PT98831B - Processo para a preparacao de pro-medicamentos de derivados de fenilalanina e fenetilamina n-substituidos com cicloalquilo e policicloalquilo beta-substituidos com triptofano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de pro-medicamentos de derivados de fenilalanina e fenetilamina n-substituidos com cicloalquilo e policicloalquilo beta-substituidos com triptofano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Foram encontrados níveis reduzidos de péptidos de GOK nos cérebros de pacientes esquizofrénicos comparados com controlos (Roberts, Ferrier, Lee, Grow, Johnstone, Pwens, Bacarese-Hamilton, McGregor, 0*Shaughnessey, Polak e Bloom. Brain Research 288:199-211, 1983). Foi proposto que as alterações na actividade dos neurões GGK que se projeotam para o núcleo accumbens podem jogar um papel importante nos processos esquizofrénicos por influencia sobre a função dopaminérgica (Totterdel e Smith, HeuroScience 19, 181-192, 1986). Isto é coerente com vários relatórios de que os péptidos de OGK modulam a função dopaminérgica nos gânclios basais e particularmente no núcleo accumbens (vVeiss, Tanzer, and Ettenberg, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour 30:309-317, 1988; Schneider, Allpert e Iversen, Peptides 4:749-753, 1983) Podem assim esperar-se que os agentes que modificam a actividade dos receptores de CGK podem ter valor terapêutico em condições associadas com a função perturbada da função dopaminérgica tal como a esquizofrenia e a doença de Parkison.
Os péptidos de OGK e gastrina partilham uma sequência de péptidos terminal de carboxi comum e os pépti dos e GGK podem ligar-se ao receptor de gastrina da mucosa do estômago e produzem secreção ácida em muitas espécies incluindo o homem (Konturek, Gastrointestinal Hormones, Gh. 23, pp 529-584, 1980, ed. Gr. B. J. Glass, Raven Press, Ny). Pensa-se que os antagonistas do receptor de GGK-B seriam antagonistas do receptor da gastrina do estômago e isto também teria valor para as condições que envolvem uma secreção ácido excessiva.
Os péptidos de GGK e de gastrina têm efeitos trópicos no pâncreas e em vários tecidos do sistema gastro-intestinal (Johnson, ibid., pág. 507-527), acções que estão associadas com um aumento da síntese de ADR e ARh. Além disso, as células segregam a gastrina estão associadas com alguns tumores gastro-intestinais como por exemplo no síndroma
- 2 de Zollinger-Ellison (Stad.il, ibid., pág. 729-739)» θ alguns tumores colorrectais que também podem ser dependentes de gastrina/OOK (Singh, Walker, Townsend e Thompson, Oanoer Researdi 46:1612, 1986, e Smith., J.P., Gastroenterology 99:1341, 1988). Os antagonistas dos receptores de OOK/gastrina poderiam assim ter efeito terapêutico valioso como agentes antitumores.
Os péptidos de 00K estão muito distribuí dos em vários órgãos do corpo incluindo o sistema gastro-intes tinal, glândulas endoorinas, e os nervos dos sistemas nervoso periférico e central. Foram identificadas várias formas biolo gicamente activas incluindo uma hormona com 53 aminoácidos e vários fragmentos com terminal carboxilo deste péptido (por exemplo, o octapéptido G0K26-33 θ o tetrapáptido OOK3O-33)· (G. J. Dockray, Br. Med. Buli. 38(3):253-258, 1982).
Os vários péptidos 00K devem estar envol vidos no controlo da contractilidade dos músculos macios, secreção das glândulas exócrinas e endócrinas, transmissão dos nervos Sensoriais, e várias funções do cérebro. A administração dos péptidos nativos provoca uma contração do vaso da bexiga, secreção de amilase, excitação dos neurões centrais, inibição da alimentação, aoções anticonvulsivas e outros efeitos do comportamento. ('Oholechystokinin: Isolation, Structure an: Functions, G. B. J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, pág. 169-221; J. E. Morley, Life Sciences 27:355-368, 1980; Cholecystokinin in the Nervous System,” J. de Belleroche e G. J. Dockray, Ed., Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1984, pág. 110-127.).
As elevadas concentrações de péptidos 00K en muitas áreas do cérebro também indicam funções cerebrais importantes para estes péptidos (G. J. Dokray, Br. Med. Buli., 38 (No. 3): 253-258,1982). A forma mais abundante de 00K no cérebro é 0CK26-33 embora existam pequenas quantidades de OOK3O-33 (Ehefeld e Gotterman, J, Neuroohem., 32:1339-1341, 1979). 0 papel do sistema nervoso central de 00K não é conhe- 3 eido com segurança, mas ele tem sido implicado no controlo da alimentação (Della-Fera e Baile, Science 206:471-473, 1979)·
Os medicamentos supressores do apetite actualmente disponíveis actuam quer perifericamente, aumentan do o dispêndio de energia (como por exemplo a tiroxina), ou de outra maneira qualquer (como por exemplo os biguanidos), ou actuam exercendo um efeito central no apetite ou saciedade.
Os supressores do apetite de actuação cen trai potenciam as vias da catecolamina central e tendem a ser estimulantes (por exemplo anfetamina), ou influenciam as vias serotonérgicas (por exemplo, fenflubamina) . Outras formas de terapia de medicamentos incluem agentes espessantes que actuam por enchimento do estômago, induzindo assim uma sensação de saciedade.
Sabe-se que ο GGK está presente em alguns interneurões corticais que também contém o ácido gama-aminobutírico (GABA) (H. Demeulemeester e col, J. Neuroscience 8, 988-1000, 1988) . Os agentes que modificam a acção de GABA po dem ter utilidade como agentes ansiolíticos ou hipnóticos (S. 0. liarvey, The Fhgrmacological Basis of Therapeutios (7- ed.) 1985, pág. 339-371, MacMillan). Assim, os agentes que modificam a acção de GGK podem ter actividades ansiolíticas ou hipnóticas paralelas. Os ésteres aminoacilglicólicos e laácticos são conhecidos como pro-medicamentos de aminoácidos (G.G. Wermouth, Ghemistry and Industry, 433-435, 1980).
Os pro-medicamentos e medicamentos macios são conhecidos (E. Palomino, Drugs of the Future 15(4) 361-368, 1990). As duas últimas citações são aqui incorporadas como referencia.
papel do GGK na ansiedade ê referido em TIPS 11:271-273, 1990). Stella, V. J., e ou Prodrugs, Drug Delivery Systems, pãg. 112-176, 1985 e Drugs 29:455-73, 1985 referem o conceito de promedicamentos. J. Med. Ghem. 33:344-347, 1990, referiram procedimentos de tipo meios áste- 4 res. Nenhuma das referências anteriores refere pro-medicamentos de tipo CCE.
RESUMO DA INVENÇÃO
A eficiência de um medicamento administni do oralmente depende do transporte eficiente do medicamento através da membrana do epitêlio e da sua estabilidade na circu lação entero-hepática. Os medicamentos que são eficazes após administração parentérica mas menos eficazes na administração oral, ou cuja meia vida no plasma é considerada muito curta, podem ser quimicamente modificados para uma forma de promedicamento.
Um pro-medicamento é um medicamento que foi quimicamente modificado e.que pode ser biologicamente inactivo no seu ponto de acção, mas que pode ser degradado ou modificado por um ou mais processos anzimáticos ou outros in vivo para a forma bioactiva mãe.
Este medicamento quimicamente modificado, ou pro-medicamento, deve ter um perfil farmacocinético diferen te do produto mãe, permitindo uma mais fácil absorção através da mucosa do epitálio, melhor formulação salina e/ou solubilidade , melhor estabilidade sistémica (para um aumento na meia vida do plasma, por exemplo). Estas modificações químicas podem ser
1) derivados de éster ou de amida que podem ser clivados por esterase ou lipases, por exemplo ,
2) péptidos que podem ser reconhecidos por proteinases específicas ou não específicas,
3) derivados que se podem acumular num ponto de acção através de selecção da membrana de uma forma de pro-medicamento ou forma de pro-medicamento modificada, ou qualquer combinação de 1 a 3 anteriores.
A investigação actual em experiências com animais revelou que a absorção oral de certos medicamentos pode ser aumentada pela preparação de sais quaternários macios. 0 sal quaternário é designado por um sal quaternário macio dado que, ao contrário dos sais quaternários habituais, por exemplo, ele pode libertar o medicamento activo por hidrólise.
Os sais quaternários macios têm propriedades físicas úteis quando comparados com o medicamento básico ou os seus sais. À solubilidade em água pode ser aumen tada quando comparada com outros sais, como por exemplo o cloridrato, mais importante pode ser a maior absorção do medicamento no intestino. A maior absorção é provavelmente devida ao facto de o sal quaternário macio ter propriedades tensioactivas e ser susceptível de formar micêlios e pares de iões não ionizados com ácidos da bílis, etc., que podem penetrar no epitêlio intestinal de forma mais eficaz. 0 pro-medicamento, após a absorção, ê rapidamente hidrolisado com libertação do medicamento mãe activo.
A invenção refere-se a novos compostos com a fórmula
e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que R1, S2,
9 12 15 14 a ~
Ε , ír r , A e Ar tem a significação anterior. Nos
pedidos copendentes também atribuídos 07/576,308, 07/576,628, 07/576,296, 07/576,024, 07/576,297, apresentados em 51 úe Agosto de 1990 por Horwel e col, são apresentadas as descobertas, que aqui são incorporadas como referência, de antagonistas de CCK.
São referidos antagonistas de CCK nos pe didos em continuação parcial dos pedidos acima referidos também da propriedade da requerente e oo-pendentes02/.726..,65.6 } [
02/^26,654 _ } 02/726,561 , 07/726,655 , e q 7/725.,, apresentadas na mesma data por Horwell e col., cujo conteúdo é aqui incorporado oomo referência.
A invenção também se refere à preparação de composições farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I em combinação com um veículo farmaoeuticamente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para a supressão do apetite.
Os compostos são também úteis como ansiolíticos, antipsicóticos, especialmente para o tratamento de comportamento esquizofrénico, como agentes para o tratamento de doenças do sistema motor extrapiramidal, como agentes para o bloqueamento das acções tróficas e de estimulação do crescimento do GOK e de gastrina, e como agentes para o tratamento da mobilidade gastrointestinal.
Os compostos da invenção são também úteis como analgésicos e potenciam o efeito da morfina. Eles podem ser utilizados como acessórios da morfina e de outros opióides no tratamento de dores severas como por exemplo a dor do cancro e reduzirem a dose da morfina no tratamento da dor quando a morfina é contra-indicada.
Uma utilização adicional dos compostos tais como o composto iodado do Exemplo 6 ê de que o derivado radiomarcado adequado como o isótopo de iodo-131 ou iodo-127
dá origem, a um agente adequado para o tratamento de tumores de pendentes da gastrina como por exemplo os encontrados nos cancros do cólon. 0 composto radiomarcado com 1-125 do Exemplo 6 pode também ser utilizado como agente de diagnóstico por localização da gastrina e dos receptores de GCK-B os tecidos periféricos e central.
A invenção refere-se ainda a um método para a supressão do apetite em mamíferos que compreende a administração de uma quantidade eficaz para suprimir o apetite da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento.
A invenção sição para reduzir a secreção de quantidade eficaz de um composto com um veículo farmacêuticamente dade de dosagem eficaz para redu co.
refere-se também a uma compoácido gástrico contendo uma com a fórmula I em combinação aceitável numa forma de uniir a secreção do ácido gástri
A invenção também refere um método para reduzir a secreção do ácido gástrico em mamíferos que compreen de administrar-se uma quantidade eficaz para a redução da se- j ereção do ácido gástrico da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento.
À invenção refere-se também a uma compos. ção farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I em combinação com veículo farmacêuticamente ac tável numa forma de unidade de dosagem eficaz para reduzir a an siedade.
À invenção também refere um método para reduzir a ansiadade em mamíferos que compreende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para a redução da ansiedade da composição acima descrita a um mamífero que necessite des se tratamento.
- 8 A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um compos to com a fórmula I em combinação com veículo farmaceuticamente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamento de úlceras gastrointestinais.
A invenção também refere um método para o tratamento de úlceras gastro-intestinais em mamíferos que compreende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento de úlceras gastro-intestinais da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento.
A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um compos to com a fórmula I em combinação com veículo farmaceuticamente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamento de psicoses como por exemplo a esquizofrenia.
A invenção também refere um método para o tratamento de psicoses em mamíferos que compreende a adminis tração a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento de psicoses da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento.
A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz para simular ou bloquear os receptores de CGK ou de gastrina, para a altera çao da actividade dos neurões do cérebro, para a esquizofrenia, para o tratamento de desordens do sistema motor extrapiramidal, para bloquear as aççóes tróficas e estimulação do crescimento de 00K e gastrina, e para o tratamento da mobilidade gastro-intestinal.
A invenção refere-se sição farmacêutica contendo uma quantidade çao da resposta de retirada produzida pelo ou abuso de medicamentos ou do álcool.
também a uma compoeficaz para a preve tratamento crónico
- 9 Á invenção refere-se também a um método de tratamento da resposta de retirada produzida pelo tratamento crónico ou abuso de medicamentos ou de álcool. Esses medicamentos incluem benzodiazepinas, especialmente diazepan, cocaína, álcool, cafeína, opióides, álcool e nicotina. Os sin tomas de retirada são tratados por meio da administração de uma quantidade eficaz de tratamento de retirada de um composto de acordo com a presente invenção.
A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um compos to com a fórmula I em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamento e/ou a prevenção do pânico.
À invenção também refere um método para o tratamento e/ou a prevenção do pânico em mamíferos que compreende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento e/ou a prevenção do pânico da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento.
A invenção refer-se também à utilização dos compostos com a fórmula I para preparar composições farmacêuticas e de diagnóstico para o tratamento e diagnóstico das condições acima descritas.
A invenção proporciona ainda processos p ra a preparação dos compostos com a fórmula I.
A invenção proporciona ainda novos inter mediários úteis na preparação de compostos com a fórmula I e também proporciona processos para a preparação dos intermediários .
DESCRIÇÃO detalhada
Os compostos Ha presente invenção são prq -medicamentos dos compostos com a fórmula I que são formados pela condensação de dois aminoácidos modificados e nao são por tanto péptidos, Eles são, em vez disso, depeptóides, compos tos sintéticos relacionados com péptidos que diferem dos pépti dos naturais por o grupo substituinte R não ser comum ao hidrogénio. Os compostos são referidos no pedido co-pendente da mesma requerente USSH 545 222, apresentado em 28 de Junho de 1990, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.
r ep re s e nt ado s
Os compostos da presente pela fórmula invenção são
R2 Q h9 R12 R15
ou de um seu sal fãrmaceuticamente aceitável em que:
r! é um hidrocarboneto cicloalquilo ou policicloalquilo com três a doze átomos de carbono e com zero a quatro substituintes cada um independentemente escolhido no grupo consistin to num radical alquilo linear ou ramificado com um a cerca de seis átomos de carbono, halogéneo, OH, OR*, SR*, 002R*j 0E^, HR^R^, e -(O^^OR'’ em que R* é hidrogénio, alquilo linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono, -(OB^^Ar, -OOAr, -(ΟΗ,-ΡεΟΟΟΑγ, ou -(CHg^NR^OOAr e R* pode também ser independentemente R** como a seguir definido,
e R** deve estar presente pelo menos uma vez na fórmula I e R** está ligado á fórmula I através de uma ligação metabolicja mente lábil e pode incluir
C £2
R-2 e R° são cada um indépéndéntéménté hidrogénio ou alquilo com um a cerca de seis átomos de carbono e n é um inteiro de zero a seis, e R** é -(OH2)nlTR5R6, -(¾) -B-D* é O-GOR*, GO^r2, (GH2)nAr2, OGORa2, NR^GOAr2, GOAr , GO^H^-GO^*, GQ2-(0H2)nQ0QR* em que Ar é independentemente tomado de Ar, em que m é como a seguir definido, CONHGH(R)GO^R* em que R é uma cadeia lateral de um aminoácido biologicamente significativo , R é hidrogénio só quando B não é uma ligação, -CO2GH2OH2N+(R*)^X'1·- quando Z1- é um contra anião farmaceuticamente aceitável,
A é
II
-(GH2)nC0-,
-so2-,
-NHGO-,
-(GH2)n0G-, -SC-, -0-(GH2)nG0-, ou em que n é um inteiro de zero a seis,
-HG=GHGO- 12 -
«
R e um alquilo linear ou ramificado com um a cerca de seis átomos de carbono, -HG=GH2, -0=0H, -(0H2)n-0H=0H2,
-(OH2)nOsOH, -(OH2)nAr, -(CH^OR*, -(CH2)n0Ar, -(CH2)n00^f ou ~(0H2) RR8RG em que n, R*, E e R° são como acima definidos e Ar é como a seguir definido,
R-'’ e R^ são cada um independentemente escolhidos de entre o hidrogénio, R e -(GH2)n,-B-D em que:
n’ é um inteiro de zero a três,
B é uma ligação,
-000(0¾) -,
-0(CH2)n-,
-NHG0(0H2)h_,
-C0NH(GH2)n-,
-NHOOGH=OH-,
-000(0¾)^,
-00(0¾%,
-8-(0¾%,
-3(=0)-(0¾%,
-S02-(CH2)n-,
-NHS02-(GH2)n-,
-S02NK-(CH2)n-,
NHOO-O=O-, t t
R?R8
Η H » t
CONH-0=0-, t t r7r8
Η H
NHOO-Ó-O-, ou « t — 0—3 E/R
OONH-O=Ot «
R?R8
8 em que 3r e R sao cada um independentemente escolhidos de entre hidrogénio e R ou em conjunto formam um anel (G^)^ em que m é um inteiro de 1 a 5 ® n é como acima definido,
D é hidrogénio,
-GQOR*,
-gh2rr5r*,
-GHR2S'R5R*,
-gh2ob*,
-GHR20R*,
-GHgSR*,
-GHR23R*,
-CQIrV,
-gorr5r*, uma substituição ácida escolhida de entre
- 14 S—R
Λ,)
R
R*
R·
A.
