos de carbono, alquilo com um a dez á tomos de carbono substituído com hidroxi ou aleoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com dois a dez átomos de carbono, alcenilo com dois a dez átomos de carbono substituído com hidroxi ou aleoxi com um a quatro átomos de carbono, alci-nilo com dois a dez átomos de carbono ou alcinilo com dois a dez átomos de carbono substituído com hidroxi ou aleoxi com um a quatro átomos de carbono; O ff f R e hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alquilo com um a seis átomos de carbono substituído com hidroxi ou aleoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com três a seis átomos de carbono, alcenilo com tres a seis átomos de carbono substituído com hidroxi ou aleoxi com um a quatro átomos de carbono, alcinilo com três a seis átomos de carbono ou alcinilo com tris a seis átomos 'de carbono substituído com hidroxi ou aleoxi"com um a quatro átomos de carbono, cieloalqui- lo com tris a seis átomos de carbono, ou 2 R quando tomado em conjunto com R forma um anel designado por
X R1.
II N-C-N·
I na qual n é um inteiro de um a três e X e R^ são como acima de finidos, R^ e R^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo com um a vinte átomos de carbono, alquilo com um a vinte átomos de carbono substituído com hidroxi ou aleoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com três a vinte átomos de carbono, alcenilo com tris a vinte átomos de carbono substituí do com hidroxi ou aleoxi"com um a quatro átomos de carbono, al cinilo com três a vinte átomos de carbono, alcinilo com três a vinte átomos de carbono substituído com hidroxi ou aleoxi com um a quatro átomos de carbono, cicloalquilo com três a oito á-tomos de carbono, fenilo, fenilo substituído com alquilo com - 6 - ,y um a quatro átomos de carbono, alquilo eom um a quatro átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, % 4. ~ cloro, bromo, hidroxi, nitro ou trifluorometilo ou R e R sao tomados em conjunto eom o átomo de azoto a que estão ligados para formarem um anel designado por CH9 X \ ΪΓ . . (OH ) \ ><< n gh2 rd pr na qual n e R3 são como acima definidos, /“Λ ϊ 1
\U na qual X e como acima definido ou Γ\ 6
—R Ή-R w na qual R6 I hidrogénio ou alquilo eom um a seis átomos de ear bono, ou de um seu sal de adição de ácido farmaeeutieamente aceitável.
Como agentes muscarínicos de actuação central, os compostos com a Formula I são úteis como agentes analgésicos no tratamento da dor em mamíferos incluindo o homem, como sopo ríferos, e como agentes para tratamento de sintomas da demência senil, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, disqúiné sia tardia, hiperquinésia, manias ou condições semelhantes de - 7 - Λ\ί&· insuficiência cerebral caraeterizados por uma diminuição da produção ou libertação da acetilcolina cerebral.
Uma outra realização da presente invenção refere--se a uma composição farmacêutica para administrar uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I numa forma de unida de de dosagem nos métodos de tratamento acima referidos.
Finalmente, a presente invenção dirige-se a proces sos para a preparação de um composto com a fórmula I,
DESGRIOSO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Nos compostos com a Fórmula I, o termo "alquilo" significa um radical hidrocarboneto linear ou ramificado possuindo um a vinte átomos de carbono e inclui, por exemplo, me-tilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-bexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, beptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicodecilo, e semelhantes. 0 termo "alcenilo" significa um radical hidrocarbo neto linear ou ramificado com uma tripla ligação possuindo dois a vinte átomos de carbono e inclui, por exemplo, etenilo, 2- propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3- metil-3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-hep-tenilo, 1-ootenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-do decenilo, 1-tridecenilo, 1-tetradecenilo, 1-pentadecenilo, 1--hexadecenilo, 1-heptadecenilo, 1-octadecenilo, 1-nonadecenilo, 1-eicodenilo, e semelhantes. 0 termo "alcinilo" significa um radical hidrocarbo neto insaturado linear ou ramificado com uma tripla ligação e possuindo dois a vinte átomos de carbono e inclui, por exemplo, etinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1- 8
