PT98831B - Processo para a preparacao de pro-medicamentos de derivados de fenilalanina e fenetilamina n-substituidos com cicloalquilo e policicloalquilo beta-substituidos com triptofano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de pro-medicamentos de derivados de fenilalanina e fenetilamina n-substituidos com cicloalquilo e policicloalquilo beta-substituidos com triptofano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Foram encontrados nĆ­veis reduzidos de pĆ©ptidos de GOK nos cĆ©rebros de pacientes esquizofrĆ©nicos comparados com controlos (Roberts, Ferrier, Lee, Grow, Johnstone, Pwens, Bacarese-Hamilton, McGregor, 0*Shaughnessey, Polak e Bloom. Brain Research 288:199-211, 1983). Foi proposto que as alteraƧƵes na actividade dos neurƵes GGK que se projeotam para o nĆŗcleo accumbens podem jogar um papel importante nos processos esquizofrĆ©nicos por influencia sobre a funĆ§Ć£o dopaminĆ©rgica (Totterdel e Smith, HeuroScience 19, 181-192, 1986). Isto Ć© coerente com vĆ”rios relatĆ³rios de que os pĆ©ptidos de OGK modulam a funĆ§Ć£o dopaminĆ©rgica nos gĆ¢nclios basais e particularmente no nĆŗcleo accumbens (vVeiss, Tanzer, and Ettenberg, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour 30:309-317, 1988; Schneider, Allpert e Iversen, Peptides 4:749-753, 1983) Podem assim esperar-se que os agentes que modificam a actividade dos receptores de CGK podem ter valor terapĆŖutico em condiƧƵes associadas com a funĆ§Ć£o perturbada da funĆ§Ć£o dopaminĆ©rgica tal como a esquizofrenia e a doenƧa de Parkison.
Os pĆ©ptidos de OGK e gastrina partilham uma sequĆŖncia de pĆ©ptidos terminal de carboxi comum e os pĆ©pti dos e GGK podem ligar-se ao receptor de gastrina da mucosa do estĆ“mago e produzem secreĆ§Ć£o Ć”cida em muitas espĆ©cies incluindo o homem (Konturek, Gastrointestinal Hormones, Gh. 23, pp 529-584, 1980, ed. Gr. B. J. Glass, Raven Press, Ny). Pensa-se que os antagonistas do receptor de GGK-B seriam antagonistas do receptor da gastrina do estĆ“mago e isto tambĆ©m teria valor para as condiƧƵes que envolvem uma secreĆ§Ć£o Ć”cido excessiva.
Os pĆ©ptidos de GGK e de gastrina tĆŖm efeitos trĆ³picos no pĆ¢ncreas e em vĆ”rios tecidos do sistema gastro-intestinal (Johnson, ibid., pĆ”g. 507-527), acƧƵes que estĆ£o associadas com um aumento da sĆ­ntese de ADR e ARh. AlĆ©m disso, as cĆ©lulas segregam a gastrina estĆ£o associadas com alguns tumores gastro-intestinais como por exemplo no sĆ­ndroma
- 2 de Zollinger-Ellison (Stad.il, ibid., pĆ”g. 729-739)Ā» Īø alguns tumores colorrectais que tambĆ©m podem ser dependentes de gastrina/OOK (Singh, Walker, Townsend e Thompson, Oanoer Researdi 46:1612, 1986, e Smith., J.P., Gastroenterology 99:1341, 1988). Os antagonistas dos receptores de OOK/gastrina poderiam assim ter efeito terapĆŖutico valioso como agentes antitumores.
Os pĆ©ptidos de 00K estĆ£o muito distribuĆ­ dos em vĆ”rios Ć³rgĆ£os do corpo incluindo o sistema gastro-intes tinal, glĆ¢ndulas endoorinas, e os nervos dos sistemas nervoso perifĆ©rico e central. Foram identificadas vĆ”rias formas biolo gicamente activas incluindo uma hormona com 53 aminoĆ”cidos e vĆ”rios fragmentos com terminal carboxilo deste pĆ©ptido (por exemplo, o octapĆ©ptido G0K26-33 Īø o tetrapĆ”ptido OOK3O-33)Ā· (G. J. Dockray, Br. Med. Buli. 38(3):253-258, 1982).
Os vĆ”rios pĆ©ptidos 00K devem estar envol vidos no controlo da contractilidade dos mĆŗsculos macios, secreĆ§Ć£o das glĆ¢ndulas exĆ³crinas e endĆ³crinas, transmissĆ£o dos nervos Sensoriais, e vĆ”rias funƧƵes do cĆ©rebro. A administraĆ§Ć£o dos pĆ©ptidos nativos provoca uma contraĆ§Ć£o do vaso da bexiga, secreĆ§Ć£o de amilase, excitaĆ§Ć£o dos neurƵes centrais, inibiĆ§Ć£o da alimentaĆ§Ć£o, aoƧƵes anticonvulsivas e outros efeitos do comportamento. ('Oholechystokinin: Isolation, Structure an: Functions, G. B. J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, pĆ”g. 169-221; J. E. Morley, Life Sciences 27:355-368, 1980; Cholecystokinin in the Nervous System,ā€ J. de Belleroche e G. J. Dockray, Ed., Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1984, pĆ”g. 110-127.).
As elevadas concentraƧƵes de pĆ©ptidos 00K en muitas Ć”reas do cĆ©rebro tambĆ©m indicam funƧƵes cerebrais importantes para estes pĆ©ptidos (G. J. Dokray, Br. Med. Buli., 38 (No. 3): 253-258,1982). A forma mais abundante de 00K no cĆ©rebro Ć© 0CK26-33 embora existam pequenas quantidades de OOK3O-33 (Ehefeld e Gotterman, J, Neuroohem., 32:1339-1341, 1979). 0 papel do sistema nervoso central de 00K nĆ£o Ć© conhe- 3 eido com seguranƧa, mas ele tem sido implicado no controlo da alimentaĆ§Ć£o (Della-Fera e Baile, Science 206:471-473, 1979)Ā·
Os medicamentos supressores do apetite actualmente disponĆ­veis actuam quer perifericamente, aumentan do o dispĆŖndio de energia (como por exemplo a tiroxina), ou de outra maneira qualquer (como por exemplo os biguanidos), ou actuam exercendo um efeito central no apetite ou saciedade.
Os supressores do apetite de actuaĆ§Ć£o cen trai potenciam as vias da catecolamina central e tendem a ser estimulantes (por exemplo anfetamina), ou influenciam as vias serotonĆ©rgicas (por exemplo, fenflubamina) . Outras formas de terapia de medicamentos incluem agentes espessantes que actuam por enchimento do estĆ“mago, induzindo assim uma sensaĆ§Ć£o de saciedade.
Sabe-se que Īæ GGK estĆ” presente em alguns interneurƵes corticais que tambĆ©m contĆ©m o Ć”cido gama-aminobutĆ­rico (GABA) (H. Demeulemeester e col, J. Neuroscience 8, 988-1000, 1988) . Os agentes que modificam a acĆ§Ć£o de GABA po dem ter utilidade como agentes ansiolĆ­ticos ou hipnĆ³ticos (S. 0. liarvey, The Fhgrmacological Basis of Therapeutios (7- ed.) 1985, pĆ”g. 339-371, MacMillan). Assim, os agentes que modificam a acĆ§Ć£o de GGK podem ter actividades ansiolĆ­ticas ou hipnĆ³ticas paralelas. Os Ć©steres aminoacilglicĆ³licos e laĆ”cticos sĆ£o conhecidos como pro-medicamentos de aminoĆ”cidos (G.G. Wermouth, Ghemistry and Industry, 433-435, 1980).
Os pro-medicamentos e medicamentos macios sĆ£o conhecidos (E. Palomino, Drugs of the Future 15(4) 361-368, 1990). As duas Ćŗltimas citaƧƵes sĆ£o aqui incorporadas como referencia.
papel do GGK na ansiedade ĆŖ referido em TIPS 11:271-273, 1990). Stella, V. J., e ou Prodrugs, Drug Delivery Systems, pĆ£g. 112-176, 1985 e Drugs 29:455-73, 1985 referem o conceito de promedicamentos. J. Med. Ghem. 33:344-347, 1990, referiram procedimentos de tipo meios Ć”ste- 4 res. Nenhuma das referĆŖncias anteriores refere pro-medicamentos de tipo CCE.
RESUMO DA INVENƇƃO
A eficiĆŖncia de um medicamento administni do oralmente depende do transporte eficiente do medicamento atravĆ©s da membrana do epitĆŖlio e da sua estabilidade na circu laĆ§Ć£o entero-hepĆ”tica. Os medicamentos que sĆ£o eficazes apĆ³s administraĆ§Ć£o parentĆ©rica mas menos eficazes na administraĆ§Ć£o oral, ou cuja meia vida no plasma Ć© considerada muito curta, podem ser quimicamente modificados para uma forma de promedicamento.
Um pro-medicamento Ć© um medicamento que foi quimicamente modificado e.que pode ser biologicamente inactivo no seu ponto de acĆ§Ć£o, mas que pode ser degradado ou modificado por um ou mais processos anzimĆ”ticos ou outros in vivo para a forma bioactiva mĆ£e.
Este medicamento quimicamente modificado, ou pro-medicamento, deve ter um perfil farmacocinĆ©tico diferen te do produto mĆ£e, permitindo uma mais fĆ”cil absorĆ§Ć£o atravĆ©s da mucosa do epitĆ”lio, melhor formulaĆ§Ć£o salina e/ou solubilidade , melhor estabilidade sistĆ©mica (para um aumento na meia vida do plasma, por exemplo). Estas modificaƧƵes quĆ­micas podem ser
1) derivados de Ć©ster ou de amida que podem ser clivados por esterase ou lipases, por exemplo ,
2) pĆ©ptidos que podem ser reconhecidos por proteinases especĆ­ficas ou nĆ£o especĆ­ficas,
3) derivados que se podem acumular num ponto de acĆ§Ć£o atravĆ©s de selecĆ§Ć£o da membrana de uma forma de pro-medicamento ou forma de pro-medicamento modificada, ou qualquer combinaĆ§Ć£o de 1 a 3 anteriores.
A investigaĆ§Ć£o actual em experiĆŖncias com animais revelou que a absorĆ§Ć£o oral de certos medicamentos pode ser aumentada pela preparaĆ§Ć£o de sais quaternĆ”rios macios. 0 sal quaternĆ”rio Ć© designado por um sal quaternĆ”rio macio dado que, ao contrĆ”rio dos sais quaternĆ”rios habituais, por exemplo, ele pode libertar o medicamento activo por hidrĆ³lise.
Os sais quaternĆ”rios macios tĆŖm propriedades fĆ­sicas Ćŗteis quando comparados com o medicamento bĆ”sico ou os seus sais. ƀ solubilidade em Ć”gua pode ser aumen tada quando comparada com outros sais, como por exemplo o cloridrato, mais importante pode ser a maior absorĆ§Ć£o do medicamento no intestino. A maior absorĆ§Ć£o Ć© provavelmente devida ao facto de o sal quaternĆ”rio macio ter propriedades tensioactivas e ser susceptĆ­vel de formar micĆŖlios e pares de iƵes nĆ£o ionizados com Ć”cidos da bĆ­lis, etc., que podem penetrar no epitĆŖlio intestinal de forma mais eficaz. 0 pro-medicamento, apĆ³s a absorĆ§Ć£o, ĆŖ rapidamente hidrolisado com libertaĆ§Ć£o do medicamento mĆ£e activo.
A invenĆ§Ć£o refere-se a novos compostos com a fĆ³rmula
e dos seus sais farmaceuticamente aceitƔveis em que R1, S2,
9 12 15 14 a ~
Ī• , Ć­r r , A e Ar tem a significaĆ§Ć£o anterior. Nos
pedidos copendentes tambĆ©m atribuĆ­dos 07/576,308, 07/576,628, 07/576,296, 07/576,024, 07/576,297, apresentados em 51 Ćŗe Agosto de 1990 por Horwel e col, sĆ£o apresentadas as descobertas, que aqui sĆ£o incorporadas como referĆŖncia, de antagonistas de CCK.
SĆ£o referidos antagonistas de CCK nos pe didos em continuaĆ§Ć£o parcial dos pedidos acima referidos tambĆ©m da propriedade da requerente e oo-pendentes02/.726..,65.6 } [
02/^26,654 _ } 02/726,561 , 07/726,655 , e q 7/725.,, apresentadas na mesma data por Horwell e col., cujo conteĆŗdo Ć© aqui incorporado oomo referĆŖncia.
A invenĆ§Ć£o tambĆ©m se refere Ć  preparaĆ§Ć£o de composiƧƵes farmacĆŖuticas contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fĆ³rmula I em combinaĆ§Ć£o com um veĆ­culo farmaoeuticamente aceitĆ”vel numa forma de unidade de dosagem eficaz para a supressĆ£o do apetite.
Os compostos sĆ£o tambĆ©m Ćŗteis como ansiolĆ­ticos, antipsicĆ³ticos, especialmente para o tratamento de comportamento esquizofrĆ©nico, como agentes para o tratamento de doenƧas do sistema motor extrapiramidal, como agentes para o bloqueamento das acƧƵes trĆ³ficas e de estimulaĆ§Ć£o do crescimento do GOK e de gastrina, e como agentes para o tratamento da mobilidade gastrointestinal.
Os compostos da invenĆ§Ć£o sĆ£o tambĆ©m Ćŗteis como analgĆ©sicos e potenciam o efeito da morfina. Eles podem ser utilizados como acessĆ³rios da morfina e de outros opiĆ³ides no tratamento de dores severas como por exemplo a dor do cancro e reduzirem a dose da morfina no tratamento da dor quando a morfina Ć© contra-indicada.
Uma utilizaĆ§Ć£o adicional dos compostos tais como o composto iodado do Exemplo 6 ĆŖ de que o derivado radiomarcado adequado como o isĆ³topo de iodo-131 ou iodo-127
dĆ” origem, a um agente adequado para o tratamento de tumores de pendentes da gastrina como por exemplo os encontrados nos cancros do cĆ³lon. 0 composto radiomarcado com 1-125 do Exemplo 6 pode tambĆ©m ser utilizado como agente de diagnĆ³stico por localizaĆ§Ć£o da gastrina e dos receptores de GCK-B os tecidos perifĆ©ricos e central.
A invenĆ§Ć£o refere-se ainda a um mĆ©todo para a supressĆ£o do apetite em mamĆ­feros que compreende a administraĆ§Ć£o de uma quantidade eficaz para suprimir o apetite da composiĆ§Ć£o acima descrita a um mamĆ­fero que necessite desse tratamento.
A invenĆ§Ć£o siĆ§Ć£o para reduzir a secreĆ§Ć£o de quantidade eficaz de um composto com um veĆ­culo farmacĆŖuticamente dade de dosagem eficaz para redu co.
refere-se tambĆ©m a uma compoĆ”cido gĆ”strico contendo uma com a fĆ³rmula I em combinaĆ§Ć£o aceitĆ”vel numa forma de uniir a secreĆ§Ć£o do Ć”cido gĆ”stri
A invenĆ§Ć£o tambĆ©m refere um mĆ©todo para reduzir a secreĆ§Ć£o do Ć”cido gĆ”strico em mamĆ­feros que compreen de administrar-se uma quantidade eficaz para a reduĆ§Ć£o da se- j ereĆ§Ć£o do Ć”cido gĆ”strico da composiĆ§Ć£o acima descrita a um mamĆ­fero que necessite desse tratamento.
ƀ invenĆ§Ć£o refere-se tambĆ©m a uma compos. Ć§Ć£o farmacĆŖutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fĆ³rmula I em combinaĆ§Ć£o com veĆ­culo farmacĆŖuticamente ac tĆ”vel numa forma de unidade de dosagem eficaz para reduzir a an siedade.
ƀ invenĆ§Ć£o tambĆ©m refere um mĆ©todo para reduzir a ansiadade em mamĆ­feros que compreende a administraĆ§Ć£o a mamĆ­feros de uma quantidade eficaz para a reduĆ§Ć£o da ansiedade da composiĆ§Ć£o acima descrita a um mamĆ­fero que necessite des se tratamento.
- 8 A invenĆ§Ć£o refere-se tambĆ©m a uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica contendo uma quantidade eficaz de um compos to com a fĆ³rmula I em combinaĆ§Ć£o com veĆ­culo farmaceuticamente aceitĆ”vel numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamento de Ćŗlceras gastrointestinais.
A invenĆ§Ć£o tambĆ©m refere um mĆ©todo para o tratamento de Ćŗlceras gastro-intestinais em mamĆ­feros que compreende a administraĆ§Ć£o a mamĆ­feros de uma quantidade eficaz para o tratamento de Ćŗlceras gastro-intestinais da composiĆ§Ć£o acima descrita a um mamĆ­fero que necessite desse tratamento.
A invenĆ§Ć£o refere-se tambĆ©m a uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica contendo uma quantidade eficaz de um compos to com a fĆ³rmula I em combinaĆ§Ć£o com veĆ­culo farmaceuticamente aceitĆ”vel numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamento de psicoses como por exemplo a esquizofrenia.
A invenĆ§Ć£o tambĆ©m refere um mĆ©todo para o tratamento de psicoses em mamĆ­feros que compreende a adminis traĆ§Ć£o a mamĆ­feros de uma quantidade eficaz para o tratamento de psicoses da composiĆ§Ć£o acima descrita a um mamĆ­fero que necessite desse tratamento.
A invenĆ§Ć£o refere-se tambĆ©m a uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica contendo uma quantidade eficaz para simular ou bloquear os receptores de CGK ou de gastrina, para a altera Ƨao da actividade dos neurƵes do cĆ©rebro, para a esquizofrenia, para o tratamento de desordens do sistema motor extrapiramidal, para bloquear as aĆ§Ć§Ć³es trĆ³ficas e estimulaĆ§Ć£o do crescimento de 00K e gastrina, e para o tratamento da mobilidade gastro-intestinal.
A invenĆ§Ć£o refere-se siĆ§Ć£o farmacĆŖutica contendo uma quantidade Ƨao da resposta de retirada produzida pelo ou abuso de medicamentos ou do Ć”lcool.
tambĆ©m a uma compoeficaz para a preve tratamento crĆ³nico
- 9 Ɓ invenĆ§Ć£o refere-se tambĆ©m a um mĆ©todo de tratamento da resposta de retirada produzida pelo tratamento crĆ³nico ou abuso de medicamentos ou de Ć”lcool. Esses medicamentos incluem benzodiazepinas, especialmente diazepan, cocaĆ­na, Ć”lcool, cafeĆ­na, opiĆ³ides, Ć”lcool e nicotina. Os sin tomas de retirada sĆ£o tratados por meio da administraĆ§Ć£o de uma quantidade eficaz de tratamento de retirada de um composto de acordo com a presente invenĆ§Ć£o.
A invenĆ§Ć£o refere-se tambĆ©m a uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica contendo uma quantidade eficaz de um compos to com a fĆ³rmula I em combinaĆ§Ć£o com um veĆ­culo farmaceuticamente aceitĆ”vel numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamento e/ou a prevenĆ§Ć£o do pĆ¢nico.
ƀ invenĆ§Ć£o tambĆ©m refere um mĆ©todo para o tratamento e/ou a prevenĆ§Ć£o do pĆ¢nico em mamĆ­feros que compreende a administraĆ§Ć£o a mamĆ­feros de uma quantidade eficaz para o tratamento e/ou a prevenĆ§Ć£o do pĆ¢nico da composiĆ§Ć£o acima descrita a um mamĆ­fero que necessite desse tratamento.
A invenĆ§Ć£o refer-se tambĆ©m Ć  utilizaĆ§Ć£o dos compostos com a fĆ³rmula I para preparar composiƧƵes farmacĆŖuticas e de diagnĆ³stico para o tratamento e diagnĆ³stico das condiƧƵes acima descritas.
A invenĆ§Ć£o proporciona ainda processos p ra a preparaĆ§Ć£o dos compostos com a fĆ³rmula I.
A invenĆ§Ć£o proporciona ainda novos inter mediĆ”rios Ćŗteis na preparaĆ§Ć£o de compostos com a fĆ³rmula I e tambĆ©m proporciona processos para a preparaĆ§Ć£o dos intermediĆ”rios .