7, -i
1,2,4 oxadiazole
RS r1° ê OR*, RR5R*, GH, ,ou 3
-po3h211
H R
\ _ \_/ R11 é GR, #~\\ /\ Jlv\ GOc H’ ou
t.t ->
PhSO^HGO-^ , CF^GORHGO-J , Λ / ct3so2«hco-)
’
E*v *
\
— S(0) — —s(0\^
R *
R*
R* — R
RRPR* 1(04-U J _8<04“4 ?
R , '-R*0 3(0 4-0 em que m é um inteiro de 0 a 2,
ué ρ ς 6 ~
Ε , Ε , Ε^ e Ε sao como definidos acima, é hidrogénio ou um alquilo linear ou ramificado com um a cerca de seis átomos de carbono, -(0112)^00^*, em que η, E* e 7 são como acima definidos ou tomados de 7,
R1^ e R1^ são independentemente hidrogénio ou são cada um z 4 tomados com E e R , respectivamente, para formarem um radical duplamente ligado ao átomo de carbono, e
Ar ê um radical carbo- ou heteroaromático ou carbo- ou heterohidroaromático mono- ou policiclocíclico substituído ou não substituído.
valor de Ar preferido é 2- ou 3-ΐίθπϋο, 2- ou 3-furanilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou um anel benzilo não substituído ou substituído
E
em que E e E são cada um independentemente hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxi, trifluorometilo ou nitro, valor de Ar especialmente preferido é o de R-, tal como definido para a posição orto (2-) do anel, por exemplo ou
ISH000H20H2002H
Os substituintes cicloalquilo ou policicloalquilo preferidos têm seis a dez átomos de carbono.
Os compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que o cicloalquilo ou policicloalquilo é independentemente R*, R, 01, Br, OR*, RR3R*, GR^, SR?.
Outros compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que o policicloalquilo é escolhido no grupo consistindo em
em que W, Z, Y, e Z são cada um independentemente hidrogénio, alquilo linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono, GR^, RR5R6, -(GH2)nG02R*, GN, R, G1, Br, OR*, SR*, em que R*, R? e Ηθ são como acima definidos e n é um inteiro de 1 a
3.
Outros compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que:
R
A
R2
R'
RZ
R' é 2-adamantilo ou l-(S)-2-endobornilo; é -NHCO-, -000-, -302-, -3(=0)- ou -GH200-; é -GH5, -GH2D* ou -GH2GsGH;
é -(GH2)n»-B-D ou Ξ; é -(GH2)n f-B-D ou H; e é hidrogénio ou metilo.
Os compostos mais preferidos da presente invenção são aqueles em que:
Ε1 é 2-adamantilo ou. l-(S)-2-endobornilo,
II
A ó -0-0-,
E2 é -OH ;
κ5 é h, -gh2oh, -gh2ogogh2gh2d* , -oh2soh2oh2d* ,
-0H23CH2D, -0H2D*} -0H20000H=0HD* ou
-CH2NHC00H2CH2I>*, ou -OH2EHOOOH=OHD* e
E4 é H, -3íH00CH20H2D* (configuração/5/ ou -EHOOGH=GHD* (configuraç ão/57)·
Às configurações Del· são possíveis nos centros quirais e estão incluídas no âmbito da invenção:
p
1. Preferidos é quando E é de configuração -GH^ £7·,
2. Preferidos é quando E^ é -CHgOOOCH^iy)* ou
-GH2NHG0CH2GH2D* com a configuraçao/D? no átomo de carbono Tro-oc e com a configuração./57 no átomo de carbono Pbe-oC; e
3. Preferido e quando E4 é de configuração -EHC0GH2GH2D* /57 ou configuração -HHCOOH=CHD* /57 com a configuração/57 no átomo de carbono Trp-cc .
Os compostos mais preferidos da presente invenção são:
Aciào /ís-/i« ,2 P/S*/S*(E)77,*«77-4-/22-/Z5-O2-incLol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/Z/ri,7,7-trimetilbiciclo/2.2.l7iiept-2-il)oxi7carbonil7amino7propil7amino7-l~feniletil7amino7-4—
-oxo-2-butenóico,
Acido JS-/r«t,2 P/S*(s*17, 4«27-4-/ZS-2Z5=(lH-inàol-5il) -2-metil-l-oxo-2-/77Cl, 7,7-trime tilbiciclo/5.2 .ΐ7^θΡ^-2-ί1) oxi7carbonil7amino7propil)metil-amino7-l-feniletil7amino7-4-oxobutanóico,
Ácido /IS-/T* ,2 /^/g*(S*}7,4 <xZ7-4-ZZ2-ZZ5-(ÃH-indol-3-il) -2-me til -1-oxo-2-/77Γ1,7,7-trimetilbi ciclo/2.2 .lTb.ept-2-il^ ami no 7o arbonil 7amino7pr opil7amino ) -1 -f e ni le til amino 7-4-oxobutanoico,
Acido /S-(E* ,E*p-4-/Z2-/Z5 ~(lH-indol-3il)-2-metil-1-oxo-2-Z^riciclo/J.^.1.1^’7^dec-2-ilsulfonil)amino7propil7afflino7-l-feniletil7amino-4—oxobutanoieo,
Ácido /S-(R* ,S*3Z4-/72-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/ftriciclo/J.J.1,1?’7_7dec-2-ilsulfonil)amino7propil7amino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxobutanoico,
Acido ZIR-Zr«-/S*(S»27,2LZ7 e ,2fi_Z7-4/72-/7^-/77r2-fluorocicloh.exil) oxi7carbonil7amino7-3(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxopropil7afliino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxobutanoieo,
Aciao zlR-ZI<fZB*(3*27, 2/LZ7 e Js-Jí Z3*(e*Z7, 2^77-4/72-/72-Ζ77Γ 2-f luorooiolohexil) oxi 7 c arbonil/amino/-? -(IH-indol-3-il)“2-metil-l-oxopropil7metilamino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxobutanoico,
Ácido /ΓΕ-ΖΣα/R*(S*27, 2^27 e /ÍS-/1^-/3*(S*£7, 2^_7-4/72-/75-(lH-indo1-5-i1)-2-meti1-1-oxo-2-Π//2-(trifluorometi1) ciclohexil7oxi7carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropil7-amino7-4-oxobutanoico,
Acido ΖΐΗ-ΖΓα,/g*(s+Z7, 2(177 ® Zls-zi«:Z^2*17· 2(177-4/7S-/7õ~(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7772-( trif luorometil)· -ciclobexil7oxi7oarbonil/amino7propil7metilamino7-3-feniIpropi amino7-4-oxobutanoieo,
- 19 Ácido /S-(R*,S^)7-4-/72-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-loxo-2-/7ttriciclo/3 »5 *1 .l2 ’' __7^ec~2-iloxi)carbonil7amino7propil7me'bilam.in.o7-3-í®nilPI?oPil7aIttin27”Zí—oxo'bu.t;anoico,
Ácido /Is-/I cr ,2 /^/S*(r*27, 4 <27-/1- (lH-indol-3-ilmetil )l-metil-2-oxo-2-/72-/7I-o^o-3-(lH-tetrazol-5-il)pnopil7araino7-l-( f enilmetil) etil/amino/etil/carbãmico, éster de 1,7,7“trimetilbiciclo/2.2.l7hept-2-ilo,
Ácido /IS-ZIrt ,2/>^«(E*27, -(lH-indol-3-ilmetil)- I l-metil-2-oxo-2-/7^-/7X-o^o-5-(lH-tetrazol-5-il)propil7amino7-2-feniletil7amino7etil7carbamico, éster de 1,7,7-trimetil-biciclo/5.2.l7hept-2-ilo,
N-ZJ-metil-N-ZCtriciclo/J·3 ·1 ·1^ \jdec-2-iloxi) -carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanilglicina,
N-Z^-metil-N-ZCtriciclo/õ .3 .1.1^ ’^<J7dec-2-iloxi)carbon.il7-D-tript o fil7-L -f e nil al anil -al anina.
Em adição os compostos preferidos da presente invenção são pro-medicamentos de:
/2-/7Γ-(hidroximetil)-2-feniletil7amino7-l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7carbamato, de 2-metilciclohexilo bntanodióato de 2-/72-/77r2-clorocixlohexil)Qxi7carbonil7amin.o7 3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxopropil7amino7-3-fenilpropilo, butanodioato de 2-/72-/77r2-metilciclohexil)oxi7oarbonil7amino7 3-(lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxopropil7amino7-3-fenilpropilo, /2-/7I-(hidroximetil)-2-feniletil7amino_7-l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7carbamato de triciclo/3·3·1·1^J dec-2-ilo,
KXEas, butanodioato cie 2- Π5 -(lH-indol-3-il)-2-iaetil-l-oxo-2/7Ctriciclo-/5.5.1 .l3 ’?_7den-2-iloxi)carboni3j7amino7propil7amino7-3-fenilpropilo, but anedio ato de 2-//5-(lH-indol-3-il)-2-iaetil-l-oxo-2/7Γtriciclo/^.3 .1,13 ’^_7t3-ec-2-iloxi)carbonil/aniino7pi‘opil7“ aminp7-l~feniletilo,
Ãcido /R-(R*,R*)7-4-/72-/73“(lH-indol-5-il)-2-metil-loxo-2-/7rtrÍQÍclo/$ »3 .1 .l3 ’^_7dec-2-iloxi)carbonil7aniin.o7propil7amino7-l-feniletil7amino7“4-oxobutanóico, ácido /IS-/X<£ ,2 y®/S*(S*/7,4^77-4—/7^-773-(lH-indol-3-il)-2-me til-l-oxo-2-,/77Π »7»7-trimetilbicuclo-2.2.l/hepi^-il) oxi7carbonil7amino7propil7amino7?-l-feniletiT/amino7-4-oxobutanoico, íoiào /3-/5« ,3*-(Ε}27-^-^2-ζ2Ϊ -(lH-indol-3-il) -2-metil— — X Γ7
-l-oxo-2-/7triciclo/3.5.1.1^’',Jfàec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amin.o7-3-fenilpropil7am.ino7-4-oxo-2-butanoÍGO,
Ãcido /S-(R*,S*)7-4-/72-/75-(lH-in.dol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Çtriciclo/3 .3 .1 .l3 ’^__7dec-2-iloxi) carbonil7amino7propil/amino7-3-fenilpropil)amino7-4-oxobutanoico, /r-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-/metil( 2-f eniletil) amino/-2-oxoetilcaramato de (R)-triciclo/3.3.1.l3,7_7dec-2-ilo,
Ãcido /R-(R*,S*27-ZZ2“ZZ5-(lH-indol-3-il)-2-metil-loxo-2-/7Ctriciclo/3·3·1·13’7j7dec-2-iloxi27carbonil)amino7pnopil7amino7-3-fenilpropil7sulfinil7acético, éster de etilo,
Ãcido /R-(R*,S*27-/22-ZZ3-C1H-indol-3-il)-a-metil-1oxo-2-/7Ctriciolo/3 .3 .1,13’^__7^-ec~2-ioloxi27carbonil7amino7propil7amino7-3“íenilpropil7sulfonil7acêtico, éster de etilo,
Ácido ,S*)7-/72-/73-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7ttriciclo/3 »5 .1 .l^’^__7dec-2-iloxi27carbonil7amino7propil7amino7-3-fenílProP:i-l7s'a-’-^^rL/1.7acetico,
Áoiao /S-/H* ,E*-(E227-4-2Z2-/Z5-(lH-inàol-3-il) -2ΒΐΘΐίΧ-1-1-οχο-2-/2ΓΐΓ4θίο1ο/?.3.1.F ’b7aec-2-iloxi27 carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletil7amino7--4-oxo-2-but enoico
Ácido ^[-(E* »S*) 7-/72-/3-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Ctriciclo/3.3.1 .l^,^7ú-ec-2-iloxi27carboBdl7amino7propil7amino7-3-feBilpropil7tio7acetico,
Ácido ZIS-/I <x ,2 p/S*/S*(E227»4 <^7-4-/Z2-/25-(lH-indol-3il)-2-metil-l-oxo-2-/77ri,7»7-trimetilbiciclo/2.2,l7kept-2-il)oxi7carbonil7amino7propil7aQiino7-l-feniletil7aniino7-4-oxo-2-butenoico, ester de metilo sistema (Biciclo é lS-endo),
Áoido /13-/1 tf ,2 P/8*/S*CS/ZjA cf77::4-/75-/Z?-(lH-inaol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/77ri »7,7-trim.etilbiciclo/2.2.1)7bept-2-il)oxi7carbonil7amino7propil7aaiino7-l-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenoico, (sistema Biciclo é 13-endo),
Ácido ZR-(E*,R*27-3“ZZ2“/2^-(lH-indol-3-il)-2-metil-loxo-2-/7Ctriciclo/5.5.1.1^’?_7dec-2-iloxi27carbonil7amino7p3?opil7amino7-l-fen.iletil7amino7-3-oxo-propanóico,
Ácido ZS-(E*,S*27-3-(lH-indol-3-ilmetil)-2-metil-4,10-dioxo-6-(fenilmetil)-ll-oxo-8-tia-2,5-diazatridecanóico, , — Ζ n ester de triciclo/5.5<1.1.’f_/dec-2-ilo ,
Ácido ZR-(K*»S*27-P -ZZ3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo2-/7Ctriciolo/5.5 .1.1^ ,-e7dec-2-iloxi27carbonil7amino7propil7amino7benzenebutanÕieo, /S-(e* ,s*27-iír-Z3-ZZ? -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7ttrioioI.o/5.3 .11 ^_J7dec-2-iloxi}7carl,onii>7aíaiD.o7propil7 amino7-4-f enilbutil/glicena,
Acido ,S*-“(E)77-4-/72-/75-(lS-indol-3-il)-2-metil-2-/7rbicielo/3 .3 .l7non-9-iloxi)carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxo-2-butenoico, butanodioato de mono /5-(R?K,E*)7-2-/7?-(lH-indol-5-il)-2metil-l-oxo-2-/7rtriciolo/3 .3 .1.1^ ’ ‘7_7<3.ec-2-iloxi)carbonil7amino7-l-feniletilo,
Ácido 3-/73-/70-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-77(briciolo-/3-3.1.1^’?_7ãec-2-iloxi27na^bonil7-amino7propil7amino7-l-oxo-2-fenilpropil7amino7propanoico (IBP é R, o outro centro é ES) ,
Áoido /IK-/I«/íí*(3*27,2 êZ7X-ZZ2-ZZ5-(lH-indol-3-il)-2metil-2-/77r2-metil-l-ciclohexil)oxi7carbonil7amino7-l~ -oxopropil7-amino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxo-2-butenóico, (-)-Isómero,
Áoido «ZS*(S*27,2 AZ7-4-ZZ2-Z^-(lB-inOol-3-il)-2metil-2-/77r2-metil-l-ciclobexil)oxi7carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino7-3-fenilpropil7amino7-zl—oxobutanóico, (-)-Isómero,
Ácido ZlE-zr«^*(s*27,2(527-4-zZ2-zZ3-(iS-i!ia.oi-3-ii)-2me ti 1-2-/ΤΖΓ2-me ti 1-1-cicl ohexil) oxi 7c arbonil7amino 7--1-oxopropil7-amino7“l-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenóico, (-)-Isómero,
Áoido /ÍS^/r«^*(3*27.2 metil-2-/77r2-metil-l-ciclohexil)oxi7carbonil7aminq7-l-oxopropil7-amino7-l-feniletil7amino7-4-oxobutanóico, (-)-Isómero,
- 23 /lE-/r /2*(3«}77,2 _7-/5-/ZI- (hidroximetil)-2-feriletil/aminp^ -l-(lH-.in.dol-5-ilmetil)-l-iaetil-2-oxoetil7carbajaato de 2-metil ciclohexilo,
Ácido /S-/S*,S*-(E,E)27-ô-ZZ5- (lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-//Ctricielo-/5 «5 .l.l3 ’ '7_7dec-2-iloxi)carbonil/aGiino7pro pil7-afflino7”7-fenil”2,4-heptadienoico,
Ácido ^-(Ε*,ΐί*ΐ7-Ζ2-ΖΖ2-ΖΖΓ ,4-dioxo-4-(1Ξ-te traz ol-5-ilamino )+ -butil/aiiiino7-2-feniletil7aJ3iino7-l“(lH-indol-5-ilmetil)-l-iiietil-2-oxoetil/carbamico, /Sg-/g*,S*-(E)77-12-(lH-inâol-5-ilffl,etil)-12-ffletil-5 ,11-dioxo-9-(fenilmetil)-2-oxa-7,10,13-triazatetradeco-4-en-14-oato de - 3 9 ->
triciclo-^3 .3 .1.1 ’ _/dec-2-ilo,
Ácido /g-(R*,S*) 7-3-/72-//5-(lH-indol-3-il) -2-metil-1 -oxo-2-/7ζ1ι?ίοίο1ο-/5 .3 .1.13 ’2_/dec-2-iloxi)carboni]J7amino-7propil7--amino7-3-fenilpropil/amino7-3-oxopropanoico, ^-(e* ,s*27-/Z5-/Z2-/? -(lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-//rtrioiclofé.3.1.l3’7_7dec-2-iloxi)carbonil7amino7-propil7amino7-3-fenilpropil/tio7acetato de etilo,
Ácido /g-(R*,S*27“ -//3-(lIi-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//triciclo/3 »5 ·1 ·13 ’?^dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-4-iodo-benzenebutanoico,
Ácido /g-(R* &*fé-fé~£fé -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7/triciclo/7Γ5 »5 .1 ·13 ’7__7dQO-2-iloxi)carboril7amino7-propil/amino/-l-feniletoxi/acetico,
Ácido /7?-/7ã~-(lH-indol-5-il)-2-iaetil-l-oxo-2-//fxiiciclo(3 ·5 ·1 ·13 ’2__/dec-2-iloxi) carbonil/amino/propil/amino/-1 -oxo-2-fenilpropil7amino7acetico(centro TRP é R, o outro centro é RS),
Ãcido (R) -//72-//3-(lH-indol-3-il) -l-oxo-2-metil-2-/7rtriciclo/3.3 .1 .l9 ’ f_7dec-2-iloxi)carbonir7amino7propil7amino7-l-feniletilideno7amino7oxi7acetico,
Áoi-io ^-(e*,s*27-(?-^ -(lII-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/ZCtriciclo/5.3 .1.l5 ’^__7dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino/benzenebutanoico, /&-(R*,S*)7-^“Z3-/75-(ΙΞ-indo1-3-i1)-2-metil-1-oxo-2-/7Ttri•5 7 ciclo-/3 «3 .1.1^ ’ _7dec-2-iloxi)carbonil7propil7ainino7-4-fenil' butil7glinina,
Ãcido 2“/77S-/7J-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo-/3 .3 .1.l5 ’^_7dec-2-iloxi)carbonil7aBiiRo7P2?opil7amino7-l-feniletil/amino7carbonil7ciclopropanecarboxilico (anel de ciclopropano é trans- (+) outros centros são R) , ácido /r -(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo- 2-ZZ2-/ZI -OXO-3-(lH-tetrazol-5-il)propil^ainino72--feniletil7-a2iino7etil7oarbâmico, éster de triciclo/3 .3 ·1 ·1^ ’\7dec-2-ilo , /R, (R*,S*7-,
Ácido benzenobeptanoico, «-zz? -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//Çtricicloβ .3.1.1? ’7_7dec-2-iloxi)carbonil/amino7-propil/amino/-, ZS-(R*,S*27->
(£)-A -ΠΖ 2-feniletil) amino 7c arbonil/-! p* -//(“triciclo /3 .3 .1 .l·2 ’ _7ó-ec-2-iloxi)carbonil7amino/-lIÍ-indole-3-butanoato de àetilo ácido /S-(R* ,S*)7-4-/72-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7:5ri ciclo/3 ·3 »1.l3 ’ /_7ã.ec-2-iloxilcarbonil7amino7propil7-amino7-3-fenilpropil/amino7-4-oxo-2-butenoi co ,
Ãcido bicicloZ2.2.1/h.eptano-2-acêtico , 3-/77/2-/71-(hidroxiae til) — 2—f e ni 1 e t i 17 amino /-1-(ΙΗ-i ndo 1 -3 -i lme til5) -l-metil-2-οχοeti^amin^carbonil/oxi74,7,7-trimetil-, /ΪΒ.-/Ϊ ,2 β ,3 ol/R*
- 25 Ácido butanóico , 4-//2-//5-(lH-indol-5-ϋ)-2-metil-2-/77f2-metil-l-cicloh.exil)oxi7Garbonil78mino7-l-oxopropil7-amin.o7-l-feniletil7amino7-4-oxo-/lR-/I α/R*(R*/72 77-( (-)-isómero) ,
Ácido 2-butanoico, 4-/72-/7J-(lH-incLol-5-il)-2-metil-2-/77r2-metil-l-oiclobexil)oxi7carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino7-l-feniletil7amino7-4-oxo-, /TE-/Iec /g*(E*)7,2/* 77-((-)-isomero),
Ácido butanoico, 4-/7g-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-2-/77t2-metil-1-ciclobexil)oxi7carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxo-/lR-/I oc /R*(S*/7,2 /^77-((-)-isomero), e
Ácido 2-butenoico, 4-/72-/75-)lH-indol-3-il)-2-metil-2-/77r2-metil-1 -ciclobexil) oxi 7carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino ) -3-fenilpropil7amino7-4-oxo-/XR/I &/E?*(S*)7,2ft 77-((-)-isomero!