·> -pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 1-oetinilo, 2-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 3-nomnilo, 4-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo, 2-undeeinilo, 3-undecinilo, 3-dodecinilo, 3-tridecinilo, 1-tetradecinilo, 3--tetradecinilo, 3-pentadecinilo, 3-hexadecinilo, 1-heptadecini lo, 3-octadecinilo, 3-nonadecinilo, 3-eicodecinilo, e semeihan tes. 0 termo "alcoxi” significa um anel hidrocarboneto saturado possuindo três a oito átomos de carbono inclui, por exemplo, ciclopropilo\ ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, e semelhantes. "Halogeneo" é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a Formula I incluem sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos, como por exemplo o ácido clorí drico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fosforoso, e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos, como por exemplo ácidos alifáticos, mono- 'e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos com feni-lo, ácidos hidroxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos a-romáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc. Estes sais incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihi drogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, i£ deto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, ma lonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mande lato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoa-to, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilaceta-to, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato, e semelhantes. São também incluídos os sais obtidos com aminoáci dos como por exemplo arginato e semelhantes e gliconato, galajç turonato (ver por exemplo, Berge, S. M. e eol., "Pharmaceuti-. cal Salts", Journal of Pharmaceutical Science. Yol. 66, pági- -9 - nas 1-19 (1977))
Os sais de adição de ácido dos referidos compostos básicos são preparados fazendo reagir a base livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido para se obter o sal de modo convencional. A forma de base livre pode ser regenerada fazendo reagir a forma salina com uma base e isolando a base livre de modo convencional. As formas de base livre diferem um pouco das respectivas formas salinas nalgumas propriedades físicas como por exemplo solubilidade em solventes polares, mas no restante os sais dão equivalentes às suas respectivas bases livres para os objectivos da presente invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção podem e-xistir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas, in cluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes às formas não solvatadas e pretende-se que elas estejam incluídas dentro do âmbito da presente invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros optieos); pretende-se englobar os racematos bem como os enanteómeros individuais den tro do âmbito da presente invenção.
Um composto preferido com a Eormula. I é aquele em que X é oxigénio; R é hidrogénio; R^ é hidrogénio; alquilo um a seis átomos de carbono, ou alee-nilo com três a seis átomos de carbono; R^1 é hidrogénio, ou alquilo com dois a seis átomos de carbono; e R^ e R^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo com um a vinte átomos de carbono, alquilo com um a vinte átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro áto- - 10 - mos de carbono, alcenilo com três a vinte átomos de carbono, alcinilo com ires a vinte átomos"de carbono ou e R^ formam em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados um anel representado por
na qual n é zero ou um inteiro de um a oito,
na qual X ê oxigénio ou enxofre ou 6 / \
-ΪΓ I-R 6 # j na qual R I hidrogénio ou alquilo eom um a seis átomos de car bono.
Uma realização adicional é um composto com a Eormu la I em que X é oxigénio, R é hidrogénio, R é hidrogénio, metilo ou etilo; ά é hidrogénio, metilo ou etilo; e R e R sao independentemente hidrogénio, metilo, etilo, *(0Ηλ) -OH, em que n é um inteiro de tris a quatro, -»»GH90=CH ou R*5 e R^ tomados em conjunto com os átomos de azoto a que es tão ligados formam um anel representado por 11 - ;·ι£)^ϊΛϊΛν£ a.jã.*A àg*** ^ ^ ^Sbsskíy 'vwu >»--' -Ν OH, COBL). 2 'η OH, na qual n é zero ou um Inteiro de um a seis, /~\ -N 0 ,
W » -Μ H-E6
\_V
na qual R 6 é hidrogénio ou metilo.
Sao particular valiosos: Η,N1-Dimetil-H-/- 4-(1-pirrolidinil)-2-butinil_7ureia; N-/” 4-(Dimetilamino )-2-butinil__7~H»Hr-dimetil-uraie; N-/"* 4-(Dietilamino )-2-butinil/-ET,F,-dimetil-ureia; íP-Etil-M-metil-N-/ 4- (1-pirrolidinil)-2-butinil_J7-ureia; N-/”4-(Dime tilamino)-2-butinil_7-N*-etil-N-metil-ureia; N,H '-Dimetil-N-/- 4- (1-piperidinil )-2-butinil_7”U2ELa; N-/ 4-(Hexahidro-ΙΗ-azepin-1-i 1)-2-butinil_7-H,N1-dimetil-ureia N-Eti1-N1-meti1-H-/ 4»(1-pirrolidinilJ-2-butinil_7~ureia; N-/ 4-(Dime ti lamino j-2-butinil__/-H-etil-N,-metil-ureia; e N-/ 4-(1-Pirrolidinil)-2-butinil_7-ureia; ou um seu sal de adição de acido farmaceutieamente aceitável.
