ES2229202T3 - Derivados n-sustituidos cicloalqilo y policicloalquilo de trp-phe- y fenetilamina alfa sustituidas. - Google Patents
Derivados n-sustituidos cicloalqilo y policicloalquilo de trp-phe- y fenetilamina alfa sustituidas.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: **(Fórmula)** o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en la que: R1 es un hidrocarburo cicloalquilo o policicloalquilo de desde tres hasta doce átomos de carbono con desde cero hasta cuatro substituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionados entre el grupo formado por un alquilo recto o ramificado de desde uno hasta seis átomos de carbono, halógeno, CN, OR*, SR*, CO2R*, CF3, NR5R6, y -(CH2)n OR5, en donde R- es hidrógeno o un alquilo recto o ramificado de desde uno hasta seis átomos de carbono, R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo de desde uno hasta seis átomos de carbono; y n es un número entero de desde cero hasta seis; A es -(CH2)nCO-, -SO2-, -S(=O)-, -NHCO-, -(CH2)n-OC(=O)-, -SCO-, -O-(CH2)nCO- ó -HC=CHCO-, en donde n es un número entero de desde cero hasta seis; R2 RZ es un alquilo recto o ramificado de desde uno hasta seis átomos de carbono, -HC=CH2, -C=CH, -CH2-CH=CH2, -CH2C=CH, -CH2Ar, -CH2OR*, -CH2OAr, -(CH2)nCO2R*, ó -(CH2)nNR5R6, en donde n, R*, R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente y Ar es tal como se define más adelante; R3 y R4 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre hidrógeno, R2, y -(CH2)n¿-B-D, en donde:n¿ es un número entero de desde cero hasta tres; B es un enlace: -OCO(CH2)n-, -O(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCOCH=CH-, -COO(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -S(CH2)n-.
Description
Derivados n-sustituidos
cicloalquilo y policicloalquilo de Trp-Phe-
y fenetilamina \alpha sustituidas.
Los agentes que actúan en los receptores de
colecistocinina central (CCK) inducen saciedad (Schick, Yash y Go,
Regulatory Peptides, vol. 14, págs. 277-291,
(1986)). Igualmente, se espera que actúen como analgésicos (Hill,
Hughes y Pittaway, Neuropharmacology, vol.26, págs.
289-300, (1987)), y como anticonvulsivos (MacVicar,
Kerrin y Davison, Brain Research, vol. 406, págs.
130-135, (1987)).
Se han encontrado niveles reducidos de péptidos
de CCK en los cerebros de pacientes esquizofrénicos en comparación
con los controles (Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johnstone, Owens,
Bacarese-Hamilton, McGregor, O'Shaughnessey, Polak y
Bloom, Brain Research, vol. 288, págs.
199-211, (1983)). Se ha propuesto que cambios en la
actividad de neuronas de CCK que se proyectan a los núcleos
accumbens pueden jugar un papel en los procesos esquizofrénicos
mediante la influencia sobre la función dopaminérgica (Totterdell y
Smtih, Neuroscience, vol. 19, págs. 181-192,
(1986)). Esto está de acuerdo con numerosos informes que indican que
los péptidos de CCK modulan la función dopaminérgica en los ganglios
basales y, en particular, los núcleos accumbens (Weiss, Tanzer y
Ettenberg, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour, vol. 30,
págs. 309-317, (1999); Schneider, Allpert y Iversen,
Peptides, vol. 4, págs. 749-753, (1983)). De
acuerdo con ello, puede esperarse que los agentes que modifican la
actividad del receptor de CCK pueden tener valor terapéutico en
condiciones asociadas con una función alterada de la función
dopaminérgica central, tal como la esquizofrenia y la enfermedad de
Parkinson.
Los péptidos de CCK y de la gastrina comparten
una secuencia pentapéptida carboxi terminal común y los péptidos de
CCK pueden unirse al receptor de la gastrina de la mucosa del
estómago y provocar la secreción ácida en muchas especies,
incluyendo los humanos (Konturek, Gastrointestinal Hormones,
Cap. 23, págs. 529-564, (1980), ed. G.B.J. Glass,
Raven Press, NY). Igualmente, los antagonistas del receptor de
CCK-B sería de esperar que fueran antagonistas del
receptor de la gastrina del estómago, lo cual sería igualmente
valioso para estados que implican una secreción ácida excesiva.
Los péptidos de CCK y de la gastrina tienen
efectos tróficos sobre el páncreas y diversos tejidos del tracto
gastrointestinal (Johnson, ibid., págs.
507-527), acciones que están asociadas con una
síntesis de DNA y RNA incrementadas. Más aún, las células que
segregan la gastrina están asociadas con ciertos tumores
gastrointestinales tal como el síndrome de
Zollinger-Ellison (Stadil, ibid., págs.
279-739), y algunos tumores colorectales pueden ser
igualmente gastrina/CCK dependientes (Singh, Walker, Townsend y
Thompson, Cancer Research., vol. 46, pág. 1612, (1986) y
Smith, J.P., Gastroenterology, vol. 95, pág. 1541, (1988)).
De acuerdo con ello, los antagonistas de los receptores de
CCK/gastrina podrían tener valor terapéutico como agentes
antitumorales.
Los péptidos de CCK se encuentran ampliamente
distribuidos en diversos órganos del cuerpo, incluyendo el tracto
gastrointestinal, las glándulas endocrinas, y los nervios de los
sistemas nerviosos periférico y central. Se han identificado varias
formas activas biológicamente, incluyendo una hormona de 33
aminoácidos y varios fragmentos carboxi-terminales
de este péptido (p.ej., el octapéptido CCK26-33 y el
tetrapéptido CCK30-33) (G.J. Dockray, Br. Med.
Bull., vol. 39, (No. 3), págs., 253-258,
(1982)).
Se estima que los diversos péptidos de CCK están
implicados en el control de la contractilidad del músculo liso, la
secreción de la glándula exocrina y endocrina, la transmisión del
nervio sensorial, y numerosas funciones del cerebro. La
administración de los péptidos nativos causa la contracción de la
vejiga biliar, secreción de amilasa, excitación de neuronas
centrales, inhibición de la alimentación, acciones anticonvulsivas y
otros efectos del comportamiento (Cholecystokinin: Isolation,
Structure and Functions, G.B.J. Glass, Ed., Raven Press, New
York, (1980), págs. 169-221; J.E. Morley, Life
Sciences, vol. 27, págs. 355-368, (1980);
Cholecystokinin in the Nervous System, J. de Belleroche y
G.J. Dockray, Ed., Ellis Horwood, Chichester, England, (1984), págs.
110-127).
Las altas concentraciones de péptidos de CCK en
muchas áreas del cerebro indican, igualmente, funciones cerebrales
principales para estos péptidos (G.J. Dockray, Br. Med.
Bull., vol. 38, (No. 3), págs. 253-258, (1982)).
La forma más abundante de CCK cerebral encontrada es la
CCK26-33, aunque existen pequeñas cantidades de
CCK30-33 (Rehfeld y Gotterman, J. Neurochem.,
vol. 32, págs. 1339-1341, (1979)). El papel de la
CCK en el sistema nervioso central no se conoce con seguridad, pero
se la ha implicado con el control de la alimentación
(Della-Fera y Baile, Science, vol. 206, págs.
471-473, (1979)).
Los medicamentos supresores del apetito
normalmente disponibles, actúan, o bien periféricamente, mediante un
incremento de suministro energético (tal como tiroxina), o bien de
alguna otra manera (tal como las biguanidas), o bien actúan
ejerciendo un efecto central sobre el apetito o la saciedad.
Los supresores del apetito que actúan
centralmente, o bien potencian las vías de la catecolamina central y
tienden a ser estimulantes (por ejemplo, anfetamina), o bien
influencian vías serotonérgicas (por ejemplo, fenfluramina). Otras
formas de terapia mediante medicamentos incluyen agentes de relleno,
los cuales actúan llenando el estómago e induciendo, de esta forma,
una "sensación" de saciedad.
Se sabe que la CCK se encuentra presente en
algunas interneuronas corticales, las cuales contienen igualmente
ácido gamma-aminobutírico (GABA) (H. Demeulemeester
y otros, J. Neuroscience, vol. 8, págs.
988-1000, (1988)). Los agentes que modifican la
acción del GABA pueden tener utilidad como agentes ansiolíticos o
hipnóticos (S.C. Harvey, The Pharmacological Basis of
Therapeutics, (7ª ed.) págs. 339-371, (1985),
MacMillan). Por ello, los agentes que modifican la acción de la CCK
pueden tener actividades ansiolíticas e hipnóticas paralelas.
La invención se refiere a nuevos compuestos de la
fórmula:
y a sales aceptables
farmacéuticamente de la misma, en la que R, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{9}, R^{12}, R^{13}, A y Ar son tal como se definen
aquí más
adelante.
La invención se refiere igualmente a una
composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I, en combinación con un
vehículo aceptable farmacéuticamente en forma de dosificación
unitaria eficaz para la supresión del apetito.
Los compuestos son igualmente útiles como
ansiolíticos, antipsicóticos, especialmente para el tratamiento de
comportamientos esquizofrénicos, como agentes en el tratamiento de
trastornos del sistema motor extrapiramidal, como agentes para el
bloqueo de acciones tróficas y de estimulación del desarrollo de CCK
y gastrina, y como agentes para el tratamiento de la motilidad
gastrointestinal.
Los compuestos de la invención son igualmente
útiles como analgésicos y potencian el efecto de la morfina. Pueden
usarse como un adjunto a la morfina y otros opioides en el
tratamiento de dolores severos tal como dolor de cáncer y para
reducir la dosis de morfina en el tratamiento del dolor, en el cual
está contraindicada la morfina.
Un uso adicional para compuestos tales como el
compuesto yodado del Ejemplo 26, es que el isótopo de
yodo-127 adecuadamente radiomarcado proporciona un
agente adecuado para el tratamiento de tumores dependientes de la
gastrina, tales como los que se encuentran en cánceres colónicos. El
compuesto I-125 radiomarcado del Ejemplo 26 puede
igualmente usarse como un agente de diagnóstico mediante la
localización de receptores de CCK-B y gastrina tanto
en tejido periférico como central.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la fórmula I para la preparación de una composición
farmacéutica útil en la supresión del apetito en mamíferos.
La invención se refiere igualmente a una
composición farmacéutica para la reducción de la secreción de ácido
gástrico, la cual contiene una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I, en combinación con un vehículo aceptable
farmacéuticamente en forma de dosificación unitaria eficaz para la
reducción de la secreción de ácido gástrico.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la fórmula I para la preparación de una composición
farmacéutica útil en la reducción de la secreción de ácido
gástrico.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I, en combinación con un vehículo aceptable
farmacéuticamente en forma de dosificación unitaria eficaz para la
reducción de la ansiedad.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la fórmula I para la preparación de una composición
farmacéutica útil en la reducción de la ansiedad en mamíferos.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I, en combinación con un vehículo aceptable
farmacéuticamente en forma de
dosificación unitaria eficaz para el tratamiento de úlceras gastrointestinales.
dosificación unitaria eficaz para el tratamiento de úlceras gastrointestinales.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la fórmula I para la preparación de una composición
farmacéutica útil en el tratamiento de úlceras en mamíferos.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I, en combinación con un vehículo aceptable
farmacéuticamente en forma de dosificación unitaria eficaz para el
tratamiento de la psicosis, p. ej., esquizofrenia.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la fórmula I para la preparación de una composición
farmacéutica útil en el tratamiento de la psicosis en mamíferos.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas eficaces para la estimulación o bloqueo de receptores
de CCK y gastrina, para la alteración de la actividad de neuronas
cerebrales, para la esquizofrenia, para el tratamiento de trastornos
del sistema motor extrapiramidal, para el bloqueo de acciones
tróficas y de estimulación del desarrollo de CCK y gastrina, y para
el tratamiento de la motilidad gastrointestinal.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica para la prevención de la respuesta de abstinencia
producida por el tratamiento crónico o abuso de medicamentos o
alcohol.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la fórmula I para la preparación de una composición
farmacéutica útil en el tratamiento de la respuesta de abstinencia
producida por la abstinencia procedente del tratamiento crónico o la
abstinencia procedente del abuso de medicamentos o alcohol. Dichos
medicamentos incluyen benzodiazepinas, especialmente diazepam,
cacaína, alcohol, y nicotina. Los síntomas de abstinencia son
tratados mediante la administración de una cantidad de abstinencia
eficaz de un compuesto de la presente invención; son especialmente
útiles los compuestos (20) y (20A).
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la fórmula I para preparar composiciones farmacéuticas
y de diagnóstico para el tratamiento y la diagnosis de los estados
descritos anteriormente.
La invención proporciona además procedimientos
para la preparación de compuestos de la fórmula I.
La invención proporciona además nuevos compuestos
intermedios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula I,
e igualmente proporciona procedimientos para la preparación de los
compuestos intermedios.
La Figura 1 muestra la inhibición de la secreción
de ácido gástrico estimulada por pentagastrina sobre el Ghosh y
Schild por el compuesto 20.
La Figura 2 muestra la actividad ansiolítica del
compuesto 20 dosificado oralmente en el ensayo de exploración a la
luz/oscuridad en ratones.
La Figura 3 muestra la actividad antipsicótica
del compuesto 20A por antagonismo de anfetamina dosificada
intra-accumbens.
La Figura 4 muestra la actividad antipsicótica
del compuesto 20 por antagonismo de anfetamina dosificada
intra-accumbens.
La Figura 5 muestra el efecto del tratamiento a
largo plazo y de abstinencia de nicotina; intervención con el
compuesto 20.
La Figura 6 muestra el efecto del tratamiento a
largo plazo y de abstinencia de nicotina; intervención con el
compuesto 20A.
La Figura 7 muestra el efecto del tratamiento a
largo plazo y de abstinencia de diazepam; intervención con el
compuesto 20.
La Figura 8 muestra el efecto del tratamiento a
largo plazo y de abstinencia de diazepam; intervención con el
compuesto 20A.
La Figura 9 muestra el efecto del tratamiento a
largo plazo y de abstinencia de alcohol; intervención con el
compuesto 20.
La Figura 10 muestra el efecto del tratamiento a
largo plazo y de abstinencia de alcohol; intervención con el
compuesto 20A.
\newpage
La Figura 11 muestra el efecto del tratamiento a
largo plazo y de abstinencia de cocaína; intervención con el
compuesto 20.
La Figura 12 muestra el efecto del tratamiento a
largo plazo y de abstinencia de cocaína; intervención con el
compuesto 20A.
La Figura 13 muestra el efecto del compuesto 20
en el Ensayo de Interacción Social en Ratas para agentes
antiansiedad.
La Figura 14 muestra el efecto del compuesto 20
en el Ensayo de Confusión X (+ Confusión) Elevado en Ratas para
agentes antiansiedad.
La Figura 15 muestra los efectos de cinco
compuestos de la presente invención en comparación con el vehículo y
el compuesto 20 en el Ensayo de Confusión X Elevado en Ratas para
agentes antiansiedad.
La Figura 16 muestra que el compuesto 20 reduce
la respuesta flexor en una preparación de rata descerebrada
espinalizada estimulada similar a la morfina. El efecto (diagrama
inferior) de la administración del compuesto 20 con morfina potencia
grandemente el efecto, el cual permanece durante 3 horas.
Los compuestos de la presente invención están
formados por la condensación de dos aminoácidos modificados y, por
ello, no son péptidos. Más bien, son "dipeptoides",
compuestos relacionados con péptidos sintéticos que difieren de los
péptidos naturales en que el grupo substituyente R^{2} no es
hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención están
representados por compuestos de la fórmula:
o una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma, en
donde:
R^{1} es un hidrocarburo ciclo- o
policicloalquilo de desde tres hasta doce átomos de carbono con
desde cero hasta cuatro substituyentes, cada uno de ellos
independientemente seleccionados entre el grupo formado por: un
alquilo recto o ramificado de desde uno hasta seis átomos de
carbono, halógeno, CN, OR^{*}, SR^{*}, CO_{2}R^{*},
CF_{3}, NR^{5}R^{6}, y
-(CH_{2})_{n}
OR^{5}, en donde R^{*} es hidrógeno, alquilo recto o ramificado de desde uno hasta seis átomos de carbono, R^{5} y R^{6} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo de desde uno hasta seis átomos de carbono; y n es un número entero de desde cero hasta seis;
OR^{5}, en donde R^{*} es hidrógeno, alquilo recto o ramificado de desde uno hasta seis átomos de carbono, R^{5} y R^{6} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo de desde uno hasta seis átomos de carbono; y n es un número entero de desde cero hasta seis;
A es -(CH_{2})_{n}CO-,
-SO_{2}-, -SO-, -NHCO-,
-(CH_{2})_{n}-OC(=O)-, -SCO-,
-O-(CH_{2})_{n}CO- ó -HC=CHCO-,
en donde n es un número entero de desde cero hasta seis;
R^{2} es un alquilo recto o ramificado de desde
uno hasta seis átomos de carbono, -HC=CH_{2}, -C\equivCH,
-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}C\equivCH,
-CH_{2}Ar, -CH_{2}OR^{*}, -CH_{2}OAr,
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{*},
-(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, en donde n, R^{*},
R^{5} y R^{6} son tal como se han definido anteriormente y Ar es
tal como se define más adelante;
R^{3} y R^{4} están cada uno de ellos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, R^{2}, y
-(CH_{2})_{n\text{'}}-B-D,
en donde:
n' es un número entero de desde cero hasta
tres;
B es un enlace:
-OCO(CH_{2})_{n}-,
-O(CH_{2})_{n}-,
-NHCO(CH_{2})_{n}-,
-CONH(CH_{2})_{n}-,
-NHCOCH=CH-,
-COO(CH_{2})_{n}-,
-CO(CH_{2})_{n}-,
-S(CH_{2})_{n}-,
-SO(CH_{2})_{n}-,
-SO_{2}(CH_{2})_{n}-,
---
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{7} }}=\delm{C}{\delm{\para}{R ^{8} }}
---,
---
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{H}}=\melm{\delm{\para}{R ^{8} }}{C}{\uelm{\para}{H}}
---,
en donde R^{7} y R^{8} están
independientemente seleccionados entre hidrógeno y R^{2}, o
conjuntamente forman un anillo (CH_{2})_{m}, en donde m
es un número entero de desde 1 hasta 5 y n es tal como se ha
definido
anteriormente;
D es:
-COOR^{*},
-CONR^{5}R^{6},
-CN,
-NR^{5}R^{6},
-OH,
-H,
y substituciones de ácidos
seleccionados
entre:
-CH_{2}OR^{*},
-CHR^{2}OR^{*},
-CH_{2}SR^{*},
-CHR^{2}SR^{*},
en donde R^{*}, R^{2}, R^{5}
y R^{6} son tal como se han definido
anteriormente;
R^{9} es H, o un alquilo recto o ramificado de
desde uno hasta seis átomos de carbono,
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{*},
(CH_{2})_{n}OAr', (CH_{2})_{n}Ar' o
(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, en donde n, R^{*}, R^{5}
y R^{6} son tal como se han definido anteriormente o tomados a
partir de R^{3} y Ar' está tomado a partir de Ar tal como se ha
definido anteriormente;
R^{12} y R^{13} pueden ser cada uno
independientemente hidrógeno (en cuyo caso, el átomo de carbono al
cual están unidos es un centro quiral), o pueden cada uno tomarse
con R^{3} y R^{4} respectivamente para formar una parte
doblemente unida al átomo de carbono (en cuyo caso, el átomo de
carbono no es un centro quiral); y
Ar es 2- ó
3-tienilo, 2- ó
3-furanilo, 2-, 3- ó
4-piridinilo, o un fenilo no substituido o
substituido, cuyos substituyentes, caso de haber alguno, son cada
uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo,
metoxi, trifluorometilo o nitro.
Los substituyentes cicloalquilo o
policicloalquilo preferidos tienen desde seis hasta diez átomos de
carbono.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que el cicloalquilo es un:
substituido o no substituido, y en
donde el policicloalquilo está seleccionado
entre:
en donde W, X, Y y Z son cada uno
independientemente hidrógeno, un alquilo recto o ramificado de desde
uno hasta seis átomos de carbono, CF_{3}, NR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{*}, o CN, F, Cl, Br, OR^{*},
SR^{*}, en donde R^{*} es hidrógeno, alquilo recto o ramificado
de desde uno hasta seis átomos de carbono y R^{5} y R^{6} son
tal como se han definido anteriormente y n es un número entero de
desde 1 hasta
3.
Otros compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en donde:
R^{1} es 2-adamantilo o
1-(S)-2-endobornilo;
A es -NHCO-, -OCO-, -SO_{2}-,
-S(=O)- o -CH_{2}CO-;
R^{2} es -CH_{3},
-CH_{2}CO_{2}CH_{3} o -CH_{2}C\equivCH;
R^{3} es
-CH_{2}-B-D o H;
R^{4} es
-(CH_{2})_{n\text{'}}-B-D
o H; y
R^{9} es hidrógeno o metilo.
Compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en donde:
R^{1} es 2-adamantilo o
1-(S)-2-endobornilo;
A es -O-C(=O)-;
R^{2} es -CH_{3};
R^{3} es H, -CH_{2}OH,
-CH_{2}OCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}OCOCH=CHCO_{2}H o
-CH_{2}NHCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H o
-CH_{2}NH
COCH=CHCO_{2}H; y
COCH=CHCO_{2}H; y
R^{4} es H, -NHCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H
(configuración [D]) o -NHCOCH=CHCO_{2}H (configuración
[D]).
Las configuraciones D y L son posibles en los
centros quirales y se encuentran incluidas en el alcance de la
invención:
1. Se prefiere cuando R^{2} es
-CH_{3} (configuración [D]);
2. Se prefiere cuando R^{3} es
-CH_{2}OCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}OH o
-CH_{2}NHCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H con la configuración [D] en
el átomo de carbono \alpha de Trp y la configuración [L] en el
átomo de carbono \alpha de Phe; y
3. Se prefiere cuando R^{4} es
-NHCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H (configuración [D]) o
-NHCOCH=CHCO_{2}H (configuración [D]), con la configuración [D] en
el átomo de carbono \alpha de Trp.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención son:
C1. ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}[S^{*}
(E)]],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
C2. ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}(S^{*})],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]metilamino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico,
C3. ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}(S^{*})],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico,
C4. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilsulfonil)amino]-propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico,
C5. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilsulfonil)amino]-propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico,
C6. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(S^{*})],2\beta]] y
[1S-[1\alpha[S^{*}(R^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[2-[[[(2-fluorociclohexil)oxi]carbonil]amino-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico,
C7. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(S^{*})],2\beta]] y
[1S-[1\alpha[S^{*}(R^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[2-[[[(2-fluorociclohexil)oxi]carbonil]amino-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxopropil]metilamino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico,
C8. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(S^{*})],2\beta]] y
[1S-[1\alpha[S^{*}(R^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(2-(trifluoro-
metil)-ciclohexil]oxi]carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico,
metil)-ciclohexil]oxi]carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico,
C9. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(S^{*})],2\beta]] y
[1S-[1\alpha[S^{*}(R^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[[(2-(trifluoro-
metil)-ciclohexil]oxi]carbonil]amino]propil]metilamino]-3-fenilpropil]-amino]-4-oxobutanóico,
metil)-ciclohexil]oxi]carbonil]amino]propil]metilamino]-3-fenilpropil]-amino]-4-oxobutanóico,
C10. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]metilamino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico,
C11. éster
1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ílico
del ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}(R^{*})],4\alpha]]-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]amino]-1-(fenilmetil)etil]amino]etil]carbámico,
C12. éster
1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ílico
del ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}(R^{*})],4\alpha]]-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]amino]-2-feniletil]-amino]etil]carbámico,
C13.
N-[2-metil-N-[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]-D-triptofil]-L-fenilalanilglicina,
C14.
N-[2-metil-N-[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]-D-triptofil]-L-fenilalanil-\beta-alanina,
y
C15.
[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-(metil-(2-feniletil)amino]-2-oxo-etil]carbamato
de
(R)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-ilo.
Además, los compuestos los más especialmente
preferidos de la presente invención son:
C16.
[1-1H-indol-3-ilmetil-1-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil]carbamato
de
(\pm)-trans-2-clorociclohexilo,
C17.
[2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino-[1-1H-indol-3-ilmetil-1-metil-2-oxoetil]carbamato
de 2-clorociclo-hexilo,
C18. butanodioato de
[2-[[2-[[[(2-clorociclohexil)-oxi]carbonil]amino]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropilo,
C19. butanodioato de
[2-[[2-[[[(2-metilciclohexil)-oxi]carbonil]amino]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropilo,
C20.
[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-[(2-fenil-etil)amino]etilcarbamato
de
(\pm)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-
ilo,
ilo,
C21.
[2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-[(2-fe]etilcarbamato
de
(\leq)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo,
C22. butanodioato de
[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]]amino]propil]-amino]-3-fenilpropilo,
C23. butanodioato de
[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]]amino]propil]-amino]-1-feniletilo,
C24. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico,
C25. ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}(S^{*})],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico,
C26. ácido
[R-(R^{*},S^{*}-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
C27. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico,
C28.
[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-[metil-(2-fenil-etil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de
(R)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo,
C29. éster etílico del ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]amino]-3-fenilpropil]-sulfinil]acético,
C30. éster etílico del ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]amino]-3-fenilpropil]-sulfonil]acético,
C31. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]amino]-3-fenilpropil]-sulfinil]acético,
C32. ácido
[R-(R^{*},R^{*}-(E)]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
C33. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]amino]-3-fenilpropil]tio]acético,
C34. éster metílico del ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}[S^{*}
(E)]],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
(el sistema biciclo es 1S-endo),
C35. ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}[S^{*}
(E)]],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
(el sistema biciclo es 1S-endo),
C36. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-3-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]amino]-1-feniletil]amino]-3-oxo-propiónico,
C37.
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
o éster del ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-3-(1H-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,10-dioxo-6-(fenil-metil)-11-oxo-8-tia-2,5-diazatridecanóico,
C38. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-\beta-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]bencenobutanóico,
C39.
[R-(R^{*},S^{*})]-N-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-4-fenilbutil]glicina,
C40. ácido
[R-[R^{*},R^{*}-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-[[(biciclo[3.3.1.1]non-9-iloxi)-carbonil]amino]-1-oxo-propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
C41. butanodioato de mono
[R-(R^{*},R^{*})]-2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-1-feniletilo,
C42. ácido
3-[[3-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-1-oxo-2-fenilpropil]amino]propanóico
(TRP es R, otro centro es RS),
C43. ácido [1R-[1\alpha[R^{*}
(S^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-1-ciclohexil)oxi)-carbonil]amino]-1-oxo-propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
(isómero (-)),
C44. ácido [1R-[1\alpha[R^{*}
(S^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-1-ciclohexil)oxi)-carbonil]amino]-1-oxo-propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico,
(isómero (-)),
C45. ácido [1R-[1\alpha[R^{*}
(S^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-1-ciclohexil)oxi)-carbonil]amino]-1-oxo-propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
(isómero (-)),
C46. ácido [1R-[1\alpha[R^{*}
(S^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-1-ciclohexil)oxi)-carbonil]amino]-1-oxo-propil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico,
(isómero (-)),
C47. [1R-[1\alpha[R^{*}
(S^{*})]],2\beta]-[2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]-carbamato
de 2-metilciclohexilo,
C48. ácido
[R-[R^{*},S^{*}-(E,E)]]-6-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]amino]-7-fenil-2,4-heptadienóico,
C49. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-[2-[[2-[[1,4-dioxo-4-(1H-tetrazol-5-ilamino)butil]amino]-2-feniletil]amino-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]carbámico,
\newpage
C50.
[S-[R^{*},S^{*}-(E)]]-12-(1H-indol-3-il)-12-metil-3,11-dioxo-9-(fenilmetil)-2-oxa-7,10,13-triazatetradec-4-en-14-oato
de
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo,
C51. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-3-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-3-oxopropanóico,
C52.