Sao também, preferidos os pro-medicamentos dos compostos;
Ácido /75-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7triciclo/3.3.1,12 ’ /J4nlec-2-iloxi) carboni]7aΏlino7pEOpil.7amino7-l--oxo-2-fenilpropil7-amino7aeético, (centro TRP é Ε, o outro centro ê RS),
Ácido /R-(R*,R*27-/2-/Z3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/75riciclo/3.5.1’7_7dec-iloxi)carbonil7amino7pnQpil7amino7-l-feniletoxi7acetico,
Ácido ^E-/I <t ,2 P JÍ*(E*lZ^-2-/Z^-z25-(lH-inaol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3 .3 .1F ’ q7dec-2-iloxi)car'bonil7amino7propil7aiaino7-l-feniletil7amino7carboiiil7ciclopropano carboxílico,
Ácido js-j ¢-2 />^*(s*2ZZ7-2-Z222-ZZ?-(iH-iiiaoi-5-u)2-metil-l-oxo-77ftriciclo/?.3 .1.A ’^Pdec-2-iloxi)car'bonilamino/propil/aminoZ-l-feniletil/amino/carbonilciclopropano carHoxilico. “
Acido /E-R* ,R*)7-3-/2-/75-(lK-indol-5-il) -2-metil-l-oxo-2-/7rtrioiolo/5.3.1.7’7_7àec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletoxi7propanóico, ácido /E-R*,R*/7-mono 2-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Ctriciclo/3 .3 .1.1^ ’^_7dec-2-iloxi)carbonil7amino7-l-feni]etil butanedioioo,
Ácido 3-/75-/73-(lH-inó.ol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciolo-//> .3 .1.l3 ’7_74ec-2-iloxi)carbonil7amino7Propil7amin.o7-l“ -oxo-2-fenilpropil7smino7propanóico, (TRP ó R, 0 outro centro é RS),
Ãcido /S-(R*,-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Ctriciclo-/5 .3 .1.l3 7deo-2-iloxi)oarboni]J?aniino7propil7arnino/-^-iodobenzenebutanoico,
Ácido /ÍR-1<< /R*(S*)7,2ft 77-4-/7^-/75-(lH-indol-3-il)-2metil-2-/7X2-metil-l-cicloh.exil)oxi7oarbonil7amino7-l-o%:opPopil7amino7-5-fenil-propil7amino7-4-oxo-2-butenoico, ((-)-isímero),
Ãcido /lR-/IoC/S*, (.S*)_7,2^_77-4-/22-/23“(lH“indol-3-il)-2-metil-2-/77r2-m.etil-l-ciclobexil)oxi7oarbonil7amino7-l-oxopropil7amino7-5-leiiilpi-‘opil7aíaino7-4-oxobutanoico, ((-)-isómero,
Ácido /lR-1 <*/R*(R*)/72 P27-4-//2-//5-(lH-indol-3-il)-2-metil -2-/77r2-metil-l-ciclohexil)oxi7carbonil7amino7-l-oxopropil7amino-l-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenoico, ((-)-isómero),
Ãcido 1R-/I <£ /£*(R*27,2 ^/7-4-//2-//5-lH-indol-3 -il) -2metil-2-/77r2-metil-l-ciclobexil)oxi7carbonil)amino7-l-oxopropil7amino7-l-feniletil7amino-4-oxobutanoico, ((-)-isómero),
Ãcido /R-(R*,S*/7-lg-//5-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//Ctriciclo/3 .3 .1 .l3 ,^_7lQG-2-iloxi)carbonil7ami:no7PIbPll7“ amino7-benzeneh.eptanoico,
- 2? -
Ácido 2-/772-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-amino7propil/“ amino7-l-feniletil7amino7earbonil7ciclopropanecarboxilico, (anel de ciclopropilo é trans-(+), o outro centro é R) , /TR-/I<£ /5*(3*)77 52 Λ 7-/^-/7^-Nidroximetil) -2-feniletil_7amino -l-(lH~indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7-carbamato de 2-metilciclobexilo, ((-) -isomero) ,
Ácido /S-2^*íS*-(E,E'I27^5-225-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/^ .3 .1 .l'2 ’2j7dec-2“iloxi)carbonil7aniinQ7prQpil7amino7-7-fenil-2,4-b.eptadienoico, /^-/71/rhidroximetil) -2-hidroxi-2-f eniletil 7amino7-l-(lH-indol -3-ilmetil)-l-metiletil7carbamato de triciclo/5.3 .1 .V ’' _7~ dec-2-il, /R-(R*,R*)7-/1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-meti1-2-oxo-2-/72-/71-oxo-3-(lH~tetrazol-5-il)propil7amino7-2-feniletil7amino7etil/carbamato de triciclo/3 .3 .1.1^ ’7__7dec-2-il,
Ãcido /R-(R*,S*/7“2-//2-//5-(lH-iudol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7ttriciclo/5.3.1,12’ _7&ec“2-iloxi)carboniiyamino7“ propil7amino7-3-fenilpropil7sulfinil7acetico,
Ácido /Ê-(R*,S*)7-/7^-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Ctriciclo/3 .3 ·1 .P ’7^dec-2-iloxi}J7carbonil7amino7p:ropil7' amino7-3-fenilpropil7sulfonil7acetico, /R-(R* ,S*) 7-/72-/75-(lH-indol-3 -il) -2-me til -1 -oxo--2-/7Ctrioiolo/5»3.1.1^’7_7dec-2-iloxi27carbonil7amino7 propil7amino7-3~fanilpropil7sulfonil7acetato de etilo, /2-/7I-(bidroximetil)-2-feniletil7amino7-l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7carbamato, de 2-clorocicloh.exilo de Isoméro II, (centros dos aneis são trans, trp centro é D,0 outro centro ê S) , ((-) ou (+) fora) ,
Acido /3-/η*,κ*(ε/77-'+-/72-/73 -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//Ãtriciclo/J .5.1.1^ ’ ?_J7de c-2-il amino ) c arboni]J7amino7-l-feniletil7amino-4-oxo-2-bu.tenoico,
Ácido /S-(R*,B*)7-4-/7^-/73-( lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-/7rtriciclo/J .3 .1.1^ ’qJ7dec-2-iloxi)carbonil7araino7propil7amino7-l-ioniletil7amino7-4-oxobutanoico, /R-(S*,3*)7-mono/2-/73-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7(?b:riciclo/5.3 .1.1^ ’^7<3.ec-2“iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropil7butanedioto, ,3*)-/2-/7T-(hidroximetil) -2-feniletil7amino7-l-(lH-indç — — —.
-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7-oarbamato de triciclo/J.3.1.V ’ dec-2-il,
Ácido /IS-/I «. ,2 /5/3*/3*(Ε/77,4Λ-Ί-/22-/^-(1Η-ίιιαο1-3-(lH-indol-3-il) -2 -m.etil-l-oxo-2-/77ti ,7,7“tnimetilbiciclo/2.2 .l7hetp-2-il) oxi7carboni]J7amino7propil7amino7'-l-f eniletil7amino7-4-oxo-2-butanoico sistema biciclo é 13-endo),
Acido /13-/1« ,2p/S*(3*17,4í27-4-/Z2-/^-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/77P- ,7,7-trimetilbiciclo/2.2.1.lThept-2-il)oxi7carbonil7-amino/propil7amino7-i-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenoico (biciclo sistema é IS-endo),
Ácido /K-/S+ ,S*-(E227-Z)-ZZ2-ZZâ-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo -2-/7rtriciclo/3.3.1.l5’?7^eo“2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-íenilpropil7amino7-4-oxo-2-butenoico,
N-/3-metil-íí-/Ãtriclclo/3 ·3 ·1.1^ ’^7dec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanilglicina,
Ãcido /E-(R*,S*27“4-/72-/23-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7-rtriciclo/3.3 .1.1^ ’/y7dec-2-iloxi)car'bonil7aEiino7propil7ami no 7-3-fe nilpropi1/amino7-4-oxobutanoico,
- 29 Acido /R-(R*,R*)7-/2-/72-/7^,4-dioxo-4-(lH-tetrazol-5-ilamino) butil7-amino7-2-feniletil7aiaino7-l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7carbamico,
Ácido ^“(F* ,R*)7-~5-/72-/7b-(lH-ináol-5-il)-2-iaetil-l-oxo-2-/Zrtriciclo/3.3 .1.l3 ’27dec-2-iloxi)carbonil7a-aino7propil7amino7“l-feniletil7amino7-3-oxo-px‘opanoico,
Ácido /R-(R*,S*27-5“2Z2-225-(lH-inâ.ol-3-il)“2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3 ·3 .1·13 ,^7’dec-2-iloxi)carbonilJ?amino7propil7amino7-3-fattilpropil7amino,-3'“Oxopx‘opan.oico,
Ácido /£-/5* ,S*-(S2Z7-4-/72-/Z^-(1H-iIlàol-5-il)-2-metil-2-/7tbiciclo/J.3 .1 .l7non-9-iloxi)cai,bonil7affl.ino7-l-oxopropil7amiE.27-5-fenilpropil7a31ino7-4-oxo-2-butenoico ,
Ácido /ã-(R*,S*27-5-/Z^-ZZ5-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//r-briciclo/^ -3 .1 .l3 ’Z7dec-2-iloxi)carbonil7a^ino7propil7amino7-3-fcnilpropil7anino-5-oxopentenoico,
-3-f©nilpropil7sulfinil7s-cetato de etilo,
Ácido ,R*-(B)77-4-//2-/75-(IH-indo1-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3.3 -1’/7dec-2-iloxi)carbonil7aaiino7propil7amino7-l-feniletil7amino7-4-oxo-2-bu.tenóico, /S-(R*,3*27-^-/3-/Ζ5-(1Η-ίηαο1-3-ί1)-2-metil-l-oxo-2-/7ftriciclo/^.3 .1,1J ’27dec-2-iloxi)carbonil7a3iino7propil7“ aniino7-l“OXO-4-fenilbutil7- -alanina,
N-^/R-/ -metil-R-ZCtricicloÁ^ «3 .1 ·13 ’27dec-2-iloxi) carbonil/-B-triptofil7-L-fenilalanil7-L-alanina,
Ácido /S-R * ,3^7-3-/72-,7- —III—inciol—3—il) -2-mstil-1—oxo — 2— -/7rtricioío/5.3 .1.13 ’^7dec-2-iloxi)carbonil7aiaino7propil7-amino QC-3-fenilpropil7tio7propanoico,
Ácido ,S*)7-/7^-/7^-/5-(lH-ind.ol-5~il)-2-metil-l-oxo-2-//átriciclo/3 -3.1.l5 ’ ^7dec-2-iloxi ) carbonil7amino7pnopil7“ amino7-3-fenilpropil7tio7acetico.
Ácido ,S*/7- -/23-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3.1.l5’?7dec-2-iloxi)carbQnil7aaino7propil7amino7-benzenebutanoico,
Ácido triciclo/J .3 .1 X? ’^7dec-2-il/S-(R* ,3*/7-3-(1Η-χηάο1-3-ilne til) -3-metil-4,10-dioxo-6-( fenilmetil) -ll-oxa-8-tia-2,5-diazatridecanoico,
3-(lH-indol-3-iliaetil)-3,17,17-triffletil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazaoctadecanoato de triciclo/3.3.1.15’Z7cLec-2-il,
3-(lIí-indol-3-ilmetil)-3-aietil-4,9 ,12,16-tetraoxo-7-fenil-13, 15-dioxa-2,5 ,8-triazaeicosanedioato de l-triciclo/3 «3 .1.1 ’_/dec-2-il,
3-(lH-indo-3-ilaiebil)-3 ,17»17-trimetil-4,9 »12,15-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5 ,8-triazaoctadecanedioato de 1-triciclo/3.3.1.15’Ζ7^θθ-2~ϋ,
16-etil-3-(lH-indol-3-ilaietil)-3“2Hetil-4,9,12-trioxo-7-f enil -13-oxa~2,5»8,16-tetrazaoctadecanoato de l-triciclo/3.3.1.1^ dec-2-il, ,25-bis(lH-indol-3-ilsietil)-3 ,25-disietil-4,9 ,12,16,19,24-hexaoxo-7 ^l-dif.enil-^ ,15-dioxa-2,5,8,20 ,23 ,26-h.exaazabeptacosanedioato de bis(triciclo/3·3.1’^7dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5 »8-triazaheptadecanoato âe triciclo/3 .3 .1.1^’^/ dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3~metil-4,9,12,16-teti?aoxo-7-fettil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazaoctadecanoato de triciclo/3«3 .1.1^’^_7 dee-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-nietil-4,9,12,16-tetraoxo-7-£enil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazan.onadecan.oato de triciclo/^ .3 .1.1^ * dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilnietil)-3-metil-4,6,ll-trioxo-9-fem.l-13 ,15-dioxa-2,5,7,10-tetraazatetraadecandioato &e 14-tricicloec-2-il 14-anidrido com o ácido 2-metilpropanáico,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazaeicosanoato de triciclo/3.3 .1 .1^ dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7,16-difenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazah.exadecan.oato ,de teociclo/ /3.3.1.15’Z7dec-2-i1’
4-/72-/73-(13-indol-3-il)-2-a.etil-l-oxo-2-/7r'briciclo — X 7 /3 ·3 ·1.1^ ’%iec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletil7amino7-4-oxobutanoato de 2,3-dih.idro-lH-inden—5-il,
14-(2,2-dimetil-l,2-dioxolan-4-il)-3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12-trioxo-7-fenil-13-oxa-2,5,8-triazatetradecanoato de triciclo/3.3.1.1^’?7dec-2-il
16-triciclo£3·3.1.1^’?7dec-2-il 14-(lH-indol-3-ilmetil)-3,14-dimetil-5,8,13-trioxa-10-fenil-2,4-dioxa-9,12,15-triaazahexa· decanedioato de l-etilo,
4-/72-/75-(lH-in.dol-5-il)-2-aietil-l-oxo-2-/7ftriciclo_ 7, rj .3 .1.1^ ’__7úec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amin.o7“l-feniletil7amino7-4-oxobutanoato de 1,3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofuranil,
17-amino-3-(lH-indol-3-ilnietil)-3 ,18-dimetil-4,9 >12,16-tetra oxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5>S-triazanonadecanedioato de trieiclo/3 .3 .1 .l5 ’?7dec-2-il,
-amino-3-(lH-indol-3-il2ietil)-3-iaetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,3,8-triazanonadecanedioato de 19-metil 1-triciolo/J.3·1.12’_7dec-2-il,
T7^-/^-/^-/7^-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3 ·! .I5 ’^7;lec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7a2iiino7etil7£ eni 1/-L -glutamina, “ZZ^~Z^~Z25_ (1H1níi01-3-11) ~ 2-meti 1-1-oxo - 2-//Í tri c i cl oZte3.1.15’ 27'lcc-2-iloxi ) Carbonil7amino7propil7amino7etil7£enil7^Qtil7-L-glutamina, /I-(lH-índ.ol-3-iliaetil)-l-metil-2-oxo-2-/72-/^-/7rpropilamino)-acetil7amino7fenil7etil7ainln2.7e't;11.7Gar'baniato de trioicloZ3.3.1.l5’^7dec-2-il, /I-(lH-in.cLol-5-ilBietil)-l-m,etil-2-oxo-2-/72-/2-/77rpropilaiai no) -acetil7anino_72ietil7fenil7etil7amino7ôtil7carbanato de tricicloZ3.3.1.1^’^7dec-2-il,
7l-(lH-indol-3-ilsietil)-l-2jietil-2-/72-/2-/ri-2ietil-3-oxo-lbutenil)amino7£enil7etil7aiaino7-2-oxoetil7carba2iato de triciclo /3 -3 .1.P dec-2-il, /T-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-/72-/2-/70--raetil-3-oxo-lbutenil)aAino/Wtil/fenil7etil7amino7-2~oxoetil7cax‘bamg.to de trioiclo/J .3.1.1? ^7^0-2-11
5-/72-/2-/73-(lH-indol-3--il )-2-metil-l-oxo-2-//Ctriciclo C ·3 ·1 «1^ ’27(lec“2-iloxi)carbonil7aaino7propil7araino7etil7“ fenil7amin.o7-2-buten.oato de etilo, ϊ-β£.-£-[]3 -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-o:xo--2-/7Cfcricielo/3 .3 .1.1^ ’276·θο-2-ϋοχί) carbonil/amin^/p^opil/amino/ctil/fenil/metil7amino7-2-bu.tenoato de etilo, g-/72-/2-/75-(15-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7^triciclo/3.5.1 .l5 ’^7úec-2-iloxí )carbonil7aiain2.7Propil7amino7etil7fenil7amino/-2-bntenoato de 1,1-dimetiletil,
3-/72-/2-//3-(lH-indol-2-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtricicio/3 ·3 .l.l3 ’^7<iec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7etil7fenil/metil7amino7-2-butenoato de 1,1-dimetiletil.