DESCRIƇƃO detalhada
Os compostos Ha presente invenĆ§Ć£o sĆ£o prq -medicamentos dos compostos com a fĆ³rmula I que sĆ£o formados pela condensaĆ§Ć£o de dois aminoĆ”cidos modificados e nao sĆ£o por tanto pĆ©ptidos, Eles sĆ£o, em vez disso, depeptĆ³ides, compos tos sintĆ©ticos relacionados com pĆ©ptidos que diferem dos pĆ©pti dos naturais por o grupo substituinte R nĆ£o ser comum ao hidrogĆ©nio. Os compostos sĆ£o referidos no pedido co-pendente da mesma requerente USSH 545 222, apresentado em 28 de Junho de 1990, cujo conteĆŗdo Ć© aqui incorporado como referĆŖncia.
r ep re s e nt ado s
Os compostos da presente pela fĆ³rmula invenĆ§Ć£o sĆ£o
R2 Q h9 R12 R15
ou de um seu sal fĆ£rmaceuticamente aceitĆ”vel em que:
r! Ć© um hidrocarboneto cicloalquilo ou policicloalquilo com trĆŖs a doze Ć”tomos de carbono e com zero a quatro substituintes cada um independentemente escolhido no grupo consistin to num radical alquilo linear ou ramificado com um a cerca de seis Ć”tomos de carbono, halogĆ©neo, OH, OR*, SR*, 002R*j 0E^, HR^R^, e -(O^^OR'ā€™ em que R* Ć© hidrogĆ©nio, alquilo linear ou ramificado com um a seis Ć”tomos de carbono, -(OB^^Ar, -OOAr, -(ĪŸĪ—,-Ī”ĪµĪŸĪŸĪŸĪ‘Ī³, ou -(CHg^NR^OOAr e R* pode tambĆ©m ser independentemente R** como a seguir definido,
e R** deve estar presente pelo menos uma vez na fĆ³rmula I e R** estĆ” ligado Ć” fĆ³rmula I atravĆ©s de uma ligaĆ§Ć£o metabolicja mente lĆ”bil e pode incluir
C Ā£2
R-2 e RĀ° sĆ£o cada um indĆ©pĆ©ndĆ©ntĆ©mĆ©ntĆ© hidrogĆ©nio ou alquilo com um a cerca de seis Ć”tomos de carbono e n Ć© um inteiro de zero a seis, e R** Ć© -(OH2)nlTR5R6, -(Ā¾) -B-D* Ć© O-GOR*, GO^r2, (GH2)nAr2, OGORa2, NR^GOAr2, GOAr , GO^H^-GO^*, GQ2-(0H2)nQ0QR* em que Ar Ć© independentemente tomado de Ar, em que m Ć© como a seguir definido, CONHGH(R)GO^R* em que R Ć© uma cadeia lateral de um aminoĆ”cido biologicamente significativo , R Ć© hidrogĆ©nio sĆ³ quando B nĆ£o Ć© uma ligaĆ§Ć£o, -CO2GH2OH2N+(R*)^X'1Ā·- quando Z1- Ć© um contra aniĆ£o farmaceuticamente aceitĆ”vel,
A Ć©
II
-(GH2)nC0-,
-so2-,
-NHGO-,
-(GH2)n0G-, -SC-, -0-(GH2)nG0-, ou em que n Ć© um inteiro de zero a seis,
-HG=GHGO- 12 -
Ā«
R e um alquilo linear ou ramificado com um a cerca de seis Ɣtomos de carbono, -HG=GH2, -0=0H, -(0H2)n-0H=0H2,
-(OH2)nOsOH, -(OH2)nAr, -(CH^OR*, -(CH2)n0Ar, -(CH2)n00^f ou ~(0H2) RR8RG em que n, R*, E e RĀ° sĆ£o como acima definidos e Ar Ć© como a seguir definido,
R-'ā€™ e R^ sĆ£o cada um independentemente escolhidos de entre o hidrogĆ©nio, R e -(GH2)n,-B-D em que:
nā€™ Ć© um inteiro de zero a trĆŖs,
B Ć© uma ligaĆ§Ć£o,
-000(0Ā¾) -,
-0(CH2)n-,
-NHG0(0H2)h_,
-C0NH(GH2)n-,
-NHOOGH=OH-,
-000(0Ā¾)^,
-00(0Ā¾%,
-8-(0Ā¾%,
-3(=0)-(0Ā¾%,
-S02-(CH2)n-,
-NHS02-(GH2)n-,
-S02NK-(CH2)n-,
NHOO-O=O-, t t
R?R8
Ī— H Ā» t
CONH-0=0-, t t r7r8
Ī— H
NHOO-Ɠ-O-, ou Ā« t ā€” 0ā€”3 E/R
OONH-O=Ot Ā«
R?R8
8 em que 3r e R sao cada um independentemente escolhidos de entre hidrogĆ©nio e R ou em conjunto formam um anel (G^)^ em que m Ć© um inteiro de 1 a 5 Ā® n Ć© como acima definido,
D Ʃ hidrogƩnio,
-GQOR*,
-gh2rr5r*,
-GHR2S'R5R*,
-gh2ob*,
-GHR20R*,
-GHgSR*,
-GHR23R*,
-CQIrV,
-gorr5r*, uma substituiĆ§Ć£o Ć”cida escolhida de entre
- 14 Sā€”R
Ī›,)
R
R*
RĀ·
A.
7, -i
1,2,4 oxadiazole
RS r1Ā° ĆŖ OR*, RR5R*, GH, ,ou 3
-po3h211
H R
\ _ \_/ R11 Ć© GR, #~\\ /\ Jlv\ GOc Hā€™ ou
t.t ->
PhSO^HGO-^ , CF^GORHGO-J , Ī› / ct3so2Ā«hco-)
ā€™
E*v *
\
ā€” S(0) ā€” ā€”s(0\^
R *
R*
R* ā€” R
RRPR* 1(04-U J _8<04ā€œ4 ?
R , '-R*0 3(0 4-0 em que m Ć© um inteiro de 0 a 2,
uĆ© Ļ Ļ‚ 6 ~
Ī• , Ī• , Ī•^ e Ī• sao como definidos acima, Ć© hidrogĆ©nio ou um alquilo linear ou ramificado com um a cerca de seis Ć”tomos de carbono, -(0112)^00^*, em que Ī·, E* e 7 sĆ£o como acima definidos ou tomados de 7,
R1^ e R1^ sĆ£o independentemente hidrogĆ©nio ou sĆ£o cada um z 4 tomados com E e R , respectivamente, para formarem um radical duplamente ligado ao Ć”tomo de carbono, e
Ar ĆŖ um radical carbo- ou heteroaromĆ”tico ou carbo- ou heterohidroaromĆ”tico mono- ou policiclocĆ­clico substituĆ­do ou nĆ£o substituĆ­do.
valor de Ar preferido Ć© 2- ou 3-ĪĪÆĪøĻ€Ļ‹Īæ, 2- ou 3-furanilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou um anel benzilo nĆ£o substituĆ­do ou substituĆ­do
E
em que E e E sĆ£o cada um independentemente hidrogĆ©nio, flĆŗor, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxi, trifluorometilo ou nitro, valor de Ar especialmente preferido Ć© o de R-, tal como definido para a posiĆ§Ć£o orto (2-) do anel, por exemplo ou
ISH000H20H2002H
Os substituintes cicloalquilo ou policicloalquilo preferidos tĆŖm seis a dez Ć”tomos de carbono.
Os compostos preferidos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o aqueles em que o cicloalquilo ou policicloalquilo Ć© independentemente R*, R, 01, Br, OR*, RR3R*, GR^, SR?.
Outros compostos preferidos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o aqueles em que o policicloalquilo Ć© escolhido no grupo consistindo em
em que W, Z, Y, e Z sĆ£o cada um independentemente hidrogĆ©nio, alquilo linear ou ramificado com um a seis Ć”tomos de carbono, GR^, RR5R6, -(GH2)nG02R*, GN, R, G1, Br, OR*, SR*, em que R*, R? e Ī—Īø sĆ£o como acima definidos e n Ć© um inteiro de 1 a
3.
Outros compostos preferidos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o aqueles em que:
R
A
R2
R'
RZ
R' Ć© 2-adamantilo ou l-(S)-2-endobornilo; Ć© -NHCO-, -000-, -302-, -3(=0)- ou -GH200-; Ć© -GH5, -GH2D* ou -GH2GsGH;
Ć© -(GH2)nĀ»-B-D ou Īž; Ć© -(GH2)n f-B-D ou H; e Ć© hidrogĆ©nio ou metilo.
Os compostos mais preferidos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o aqueles em que:
Ī•1 Ć© 2-adamantilo ou. l-(S)-2-endobornilo,
II
A Ć³ -0-0-,
E2 Ć© -OH ;
Īŗ5 Ć© h, -gh2oh, -gh2ogogh2gh2d* , -oh2soh2oh2d* ,
-0H23CH2D, -0H2D*} -0H20000H=0HD* ou
-CH2NHC00H2CH2I>*, ou -OH2EHOOOH=OHD* e
E4 Ć© H, -3Ć­H00CH20H2D* (configuraĆ§Ć£o/5/ ou -EHOOGH=GHD* (configuraƧ Ć£o/57)Ā·
ƀs configuraƧƵes DelĀ· sĆ£o possĆ­veis nos centros quirais e estĆ£o incluĆ­das no Ć¢mbito da invenĆ§Ć£o:
p
1. Preferidos Ć© quando E Ć© de configuraĆ§Ć£o -GH^ Ā£7Ā·,
2. Preferidos Ć© quando E^ Ć© -CHgOOOCH^iy)* ou
-GH2NHG0CH2GH2D* com a configuraƧao/D? no Ć”tomo de carbono Tro-oc e com a configuraĆ§Ć£o./57 no Ć”tomo de carbono Pbe-oC; e
3. Preferido e quando E4 Ć© de configuraĆ§Ć£o -EHC0GH2GH2D* /57 ou configuraĆ§Ć£o -HHCOOH=CHD* /57 com a configuraĆ§Ć£o/57 no Ć”tomo de carbono Trp-cc .
Os compostos mais preferidos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o:
AciĆ o /Ć­s-/iĀ« ,2 P/S*/S*(E)77,*Ā«77-4-/22-/Z5-O2-incLol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/Z/ri,7,7-trimetilbiciclo/2.2.l7iiept-2-il)oxi7carbonil7amino7propil7amino7-l~feniletil7amino7-4ā€”
-oxo-2-butenĆ³ico,
Acido JS-/rĀ«t,2 P/S*(s*17, 4Ā«27-4-/ZS-2Z5=(lH-inĆ ol-5il) -2-metil-l-oxo-2-/77Cl, 7,7-trime tilbiciclo/5.2 .Ī7^ĪøĪ”^-2-ĪÆ1) oxi7carbonil7amino7propil)metil-amino7-l-feniletil7amino7-4-oxobutanĆ³ico,
Ɓcido /IS-/T* ,2 /^/g*(S*}7,4 <xZ7-4-ZZ2-ZZ5-(ƃH-indol-3-il) -2-me til -1-oxo-2-/77Ī“1,7,7-trimetilbi ciclo/2.2 .lTb.ept-2-il^ ami no 7o arbonil 7amino7pr opil7amino ) -1 -f e ni le til amino 7-4-oxobutanoico,
Acido /S-(E* ,E*p-4-/Z2-/Z5 ~(lH-indol-3il)-2-metil-1-oxo-2-Z^riciclo/J.^.1.1^ā€™7^dec-2-ilsulfonil)amino7propil7afflino7-l-feniletil7amino-4ā€”oxobutanoieo,
Ɓcido /S-(R* ,S*3Z4-/72-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/ftriciclo/J.J.1,1?ā€™7_7dec-2-ilsulfonil)amino7propil7amino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxobutanoico,
Acido ZIR-ZrĀ«-/S*(SĀ»27,2LZ7 e ,2fi_Z7-4/72-/7^-/77r2-fluorocicloh.exil) oxi7carbonil7amino7-3(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxopropil7afliino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxobutanoieo,
Aciao zlR-ZI<fZB*(3*27, 2/LZ7 e Js-JĆ­ Z3*(e*Z7, 2^77-4/72-/72-Ī–77Ī“ 2-f luorooiolohexil) oxi 7 c arbonil/amino/-? -(IH-indol-3-il)ā€œ2-metil-l-oxopropil7metilamino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxobutanoico,
Ɓcido /Ī“Ī•-Ī–Ī£Ī±/R*(S*27, 2^27 e /ƍS-/1^-/3*(S*Ā£7, 2^_7-4/72-/75-(lH-indo1-5-i1)-2-meti1-1-oxo-2-Ī //2-(trifluorometi1) ciclohexil7oxi7carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropil7-amino7-4-oxobutanoico,
Acido Ī–ĪĪ—-Ī–Ī“Ī±,/g*(s+Z7, 2(177 Ā® Zls-ziĀ«:Z^2*17Ā· 2(177-4/7S-/7Ƶ~(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7772-( trif luorometil)Ā· -ciclobexil7oxi7oarbonil/amino7propil7metilamino7-3-feniIpropi amino7-4-oxobutanoieo,
- 19 Ɓcido /S-(R*,S^)7-4-/72-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-loxo-2-/7ttriciclo/3 Ā»5 *1 .l2 ā€™' __7^ec~2-iloxi)carbonil7amino7propil7me'bilam.in.o7-3-Ć­Ā®nilPI?oPil7aIttin27ā€ZĆ­ā€”oxo'bu.t;anoico,
Ɓcido /Is-/I cr ,2 /^/S*(r*27, 4 <27-/1- (lH-indol-3-ilmetil )l-metil-2-oxo-2-/72-/7I-o^o-3-(lH-tetrazol-5-il)pnopil7araino7-l-( f enilmetil) etil/amino/etil/carbĆ£mico, Ć©ster de 1,7,7ā€œtrimetilbiciclo/2.2.l7hept-2-ilo,
Ɓcido /IS-ZIrt ,2/>^Ā«(E*27, -(lH-indol-3-ilmetil)- I l-metil-2-oxo-2-/7^-/7X-o^o-5-(lH-tetrazol-5-il)propil7amino7-2-feniletil7amino7etil7carbamico, Ć©ster de 1,7,7-trimetil-biciclo/5.2.l7hept-2-ilo,
N-ZJ-metil-N-ZCtriciclo/JĀ·3 Ā·1 Ā·1^ \jdec-2-iloxi) -carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanilglicina,
N-Z^-metil-N-ZCtriciclo/Ƶ .3 .1.1^ ā€™^<J7dec-2-iloxi)carbon.il7-D-tript o fil7-L -f e nil al anil -al anina.
Em adiĆ§Ć£o os compostos preferidos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o pro-medicamentos de:
/2-/7Ī“-(hidroximetil)-2-feniletil7amino7-l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7carbamato, de 2-metilciclohexilo bntanodiĆ³ato de 2-/72-/77r2-clorocixlohexil)Qxi7carbonil7amin.o7 3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxopropil7amino7-3-fenilpropilo, butanodioato de 2-/72-/77r2-metilciclohexil)oxi7oarbonil7amino7 3-(lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxopropil7amino7-3-fenilpropilo, /2-/7I-(hidroximetil)-2-feniletil7amino_7-l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7carbamato de triciclo/3Ā·3Ā·1Ā·1^J dec-2-ilo,
KXEas, butanodioato cie 2- Ī 5 -(lH-indol-3-il)-2-iaetil-l-oxo-2/7Ctriciclo-/5.5.1 .l3 ā€™?_7den-2-iloxi)carboni3j7amino7propil7amino7-3-fenilpropilo, but anedio ato de 2-//5-(lH-indol-3-il)-2-iaetil-l-oxo-2/7Ī“triciclo/^.3 .1,13 ā€™^_7t3-ec-2-iloxi)carbonil/aniino7piā€˜opil7ā€œ aminp7-l~feniletilo,
ƃcido /R-(R*,R*)7-4-/72-/73ā€œ(lH-indol-5-il)-2-metil-loxo-2-/7rtrƍQƍclo/$ Ā»3 .1 .l3 ā€™^_7dec-2-iloxi)carbonil7aniin.o7propil7amino7-l-feniletil7amino7ā€œ4-oxobutanĆ³ico, Ć”cido /IS-/X<Ā£ ,2 yĀ®/S*(S*/7,4^77-4ā€”/7^-773-(lH-indol-3-il)-2-me til-l-oxo-2-,/77Ī  Ā»7Ā»7-trimetilbicuclo-2.2.l/hepi^-il) oxi7carbonil7amino7propil7amino7?-l-feniletiT/amino7-4-oxobutanoico, Ć­oiĆ o /3-/5Ā« ,3*-(Ī•}27-^-^2-Ī¶2ĪŖ -(lH-indol-3-il) -2-metilā€” ā€” X Ī“7
-l-oxo-2-/7triciclo/3.5.1.1^ā€™',JfĆ ec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amin.o7-3-fenilpropil7am.ino7-4-oxo-2-butanoƍGO,
ƃcido /S-(R*,S*)7-4-/72-/75-(lH-in.dol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Ƈtriciclo/3 .3 .1 .l3 ā€™^__7dec-2-iloxi) carbonil7amino7propil/amino7-3-fenilpropil)amino7-4-oxobutanoico, /r-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-/metil( 2-f eniletil) amino/-2-oxoetilcaramato de (R)-triciclo/3.3.1.l3,7_7dec-2-ilo,
ƃcido /R-(R*,S*27-ZZ2ā€œZZ5-(lH-indol-3-il)-2-metil-loxo-2-/7Ctriciclo/3Ā·3Ā·1Ā·13ā€™7j7dec-2-iloxi27carbonil)amino7pnopil7amino7-3-fenilpropil7sulfinil7acĆ©tico, Ć©ster de etilo,
ƃcido /R-(R*,S*27-/22-ZZ3-C1H-indol-3-il)-a-metil-1oxo-2-/7Ctriciolo/3 .3 .1,13ā€™^__7^-ec~2-ioloxi27carbonil7amino7propil7amino7-3ā€œĆ­enilpropil7sulfonil7acĆŖtico, Ć©ster de etilo,
Ɓcido ,S*)7-/72-/73-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7ttriciclo/3 Ā»5 .1 .l^ā€™^__7dec-2-iloxi27carbonil7amino7propil7amino7-3-fenĆ­lProP:i-l7s'a-ā€™-^^rL/1.7acetico,
Ɓoiao /S-/H* ,E*-(E227-4-2Z2-/Z5-(lH-inĆ ol-3-il) -2Ī’ĪĪ˜ĪĪÆĪ§-1-1-ĪæĻ‡Īæ-2-/2Ī“ĪĪ“4ĪøĪÆĪæ1Īæ/?.3.1.F ā€™b7aec-2-iloxi27 carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletil7amino7--4-oxo-2-but enoico
Ɓcido ^[-(E* Ā»S*) 7-/72-/3-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Ctriciclo/3.3.1 .l^,^7Ćŗ-ec-2-iloxi27carboBdl7amino7propil7amino7-3-feBilpropil7tio7acetico,
Ɓcido ZIS-/I <x ,2 p/S*/S*(E227Ā»4 <^7-4-/Z2-/25-(lH-indol-3il)-2-metil-l-oxo-2-/77ri,7Ā»7-trimetilbiciclo/2.2,l7kept-2-il)oxi7carbonil7amino7propil7aQiino7-l-feniletil7aniino7-4-oxo-2-butenoico, ester de metilo sistema (Biciclo Ć© lS-endo),
Ɓoido /13-/1 tf ,2 P/8*/S*CS/ZjA cf77::4-/75-/Z?-(lH-inaol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/77ri Ā»7,7-trim.etilbiciclo/2.2.1)7bept-2-il)oxi7carbonil7amino7propil7aaiino7-l-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenoico, (sistema Biciclo Ć© 13-endo),
Ɓcido ZR-(E*,R*27-3ā€œZZ2ā€œ/2^-(lH-indol-3-il)-2-metil-loxo-2-/7Ctriciclo/5.5.1.1^ā€™?_7dec-2-iloxi27carbonil7amino7p3?opil7amino7-l-fen.iletil7amino7-3-oxo-propanĆ³ico,
Ɓcido ZS-(E*,S*27-3-(lH-indol-3-ilmetil)-2-metil-4,10-dioxo-6-(fenilmetil)-ll-oxo-8-tia-2,5-diazatridecanĆ³ico, , ā€” Ī– n ester de triciclo/5.5<1.1.ā€™f_/dec-2-ilo ,
Ɓcido ZR-(K*Ā»S*27-P -ZZ3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo2-/7Ctriciolo/5.5 .1.1^ ,-e7dec-2-iloxi27carbonil7amino7propil7amino7benzenebutanƕieo, /S-(e* ,s*27-iĆ­r-Z3-ZZ? -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7ttrioioI.o/5.3 .11 ^_J7dec-2-iloxi}7carl,onii>7aĆ­aiD.o7propil7 amino7-4-f enilbutil/glicena,
