JPH0366670A - １，２，３，４―テトラヒドロ―９―アクリジナミンの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製剤として有用な１，２．３．４−テトラヒド
ロ−９−アクリジナミンの新規誘導体、その製法、それ
らの化合物および製薬的に許容しうる担体を含有する医
薬組成物および薬学的治療法に関する。さらに詳しく云
えば、本発明の新規化合物は初老患者の認識力減退症の
治療に有用な１，２，３．４−テトラヒドロ−９−アク
リジナミンの誘導体である。

認識力の疾患は一般に健忘症、錯乱状態、記憶喪失、注
意力欠損および（または）ある場合には情緒障害の症状
を有する点に特徴がある。

これらの症状は一般的な老化過程の１つの結果として起
りうろこともあるしそして（または）器質性大脳疾患、
脳血管疾患、頭部損傷または発育もしくは発生上の欠陥
から起りうろこともめる。

老化過程に伴う認識力機能の一般的減少はよく認められ
ている。同じ現象は、より高等な動物例えばヒトの場合
の個々の薬物の有用性をスクリーニングしかつ予言する
ための薬理試験プログラムで慣例的に用いられるような
多くのより下等な哺乳動物において観察されそして記録
されている。

認識力の疾患は一般的な老化過程を伴うことが多いけれ
ども、老人前のおよび老人性の一次変性痴呆が初老期の
知力低下の最も一般に認められている原因である。６０
才以上の人の少くとも１０％が実際に重度の知力低下に
罹っていることがこれまでに推定されている。遥かによ
り多数の人達が自己の活動を妨げる程に重度の認識力低
下を経験するであろう。

認識力疾患特に損われた記憶力の症状の多くは、アセチ
ルコリン合成の過少およびコリン受容ニューロンの障害
に関連している。例えば−改変性痴呆症患者の海馬状隆
起および大脳皮質では、酵素コリンアセチルトランスフ
ニーラーゼ（ＣＡＴ）のレベルが９０％程度減少されう
る（Ｄａｖｉｅｓ、Ｐ、、ａｔ　　ａｌ、Ｔｈｅ　　Ｌ
ａｎｃｅｔ、２．ｐａｇｅｓ１４０３　　（１９７６）
；　　Ｐａｒｒｙ、Ｅ、に、、ｅｔ　　ａｌ、Ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆ　　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ、　　３４．ｐａｇｅｓ　　２４７ｔｏ　２６
５（１９７７）；およびＷｈｉｔｅ、　Ｐ、、　ｅＬ　
ａｌ、　ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、　１．　ｐａｇｅｓ　６
６８　ｔｏ　６７０　（１９７７）参照）。

ＣＡＴは、前駆体であるコリンおよびアセチル補酵素Ａ
からのアセチルコリン合皮を触媒するのでＣＡＴの損失
は海馬状隆起および大脳皮質のコリン作用またはアセチ
ルコリン放出の神経末端の損失を表わす。海馬状隆起中
のコリン作用末端が記憶形成に決定的に重要であること
には多くの証明がある。

コリン作用仮説によれば、アセチルコリンレベルまたは
コリン作用機能（すなわちコリン様作用の）を回復させ
る薬剤が化学神経伝達物質中のこの欠損を修正するのに
有効であり、脳不全症の記憶喪失症状の治療をもたらす
ことが示唆される。生化学的、薬理学的および電気生理
学的なかなり多くの証拠は、コリン作用系の欠損が老人
の認識力機能不全の根底にあるという該仮説を支持して
いるＣＰｅＬｅｒｓｏｎ、　　Ｃ，ａｎｄＧｉｂｓｏｎ
、　Ｇ、　Ｅ、、　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　
Ａｇｉｎｇ、　４゜ｐａｇｅｓ　２５　ｔｏ　３０（１
９８３）参照）。認識力の低下した高齢のヒトおよびヒ
トでない霊長類は、例えば、１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−９−アクリジナミンおよびフィソスチグミンのよ
うなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で処置すると記
憶の改善がみられる。これらの薬剤はシナプスアセチル
コリンの入手しうる供給をその加水分解阻止によって増
加させる。