Os compostos com a Eormula I são agentes muscaríni 12
i^íUV^il^Sir^'^ W-<i. J <P ^áS' -Φ 40* cos de actuação central valiosos. A actividade biológica dos compostos da presente invenção foi avaliada utilizando vários ensaios. A actividade dos compostos da presente invenção bem como dos agonistas e antagonistas dos sítios de ligação musca-rínicos centrais foi também medida. Assim, no Ensaio de liga-ção de Eeceptor de Benzilato de / JH_/Quinuclidinilo (RQNB), descrito mais completamente por Watson, M., e col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutios. 237, páginas 411 a 418 (1986), trata-se o tecido de córtex cerebral de ratos com benzilato de quinuclidinilo radiomarcado, que constitui um antagonista dos sítios de ligação muscarínicos bem conhecido. De termina-se em seguida a concentração do composto de ensaio necessária para inibir 50% da ligação deste antagonista muscarí-nico. Este procedimento permite a determinação da afinidade dos compostos de ensaio para o sítio antagonista muscarínico central. De modo semelhante, no Ensaio Dos Receptores de /-¾ Ois-metildioxalano (ROMD), descrito mais completamente por Vic kroy, T. ¥., e col, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutios. 229, páginas 747 a 755 (1984), trata-se o tecido do córtex cerebral do rato com cis-metildioxalano radiomarcado, que constitui um conhecido agonista de sítio de ligação muscarínico. Determina-se em seguida a eoneentração de composto de ensaio necessária para inibir 50% da ligação deste agonista mus carínico. Este procedimento permite determinar a actividade do composto de ensaio para o sítio agonista muscarínico central. Apresentam-se na Tabela seguinte os valores obtidos nos ensaios de RQNB e RCMD como concentrações ICçjq*
No ensaio de Acumulação de Posfato de Irositol Induzido Muscarínico (MIPA) incubam-se células SK-N-SH humanas contendo sítios de ligação muscarínicos com o composto de ensaio. Mede-se em seguida a produção de fosfato de inositol. A estimulação de fosfato de inositol reflecte o grau de activida de agonista musearínica do composto de ensaio. Determina-se em seguida a concentração do composto do ensaio necessária para produzir uma resposta de 50% da máxima. 13
Âctividade Biológica de Compostos com a Bormula
IA LA f '-N 'o 1 o < O H H PM m M M H p H S ffl cn 00 \_/ » • CM H e s g q CL cy Q O fR H cn Q ρ O ω ·> O O H p-s « t 1 S s , fi O H "M- pcj · # IA O tA O CM 1 /"N O r-4 +3 •H 11 o d hx u Ή 1 tí -d O Η ·Η •H -P •H R H <d R O O u •Η H U tJ •P O U •H 3 Q •H R P R A o 1 o 1, H CM S iH o 1 /"S « o 1 ·. o td +» ,'Φ cd R «H m •H •Η (D o ω a u A 1 u «5 R Θ p 3 H 1. o 1 1 •H rH o H h>., -P -H •H <D -P -P H S ω Q) •H •H S a R P *H •H •H 'w" Tj P -P 1 1 d sh ·· — P 1 £5 1 \| * •v CM 1 É3 P 1 1 o •d o O H U A cd 2 S rH CM a ω 'p M £ W 14
Pode preparar-se um composto com a Pormula I
I 3
II r-r-c-h-ch2-c^c-ch2-n-r·
I na qual X é oxigénio ou enxofre, R é hidrogénio e R1 é hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alquilo com um a seis átomos de carbono substitádo com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com tres a seis átomos de carbono, alcenilo com três a seis átomos de"carbono substituído com hidroxi ou alcoxi"com um a quatro átomos de carbono, alcinilo com três a seis átomos de carbono, alcinilo com três a seis átomos dê carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, cicloalquilo com três a seis á-tomos de carbono ou R e R sao tomados em conjunto para formarem um anel representado por CH,
na qual n é zero ou um inteiro de um a oito e R^ é hidrogénio, alquilo com um a dez átomos de carbono, alquilo com um a dez átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono alcenilo com dois a dez átomos de car bono, alcenilo com dois a dez átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcinilo com dois a dez átomos de carbono, alcinilo com dois a dez átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com dois a £ O £ • quatro átomos de carbono, R e hidrogénio, alquilo com um a - 15 J-i