Acido ,S*-ā€œ(E)77-4-/72-/75-(lS-indol-3-il)-2-metil-2-/7rbicielo/3 .3 .l7non-9-iloxi)carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxo-2-butenoico, butanodioato de mono /5-(R?K,E*)7-2-/7?-(lH-indol-5-il)-2metil-l-oxo-2-/7rtriciolo/3 .3 .1.1^ ā€™ ā€˜7_7<3.ec-2-iloxi)carbonil7amino7-l-feniletilo,
Ɓcido 3-/73-/70-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-77(briciolo-/3-3.1.1^ā€™?_7Ć£ec-2-iloxi27na^bonil7-amino7propil7amino7-l-oxo-2-fenilpropil7amino7propanoico (IBP Ć© R, o outro centro Ć© ES) ,
Ɓoido /IK-/IĀ«/Ć­Ć­*(3*27,2 ĆŖZ7X-ZZ2-ZZ5-(lH-indol-3-il)-2metil-2-/77r2-metil-l-ciclohexil)oxi7carbonil7amino7-l~ -oxopropil7-amino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxo-2-butenĆ³ico, (-)-IsĆ³mero,
Ɓoido Ā«ZS*(S*27,2 AZ7-4-ZZ2-Z^-(lB-inOol-3-il)-2metil-2-/77r2-metil-l-ciclobexil)oxi7carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino7-3-fenilpropil7amino7-zlā€”oxobutanĆ³ico, (-)-IsĆ³mero,
Ɓcido ZlE-zrĀ«^*(s*27,2(527-4-zZ2-zZ3-(iS-i!ia.oi-3-ii)-2me ti 1-2-/Ī¤Ī–Ī“2-me ti 1-1-cicl ohexil) oxi 7c arbonil7amino 7--1-oxopropil7-amino7ā€œl-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenĆ³ico, (-)-IsĆ³mero,
Ɓoido /ƍS^/rĀ«^*(3*27.2 metil-2-/77r2-metil-l-ciclohexil)oxi7carbonil7aminq7-l-oxopropil7-amino7-l-feniletil7amino7-4-oxobutanĆ³ico, (-)-IsĆ³mero,
- 23 /lE-/r /2*(3Ā«}77,2 _7-/5-/ZI- (hidroximetil)-2-feriletil/aminp^ -l-(lH-.in.dol-5-ilmetil)-l-iaetil-2-oxoetil7carbajaato de 2-metil ciclohexilo,
Ɓcido /S-/S*,S*-(E,E)27-Ć“-ZZ5- (lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-//Ctricielo-/5 Ā«5 .l.l3 ā€™ '7_7dec-2-iloxi)carbonil/aGiino7pro pil7-afflino7ā€7-fenilā€2,4-heptadienoico,
Ɓcido ^-(Ī•*,ĪĪÆ*Ī7-Ī–2-Ī–Ī–2-Ī–Ī–Ī“ ,4-dioxo-4-(1Īž-te traz ol-5-ilamino )+ -butil/aiiiino7-2-feniletil7aJ3iino7-lā€œ(lH-indol-5-ilmetil)-l-iiietil-2-oxoetil/carbamico, /Sg-/g*,S*-(E)77-12-(lH-inĆ¢ol-5-ilffl,etil)-12-ffletil-5 ,11-dioxo-9-(fenilmetil)-2-oxa-7,10,13-triazatetradeco-4-en-14-oato de - 3 9 ->
triciclo-^3 .3 .1.1 ā€™ _/dec-2-ilo,
Ɓcido /g-(R*,S*) 7-3-/72-//5-(lH-indol-3-il) -2-metil-1 -oxo-2-/7Ī¶1Ī¹?ĪÆĪæĪÆĪæ1Īæ-/5 .3 .1.13 ā€™2_/dec-2-iloxi)carboni]J7amino-7propil7--amino7-3-fenilpropil/amino7-3-oxopropanoico, ^-(e* ,s*27-/Z5-/Z2-/? -(lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-//rtrioiclofĆ©.3.1.l3ā€™7_7dec-2-iloxi)carbonil7amino7-propil7amino7-3-fenilpropil/tio7acetato de etilo,
Ɓcido /g-(R*,S*27ā€œ -//3-(lIi-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//triciclo/3 Ā»5 Ā·1 Ā·13 ā€™?^dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-4-iodo-benzenebutanoico,
Ɓcido /g-(R* &*fĆ©-fĆ©~Ā£fĆ© -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7/triciclo/7Ī“5 Ā»5 .1 Ā·13 ā€™7__7dQO-2-iloxi)carboril7amino7-propil/amino/-l-feniletoxi/acetico,
Ɓcido /7?-/7Ć£~-(lH-indol-5-il)-2-iaetil-l-oxo-2-//fxiiciclo(3 Ā·5 Ā·1 Ā·13 ā€™2__/dec-2-iloxi) carbonil/amino/propil/amino/-1 -oxo-2-fenilpropil7amino7acetico(centro TRP Ć© R, o outro centro Ć© RS),
ƃcido (R) -//72-//3-(lH-indol-3-il) -l-oxo-2-metil-2-/7rtriciclo/3.3 .1 .l9 ā€™ f_7dec-2-iloxi)carbonir7amino7propil7amino7-l-feniletilideno7amino7oxi7acetico,
Ɓoi-io ^-(e*,s*27-(?-^ -(lII-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/ZCtriciclo/5.3 .1.l5 ā€™^__7dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino/benzenebutanoico, /&-(R*,S*)7-^ā€œZ3-/75-(Ī™Īž-indo1-3-i1)-2-metil-1-oxo-2-/7Ttriā€¢5 7 ciclo-/3 Ā«3 .1.1^ ā€™ _7dec-2-iloxi)carbonil7propil7ainino7-4-fenil' butil7glinina,
ƃcido 2ā€œ/77S-/7J-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo-/3 .3 .1.l5 ā€™^_7dec-2-iloxi)carbonil7aBiiRo7P2?opil7amino7-l-feniletil/amino7carbonil7ciclopropanecarboxilico (anel de ciclopropano Ć© trans- (+) outros centros sĆ£o R) , Ć”cido /r -(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo- 2-ZZ2-/ZI -OXO-3-(lH-tetrazol-5-il)propil^ainino72--feniletil7-a2iino7etil7oarbĆ¢mico, Ć©ster de triciclo/3 .3 Ā·1 Ā·1^ ā€™\7dec-2-ilo , /R, (R*,S*7-,
Ɓcido benzenobeptanoico, Ā«-zz? -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//ƇtricicloĪ² .3.1.1? ā€™7_7dec-2-iloxi)carbonil/amino7-propil/amino/-, ZS-(R*,S*27->
(Ā£)-A -Ī Ī– 2-feniletil) amino 7c arbonil/-! p* -//(ā€œtriciclo /3 .3 .1 .lĀ·2 ā€™ _7Ć³-ec-2-iloxi)carbonil7amino/-lIƍ-indole-3-butanoato de Ć etilo Ć”cido /S-(R* ,S*)7-4-/72-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7:5ri ciclo/3 Ā·3 Ā»1.l3 ā€™ /_7Ć£.ec-2-iloxilcarbonil7amino7propil7-amino7-3-fenilpropil/amino7-4-oxo-2-butenoi co ,
ƃcido bicicloZ2.2.1/h.eptano-2-acĆŖtico , 3-/77/2-/71-(hidroxiae til) ā€” 2ā€”f e ni 1 e t i 17 amino /-1-(Ī™Ī—-i ndo 1 -3 -i lme til5) -l-metil-2-ĪæĻ‡Īæeti^amin^carbonil/oxi74,7,7-trimetil-, /ĪŖĪ’.-/ĪŖ ,2 Ī² ,3 ol/R*
- 25 Ɓcido butanĆ³ico , 4-//2-//5-(lH-indol-5-Ļ‹)-2-metil-2-/77f2-metil-l-cicloh.exil)oxi7Garbonil78mino7-l-oxopropil7-amin.o7-l-feniletil7amino7-4-oxo-/lR-/I Ī±/R*(R*/72 77-( (-)-isĆ³mero) ,
Ɓcido 2-butanoico, 4-/72-/7J-(lH-incLol-5-il)-2-metil-2-/77r2-metil-l-oiclobexil)oxi7carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino7-l-feniletil7amino7-4-oxo-, /TE-/Iec /g*(E*)7,2/* 77-((-)-isomero),
Ɓcido butanoico, 4-/7g-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-2-/77t2-metil-1-ciclobexil)oxi7carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino7-3-fenilpropil7amino7-4-oxo-/lR-/I oc /R*(S*/7,2 /^77-((-)-isomero), e
Ɓcido 2-butenoico, 4-/72-/75-)lH-indol-3-il)-2-metil-2-/77r2-metil-1 -ciclobexil) oxi 7carbonil7amino7-l-oxopropil7-amino ) -3-fenilpropil7amino7-4-oxo-/XR/I &/E?*(S*)7,2ft 77-((-)-isomero!
Sao tambƩm, preferidos os pro-medicamentos dos compostos;
Ɓcido /75-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7triciclo/3.3.1,12 ā€™ /J4nlec-2-iloxi) carboni]7aĪlino7pEOpil.7amino7-l--oxo-2-fenilpropil7-amino7aeĆ©tico, (centro TRP Ć© Ī•, o outro centro ĆŖ RS),
Ɓcido /R-(R*,R*27-/2-/Z3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/75riciclo/3.5.1ā€™7_7dec-iloxi)carbonil7amino7pnQpil7amino7-l-feniletoxi7acetico,
Ɓcido ^E-/I <t ,2 P Jƍ*(E*lZ^-2-/Z^-z25-(lH-inaol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3 .3 .1F ā€™ q7dec-2-iloxi)car'bonil7amino7propil7aiaino7-l-feniletil7amino7carboiiil7ciclopropano carboxĆ­lico,
Ɓcido js-j Ā¢-2 />^*(s*2ZZ7-2-Z222-ZZ?-(iH-iiiaoi-5-u)2-metil-l-oxo-77ftriciclo/?.3 .1.A ā€™^Pdec-2-iloxi)car'bonilamino/propil/aminoZ-l-feniletil/amino/carbonilciclopropano carHoxilico. ā€œ
Acido /E-R* ,R*)7-3-/2-/75-(lK-indol-5-il) -2-metil-l-oxo-2-/7rtrioiolo/5.3.1.7ā€™7_7Ć ec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletoxi7propanĆ³ico, Ć”cido /E-R*,R*/7-mono 2-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Ctriciclo/3 .3 .1.1^ ā€™^_7dec-2-iloxi)carbonil7amino7-l-feni]etil butanedioioo,
Ɓcido 3-/75-/73-(lH-inĆ³.ol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciolo-//> .3 .1.l3 ā€™7_74ec-2-iloxi)carbonil7amino7Propil7amin.o7-lā€œ -oxo-2-fenilpropil7smino7propanĆ³ico, (TRP Ć³ R, 0 outro centro Ć© RS),
ƃcido /S-(R*,-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Ctriciclo-/5 .3 .1.l3 7deo-2-iloxi)oarboni]J?aniino7propil7arnino/-^-iodobenzenebutanoico,
Ɓcido /ƍR-1<< /R*(S*)7,2ft 77-4-/7^-/75-(lH-indol-3-il)-2metil-2-/7X2-metil-l-cicloh.exil)oxi7oarbonil7amino7-l-o%:opPopil7amino7-5-fenil-propil7amino7-4-oxo-2-butenoico, ((-)-isƭmero),
ƃcido /lR-/IoC/S*, (.S*)_7,2^_77-4-/22-/23ā€œ(lHā€œindol-3-il)-2-metil-2-/77r2-m.etil-l-ciclobexil)oxi7oarbonil7amino7-l-oxopropil7amino7-5-leiiilpi-ā€˜opil7aĆ­aino7-4-oxobutanoico, ((-)-isĆ³mero,
Ɓcido /lR-1 <*/R*(R*)/72 P27-4-//2-//5-(lH-indol-3-il)-2-metil -2-/77r2-metil-l-ciclohexil)oxi7carbonil7amino7-l-oxopropil7amino-l-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenoico, ((-)-isĆ³mero),
ƃcido 1R-/I <Ā£ /Ā£*(R*27,2 ^/7-4-//2-//5-lH-indol-3 -il) -2metil-2-/77r2-metil-l-ciclobexil)oxi7carbonil)amino7-l-oxopropil7amino7-l-feniletil7amino-4-oxobutanoico, ((-)-isĆ³mero),
ƃcido /R-(R*,S*/7-lg-//5-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//Ctriciclo/3 .3 .1 .l3 ,^_7lQG-2-iloxi)carbonil7ami:no7PIbPll7ā€œ amino7-benzeneh.eptanoico,
- 2? -
Ɓcido 2-/772-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-amino7propil/ā€œ amino7-l-feniletil7amino7earbonil7ciclopropanecarboxilico, (anel de ciclopropilo Ć© trans-(+), o outro centro Ć© R) , /TR-/I<Ā£ /5*(3*)77 52 Ī› 7-/^-/7^-Nidroximetil) -2-feniletil_7amino -l-(lH~indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7-carbamato de 2-metilciclobexilo, ((-) -isomero) ,
Ɓcido /S-2^*Ć­S*-(E,E'I27^5-225-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/^ .3 .1 .l'2 ā€™2j7dec-2ā€œiloxi)carbonil7aniinQ7prQpil7amino7-7-fenil-2,4-b.eptadienoico, /^-/71/rhidroximetil) -2-hidroxi-2-f eniletil 7amino7-l-(lH-indol -3-ilmetil)-l-metiletil7carbamato de triciclo/5.3 .1 .V ā€™' _7~ dec-2-il, /R-(R*,R*)7-/1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-meti1-2-oxo-2-/72-/71-oxo-3-(lH~tetrazol-5-il)propil7amino7-2-feniletil7amino7etil/carbamato de triciclo/3 .3 .1.1^ ā€™7__7dec-2-il,
ƃcido /R-(R*,S*/7ā€œ2-//2-//5-(lH-iudol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7ttriciclo/5.3.1,12ā€™ _7&ecā€œ2-iloxi)carboniiyamino7ā€œ propil7amino7-3-fenilpropil7sulfinil7acetico,
Ɓcido /Ɗ-(R*,S*)7-/7^-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Ctriciclo/3 .3 Ā·1 .P ā€™7^dec-2-iloxi}J7carbonil7amino7p:ropil7' amino7-3-fenilpropil7sulfonil7acetico, /R-(R* ,S*) 7-/72-/75-(lH-indol-3 -il) -2-me til -1 -oxo--2-/7Ctrioiolo/5Ā»3.1.1^ā€™7_7dec-2-iloxi27carbonil7amino7 propil7amino7-3~fanilpropil7sulfonil7acetato de etilo, /2-/7I-(bidroximetil)-2-feniletil7amino7-l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7carbamato, de 2-clorocicloh.exilo de IsomĆ©ro II, (centros dos aneis sĆ£o trans, trp centro Ć© D,0 outro centro ĆŖ S) , ((-) ou (+) fora) ,
Acido /3-/Ī·*,Īŗ*(Īµ/77-'+-/72-/73 -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//ƃtriciclo/J .5.1.1^ ā€™ ?_J7de c-2-il amino ) c arboni]J7amino7-l-feniletil7amino-4-oxo-2-bu.tenoico,
Ɓcido /S-(R*,B*)7-4-/7^-/73-( lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-/7rtriciclo/J .3 .1.1^ ā€™qJ7dec-2-iloxi)carbonil7araino7propil7amino7-l-ioniletil7amino7-4-oxobutanoico, /R-(S*,3*)7-mono/2-/73-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7(?b:riciclo/5.3 .1.1^ ā€™^7<3.ec-2ā€œiloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropil7butanedioto, ,3*)-/2-/7T-(hidroximetil) -2-feniletil7amino7-l-(lH-indƧ ā€” ā€” ā€”.
-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7-oarbamato de triciclo/J.3.1.V ā€™ dec-2-il,
Ɓcido /IS-/I Ā«. ,2 /5/3*/3*(Ī•/77,4Ī›-ĪŠ-/22-/^-(1Ī—-ĪÆĪ¹Ī¹Ī±Īæ1-3-(lH-indol-3-il) -2 -m.etil-l-oxo-2-/77ti ,7,7ā€œtnimetilbiciclo/2.2 .l7hetp-2-il) oxi7carboni]J7amino7propil7amino7'-l-f eniletil7amino7-4-oxo-2-butanoico sistema biciclo Ć© 13-endo),
Acido /13-/1Ā« ,2p/S*(3*17,4Ć­27-4-/Z2-/^-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/77P- ,7,7-trimetilbiciclo/2.2.1.lThept-2-il)oxi7carbonil7-amino/propil7amino7-i-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenoico (biciclo sistema Ć© IS-endo),
Ɓcido /K-/S+ ,S*-(E227-Z)-ZZ2-ZZĆ¢-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo -2-/7rtriciclo/3.3.1.l5ā€™?7^eoā€œ2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-Ć­enilpropil7amino7-4-oxo-2-butenoico,
N-/3-metil-Ć­Ć­-/ƃtriclclo/3 Ā·3 Ā·1.1^ ā€™^7dec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanilglicina,
ƃcido /E-(R*,S*27ā€œ4-/72-/23-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7-rtriciclo/3.3 .1.1^ ā€™/y7dec-2-iloxi)car'bonil7aEiino7propil7ami no 7-3-fe nilpropi1/amino7-4-oxobutanoico,
- 29 Acido /R-(R*,R*)7-/2-/72-/7^,4-dioxo-4-(lH-tetrazol-5-ilamino) butil7-amino7-2-feniletil7aiaino7-l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil7carbamico,
Ɓcido ^ā€œ(F* ,R*)7-~5-/72-/7b-(lH-inĆ”ol-5-il)-2-iaetil-l-oxo-2-/Zrtriciclo/3.3 .1.l3 ā€™27dec-2-iloxi)carbonil7a-aino7propil7amino7ā€œl-feniletil7amino7-3-oxo-pxā€˜opanoico,
Ɓcido /R-(R*,S*27-5ā€œ2Z2-225-(lH-inĆ¢.ol-3-il)ā€œ2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3 Ā·3 .1Ā·13 ,^7ā€™dec-2-iloxi)carbonilJ?amino7propil7amino7-3-fattilpropil7amino,-3'ā€œOxopxā€˜opan.oico,
Ɓcido /Ā£-/5* ,S*-(S2Z7-4-/72-/Z^-(1H-iIlĆ ol-5-il)-2-metil-2-/7tbiciclo/J.3 .1 .l7non-9-iloxi)cai,bonil7affl.ino7-l-oxopropil7amiE.27-5-fenilpropil7a31ino7-4-oxo-2-butenoico ,
Ɓcido /Ć£-(R*,S*27-5-/Z^-ZZ5-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//r-briciclo/^ -3 .1 .l3 ā€™Z7dec-2-iloxi)carbonil7a^ino7propil7amino7-3-fcnilpropil7anino-5-oxopentenoico,
-3-fĀ©nilpropil7sulfinil7s-cetato de etilo,
Ɓcido ,R*-(B)77-4-//2-/75-(IH-indo1-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3.3 -1ā€™/7dec-2-iloxi)carbonil7aaiino7propil7amino7-l-feniletil7amino7-4-oxo-2-bu.tenĆ³ico, /S-(R*,3*27-^-/3-/Ī–5-(1Ī—-ĪÆĪ·Ī±Īæ1-3-ĪÆ1)-2-metil-l-oxo-2-/7ftriciclo/^.3 .1,1J ā€™27dec-2-iloxi)carbonil7a3iino7propil7ā€œ aniino7-lā€œOXO-4-fenilbutil7- -alanina,
N-^/R-/ -metil-R-ZCtricicloƁ^ Ā«3 .1 Ā·13 ā€™27dec-2-iloxi) carbonil/-B-triptofil7-L-fenilalanil7-L-alanina,
Ɓcido /S-R * ,3^7-3-/72-,7- ā€”IIIā€”inciolā€”3ā€”il) -2-mstil-1ā€”oxo ā€” 2ā€” -/7rtricioĆ­o/5.3 .1.13 ā€™^7dec-2-iloxi)carbonil7aiaino7propil7-amino QC-3-fenilpropil7tio7propanoico,
Ɓcido ,S*)7-/7^-/7^-/5-(lH-ind.ol-5~il)-2-metil-l-oxo-2-//Ć”triciclo/3 -3.1.l5 ā€™ ^7dec-2-iloxi ) carbonil7amino7pnopil7ā€œ amino7-3-fenilpropil7tio7acetico.
