JPH06501007A

JPH06501007A - Ｃｃｋアンタゴニストに対するプロ―ドラッグ

Info

Publication number: JPH06501007A
Application number: JP3516665A
Authority: JP
Inventors: ホーウエル，デイビツド・クリストフアー; プリツチヤード，マーテイン・クライブ; リチヤードソン，レジナルド・スチユアート
Original assignee: ワーナー―ランバート・コンパニー
Priority date: 1990-08-31
Filing date: 1991-08-29
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2017-12-16
Also published as: ES2167312T3; PT98831B; JP3356431B2; EP0546108A4; CA2088980C; CA2088980A1; IE913079A1; AU649077B2; PT98831A; NO930710D0; US5554643A; NO300324B1; DE69132805D1; US5726200A; DK0546108T3; EP0546108B1; NO930710L; DE69132805T2; ATE208400T1; NZ239591A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＣ［アンタゴニストに対するブロードラッグ関連した出願のクロス・リファレンスこの出願は、１９９０年８月３１日に出願された米国特許出願０７１５６７．３１５号の部分継続出願である。

発明の背景中枢コレシストキニン（ＣＣＫ）受容体において作用する薬品は、飽満を誘発することがありうる（Ｓｃｈｉｃｋ、　ＹａｋｓｈおよびＧｏ、　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　１４　：　２７７〜２９１．１９８６）。

これらの薬品は、また、鎮痛剤として（Ｈｉｌｌ、■ｕｇｈｅｓおよびＰｉｔｔａｗａｙ、　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｗａｃｏｌｏｇｙ　２６　：　２８９〜３００゜（１９８７）および鎮痙剤として（蓋ａｃＶｉｃａｒ、　ＫｅｒｒｉｎおよびＤａｖｉｓｏｎ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ａｒｃｈ）　４０６　：　１３０〜１３５．１９８７）作用することが期待される。

ＣＣ［−ペプチドの減少されたレベルは、比較対象に比較して、精神分裂病患者の脳において見出される（Ｒｏｂｅｎｔｓ、　Ｆｅｒｒｉｅｒ、　Ｌｅｅ、　Ｃｒｏｗ、　Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ、　０ｖｅｎｓ。

Ｂａｃａｒｅｓｅ−Ｈｓｖｒｉｌｔａｎ、　ＭｃＧｒｅｇｏｒ、　Ｏ’ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｅｙ、　Ｐｏ１ａｋおよびＢｌｏｏｍ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　２８８　：　１９９〜２１１．１９８３）。

銅坐核に投射それるＣＣＫニューロンの活性度の変化は、ドパミン作用機能に影響を与えることにより精神分裂病プロセスにおいて役割を果しているかも知れないことが唱えられている（ＴｏｔｔｅｒｄｅｌｌおよびＳｍ１ｔｈ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１９：１８１〜１９２．１９８６）。これは、ＣＣＫペプチドが脳幹神経節そして特に側坐核におけるドパミン作用機能を調節するという多数の報告と一致する（ｌｅｉｓｓ、　ＴａｎｚｅｒおよびＥｔｔｅｎｂｅｒｇ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇｙ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ３０　：　３０９〜３１７．１９８８；　５ｅｈｎｅｉｄｅｒ、　Ａ１１ｐｅｒｔおよびＩｖｅｒｓｅｎ。

Ｄｅｐｔｉｄｅｓ　４　：　７４９〜７５３．１９８３）　、それ故に、ＣＣ［受容体活性を変性する薬品は、精神分裂病およびパーキンソン病のような中枢ドパミン作用機能の機能障害に関連した疾患において治療的価値を有するということが期待されうる。

ＣＣＫおよびガストリンペプチドは、共通のカルボキシ末端ペンタペプチド連鎖を共有しモしてＣＣＫペプチドは、胃粘膜のガストリン受容体に結合しそしてヒトを包含する多くの動物における酸分泌を刺激する（Ｋｏｎｔｕｒｅｋ。

Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、Ｃｈ、２３．　５２９〜５６４頁、　１９ｉ！１０゜ｅｄ、　Ｇ、Ｂ、Ｊ、　Ｇｌａｓｓ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　ＮＹ）　。ＣＣＫ−Ｂ受容体のアンタゴニストは、また、胃ガストリン受容体におけるアンタゴニストであることが期待されそしてこれは、また、過度な酸分泌を包含する疾患にたいして価値を有する。

ＣＣ１［おけるガストリンペプチドは、膵臓おける胃腸管の種々な組織に対する栄養効果（Ｊｏｈｎｓｎ、同上記文献５０７〜５２７頁）、増大したＤＮＡおよびＲＮＡ合成に関連した作用を有する。さらに、ガストリン分泌細胞は、ゾリンガーエリソン症候群におけるようにある胃腸腫瘍と関係があり（Ｓｔａｄｉｌ、同上記文献７２９〜７３９頁）そしである結腸直腸腫瘍は、また、ガストリン／ＣＣＫ依存性である（Ｓｉｎｇｈ。

瞥ａｌｋｅｒ、ＴｏｖｎｓｅｎｄおよびＴｈｏｓｐｓｏｎ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ４６：ＬａＩ３．　１９８６および５ｓｉｔｈ、Ｊ、Ｐ、、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ９５　：　１５４１．１９８８）。それ故に、ＣＣに／ガストリン受容体のアンタゴニストは、抗腫瘍剤としての治療的価値を有する。

Ｃ（Ｊペプチドは、広（、体の種々な器官、例えば胃腸管、内分泌腺および末梢および中枢神経系の神経に分布している。３３Ｍのアミノ酸のホルモンおよびこのペプチドの種々なカルボキシ−末端フラグメント（例えばオクタペプチドＣＣＫ−２６−３３およびテトラペプチドＣＣＫ−３０−３３）を包含する種々な生物学的に活性な形態が確認されている　（Ｇ、Ｉ、ＤｏｃｋｒａＶ、Ｂｒ、璽ｅｄ、Ｂｕｌｌ、３８（３）：　２５３〜２５８゜１９８２）。

種々なＣＣＫペプチドが、平滑筋収縮、外分泌腺および内分泌腺の分泌、知覚神経伝達および多くの脳機能の調節に係わっていると考えられる。天然のペプチドの投与は、胆のう収縮、アミラーゼ分泌、中枢ニューロンの興奮、摂食の阻害、鎮痙作用および他の行動を起す。

（”Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ：　ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ、　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃ−ｔｉｏｎｓ”、　Ｇ、Ｂ、Ｊ、　Ｇｌａｓｓ、　Ｅｄ、、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

１９８０、　１６９〜２２１頁、Ｊ、！、璽ｏｒｌｅｙ、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　２７：３５５〜３６８．　１９８０；　Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍ’、Ｊ、ｄｅ　Ｂｅ１ｌｅｒｏｃｈｅおよびＧ、Ｊ、Ｄｏｃｋｒａｙ、Ｅｄ。

Ｅｌｌｉｓ　Ｈａｒｗｏａｄ、　Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、　Ｅｎｇｌａｎｄ、　１９８４．１１０〜１２７頁）。

多（の脳領域におけるＣ（Ｊペプチドの高い濃度は、またこれらのペプチドのために大なるＥｉ機能を示す（ＧＪ。

Ｄｏｃｋｒａｙ、計９Ｍｅｄ、　Ｂｕｌｌ、　３ｇ（３）：　２５３〜２５８．１９８２）。小量のＣＣＫ−３０−３３が存在するけれども、見出される脳ＣＣＥのもっとも豊富な形態はＣＣＫ２６−３３である（ＲｅｈｆｅｌｄおよびＧｏｔｔｅｒｍａｎ、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　３２：　１３３９〜１３４１．１９７９）。中枢神経系ＣＣＫの役割は確実に知られていないが、それは摂食の抑制に関係がある（Ｄｅｌｌａ−ＦｅｒａおよびＢａ１ｌｅ。

５ｃｉｅｎｃｅ　２０６：　４７１＝４７３．１９７９）。

現在入手できる食欲抑制薬品は、エネルギー消費を増大することによって（チロキシンのように）またはある他の方法で（ビグアニドのように）末梢的に作用するまたは食欲または飽満に対して中枢作用を示すことによって作用する。

中枢的に作用する食欲抑制剤は、中枢カテコールアミン経路を強化しそして刺激剤である傾向がある（例えばアンフェタミン）またはセロトニン作用経路に影響を与える（例えばフェンフルラミン）、他の形態の薬品治療は、胃をみたすことにより作用し、それによって飽満の″感覚（ｆｅｅｌｉｎｇ）”を誘発する充填剤を包含する。

ＣＣＫは、ある皮質性の介在ニューロン中に存在することが知られており、この介在ニューロンは、また、あるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含有している（Ｈ，［１ｅｍｅｕｌｅ＊ｒｅｓｔｅｒ等、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　８　：　９８８〜１０００．　１９８８）。

ＧＡＢ＾作用を変性する薬品は、不安解消剤または催眠剤として利用できる（Ｓ、Ｃ，Ｈａｒｖｅｙ、Ｔｈｅ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａＬＢａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒｅｐｅｕｔｉｅｓ　（７ｔｈ　ｅｄ、）　１９８５．３３９〜３７１頁、Ｉａｃｌｌｆｌｌａｎ）。すなわち、ＣＣ１作用を変性する薬品は、平行的な不安解消活性または催眠活性を有する。アミノアシル−グリコール酸エステルおよびアミノアシル−乳酸エステルは、アミノ酸のブロードラッグとして知られている（Ｃ，Ｇ、Ｗｅｒｓｕｔｈ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、４３３〜４３５、１９８０）。ブロードラッグおよびソフトドラッグは、当該技術において知られている（Ｅ、Ｐａ１ｏ■ｉｎｏ、Ｄｒｕｇｓｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ　１５（４）　３６１〜３６８．１９９０）　、最後の二つの文献は、参照として本明細書において引用する。

不安におれるＣＣＫの役割は、ＴＩＰＳ　１１：　２７１〜２７３．１９９０に開示されている。５ｔｅｌｌａ　Ｖ、Ｊ、等、’Ｐｒｏｄｒｕｇｓ−ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　１１２〜１７６頁１９８５およびＤｒｕｇｓ　２９　：　４５５〜７３．１９８５は、ブロードラッグの概念を開示している。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３３：　３４４〜３４７．　１９９０は、ブロードラッグ半エステルを開示している。

上記文献のいずれもＣＣ１［アンタゴニストのブロードラッグを開示していない。

発明の概要経口的に投与された薬品の有効性は、粘膜上皮を横切る薬品の有効な輸送および騙肝循環におけるその安定性に依存する。経口的には有効ではないが、非経口的投与後に有効であるまたは血漿半減期が余りにも短い薬品は、化学的にブロードラッグ形態に変化させつる。

ブロードラッグは、化学的に修飾された薬品でありそして作用部位において生物学的に不活性であるけれども、このものは１または２以上の酵素的または他の生体内プロセスによってもとの生物学的に活性な形態に分解または変化される。

この化学的に修飾された薬品、すなわちブロードラッグは、もとの化合物に比較して異なる薬物動態学的プロフィルを有し、粘膜上皮を横切るより容易な吸収、より良好な塩処方および（または）溶解性、改善された全身性安定性（例えば血漿半減期における増加のために）を可能にするものでなければならない。これらの化学的修（１）例えば、エステラーゼまたはリパーゼにより開裂できるエステルまたはアミド（２）特異的または非特異的蛋白分解酵素により、認識され得るペプチド（３）ブロードラッグ形態または修飾されたプロドラッグ形態の誤選択を経て作用部位に蓄積される誘導体、または上記（１）〜（３）のいずれかの組み合わせであることができる。

動物実験における現在の研究は、ある薬品の経口的吸収は“ソフト（ｓｏｆｔ） ’第４級塩の製造により増加することができるということを証明している。普通の第４級塩とは異なってそれは加水分解により活性な薬品を放出することができるので、上記の第４級塩は“ソフト”第４級塩と称される。

“ソフト°第４級塩は、もとの薬品またはその塩に比較して、有用な物理的性質を有している。塩酸塩のような他の塩に比較して水溶性は増加されるであろうけれども、より重要なことは、腸からの薬品の吸収が増加することのできることである。増加された吸収は、おそらく“ソフト第４級塩は界面活性剤の性質を有しそして胆汁酸などとミセルおよび非イオン化イオン対を形成することができ、それが腸上皮をより有効に透過することができることによる。吸収後、ブロードラッグは急速に加水分解されて活性ならとの薬品を放出する。

本発明は、式（式中、ｉｊｌ、　ｇｌ、Ｒ８、Ｒ４，１ｌｌＳ１＋！、ＩＬＬＳ、ＡおよびＡｒは、後述する通りである）のブロードラッグである新規な化合物およびその医薬的に許容し得る塩に関するものである。参照として本明細書中に引用されるＩｌｏｒｗｅｌｌ等により１９９０年８月３１日に出願された出願人自身の同時係属出願０７１５７６、３０ｇ、０７／　５７６、６２８．０７／　５７６、２９６．０７／　５７６、０２４．０７／　５７６、２９７は、ＣＣ［アンタゴニストを開示している。

参照として本明細書中に引用されるＨｏｒｔｅｌｌ等により同日付で出願された上記出願の部分継続出願において、ＣＣにアンタゴニストが開示されている。

本発明は、また、食欲抑制に対して有効である単位投与形態の医薬的に許容し得る担体と組み合わされた式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬組成物に関するものである。

本発明の化合物は、また、特に精神分裂病行動を治療するための不安解消剤、抗精神病剤として、錐体外路運動系の疾患を治療するための薬品として、ＣＣ［およびガストリンの栄養および生長刺激作用を遮断する薬品としておよび胃腸運動性を治療する薬品としても有用である。

本発明の化合物は、また鎮痛剤として有用でありそしてモルフインの作用を強化する。これらの化合物は、癌の苦痛のような激しい苦痛の治療におけるモルフインおができそしてモルフインが禁忌される場合の苦痛の治療におけるモルフインの投与量を減少することができる。

実施例６の沃素化化合物のような化合物の追加的な用途として沃素−１３１または沃素−１２７アイソトープのような適当な放射線標識誘導体が結腸癌において見出される腫瘍のようなガストリン依存性腫瘍の治療に適した薬品を与えるということである。実施例６の［−１２５放射線標識化合物は、また、末梢および中枢組織におけるガストリンおよびＣ（Ｊ受容体の定位によって診断剤として使用することができる。

さらに、本発明は、上述した組成物の食欲を抑制するのに有効な量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の食欲抑制方法に関するものである。

本発明は、また、胃酸分泌を減少するのに有効な単位投与形態の医薬的に許容し得る担体と組み合わされた式Ｉの化合物の有効量を含有する胃酸分泌を減少するための医薬組成物に関するものである。

本発明は、また、上述した組成物の胃酸分泌減少に対して有効な量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における胃酸分泌を減少する方法に関するものである。

本発明は、また、不安を減少するのに有効な単位投与形態の医薬的に許容し得る担体と組み合わされた式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬組成物に関するものである。

本発明は、また、上述した組成物の不安減少に対して有効な量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における不安を減少する方法に関するものである。

本発明は、また、胃腸潰瘍を治療するのに有効な単位投与形態の医薬的に許容し得る担体と組み合わされた式■の化合物の有効量を含有する医薬組成物に関するものである。

本発明は、また、上述した組成物の胃腸潰瘍治療に対して有効な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における胃腸潰瘍を治療する方法に関するものである。

本発明は、また、精神病、すなわち精神分裂病を治療するのに有効な単位投与形態の医薬的に許容し得る担体と組み合わされた式■の化合物の有効量を含有する医薬組成物に関するものである。

さらに、本発明は、上述した組成物の精神病を治療するのに有効な量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における精神病を治療する方法に関するものである。

本発明は、また、ＣＣＫまたはガストリン受容体を刺激または遮断するのに有効な、精神分裂病に対する脳ニューロンの活性を変化するのに有効な、錐体外路運動系の疾患を治療するのに有効な、ＣＣＫおよびガストリンの栄養および生長刺激作用を遮断するのに有効なそして胃腸運動性を治療するのに有効な医薬組成物に関するものである。

本発明は、また、慢性治療または薬品またはアルコールの乱用に生じる禁断応答を予防するための医薬組成物に関するものである。

さらに、本発明は、慢性治療からの禁断症状または薬品またはアルコールの乱用からの禁断症状によって生ずる禁断応答を治療する方法に関するものである。

このような薬品は、ベンゾジアゼピン、特にジアゼパム、コカイン、カフェイン、オピオイド、アルコールおよびニコチンを包含する。禁断症状は、本発明の化合物の有効な禁断症状治療量の投与によって治療される。

本発明は、また、パニックを治療および（または）予防するのに有効な単位投与形態の医薬的に許容し得る担体と組み合わされた式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬組成物に関するものである。

本発明は、また、上述した組成物のパニックの治療および（または）予防に有効な量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物におけるパニックを治療および（または）予防する方法に関するものである。

さらに、本発明は、上述した疾患の治療および診断のための医薬組成物および診断組成物を製造するために式Ｉの化合物を使用することに関するものである。

さらに。本発明は、式１の化合物を製造する方法を提供する。

さらに、本発明は、式■の化合物の製造に有用な新規な中間体を提供し、そしてまた、これらの中間体の製造方法を提供する。

詳細な記載本発明の化合物は、２Ｎの変性されたアミノ酸の縮合によって形成されるそしてそれ故にペプチドでない式■の化合物のブロードラッグである。むしろ、これらの化合物は、置換基Ｒ２が普通水素上にない点において天然のジペプチドと異なっている合成ペプチド関連化合物“ジペプトイド“である。化合物は、１９９０年６月２８日に出願された出願人自身のＵＳＳＮ　５４５，２２２に開示されている。この出願の開示を参照によって本明細書中に取り込むもの本発明の化合物は、式により示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。