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[2-[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]tio]acetato
de etilo,
C53. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-\beta-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-4-yodobencenobutanóico,
C54. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletoxi]acético,
C55. ácido
[[3-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-1-oxo-2-fenilpropil]amino]acético
(el centro TRP es R, otro centro es RS),
C56. ácido
(R)-[[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-1-oxo-2-metil-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletilideno]amino]oxi]acético,
C57. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-\beta-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]bencenobutanóico,
C58.
[R-(R^{*},S^{*})]-N-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]-amino]-4-fenilbutil]glicina,
C59. ácido
2-[[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]carbonil]ciclopropanocarboxílico
(el anillo ciclopropano es trans-(\leq), otros centros son R),
C60. éster
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
del ácido
[R,(R^{*},S^{*})]-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]amino-2-fenil-etil]-amino]etil]-carbámico,
C61. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-\alpha-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]bencenoheptanóico,
C62.
(\pm)]-\beta-[[(2-feniletil)amino]carbonil]-1\beta-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]-1H-amino-indol-3-butanoato
de metilo,
C63. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-4-[[2-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]amino-4-oxo-2-butenóico,
C64. ácido
[1R-[1\alpha,2\beta,3\alpha[R^{*}(S^{*}),4\alpha]]-3-[[[[2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]amino]carbonil]oxi-4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]-heptano-2-acético,
C65. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(R^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-1-ciclohexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxo-propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-butanóico,
(isómero (-)),
C66. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(R^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-1-ciclohexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxo-propil]-amino]-1-feniletil]-amino]-4-oxo-2-butenóico,
(isómero (-)),
C67. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(S^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-1-ciclohexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxo-propil]-amino]-3-fenilpropil]-amino]-4-oxo-butanóico,
(isómero (-)), y
C68. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(S^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-1-ciclohexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxo-propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
(isómero (-)).
Adicionalmente, son preferidos los
compuestos:
C69. ácido
[[3-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-oxo-2-fenilpropil]amino]acético
(el centro TRP es R, otro centro es RS),
C70. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletoxi]acético,
C71. ácido
[1R-[1\alpha,2\beta[R^{*}(R^{*})]]]-2-[[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]-amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]carbonil]ciclopropano]-carboxílico,
C72. ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}(S^{*})]]]-2-[[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]-amino]-propil]amino]-1-feniletil]amino]carbonil]ciclopropano]-carboxílico,
C73. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-3-[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]-amino]-propil]amino]-1-feniletoxi]propanóico,
C74. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-mono-2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]-amino]-propil]amino]-1-fenil]butanóico,
C75. ácido
3-[[3-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]-amino]propil]-amino]-1-oxo-2-fenilpropil]amino]propanóico
(TRP es R, otro centro es RS),
C76. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-\beta-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-4-yodobencenobutanóico,
C77. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(S^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(metil-1-ciclohexil)oxi]carbonil]-amino]-1-oxopropil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenóico
(isómero (-)),
C78. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(S^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(metil-1-ciclohexil)oxi]carbonil]-amino]-1-oxopropil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico
(isómero (-)),
C79. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(R^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(metil-1-ciclohexil)oxi]carbonil]-amino]-1-oxopropil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenóico
(isómero (-)),
C80. ácido
[1R-[1\alpha[R^{*}(R^{*})],2\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(metil-1-ciclohexil)oxi]carbonil]-amino]-1-oxo-propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico
(isómero (-)),
C81. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-\beta-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]bencenoheptanóico,
C82. ácido
2-[[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]carbonil]ciclopropanocarboxílico
(el anillo ciclopropilo es trans (\leq), otros centros son R),
C83.
[1R-[1\alpha[R^{*}(S^{*})]],2\beta]-[2-[[1-hidroximetil)-2-fenil-etil]amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]-carbamato
de 2-metilciclohexilo (isómero (-)),
C84. ácido
[R-[R^{*},S^{*}-(E,E)]]-6-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-7-fenil-2,4-heptadienóico,
C85.
[2-[[1-hidroximetil)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]-carbamato
de
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo,
C86.
[R-(R^{*},R^{*})]-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-il)propil]amino]-2-feniletil]-amino]-etil]carbamato
de
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo,
C87. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-3-fenilpropil]sulfinil]acético,
C88. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-3-fenilpropil]sulfonil]acético,
C89.
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-3-fenil-propil]sulfonil]acetato
de etilo,
C90.
[2-[[1-hidroximetil)-2-fenil-etil]amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]-carbamato
de 2-clorociclo-hexilo (isómero II,
los centros de los anillos son trans, el centro Trp es D, otro
centro es (S) (forma (-) ó (+)),
C91. ácido
[R-[R^{*},R^{*}-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutenóico,
C92. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico,
C93.
[R-(R^{*},S^{*})]-mono-[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]butanodioato,
C94.
[R-(R^{*},S^{*})]-[2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]-amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]-carbamato
de
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo,
C95. ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}[S^{*}(E)]],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino-4-oxo-2-butenóico
(el sistema biciclo es 1S-endo),
C96. ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}(S^{*})],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino-4-oxo-2-butenóico
(el sistema biciclo es 1S-endo),
C97. ácido
[R-[R^{*},S^{*}-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
C98.
N-[2-metil-N-[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil-D-triptofil]-L-fenilalanilglicina,
C99. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico,
C100.
[R-(R^{*},R^{*})]-[2-[[2-[[1,4-dioxo-4-(1H-tetrazol-5-ilamino]butil]amino-2-feniletil]amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]-carbamato
de
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo,
C101. ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-3-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]-3-oxopropanóico,
C102. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-3-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-3-oxopropanóico,
C103. ácido
[R-(R^{*},S^{*}-(E))]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[(biciclo[3.3.1.1]non-9-iloxi)-carbonil]amino]-1-oxo-propil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
C104. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-5-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-5-oxopentanóico,
C105.
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]sulfinil]acetato
de etilo,
C106. ácido
[R-[R^{*},R^{*}-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(biciclo[3.3.1.1]non-9-iloxi)-carbonil]amino]-1-oxopropil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
C107.
[R-(R^{*},S^{*})]-N-[3-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]-amino]-1-oxo-4-fenilbutil]-\beta-alanina,
C108.
N-[N-[\alpha-metil-N-[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]-D-triptofil-L-fenilalanil]-\beta-alanina,
C109. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-3-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]tio]propanóico,
C110. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]tio]acético,
C111. ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-\beta-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]bencenobutanóico,
C112.
[R-(R^{*},S^{*})]-3-(1H-indol-3-il)-3-metil-4,10-dioxo-6-(fenilmetil)-11-oxa-8-tia-2,5-diazatridecanoato
de
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo.
Las Tablas I y II ilustran compuestos
representativos de la invención. Los números de C sobre la columna
del lado izquierdo se corresponden con los números de compuesto C
dados anteriormente. En la Tabla I y sobre la parte superior de las
fórmulas en la Tabla II, los números de compuesto C no se
corresponden con los números del Ejemplo o de las Reivindicaciones.
En la Tabla I no se muestra la estereoquímica.
Además de los compuestos de las tablas
anteriores, los compuestos de la presente invención incluyen
compuestos de la fórmula I, en donde la parte indol es un
2-indolilo.
Los compuestos incluyen solvatos e hidratos y
sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener múltiples centros quirales, incluyendo los designados en la
fórmula I anterior mediante un *, \dagger, \ddagger, dependiendo
de sus estructuras. Por ejemplo, cuando R^{3} tomado con R^{12}
y R^{4} tomado con R^{13} forman dobles enlaces en estos átomos
de carbono, dejan de ser quirales. Además, pueden existir centros de
asimetría sobre substituyentes R^{1}, R^{9}, R^{3}, R^{4}
y/o Ar. En particular, los compuestos de la presente invención
pueden existir como diastereómeros, o como los enantiómeros ópticos
individuales o mezclados. La presente invención contempla todas
dichas formas de los compuestos. Las mezclas de diastereómeros se
obtienen típicamente como un resultado de las reacciones descritas
de manera más detallada más adelante. Los diastereómeros
individuales pueden separarse de las mezclas de los diastereómeros
mediante técnicas convencionales tales como cromatografía de columna
o recristalizaciones repetitivas. Los enantiómeros individuales
pueden separarse mediante procedimientos convencionales bien
conocidos en la técnica, tal como conversión a una sal con un
compuesto ópticamente activo, seguido de separación mediante
cromatografía o recristalización y reconversión a la forma no
sal.
La estereoquímica preferida de los compuestos de
la invención es la mostrada por el compuesto del Ejemplo 20.
Los compuestos de la presente invención pueden
formarse mediante acoplamiento de
\alpha-aminoácidos substituidos individuales
mediante procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, por
ejemplo, los procedimientos de síntesis estándar expuestos en el
tratado multivolúmen The Peptides, Analysis, Synthesis,
Biology por Gross y Meierhofer, Academic Press, New York). Los
materiales de partida alfa aminoácidos substituidos individuales son
generalmente bien conocidos o, si no son conocidos, pueden
sintetizarse y, si así se desea, resolverse por procedimientos que
entran dentro de la experiencia de la técnica. (Para la síntesis del
éster metílico de
[DL]-\alpha-metil triptófano
racémico, véase Braña, M.F. y otros, J. Heterocyclic Chem.,
vol. 17, pág. 829, (1980)).
Un compuesto intermedio clave en la preparación
de los compuestos de la fórmula I, es un compuesto de la
fórmula:
en la que R está seleccionado entre
R^{1}, 9-fluorenilmetilo, Bz y otros grupos de
bloqueo de N adecuados. Estos son útiles como compuestos intermedios
en la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos
en los que R es 1-adamantilo,
2-adamantilo, 4-protoadamantilo,
9-fluorenilmetilo, exo-bornilo,
endo-bornilo, exo-norbornilo,
endo-norbornilo,
2-metilciclohexilo,
2-clorociclohexilo o canforilo, son nuevos y son
preferidos.
De acuerdo con ello, la descripción de la Patente
de EE.UU. 4.757.151 se incorpora aquí como referencia. Describe el
grupo de bloqueo 9-fluorofenilmetilo.
Los compuestos de la fórmula II se preparan
mediante la reacción de:
IIIROH
en la que R es tal como se ha
definido anteriormente, con fosgeno o un substituto de fosgeno, para
producir un compuesto correspondiente de la
fórmula:
IVROCOCl
y, a continuación, haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un
\alpha-metiltriptófano, para producir el compuesto
deseado de la fórmula II
anterior.
Como alternativa, puede hacerse reaccionar un
compuesto de la fórmula IV con un éster metílico de
\alpha-metiltriptófano, para producir:
\vskip1.000000\baselineskip
el cual puede convertirse en un
compuesto de la fórmula II mediante procedimientos conocidos tal
como hidrólisis con hidróxido de litio
acuoso.
El Esquema I que figura a continuación, ilustra
procedimientos para la preparación de compuestos intermedios útiles
en la producción de productos finales de la fórmula I.
El compuesto intermedio clave (2) se prepara a
partir de la forma alcohol de un radical seleccionado entre
1-adamantilo, 2-adamantilo,
4-protoadamantilo,
9-fluorenilmetilo, exo-bornilo,
endo-bornilo, exo-norbornilo,
endo-norbornilo, 2-metilciclohexilo,
2-clorociclohexilo y canforilo. El alcohol se
disuelve en un disolvente tal como cloruro de metileno. A
continuación, se convierte en el cloroformiato correspondiente
mediante reacción con carbonato de bis(triclorometilo) en
piridina a aproximadamente 0ºC. El producto se forma mediante la
condensación con una amina tal como éster metílico de
\alpha-metil-D-triptófano. La reacción se
lleva a cabo en un disolvente tal como THF para producir, por
ejemplo, éster metílico de
N-[(2-adamantiloxi)carbonil]-\alpha-D-triptófano.
A continuación, este se trata con hidróxido de litio y se agita a
temperatura ambiente durante una noche, para producir el ácido
carboxílico correspondiente. Este nuevo compuesto intermedio clave
(2) es útil en la producción de los compuestos de la fórmula I tal
como se describen aquí más adelante en los Esquemas II y III.
Como alternativa, un cloroformiato puede
convertirse en (2) mediante reacción con una solución alcalina de
\alpha-metil-DL-triptófano.
En otro procedimiento, (secuencia 3, 4, 5, 6), se
trata
terc-butil-oxicarbonil-L-fenilalaninol
en piridina con cloruro de p-tolueno sulfonilo,
para proporcionar el tosilato correspondiente. El tosilato se trata
con azida sódica en N,N-dimetilformamida, para
producir la azida correspondiente. Esta se convierte en la
aminoazida libre (6) mediante reducción con ácido p-tolueno
sulfónico en solución de diclorometano a temperatura ambiente. A
continuación, esta se hace reaccionar con el compuesto deseado de la
fórmula II, para producir el compuesto de la presente invención tal
como, por ejemplo, en los Esquemas I, II y III.
De manera similar (secuencia
7-12) puede convertirse
terc-butiloxicarbonil-p-2-fenilglicinol
en la azida amino-substituida correspondiente (10),
usando el procedimiento anterior. Una solución de succinato ácido de
bencilo se hace reaccionar con una mezcla equimolar de
N,N-diciclohexil-carbodiimida y
1-hidroxibenzotriazol. La reacción se lleva a cabo
en acetato de etilo durante aproximadamente una hora. La posterior
adición de la amina libre (10) a la mezcla de reacción proporciona
una amida (11). La porción azida de (11) se hidrogena sobre un
catalizador de Lindlar para formar la amina (12).
Una solución de
2-adamantiloxicarbonil-\alpha-metil-D-triptófano
en acetato de etilo reacciona con una solución equimolar de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y
1-hidroxibenzo-triazol. La mezcla de
reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante
aproximadamente una hora. Posteriormente, se deja reaccionar la
amina (12) en el Esquema I, en acetato de etilo, durante 18 horas a
temperatura ambiente, para formar el éster bencílico dipeptoide
(Esquema II). Finalmente, el éster bencílico se hidrogenoliza
durante cuatro horas usando un catalizador de paladio sobre carbón.
Después de filtración y lavado, el filtrado proporciona el producto
deseado de la fórmula I.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Compuestos
intermedios
En todos los casos en que R sea un compuesto
intermedio de la fórmula II distinto de R^{1}, este puede
eliminarse en un punto apropiado en la síntesis mediante
procedimientos conocidos en la técnica para cada grupo respectivo y,
por tanto, el R^{1} substituido deseado.
El Esquema II que figura más adelante, ilustra
procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I,
usando el compuesto intermedio clave, el compuesto (2), procedente
del Esquema I.
Un procedimiento tal como se ilustra mediante la
secuencia 2, 13, 14, implica la reacción de
2-adamantiloxi-carbonil-\alpha-metil-D-triptófano
con diciclohexilcarbodiimida (DCCI) y
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en solución de acetato
de etilo.
La posterior adición de
2-amino-1-fenil
etanol produce un alcohol tal como en el compuesto (13) del esquema.
A continuación, este alcohol reacciona con anhídrido succínico, para
proporcionar el compuesto (14), un compuesto de la presente
invención.
Otro procedimiento de la invención es el
ilustrado mediante la secuencia 2, 16, 15 del Esquema II. En este
procedimiento, el compuesto intermedio (2) reacciona con DCCI y
pentafluorofenol en acetato de etilo. Después de agitación durante
una hora a temperatura ambiente, la mezcla se hace reaccionar con
L-fenilalaninol, para proporcionar un compuesto (16). A
continuación, este se mantiene a reflujo con anhídrido succínico y
DMAP durante 24 horas. La mezcla de reacción se lava y la fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente
proporciona un compuesto tal como se ilustra mediante (15).
En la secuencia 2, 21, 22, el compuesto
intermedio (3) (R es 9-fluorenilmetilo) en solución
con pentafluorofenol, se trata con una solución de DCCI en acetato
de etilo. Esta solución se agita durante una hora a 0ºC y, a
continuación, durante cuatro horas a temperatura ambiente. Después
de filtrar y lavar el DCU precipitado, los filtrados combinados
reaccionan con 2-fenil-etilamina,
para producir el compuesto (21). Este compuesto se convierte en la
amina libre (22) mediante reacción con piridina al 20% en solución
de DMF. Esta puede tratarse con un cloroformiato substituido, para
producir la amida deseada (21).
En otro procedimiento, la secuencia 2, 16, 17 y,
a continuación, 18 ó 19 ó 20, el compuesto (20) se convierte en el
compuesto (16) (R es 9-fluorofenilmetilo) tal como
se ha expuesto anteriormente. La amida (16) se convierte en la amina
libre (17) mediante reacción con piridina al 20% en DMF.
Una solución de la amina (17) se hace reaccionar
con un cloruro de acetilo substituido para formar la acilamida
substituida correspondiente (18).
Como alternativa, una solución de la amina libre
(17) se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo substituido para
formar la sulfonamida correspondiente (19). La reacción tiene lugar
en solución de THF y dimetilaminopiridina (DMAP) a temperatura
ambiente durante aproximadamente cuatro horas.
Adicionalmente, puede hacerse reaccionar una
solución de la amina libre (17) con un isocianato substituido para
producir un compuesto deseado (20). Este puede convertirse, si se
desea, en una sal aceptable farmacéuticamente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
El Esquema III que figura más adelante ilustra
procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula
I.
Un procedimiento, es el indicado por la secuencia
2, 23, 24 del esquema. El compuesto intermedio
2-adamantiloxi-carbonil-\alpha-metil-D-triptófano
en acetato de etilo se trata secuencialmente con DCCI y HOBT y,
posteriormente, se hace reaccionar con una amina (12 en el Esquema
I), para producir un éster de bencilo deseado (23). Este se reduce
al ácido carboxílico libre (24) usando hidrógeno y un catalizador de
paladio al 10% sobre carbón durante aproximadamente cuatro horas. La
mezcla de reacción se filtra, se lava y se concentra en vacío,
proporcionado (24).
Otro procedimiento es el ilustrado por la
secuencia 2, 25, 26 y 27 ó 28. En este procedimiento, el compuesto
(2) se hace reaccionar con DCCI y PFP en acetato de etilo. Después
de agitación durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla se
hace reaccionar con la amino azida (6 en el Esquema I), para
proporcionar el compuesto (25). A continuación, este se disuelve en
ácido acético al cinco por ciento/etanol al noventa y cinco por
ciento y se convierte en un acetato de amina bruto (26) mediante
hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio al
diez por ciento sobre carbón.
A continuación, el compuesto (26) puede hacerse
reaccionar con anhídrido succínico para formar el ácido carboxílico
libre (28).
Igualmente, el compuesto (26) se hace reaccionar
con dicloruro de fumarilo para producir el compuesto (27).
El compuesto (27) ó (28) puede convertirse, si
así se desea, en una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Esquema
III
El Esquema IV que figura más adelante describe
la síntesis de análogos de indol 2-substituidos de
la fórmula I.
El 2-carboxilato de etil indol
se protege sobre el nitrógeno indol mediante tosilación, para
proporcionar (5), el cual se reduce mediante Red-Al
en el compuesto 2-hidroximetilo correspondiente
(7). El alcohol (7) se convierte en el bromuro correspondiente (8)
usando bromo y trifenilfosfeno. El bromuro (8) se usa para alquilar
el anión de la base de Schiff (8A) derivada a partir del éster de
metilo de alanina, para proporcionar la base de Schiff (9) en forma
de un racemato. La hidrólisis de la base de Schiff proporciona la
amina libre (10), la cual se condensa con cloroformiato de
2-adamantilo, para proporcionar el éster metílico
(10) el cual se hidroliza con hidróxido potásico en etanol, seguido
de tratamiento posterior con ácido, para proporcionar el ácido
carboxílico libre (12).
Este ácido, el cual es el análogo
2-indol del compuesto intermedio (2), se condensa
igualmente con aminas tal como se ilustra en los Esquemas I y V,
para producir los productos finales; por ejemplo, la condensación de
(12) con feniletilamina proporciona el compuesto (13A) y con
(S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol,
proporciona el (13B) en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Estos se separan mediante cromatografía, para proporcionar la espuma
del diastereoisómero 1 y del diastereoisómero 2, con Rf de 0,70 y
0,65 en MeOH/CH_{2}Cl_{2}, en una relación de 1:9.
Esquema
IV
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Esquema IV
(continuación)
El Esquema V que figura más adelante ilustra la
síntesis de las cadenas laterales C-terminales
preferidas R^{3} y R^{4}, usadas para preparar los productos
finales ilustrados en el Esquema VI.
De acuerdo con él, la conversión de (35) en (37)
se lleva a cabo mediante la condensación del éster de
isobutilformilo de (35) con 2-(trimetilsilil)etanol, para
producir el compuesto intermedio (36), seguido de la escisión del
grupo TMS con TFA, para proporcionar (37).
El compuesto intermedio de éster de oxima (40) se
prepara mediante acilación de ácido clorhídrico/aminoacetofenona
(38) con cloroformiato de 2-(trimetilsilil)etilo en THF,
seguido de condensación con clorhidrato de hidroxilamina y acetato
sódico, para proporcionar una oxima. A continuación, el compuesto
(39) se prepara mediante la adición de bromoacetato de metilo en
presencia de NaOH al 10% y TBAB en tolueno. A continuación, el grupo
trimetilsililetilo se elimina selectivamente con fluoruro de
tetrabutilamonio.
El compuesto intermedio (42) se prepara a partir
del alcohol (41) en las etapas que implican la tosilación del
alcohol, el desplazamiento del tosilato por azida sódica en DMF,
seguido de reducción catalítica.
El compuesto intermedio de ácido tetrazol
carboxílico (44) se prepara a partir del nitrilo (43) en tres etapas
mediante la adición de azida, para formar un tetrazol, el cual se
protege mediante bencilación, seguido de la hidrólisis del éster
metílico del ácido carboxílico libre, usando una solución acuosa de
THF de hidróxido de litio.
El éster dieno (47) se prepara a partir de la
fenilalanina BOC-protegida (45) a través del
aldehído (46), usando el reactivo de Wittig
Ph_{3}P=CHCH=CHCO_{2}CH_{3}.
El compuesto intermedio éter (50) se prepara a
partir del compuesto clorohidroxi (49), lo que implica el
desplazamiento del cloruro con azida sódica, seguido de alquilación
del anión del grupo hidroxilo con yodoacetato de metilo, para
proporcionar el éter azida (49), el cual, a continuación, se reduce
bajo condiciones catalíticas.
El éster etilo (52) se prepara mediante
hidrogenación catalítica del nitrilo (51).
Esquema
V
El Esquema VI que figura más adelante muestra la
síntesis de compuestos adicionales que ilustran ejemplos preferidos
de R^{3} y R^{4} de la fórmula I.
El compuesto intermedio clave (2) se convierte en
el ácido carboxílico de cadena lateral ligado a O-éter (54),
mediante condensación con la amina (50 del Esquema V) tal como se ha
descrito anteriormente, con la posterior hidrólisis.
El compuesto (65) con una cadena lateral de ácido
\alpha-pentanóico se prepara mediante
hidrogenación, seguido de hidrólisis del éster no saturado (64), el
cual se prepara mediante la condensación del ácido adaptable (2) con
la amina (47 del Esquema V).
El derivado glicilo (56) se prepara mediante la
condensación del éster bencílico de glicina con el ácido (55),
seguido de hidrogenación catalítica para eliminar el grupo bencilo.
A su vez, el ácido se prepara a partir del ácido adaptable (2)
mediante condensación con la amina (52 del Esquema V).
La éter oxima del ácido carboxílico (57) se
prepara igualmente a partir del compuesto intermedio del ácido
adaptable (2) mediante condensación con el compuesto intermedio (40)
(Esquema V), seguido de la hidrólisis del éster etílico con
hidróxido de litio acuoso en THF.
El tetrazol (62) se prepara mediante condensación
de la amina (60) con el ácido carboxílico tetrazol bencilado (44 del
Esquema V), seguido de la eliminación del grupo bencilo mediante
hidrogenación catalítica.
El compuesto intermedio de amina (60) se prepara
a partir del ácido adaptable (2) mediante condensación de la amina
(42) del Esquema V, seguido de la eliminación del grupo
benciloxicarbonilo mediante hidrogenación catalítica.
El derivado \alpha-glicinato
(59) se prepara mediante condensación del derivado de ácido
\alpha-acético (58) con glicinato de etilo,
seguido de la hidrólisis del éster etílico con NaOH 1 M en
etanol.
El ácido (58) se prepara a partir del compuesto
intermedio clave (2) mediante condensación con (37) del Esquema V
(en el que R es metilo y Ar es fenilo), seguido de la hidrólisis del
éster metílico con hidroxido de litio acuoso en THF.
El ácido \alpha-acético (53) se
prepara a partir del ácido clave (2) mediante condensación con (39)
del Esquema V (en el que R es 2-(trimetilsil)etilo y Ar es
p-yodofenilo), seguido de la separación del grupo
de protección 2-(trimetilsilil)etilo con fluoruro de
tetrabutil amonio en THF.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
VI
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El Esquema VII que figura más adelante muestra la
síntesis del compuesto 71, el cual ilustra un ejemplo de la fórmula
I en la que R^{2} es el grupo funcional CH_{2}CO_{2}Me.
El formil triptófano de partida (66) se protege
sobre el nitrógeno indol mediante BOC y se protege sobre el ácido
carboxílico en forma de éster bencílico (67). A continuación, el
grupo N-formilo se deshidrata con trifosgeno para
formar el isonitrilo correspondiente, del cual se forma el anión del
mismo mediante tratamiento con LDA y, a continuación, alquilación
con bromoacetato de metilo, para proporcionar (68).
El isonitrilo (68) se hidroliza, usando HCl
etanólico, a la amina correspondiente la cual se convierte
directamente en (69) mediante acilación con cloroformiato de
2-adamantilo. A continuación, el grupo éster
bencílico de (69) se elimina selectivamente mediante hidrogenación
usando paladio al 10% sobre carbón y el ácido carboxílico libre
resultante (70), se condensa, a continuación, con feniletilamina,
para generar el producto final (71).
Esquema
VII
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El Esquema VIII que figura más adelante ilustra
la síntesis de un derivado difuncionalizado de la fórmula I, cuando
R^{3} es hidroximetileno y R^{4} es hidroxilo. El compuesto
intermedio (2) se condensa con
L-(+)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol,
usando el éster PFP de (2).
Esquema
VIII
El Esquema IX ilustra un procedimiento suave
alternativo para preparar el compuesto (82) cuando el éster TMS (81)
se escinde al ácido carboxílico (82) bajo condiciones suaves usando
fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Igualmente, el esquema ilustra
la preparación del compuesto (80) mediante acetilación de la amina
(60K) con anhídrido succínico en acetato de etilo.
Esquema
VIII
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La actividad biológica de los compuestos de la
presente invención se evaluó usando un ensayo de rastreo inicial, el
cual midió rápidamente y con exactitud la unión del compuesto
ensayado a sitios receptores de CCK conocidos. Los receptores de CCK
específicos se ha mostrado que existen en el sistema nervioso
central (Véase, Hays y otros, Neuropeptides, vol. 1, págs.
53-62, (1980); y Stauer y otros, Science,
vol. 208, págs. 1155-1156,
(1980)).
(1980)).
En este ensayo de rastreo, los córtices
cerebrales tomados de ratones CFLP machos con pesos comprendidos
entre 30-40 g, se diseccionaron sobre hielo, se
pesaron y se homogeneizaron en 10 volúmenes de tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 0-4ºC). La
suspensión resultante se centrifugó, el sobrenadante se descartó y
el gránulo se lavó mediante resuspensión en tampón
Tris-HCl, seguido de recentrifugación. El gránulo
final se resuspendió en 20 volúmenes de tampón HEPES 10 nM (pH 7,2 a
23ºC) que contenía NaCl 130 mM, KCl 4,7 nM, MgCl_{2} 5 nM, EDTA 1
nM, 5 mg/ml de albúmina bovina y bacitracina (0,25 mg/ml).