Ɓcido ,S*/7- -/23-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3.1.l5ā€™?7dec-2-iloxi)carbQnil7aaino7propil7amino7-benzenebutanoico,
Ɓcido triciclo/J .3 .1 X? ā€™^7dec-2-il/S-(R* ,3*/7-3-(1Ī—-Ļ‡Ī·Ī¬Īæ1-3-ilne til) -3-metil-4,10-dioxo-6-( fenilmetil) -ll-oxa-8-tia-2,5-diazatridecanoico,
3-(lH-indol-3-iliaetil)-3,17,17-triffletil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazaoctadecanoato de triciclo/3.3.1.15ā€™Z7cLec-2-il,
3-(lIĆ­-indol-3-ilmetil)-3-aietil-4,9 ,12,16-tetraoxo-7-fenil-13, 15-dioxa-2,5 ,8-triazaeicosanedioato de l-triciclo/3 Ā«3 .1.1 ā€™_/dec-2-il,
3-(lH-indo-3-ilaiebil)-3 ,17Ā»17-trimetil-4,9 Ā»12,15-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5 ,8-triazaoctadecanedioato de 1-triciclo/3.3.1.15ā€™Ī–7^ĪøĪø-2~Ļ‹,
16-etil-3-(lH-indol-3-ilaietil)-3ā€œ2Hetil-4,9,12-trioxo-7-f enil -13-oxa~2,5Ā»8,16-tetrazaoctadecanoato de l-triciclo/3.3.1.1^ dec-2-il, ,25-bis(lH-indol-3-ilsietil)-3 ,25-disietil-4,9 ,12,16,19,24-hexaoxo-7 ^l-dif.enil-^ ,15-dioxa-2,5,8,20 ,23 ,26-h.exaazabeptacosanedioato de bis(triciclo/3Ā·3.1ā€™^7dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5 Ā»8-triazaheptadecanoato Ć¢e triciclo/3 .3 .1.1^ā€™^/ dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3~metil-4,9,12,16-teti?aoxo-7-fettil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazaoctadecanoato de triciclo/3Ā«3 .1.1^ā€™^_7 dee-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-nietil-4,9,12,16-tetraoxo-7-Ā£enil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazan.onadecan.oato de triciclo/^ .3 .1.1^ * dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilnietil)-3-metil-4,6,ll-trioxo-9-fem.l-13 ,15-dioxa-2,5,7,10-tetraazatetraadecandioato &e 14-tricicloec-2-il 14-anidrido com o Ɣcido 2-metilpropanƔico,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazaeicosanoato de triciclo/3.3 .1 .1^ dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7,16-difenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazah.exadecan.oato ,de teociclo/ /3.3.1.15ā€™Z7dec-2-i1ā€™
4-/72-/73-(13-indol-3-il)-2-a.etil-l-oxo-2-/7r'briciclo ā€” X 7 /3 Ā·3 Ā·1.1^ ā€™%iec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletil7amino7-4-oxobutanoato de 2,3-dih.idro-lH-indenā€”5-il,
14-(2,2-dimetil-l,2-dioxolan-4-il)-3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12-trioxo-7-fenil-13-oxa-2,5,8-triazatetradecanoato de triciclo/3.3.1.1^ā€™?7dec-2-il
16-tricicloĀ£3Ā·3.1.1^ā€™?7dec-2-il 14-(lH-indol-3-ilmetil)-3,14-dimetil-5,8,13-trioxa-10-fenil-2,4-dioxa-9,12,15-triaazahexaĀ· decanedioato de l-etilo,
4-/72-/75-(lH-in.dol-5-il)-2-aietil-l-oxo-2-/7ftriciclo_ 7, rj .3 .1.1^ ā€™__7Ćŗec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amin.o7ā€œl-feniletil7amino7-4-oxobutanoato de 1,3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofuranil,
17-amino-3-(lH-indol-3-ilnietil)-3 ,18-dimetil-4,9 >12,16-tetra oxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5>S-triazanonadecanedioato de trieiclo/3 .3 .1 .l5 ā€™?7dec-2-il,
-amino-3-(lH-indol-3-il2ietil)-3-iaetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,3,8-triazanonadecanedioato de 19-metil 1-triciolo/J.3Ā·1.12ā€™_7dec-2-il,
T7^-/^-/^-/7^-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3 Ā·! .I5 ā€™^7;lec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7a2iiino7etil7Ā£ eni 1/-L -glutamina, ā€œZZ^~Z^~Z25_ (1H1nĆ­i01-3-11) ~ 2-meti 1-1-oxo - 2-//ƍ tri c i cl oZte3.1.15ā€™ 27'lcc-2-iloxi ) Carbonil7amino7propil7amino7etil7Ā£enil7^Qtil7-L-glutamina, /I-(lH-Ć­nd.ol-3-iliaetil)-l-metil-2-oxo-2-/72-/^-/7rpropilamino)-acetil7amino7fenil7etil7ainln2.7e't;11.7Gar'baniato de trioicloZ3.3.1.l5ā€™^7dec-2-il, /I-(lH-in.cLol-5-ilBietil)-l-m,etil-2-oxo-2-/72-/2-/77rpropilaiai no) -acetil7anino_72ietil7fenil7etil7amino7Ć“til7carbanato de tricicloZ3.3.1.1^ā€™^7dec-2-il,
7l-(lH-indol-3-ilsietil)-l-2jietil-2-/72-/2-/ri-2ietil-3-oxo-lbutenil)amino7Ā£enil7etil7aiaino7-2-oxoetil7carba2iato de triciclo /3 -3 .1.P dec-2-il, /T-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-/72-/2-/70--raetil-3-oxo-lbutenil)aAino/Wtil/fenil7etil7amino7-2~oxoetil7caxā€˜bamg.to de trioiclo/J .3.1.1? ^7^0-2-11
5-/72-/2-/73-(lH-indol-3--il )-2-metil-l-oxo-2-//Ctriciclo C Ā·3 Ā·1 Ā«1^ ā€™27(lecā€œ2-iloxi)carbonil7aaino7propil7araino7etil7ā€œ fenil7amin.o7-2-buten.oato de etilo, ĻŠ-Ī²Ā£.-Ā£-[]3 -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-o:xo--2-/7Cfcricielo/3 .3 .1.1^ ā€™276Ā·ĪøĪæ-2-Ļ‹ĪæĻ‡ĪÆ) carbonil/amin^/p^opil/amino/ctil/fenil/metil7amino7-2-bu.tenoato de etilo, g-/72-/2-/75-(15-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7^triciclo/3.5.1 .l5 ā€™^7Ćŗec-2-iloxĆ­ )carbonil7aiain2.7Propil7amino7etil7fenil7amino/-2-bntenoato de 1,1-dimetiletil,
3-/72-/2-//3-(lH-indol-2-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtricicio/3 Ā·3 .l.l3 ā€™^7<iec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7etil7fenil/metil7amino7-2-butenoato de 1,1-dimetiletil.
Os compostos nais especialmente prefeĀ· ridos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o:
ƃcido L-glutĆ¢mico, 1Ī¤-/Ī“-/Ā«Ā· -metil-L-/(/bricielo/J .3 .1.1^ ā€™?7dee-2-iloxi)carbonil7~D-triptofil/-L-fenilal&nil/-, (R-(K*,S*27ā€1,4-dihidro-l-metil-3ā€œPiridinecarboxilato de 2-/75-(lE-indol-3-il)-2-iaetil-l-oxo-2/7^riciclo/5 ,3 .1 .l3 dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropil, iodeto de 2-/7C3-(HĆ­-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7Ctriciclo.3 .1.1? ā€™27Ćŗec-2-iloxi)carbonil7aniin.o7propil.7amino7-3-fenil propil/R-(H* jS^Z-^lgbuellia, e /S-(E* ,S*27-3-piridinecarboxilato de 2-/3ā€œ/Ć£ā€œ(lH~indol-3-il) -2-m.etil-l-oxo-2-/7^riciclo/3.3 .1.1^ ā€™^7t3-ecā€œ2-iloxi) carbonil/ amino7propil7amino7-3-f enilpropi1.
SĆ£o tambĆ©m preferidos os compostos:
Ɓcido 1,2-dih.idro-2-metil-4-isoqninolinecarboxilico , Ć©ster de 3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-l-(triciclo/5-5Ā·!.I3ā€™^7dec-2-iloxi)13-oxa-2,5,8-triazapentadec-15-Ho,
ƃcido 4- ZZ2-/Z? -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7'(triciclo/3.3 .1.15 ā€™Z7Ć”ec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-fenilstil7amino7-4-oxobutanĆ”ico, Ć©ster de 2-/7Ƈ1,4-dihidro-l-metil-3-piridin.il) earbonil/amino/etil,
ƃcido 4-^7Ā£~/25-(lH-indol-3-il)-2-sietil-l-oxo--2-/7rtriciclo/5 .3 .1.V ā€™27dec-2-iloxi)carbonil/amino7propil7anino7-l-feniletil7amino7-4-oxob'u.tanoico, Ć©ster de 2-zzn ,2-dihidro-2-aetil-4-isoqninolil)carbonil7amino7etil,
ƃcido 1,2-dihidro-2-metil-4-isoquinolinecarboxilico Ć©ster de 3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-l (triciclo/5,3 Ā»1.1?ā€™Z7dec-2-iloxi)13-oxa-2,5,8-triazapentadec-10-en-15-il, Ć”cido 4-//2-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-//^triciclo/3 Ā·3Ā·!.1^ b7^ec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletil7amino7-4-oxo-2-butenoico, Ć©ster de 2-/7Ī“1,4-dib.idro-l-metil-3-piridinil)carbonil7amino7etil,
ƃcido 1,4-dihidro-l-metil~3-piridinecarboxilico, Ć©ster de 2-/^-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3 .1.l5 ā€™Z7<iec-2-iloxi)carbonil/amino/propil/amino/-!oxo-4-fenilbutoxi/etil,
Ɓcido 1,3-dihidro-l-metil-3-piridinecarboxilico, Ʃster de
2- ZZ3 -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7Itriciclo/5 .3 .1.1^ā€™Z/ā€œ dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil/amino7-3-fenilpropil,
ƃcido 1,4-dib.idro-l-metil-3-piridinecarboxilico Ʃster de
3- (lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l,4,9,12-tetraoxo-E-fenil-l-(triciclo/3.3.1.l5ā€™Z7uec-2-iloxi)-13-oxa-2,5,8-triazapentadec-15-il,
ƃcido 1,4-dih.idro-l-metil-3-piridinecarboxilico , Ʃster de
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-1- 3 ĪŠ->
-(triciclo/3 .3 .1.1 ā€™_/Ć¢-ec~2-iloxi)-13-oxa-2,3,8-triazatetradec-14-il,
- 35 ƁcicLo 1,4-dih.idro-l-metil-3--piridinecarboxilico, Ć©ster de 3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l ,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-l-(triciclo/3.3.1.l5ā€™^76ec-2-iloxi)-13-oxa-2,5,8-triazapentadec-10-en-15-il,
Ɓcido 1,4-dih.idro-l-metil-3-piridinecarboxilico, Ć©ster de 3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-l ,4,9,12-tetraoxo-7-fenil-l-(triciclo/3Ā»3 .1.1^ ā€™^7dec-2-iloxi) -13-oxa-2,5,8-triazatĆ©tradex-10-en-14-il,
Ɓcido butanĆ³ico ,4-/72-/75-ā€œiniol-Si-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3.1.1^ā€™276ec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7ajaino7ā€œl-Ć­eriletil7amƍBLo7-4-oxo-, Ć©ster de (2,2-dimetil-l-oxopropƵxi)metil ester, /E-(R*,R*/7Ā»
Ɓcido butanoico, 4- ZZ5-/2J -(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2netil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3.3 .1.1^ ā€™^7iec-2-iloxi)carbonil7amino/propil/amino/etil/amino/^-oxo-,Ć©ster de clorometil,
2S-(e*,k*27-,
Acido pentanedioico, Ć©ster de /4-/72-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3.3.1.1^ā€™^Ī¬ĪøĪæ-2-i loxi)-carbonil/amino7propil7amino7-l-feniletil7amino7ā€œl,4-dioxobutoxi7metil /E-(a ,R )-, composto com l-deoxi-l-(metilamino)-D-glucitol,
Ɓcido butanoico, Ć©ster de 4-/72-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtrioiolo/5.3.1.1^ā€™27Ć¢ec-2-iloxi)carbonil7amino7 p ropil_7 aniino7-l -fe ni1e til7 amino7-4-oxo -2,3 -dihi dro -1H -i nde n-5-Ć­i, 2Ī’-(Ī²*,Īµ*27-> Īø
Acido butanoico, 4-/72-/7?-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.3 .1 Ā»1^ ā€™2^<lec-2-iloxi) carbonil) amino7pi*opil7ā€œ aaino7ā€œl-feniletil7amino7-4-oxo-, Ć©ster de 2-(dietilamino)etil, ,H*27Os compostos da presente invenĆ§Ć£o incluem os compostos com a fĆ³rmula I em que o radical indole Ć© um 2ou 3-indolilo.
Os compostos da invenĆ§Ć£o incluem solvatos e hidratos e os sais farmaceuticamente aceitĆ”veis dos compostos com a formula I.
Os compostos da presente invenĆ§Ć£o podem ter muitos centros quirais incluindo os designados na formula anterior I por um /, /, /, dependendo das suas estruturas.
1? 4 13 por exemplo, quando Ī£Ļ„ tomado com R e R tomado com R J formam duplas ligaƧƵes a estes Ć”tomos de carbono eles jĆ” nĆ£o sĆ£o quirais. AlĆ©m disso, podem existir centros de assimetria nos 19 3 4 substituintes R , R , R , R e/ou Ar. Em particular os compostos da presente invenĆ§Ć£o podem existir como diastereĆ³meros, misturas de diastereĆ³meros ou como uns enanteomeros Ć³pticos mistos ou individuais. A presente invenĆ§Ć£o engloba todas essas formas dos compostos. As misturas de diastereĆ³meros sĆ£o tipicamente obtidas como resultado de reacƧƵes descritas mais completamente em seguida. Os diastereĆ³meros individuais podem se separados das misturas de diastereĆ³meros por tĆ©cnicas convencionais como poi exemplo cromatografia de coluna ou recristalizaƧƵes repetidas. Os enanteomeros individuais podem ser separados por um processo convencional bem conhecido como por exemplo a conversĆ£o no sal com um composto opticamente activo, seguindo da separaĆ§Ć£o por cromatografia ou recristali zaĆ§Ć£o e reconversĆ£o para a forma nĆ£o salina.
Os aminoĆ”cidos biologicamente significativos sĆ£o ilustrados na Tabela I seguinte.
TABELA I
Biologicamente Significativos Amino Ɓcidos*
Alanina Isoleucina
Ī² -Alanina Isovalina
Alloisoleucina Leucina
Allthreonina Lisina
Arginina Metionina
Asparagina 1'orleucina
Ɓcido AspƔrtico Horvalina
Gisteina Ornitina
Acido GlutĆ¢mico Penilalanina
Glutamina Perolina
Glicina Serina
Histidina Treonina
HomocisteĆ­na Tirosina
Homosexina Triptofano Valina
lado da alanina Ʃ OH-, e o do Ɣoido aspƔrtico
3Īž000-0Īž2ā€œ e assim em diante.
Os contra catiƵes ou aniƵes farmaceuticamente aceitĆ”veis sĆ£o os seguintes:
Acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, acetato de oĆ”loio, camsilato, carbonato, cloreto, ci trato, dioloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fimarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, cloridni to, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato,, malato, maleato, mandelato mesilato, metilbrometo, metilnitra- 36 to, metilsulfato, mucato , napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartaratƵ, teoclato, trietiodido, benzatina, cloroprocaĆ­na, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaina, alumĆ­nio, cĆ”lcio, lĆ­tio, magnĆ©sio, potĆ”ssio, sĆ³dio, e zinco.
Os compostos da presente invenĆ§Ć£o podem ser obtidos por acoplamento de tf-aminoĆ”cidos individuais substituĆ­dos por processos bem conhecidos. (Ter, por exemplo, os processos de sĆ­ntese convencionais discutidos no tratado multi-volumes lhe Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, por Oross e LIeienhofer, Academic Press, New York.) . Os materiais de partida de OC-aminoĆ”cidos individuais substituĆ­dos sĆ£o geralmente conhecidos ou se nĆ£o forem conhecidos, podem ser sintetizados, e se desejado resolvidos por processos conhe eidos dos especialistas. (Synthesis of racemic -methyl tryptopham methyl ester - ver Brana, iĆ­. P., et al, J. Heterocyclia Ohem. 17:829, 1980).
Um intermediĆ”rio chave na preparaĆ§Ć£o dos compostos com a fĆ³rmula I e um composto com a fĆ³rmula
* 1 na qual H e escolhido de entre Ī• , 9-fluorometilo, Bz e outros grupos N-bloqueadores adequados. Eles sĆ£o Ćŗteis como intermediĆ”rios na preparaĆ§Ć£o dos compostos com a fĆ³rmula I. Os com- 39
postos era que R Ć© 1-adamantilo , 2-adamantilo, 4-p roto adam.autilo , exo-bornilo, endo-bornilo, exo-norbornilo, endo-norbornilo, 2-metilciclohexilo, 2-clorociclohexilo, ou camforilo sĆ£o novos e sao preferidos.
A apresentaĆ§Ć£o da patente Rorte-america na 4 757 151 Ć© aqui incorporada como referencia. Ela. descreve 0 grupo bloquador 9-fluorenilmetilo.
Os compostos com a fĆ³rmula geral II sĆ£o preparados fazendo reagir
Ī•ĪŸĪž III na qual R Ć© como acima definido, com fosgenio ou um substituto de fosgenio para se obter composto correspondente com a fĆ³rmula
R00001 IV e em seguida fazendo reagir um composto com a fĆ³rmula IV com c(-metiltriptofano para se obter o composto com a fĆ³rmula II anterior pretendido.
ƀlternativamente, pode ser feito reagir um composto com a fĆ³rmula IV com 0 Ć©ster de metilo de cƧ-metil triptofano para se obter
que se pode depois converter num composto com a fĆ©rmula II por processos conhecidos como por exemplo hidrĆ³lise com soluĆ§Ć£o aquosa de hidrĆ³xido de lĆ­tio.
Os novos intermediĆ”rios da presente invenĆ§Ć£o incluem compostos com a fĆ³rmula
Īž
OOOtiH
em que Ī· = 1 a 3 Īø
OOOHH OOKH
P^ Ph iffiCO
VII
Isto inclui tambĆ©m as posiƧƵes oƧ em ambas as fĆ³rmulas. AlĆ©m disso, o radical com a fĆ³rmula VIII
D*
H020 dƔ origem a novos intermediƔrios.
Os compostos nos Esquemas I e Ia seguintes foram preparados por sĆ­ntese em soluĆ§Ć£o, a partir do terminal -0, utilizando procedimentos convencionais para pĆ©ptidos, e sĆ£o ilustrados pela sĆ­ntese de 2-adamantiloxicarbonil-D-ametiltriptofenil-L-alanil-p-alanina (6a) (ver Esquema I).
q r. tt t? a
BocPheOH (D
HH2(CH)r002R] (2:
( (
( (
( (
a: R=H, n=2, R -Bzl) b: R=fĆ­, n=3, R^OH^) cs M, n=4, xF^OH-) d: R=H, n=5, ^3=011^) e: R=0H200oR1, Ī·=1, Ī”?=3Ī¶1) fs R^OHFHƍJXBR1, n=l, R1=OHZ) g: R=002Rx, n=l, R =Et)
R
I 3 + BocPheDHƍOH^OO^ Qa-g)
-,nl
-Adoc-D-LIeTrppheW(OH) 00 ?R\__
2-Adoc-DteieTrP (Ā£a-g) i_PlieHK(0H)11002R:L .TsOE (4a-g)
111
S1=0ke iv
R-^Bzl
R l
?-ƀdoc-D-UeTrpPheKH(OH)n00
2-Adoc-D-MeTro+Ph.eG-ly (6: a: R=E, n=2) ( h: RMJHgCO^, n=l) ( 1: R=0H20Iƍ2C0 H, n=l) ( a: R-H, n=l)
Reagentes e condiƧƵes:
S30DJ(B00I), HOSt . E?0, DIPSƀ, OH ^1^ EtOAc) TsOE . H2G, CH2012-THf or TFA, CHgOlg 0.1 N 0Eā€œ, THF
10% Pd-G, LĆ­eOH, 1,4 ciclohexadieno
Esquema Ia seguinte descreve as fases para a preparaĆ§Ć£o dos compostos dos tinos 10 e
i) ii) iii) iv) de sĆ­ntese
11, a k, 1, Exemplos 5 a 10, inclusive. 0 Ć”cido 3-2-t-butiloxicar'bonilamino-3-fenilpropiĆ©nico 7 foi condensado coai, por exemplo, o Ć©ster Ć¢e etilo da glicina 2k para se obter a amida 8k. A remoĆ§Ć£o do grupo protector tBoc com Ć”cido trifluoroacĆ©tico deu origem Ć  amina livre 9k que foi condensada com 2-adamantiloxicarbonil-R- cc-metiltriptofano para se obter IQk (Exemplo 6) que foi saponificado utilizando hidrĆ³xido de lĆ­tio para o Ć”cido carboxĆ­lico llk (Exemplo 9).