１．２，３．４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン（
タフリン；　ＴＨＡ）はアルツハイマー病患者の長期の
一時的緩和療法に有用であることが示されている（Ｓｕ
ｍｍｅｒｓ、　Ｗ、　Ｋ、、　ａｔ　ａｌ、　Ｔｈｅ　
ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ、　３１５．　ｐａｇｅｓ１２４１　ｔｏ　
１２４５　（１９８６）参照）。その結果の示すところ
によれば、タフリンの用量を１日当たり２００ｍｇまで
増加させた場合には臨床応答が劇的に改善された。しか
し、タフリンを多用量で用いた場合には毒性副作用も示
された。従って、付随する望ましくない毒性副作用なし
で患者に延長された期間にわたって治療上有効な量のタ
フリンを投与することが必要とされている。

理想的には、もし薬剤が調整量で標的領域に放出される
ならば治療は最大化されかつ毒性副作用は最小化される
はずである。

薬剤の放出を調整する一つの手法は、後になって薬剤を
治療上有効な量で延長された期間にわたり徐放するよう
にプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）として誘導化するこ
とであるかまたは薬剤を生物内のある生物学的デポ−も
しくは部位中に局在化することである。種々の生物活性
剤が化学的Ｉこ修飾されてプロドラッグまたはデポ−誘
導体が得られている。次に該誘導体は患者に投与され、
生物学的デポ−中に局在化されついで生体内で延長され
ｔ；期間をかけて活性剤に生物変換される。

プロドラッグまたはデポ−誘導体にはいくつかの利点が
ある。一つは、患者がいずれか一定の期間全活性より少
ない活性の薬剤にさらされるために局所または全身性の
副作用が最小になるかまたは排除される。さらに、患者
が薬剤を服用しなければならない頻度が減少する。これ
は患者の服用順守が問題であるアルツハイマー病患者の
場合には特に重要である。しかし、化学的に変化された
プロドラッグまたはデポ−誘導体は原薬剤中に見出され
る以外の異なった薬理学的特性を有する薬剤をもたらす
場合もある。

本発明者等は予想外なことに、タフリンのある種の９−
置換アミン誘導体がプロドラソゲまたはデポ−剤として
作用し、生体内で延長された期間にわたってタフリンを
放出しそしてそのためにアルツハイマー病患者の長期治
療に有用であるということを見出した。

従って、本発明は式Ｉ 〔式中ＸはＯまたはＣＲ２でありモしてＲは１〜２０個
の炭素原子を有するアルキルであるかまたは２０の整数
である）である〕の化合物またはその薬学的に許容しう
る酸付加塩に関する。

１．２，３．４−テトラヒドロ−９−アクリジナミンの
プロドラッグまたはデポ−誘導体として式Ｉの化合物は
哺乳動物例えばヒトの疼痛治療用の鎮痛剤として、睡眠
補助剤としておよび老人性痴呆症、アルツハイマー病、
／飄ンチントン舞踏病、連発性ジスキネシア、運動過剰
亢進症、繰病または大脳アセチルコリン生産もしくは放
出の減少を特徴とする脳不全症の同様の疾患の各症状の
治療剤として有用である。

本発明のさらに別の態様は前記の治療法において単位剤
形で式Ｉの化合物の有効量を投与するための医薬組成物
である。

最後に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法にも関する。

式Ｉの化合物において、“アルキル″の用語は１〜２０
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を
意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウン
デシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタ
デシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、
ノナデシル、エイコブシル等を含む。

゛′ハロゲン″はフッ素、塩素、臭素または沃素である
。

本発明の目的として“プロドラッグ（ｐｒ。

ｄｒｕｇ）”は哺乳動物において１，２，３．４−テト
ラヒドロ−９−アクリジナミンに徐々に生物変換される
式工の化合物を意味する。

本発明の目的として゛デボ−誘導体パは体組織または体
腔中に延長された期間沈積される式工の化合物を意味し
、該化合物は哺乳動物において延長された放出時間にわ
たって調整速度で１．２，３．４−テトラヒドロ−９−
アクリジナミンを徐々に放出する貯蔵所として働く。

式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩の例として
は無毒性無機酸例えば塩酸、硝酸、りん酸、硫酸、臭化
水素酸、沃化水素酸、亜りん酸等から誘導される塩並び
に無毒性有機酸例えば脂肪酸七ノーおよびジカルボン酸
、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、ア
ルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸
等から誘導される塩がある。このような塩としては例え
ば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、硝酸塩、りん酸塩、りん酸モノ水素塩、りん酸ジ水
素塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化物、
沃化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ
酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリ
ン酸塩、セバシン酸塩、７マル酸塩、マレイン酸塩、マ
ンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩
、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩等がある。またアルギン酸塩等のような
アミノ酸の塩並びにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も
考えられる（例えばＢｅｒｇｅＳ、Ｍ、、　　ｅＬ　　
ａｌ、　　”ＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌ　　５ａｌ
ｔｓ”　　Ｊｏｕｒ−ｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａ
ｃａｕＬｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ、５６゜
ｐａｇｅｓ　１〜１９（１９７７）参照）。