En estudios de saturación, las membranas
corticales cerebrales se incubaron a 23ºC durante 120 minutos en un
volumen final de 500 \mulitros de tampón de incubación HEPES (pH
7,2), conjuntamente con pentagastrina tritiada
0,2-20 nM (Amersham International, Inglaterra).
En los experimentos de desplazamiento, las
membranas se incubaron con una única concentración (2 nM) de
ligando, conjuntamente con concentraciones crecientes (10^{-11} a
10^{-14} M) de compuesto de ensayo competitivo. En cada caso, la
unión no específica se definió como la que persistió en presencia
del octapéptido no marcado CCK_{26-33} (10^{-6}
M).
Después de la incubación, la radioactividad unida
a las membranas se separó de la libre en solución mediante
filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B y lavado tres
veces con 4 ml de tampón Tris-HCl enfriado en hielo.
Los filtros procedentes de las muestras incubadas con pentagastrina
tritiada se colocaron en viales de polietileno con 4 ml de cóctel de
centelleo, y la radioactividad se estimó mediante espectrometría de
centelleo líquida (eficacia 47-52%).
La unión específica a los sitios receptores de
CCK se definió como el total de pentagastrina tritiada unida menos
la cantidad de pentagastrina tritiada unida en presencia del
octapéptido, CCK_{26-33}, 10^{-6}M.
Las curvas de saturación para la unión de
pentagastrina tritiada específicas para las membranas corticales de
ratón se analizaron mediante los procedimientos de Scatchard
(Ann. New York Acad. Sci., vol. 51, págs.
660-672, (1949)), y Hill (J. Physiol., vol.
40, págs. IV-VIII, (1910)), con el fin de
proporcionar estimados para el valor máximo de sitios de unión
(B_{max}) y la constante de equilibrio de disociación
(K_{a}).
En los estudios de desplazamiento, las curvas de
inhibición se analizaron o bien mediante gráficas
logit-log o bien mediante el programa de ordenador
de ajuste de curvas iterativas ALLFIT (DeLean, Munson y Redbard,
(1978)), con el fin de proporcionar estimados de valores del
IC_{50} y nH (coeficiente específico de Hill). (Los valores de
IC_{50} se definieron como la concentración de compuesto de ensayo
requerida para producir el 50% de inhibición de la unión
específica).
La constante de inhibición (K_{i}) del
compuesto de ensayo se calculó, a continuación, de acuerdo con la
ecuación de Cheng-Prusoff:
K_{i} =
\frac{IC_{50}}{1 +
[L]/K_{a}}
en la que [L] es la concentración
del radiomarcado y K_{a} es la constante de equilibrio de
disociación.
Los valores K_{i}/M para diversos compuestos
representativos de la presente invención se presentan en la Tabla
III.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como supresores del apetito en base a los ensayos descritos
aquí más adelante.
En el ensayo de Alimentación de Dieta Apetitosa,
ratas Hooded Lister macho adultas con pesos comprendidos entre
200-400 g, se alojaron individualmente y se
entrenaron para comer una dieta apetitosa. Esta dieta consistía en
leche condensada edulcorada de Nestlé, alimento para rata en polvo y
agua para rata que, cuando se mezcló conjuntamente, adoptó una
consistencia firme. Cada rata se presentó con 20-30
g de la dieta apetitosa durante 30 minutos cada día durante la fase
de luz del ciclo luz-oscuridad a lo largo de un
período de entrenamiento de cinco días. La ingesta de dieta
apetitosa se midió pesando el recipiente del alimento antes y
después de los 30 minutos de acceso (límites de exactitud 0,1 g). Se
tuvo cuidado en recoger y corregir cualquier derramamiento de la
dieta. Las ratas tuvieron libre acceso al alimento en gránulo y
agua, excepto durante el período de ensayo de 30
minutos.
minutos.
Después del período de entrenamiento, se
construyeron las curvas de dosis-respuesta para
CCK8 y diversos compuestos representativos de la presente invención
(n = 8-10 ratas por nivel de dosis). Los valores de
MPE_{50} (\pm95% de límites de confianza) se obtuvieron para los
efectos anorécticos de estos compuestos y se muestran en la
Tabla
III.
III.
En uso terapéutico como agentes supresores del
apetito, los compuestos de la presente invención se administraron al
paciente en niveles de dosificación de desde aproximadamente 200
hasta aproximadamente 2800 mg por día.
La Tabla III que figura a continuación muestra
los datos de unión y de eficacia.
| Unión a receptores de CCK centrales | Inhibición de alimentación sobre el ensayo | ||
| de dieta apetitosa para ratas | |||
| Ej. No. | K_{i} (\muM) | (n)^{a} | I.P. MPE_{50} (mg/kg) |
| 1 | 1,23 | (3) | N.E. |
| 2 | 3,15 | (3) | 9,6 |
| 3 | 0,26 | (3) | 30,7 |
| 4 | 0,17 | (3) | >20 |
| 5 | 2,23 | (3) | 33,6 |
| 6 | 0,44 | (3) | N.E. |
| 7 | 0,76 | (3) | N.E. |
| 8 | 0,84 | (3) | N.E. |
| 9 | 7,50 | (2) | N.E. |
| 10 | 8,80 | (2) | N.E. |
| 11 | 0,054 | (3) | N.E. |
| 12 | 0,085 | (3) | N.E. |
| 13 | 0,127 | (3) | N.E. |
| 14 | 10,5 | (1) | 19,5 |
| 15 | 0,026 | (3) | 15,7 |
| 16 | 0,03 | (2) | 10,5 |
| 17 | 0,063 | (2) | 13,1 |
| 18 | 21,02 | (1) | N.E. |
| 19 | 0,014 | (2) | N.E. |
| 19A | 0,00008 | (1) | N.E. |
| 20 | 0,0085 | (2) | 17,4 |
| 20A | 0,003 | (3) | N.E. |
| 33 | 0,006 | (1) | N.E. |
| 32 | 0,0051 | (1) | N.E. |
| 40 | 0,0039 | (1) | N.E. |
| 41 | 0,00029 | (1) | N.E. |
| 43 | 0,004 | (1) | N.E. |
| N.E. = No ensayado. | |||
| ^{*} valor MPE_{50} = la dosis de compuesto que produce el 50% del efecto máximo posible, el cual, en estos | |||
| experimentos, sería una ingesta de alimento cero. | |||
| (n)^{a} = número de ensayos. |
Las ratas Hooded Lister macho
(175-250 g) se alojaron individualmente y se dejaron
en ayunas durante una noche (acceso libre al agua). Se anestesiaron
con uretano (1,5 g/kg i.p.) y la tráquea se canuló con el fin de
ayudar a la respiración espontánea. El estómago se perfusionó
continuamente usando una modificación del procedimiento original de
Ghosh y Schild en "Registro continuo de la secreción de ácidos en
la rata", Br. J. Pharmac., vol. 13, págs.
54-61, (1956), tal como ha sido descrito por Parsons
en "Estudios cuantitativos de la secreción de ácido gástrico
inducida por medicamentos" (Ph. D. Thesis, University of London,
(1969)). La cavidad del estómago se perfusionó a una velocidad de 3
ml/min con solución de glucosa al 5,4% p/v a través de ambas cánulas
esofágica y corporal. El fluido se impulsó mediante una bomba de
tambor (Gilson, Minipuls 2), a través de anillos de calentamiento
con el fin de llevar su temperatura a 37\pm1ºC. El fluido de
perfusión se recogió mediante el embudo de recogida fúndico y se
pasó a un electrodo de pH conectado a un pHmetro Jenway (PHM6). Una
salida del pHmetro se conectó a un registrador de gráficas Rikadenki
para el registro on-line del pH del perfusato
gástrico.
La pentagastrina se almacenó en forma de partes
alícuotas congeladas y diluidas hasta las concentraciones requeridas
con NaCl al 0,9% p/v estéril. Los nuevos compuestos se diluyeron en
NaCl al 0,9% p/v estéril el mismo día del experimento. Los
medicamentos se administraron i.v. a través de una vena yugular
canulada en forma de un bolo en un volumen de dosis de 1 ml/kg y
lavada con 0,15 ml de NaCl al 0,9% p/v. El pH basal se dejó
estabilizar antes de comenzar la administración de los compuestos.
Típicamente, transcurrieron 30 minutos entre la cirugía y la
administración del primer compuesto.
El Ejemplo 20 antagonizó la estimulación de la
secreción del ácido gástrico producida por una dosis estándar de 1
nmol/kg de pentagastrina (Figura 1). El Ejemplo 16 atenuó igualmente
la cantidad de ácido gástrico secretada en respuesta a una dosis de
1 nmol/kg de pentagastrina (respuesta de pentagastrina inicial 254
\mumoles/l H^{+}, después del Ejemplo 16 (dosis acumulativa de
1,1 \mumol/kg) 128 \mumoles/l H^{+}). Com ambos compuestos los
antagonismos fueron reversibles con recuperación completa de la
respuesta a pentagastrina.
Los compuestos de la presente invención son
igualmente útiles como agentes antiúlcera tal como se expone aquí
más adelante.
La lesión gástrica inducida por la aspirina se
confirmó en grupos de 10 ratas cada uno.
Todos los animales se mantuvieron en ayunas
durante 24 horas antes y durante el experimento. El medicamento o
vehículo se administró 10 minutos antes de una dosis oral de 1 ml de
una suspensión de 45 mg/ml de aspirina en carboximetilcelulosa (CMC)
al 0,6%.
Los animales se sacrificaron cinco horas después
de la administración de la aspirina y el estómago se extrajo y abrió
para su examen.
La lesión gástrica se puntuó tal como sigue:
- 1
- pequeña hemorragia
- 2
- gran hemorragia
- 3
- pequeña úlcera
- 4
- gran úlcera
- 5
- úlcera perforada
La puntuación de úlcera promedio en el grupo de
control salino fue de 12,1\pm6,85 (\pmSD). El tratamiento con
ranitidina 15 mg/kg P.O.) inhibió la formación de úlcera en un 74%
dando una puntuación de úlcera de 3,2\pm2,35 (p<0,001 comparado
con los controles). El tratamiento con ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico,
(10 mg/kg P.O.) dio como resultado una puntuación de úlcera de
6,3\pm4,14 (p<0,05 comparado con los controles), una reducción
del 48% en la formación de úlcera.
No obstante, las dosificaciones específicas
usadas pueden variar, dependiendo del paciente, la severidad del
estado a tratar, y la actividad del compuesto usado. La
determinación de las dosificaciones óptimas entra dentro de la
experiencia de la técnica.
Los compuestos de la presente invención son
igualmente útiles como agentes ansiolíticos tal como se describe y
expone aquí más adelante.
La Figura 2 ilustra la eficacia de la
administración oral del Ejemplo 20 con respecto a la actividad
ansiolítica. La actividad ansiolítica se comprobó en el ensayo de
exploración a la luz/oscuridad en ratones (B.J. Jones y otros,
Br. J. Pharmacol., vol. 93, págs. 985-993,
(1988)).
En la Figura 2, el número de ratones fue de 5 y
el tiempo de pretratamiento de 40 minutos. El compuesto se
administró p.o. en dosis de 0,1, 1 y 10 mg/kg.
El aparato era una caja con abertura superior, de
45 cm de longitud, 27 cm de anchura y 27 cm de altura, dividida en
un pequeño área (2/5) y un gran área (3/5) mediante una partición
que se extendía 20 cm por encima de las paredes. Al nivel del suelo,
existía en la partición una abertura de 7,5 x 7,5 cm. El pequeño
compartimento se pintó de negro y el compartimento grande de blanco.
El suelo de cada compartimento se marcó dentro de 9 cm cuadrados. El
compartimento blanco se iluminó mediante una bombilla de tungsteno
de 100 watt, 17 cm por encima de la caja y el compartimento en negro
mediante una bombilla roja de 60 watt colocada de una manera
similar. El laboratorio se iluminó con luz roja.
Todos los ensayos se llevaron a cabo entre 13,00
horas, 0 minutos y 18,00 horas, 0 minutos. Cada ratón se ensayó
colocándolo en el centro del área blanca y dejándolo explorar el
nuevo entorno durante 5 minutos. Su comportamiento se registró en
una cinta de vídeo y el análisis del comportamiento se realizó
posteriormente al registro. Se midieron cinco parámetros: la
latencia para entrar dentro del compartimento oscuro, el tiempo
transcurrido dentro de cada área, el número de transiciones entre
compartimentos, el número de líneas atravesadas en cada
compartimento, y el número de partes traseras en cada
compartimento.
En este ensayo, un incremento en el tiempo
transcurrido dentro del área de luz es una medida sensible a los, es
decir directamente relacionada, efectos ansiolíticos de diversos
medicamentos ansiolíticos estándar. Los medicamentos se disolvieron
en agua o solución salina y se administraron o bien subcutáneamente
o intraperitonealmente, o bien por vía bucal (P.O.) mediante una
aguja estomacal.
El Ejemplo 20 y el compuesto de ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico
fueron activos por la vía subcutánea. Los animales de control
mostraron un 3% de cruces dentro del área oscura a lo largo de
períodos de medición de cinco minutos. Los ratones tratados con 1
mg/kg (s.c.) de compuesto (20) mostraron 85 cruces dentro del área
de luz y únicamente 24 cruces dentro del área oscura, una diferencia
significativa (p(<0,01) con respecto a los ratones ansiosos de
control. El diazepam (0,25 mg/kg) tuvo un efecto idéntico al
compuesto (20) en el mismo experimento. En experimentos adicionales,
el compuesto de ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico
(1 mg/kg s.c.) y el compuesto (20) (1 mg/kg p.o.), incrementaron
significativamente (p<0,01) el tiempo transcurrido en el área de
luz de la caja de ensayo.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como agentes antipsicóticos. El Ejemplo 20 (el cual se
muestra como el compuesto (24) en el Esquema III) y el Ejemplo 20A,
se ensayaron para determinar su capacidad para reducir los efectos
de anfetamina intra-accumbens en ratas tal como se
describe aquí más adelante.
Se usaron ratas de la familia Sprague Dawley (CD)
Bradford machos. Las ratas se alojaron en grupos de cinco a una
temperatura de 21\pm2ºC en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad
con encendidos entre las 07 horas 00 minutos y 20 horas 00 minutos.
Las ratas se alimentaron con dieta CRM (Labsure) y se las dejó beber
agua sin limitación.
Las ratas se anestesiaron con hidrato de cloral
(400 mg/kg SC) y se colocaron en un marco estereotáxico de Kopf.
Crónicamente, se implantaron cánulas de guía fijas (construídas de
tubo de acero inoxidable de 0,65 cm de diámetro mantenidas
bilateralmente en soportes de Perspex) usando técnicas
estereotáxicas estándar para terminar 3,5 cm por encima del centro
del núcleo accumbens (Ant. 9,4, Vert- 0,0, Lat. 1,6) ó
5,0 mm por encima del núcleo central de la amígdala (Ant. 5,8, Vert.
-1,8, Lat. \pm4,5) (Atlas de De Groot, (1959)). Las
guías se mantuvieron patentes durante un período de recuperación de
14 días usando estiletes de acero inoxidable, de 0,3 mm de diámetro,
que se prolongaron 0,5 mm más allá de las puntas de las guías.
Las ratas se sujetaron manualmente y se retiraron
los estiletes. Se insertaron cánulas de inyección intracerebral, de
0,3 mm de diámetro, y se suministraron medicamentos en un volumen de
0,5 \mul a lo largo de 5 segundos (se permitieron 55 segundos
adicionales para deposición) a partir de jeringas Hamilton sujetas
mediante una tubería de polietileno a las unidades de inyección. Los
animales se usaron únicamente en una sola ocasión.
Los experimentos de comportamiento se llevaron a
cabo entre las 07 horas 30 minutos y las 21 horas 30 minutos en un
recinto tranquilo mantenido a 22\pm2ºC. Las ratas se sacaron del
recinto de alojamiento y se dejaron adaptar durante una hora al
nuevo entorno. La actividad locomotora se comprobó en cajas de
Perspex protegidas individuales (25 x 15 x 15 (altura) (agrupadas en
grupos de 30) provista cada una de una unidad con fotocélula a lo
largo del eje más largo, separado 3,5 cm con respecto al lateral;
esta posición se encontró que minimiza recuentos de actividad falsos
debidos, por ejemplo, a movimientos de limpieza y de cabeza cuando
el animal está parado. Las interrupciones del haz luminoso se
registraron cada 5 minutos. Durante este tiempo, los animales se
observaron igualmente con el fin de determinar la presencia de
cualquier cambio no específico en la actividad locomotora, p. ej.,
sedación, postración, movimientos estereotipados, que pudieran
interferir con el registro de la actividad locomotora.
Se midieron las capacidades del Ejemplo 20 y 20A
para inhibir la hiperactividad causada por la inyección de
anfetamina dentro del núcleo accumbens de la rata.
Un incremento de la actividad locomotora siguió a
la la inyección bilateral de anfetamina (20 \mug) dentro del
núcleo accumbens; el pico de actividad (50 a 60 recuentos a los 5
minutos^{-1}) se produjo 20 a 40 minutos después de la
inyección.
La inyección intraperitoneal de las ratas con el
Ejemplo 20A (20 mg/kg ó 30 mg/kg) o el Ejemplo 20 (10 mg/kg), redujo
la hiperactividad causada por la inyección
intra-accumbens de anfetamina (Figuras 3 y 4). Este
ensayo es sabido que es predictivo de la actividad antipsicótica
(Costall, Domeney y Naylor y Tyers, Brt. J. Pharmac., vol.
92, págs. 881-894).
La Figura 3 muestra el antagonismo de la
anfetamina intra-accumbens (20 \mug) por el
Ejemplo 20A. El control de anfetamina se muestra mediante
-\square-, el vehículo mediante
-\blacklozenge-, el -\Delta- muestra el
Ejemplo 20 a 1 mg/kg i.p. y -
\arrowup- muestra el compuesto a 10 mg/kg i.p. El número ensayado fue de cinco. El ^{*}P es <0,05. El tiempo en minutos se muestra frente a la actividad (recuentos/5 minutos).
La Figura 4 muestra el antagonismo de anfetamina
intra-accumbens (20 \mu) para el Ejemplo 20. La
figura se describe tal como se ha descrito la Figura 3 anterior.
Los compuestos de la presente invención previenen
y tratan la respuesta de abstinencia producida cuando se interrumpe
un tratamiento crónico por un medicamento o cuando se interrumpe el
abuso de alcohol. De acuerdo con ello, estos compuestos son útiles
como agentes terapéuticos en el tratamiento crónico de medicamentos
o de abuso de alcohol, tal como se expone y describe aquí más
adelante.
El efecto de los compuestos de la presente
invención se ilustra, por ejemplo, en el ensayo de la "caja con
luz/oscuridad" de ratones en las Figuras
5-12.
En la Figura 5, se administró nicotina, 0,1 mg/kg
i.p. b.d., a cinco animales, durante 14 días. Después de un período
de abstinencia de 24 horas, se administró el Ejemplo 20 a 1,0 mg/kg
i.p. b.d. El incremento de tiempo transcurrido en el área con luz es
una medidad sensible del efecto del Ejemplo 20 como un agente para
tratar los efectos de abstinencia de la nicotina.
La Figura 6 ilustra el efecto del tratamiento a
largo plazo y la abstinencia de la nicotina usando el Ejemplo 20A.
Se administró nicotina a 0,1 mg/kg i.p. b.d., a cinco ratones,
durante 14 días. Después de un período de abstinencia de 24 horas,
se administró el Ejemplo 20A a 1,0 mg/kg i.p. b.d. El efecto del
Ejemplo 20A puede observarse por el incremento de tiempo
transcurrido en el área con luz.
La Figura 7 ilustra el efecto del tratamiento a
largo plazo y la abstinencia del diazepam con la intervención del
Ejemplo 20.
Se administró diazepam a 10 mg/kg i.p. b.d., a
cinco ratones, durante siete días. La abstinencia fue por un período
de 24 horas; el Ejemplo 20 se administró a 1,0 mg/kg i.p. b.d. El
incremento de tiempo transcurrido en la sección con luz muestra el
efecto del Ejemplo 20.
La Figura 8 ilustra el efecto del Ejemplo 20A
sobre el tratamiento a largo plazo y la abstinencia del diazepam. Se
administró diazepam a 10 mg/kg i.p. b.d., a cinco ratones, durante
siete días. Después de un período de abstinencia de 24 horas, se
administró el Ejemplo 20A a 10 mg/kg i.p. b.d. La cantidad de tiempo
transcurrido en la sección con luz después de la administración del
Ejemplo 20A, demuestra la eficacia del compuesto.
La Figura 9 ilustra el efecto del Ejemplo 20
sobre el tratamiento a largo plazo y la abstinencia del alcohol. Se
administró alcohol en el agua de beber al 8% p/v, a cinco ratones,
durante 14 días. Después de un período de abstinencia de 24 horas,
se administró el Ejemplo 20 a 1,0 mg/kg i.p. b.d. La cantidad de
tiempo transcurrido en la sección con luz después de la
administración del compuesto, demuestra la eficacia del
compuesto.
La Figura 10 ilustra el efecto del Ejemplo 20A
sobre el tratamiento a largo plazo y la abstinencia del alcohol. Se
administró alcohol en el agua de beber al 8% p/v, a cinco ratones,
durante 14 días. Después de un período de abstinencia de 24 horas,
se administró el Ejemplo 20A a 10 mg/kg i.p. b.d. La cantidad de
tiempo transcurrido en la sección con luz después de la
administración del compuesto, muestra el efecto del Ejemplo 20A
sobre los ratones.
La Figura 11 ilustra la eficacia en el
tratamiento a largo plazo y la abstinencia de la cocaína. Se
administró cocaína a 1,0 mg/kg i.p. b. d., a cinco ratones, durante
14 días. El incremento de tiempo en la sección con luz demuestra la
eficacia del Ejemplo 20 en el tratamiento.
La Figura 12 muestra el efecto sobre el
tratamiento a largo plazo y la abstinencia de la cocaína con la
intervención del Ejemplo 20A. Se administró cocaína a 1,0 mg/kg i.p.
b.d., a cinco ratones, durante 14 días. Después de un período de
abstinencia de 24 horas, se administró el Ejemplo 20A a 1,0 mg/kg
i.p. b.d. El efecto de la intervención con el Ejemplo 20A se muestra
por el incremento en el tiempo transcurrido en la sección con
luz.
La Figura 13 muestra los efectos ansiolíticos del
Ejemplo 20 en el ensayo de Interacción Social de Ratas, en base a un
intervalo de dosis de 0,001 a 1,0 mg/kg cuando se dosaron s.c. ratas
por parejas. El efecto ansiolítico del Ejemplo 20 se indicó mediante
el incremento en el tiempo transcurrido en la interacción social, en
comparación con el valor C de control (Costall, B. University of
Bradford).
La Figura 14 muestra los efectos ansiolíticos del
Ejemplo 20 en el Ensayo de Confusión X Elevada en Ratas, en base a
un intervalo de dosis de 0,001 a 1,0 mg/kg s.c. El efecto
ansiolítico se indicó por el tiempo transcurrido en la apertura de
la sección final del brazo, en comparación con el control C.
La Figura 15 muestra los efectos ansiolíticos de
cinco compuestos de la invención, en comparación con el vehículo
solo y el Ejemplo 20 en el ensayo de Confusión X Elevada en ratas.
La dosis fue equivalente a 0,1 mg/kg p.o. del Ejemplo 20.
La Figura 16 muestra que el Ejemplo 20 reduce la
respuesta flexora en una preparación de rata descerebrada
espinalizada estimulada similar a la morfina. El efecto (diagrama
inferior) de la administración del Ejemplo 20 con morfina potencia
grandemente el efecto, el cual permanece durante 3 horas.
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los
vehículos aceptables farmacéuticamente, inertes, pueden ser o bien
sólidos o bien líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen
polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y
supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más
substancias que pueden actuar, igualmente, como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión,
aglomerantes o agentes desintegrantes; igualmente, puede ser un
material encapsulante.
En la forma de polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido, el cual está en forma de una mezcla con el
componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el
componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las
propiedades de aglomeración necesarias, en las proporciones
adecuadas, y compactado en la forma y tamaño deseadas.
Para la preparación de preparaciones en
supositorios, en primer lugar, se funde una cera de bajo punto de
fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca
de cacao, y el ingrediente activo se dispersa en ella, mediante, por
ejemplo, agitación. A continuación, la mezcla homogénea fundida se
vierte dentro de moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y
solidificar.
Los polvos y comprimidos contienen,
preferiblemente 5 hasta aproximadamente 70% del componente activo.
Los vehículos adecuados son carbonato magnésico, estearato
magnésico, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, goma
tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera
de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares.
Una sal aceptable farmacéuticamente preferida es
la sal N-metil glucamina.
El término "preparación" se entiende que
incluye la formulación del componente activo con material
encapsulante tal como un vehículo que proporciona una cápsula, en la
cual el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado
por un vehículo, el cual, está, de esta manera, en asociación con
él. De manera similar, se incluyen los sellos.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden
usarse como formas de dosificación sólidas para administración
oral.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. El agua estéril o las
soluciones de propileno glicol-agua de los
compuestos activos pueden mencionarse como un ejemplo de
preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las
preparaciones líquidas pueden formularse, igualmente, en solución de
polietileno glicol acuoso.
Las soluciones acuosas para administración oral
pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
agregando los colorantes, agentes aromatizantes, estabilizadores y
agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones
acuosas para uso oral pueden realizarse dispersando el componente
activo finamente dividido en agua, conjuntamente con un material
viscoso tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metil
celulosa, carboximetil celulosa sódica, y otros agentes de
suspensión conocidos en la técnica de formulación farmacéutica.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está
en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se
divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
la preparación, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y polvos
envasados en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria
puede ser, igualmente, una cápsula, sello, o el propio comprimido, o
esta puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas
envasadas.
Los Ejemplos A-I son ilustrativos
de procedimientos de preparación de los precursores o compuestos
intermedios de los productos finales, los cuales se ilustran en los
Ejemplos 1-45 (que corresponden a los compuestos
1-45 descritos en las figuras y en la parte
experimental), pero no como números que correspondan a los números
dados en los esquemas.
Ejemplo de compuesto intermedio
A
A una solución de
\alpha-metil-DL-triptófano (2,18 g, 10
mmol) en solución de NaOH 1 M (10 ml) a 0ºC, se agregó NaHCO_{3}
(0,92 g, 11 mmol), seguido de una solución de fluoroformiato de
1-adamantilo (2,18 g, 11 mmol) en
1,4-dioxano (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC
durante una hora y, a continuación, 24 horas a temperatura
ambiente.
ambiente.
El dioxano se eliminó en vacío y la fase acuosa
se extrajo con tres porciones de éter (30 ml). La fase acuosa se
enfrió en hielo y se cubrió con acetato de etilo (30 ml) antes de
acidificarla a pH 2-3 con solución de bisulfato
sódico. Después de dos extracciones orgánicas o con acetato de etilo
adicionales, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua
(30 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. El acetato de etilo se
eliminó en vacío, proporcionando
1-adamantiloxicarbonil-\alpha-metil-DL-triptófano
(1,154 g, 29%) en forma de un sólido de color blanco, recristalizado
a partir de acetato de etilo, p.fus. 206-218ºC
(EtOAc). IR (película) 1681 cm^{-1}; NMR (CD_{3}OD) \delta
1,43 (3H, s), 1,68 (6H, s ancho), 2,13 (9H, s ancho), 3,35 (2H, ABq
J= 14Hz), 6,95-7,56 (5H, m).