ESQUEMA Ī™Ī‘
Boc-L-NHCH (CH2Ph) CH2CO2H + NH2 (CH2) nCO2R
(2: a: n=2, R=CH3)
( k: n=l, R=C2H5)
( 1: n=3, R-C2H5)
Boc-L-NHCH (CH2Ph) CH2C0NH (CH2) nCO2R (1 a,k,D ii
L-NHCH (CH2Ph) CH2CONH (CH2) nC02R (5 a,k,D
2-Adoc-B-MeTrp-L-NHCH (CH2Ph) CH2C0NH (CH2) nCO2R (1Ā£ a,k,l)
2-Adoc-U-MeTrp-L-NHCH (CH2Ph) CH2CONH (CH2) nCO2H (11 a,k,l) ā€™r
ESQUEMA II (por Exemplo 16 )
- 45 0 Esquema III seguinte ilustra os procedimentos para a preparaĆ§Ć£o dos produtos finais da presente invenĆ§Ć£o. Podem ser preparados utilizando o Processo Ć” os seguintes compostos:
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3,l7,17-trimetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5j8-triazaoctadecanoato de triciclo/J.3.1.15ā€™?7dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9 Ā»12,16~tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazaeicosanedioato de 1-triciclo/ĻŠ.3.1.1?>Ī”480-2-11,
5-(lH-indol-5-ilmetil)-5,17,17-trimetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-lj ,l>-dioxa-2,5}8-tria2aoetadecanedioato 1-triciclo/3.3.1.155Ī–7Ī¬6ĻŒ-2-Ī¹Ī¹Ā»
3,25-bis(lH-indol-3-ilmetil)-3,25-dimetil-4,9,12,16,19,24iiexaoxo-7,21-difenil-13 ,15-dioxa-2,5,8,20 ,23,26-h.exaazaheptacosanedioato bis(triciclo/3Ā·3 Ā·1 ĪŠ'3 \7dec-2-il) ,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil--13 ,15-dioxa-2,5,8-triazab.eptadecanoato de triciclo/5Ā·3 Ā·1 Ā·15 dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazaoctadecanoato de triciclo/3 .3 .1 .l5 ā€™/7 dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazanonadecanoato,de triciclo/3.3.1.l5 ā€™^7 dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)~3-metil~4,6,ll-trioxo~9-Ć­enil-l3,15-dioxa-2,5,7,10-tetraazatetraadecandioato de 1-triciclo/3 .3 Ā·! Ā»17 ā€™_7<lec-2-il 14-anidrido com 0 Ć”cido 2-metilpropanĆ³ico,
- 46 ranranomn
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5-2,5,8-triazaeicosanoato de triciclo/^ .3 .1.1^
d.ec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilnetil)-3-metil-4,9,12,15-tetraoxo-7,16-difenil -13 ,15-dioxa-2,5,8-triazahexadacanoato de triciclo/3 Ā·3 Ā·1 .I3 ā€™Z7 dee-2-il,
17-amino-3-(lH-indol-3-ilmetil)-3,18-dimetil-4,9,12,15-tetra-oxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5j8-triazanonadecanedioato de triciclo/3 .3.1.1? ā€™Z7dĀ®Gā€œ2-il,
17-amino-3-(lH-indol-3-ilnietil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazanonadecanedioato de 19-metill-triciclo/3 .3.1.l3 dec-2-il,
Podem ser preparados utilizando, o Processo B, os seguintes compostos:
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3,17,l7-trimetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5i8-triazaoctadecanoato de tricicloĀ£> .3 .1 .l5 ā€™Z7dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilnietil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazĆ h.eptadecanoato de tricicloZ5.3.1.13ā€™Z7<3-ec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazaoctadecanoato de triciclo/ƕ.5.1.1?ā€™Z7clec-2-il,
3-(lE-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13 ,15-dioxa-2,5,8-triazanonadecanoato de triciclo/3 .3 .1 .l3 ā€™Z7deG-'2~ilĀ»
3-(lEā€œindol-3-ilmetil)-3-metil-4,5,ll-trioxo-9-fenil-13,15-dioxa-2,5,7,10-tetraazatetraadecandioato de 1-triciclo* Ī–3Ā·5Ā·1Ā·13ā€™Z7decā€œ2-il, 14-anidrido com 0 Ć”cido 2-metilpropa- noico,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-nietil-4,9,12,15-tetraoxo-7-fenilā€” 3 v-,
-13,15-dioxa~2,5,8-triazaeicosanoato de triciclo/3 .3.1.1 ā€™_/ dec-2-il,
3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,15-tetraoxo-7,16-difenil -13 ,15-dioxa-2,5,8-triazaiiexadecanoato de triciclo/3 .3 .1 .l7ā€™__7 dec-2-il,
14-(lH-indol-3-ilmetil)-3,14-dimetil-5,8,13-trioxa-10-fenil-2,4-dioxa-9}12,15-triaazahexadecanedioato de 1-etil 16-triciclo/5.3.1.l3ā€™Ā£7dec-2-il,
17-amino-3-(lE-indol-3-ilmetil)-3,13-dimetil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-13,15-dioxa-2,5,8-triazanonadeoanedioato de triciclo/3.3.1.l3ā€™27dec-2-il, l7-amino-3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12,16-tetraoxo-7-fenil-l3,15-dioxa-2,5,8-triazanonadecanedioato de 19-metil l-triciclo/3Ā«3.1Ā·13ā€™Z7dec-2-il.
Podem ser preparados utilizando 0 Processo G os seguintes compostos:
16-etil-3-(lH-indol-3~ilmetil)-3-metil-4,9,12-trioxo-?-fenil-13-oxa-2,5,8,16-tetraazaoctadecanoato de 1-triciclo/3.3.1.l3ā€™Z7dec-2-il,
4-/72-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3 .3.1 .l3 dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-lā€œfeniletil7ciiiho7-4-oxobutanoato de 2,4-dihidro-lH-inden-5-il,
14-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,9,12-trioxo-7-fenil-13-oxa-2,5,8-triazatetradecanoato de triciclo/p.3 .1 .l3 ā€™27dec-2-il,
4-/72-/73-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo7, 9 /3 ,3 .1.V ā€™~7bec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-l-feniletil^amino/te-oxobutanoato de 1,3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofuraĪ-ll Ā·
- 48 Podem ser preparados utilizando o Prooesso D os seguintes compostos:
Ć­T3-/2-/2-/75-(lH-irdol-g-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo fĆ©.3.1.l3ā€™Z?leG-2-iloxi)carbonil7amino7propil7afflino7etil7fenil7-L-glutamina,
Z!
-ZZ2-/2 -//J-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-//{tricicloā€¢ 3 .1 .l-3 ā€™_7dec-2-iloxi)carbonil7aā€˜aino7propil7amino7etil7Ā£enil metil7-Jj-glutamina, /l-('lH-indol-3-ilmetil)-l-2ietil-2-oxo-2-/72-/2-/7rpnopilamino)acetil/amino/fenil/etil/amino/etil/carbamato triciclo/3 Ā·3 Ā·1 Ā·13, dec-2-il e /l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-//2-/2-/77rpropilamino) aceti]%7amino7meti]/7fe3rLl7etil7amino7etil7-carbamato de triciclo/3Ā·3 Ā«1.l3ā€™?7dec-2-il.
Podem ser preparados utilizando o Processo 3 os seguintes compostos:
/I-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-//2-/2-/ri-metil-5-oxo-lbutenil)amino7fenil7etil7amino7-2-oxoetil7carbamato de triciclo/3.3.1.l3ā€™2/dec-2-il, /I*(lH-indol-5-ilmetil)-l-metil-2-/72-/2-/7ri-metil-5-oxo-lbutenil)amino7metil/feni1/eti1/amino7-2-oxo et i1/carb amato de triciclo/3.3Ā·1Ā·13ā€™Z7dĀ®o-2-il,
3-/72-/2-//5-(lH-indol-2-il)-2-metil-l-oxo-2-/7^triciclofĆ© .3.1.V ā€™Ć,7<iec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7aminoĀ«Ć£til7fenil/amino7-2-butenoato de etilo,
5-Ī &-&-Ī 3 -(lH-indol-3-il)-2-m.etil-l-oxo-2-/2rt3?ioiclo/3 .3 .1.P ā€™27dec-2-iloxi)carboni]^amino7propil7aaino7etil7fenil7metil7amino7-2-butenoato de etilo,
3-ZZ^ -,/2-/7J-( lH-indo 1-3 -il)-2-metil-l-oxo-2-22ttrioiclo/5 Ā·3 Ā·1 Ā·1^ 5Jiw7Ć¢.eo-2-iIo^i)carbonil7Ā£Ć­-Hƍno7ProPil/&niino7etil7 fenii7anino7-2-butenoato de 1,l-dimetiletil,
5-/7^2-/^-/73-(lH-in.dol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/3 Ā«3 .1 .l3 ā€™274eo-2-iloxi)oarbonil7a2iino7propil7amino7etil7feni3j7metil7amino7-2-butenoato de 1 ,ldimetiletil.
- 50 AdocCtMeTrpNH Ā·
ESQUEMA III
SƍNTESES w* NHCO'^\_ā€” CO2CH2CC
-NHCO^^Xā€”-C02H
Ph
TBA-HSO4
CCSO3CH2CC
AdocOMeTrpNH
-^NHCO
AdocCtMeTrpNH
-NHCO'
-CO2H
Ph
CCCH2O2R
NEt3
DMF
AdocCtMeTrpNH
Nal
Acetone
Ī”
CO2CH2I
-NHCO PhZ \
RO2CH2O2C^
AdocCtMeTrpNH Ā©
DCC, DMAP
Ado cctMeTrpNH
NHCO'
ROH
Ph
PFPO2CR
EtOAc
O ^X^CO^
1. NaCNBH4
2. NEt3
- 51 A0II7IDƂDE BIOLƓGICA
A actividade biolĆ³gica dos compostos dg. presente invenĆ§Ć£o foi avaliada utilizando o ensaio de escrutĆ­nio inicial que media rapidamente e com precisĆ£o a ligaĆ§Ć£o do composto de ensaio a pontos receptores conhecidos de OCK. Os receptores de 00K especĆ­ficos revelaram-se existentes no sistema nervoso central (Ver Eays e col, Heuropeptides 1 1:53-62, 1980; e Satuer e col, Science 208:1155-1156, 1980).
Reste ensaio de escrutĆ­nio, os cĆ³rtices cerebrais tomados de ratos OPLP machos pesando cerca de 30 a 40 g foram dissectados em gelo, pesados, e homogenizados ea 10 volumes de um tampĆ£o de Tris-HOl 50 LI (pH 7,4 entre 0 e 4Ā°0). A suspensĆ£o resultante foi centrifugada, e o sobre nadante foi desprezado, e a pastilha foi lavada por ressuspensĆ£o em tampĆ£o de Tris-HOl seguido de recentrifugaĆ§Ć£o. A pastilha final foi ressuspensa em 20 volumes de tampĆ£o Hepes 10 nM (pH 7,2 a 23Ā°0), contendo 130 mil de RaOl, 4,7 nM de KOI, 5 nl,Ć­ de AgC^, 1 hLĆ­ de EDTA, 5 mg/ml de albumina de bovino, e bacitracina (0,25 mg/ml).
Ros estudes de saturaĆ§Ć£o, foram incubados membranas corticais do cĆ©rebro a 23Ā°O durante 120 minutos num volume final de 500 microlitros de tampĆ£o de incubaĆ§Ć£o Hepes (pH 7,2) juntamente com a pentagastrina tritiada 0,2-20 htvl (Amersham International, Ingmaterra).
las experiĆŖncias de deslocamento, as membranas foram incubadas com uma Ćŗnica concentraĆ§Ć£o (2 nm) de ligante, juntamente com concentraƧƵes crescentes (10~^^ atĆ© 10 14 LI) de composto de ensaio competitivo. Em cada caso, a ligaĆ§Ć£o nĆ£o especifica foi definida como a que persistia na <
presenƧa do octapĆ©ptido nĆ£o marcado 8^26-33 M) Ā·
ApĆ³s a incubaĆ§Ć£o, a radioactividade ligada a membranas foi separada da livre em soluĆ§Ć£o por >
filtraĆ§Ć£o rĆ”pida atravĆ©s de filtros Whatman CT/B e lavados trĆ¢r vezes com 4 ml de tampĆ£o Tris-HCl refigerado com gelo. Os fil tros das amostras incubadas com pentagastrina tritiada foram colocados em frascos de polietileno com 4 ml de caldo de cinti laĆ§Ć£o, e a radioactividade foi estimada por espectrometria de cintilaĆ§Ć£o lĆ­quida (rendimento de 47 % a 52 %/.
A ligaĆ§Ć£o especĆ­fica aos pontos receptores ce CCK foi definida como a pentagastrina tritiada ligada total menos a quantidade de pentagastrina tritiada ligada na ā€”fi presenƧa de 10ā€ octapĆ”ptido, CCKgg^^Ā·
As curvas de saturaĆ§Ć£o para a ligaĆ§Ć£o de pentagastrina tritiada especĆ­fica Ć s membranas corticais do rato foram analisadas pelos processos de Scatchard (Ann. New York Acad, Sei. 51s6604^2, 1949, e Hill (J.Physiol. 40:IV-VIII, 1910, para proporcionar estimativas para um nĆŗmero mĆ”ximo de pontos de ligaƧao (Ī’Ī’Ī¬Ī¹Ļ‡) e a constante de dissociaĆ§Ć£o de equilĆ­brio (K ) .
8.
Nos ensaios de deslocamento, as curvas de inibiĆ§Ć£o foram analisadas por curvas logit-log para a curva iterativa de um programa de computador de correlaĆ§Ć£o ALLFIT (Delean, Munson e Redbard, 1978 para proporcionar estimativas dos valores de Ī™ĪŸ^Īø Ī² riH (coeficiente de Hill aparente'!. (Os valores de Ī™ĪŸ^Īø foram definidos como a concentraĆ§Ć£o do com posto de ensaio necessĆ”ria para produzir 50 % de inibiĆ§Ć£o da ligaĆ§Ć£o especĆ­fica).
Aconstante de inibiĆ§Ć£o (Ā¾) do composto de ensaio foi em seguida calculada de acordo com a equaƧao de Oh.eng-Prusof f.
Ki - -52Ī¹ + 2Ā£7 /Ka
- 53 na qual (I) < a concentraĆ§Ć£o de rĆ”diĀ©marcaĆ§Ć£o e K Ć£ a consĀ¢1 tante de dissociaĆ§Ć£o de equilĆ­brio.
Os valores de para compostos representativos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o mostrados na Tabela II seguinte.
TABELA II
NĆŗmero do Oomposto Afinidade de Receptor OOI-B/nM n
6a 27.9 + 4.1 3
6h II70 2
6i 1520 1
63 7.41 + 1.04 3
110 2
2* 175 2
10a 21.2 + 5.4 3
lOk 17.9 1
101 66.4 2
11a 9.44 2
llk 4.4 + 0.6 3
111 10.6 + 0.12 3
* Oomposto numerado como nos Esquemas I e IA. n Ā® NĆŗmero de ensaios
Os compostos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o Ćŗteis como supressores do apetite nos ensaios a seguir descritos .
Ho ensaio de AlimentaĆ§Ć£o de Dieta agrada vel, ratos machos adultos da espĆ©cie Hooded Lister pesando entre 200 e 400 g sĆ£o guardados individualmente e treinados para comerem uma dieta agradĆ”vel. Esta dieta consiste de leite con densado HestlĆ© adoƧado, alimento de ratos em pĆ³, e Ć”gua para ratos que quando misturados em conjunto endurecem para uma consistĆŖncis firme. Cada rato Ć© servido com 20 a 30 g da dieta agradĆ”vel durante 30 minutos por dia durante a fase de iluminaĆ§Ć£o do ciclo de luz-escuro durante um perĆ­odo de treino de 5 dias. A absorĆ§Ć£o da dieta agradĆ”vel Ć© medida por pesagem do recipiente de alimento antes e apĆ³s o perĆ­odo de acesso de 30 minutos (limite de precisĆ£o de 0,1 g). Ɗ tido o cuidado de recolher e corrigir qualquer desperdĆ­cio vertido da dieta. Os ratos tĆŖm acesso livre Ć s pastilhas de alimento e Ć  Ć”gua com excepĆ§Ć£o do perĆ­odo de ensaio de 30 minutos.
ApĆ³s o perĆ­odo de treino, sao construĆ­das curvas de dose-resposta para CGK8 e para vĆ”rios compostos representativos da presente invenĆ§Ć£o (n=Ā»8 a 10 ratos por nĆ­vel de dosagem). Os valores de ĪœĪ”Ī•^Īø (limite de confianƧa de +
%) sĆ£o obtidos para os efeitos anorĆ”cticos destes compostos. Ha utilizaĆ§Ć£o terapĆŖutica como agentes de supressĆ£o do apetite, os compostos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o administrados ao paciente em nivĆ³is de dosagem de cerca de 200 a cerca de 2800 mg por dia.
Ratos machos Hooded Lister (175-250 g) sĆ£o guardados individualmente e submetidos a jejum durante a noite (acesso livre Ć  Ć”gua). Eles sĆ£o anestesiados com ureta no (1Ā»5 g/kg IP) e as traqueias sĆ£o canuladas para ajudar a respiraĆ§Ć£o espontĆ¢nea. 0 estĆ“mago Ć© perfusado continuamente utilizando uma modificaĆ§Ć£o do mĆ©todo original de Ghosh e Schild em Gontinuous recording of acid secretion in the ratā€,
Br. J, Pharmac. 13:54-61 como descrito por Parsons em
Quantitativo stuties of drug-induced gastric acid secretion.
(Tese de Ph.D da Universidade de Londres, 1969). A cavidade cLo estĆ“mago Ć© perfusada a um caudal de 3 ml/min com uma soluĆ§Ć£o de glicose de 5,4 % p/v atravĆ©s de ambas as cĆ¢nulas do esĆ³fago e do corpo. 0 fluido Ć© impulsionado por uma bomba de rolos (Gilson, liinipuls 2) atravĆ©s de espiras de aquecimento para elevar a sua temperatura para 37 Ā± 1Ī²0. 0 fluido de perfusao Ć© recolhido pelo funil de recolha do fundo e efeito passai num elĆ©ctrodo de medida de pH ligado a um medidor de pH de Jenwai (PHM6). Ɖ ligada uma saĆ­da do monitor de pH a um registador de papel de Rikadenki para o registo de linha do pH do perfusado gĆ”strico.
A pentagastrina Ć© armazenada como alĆ­quota congelada e diluida para as concentraƧƵes necessĆ”rias com soluĆ§Ć£o esterilizada a 0,9 % v/v de NaOl. Os novos compostos sao dissolvidos em soluĆ§Ć£o esterilizada de 0,9 % p/v de NaCl ao dia da experiĆŖncia. Os medicamentos sĆ£o administrados intravenosamente atravĆ©s de uma veia jugular canulada como bĆ³lus num volume de dose de 1 ml/kg lavado com 0,15 ml de soluĆ§Ć£o 0,9 % p/v NaCl. 0 valor do pH basal Ć© deixado estabilizar antes da administraĆ§Ć£o dos compostos ter comeƧado. Tipicamente passam 30 minutos entre a cirurgia e a primeira administraĆ§Ć£o do composto.
Os compostos da presente invenĆ§Ć£o bĆ©m Ćŗteis somo agentes contra Ćŗlceras tal como a seguir crito.
sĆ£o tam desOs danos gĆ”stricos induzidos pela aspirina sĆ£o avaliados em grupos de 10 ratos cada.
Todos os animais sĆ£o submetidos a jejum durante 24 horas antes e ao longo da experiĆŖncia. 0 medicamento ou o veĆ­culo Ć© administrado 10 minutos antes de uma dose oral de 1 ml de uma suspensĆ£o de 45 mg/ml de aspirina em carbo ximetil celulose a 0,5 % (CMC).
- 56 Os animais sĆ£o sacrificados 5 horas apĆ³s a administraĆ§Ć£o de aspirina e os estĆ“magos sĆ£o removidos e abertos para exame.
dano gƔstrico Ɣ classificado de acordo com a seguinte escala:
Grau
Pequena hemorragia
Grande hemorragia
Pequena Ćŗlcera
Grande Ćŗlcera
ƚlcera perfurada
As dosagens especĆ­ficas utilizadas, podem ser, contudo, variadas dependendo do paciente, severidade da condiĆ§Ć£o a tratar e a actividade do composto utilizado. A determinaĆ§Ć£o das dosagens Ć³ptimas pertence ao especialista.
Os compostos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o tambĆ©m Ćŗteis como agentes ansiolĆ­ticos tal como a seguir descrito e discutido.
A actividade ansiolĆ­tica Ć© avaliada pelo ensaio de exploraĆ§Ć£o Ć  luz/escuro no rato (B. J. Jones, e col Brit. J. Pharmac. 93:985-993Ā» 1988/.
dispositivo Ć” uma caixa aberta no topo com um comprimento de 45 cm, 2? cm de largura, e 27 cm de altu ra, dividida numa Ć”rea pequena (2/5) e numa Ć”rea grande (3/5) por uma repartiĆ§Ć£o que se estende 20 cm acima das paredes. Existe uma abertura de 7,5 3C 7Ā»5 cm na repartiĆ§Ć£o ao nivel do chĆ£o. 0 pequeno compartimento Ć” pintado de preto e o compartimento maior Ć” pintado de branco. 0 piso de cada compartimento Ć© marcado com quadrados de 9 cm. 0 compartimento branco
- 57 Ć© iluminado com uma lĆ¢mpada de tungstĆ©nio Ć¢e 100 W 1? cm acima da caixa e o compartimento preto por uma lĆ¢mpada semelhante vermelha de 60 W colocada de forma semelhante. 0 laboratĆ³rio Ć© iluminado com luz vermelha.
Todos os ensaios foram efectuados entre 13 centenas de horas, 0 minutos e 18 centenas de horas, 0 minutos. Cada rato Ć© ensaiado colocando-o no centro da Ć”rea branca e deixando-o explorar o novo ambiente durante 5 minutos, 0 seu compartimento ĆŖ registado em fita magnĆ©tica de televisĆ£o e a anĆ”lise do comportamento Ć© feita posteriormente a partir do registo. SĆ£o medidos 5 parĆ¢metros: 0 atraso da entrada no compartimento escuro, o tempo gasto em cada Ć”rea, o nĆŗmero de transiƧƵes entre compartimentos, o nĆŗmero de linhas cruzadas em cada compartimento, e o nĆŗmero de recuos em cada compartimento .
Neste ensaio um aumento no tempo gasto na Ć”rea clara Ć© uma medida sensĆ­vel de, isto Ć© directamente relacionada com, os efeitos ansiolĆ­ticos de vĆ”rios medicamentos ansiolĆ­ticos convencionais. Os medicamentos sĆ£o dissolvidos em Ć”gua ou em soluĆ§Ć£o salina e administrados quer subcu taneamente, quer intraperitonealmente ou pela boca (PO) atravĆ©s de lima agulha estomacal.
Os compostos da presente invenĆ§Ć£o sĆ£o Ćŗteis como agentes antipsicĆ³ticos. Os compostos mĆ£o ensaidados para determinar a sua capacidade para reduzir os efeitos da anfetamina intra-aecumbens no rato de forma a seguir descrita.
SĆ£o utilizados ratos da estirpe Sprague Dawley (OD) Bradford machos. Os ratos sĆ£o guardados em grupos de cinco a uma temperatura de 21 + 2Ā°0 num ciclo de 12 horas de claro-escuro de iluminaƧƵes entre 7 horas 00 minutos e 20 horas 00 minutos. Os ratos sĆ£o alimentados com a dieta OEM (Labsure) e Ć© permitida a ingestĆ£o de Ć”gua Ć  vontade.