Os compostos nais especialmente prefe· ridos da presente invenção são:
Ãcido L-glutâmico, 1Τ-/Γ-/«· -metil-L-/(/bricielo/J .3 .1.1^ ’?7dee-2-iloxi)carbonil7~D-triptofil/-L-fenilal&nil/-, (R-(K*,S*27”1,4-dihidro-l-metil-3“Piridinecarboxilato de 2-/75-(lE-indol-3-il)-2-iaetil-l-oxo-2/7^riciclo/5 ,3 .1 .l3 dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropil, iodeto de 2-/7C3-(Hí-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7Ctriciclo.3 .1.1? ’27úec-2-iloxi)carbonil7aniin.o7propil.7amino7-3-fenil propil/R-(H* jS^Z-^lgbuellia, e /S-(E* ,S*27-3-piridinecarboxilato de 2-/3“/ã“(lH~indol-3-il) -2-m.etil-l-oxo-2-/7^riciclo/3.3 .1.1^ ’^7t3-ec“2-iloxi) carbonil/ amino7propil7amino7-3-f enilpropi1.
São também preferidos os compostos:
Ácido 1,2-dih.idro-2-metil-4-isoqninolinecarboxilico , éster de 3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-l-(triciclo/5-5·!.I3’^7dec-2-iloxi)13-oxa-2,5,8-triazapentadec-15-Ho,
Ãcido 4- ZZ2-/Z? -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7'(triciclo/3.3 .1.15 ’Z7áec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-fenilstil7amino7-4-oxobutanáico, éster de 2-/7Ç1,4-dihidro-l-metil-3-piridin.il) earbonil/amino/etil,
Ãcido 4-^7£~/25-(lH-indol-3-il)-2-sietil-l-oxo--2-/7rtriciclo/5 .3 .1.V ’27dec-2-iloxi)carbonil/amino7propil7anino7-l-feniletil7amino7-4-oxob'u.tanoico, éster de 2-zzn ,2-dihidro-2-aetil-4-isoqninolil)carbonil7amino7etil,
Ãcido 1,2-dihidro-2-metil-4-isoquinolinecarboxilico éster de 3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-l (triciclo/5,3 »1.1?’Z7dec-2-iloxi)13-oxa-2,5,8-triazapentadec-10-en-15-il, ácido 4-//2-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//^triciclo/3 ·3·!.1^ b7^ec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenoico, éster de 2-/7Γ1,4-dib.idro-l-metil-3-piridinil)carbonil7amino7etil,
Ãcido 1,4-dihidro-l-metil~3-piridinecarboxilico, éster de 2-/^-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3 .1.l5 ’Z7<iec-2-iloxi)carbonil/amino/propil/amino/-!oxo-4-fenilbutoxi/etil,
Ácido 1,3-dihidro-l-metil-3-piridinecarboxilico, éster de
2- ZZ3 -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Itriciclo/5 .3 .1.1^’Z/“ dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil/amino7-3-fenilpropil,
Ãcido 1,4-dib.idro-l-metil-3-piridinecarboxilico éster de
3- (lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l,4,9,12-tetraoxo-E-fenil-l-(triciclo/3.3.1.l5’Z7uec-2-iloxi)-13-oxa-2,5,8-triazapentadec-15-il,
Ãcido 1,4-dih.idro-l-metil-3-piridinecarboxilico , éster de
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-1- 3 Ί->
-(triciclo/3 .3 .1.1 ’_/â-ec~2-iloxi)-13-oxa-2,3,8-triazatetradec-14-il,
- 35 ÁcicLo 1,4-dih.idro-l-metil-3--piridinecarboxilico, éster de 3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l ,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-l-(triciclo/3.3.1.l5’^76ec-2-iloxi)-13-oxa-2,5,8-triazapentadec-10-en-15-il,
Ácido 1,4-dih.idro-l-metil-3-piridinecarboxilico, éster de 3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l ,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-l-(triciclo/3»3 .1.1^ ’^7dec-2-iloxi) -13-oxa-2,5,8-triazatétradex-10-en-14-il,
Ácido butanóico ,4-/72-/75-“iniol-Si-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3.1.1^’276ec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7ajaino7“l-íeriletil7amÍBLo7-4-oxo-, éster de (2,2-dimetil-l-oxopropõxi)metil ester, /E-(R*,R*/7»
Ácido butanoico, 4- ZZ5-/2J -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2netil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3.3 .1.1^ ’^7iec-2-iloxi)carbonil7amino/propil/amino/etil/amino/^-oxo-,éster de clorometil,
2S-(e*,k*27-,
Acido pentanedioico, éster de /4-/72-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3.3.1.1^’^άθο-2-i loxi)-carbonil/amino7propil7amino7-l-feniletil7amino7“l,4-dioxobutoxi7metil /E-(a ,R )-, composto com l-deoxi-l-(metilamino)-D-glucitol,
Ácido butanoico, éster de 4-/72-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtrioiolo/5.3.1.1^’27âec-2-iloxi)carbonil7amino7 p ropil_7 aniino7-l -fe ni1e til7 amino7-4-oxo -2,3 -dihi dro -1H -i nde n-5-íi, 2Β-(β*,ε*27-> θ
Acido butanoico, 4-/72-/7?-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3 .1 »1^ ’2^<lec-2-iloxi) carbonil) amino7pi*opil7“ aaino7“l-feniletil7amino7-4-oxo-, éster de 2-(dietilamino)etil, ,H*27Os compostos da presente invenção incluem os compostos com a fórmula I em que o radical indole é um 2ou 3-indolilo.
Os compostos da invenção incluem solvatos e hidratos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a formula I.
Os compostos da presente invenção podem ter muitos centros quirais incluindo os designados na formula anterior I por um /, /, /, dependendo das suas estruturas.
1? 4 13 por exemplo, quando Στ tomado com R e R tomado com R J formam duplas ligações a estes átomos de carbono eles já não são quirais. Além disso, podem existir centros de assimetria nos 19 3 4 substituintes R , R , R , R e/ou Ar. Em particular os compostos da presente invenção podem existir como diastereómeros, misturas de diastereómeros ou como uns enanteomeros ópticos mistos ou individuais. A presente invenção engloba todas essas formas dos compostos. As misturas de diastereómeros são tipicamente obtidas como resultado de reacções descritas mais completamente em seguida. Os diastereómeros individuais podem se separados das misturas de diastereómeros por técnicas convencionais como poi exemplo cromatografia de coluna ou recristalizações repetidas. Os enanteomeros individuais podem ser separados por um processo convencional bem conhecido como por exemplo a conversão no sal com um composto opticamente activo, seguindo da separação por cromatografia ou recristali zação e reconversão para a forma não salina.
Os aminoácidos biologicamente significativos são ilustrados na Tabela I seguinte.
TABELA I
Biologicamente Significativos Amino Ácidos*
Alanina Isoleucina
β -Alanina Isovalina
Alloisoleucina Leucina
Allthreonina Lisina
Arginina Metionina
Asparagina 1'orleucina
Ácido Aspártico Horvalina
Gisteina Ornitina
Acido Glutâmico Penilalanina
Glutamina Perolina
Glicina Serina
Histidina Treonina
Homocisteína Tirosina
Homosexina Triptofano Valina
lado da alanina é OH-, e o do áoido aspártico
3Ξ000-0Ξ2“ e assim em diante.
Os contra catiões ou aniões farmaceuticamente aceitáveis são os seguintes:
Acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, acetato de oáloio, camsilato, carbonato, cloreto, ci trato, dioloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fimarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, cloridni to, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato,, malato, maleato, mandelato mesilato, metilbrometo, metilnitra- 36 to, metilsulfato, mucato , napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartaratõ, teoclato, trietiodido, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaina, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, e zinco.
Os compostos da presente invenção podem ser obtidos por acoplamento de tf-aminoácidos individuais substituídos por processos bem conhecidos. (Ter, por exemplo, os processos de síntese convencionais discutidos no tratado multi-volumes lhe Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, por Oross e LIeienhofer, Academic Press, New York.) . Os materiais de partida de OC-aminoácidos individuais substituídos são geralmente conhecidos ou se não forem conhecidos, podem ser sintetizados, e se desejado resolvidos por processos conhe eidos dos especialistas. (Synthesis of racemic -methyl tryptopham methyl ester - ver Brana, ií. P., et al, J. Heterocyclia Ohem. 17:829, 1980).
Um intermediário chave na preparação dos compostos com a fórmula I e um composto com a fórmula
* 1 na qual H e escolhido de entre Ε , 9-fluorometilo, Bz e outros grupos N-bloqueadores adequados. Eles são úteis como intermediários na preparação dos compostos com a fórmula I. Os com- 39
postos era que R é 1-adamantilo , 2-adamantilo, 4-p roto adam.autilo , exo-bornilo, endo-bornilo, exo-norbornilo, endo-norbornilo, 2-metilciclohexilo, 2-clorociclohexilo, ou camforilo são novos e sao preferidos.
A apresentação da patente Rorte-america na 4 757 151 é aqui incorporada como referencia. Ela. descreve 0 grupo bloquador 9-fluorenilmetilo.
Os compostos com a fórmula geral II são preparados fazendo reagir
ΕΟΞ III na qual R é como acima definido, com fosgenio ou um substituto de fosgenio para se obter composto correspondente com a fórmula
R00001 IV e em seguida fazendo reagir um composto com a fórmula IV com c(-metiltriptofano para se obter o composto com a fórmula II anterior pretendido.
Àlternativamente, pode ser feito reagir um composto com a fórmula IV com 0 éster de metilo de cç-metil triptofano para se obter
que se pode depois converter num composto com a férmula II por processos conhecidos como por exemplo hidrólise com solução aquosa de hidróxido de lítio.
Os novos intermediários da presente invenção incluem compostos com a fórmula
Ξ
OOOtiH
em que η = 1 a 3 θ
OOOHH OOKH
P^ Ph iffiCO
VII
Isto inclui também as posições oç em ambas as fórmulas. Além disso, o radical com a fórmula VIII
D*
H020 dá origem a novos intermediários.
Os compostos nos Esquemas I e Ia seguintes foram preparados por síntese em solução, a partir do terminal -0, utilizando procedimentos convencionais para péptidos, e são ilustrados pela síntese de 2-adamantiloxicarbonil-D-ametiltriptofenil-L-alanil-p-alanina (6a) (ver Esquema I).
q r. tt t? a
BocPheOH (D
HH2(CH)r002R] (2:
( (
( (
( (
a: R=H, n=2, R -Bzl) b: R=fí, n=3, R^OH^) cs M, n=4, xF^OH-) d: R=H, n=5, ^3=011^) e: R=0H200oR1, η=1, Ρ?=3ζ1) fs R^OHFHÍJXBR1, n=l, R1=OHZ) g: R=002Rx, n=l, R =Et)
R
I 3 + BocPheDHÍOH^OO^ Qa-g)
-,nl
-Adoc-D-LIeTrppheW(OH) 00 ?R\__
2-Adoc-DteieTrP (£a-g) i_PlieHK(0H)11002R:L .TsOE (4a-g)
111
S1=0ke iv
R-^Bzl
R l
?-Àdoc-D-UeTrpPheKH(OH)n00
2-Adoc-D-MeTro+Ph.eG-ly (6: a: R=E, n=2) ( h: RMJHgCO^, n=l) ( 1: R=0H20IÍ2C0 H, n=l) ( a: R-H, n=l)
Reagentes e condições:
S30DJ(B00I), HOSt . E?0, DIPSÀ, OH ^1^ EtOAc) TsOE . H2G, CH2012-THf or TFA, CHgOlg 0.1 N 0E“, THF
10% Pd-G, LíeOH, 1,4 ciclohexadieno
Esquema Ia seguinte descreve as fases para a preparação dos compostos dos tinos 10 e
i) ii) iii) iv) de síntese
11, a k, 1, Exemplos 5 a 10, inclusive. 0 ácido 3-2-t-butiloxicar'bonilamino-3-fenilpropiénico 7 foi condensado coai, por exemplo, o éster âe etilo da glicina 2k para se obter a amida 8k. A remoção do grupo protector tBoc com ácido trifluoroacético deu origem à amina livre 9k que foi condensada com 2-adamantiloxicarbonil-R- cc-metiltriptofano para se obter IQk (Exemplo 6) que foi saponificado utilizando hidróxido de lítio para o ácido carboxílico llk (Exemplo 9).
ESQUEMA ΙΑ
Boc-L-NHCH (CH2Ph) CH2CO2H + NH2 (CH2) nCO2R
(2: a: n=2, R=CH3)
( k: n=l, R=C2H5)
( 1: n=3, R-C2H5)
Boc-L-NHCH (CH2Ph) CH2C0NH (CH2) nCO2R (1 a,k,D ii
L-NHCH (CH2Ph) CH2CONH (CH2) nC02R (5 a,k,D
2-Adoc-B-MeTrp-L-NHCH (CH2Ph) CH2C0NH (CH2) nCO2R (1£ a,k,l)
2-Adoc-U-MeTrp-L-NHCH (CH2Ph) CH2CONH (CH2) nCO2H (11 a,k,l) ’r
ESQUEMA II (por Exemplo 16 )
- 45 0 Esquema III seguinte ilustra os procedimentos para a preparação dos produtos finais da presente invenção. Podem ser preparados utilizando o Processo á os seguintes compostos:
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3,l7,17-trimetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5j8-triazaoctadecanoato de triciclo/J.3.1.15’?7dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9 »12,16~tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazaeicosanedioato de 1-triciclo/ϊ.3.1.1?>Ρ480-2-11,
5-(lH-indol-5-ilmetil)-5,17,17-trimetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-lj ,l>-dioxa-2,5}8-tria2aoetadecanedioato 1-triciclo/3.3.1.155Ζ7ά6ό-2-ιι»
3,25-bis(lH-indol-3-ilmetil)-3,25-dimetil-4,9,12,16,19,24iiexaoxo-7,21-difenil-13 ,15-dioxa-2,5,8,20 ,23,26-h.exaazaheptacosanedioato bis(triciclo/3·3 ·1 Ί'3 \7dec-2-il) ,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil--13 ,15-dioxa-2,5,8-triazab.eptadecanoato de triciclo/5·3 ·1 ·15 dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazaoctadecanoato de triciclo/3 .3 .1 .l5 ’/7 dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazanonadecanoato,de triciclo/3.3.1.l5 ’^7 dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)~3-metil~4,6,ll-trioxo~9-íenil-l3,15-dioxa-2,5,7,10-tetraazatetraadecandioato de 1-triciclo/3 .3 ·! »17 ’_7<lec-2-il 14-anidrido com 0 ácido 2-metilpropanóico,
- 46 ranranomn
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5-2,5,8-triazaeicosanoato de triciclo/^ .3 .1.1^
d.ec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilnetil)-3-metil-4,9,12,15-tetraoxo-7,16-difenil -13 ,15-dioxa-2,5,8-triazahexadacanoato de triciclo/3 ·3 ·1 .I3 ’Z7 dee-2-il,
17-amino-3-(lH-indol-3-ilmetil)-3,18-dimetil-4,9,12,15-tetra-oxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5j8-triazanonadecanedioato de triciclo/3 .3.1.1? ’Z7d®G“2-il,
17-amino-3-(lH-indol-3-ilnietil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazanonadecanedioato de 19-metill-triciclo/3 .3.1.l3 dec-2-il,
Podem ser preparados utilizando, o Processo B, os seguintes compostos:
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3,17,l7-trimetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5i8-triazaoctadecanoato de triciclo£> .3 .1 .l5 ’Z7dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilnietil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazàh.eptadecanoato de tricicloZ5.3.1.13’Z7<3-ec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazaoctadecanoato de triciclo/Õ.5.1.1?’Z7clec-2-il,
3-(lE-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazanonadecanoato de triciclo/3 .3 .1 .l3 ’Z7deG-'2~il»
3-(lE“indol-3-ilmetil)-3-metil-4,5,ll-trioxo-9-fenil-13,15-dioxa-2,5,7,10-tetraazatetraadecandioato de 1-triciclo* Ζ3·5·1·13’Z7dec“2-il, 14-anidrido com 0 ácido 2-metilpropa- noico,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-nietil-4,9,12,15-tetraoxo-7-fenil— 3 v-,
-13,15-dioxa~2,5,8-triazaeicosanoato de triciclo/3 .3.1.1 ’_/ dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,15-tetraoxo-7,16-difenil -13 ,15-dioxa-2,5,8-triazaiiexadecanoato de triciclo/3 .3 .1 .l7’__7 dec-2-il,
14-(lH-indol-3-ilmetil)-3,14-dimetil-5,8,13-trioxa-10-fenil-2,4-dioxa-9}12,15-triaazahexadecanedioato de 1-etil 16-triciclo/5.3.1.l3’£7dec-2-il,
17-amino-3-(lE-indol-3-ilmetil)-3,13-dimetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazanonadeoanedioato de triciclo/3.3.1.l3’27dec-2-il, l7-amino-3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-l3,15-dioxa-2,5,8-triazanonadecanedioato de 19-metil l-triciclo/3«3.1·13’Z7dec-2-il.