Ejemplo de compuesto intermedio
B
A una solución agitada de
2-adamantanol (0,912 g, 6 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
seco (15 ml), se agregó carbonato de bis-(triclorometilo) (0,653 g)
y piridina en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante dos
horas. El disolvente se eliminó en vacío a 30ºC, se recogió en
acetato de etilo (30 ml) y se agitó durante 10 minutos. El
precipitado de clorhidrato de piridinio se separó por filtración y
el disolvente se eliminó en vacío a 30ºC, proporcionando un aceite,
el cual solidificó al dejarlo reposar (1,29 g, 100%). IR (película)
1778 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,55-1,65
(2H, m), 1,70-1,80 (4H, m),
1,85-1,95 (4H, m), 2,00-2,10 (2H,
m), 2,15-2,20 (2H, m), 5,02 (1H, 6, J= 3,3Hz,
CHOCOCl).
Ejemplo de compuesto intermedio
C
A una solución agitada de cloroformiato de
2-adamantilo (0,965 g, 4,5 mmol) en THF seco (10
ml), se agregó una solución de éster metílico de
\alpha-metil-D-triptófano (0,928 g, 4
mmol) en THF seco (20 ml), seguido de una solución de trietilamina
(0,808 g, 8 mmol) en THF seco (20 ml) gota a gota. Después de 15
minutos, la mezcla de reacción se filtró, el disolvente se eliminó
en vacío y se cromatografió en columna usando MeOH al 2%:HCl al 98%,
como eluyente, proporcionando el compuesto del epígrafe (1,42 g,
89%) en forma de un jarabe. IR (película) 1740-1695
br cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,50-1,60
(2H, m), 1,67 (3H, s), 1,70-2,10 (12H, m), 3,38 (1H,
d, J= 14,5Hz), 3,50-3,60 (1H, s ancho), 3,68 (3H,
s), 4,86 (1H, s ancho), 5,28 (1H, s ancho), 6,93 (1H, d, J= 2,4Hz),
7,04-7,10 (2H, m), 7,33 (1H, d, J= 8,2Hz), 7,54 (1H,
d, J= 7,8Hz), 8,18 (1H, s ancho).
Ejemplo de compuesto intermedio
D
A una solución agitada de éster metílico de
N-[(2-adamantiloxi)carbonil]-\alpha-metil-D-triptófano
(1,36 g, 3,3 mmol) en 1,4-dioxano acuoso (1:2) (20
ml), se agregó un exceso de LiOH (0,210 g, 5 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Después de eliminar el
disolvente en vacío, el residuo se cromatografió usando MeOH al
5%:CH_{2}Cl_{2} al 95% y, a continuación, MeOH al
10%:CH_{2}Cl_{2} al 90% como eluyentes, proporcionando el ácido
(0,953 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco, cristalizado
a partir de n-hexano, p.fus. 210-215ºC
(EtOAc/n-hexano). IR (película) 1689 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}-D_{2}O) \delta
1,3-2,2 (1H, m), 1,70 (3H, s), 3,26 (1H, d, J=
13,5Hz), 3,63 (1H, d, J= 13,5Hz), 4,77 (1H, s ancho),
6,85-7,60 (5H, m).
Ejemplo de compuesto intermedio
E
A una solución de
N-[(9H-fluoren-9-ilmetiloxi)-carbonil]-\alpha-metil-DL-triptófano
(8,80 g, 20 mmol) en acetato de etilo seco (350 ml), se agregó
pentafluorofenol (3,68 g, 20 mmol) y se agitó durante 10 minutos. La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agregó gota a gota una
solución de diciclohexil-carbodiimida (20 mmol) en
acetato de etilo (25 ml). Esta solución se agitó durante una hora a
0ºC y, a continuación, a temperatura ambiente durante cuatro horas
antes de dejarla a 4ºC durante una noche. La mezcla se precipitó y
el precipitado se lavó con acetato de etilo frío (30 ml) y a los
filtrados combinados se agregó una solución de
2-fenetilamina (2,66 g, 22 mmol) en acetato de etilo
(30 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 48 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el residuo
se lavó con acetato de etilo frío (2 x 30 ml), proporcionando el
compuesto del epígrafe (3,73 g, 75%). Los filtrados se combinaron y
el disolvente se eliminó en vacío y se recogió nuevamente en acetato
de etilo (5 ml), proporcionando una segunda cosecha de 1,67 g (15%),
un rendimiento total del 90% en forma de un sólido de color blanco,
p.fus. 179-181ºC (EtOAc). IR (película) 1708 y 1652
cm^{-1}; NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (3H, s),
2,64 (2H, t, J= 7,2Hz), 3,2-3,3 (4H, m), 4,19 (1H,
t, J= 6,7Hz), 4,25-4,40 (2H, m),
6,9-7,9 (20H, m), 10,8 (1H, s).
Ejemplo de compuesto intermedio
F
Se disolvió
[1-(1H-indol-3-il)metil)-1-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]-etil]carbamato
de
(\pm)-9H-fluoren-9-ilmetilo
(10 g, 10,4 mmol) en una piperidina al 20% en solución de DMF (50
ml) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó en vacío y se cromatografió sobre gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2} y, a continuación, MeOH al
5%:CH_{2}Cl_{2} al 95% como eluyentes. El compuesto del epígrafe
se cristalizó a partir de acetato de etilo (4,73 g, 80%), p.fus.
106-110ºC (EtOAc). IR (película) 1646 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, s), 2,56-2,74 (2H,
m), 2,82 (1H, d, J= 14Hz), 3,28-3,40 (1H, m), 3,48
(1H, d, J= 14Hz), 3,44-3,53 (1H, m),
7,1-7,7 (11H, m), 8,3 (1H, s); Análisis
(C_{20}H_{23}N_{3}O) C, H, N.
\newpage
Ejemplo de compuesto intermedio
G
A una solución de
N-[(9H-fluoren-9-ilmetiloxi)-carbonil]-\alpha-metil-DL-triptófano
(10 g, 22,7 mmol) y pentafluorofenol (4,18 g, 22,7 mmol) en acetato
de etilo seco (200 ml), se trató gota a gota a 0ºC con una solución
de diciclohexilcarbodiimida (4,9 g, 24 mmol) en acetato de etilo (20
ml). Esta se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
una hora más. A continuación, esta mezcla se trató con una solución
de L-fenilalaninol (3,775 g, 25 mmol) en acetato de etilo (15
ml) gota a gota y la mezcla resultante se dejó en agitación durante
15 horas. Esta mezcla se filtró y el filtrado se lavó
secuencialmente con solución de ácido cítrico 2 M, solución de NaOH
1 M, solución de NaHCO_{3} saturada y, a continuación, con agua,
antes de secarla sobre MgSO_{4} y concentrarla hasta un aceite en
vacío. Este aceite se sometió a cromatografía de gel de sílice
usando MeOH al 4%:CH_{2}Cl_{2} al 96% como eluyente,
proporcionando el compuesto del epígrafe (11,7 g, 90%) en forma de
un sólido de color blanco y una mezcla de dos diastereoisómeros.
Estas dos formas diastereoisómeras se separaron mediante
purificación cromatográfica adicional usando i-PrOH
al 1%:CHCl_{3} al 99% como el eluyente, proporcionando cantidades
iguales de los diastereoisómeros puros en forma de sólidos amorfos
de color blanco.
Isómero
I
P.fus. 89-93ºC (CHCl_{3}); IR
(película) 1696 y 1651 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,35
(3H, s), 2,74 (2H, m), 3,20 (2H, Abq, J= 14,5Hz), 3,45 (1H, dd, J=
11 y 6Hz), 3,70 (1H, m), 4,14 (2H, m), 4,46 (2H, dq, J= 10,5 y 6
Hz), 5,09 (1H, s), 6,10 (1H, d, J= 8Hz), 6,65 (1H, d, J= 2Hz),
7,07-7,80 (17H, m), 7,98 (1H, s); Análisis
(C_{36}H_{35}N_{3}O_{4}) C, H, N.
Isómero
II
P.fus. 89-93ºC (CHCl_{3}); IR
(KBr) 1703 y 1646 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,50 (3H, s),
2,70 (2H, dq, J= 14 y 8Hz), 3,20 (2H, Abq, J= 14,5Hz), 3,41 (1H, dd,
J= 11,5 y 5Hz), 3,60 (1H, dd, J= 11,5 y 3,5Hz), 4,12 (2H, m), 4,35
(2H, m), 5,37 (1H, s), 6,06 (1H, d, J= 8Hz), 6,75 (1H, d, J= 2Hz),
7,08-7,77 (17H, m), 8,07 (1H, s); Análisis
(C_{36}H_{35}N_{3}O_{4}\cdot0,25H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo de compuesto intermedio
H
Una solución de
2-adamantiloxicarbonil-\alpha-metil-D-triptófano
(0,060 g, 0,15 mmol) en acetato de etilo (7 ml), se trató con
diciclohexilcarbodiimida (0,034 g, 0,165 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (0,022 g, 0,163 mmol). Después
de agitación durante dos horas a temperatura ambiente, se agregó
2-amino-1-fenil
etanol (0,021 g, 0,153 mmol) en acetato de etilo (2 ml) y la mezcla
de reacción se agitó durante otras dos horas más. A continuación, la
suspensión se filtró y el filtrado se concentró en vacío, dando
lugar a una goma incolora (0,175 g). El producto bruto se
cromatografió sobre alúmina usando EtOAc al
80:n-hexano al 20% como eluyente, proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco
ligeramente impuro (0.058 g, 74%). IR (película) 3338, 2927, 2855,
1690 y 1622 cm^{-1}; NMR (inter alia) (CDCl_{3}) \delta
1,50-2,05 (17H, m), 3,15-3,55 (4H,
m), 3,75 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,10 y 5,20 (0,5 H cada uno, s),
6,55 (1H, m), 7,00-7,40 (9H, m), 7,60 (1H, d, J=
9Hz), 8,15 (1H, s).
Ejemplo de compuesto intermedio
I
El procedimiento fue el del Ejemplo del compuesto
intermedio B, excepto usando éster para-nitrobencílico del
ácido [1R-(2-endo,
3-exo]-3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]-heptano-2-acético.
IR (película) 1773 y 1741 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 0,88
(3H, s), 0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,06-1,15 (1H,
m), 1,25-1,40 (1H, m), 1,50-1,80
(3H, m), 2,45 (1H, dd, J= 7 y 15Hz), 2,55-2,85 (2H,
m), 4,41 (1H, d, J= 4Hz), 5,20 (2H, s), 7,50 (2H, d, J= 8Hz), 8,22
(2H, d, J= 8Hz).
A una solución de
N-[(triciclo[3.3.1^{3,7}]dec-1-iloxi)carbonil]-\alpha-metil-DL-triptófano
(1,0 g, 2,5 mmol) en 1,4-dioxano, se agregó una
solución de pentafluorofenol (0,465 g, 2,5 mmol) en
1,4-dioxano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos, se enfrió a 0ºC y se agregó gota a gota una
solución de diciclohexilcarbodiimida (0,547 g, 2,65 mmol) en
1,4-dioxano (10 ml). Esta se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante dos horas antes de agregar fenetilamina
(0,333 g, 2,75 mmol) en una sola porción. La mezcla se dejó en
agitación durante 24 horas.
La mezcla de reacción se filtró antes de eliminar
el disolvente en vacío, y el residuo se recogió en acetato de etilo
(30 ml) y se lavó con solución de ácido cítrico 1 M (2 x 10 ml),
solución de NaHCO_{3} saturada (3 x 10 ml), solución de NaOH 1 M
(2 x 10 ml), salmuera (2 x 10 ml) y agua (2 x 20 ml). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó en
vacío, proporcionando un sólido de color blanco (0,617 g, 49%),
p.fus. 84-86ºC (EtOAc); IR (película) 1700 y 1660
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,50 (3H, s), 1,63 (6H, s
ancho), 2,00-2,05 (6H, m), 2,14 (3H, s ancho), 2,66
(1H, t, J= 7,2Hz), 2,67 (1H, t, J= 6,9Hz), 3,19 (1H, d, J= 14,5Hz),
3,4-3,50 (3H, m), 4,93 (1H, s ancho), 6,30 (1H, s
ancho), 6,98-7,60 (10H, m), 8,24 (1H, s ancho).
A una solución agitada de cloroformiato de
trans(\pm)-2-clorociclohexilo
(0,16 g, 0,75 mmol) en THF anhidro (5 ml) a temperatura ambiente, se
agregó gota a gota una solución de
\alpha-metil-DL-triptofilfenetilamida (0,23
g, 0,7 mmol) en THF (5 ml), seguido de una solución de trietilamina
(0,07 g, 0,7 mmol) en THF (5 ml). La reacción se completó después de
30 minutos tal como se determinó mediante análisis cromatográfico de
capa fina. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se recogió
en acetato de etilo (30 ml) y se lavó sucesivamente con ácido
cítrico acuoso 1 M (2 x 10 ml), solución de NaHCO_{3} saturada (2
x 20 ml), solución de NaOH 1 M (20 ml) y agua (4 x 20 ml). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. La eliminación del
disolvente mediante destilación en vacío proporcionó el compuesto
del epígrafe (0,273 g, 81%), en forma de un sólido de color blanco
cristalizado a partir de éter-hexano, p.fus.
69-78ºC (éter-hexano); IR (película)
1709 y 1656 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,2-1,4 (3H, m), 1,54 (3H, s),
1,6-1,8 (3H, m), 2,03-2,23 (2H, m),
2,63-2,69 (2H, m), 3,2-3,5 (4H, m),
3,72-3,79 (1H, m), 4,67-4,73 (1H,
m), 5,23 (1H, s ancho), 6,1-6,2 (1H, m),
7,0-7,6 (10H, m), 8,08 (1H, s ancho); Análisis
(C_{27}H_{32}N_{3}O_{4}Cl) C, H, Cl, N.
A una solución agitada de cloroformiato de
(\pm)-trans-2-clorociclohexilo (1,94 g, 9,1
mmol) en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente, se agregó gota
a gota una solución de
\alpha-metil-D-triptófano-L-fenilalaninol
(2,9 g, 8,3 mmol) en THF (20 ml), seguido de una solución de
trietilamina (9,92 g, 9,1 mmol) en THF (10 ml). La reacción se
completó después de 30 minutos tal como se determinó mediante
cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción se filtró y el
disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre sílice usando CH_{2}Cl_{2} y, a
continuación, MeOH al 4%:CH_{2}Cl_{2} al 93% como eluyentes. La
recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó el
producto (3,1 g, 73%), en forma de agujas de color blanco, p.fus.
117-127ºC (EtOAc); IR (película) 1699 y 1600
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,20-1,45 (3H,
m), 1,32 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,70-1,80 (3H, m),
2,09-2,25 (2H, m), 2,67-2,83 (2H,
m), 3,28-3,52 (3H, m), 3,68-3,83
(2H, m), 4,10-4,30 (1H, m),
4,68-4,80 (1H, m), 5,97 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,09
(1H, d, J= 7,9Hz), 6,19 (1H, d, J= 7,6Hz), 6,91-7,60
(10H, m), 8,08 (1H, m); Análisis
(C_{28}H_{34}N_{3}O_{4}Cl\cdot0,25H_{2}O), C, H, N,
Cl.
Una solución de
[2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]-amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil-1-metil-2-oxoetil]-carbamato
de 2-clorociclohexilo (1,3 g, 2,54 mmol), anhídrido
succínico (0,254 g, 2,54 mmol) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (0,62 g,
5,08 mmol) en acetato de etilo seco (50 ml), se mantuvo a reflujo
durante 18 horas. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con
solución de ácido cítrico 1 M y, a continuación, con agua, y se secó
sobre MgSO_{4}. La concentración en vacío proporcionó un aceite,
el cual se sometió a cromatografía de gel de sílice usando MeOH al
10%:CH_{2}Cl_{2} al 90% como eluyente, proporcionando el
compuesto del epígrafe (0,86 g, 55%), en forma de un sólido amorfo,
p.fus. 75ºC (EtOAc-hexano); IR (película) 3370, 1723
y 1659 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,30 (3H, m), 1,45
(1,5H, s), 1,58 (1,5H, s), 1,66 (3H, m), 2,16 (2H, m), 2,60 (5H, m),
2,79 (1H, dd, J=11 y 6Hz), 3,28 (2H, Abq, J_{AB}= 14,5Hz), 3,85
(3H, m), 4,45 (1H, m), 4,70 (1H, m), 5,45 (1H, s ancho), 6,5 (1H,
m), 6,90-7,70 (10H, m), 8,37 (0,5H, s), 8,49 (0,5H,
s); Análisis (C_{32}H_{38}N_{3}O_{4}Cl), C, H, N, Cl.
Una solución de
\alpha-metil-D-triptofil-L-fenilalaninol
(1 g, 2,85 mmol) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (0,35 g,
2,87 mmol) en THF seco (50 ml) a 0ºC, se trató gota a gota, con
agitación, con una solución de cloruro de
1-adamantilacetilo (0,605 g, 2,85 mmol).
Inmediatamente se formó un precipitado. La mezcla de reacción se
dejó hasta que todos los materiales de partida se consumieron tal
como se comprobó mediante TLC y espectroscopía de IR. La TLC final
mostró tres manchas (MeOH al 10%:CH_{2}Cl_{2} al 90%). La mezcla
de reacción se lavó con solución de ácido cítrico 1 M y se extrajo
con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lavó con
agua y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración en vacío
proporcionó un jarabe (1,7 g), el cual se cromatografió sobre sílice
usando MeOH al 2%:CH_{2}Cl_{2} al 98% como eluyente,
proporcionando el compuesto del epígrafe (1,35 g, 90%), en forma de
un sólido de color blanco cristalizado a partir de acetato de
etilo-hexano, p.fus. 91-94ºC
(EtOAc-hexano); IR (KBr) 3304 y 1652 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, m), 1,59 (6H, m), 1,76 (2H, q, J=
13Hz), 1,9 (3H, m), 2,74 (2H, d, J= 7Hz), 3,21 (1H, semi ABq, J=
14,5Hz), 3,30 (1H, d, J= 6Hz), 3,40 (1H, semi Abq J= 14,5Hz), 3,45
(1H, m), 3,70 (1H, m), 4,16 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,38 (1H, d, J=
8Hz), 6,92 (1H, d, J= 3Hz), 7,07-7,27 (7H, m), 7,35
(1H, d, J= 8Hz), 7,56 (1H, d, J= 8Hz), 8,54 (1H, s); Análisis
(C_{33}H_{41}N_{3}O_{3}\cdot0,25H_{2}O), C, H, N.
El procedimiento fue tal como se ha descrito para
el Ejemplo 2, excepto que se usó cloroformiato de
2-adamantilo. El producto se obtuvo en forma de un
sólido a partir de CCl_{4}-hexano (0,358 g, 77%),
p.fus. (no cristalino) 79-85ºC; IR (película) 1701 y
1656 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,5-1,6
(2H, m), 1,54 (3H, s), 1,7-2,0 (12H, m), 2,6 (2H, t,
J= 7,2Hz), 3,26 (1H, d, J= 14,5Hz), 3,40-3,50 (3H,
m), 4,79 (1H, s ancho), 5,15 (1H, s ancho), 6,20 (1H, t),
6,95-7,11 (10H, m), 8,08 (1H, s); Análisis
(C_{31}H_{37}N_{3}O_{3}), C, H, N.
El procedimiento fue tal como se ha descrito para
el Ejemplo 2, excepto que se usó cloroformiato de
1-(S)-2-endo-bornilo.
El residuo bruto se cromatografió sobre sílice usando CHCl_{3}
como eluyente, obteniéndose el producto (0,443 g, 88%) en forma de
una espuma incolora, p.fus. (no cristalino) 65-69ºC;
IR (película) 3327, 1702 y 1658 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
0,81 (3H, m), 0,89 (3H, s), 0,96-1,02 (1H, m),
1,11-1,30 (3H, m), 1,54 (1,5H, s), 1,54 (1,5H, s),
1,65-1,82 (2H, m), 2,32 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=
7Hz), 3,25 (1H, semi ABq, J= 14,5Hz), 3,39-3,49 (3H,
m), 4,84 (1H, m), 5,21 (1H, s ancho), 6,14 (1H, s ancho), 6,95 (1H,
d, J= 2Hz), 7,03-7,26 (7H, s), 7,35 (1H, d, J= 8Hz),
7,58 (1H, d, J= 8Hz), 8,18 (1H, s).
El procedimiento fue tal como se ha descrito para
el Ejemplo 2, excepto que se usó cloroformiato de
(\pm)-exo-bornilo. El residuo
bruto se cromatografió sobre sílice usando CHCl_{3} como eluyente,
proporcionando el producto bruto en forma de una espuma de color
amarillo pálido (0,294 g, 59%), p.fus. (no cristalino)
61-65ºC; IR (película) 1705 y 1658 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,75-1,30 (13H, m),
1,45-1,82 (6H, m), 2,63 (2H, m), 3,23 (1H, semi ABq,
J= 14,5Hz), 3,35-3,52 (3H, m), 4,56 (1H, m), 5,18
(0,5H, s), 5,25 (0,5H, s), 6,16 (1H, m), 6,95 (1H, d, J= 2Hz),
6,99-7,25 (7H, m), 7,34 (1H, d, J= 8Hz), 7,57 (1H,
d, J= 8Hz), 8,19 (1H, s).
El procedimiento fue tal como se ha descrito para
el Ejemplo 2, excepto que se usó cloroformiato de
(\pm)-exo-norbornilo. El residuo
bruto se cromatografió sobre sílice usando CH_{2}Cl_{2} y, a
continuación, MeOH al 2%:CH_{2}Cl_{2} al 98% como eluyentes,
proporcionando el producto del epígrafe (0,346 g, 75%) en forma de
una espuma incolora, p.fus. (no cristalino) 74-78ºC;
IR (película) 3341, 1703 y 1656 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,06-1,16 (3H, m), 1,33-1,51 (3H,
m), 1,53 (1,5H, s), 1,54 (1,5H, s), 1,65-1,70 (2H,
m), 2,24 (2H, s ancho), 2,65 (2H, m), 3,21 (1H, semi ABq, J=
14,5Hz), 3,39-3,47 (3H, m), 4,51 (1H, d, J= 6,5Hz),
5,09 (1H, s), 6,15 (1H, s ancho), 6,95 (1H, d, J= 2Hz),
7,03-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d, J= 8Hz), 7,57 (1H,
d, J= 8Hz), 8,24 (1H, s); Análisis
(C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}\cdot0,25H_{2}O), C, H, N.
El procedimiento fue tal como se ha descrito para
el Ejemplo 2, excepto que se usó cloroformiato de
(\pm)-endo-norbornilo. El residuo
bruto se cromatografió sobre sílice usando EtOAc al
50%:n-hexano al 50% como eluyente, obteniéndose el producto
del epígrafe (0,318 g, 69%) en forma de una espuma incolora, p.fus.
(no cristalino) 62-68ºC; IR (película) 3325, 1703 y
1654 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 0,94 (1H, m),
1,19-1,40 (4H, m), 1,48-1,72 (5H,
m), 1,95 (1H, m), 2,19 (1H, s ancho), 2,43 (1H, s ancho), 2,65 (2H,
t, J= 7Hz), 3,23 (1H, semi ABq, J= 14,5Hz),
3,39-3,48 (3H, m), 4,88 (1H, m), 5,17 (0,5H, s),
5,21 (0,5H, s), 6,16 (1H, m), 6,94 (1H, d, J= 2Hz),
7,04-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d, J= 8Hz), 7,57 (1H,
d, J= 8Hz), 8,16 (1H, s); Análisis
(C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}\cdot0,75H_{2}O), C, H, N.
El procedimiento de síntesis fue tal como se ha
descrito para el Ejemplo 3, excepto que se usó cloroformiato de
4-protoadamantilo. El producto se cromatografió
sobre sílice usando MeOH al 4%:CH_{2}Cl_{2} al 96% como
eluyente, proporcionando el producto del epígrafe (80%) en forma de
un sólido amorfo de color blanco y una mezcla de dos
diastereoisómeros (aproximadamente el protoadamantano; resto
D-triptófano), p.fus. 90-92ºC
(EtOAc-hexano); IR (película) 3318, 1691 y 1662
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,34 (1,5H, s), 1,36 (1,5H, s),
1,3-2,5 (14H, m), 2,74-2,78 (2H, m),
3,13 (1H, s ancho), 3,43 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,17 (1H, s ancho),
4,95 (1H, dt, J= 3 y 8Hz), 5,03 (0,5H, s), 5,06 (0,5H, s), 6,22 (1H,
d, J= 8Hz), 6,89 (1H, s), 7,05-7,26 (7H, m), 7,33
(1H, d, J= 8Hz), 7,54 (1H, d, J= 8Hz), 8,51 (1H, s ancho); Análisis
(C_{32}H_{39}N_{3}O_{4}), C, H, N.
El procedimiento de síntesis fue tal como se ha
descrito para el Ejemplo 4, excepto que se usó el alcohol procedente
del Ejemplo 11. El producto se cromatografió sobre sílice usando
MeOH al 2%:CHCl_{3} al 98% como eluyente, proporcionando un sólido
amorfo de color blanco (80%) y una mezcla de dos diastereoisómeros
(aproximadamente protoadamantano), p.fus. 56-57ºC
(EtOAc-hexano); IR (película) 1724 y 1658 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,25-2,50 (17H, m), 2,59
(6H, m), 3,25 (2H, 2 x ABq, J= 14,5Hz), 3,91 (2H, m), 5,51 (1H, s
ancho), 6,62 (1H, m), 6,92-7,57 (10H, m), 8,65 (1H,
s ancho), 9,04 (1H, s ancho); Análisis
(C_{36}H_{43}N_{3}O_{7}\cdot1,25H_{2}O), C, H, N.
El procedimiento de síntesis fue tal como se ha
descrito para el Ejemplo 1, excepto que se usó
2-adamantil-oxicarbonil-\alpha-metil-D-triptófano.
El producto se cromatografió sobre sílice usando MeOH al
4%:CH_{2}Cl_{2} al 96% como eluyente, proporcionando el
compuesto del epígrafe (0,13 g, 26%) en forma de un sólido de color
blanco, p.fus. 82-88ºC
(CHCl_{3}-hexano); IR (película) 1699 y 1659
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,5-1,6 (17H,
m), 2,67 (2H, d, J= 7Hz), 3,26 (1H, d, J= 14,5Hz),
3,4-3,5 (3H, m), 4,80 (1H, s ancho), 5,15 (1H, s
ancho), 6,17 (1H, s ancho), 6,95-7,60 (10H, m), 8,05
(1H, s ancho); Análisis
(C_{31}H_{37}N_{3}O_{3}\cdot0,25H_{2}O), C, H, N.
El procedimiento de síntesis fue tal como se ha
descrito para el Ejemplo 3, excepto que se usó
\alpha-metil-L-triptófano-L-fenilalaninol.
El producto se cromatografió sobre sílice usando MeOH al
4%:CH_{2}Cl_{2} al 96% como eluyente, proporcionando el
compuesto del epígrafe (60%) en forma de una espuma incolora, p.fus.
(no cristalino) 82-86ºC; IR (película) 3402, 1703 y
1657 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,32 (3H, m), 1,54 (1,5H,
s), 1,57 (1,5H, s), 1,58-1,75 (4H, m), 2,04 (1H, m),
2,20 (1H, m), 2,66 (2H, m), 3,15 (1H, semi ABq, J= 14,5Hz), 3,26
(1H, semi ABq, J= 14,5Hz), 3,45 (1H, dd, J= 6 y 11Hz), 3,60 (0,5H,
m), 3,75 (1,5H, m), 4,05 (0,5H, m), 4,17 (0,5H, m), 4,70 (1H, m),
5,27 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,12 (1H, m), 6,88 (0,5H, d, J=
2Hz), 6,92 (0,5H, d, J= 2Hz), 7,08-7,28 (7H, m),
7,30 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, d, J= 8Hz), 8,13 (1H, s ancho);
Análisis (C_{28}H_{34}N_{3}O_{4}Cl), C, H, N, Cl.