Os ratos sĆ£o anestesiados com hidrato de cloral (400 mg/kg SO) e colocados numa estrutura estereotĆ”xica de Kopf. SĆ£o implantadas cĆ¢nulas de guia introduzidas cronicamente (construĆ­das de tubagens de aƧo inoxidĆ”vel com um diĆ¢metro de 0,65 mm mantidas biteralmente em suportes de Parspex) utilizando tĆ©cnicas estereotĆ£xicas convencionais para terminar 3,5 mm acima do centro do nĆŗcleo ā€œaccumbensā€ (Ant. 9,4, Vert. 0,0, Lat 1,6) ou 5)0 ā„¢ acima do nĆŗcleo central da amĆ­gdala (Ant. 5Ā»8, Vet. -1,8, Lat. +4,5) (Atlas de De Groot, 1959) Ā· 0s guias sĆ£o mantidos Ć  vista durante um perĆ­odo de recuperaĆ§Ć£o de 14 dias utilizando estiletes de aƧo inoxidĆ”vel, com 0 diĆ¢metro de 0,3 mm, que se estende 0,5 mm para alĆ©m das pontas de guia.
Os ratos sao manualmente restringidos e os estiletes removidos. SĆ£o inseridas cĆ¢nulas de injecĆ§Ć£o intraeerebrais, com 0 diĆ¢metro de 0,3 mm e os medicamentos sĆ£o administrados num volume de 0,5 microlitros durante 5 segundos (foi deixado mais um perĆ­odo de 55 segundos para deposiĆ§Ć£o) a partir de seringas Hamilton ligadas atravĆ©s de tubos de polie tileno Ć¢s unidades de injecĆ§Ć£o. 0s animais sĆ£o utilizados numa Ćŗnica ocasiĆ£o.
As experiĆŖncias de comportamento sao conduzidas entre 7 horas e 30 minutos e 21 horas e 30 minutos numa sala de repouso mantida a uma temperatura de 22 + 2Ā°C.
Os ratos sĆ£o tirados da casa de repouso e deixados durante uma hora para se adptarem ao novo ambiente. A actividade locomotora Ć© avaliada individualmente em gaiolas de Parspex escrutinadas (25 x 15 x 15 cm altura) (agrupadas em grupos de 30) cada uma equipada com uma unidade de fotocĆ©lulas ao longo do eixo de 3,5 om da parede; verificou-se que esta posiĆ§Ć£o minimizava as contagens de actividade inadequadas devidas a, por exemplo, movimentos de cmuda e da cabeƧa quando 0 animal estĆ” estacionĆ”rio. As interrupƧƵes do feixe de luz sĆ£o registadas em cada 5 minutos. Nesta altura os animais sĆ£o tambĆ©m obser- 59 vados para verificar a presenƧa Ć¢e qualquer alteraĆ§Ć£o nĆ£o especifica na actividade locomotora, por exemplo, sudaĆ§Ć£o, pros taƧao, movimentos estereotipados, que podiam interferir com o registo da actividade locomotora.
SĆ£o medidas as capacidades dos compostos da invenĆ§Ć£o para inibirem a hiperactividade causada pela injeƧ Ć§Ć£o de anfetamina no nĆŗcleo de accumbens do rato, aumento da actividade locomotora segui da da injecĆ§Ć£o bilateral de anfetamina (20 ^g) ao nĆŗcleo de accumbens hiperactividade de pico (40 a 60 contagens por cada 5 minutos) ocorrem 20 a 40 minutos apĆ“s a injecĆ§Ć£o.
A injecĆ§Ć£o intraperitoneal dos ratos com um composto (20 mg/kg ou 30 mg/kg) ou (10 mg/kg) reduz a hiperactividade causada pela injecĆ§Ć£o intra-accumbens1ā€™ de anfetamina. Sabe-se que este ensaio Ć© preditivo da actividade anti psicĆ³tica (Oostall, Domeney & Taylor & Tyers, Brit. J. Pharmae 92:881-894).
Os compostos da presente invenĆ§Ć£o podem evitar e tratar a resposta de retirada produzida quando Ć³ parado o tratamento crĆ³nico com um medicamento ou quando se para a utilizaĆ§Ć£o excessiva de Ć”lcool. Estes compostos sĆ£o portanto Ćŗteis como agentes terapĆŖuticos no tratamento de abuso crĆ³nicos de medicamentos ou excesso de Ć”lcool tal como a seguir discutido e descrito.
efeito dos compostos da presente invenĆ§Ć£o Ć© ilustrado, por exemplo, no ensaio da caixa iluminada/escura com ratos.
Ɖ administrada nicotina a cinco animais, 0,1 mg/kg, i.p. b.d. durante 14 dias. ApĆ³s um perĆ­odo de retirada de 24 horas, Ć© administrado um composto a 1,0 mg/kg,
i.p. b.d.. 0 aumento de tempo gasto na Ɣrea clara Ɣ uma medida sensƭvel do efeito do composto como agente para tratar os efeitos da retirada de nicotina.
efeito do tratamento de longa duraĆ§Ć£o e a retirada da nicotina utilizando um composto da invenĆ§Ć£o Ć© demonstrado a seguir. Ɖ administrada nicotina a cinco ratos, a doses de 0,1 mg/kg i.p. b.d. durante 14 dias. A retirada Ć” efectuada num perĆ­odo de 24 horas; o composto Ć” administrado a 10 ag/kg i.p. b.d.. 0 aumento de tempo gasto na secĆ§Ć£o clara revela o efeito do composto.
efeito do tratamento de longa duraĆ§Ć£o a a retirada do diazepam utilizando um composto da invenĆ§Ć£o Ć” demonstrado a seguir. Ɗ administrado diazepam a cinco ratos, a doses de 10 mg/kg i.p. b.d. durante 7 dias. ƀ retirada Ć³ efectuada num perĆ­odo de 24 horas; o composto Ć³ administrado a 1,0 mg/kg i.p. b.d.. 0 aumento de tempo gasto na secĆ§Ć£o cia ra revela o efeito do composto.
efeito de um composto da invenĆ§Ć£o no tratamento de longa duraĆ§Ć£o e a retirada do diazepam Ć© demonstrado a seguir. Ɖ administrado diazepam a cinco ratos, a uma dose de 10 mg/kg i.p. b.d. durante 7 dias. ApĆ“s um perĆ­odo de retirada de 24 horas o composto Ć© administrado a 10 mg/kg i.p. b.d.. 0 tempo gasto na secĆ§Ć£o clara apĆ³s o composto ter sido administrado revela o efeito do composto.
efeito de um composto da invenĆ§Ć£o no tratamento de longa duraĆ§Ć£o e retirada do Ć”lcool ĆŖ demonstrado a seguir. Ɗ administrado Ć”lcool na Ć”gua de beber de cinco ratos a 8 % p/v durante 14 dias. ApĆ³s um perĆ­odo de retirada de 24 horas o composto Ć© administrado a 1,0 mg/kg i.p. b.d.. 0 tempo gasto na secĆ§Ć£o clara apĆ³s o composto ter sido administrado revela o efeito do composto.
efeito de um compostos da invenĆ§Ć£o no tratamento de longa duraĆ§Ć£o e retirada do Ć”lcool Ć” demonstrado a seguir. Ɖ administrado Ć”lcool na Ć”gua de beber de cinco ratos a 8 % p/v durante 14 dias. ApĆ“s um perĆ­odo de retirada de 24 horas o composto Ć” administrado a 10 mg/kg i.p, b.d..
tempo gasto na secĆ§Ć£o clara apĆ³s o composto ter sido adminis trado revela o efeito do composto.
ƀ eficiĆŖncia no tratamento de longa dura Ć§Ć£o e retirada de cocaĆ­na de um composto da invenĆ§Ć£o Ć” demonstrada da forma seguinte. Ā£ administrada cocaĆ­na a cinco ratos na dose de 1,0 mg/kg i.p. b.d. durante 14 dias. 0 efeito do composto Ć© ilustrado pelo aumento de tempo na secĆ§Ć£o clara.
efeito no tratamento de longa duraĆ§Ć£o e retirada de cocaĆ­na de um composto da invenĆ§Ć£o Ć© demonstrado da forma seguinte, Ɗ administrada cocaĆ­na a cinco ratos na dose de 1,0 mg/kg i.p. b.d. durantes 14 dias. ApĆ³s um perĆ­odo de retirada de 24 horas o composto Ć© administrado a 1,0 mg/kg i.p. b.d.. 0 efeito do composto Ć” ilustrado pelo aumento de tempo na secĆ§Ć£o clara.
Os efeitos ansiolĆ­ticos de um composto da invenĆ§Ć£o sĆ£o revelados pelo Ensaio de InteracĆ§Ć£o Social de Ratos quando sĆ£o doseados s.c. ratos aos pares. 0 efeito ansiolĆ­tico dos compostos Ć” indicado pelo aumento do tempo gasto na interacĆ§Ć£o social quando comparado com o valor 0 de controla. (Oostall, B., Universidade de Bradford).
Os efeitos ansiolĆ­ticos de um composto da invenĆ§Ć£o sĆ£o revelados pelo Ensaio de X-Maze Elevado de Rato numa gama de doses de 0,01 a 1,0 mg/kg s.c.. 0 efeito ansiolĆ­tico Ć© indicado pelo tempo gasto na secĆ§Ć£o de extremidade do braƧo aberto comparado pelo controlo 0.
ƈ de esperar que um composto em invenĆ§Ć£o
diminua a resposta flexora de um rato sem cĆ©rebro estimulado na espinal medula de forma semelhante Ć  morfina. 0 efeito da administraĆ§Ć£o de um composto com morfina potĆŖncia grandemen te o efeito que dura 3 horas.
Para a preparaĆ§Ć£o de composiƧƵes farmacĆŖuticas utilizando os compostos desta invenĆ§Ć£o, os veĆ­culos farmaceuticamente aceitĆ”veis inertes podem ser sĆ³lidos ou lĆ­quidos. As composiƧƵes com a forma sĆ³lida incluem pĆ³s, comprimidos, grĆ¢nulos dispersĆ”veis, cĆ”psulas, hĆ³stias, e supositĆ³rios .
Um veĆ­culo sĆ³lido pode ser uma ou mais substĆ¢ncias que tambĆ©m actuam como diluentes, agentes aromatizantes, subilizantes, lubrificantes, agentes de suspensĆ£o, ligantes, ou agentes de desintegraĆ§Ć£o de comprimidos; pode tambĆ©m ser um material encapsulante.
Hos pĆ³s, o veĆ­culo Ć© um sĆ³lido finamente dividido que estĆ” em mistura com o componente activo finamente dividido, Nos comprimidos, o componente activo Ć© misturado com o veĆ­culo possuindo as propriedades ligantes necessĆ”rias em proporƧƵes adequadas e compactado para a forma e tamanho pretendidos.
Ā£ara preparar composiƧƵes sob a forma de supositĆ³rios, faz-se em primeiro lugar a fusĆ£o de uma cera de baixo ponto de fusĆ£o como por exemplo uma mistura de &icĆ©ridos de Ć”cidos gordos e manteiga de cacau e o ingrediente activo Ć© nela disperso por, exemplo, agitaĆ§Ć£o. A mistura fundida homogĆ©nea Ć© em seguida vazada em moldes de tamanho conveniente e deixada arrefecer e endurecer.
Os pĆ³s e comprimidos contĆŖm de preferĆŖncia 5 a cerca de 70 % do componente activo. Os veĆ­culos adequados sĆ£o o carbonato de magnĆ©sio, estearato de magnĆ©sio,
- 63 talco, lactose, aƧĆŗcar, pectina, pextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sĆ³dio, uma cera de baixo ponto de fusĆ£o, manteiga de cacau, e produtos semelhantes.
Um sal farmaceuticamente aceitƔvel preferido Ʃ o sal da N-metilglucamina.
termo composiĆ§Ć£oā€ pretende incluir a formulaĆ§Ć£o do componente activo com um material encapsulante como veĆ­culo proporcionando uma cĆ”psula em que o componente activo (com ou sem outros veĆ­culos) Ć” envolvido por um veĆ­culo que estĆ” assim em associaĆ§Ć£o com ele. EstĆ£o incluĆ­das de forma semelhante as hĆ³stias.
Os comprimidos, pĆ³s, hĆ³stias, e cĆ”psulas podem ser utilizados como formas de dosagem sĆ³lidas adequadas para a administraĆ§Ć£o oral.
As composiƧƵes com a forma lĆ­quida inclu soluƧƵes, suspensƵes, e emulsƵes. Pode ser mencionado a Ć”gua esterilizada ou soluƧƵes em Ć”gua-popileno glicol dos compostos activos como exemplo de composiƧƵes lĆ­quidas adequadas para a administraĆ§Ć£o parentĆ©rica. ƀs composiƧƵes lĆ­quidas podem tambĆ©m ser formuladas numa soluĆ§Ć£o aquosa de polietileno glicol.
Ɓs soluƧƵes aquosas para a administraĆ§Ć£o oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em Ć”gua e adicionando corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, e agentes espessantes, como adequado, da forma pretendida, As suspensƵes aquosas para a utilizaĆ§Ć£o oral podem ser obtidas por dispersĆ£o do componente activo finamente dividido em Ć”gua juntamente com um material viscoso como por exemplo gomas sintĆ©ticas e naturais, resinas, metil celulose, carboximetil celulose de sĆ³dio, e outros agentes de suspenspao conhecidos na tĆ©cnica farmacĆŖutica.
As composiƧƵes farmacĆŖuticas apresentam-se de preferĆŖncia numa unidade de dosagem. Desta forma, a composiĆ§Ć£o Ć© dividida em doses unitĆ”rias obtendo quantidades adequadas do componente activo. A forma de unidade do dosagem pode ser uma composiĆ§Ć£o embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da composiĆ§Ć£o, por exemplo, comprimidos, cĆ”psulas, e pĆ³s embalados em frascos ou ampolas. A forma da uni dade de dosagem pode tambĆ©m ser uma cĆ”psula, hĆ³stia, ou o prĆ³prio comprimido, ou pode ser um nĆŗmero adequado de qualquer destas formas embaladas.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 (2-Adoe-D-MeTrp-L-Phe-B-Alinina (6a)
-Alinanina, N-/N-75-metil-N-/rtriciclo/5,5,3,1,1^ * ^7-dec-2-iloxi)-carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil7-
Foi dissolvida a Boc-L-fenilalanina (1,32 g, 5,00 mmol) em diclorometano (50 ml) e trarada com
HoBt.H^O (1,53 S, 2,00 mmol) seguido de WSODI (carbodiimida solĆŗvel em Ć”gua) (1,00 g, 5,24 mmol). ApĆ³s agitaĆ§Ć£o durante
minutos, foi adicionado tosilato do Ć©ster de benzilo da p -alanina (1,85 6Ā» 5,27 mmol), seguido de DIPEƀ (diisopropiletilamina) (1,29 S, 10 mmol). A agitaĆ§Ć£o foi continuada durante a noite, em seguida o solvente foi removido. Em seguida o resĆ­duo foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml) e lavado com Ć”gua, soluĆ§Ć£o de bicarbonato de sĆ³dio a 10 %, seguido de soluĆ§Ć£o de Ć”cido cĆ­trico a 10 %Ā· A fase orgĆ¢nica foi seca (MgQO^) e evaporada para se obter um sĆ³lido branco - Ćŗnico componente por ensaio de TLO, 1.74 g, 82 % de (32).
RMN (0D015) $ 1.41 (9H, s), 2.47 (2H, m) , 3.01 (2H, m),
3.45 (2H, m), 4.25 (1H, br.q), 5.00 (1H, br.s) , 5.07 (2H, s) ,
6.21 (1H, br.t), 7.15-7.38 (10H, m).
Tosilato de Ć©ster de benzilo da L-Fenilalanil- Ī²> -alanina (4a) sĆ³lido acima descrito foi dissolvido em CHgCl^ƍTHF (1:1, 50 ml) e tratado com Ć”cido p-toluenossulfĆ³nico (1,62 g) sob refluxo durante 2 horas seguido de remoĆ§Ć£o dos solventes. 0 resĆ­duo foi triturado com Ć©ter dietĆ­lico, dando origem a um pĆ³ branco, 1.87 S, 64 %. NMR (D20) &
2.38 (3H, s), 2.45 (2H, m) , 3-03 (2H, a), 3.27 (1H, a), 3.49 (1H, m), 4.01 (1H, t) , 5-12 (2H, s) , 7.20-7.66 (12H, m), 7-97 (2H, d).
Ɖster de benzilo da 2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-^ -Alanina (5a)
Foi dissolvido 2-Adoc-D-MeTrp (1,00 g,
2,52 mmol) em acetato de etilo (25 ml) e tratado com HOBt.HgO (400 mg, 2,61 mmol) e DG01 (550 mg, 2,66 mmol). ApĆ³s 30 minutos a mistura foi filtrada e o filtrado tratado com (4a), acima produzido, seguido de DIPEA (34? mg, 2,89 mmol). ApĆ³s agitaĆ§Ć£o durante a noite, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 resĆ­duo foi cromatografado em sĆ­lica (5 % Me0H/0H2012), produzindo 1,206 (68 %) do produto (5a). m (CDC15)<ƍ 1.25 (3H, s), 1,53 (2H, br.d), 1.71-1.97 (12H, m), 2.54 (2H, m), 3.04 (2S, qd) , 3.46 (2H, abq) , 3.49 (2H, m), 4.67 (1H, q)., 4.76 (1H, br.s), 4.94 (1H, s), 5.09 (2H, s), 6.21 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.99-7-36 (1Ā«H, m), 7Ā·54 (1H, d), 8.20 (1H, s).
- 66 2-ƀdoc-D-Metrp-L-Phe-Ī² -Alanina (6a)
Poram dissolvidos 500 mg do produto (5a) em metanol (20 ml) e a soluĆ§Ć£o foi tratada com 2,4-ciclohexadieno (2 ml) e 10 % de Pd/C (400 mg) e a mistura foi agitada atĆ© o ensaio de TLC ter revelado que todo o material de partida tinha sido consumido. ApĆ³s filtraĆ§Ć£o e concentraĆ§Ć£o do filtrado, o resĆ­duo foi purificado por EP-HPLC (C , Me0H:H20-l:l), produzindo 267 mg de um sĆ³lido branco (6A),
%. Īœ (DBS-D6) /1.05 (3H, s), 1.52 (2H, t) , 1.71-2.04 (12H, m), 2.42 (2H, t) , 2.74-3.31 (8H, m) , 4.54 (1H, br.a), 4.75 (1H, s), 6.84-7.40 (12Īž, m) , 7.84 (2H, m), 10.90 (1H, s); IR (CHBr5 fila) 1659, 1700 cm-1.
Os produtos (5 b-d, f, e g) foram preparados de forma idĆŖntica a (5a).
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-GABA-OMe (5b)
RMN (DJĆ­SO-dg) 1.02 (3H, s), 1.48 (2H, 5), 1.62-2.07 (16H, m)
2.33 (2H, t), 2.90 (1H, t), 3.08 (3H, m), 3,30 (2H, m) , 3-59 (3H, s), 4.52 (1H, m), 4.71 (1H, br.s), 6.87 (2H, m) , 6.99 (1H, t), 7.16-7.35 (9H, m), 7.63 (1H, br.t), 7.83 (1H, br.d), 10.86 (1H, s) .
2-Adoc-D-MeTrp-L-DAVA-OMe (5c)
RMN (DMSQ-dg) / 1.03 (3H, s), 1.45-1.60 (6H, m) , 1.69-1.98 (12H, m), 2.31 (2H, t), 2.91 (1H, t), 3.07 (3H, complexo), 3.es (3H,m), 3-58 (3H, s), 4,50 (1H, m), 4.71 (1H, br.s), 6.85-7.46 (1H, m), 7.76 (1Īž, br.d), 7.82 (1H, br.d), 10.85 1H, s).
-2-Adoc-D-Metrp-L-Phe-EACA-QMe (5d)
L-Penilalaninamida, cif-metil-N-/Ctriciclo- 3,5,1,1^^7-dec-2-iloxi)carbonil7-Q-tr3pWil-N-(6-metoxi-6-oxihexil)- 67
D,IĀ»
RMN (ODOl^) <f 1.22 (3H, s) , 1,29 (2H, a), 1.45-1.99 (16H, a), 3.0 (1H, dd), 3.21 (3H, m), 3-37 (2H, dd), 3.65 (3H,s), 4.72 (2H, m), 4.88 (1H, s), 6.19 (1H, d), 6.89-7.25 (11H, m),
7.36 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.15 (1H, s).
2-AĆ¢.oc-D-Metrp-L-Piie-L-Glu(0Me)2 (5f)
Ɓoido L-glutĆ”mioo, Ī-/Ī-/0Ī“-ĪœĪ²^1-Ī-/Ī¾ĪĪ“ĪÆĪæĪÆĪæ1Īæ-/5,3 ^1 Ā»1^ ^7 dec-2-iloxi)oarbonil7-P-trip1;ofil7-L-fenilalaiiil7- , Ć©ster dimetilico
RMN (ODOlj) <f 1.34 (3H, s), 1.73-2.36 (14H, a), 3.09 2H, qd), 2.37 (2H, abq), 3-65 (3H, s), 3Ā·71 (3H, s) , 4.50 (1H, m), 4.68 (2H. m), 4.91 (1H, s) , 6.38 (1H, d), 6.90-7.24 (10H, a), 7.34 (1H, d), ?Ā·56 (1H, d), 8.15 (1H, s) .