上記式において、ｇ＋は、それぞれ独立して、１〜約６１１の炭素原子の直鎮状または分枝鎖状のアルキル、ハロゲン、ＣＮ、　ＯＲ＊、ＳＲネ、Ｃ０ｘＲ＊、　ＣＦ、、Ｎ［ｌＳＲ’および−（Ｃ［ＩりｎＯＲ’　［式中、２本は水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、−（（、Ｈｚ）ｒＩＡｒ、　−ＣＯＡｒ、　−ＣＣＩ）ｎＯｃＯＡｒまたは−（ＣＵｔ）。ＮＲ’ＣＯ＾ｒでありそしてＲ＊ｌよ、また独立して後述するようなＲ＊＊であることができる〕からなる群から選択されたＯ〜４１１の置換分を有する３〜１２個の炭素原子のシクロアルキルまたはポリシクロアルキル炭化水素であり、そしてＲ零零は式Ｉにおいて少なくとも１ｉＩ存在していなければならずモしてＲ＊１１代謝的に不安定な結合を経て式■に結合しておりそしてを含有することができ、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素または１〜約６個の炭素原子のアルキルでありモしてｎは、０〜６の整数であり、モしてＲ零本は、 −（ＣＨＩ）。ＮＲ’［Ｉ’、−（Ｃｔｌｆｆｉ）１１−Ｂ−Ｄ零〔式中、Ｄ零は、０−ＣＯＲ＊、ＣＯ，＾ｒ！、（ＣＨｔ）ｎＡｒ”、０ＣＯＡｒ”％ＮＲ’ ＣＯ＾ｒ！、ＣＯ＾ｒ！、ＣｏＩＣＨ（Ｒ）−ＣＯＩＲ＊％Ｃ０ｉ−（ＣＨｚ）ｎＯｃＯＲ’　（＾ｒｚは独立してＡｒからとられたものであり、ｍは以下に定義する通りである）　、Ｃ０ＮＨＣＩＪ（１？）ＣＯ，１１本（Ｒは生物学的に有意のアミノ酸の銅鏡であり、Ｂが単一結合でない場合にのみＲは水素である）、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＩＩｔＮ”　（Ｒ本）ｓＸ’−（Ｘ’−１１医薬的１：　許容Ｌ／得るカウンター陰イオンである）である〕であり、Ａは、−（ＣＬ）。ＣＱ−１−ＳＯ，−１−Ｓ（−Ｏ＞−１−ＮＨＣＯ−１（式中、ｎはＯ〜６の整数である）であり、Ｒ２は、１〜約６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、−１１Ｃ−ＣＩ［！、−ＣｉＣ［ｌ、−（Ｃｔｌｔ）ｎ−ＣＨ−ＣＨｔ、 −（ＣＬ）ｎＣＣＩＨ，−ＣＣＨｔ＞ｎＡｒ、　−（Ｃｕｔ）ｎＯＲ＊、−（ＣＨり、１０Ａｒ。

−（ＣＨｔ）ｎｃＯＯｔＲ零または−（ＣＨｚ）ｎＮＲ’Ｒ’（式中、ｎＳＲ＊、Ｒ５およびＲｓは上述した通りでありモしてＡｒは後述する通りである）であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｒ１および−（Ｃｕｔ）ｎ’−Ｂ −Ｄ　Ｃ式中、ｎ′は０〜３の整数であり、Ｂは単一結合一０ＣＯ（Ｃ１ｂ）。−１ −０（ＣＨｔ）ｎ−１ −ＮＨＣＯＣＣＨｔ）。−１ −ＣＯＮＨ（Ｃ１ｂ）。−１ −ＮＨＣＯＣｔ１．ＣＨ−１ −ＣＯＯ（ＣＨｔ）ｎ−１ −ＣＯ（Ｃｔｌｚ）ｎ−１ −Ｓ−（Ｃｕｔ）ｎ−１ −Ｓ−（−０）−（ＣＨｊ）ｎ−１ −５Ｏｚ−（ＣＨｚ）。−１４ＴＩＳＯｚ−（ＣＨｔ）ｎ−１一５ＯｘＮＨ−（ＣＨｚ）ｎ−１（式中、Ｒ７およびＲｓは、それぞれ独立して水素およびＲ２から選択されたものであるかまたは一緒になって環（ＣＬ）ｍ（ｍは１〜５の整数である）を形成しそしてｎは上述した通りである）であり、Ｄは、 −Ｃ１’１１ＮＲ５Ｒ零、 −ＣＨ１？２ＮＩ？ＳＲ零、 −ＣｕｔＯＲ＊、 −ＣＨＲ”ＯＲ車、 −ｃｕｚｓｇ＊、 −ＣＨＲ’ＳＲネ、 −ＣＯＮＲ’Ｒ’、 −ＣＯＮＲ’Ｒ零、ｇｌｌはＣＮ、　Ｃｏ２Ｈ，またはＣＦ、である。

から選択された酸置換分（式中、ｍはθ〜２の整数であリ、Ｒａ、　Ｒ”、Ｒ５およびｅは上述した逼りである）であり、ｇｏは、水素または１〜約６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 −（Ｃ１ｌｔ）ｎＣＯｔＲ”−−（Ｃｕｔ）ｎＮＲ’Ｒ本（式中、ｎ、Ｒ市およびＲ５は上述した通りである）であるかまたはＲ８からとられたものであり、Ｒ＋！およびＲａ３は、それぞれ独立して水素であるかまたはそれぞれ独立してそれぞれＲｓおよびＲ１と一緒になって炭素原子に二重的に結合した部分を形成し、モして＾ｒは、一環式または多環式の置換されないまたは置換された炭素−またはへテロ芳香族または炭素−またはへテロヒドロ芳香族部分である。

好ましい＾ｒは、２−または３−チェニル、２−または３−フラニル、２−１３ −または４−ピリジニルまたは置換されていないまたは置換されたベンゼン環（式中、ＥおよびＦは、それぞれ独立して、上述したようなｇｊ、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはニトロである）である。

特に好ましい＾ｒは、環のオルト位（２−位）にＲ３から基を有するもの、例えばである。

好ましいシクロアルキルまたはポリシクロアルキル置換骨は、６〜１０個の炭素原子を有する。

本発明の好ましい化合物は、シクロアルキルまたはポリシクロアルキルが独立してＲ車、Ｆ　１ＣＩＳＢｒ、　ＯＲ＊、Ｆｉｌ？’Ｒ”、　ｃｒ、、ＳＲ町こより置換されている化合物である。

本発明の他の好ましい化合物はポリシクロアルキルが〔式中、ｗ、ｘ、ｙおよびＺは、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ＣＦ、、ＮＲ’Ｒ’、−（ＣＩＩ　！　）　ｎ　ＣＯ！　ｌネ、ＣＮ、　Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ。

ＯＲ＊％ＳＲ京（式中、Ｒ＊％ＲｆｉおよびＲａは請求の範囲第１項において定義した通りでありそしてｎは１〜３の整数である）である〕からなる群から選択されたものである化合物である。

本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ１が２−アダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり、Ａが−ＮＨＣＯ−１−ＯＣＯ−１−ＳＯ，−１−３（＝０）−または−ＣＢ、ＣＯ−であり、１が−ＣＨ，、−ｃＨ１ｏ零または−ＣＩｌｔＣミＣＨであり、Ｒ１が−（Ｃｕｔ）ｎ’−Ｂ−ＤまたはＨであり、Ｒ４が−（ＣＨり。’−Ｂ−ＥｌまたはＨであり、そしてＲ９が水素またはメチルである化合物である。

本発明のより好ましい化合物は、Ｒ１がアダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボルニるであり、Ｒ１がＣＢ、であり、Ｒ１がＨ，−ＣＨｌｏｌｌ、−ＣＨ，０ＣＯＣ１１２Ｃ１ｌｚＤ零、−Ｃ［Ｉ＊５ＣＢｔＣ！ＩＪ車、−ＣＨ＊ＳＣＢ！Ｄ、−ＣＩｌ！Ｄ零、−ｃｕ２ｏｃｏｃｎ＝ｃ■Ｄ本または−ＣＨ，ＮＨＣＯＣＨ，ＣＨ，Ｄ＊または−ＣＨ，ＮＨＣＯＣＦｉ＝ＣＨＤ本であり、そしてＲ４がＨ，−ＮＢＣＯＣＩＴ、ＣＨ２ＤＩ（（Ｄ）配置）または−ＮｔｌＣＯＣｔｌ＝ＣＨＤ車（〔Ｄ〕配装）である化合物である。

ＤおよびＬ配置は、キラル中心において可能でありそして本発明の範囲に包含される。

１、Ｒ”が、−ＣＨｘＣＤ）配置である場合が好ましい。

２、Ｒ”が、Ｔｒｐα炭素原子においてＣＤ）配置およびＰｈｅ−α炭素原子において〔Ｌ〕配装を有する一Ｃｔ［ｔＯＣＯＣＨｚＣＨｚＤ”または−ＣＨｔＮＨＣＯＣＨ２ＣｆＤ零である場合が好ましい。

３、Ｒ４が、Ｔｒｐα炭素原子においてＣＤ）配置を有する一ＮｆｌＣＯＣ１！、ＣＨ！Ｄ車［０］配置またはＮＨＣＯＣＨ＝ＣＩＩＤ零（［１］配置である場合が好ましい。

本発明の好ましい化合物は、以下のブロードラッグである。

ＥＬＳ−［１α、２β　〔Ｓ車　〔３本（Ｅ）１１．　４α））−４−［［２− （（３−（ＬＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［［（１，７，７−トリメチルビシクロー（２，２，１３ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕 −４−オキソ−２−ブテン酸、（ＩＳ−（１α、２β〔３本（３本）〕、４４ｂ−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（（１，７，７−トリメチルビシクロー（２，２，１１ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル］アミノ〕プロピル〕メチル−アミノコ−１−フエニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、［ＩＳ−（１α、２β　〔Ｓ市（３本）〕、　４α））−４−［（２−（［３− （ｌｆｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（（１，７，７−トリメチルビシクロ−Ｃ２，２，１１ヘプト−２−イル）アミノ］カルボニル〕アミノ］プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４− オキソブタン酸、［Ｒ−（Ｒ零、２本））−４−［［２−（［３−（１■−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔（トリシクロ（３，３，１，１”・］〕］〕デジー２−イルスルホ二アミノ〕プロピル］アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、（Ｒ−（Ｒ零、Ｓす］−４−ＣＣ２−（（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（トリシクロ［３，３，１，１３・勺デジー２−イルスルホニル）アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル）アミノコ−４−オキソブタン酸、［ＩＲ−Ｅｌα　〔Ｒ宰（Ｓ＊）ｌ、２β〕および　（Ｉｓ−［１α　〔３本（２本）〕。

２β］］−４−（（２−［２−［［［（２−フルオロシクロヘキシル）オキシ〕カルボニル］アミノ］−３−（１ｇ−インドール−３−イル）−２−メチル］− １−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、［ＩＲ−（１α（Ｒ零、Ｓ＊））、　２β］〕および（ＩＳ−（ｌα〔Ｓ車（Ｒ零月、２ｇ月−４−ＣＣ２−Ｃ（２−［［（（２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）カルボニル〕アミノ］−３−（ＩＮ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピルツメチルアミノ〕　−３−フェニルプロピルコアミノ〕　−４−オキソブタン酸、［ＩＲ−（１α〔２本（Ｓ＊）］、　２β〕］および（ＩＳ−（１α〔Ｓ＊（Ｒ＊月、２β）−４−［［２−［［３−（ｌＩｌｌ−インドール−３−イル）−２ −メチル−１−オキソ−２−（（（（２−（１−リフルオロメチル）シクロヘキシル〕オキシ］カルボニル〕アミノ〕プロピル〕−アミノコ−３−フェニルプロピル〕−アミノ〕〜４−オキソブタン酸、［ＩＲ−ｃｔα〔２本（３本）〕、　２β］〕および　（Ｉｓ−（１α〔３本（２本）〕。

２β））−４−Ｃ（２−〔［３−（Ｉｆｔ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［［（２−（）リフルオロメチル）−シクロへキシル〕オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕メチルアミノ〕−３−フェニルプロピルゴーアミノ〕−４−オキソブタン酸、［Ｒ−（Ｒ＊、Ｓす〕−４−［［２−［［３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（）リシツク（３，３，１，１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕− アミノ〕プロピル〕メチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、［ＩＳ−［１α、２β　（Ｓ零（ｉｌｌ））、４α）］　−［１（ＩＩＩ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−（［１−オキソ−３−（Ｉｆｔ−テトラゾール−５−イル）プロピルコアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸、　１．７．７−　トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルエステル、［ｌ５−（１α、２β〔Ｓ零（Ｉｌｌ））、　４α］］−（１−（１１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［［２−〔［１−オキソ −３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−プロピル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸、　１，７．７−　トリメチルビシクロ（２，２，１］ヘプト−２−イルエステル、Ｎ−〔２−メチル−Ｎ−（（）リシツク（３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）−カルボニル）−Ｄ−トリプトフィル］−Ｌ−フェニルアラニルグリジン、Ｎ−Ｃ２−１＋ルーＮ−ＣＣドリンクｏ　（３，３，１，１”］］デジー２−イルオキシ−カルボニル）−Ｄ −）リブトフィル）−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン。

さらに、本発明の好ましい化合物は、次のブロードラッグである。

２−メチルシクロヘキシル［２−［（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソエチル〕カルバメート、２−　（（２−（（（（２−クロロシクロヘキシル）オキソ〕カルボニル〕アミノ）−３−（ＩＢｊ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロビルブタンジオエート、２−　（（２−（［［（２−メチルシクロヘキシル）オキソ〕カルボニル〕アミノ］−３−（ｉｐ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルブロピルブタンジオエート、トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デジー２ −イル［２−［（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ〕− １−（ＩＮ−インドール−３−イル−メチル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート、２−　ＣＣ３−（１！−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−（（（）リシック−Ｃ３，３，１，１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ］−３−フェニルプロピルブタンジオエート、２−　（［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−［［Ｄリシツク［３，３，１−１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミン〕−１−フェニルエチルブタンジオエート、（Ｒ−（１？零、Ｒす）−４−［［２−（［３−（１旦−インドールー３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１’・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミン〕プロピル〕アミノ〕− １−フェニルエチルコアミノ〕　−４−オキソブタン酸、［ｌ５−（１α、２β　（Ｓ＊（３本）］、　４α））−４−（［２−［［３− （ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（［（１，７，７−ドリメチルビシクロー２．２．１〕ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、［Ｒ−（Ｒ車、３本−（Ｅ）１１−４−　（［２−（（３−（１！！−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ［３，３，１，１１・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］プロピル〕アミノ〕− ３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（Ｒ−（Ｒネ、Ｓ＊））　−４−［（２−（（３−（１！−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロＣ３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルコアミノ〕　−４−オキソブタン酸、（Ｒ）−）　！ｊ　シフｏ　［３，３，１，１”］］デジー２−イル１−（ＩＨ −インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−〔メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート、（Ｒ−（Ｒ＊、５本））　−［（２−（（３−（１１−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−［［（１−リシツク［３，３，１，１”・７］デジー２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕−酢酸、エチルエステル、（Ｒ−（Ｒ”、Ｓ＊月 −（（２−［［３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ（３，３，１，１”・］］］］デジー２−イルオキシカルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルホニル〕−酢酸、エチルエステル、［Ｒ−（Ｒ市、Ｓ＊月−（（２−［（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ（３，３，１，１’・７］デジー２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルフェニル〕−酢酸、［Ｒ−（２本、Ｒ零−（Ｅ））］　−４−［（２−［［３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ（３，３，１，１’・勺デジー２−イルオキシ月カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕− １−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（Ｒ−（Ｒ掌、Ｓ＊月−［（２−（（２−［（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１１・勺デジー２−イルオキシ）〕カルボニルＪアミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸、ＥＬＳ−［１α、２β〔５本〔５本（Ｅ）））、４α））−４−［［２−［（３ −（ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（（１，７，７−トリメチルビシクロ−Ｃ２，２，ｌ）ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４ −オキソ−２−ブテン酸、メチルエステル、（ビシクロ系はＩＳ−エンドである）、（Ｉｓ−（１α、２β〔Ｓ事（Ｓネ（Ｅ））］、４α））−４−ＣＣ２−Ｃ（３ −（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（［（１，７，７−トリメチルビシクロ−（２，２，１）ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４− オキソー２−ブテン酸、（ビシクロ系はＩｓ−エンドである）、（Ｒ−（Ｒ零、２本））−３−（（２−［（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ月カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルコアミノ〕　−３−オキソ−プロパン酸、［Ｒ−（Ｒ零、Ｓ零））−３−（ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）−３− メチル−４，ｌＯ−ジオキソ−６−（フェニルメチル）−１１−オキソ−８−チア−２，５−ジアザトリデカン酸、トリシクロ（３，３，１，１’・勺デジー２ −イルまたはエステル、ＣＲ−ＣＦ！事、Ｓ零）〕−β−（（３−（Ｉｌ’ｌ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−（［（１−リシツク［３，３，１，１’・７〕デジー２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕　−プロピル〕アミノ〕ベンゼンブタン酸、（Ｒ−（Ｒ＊、Ｓす）−Ｎ−（３−（（３−（１■−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−ｒ［（１−リシツク［３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）〕カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−フェニルブチルコグリシン、（Ｒ−（２本、Ｓ零−（Ｅ））］−４−［［２−［（３−（１！！−イ　ノド− ルー３−イル）−２−メチル−２−〔〔ビシクロ〔３，３，１３ノン−９−イルオキシ）カルボニル〕−アミノ〕−１−才キソプ口ピル〕−アミノコ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、七ノ（Ｒ−（Ｒ＊、２本）］−２−（（３−（１８−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ −２−［（（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕−アミノ〕−１−フェニルエチルブタンジオエート、３−　（（３−（（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−ＣＣＣＩ−リシクローＣ３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）〕〕カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕１−オキソ−２−フェニルプロピル〕アミノ〕−プロパン酸（ＴＲＰはＲであり、他の中心は！ｌＳである）、［ＩＲ−〔ｌα〔Ｒ零（Ｓ＊月、２β］）−４−ＣＣ２−ＣＣ３−（１！！−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］−アミノ〕　−１−オキソプロピル〕　−アミノ〕　−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキシー２−ブテン酸、（−）−異性体、［ＩＲ−［１α　〔２本（Ｓ車）〕、　２β］］−４−（［２−（［３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕−アミノ］−１−オキソプロピル〕−アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、（−）−異性体、［ＩＲ−（ｌα　〔Ｒ零（５本）〕、　２β］）−４−（［２−［（３−（ＩＨ −インドール−３−イル）−２−メチル−２−［［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］−アミノ〕−１−オキソプロピル〕−アミノ） −１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（−）−異性体、（ＩＲ−［１α〔２章（８章）〕、　２β））−４−ＣＣ２−（［：３　−　（１ｆ［−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（〔（（’２−メチル−１ −シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕−アミノ〕　−１−オキソプロピル〕　−アミノ〕　−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、（−） −異性体、２−メチルシクロヘキシル− ２β）−（２−［［１−ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルＪアミノ］− １−（１！！−インドール−３−イルメチル）−１〜メチル−２−オキソエチルＪカルバメート、［Ｒ−ＣＲ車，８本−（Ｅ，Ｅ））］　−　６　−　［（３　 −　（１！！−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［）す’，ｔ　りｏ　−　１３．　３．　１．　１”）デジー２−イルオキシ）カルボニル）−アミノ〕プロピル〕ーアミノ〕−７−フェニル−２．４−へブタジェン酸、（Ｒ　−　（１本．ｉｌｌ））　−　［　２　−　（（２　−　（［１．４−ジオキソ−４−（ｉｌｌ−テトラゾール−５−イルアミノ）−ブチル］アミノ］ー２ーフェニルエチル〕アミノ〕−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）− １−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸、トリジクロー（３．３．１．１”・７〕デジー２−イル−（Ｓ−〔１本．Ｓ車− （Ｅ））］−１２−　（１１１−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル −３，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−２−オキサ−７、　１０．　１３−トリアザデク−４−エン−１４−スキート、（Ｒ　−　（Ｒ京，８章））−　３　−　（（２　−　（（３　−　（１１１− インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（１−リシツク［３．３．１．１”・）〕〕デジー２ーイルオキシカルボニル〕ーアミノ〕プロピル〕−アミノコ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕−３−オキソプロパン酸、エチル、（Ｒ−（１２零．８本））　−　（［２　−　（（２　−　［［３　− 　（ＬＩＴ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３．　３．　１．　１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕ープロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕チオ〕アセテート、ＣＲ−ＣＲ事，Ｓす〕−β−１：［３　−　（ＩＩＩ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−［〔トリシクロ（　３．　３．　１．　１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−４− ヨード−ベンゼンブタン酸、（Ｒ　−　（Ｒ寥．Ｉ？＊））　−　［２　−　［［３　−　（ＩＨ−インドール−３ーイル）−２−メチル−ニーオキソ−２−（［（１（）リシツク［３．３．１．１’・勺デジー２ーイルオキシ）カルボニル〕ーアミノ〕ープロピル］アミノ〕−１−フェニルエトキシ〕酢酸、［３　−　ＣＣ３　−　ＣＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（トリシクロＣ３．　３．　１．　１”・１〕デジー２−イルオキシ〕カルボニル】アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピル〕アミノ〕酢酸（　ＴＲＰ中心はＲであり、他の中心はＲＳである）（１？）−（［［２−［［３−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−１−オキソ−２− メチル−２−ＣＣ（トリシクロ（３．３．１．１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニルコアミノ〕　−プロピル〕アミノ〕ー１ーフェニルエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、（Ｒ　−　Ｃ２本，８本）〕　−β−［ｒ３　−　（ＩＩＩ−インドール−３ーイル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（）リシツク（３．　３．　１．　１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕ーアミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼンブタン酸、（Ｒ　−　（Ｒ宰．Ｓ零））−Ｎ−　［３−（（３−　（ＩＨ−インド−Ｉロー３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリジクロー［３．　３．　１．　１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕プロピル〕アミノ〕−４−フェニルエチル〕グリ（３．３．１．１’・７〕デジー２ −イルオキシ〕カルボニル〕ー７ミノ〕プロピル〕アミノ〕　−１−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロ／ぐンカルボン酸（シクロプロパン環は、トランス−（±）であり、他の中心はＲである）、カルバミン酸、［１−（１Ｂ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２ −オキソ−２　−　（［２　−　［（１−オキソ−３−（１８−テトラゾール− ５−イル）プロピル〕アミノ〕−２−フェニルエチル］−アミノコエチル〕−。