seis átomos de carbono, alquilo com um a seis átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com três a seis átomos de carbono, alcenilo com três a seis átomos dê carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcinilo com três a seis átomos de carbono, alcinilo com três a seis átomos dê car bono substituído com hidroxi ou alcoxi com tris a quatro átomos de carbono, cicloalquilo com três a seis átomos de carbono 2 ou R tomado em conjunto com R forma um anel representado por
X
1 II R-N-C-R- L1 (0¾ na qual n é um inteiro de um a três e X e R1 sao como acima definidos, z A ~ * R e R sao cada um independentemente hidrogénio, alquilo com um a vinte átomos de carbono, alquilo com um a vinte átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com três a vinte átomos de carbono, alcenilo com três a vinte átomos de carbono substituído com hi droxi ou alcoxi'com um a quatro átomos de carbono, alcinilo com três a vinte átomos de carbono, alcinilo com três a vinte átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, cicloalquilo com três a oito átomos de carbono, fenilo, fenilo substituído com alquilo com um a quatro átomos de carbono, alquilo com um a quatro átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, cloro, bromo, hidroxi, nitro, ou trifluorometilo ou e R^ são tç> mados em conjunto para formarem um anel representado por 16 - OH,
/? < CH2 r- 5 na qual n e ír sao como acima definidos, / \ -Ή X\_7 na qual X é como acima definido ou
ΛΛ -I N-R W 6
g Φ 0 - na qual R e hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de ear bono,- ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente a-ceitável, fazendo-se reagir um composto com a Eormula II
XII R-N-C-N-CH2-C=CH
II 12 na qual R, R , R e X sao como acima definidos com um composto com a íórmula III H-N-R5
R 4 - 17 -
III 2 | ' il ΐίιί'ΐ i'm^ WiHÍij~^*Cl;»iff,5l1i‘^^*r á*r , 3 4 na qual R e R sao eomo acima definidos na presença de para-formaldeido, um catalisador tal eomo, por exemplo, cloreto cu-proso e semelhantes e um solvente tal como, por exemplo, dioxa no e semelhantes entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do solvente para se obter um composto com a Formula I.
Adicionalmente, pode preparar-se um composto com a Formula I fazendo reagir um composto com a Formula II e um composto com a Formula III na presença de uma solução aquosa de formaldeido, um catalisador como, por exemplo, sulfato cúprico e produtos semelhantes e ajustando o pH a cerca de 8,5 pela adição de uma solução aquosa de uma base tal como, por e-xemplo, uma solução aquosa de um composto com a Formula III a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 100°C para se obter um composto com a Formula I.
Pode preparar-se um composto com a Formula II&
X
II
HN-a-N-0H2-a3CH n. 12 ~ na qual R e R e X sao como acima definidos fazendo reagir um composto com a Formula IV_ cl I7a 1 ~
na qual R e X sao como acima definidos com um composto com a Formula Y - 18 -
HN-CH2-C=GH 2
R
V num solvente tal como, por exemplo, tetrahidrof urano e produtos semelhantes a uma temperatura de cerca de 25°0 até próximo da temperatura de refluxo do solvente para se obter um composto com a Formula II . a
Pode preparar-se um composto com a Formula II
X
II
RN-0-N-CH9-C=0H li \
R R
II 12 ~
na qual R, R , R e X sao como acima definidos fazendo reagir um composto com a Formula VI
X
II RN-C-C1 I1 vi 1 na qual R, R e X sao como acima definidos com um composto com a Formula V para se obter um composto com a Formula II.
Pode preparar-se um composto com a Formula 11^ - 19 - 4
X ι 11
L R -Η- G-M- CELp- ΟΞΟΗ 2'η (ΟΗ,)
na qual η é Tim inteiro de um a tres e X e R^ são como acima de finidos, fazendo reagir um composto com a Formula YII R^-UH Μ-ΟΗρ-ΟΞΟΗ
I J-(°H2>n
VII
na qual R^ e n são como acima definidos com um composto com a Formula VIII H=\ t /=11
VIII na qual X I oxigénio ou enxofre para se obter um composto com a Formula II, .