- 68 2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-NH0H(C0 ^Et)2 (5s)
M (DMSO-Ī¬Īø) S 1.12 (3H, s), 1.22 (6H, m), 1.45 (2H, br.t), 1.68-2.00 (140, m), 2.89-5.09 (5H, m) , 4.2P (4H, m), 4.68 (2H, br.m), 5.09 (1H, d), 6.682 (1H, br.s), 6.87 (2H, br.s), 7.00 (1H, t), 7.17-7-58 (80, m), 7-78 (1H, Br.d), 8.78 (1H, br.d), 10.79 (1H, s).
EXEMPIiO 2
2-Adoc-D-Metrp-L-Ph.e-L-ƀsp (6h.)
Ɓcido L-aspĆ”rtico,N-/R-/~oƧ-metil-N-/rtriciclo-/5,5,1,1 Ā» dec-2-iloxi)carbonil7-D-tiptofil7-L-fenilalanil-
(6h.) foi preparado de forma idĆŖntica atravĆ©s do Ć©ster dibenzĆ­lico (5e)
2-Adoc-D-Metrp-L-Plie-L-ƀsp (6h)
RMN (DMSO-Ī’Īø) 6 1.07 (5H, s) , 1.58 (1H, d), 1.49 (25, t) , 1.60-2.09 (14H, m), 2.51-5.50 (65, complexo), 4.56 (25, br.d), 4.74 (1H, s), 6.75-7.59 (10H, m), 7.85 (1H, d),
8.14 (1H, d), 10.85 (1H, s), 12.60 (1H, br); IR (OHBr^ film) 1645, 1705 cm1.
- 69 EXEMPLO 3
2-Adoc-D-Metrp-L-Phe-Glu (6i)
Ɓoido L-glutĆ¢mico, N-/N-/qe-metil-N-/(ā€˜triciolo-/3,3,1,1^*^7 dec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil/-
(6i) foi preparado por saponificaĆ§Ć£o lenta do precursor de Ć©ster de metilo (5f) utilizando LiOH 0,1 N (ou NaOH) em THE ou dioxano.
RMN (DMSO-dg) Ā§ 1.08 (3H, s), 1.49 (2H, t), 1.70-2.05 (18H, m), 2.32 (2H, t), 2.93 (1H) dd), 3.08-3.50 (5H, a),
4.25 (1H, m), 4.68 (2Īž, br.m), 6.78 (1H, br.s), 6.88-7.42 (11H, a), 7.83 (2H, br.d), 10.80 (1H, s) , 12.40 (1H, br.s).
EXEMPLO 4
2-Adoc-D-Metrp-L-Ph.e-Gli (6j)
Glicina, N-/2-metil-N-/Ericiclo/3,3,1,1^ * 77dec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil- 70 -
Poi adicionado 2-Adoc-D-MetrpQpfp (1,68 g, 3Ā»00 mmol) a uma soluĆ§Ć£o de PheGly (0,732 g, 3Ā»30 mmol) e DIPEA (0,851 g, 6,60 mmol) em DMF (20 ml). ApĆ³s agitaĆ§Ć£o durante a noite, o solvente foi removido e o resĆ­duo foi cromatografado em sĆ­lica (10 % Me0H/CH2012 + 1 % ƀcOH) produzindo 846 mg de um sĆ³lido branco (6i) , 47 %.
RMN (DMS0-d6) <f 1.15 (3H, s), 1.47 (2H, t), 1.68-2.00 (12, m), 2.93 (ƍH, dd), 3.20 (2H, dd), 3.17 (ƍH, m) , 3.66 (2H, br.s), 4.60 (ƍH, m) , 4.68 (ƍH, s) , 6.72-7.41 (12H, m) ,
7.96 (1H, br.s), 10.85 (ƍH, s); IR (CHBr^ fila) 1665 cmā€1.
Os Exemplos seguintes foram preparados como no Esquema IA
EXEMPLO 5 Ī² -Alanina, N-/5-/75-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7Ctriciolo/Ć£.3.1 ,l^Ā»''7dee-2-iloxi)carbonĆ­l7amino7-propil7amino7-l-oxo-4-fenilbutil7-Ā» Ć©ster de metilo, /B-(R*,S*)7 (10a)
/K-(R*,s*17
RMN (CD015)Ā£ 1.26 (3H, t) , 1.37 (3H, s) , 1.52 (2H, a),
1.71-2.01 (15H, a), 2.29 (ƍH, dd), 2.50 (1H, br.dd), 2.77 (2H, a), 3-30 (2H, s), 3.7* (ƍH, dd), 4.09-4.21 (3H, a), 4.42 (ƍH, a), 4.74 (ƍH, s), 5.16 (ƍH, s) , 6Ā·72 (1H, br.s), 6.91 (ƍH, s), 7.08-7.32 (10H, a) , 7.57 (ƍH, d), 8.13 (ƍH, s)
EXEMPLO 6
Glicina, N-/3-/75-(lH-indol-3-il)-2-aetil-l-oxo-2r/7rtriciclo/5,3 <1,13,^7deo-2-iloxi)oarbonil7amino7-propil7aaino7-l-oxo-4-fenilbutil7-> Ć©ster de etilo, /5-(R*,S*)7- (lOk)
/S-(r*,s*27
ĪŖ
RMN (ODOl^) ĪÆ 1.45 (3Ī—, s), 1.52 (2Ī—, br.d), 1.71-2.03 (16H, m), 2.22 (2H, qd) , 2.52 (2H, t), 2.74 (2H, qd) , 5.36 (2H, abq), 3.47 (2H, a), 3.69 (3H, s), 4.35 (1H, a), 4.80 (1H, br.s), 5.23 (1H, s), 6.27 (1H, br.t), 6.88 (1H, d), 7.04-7.33 (10H, a), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, s).
EXEMPLO 7
2-Adoc-D-Metrp-L-NHCH (0H^Ph)0H2C0 -GABA-OEt (101)
L-ffenilalaMnaaidajX-metil-ff-/rbriciclo/3,3 *1 >1^ *^7dec-2-iloxi) carbonil7-L-trlptif Ļ‹-Ļ‹Ī“-(4-Ī² toxĆ­-4-oxobutil) Ph
D,L
RMN (0D015) Ā£ 1.24 (3Īž, 5), 1.45 (3H, s), 1.51 (2H, br.d),
1.71-2.01 (16H, a), 2.21 (2H, qd), 2.33 (2H, t) , 2.74 (2H, qd), 3.21 (20, a), 3Ā·36 (2H, q), 4.11 (2H, q) , 4.36 (1H, a),
4.79 (1H, br.s), 5.22 (1H, s), 6.05 (1H, br.t), 6.89 (1H, d), 7.03-7.33 (100, m), 7.58 (10, d), 8.38 (1H, s).
EXEMPLO 8
P -Alanina, ^-/^-/73-(10-indol-5-il)-2-aeā€™fail-l-oxo-2-/7(ā€˜trioiolo/J ,3,1,1? ,^7deo-2-iloxi)carbonil7am.lno7-propil7amino7-l-oxo-4-fenilbutil/-, /R-(R*,S*)7- 73 -
J?-(r*,s*27
RMN (CDOl^) $ 1.37 (3H, s) , 1.50 (2H, br.d), 1.68-1.98 (16H m), 2.27 <2H, m), 2.73 (2H, a), 3.24 (2H, q) , 3.7Īø (ƍH, dd), 4.04 (ƍH, dd), 4.38 (1H, m), 4.74 (ƍH, s), 4.90 (ƍH, br.s),
6.83 (ƍH, s), 7.02-7.19 (10H, m) , 7.29 (ƍH, d), 7.52 (1H, d),
8.52 (ƍH, br.s).
EXEMPLO 9
Glicina, N-/5-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo /5 ,3,1,1^ *^7deo-2-iloxi)carbonil7a3aino7-'Piā€˜opil7aniino7-4-fenilbutil7- /K-(R*,S*)7- (llk)
- 74 RMN (DMSO-cLg) <f 1.15 (3H, s) , 1.47 (2H, t), 1.59-1.97 (165, m), 2.20 (25, a), 2.37 (25, t) , 2.72 (25, m), 3.22 (45, a), 4.22 (1H, m), 4.66 (1H, br.s), 6.81 (2H, s) , 6.89 (15, t), 7.01 (1H, t), 7.03-7.30 (6H, a), 7.42 (1H, d),
7.79 (15, d), 7.96 (15, br.s), 10.87 (1H, s).
EXEMPLO 10
2-Adoc-D-Me trp-L-NHCHCCH^Ph) OHpOO-GABA (111)
Ɓcido 4-/75-/75-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5,3,1,1? *^7dec-2-iloxi)carbonil7afflino7-Pbopil7aiaino7-l-oxo-4-Ā£enilWtil7amino7-butanĆ³ioo, /B-(R* ,S*)7-
RMN (ODOip 6 1.42 (35, s) , 1.51 (25, d), 1.70-2.00 (145, a),
2.21 (25, a), 2.34 (2H, t) , 2.76 ( 25, m) , 3.21 (25, m) , 3-30 (2H, q), 4.37 (1H, a), 4.79 (1H, s), 5.30 (1H, s) , 6.43 (15, br.s), 6.90 (15, s), 6.99-7.33 (125, a), 7Ā·55 (15, d),
8.52 (15, s).
EXEMPLO 11
2-/75-(lH-incLol-3-il)-2-metil-l-.oxo-2-/7r-briciclo/3,3,1,13*77dec-2-iloxi)oarbonil7amino7-propil7amiPo7-fenilpropildihidro-l-aetil-3-piridinacarboxilato de /5-(R*,S*)7-l,4- 75 -
nS2s204
Foi agitaĆ¢a a 5Ā°0 (temperatura interna) uma soluĆ§Ć£o de sal de piridĆ­nio (150 mg, 0,193 mmol) dissolvida em diclorometano (10 ml) com uma soluĆ§Ć£o tamponada de ^2^0^/20^0^ (pH 7,0, 10 ml) enquanto era feito borbulhar azoto atravĆ©s de uma soluĆ§Ć£o para desarejar 0 sistema durante 30 minutos. Foi adicionado numa porĆ§Ć£o ditionito de sĆ³dio (335 mg, 1,93 mmol, 10 equiv.) e a mistura foi agitada numa atmosfera de azoto durante 3 horas. As fases foram separadas, as fases aquosas e orgĆ¢nicas combinadas com Ć”gua fria desarejada, secas (MgSQ^), filtradas, e concentradas atĆ© se obter uma resina amarela. A purificaĆ§Ć£o cromatogrĆ”fica deste produto bruto (fase inversa, LiOhroprep HP18, Merck 13900,
- 76 MeOHĆ­HgO, 4:1) produziu o composto de tĆ­tulo como um pĆ³ amarelo (44, mg, 35 %)Ā» p.f. 116-121Ā°0 (amorfos; Ā£ (ODOl^);
I. 49-2.05 (1?H, m, adamantilo H e quaternĆ”rio CH^), 2.57 (1H, dd, JĀ»8.4Hz, 13.6Hz), e 2.81 (1H, dd, JĀ»5.3Hz, 13.6Hz, PhOEL,), 2.90 (3H, s, N0H3), 3Ā·04 (2H, br s, pjr 0(4)S)
3.33 (1H, d, JĀ«14.8Hz) e 3.42 (1H, d, J=14.8Hz, 0H2indole),
3.93 (1H, dd, JĀ»3.9Hz, 11.5Hz) e 4.03 (1H, dd, JĀ»5.4Hz,
II. 5Hz, 0H2000pyr), 4.28 (1H, m, CBaetine), 4.76 (1H, dt,
JĀ»4.2Hz, 8.0Hz, pyr 0(5)H} 4.80 (1Īž, br s, adaaantilo G(2)H),
5.32 (1H, br s, carbamato, GOHH), 5.61 (1H, dd, JĀ»1.6Hz,
GONH), 6.92 (1H, d, J-2.3HZ, indole G(2)H), 6.95 (1H, cL,
JĀ«1.4Hz, pyr 0(2)H), 7.06-7.33 (8H, m, PhH e indole G(5)H,
0(6)H e 0(7)H), 7.61 (1H, d, J<.7Hz, indole C(4)H) , 8.22 (1H, br s, indole NH); nf (ā€œnujol mull1'), 3326, 1664, 1593, ĪŠ ā€œ max
1497 cm .
EXEMPLO 12
Iodeto de 2-/73~(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtrioiclo/5,3,1,1^ *^7d.ec-2-ilO3ci)carbonil7amino7-propil7amino7-3-fenilpropil/1-(R*,S*)7-trigonelina
Foi agitada uma soluĆ§Ć£o de Ć©ster de nicotinato (186 mg, 0,29 mmol) em nitrometano (2 ml) contendo iodometano (0,5 mlĀ» excesso) num frasco fechado Ć  temperatura ambiente durante 24 horas, concentrou-se em vazio com adiĆ§Ć£o de Ć©ter para dar origem a um material precipitado sĆ³lido que foi seco a 50 0 em vazio, deixando o composto de tĆ­tulo como um pĆ© amarelo (220 mg, 98 %); p.f. 132-136% Ā£ (DMSQ-dg), 1.10 (3H, s, quaternĆ”rio (3H, s, CHgPh e um 0H2 indole), 3.31-3.49 (2H, m, um OHgindole e SH), 4.23 (2H, dd, JĀ»8.0Hz, 10.0Hz, CHgOCOpyr), 4.44 (3H, s, N+OH^) , 4.49 (2H, m, adamantilo 0(2)H e OH metina), 6.83-6.91 (3H, m, indole 0(5 ou 6) H, 0(2)H, amida OONH), 7Ā·00 (1H, aparente t, JĀ«7.5Hz, indolr 0(5 ou 6)H) , 7.20-7.31 (6H, m) e ?.22 (1H, d, J-2.3Hz, PhH e indole 0(4)H, 0(7)H) , 7.81 (1H, d, J-8.8HZ, indole NH) ,
8.28 (1H, dd, JĀ»7Hz, pyr 0(5)H), 9.01 (1H, d, J=2Hz, pyr 0(4)H), 9.18 (1H, d, JĀ»6.2Hz, pyr 0(6)H) , 9.51 (1H, s, pyr (0(2)H), max (mull) 3628, 1738, 1/02, 1658, 1496 cmā€1;
D Ā« +60.2Ā°0 (MeOH, 0, 0.01); m/e (verificado) 649.3386 ^39^45^ 4Ā° 5 (excluindo Iā€œ) requer m/e 649.3386 ĪŸ^ĪøĪ—^^Ī’^ĪŸ^Ī™.2H^j requer 0, 57Ā·63; H, 6.0?; 6.89, Verificado; 0, 57Ā»88;
H, 6.35; N, 6.90.
- 78 EXEMPLO 15 /S-(R*,3*)7-Pƍ:ciĆŗino-carboxilado Ae 2-/7J-(lH-inAol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/Ƶ.5.1 *^7Ćŗec-2-iloxi)carbonil7~ amino7-propil7amino7-5-fenilpropil
A uma soluĆ§Ć£o Ae Ć”lcool (577 mg, 0,71 mmol), DMPA (8 mg, 0,07 mmol, 0,1 equiv.) e Ć”cido nicotĆ­nico (88 mg, O.tl mmol, 1 eqiv.) em diclorometano seco (8 ml) foi adicionada N,N*-dicicloh.exilcarbodiimida (154 mg, 0,74 mmol, 1,05 equiv.), e a mistura foi agitada Ć  temperatura ambiente . durante 16 horas. Em seguida a mistura opaca foi diluĆ­da com
Ć©ter, filtrada, concentrada para se obter uma resina branca e foi cromatograficamente purificada (fase inversa, MeOHiH^O, sĆ³lido); (307 mg, 68%); p.f.: 86-88Ā°0; <Ƈ (ODOl^) 1.45-1.90 ( H, m, adamantilo H e quaternĆ”rio OH^) , 2.73 (IH, dd, 13.7Hz,
7.8Hz), e 2.88 (IH, dd, J=6.2Hz, 13.7Hz, OH^h) , 3.24 (IH, d,
J = 14.7Hz) e 3.48 (IH, d, J=14.7Hz, 0g2 Ć­ndole) , 4.23 (2H, d, = 4.8Hz, CH200G pela), 4.53 (IH, m, GH metina) , 4.71 (IH, m, adamantilo 0(2)H), 5.20 (IH, s, carbamato OGONH), indole 0(2)H,
G(7)H), 7-35 (IH, dd, J=7-9Hz, 4.7Hz, pela G(5)H) , 7-56 (IH, d, J=7.8Hz, indole 0(4)H), 8.22 (IH, dt, J = 1.8Hz, 8.0Hz, pela 0(4)H), 8.46 (IH, m, indole MH), 8.76 (IH, dd, J Ā« 3.2Hz,
4.8Hz, pela 0(6)H), 9-16 (1Īž, d, J = 1.7Hz, pela C(2)H) Ā«Ī½' ā€” _q ā€”Ā· max (aull) 3320 3320, 1719, 1660 cm ;Īæ1Ī² = +31.2 0 (OHOl^, , OiO 0.006); Īø^8^42Īš4Īø5 ĪøĀ» 71Ā·9ĪŸ; Ī—, 6.67; 4, 8.82%..
EiCE&IPLO 14
Ɓcido butanĆ³ico, 4-/~*/ā€˜2-/*ā€˜/ā€œ5-(5-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/~/'~ftrƍQƍcloZ~5 ,5 ,1,1^ ā€™^_7dec - 2-i loxi ) carbonil J7amino 7 -propil_7amino_7-l-fenilletil_7umino-4-oxo, Ć©ster de (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)metilo, /~R-(R*,R*)_7- O t-Bu
awetin
A uma soluĆ§Ć£o do Ć”cido acima referido (500 mg) em DMF (5 ml) foi adicionado NEt^ (117 mg) seguido de COHgOgCCMe^ (247 mg). A mistura reaccional foi agitada durante 5 dias Ć  temperatura ambiente e em seguida deitada em H^O. 0 produto foi extraĆ­do com EtOAc e a fase orgĆ¢nica seca (MgSO^) e concentrada para se obter uma goma (750 mg).
produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (50 % a 75 % de EtOAc/hexano) para se obtek* 0 Ć”ster diluĆ­do desejado (2) oomo um sĆ³lido branco amorfo (120 mg), p.f. 110-116Ā°0; IV (filme) 3317Ā» 3061, 1757Ā» 1700, 1666 cm1; ā€¢ā€™Ī­ĪœĪ (d6-DMS0) Ā£ 1.12 (12H, brs) , 1,49 (2H, brs) 1.60-2.05 (12H, m), 2.5O (4H, m, observado por DMSO), 3.20-3.40 (4H, m, observado por H^O), 4.69 (1H, brs), 4.96 (1H, m), 5.65 (2H, s), 6.72 (1H, brs), 6.93 (2H, brs), 7.01 (1H, t, J 8 Hz), 7.3O (6H, m), 7.43 (1H, d, J 8 Hz), 7 Ā·74 (1H, t, J 4 Hz), 8.16 (1H, brs), 10.86 (1H, s) .
EXEMPLO 15
Acido butanĆ³ico, 4-//2-/~/5-(5-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-pxo-2-/~/(trioiolo/~3,3,17deo-2-iloxi)carbonil 7- amino 7-pnopil 7amino 7etil 7amino-4-oxo-, Ć”ster de olorometilo.
Ļ„
ĻƒĪ¹
Ī‘ uma suspensĆ£o Ć¢o Ć”cido /ā€R-(R*,R*)_J7-4-/ā€ /* 2-/ā€/~3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/ā€ /ā€ (triciclo-/ā€3 ,3 Ā»1 Ā»13 ,^<_7dec-2-iloxi)carbƵnii__7amino__7propil__7amino__7-l-feniletil/7amino-4-oxobutanĆ³ico (01-988) (500 mg, 0,81 mmol), hidrogenocarbonato de sĆ³dio (240 mg, 2,86 mmol), e hidrogenossulfato de tetrabutil amĆ³nio (28 mg, 0,08 mmol) em OHgOlg (5 ml) e Ć”gua (5 ml) foi adicionada gota a gota uma soluĆ§Ć£o de cloreto de clorometil sulfonilo (163 mg, 0,99 mmol) em OHgClg (3 ml). A mistura foi agitada Ć  temperatura ambiente durante 5 horas e em seguida adicionou-se 10% de soluĆ§Ć£o de Ć”cido cĆ­trico e OH^Ol^. A fase orgĆ¢nica foi separada, seca (mgSO^), filtrada, e evaporada. A purificaĆ§Ć£o por cromatografia de coluna em gel de sĆ­liaa eluindo com misturas de acetato de etilo hexano produziram o Ć”cido 4-2-/ā€œ/ā€œ3-(3-(lH-indol-3-Ć­l)-2 -metil-l-oxo-2-/~/ā€(triciclo/ā€3 .3.1,13 ,^iJ7dec-2ā€œiloxi)carbonil<_>7amino/7-propil_7amino_7eā€˜tll_7anllno-4-oxOā€œbutanĆ³ico, Ć©ster de clorometilo, /ā€œR-(R*,R*)_7- como um sĆ³lido branco amorfo (343 mg, 52 %), p.f. 155-122Ā°0. 300 MHz RW (ODOl^$ 1.42 (s, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 12H) , 2.55-2.80 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 3H), 3.47 (d, J 14.6 Hz, ƍH), 4.00-4.15 (m, ƍH), 4.89 (s, ƍH), 5.20-5.30 (m, 2H), 5.60-5.70 (m, 2H), 6.30-6.40
(m, ƍH) , 6.95 (d, J 2.3 Hz, ƍH) , 7.05-7.40 (a, 10H) , 7-56 (d, J 7.8 Hz, ƍH), 8.46 (s, ƍH).