トリシクロ（３．　３．　１．　１”・７〕デジー２−イルエステル、〔Ｒ、（Ｒ＊，Ｓ市〕　−、ベンゼンへブタン酸、α−（［３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（）リシクｔｆｆ　（３．３．１．１”−’］デジー２ーイルオキシ）カルボニルコアミノ〕　−プロピル〕アミノ）、（Ｒ−（Ｒ零，Ｓ零））、メチル−（±）−β−〔〔（２−フェニルエチル）アミノコカルボニルデジー２ーイルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−ＩＨ−インドール−３−ブタノエート、（Ｒ　−　（１１本，８本））　−４−ＣＣ２−　（ＩＩＩ−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（）リシツク［３．３．１．１”・）〕〕デジー２ーイルオキシカルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノコ３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２−ブテン酸、ビシクロ［２．　２．　１］へブタン−２−酢酸、３　−　Ｃ（［２　−［［１　−’　（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ｌｔｌ −インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ］　−４．７．７−　トリメチル−、（ＩＲ−　［１α，２β ，３α〔１本（Ｓネ）〕、４α〕〕−　、ブタン酸．　４−（［２−（［３−　（ＩＩＩ−インドール−３ーイル）−２− メチル−２　−　［［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕ーアミノ〕−１−オキソプロピル〕ーアミノ〕ー１ーフェニルエチル］アミノ−４−オキソ−［ＩＲ−　［１α〔Ｒネ（ＲすＪ２β））−　（（−）−異性体）、２−ブテン酸、４　−　（（２　−　［（３　−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−２　−　［（（（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル）−アミノコ−１−オキソブロビル〕ーアミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−１（ＩＲ−［１α〔Ｒ車（２本）〕、２β月−（（−）−異性体）、ブタン酸、４−　（（２−（（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ〕−１−オキソプロピル〕−アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ−４− オキソ−（ＩＲ−（１α〔２本（Ｓ市）〕、２β））　−（（−）−異性体）、および２−ブテン酸、４−　（［２−［（３−（ｌｔｌ−インドール−３−イル）−２ −メチル−２−［［（（２−メチル−１−シクロへキシル）オキシ〕カルボニル〕−アミノ］−１−オキソブロビル〕−アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕　−４−オキソ−（ＩＲ−（１α〔ｇ車（Ｓ車列、２β〕〕−（（−）−異性体）。

さらに、次の化合物のブロードラッグが好ましい。

（（３−［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ− ２−（［）リシツク（３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピル〕−アミノ〕酢酸、（ＴＲＰ中心はＲであり、他の中心はＲ５である）、［Ｒ−（Ｒ車、２本））−［２−［（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル− １−オキソ−２−〔〔トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デジーイルオキシ）カルボニル］アミノ〕−プロピル〕アミノ−１−フェニルエトキシ〕酢酸、（ＩＲ−（１α、２β　〔２本（２本））））−２−［（（２−［（３−（１８−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（）リシツク（３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロパンカルボン酸、（ＩＳ−［１α　−２β　［Ｓ零（５本））］］−２−（［（２−（［３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−ＣＣ（トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニルアミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕−アミノ〕カルボニルシクロプロパンカルポン酸、（Ｒ−（Ｒ零、２本））−３−Ｃ２−（（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（）リシツク［３，３，１，ｌ”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエトキシ〕プロパン酸、［Ｒ−（Ｒ零、Ｒ零）〕−モノ２−　ＣＣ３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（）リシツク［３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−フェニルエチルブタンジオイック酸、３−［（３−（［３−（ＩＦｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（）リシクロー（３，３，１，１”・）〕〕デジー２ −イルオキシカルボニルコアミノ〕　−プロピルコアミノ）−１−オキソ−２− フェニルプロピル〕アミノ〕プロパン酸、（ＴＲＰはＲであり、他の中心はＲＳである）、［Ｒ−（Ｒ車、Ｓ零）］−β−（（３−（１■−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロＣ３，３，１，１”・７〕デジー２ −イルオキシ）カルボニル〕−アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−４−ヨードベンゼンブタン酸、（ｆｉｌα〔２本（Ｓ零）〕、　２β月−４−（［２−［［３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［（（（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕−アミノ］−１−オキソプロピル〕アミノ］−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（（−）−異性体、［１１〔ｌα　〔２本、（５本）〕、　２β］）−４−（［２−［：［３−（１ ■−インドール−３−イル）−２−メチル−２［（（（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕− ３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、　（（−）−異性体）、［Ｉｇ−１α［Ｒ車（２本））（，２β）］−４−［［２−［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−２（［（（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ）カルボニル］−アミノ］−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（（−）−異性体）、ＩＲ−（１α　〔Ｒ車（ＲＳ））、２β））−４−（（２−（（３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−２（（（（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、（（−）−異性体）、（Ｒ−（２本、Ｓ零））−１ｇ−（［３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（）リシツク（３，３，１，ｌ”・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−ベンゼンへブタン酸、２−［［［２−（（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ（３，３゜１．１３・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル］−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル−シクロプロパンカルポン酸、（シクロプロピル環はトランス−（±）であり、池の中心はＲである）、２−メチルシクロヘキシル −　［２−［（１−ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１− （Ｉｎ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕ー力ルバメート、（（−）−異性体）、（Ｒ　−　ＣＲ本，Ｓ零−（Ｅ，Ｅ）］）　−　］６−　（［３　−　（Ｉｌｌ −インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキシ−２　−　［［（　）リシツク（３．　３．　１．　１”・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル〕ーアミノ〕プロピル〕アミノ〕−７−フェニル−２．４−ヘプタジエン酸、トリシクロ（３．　３．　１．　１”・７〕デジー２−イル（２−（（１〔（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ＩＩ−インドール−３−イルメチル）−１−メチルエチル〕カルバメート、トリシクロ（３，３，１，１”・γ〕デジー２−イル［Ｒ−（Ｒ本。

Ｒ車列−ＣＬ−（１８−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（［２−（［１−オキソ−３−＜ＩＨ−テトラゾール−５−イル）プロピル］アミノ〕−２−フェニルエチル３アミノ〕−エチル〕カルバメート、［Ｒ −（Ｒ本、３本）］−２−（［２−（（３−（Ｉｆｆ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−ＣＣ（トリシクロＣ３，３，１，Ｉ’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、（Ｒ−（１２車、Ｓす］　−ＣＣ２−（Ｃ３−ＣＩＨ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−［（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デンー２−イルオキシ）〕カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸、エチル［Ｒ−（Ｒ零、Ｓｔ）］　−（［２〜（［３−（１１１−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−ＥＣ（トリシクロ（３，３，１，１” ・７］デジー２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３ −フェニルプロピル〕スルホニル〕アセテート、２−クロロシクロヘキシル（２−０１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１−（１１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソエチル〕カルバメート、真性体■、（層中心はトランスであり、Ｔｒｐ中心はＤであり、他の中心はＳである）、（（−）または（＋）形態）、ＣＲ−ＣＲ車、Ｒ市（Ｅ）））　−４−［［２−（（３−（Ｉｌｌ−インドール −３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−ＣＣ（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デジー２−イルアミノ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕− １−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（Ｒ−（Ｒ＊、　Ｒ本））　−４−（（２−（［３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ〔３，３，１，１’・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］プロピル）アミノコ−１−フエニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、［Ｒ−（Ｒ京、Ｓ車列−モノＣ２−ＣＣ３−（ＩＮ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−［［（）リシツク（３−３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミン〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルコブタンジオエート、トリシフｏ　（３，３，１，１″・７）デク−２−イル（Ｒ−（Ｒ本、Ｓ零）〕 −Ｃ２−ＣＣＬ−ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１−（ＩＢ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−カルバメート、（Ｉｓ−（１α、２β　〔Ｓ車〔Ｓネ（Ｅ）））、４α　−４−［２ −［［３−（ｌｔｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２− （（（（Ｌ、７．７−　トリメチルビシクロ（２，２，１）へブドー２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸（ビンクロ系はｌＳ−エンドである）、（Ｉｓ −（１α、２β（Ｓ”（Ｓ零）〕、　４α］）−４−（（２−（（３−（１１１ −インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［１：（１，７，７ −トリメチルビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２ −ブテン酸（ビシクロ系はＩＳ−エンドである）、（Ｒ−（Ｒ零、Ｓネ−（Ｅ）））−４−［（２−［（３−（１８−インドール−３−イル）−２−メチル−１ −オキソ−２−［（（トリシクロ［３，３，１，１’・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕 −４−オキソ−２−ブテン酸、Ｎ−〔２−メチル−Ｎ−ＣＣトリシクロ［３，３，１，１”・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル）− Ｌ−フェニルアラニルグリジン、［Ｒ−（Ｒ’、Ｓｔ）］−４−ＣＣ２−ＣＣ３ −（１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（）リシツク［３，３，１，１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ］−３−フェニルプロピルコアミノ〕　−４−オキソブタン酸、［Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本）］−口２−　（［２−（（１，４−ジオキソ−４−（ＩＢ −テトラゾール−５−イルアミノ）ブチル〕−アミノ〕−２−フェニルエチル〕アミノ］−１−（ＩｆＦ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸、［Ｒ−（Ｒ本、Ｒ１））　−３−（［２−［（３−（１■−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（）リシツク［３，３，１，１３・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルコアミノ〕　−３−オキソプロベン酸、（Ｒ−（Ｒ本、Ｓ市））−３−［：［２−［（３−（ＩＩＩ−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３，３，１，１”・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−３−オキップロバン酸、（Ｒ−〔Ｒ零、Ｓ零−（Ｅ）３１　−　４　−　ＣＣ２−［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（［（ビシクロ（３，３，１，１）ノン −９−イルオキシ）カルボニルコアミノ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３ −フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ零））−５−（［２−［［３−（ｔｕ−インドール−３−イル）−２−メチル− １−オキソ−２−ＣＣＣトリシクロ（３，３，１，１”・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−５−オキソペンテン酸、エチル（Ｒ−（Ｒ傘、Ｓ零））−（（２−（（３−（ＩＩＩ−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキシー２−　（（（トリシクロ（３，３，１，Ｉ” ・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ］−３−フェニルプロピル〕スルフイニル〕アセテート、（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本−（Ｅ）））　−４−［（２−（［３−（ＩＨ−インドール −３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（ト’）　シフｏ（３，３，１，１”）　テシ−２−イに＊キシ）　ｈルボニルＪアミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（Ｒ−（Ｒ零、８京））−Ｎ−［３−［（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（１−リシツク［３，３，１，１３・７］デジー２− イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−４−フェニルブチル〕〜β−アラニン、Ｎ−（Ｎ−［α−メチル−Ｎ−（（）リシツク（３，３゜１．１’・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル］−Ｄ−トリプトフィル］−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−アラニン、［Ｒ−（Ｒ京、８本））−３−（（２−（（３−１８−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−［（（）リシツク［３，３，１，１”・丁］デジー２−イルオキシ）カルボニルアミノ〕プロピル〕アミノα−３−フェニルブロビル〕チオ〕プロパン酸、［Ｒ−（Ｒ京，Ｓす）−　［（２　−　（［２　−　（３　−　（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ（３．３．１．１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸、［Ｒ−（Ｒ零，８本）］−β−（［３−（１８−インド−ｌレ−３−イル）−２ −メチル−１−オキソ−２−（［（）リシツク（３．　３．　１．　１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−ベンゼンブタン酸、）　’Ｉ　シフｏＣ３．３．１．１”３テシ−　２　−　イル（Ｒ− （Ｒ＊，ＳＳ））−３−（１１−インドール−３−イルメチル）−３−メチル− ４．１０−ジオキソ−６−フェニルメチル）−１１−オキサ−８−チア−２．５ −ジアザトリデカン酸、ト’Ｊ　シフＯ（３．３．１．１”勺デジー　２−イｉｋ３　−　（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３．１７．１７−　トリメチル−４。

９、　１２．　１６−チトラオキソー７ーフエニルー１３．　１５−ジオキサ− ２．　５．　８−トリアザオフタデ力ノエート、１−トリシクロ（３．　３．　１．　１”・７〕デジー２−イル３−（ＩＩＩ−インドール−３−イルメチル） −３−メチル−４．　９，　１２。

１６−チトラオキソー７ーフエニルー１３．　１５−ジオキサ−２。

５、８−）ジアザエイコサンジオエート、１　−　ト！Ｊ　’ｉりｏ［３．３．ｆ．１”１テシ−　２　−　イル３　−　（１１−インドール−３−イルメチル）−３．１７．１７−　トリメチル−　４．　９，　１２．　１６−チトラオキソー７ーフエニルー１３．　１５−ジオキサ−２．５．８−）ジアザオクタデカンジオエート、１−トリシクロ（３．　３．　１．　１”・７〕デジー２−イル１６−ニチルー３−（ｌｆｔ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４．９．１２−　）リオキソー７ーフェニルー１３ージオキサ−２．　５．　８．　１６−チトラアザオクタデカノエート、ビス（トリシクロ［３．３．１．１” ・７〕デジー２−イル）３。

２５−ビス（Ｉ［Ｉ−インドール−３−イルメチル）　−３．２５−ジメチル− ４．　９．　１２，　１６，　１９．　２４−へキサオキソ−７、２１−ジフェニル−１３．　１５−ジオキサ−２．　５，　８．　２０．　２３．　２６−ヘキサアザへブタコサンジオエート、トリシクロ（３．　３．　１．　１’・７〕デジー２−イル３−（ｌｆｌ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４．　９，　１２．　１６　−テトラオキソ−７−フェニル−１３．　１５−ジオキサ−２．　５．　８−トリアザへブタデカンエート、トリシクロ（３．　３．　１．　１ｊ・７〕デジー２−イル３−（１［１−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４．　９．　１２．　１６−チトラオキソー７ーフエニルー１３．　１５−ジオキサ−２、５．８−トリオクタデカンエート、トリシクロ（３．３．１．１”・７〕デジー２−イル３−（ＩＩＩ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４．　９．　１２．　１６−チトラオキソー７−フェニルー１３．　１５−ジオキサ−２．５。

８−トリアザノナデカンエート、１−トリシクロ（３．　３．　１．　１’・７〕デジー２−イル３−（１■−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４．６．１１−ドリオキソー９−フェニル−１３．　１５−ジオキサ−２．　５，　７。

１０−テトラアザテトラデカンジオエート、２−メチルプロパン酸との１４−無水物、トリシクロ［３．３．１．１’・７〕デジー２−イル３−（ＩＢ−インドール− ３−イルメチル）−３−メチル−４．　９，　１２．　１６−チトラオキソー７ーフエ二−１３．　１５−ジオキサ−２．　５．　８−トリアザエイコサンエート、１−トリシクロ［３．　３−　１．　１”・７〕デジー２−イル３−（１Ｂ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４．　９．　１２。