Alternativamente, pode preparar-se um composto * 12 3 4- com a Formula I em que R, R , R , R , R e X sao como acima d_e
finidos fazendo reagir um composto com a Formula IX
X
II HM-C-N-CH0-CSC-0HoBr I ! 2 2 II I 2
R R 20 -
IX
12 ~ na qual R , R e X sao como acima definidos com um composto com a Formula III para se obter um composto com a Formula 1.
Pode preparar-se um composto com a Formula IX fazendo reagir um composto com a Fórmula I x 11 M-C-N-CH0-C=C-CH0-R-G0Hc I I 2 2 | 2 5 12 R R C2H5 a
I 12 ~ na qual R , R e X sao como acima definidos com brometo de cianogenio num solvente tal como, por exemplo, Iter dietílico e produtos semelhantes a cerea de 25°C para se obter um composto com a Formula IX.
Os compostos com a Formula III, Formula IV. For-
CL mula V, Formula VI, Formula VII, e Formula VIII são ou compostos conhecidos ou susceptíveis de serem preparados por processos conhecidos.
Os compostos da presente invenção podem ser prepa rados e administrados numa grande variedade de formas de dosagem oral e parentérica. Será óbvio para o especialista que as seguintes formas de dosagem podem compreender, como componente activo, ou um composto com a Fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável de um composto com a Fórmula I.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceutiea-mente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações com a forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, • hóstias, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo só- - 21 - h
lido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrifi cantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material encapsulante.
Nos pós, o veíeulo é um sólido finamente dividido em mistura com o componente activo finamente dividido.
Nos eomprimidos, o componente activo e misturado com o veículo que possua as propriedades ligantes necessárias em proporções adequadas e é embalado na forma e dimensão pretendida.
Os pós e comprimidos contem preferivelmente cinco a dez a cerca de setenta por cento do composto activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e produtos semelhantes. 0 termo "preparação” pretende incluir a formu lação do composto activo com o material encapsulante como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo, com ou sem outros veículos, é rodeado por um veículo, que está aásim em associação com ele. De modo semelhante se incluem, hóstias e lozangos. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e lozangos podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração rectal.
Para preparar supositórios, faz-se em primeiro lugar a fusão de uma cera de baixo ponto de fusão, como por exem pio uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, e dispersa-se homogeneamente o componente activo nela, por exemplo por agitação. A mistura homogénea fundida é em segdi. da vasada em moldes de dimensão conveniente, deixa-se arrefecer, e em seguida solidificar. 22 -
As preparações com a forma liquida incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo emulsões em água ou em propilenogliool e água. Para as preparações líquidas infectáveis parentéricas podem ser formuladas em solução numa solução aquosa de polietilenoglicol.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, aromas, agentes de estabilização e espess santes adequados se desefado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização o-ral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em água com material viscoso, como por exemplo gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboxi-raetilcelulose de sõdio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também se incluem preparações com a forma solida que se pretendem converter, pouco tempo antes da utilização, em preparações com a forma líquida para administração oral. Es sas formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, para além do eomponente activo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões, edulcorantes artifi ciais e naturais, e dispersantes, espessantes, agentes solubi-lizantes, e produtos semelhantes. A preparação farmacêutica apresenta-se de preferên ria numa forma de unidade de dosagem. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas do componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, como por exemplo comprimidos, eáp sulas e pos embalados em frascos ou ampolas. Além disso, a for ma de unidade de dosagem pode ser a própria cápsula, comprimido, hóstia, ou lozango, ou pode ser um numero adequado de qual - 23 -
quer destas formas embaladas. A quantidade de composto activo numa preparação de dose unitária pode variada ou ajustada de 0,7 a 7000 mg dependendo da aplicação particular e da potência do componente activo. A composição pode, se desejado, também conter outros a-gentes terapêuticos compatíveis.’
Na utilização terapêutica, como agentes muscaríni-cos centralmente activos, os compostos utilizados no método farmacêutico desta invenção são administrados na dosagem inicial de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg por quilograma e por dia. Contudo, as dosagens podem variar dependendo das necessidades do paciente, da severidade da condição a tratar, e do composto utilizado. A determinação da dosagem adequada para u-ma situação particular pertence ao especialista. Geralmente, inicia-se o tratamento com pequenas dosagens que são inferiores á dose óptima do composto. Em seguida, a dosagem é aumenta da por pequenos incrementos até se atingir o efeito óptimo nas circunstancias. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado.