前記塩基性化合物の酸付加塩は遊離塩基形態を、常套手
法で塩を製造するのに十分量の所望の酸と接触させるこ
とによって製造される。該遊離塩基形態は該塩形前を塩
基と接触させついで遊離塩基を常套法で単離することに
よって再生されうる。遊離塩基形態はある種の物理学的
性質例えば極性溶媒中での溶解度においてそれ゛ら各々
の塩形前といく分か異なるが、しかしその他の点におい
てはこれらの塩は本発明の目的上はそれらの各遊離塩基
と同等である。

ある種の本発明化合物は、溶媒和形態例えば水和物形態
のみならず非溶媒和物形態でも存在しうる。一般に、溶
媒和形態例えば水和物形態は非溶媒和物形態と同等であ
って、本発明の範囲内に包含されるものである。

ある種の本発明化合物は不斉炭素原子（光学中心）を有
する。ラセミ混合物並びに個潟の光学対掌体が本発明の
範囲内に包含される。

好ましい式■の化合物はＲが１〜２０個の炭素原子を有
するアルキルである化合物である。

より好ましい式工の化合物はＲが４〜１５個の炭素原子
を有するアルキルである化合物である。

特に価値があるのはＮ　−（１，２，３，４−テトラヒ
ト０−９−アクリジニル）デカナミドおよびオクチル（
１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジニル）カ
ルバメート並びにそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩
である。

式Ｉの化合物がグロドラックまたはデポ−剤として作用
しそして延長された期間にわたり生体内でタフリンを放
出する能力は、例えば下記の検定手法を用いて証明され
た。

検定手法 式工の化合物をヒマシ油およびベンジルベンゾエートの
５０　：　５０混合物中にｌ　ＯＯｍ　ｙ　／　ｍ　Ｑ
の濃度で懸濁した。選択された式Ｉの化合物の単一の非
滅菌用量３００ｍｇ／ｈｇを雄つイスタル（Ｗｉｓｔａ
ｒ）う、１３匹の左臀部筋中に筋肉的投与した。該デポ
−用量はモル基準で計算すると、ラットに投与されるタ
フリンの単一用量の約３０倍であると見積もられた。血
液試料を薬剤投与の前および投与後の１，３．７．１１
および１４日目に採取した。血液試料量てはエーテル麻
酔後に眼窩洞から採取した。血漿を収積し次にタフリン
について分析した。

下記表１のデータは、代表的な式Ｉの化合物が延長され
た期間にわたり生体内でタフリンを７／ 式Ｉ 〔式中ＸはＯまたはＣＨ２でありモしてＲは１〜２０個
の炭素原子を有するアルキルであるかまたはＨａｌ−Ｃ
−Ｘ−Ｒｆｆ１ （式中Ｈａｌ２はハロゲン好ましくは塩素もしくは臭素
であり、ＸおよびＲは前述の定義を有する）の化合物と
反応させることにより製造されうる。

さらに式１ａ ２０の整数である）である〕の化合物またはその薬学的
に許容しうる酸付加塩は、式■ ＮＨ。

の化合物を塩基および溶媒例えばトリエチルアミンおよ
びクロロホルム、ｎ−ブチルリチウムおよびテトラヒド
ロ７ラン等の存在下で約０℃から該溶媒の約還流温度に
おいて弐■ （式中Ｒは前述の定義を有する）の化合物は前記式■の
化合物を溶媒例えばメチレンクロライド、ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等中で結合
試薬例えば１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰ−ＣＩ）等および所望
により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）
の存在下に式■ Ｈ０１Ｃ−ＣＨｔ　ＲＩＶ （式中Ｒは前述の定義を有する）の化合物と約−５°Ｃ
〜約２５℃で反応させることにより製造されうる。

式Ｉａの化合物の製造で用いることのできるその他の結
合手法は”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　Ｂｉｏｌｏｇｙ”　Ｇｒｏｓ
ｓ、　　Ｅ、、　　ａｎｄＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　Ｊ
、、　ｅｄｓ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ
ｅｗＹｏｒｋ、　Ｖｏｌｕｍｅ　１．１９７９に論述さ
れている。