１６−テトラオキソー７、１６−ジフェニル−１３．　１５−ジオキサ−２．　５．　８−トリアザへキサデカンエート、２、３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン− ５−イル−４−ＣＣ２−　Ｃ（３　−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−（（（トリシフｏ　（３．３．１．１”）　デシ−２ −イルオキソ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕ーアミノ〕−４−オキソブタノエート、トリシクロ（３．３．１．１”・７〕デジー２−イル１４−（２．２−ジメチル −１．３−ジオキソラン−４−イル）−３−（１■−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４．９．１２−トリオキソ−７−フェニル−１３−オキサ− ２．５．８−トリアザテトラゾカッエート、１−エチル１６−ドリシクロＣ３．　３．　１．　１１・７〕デジー２−イル１４−　（ＩＩＩ−インドール−３−イルメチル）−３．１４−ジメチル−５．　８．　１３−トリオキサ−ＩＯ−フェニル−２．４−ジオキサ−９．　１２．　１５−トリアザへキサデカンジオエート、１、３−ジヒドロ−３−オキソ−１− イソベンゾフラニル４　−　［［２　−　［（３　−　（Ｉｌｌ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２　−　［［（　１−リシツク（３．　３．　１．　１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ］−１−フェニルエチルＪアミノ〕−４−オキソブタノエート、トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デジー２−イル１７−アミノ−３−（ＩＦＩ−インドール−３−イルメチル）　−３，１８−ジメチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ−２，５，８−トリアザノナデカンジオエート、１９−メチル１−トリシクロ（３，３，１，１”・）〕〕デジー２−イル１７−アミノー３（１１１−インドール−３−イルメチル） −３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５ −ジオキサ−２，５，８−）ジアザノナデカンジオエート、Ｎ’−Ｃ２−［２−（［３−（ＩＨ−インＦ−ルー３−イル）−２−メチル−１ −オキソ−２−（［（トリシクロＣ３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル）−Ｌ−グルタミン、Ｎ’−（２−［２−（（３−（１■−インドール−３−イル）−２−メチル−１ −オキソ−２−（（（トリシクロ〔３，３，１，１３・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノＪプロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メチル〕−Ｌ −グルタミン、トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デジー２−イル［１−（Ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［［２−［２−［［（プロピルアミノ）−アセチル］アミノ〕フェニル〕エチル〕アミノ〕エチル〕カルバメート、ト’Ｊ　シ’）ｏ　（３，３，１，１”）　ｆシー　２−イルｃ１− （１１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（（（プロピルアミノ）−アセチル〕アミノ〕メチル〕フェニル〕エチル〕アミノ］エチル〕カルバメート、）　！Ｊ　’ｉりｏ　（３，３，１，１”］　テ’ｙ−２−イｋ　ＣＬ　−（ＬＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−［（２−［２−［（１− メチル−３−オキソ−１−ブテニル）アミノ〕フェニル〕エチル〕アミノ）−２ −オキソエチル〕カルバメート、）　！Ｊ　シフｏ　［３，３，１，１”勺デ：ｚ−２−イル（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−［［２−［２−［（（１−メチル −３−オキソ−１−ブテニル）アミノ〕メチル］フェニル〕エチル〕アミノ〕− ２−オキソエチル〕カルバメート、エチル３−（（２−（２−（（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル）−１−オキソ−２−（（（トリシフ０　［３，３，１，１”］　ｆシー　２−　イＡｔオＪｒ’ｔ）　ｈＪＬｔホニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ］−２−ブテノエート、エチル３−　（［（２−（２−ＣＣ３−ＣｓＨ−インドール−３−イル）−２− メチル）−１−オキソ−２−［［（）リシク０　（３，３，１，１”］　］テシー２−イに＊キシ）　ｈルホ＝ル’Ｊ−アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メチル〕アミノ〕　−２−ブテノエート、１．１−ジメチルエチル３−　（［２−［２−（（３〜（１１−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（）　’）　シクロ［３，３，１，１”）　テシ−２−イルオキシ）−カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕−２−ブテノエート、および１．１−ジメチルエチル３−　［［［２−Ｃ２−（（３−（ｌｆｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（０リシクロ（３，３，１，１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ〕エチル〕フェニル〕メチル〕−２−ブテノエート。

本発明のもワとも特に好ましい化合物は、次の通りである。

Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（Ｎ−［α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３，３，１，１’・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−トリプトフィル］−Ｌ −フェニルアラニル〕２−　ＣＣ３−（ＩＮ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［）リシツクＣ３，３，ｌｌ”・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、２　−　〔Ｃ（３　−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２〔〔トリシクロ（３．３．１．１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−３−フェニルプロピルリンアイオダイド、および２−　Ｃ３−　（３−　（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１− オキソ−２−［［）リシツクＣ３．　３．　１．　１”・１〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル）アミノコ−３−フェニルプロピル［Ｒ− （Ｒ＊，Ｓ本川−３−ピリジンカルボキシレート。

また、好ましい化合物は、次の通りである。

１、２−ジヒドロ−２−メチル−４−イソキノリンカルボン酸、３−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−１．　４，　９．　１２−テトラオキソ−７−フェニル−１−（トリシクロ（３．３．１．１”・７〕デジー２−イルオキシ）−１３−オキサ−２．５．８−）ジアザベンタデクー１５−イルエステル、４　−　［［２　−　［（３　−　（Ｉｆｔ−インドール−３−イルシン−２− メチル−１−オキソ−２−（［（）リシツク［３．　３．　１．　１’・７１デジー２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル］アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕ー４ーオキソブタン酸、２　−　［［（１．　４−ジヒドロ− １−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］エチルエステル、４　−　（［２　−　［［３　−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１− オキソ−２−［（（）リシツク［３．３．１．１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕ー４ーオキソブタン酸．　２−（（（１．２−ジヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）カルボニル〕ーアミノ〕エチルエステル、１．２−ジヒドロ−２−メチル−４−イソキノリンカルボン酸、３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−１，４，９，１２−テトラオキソ−７−フェニル−１（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デジー２−イルオキシ）−１３−オキサ−２，５，８−トリアザベンタデクー１０−エン−１５−イルエステル、４−　ＣＣ２−（［３−（ＩＦｒ−インドール−３−イル）−２−メチル−１− オキソ−２−［（（トリシクロ［３−３，１，１’・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕 −４−オキソ−２−ブテン酸、２−　［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕エチルエステル、１．４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン酸、２−　［３−（（３−（ＩＩＩ−インド・−ルー３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ（３，３，１，１ ”・了］デジー２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１ −オキソ−４−フェニルブトキシ〕エチルエステル、１．４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン酸、２−　［３−（ＩＨ −インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルエステル、１．４−ジヒドロ−１−メチル− ３−ピリジンカルボン酸、３−（１［１−インドール−３−イルメチル）−３− メチル−１，４，９，１２−テトラオキソ−７−フェニル−１−（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ）−１３−オキサ−２，５，８− トリアザベンタデクー１５−イルエステル、１．４−ジヒドロ−・１−メチル−３−ピリジンカルボン酸、３−（１Ｂ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−Ｃ４，９，１２−テトラオキソ−７− フェニル−１−（トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デジー２−イルオキシ） −１３−オキサ−２，５，８−）ジアザテトラデクー１４−イルーエステル、１．４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン酸、３−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−１，４，９，１２−テトラオキソ−７− フェニル−１−（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デジー２−イルオキシ） −１３−オキサ−２，５，８−トリアザベンタデクー１０−イルエステル、１．４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン酸、３−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−１，４，９，１２−テトラオキソ−７− フェニル−１−（トリシクロ［３，３，１，１”−’）デジー２−イルオキシ） −１３−オキサ−２，５，８−）リアザテトラデクーｌＯ−エン−１４−イルエステル、ブタン酸、４−　［（２−［［３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｃ（）リシツク〔３，３，１，１３・７〕デジー２− イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−１（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステルブタン酸、４　−　［［２　−　［［３　−　（ＩＨ−インドール−３ーイル） −２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３．３．１．１！・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ］エチル〕アミノ〕　−４−オキソ−、クロロメチルエステルペンタンジオイック酸、（４　−　［（２　−　（（３　−　（ｌｆｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３．　３．　１．　１”・７〕デジー２−イルオキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルコアミノ］−１．４−ジオキソブトキシコメチルエステル、（Ｒ−（１？ネ，Ｒ零）−、■ーデオキシー１−（メチルアミノ）− Ｄ−グルシトールとの化合物、ブタン酸、４　−　（（２　−　（（３　−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（１−リシツク［３．　３．　１．　１’・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミン〕　−４−オキソ−２．３−ジヒドロ−１■−インデン−５−イルエステルブタン酸、４　−　（（２　−　（（３　−　（Ｉｌｌ−インドール−３ーイル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（１−リシツク（３．　３．　１．、　１’・］〕］〕デンー２ーイルオキシルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕− １−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−、２−（ジエチルアミノ）エチルエステル、［Ｒ−（１？本，！！す］−。

本発明の好ましい化合物は、インドール部分が２−または３−インドリルである式■の化合物を包含する。

本発明の化合物は、式■の化合物の溶媒和物および水和物および医薬的に許容し得る塩を包含する。

本発明の化合物は、その構造によって、＋，十、十により上記式■において示したキラル中心を包含する多数のキラル中心を有することができる。例えば、Ｒ３がＲ′１と一緒になっておよびＲ４がＲ１３と一緒になってこれらの炭素原子に対する二重結合を形成する場合は、これらの炭素原子はもはやキラルでない。さらに、不斉の中心は、置換針Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ４および（または）＾ｒに対して存在することができる。特に、本発明の化合物は、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物としてまたは混合したまたは個々の光学的エナンチオマーとして存在することができる。本発明は、すべてのこのような形態の化合物を企図するものである。ジアステレオマーの混合物は、典型的には、以下に詳述する反応の結果として得られる。個々のジアステレオマーは、普通の技術、例えば、カラムクロマトグラフィーまたは反復再結晶によって、ジアステレオマーの混合物から分離することができる。個々のエナンチオマーは、当該技術において公知の普通の方法、例えば光学的に活性な化合物による塩への変換、次いでクロマトグラフィーまたは再結晶による分離および非塩形態への再変換によって分離することができる。

生物学的に有意なアミノ酸は、以下の表！に例示される通りである。

表　Ｉ生物学的に有意なアミノ酸本アスパラギン　ノルロイシンアスパラギン酸　ノルバリンシスティン　オルニチングルタミン酸　フェニルアラニンホモシスティン　チロシンホモセキシン　トリプトファンバリンアラニンの側鎖はＣＨ，−でありそしてアスパラギン酸の側鎖はＨＯＯ−ＣＩＩｚ−などである。

医薬的に許容し得るカウンター陽イオンまたは陰イオンは、以下に示す通りである。

アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、パイカーボネート、パイカーボネート、ブロマイド、カルシウムアセテート、カムシレート、カーボネート、クロライド、シトレート、ジ塩酸塩、ニブテート、エジシレート、ニストレード、ニジレート、フマレート、グルカブテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトニート、アイオダイド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンプレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルナイトレート、メチルサルフェト、ムケート、ナイトレート、ナイトレート、バモエート（エンボネート）、パントチネート、ホスフェート／ジホスフエト、ポリガラクチュロネート、サクシネート、ステアレート、サバセテート、サクシネート、サルフェート、タンネート、タータレート、チオクレート、トリエチオダイト、ベンザチン、クロロプロ力イン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロ力イン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛。

本発明の化合物は、当該技術において公知の方法により個々の置換されたα−アミノ酸をカブブリングすることによって形成することができる。（例えば、多− 巻論文’Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｂｉｏｌｏｇｙ−Ｇｒｏｓｓおよび１ｌｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋにおいて説明されている標準合成方法参照）。個々の置換されたアルファアミノ酸出発物質は、一般に既知であるかまたは既知でない場合は、合成することができるそして必要ならば当業者に知られている方法により分割することができる。（ラセミ（ＤＬＩ　−α−メチルトリプトファンメチルエステルの合成−Ｂｒａｎａ、璽、Ｆｌ等、Ｊ、１ｌｅｔｅ−ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｔ　１７：　８２９．　９８０参照）。

式■の化合物の製造における重要な中間体は、式（式中、Ｒは、ｇ＋、９−フルオレニルメチル、Ｂｚおよび他の適当なＮ−ブロッキング基から選択されたものである）の化合物である。これらの化合物は、式Ｉの化合物の製造における中間体として有用である。Ｒが１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−プロトアダマンチル、エキソ−ボルニル、エンド−ボルニル、エキソ−ノルボルニル、エンド−ノルボルニル、２−メチルシクロヘキシル、２−クロロシクロヘキシル、またはカンホリルである化合物が、新規でありそして好ましい。

米国特許第４．７５７．１５１号の説明を、参照のために本明細書中に引用する。この特許は、９−フルオレニルメチルブロッキング基を記載している。

式１１の化合物は、弐ｍＲＯＢ　ｌ１ｌ（式中、Ｒは、上述した通りである）の化合物をホスゲンまたはホスゲン代替物と反応させて式％式％の相当する化合物を生成させそして式■の化合物をα−メチル−トリプトファンと反応させて上記式■の所望の化合物を生成させることによって製造される。

このようにする代わりに、式■の化合物をα−メチル−トリプトファンメチルエステルと反応させて式の化合物を生成させ次に化合物を、水性水酸化リチウムによる加水分解のような既知の手段により式■の化合物に変換することができる。

本発明の新規な中間体は、式（式中、ｎは１〜３である）およびの化合物を包含する。

これは、また両式においてα−位を包含する。

さらに、式■ の部分は、新規な中間体を与える。

以下のスキーム■およびＩＡにおける化合物は、標準ペプチドプロトコールを使用してＣ末端から溶液合成によって製造されるモして２−アダマンチルオキシカルボニル−Ｄ−α−メチルトリプトフェニル−Ｌ−アラニル−β−アラニン（６ａ）の合成により例示される（スキーム！参照）。

スキーム■ （１）　（２：　ａ：　Ｒ＝Ｈ，ｒ＋＝１２．　Ｒ’−Ｂｚｌ）　（３ａ−ｇ）（ｂ：　Ｒ４ｎ＝３．　Ｒ’＜Ｈｓ）（ｈ：　Ｒ’＜ＨＩＣＯ！Ｈ，ｎ−１）（ｉ：　［１’＜Ｈ，ＣＨ，ＣＯ，Ｈ，ｎ−１）（ｊ：　Ｒ’＝Ｈ，ｎ−１）試薬および条件：ｆ　）　ＷＳＣＤＪ（ＤＣＣＩ）、　ｌｌ０３ｔ−６０，ＤＩＰＥＡ、　ＣＨｚＣｌｔ（ＥｔＯＡＣ）ｉｉ）ＴｓＯｔｌ−■、０．　ＣＨ，ＣＩ！−ＴＨＦまたはＴＦ＾、　ＣＨｘＣｂｌ）　０．１　Ｎ　０ｉｌ−、ＴＨＦｉｔ）　１０％Ｐｄ−Ｃ，厘ｅＯＨ，１，４シクロへキサジエンスキーム！＾は、型すおよびＵ％ａ％に％１１実施例５〜１０の化合物に対する合成工程を示す。５−２−第３ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸ヱを例えばグリシンエチルエステル井と縮合させてアキジカルボニル−Ｒ−α−メチルトリプトファンと縮合スキームＩＡＢｏｃ−Ｌ−ＮＢＣＩＩ（ＣＢｔＰｈ）ＣＴｏＣＯＪ　＋　ＮＯｘ（ＣＩｌｍ）ｎｃＯＪ更　（２：　ａ：　ｎ＝２．１＜■、）Ｂｏｃ−Ｌ−ＮＨＣＨ（ＣｆｌｔＰｈ）Ｃ１ｉｔＣＯＮＦＩ（Ｃｕｔ）ｎｃＯｔＲ（８ａ、に、１） ↓■ Ｌ−Ｎ１１ＣＩＩ（ＣＢ、Ｐｈ）ＣＢ、Ｃｏ間（Ｃｌｌｔ）。ＣＯ！Ｒ（９ａ、　ｋ、　ｌ）Ｉ ↓ｌスキーム■ １１０、Ｃ／＼／＼ωＪｚ−−−→Ｃに１１，０．Ｃ／＼／＼ω山（Ａ）以下のスキーム■は、本発明の最終生成物を製造する操作を示す。方法Ａを使用して次の化合物を製造することができる。

トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デジー２−イル３−（ＩＨ−インドール− ３−イルメチル）　−３，１７，１７−）リメチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ−２，５，８−トリアザオクタデ力ノエートトリシクロ［３，３，１，１”・７〕デジー２−イル３−（ｌｔｌ −インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ−２，５゜８−トリアザエイコサンジオエート１−トリシクロＣ３，３，１，１’・７〕デジー２−イル３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）　−３，１７，１７−トリメチルー　４．９．１２．１６−テトラオキソー７−フェニルー１３．１５−ジオキサ−２，５，８−トリアザオクタデカンジオエートビス（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デジー２ −イル）３−（１■−インドール−３−イルメチル）−３，２５−イルメチル’ ）　−３，２５−ジメチル−４，９，１２，１６，１９，２４−ヘキサオキソ− ７，２１−ジフェニル−１３，１５−ジオキサ−２，５，Ｌ　２０．２３゜２６ −ヘキサアザへブタコサンジオエートトリシクロ［３，３，１，１ｊ・７〕デジー２−イル３−（ＬＨ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキ９−フーフエニル−１３，１５−ジオキサ−２，５゜８ −トリアザへブタオクタデカノエートト’）　’ｙりｏ　Ｃ３，３，１，１”〕〕テシー２−イル３−　（ＩＢ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル− ４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ−２，５゜８−トリアザオクタデカンエートトリシクロ（３，３，１，１”・７〕デジー２−イル３−（Ｉｆｆ−インドール −３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ−２，５゜８−トリアザノナデカンエート１−トリシクロＣ３，３，１，１”・７〕デジー２−イル３−（Ｉｌｌ；　−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，６，１１−トリオキソ−９−フェニル−１３，１５−ジオキサ−２，５，７゜１０−テトラアザテトラデカンジオエート、２−メチルプロパン酸との１４−無水物トリシクロ（３，３，１，１”・勺デジー２−イル３−（ｌｆｌ−インドール− ３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキソ）−７−フェニル−１３，１５−ジオキサ−２゜５．８−）リアザエイコサノエートトリシクロ［３，３，１，１’・７〕デジー２−イル３−（１１１−インドール −３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７．１６−ジフェニル−１３，１５−ジオキサ−２，５，８−）ジアザヘキサデカノエートトリシクロ（３，３，１，１’・勺デジー２−イル１７−アミノ−３−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３，１８−ジメチル−４，９，１２，１６ −テトラオキソー７−フエニルー１３゜１５−ジオキサ−２，５，８−トリアザノナデカンジオエートおよび１９−　メｆｋ１−　ト！Ｊ　’ｉ’ｙａ　（３，３，１，１”）　テシ−２− イル１７−アミノ−３−（ｌｌＩ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル −４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ− ２，５，８−トリアザノナデカンジオエート。

方法Ｂを使用して次の化合物を製造することができる。

）　ＩＪ　シフｏ　（３，３，１，１”］　テ’ｔ−２−イル３−（Ｉｆｌ−インドール−３−イルメチル）　−３，１７，１７−トリメチルー４、９．１２．１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５ジオキサ−２，５，８−トリアザオフタデ力ノエートトリシクロ［３，３，１，１”・７〕デジー２−イル３− （１■−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２、Ｉ６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ−２，５゜８−トリアザへブタデカンエートトリシクロ（３，３，１，１’・７〕デジー２−イル３−（ＩＢ−インドール− ３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ−２，５゜８−トリアザオクタデカンエートトリシクロ［３，３，１，１”・勺デジー２−イル３−（１１１−インドール− ３−イルメチル）−３−メチル−４，６，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ−２，５゜８−トリアザノナデカンエート１−　ト’）　シフＣｌＣ５，３，１，１”１テシ−２−イル３−　（ＩＩＩ− インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，６，１１−トリオキソ−９− フェニル−１３，１５−ジオキサ−２，５，７゜１０−テトラアザテトラデカンジオエート、２−メチルプロパン酸との１４−無水物）　’）　シフｏ　Ｃ３，３−１，１”）　ｆシー　２−　イｊＬｔ３−　（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキソ）−７−フェニル−１３，１５−ジオキサ−２゜５．８−トリアザエイコサンエートトリシクロ［３，ａ、　ｉ、　ｉ”・１〕デジー２−イル３−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７．６−ジフェニル−１３，１５−ジオキサ−２，５，８−）ジアザヘキサデカノエート１−エチル１６−トリシクロ（３，３，１１”・７〕デジー２−イル１４− 　（ＩＮ−インドール−３−イルメチル）　−３，１４−ジメチル−５，８，１３−トリオキソ−１０−フェニルー２．４−シオキサ−９，１２，１５−）リアザブカンジオエートトリシクロ（３，３，１，１”・７〕デジー２−イル１７− アミノ−３−（ＬＨ−インドール−３−イルメチル）−３，１８−ジメチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３゜１５−ジオキサ−２，５，８−トリアザノナデカンジオエートおよび１９−メチル１−トリシクロ［３，３，１，１”・勺デジー２−イル１７−アミノ−３−（１■−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２，１６−テトラオキソー７−フエニルー１３．１５−ジオキサ−２，５，８−）ジアザノナデヵンジオエート。