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo G, se
disolvió
Fmoc-\alpha-metil-D-triptofil-L-fenilalaninol
(7 g, 12,2 mmol) en una solución al 20% de piperidina en DMF (50
ml) y se dejó en agitación durante 12 horas a temperatura ambiente.
A continuación, se evaporó el disolvente y el residuo se
cromatografió sobre sílice usando CH_{2}Cl_{2} y, a
continuación, MeOH al 4%:CH_{2}Cl_{2} al 96% como eluyentes,
proporcionando el producto (4 g, 95%) en forma de una espuma
incolora, IR (película) 3305 y 1646 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 1,28 (3H, s), 2,71 (2H, ABx, J= 8 y 13,5Hz), 2,78 (1H, semi
ABq, J= 14Hz), 2,91 (3H, s ancho), 3,43 (1H, semi ABq, J=14Hz), 3,45
(1H, ABx, J= 6 y 11Hz), 4,03 (1H, m), 6,96 (1H, d, J= 2Hz),
7,03-7,23 (7H, m), 7,29 (1H, d, J= 8Hz), 7,67 (1H,
d, J= 7,5Hz), 8,64 (1H, s).
Etapa
2
Una solución del
\alpha-metil-D-triptofil-L-fenilalaninol
(0,5 g, 1,42 mmol) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (0,2 g,
1,64 mmol), en THF anhidro (20 ml), se trató gota a gota con una
solución de cloroformiato de 2-adamantilo (1,4 mmol)
en THF anhidro (20 ml) a temperatura ambiente. La reacción se
monitorizó mediante espectroscopía de IR. Una completada, la mezcla
de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido
cítrico 1 M y, a continuación, con agua. La fase orgánica seca
(MgSO_{4}) se evaporó hasta sequedad y se cromatografió sobre
sílice usando MeOH al 2%:CH_{2}Cl_{2} al 98% como eluyente. Esto
proporcionó el compuesto requerido (65% conjuntamente con 20% de
impureza de carbonato). NOTA: Parte de los uretanos más
labiles requirieron cromatografía sobre fases estacionarias neutras.
P.fus. 96-100ºC (EtOAc-hexano); IR
(KBr) 3316, 1695 y 1658 cm^{-1}; NMR (CD_{3}OD) \delta 1,28
(3H, s), 1,55 (2H, m), 1,68-2,06 (12H, m), 2,76 (2H,
ABx, J= 13,5 y 17Hz), 3,31 (2H, ABq, J= 14,5Hz), 3,45 (2H, m), 4,12
(1H, m), 4,78 (1H, s ancho), 6,08-7,57 (10H, m);
Análisis (C_{32}H_{39}N_{3}O_{4}), C, H, N.
Siguiendo el procedimiento tal como se ha
descrito para la conversión del Ejemplo 4, este compuesto se preparó
a partir del producto del Ejemplo 15. El producto se aisló en forma
de un único diastereoisómero, se cromatografió sobre una fase
estacionaria de sílice de fase inversa usando MeOH al 50%:H_{2}O
al 50% y, a continuación, MeOH al 75%:H_{2}O al 25% como
eluyentes, proporcionando un sólido amorfo de color blanco (98% de
rendimiento), p.fus. 66-69ºC
(MeOH-H_{2}O); IR (película) 1718 y 1660
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,54 (5H, m),
1,70-2,00 (12H, m), 2,62 (4H, s), 2,76 (2H, ABx, J=
13 y 13,5Hz), 3,33 (2H, ABq, J= 14,5Hz), 3,90 (2H, m), 4,35 (1H, m),
4,88 (s ancho), 6,8 (1H, s), 7,1-7,3 (7H, m), 7,34
(1H, d, J= 8Hz), 7,59 (1H, d, J= 8Hz), 8,25 (1H, s); Análisis
(C_{36}H_{23}N_{3}O_{7}), C, H, N.
Una solución del alcohol procedente del Ejemplo H
(0,058 g, 0,113 mmol) en acetato de etilo (10 ml), se mantuvo a
reflujo con anhídrido succínico (0,013 g, 0,13 mmol) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (0,027 g,
0,22 mmol) durante 24 horas. A continuación, la mezcla de reacción
se lavó con solución de ácido cítrico 1 M y la fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente en vacío proporcionó
una goma incolora (0,13 g), la cual se sometió a cromatografía sobre
sílice usando MeOH al 10%:CH_{2}Cl_{2} al 90% y, a continuación,
MeOH al 20%:CH_{2}Cl_{2} al 80% como eluyentes, proporcionando
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco no
cristalino (0,021 g, 30%) y una mezcla de dos diastereoisómeros,
p.fus. 94-100ºC
(MeOH-CH_{2}Cl_{2}); IR (película) 3352, 2811,
1722 y 1665 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,45-2,10 (17H, m), 2,60 (4H, s ancho),
3,15-3,50 (4H, m), 3,85 (1H, m ancho), 4,90 (1H, s
ancho), 5,60 (0,5H, s), 5,00 (0,5H, s), 6,95-7,60
(10H, m); Análisis
(C_{35}H_{41}N_{3}O_{7}\cdot1,25H_{2}O), C, H, N.
Una solución de la base libre procedente del
Ejemplo 15, Etapa 1 (0,322 g, 0,92 mmol) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (0,25 g,
2 mmol) en THF anhidro (20 ml), se trató gota a gota con una
solución de cloruro de 10-(+)-alcanforsulfonilo
(0,23 g, 0,92 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante cuatro horas antes de
interrumpirla con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo y se lavó con solución de NaHCO_{3} saturada y, a
continuación, con agua. La fase orgánica seca (MgSO_{4}) se
evaporó en vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice usando
MeOH al 2%:CH_{2}Cl_{2} al 98% y, a continuación, MeOH al
4%:CH_{2}Cl_{2} al 96% como eluyentes, proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de una espuma. A partir de
EtOAc-hexano se obtuvo un sólido amorfo (0,4 g,
70%), p.fus. 81-85ºC (EtOAc-hexano);
IR (KBr) 3259, 1742, 1672, 1359 y 1170 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 0,75 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,28 (1H, m), 1,48 (1H, m),
1,64-1,99 (7H, m), 2,24 (1H, s ancho), 2,29 (1H, s
ancho), 2,57 (1H, m), 2,76 y 3,33 (2H, ABq, J= 14,5Hz), 3,40 (2H,
m), 3,39 (1H, m), 4,10 (2H, m), 5,80 (3H, s ancho), 6,78 (2H, d, J=
7Hz), 7,07-7,25 (5H, m), 7,40 (1H, d, J= 8Hz), 7,51
(1H, d, J= 8Hz), 7,57 (1H, s), 9,60 (1H, s).
Etapa
1
Una solución enfriada (baño de
hielo-agua) de
terc-butil-oxicarbonil-L-fenilalaninol
(2,043 g, 8,14 mmol) en piridina anhidra (9 ml) se trató con cloruro
de p-tolueno sulfonilo (1,6 g, 8,14 mmol) con
agitación. Esta mezcla se dejó durante una noche a 4ºC antes de
verterla en hielo-agua (600 ml). El sólido formado
se filtró, se lavó con agua enfriada en hielo y, a continuación, con
n-hexano, y se secó en vacío, proporcionando el tosilato
requerido (3 g, 95%) suficientemente puro como para usarlo en la
Etapa 2 sin purificación adicional, p.fus. 96-98ºC
(EtOAc-hexano); IR (KBr) 3320, 3029, 2978 y 1713
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,8
(2H, m), 3,9 (3H, m), 4,713,43 (1H, s ancho),
7.05-7,70 (9H, m).
Etapa
2
Una solución del tosilato procedente de la Etapa
1 (3 g, 7,4 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra
(20 ml) se trató con azida sódica (0,52 g, 8 mmol) y la mezcla
resultante se calentó a 120ºC durante 1,5 horas. Esta se dejó
enfriar y, a continuación, se concentró en vacío. El jarabe se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, proporcionando la
azida (1,31 g) en forma de un sólido ceroso ligeramente impuro, el
cual se usó tal cual en la Etapa 3, p.fus. 44-45ºC;
IR (película) (inter alia) 3341, 2978, 2101 y 1698
cm^{-1}.
Etapa
3
Una solución del uretano impuro (1,17 g)
preparado en la Etapa 2, se disolvió en diclorometano (25 ml) y se
agitó con ácido p-tolueno sulfónico (1 g, 5,3 mmol) a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó en
vacío y el residuo se redisolvió en acetato de etilo. Esta solución
se lavó con agua, solución de NaHCO_{3} saturada y, a
continuación, con agua, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}.
El disolvente se eliminó en vacío, proporcionando un jarabe bruto
(0,6 g), el cual se fraccionó sobre sílice usando MeOH al
5%:CH_{2}Cl_{2} al 95% como eluyente, proporcionando la amina
libre pura (0,4 g, 54%) en forma de un jarabe. IR (película) 2110
cm^{-1}. NMR (CDCl_{3}) \delta 1,28 (2H, s), 2,54 (1H, semi
ABx, J= 18 y 12Hz), 2,76 (1H, semi ABx, J= 18 y 12Hz),
3,10-3,34 (3H, m), 7,14-7,31 (5H,
m).
Etapa
4
Una solución de
2-adamantiloxicarbonil-\alpha-metil-D-triptófano
(0,9 g, 2,27 mmol) y pentafluorofenol (0,418 g, 2,27 mmol) en
acetato de etilo anhidro (35 ml) a 0ºC, se trató con una solución de
diciclohexilcarbodiimida (0,468 g, 2,27 mmol) en acetato de etilo (6
ml). Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
otras dos horas más antes de agregar la amina (0,4 g, 2,27 mmol) tal
como se preparó en la Etapa 3. Esta mezcla se dejó durante 48 horas,
se filtró y los filtrados se lavaron con solución saturada de
NaHCO_{3} y agua y, a continuación, solución de ácido cítrico 1 M
y agua nuevamente. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el
disolvente se evaporó en vacío, proporcionando un jarabe, el cual se
cromatografió sobre sílice de fase inversa usando H_{2}O al
20%:MeOH al 80 como eluyente. Esto proporcionó
[2-[[1-(azidometil)-2-feniletil]-amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]carbamato
de
[R-(R^{*},S^{*})]-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
(0,6 g, 48%), el cual cristalizó a partir de EtOAc-n-hexano,
p.fus. 77-78ºC (EtOAc-n-hexano); IR
(película) 3339, 2909, 2102, 1699 y 1668 cm^{-1}. NMR (CDCl_{3})
\delta 1,45-2,1 (17H, m), 2,73 (2H, m), 3,10 (2H,
m), 3,40 (2H, ABq, J= 14Hz), 4,25 (1H, m), 4,84 (1H, s), 5,17 (1H,
s), 6,45 (1H, d, J= 8Hz), 6,95 (1H, d, J= 2Hz),
7,00-7,60 (9H, m), 8,61 (1H, s); Análisis
(C_{32}H_{38}N_{6}O_{3}), C, H, N.
Etapa
5
Una solución de
[2-[[1-(azidometil)-2-feniletil]-amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]carbamato
de
[R-(R^{*},S^{*})]-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
(0,2 g, 0,36 mmol) en ácido acético al 5%:etanol al 95% (100 ml), se
trató con paladio al 10% sobre carbón (0,02 g, 10% p/v) y se colocó
bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 0,357 N/mm^{2} a
30ºC con agitación. Después de observarse que no se retenía más
hidrógeno, la mezcla se filtró sobre Celite y se concentró en vacío,
hasta una espuma (0,25 g), la cual se usó inmediatamente en la Etapa
6. IR (película) 1676 cm^{-1}.
Etapa
6
El acetato de amina bruto (0,25 g) tal como se
preparó en la Etapa 5, se disolvió en acetato de etilo anhidro (30
ml) y se trató con anhídrido succínico (0,15 g, 1,5 mmol) y DMAP
(0,15 g, 1,23 mmol) y se calentó bajo reflujo durante 18 horas. A
continuación, la solución se lavó con solución de ácido cítrico 1 M
y, a continuación, con agua. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó en vacío. El residuo resultante se
cromatografió sobre sílice de fase inversa usando H_{2}O al
20%:MeOH al 80% como eluyente, proporcionando el compuesto del
epígrafe (0,1 g, 44% del procedente de la Etapa 5), en forma de un
sólido de color blanco cristalizado a partir de acetato de
etilo-hexano, p.fus. 110-114ºC
(EtOAc-hexano); IR (película) 3306, 2906, 2854, 1695
y 1651 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,34-1,97 (17H, m), 2,38 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,62
(2H, m), 2,98 (1H, m), 3,27 (2H, m), 3,45 (1H, m), 4,20 (1H, m),
4,77 (1H, s), 5,43 (1H, s ancho), 6,05 (1H, s ancho), 6,43 (1H, s
ancho), 6,85-7,55 (10H, m), 8,91 (1H, s); Análisis
(C_{36}H_{44}N_{4}O_{6}), C, H, N.
\newpage
Etapa
1
Una suspensión de fumarato de mono metilo (200
mg, 1,54 mmol) en EtOAc (20 ml), se trató con pentafluorofenol (340
mg, 1,85 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (349 mg, 1,69 mmol) y se
dejó en agitación durante 3 horas. Después de este tiempo, la
suspensión se filtró y el filtrado se trató con la amina procedente
del Ejemplo 19 Etapa 5 (816 mg, 1,54 mmol) y se dejó en agitación
durante 18 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla
de reacción se filtró, los filtrados se evaporaron en vacío y el
residuo se cromatografió sobre gel de sílice de fase inversa usando
MeOH al 75% en H_{2}O como eluyente, proporcionando el producto en
forma de un sólido amorfo de color blanco (867 mg, 88%), p.fus.
161-166ºC (MeOH/H_{2}O);
[\alpha]^{20}_{D} + 1,33º (c = 1,04, MeOH); IR
(película) 1728, 1700 y 1666 cm^{-1}. NMR (CDCl_{3}) \delta
1,34 (3H, s), 1,50-1,60 (2H, m),
1,70-2,10 (12H, m), 2,73 (2H, d, J= 7Hz),
3,10-3,25 (1H, m), 3,28 (1H, d, J= 15Hz), 3,38 (1H,
d, J= 15Hz), 3,70-3,80 (1H, m), 3,75 (3H, s),
4,25-4,35 (1H, m), 4,80 (1H, s),5,00 (1H, s), 6,12
(1H, d, J= 8Hz), 6,80 (1H, d, J= 16Hz), 6,92 (1H, d, J= 16Hz), 6,93
(1H, d, J= 2Hz), 7,05-7,30 (8H, m), 7,35 (1H, d, J=
8Hz), 7,57 (1H, d, J= 8Hz), 8,21 (1H, s); Análisis
(C_{37}H_{44}N_{4}O_{3}\cdotH_{2}O), C, H, N.
Etapa
2
El éster metílico procedente de la Etapa 1 (867
mg, 1,35 mmol) en forma de una solución en THF (35 ml) a 0ºC, se
trató gota a gota con solución acuosa de LiOH (13,5 ml de una
solución 0,1 M, 1,35 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 4,5 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente y se
acidificó con solución de ácido cítrico 1 M. La mezcla se concentró
hasta un tercio de su volumen original y el residuo se extrajo con
EtOAc (75 ml) y se lavó con H_{2}O (75 ml). La fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó en vacío. A
continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice de fase inversa usando MeOH al 75% en H_{2}O como
eluyente, proporcionando el producto en forma de un sólido amorfo de
color blanco (611 mg, 72%), p.fus. 166-170ºC
(MeOH/H_{2}O); [\alpha]^{20}_{D} + 105,2º (c = 1,07,
MeOH); IR (película) 3341, 1706 y 1665 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 1,38 (3H, s), 1,45-1,55 (2H, m),
1,70-2,10 (12H, m), 2,00 (CO_{2}H y H_{2}O),
2,60-2,80 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m
ancho), 3,22 (1H, d, J= 12Hz), 3,34 (1H, d, J= 14Hz),
3,50-3,60 (1H, m ancho), 3,22 (1H, d, J= 12Hz), 3,34
(1H, d, J= 14Hz), 3,50-3,60 (1H, m ancho),
4,20-4,30 (1H, m ancho), 4,78 (1H, s), 5,23 (1H, s),
6,35-6,45 (1H, m ancho), 6,75 (1H, d, J= 15,5Hz),
6,89 (1H, d, J= 15,5Hz), 6,90 (1H, d, J= 2Hz),
7,00-7,30 (8H, m), 7,31 (1H, d, J= 8Hz), 7,54 (1H,
d, J= 8Hz), 8,54 (1H, s); Análisis (C_{36}H_{42}N_{4}O_{6}),
C, H, N.
(Compuesto 24, Esquema
III)
Etapa
1
A una solución de
terc-butiloxicarbonil-D-2-fenilglicinol
(5,85 g, 24,7 mmol) en diclorometano anhidro (60 ml) a 0ºC, se
agregó trietilamina (5,08 g, 50,3 mmol) seguido de cloruro de
p-tolueno sulfonilo (6,8 g, 35,7 mmol) en forma de una
solución en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se mantuvo así durante 18 horas. A
continuación, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml) y se
lavó con solución de ácido cítrico 1 M. La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó en vacío, dejando un sólido, el cual
se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano
(6,8 g, 70%), p.fus. 114-118ºC
(EtOAc-hexano); IR (película) 3388, 2978, 1713, 1365
y 1176 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40 (9H, s), 2,43 (3H,
s), 4,20 (2H, m), 4,89 (1H, s ancho), 5,10 (1H, s ancho), 7,27 (2H,
m), 7,31 (5H, m), 7,65 (2H, d, J= 8Hz); Análisis
(C_{20}H_{25}NO_{5}S), C, H, N.
Etapa
2
El procedimiento fue tal como se ha descrito para
el Ejemplo 19, Etapa 2, pero usando el tosilato preparado en el
Ejemplo 20, Etapa 1 (2,37 g, 70%), no puricado, p.fus.
76-78ºC; IR (película) 3380, 2095, 1682 y 1515
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,44 (9H, s), 3,763 (2H, m),
4,87 (1H, s ancho), 5,03 (1H, s ancho), 7,30-7,40
(5H, m).
Etapa
3
El procedimiento fue tal como se ha descrito para
el Ejemplo 19, Etapa 3, pero usando el uretano preparado en el
Ejemplo 20, Etapa 2 (3,43 g, >100%), usado sin purificación
adicional en la Etapa 4; IR (película) 3030 y 2104 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 3,37 (1H, dd, J= 8 y 12Hz), 3,52 (1H, dd, J= 5
y 12 Hz), 4,13 (1H, dd, J= 5 y 8Hz), 7,20-7,40 (5H,
m).
\newpage
Etapa
4
A una solución de hemisuccinato de bencilo (3,14
g, 15,1 mmol) en acetato de etilo (60 ml), se agregó
N,N-diciclo-hexilcarbodiimida (3,42
g, 16,6 mmol) y
1-hidroxi-benzotriazol (2,24 g, 16,6
mmol). La mezcla de reacción se dejó una hora antes de agregar la
amina (2,23 g) tal como se preparó en la Etapa 3 en forma de una
solución en acetato de etilo (5 ml). Esta mezcla final se dejó en
agitación durante otras tres horas más antes de filtrarla y el
filtrado se evaporó en vacío, proporcionando una goma (10 g), la
cual se cromatografió sobre sílice usando EtOAc al
25%:n-hexano al 50% como eluyentes, proporcionando la amido
azida requerida (3,96 g, 70%), en forma de un sólido de color
blanco, p.fus. 51-54ºC
(EtOAc-hexano); IR (película) 3295, 3065, 2103, 1736
y 1651 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 2,52 (2H, t, J= 7Hz),
2,72 (2H, t, J= 6Hz), 3,63 (2H, d, J= 7Hz), 5,12 (2H, s), 5,16 (1H,
m), 6,25 (1H, d ancho), 7,30-7,40 (10H, m); Análisis
(C_{19}H_{20}N_{12}O_{2}), C, H, N.
Etapa
5
A una solución de la amido azida (1,659 g, 4,7
mmol) tal como se preparó en el Ejemplo 4, en etanol absoluto (45
ml), se agregó catalizador de Lindlar (0,664 g, 40% p/v). A
continuación, la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de
hidrógeno durante tres horas. A continuación, la mezcla de reacción
se filtró sobre Celite y se lavó con etanol. El disolvente se
eliminó en vacío y el residuo se usó inmediatamente sin purificación
adicional en la Etapa 6 (1,07 g, 70% aprox.); IR (película) 3325,
1733, 1703 y 1651 cm^{-1}; NMR ((CD_{3})_{2}SO)
\delta 2,65 (2H, m), 2,70 (2H, m), 4,74 (1H, q ancho), 5,08 (2H,
s), 7,20-7,40 (10H, m), 8,25 (1H, d).
Etapa
6
2-adamantiloxicarbonil-\alpha-metil-D-triptófano
(1,36 g, 3,4 mmol), en forma de una solución en acetato de etilo (30
ml), se trató secuencialmente con
N,N-diciclohexilcarbodiimida (0,778 g, 3,8 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (0,51 g, 3,8 mmol) y se dejó
en agitación durante una hora antes de agregar la amina (1,07 g) tal
como se preparó en la Etapa 5 en forma de una solución en acetato de
etilo (5 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación
a temperatura ambiente durante 18 horas antes de filtrarla. El
filtrado se concentró en vacío, proporcionando una goma (3,4 g), la
cual se cromatografió sobre sílice de fase inversa usando H_{2}O
al 30%:MeOH al 70% y, a continuación, H_{2}O al 20%:MeOH al 80%,
como eluyentes, proporcionando el producto requerido (1,403 g, 41% a
partir de la Etapa 5) en forma de un sólido no cristalino. IR
(película) 3305, 2856, 1729, 1695 y 1651 cm^{-1}. NMR (CDCl_{3})
\delta 1,47 (3H, s), 1,50-2,05 (14H, m), 2,57 (2H,
m), 2,70 (2H, q, J= 5Hz), 3,35 (1H, m), 3,40 (2H, dd, J= 15Hz), 3,95
(1H, m), 4,86 (1H, s ancho), 5,11 (3H, s), 6,40 (1H, s ancho), 7,00
(1H, d), 7,05-7,35 (9H, m), 7,57 (1H, d, J= 7Hz),
3,27 (1H, s).
Etapa
7
Una solución del éster bencílico tal como se
preparó en la Etapa 6 (1,403 g, 2,0 mmol), en etanol absoluto (50
ml), se trató con paladio al 10% sobre carbón (0,14 g, 10% p/v) y se
colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante cuatro horas. A
continuación, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se lavó
con etanol y, a continuación, con acetona. El filtrado se concentró
en vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,967 g, 79%),
el cual se recristalizó a partir de metanol, p.fus.
142-146ºC (MeOH); IR (película) 3306, 2908, 1713 y
1670 cm^{-1}; NMR ((CD_{3})_{2}SO) \delta 1,20 (3H,
s), 1,49 (2H, s ancho), 1,65-1,85 (8H, m), 1,95 (4H,
m), 2,39 (4H, s ancho), 3,40 (4H, m ancho), 4,69 (1H, s ancho), 4,96
(1H, d ancho, J= 6Hz), 6,70 (1H, s), 6,90 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=
7Hz), 7,22 (1H, m), 7,31 (5H, s ancho), 7,44 (1H, d, J= 7Hz), 7,78
(1H, s ancho), 8,30 (1H, s), 10,85 (1H, s). Análisis
(C_{35}H_{42}N_{4}O_{6}\cdot0,5H_{2}O), C, H, N.
De una manera análoga, pero usando
1-(S)-endoborniloxi-carbonil-[D]-\alpha-metiltriptófano,
se preparó ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}(S^{*})],4\beta]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]-propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico.
El procedimiento fue tal como se ha descrito en
el Ejemplo 19, Etapa 4, excepto que usó
N-metil-fenetilamina. Se obtuvieron 50 mg
(61% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco amorfo,
p.fus. 90-95ºC (MeOH-H_{2}O); IR
(película) 3295, 2855, 1698 y 1625 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 1,5-2,0 (17H, m), 2,84 (2H, t ancho, J=
7Hz), 3,07 (3H, s ancho), 3,4-3,8 (4H, m), 4,86 (1H,
s ancho), 5,28 (1H, s ancho), 6,95-7,30 (8H, m),
7,35 (1H, d, J= 8Hz), 8,2 (1H, s ancho); Análisis
(C_{32}H_{39}N_{3}O_{3}), C, H, N.
\newpage
Etapa
1
A una solución de
terc-butiloxicarbonil-D-fenilglicinol (5,85 g, 24,7
mmol) en diclorometano anhidro (60 ml) a 0ºC, se agregó trietilamina
(5,08 g, 50,3 mmol) seguido de cloruro de p-tolueno sulfonilo
(6,8 g, 35,7 mmol) en forma de una solución en diclorometano (10
ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y
se mantuvo así durante 18 horas. A continuación, la mezcla se diluyó
con diclorometano (100 ml) y se lavó con solución de ácido cítrico 1
M (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se
evaporó en vacío, dejando un sólido, el cual se recristalizó a
partir de acetato de etilo-n-hexano (6,8 g, 70%), p.fus.
114-118ºC (EtOAc/n-hexano); IR (película)
3388, 2978, 1713, 1365 y 1176 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,40 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,20 (2H, m), 4,89 (1H, s ancho), 7,27
(2H, m), 7,31 (5H, m), 7,65 (2H, d, J= 8Hz); Análisis
(C_{20}H_{25}NO_{5}S), C, H, N.
Etapa
2
Una solución del tosilato (4,67 g, 11,9 mmol) en
DMF anhidro (60 ml), se trató con azida sódica (868 mg, 13,4 mmol).
La mezcla se calentó a 120ºC durante 1,5 horas. Después de
enfriamiento, la solución se vertió en agua (250 ml), y la fase
acuosa se extrajo con un volumen igual de éter. La fase etérea se
lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó
en vacío, proporcionando la azida deseada en forma de un sólido
cristalino de color blanco, el cual se usó sin purificación
adicional (2,37 g, 70%), p.fus. 76-78ºC; IR
(película) 3380, 2095, 1682 y 1515 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 1,44 (9H, s), 3,76 (2H, m), 4,87 (1H, s ancho), 5,03 (1H, s
ancho), 7,30-7,40 (5H, m).
Etapa
3
Una solución de la azida (6,44 g, 24,6 mmol) en
acetato de etilo anhidro (100 ml), se sometió a una atmósfera de
nitrógeno a una presión de 0,315 N/mm^{2} sobre un catalizador de
Lindlar (2,85 g, 40% p/p) durante 6 horas a temperatura ambiente.
Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de
un adyuvante de filtración y se lavó vigorosamente con más acetato
de etilo. El producto bruto, en solución, se usó inmediatamente en
la etapa siguiente de la secuencia de reacción. IR (película) 3350,
3000 y 1696 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,43 (0H, s), 2,10
(2H, s ancho), 3,10 (2H, s ancho), 4,70 (1H, m), 5,45 (1H, s ancho),
7,25-7,40 (5H, m).
Etapa
4
A una solución de
Fmoc-\alpha-Me-D-Trp-OH
(1,800 mg, 4,091 mmol) en acetato de etilo (35 ml), se agregó
N,N'-diciclohexil-carbodiimida (927
mg, 4,50 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzo-triazol (689 mg, 4,50
mmol). Después de agitación durante una hora a temperatura ambiente,
se agregó la amina (965 mg, 4,09 mmol), en acetato de etilo (5 ml),
a la suspensión. Después de agitación durante otras 3 horas, la
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó en vacío,
proporcionando una goma (2,9 g). El producto bruto se purificó
mediante cromatografía de columna usando EtOAc del 25% al 75% en
n-hexano como eluyente, proporcionando la amida deseada en
forma de un sólido no cristalino de color amarillo (1970 mg, 73%),
p.fus. 78-82ºC; IR (película) 3300,
3100-2900, 1695 y 1660 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 1,40 (9H, s ancho), 1,50 (3H, s), 3,30-3,50
(3H, m), 3,65 (1H, m), 4,15 (1H, s ancho), 4,41 (2H, s ancho), 4,75
(1H, m), 5,35 (1H, s), 5,45 (1H, m), 6,55 (1H, s ancho), 6,83 (1H, s
ancho), 7,10-7,45 (12H, m),
7,50-7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m), 8,05 (1H, s
ancho).