Podem ser preparados utilizando 0 Processo G os seguintes compostos:
16-etil-3-(lH-indol-3~ilmetil)-3-metil-4,9,12-trioxo-?-fenil-13-oxa-2,5,8,16-tetraazaoctadecanoato de 1-triciclo/3.3.1.l3’Z7dec-2-il,
4-/72-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3 .3.1 .l3 dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l“feniletil7ciiiho7-4-oxobutanoato de 2,4-dihidro-lH-inden-5-il,
14-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12-trioxo-7-fenil-13-oxa-2,5,8-triazatetradecanoato de triciclo/p.3 .1 .l3 ’27dec-2-il,
4-/72-/73-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo7, 9 /3 ,3 .1.V ’~7bec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletil^amino/te-oxobutanoato de 1,3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofuraΏ-ll ·
- 48 Podem ser preparados utilizando o Prooesso D os seguintes compostos:
íT3-/2-/2-/75-(lH-irdol-g-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo fé.3.1.l3’Z?leG-2-iloxi)carbonil7amino7propil7afflino7etil7fenil7-L-glutamina,
Z!
-ZZ2-/2 -//J-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-//{triciclo• 3 .1 .l-3 ’_7dec-2-iloxi)carbonil7a‘aino7propil7amino7etil7£enil metil7-Jj-glutamina, /l-('lH-indol-3-ilmetil)-l-2ietil-2-oxo-2-/72-/2-/7rpnopilamino)acetil/amino/fenil/etil/amino/etil/carbamato triciclo/3 ·3 ·1 ·13, dec-2-il e /l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-//2-/2-/77rpropilamino) aceti]%7amino7meti]/7fe3rLl7etil7amino7etil7-carbamato de triciclo/3·3 «1.l3’?7dec-2-il.
Podem ser preparados utilizando o Processo 3 os seguintes compostos:
/I-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-//2-/2-/ri-metil-5-oxo-lbutenil)amino7fenil7etil7amino7-2-oxoetil7carbamato de triciclo/3.3.1.l3’2/dec-2-il, /I*(lH-indol-5-ilmetil)-l-metil-2-/72-/2-/7ri-metil-5-oxo-lbutenil)amino7metil/feni1/eti1/amino7-2-oxo et i1/carb amato de triciclo/3.3·1·13’Z7d®o-2-il,
3-/72-/2-//5-(lH-indol-2-il)-2-metil-l-oxo-2-/7^triciclofé .3.1.V ’Á,7<iec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino«ãtil7fenil/amino7-2-butenoato de etilo,
5-Π&-&-Π3 -(lH-indol-3-il)-2-m.etil-l-oxo-2-/2rt3?ioiclo/3 .3 .1.P ’27dec-2-iloxi)carboni]^amino7propil7aaino7etil7fenil7metil7amino7-2-butenoato de etilo,
3-ZZ^ -,/2-/7J-( lH-indo 1-3 -il)-2-metil-l-oxo-2-22ttrioiclo/5 ·3 ·1 ·1^ 5Jiw7â.eo-2-iIo^i)carbonil7£í-HÍno7ProPil/&niino7etil7 fenii7anino7-2-butenoato de 1,l-dimetiletil,
5-/7^2-/^-/73-(lH-in.dol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3 «3 .1 .l3 ’274eo-2-iloxi)oarbonil7a2iino7propil7amino7etil7feni3j7metil7amino7-2-butenoato de 1 ,ldimetiletil.
- 50 AdocCtMeTrpNH ·
ESQUEMA III
SÍNTESES w* NHCO'^\_— CO2CH2CC
-NHCO^^X—-C02H
Ph
TBA-HSO4
CCSO3CH2CC
AdocOMeTrpNH
-^NHCO
AdocCtMeTrpNH
-NHCO'
-CO2H
Ph
CCCH2O2R
NEt3
DMF
AdocCtMeTrpNH
Nal
Acetone
Δ
CO2CH2I
-NHCO PhZ \
RO2CH2O2C^
AdocCtMeTrpNH ©
DCC, DMAP
Ado cctMeTrpNH
NHCO'
ROH
Ph
PFPO2CR
EtOAc
O ^X^CO^
1. NaCNBH4
2. NEt3
- 51 A0II7IDÂDE BIOLÓGICA
A actividade biológica dos compostos dg. presente invenção foi avaliada utilizando o ensaio de escrutínio inicial que media rapidamente e com precisão a ligação do composto de ensaio a pontos receptores conhecidos de OCK. Os receptores de 00K específicos revelaram-se existentes no sistema nervoso central (Ver Eays e col, Heuropeptides 1 1:53-62, 1980; e Satuer e col, Science 208:1155-1156, 1980).
Reste ensaio de escrutínio, os córtices cerebrais tomados de ratos OPLP machos pesando cerca de 30 a 40 g foram dissectados em gelo, pesados, e homogenizados ea 10 volumes de um tampão de Tris-HOl 50 LI (pH 7,4 entre 0 e 4°0). A suspensão resultante foi centrifugada, e o sobre nadante foi desprezado, e a pastilha foi lavada por ressuspensão em tampão de Tris-HOl seguido de recentrifugação. A pastilha final foi ressuspensa em 20 volumes de tampão Hepes 10 nM (pH 7,2 a 23°0), contendo 130 mil de RaOl, 4,7 nM de KOI, 5 nl,í de AgC^, 1 hLí de EDTA, 5 mg/ml de albumina de bovino, e bacitracina (0,25 mg/ml).
Ros estudes de saturação, foram incubados membranas corticais do cérebro a 23°O durante 120 minutos num volume final de 500 microlitros de tampão de incubação Hepes (pH 7,2) juntamente com a pentagastrina tritiada 0,2-20 htvl (Amersham International, Ingmaterra).
las experiências de deslocamento, as membranas foram incubadas com uma única concentração (2 nm) de ligante, juntamente com concentrações crescentes (10~^^ até 10 14 LI) de composto de ensaio competitivo. Em cada caso, a ligação não especifica foi definida como a que persistia na <
presença do octapéptido não marcado 8^26-33 M) ·
Após a incubação, a radioactividade ligada a membranas foi separada da livre em solução por >
filtração rápida através de filtros Whatman CT/B e lavados trâr vezes com 4 ml de tampão Tris-HCl refigerado com gelo. Os fil tros das amostras incubadas com pentagastrina tritiada foram colocados em frascos de polietileno com 4 ml de caldo de cinti lação, e a radioactividade foi estimada por espectrometria de cintilação líquida (rendimento de 47 % a 52 %/.
A ligação específica aos pontos receptores ce CCK foi definida como a pentagastrina tritiada ligada total menos a quantidade de pentagastrina tritiada ligada na —fi presença de 10” octapáptido, CCKgg^^·
As curvas de saturação para a ligação de pentagastrina tritiada específica às membranas corticais do rato foram analisadas pelos processos de Scatchard (Ann. New York Acad, Sei. 51s6604^2, 1949, e Hill (J.Physiol. 40:IV-VIII, 1910, para proporcionar estimativas para um número máximo de pontos de ligaçao (ΒΒάιχ) e a constante de dissociação de equilíbrio (K ) .
8.
Nos ensaios de deslocamento, as curvas de inibição foram analisadas por curvas logit-log para a curva iterativa de um programa de computador de correlação ALLFIT (Delean, Munson e Redbard, 1978 para proporcionar estimativas dos valores de ΙΟ^θ β riH (coeficiente de Hill aparente'!. (Os valores de ΙΟ^θ foram definidos como a concentração do com posto de ensaio necessária para produzir 50 % de inibição da ligação específica).
Aconstante de inibição (¾) do composto de ensaio foi em seguida calculada de acordo com a equaçao de Oh.eng-Prusof f.
Ki - -52ι + 2£7 /Ka
- 53 na qual (I) < a concentração de rádi©marcação e K ã a cons¢1 tante de dissociação de equilíbrio.
Os valores de para compostos representativos da presente invenção são mostrados na Tabela II seguinte.
TABELA II
Número do Oomposto Afinidade de Receptor OOI-B/nM n
6a 27.9 + 4.1 3
6h II70 2
6i 1520 1
63 7.41 + 1.04 3
110 2
2* 175 2
10a 21.2 + 5.4 3
lOk 17.9 1
101 66.4 2
11a 9.44 2
llk 4.4 + 0.6 3
111 10.6 + 0.12 3
* Oomposto numerado como nos Esquemas I e IA. n ® Número de ensaios
Os compostos da presente invenção são úteis como supressores do apetite nos ensaios a seguir descritos .
Ho ensaio de Alimentação de Dieta agrada vel, ratos machos adultos da espécie Hooded Lister pesando entre 200 e 400 g são guardados individualmente e treinados para comerem uma dieta agradável. Esta dieta consiste de leite con densado Hestlé adoçado, alimento de ratos em pó, e água para ratos que quando misturados em conjunto endurecem para uma consistêncis firme. Cada rato é servido com 20 a 30 g da dieta agradável durante 30 minutos por dia durante a fase de iluminação do ciclo de luz-escuro durante um período de treino de 5 dias. A absorção da dieta agradável é medida por pesagem do recipiente de alimento antes e após o período de acesso de 30 minutos (limite de precisão de 0,1 g). Ê tido o cuidado de recolher e corrigir qualquer desperdício vertido da dieta. Os ratos têm acesso livre às pastilhas de alimento e à água com excepção do período de ensaio de 30 minutos.
Após o período de treino, sao construídas curvas de dose-resposta para CGK8 e para vários compostos representativos da presente invenção (n=»8 a 10 ratos por nível de dosagem). Os valores de ΜΡΕ^θ (limite de confiança de +
%) são obtidos para os efeitos anorácticos destes compostos. Ha utilização terapêutica como agentes de supressão do apetite, os compostos da presente invenção são administrados ao paciente em nivóis de dosagem de cerca de 200 a cerca de 2800 mg por dia.
Ratos machos Hooded Lister (175-250 g) são guardados individualmente e submetidos a jejum durante a noite (acesso livre à água). Eles são anestesiados com ureta no (1»5 g/kg IP) e as traqueias são canuladas para ajudar a respiração espontânea. 0 estômago é perfusado continuamente utilizando uma modificação do método original de Ghosh e Schild em Gontinuous recording of acid secretion in the rat”,
Br. J, Pharmac. 13:54-61 como descrito por Parsons em
Quantitativo stuties of drug-induced gastric acid secretion.
(Tese de Ph.D da Universidade de Londres, 1969). A cavidade cLo estômago é perfusada a um caudal de 3 ml/min com uma solução de glicose de 5,4 % p/v através de ambas as cânulas do esófago e do corpo. 0 fluido é impulsionado por uma bomba de rolos (Gilson, liinipuls 2) através de espiras de aquecimento para elevar a sua temperatura para 37 ± 1β0. 0 fluido de perfusao é recolhido pelo funil de recolha do fundo e efeito passai num eléctrodo de medida de pH ligado a um medidor de pH de Jenwai (PHM6). É ligada uma saída do monitor de pH a um registador de papel de Rikadenki para o registo de linha do pH do perfusado gástrico.
A pentagastrina é armazenada como alíquota congelada e diluida para as concentrações necessárias com solução esterilizada a 0,9 % v/v de NaOl. Os novos compostos sao dissolvidos em solução esterilizada de 0,9 % p/v de NaCl ao dia da experiência. Os medicamentos são administrados intravenosamente através de uma veia jugular canulada como bólus num volume de dose de 1 ml/kg lavado com 0,15 ml de solução 0,9 % p/v NaCl. 0 valor do pH basal é deixado estabilizar antes da administração dos compostos ter começado. Tipicamente passam 30 minutos entre a cirurgia e a primeira administração do composto.
Os compostos da presente invenção bém úteis somo agentes contra úlceras tal como a seguir crito.
são tam desOs danos gástricos induzidos pela aspirina são avaliados em grupos de 10 ratos cada.
Todos os animais são submetidos a jejum durante 24 horas antes e ao longo da experiência. 0 medicamento ou o veículo é administrado 10 minutos antes de uma dose oral de 1 ml de uma suspensão de 45 mg/ml de aspirina em carbo ximetil celulose a 0,5 % (CMC).
- 56 Os animais são sacrificados 5 horas após a administração de aspirina e os estômagos são removidos e abertos para exame.
dano gástrico á classificado de acordo com a seguinte escala:
Grau
Pequena hemorragia
Grande hemorragia
Pequena úlcera
Grande úlcera
Úlcera perfurada
As dosagens específicas utilizadas, podem ser, contudo, variadas dependendo do paciente, severidade da condição a tratar e a actividade do composto utilizado. A determinação das dosagens óptimas pertence ao especialista.
Os compostos da presente invenção são também úteis como agentes ansiolíticos tal como a seguir descrito e discutido.
A actividade ansiolítica é avaliada pelo ensaio de exploração à luz/escuro no rato (B. J. Jones, e col Brit. J. Pharmac. 93:985-993» 1988/.
dispositivo á uma caixa aberta no topo com um comprimento de 45 cm, 2? cm de largura, e 27 cm de altu ra, dividida numa área pequena (2/5) e numa área grande (3/5) por uma repartição que se estende 20 cm acima das paredes. Existe uma abertura de 7,5 3C 7»5 cm na repartição ao nivel do chão. 0 pequeno compartimento á pintado de preto e o compartimento maior á pintado de branco. 0 piso de cada compartimento é marcado com quadrados de 9 cm. 0 compartimento branco
- 57 é iluminado com uma lâmpada de tungsténio âe 100 W 1? cm acima da caixa e o compartimento preto por uma lâmpada semelhante vermelha de 60 W colocada de forma semelhante. 0 laboratório é iluminado com luz vermelha.
Todos os ensaios foram efectuados entre 13 centenas de horas, 0 minutos e 18 centenas de horas, 0 minutos. Cada rato é ensaiado colocando-o no centro da área branca e deixando-o explorar o novo ambiente durante 5 minutos, 0 seu compartimento ê registado em fita magnética de televisão e a análise do comportamento é feita posteriormente a partir do registo. São medidos 5 parâmetros: 0 atraso da entrada no compartimento escuro, o tempo gasto em cada área, o número de transições entre compartimentos, o número de linhas cruzadas em cada compartimento, e o número de recuos em cada compartimento .
Neste ensaio um aumento no tempo gasto na área clara é uma medida sensível de, isto é directamente relacionada com, os efeitos ansiolíticos de vários medicamentos ansiolíticos convencionais. Os medicamentos são dissolvidos em água ou em solução salina e administrados quer subcu taneamente, quer intraperitonealmente ou pela boca (PO) através de lima agulha estomacal.
Os compostos da presente invenção são úteis como agentes antipsicóticos. Os compostos mão ensaidados para determinar a sua capacidade para reduzir os efeitos da anfetamina intra-aecumbens no rato de forma a seguir descrita.
São utilizados ratos da estirpe Sprague Dawley (OD) Bradford machos. Os ratos são guardados em grupos de cinco a uma temperatura de 21 + 2°0 num ciclo de 12 horas de claro-escuro de iluminações entre 7 horas 00 minutos e 20 horas 00 minutos. Os ratos são alimentados com a dieta OEM (Labsure) e é permitida a ingestão de água à vontade.
Os ratos são anestesiados com hidrato de cloral (400 mg/kg SO) e colocados numa estrutura estereotáxica de Kopf. São implantadas cânulas de guia introduzidas cronicamente (construídas de tubagens de aço inoxidável com um diâmetro de 0,65 mm mantidas biteralmente em suportes de Parspex) utilizando técnicas estereotãxicas convencionais para terminar 3,5 mm acima do centro do núcleo “accumbens” (Ant. 9,4, Vert. 0,0, Lat 1,6) ou 5)0 ™ acima do núcleo central da amígdala (Ant. 5»8, Vet. -1,8, Lat. +4,5) (Atlas de De Groot, 1959) · 0s guias são mantidos à vista durante um período de recuperação de 14 dias utilizando estiletes de aço inoxidável, com 0 diâmetro de 0,3 mm, que se estende 0,5 mm para além das pontas de guia.