Os seguintes exemplos não meditativos ilustram os métodos preferidos da invenção para preparar os compostos da invenção. EXEMPLO 1 N,N’-Dimetil-N-/~4-(l-oiperidinil)-2-butinil 7-ureia
Submeteu-se a refluxo durante 2 horas uma solução de N,N’-dimetil-N-(2-propinil)ureia (2,5 g, 0,02 mol) (Exemplo A), paraformaldeido (0,6 g, 0,02 mol), piperidina (1,7 g, 0,02 mol), e a ponta de uma espátula de cloreto cuproso em 150 ml de dioxanoanidro. Após arrefecer, a solução é tornada fortemen te ácida com uma solução 2N de ácido clorídrico e lavada com 24 -
éter dietílico. Tornou-se em seguida a solução aquosa básica pela adição de carbonato de potássio sólido até saturação, seguido da extracção oom éter dietílico (2 X). A solução de éter dietílico é seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para se obter um óleo amarelo.
Ressonância Magnética Ruclear (RMR) (CDCl^): 4.81 (brs, 1H); 4.11 (t, J = 1.9 Hz, 2H)j 3,24 (t, J = 1.9 Hz, 2H); 2.93 (s, 3H); 2.81 (d, J = 4-4 Hz, 3H); 2.48 (m, 4H)í 1.63 (m, 6H).
Rum processo análogo ao Exemplo 1 utilizando os ma teriais de partida adequados preparam-se os seguintes compostos com a fórmula I correspondentes: EXEMPLO la R.R>-Dimetil-R-/~4-(l-pirrolidinil)-2-butinil 7-nreia, clori-drato; pf 115-120°G (d). EXEMPLO 1b R-/~"4-(Metilamino)-2-butinil T-H^-dimetil-ureia: líquido viscoso âmbar. RMR (CDOl^): 4.81 (brs, 1H); 4.10 (t, J = 1.9 Hz, 2H); 3.41 (t, J = 1,9 Hz, 2H); 2.93 (s, 3H); 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H); 2.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 1.06 (t, J = = 7.3 Hz, 3H). EXEMPLO 1c R,-Etil-R-metil-R-/~~4-(l-Pirrolidinil)-2-butinil 7-ureia: líquido viscoso dourado. RMR (GDOl^): 4.42 (brs,lH); 4.09 (t, J = 2.0 Hz, 2H); 3.38 (t, J = 2.0 Hz, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.91 (s, 3H); 2.58 (m, 4H); 1.74 (m, 4H); 1.05 (t, J « 6.8 Hz, 3H). EXEMPLO ld H-/~4-(HexaMdro-lH-azepin-l-il)-2-butinil 7-R. Redime til-ureia etanodioato (1:1) (sal), pf 133-136°C. - 25 -
EXEMPLO 1θ H-Etil-]!Tt-metil~l-/~“4-(1-pirrolidinil)-2-butinil 7-ιareia, etano dioato (lil) (sal): pf 120-122°G. EXEMPLO lf N-/ / / 4-Cl-Pirrolidin.il)- 2-butinil 7amino 7oarbonil 7-benza-mida; pf 107-109°G. EXEMPLO 2 N-/~4-(Dimetilamino)-2-butinil T-H.H^dime til-ureia, monoolori» drato
Ajusta-se a pH 9 uma solução aquosa a 40% de dime-tilamina (67,5 ml, 0,6 mol) em água (500 ml) por adição de áci do sulfúrico concentrado. Adiciona-se formaldeído (32 ml, 0,5 mol), N,H'-dimetil-H-(2-propinil)ureia (50,4 g, 0,4 mol) (exem pio A) e sulfato cúprico (1,5 g) e ajusta-se o valor do pH a 8,5 por adição de solução aquosa de dimetilamina. Aquece-se a solução a 100°0 num condensador de gelo seco durante 2,5 horas. Após arrefecimento, deixa-se a solução a agitar durante a noite. Piltra-se a solução através de celite e torna-se "básica com carbonato de potássio sólido. Extrai-se a solução com clorofórmio (5 x 300 ml), seca-se em sulfato de magnésio, e con-centra-se. Purifica-se o óleo resultante por destilação de boi bo a bolbo e forma-se o sal monocloridrato; pf 94-97°0.