Etapa
5
A una solución enfriada (0ºC) del uretano (3,611
g, 5,488 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml), se agregó ácido
p-tolueno sulfónico (1,301 g, 6,839 mmol). La mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo así
durante 18 horas. A continuación, se agregó diclorometano (100 ml) y
la mezcla se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (100
ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó,
proporcionando la amina en forma de un sólido no cristalino de
color amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía usando
MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (2,915 g, 95%), p.fus.
84-88ºC; IR (película) 3300-3400,
1713 y 1658 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,50 (3H, s), 1,65
(2H, s ancho), 3,15 (1H, m), 3,25 (1H, Ha de ABq, J= 15Hz),
3,45-3,55 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,15 (1H, t, J=
8Hz), 4,35-4,50 (2H, m), 5,32 (1H, s), 6,43 (1H, t
ancho), 6,77 (1H, d, J= 12Hz), 7,05-7,45 (12H, m),
7,50-7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m), 8,05 (1H, s); m/e
559 (M^{+}, pico base); Análisis
(C_{35}H_{34}N_{4}O_{3}\cdot0,25C_{6}H_{14}), C, H,
N.
Etapa
6
A una solución de mono fumarato de metilo (330
mg, 2,54 mmol) en acetato de etilo (50 ml), se agregó hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (290 mg, 2,55 mmol) seguido de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (570 mg,
2,77 mmol). Después de agitación durante 1 hora a temperatura
ambiente, se agregó la amina procedente de la Etapa 5 (1,40 g, 2,51
mmol), en acetato de etilo (3 ml) y la suspensión resultante se
agitó durante 18 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
filtró. El filtrado se evaporó en vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc del 50% al
75% en n-hexano como eluyente, proporcionando el producto en
forma de un sólido amorfo de color blanco (1,21 g, 72%), p.fus.
79-82ºC; IR (película) 3309, 3064, 2950, 1724 y 1668
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, s), 3,30 (3H, m),
3,69 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,16 (1H, t, J= 8Hz), 4,40 (1H, dd, J= 8
y 11Hz), 5,16 (1H, s), 5,21 (1H, m), 6,21 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=
15Hz), 6,79 (1H, d, J= 2Hz), 7,03 (1H, d, J= 15Hz), 7,15 a 7,60
(16H, m), 7,77 (2H, t, J= 8Hz), 8,17 (1H, s); Análisis
(C_{40}H_{38}N_{4}O_{6}\cdot5H_{2}O), C, H, N.
Etapa
7
Se agregó piperidina (156 mg, 1,84 mmol) a una
solución del uretano (1,21 g, 1,81 mmol) en DMF anhidro (20 ml) a
0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
y, después de 4 horas, se concentró hasta una goma. Este producto
bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando MeOH del 2,5% al
5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, proporcionando la amina en
forma de un sólido no cristalino de color amarillo pálido (801 mg,
97%), p.fus. 75-77ºC; IR (película)
3400-3300, 3100, 2900, 1728, 1660 y 1646 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,41 (3H, s), 1,60 (1H, s ancho), 2,81
(1H, Ha de ABq, J= 15Hz), 3,45-3,60 (3H, m),
5,00 (1H, m), 6,80 (1H, d, J= 16Hz), 6,90-7,20 (9H,
m), 7,40 (1H, d, J= 8Hz), 7,64 (2H, d ancho, J= 8Hz), 7,90 (1H, t,
J= 6Hz), 8,31 (1H, s ancho); Análisis
(C_{25}H_{28}N_{4}O_{4}), C, H, N.
Etapa
8
A una solución enfriada en hielo de la amina (794
mg, 1,77 mmol) en THF anhidro (10 ml), se agregó cloroformiato de
2-adamantilo (380 mg, 1,77 mmol) en THF (3 ml)
seguido de la trietilamina (215 mg, 2,13 mmol) en TBF (2 ml) gota a
gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
3 horas y, a continuación, se concentró en vacío, proporcionando un
residuo de color pardo (11 g). El producto bruto se purificó
mediante cromatografía de columna usando acetato de etilo al
60%/n-hexano al 40% como eluyente, proporcionando el
uretano deseado (51c) en forma de un sólido amorfo (734 mg, 66%),
p.fus. 109-112ºC; IR (película)
3440-3300, 2900, 1720 y 1667 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,42 (3H, s), 1,54 (2H, m),
1,70-2,05 (12H, m), 3,34 (1H, Ha de ABq, J=
14Hz), 3,42 (1H, m), 3,50 (1H, Hb de Abq, J= 14Hz), 3,79 (3H,
s), 4,05 (1H, m), 4,84 (1H, s ancho), 5,03 (1H, s), 5,20 (1H, m),
6,35 (1H, m), 6,82 (1H, d, J= 15Hz), 6,95-7,35 (10H,
m), 7,57 (2H, d, J= 8Hz), 8,30 (1H, s); Análisis
(C_{36}H_{42}N_{4}O_{6}\cdot0,5H_{2}O), C, H, N.
Etapa
9
Se agregó hidróxido de litio acuoso (12,16 ml de
una solución 0,1 M, 1,22 mmol), gota a gota, a una solución del
éster metílico (726 mg, 1,16 mmol) en THF (73 ml) a 0ºC a lo largo
de un período de 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante
18 horas. Transcurrido este tiempo, se agregó ácido clorhídrico
(1,34 ml de una solución 1 M) y la mezcla se concentró. A
continuación, se agregaron acetato de etilo (150 ml) y agua, y la
fase orgánica separada se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó,
proporcionando un sólido bruto. Este se cromatografió sobre sílice
de fase inversa usando MeOH al 75% en H_{2}O como eluyente,
proporcionando el producto deseado en forma de un sólido amorfo (324
mg, 46%), p.fus. 145-150ºC; [\alpha]^{20}
+13,70 (c = 0,24, CHCl_{3}); IR (película) 3300, 2910, 1706 y 1667
cm^{-1}; NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (3H, s),
1,74 (2H, m), 1,65-2,00 (12H, m),
3,30-3,50 (4H + H_{2}O), 4,66 (1H, s ancho), 5,06
(1H, m), 6,52 (1H, d, J= 15Hz), 3,77 (1H, s ancho),
6,90-7,10 (4H, m), 7,20-7,35 (6H,
m), 7,44 (1H, d, J= 8Hz), 7,82 (1H, t, J= 6Hz), 8,78 (1H, s ancho),
10,85 (1H, s); Análisis
(C_{35}H_{40}N_{4}O_{6}\cdot0,5H_{2}O), C, H, N.
Etapa
1
Se agregó peryodato sódico (908 mg, 4,24 mmol) en
agua (10 ml), gota a gota a sulfuro de
BOCNHCH(CH_{2}SCH_{2}CO_{2}Et)CH_{2}Ph (750
mg, 2,12 mmol) en metanol (20 ml) a temperatura ambiente. Esta
mezcla se dejó durante 2 horas, se concentró hasta un tercio de su
volumen y se repartió entre acetato de etilo y solución de cloruro
sódico. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó en vacío, proporcionando un sólido de color blanco (782 mg,
100%), el cual era una mezcla de dos diastereoisómeros y se usó tal
cual sin purificación adicional. IR (película) 1739, 1689 y 1046
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J= 7Hz), 1,41
(4,5H, s), 1,42 (4,5H, s), 2,92-3,20 (4H, m),
3,66-3,84 (2H, m), 4,18-4,29 (3H,
m), 4,80 (0,5H, s ancho), 5,30 (0,5H, s ancho),
7,190-7,35 (5H, m).
Etapa
2
El sulfóxido
N-BOC-protegido (462 mg, 1,25 mmol)
se agitó en diclorometano que contenía ácido trifluoroacético (5 ml
de mezcla 1:1) durante 1 hora a temperatura ambiente. Todos los
volátiles se eliminaron en vacío, proporcionando un jarabe, el cual
se usó sin purificación adicional (479 mg).
Etapa
3
Se agregó
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (165 mg,
0,801 mmol) a una solución de
2-Adoc-\alpha-Me-D-TrpOH
(286 mg, 0,720 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (122 mg, 0,797 mmol) en
acetato de etilo (10 ml). Después de 1 hora, se agregó gota a gota
la sal amina bruta (63) (345 mg, 0,9 mmol) y trietilamina (243 mg,
2,40 mmol) en acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 22 horas. Esta mezcla se
filtró y el filtrado se lavó con solución de ácido cítrico 1 M (2 x
10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml) y
solución de cloruro sódico (10 ml). La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó en vacío y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2} como eluyente, proporcionando el producto en forma
de un sólido amorfo de color blanco (263 mg, 56%) como una mezcla de
dos diastereoisómeros, p.fus. 87-99ºC; IR (película)
1719, 1659 y 1072 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,22-1,28 (3H, m), 1,47-2,00 (17H,
m), 2,81-3,14 (4H, m), 3,22-3,49
(2H, m), 3,56-3,79 (2H, m),
4,16-4,23 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,21
(1H, s), 6,77-7,62 (11H, m); MS m/e (EI) 648 (72)
130 (100); Análisis (C_{36}H_{45}N_{3}O_{6}S), C, H, N.
Etapa
4
Se agregó hidróxido de litio (8,3 ml de una
solución 0,1 M, 0,83 mmol), gota a gota, a una solución enfriada de
éster (478 mg, 0,752 mmol) en THF (45 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se
agregó ácido clorhídrico (9,1 ml de una solución 0,1 M, 0,91 mmol) y
el THF se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo y se
lavó con agua, la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró hasta un residuo, el cual se cromatografió sobre
sílice de fase inversa usando MeOH al 80% en H_{2}O como eluyente,
proporcionando el producto en forma de un sólido amorfo de color
blanco (304 mg, 65%), p.fus. 125-141ºC; IR
(película) 1709 y 1664 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,50-2,04 (17H, m), 2,68-3,05 (4H,
m), 3,16-3,77 (4H, m), 4,39-4,46
(1H, m), 4,80 (1H, s ancho), 5,46 (2H, s ancho),
6,99-7,34 (10H, m), 7,54 (1H, d, J= 8Hz), 8,79 (1H,
s ancho); MS m/e (FAB) 620 (100); Análisis
(C_{34}H_{41}N_{3}O_{6}\cdot1,2H_{2}O), C, H, N, S.
Etapa
1
Se agregó cloruro de metano sulfonilo (2,51 g,
21,9 mmol) en THF anhidro (10 ml), gota a gota, a una solución de
N-terc-BOC-L-fenilalaninol
(5,00 g, 19,9 mmol) y trietilamina (2,77 g, 27,4 mmol) en THF
anhidro (20 ml) a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró en vacío hasta un sólido, el cual
se recristalizó a partir de acetato de etilo-n-hexano (6,35
g, 97%), p.fus. 106-108ºC (EtOAc/n-hexano);
IR (película) 1682, 1356 y 1167 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,38 (9H, s), 2,81-2,91 (2H, m), 3,01 (3H, s),
4,09-4,25 (3H, m), 4,72 (1H, s ancho),
7,20-7,35 (5H, m).
Etapa
2
Se agregó 2-mercaptoacetato de
etilo (1,206 g, 10,4 mmol) en THF anhidro (10 ml), gota a a gota a
temperatura ambiente, a una suspensión de hidruro sódico al 60% (400
mg, 10,0 mmol) agitada en THF (30 ml). Después de 1,5 horas, se
agregó el mesilato (2) (3,0 g, 9,11 mmol) en THF (15 ml) gota a gota
a lo largo de un período de 5 minutos. Después de agitación durante
24 horas a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó en vacío y
el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de cloruro
sódico. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el
disolvente se evaporó en vacío, proporcionando un aceite, el cual se
cromatografió sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} como
eluyente, proporcionando el producto en forma de un jarabe (1,58 g,
49%); IR (película) 1733 y 1713 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,26 (3H, t, J= 7Hz), 1,41 (9H, s), 2,66-2,89 (4H,
m), 3,25 (2H, dd, J= 4 y 14Hz), 4,03 (1H, m), 4,18 (2H, q, J= 7Hz),
4,75 (1H, s), 7,18-7,32 (5H, m).
Etapa
3
El éster N-protegido (225 mg,
0,637 mmol) se agitó en durante 30 minutos en ácido trifluoroacético
puro (3 ml) a temperatura ambiente. El exceso de ácido
trifluoroacético se evaporó en vacío, proporcionando la sal
trifluoroacetato bruta, la cual se usó inmediatamente sin
purificación adicional, rendimiento 321 mg.
Etapa
4
Se agregó
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (145 mg,
0,704 mmol) a una solución de
2-Adoc-\alpha-Me-D-TrpOH
(254 mg, 0,640 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (122 mg, 0,797 mmol) en
acetato de etilo (10 ml). Después de 1 hora, se agregó
4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,16 mmol) seguido de
una solución de la sal trifluoroacetato (59) (235 mg, 0,64 mmol) y
trietilamina (152 mg, 1,50 mmol) en acetato de etilo (10 ml).
Después de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, la
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con solución de
ácido cítrico 1 M (2 x 20 ml), solución saturada de bicarbonato
sódico (2 x 20 ml) y, a continuación, solución de cloruro sódico (20
ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El
filtrado se evaporó en vacío y el residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando CH_{2}Cl_{2} y, a continuación, MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2} como eluyentes, proporcionando el producto en forma
de una espuma de color blanco (293 mg, 73%), p.fus.
63-68ºC; IR (película) 1713 y 1658 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J= 7Hz),
2,64-2,86 (4H, m), 3,21 (2H, dd, J= 4 y 15Hz), 3,31
(1H, Ha de ABq, J= 15Hz), 3,49 (1H, Hb de ABq, J=
15Hz), 4,16 (2H, q, J= 7Hz), 4,31 (1H, m), 4,8 (1H, s ancho), 5,23
(1H, s ancho), 6,72 (1H, d, J= 8Hz), 6,94 (1H, d, J= 2Hz),
7,07-7,26 (7H, m), 7,34 (1H, d, J= 8Hz), 7,62 (1H,
d, J= 8Hz), 8,17 (1H, s ancho); MS m/e (FAB) 632 (100); Análisis
(C_{36}H_{45}N_{3}O_{5}S), C, H, N, S.
Etapa
5
A una solución del éster etílico (100 mg, 0,16
mmol) en etanol (2 ml), se agregó solución de NaOH 1 M (0,17 ml). La
mezcla de reacción homogénea resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Transcurrido este tiempo, la solución se
concentró en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
solución de HCl 1 M. La capa orgánica se lavó con solución saturada
de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se concentró,
proporcionando un sólido amorfo (89 mg). Este producto bruto se
purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa usando
MeOH al 66% en H_{2}O como eluyente, proporcionando el producto
deseado (61) en forma de un sólido amorfo (61 mg, 63%), p.fus.
112-130,5ºC; IR (película) 17093 y 1657 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,50-1,99 (16H, m),
2,45-2,85 (4H, m), 3,15-3,25 (3H,
m), 3,44 (1H, Ha de ABq, J= 15Hz), 4,29 (1H, m), 4,82 (1H, s
ancho), 5,40 (1H, s ancho), 6,79 (1H, m ancho),
6,98-7,25 (9H, m), 7,31 (1H, d, J= 8Hz), 7,56 (1H,
d, J= 8Hz), 8,44 (1H, s ancho); MS m/e (FAB) 135 (100), 604 (13);
Análisis (C_{34}H_{41}N_{3}O_{5}S\cdot0,1H_{2}O), C, H,
N, S.
Etapa
1
Una solución de permanganato potásico (411 mg,
2,60 mmol) en agua (5 ml), se agregó gota a gota a lo largo de 5
minutos a una solución del sulfuro,
BOCNHCH(CH_{2}SCH_{2}CO_{2}Et)CH_{2}Ph (459
mg, 1,3 mmol) en ácido acético acuoso al 50% (10 ml). Después de 1
hora, se agregó una solución de peróxido de hidrógeno al 30% hasta
que la mezcla se volvió incolora. A continuación, esta se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con solución saturada de bicarbonato
sódico. La fase orgánica seca (MgSO_{4}) se filtró y el disolvente
se eliminó en vacío, proporcionando la sulfona en forma de un sólido
amorfo de color blanco (434 mg, 85%), p.fus.
141-142ºC; IR (película) 1741, 1692, 1323 y 1139
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J= 7Hz), 1,41 (9H,
s), 2,99-3,03 (2H, m), 2,43-3,51
(2H, m), 4,00-4,11 (2H, m), 4,23 (2H, q, J= 7Hz),
4,40 (1H, m), 4,95 (1H, s ancho), 7,20-7,34 (5H,
m).
Etapa
2
El procedimiento fue como el del Ejemplo 24,
Etapa 3, pero usando el éster N-protegido anterior
(rendimiento 439 mg a partir de 424 mg).
Etapa
3
El procedimiento fue como el del Ejemplo 24,
Etapa 4, pero usando la amina anterior (rendimiento 55%), p.fus.
69-80ºC; IR (película) 1739, 1704 y 1665 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J= 7Hz), 1,46 (3H, s),
1,52-2,04 (14H, m), 2,91 (1H, dd, J= 7 y 14Hz), 3,02
(1H, dd, J= 7 y 14Hz), 3,18-3,52 (4H, m), 3,85 (1H,
Ha de ABq, J= 15Hz), 4,01 (1H, Hb de ABq, J= 15Hz),
4,13-4,22 (2H, m), 4,64-4,68 (1H,
m), 4,79 (1H, s), 5,07 (1H, s), 6,95-7,39 (10H, m),
7,59 (1H, d, J= 8Hz), 8,15 (1H, s ancho); MS m/e 664 (100); Análisis
(C_{36}H_{45}N_{3}O_{7}S), C, H, N, S.
Etapa
4
El procedimiento fue como el del Ejemplo 24,
Etapa 5, pero usando el éster carbónico (rendimiento 63%), sólido
amorfo de color blanco, p.fus. 121-136ºC; IR
(película) 1713, 1664, 1317 y 1116 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 1,46-2,01 (17H, m), 2,94 (2H, d, J= 6Hz),
3,17-3,44 (4H, m), 3,92 (2H, s ancho), 4,63 (1H, m),
4,80 (1H, s ancho), 5,32 (2H, s ancho), 6,95-7,25
(9H, m), 7,31 (1H, d, J= 8Hz), 7,54 (1H, d, J= 8Hz), 8,46 (1H, s
ancho); MS m/e (FAB) 658 (100); Análisis
(C_{34}H_{41}N_{3}O_{7}S\cdot0,1H_{2}O), C, H, N, S.
Etapa
1
Se disolvió ácido
(S)-2-t-butiloxicarbonilamino-3-(4-yodofenil)propiónico
(0,79 g, 2,0 mmol) en THF anhidro (10 ml) bajo nitrógeno y se agregó
N-metilmorfolina (0,20 g, 2,0 mmol). La mezcla se
enfrió en hielo/sal y se agregó gota a gota cloroformiato de
isobutilo (0,27 g, 2,0 mmol). Después de agitación durante 20
minutos, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con THF. Al
filtrado enfriado se agregó en una sola porción una solución de
diazometano (aprox. 7 mmol) en Et_{2}O y la solución se agitó
durante una noche. Después de evaporación hasta sequedad, el residuo
se disolvió en EtOAc y se lavó con agua, solución de ácido cítrico
al 10%, solución saturada de NaHCO_{3} y agua. Después secado
sobre MgSO_{4}, los disolventes se evaporaron y el residuo se
cristalizó a partir de EtOAc, proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de cristales de color amarillo (0,43 g, 52%),
p.fus. 119-122ºC; IR (película) 2114 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,41 (9H, s), 2,85-3,05 (2H,
m), 4,30-4,50 (1H, m), 5,00-5,10
(1H, m), 5,20-5,30 (1H, s), 6,93 (2H, d, J= 8Hz),
7,62 (2H, d, J= 8Hz); Análisis (C_{15}H_{18}IN_{3}O_{3}), C,
H, N.
Etapa
2
La diazocetona obtenida en la Etapa 1 (1,07 g,
2,58 mmol) se suspendió en 2-(trimetilsilil) etanol y se agregó gota
a gota una solución de benzoato de plata (0,10 g) en trietilamina (1
ml). Después de haber cesado el desprendimiento de nitrógeno, se
agregó más benzoato de plata (0,01 g) en trietilamina (0,10 ml).
Después de agitación durante 15 minutos, la mezcla se diluyó con
EtOAc, se trató con carbón vegetal y se filtró. La solución se lavó
solución de NaHCO_{3} 1 M, agua, ácido clorhídrico 1 M, agua,
solución de NaHCO_{3} 1 M y agua. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía rápida eluyendo con EtOAc al
20%/n-hexano, proporcionando un aceite de color
amarillo pálido (0,80 g, 61%); NMR (CDCl_{3}) \delta 0,05 (9H,
s), 0,95-1,00 (2H, m), 1,40 (9H, s), 2,40 (1H, dd,
J= 6 y 16Hz), 2,47 (1H, dd, J= 6 y 16Hz), 2,76 (1H, dd, J= 7 y 14
Hz), 2,80-2,95 (1H, m), 4,05-4,20
(3H, m), 5,00-5,10 (1H, bd), 6,94 (2H, d, J= 8Hz),
7,61 (2H, d, J= 8Hz); Análisis (C_{20}H_{32}INO_{4}Si), C, H,
N.
Etapa
3
A una solución de
(S)-trimetilsililetil-3-t-butiloxicarbonilamino-4-(4-yodofenil)butirato
(0,75 g, 1,5 mmol) procedente de la Etapa 2 en CH_{2}Cl_{2} (10
ml), se agregó ácido trifluoroacético (0,6 ml, 7,8 mmol). Después de
agitación a temperatura ambiente durante una noche, la solución se
lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y agua. Después de secado
sobre MgSO_{4}, la solución se filtró y se evaporó hasta sequedad,
proporcionando la amina deseada en forma de un aceite (0,60 g, 99%);
NMR (CDCl_{3}) \delta 0,04 (9H, s), 0,95-1,00
(2H, m), 2,29 (1H, dd, J= 6 y 16Hz), 2,45 (1H, dd, J= 4 y 16Hz),
2,55 (1H, dd, J= 8 y 13 Hz), 2,71 (1H, dd, J= 6 y 13Hz),
3,45-3,50 (1H, m), 4,15-4,20 (2H,
m), 6,96 (2H, d, J= 8Hz), 7,63 (2H, d, J= 8Hz); Análisis
(C_{15}H_{24}INO_{2}Si), C, H, N.
Etapa
4
Se agitó
\alpha-metil-N-[[triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptófano
(0,55 g, 1,4 mmol) en EtOAc (20 ml), bajo nitrógeno. Se agregó
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,21 g, 1,4 mmol)
seguido de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Después
de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se
filtró y al filtrado se agregó una solución de
(S)-trimetil-sililetil-3-amino-4-(4-yodofenil)butirato
(0,60 g, 1,5 mmol) procedente de la Etapa 3 en EtOAc (10 ml).
Después de agitación durante 16 horas, la mezcla se concentró en
vacío y el residuo se purificó mediante mediante cromatografía
rápida eluyendo con EtOAc del 30%/n-hexano. El
producto se recristalizó dos veces a partir de
EtOAc/n-hexano, proporcionando la amida deseada en
forma de cristales incoloros (0,4 g, 36%), p.fus.
98-103ºC; NMR (CDCl_{3}) \delta 0,02 (9H, s),
0,90-1,00 (2H, m), 1,45-2,05 (17H,
m), 2,32 (2H, d, J= 5Hz), 2,62 (1H, dd, J= 8 y 14Hz), 2,75 (1H, dd,
J= 7 y 14Hz), 3,30 (1H, d, J= 15Hz), 3,45 (1H, d, J= 15Hz),
4,03-4,16 (2H, m), 4,30-4,45 (1H,
m), 4,78 (1H, s), 5,11 (1H, s), 6,87 (2H, d, J= 9Hz), 6,90 (1H, d,
J= 3Hz), 7,07 (1H, d, J= 7Hz), 7,09 (1H, t, J= 7Hz), 7,15 (1H, t, J=
8Hz), 7,32 (1H, d, J= 8Hz), 7,54 (2H, d, J= 8Hz), 7,58 (1H, d, J=
8Hz), 8,06 (1H, s).
Etapa
5
A una solución enfriada en hielo del éster
obtenido en la Etapa 4 (0,30 g, 0,38 mmol) en THF (25 ml) bajo
nitrógeno, se agregó gota a gota una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 1,0 ml, 1,0 mmol). Después de
agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de
reacción se concentró en vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se
lavó con solución de ácido cítrico al 10% seguido de salmuera. La
solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío.
El residuo se recogió en MeOH y se agregó agua, proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido incoloro (0,12 g, 59%);
p.fus. 104-109ºC; NMR (DMSO-d_{6})
\delta 1,21 (3H, s), 1,45-1,60 (2H, m),
1,70-2,05 (12H, m), 2,30-2,50 (2H,
m), 2,65-2,85 (2H, m), 3,14 (1H, d, J= 15Hz), 3,37
(1H, d, J= 15Hz), 4,20-4,35 (1H, m), 4,69 (1H, s),
6,73 (1H, s ancho), 6,90-7,20 (5H, m), 7,33 (1H, d,
J= 8Hz), 7,48 (1H, d, J= 8Hz), 7,61 (2H, d, J= 8Hz), 7,65 (1H, d, J=
9Hz), 10,90 (1H, s), 12,25 (1H, s ancho); Análisis
(C_{33}H_{38}IN_{3}O_{5}), C, H, N.
Etapa
1
A una solución agitada de
(R)-2-cloro-1-feniletanol
(3,56 g, 22,89 mmol) en DMF anhidro (40 ml), se agregó azida sódica
(1,64 g, 25,18 mmol) en una sola porción. Después de 8 horas a
100ºC. La mezcla se vertió sobre hielo y se extrajo con Et_{2}O (3
x 100 ml). Los extractos de Et_{2}O combinados se lavaron con agua
(3 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el
disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} como
eluyente, lo cual proporcionó la azida deseada (3,10 g, 85%) en
forma de un aceite incoloro; IR (película) 3413 y 2107 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 2,86 (1H, d, J= 3,0Hz),
3,32-3,44 (2H, m), 4,75-4,80 (1H,
m), 7,26-7,37 (5H, m); Análisis
(C_{8}H_{9}N_{3}O), C, H, N.
Etapa
2
A una suspensión de NaH al 60% (149 mg, 3,71
mmol) en THF anhidro (3 ml) a 0ºC y bajo una atmósfera de N_{2},
se agregó tetrametiletileno diamina (0,90 ml, 5,94 mmol) seguido de
una solución de
(R)-2-azido-1-feniletanol
procedente de la Etapa 1 (445 mg, 2,97 mmol) en THF anhidro (3 ml)
agregado a lo largo de 3 minutos. La solución enfriada se agitó
durante 1,5 horas y, a continuación, se agregó gota a gota una
solución de acetato de metilyodo (742 mg, 3,71 mmol) en THF anhidro
(3 ml). Después de 24 horas a temperatura ambiente, la solución se
diluyó con Et_{2}O (25 ml) y se lavó con solución de ácido cítrico
al 5% (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La capa de Et_{2}O se secó
(MgSO_{4}), se filtró y los disolventes se eliminaron en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente, lo cual proporcionó el éter
deseado (257 mg, 37%) en forma de un sólido ceroso de color blanco,
p.fus. 37-41ºC; IR (película) 2105 y 1757 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 3,29 (1H, dd, J= 3,9 y 12,9Hz), 3,60 (1H,
dd, J= 8,1 y 12,9Hz), 3,74 (3H, s), 3,95 (1H, d, J= 16,1Hz), 4,12
(d, J= 16,4Hz), 4,67 (1H, dd, J= 4,0 y 8,1Hz),
7,32-7,42 (5H, m); Análisis
(C_{11}H_{13}N_{3}O_{3}), C, H, N.