Os ratos sao manualmente restringidos e os estiletes removidos. São inseridas cânulas de injecção intraeerebrais, com 0 diâmetro de 0,3 mm e os medicamentos são administrados num volume de 0,5 microlitros durante 5 segundos (foi deixado mais um período de 55 segundos para deposição) a partir de seringas Hamilton ligadas através de tubos de polie tileno âs unidades de injecção. 0s animais são utilizados numa única ocasião.
As experiências de comportamento sao conduzidas entre 7 horas e 30 minutos e 21 horas e 30 minutos numa sala de repouso mantida a uma temperatura de 22 + 2°C.
Os ratos são tirados da casa de repouso e deixados durante uma hora para se adptarem ao novo ambiente. A actividade locomotora é avaliada individualmente em gaiolas de Parspex escrutinadas (25 x 15 x 15 cm altura) (agrupadas em grupos de 30) cada uma equipada com uma unidade de fotocélulas ao longo do eixo de 3,5 om da parede; verificou-se que esta posição minimizava as contagens de actividade inadequadas devidas a, por exemplo, movimentos de cmuda e da cabeça quando 0 animal está estacionário. As interrupções do feixe de luz são registadas em cada 5 minutos. Nesta altura os animais são também obser- 59 vados para verificar a presença âe qualquer alteração não especifica na actividade locomotora, por exemplo, sudação, pros taçao, movimentos estereotipados, que podiam interferir com o registo da actividade locomotora.
São medidas as capacidades dos compostos da invenção para inibirem a hiperactividade causada pela injeç ção de anfetamina no núcleo de accumbens do rato, aumento da actividade locomotora segui da da injecção bilateral de anfetamina (20 ^g) ao núcleo de accumbens hiperactividade de pico (40 a 60 contagens por cada 5 minutos) ocorrem 20 a 40 minutos apôs a injecção.
A injecção intraperitoneal dos ratos com um composto (20 mg/kg ou 30 mg/kg) ou (10 mg/kg) reduz a hiperactividade causada pela injecção intra-accumbens1’ de anfetamina. Sabe-se que este ensaio é preditivo da actividade anti psicótica (Oostall, Domeney & Taylor & Tyers, Brit. J. Pharmae 92:881-894).
Os compostos da presente invenção podem evitar e tratar a resposta de retirada produzida quando ó parado o tratamento crónico com um medicamento ou quando se para a utilização excessiva de álcool. Estes compostos são portanto úteis como agentes terapêuticos no tratamento de abuso crónicos de medicamentos ou excesso de álcool tal como a seguir discutido e descrito.
efeito dos compostos da presente invenção é ilustrado, por exemplo, no ensaio da caixa iluminada/escura com ratos.
É administrada nicotina a cinco animais, 0,1 mg/kg, i.p. b.d. durante 14 dias. Após um período de retirada de 24 horas, é administrado um composto a 1,0 mg/kg,
i.p. b.d.. 0 aumento de tempo gasto na área clara á uma medida sensível do efeito do composto como agente para tratar os efeitos da retirada de nicotina.
efeito do tratamento de longa duração e a retirada da nicotina utilizando um composto da invenção é demonstrado a seguir. É administrada nicotina a cinco ratos, a doses de 0,1 mg/kg i.p. b.d. durante 14 dias. A retirada á efectuada num período de 24 horas; o composto á administrado a 10 ag/kg i.p. b.d.. 0 aumento de tempo gasto na secção clara revela o efeito do composto.
efeito do tratamento de longa duração a a retirada do diazepam utilizando um composto da invenção á demonstrado a seguir. Ê administrado diazepam a cinco ratos, a doses de 10 mg/kg i.p. b.d. durante 7 dias. À retirada ó efectuada num período de 24 horas; o composto ó administrado a 1,0 mg/kg i.p. b.d.. 0 aumento de tempo gasto na secção cia ra revela o efeito do composto.
efeito de um composto da invenção no tratamento de longa duração e a retirada do diazepam é demonstrado a seguir. É administrado diazepam a cinco ratos, a uma dose de 10 mg/kg i.p. b.d. durante 7 dias. Apôs um período de retirada de 24 horas o composto é administrado a 10 mg/kg i.p. b.d.. 0 tempo gasto na secção clara após o composto ter sido administrado revela o efeito do composto.
efeito de um composto da invenção no tratamento de longa duração e retirada do álcool ê demonstrado a seguir. Ê administrado álcool na água de beber de cinco ratos a 8 % p/v durante 14 dias. Após um período de retirada de 24 horas o composto é administrado a 1,0 mg/kg i.p. b.d.. 0 tempo gasto na secção clara após o composto ter sido administrado revela o efeito do composto.
efeito de um compostos da invenção no tratamento de longa duração e retirada do álcool á demonstrado a seguir. É administrado álcool na água de beber de cinco ratos a 8 % p/v durante 14 dias. Apôs um período de retirada de 24 horas o composto á administrado a 10 mg/kg i.p, b.d..
tempo gasto na secção clara após o composto ter sido adminis trado revela o efeito do composto.
À eficiência no tratamento de longa dura ção e retirada de cocaína de um composto da invenção á demonstrada da forma seguinte. £ administrada cocaína a cinco ratos na dose de 1,0 mg/kg i.p. b.d. durante 14 dias. 0 efeito do composto é ilustrado pelo aumento de tempo na secção clara.
efeito no tratamento de longa duração e retirada de cocaína de um composto da invenção é demonstrado da forma seguinte, Ê administrada cocaína a cinco ratos na dose de 1,0 mg/kg i.p. b.d. durantes 14 dias. Após um período de retirada de 24 horas o composto é administrado a 1,0 mg/kg i.p. b.d.. 0 efeito do composto á ilustrado pelo aumento de tempo na secção clara.
Os efeitos ansiolíticos de um composto da invenção são revelados pelo Ensaio de Interacção Social de Ratos quando são doseados s.c. ratos aos pares. 0 efeito ansiolítico dos compostos á indicado pelo aumento do tempo gasto na interacção social quando comparado com o valor 0 de controla. (Oostall, B., Universidade de Bradford).
Os efeitos ansiolíticos de um composto da invenção são revelados pelo Ensaio de X-Maze Elevado de Rato numa gama de doses de 0,01 a 1,0 mg/kg s.c.. 0 efeito ansiolítico é indicado pelo tempo gasto na secção de extremidade do braço aberto comparado pelo controlo 0.
È de esperar que um composto em invenção
diminua a resposta flexora de um rato sem cérebro estimulado na espinal medula de forma semelhante à morfina. 0 efeito da administração de um composto com morfina potência grandemen te o efeito que dura 3 horas.
Para a preparação de composições farmacêuticas utilizando os compostos desta invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. As composições com a forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias, e supositórios .
Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também actuam como diluentes, agentes aromatizantes, subilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes de desintegração de comprimidos; pode também ser um material encapsulante.
Hos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura com o componente activo finamente dividido, Nos comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo possuindo as propriedades ligantes necessárias em proporções adequadas e compactado para a forma e tamanho pretendidos.
£ara preparar composições sob a forma de supositórios, faz-se em primeiro lugar a fusão de uma cera de baixo ponto de fusão como por exemplo uma mistura de &icéridos de ácidos gordos e manteiga de cacau e o ingrediente activo é nela disperso por, exemplo, agitação. A mistura fundida homogénea é em seguida vazada em moldes de tamanho conveniente e deixada arrefecer e endurecer.
Os pós e comprimidos contêm de preferência 5 a cerca de 70 % do componente activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio,
- 63 talco, lactose, açúcar, pectina, pextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e produtos semelhantes.
Um sal farmaceuticamente aceitável preferido é o sal da N-metilglucamina.
termo composição” pretende incluir a formulação do componente activo com um material encapsulante como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) á envolvido por um veículo que está assim em associação com ele. Estão incluídas de forma semelhante as hóstias.
Os comprimidos, pós, hóstias, e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.
As composições com a forma líquida inclu soluções, suspensões, e emulsões. Pode ser mencionado a água esterilizada ou soluções em água-popileno glicol dos compostos activos como exemplo de composições líquidas adequadas para a administração parentérica. Às composições líquidas podem também ser formuladas numa solução aquosa de polietileno glicol.
Ás soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, e agentes espessantes, como adequado, da forma pretendida, As suspensões aquosas para a utilização oral podem ser obtidas por dispersão do componente activo finamente dividido em água juntamente com um material viscoso como por exemplo gomas sintéticas e naturais, resinas, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, e outros agentes de suspenspao conhecidos na técnica farmacêutica.
As composições farmacêuticas apresentam-se de preferência numa unidade de dosagem. Desta forma, a composição é dividida em doses unitárias obtendo quantidades adequadas do componente activo. A forma de unidade do dosagem pode ser uma composição embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da composição, por exemplo, comprimidos, cápsulas, e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma da uni dade de dosagem pode também ser uma cápsula, hóstia, ou o próprio comprimido, ou pode ser um número adequado de qualquer destas formas embaladas.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 (2-Adoe-D-MeTrp-L-Phe-B-Alinina (6a)
-Alinanina, N-/N-75-metil-N-/rtriciclo/5,5,3,1,1^ * ^7-dec-2-iloxi)-carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil7-
Foi dissolvida a Boc-L-fenilalanina (1,32 g, 5,00 mmol) em diclorometano (50 ml) e trarada com
HoBt.H^O (1,53 S, 2,00 mmol) seguido de WSODI (carbodiimida solúvel em água) (1,00 g, 5,24 mmol). Após agitação durante
minutos, foi adicionado tosilato do éster de benzilo da p -alanina (1,85 6» 5,27 mmol), seguido de DIPEÀ (diisopropiletilamina) (1,29 S, 10 mmol). A agitação foi continuada durante a noite, em seguida o solvente foi removido. Em seguida o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml) e lavado com água, solução de bicarbonato de sódio a 10 %, seguido de solução de ácido cítrico a 10 %· A fase orgânica foi seca (MgQO^) e evaporada para se obter um sólido branco - único componente por ensaio de TLO, 1.74 g, 82 % de (32).
RMN (0D015) $ 1.41 (9H, s), 2.47 (2H, m) , 3.01 (2H, m),
3.45 (2H, m), 4.25 (1H, br.q), 5.00 (1H, br.s) , 5.07 (2H, s) ,
6.21 (1H, br.t), 7.15-7.38 (10H, m).
Tosilato de éster de benzilo da L-Fenilalanil- β> -alanina (4a) sólido acima descrito foi dissolvido em CHgCl^ÍTHF (1:1, 50 ml) e tratado com ácido p-toluenossulfónico (1,62 g) sob refluxo durante 2 horas seguido de remoção dos solventes. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico, dando origem a um pó branco, 1.87 S, 64 %. NMR (D20) &
2.38 (3H, s), 2.45 (2H, m) , 3-03 (2H, a), 3.27 (1H, a), 3.49 (1H, m), 4.01 (1H, t) , 5-12 (2H, s) , 7.20-7.66 (12H, m), 7-97 (2H, d).
Éster de benzilo da 2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-^ -Alanina (5a)
Foi dissolvido 2-Adoc-D-MeTrp (1,00 g,
2,52 mmol) em acetato de etilo (25 ml) e tratado com HOBt.HgO (400 mg, 2,61 mmol) e DG01 (550 mg, 2,66 mmol). Após 30 minutos a mistura foi filtrada e o filtrado tratado com (4a), acima produzido, seguido de DIPEA (34? mg, 2,89 mmol). Após agitação durante a noite, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica (5 % Me0H/0H2012), produzindo 1,206 (68 %) do produto (5a). m (CDC15)<Í 1.25 (3H, s), 1,53 (2H, br.d), 1.71-1.97 (12H, m), 2.54 (2H, m), 3.04 (2S, qd) , 3.46 (2H, abq) , 3.49 (2H, m), 4.67 (1H, q)., 4.76 (1H, br.s), 4.94 (1H, s), 5.09 (2H, s), 6.21 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.99-7-36 (1«H, m), 7·54 (1H, d), 8.20 (1H, s).
- 66 2-Àdoc-D-Metrp-L-Phe-β -Alanina (6a)
Poram dissolvidos 500 mg do produto (5a) em metanol (20 ml) e a solução foi tratada com 2,4-ciclohexadieno (2 ml) e 10 % de Pd/C (400 mg) e a mistura foi agitada até o ensaio de TLC ter revelado que todo o material de partida tinha sido consumido. Após filtração e concentração do filtrado, o resíduo foi purificado por EP-HPLC (C , Me0H:H20-l:l), produzindo 267 mg de um sólido branco (6A),
%. Μ (DBS-D6) /1.05 (3H, s), 1.52 (2H, t) , 1.71-2.04 (12H, m), 2.42 (2H, t) , 2.74-3.31 (8H, m) , 4.54 (1H, br.a), 4.75 (1H, s), 6.84-7.40 (12Ξ, m) , 7.84 (2H, m), 10.90 (1H, s); IR (CHBr5 fila) 1659, 1700 cm-1.
Os produtos (5 b-d, f, e g) foram preparados de forma idêntica a (5a).
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-GABA-OMe (5b)
RMN (DJíSO-dg) 1.02 (3H, s), 1.48 (2H, 5), 1.62-2.07 (16H, m)
2.33 (2H, t), 2.90 (1H, t), 3.08 (3H, m), 3,30 (2H, m) , 3-59 (3H, s), 4.52 (1H, m), 4.71 (1H, br.s), 6.87 (2H, m) , 6.99 (1H, t), 7.16-7.35 (9H, m), 7.63 (1H, br.t), 7.83 (1H, br.d), 10.86 (1H, s) .
2-Adoc-D-MeTrp-L-DAVA-OMe (5c)
RMN (DMSQ-dg) / 1.03 (3H, s), 1.45-1.60 (6H, m) , 1.69-1.98 (12H, m), 2.31 (2H, t), 2.91 (1H, t), 3.07 (3H, complexo), 3.es (3H,m), 3-58 (3H, s), 4,50 (1H, m), 4.71 (1H, br.s), 6.85-7.46 (1H, m), 7.76 (1Ξ, br.d), 7.82 (1H, br.d), 10.85 1H, s).
-2-Adoc-D-Metrp-L-Phe-EACA-QMe (5d)
L-Penilalaninamida, cif-metil-N-/Ctriciclo- 3,5,1,1^^7-dec-2-iloxi)carbonil7-Q-tr3pWil-N-(6-metoxi-6-oxihexil)- 67
D,I»
RMN (ODOl^) <f 1.22 (3H, s) , 1,29 (2H, a), 1.45-1.99 (16H, a), 3.0 (1H, dd), 3.21 (3H, m), 3-37 (2H, dd), 3.65 (3H,s), 4.72 (2H, m), 4.88 (1H, s), 6.19 (1H, d), 6.89-7.25 (11H, m),
7.36 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.15 (1H, s).
2-Aâ.oc-D-Metrp-L-Piie-L-Glu(0Me)2 (5f)
Áoido L-glutámioo, Ν-/Ν-/0Γ-Μβ^1-Ν-/ξΐΓίοίο1ο-/5,3 ^1 »1^ ^7 dec-2-iloxi)oarbonil7-P-trip1;ofil7-L-fenilalaiiil7- , éster dimetilico
RMN (ODOlj) <f 1.34 (3H, s), 1.73-2.36 (14H, a), 3.09 2H, qd), 2.37 (2H, abq), 3-65 (3H, s), 3·71 (3H, s) , 4.50 (1H, m), 4.68 (2H. m), 4.91 (1H, s) , 6.38 (1H, d), 6.90-7.24 (10H, a), 7.34 (1H, d), ?·56 (1H, d), 8.15 (1H, s) .
- 68 2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-NH0H(C0 ^Et)2 (5s)
M (DMSO-άθ) S 1.12 (3H, s), 1.22 (6H, m), 1.45 (2H, br.t), 1.68-2.00 (140, m), 2.89-5.09 (5H, m) , 4.2P (4H, m), 4.68 (2H, br.m), 5.09 (1H, d), 6.682 (1H, br.s), 6.87 (2H, br.s), 7.00 (1H, t), 7.17-7-58 (80, m), 7-78 (1H, Br.d), 8.78 (1H, br.d), 10.79 (1H, s).
EXEMPIiO 2
2-Adoc-D-Metrp-L-Ph.e-L-Àsp (6h.)
Ácido L-aspártico,N-/R-/~oç-metil-N-/rtriciclo-/5,5,1,1 » dec-2-iloxi)carbonil7-D-tiptofil7-L-fenilalanil-
(6h.) foi preparado de forma idêntica através do éster dibenzílico (5e)
2-Adoc-D-Metrp-L-Plie-L-Àsp (6h)
RMN (DMSO-Βθ) 6 1.07 (5H, s) , 1.58 (1H, d), 1.49 (25, t) , 1.60-2.09 (14H, m), 2.51-5.50 (65, complexo), 4.56 (25, br.d), 4.74 (1H, s), 6.75-7.59 (10H, m), 7.85 (1H, d),
8.14 (1H, d), 10.85 (1H, s), 12.60 (1H, br); IR (OHBr^ film) 1645, 1705 cm1.
- 69 EXEMPLO 3
2-Adoc-D-Metrp-L-Phe-Glu (6i)
Áoido L-glutâmico, N-/N-/qe-metil-N-/(‘triciolo-/3,3,1,1^*^7 dec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil/-
(6i) foi preparado por saponificação lenta do precursor de éster de metilo (5f) utilizando LiOH 0,1 N (ou NaOH) em THE ou dioxano.