AnĆ”lise para ĪŸ^ĪøĪ—^ĪŸĪ™ĪĪŸĪø.ĪŸ.5^0.
Oalc.-: 0 64.32; H, 6.59; N, 8.33.
Ā»
Det.z 0, 64.14; H, 6.45; N, 8.23.
EXEMPLO 16
Ɖster de 4-/~/~2-/~/ā€œ5-(5-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/-ā€˜/ā€œ(triciclo/TS ,3 Ā»1 Ā»1^7dec-2-iloxi)carbonil 7aaino 7propil 7aaino /-l-iftbiletiil /amino 7-1,4-dioxobutoxi Ī¤^-Īø^Ļ‹Īæ, do /~R-(R*,R*) 7-Ćŗoido pentanodiĆ³ico, composto com l-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol
- 83 Ī‘. Ī‘ uma soluĆ§Ć£o de Ć”cido glutĆ”rico, Ć©ster de monobenzilo (170 mg, 0,77 mmol) em CH^lg e Ć”gua (5 ml) foi adicionado hidrogenossulfato de tetrabutil amĆ³nio (26 mg, 0,077 mmol) e hidrogenooarbonato de sĆ³dio (225 mg, 2,68 mmol), aeguido de cloreto de sulfonil olorometilo (153 mg, 0,93 mmol) em 0H2012 (3 ml). A mistura reaccional foi agitada Ć  temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida adicionou-se soluĆ§Ć£o de Ć”cido cĆ­trico e a fase orgĆ¢nica foi separada, lavada, seca, e evaporada para se obter um Ć³leo transparente (220 mg, 106%). 300 MHz RMN (ODGl^)
T 1.9-2.05 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 4H) , 5.12 (a, 2H, 0Ā¾). 5.68 (s, 2H, CH2), 7.5-7-4 (m, 5H).
Ī’. A uma soluĆ§Ć£o Ć¢e 01-988 (222 mg,
0,36 mmol) em DME (5 ml) foi adicionada trietilamina (55Ā» mg, 0,54 mmol), seguido de glutarato de clorometil benzilo (146 mg, 0,54 mmol). ApĆ³s 9 dias foram adicionados acetato de etilo e Ć”gua e a fase orgĆ¢nica foi separada, lavada, seca, e evaporada para se obter uma goma amarela. A purificaĆ§Ć£o por cromatografia de coluna em gel de sĆ­lica, eluindo com misturas de acetato de etilo/hexano, deu origem a um produto sĆ³lido amorfo (110 mg, 36 %). 300 MHz RMN (CD015)1.45 (s, 3H) ,
1.50-2.00 (m, 16H), 2.30-2.70 (m, 8H), 3-30-3.40 (m, 2H), 3.48 (d, J 14.7, 1H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.86 (s, 1IQ, 5.05-5.15 (m, 5H), 5.70-5.75 (m, 2H), 6.30-6.40 (m, 1Īž) , 6.99 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7,10-7.40 (m, 16H), 7.58 (d, J 7.7, 1H), 8.32 (s, 1H)
0. 0 Ć©ster de benzilo de B (110 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml) e hidrogenado em catalisador de Pearlman (10 mg) a 310 hPa durante 4 horas. A soluĆ§Ć£o foi filtrada para remover 0 catalisador e evaporada ĆØ secura para se obter um sĆ³lido amorfo (105 mg, 100%). 300
MHz RMN DMSO $ 1.19 (s, 3H) , 1.40-2.00 (m, 14H) , 2.23 (6, J
7.3 Hz, 2H), 2,36 (t, Ā£ 7.4 Hz, 2H) , 2.40-2.60 (m, observado por DMSO), 3.10-3.40 (m, observado por Ć”gua), 4.68 (s, Ī™Ī—),
4.95-5.00 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.77 (bs, 1H), 6.85-6.95
(m, 2H), 7.01 (t, J 7.7 Hz, 1Īž) , 7.20-7-35 (m, TH), 7-43 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.84 (bs, 1H) , 8.23 (bs, 1H) .
AnĆ”lises calculada para G48H67N5Ā°10*H2Ā° * 0, 59.30; H, 7.15; E, 7.20. 0, 58.85; H, 7.11; N, 7.08.
Exemplo 17
Ɖster de 4ā€”/ā€™~/',~2-/~'/~5-(5-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2-/~/ā€˜~(trioiolo/~3.3.1,1^^ 7dec-2-iloxi)carbonil 7amino 7-4-oxo-2,3-dihidro-lH-Ć­nden-5-ilo, do Ć”oido butanĆ³ico, /~Ī•-(Ī•Ā»,Ī’Ā») 7-
A uma soluĆ§Ć£o de 01-988 (200 mg, 0,33 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 5-indanol (44 mg, 0,33 mmol reagente BOP (158 mg, 0,36 mmol), e diisopropiletilamina (92 mg, 0,71 mmol). ApĆ³s a agitaĆ§Ć£o durante vĆ”rias semanas Ć  temperatura ambiente a mistura reaccional foi deitada em soluĆ§Ć£o a 2 de 10 % Ć”cido cĆ­trico Ī² extraĆ­da com acetato de etilo para se obter uma goma castanha (175 mg). A purificaĆ§Ć£o por cromatografia de coluna em sĆ­lica, eluindo com hexano/
/acetato de etilo 4:6 produziu o Ć”cido butanĆ³ico, Ć©ster de
4-/ā€™/ā€2-/ā€/'3-(3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/-/_('briciclo /ā€œ3 ,3 ,1,15 ā€™7__7dec-2-iloxi)carbonil_>7amino_7-propil_7aniino_7-l-feniletil_7amino-4-oxo-2,5-dihidro-lH-inden-5-ilo como um sĆ³lido amorfo (38 mg, 16%), p.f. 93-98Ā°0. 300 MHz RMN (CDO^) Ā£ 1.43 (s, 3H), 1.45-2.10 (m, 16H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 6K) , 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.46 (d, J 14.6 Hz , 1H), 3.95-4.05 (a, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.30-6.40 (m, 1H), 6.77 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1Ī‰), 6.97 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.05-7.25 (m, 8H), 7.32 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).
AnĆ”lises Calculada para 0?)Ī·Ī—^ĪøĪ^ĪŸ^.Ī—^ĪŸ.
Oalc.: 0, 70.56; Ī—, 7.OO; N, 7.48
Det,: 0 , 70.80; H, 6.81; N, 7.54.
EXEMPLO 18
Ɓcido 4-/~/ā€2-/ā€/ā€5-(3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/%(triciclo/ā€5,3.1.1^ *7 7dec-2-iloxi)carbonil 7amino 7amino 7-1-fgniletil 7amino-4-oxo-butanĆ³ico, Ć©ster de 2-(dietilamino) etilo, /~R-(R*,R*) 7-
A uma soluĆ§Ć£o arrefecida de 01-988 em DMF (40 ml) foi adicionada dimetil amino piridina (52 mg,
0,26 mmol), dietiletanolamina (0,60 g, 5,12 mmol), e em seguida diciclohexilcarbodiimida (0,528 g, 2,56 mmol). ApĆ³s ter-se deixado a mistura reaccional aquecer lentamente durante a noite Ć  temperatura ambiente, a mistura reaccional foi agitada por 5 dias. A mistura reaccional foi deitada numa soluĆ§Ć£o de acetato de etilo e Ć”gua. A fase orgĆ¢nica foi separada, lavada com Ć”gua, seca (MgSO^), filtrada, e os solventes evaporados para se obter um Ć³leo. A purificaĆ§Ć£o por cromatografia de coluna em gel de sĆ­lica, eluindo com acetato de etilo/hexano 5:2 produziu um produto sĆ³lido rosa pĆ”lido p.f. 115-120Ā°0 500 MHz RMN (OLOl^) 0.85-2.00 (m, 29H), 2.55-2.80 (m, 4H), 5-20-5.50 (m, 1H) , 5.50-5.45 (m, 2H), 5.50-5.60 (m, 1H), 5.80-5.95 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.85 (s> 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.25 (s, 1H),
6.50- 6.40 (m, 1H), 7.00-7.25 (m, 8H), 7*40 (d, J 8.0 Hz, 1H) ,
7.50- 7.60 (m, 2H), 9.05 (s, 1H).
MicroanƔƭises calculado para ĪŸ^Ī—^,-Ī^ĪŸĪø.
Oalc.z 0,68.91; H, 7.76; N, 9.81. Det.: 0,69.29; H, 8.06; N, 9*90.
- 87 REI TIN D I 0 A Q Ƶ E S
- la Processo para a preparaĆ§Ć£o de um composto com a fĆ³rmula
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitƔvel, na quais
S'Ā· Ć© um hidrocarboneto cicloalquilo ou policicloalquilo com trĆŖs a doze Ć”tomos de carbono e com zero a quatro substituintes cada um independentemente escolhido no grupo consistindo num radical alquilo com um a seis Ć”tomos de carbono, 5, HR5R6, e -(0H2)nPR7 em que R* Ć© hidrogĆ©nio, alquilo linear ou ramificado com um a seis Ć”tomos de carbono, -(OEQgAr, -COAr, -(OH^^OCOAr, -ou -(CHg^NlAjOƀr e R* pode tambĆ©m ser independentemente R** como a seguir definido, halogĆ©neo, ON, OR*
SR*,
00^*,
CE, e R deve estar presente pelo menos uma vez na formula I e R** estĆ” ligado Ć” fĆ³rmula I atravĆ©s de uma ligaĆ§Ć£o metaboli camente lĆ”bil e pode incluir
e Ī—Īø sĆ£o cada um independentemente hidrogĆ©nio ou alquilo com um a cerca de seis Ć”tomos de carbono e n Ć© um inteiro de zero a seis, e R** Ć© -(CH2)nNR5R6, -(CH2)n-B-D* em que D* ĆŖ O-GOR*, GO^r2 (CH2)nAr2, OCOAr2, NR5COƀr2, OOAr2, G02GH(R)-G02R*, GOg(CH^^QGQR* em que Ar2 Ć© independentemente tomado de Ar, em que m Ć© como abaixo definido, G0NHGH(R)G02R* em que R Ć© uma cadeia lateral de um aminoĆ£cido biologicamente signidicativo, R Ć© hidrogĆ©nio sĆ© quando B nĆ£o Ć© uma ligaĆ§Ć£o, -G02GH2GH^N+(R*)^X1_ quando X1 Ć© um contra aniĆ£o farmaceuticamente aceitĆ”vel ,
A ĆŖ - (CH2)nG0-, -S02-, -S(=0)-, -NHGO-,
-(0H2)n-G(Ā»0)-, -SO-, -0-(GH2)nG0-, ou -HG=GHGOem que n Ć© um inteiro de zero a seis,
R ĆŖ um alquilo linear ou ramificado com um a cerca de seis Ć”tomos de carbono, -HCĀ»GH -(OH2)nG5GH, -(0H2)nAr, -(0H2)n0R ou -(GH2)nNR^R^ em que n, R*, R^ e Ar Ć© como abaixo definido, 2, -GsGH, -(GH2)n-CH=.0H2, -(OH2)nOAr, e Rto sao como acima definidos _ 89 _
R? e R2* sĆ£o oacLa um independentemente escolhidos de entre hidrogĆ©nio, R2 e -(0H2)n*-B-D em que:
n* ĆŖ um inteiro de aero a trĆŖs,
B ĆŖ uma ligaĆ§Ć£o,
-OOG(OH2)n-,
-Ā°(CH2)n-,
-nhoo(ch2)n-,
-ĻƒĪæĪĪ—(ĻƒĪ—2)Ī·-,
-NHCOCHeCH-,
-000(0H2)n-,
-C0(CB2)n-,
-S-(0H2)n-e(=0)-(0H2)n-,
-S02-(CH2)n-,
-NHSO2-(CH2)n-,
-SOgNH-CCHg)^-,
-NHco-Ļƒ-Ļƒ-,
R^R8
-CONH-C=G-,
Ī— H t t
-Ī—Ī—ĪŸĪæ-Ļƒ-Ļƒ-, ou i t r7r8
Ī— H , ,
-conh-c-cĪ›8
8 ~ em que R'e R sao mdependentemente escolhidos de entre hidro gĆ©nio e R ou em conjunto formam um anel (CH^m em ^ue 31 Ā® 13331 inteiro de 1 a 5 Īø n Ć© como acima definido,
D Ʃ um hidrogƩnio,
-000R*,
-OHgNR^R*
- 90 -CHR2NR5R*,
-ch2or*,
-chr2or*,
-ch2sr*,
-chr2sr*,
-00^Ā¾6, ~conr5r*, uma substituiĆ§Ć£o Ć”cida escolhida de entre
-fl Ī—ā€”Ī
-ĪŒ
Ī
R*
em.
Rā€”N //
R *
R10 ĆŖ OR*, RR5R*, 0H5 ,ou
Cl HO^S-)
-po5h2Ī†\ā€™
1,2,4 oxadiazole

Claims (2)

  1. Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter um composto em que o cicloalquilo ou policicloalquilo tĆŖm de cerca de seis a dez Ć”tomos de carbonoĀ·
    - 3& Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter um composto em que o substituinte no cicloalquilo ou policicloalquilo Ć© independentemente R*,
    P, 01, Br, OR*, NR?R*, OP^.
    - 4S Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter um composto em que o policicloalqui lo ĆŖ escolhido do grupo consistindo em na qual W, X, Y e Z sĆ£o cada um independentemente hidrogĆ©nio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a seis Ć”tomos de carbono, CF^, NR^R6, CN, F, Cl,
    Br, OR*, SR* em que R*, R^ e R^ sĆ£o como definidos na reivindicaĆ§Ć£o 1 e n Ć© um inteiro de 1 a 3Ā·
    - 5a Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter um composto em que A Ć© -NHOO-, 00(Ā»0)-, -S02-, -S(Ā»0)-, -SCO- ou -OHpCO-.
    - 6a Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter um composto am que Ar Ć© 2- ou 3tienilo, 2- ou 3-furanilo, 2-, 3- on 4-piridinilo ou um fenil substituĆ­do ou nĆ£o substituĆ­do cujos substituintes sĆ£o cada um independentemente escolhidos de entre hidrogĆ©nio, flĆŗor, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, -NHOOCHgOHgCOgH, e -OHgCH^OgH.
    _ 7& Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter um composto em que
    R1 Ć© 2-adamantilo ou l-(S)-2-endobornilo,
    A Ć© -NHOO-, -OOO-, -S02-, -S(=0)- ou -OHgOO-,
    R2 Ć© 0E3, -OHgOO^ ou -0H20s0H,
    R5 4 -(0H2)n,-B-D- ou H,
    R4 Ć© -(0Ho) ā€™-Ī’-D ou H,
    Īˆ? ĆŖ hidrogĆ©nio ou metilo.
    - 8a Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter um composto em que:
    R3Ā· Ć© 2-adamantilo ou l-(S)-2-endobornilo,
    A ĆŖ -00(=0)-,
    R2 Ć© 0H5,
    R5 Ć© H, 0H20R*, OH2OCOCH2CH2OO2R*, OHgOGOOH-OHOO^* oh2toooh2oh2oO2r*, ou ĪŸĪ—^Ī—ĪŸĪŸĪŸĪ—-ĪŸĪ—ĪŸĪŸ,Ī—*,
    R4 Ć© H, -NHCOCHgOHgOO^R* (configuraĆ§Ć£o /37) ou NH0QGH=0H002R* (configuraĆ§Ć£o /57) Ā·
    - 9Ć¢ Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ɓcido N-^-ZĆ£-metil-N-Z^triciclo/^ Ā·3.1 .l5 *Z7ā€œĆŗec-2-iloxi) carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil-L-aspĆ”rtico.
    - 10Ć¢ Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ɓcido N-/&-/Ć£-metilN-/Ā£triciclo/5 Ā·3.1.1? ā€™Z7ā€œ<iec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil-L-fenilalanil-L-glutĆ¢mico.
    - lia Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ɓcido N-/N-/Ā£-metil-N-/^triciclo/5 .3 -1.1^ *27Ćŗec-2-iloxi)carbonil7-D-triptofil7-L-fenilalanil7-L-glutĆ¢mico, Ć©ster de dimetilo.
    - 12Ć¢ Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto /k-(h*,s*27 1,4-dibidro-l-metil-3-piridinoearboxilato de 2-//5-(XH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-/2{triciclo0.3.1.1^ ā€™ ?7dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7-amino7-3-fenilpropilo.
    - 13* Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto /R-(R*,S*27-trigolino iodeto de 2-/75-(lH-indol-3-il)-2-metill-oxo-2-/7rtrieiclo/5Ā·3Ā·1Ā·1^ā€™^7-Ć”ec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropiloĀ·
    - 14Ć¢ Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto /K-(R*,S*27-3-piridinocarboxilato de 2-/^-(lH-indol-3-il)-2metil-l-oxo-2-/7rtriciclo/5.5.1.1^ā€™^-dec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino7-3-fenilpropilo.
    - 15* Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto
    - 96 Acido /R-(R*,R*27 4-//2-/75-(IH-indol^-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtrieiclo/3 Ā«3.1.1^ ā€™^7-Ć”ec-2-iloxi)carbonil7amino7propil7amino/-l-f eniletil7amino7-4-oxo-but anĆ“i co Ā·
    - 16Ć¢ Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ć£cido /R-(R*,R*27 4-/72-/73-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtriciclo/3.5.1.1^ ā€™_7-dec-2-iIoxi)carbon.il7amin.o7piā€˜opil7amino7etil7amino7-4-oxo-butanĆ³ico, Ć©ster de clorometilo.
    - 17a Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o caracterizado por se obter nomeadamente 0 composto Ć”cido 4-/72-/7Ƶ-(lH-indol-5-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtriciclo/Ć£ .3.1 .P ā€™ Ɓ7-dec-2-iloxi) carbonil7amino/propil7amino7-l-pentanodiĆ³ico, Ć©ster de feniletil-amino-1,4dioxobutoxi7metilo.
    - 18& Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ć”cido /R-(R*,R*)7 4-/72-/23-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtriciclo/3 .3.1.l5 ā€™^7-deo-2-iloxi) c arbonfl/amino/propil/amino7-l-bntanoico, Ć©ster de feniletil-amino-1,4-oxo-3,3dih.idro-lH-inden-5-Ho *
    - 19Ć¢ Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ć”cido ^-(R*,R*/7 4-/72-/73-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2/7rtriciclo/3.3 Ā·1.15 _7-Ć”ec-2-iloxi)carbonil7amino7pi,opil7amino7-l-feniletil/amino7-l ,4-oxo-butanoico.
    - 2QSProcesso para a preparaĆ§Ć£o de uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica eficaz para tratar Ćŗlceras gaatrointestinaiĆ­t num mamĆ­fero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 em associaĆ§Ć£o com um diluente ou veĆ­culo farmaceuticam mente aceitĆ”vel.
    - 21 a Processo para a preparaĆ§Ć£o de uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica eficaz para tratar o comportamento psicĆ³tico de um mamĆ­fero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 em associaĆ§Ć£o com um veĆ­culo farmaceutieamente aceitĆ”vel.
    - 22Ć¢ Processo para a preparaƧao de uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica eficaz para bloquear a reacĆ§Ć£o causada pela retirada de um medicamento ou de Ć”lcool num mamĆ­fero caracterĆ­ zado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 em associaĆ§Ć£o com um veĆ­culo farmacĆŖutieamente aceitĆ”vel.
    - 23 Ć¢ Processo para a preparaĆ§Ć£o de uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica eficaz para potenciar os efeitos da morfina e outros opiĆ³ides no tratamento da dor num mamĆ­fero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 em associaĆ§Ć£o com um veĆ­culo fĆ£rmaceuticamente aceitĆ”vel.
    _ 98 _
    - 24& Processo para a preparaĆ§Ć£o de uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica eficaz para suprimir o apetite num mamĆ­fero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 em associaĆ§Ć£o com um veĆ­culo farmaceuticamente aceitĆ”vel.
    - 25& Processo para a preparaĆ§Ć£o de uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica eficaz para reduzir a secreĆ§Ć£o de Ć”cido gĆ”strico num mamĆ­fero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 em associaĆ§Ć£o com um veĆ­culo farmaceuticamente aceitĆ”vel.
    - 264 Processo para a preparaĆ§Ć£o de uma composiĆ§Ć£o farmacĆŖutica eficaz para reduzir a ansiedade num mamĆ­fero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de aeordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 em associaĆ§Ć£o com um veĆ­culo farmaceuticamente aceitĆ”vel,
  2. - 2?a Processo para a preparaĆ§Ć£o de uma compo siĆ§Ć£o farmacĆŖutica eficaz para tratar ou evitar 0 pĆ¢nico num mamĆ­fero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1 em associaĆ§Ć£o com um veĆ­culo farmaceuticamente aceitĆ”vel.
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