Etapa
3
Una solución del éster azido procedente de la
Etapa 2 (247 mg, 1,05 mmol) y solución de HCl 10 M (0,53 ml, 5,3
mmol) en EtOH absoluto (50 ml), se redujo sobre Pd al 10%/C (25 mg)
a 40ºC bajo una atmósfera de H_{2} a 0,315 N/mm^{2} durante 5
horas. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se
eliminó en vacío, proporcionando el clorhidrato de amina (287 mg),
el cual se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional; IR
(película) 1738 cm^{-1}.
Etapa
4
A una solución agitada de
\alpha-metil-N-[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptófano
(333 mg, 0,84 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (161 mg, 1,05 mmol) en EtOAc
(30 ml), se agregó
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (191 mg,
0,92 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agregó
trietilamina (0,174 ml, 1,25 mmol), seguido de la adición gota a
gota de una solución del clorhidrato de amina procedente de la Etapa
3 (272 mg, 1,05 mmol) en EtOAc (10 ml). Después de 24 horas, la
mezcla de reacción se filtró y la solución de EtOAc se lavó con
solución de ácido cítrico al 5% (2 x 25 ml), solución saturada de
NaHCO_{3} (2 x 25 ml), solución de ácido cítrico al 5% (25 ml) y
salmuera (25 ml). El extracto de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc al
30%/n-hexano y, a continuación, EtOAc al
70%/n-hexano como eluyentes, proporcionando la amida
deseada en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 40%), p.fus.
74-81ºC; IR (película) 1743, 1705 y 1659 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J= 7,2Hz),
1,48-2,04 (17H, m), 3,17-3,26 (1H,
m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,61-3,68
(1H, m), 3,81 (1H, d, J= 16,8Hz), 4,07 (1H, d, J= 17,0Hz),
4,15-4,32 (3H, m), 4,84 (1H, s), 5,60 (1H, s ancho),
7,03-7,42 (10H, m), 7,68 (1H, d, J= 7,8Hz), 8,14
(1H, s); Análisis (C_{35}H_{43}N_{3}O_{6}), C, H, N.
Etapa
5
A una solución agitada del éster procedente de la
Etapa 4 (178 mg, 0,30 mmol) en EtOH (10 ml) a 0ºC, se agregó gota a
gota solución de NaOH 1,0 M (0,33 ml, 0,33 mmol). La solución
enfriada se agitó durante 2,5 horas y, a continuación, a temperatura
ambiente durante 21 horas. Se agregó una solución de HCl 1,0 M (0,36
ml, 0,36 mmol) y los disolventes se eliminaron en vacío. El residuo
se disolvió en EtOAc (25 ml) y, a continuación, se lavó con salmuera
(25 ml). El extracto de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre sílice usando MeOH al 67%/H_{2}O al 33% y, a
continuación, MeOH al 75%/H_{2}O al 25% como eluyentes,
proporcionando el ácido en forma de un sólido de color blanco (67
mg, 39%), p.fus. 198-212ºC; IR (película) 1700 y
1649 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,54-2,01
(17H, m), 3,13-3,17 (1H, m),
3,21-3,55 (3H, m), 3,70-3,75 (1H,
m), 3,95 (1H, d, J= 16,6Hz), 4,12 (1H, m), 4,18 (1H, s ancho),
7,01-7,63 (10H, m); Análisis
(C_{33}H_{39}N_{3}O_{6}\cdot0,5H_{2}O), C, H, N.
Etapa
1
Una solución de cianoacetato de
RS-etilfenilo (5,0 g, 26,43 mmol) y HCl 10 M (13,2
ml, 132 mmol) en EtOH (200 ml), se redujo sobre Pd al 10%/C a 30ºC
bajo una atmósfera de H_{2} a 0,315 N/mm^{2} durante 18 horas.
El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó
en vacío, proporcionando un residuo sólido. La recristalización a
partir de EtOH:Et_{2}O (1:3, 100 ml), proporcionó la amina (4,90
g, 81%) en forma de prismas de color blanco, p.fus.
158-160ºC EtOH:Et_{2}O); NMR
(MeOH-d^{4}) \delta 1,22 (3H, t, J= 7,1Hz), 3,22
(1H, dd, J= 6,0 y 12,9Hz), 3,55 (1H, dd, J= 8,9 y 12,9Hz),
4,09-4,28 (3H, m), 7,28-7,43 (5H,
m); Análisis (C_{11}H_{16}ClNO_{2}\cdot0,1H_{2}O), C, H,
N.
Etapa
2
A una solución agitada de
\alpha-metil-N-[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptófano
(397 mg, 1,0 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (191 mg, 1,25 mmol) en EtOAc
(40 ml), se agregó
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (227 mg,
1,10 mmol). Después de 1 hora, se agregó el clorhidrato de amino
éster procedente de la Etapa 1 (253 mg, 1,10 mmol), seguido de la
adición gota a gota de una solución de trietilamina (0,153 ml, 1,10
mmol) en EtOAc (5 ml). Después de agitación a temperatura ambiente
durante 20 horas, la mezcla se filtró y la solución de EtOAc se lavó
con solución de ácido cítrico al 5% (2 x 25 ml), solución saturada
de NaHCO_{3} (2 x 25 ml), solución de ácido cítrico al 5% (25 ml)
y salmuera (25 ml). A continuación, el extracto de EtOAc se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando MeOH
al 1%/CH_{2}Cl_{2} al 99% como eluyente, proporcionando la amida
deseada (361 mg, 63%) en forma de un sólido de color blanco, p.fus.
68-77ºC; IR (película) 1719 y 1661 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,17 (3H, t, J= 7,1Hz),
1,47-1,99 (17H, m), 3,24-3,44 (2H,
m), 3,61-3,90 (3H, m), 4,05-4,14
(2H, m), 4,80 (1H, s ancho), 5,05-5,20 (1H, m),
6,50-6,70 (1H, m), 6,92-7,59 (10H,
m), 8,16-8,18 (1H, m); Análisis
(C_{34}H_{41}N_{3}O_{5}\cdot0,25H_{2}O), C, H, N.
Etapa
3
A una solución agitada del éster procedente de la
Etapa 2 (1,28 g, 2,23 mmol) en THF (130 ml) a 0ºC, se agregó gota a
gota a lo largo de 75 minutos solución de LiOH 0,1 M (24,6 ml, 2,46
mmol). La solución enfriada se agitó durante 27 horas con
calentamiento gradual hasta la temperatura ambiente. Se agregó
solución de HCl 1,0 M (2,7 ml, 2,7 mmol) y el THF se eliminó en
vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y los extractos
combinados se lavaron con salmuera (1x50 ml). La capa de EtOAc se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó en
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice de
fase inversa usando MeOH al 67%/H_{2}O al 33% como eluyente, lo
cual proporcionó el ácido deseado en forma de una mezcla de dos
diastereoisómeros y como un sólido de color blanco, p.fus.
179-188ºC; IR (película) 1700 y 1657 cm^{-1}; NMR
(MeOH-d^{4}) \delta 1,31 y 1,33 (3H, s),
1,54-2,03 (14H, m), 3,18-3,81 (5H,
m), 4,75 (1H, s ancho), 6,94-7,50 (10H, m); Análisis
(C_{32}H_{37}N_{3}O_{5}\cdot1,0H_{2}O), C, H, N.
\newpage
Etapa
4
A una solución agitada del ácido procedente de la
Etapa 3 (272 mg, 0,50 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,63 mmol) en EtOAc
(30 ml), se agregó
N,N'-diciclohexilcarbo-diimida
(124 mg, 0,60 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se
agregó clorhidrato de éster bencílico de glicina (151 mg, 0,75
mmol), seguido de trietilamina (0,112 ml, 0,80 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y, a continuación, se
filtró. La solución de EtOAc se lavó con solución de ácido cítrico
al 5% (2 x 25 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 25 ml),
solución de ácido cítrico al 5% (25 ml) y salmuera (25 ml). La
solución de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el
disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre sílice usando EtOAc al
50%/n-hexano al 50% como eluyente, proporcionando la
amida deseada en forma de un sólido de color blanco y como una
mezcla de dos diastereoisómeros (222 mg, 64%), p.fus.
86-95ºC; IR (película) 1742, 1710 y 1661 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,49-2,03 (17H, m),
3,22-3,53 (4H, m), 3,68-3,80 (2H,
m), 3,94-4,13 (1H, m), 4,80 (1H, m),
5,06-5,40 (3H, m), 5,74-5,78 (1H,
m), 6,78-7,39 (10H, m), 7,75 y 7,65 (1H, 2d, J=
8Hz), 8,06 y 8,22 (1H, s); Análisis
(C_{41}H_{46}N_{4}O_{6}\cdot0,25H_{2}O), C, H, N.
Etapa
5
Una solución del éster bencílico procedente de la
Etapa 4 (145 mg, 0,21 mmol) en EtOH absoluto (50 ml), se redujo
sobre Pd(OH)_{2}/C (15 mg) a 40ºC bajo una atmósfera
de H_{2} a 0,315 N/mm^{2} durante 6 horas. La filtración del
catalizador y la eliminación del disolvente en vacío proporcionó una
espuma. La purificación mediante cromatografía sobre sílice de fase
inversa usando MeOH al 67%/H_{2}O al 33% y, a continuación, MeOH
al 75%:H_{2}O al 25% como eluyentes, proporcionó el producto en
forma de un sólido de color blanco y como una mezcla de dos
diastereoisómeros (62 mg, 49%), p.fus. 122-131ºC; IR
(película) 1700 y 1661 cm^{-1}; NMR (DMSO-d^{6})
\delta 1,22-1,97 (17H, m),
3,17-3,67 (6H, m), 3,90 (1H, dd, J= 7,5 y 15,1Hz),
4,71 (1H, s ancho), 6,61-6,65 (1H, m),
6,92-7,08 (3H, m), 7,24-7,48 (7H,
m), 7,62 y 7,81 (1H, 2s ancho), 8,29-8,36 (1H, m),
10,88 (1H, s); Análisis
(C_{34}H_{40}N_{4}O_{6}\cdot0,75H_{2}O), C, H, N.
Etapa
1
A una suspensión agitada de clorhidrato de
\alpha-aminoacetofenona (6,60 g, 38,5 mmol) en THF
anhidro (100 ml) a 0ºC, se agregó cloroformiato de
2-(trimetilsilil)etilo (7,0 g, 38,5 mmol), seguido de una
solución de trietilamina (7,78 g, 76,9 mmol) en THF (30 ml). La
reacción se completó después de 10 horas, tal como se determinó
mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción se filtró
y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre sílice usando EtOAc al
25%/n-hexano como eluyente, proporcionando el
uretano deseado (5,62 g, 53%) en forma de un sólido cristalino de
color amarillo; IR (película) 1692 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 0,05 (9H, m), 1,19 (2H, t, J= 7Hz), 4,16 (2H, t, J= 4Hz),
4,64 (2H, d, J= 4Hz), 5,72 (1H, s ancho), 7,42 (2H, t, J= 7Hz),
7,52-7,57 (1H, m), 7,90 (2H, d, J= 7Hz).
Etapa
2
A una solución agitada de la cetona procedente de
la Etapa 1 (5,62 g, 20,1 mmol) en EtOH absoluto (50 ml), se agregó
una solución de clorhidrato de hidroxilamina (2,31 g, 33,2 mmol) y
acetato sódico (3,30 g, 40,2 mmol) en agua (25 ml). La mezcla de
reacción se mantuvo a reflujo y la reacción se completó después 18
horas, tal como se comprobó mediante cromatografía de capa fina. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó
en vacío. El material orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se
lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente
se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre sílice usando EtOAc al 25%/n-hexano y, a
continuación, EtOAc al 50%/n-hexano como eluyentes,
proporcionando la oxima (3,01 g, 51%) en forma de un sólido
cristalino de color amarillo pálido, p.fus.
61-65ºC; IR (película) 1692 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,02 (9H, s), 1,23-1,28 (2H,
t, J= 7Hz), 4,16 (2H, t, J= 8Hz), 4,45 (2H, t, J= 6Hz), 5,37 (1H, s
ancho), 7,38 (3H, t, J= 3Hz), 7,74 (2H, s ancho), 8,30 (1H, s
ancho).
Etapa
3
A una solución agitada de la oxima procedente de
la Etapa 2 (1,85 g, 6,3 mmol) en tolueno (30 ml), se agregó bromuro
de tetrabutilamonio (0,37 g, 1,1 mmol) y
2-bromoacetato de metilo (1,93 g, 12,6 mmol). A esta
mezcla de reacción se agregó gota a gota una solución de NaOH (5
ml,10% p/p). La reacción se completó después 4 horas, tal como se
comprobó mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción
se diluyó con Et_{2}O (50 ml), la capa orgánica se lavó con agua,
se secó con MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc
al 25%/n-hexano y, a continuación, EtOAc al
50%/n-hexano como eluyentes, proporcionando el éter
de oxima deseado (1,02 g, 49%) en forma de un aceite de color
amarillo pálido. Este se almacenó bajo nitrógeno en el refrigerador
hasta que fue necesario; IR (película) 1751 y 1717 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,03 (9H, s), 0,99-1,02 (2H,
m), 3,79 (3H, s), 4,16-4,22 (2H, m), 4,45 (2H, d, J=
6Hz), 4,81 (2H, s), 6,05 (1H, s ancho), 7,36-7,39
(3H, m), 7,75-7,77 (2H, m).
Etapa
4
A una solución agitada del éster procedente de la
Etapa 3 (1,00 g, 2,7 mmol) en acetonitrilo (50 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio (2 ml, 6,9 mmol) en THF. La reacción se completó
después de 70 horas, tal como se comprobó mediante cromatografía de
capa fina. El disolvente se eliminó en vacío, el residuo se extrajo
con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}
y agua, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó en
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice
usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, proporcionando la
amina (0,265 g, 44%) en forma de un aceite de color amarillo; IR
(película) 1757 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,67 (2H, s
ancho), 3,77 (3H, s), 3,92 (2H, s ancho), 4,78 (2H, s),
7,37-7,40 (3H, m), 7,61-7,64 (2H,
m).
Etapa
5
A una solución agitada de
\alpha-metil-N-[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptófano
(446 mg, 1,13 mmol) en EtOAc (20 ml), se agregó hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (189 mg, 1,23 mmol) seguido de
una solución de
N,N'-diciclohexilcarbo-diimida
(278 mg, 1,35 mmol) en EtOAc (5 ml). La mezcla se agitó durante 1
hora, al cabo de cuyo tiempo, se agregó la amina procedente de la
Etapa 4 (250 mg, 1,13 mmol) en EtOAc (10 ml) y el disolvente se
eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
usando EtOAc al 25%/n-hexano y, a continuación,
EtOAc al 50%/n-hexano como eluyentes. Esto
proporcionó la amida deseada (379 mg, 56%) en forma de una espuma de
color blanco; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47-1,96
(17H, m), 3,46 (2H, s ancho), 3,72 (3H, s), 4,53 (2H, d, J= 5Hz),
4,75 (2H, s), 4,81 (1H, s ancho), 6,58 (1H, s ancho),
6,87-7,72 (12H, m), 7,90 (1H, s ancho).
Etapa
6
A una solución del éster de metilo procedente de
la Etapa 5 (100 mg, 0,17 mmol) en THF (8 ml) a -15ºC, se
agregó LiOH 0,1 M (1,75 ml, 0,175 mmol) gota a gota a lo largo de un
período de 1 hora. La solución resultante se dejó calentar
lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 10 horas. La mezcla
de reacción se acidificó con HCl 1 M hasta pH 4 y el disolvente se
eliminó en vacío. El residuo orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 20
ml), se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. A
continuación, el disolvente se eliminó en vacío. El producto bruto
se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando
MeOH:H_{2}O, 2,5:1. Esto proporcionó el ácido deseado (55 mg, 56%)
en forma de una espuma de color blanco, p.fus.
138-142ºC; IR (película) 1726 y 1703 cm^{-1}; NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,08 (3H, s ancho),
1,47-1,90 (14H, m), 3,16 (2H, s), 4,43 (2H, d, J=
4Hz), 4,64 (1H, s ancho), 4,70 (2H, s ancho), 6,56 (1H, s ancho),
6,87-7,54 (10H, m), 8,04 (1H, s ancho), 10,8 (1H, s
ancho); Análisis (C_{33}H_{38}N_{4}O_{6}), C, H, N.
Etapa
1
A una solución agitada de
N-t-butiloxicarbonil-S-fenilalanina
(7,12 g, 26,8 mmol) y N-metilmorfolina (3,0 ml, 26,8
mmol) en THF anhidro (50 ml) a -10ºC, se agregó gota a
gota cloroformiato de isobutilo (3,4 ml, 26,8 mmol). Después de 20
minutos, el clorhidrato de N-metilmorfolina se
separó por filtración y se agregó en una sola porción al filtrado a
-10ºC una solución de diazometano (33,4 mmol) en
Et_{2}O (50 ml). La solución enfriada se agitó durante 30 minutos
y, a continuación, durante 16 horas a temperatura ambiente. Los
disolventes se eliminaron en vacío y el residuo se disolvió en EtOAc
(50 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml), solución de ácido cítrico al
5% (2 x 25 ml), NaHCO_{3} 1 M (25 ml) y salmuera (25 ml). La
solución de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el
disolvente se eliminó en vacío, proporcionando la diazoacetona en
forma de un sólido de color amarillo pálido (7,04 g, 90%); IR
(película) 2109, 1709 y 1641 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,41 (9H, s), 3,02 (2H, d, J= 6,8Hz), 4,40 (1H, s ancho),
5,08-5,21 (2H, m), 7,17-7,33 (5H,
m).
Etapa
2
A una solución agitada de
2-oxo-3-(t-butiloxi-carbonilamino)-3-fenilpropanol
(7,04 g, 24,0 mmol) procedente de la Etapa 1 en MeOH (70 ml), se
agregaron 7 ml de una solución de benzoato de plata(I) (1,37
g, 6,0 mmol) en trietilamina (14 ml), lo que provocó el
desprendimiento de nitrógeno. Una vez cesado el desprendimiento de
nitrógeno, se agregó una porción adicional de solución de benzoato
de plata(I) (0,28 ml) y la solución de color pardo resultante
se agitó durante 15 minutos. Al cabo de este tiempo, la solución se
trató con carbón vegetal, se filtró y los disolventes se eliminaron
en vacío, proporcionando un residuo, el cual se disolvió en EtOAc
(50 ml). La solución de EtOAc de color amarillo se lavó con agua (2
x 25 ml), NaHCO_{3} 1 M (2 x 25 ml), HCl 1 M (2 x 25 ml),
NaHCO_{3} (25 ml) y salmuera (25 ml). A continuación, la solución
de EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó
en vacío, proporcionando el éster metílico en forma de un aceite
(5,27 g, 75%); IR (película) 1741 y 1713 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 1,40 (9H, s), 2,40-2,55 (2H, m),
2,77-2,95 (2H, m), 3,67 (3H, s),
4,08-4,17 (1H, m), 4,97 (1H, s ancho),
7,17-7,31 (5H, m).
\newpage
Etapa
3
A una solución agitada de
3-(t-butiloxicarbonilamino)-4-fenilbutirato
de metilo (4,16 g, 14,19 mmol) procedente de la Etapa 2 en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se agregó ácido trifluoroacético (10 ml).
Después de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, los
disolventes se eliminaron vacío, proporcionando la amina deseada en
forma de un aceite, el cual se usó sin purificación adicional en la
etapa siguiente.
Etapa
4
A una solución agitada de
\alpha-metil-N-[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptófano
(4,5 g, 11,35 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (1,92 g, 12,54 mmol) en EtOAc
(100 ml) a temperatura ambiente, se agregó
N,N'-diciclohexil-carbodiimida
(2,93 g, 14,19 mmol). Después de 1 hora, se agregó
4-dimetilaminapiridina (0,14 g, 1,14 mmol) seguido
de la adición gota a gota de sal
metil-3-amino-4-fenilbutirato
del ácido trifluoroacético (4,36 g, 14,19 mmol) procedente de la
Etapa 3 y trietilamina (4,5 ml, 32,00 mmol) en EtOAc (25 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. A
continuación, la mezcla de filtración se filtró y la solución de
EtOAc se lavó con solución de ácido cítrico al 5% (2 x 25 ml),
solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 25 ml), solución de ácido
cítrico al 5% (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa de EtOAc se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando MeOH
al 1%/CH_{2}Cl_{2} al 99% como eluyente, lo cual proporcionó la
amida deseada (3,27 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco,
p.fus. 78-84ºC; IR (película) 1722 y 1658 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,44 (3H, s), 1,50-2,16
(14H, m), 2,40 (2H, d, J= 5,1Hz), 2,71 (1H, dd, J= 7,9 y 13,7Hz),
2,84 (1H, dd, J= 6,6 y 13,7Hz), 3,30 (1H, d, J= 14,7Hz), 3,47 (1H,
d, J= 14,7Hz), 3,60 (3H, s), 4,42-4,45 (1H, m), 4,81
(1H, s), 5,14 (1H, s), 6,89-7,28 (9H, m), 7,33 (1H,
d, J= 8,0Hz), 7,5 (1H, d, J= 7,8Hz), 8,20 (1H, s); Análisis
(C_{34}H_{41}N_{3}O_{5}\cdot0,25H_{2}O), C, H, N.
Etapa
5
A una solución del éster metílico procedente de
la Etapa 4 (2,5 g, 4,37 mmol) en THF (250 ml) a 0ºC, se agregó gota
a gota a lo largo de 50 minutos una solución acuosa de LiOH 0,1 M
(4,8 ml, 4,80 mmol) en THF. A continuación, la solución enfriada se
dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas y se
agitó a esta temperatura durante otras 20 horas más. Después de este
tiempo, se agregó HCl 1 M (5,3 ml, 5,3 mmol) y la solución se lavó
con Et_{2}O (2 x 100 ml), el extracto de Et_{2}O se secó
(MgSO_{4}), se filtró y los disolventes se eliminaron en vacío, lo
cual proporcionó el ácido en forma de un sólido de color blanco
(2,24 g, 92%), p.fus. 123-137ºC; IR (película) 1708
y 1658 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,51-2,00 (17H, m), 2,27-2,34 (2H,
m), 2,70 (1H, dd, J= 8,1 y 13,5Hz), 2,82 (1H, dd, J= 6,3 y 13,6Hz),
3,23 (1H, d, J= 14,7Hz), 3,43 (1H, d, J= 14,7Hz), 4,42 (1H, m), 4,81
(1H, s), 5,41 (1H, s ancho), 6,87-7,31 (10H, m),
7,55 (1H, d, J= 7,8Hz), 8,50 (1H, s); Análisis
(C_{33}H_{39}N_{3}O_{5}\cdot0,1H_{2}O), C, H,
N.
N.
Etapa
1
A una solución agitada del ácido procedente de la
Etapa 5 (291 mg, 0,52 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (88 mg, 0,65 mmol) en EtOAc
(30 ml), se agregó
N,N'-diciclohexilcarbo-diimida
(129 mg, 0,62 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se
agregó 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol)
seguido de trietilamina (0,109 ml, 0,78 mmol) y clorhidrato de éster
etílico de glicina (109 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y, a continuación, se filtró.
La solución de EtOAc se lavó con solución de ácido cítrico al 5% (2
x 25 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 25 ml), solución de
ácido cítrico al 5% (25 ml) y salmuera (25 ml). La capa de EtOAc se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó en
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice
usando MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} al 98% como eluyente,
proporcionando la amida deseada en forma de un sólido de color
blanco (212 mg, 64%), p.fus. 82-94ºC; IR (película)
1741, 1705 y 1651 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t,
J= 7Hz), 1,37 (3H, s), 1,50-2,01 (14H, m), 2,30 (1H,
dd, J= 4,4 y 14,0Hz), 2,51 (1H, dd, J= 3,9 y 13,7Hz),
2,70-2,85 (2H, m), 3,31 (2H, s), 3,75 (1H, dd, J=
5,2 y 17,8Hz), 4,09 (3H, m), 4,39-4,48 (1H, m), 4,74
(1H, s ancho), 5,17 (1H, s), 6,73 (1H, m), 6,81 (1H, d, J= 2,1Hz),
7,06-7,28 (8H, m), 7,32 (1H, d, J= 7,9Hz), 7,57 (1H,
d, J= 7,8Hz), 8,16 (1H, s ancho); Análisis
(C_{37}H_{46}N_{4}O_{6}), C, H, N.
Etapa
2
A una solución del éster etílico procedente de la
Etapa 1 (788 mg, 1,23 mmol) en EtOH (75 ml) a 0ºC, se agregó una
solución de NaOH (13,5 ml de una solución 0,1 M, 1,35 mmol) a lo
largo de 10 minutos. La solución enfriada se agitó con
recalentamiento gradual a temperatura ambiente a lo largo de 5,5
horas. El EtOH se eliminó en vacío y al residuo se agregó solución
de ácido cítrico al 5% (25 ml). La solución acuosa se extrajo con
Et_{2}O (2 x 25 ml), el extracto de Et_{2}O se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó en vacío,
proporcionando el ácido deseado en forma de una espuma de color
blanco (553 mg, 73%), p.fus. 98-103ºC; IR (película)
1700 y 1657 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,37-1,98 (17H, m), 2,25-2,32 (2H,
m), 2,69-2,79 (2H, m), 3,20 (1H, d, J= 14,65Hz),
3,29 (1H, d, J= 14,5Hz), 3,76 (1H, dd, J= 4,7 y 18,1Hz), 4,04 (1H,
dd, J= 5,8 y 17,7Hz), 4,36-4,40 (1H, m), 4,75 (1H,
s), 5,37 (1H, s ancho), 6,83-7,19 (10H, m), 7,29
(1H, d, J= 8,0Hz), 7,53 (1H, d, J= 7,8Hz), 8,40-8,65
(1H, m); Análisis (C_{35}H_{42}N_{4}O_{6}\cdot1H_{2}O),
C, H, N.
Etapa
1
Una solución de
(R)-\beta-[1-(fenilmetil)amino]benceno-etanol
(6,44 g, 23,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml), se trató
con trietilamina (2,88 g, 28,5 mmol), seguido de una solución de
cloruro de p-tolueno sulfonilo (5,43 g, 28,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Después de agitación durante 18 horas a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con solución de
ácido cítrico 1 M (2 x 50 ml) y la fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó en vacío,
proporcionando un sólido bruto, de color amarillo pálido (8,49 g),
p.fus. 103-105ºC (EtOAc/n-hexano); IR
(película) 3410, 1703, 1361 y 1190 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 2,42 (3H, s), 4,25 (2H, m), 4,98 (1H, s ancho), 5,07 (1H, s
ancho), 5,35 (1H, s ancho), 7,20-7,40 (12H, m), 7,65
(2H, d, J= 8,0Hz); Análisis (C_{16}H_{17}NO_{3}), C, H, N.
Este sólido bruto (7,57 g) se disolvió en DMF anhidro (100 ml) y se
trató con azida sódica (1,21 g, 18,6 mmol) y, a continuación, se
calentó a 80ºC durante 3 horas, se enfrió y se vertió sobre agua de
hielo (200 ml). Esta mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x 200 ml) y
las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (200 ml), se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron en vacío, proporcionando un
aceite de color amarillo (4,95 g); IR (película) 3300, 2130 y 1697
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 3,66 (2H, m), 4,95 (1H, m),
5,09 (1H, d, J= 11Hz), 5,12 (1H, d, J= 11Hz), 5,31 (1H, m),
7,25-7,45 (10H, m). Este aceite bruto (5 g) en EtOAc
(100 ml) se trató con catalizador de Lindlar (2 g, 40% p/p) y se
colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,315 N/mm^{2} a 30ºC
durante 3 horas y, a continuación, se filtró a través de un
adyuvante de filtración, proporcionando una solución de la amina
deseada
(R)-\beta-[1-fenilmetil)amino]-benceno-etanol,
el cual se usó inmediatamente dando por supuesto un rendimiento
cuantitativo; IR (película) 3300 y 1703 cm^{-1}.