RMN (DMSO-dg) § 1.08 (3H, s), 1.49 (2H, t), 1.70-2.05 (18H, m), 2.32 (2H, t), 2.93 (1H) dd), 3.08-3.50 (5H, a),
4.25 (1H, m), 4.68 (2Ξ, br.m), 6.78 (1H, br.s), 6.88-7.42 (11H, a), 7.83 (2H, br.d), 10.80 (1H, s) , 12.40 (1H, br.s).
EXEMPLO 4
2-Adoc-D-Metrp-L-Ph.e-Gli (6j)
Glicina, N-/2-metil-N-/Ericiclo/3,3,1,1^ * 77dec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil- 70 -
Poi adicionado 2-Adoc-D-MetrpQpfp (1,68 g, 3»00 mmol) a uma solução de PheGly (0,732 g, 3»30 mmol) e DIPEA (0,851 g, 6,60 mmol) em DMF (20 ml). Após agitação durante a noite, o solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em sílica (10 % Me0H/CH2012 + 1 % ÀcOH) produzindo 846 mg de um sólido branco (6i) , 47 %.
RMN (DMS0-d6) <f 1.15 (3H, s), 1.47 (2H, t), 1.68-2.00 (12, m), 2.93 (ÍH, dd), 3.20 (2H, dd), 3.17 (ÍH, m) , 3.66 (2H, br.s), 4.60 (ÍH, m) , 4.68 (ÍH, s) , 6.72-7.41 (12H, m) ,
7.96 (1H, br.s), 10.85 (ÍH, s); IR (CHBr^ fila) 1665 cm”1.
Os Exemplos seguintes foram preparados como no Esquema IA
EXEMPLO 5 β -Alanina, N-/5-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7Ctriciolo/ã.3.1 ,l^»''7dee-2-iloxi)carboníl7amino7-propil7amino7-l-oxo-4-fenilbutil7-» éster de metilo, /B-(R*,S*)7 (10a)
/K-(R*,s*17
RMN (CD015)£ 1.26 (3H, t) , 1.37 (3H, s) , 1.52 (2H, a),
1.71-2.01 (15H, a), 2.29 (ÍH, dd), 2.50 (1H, br.dd), 2.77 (2H, a), 3-30 (2H, s), 3.7* (ÍH, dd), 4.09-4.21 (3H, a), 4.42 (ÍH, a), 4.74 (ÍH, s), 5.16 (ÍH, s) , 6·72 (1H, br.s), 6.91 (ÍH, s), 7.08-7.32 (10H, a) , 7.57 (ÍH, d), 8.13 (ÍH, s)
EXEMPLO 6
Glicina, N-/3-/75-(lH-indol-3-il)-2-aetil-l-oxo-2r/7rtriciclo/5,3 <1,13,^7deo-2-iloxi)oarbonil7amino7-propil7aaino7-l-oxo-4-fenilbutil7-> éster de etilo, /5-(R*,S*)7- (lOk)
/S-(r*,s*27
Ϊ
RMN (ODOl^) ί 1.45 (3Η, s), 1.52 (2Η, br.d), 1.71-2.03 (16H, m), 2.22 (2H, qd) , 2.52 (2H, t), 2.74 (2H, qd) , 5.36 (2H, abq), 3.47 (2H, a), 3.69 (3H, s), 4.35 (1H, a), 4.80 (1H, br.s), 5.23 (1H, s), 6.27 (1H, br.t), 6.88 (1H, d), 7.04-7.33 (10H, a), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, s).
EXEMPLO 7
2-Adoc-D-Metrp-L-NHCH (0H^Ph)0H2C0 -GABA-OEt (101)
L-ffenilalaMnaaidajX-metil-ff-/rbriciclo/3,3 *1 >1^ *^7dec-2-iloxi) carbonil7-L-trlptif ϋ-ϋΓ-(4-β toxí-4-oxobutil) Ph
D,L
RMN (0D015) £ 1.24 (3Ξ, 5), 1.45 (3H, s), 1.51 (2H, br.d),
1.71-2.01 (16H, a), 2.21 (2H, qd), 2.33 (2H, t) , 2.74 (2H, qd), 3.21 (20, a), 3·36 (2H, q), 4.11 (2H, q) , 4.36 (1H, a),
4.79 (1H, br.s), 5.22 (1H, s), 6.05 (1H, br.t), 6.89 (1H, d), 7.03-7.33 (100, m), 7.58 (10, d), 8.38 (1H, s).
EXEMPLO 8
P -Alanina, ^-/^-/73-(10-indol-5-il)-2-ae’fail-l-oxo-2-/7(‘trioiolo/J ,3,1,1? ,^7deo-2-iloxi)carbonil7am.lno7-propil7amino7-l-oxo-4-fenilbutil/-, /R-(R*,S*)7- 73 -
J?-(r*,s*27
RMN (CDOl^) $ 1.37 (3H, s) , 1.50 (2H, br.d), 1.68-1.98 (16H m), 2.27 <2H, m), 2.73 (2H, a), 3.24 (2H, q) , 3.7θ (ÍH, dd), 4.04 (ÍH, dd), 4.38 (1H, m), 4.74 (ÍH, s), 4.90 (ÍH, br.s),
6.83 (ÍH, s), 7.02-7.19 (10H, m) , 7.29 (ÍH, d), 7.52 (1H, d),
8.52 (ÍH, br.s).
EXEMPLO 9
Glicina, N-/5-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo /5 ,3,1,1^ *^7deo-2-iloxi)carbonil7a3aino7-'Pi‘opil7aniino7-4-fenilbutil7- /K-(R*,S*)7- (llk)
- 74 RMN (DMSO-cLg) <f 1.15 (3H, s) , 1.47 (2H, t), 1.59-1.97 (165, m), 2.20 (25, a), 2.37 (25, t) , 2.72 (25, m), 3.22 (45, a), 4.22 (1H, m), 4.66 (1H, br.s), 6.81 (2H, s) , 6.89 (15, t), 7.01 (1H, t), 7.03-7.30 (6H, a), 7.42 (1H, d),
7.79 (15, d), 7.96 (15, br.s), 10.87 (1H, s).
EXEMPLO 10
2-Adoc-D-Me trp-L-NHCHCCH^Ph) OHpOO-GABA (111)
Ácido 4-/75-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5,3,1,1? *^7dec-2-iloxi)carbonil7afflino7-Pbopil7aiaino7-l-oxo-4-£enilWtil7amino7-butanóioo, /B-(R* ,S*)7-
RMN (ODOip 6 1.42 (35, s) , 1.51 (25, d), 1.70-2.00 (145, a),
2.21 (25, a), 2.34 (2H, t) , 2.76 ( 25, m) , 3.21 (25, m) , 3-30 (2H, q), 4.37 (1H, a), 4.79 (1H, s), 5.30 (1H, s) , 6.43 (15, br.s), 6.90 (15, s), 6.99-7.33 (125, a), 7·55 (15, d),
8.52 (15, s).
EXEMPLO 11
2-/75-(lH-incLol-3-il)-2-metil-l-.oxo-2-/7r-briciclo/3,3,1,13*77dec-2-iloxi)oarbonil7amino7-propil7amiPo7-fenilpropildihidro-l-aetil-3-piridinacarboxilato de /5-(R*,S*)7-l,4- 75 -
nS2s204
Foi agitaâa a 5°0 (temperatura interna) uma solução de sal de piridínio (150 mg, 0,193 mmol) dissolvida em diclorometano (10 ml) com uma solução tamponada de ^2^0^/20^0^ (pH 7,0, 10 ml) enquanto era feito borbulhar azoto através de uma solução para desarejar 0 sistema durante 30 minutos. Foi adicionado numa porção ditionito de sódio (335 mg, 1,93 mmol, 10 equiv.) e a mistura foi agitada numa atmosfera de azoto durante 3 horas. As fases foram separadas, as fases aquosas e orgânicas combinadas com água fria desarejada, secas (MgSQ^), filtradas, e concentradas até se obter uma resina amarela. A purificação cromatográfica deste produto bruto (fase inversa, LiOhroprep HP18, Merck 13900,
- 76 MeOHíHgO, 4:1) produziu o composto de título como um pó amarelo (44, mg, 35 %)» p.f. 116-121°0 (amorfos; £ (ODOl^);
I. 49-2.05 (1?H, m, adamantilo H e quaternário CH^), 2.57 (1H, dd, J»8.4Hz, 13.6Hz), e 2.81 (1H, dd, J»5.3Hz, 13.6Hz, PhOEL,), 2.90 (3H, s, N0H3), 3·04 (2H, br s, pjr 0(4)S)
3.33 (1H, d, J«14.8Hz) e 3.42 (1H, d, J=14.8Hz, 0H2indole),
3.93 (1H, dd, J»3.9Hz, 11.5Hz) e 4.03 (1H, dd, J»5.4Hz,
II. 5Hz, 0H2000pyr), 4.28 (1H, m, CBaetine), 4.76 (1H, dt,
J»4.2Hz, 8.0Hz, pyr 0(5)H} 4.80 (1Ξ, br s, adaaantilo G(2)H),
5.32 (1H, br s, carbamato, GOHH), 5.61 (1H, dd, J»1.6Hz,
GONH), 6.92 (1H, d, J-2.3HZ, indole G(2)H), 6.95 (1H, cL,
J«1.4Hz, pyr 0(2)H), 7.06-7.33 (8H, m, PhH e indole G(5)H,
0(6)H e 0(7)H), 7.61 (1H, d, J<.7Hz, indole C(4)H) , 8.22 (1H, br s, indole NH); nf (“nujol mull1'), 3326, 1664, 1593, Ί “ max
1497 cm .
EXEMPLO 12
Iodeto de 2-/73~(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtrioiclo/5,3,1,1^ *^7d.ec-2-ilO3ci)carbonil7amino7-propil7amino7-3-fenilpropil/1-(R*,S*)7-trigonelina
Foi agitada uma solução de éster de nicotinato (186 mg, 0,29 mmol) em nitrometano (2 ml) contendo iodometano (0,5 ml» excesso) num frasco fechado à temperatura ambiente durante 24 horas, concentrou-se em vazio com adição de éter para dar origem a um material precipitado sólido que foi seco a 50 0 em vazio, deixando o composto de título como um pé amarelo (220 mg, 98 %); p.f. 132-136% £ (DMSQ-dg), 1.10 (3H, s, quaternário (3H, s, CHgPh e um 0H2 indole), 3.31-3.49 (2H, m, um OHgindole e SH), 4.23 (2H, dd, J»8.0Hz, 10.0Hz, CHgOCOpyr), 4.44 (3H, s, N+OH^) , 4.49 (2H, m, adamantilo 0(2)H e OH metina), 6.83-6.91 (3H, m, indole 0(5 ou 6) H, 0(2)H, amida OONH), 7·00 (1H, aparente t, J«7.5Hz, indolr 0(5 ou 6)H) , 7.20-7.31 (6H, m) e ?.22 (1H, d, J-2.3Hz, PhH e indole 0(4)H, 0(7)H) , 7.81 (1H, d, J-8.8HZ, indole NH) ,
8.28 (1H, dd, J»7Hz, pyr 0(5)H), 9.01 (1H, d, J=2Hz, pyr 0(4)H), 9.18 (1H, d, J»6.2Hz, pyr 0(6)H) , 9.51 (1H, s, pyr (0(2)H), max (mull) 3628, 1738, 1/02, 1658, 1496 cm”1;
D « +60.2°0 (MeOH, 0, 0.01); m/e (verificado) 649.3386 ^39^45^ 4° 5 (excluindo I“) requer m/e 649.3386 Ο^θΗ^^Β^Ο^Ι.2H^j requer 0, 57·63; H, 6.0?; 6.89, Verificado; 0, 57»88;
H, 6.35; N, 6.90.
- 78 EXEMPLO 15 /S-(R*,3*)7-PÍ:ciúino-carboxilado Ae 2-/7J-(lH-inAol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/õ.5.1 *^7úec-2-iloxi)carbonil7~ amino7-propil7amino7-5-fenilpropil
A uma solução Ae álcool (577 mg, 0,71 mmol), DMPA (8 mg, 0,07 mmol, 0,1 equiv.) e ácido nicotínico (88 mg, O.tl mmol, 1 eqiv.) em diclorometano seco (8 ml) foi adicionada N,N*-dicicloh.exilcarbodiimida (154 mg, 0,74 mmol, 1,05 equiv.), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente . durante 16 horas. Em seguida a mistura opaca foi diluída com
éter, filtrada, concentrada para se obter uma resina branca e foi cromatograficamente purificada (fase inversa, MeOHiH^O, sólido); (307 mg, 68%); p.f.: 86-88°0; <Ç (ODOl^) 1.45-1.90 ( H, m, adamantilo H e quaternário OH^) , 2.73 (IH, dd, 13.7Hz,
7.8Hz), e 2.88 (IH, dd, J=6.2Hz, 13.7Hz, OH^h) , 3.24 (IH, d,
J = 14.7Hz) e 3.48 (IH, d, J=14.7Hz, 0g2 índole) , 4.23 (2H, d, = 4.8Hz, CH200G pela), 4.53 (IH, m, GH metina) , 4.71 (IH, m, adamantilo 0(2)H), 5.20 (IH, s, carbamato OGONH), indole 0(2)H,
G(7)H), 7-35 (IH, dd, J=7-9Hz, 4.7Hz, pela G(5)H) , 7-56 (IH, d, J=7.8Hz, indole 0(4)H), 8.22 (IH, dt, J = 1.8Hz, 8.0Hz, pela 0(4)H), 8.46 (IH, m, indole MH), 8.76 (IH, dd, J « 3.2Hz,
4.8Hz, pela 0(6)H), 9-16 (1Ξ, d, J = 1.7Hz, pela C(2)H) «ν' — _q —· max (aull) 3320 3320, 1719, 1660 cm ;ο1β = +31.2 0 (OHOl^, , OiO 0.006); θ^8^42Κ4θ5 θ» 71·9Ο; Η, 6.67; 4, 8.82%..
EiCE&IPLO 14
Ácido butanóico, 4-/~*/‘2-/*‘/“5-(5-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/~/'~ftrÍQÍcloZ~5 ,5 ,1,1^ ’^_7dec - 2-i loxi ) carbonil J7amino 7 -propil_7amino_7-l-fenilletil_7umino-4-oxo, éster de (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)metilo, /~R-(R*,R*)_7- O t-Bu
awetin
A uma solução do ácido acima referido (500 mg) em DMF (5 ml) foi adicionado NEt^ (117 mg) seguido de COHgOgCCMe^ (247 mg). A mistura reaccional foi agitada durante 5 dias à temperatura ambiente e em seguida deitada em H^O. 0 produto foi extraído com EtOAc e a fase orgânica seca (MgSO^) e concentrada para se obter uma goma (750 mg).
produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (50 % a 75 % de EtOAc/hexano) para se obtek* 0 áster diluído desejado (2) oomo um sólido branco amorfo (120 mg), p.f. 110-116°0; IV (filme) 3317» 3061, 1757» 1700, 1666 cm1; •’έΜΝ (d6-DMS0) £ 1.12 (12H, brs) , 1,49 (2H, brs) 1.60-2.05 (12H, m), 2.5O (4H, m, observado por DMSO), 3.20-3.40 (4H, m, observado por H^O), 4.69 (1H, brs), 4.96 (1H, m), 5.65 (2H, s), 6.72 (1H, brs), 6.93 (2H, brs), 7.01 (1H, t, J 8 Hz), 7.3O (6H, m), 7.43 (1H, d, J 8 Hz), 7 ·74 (1H, t, J 4 Hz), 8.16 (1H, brs), 10.86 (1H, s) .
EXEMPLO 15
Acido butanóico, 4-//2-/~/5-(5-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-pxo-2-/~/(trioiolo/~3,3,17deo-2-iloxi)carbonil 7- amino 7-pnopil 7amino 7etil 7amino-4-oxo-, áster de olorometilo.
τ
σι
Α uma suspensão âo ácido /”R-(R*,R*)_J7-4-/” /* 2-/”/~3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/” /” (triciclo-/”3 ,3 »1 »13 ,^<_7dec-2-iloxi)carbõnii__7amino__7propil__7amino__7-l-feniletil/7amino-4-oxobutanóico (01-988) (500 mg, 0,81 mmol), hidrogenocarbonato de sódio (240 mg, 2,86 mmol), e hidrogenossulfato de tetrabutil amónio (28 mg, 0,08 mmol) em OHgOlg (5 ml) e água (5 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de clorometil sulfonilo (163 mg, 0,99 mmol) em OHgClg (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e em seguida adicionou-se 10% de solução de ácido cítrico e OH^Ol^. A fase orgânica foi separada, seca (mgSO^), filtrada, e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna em gel de síliaa eluindo com misturas de acetato de etilo hexano produziram o ácido 4-2-/“/“3-(3-(lH-indol-3-íl)-2 -metil-l-oxo-2-/~/”(triciclo/”3 .3.1,13 ,^iJ7dec-2“iloxi)carbonil<_>7amino/7-propil_7amino_7e‘tll_7anllno-4-oxO“butanóico, éster de clorometilo, /“R-(R*,R*)_7- como um sólido branco amorfo (343 mg, 52 %), p.f. 155-122°0. 300 MHz RW (ODOl^$ 1.42 (s, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 12H) , 2.55-2.80 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 3H), 3.47 (d, J 14.6 Hz, ÍH), 4.00-4.15 (m, ÍH), 4.89 (s, ÍH), 5.20-5.30 (m, 2H), 5.60-5.70 (m, 2H), 6.30-6.40
(m, ÍH) , 6.95 (d, J 2.3 Hz, ÍH) , 7.05-7.40 (a, 10H) , 7-56 (d, J 7.8 Hz, ÍH), 8.46 (s, ÍH).
Análise para Ο^θΗ^ΟΙΝΟθ.Ο.5^0.
Oalc.-: 0 64.32; H, 6.59; N, 8.33.
»
Det.z 0, 64.14; H, 6.45; N, 8.23.