式■および式■の各化合物は知られているかまたは本技
術分野で知られた手法によって製造されうる。式■の化
合物はＰｅＬｒｏｗ、　　Ｖ、。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙ、　ｐａｇｅＳ　６３４〜６３７（１９４
７）に記載されている。

本発明化合物は多種の経口および非経口剤形として調製
されか投与されうる。当業者にとつては下記の剤形が活
性成分として式Ｉの化合物またはその対応する薬学的に
許容しうる塩のいずれか一方を含有しうろことは自明で
あろう。

本発明化合物は経口、筋肉内または皮下投与されるのが
好ましい。

本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的に
許容しうる担体は固形物または液体のいずれかであるこ
とができる。固形製剤の例としては粉剤、錠剤、丸剤、
カプセル剤、カシニー剤、坐剤および分散性顆粒がある
。固形担体は希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤
、結合剤、保存剤、錠剤膨化剤またはカプセル化物質と
しても作用しうる１種以上の物質であることができる。

粉剤の場合、担体は微粉化活性成分との混合物で存在す
る微粉化活性固形物である。

錠剤の場合、活性化合物は必要な結合性質を有する担体
と適当な割合で混合されそして所望の形および大きさに
成形される。

粉剤および錠剤は５または１０〜約７０％の活性成分を
含有するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、低融解ワックス、ココアバター等で
ある。

「製剤」の用語は担体としてのカプセル化物質を使用し
た活性化合物の製剤を包含することを意図するものであ
り、それは活性成分がその他の担体を含有するかまたは
含有しないで、つの担体により包囲されそしてそれ故に
その担体と結合しているカプセルを提供する。同様に、
カシュー剤および糖衣錠も包含される。錠剤、粉剤、カ
プセル剤、丸剤、カシュー剤および糖衣錠は経口用に適
した固形剤形として使用され得る。

坐剤を調製するには、例えば脂肪酸グリセリド類の混合
物またはカカオバターのような低融解ワックスを最初に
融解しついでその中に活性成分を撹拌により均一に分散
させる。次にその融解均−混゛合物を好都合な大きさの
型の中に注ぎ、冷却させしめて固化させる。

液体製剤の例としては溶液、懸濁液および乳液、例えば
水溶液またはプロピレングリコール水溶液である。非経
口用として、注射液体製剤がポリエチレングリコール水
溶液中の溶液で処方され得る。

経口用に適した水溶液は水中に活性化合物を溶解し次い
で所望に応じて、適当な香料、着色剤、安定剤および濃
化剤を加えることにより調製できる。

経口用に適した水性懸濁液は粘ちょう性物質例えば天然
ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のよく
知られた懸濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散さ
せることにより調製され得る。

また、使用直前に経口投与用の液体製剤に変換されうろ
ことを意図する固形製剤も包含されうる。このような液
体製剤としては溶液、懸濁液および乳液がある。これら
の製剤は活性成分の外に着色剤、香料、安定剤、緩衝剤
、人工および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、溶解剤等を
含有することができる。

製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態に
おいて、該製剤は適当な量の活性成分を含有する単位投
与量に細分される。単位剤形は包装された製剤であるこ
とができる。そのパッケージは製剤の別々の量を含有し
ており、例えばバイアルまたはアンプル中に包装された
錠剤、カプセルおよび粉剤であることができる。

また、単位剤形はカプセル剤、カシュー剤または錠剤そ
れ自体であることもできるし、あるいは包装された形態
でのこれらのいずれかの適当数であることもできる。

製剤の単位投与量中の活性成分の量は、個々の適用およ
び活性成分の効力によって０．１ｍ９〜７０００＋ｇで
変更または調整されうる。また、組成物は所望によりそ
の他の相容性の治療剤を含有することもできる。

１．２．３．４−テトラヒドロ−９−アクリジナミンの
プロドラソゲ（Ｐｒｏｄｒａｇ）またはデボ−誘導体と
して治療に用いる場合、本発明の製薬法で使用する該化
合物は１日当り１ｋｇにつき約０．０１＋ＩＩｇ〜約１
００ｍｇの初期用量で投与される。しかし、この用量は
患者の必要性、治療されている状態の重度および用いら
れている化合物に左右されて変更されうる。個々の状態
に適当な用量の決定は当業者には自明である。一般に、
治療は該化合物の最適用量より少ない、より少なめな用
量から開始される。その後の用量は、一定の状況の下で
最適な効果が達成されるまで少しずつ増加させていく。