方法Ｃを使用して次の化合物を製造することができる。

ｌ−トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デジー２−イル１６−ニチルー３−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２−トリオキソ −７−フェニル−１３−オキサ−２，５，８，１６−テトラアザオクタデヵノエート２．３−ジヒドロ艷■−インデンー５−イル４−　［〔２−（Ｃ３−（ＩＨ −インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ［３，３，１，１’・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピルＪアミノ〕−１−フェニルエチル〕−アミノー４−オキソブタノエートトリシクロ〔３，３，１，１’・７〕デジー２−イル１４−　（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（１１１−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２−トリオキソ−７−フェニル−１３−オキサ−２，５，８−トリアザテトラゾカッエートおよび１．３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニル４−　［［２−［［３ −（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−ｌｆｋ−１−オキソ−２−（（（）　’Ｊ　シフＣ１（３，３，１，１”］］デジー２−イルオキシカルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタノエート。

方法りを使用して次の化合物を製造することができる。

Ｎ’−（２−（２−［［３−（１Ｂ−インドール−３−イル）−２−メチル−１ −オキソ−２−（Ｃ（トリシクロ〔３，３゜１．１’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル）−Ｌ−グルタミＮ’−（（２−（２−（（３−（ｌｌｆ−インＦ−ルー３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔［（）リシツク［３，３゜１．１”−’）デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メチル〕−Ｌ−グルタミントリシクロ［３，３，１，１’・７〕デジー２−イル［１−（ＩＨ−インドール −３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（［２−［２−（（（プロピルアミノ）アセチル］アミノ〕フェニルＪエチル］アミノ〕エチル〕カルバメートおよびトリシクロＣ３，３，１，１’・勺デジー２−イル（１−（ｌ仔−インドール− ３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（［２−（２−（［（（プロピルアミノ）アセチル］アミノ〕メチル〕フェニル）エチル〕アミノ］エチル〕 −カルバメート。

方法Ｅを使用して次の化合物を製造することができる。

トリシクロＣ３，３，１，ｌ”・７〕デジー２−イル［１−（１１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−（（２−（２−［（１−メチル−３− オキソ−１−ブテニル）アミノ〕フェニル〕エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバメートトリシクロＣ３，３，１，１”・７〕デジー２−イル（１−（１１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−［［２−（２−（［（１−メチル−３ −オキソ−１−ブテニル）アミノ］メチル〕フェニル〕エチル〕アミノ〕−２− オキソエチル〕カルバメートエチル３−ＣＣ２−Ｃ２−ＣＣ３−（Ｉｆｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（トリシクロ（３，３，１，１’・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕 −２−ブテノエートエチル３−　（（（２−（２−（（３−＜ＩＢ−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ〜２−［［トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デジー２− イルオキシ）カルボニルゴアミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メチル〕アミノ〕−２−ブテノエート１．１−ジメチルエチル３−　［２−Ｃ２−ＣＣ３−（Ｉｌｌ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ［３，３，１，１” ］　テ’、ｔ−２−イｈ＊＋シ）−カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕　−２−ブテノエートおよび１．１−ジメチルエチル３−　（（〔２−（２−ＣＣ３−ＣＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−〔〔〔トリシクロ（３，３，１，１３・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メチル〕アミノ〕−２−ブテノエート。

スキーム■ 合成（Ｄ）生物学的活性本発明の化合物の生物学的活性は、既知のＣＣ［受容体部位に対する試験化合物の結合を急速に且つ正確に測定する初期のスクリーニング試験を使用して評価した。

特異的ＣＣＫ受容体は、中枢神経系に存在することが、証明されている。（Ｈａｙｓ等、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｌ　：　５３〜６２．１９８０、および５ａｔｕｅｒ等、５ｃｉｅｎｃｅ　２０８　：　１１５５〜１１５６．１９８０参照）。

このスクリーニング試験においては、３０〜４０ｙの体重の雄のＣＦＬＰマウスから摘出した大脳皮質を、氷上で切開し、重量を計りそして５０ｄ）リス−Ｈ（Ｊ緩衝液（０〜４℃でｐＨ７，４）　１０容量中で均質化する。得られた懸濁液を遠心分離し、上澄液を捨て、そしてベレットを、トリス−１ｌＩＣ！緩衝液に再懸濁することにより洗浄し次いで再遠心分離する。最終のベレットを、１３０ ■菖のＮａＣ１，４，７ｎｌｌの［Ｃｊ、５　ｎｌのＭｇＣ１，，１ｎｉｌのＥＤＴ＾、５　ｍ　ｇ　／　ｌの牛アルブミンおよびバシトラシン（０，２５廊ｇ／ｍｊりを含有する１０ｄＭヘベス緩衝液（２３℃でｐＨ７，２）　２０容量に再懸濁する。

飽和試験（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ　ａｔｕｄｉｅｓ）においては、大脳皮質膜を、０．２〜２０ｎｌｌのトリチウム標識したペンタガストリン（＾ｍｅｒｓｈａｍ　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｌＥｎｇｌａｎｄ）と−緒に、へペス培養緩衝液（ｐＨ７，２＞　５００１１の最終容量中で２３℃で１２０分培養する。

置換実験においては、膜を競合試験化合物の増加する濃度（１０−Ｈ〜１０−” Ｍ）とともに、リガンドの単一濃度（２ｎｌ）を使用して培養する。それぞれの場合において、非特異的結合は、標識されていないオクタペプチドＣＣＫｘａ− ｘ。（１０−’Ｍ）の存在下において存続する結合として定義される。

培養後、膜に結合した放射能は、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通した急速な濾過によって、溶液中で遊離されている放射能から分離しそして水冷トリス−■ Ｃ１緩衝液４ｍｌで３回洗浄する。トリチウム標識されたペンタガストリンを使用して培養した試料からのフィルターをシンチレータ３ンカクテル４１１！を使用してポリエチレンバイアルに入れそして放射能を、液体シンチレーション分光側定法（効率４７〜５２％）により評価する。

ＣＣＫ受容体部位に対する特異的結合は、全体の結合したトリチウム標識ペンタガストリンから１０−’Ｍのオクタペプチド、ＣＣＫｓａ−ｓｘの存在下で結合されたトリチウム標識ペンタガストリンを引いた量として定義される。

マウス皮質膜に対する特異的トリチウム標識ペンタガストリン結合の飽和曲線を、５ｃａｔｃｈａｒｄの方法（Ａｎｎ、　Ｎｅｗ結合部位の最大数（Ｂ□Ｘ）および平衡解離定数（Ｋ、）に対する評価を与える。

置換実験において、阻害曲線を、ロジットーログプロット（ｌｏｇｉｔ−１ｏｇ　ｐｌｏｔｓ）または反復曲線当てはめコンピュータープログラムＡＬＬＦＩＴ　（ＤｅＬｅａｎ、　Ｉｕｎｓｏｎ　ａｎｄＲｅｄｂａｒｄ　１９７ｇ）により分析して、ＩＣ，、およびｎ１ｌ（見かけ上のＩＨＩＩ係数値）の評価を与える。（ｒｃ、・値は、特異的結合の５０％阻害を与えるのに必要な試験化合物の濃度として定義される。

それから、試験化合物の阻害定数（Ｋｌ）を、次のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式により計算する。

（式中、［Ｌ）は、放射線標識の濃度でありそしてに、は平衡解離定数である）。

いくつかの代表的化合物に対するＬｉ値は、以下の表■に示す通りである。

ｎ＝検査の回数本発明の化合物は、以下に記載した試験に基づき食欲抑制剤として有用である。

美味ダイエツト摂食検査（Ｐａｌａｔａｂｌｅ　Ｄｉｅｔ　ＦｅｅｄｉｎｇＡｓｓａｙ）において、体重２００〜４００ｖの大人の雄のｆｌｏｏｄｅｄＬｉｓｔｅｒラブドを個々に収容しそして美味ダイエツトを食べるように訓練する。このダイエツトは、ネッスルの甘味化練乳、粉末状のラット食品およびラット水からなりそしてこれらを混合して安定な粘稠度のものにする。それぞれのラットに、５日間の訓練期間にわたって明暗サイクルの明るい相（ｌｉｇｈｔ　ｐｈａｓｅ）中に１日当り３０分美味ダイエツト２０〜３０ｇを与える。美味ダイエツトの摂食は、３０分の接触時間の前後に食品容器の重量を計ることによって測定する（精度の限界０．１ｇ）。ダイエツトの漏出した量を集めそして修正するように注意を払う。ラットは、３０分の試験期間中以外はベレット食品および水を自由に摂食する。

訓練期間の後に用量一応答曲線を、ＣＣ［８および本発明のいくつかの代表的化合物に対して作成する（１回の投与量当りｎ＝８〜１０匹のラット）。これらの化合物の食欲不良効果についてＩＰＥ、。値Ｃ８８８度±９５％）を得る。

食欲抑制剤としての治療的使用において、本発明の化合物は、１日当り約２００〜２８００ｍ１＋の投与量で患者に投与される。

雄のＨｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒラツト（１７０〜２５０　ｑ　）を偲々に飼育しそして一夜絶食させる（水は自由に摂取させる）。うットをウレタン（１，５ｇ／＆ｇ、ＩＰ）で麻酔しそして自発的呼吸を助けるために気管カニユーレ挿入する。“薬品−誘発胃酸分泌の定量的研究”においてＰａｒｓｏｎｓにより記載されているような“ラットにおける酸分泌の連続的記録−（Ｂｒｉｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ　１３：５４〜６１．１９５６）におけるＧｈｏｓｈおよび５ｃｈｉｌｄのもとの方法の変形法を使用して、胃を連続的に潅流する。（Ｐｈ、　Ｄ、　Ｔｈｅｓｉｓ、　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆ　Ｌｏｎｄｏｎ、　１９６９）。

胃酸を、５．４％ｗ／ｖのグルコース溶液を使用して３■ｌ／分の速度で食道および体カニユーレを通して潅流する。この液体は、その温度を３７±１℃にするために加熱コイルを通してローラーポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ。

１１ｉｎｉｐｕｌｓ　２　）によって推進する。潅流液体は、蓄積集合漏斗により集めそしてＪｅｎｗａｙ　ｐＨ計に接続したｐＨ電極に通す。アウトプット（ｏｕｔｐｕｔ）は、このｐＨ計から胃潅流液のｐＨをオンライン記録するためのＲｉｋａｄｅｎｋｉチセートレコーダーにとる。

ペンタガストリンを凍結したアリコートとして貯蔵しそして滅菌した０、９％ｖ／ｖのＮａ（Ｊで必要な濃度にうすめる、新規な化合物は、実験の日に滅菌した０、９％Ｗ／ｖのＮａＣ１に溶解する。薬品は、０．９％ｗ／ｖのＮａＣ１Ｏ，１５ｍ１で洗浄したＬ璽１／ｈａの投与容量のポーラスとしてカニユーレ挿入頚静脈を経て投与される。基底ｐＨは、化合物の投与をはじめる前に安定化させる。典型的には、手術とはじめの化合物投与の間で３０分経過する。

本発明の化合物は、また、以下に説明されるように抗潰瘍剤として有用である。

アスピリン−誘発胃損傷を、１０匹のラットの群において評価する。

すべての動物を、実験の２４時間前および実験中絶食させる。薬品またはベヒクルは、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＩＩＣ）中のアスピリンの４５ｍｇ／ｍｌの懸濁竣工ｄの経口投与の１０分前に与える。

動物をアスピリン投与の５時間後に犠牲にしそして検査のために胃を取出しそして開く。

胃損傷は、次の通り得点される。

得点− １小出血２　大出血３　小潰瘍４　大潰瘍５　穿孔潰瘍しかしながら、使用される具体的な投与量は患者、治療される疾患の程度および使用される化合物の活性により変化することができる。最適の投与量の決定は、当業者の熟練の範囲内にある。

本発明の化合物は、また以下に記載そして説明するように不安解消剤として有用である。

不安解消活性は、マウスにおける明／暗探査試験において評価される（　Ｂ、　Ｊ、　Ｊｏｎｅｓ等、Ｂｒ１ｔ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

９３　：　９ｇ５〜９９３．１９８ｇ）。

装置は、里の上方に２０ｃｍのびた仕切りによって小領域（２１５）および大領域（３１５）に分割された長さ４５ｃ讃、幅２７ｃ諺および高さ２７ｃ■の頂部が開放された箱である。床レベルにおいて仕切りに７．５　Ｘ　７．５ｃｍの開口がある。小さな仕切り室は黒色に塗装されておりそして大きい仕切り室は白色に塗装されている。それぞれの仕切り室の床は、９平方Ｃ■にしるしがつけられている。白色の仕切り室は、箱の上方１７ｃｍのところにある１００ワツトのタングステン電球により照明されておりそして黒色の仕切り室は、同様におかれた６０−ワットの赤色電球により照明されている。実験室は、赤色の光線で照明されている。

試験は、すべて、１３００時間θ時間上び１８００時間Ｏ時間量で実施される。

それぞれのマウスは、それを白色の領域の中央におきそして５分間新しい環境を探査させることによって試験する。ひの行動をビデオテープに記録しそして次にこの記録から行動分析を実施する。５つのパラメーター・、すなわち、暗い仕切り室に進入する潜伏期間、それぞれの領域で費やされた時間、仕切り室間を移動する回数、それぞれの仕切り室における横断した線（ｌｉｎｅ）の数およびそれぞれの仕切り室における立ち上がりの回数を測定する。

この試験において、明るい領域で費やされた時間の増加は、い（つかの標準不安解消薬の不安解消作に対する感受性測定値である。薬品は水または生理食塩水に溶解しそして皮下的に、腹腔内的にまたは胃穿刺（ｓｔｏｍａｃｈｎｅｅｄｌｅ）を経て口内によりて（経口的）投与する。

本発明の化合物は、抗精神病剤として有用である。化合物は、以下に記載するようにして、ラットにおける側坐内アンフェタミンの作用を減少させる能力について試験される。

雄のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）Ｂｒａｄｆｏｒｄ種のラットを使用する。ラットは、０７時間００分と２０時間００分との間の照明を有する１２時間の明暗サイクルで２１±２℃の温度で５匹づつの群として収容する。ラットにＣＲ菖ダイエツト（Ｌａｂｓｕｒｅ）を与えそして水を無制限に与える。

う、トを、クロラール水和物（４００璽ｇ／　ｋｇ　ＳＣ）で麻酔しそしてコツフの定位フレーム（Ｉｏｐｆ　５ｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ　ｆｒａｍｅ）中に入れる。長期内在性の導子カニユーレ（ｇｕｉｄｅ　ｃａｎｎ−ｕｌａｅ）　（Ｐａｒｓｐｅｘホルダー内の両側に保持された、直径０、６５ｇｍのステンレス鋼管でつくられている）を、側坐核の中央より３．５ｍｍ上にある部位（＾ｎｔ、　９．４、Ｖｅｒｔ、　０．０、Ｌａｔ、　１．６）または扁桃の中核より５．　Ｏｊｇ上にある部位（＾ｎｔ。

５．８、ｌ’ｅｒｔ、−１８、Ｌａｔ、±４．５）（Ｄａ　Ｇｒｏｏｔの図譜、１９５９参照）で終らせる標準定位技術を使用して移植する。導子は、その先端より０．５■延長する直径Ｑ、　３ｍｍのステンレス鋼のスタイレットを使用して、１４日の回復期間中開放されたままである。

ラットを手で拘束しモしてスタイレットを除去する。

直径Ｑ、　：３＋ｍの脳内注入カニユーレを挿入しそして薬品を、ポリエチレン管を介して注入ユニットに結合したハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）注射器から５ｘｌの容量で５秒間放出される（さらに、５５秒が析出のために当てられた）。各動物は１回だけ使用いる。

行動の実験は、２２±２℃に維持された静かな部屋で０７時間３０分〜２１時間３０分実施する。ラットを保持室から取出しそして１時間新しい環境に適応させる。運動活性は、それぞれが、側面から３．５ｃｍの長い方の軸に沿って充電セルユニット１個を具備したｌ！別の仕切られたＰｅｒｓｐｅｘケージ（２５Ｘ　１５Ｘ　１５ｃ■（高さ））（３０匹の各群で並べた）中で評価する。上記の３．５ｃｍの位置し、動物が静止している際の例えばつ（ろう動作および陶酔動作による見せかけ活性数を最小にすることが見出されている。光線ビームの妨害は５分毎に記録される。この時点で、各動物を、また運動活性の記録を妨害し得る運動活性のいずれの非特異的変化例えば鎮静、虚脱、同常症動作の存在について観察する。

ラットの側坐核中へのアンフェタミンの注入により起される活動亢進を阻害し得る化合物の能力を測定する。

運動活性の増加は、側坐核中へのアンフェタミン（２０Ｕ）の両側性注入による結果として起った。活動亢進のピーク（５分当り５０〜６０カウント）は、注入後２０〜４０分に起る。

化合物（２０＊ｖ／　ｈａまたは３０諺ｖ／ｋｇ）または（１０ｗ＋ｇ／＆ｇ）をラットに腹腔内的に注入すると、アンフェタミンの側坐内注入により起される活動亢進は減少される。この試験は、抗精神病活性を予測するものとして知られている（Ｃｏｓｔａｌｌ　ＤｏｓｅｎｅｙおよびＮａｙｌｏｒおよびＴｙｅｒｓ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　９２　：　８８１〜８９４）。

本発明の化合物は、薬品による慢性治療が中止された場合またはアルコール乱用が中止された場合に生ずる禁断応答を予防および治療する。それ故に、これらの化合物は、以下に記載しそして説明するように、慢性の薬品またはアルコール乱用の治療における治療剤として有用である。

本発明の化合物の作用は、例えば“明／暗箱（ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｋ　ｂｏｘ） ”試験で説明される。

５匹の動物に、ニコチンＯ，Ｌｍｌｋｙを１４日間１日２回腹腔内的に投与する。２４時間の禁断症状期間後に、化合物１０口ｙｌｂｙを１日２回腹腔内的に投与する。明るい領域で費やされた増加した時間が、ニコチンによる禁断作用を治療するための剤としての化合物の作用の感受性測定値である。

本発明の化合物を使用した場合のニコチンによる長期間の処理および禁断症状に対する作用。５匹のマウスに、ニコチン０．１ｍｙ／ｋｔｔを１４日間１日２回腹腔内的に投与する。２４時間の禁断症状期間の後に、化合物１０す／ｋｙを１日２回腹腔内的に投与する。化合物の作用は、明るい領域において費やされた時間の増加において見出すことができる。