EXEMPLO 16
Éster de 4-/~/~2-/~/“5-(5-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/-‘/“(triciclo/TS ,3 »1 »1^7dec-2-iloxi)carbonil 7aaino 7propil 7aaino /-l-iftbiletiil /amino 7-1,4-dioxobutoxi Τ^-θ^ϋο, do /~R-(R*,R*) 7-úoido pentanodióico, composto com l-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol
- 83 Α. Α uma solução de ácido glutárico, éster de monobenzilo (170 mg, 0,77 mmol) em CH^lg e água (5 ml) foi adicionado hidrogenossulfato de tetrabutil amónio (26 mg, 0,077 mmol) e hidrogenooarbonato de sódio (225 mg, 2,68 mmol), aeguido de cloreto de sulfonil olorometilo (153 mg, 0,93 mmol) em 0H2012 (3 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida adicionou-se solução de ácido cítrico e a fase orgânica foi separada, lavada, seca, e evaporada para se obter um óleo transparente (220 mg, 106%). 300 MHz RMN (ODGl^)
T 1.9-2.05 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 4H) , 5.12 (a, 2H, 0¾). 5.68 (s, 2H, CH2), 7.5-7-4 (m, 5H).
Β. A uma solução âe 01-988 (222 mg,
0,36 mmol) em DME (5 ml) foi adicionada trietilamina (55» mg, 0,54 mmol), seguido de glutarato de clorometil benzilo (146 mg, 0,54 mmol). Após 9 dias foram adicionados acetato de etilo e água e a fase orgânica foi separada, lavada, seca, e evaporada para se obter uma goma amarela. A purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com misturas de acetato de etilo/hexano, deu origem a um produto sólido amorfo (110 mg, 36 %). 300 MHz RMN (CD015)1.45 (s, 3H) ,
1.50-2.00 (m, 16H), 2.30-2.70 (m, 8H), 3-30-3.40 (m, 2H), 3.48 (d, J 14.7, 1H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.86 (s, 1IQ, 5.05-5.15 (m, 5H), 5.70-5.75 (m, 2H), 6.30-6.40 (m, 1Ξ) , 6.99 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7,10-7.40 (m, 16H), 7.58 (d, J 7.7, 1H), 8.32 (s, 1H)
0. 0 éster de benzilo de B (110 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml) e hidrogenado em catalisador de Pearlman (10 mg) a 310 hPa durante 4 horas. A solução foi filtrada para remover 0 catalisador e evaporada è secura para se obter um sólido amorfo (105 mg, 100%). 300
MHz RMN DMSO $ 1.19 (s, 3H) , 1.40-2.00 (m, 14H) , 2.23 (6, J
7.3 Hz, 2H), 2,36 (t, £ 7.4 Hz, 2H) , 2.40-2.60 (m, observado por DMSO), 3.10-3.40 (m, observado por água), 4.68 (s, ΙΗ),
4.95-5.00 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.77 (bs, 1H), 6.85-6.95
(m, 2H), 7.01 (t, J 7.7 Hz, 1Ξ) , 7.20-7-35 (m, TH), 7-43 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.84 (bs, 1H) , 8.23 (bs, 1H) .
Análises calculada para G48H67N5°10*H2° * 0, 59.30; H, 7.15; E, 7.20. 0, 58.85; H, 7.11; N, 7.08.
Exemplo 17
Éster de 4—/’~/',~2-/~'/~5-(5-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/~/‘~(trioiolo/~3.3.1,1^^ 7dec-2-iloxi)carbonil 7amino 7-4-oxo-2,3-dihidro-lH-índen-5-ilo, do áoido butanóico, /~Ε-(Ε»,Β») 7-
A uma solução de 01-988 (200 mg, 0,33 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 5-indanol (44 mg, 0,33 mmol reagente BOP (158 mg, 0,36 mmol), e diisopropiletilamina (92 mg, 0,71 mmol). Após a agitação durante várias semanas à temperatura ambiente a mistura reaccional foi deitada em solução a 2 de 10 % ácido cítrico β extraída com acetato de etilo para se obter uma goma castanha (175 mg). A purificação por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com hexano/
/acetato de etilo 4:6 produziu o ácido butanóico, éster de
4-/’/”2-/”/'3-(3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/-/_('briciclo /“3 ,3 ,1,15 ’7__7dec-2-iloxi)carbonil_>7amino_7-propil_7aniino_7-l-feniletil_7amino-4-oxo-2,5-dihidro-lH-inden-5-ilo como um sólido amorfo (38 mg, 16%), p.f. 93-98°0. 300 MHz RMN (CDO^) £ 1.43 (s, 3H), 1.45-2.10 (m, 16H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 6K) , 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.46 (d, J 14.6 Hz , 1H), 3.95-4.05 (a, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.30-6.40 (m, 1H), 6.77 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1Ή), 6.97 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.05-7.25 (m, 8H), 7.32 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).
Análises Calculada para 0?)ηΗ^θΝ^Ο^.Η^Ο.
Oalc.: 0, 70.56; Η, 7.OO; N, 7.48
Det,: 0 , 70.80; H, 6.81; N, 7.54.
EXEMPLO 18
Ácido 4-/~/”2-/”/”5-(3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/%(triciclo/”5,3.1.1^ *7 7dec-2-iloxi)carbonil 7amino 7amino 7-1-fgniletil 7amino-4-oxo-butanóico, éster de 2-(dietilamino) etilo, /~R-(R*,R*) 7-
A uma solução arrefecida de 01-988 em DMF (40 ml) foi adicionada dimetil amino piridina (52 mg,
0,26 mmol), dietiletanolamina (0,60 g, 5,12 mmol), e em seguida diciclohexilcarbodiimida (0,528 g, 2,56 mmol). Após ter-se deixado a mistura reaccional aquecer lentamente durante a noite à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi agitada por 5 dias. A mistura reaccional foi deitada numa solução de acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca (MgSO^), filtrada, e os solventes evaporados para se obter um óleo. A purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/hexano 5:2 produziu um produto sólido rosa pálido p.f. 115-120°0 500 MHz RMN (OLOl^) 0.85-2.00 (m, 29H), 2.55-2.80 (m, 4H), 5-20-5.50 (m, 1H) , 5.50-5.45 (m, 2H), 5.50-5.60 (m, 1H), 5.80-5.95 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.85 (s> 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.25 (s, 1H),
6.50- 6.40 (m, 1H), 7.00-7.25 (m, 8H), 7*40 (d, J 8.0 Hz, 1H) ,
7.50- 7.60 (m, 2H), 9.05 (s, 1H).
Microanáíises calculado para Ο^Η^,-Ν^Οθ.
Oalc.z 0,68.91; H, 7.76; N, 9.81. Det.: 0,69.29; H, 8.06; N, 9*90.
- 87 REI TIN D I 0 A Q õ E S
- la Processo para a preparação de um composto com a fórmula
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na quais
S'· é um hidrocarboneto cicloalquilo ou policicloalquilo com três a doze átomos de carbono e com zero a quatro substituintes cada um independentemente escolhido no grupo consistindo num radical alquilo com um a seis átomos de carbono, 5, HR5R6, e -(0H2)nPR7 em que R* é hidrogénio, alquilo linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono, -(OEQgAr, -COAr, -(OH^^OCOAr, -ou -(CHg^NlAjOÀr e R* pode também ser independentemente R** como a seguir definido, halogéneo, ON, OR*
SR*,
00^*,
CE, e R deve estar presente pelo menos uma vez na formula I e R** está ligado á fórmula I através de uma ligação metaboli camente lábil e pode incluir
e Ηθ são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo com um a cerca de seis átomos de carbono e n é um inteiro de zero a seis, e R** é -(CH2)nNR5R6, -(CH2)n-B-D* em que D* ê O-GOR*, GO^r2 (CH2)nAr2, OCOAr2, NR5COÀr2, OOAr2, G02GH(R)-G02R*, GOg(CH^^QGQR* em que Ar2 é independentemente tomado de Ar, em que m é como abaixo definido, G0NHGH(R)G02R* em que R é uma cadeia lateral de um aminoãcido biologicamente signidicativo, R é hidrogénio sé quando B não é uma ligação, -G02GH2GH^N+(R*)^X1_ quando X1 é um contra anião farmaceuticamente aceitável ,
A ê - (CH2)nG0-, -S02-, -S(=0)-, -NHGO-,
-(0H2)n-G(»0)-, -SO-, -0-(GH2)nG0-, ou -HG=GHGOem que n é um inteiro de zero a seis,
R ê um alquilo linear ou ramificado com um a cerca de seis átomos de carbono, -HC»GH -(OH2)nG5GH, -(0H2)nAr, -(0H2)n0R ou -(GH2)nNR^R^ em que n, R*, R^ e Ar é como abaixo definido, 2, -GsGH, -(GH2)n-CH=.0H2, -(OH2)nOAr, e Rto sao como acima definidos _ 89 _
R? e R2* são oacLa um independentemente escolhidos de entre hidrogénio, R2 e -(0H2)n*-B-D em que:
n* ê um inteiro de aero a três,
B ê uma ligação,
-OOG(OH2)n-,
-°(CH2)n-,
-nhoo(ch2)n-,
-σοΝΗ(σΗ2)η-,
-NHCOCHeCH-,
-000(0H2)n-,
-C0(CB2)n-,
-S-(0H2)n-e(=0)-(0H2)n-,
-S02-(CH2)n-,
-NHSO2-(CH2)n-,
-SOgNH-CCHg)^-,
-NHco-σ-σ-,
R^R8
-CONH-C=G-,
Η H t t
-ΗΗΟο-σ-σ-, ou i t r7r8
Η H , ,
-conh-c-cΛ8
8 ~ em que R'e R sao mdependentemente escolhidos de entre hidro génio e R ou em conjunto formam um anel (CH^m em ^ue 31 ® 13331 inteiro de 1 a 5 θ n é como acima definido,
D é um hidrogénio,
-000R*,
-OHgNR^R*
- 90 -CHR2NR5R*,
-ch2or*,
-chr2or*,
-ch2sr*,
-chr2sr*,
-00^¾6, ~conr5r*, uma substituição ácida escolhida de entre
-fl Η—Ν
-Ό
Ν
R*
em.
R—N //
R *
R10 ê OR*, RR5R*, 0H5 ,ou
Cl HO^S-)
-po5h2Ά\’
1,2,4 oxadiazole

Claims (2)

  1. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que o cicloalquilo ou policicloalquilo têm de cerca de seis a dez átomos de carbono·
    - 3& Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que o substituinte no cicloalquilo ou policicloalquilo é independentemente R*,
    P, 01, Br, OR*, NR?R*, OP^.
    - 4S Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que o policicloalqui lo ê escolhido do grupo consistindo em na qual W, X, Y e Z são cada um independentemente hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono, CF^, NR^R6, CN, F, Cl,
    Br, OR*, SR* em que R*, R^ e R^ são como definidos na reivindicação 1 e n é um inteiro de 1 a 3·
    - 5a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que A é -NHOO-, 00(»0)-, -S02-, -S(»0)-, -SCO- ou -OHpCO-.
    - 6a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto am que Ar é 2- ou 3tienilo, 2- ou 3-furanilo, 2-, 3- on 4-piridinilo ou um fenil substituído ou não substituído cujos substituintes são cada um independentemente escolhidos de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, -NHOOCHgOHgCOgH, e -OHgCH^OgH.
    _ 7& Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que
    R1 é 2-adamantilo ou l-(S)-2-endobornilo,
    A é -NHOO-, -OOO-, -S02-, -S(=0)- ou -OHgOO-,
    R2 é 0E3, -OHgOO^ ou -0H20s0H,
    R5 4 -(0H2)n,-B-D- ou H,
    R4 é -(0Ho) ’-Β-D ou H,
    Έ? ê hidrogénio ou metilo.
    - 8a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que:
    R3· é 2-adamantilo ou l-(S)-2-endobornilo,
    A ê -00(=0)-,
    R2 é 0H5,
    R5 é H, 0H20R*, OH2OCOCH2CH2OO2R*, OHgOGOOH-OHOO^* oh2toooh2oh2oO2r*, ou ΟΗ^ΗΟΟΟΗ-ΟΗΟΟ,Η*,
    R4 é H, -NHCOCHgOHgOO^R* (configuração /37) ou NH0QGH=0H002R* (configuração /57) ·
    - 9â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ácido N-^-Zã-metil-N-Z^triciclo/^ ·3.1 .l5 *Z7“úec-2-iloxi) carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil-L-aspártico.
    - 10â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ácido N-/&-/ã-metilN-/£triciclo/5 ·3.1.1? ’Z7“<iec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil-L-fenilalanil-L-glutâmico.
    - lia Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ácido N-/N-/£-metil-N-/^triciclo/5 .3 -1.1^ *27úec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil7-L-glutâmico, éster de dimetilo.
    - 12â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto /k-(h*,s*27 1,4-dibidro-l-metil-3-piridinoearboxilato de 2-//5-(XH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/2{triciclo0.3.1.1^ ’ ?7dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7-amino7-3-fenilpropilo.
    - 13* Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto /R-(R*,S*27-trigolino iodeto de 2-/75-(lH-indol-3-il)-2-metill-oxo-2-/7rtrieiclo/5·3·1·1^’^7-áec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropilo·
    - 14â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto /K-(R*,S*27-3-piridinocarboxilato de 2-/^-(lH-indol-3-il)-2metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.5.1.1^’^-dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropilo.
    - 15* Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto
    - 96 Acido /R-(R*,R*27 4-//2-/75-(IH-indol^-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtrieiclo/3 «3.1.1^ ’^7-áec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino/-l-f eniletil7amino7-4-oxo-but anôi co ·
    - 16â Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se obter nomeadamente o composto ãcido /R-(R*,R*27 4-/72-/73-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtriciclo/3.5.1.1^ ’_7-dec-2-iIoxi)carbon.il7amin.o7pi‘opil7amino7etil7amino7-4-oxo-butanóico, éster de clorometilo.
    - 17a Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se obter nomeadamente 0 composto ácido 4-/72-/7õ-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtriciclo/ã .3.1 .P ’ Á7-dec-2-iloxi) carbonil7amino/propil7amino7-l-pentanodióico, éster de feniletil-amino-1,4dioxobutoxi7metilo.
    - 18& Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se obter nomeadamente o composto ácido /R-(R*,R*)7 4-/72-/23-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtriciclo/3 .3.1.l5 ’^7-deo-2-iloxi) c arbonfl/amino/propil/amino7-l-bntanoico, éster de feniletil-amino-1,4-oxo-3,3dih.idro-lH-inden-5-Ho *
    - 19â Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se obter nomeadamente o composto ácido ^-(R*,R*/7 4-/72-/73-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtriciclo/3.3 ·1.15 _7-áec-2-iloxi)carbonil7amino7pi,opil7amino7-l-feniletil/amino7-l ,4-oxo-butanoico.
    - 2QSProcesso para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para tratar úlceras gaatrointestinaiít num mamífero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um diluente ou veículo farmaceuticam mente aceitável.
    - 21 a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para tratar o comportamento psicótico de um mamífero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceutieamente aceitável.
    - 22â Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica eficaz para bloquear a reacção causada pela retirada de um medicamento ou de álcool num mamífero caracterí zado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmacêutieamente aceitável.
    - 23 â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para potenciar os efeitos da morfina e outros opióides no tratamento da dor num mamífero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo fãrmaceuticamente aceitável.
    _ 98 _
    - 24& Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para suprimir o apetite num mamífero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
    - 25& Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para reduzir a secreção de ácido gástrico num mamífero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
    - 264 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para reduzir a ansiedade num mamífero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de aeordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável,
  2. - 2?a Processo para a preparação de uma compo sição farmacêutica eficaz para tratar ou evitar 0 pânico num mamífero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239591A (en) * 1990-08-31 1994-07-26 Warner Lambert Co Tryptophan derivatives and pharmaceutical compositions
CA2110986A1 (en) * 1991-07-12 1993-01-21 Geoffrey Neil Woodruff Cholecystokinin antagonists useful in the treatment of panic attacks
US5217957A (en) * 1991-08-20 1993-06-08 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
US5380872A (en) * 1992-07-14 1995-01-10 Glaxo Inc. Modulators of cholecystokinin
JP3507494B2 (ja) * 1992-08-13 2004-03-15 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン拮抗薬
TW281669B (pt) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US7077822B1 (en) 1994-02-09 2006-07-18 The University Of Iowa Research Foundation Stereotactic hypothalamic obesity probe
US6129685A (en) * 1994-02-09 2000-10-10 The University Of Iowa Research Foundation Stereotactic hypothalamic obesity probe
CA2152765A1 (en) 1994-06-30 1995-12-31 Jeroen Elisabeth-Joseph Knops Methods for treating a physiological disorder associated with beta amyloid peptide
US7109326B2 (en) * 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
WO2008031221A1 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Cephalin Pharmaceuticals Inc. Isovaline for treatment of pain
WO2017158621A1 (en) * 2016-03-14 2017-09-21 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Trigonelline based compounds
US20200109117A1 (en) * 2018-10-02 2020-04-09 ACCESS Association Modified Therapeutic Agent Analogs of Mefenamic Acid

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2364659A1 (fr) * 1976-09-21 1978-04-14 Commissariat Energie Atomique Medicament antagoniste de l'action de la gastrine et des polypeptides apparentes
US4757151A (en) * 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
EP0336356A3 (en) * 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
US4997950A (en) * 1989-04-20 1991-03-05 Richard Finbar Murphy Novel C-terminal gastrin antagonists
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
NZ234264A (en) * 1989-06-29 1993-05-26 Warner Lambert Co N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives, and pharmaceutical compositions
NZ239591A (en) * 1990-08-31 1994-07-26 Warner Lambert Co Tryptophan derivatives and pharmaceutical compositions

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DE69132805D1 (de) 2001-12-13
CA2088980C (en) 2002-04-16
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US5726200A (en) 1998-03-10
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