便宜上１日当りの全用量を所望１こよりその日のうちに
いくつかの部分に分けて投与してもよい。

以下に、本発明化合物の好ましい製造方法を説明するが
、それらは本発明を限定するものではない。

実施例　ｌ Ｎ　−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジ
ニル）デカナミド クロロホルム１５０ｍ＜２中に入れたトリエチルアミン
２．９４９　（０，０２９＋＋＋ｏｆ２）および１，２
，３．４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン（Ｐｅｔ
ｒｏｗ、Ｖ、。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙ、　ｐａｇｅｓ　６３４−６３７（１９４
７）参照）　５．８２９　（０，０２９ｍｏ（２）の混
合物に新しく蒸留したデカノイルクロライド５．１８ｇ
（０，０２９ｍｏｆｆ）を徐々に加えた。この混合物を
還流下で２時間加熱し、室温に冷却しついで濾過し、そ
の炉液を蒸発し、ジエチルエーテルで繰返し洗浄してＮ
　−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジニ
ル）デカナミド１．６７ｇを黄色固形物として得た。融
点１２３〜１２６℃。

実施例　２ オクチル（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリ
ジニル）カルバメート テトラヒドロフラン２００ｍｆｆ中に懸濁した１、２，
３．４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン（Ｐｅｔｒ
ｏｗ、　Ｖ、、　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、　ｐａｇｅＳ　６３４
〜６３７　（１９４７）参照）　６．５４９（０，０３
３ｍｏｆ２）の懸濁液にｎ−ブチルリチウム（０，０３
３ｍｏＱ）をＯｏＣで加えた。この混合物を０℃で２０
分間撹拌し、冷却浴を外し、ついでクロロギ酸オクチル
６．３６ｇ（０，０３３ｍｏｆｆ）を加え、その溶液を
週末にわたって撹拌した。水２００＋＋＋ｆｆｉを加え
、その混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
分離し、蒸発して黄色油状物を得た。

クロマトグラフィ（インプロパノ−ルークロロホルム（
５：９５）で溶離）にかけてオクチル（１，，２，３，
４−テトラヒドロ−９−アクリジニル）カルバメー）６
．５９ｇを黄色固形物として得た。

融点９６〜９９°０゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ＸはＯまたはＣＨ＿２でありそしてＲは１〜２０
   個の炭素原子を有するアルキルであるかまたは▲数式、
   化学式、表等があります▼（ここでｎは０であるかまた は１〜２０の整数である）である〕の化合物またはその
   薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｒが１〜２０個の炭素原子を有するアルキルである
   請求項１記載の化合物。 ３）Ｒが４〜１５個の炭素原子を有するアルキルである
   請求項２記載の化合物。 ４）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリ
   ジニル）デカナミドである請求項３記載の化合物。 ５）オクチル（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−ア
   クリジニル）カルバメートである請求項３記載の化合物
   。 ６）単位剤形で、請求項１記載の化合物のコリン作用上
   有効な量を投与することからなる老人患者の認識力減退
   症の治療法。 ７）単位剤形で、請求項１記載の化合物のコリン作用上
   有効な量を投与することからなる患者のアルツハイマー
   病疾患の治療法。 ８）請求項６記載の化合物のコリン作用上有効な量を製
   薬的に許容しうる担体と一緒に含有する、老人患者の認
   識力減退症治療用の医薬組成物。 ９）請求項７記載の化合物のコリン作用上有効な量を製
   薬的に許容しうる担体と一緒に含有する、患者のアルツ
   ハイマー病疾患治療用の医薬組成物。 １０）経口用に適した請求項９記載の医薬組成物。 １１）非経口用に適した請求項９記載の医薬組成物。 １２）筋肉内および皮下投与に適した請求項１１記載の
   医薬組成物。 １３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ＸはＯまたはＣＨ＿２でありそしてＲは１〜２０
   個の炭素原子を有するアルキルであるかまたは▲数式、
   化学式、表等があります▼（ここでｎは０であるかまた は１〜２０の整数である）である〕の化合物またはその
   薬学的に許容しうる酸付加塩の製造において、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を塩基および溶媒の存在下で約０℃から該溶媒
   の約還流温度において式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｈａｌはハロゲンであり、ＸおよびＲは前述の定
   義を有する）の化合物と反応させて式 I の化合物を得
   、ついで所望により、式 I の化合物を慣用手段で対応
   する薬学的に許容しうる酸付加塩に変換し、そして所望
   により、該対応する薬学的に許容しうる酸付加塩を慣用
   手段で式 I の化合物に変換することからなる方法。