本発明の化合物を使用した場合のジアゼパムによる長期間の処理および禁断症状に対する作用は、以下によって証明される。５匹のマウスに、ジアゼパム１０ｍｖ／＆ｇを７日間１日２回腹腔内的に投与する。禁断症状は、２４時間の期間である。化合物は、１日２回＊、０ｍｇ１ｋｇを腹腔内的に投与する。明るい領域において費やされた時間の増加が、化合物の作用を示す。

ジアゼパムによる長期間の処理および禁断症状に対する本発明の化合物の作用は以下によりて証明される。５匹のマウスに、ジアゼパムｌＯ＊ｇ／ｋｇを７日間１日２回腹腔内的に投与する。２４時間の禁断症状期間の後に、化合物１０ｗｙ／ｋｙを１日２回腹腔内的に投与する。化合物の投与後、明るい領域において費やされた時間の量が、化合物の有効性を証明する。

アルコールによる長期間の処理および禁断症状に対する本発明の化合物の作用は、以下により証明される。５匹のマウスに、飲料水中のアルコール８％Ｗ／Ｖを１４日間与える。２４時間の禁断症状期間の後に、化合物１．０１ｇ／ｋｇを１日２回腹腔内的に投与する。化合物の投与後明るい領域で費やされた時間の量が、化合物の有効性を証明する。

アルコールによる長期間の処理および禁断症状に対する本発明の化合物の作用は、以下により証明される。５匹のマウスに、飲料水中のアルコール８％Ｗ／Ｖを１４日間与える。２４時間の禁断症状期間の後に、化合物１０厘ｑ／ｂｙを１日２回腹腔内的に投与する。明るい領域において費やされた時間の増加が、マウスに対する化合物の作用を示す。

コカインによる長期間の処理および禁断症状における本発明の化合物の有効性。

５匹のマウスに、コカイン１、０８９７に９を１４日１日２回腹腔内的に投与する。明るい領域における時間の増加が、この処理における化合物の有効性を示す。

本発明の化合物を使用した場合のコカインによる長期間の処理および禁断症状に対する作用は、以下により証明される。５匹のマウスに、コカイン１．ＯＫｇ／Ａｇを１４日間１日２回腹腔内投与し、そして２４時間の禁断症状期間の後に、化合物１．０■ｙ　／　ｋ　ｙを１日２回腹腔内的に投与する。化合物の介入の作用は、明るい領域において費やされた時間の増加によりて示される。

本発明の化合物の不安解消作用は、対のラットに皮下的に投与した０、００１〜１．０８９／ｋｆの投与量範囲におけるラットの社会的相互作用試験（Ｒａｔ　５ｏｃｉｃａｌ　ＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＴｅｓｔ）において証明される。化合物の不安解消活性は、比較的対照値Ｃと比較したときの社会相互作用に費やされた時間の増加によって示される（Ｃｏｓｔａｌｌ、　Ｂ、、　Ｕｎｉ−ｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｂｒａｄｆｏｒｄ）。

本発明の化合物の不安解消作用は、０．０１〜１Ｔｏｙ／ｂｙ（皮下）の投与量範囲におけるＲａｔ　Ｅｌｅｖａｔｅｄ　Ｘ−ｍａｚｅ　Ｔｅ５ｔにおいて証明される。不安解消作用は、比較対照Ｃと比較したときの開口アーム末端部分において費やされた時間によって示される。

本発明の化合物は、モルフインと同様なを髄刺激除脳されたラット標本において屈筋応答を抑制する。モルフインと一緒に与えた化合物の作用は、モルフインの作用を強化し、３時間持続する。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するに当って、不活性の医薬的に許容し得る担体は、固体であっても液体であってもよい。固体の形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および坐剤を包含する。

固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種または２種以上の物質である。それは、また封入物質を包含する。

粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性成分を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。

坐剤の製造に当っては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセライドおよびココアバターの混合物を、はじめに溶融しそして活性成分を、その中に、例えば撹拌によりて分散させる。次に溶融した均質な混合物を普通の大きさの型に注入しそして冷却し、固化させる。

粉剤および錠剤は、好ましくは活性成分的５〜７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴムメチルセルロース、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。

好ましい医薬的に許容し得る塩は、Ｎ−メチルグルカミン塩である。

“製剤“なる用語は、活性成分（他の担体を有しているかまたは有していない）が、担体によって囲まれそしてその結果活性成分が担体と一緒になったカプセルを提供する活性成分と担体としての封入物質との処方を包含するよう企図する。

同様に、カシェ−も包含される。

錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。

液体の形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。活性成分の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適した液状の製剤の例としてあげることができる。液状製剤は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することもできる。

経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味剤、安定剤、および濃化剤を加えることによって製造することができる。

経口的に使用される水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、および医薬処方技術者に知られている他の懸濁剤と一緒に、水に分散させることによって製造することができる。

好ましくは、医薬製剤は、単位投与形態にある。このような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与形態に分割される。単位投与形態は包装された製剤であることができ、該包装は、不連続の量の製剤、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する。単位投与形態は、またはカプセル、カシェ−または錠剤それ自体であってもよ（またはそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数であってもよい。

実施例実施例　１（２−Ａｄｏｃ−Ｄ−１１ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−８−アラニン（６ａ））β− アラニン、Ｎ−ＣＮ−Ｃα−メチル−Ｎ−（（）ジクロロ［３，３，１，１，’ ・７〕−デジー２−イルオキシ）カルボニル〕−り一トリブトフィル］−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン、ベンジルエステル；　（３ａ）Ｈｏｅ−Ｌ−フェニルアラニン（１，３２ｙ、５．００ミリモル）を、ジクロロメタン（５Ｌｊりに溶解しそしてＨＯＢｔ　−１１，０（１，５３ｆ、２．００ミリモル）次いでＷＳＣＤＩ　（水溶性カルボジイミド）　（１，００ｇ、５．２４ミリモル）で処理する。４０分撹拌した後、β−アラニンベンジルエステルトシレート（１，８５、，５６２７ミリモル）を加え次いでＤＩＰＥ＾（ジイソプロピルエチルアミン）　（ｆ、２９ｇ、１０ミリモル）を加える。

撹拌を一夜つづけ、それから溶剤を除去する。残留物を、酢酸エチル（３０■ｌ）に溶解しそして水、１０％重炭酸ナトリウム溶液、それから１０％クエン酸溶液で洗浄する。有機層を乾燥ＣＭｔｔＳＯ４）　シそして蒸発して白色の固体を得た。

ＴＬＣによって単一成分。（３２）１．７４　ｑ　（８２％）。

ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）δ１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、３．０１（２８゜■）、３．４５　（２Ｂ、　ｍ）、４．２５（ＩＨ，ｂｒ、ｑ）、５．００（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、５．０７（２１，ｓ）、６．２１（ＬＨ，ｂｒ、ｔ）、７．１５〜７．３８（ＩＯＨ，ｗ）。

Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニンベンジルエステルトシレート（４ａ）上述した固体を、ＣＨｘＣ１＊　：　ＴｔｌＦ（１：　１．５０１りに溶解しそして還流下でｐ−トルエンスルホン酸（１，６２ｇ）で２時間処理し次に溶剤を除去する。残留物を、ジエチルエーテルとともにすりつぶして白色の粉末を得た。■、８７９゜６４％ＮＩＲ（Ｄ！０）δ２Ｊ８（３Ｌ　ｓ）、　２．４５（２Ｂ、厘）、　３．０３（２１，ｓ）、３．２７（１Ｂ、　ｓ）、３．４９（ＬＨ，ｍ）、４．０１（ＩＨ，ｔ）、５．１２（２ｔｌ、　ｓ）、７６２０〜７．６６（１２Ｈ，ｍ）、７．９７（２１１，ｄ）。

２−Ａｄｏｃ−Ｄ−１ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−β−アラニンベンジルエステル（５ａ）２−＾ｄｏｃ−Ｄ−１ｅＴｒｐ　（１，００ｙ　、２．５２ミリモル）を、酢酸エチル（２５諺りに溶解しそしてｆｌｏａｔ　−ＬＯ（４０１１ｈｌ、２．６１ミリモル）およびＤＣＣＩ（５５０ｍｗ、２．６６ミリモル）で処理する。３０分後に、混合物を濾過しモして濾液を上述した４（ａ）で処理し次いでＤＩＰＥ＾（３７４ｍｇ、２．８９ミリモル）で処理する。

−夜撹拌した後、混合物を濾液しそして濾液を濃縮する。

残留物をシリカ（５％ＭｅＯＨ／　ＣＬＣＪｘ）上でクロマトグラフィー処理して生成物（５ａ）１．２０６ｇ（６８％）を得た。

ＮＩＩＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．２５（３Ｂ、　ｓ）、１．５３（２Ｂ、　ｂｒ、ｄ）、１．７１〜１．９７（１２１１，■）、２．５４（２Ｈ，■）、３．０４（２Ｈ，ｑｂ）、３．４６（２Ｈ。

ａｂｑ）、３．４９　（２Ｈ，ｍ）、４．６７　（ｆＨ，ｑ）、４．７６（ＩＩｌ、　ｂｒ、ｓ）、４．９４（ＩＨ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、６．２１（ＩＨ，ｄ）、６．８９（Ｉｌｌ、　ｄ）、６．９９〜７゜３６（１４１１，ｍ）、　７．５４（ＩＩＩ、ｄ）、　８．２０（ＩＨｌ　ｓ）。

２−＾ｄｏｃ−Ｄ−１ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−β−アラニン（６ａ）生成物（５ａ）５００ｍｗをメタノール（２０ｍｌ）に溶解しそしてこの溶液を２．４−シクロへキサジエン（２厘Ｊ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理しそして混合物を、ＴＬＣが、すべての出発物質が消費されたことを示すまで、撹拌する。濾過オヨヒ濾液の濃縮後、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ”、　ＭｅＯＨ：　Ｈ２Ｏ−１：１）により精製して白色の固体（６ａ）　２６７ｍｗ（６３％）を得た。

ＮＩＩＲ（ＤＩＳ−Ｄ、）δ１．０５　（３Ｈ，ｓ）、１．５２　（２１，ｔ）、１．７１〜２．０４（１２Ｆ！、−）、　２．４２（２８，ｔ）、　２．７４〜３．３１（８Ｈ，＠）、　４．５４（１Ｂ、　ｂｒ、ｓ＋）、４．７５（ＩＨ，ｓ）、６．８４〜７．４０　（１２１１，ｓ）、７．８４Ｃ２Ｈ，＠）、１０．９０（ＩＨ，ｓ）　：　ＩＲＣＣＨＢｒ３フィルム）１６５９．　１７００（５ａ）と同様な方法で生成物（５ｂ−ｄ、　ｆおよびｇ）を製造した。

２−Ａｄｏｃ−Ｄ−厘ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＧＡＢ＾−０１ｌｅ（５ｂ）ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ１．０２　（３Ｂ、　ｓ）、１．４８（２１１，５）、１．６２〜２．０７　（１６１１，１）、　２．３３（２Ｈ，ｔ）、　２．９０（ｉｌｌ、ｔ）、　３．０８（３Ｈ。

■）、３．３０（２Ｈ，ｓ）、３．５９（３ｔｌ、　ｓ）、４．５２（１Ｂ、　ｍ）、４．７１（ＩＩＩ。

ｂｒ、　ｓ）、６．８７　（２８，ｍ）、６．９９　（ＩＩＩ、　ｔ）、７．１６〜７．３５（９１１゜峠、７．６３（ＩＨ，ｂｒ、ｔ）、７．８３（１Ｂ、　ｂｒ、ｄ）、１０．８６（ＩＩＩ、　ｓ）。

２−＾ｄｏｃ−Ｄ−１１ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＤＡＴＡ−０璽ｅ（５ｃ）ＮｉｌＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）δ１．０３（３１ｓ）、１．４５〜１．６０（６Ｈ，ｓ）、ｌ、６９〜１．９８（１２１１，履）、　２．３１（２１１，ｔ）、　２．９１（Ｉｆｆ、ｔ）、　３．０７（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．３２（３Ｍ、　＠）、３．５８（３８，ｓ）、４．５０（ＬＢ。

■）、４．７１（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、６．８５〜７．４６（ＩＨ，ｍ）、７．７６（ＩＨ，ｂｒ。

ｄ）、７．８２（ＩＨ，ｂｒ、ｄ）、１０．８５（ＩＨ，ｓ）。

２−Ａｄｏｃ−Ｄ−１１ｅ丁ｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＥＡＣＡ−ＯＭｅＣ５ｄ）Ｌ− フェニルアラニンアミド、α−メチル−Ｎ−ＣＣトリジクロー（３，３，１，１，”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−トリプトフィル］　−Ｎ −（６−メドキシー６ＮＯＲ（ＣＤＣＩｓ）　６１．２２　Ｃ３Ｈ，ｓ）、　１．２９　（２Ｈ，ｍ）、　１．４５〜１、９９（１６Ｈ，鐙）、３．０（ＩＨ，ｄｄ）、３．２１　（３Ｈ，ｍ）、３．３７Ｃ２Ｈ。

ｄｄ）、３．６５（３１１，ｓ）、４．７２　（２ｆ１．　ｍ）、４．８８　（ＩＨ，ｓ）、６．１９（ＩＩＩ、ｄ）、　６．８９〜７．２５（ＩＩＨ，厘）、　７．３６（ＩＩｌ、ｄ）１．７．５４（Ｉｆｌ。

ｄ）、８．１５（ＩＨ，ｓ）。

２−＾ｄｏｃ−Ｄ−１ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ｏｇｌｅ）　ｚ（５ｆ）Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（Ｎ−（α−メチル−Ｎ−［（トリジクロー（３，３，１，１，”・７］デジー２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ〜トトリトフィル）−Ｌ−フェニルアラニル〕ＩｖＥＩＲ（ＣＤＣＩｓ）６１．３４　Ｃ３Ｈ，ｓ）、１．７３〜２．３６Ｃ１４Ｈ，＊）、３．０９（２Ｈ，ｑｄ）、２．３７（２Ｈ，ａｂｑ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３ＬＳ）、４．５０　（ＩＩＩ、　ｍ）、４．６８　（２１１，ｇ＋）、４．９１（ＩＨ，ｓ）、６．３８（Ｉｌｌ、　ｄ）、６．９０〜７．２４（１０Ｂ、■）、７．３４（ＩＩＩ、　ｄ）、７．５６（ｉｌｌ。

ｄ）、８．１５（Ｉｆｌ、　ｓ）。

２−＾ｄｏｃ−Ｄ−１ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＮＨＣＨ（ＣＯ，Ｅｔ）＊（５ｇ）ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ＠）δ１．１２（３１，ｓ）、１．２２（６１１，ｓ）、１．４５（２Ｈ。

ｂｒ、　ｔ）、１．６８〜２．００（１４Ｈ，ｓ）、２．８９〜３．０９（３Ｈ，ｓ＋）、４．２０（４１，＊）、４．６８　（２Ｈ，ｂｒ、■）、５．０９（ＩＩｌ、ｄ）、６．６８２（ＩＨ，ｂｒ。

Ｓ）、　６．８７（２Ｂ、ｂｒ、ｓ）、　７．００（ｉｌｌ、ｔ）、　７．１７〜７．３８（８Ｈ，ｍ）、７．７８（ＩＨ，ｂｒ、ｄ）、８．７８（１［ｆ、　ｂｒ、ｄ）、１０．７９（ＩＮ、　ｓ）。

実施例　２２−＾ｄｏｃ−Ｄ−ＭｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ（６ｈ）Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−ＣＮ−（α−メチル−Ｎ−ｒ（）リシクロー［３，３，１，１，３・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−トリプトフィル］−Ｌ−フェニルアラニル〕同様にして、ジベンジルエステル（５ｅ）を経て６（ｈ）を製造した。

２−＾ｄｏｃ−Ｄ−１１ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ（６ｈ）ＮＩＩＲ（０１５０−ｄｓ）δ　１．０７（３Ｈ，ｓ）、　１．３８（１［１，ｄ）、　１．４９（２Ｈ。

ｔ）、　１．６０〜２．０９（１４Ｈ，會）、　２．５１〜３．３０（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．５６　（２Ｈ，ｂｒ、ｄ）、４．７４（ＩＨ，ｓ）、６．７３〜７．３９ＣＩＤＨ，ｓ）、１．８３（ＩＨ，ｄ）、８．１４（ＩＨ，ｄ）、１０．８３（ＩＨ，ｓ）、１２．６０（Ｉｆｌ。

ｂｒ）　；　ＩＲ（Ｃ■Ｂｒ、フィルム）１６４５．　１７０５ｃｍ−’。

実施例　３２−＾ｄｏｃ−Ｄ−１ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（６ｉ）Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ＣＮ−Ｃα−メチル−Ｎ−［（）リシクロー［３，３，Ｌ、　１．　”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル］−Ｄ−トリプトフィル）−Ｌ−フェニルアラニル〕ＴＢＦまたはジオキサン中の０．　ＩＮ　ＬｉＯＨ（またはＮａ０Ｈ）を使用してプレカーサーメチルエステル（５ｆ）を緩慢に鹸下することによって（６１）を製造した。

ＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ、）δ１．０ｇ（３１１，ｓ）、１．４９（２Ｂ、　ｔ）、１．７０〜２．０５　（Ｉｌ［、＠）、２．３２（２１，ｔ）、２．９３　（ＩＨ，ｄｄ）、３．０８〜３．５０（５ｔｌ、園）、　４．２５（ｌｔｌ、ｍ）、　４．６８（２Ｂ、ｂｒ９ｍ）、　６．７８（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ）、６．８８〜７．４２（ｆｌＦＩ、　＊）、７．８３　Ｃ２Ｈ，ｂｒ、ｄ）、１０．８０（１Ｂ、　ｓ）、１２．４０（１［１，ｂｒ、ｓ）。

実施例　４２−＾ｄｏｃ−Ｄ−１１ｅＴｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ（６ｊ）グシリン、Ｎ− （２−メチル−Ｎ−［（）リシクロー［３，３゜１、１．　”・７〕デジー２− イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−トリプトフィル］−Ｌ−フェニルアラニル−２ −Ａｄｏｃ　−Ｄ　−１１ｅＴｒｐＯＰｆｐ（１，６８ｙ、３．００ミリモル）をＤＩＦ（２０ｍＪ）中のＰｈｅＧｌｙ（０，７３２ｙ　、３．３０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０，８５１ｑ　、６．６０　ミリモル）の溶液に加える。− 夜撹拌した後、溶剤を除去しそして残留物をシリカ（１０％ＩｅＯＢ／ＣｕｔＣＩ、＋　１％八へａｌｌ）上でクロマトグラフィー処理して白色の固体（６ｆ）８４６り（４７％）を得た。

ＮＩＲ（ＤＩＳＯ−ｄａ）６１．１５（３Ｂ、　ｓ）、１．４７（２１１，ｔ）、１．６８〜２、００（１２，■）、２．９３（ＩＩＩ、　ｄｄ）、３．２０Ｃ２Ｈ，ｄｄ）、３．１７（Ｉｌｌ。

鑓）、　３．６６（２Ｂ、ｂｒ、ｓ）、　４．６０（ＩＨ，ｗ）、　４．６８（ＩＩＩ、ｓ）、　６．７２〜７．４１（１２Ｈ，Ｗ）、　７．９６　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、　１０．８５　（ＩＩＩ、ｓ）：　ＩＲ（Ｃ［ｌＢｒ３フィルム）１６６５ｃｍ−’。