Hum processo análogo ao do Exemplo 2 utilizando os materiais de partida adequados preparam-se os correspondentes compostos com a Pórmula I. EXEMPLO 2a H-/~4-(Dimetilamino)-2-butinil 7-Ht-etil-H-metil-ureia, etano-dioato (1:1) (sal); pf 87-91°C. EXEMPLO 2b H-/~4-(Dime ti lamino )-2-butinil 7-H-etil-Ht-metil-ureia1 etano- - 26 -
dioato (1:1) (sal); pf 117-118°0. EXEMPLO 3 N-/ 4-(l-Pirrolidinil)-2-butinil 7-ureia
Adiciona-se a uma solução de hidróxido de sódio (0,1 mol) a 80°C a Π-/"”£4-(1-pirrolidinil)-2-butinil_7ami-no_7-c arbo ni1_7- benzamida (4,3 g, 0,015 mol) (Exemplo lf) de uma vez só. Deixa-se a solução a agitar durante 2 minutos, arre fece-se, extrai-se com clorofórmio, seca-se em sulfato de magnésio e concentra-se para se obter um óleo que solidifica após repouso; pf 71-73°0.
PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA EXEMPLO A E,N1-Dime til-I&( 2-propinil)ureia
Deixa-se em refluxo durante 1 hora uma solução de E-metilpropargilamina (50 g, 0,72 mol) e isocianato de metilo (41 g, 0,72 mol) em 750 ml de tetrahidrofurano anidro, arrefece-se, adiciona-se água, e extrai-se a fase aquosa com éter dietílico. Seca-se a solução de éter dietílico em sulfato de magnésio, filtra-se, e concentra-se para se obterem 90,7 g de um sólido amarelo claro; pf 68-69°C.
27 -
Claims (1)
- τί'ϋ- · _ .¾ .*$'· ' REI7IOIGAggSS - lã - Processo para a preparação de um composto com a fórmula I X II 3 R-I-O-N-OHo-CsO-OH.-H^E^ I II I R1 R2 R4 na qual X é oxigénio ou enxofre, R é hidrogénio e é hidrogjé nio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alquilo com um a seis átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de oarbono, alcenilo com três a seis átomos de carbono, alcenilo com tres a seis átomos de"carbono substituído com hidroxi ou alcoxi"com um a quatro átomos de carbono, alcinilo com tres a seis átomos de carbono, alcinilo com tres a seis átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, cicloalquilo com três a seis á-tomos de carbono ou R e são tomados em conjunto"com o átomo de azoto a que estão ligados para formarem um anel representado porna qual n é zero ou um número inteiro de um a oito e R^ é hidrogénio, alquilo com um a dez átomos de carbono, alquilo com um a dez átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com dois a dez át£ . mos de carbono, alcenilo com dois e dez átomos de carbono sub£ - 28 - X / tituido com hidroxi ou com um a quatro átomos de carbono, alei nilo com dois a dez átomos de carbono, alcinilo com dois a dez átomos de carbono substituido com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos da carbono, R I hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alquilo eom um a seis átomos de carbono substituido com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com tris a seis átomos de carbono, alcenilo com tris a seis átomos de carbono substituido com hidroxi ou alcoxi'com um a quatro átomos de carbono, alcinilo com tris a seis átomos de carbono, alcinilo com tris a seis átomos de car bono substituido com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, cicloalquilo com tris a seis átomos de carbono ou 2 R tomado em conjunto com R forma um anel representado por X i ll R-H-C-Ν’-na qual n é um inteiro de um a tris e Σ e R"^ são como acima de finidos, R e R sao cada um independentemente hidrogénio, alquilo com um a vinte átomos de carbono, alquilo com um a vinte átomos de carbono substituido com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com tris a vinte átomos de carbono, alcenilo com tres a vinte átomos de carbono substitui do com hidroxi ou alcoxi"com um a quatro átomos de carbono, al cinilo com tres a vinte átomos de carbono, alcinilo com tres a vinte átomos de carbono substituido com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, cicloalquilo com tres a oit© á-tomos de carbono, fenilo, fenilo substituido com alquilo com um a quatro átomos de carbono, alquilo com um a quatro átomos de carbono substituido com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, 3 4 ~ cloro, bromo, hidroxi, nitro ou trifluorometilo ou R e R sao tomados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados - 29 - * *V. para formarem um anel representado por X CHr -H X (0H2)n gh2 r- na qual n e Rp são como definidos, ΛΛ _ X na qual X e como acima definido ou 6 / \ T H- w na qual R^ é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de car "bono, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceutieamente a-ceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula II X II R-N-C-H-CH„-CS3H II ll l2 R R 12 na qual R, R , R e X sao como acima definidos com um composto com a fórmula III H-N-R3 R - 30 - III3 a na qual R e R sao como acima definidos na presença de para-formaldeido, um catalisador e um solvente entre cerca de 25°C e cerca da temperatura de refluxo do solvente para se obter um composto com a fórmula I e, se desejado, converter-se um composto com a fórmula I num seu sal de adição de ácido farmaceuti camente aceitável correspondente por processos convencionais e, se desejado, converter-se o sal de adição de ácido farmaoeuti-camente aceitável correspondente num composto com a fórmula I por processos convencionais. - 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado por se obter um composto em que Σ e oxigénio, R I hidro genio, R I hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbo- no ou alcenilo com três a seis átomos de carbono, R e hidroge .. f 3 4. nio, ou alquilo com dois a seis átomos de carbono, e R e R são cada um independentemente hidrogénio, alquilo com um a vin te átomos de carbono, alquilo com um a vinte átomos de carbono substituído com hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, alcenilo com tres a vinte átomos de carbono, alcinilo com três a vinte átomos âe carbono ou R^ e R^ são tomados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados para formarem um anel representado por OH,CEL na qual n é zero ou um inteiro de um a oito, - 31 - <tV^7-6na qual X é oxigénio ou enxofre ou ΛΛ -I N-R 6 \_V na qual R^ é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por se obter um composto em que X é oxigénio, Ré hidrogénio, R é hidrogénio, metilo, ou etilo, R é hidrogénio, metilo ou etilo, e B? e R^ são cada um independentemente hidrogénio, metilo, etilo, -(0Ho) -OH, em que n é um in- <£ XXo teiro de tres a quatro, -OHgCsCH ou R e R são tomados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados para forma rem um anel representado porna qual n é zero ou um inteiro de um a seis, ΓΛ -H 0 , w /“λ < \_y - 32 - I Λ na qual E 6 é hidrogénio ou metilo.- 4§ - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se obter nomeadamente_o composto N, H^-dimetil-U-4- (1-pirro lidinil )-2-butinil_/-ureia. - 5® - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se obter nomeadamente o composto H-^4- (dimetilami-no)-2-butinilJJ-Ή,Έ1-dime til-ureia. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se obter nomeadamente o composto 4- (dietilaminoj^ -2-butinil_7-N,N*-dimetil-ureia. - 7® - Processo de acordo com a reivindicação 3, earacte-rizado por se obter nomeadamente o composto ^-etil-N-metil-N-4- (1-pirro lidinil )-2-butinil__7-ureia. - 8· - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se obter nomeadamente o composto ET-/~4- (dime ti lamino )-2-butinil__7-N,-etil-N-metil-ureia. - 9® - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-• rizado por se obter nomeadamente o composto N^-dimetil-E-/"^ - 33 *1-(1-piperidinil)-2-butinil 7-nreia. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se obter nomeadamente o composto (bexahidro-- 1H»azepini 1-1-i 1)-2-butini 1_7-N, N -dimeti 1-ureia· - lia - Processo de acordo com a reivindicação 3, oaraote-rizado por se obter nomeadamente o composto N-etil-N*-metil-Er-4-4l-pirrolidinil)-2-butinilJ7*ttceia. - 12® - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se obter nomeadamente o composto N-/”4-(dimetilamino )- 2-but ini 1_7-N- e ti 1-ΪΤ * -me ti 1-ur eia. - 13 ^ - Processo de acordo com a reivindicação 3, caraete-rizado por se obter nomeadamente o composto 4- (1-pirro 1 i rli_ nil)-2-butinil_7*ureia. - 14® - Processo para a preparação de composições farmaceu ticas para o tratamento dos sintomas de declínio do conhecimèn to num paciente idoso, caraeterizado por se incorporar uma quantidade colinergicamente eficaz de um composto quando prepa rado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veí culo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido nor 34 - te-americano apresentado em 2 de Agosto de 1989, sob o número de série 388,785. Lisboa, 1 de Agosto de 1990- 55 -
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