スキームＩＡにおけるようにして次の化合物を製造した。

実施例　５リシツク（３，３，１，１，’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニルコアミノ〕　−プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−４−フェニルブチル〕−，メチルエステルＮ１１Ｒ（ＣＤＣ１ｇ）６１．２６（３ｆ１．　ｔ）、ｆ．３７　（３Ｈ，　ｓ）、１．　５２Ｃ２Ｈ。

■）、１．７１〜２．０１（１５Ｈ，ｍ）、２．２９（ＩＩＩ，　ｄｄ）、２．５０（ＩＨ．　ｂｒ。

ｄｄ）、２．７７（２１Ｔ，　ｍ）、３．３０（２１１．　ｓ）、３．７４（Ｉｎ，　ｄｄ）、４、０９〜４．２１（３ｔｌ，　Ｗ）、４．４２（ＩＨ．　ｓ）、４．７４（１１．　ｓ）、５．　１６（ＩＩＩ。

Ｓ）、６．　７２（１■．　ｂｒ．ｓ）、６．９１　（ＩＨ，　ｓ）、７．　０８　〜７．　３２（１０Ｈ。

曹）、　７．５７（ｌｔｌ，　ｄ）、　８．１３（ＩＩＩ，　ｓ）。

実施例　６０（３．　３．　１．　１．　”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニルコアミノ〕　−プロピルコアミノ〕　−１−オキソ−４−フエニＡｔｌチｋ〕−．　エチに工ｘｆｔＬｔ．．　（Ｒ　−　（Ｒ＊，Ｓ市）］　（１０ｋ）ＮＩＲ（ＣＤＣら）δＬ．４５　（３ｔ１．　ｓ）、１．５２（２Ｂ，　ｂｒ，ｄ）、１．７１〜２、　０３（１６Ｂ．　■）、２．２２（２Ｆ１．　ｑｄ）、２．５２（２Ｈ．　ｔ）、２、７４（２ｆｔ。

ｑｄ）、３．３６（２Ｈ，　ａｂｑ）、３．４７　（２＋１，　ｓ）、３．６９（３ＥＩ，　ｓ）、４．３５（１Ｂ，　ｓ）、４．８０（１１，　ｂｒ．ｓ）、５．２３（ＩＨ，　ｓ）、６．２７（ＩＦｉ．　ｂｒ。

ｔ）、６．８８（１１，　ｄ）、７．０４〜７．３３（１０Ｂ，　＠）、７．　５９（１■．　ｄ）、８、２５（１０，　ｓ）。

実施Ｎ７２−＾ｄｏｃートＭｅＴｒｐーＬーＮＩＩＣＨ（ＣＨ！Ｐｈ）ＣＨＩＣＯ−ＧＡＢ＾−ＯＥｔ　（１０１）Ｌ−フェニルアラニンアミド、α−メチル−Ｎ−（（）リシツク（３．　３．　１．　１．　”・勺デジー２ーイルオキシ）カルボニオキソブチル）− Ｎ１１Ｒ（ＣＤＣｊｓ）δ１．２４（３１１．　５）、１４５（３Ｈ，　ｓ）、１．５１（２Ｌｂｒ．ｄ）、　１．７１〜２．０１（１６１１．　ｍ）、　２．２１（２Ｅ［、ｑｄ）、　２、３３（２Ｈ。

ｔ）、２．７４（２■．　ｑｄ）、３．２１　（２Ｂ．　ｍ）、３．３６（２Ｈ．　ｑ）、４．Ｈ（２Ｈ．　ｑ）、４．３６（ＩＨ，　ｍ）、４．７９（１Ｂ．　ｂｒ．ｓ）、５．２２（ＩＨ．　ｓ）、６、０５　（１１，　ｂｒ．ｔ）、　６．８９（ＩＩＩ，　ｄ）、　７．０３　〜７．３３（ＩＯＨ，　ｍ）、７、５８（ＩＨ，　ｄ）、８．３８（１１，　ｓ）。

実施例　８ β−アラニン、Ｎ−　［３−　［　（３−　（ＩＨ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ（３，３，１，１，’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニＮ１１Ｒ（ＣＤＣｊｓ）δ１．３７（３１１，ｓ）、１．５０（２Ｈ，ｂｒ、ｄ）、１．６ｇ〜１．９８（１６Ｈ，ｍ）、　２．２７（２■、ｗ）、　２．７３（２ｎ、曽）、　３．２４（２Ｈ。

ｑ）、３．１６（ＩＨ，ｄｄ）、４．０４　（ＩＬ　ｄｄ）、４．３８　（ＩＢ、　ｍ）、４．７４（１Ｂ、　ｓ）、４．９０　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、６．８３　（１Ｂ、　ｓ）、７．０２〜７．１９（ＩＯＨ，ｍ）、７．２９　（ＩＥ［、ｄ）、７．５２　（１Ｂ、　ｄ）、８．５２（１■、　ｂｒ。

Ｓ）。

実施例　９クロ（３，３，１，１，’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕 −プロピル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕＋、（Ｒ−ＣＨ車、Ｓ零））−（Ｉｌｋ）ＮＩＩＲ（ＤＩＳＯ−ｄｓ）　δ　１．１５　（３Ｈ，ｓ）、　１．４７（２ｆｆ、ｔ）、　１．５９〜１．９７（１６Ｈ，ｓ）、２．２０　（２Ｈ，耀）、２．３７（２！１．　ｔ）、２．７２（２Ｂ。

１）、３．２２（４Ｈ，ｍ）、４．２２（ＩＨ，ｓ）、４．６６（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、６．８１（２ｔｌ、ｓ）、６．８９（１１１，ｔ）、７．０１（Ｉｆｔ、ｔ）、７．０３〜７．３０（６Ｈ。

＠）　、７．４２　（ＩＨ，ｄ）、７．７９　（Ｉｌｌ、　ｄ）、７．９６　（１１１，ｂｒ、ｓ）、１０．８７ＣＩＨ，ｓ）。

実施例　１０２−Ａｄｏｃ−Ｄ−１１ｅ丁ｒｐ−Ｌ−ＮＨＣＨ（ＣＢｔＰｈ）ＣＨｔＣＯ−ＧＡＹ＾（１１１）ブタン酸、４−　［［３−Ｃ［３−（ＩＨ−インドール−３− イル）−２−メチル−ニーオキソ−２−ＣＣＩ−ジクロロＣ３，３，１，１，’ ・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１− オキソ−４−フェニルブチルＮＩＩＲ（ＣＤＣｊｓ）６１．４２（３Ｈ，　ｓ）、１．５１（２１１，　ｄ）、１．７０〜２．００（１４Ｈ，　履）、　２．２１　（２ｆ１．　■）、　２．３４（２■．　ｔ）、２．７６（２Ｈ，　＠）、３、２１（２１１．　■）、３．３０（２Ｈ．　ｑ）、４．　３７（ＩＩｌ．　厘）、４．７９（ＩＨ，　ｓ）、５、３０　（１８，　ｓ）、６．４３　（ＩＨ，　ｂｒ．ｓ）、６．９０（１Ｂ，　ｓ）、６．９９〜７、３３（１２Ｈ，　腸）、　７．５５（ＩＩＩ，　ｄ）、　８．５２（１■．　ｓ）。

実施例　１１２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕ープロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル系を脱空気するために窒素を溶液を通して３０分泡立ち導入しながら、ジクロロメタン（　１０Ｍりに溶解したピリジニウム塩（１５０ｍｇ、０．　１９３ミリモル）溶液を、ＮａｔＨＰＯ４／［Ｈ，ＰＯ４緩衝溶液（ｐＨ７、　０、ＩＯｇ／）とともに、５℃（内部温度）で撹拌する。亜ニチオン酸ナトリウム（３３５８９、１．９３ミリモル、ｌＯ当量）を、一度に加えそして混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌する。層を分離し、合した有機相を冷たい脱空気水で洗浄し、乾燥（　ＩｇＳＯｓ）　（／、濾過しそして濃縮しそして黄色の樹脂を得る。この粗製生成物のクロ７トグラフイー精製（逆相、Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ１８、Ｉｅｒｋ　１３９００、ＩＩｅＯＨ：　［ＩｔＯ　４　：　１）によりて、黄色の粉末として標記化合物＜４４ｍｑ、３５％）を得た。融点１１６〜１２１℃ （ｔＩ＃定形）。

δ（ＣＤＣ４ｊ）　；　１．　４９〜２．０５（１７Ｂ，　ｍ，アダマンチル旦および第４級ＣＨｓ）　、２．５７（ＩＨ．　ｄｄ．　Ｊ＝８．４Ｈｚ．　１３．６１１ｚ）、および２．８１　（ＩＬ　ｄｄ，　Ｊ−５．３Ｈｚ．　１３．６Ｈｚ．　ＰｈＣｌり、２．　９０Ｃ３Ｈ。

ｓ．　ＮＣｆｌｓ）、３．０４　（２ｔ１．　ｂｒ．ｓ．　ｐｙｒ　Ｃ（４）！り、３．３３（ｉｌｌ．　ｄ。

Ｊ’１４．　８Ｈｚ）および３．４２　（ＩＨ．　ｄ．　Ｊ＝１４．８Ｈｚ，　ＣＨ，インドール）、３．９３　（ＬＨ，　ｄｄ，　Ｊ−３．９Ｈｚ，　１１．５Ｈｚ）および４．　０３（Ｉｆｔ。

ｄｄ．　Ｊ＝５．４Ｈｚ，　１１．５Ｈｚ．　ＣＨｚＯＣＯｐｙｒ）、　４．２８　（１Ｂ．　會．　Ｃ！メチン）　、４．７６　＜ＩＨ．　ｄｔ，　Ｊ＝４．２Ｈｚ．　８．０Ｈｚ．　ｐ）’ｒ　Ｃ（５）！り、４、８０（ＩＮ．　ｂｒ　ｓ，アダマンチルＣ（２）Ｈ）、５．３２（ＩＩｌ．　ｂｒ　ｓ。

カルバメート、ＣＯＮ！り、５．６１（ＬＨ．　ｄｄ．　Ｊ＝ｔ．６Ｈｚ．　ＣＯＮｑ）、６、９２（ＬＨ，　ｄ，　）−２．３Ｈｚ．インドールＣ（２）ＩＩ）、６．９５（ＩＩＩ，　ｄ。

Ｊ＝１．４Ｈｚ，　ｐｙｒ　Ｃ（２）り、７．０６〜７．３３　（８Ｈ，　ｔ　Ｐｈ！およびインドールＣ（５）ＩＩ．　Ｃ（６）ＨおよびＣ（７）り、７．６１（ＩＩＩ，　ｄ．　Ｊ−７、　７Ｈｚ，インドールＣ（４）１１）、８．２２（Ｉｌｌ．　ｂｒ　ｓ，インドール実施例　１２２−［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチルアミノ〕　−３−フェニルプロピル（Ｒ−（Ｒ＊、　Ｓｔ）］−トリインドメタン（０，５ｍｌ、過剰）を含存するニトロメタン（２菖り中のニコチン酸エステル（１８６ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液を、栓付フラスコ中で室温で２４時間撹拌し、エーテルを添加して真空中で濃縮して固体として沈殿物質を得そして５０℃で真空乾燥して黄色の粉末として標記化合物（２２０■９．９８％）を得た。融点１３２〜１３６℃。

δ（ＤＩＳＯ−ｄａ）、１．１０（３Ｂ、　ｓ、第４級（３■、　ｓ、　ＣＨ，ＰｈおよドールＣ（５または６）囚、Ｃ（２）Ｈ，７ミドＣ０ＮＨ）、７．００　（１１見かけるｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、インド−／Ｌ／Ｃ（５または６）Ｉ’ ｌ）　、　７゜２０〜７．３１（６Ｈ，Ｗ）および７．２２　（ＩＩＦ、　ｄ、　Ｊ＝２．３Ｈｚ、　ＰｈＦＩおよび１７３８、　１７０２．　１６５８．　１４９６ｃｍ−’　；　ａ−＝＋６０．２℃（菖ｅＯＨ，Ｃ。

０．０１）　；　ｍ／ｅ　（実測値）６４９．３３８６　ＣｘＪ４！Ｎ４ｊｓ（Ｉ−除外）計算値園ｌｅ　６４９．３３８６　Ｃｓ＊Ｆ１４ｓＮａＯｓＩ　・２１２０計算値Ｃ，５７，６３；Ｈ，６，０７：　Ｎ、　６．８９゜実測値：　Ｃ，５７，８８；　Ｈ，６，３５；Ｎ、６．９０゜実施Ｎ　１３２−Ｃ３−Ｃ３−ＣＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ− ２−（［（）ジクロロ［３，３，１，１，”・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル（Ｒ−（Ｒ零、Ｓ車）〕−〕３−ピリジンカルボキシレート燥ジクロロメタン（８ｍり中のアルコール（３７７ｍｇ、０．７１ミリモル）　、ＤＭＡＰ　Ｃ８Ｒ９，０，０７ミリモル、０．１当量）およびニコチン酸Ｃ８８Ｍ９．０．７１ミリモル、１当量）の溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１５４１９，０、７４ミリモル、１．０５当量）を加えそして混合物を室温で１６時間撹拌する。それから不透明な混合物をエーテルでうすめ、濾過し、濃縮して白色の樹脂を得そしてクロマトグラフィー的に精製（逆相、ＭｅＯＢ　：　１１，０．固体）する。

３０７り（６８％）。融点８６〜８８℃。

δ（ＣＤＣｌ２）、■、４５〜１．９（１（１７１１，■、アダマンチルＨおよび第４級ＣＨり、２．７３　（ＩＨ，ｄｄ、　ｆ３．７ｆｌｚ、　７．８Ｆｌｚ）、および２．８８（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、ＣＨｆ１Ｐｈ）、３．２４（ｌｆｌ、ｄ。

Ｊ＝１４．７Ｈｚ）および３．４８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．７ｔｌｚ、　ＣＨＩインドール）、４．２３（２Ｆ１．　ｄ、　Ｉ−４，８Ｈｚ、　Ｃ！！、ＯＣＯｐｙｒ）、４．５３（ＩＨ，ｓ。

ＣＨメチン）、４．７１（ＩＥ＋、組アダマンチルＣ（２）ＩＩ）　、５．２０（１Ｂ、　ｓ、カルバメート０ＣＯＮＢ）、６．７９　（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ富８．１ｌｌｚ。

７．５６（ＩＯ，ｄ、　Ｊ−７，８Ｈｚ、インドールＣ（４）Ｈ）、８．２２（ｌｆｌ、　ｄｔ。

Ｊ−１，８Ｈｚ、　８．０Ｈｚ、　ｐｙｒ　Ｃ（４）ｐ）、８．４６　（ＩＨ，ｍ、インドールＮり、８．７６　（Ｉｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝３．２１１ｚ、　４．８Ｈｚ、　ｐｙｒ　Ｃ（６）ｐ）、９．１６（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝１．７１１Ｚ、ｐｙｒ　Ｃ（２）！り、ν□ハムル）３３２０゜１７１９、　１６６０ｃｍ−’。

αｏ＝　＋　３ｒ、　２°（ＣＨＣＩ、、Ｃｉｏ　０．００６＞。ＣｓｇＨ＜ｔＮｉＯｓに対する計算値：　Ｃ７１，９Ｑ；　Ｈ６，６７：　Ｎ　８．８２％。

実測値：Ｃ７１，４５；　Ｈ６，６６；　Ｎ　８．７３％。

実施例　１４ブタン酸、４−［［２−〔［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−［［（）ジクロロ（３，３，１，１，’・勺デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピルＪアミノ〕−１−フェニルエチル〕アミン〕−４−オキソ−、（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステルｍ「ＤＩＩＦ（　５■り中の上記酸（　５００ｍｇ）の溶液に、”Ｅｔ＊（Ｉｌ’ｂｇ）次イテＣＣＣＨｔＯＩＣＣＩｅｓ（２４７ｍｇ）を加える。反応混合物を、室温で５日間撹拌しそしてそれから■，０に注加する。生成物をＥｔＯ＾Ｃで抽出しそして有機層を乾燥（ｌＩｇｓＯａ）　Ｌそして濃縮してゴム状物質（　７５０ｖｅ）と得た。

この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（５０〜７５％ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）により精製して無定形の白色の固体として所望のエステル（２）　（１２０＠ｙ）を得た。融点１１０〜１１６℃０ＩＲ（フィルム）　３３１７．３０６１．　１７５７．１７００．１６６６ｃｇ −’　；ＩＨＮＩＲ（ｄ・−ＤＭＳＯ）δ１．１２　（１２Ｂ、ｂｒｓ）、　１．４９　（２Ｂ、ｂｒｓ）、１．６０〜２．０５（１２Ｂ、ｓ）、２．５０（４Ｂ２層、ＤＭＳＯにより観察）、３、２０〜３．４０（４Ｈ，ｗ、Ｈ，Ｏにより観察）、４．６９　（１Ｂ、ｂｒｓ）、４、９６（１１，■）、５．６５（２１ｓ）、６．７２（１Ｂ、　ｂｒｓ）、６．９３（２Ｌｂｒｓ）、７．０１（１１，ｔ、　７８　Ｈｚ）、７．３０（６Ｈ１＊）、７．４３（１１゜ｄ、　７８　Ｈｚ）、７．７４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　４　Ｈｚ）、８．１６　（ＩＨ，ｂｒｓ）、１０．８６（ｉｌｌ、　ｓ）。

実施例　１５ソー、クロロメチルエステルＣＢｘ（Ｊｔ（５■ｌ）および水（５厘ｌ）中のＣＲＣＲ本，８本）〕−４５　 −ＣＣ２−ＣＣ３−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ（３．　３．　１．　１．　’・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕ー４ーオキソブタン酸（ＣＩ−９８８）（５００＋ｎ，　０．８１ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（２４０璽９、２．８６ミリモル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（　２８ｍｑ、０．０８ミリモル）の懸濁液に、ＣＨｔＣｈ　（　３　ｍｊ）中のクロロメチルスルホニルクロライド（１６３＠ｙ、０．９９ミリモル）の溶液を滴加する。混合物を室温で５時間撹拌しそしてそれから１０％クエン酸溶液およびＣＨＩＣＩ，を加える。有機相を分離し、乾燥（　１ｇＳ０４）　シ、濾過しそして蒸発する。溶離剤として酢酸エタル／ヘキサン混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製して無定形の白色の固体としてブタン酸、４−［［２−［［３　−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２　−　（［　（　）リシクロ（３．　３．　１．　１．　’・勺デジー２ーイルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕　−４−オキソ−、クロロメチルエステル（Ｒ−（Ｒ”、Ｒす］　−　（３４３ｍｇ、５２％）を得た。融点１５５　〜１２２℃。３００菖Ｈｚ　ＮＩＩＲ（ＣＤＣｊｇ）δ１、４２（ｓ，　３１）、１．５０〜１．　６０（■，２Ｈ）、１．７０〜２．００（腸，　１２Ｈ）、２、５５〜２．８０（ｗ．　４Ｈ）、　３．２５〜３．４０（麿，　３Ｈ）、　３．４７（ｄ．　７　１４。

６　Ｈｚ．　１Ｂ）、４．００　〜４．１５　（ｓ．　ＩＩＩ）、４．８９（ｓ，　１Ｂ）、５．２０〜５、３０（ｍ．　２１）、　５．６０〜５．７０（ｍ，　２Ｈ）、　６．３０〜６．４０（ｍ．　Ｉｌｌ）、Ｊ　７．８　Ｈｚ．　ＩＨ）、８．４６（ｓ．　ＬＨ）。

ＣＳＳ■＜ｓｃｌＮＯａ・０．　５１１ｔＯに対する分析値計算値：　Ｃ．　６４．３２：　Ｈ，　６．５９．　Ｎ．　８．３３実測値：　Ｃ．　６４．１４；　Ｈ，　６．４５；　Ｎ．８．２３実施Ｎ　１６シクロ［３．　３．　１．　１。３・７〕デジー２−イルオキシ）カルボニル〕Ｄーグルシトールとの化合物Ａ，　ＣＨｚＣｂ　（　５膳りおよび水（　５　＠Ｚ）中のグルタル酸モノベンジルエステル（１７（１＋９、０．７７ミリモル）の溶液に、ＣＨｔＣＩ，　（　３　１１０中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２６ｍｖ、０．　（１７７ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．６８ミリモル）次いでクロロメチルスルホニルクロライド（１５３ｍｗ、０．　９３　ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌しそしてそれからクエン酸溶液を加えそして有機相を分離し、洗浄し、乾燥しそして蒸発して無色の油（　２２０ｍｇ、１０６％）を得た。

３００　ＭＨｚ　ＮＩＩＲ　（ＣＤＣら）　δ１．９　〜２．０５（１．　２８）、　２．４〜２．５（＊．　４Ｈ）、５．　１２（ｓ，　２Ｈ，　Ｃｕｔ）、５．　６８（ｓ．　２ｆｌ，　ＣＢｔ）、７．３〜７、４（■．５Ｂ）。

Ｂ．ＤＩＦ（５　ｍｌ）中のＣＩ−９８８　（２２２■９、０．３６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（５５ｇｖ，　０．５４ミリモル）次いでグルタル酸クロロメチルベンジル（１４６＠ｙ、０．５４ミリモル）を加える。９日後に、酢酸エチルおよび水を加えそして有機相を分離し、洗浄し、乾燥しそして蒸発して黄色のゴム状物質を得る。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製して、無定形の固体として生成物（１１０ｍｇ，　３６％）を得た。

３００　１１Ｈｚ　ＮＩＲ（ＣＤＣｊｇ）δ１．４５（Ｓ，　３■）、　１．５０　〜２．００　（　ｓ。

１６■）、２．３０〜２．７０　（ｍ，　８１１）、３．３０〜３．４０（■２２Ｈ）、３．４８（ｄ，　！　１４．７，　ＩＨ）、３．９０〜４．０５（ｇ．　ＩＨ）、４．８６（ｓ，　１Ｂ）、５。

０５〜５．１５（諺，５Ｈ）、５．７０〜５．７５（ｓ．　２ｔｌ）、６．３０〜６．　４０（ｍ．　１［１）、６．９９　（ｄ．　！　２．１　Ｈｚ．　ＩＮ）、７．１０　〜７．４０（＊．　１６Ｈ）、７。

を、エタノール（５０■ｌ）に溶解しそして４５ｐｓｉでパールマン触媒（１０す）上で４時間水素添加する。溶液を濾過して触媒を除去しそして蒸発乾固して無定形の固体（１０５＋ｎ、１００％）を得た。

３００　ＭＨｚ　ＮＩＲＤＩＳＯδ１．１９　（ｓ、３１１）、　１．４０〜２．００　（ｍ。

１４Ｂ）、２．２３（６，！　７．３　Ｈｚ、　２Ｈ）、２．３６（ｔ、　！　７．４　Ｈｚ、　２Ｂ）、２．４０〜２．６０　（ｓ、　ＤＭＳＯにより観察した）、３．１０〜３．４０（ｌｌ。

水により観察した）、４．６８（ｓ、　１１）、４．９５〜５．００（ｓ、　１Ｂ）、５．６５（ｓ、　２Ｂ）、６．７７（ｂｓ、　ＩＩ）、６，８５〜６．９５（ｍ、　２Ｈ）、７．０１（ｔ、　Ｊ　７．７　Ｈｚ、　ＩＨ）、７．２０〜７．３５　（ｓ、　７Ｈ）、７．４３　（ｄ、　Ｊ７．８　Ｈｚ、　１ｆｌ）、７．８４（ｂｓ、　ＩＩＩ）、８．２３（ｂｓ、　ＩＩＩ）。

Ｃ５−ＢｓｔＮｓＯ＋ｓ　・■ｔＯに対する分析値：計算値：　Ｃ，５９，３０：　Ｈ，７，１５；　Ｎ、　７．２０実測値：　Ｃ，５８，８５；　Ｈ，７，１１；　Ｎ、　７．０８実施例　１７ブタン酸、［４−［［２−［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ［３，３，１，１，”・７〕デジー２− イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−５−イルエステルＤＩＦ　（　５厘り中のＣＩ−９８８　（２００り、０．３３ミリモル）の溶液に、５−インダノール（４４す、０，３３ミリモル）、ＢＯＰ試薬（１５８ｍｇ、０．３６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（９２■ｌ、０．　７１ミリモル）を加える。室温で数週間撹拌した後、反応混合物を１０％クエン酸溶液に注加しそして酢酸エチルで抽出して褐色のゴム状物質（１７５ｓ＋ｇ）を得た。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４　：　６）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製して無定形の固体としてブタン酸４−（［２−（［３−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１ −オキソ−２−（（（）ジクロロ（３．　３．　１．　１．　”・勺デジー２ーイルオキシ）カルボニル〕アミノ］プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−５−イルエステル。

（Ｒ−（２京，Ｒす）　−　（３８厘す、１６％）を得た。融点９３〜９８℃。

３００　ＭＨｚ　ＮＩＲ　（ＣＤＣら）６１．４３（ｓ，　３１１）、　１．４５〜２．１０（ｍ。

１６Ｈ）、２．５５〜２．７０（ｓ，　２１１）、２．８０〜３．　００（■，６Ｈ）、３．２５〜３、３５　（ｍ，　２［１）、３．４６（ｄ，　！　１４．６　Ｈｚβ．　ＩＨ）、３．９５〜４．０５（ｓ．　ＬＨ）、　４．８５　（ｓ，　Ｉｌｌ）、　５．０４（ｓ．　１８）、　５．１０　〜５．２０（ａ。

１Ｂ）、６．３０〜６．４０　（ｔ　１Ｂ）、６．７７　（ｄ，　Ｊ　８．Ｉ　Ｈｚ．　ＩＨ）　、６、８７（ｓ．　ＩＨ）、６．９７（ｄ，　！　２．３　Ｈｚ，　ＩＩＩ）、７．　０５〜７．　２５（ｍ。

８１１）、７．３２（ｄ，　Ｊ　７．９　Ｈｚ．　ＬＨ）、７．５６（ｄ，　Ｊ　８．Ｏ　Ｈｚ．　Ｉｌｌ）、８、２４（ｓ，　１８）。

Ｃ４ＪｓａＮ４０ｓ　・ｔｌ＊ｏに対する分析値：計算値：　Ｃ．　７０．５６；　Ｈ，　７．００；　Ｎ．　７．４８実測値：　Ｃ．　７０．８０；　Ｈ．　６．８１；　Ｎ．　７．５４実施例　１８ブタン酸．（４−［［２−（［３−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２　−　ＥＣ　（　トリシフｏ（３．３．１．１．”）　テシ−　２　−　イにオ＊シ）　カルボニル］アミノＪプａピル〕アミノ］−１− フェニルエチル）アＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＣＩ−９８８の冷却溶液に、ジメチルアミノピリジン（３２■９、０．２６ミリモル）、ジエチルエタノールアミン（０．６０ｗ、５．１２ミリモル）そしてそれからジクロロへキシルカルボジイミド（０．　５２８　９、２．５６ミリモル）を加える。反応混合物を一夜室温に徐々に加温した後、反応混合物を室温で３日撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注加する。有機種を分離し、水で洗浄し、乾燥（　ＩｇＳＯｓ）　Ｌ、濾過しそして溶剤を蒸発して油を得る。

溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（３　：　２）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製して、淡いピンク色の固体として生成物を得た。融点１１５〜１２０℃。

３００　１１Ｈｚ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｊｓ）δ０．８５　〜２．００　（ｓ．　２９Ｈ）、　２．５５〜２、８０（ｓ，　４Ｈ）、３．２０〜３．　３０（腸，ＩＨ）、３．３０〜３．４５（■．２Ｈ）、３、５０〜３．６０（１．　ＬＨ）、３．８０〜３、９５（Ｌｌ■）、４．０５〜４．２０（ｍ．　１８）、４．８３　（ｓ，　Ｉｌｌ）、４．９０　〜５．００（ｍ．　ＩＩＩ）、５．　２５（ｓ。

１１１）、　６．３０〜６．４０（■，　１■）、　７．００〜７．２５（讃．　８Ｂ）、　７．４０（ｄ。

２　８、０　Ｈｚ，　ＩＨ）、７．５０　〜７．６０（ｍ，　２１）、９．０５（ｓ，　１Ｂ）。

Ｃ．ＩＩＩ□Ｎ，０，に対する分析値：計算値：　Ｃ，　６ｇ．９１；　Ｈ．　７、７６：　Ｎ．　９．８１実測値：　Ｃ．　６９．２９；　Ｈ．　８．０６；　Ｎ．　９．９０国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０１／１２　２０９　８８２９−４Ｃ４０１／１４　２０９　８８２９−４Ｃ４０３１０６２０９８８２９−４Ｃ４０３／１４　２０９　８８２９−４Ｃ４０５１０６２０９８８２９−４Ｃ４０５／１４　２０９　８８２９−４Ｃ４０９／１２　２０９　８８２９−４Ｃ４０９／１４　２０９　８８２９−４Ｃ４１３１０６２０９８８２９−４Ｃ４１３／１４　２０９　８８２９−４ＣＣＯ７Ｋ　５１０６　Ｚ　８９３０−４Ｈ５１０８８０１８−４Ｈ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎ。

Ｉ（７２）発明者　リチャードソン、レジナルト・スチュアートイギリス国すフォーク州シー・ビー９０エル・ブイ−。ヘイバリル、ロツコールク口ウス９

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ１は、それぞれ独立して、１〜約６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ＊、ＳＲ＊、ＣＯ２Ｒ＊、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６および−（ＣＨ２）ｎＯＲ５〔式中、Ｒ＊は水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−ＣＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＡｒまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯＡｒでありそしてＲ＊は、また独立して後述するようなＲ＊＊であることができる〕からなる群から選択された０〜４個の置換分を有する３〜１２個の炭素原子のシクロアルキルまたはポリシクロアルキル炭化水素であり、そしてＲ＊＊は式Ｉにおいて少なくとも１個存在していなければならずそしてＲ＊＊は代謝的に不安定な結合を経て式Ｉに結合しておりそして ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、を包含することができ、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素または１〜約６個の炭素原子のアルキルでありそしてｎは、０〜６の整数であり、そしてＲ＊＊は、 −（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ−Ｄ＊〔式中、Ｄ＊は、Ｏ−ＣＯＲ＊、ＣＯ２Ａｒ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ２、ＯＣＯＡｒ２、ＮＲ５ＣＯＡｒ２、ＣＯＡｒ２、ＣＯ２ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｒ＊、ＣＯ２−（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ＊（Ａｒ２は独立してＡｒからとられたものであり、ｍは以下に定義する通りである）、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ）ＣＯ２Ｒ＊（Ｒは生物学的に有意のアミノ酸の側鎖であり、Ｂが単一結合でない場合Ｒは水素のみである）、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（Ｒ＊）３Ｘ１−（Ｘ１−は医薬的に許容し得るカウンター陰イオンである）である〕であり、Ａはま、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ） −、−ＨＣＯ−、−（ＣＨ）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯ−または−ＨＣ＝ＣＨＣＯ−（式中、ｎは０〜６の整数である）であり、Ｒ２は、１〜約６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、−ＨＣ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ２、− （ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ＊、−（ＣＨ２）ｎＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（式中、ｎ、Ｒ＊、Ｒ５およびＲ６は上述した通りでありそしてＡｒは後述する通りである）であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、Ｒ２および−（ＣＨ２）ｎ′−Ｂ− Ｄ〔式中、ｎ′は０〜３の整数であり、Ｂは単一結合 −ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＮＨＣＯ（ＣＥ２）ｎ−、 −ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、 −Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、 −ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、 −ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、 −ＳＯ２ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素およびＲ２から選択されたものであるかまたは一緒になって環（ＣＨ２）ｍ（ｍは１〜５の整数である）を形成しそしてｎは上述した通りである）であり、Ｄは、水素、 −ＣＯＯＲ＊、 −ＣＨ２ＮＲ５Ｒ＊、 −ＣＨＲ２ＮＲ５Ｒ＊、 −ＣＨ２ＯＲ＊、 −ＣＨＲ２ＯＲ＊、 −ＣＨ２ＳＲ＊、 −ＣＨＲ２ＳＲ＊、 −ＣＯＮＲ５Ｒ６、 −ＣＯＮＲ５Ｒ＊、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１０はＯＲ＊、ＢＲ５Ｒ＊ＣＨ３またはＣｌである１，２，４オキサジアゾール▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ１１はＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＣＦ３である。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、から選択された酸置換分（式中、ｍは０〜２の整数であり、Ｒ＊、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上述した通りである）であり、Ｒ９は、水素または１〜約６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 −（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ＊（式中、ｎはＲ＊およびＲ５は上述した通りである）であるかまたはＲ３からとられたものであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素であるかまたはそれぞれ独立してそれぞれＲ３およびＲ４と一緒になって炭素原子に二重的に結合した部分を形成し、そしてＡｒは、一環式または多環式の置換されないまたは置換された炭素−またはヘテロ芳香族または炭素−またはヘテロ芳香族部分である。
２．シクロアルキルまたはポリシクロアルキルが、約６〜１０個の炭素原子を有する請求項１記載の化合物。
３．シクロアルキルまたはポリシクロアルキル上のそれぞれの置換分が、独立してＲ＊、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ＊、ＮＲ５Ｒ＊、ＣＦ３である請求項１記載の化合物。
４．ポリシクロアルキルが、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ＊、ＳＲ＊（式中、Ｒ＊、Ｒ５およびＲ６は請求項１において定義した通りでありそしてｎは１〜３の整数である）である〕からなる群から選択されたものである請求項１記載の化合物。
５．Ａが−ＮＨＣＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＣＯ−または−ＣＨ２ＣＯ−である請求項１記載の化合物。
６．Ａｒが、２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−、３−または４−ピリジニルまたは置換されないかまたは置換されたフェニル（置換分は、それぞれ独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択されたものである）である請求項１記載の化合物。
７．Ｒ１が、２−アダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり、Ａが、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＯ−であり、Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ３が、 −（ＣＨ２）ｎ′−Ｂ−ＤまたはＨであり、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎ′−Ｂ−ＤまたはＨであり、Ｒ９が、水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
８．Ｒ１が、２−アダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり、Ａが、−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２が、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ＊、ＣＨＯＣＯＣＨ２ＣＨ３ＣＯ２Ｒ＊、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ＊、ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ＊またはＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ＊であり、Ｒ４がＨ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ＊（〔Ｄ〕配置）またはＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ＊（〔Ｄ〕配置）である請求項１記載の化合物。
９．化合物が、Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−である請求項１記載の化合物。
１０．化合物が、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−である請求項１記載の化合物。
１１．化合物が、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−、ジメチルエステルである請求項１記載の化合物。
１２．化合物が、２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル− １−オキソ−２〔（トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕−アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ− （Ｒ＊，Ｓ＊）〕−１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボキシレートである請求項１記載の化合物。
１３．化合物が、２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル− １−オキソ−２〔（トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕−アミノ〕−３−フェニルプロピル［Ｒ− （Ｒ＊，Ｓ＊）〕−トリゴネリンアイオダイドである請求項１記載の化合物。
１４．化合物が、２−〔３−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２〔〔トリシクロ〔３，３，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−アミノ）プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ− （Ｒ＊，Ｓ＊）〕−３−ピリジンカルボキシレートである請求項１記載の化合物。
１５．化合物が、ブタン酸，４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−，〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−である請求項１記載の化合物。
１６．化合物が、ブタン酸，４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−オキソ−，クロロメチルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−である請求項１記載の化合物。
１７．化合物が、ペンタンジオイック酸，〔４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブトキシ〕メチルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−である請求項１記載の化合物。
１８．化合物が、ブタン酸，４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５ −イルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−である請求項１記載の化合物。
１９．化合物が、ブタン酸，４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３，３，１，１，３，７〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−，〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−である請求項１記載の化合物。
２０．哺乳動物における胃腸潰瘍を治療するのに有効な請求項１記載の化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
２１．請求項１記載の化合物の有効な胃腸潰瘍治療量を投与することからなる哺乳動物における胃腸潰瘍の治療方法。
２２．哺乳動物における精神病性行動を治療するのに有効な請求項１記載の化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
２３．請求項１記載の化合物の有効な精神病治療量を投与することからなる哺乳動物における精神病の治療方法。
２４．哺乳動物における薬剤またはアルコール使用からの禁断症状により引き起される反応を遮断するのに有効な請求項１記載の化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
２５．請求項１記載の化合物の有効な禁断症状反応遮断量を投与することからなる哺乳動物における薬剤またはアルコール禁断症状反応の遮断方法。
２６．苦痛の治療におけるモルフィンおよび他のオピオイドの作用を強化するのに有効な請求項１記載の化合物の量を含有する医薬組成物。
２７．請求項１記載の化合物の有効量を投与することからなる哺乳動物における苦痛の治療方法。
２８．ガストリン−依存性潰瘍の治療または診断用の医薬組成物または診断組成物を製造するために式Ｉの放射性ヨード化合物を使用する方法。
２９．哺乳動物における食欲を抑制するのに有効な請求項１記載の化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
３０．請求項１記載の化合物の有効な食欲抑制量を投与することからなる哺乳動物における食欲の抑制方法。
３１．哺乳動物における胃酸分泌を減少させるのに有効な請求項１記載の化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
３２．請求項１記載の化合物の有効な胃酸分泌減少量を投与することからなる哺乳動物的おける胃酸分泌の減少方法。
３３．哺乳動物における不安を減少するのに有効な請求項１記載の化合物の量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
３４．請求項１記載の化合物の有効な不安減少量を投与することからなる哺乳動物における不安の減少方法。
３５．パニックを治療および（または）予防するのに有効な請求項１記載の化合物の量を含有する医薬組成物。
３６．請求項１記載の化合物の有効量を投与することからなる哺乳動物におけるパニックの治療および（または）予防方法。
３７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、ｎは１〜３である）の化合物。