Etapa
2
Una solución del ácido,
\alpha-metil-N-[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptófano
(4,60 g, 11,6 mmol) en EtOAc (30 ml), se trató con hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (1,96 g, 12,8 mmol) y
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (2,87 g,
13,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes
de agregar la amina procedente de la Etapa 1 (4,46 g, 16,9 mmol) en
EtOAc (10 ml). Después de agitación durante otras 18 horas más, la
mezcla se filtró, se concentró en vacío y se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el uretano deseado
en forma de un sólido de color blanco (6,17 g, 56%), p.fus.
69-73ºC; [\alpha]^{20}_{D} + 8,9º (c =
1, MeOH); IR (película) 3350, 1700 y 1662 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,54 (5H, s ancho), 1,60-1,95
(14H, m), 3,23 (2H, d, J= 14Hz), 3,35 (1H, m), 3,43 (1H, d, J=
14Hz), 3,72 (1H, m), 4,79 (2H, s ancho), 5,07 (2H, s), 5,13 (1H, s),
5,90 (1H, s ancho), 6,43 (1H, s ancho), 6,93 (1H, s),
7,10-7,40 (13H, m), 7,55 (1H, d, J= 8Hz), 7,95 (1H,
s); Análisis (C_{39}H_{44}N_{4}O_{5}\cdot0,5H_{2}O), C,
H, N.
Etapa
3
Una solución del bencil uretano procedente de la
Etapa 2 (6,17 g, 8,94 mmol) en EtOH absoluto (50 ml), se trató con
catalizador de Pearlman (620 mg, 10% p/p). La mezcla se colocó bajo
una atmósfera de hidrógeno a 0,315 N/mm^{2} durante 18 horas a
25ºC, se filtró y se concentró en vacío, proporcionando la amina
[2-[(2-amino-2-feniletil)amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]carbamato
de
triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
en forma de una espuma de color blanco, lo suficientemente pura como
para usarse directamente en la etapa siguiente (4,44 g, 89%), p.fus.
91-94ºC;
[\alpha]^{20}_{D} + 10,3º (c = 1, MeOH); IR (película) 3340, 1701 y 1658 cm^{-1}; NMR (DMSO-d^{6}) \delta 1,54 (5H, s ancho), 1,70-2,05 (14H, m), 3,15 (1H, ddd, J= 6, 8 y 14Hz), 3,31 (1H, d, J= 15Hz), 3,54 (1H, d, J= 15Hz), 3,55 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,82 (1H, s), 5,15 (1H, s), 5,49 (1H, s ancho), 6,96 (1H, d, J= 2Hz), 7,10-7,40 (8H, m), 7,59 (1H, d, J= 8Hz), 8,19 (1H, m); Análisis (C_{31}H_{38}N_{4}O_{3}\cdot0,75H_{2}O), C, H, N.
[\alpha]^{20}_{D} + 10,3º (c = 1, MeOH); IR (película) 3340, 1701 y 1658 cm^{-1}; NMR (DMSO-d^{6}) \delta 1,54 (5H, s ancho), 1,70-2,05 (14H, m), 3,15 (1H, ddd, J= 6, 8 y 14Hz), 3,31 (1H, d, J= 15Hz), 3,54 (1H, d, J= 15Hz), 3,55 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,82 (1H, s), 5,15 (1H, s), 5,49 (1H, s ancho), 6,96 (1H, d, J= 2Hz), 7,10-7,40 (8H, m), 7,59 (1H, d, J= 8Hz), 8,19 (1H, m); Análisis (C_{31}H_{38}N_{4}O_{3}\cdot0,75H_{2}O), C, H, N.
Etapa
4
Una solución de RS-mono
ciclopropanodicarboxilato de metilo (126 mg, 0,88 mmol) en EtOAc
anhidro (10 ml), se trató con hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (132 mg, 0,68 mmol) y
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (186 mg,
0,90 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes
de agregar la amina procedente de la Etapa 3 (300 mg, 0,58 mmol).
Después de agitación durante otras 3 horas más, la mezcla de
reacción se filtró, se concentró en vacío y se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando la amida deseada
en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros (258 mg, 69%), p.fus.
118-122ºC; IR (película) 3320, 2909, 2855, 1700,
1659 y 1531 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,25-2,05 (20H, m), 2,15 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,48
(1H, d, J= 14Hz), 3,67 y 3,69 (3H, 2s), 3,95 (1H, m), 4,84 (1H, s
ancho), 5,04 (1H, s), 5,11 (1H, s ancho), 6,40 (1H, s ancho), 6,95 y
6,97 (1H, 2d, J= 3Hz), 7,10-7,35 (9H, m), 7,55 y
7,58 (1H, 2d, J= 4Hz), 8,24 (1H, s); Análisis
(C_{37}H_{42}N_{4}O_{6}\cdot0,5H_{2}O), C, H, N.
Etapa
5
El éster metílico procedente de la Etapa 4 (238
mg, 0,37 mmol) en forma de una solución en THF (20 ml) a 0ºC, se
trató gota a gota con solución acuosa de LiOH (3,72 ml de solución
0,1 M, 0,37 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 4
horas y, a continuación, se dejó calentar a temperatura ambiente a
lo largo de 16 horas. Después de este tiempo, la reacción se
acidificó con HCl 1 M (0,5 ml), se concentró en vacío y se extrajo
con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna de fase inversa, eluyente MeOH:H_{2}O, 2,5:1,
proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido amorfo de
color blanco y una mezcla de dos diastereoisómeros (45 mg, 20%),
p.fus. 138-142ºC; NMR (DMSO-d_{6})
\delta 1,14 (2H, m), 1,28 (3H, m), 1,52 (2H, s ancho),
1,70-2,15 (14H, m), 3,10-3,50 (4H,
m, +H_{2}O), 4,71 (1H, s), 5,05 (1H, m), 6,46 (1H, s ancho), 6,94
(2H, s ancho), 7,03 (1H, t, J= 7Hz), 7,24 (1H, m), 7,31 (5H, s
ancho), 7,46 (1H, d, J= 7Hz), 7,68 (1H, m), 8,43 (1H, s ancho),
10,75 (1H, s ancho); Análisis
(C_{36}H_{42}N_{4}O_{6}\cdot0,5H_{2}O), C, H, N.
Etapa
1
A una solución de
3-cianopropionato de metilo (1 g, 8,8 mmol) en DMF
anhidro (15 ml), se agregó NaN_{3} (0,77 g, 11,9 mmol) y
NH_{4}Cl (0,65 g, 11,9 mmol). A continuación, la mezcla se calentó
a 110ºC durante 48 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla de
reacción se concentró en vacío y el residuo se repartió entre
solución saturada de NaHCO_{3} y Et_{2}O. La fase acuosa se
separó, se acidificó hasta pH 3 con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc.
A continuación, el extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró en vacío, proporcionando el tetrazol deseado en forma de
un líquido incoloro (0,75 g, 69%); IR (película)
2400-3400 ancho y 1738 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 2,89 (2H, t, J= 7Hz), 3,30 (2H, t, J= 7Hz), 3,70 (3H,
s).
Etapa
2
A una solución del tetrazol procedente de la
Etapa 1 (0,36 g, 2,9 mmol) en DMF anhidro (7 ml), se agregó
carbonato de cesio (1,05 g, 3,2 mmol) y bromuro de bencilo (0,53 g,
3,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se
filtró y se concentró en vacío. El residuo se repartió entre agua y
Et_{2}O y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó,
proporcionando un residuo gomoso (0,4 g). El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna, eluyente EtOAc al
50%:n-hexano, proporcionando el bencil tetrazol
deseado en sus dos formas tautómeras (0,25 g, 34%); tautómero I (144
mg, fracción que eluyó más rápidamente); IR (película) 3025 y 1739
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 2,83 (2H, t, J= 7Hz), 3,20 (2H,
t, J= 7Hz), 3,65 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,35 (5H, s); tautómero II
(104 mg, fracción que eluyó más lentamente); IR (igual que el
anterior); NMR (CDCl_{3}) \delta 2,90 (2H, t, J= 7Hz), 3,00 (2H,
t, J= 7Hz), 3,70 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,35 (3H,
m).
Etapa
3
A una solución enfriada en hielo de las formas
tautómeras combinadas del bencil tetrazol procedente de la Etapa 2
(248 mg, 1,0 mmol) en THF (15 ml), se agregó solución de LiOH 0,1 M
(10,6 ml, 1,0 mmol) gota gota a lo largo de 2 horas. A continuación,
la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente a lo largo de 16 horas. Después de este tiempo, la reacción
se acidificó a pH 3 con HCl 1 M y se concentró en vacío. El residuo
se repartió entre agua y EtOAc y la capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró en vacío, proporcionando el ácido
deseado en forma de un líquido incoloro (151 mg, 65%) y como una
mezcla de dos tautómeros del bencil tetrazol; IR (película)
2600-3600 y 1729 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 2,90 (\approx3H, m) y 3,20 (\approx3H, t, J= 7Hz), 5,55
y 5,65 (2H, s), 7,35 (5H, s).
Etapa
4
A una solución del ácido procedente de la Etapa 3
(135 mg, 0,58 mmol) en EtOAc anhidro (10 ml), se agregó
pentafluorofenol (108 mg, 0,58 mmol) y
N,N'-diciclohexilcarbo-diimida
(120 mg, 0,58 mmol), Después de agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora, se agregó la amina
[R-(R^{*},R^{*})]-[2-[(2-feniletil)amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]-carbamato
de
triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
procedente de la Etapa 3 (300 mg, 0,58 mmol) en EtOAc (2 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se filtró y se
concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna, eluyente EtOAc:n-hexano, 3:1,
proporcionando la amida deseada en forma de dos formas tautómeras
alrededor de la parte bencil tetrazol (115 mg, 27%); p.fus.
100-105ºC; IR (película) 3300, 2912, 1690 y 1661
cm^{-1}; tautómero I (105 mg, fracción que eluyó más rápidamente);
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (3H, s), 1,50-2,00
(14H, m), 2,73 (2H, t, J= 7Hz), 3,20 (2H, t, J= 7Hz), 3,33 (2H, d,
J= 15Hz y m), 3,45 (1H, d, J= 15Hz), 3,92 (1H, m), 4,81 (1H, s
ancho), 5,10 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,65 (2H, s), 6,39 (1H, m), 6,93
(1H, d, J= 7Hz), 6,99 (1H, d, J= 2Hz), 7,05-7,20
(7H, m), 7,32 (6H, s), 7,57 (1H, d, J= 8Hz), 8,50 (1H, s); tautómero
II (110 mg, fracción que eluyó más lentamente); NMR (CDCl_{3})
\delta 1,45 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,65-1,95 (12H,
m), 2,75-2,95 (3H, m), 3,10 (1H, m), 3,25 (2H, m),
3,45 (1H, d, J= 15Hz), 4,00 (1H, m), 4,75 (1H, s ancho), 5,05 (1H,
m), 5,10 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,47 (1H, m),
6,95-7,35 (14H, m), 7,45 (1H, d, J= 7Hz), 7,60 (1H,
d, J= 7Hz), 8,80 (1H, s); Análisis
(C_{42}H_{48}N_{8}O_{4}\cdot0,85H_{2}O), C, H, N.
Etapa
5
Una solución de la mezcla tautómera de bencil
tetrazol procedente de la Etapa 4 (100 mg, 0,14 mmol) en EtOH
absoluto (50 ml), se trató con catalizador de Pearlman (20 mg, 20%
p/p). La mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,315
N/mm^{2} durante 18 horas a 50ºC, se filtró y se concentró en
vacío, proporcionando una goma (100 g). El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna de fase inversa, eluyente
MeOH:H_{2}O, 3:1, proporcionando el tetrazol deseado en forma de
un sólido de color blanco (30 mg, 34%), p.fus.
169-173ºC; IR (película) 3300, 2907, 1704, 1659 y
1535 cm^{-1}; NMR (DMSO-d^{6}) \delta 1,28
(3H, s), 1,46 (2H, m), 1,65-1,95 (12H, m), 2,45 (2H,
m), 2,89 (2H, t, J= 7Hz), 3,20-3,50 (4H, m, y
H_{2}O), 4,67 (1H, s ancho), 4,98 (1H, m),
6,80-7,05 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,46 (1H, d, J=
8Hz), 8,35 (2H, m), 10,90 (1H, s); Análisis
(C_{35}H_{42}N_{8}O_{4}\cdot1H_{2}O), C, H, N.
Etapa
1
A una solución de
3-cianopropionato de metilo (1 g, 8,8 mmol) en DMF
anhidro (15 ml), se agregó NaN_{3} (0,77 g, 11,9 mmol) y
NH_{4}Cl (0,65 g, 11,9 mmol). A continuación, la mezcla se calentó
a 110ºC durante 48 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla de
reacción se concentró en vacío y el residuo se repartió entre
solución saturada de NaHCO_{3} y Et_{2}O. La fase acuosa se
separó, se acidificó hasta pH 3 con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc.
A continuación, el extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró en vacío, proporcionando el tetrazol deseado en forma de
un líquido incoloro (0,75 g, 69%); IR (película)
2400-3400 ancho y 1738 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 2,89 (2H, t, J= 7Hz), 3,30 (2H, t, J= 7Hz), 3,70 (3H,
s).
Etapa
2
A una solución del tetrazol procedente de la
Etapa 1 (0,36 g, 2,9 mmol) en DMF anhidro (7 ml), se agregó
carbonato de cesio (1,05 g, 3,2 mmol) y bromuro de bencilo (0,53 g,
3,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se
filtró y se concentró en vacío. El residuo se repartió entre agua y
Et_{2}O y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó,
proporcionando un residuo gomoso (0,4 g). El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna, eluyente EtOAc al
50%:n-hexano, proporcionando el bencil tetrazol
deseado en sus dos formas tautómeras (0,25 g, 34%); tautómero I (144
mg, fracción que eluyó más rápidamente); IR (película) 3025 y 1739
cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 2,83 (2H, t, J= 7Hz), 3,20 (2H,
t, J= 7Hz), 3,65 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,35 (5H, s); tautómero II
(104 mg, fracción que eluyó más lentamente); IR (igual que el
anterior); NMR (CDCl_{3}) \delta 2,90 (2H, t, J= 7Hz), 3,00 (2H,
t, J= 7Hz), 3,70 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,35 (3H,
m).
Etapa
3
A una solución enfriada en hielo de las formas
tautómeras combinadas del bencil tetrazol procedente de la Etapa 2
(248 mg, 1,0 mmol) en THF (15 ml), se agregó solución de LiOH 0,1 M
(10,6 ml, 1,0 mmol) gota gota a lo largo de 2 horas. A continuación,
la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente a lo largo de 16 horas. Después de este tiempo, la reacción
se acidificó a pH 3 con HCl 1 M y se concentró en vacío. El residuo
se repartió entre agua y EtOAc y la capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró en vacío, proporcionando el ácido
deseado en forma de un líquido incoloro (151 mg, 65%) y como una
mezcla de dos tautómeros del bencil tetrazol; IR (película)
2600-3600 y 1729 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 2,90 (\approx3H, m) y 3,20 (\approx3H, t, J= 7Hz), 5,55
y 5,65 (2H, s), 7,35 (5H, s).
Etapa
4
A una solución del ácido procedente de la Etapa 3
(135 mg, 0,58 mmol) en EtOAc anhidro (10 ml), se agregó
pentafluorofenol (108 mg, 0,58 mmol) y
N,N'-diciclohexilcarbo-diimida
(120 mg, 0,58 mmol), Después de agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora, se agregó la amina
[R-(R^{*},R^{*})]-[2-[(2-feniletil)amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]-carbamato
de
triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
procedente de la Etapa 3 (300 mg, 0,58 mmol) en EtOAc (2 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se filtró y se
concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna, eluyente EtOAc:n-hexano, 3:1,
proporcionando la amida deseada en forma de dos formas tautómeras
alrededor de la parte bencil tetrazol (115 mg, 27%); p.fus.
100-105ºC; IR (película) 3300, 2912, 1690 y 1661
cm^{-1}; tautómero I (105 mg, fracción que eluyó más rápidamente);
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (3H, s), 1,50-2,00
(14H, m), 2,73 (2H, t, J= 7Hz), 3,20 (2H, t, J= 7Hz), 3,33 (2H, d,
J= 15Hz y m), 3,45 (1H, d, J= 15Hz), 3,92 (1H, m), 4,81 (1H, s
ancho), 5,10 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,65 (2H, s), 6,39 (1H, m), 6,93
(1H, d, J= 7Hz), 6,99 (1H, d, J= 2Hz), 7,05-7,20
(7H, m), 7,32 (6H, s), 7,57 (1H, d, J= 8Hz), 8,50 (1H, s); tautómero
II (110 mg, fracción que eluyó más lentamente); NMR (CDCl_{3})
\delta 1,45 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,65-1,95 (12H,
m), 2,75-2,95 (3H, m), 3,10 (1H, m), 3,25 (2H, m),
3,45 (1H, d, J= 15Hz), 4,00 (1H, m), 4,75 (1H, s ancho), 5,05 (1H,
m), 5,10 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,47 (1H, m),
6,95-7,35 (14H, m), 7,45 (1H, d, J= 7Hz), 7,60 (1H,
d, J= 7Hz), 8,80 (1H, s); Análisis
(C_{42}H_{48}N_{8}O_{4}\cdot0,85H_{2}O), C, H, N.
Etapa
5
Una solución de la mezcla tautómera de bencil
tetrazol procedente de la Etapa 4 (100 mg, 0,14 mmol) en EtOH
absoluto (50 ml), se trató con catalizador de Pearlman (20 mg, 20%
p/p). La mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,315
N/mm^{2} durante 18 horas a 50ºC, se filtró y se concentró en
vacío, proporcionando una goma (100 g). El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna de fase inversa, eluyente
MeOH:H_{2}O, 3:1, proporcionando el tetrazol deseado en forma de
un sólido de color blanco (30 mg, 34%), p.fus.
169-173ºC; IR (película) 3300, 2907, 1704, 1659 y
1535 cm^{-1}; NMR (DMSO-d^{6}) \delta 1,28
(3H, s), 1,46 (2H, m), 1,65-1,95 (12H, m), 2,45 (2H,
m), 2,89 (2H, t, J= 7Hz), 3,20-3,50 (4H, m, y
H_{2}O), 4,67 (1H, s ancho), 4,98 (1H, m),
6,80-7,05 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,46 (1H, d, J=
8Hz), 8,35 (2H, m), 10,90 (1H, s); Análisis
(C_{35}H_{42}N_{8}O_{4}\cdot1H_{2}O), C, H, N.
Etapa
1
A una solución agitada de
N-(t-butiloxicarbonil)-fenilalanina
(13 g, 49,0 mmol) y N-metilmorfolina (11 ml, 100
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) a -10ºC, se agregó
cloroformiato de isobutilo (6,5 ml, 50,0 mmol). Después de 15
minutos a -10ºC, se agregó clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (5,02 g, 51,5 mmol) y la
solución fría se agitó durante 1 hora y, a continuación, a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió dentro de
agua (100 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml), las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y los disolventes
se eliminaron en vacío. El residuo se purificó mediante filtración a
través de sílice usando MeOH al 2%:CH_{2}Cl_{2} al 98% como
eluyente, lo cual proporcionó el producto (14,39 g, 95%) en forma de
un aceite; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (9H, s),
2,84-3,16 (5H, m), 3,65 (3H, s),
4,94-4,96 (1H, m), 5,22-5,25 (1H,
m), 7,16-7,30 (5H, m).
Etapa
2
A una solución agitada del hidroxamato procedente
de la Etapa 1 (1,38 g, 4,48 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC, se
agregó gota a gota una solución de LiAH_{4} 1,0 M en THF (11,7 ml,
11,70 mmol). Después de 30 minutos, se agregó Et_{2}O húmedo (100
ml) seguido de una solución de ácido cítrico al 20% (100 ml)
enfriada en hielo. Después de otros 30 minutos más, la capa de
Et_{2}O se separó y la solución acuosa se extrajo una vez con
Et_{2}O (100 ml). Los extractos de Et_{2}O combinados se lavaron
con solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), solución de ácido
cítrico al 5% (50 ml) y agua (50 ml). A continuación, la solución de
Et_{2}O se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se
eliminó en vacío, proporcionando un sólido de color blanco (1,09 g,
97%); IR (película) 3367, 1733 y 1689 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3})
\delta 1,43 (9H, s), 3,11 (2H, d, J= 6Hz),
4,38-4,45 (1H, m), 5,10 (1H, m),
7,15-7,35 (5H, m), 9,62 (1H, s).
Etapa
3
Se calentaron juntos
4-bromocrotonato de metilo (4,48 g, 25 mmol) y
trifenilfosfina (6,55 g, 25 mmol) a 150ºC durante 25 minutos. La
recristalización del residuo de color pardo a partir de
EtOH/Et_{2}O, proporcionó la sal fosfonio (5,76 g, 52%) en forma
de un sólido de color blanquecino; p.fus.
180-181ºC.
Etapa
4
A una solución agitada de la sal fosfonio
procedente de la Etapa 3 (1,91 g, 4,33 mmol) en agua (100 ml), se
agregó gota a gota NaOH 1 M (4,5 ml, 4,5 mmol). Después de 10
minutos, el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó en
vacío. El residuo se disolvió en EtOAc caliente y el material
insoluble se separó por filtración. El volumen del filtrado se
redujo y se agregó petróleo 40:60, dando lugar a que el compuesto se
separara por precipitación (0,86 g, 55%); p.fus.
132-143ºC.
Etapa
5
A una solución agitada del compuesto procedente
de la Etapa 4 (800 mg, 2,22 mmol) en THF anhidro (20 ml) a
temperatura ambiente, se agregó una solución de
2-(t-butiloxicarbonilamino)-3-fenilpropanol
(553 mg, 2,22 mmol) en THF (10 ml). Después de 3 horas, los
disolventes se eliminaron en vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre sílice usando CH_{2}Cl_{2} y, a continuación
MeOH al 1%:CH_{2}Cl_{2} al 99% como eluyentes. La eliminación
del disolvente en vacío proporcionó el producto deseado (271 mg,
37%) en forma de un sólido cristalino de color blanco; IR (película)
3357, 1713, 1659 y 1646 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40
(9H, s), 2,78-2,92 (2H, m), 3,73 (3H, s),
4,53-4,81 (2H, m), 5,82 (1H, d, J= 15,4Hz), 6,03
(1H, dd, J= 5,4 y 15,3Hz), 6,20 (1H, dd, J= 10,8 y 15,3Hz),
7,14-7,31 (6H, m).
Etapa
6
A una solución agitada del éster procedente de la
Etapa 5 (335 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se agregó ácido
trifluoroacético (5 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente,
los disolventes se eliminaron en vacío, proporcionando la amina
deseada, la cual se usó sin purificación adicional en la etapa
siguiente.
Etapa
7
A una solución agitada de
\alpha-metil-N-[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptófano
(441 mg, 1,11 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (213 mg, 1,39 mmol) en EtOAc
(20 ml), se agregó
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (252 mg,
1,22 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agregó la
sal amina procedente de la Etapa 6 (349 mg, 1,01 mmol) y
trietilamina (0,292 ml, 2,10 mmol), gota a gota en EtOAc (10 ml) a
lo largo de 5 minutos. Después de 24 horas, la solución se filtró y
el filtrado se lavó con solución de ácido cítrico al 5% (2 x 25 ml),
solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 25 ml), solución de ácido
cítrico al 5% (25 ml) y salmuera (25 ml). A continuación, el
extracto de EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se
eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre sílice, usando MeOH al 1%:CH_{2}Cl_{2} al 99% como
eluyente, lo cual proporcionó el producto amida (286 mg, 46%) en
forma de un sólido de color blanco, p.fus.
111-125ºC; IR (película) 1703 y 1646 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,43 (3H, s), 1,50-1,98 (14H,
m), 2,75-2,80 (2H, m), 3,26 (1H, d, J= 14,7Hz), 3,52
(1H, d, J= 14,7Hz), 3,73 (3H, s), 4,81-4,85 (2H, m),
5,07 (1H, s), 5,78 (1H, d, J= 15,4Hz), 5,94 (1H, dd, J= 15,4 y
5,4Hz), 6,14 (1H, dd, J= 10,6 y 15,5Hz), 6,37 (1H, d, J= 8,1Hz),
6,91 (1H, d, J= 2,2Hz), 7,10-7,27 (8H, m), 7,34 (1H,
d, J= 8,0Hz), 7,58 (1H, d, J= 7,9Hz), 8,15 (1H, s); Análisis
(C_{37}H_{43}N_{3}O_{5}), C, H, N.
Etapa
8
Una solución del éster insaturado procedente de
la Etapa 7 (227 mg, 0,37 mmol) en etanol absoluto (30 ml), se
hidrogenó sobre Pd al 10%/C (25 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno
a 0,35 N/mm^{2} durante 6,5 horas. El catalizador se separó por
filtración y se lavó con disolvente. Los filtrados combinados se
concentraron en vacío, proporcionando el producto en forma de una
espuma (145 mg, 64%); IR (película) 1718 y 1657 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,22-1,98 (23H, m), 2,24 (2H,
t, J= 7,4Hz), 2,63 (1H, dd, J= 6,9 y 13,7Hz), 2,73 (1H, dd, J= 6,1 y
13,7Hz), 3,26 (1H, d, J= 14,7Hz), 3,51 (1H, d, J= 14,7Hz), 3,65 (3H,
s), 4,12-4,14 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,14 (1H, s),
6,13 (1H, d, J= 8,5Hz), 6,91 (1H, d, J= 2,3Hz),
7,08-7,29 (7H, m), 7,34 (1H, d, J= 7,9Hz), 7,60 (1H,
d, J= 7,7Hz), 8,34 (1H, s).
Etapa
9
A una solución agitada del éster metílico
procedente de la Etapa 8 (145 mg, 0.24 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC,
se agregó gota a gota una solución acuosa de LiOH (2,6 ml de
solución 0,1 M, 0,26 mmol). La solución se agitó y se dejó calentar
lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 24 horas. A
continuación, se agregó una solución de HCl 0,1 M (2,9 ml, 0,29
mmol) y la mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O (2 x 25 ml).
Los extractos de Et_{2}O se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron
y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice de fase inversa usando MeOH al
75%:H_{2}O al 25% como eluyente. Esto proporcionó el ácido deseado
(55 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco, p.fus.
79-90ºC; IR (película) 1709 y 1655 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,20-1,97 (23H, m), 2,22 (2H,
t, J= 7,2Hz), 2,60 (1H, dd, J= 6,8 y 13,6Hz), 2,71 (1H, dd, J= 6,0 y
13,5Hz), 3,24 (1H, d, J= 14,7Hz), 3,47 (1H, d, J= 14,7Hz), 4,10 (1H,
m), 4,80 (1H, s), 5,34 (1H, s), 6,20 (1H, d, J= 8,5Hz), 6,93 (1H, d,
J= 2,0Hz), 7,05-7,24 (7H, m), 7,33 (1H, d, J=
7,9Hz), 7,57 (1H, d, J= 7,7Hz), 8,67 (1H, s); Análisis
(C_{36}H_{45}N_{3}O_{5}\cdot0,25H_{2}O), C, H, N.
Etapa
1
Se suspendió
(\pm)-N-formiltriptófano (10,00 g,
43 mmol) en H_{2}O (100 ml). A la solución, se agregó carbonato de
cesio (7,70 g, 23,5 mmol) en porciones. La solución se agitó hasta
que todo el
(\pm)-N-formiltriptófano se
disolvió completamente. A continuación, el disolvente se evaporó en
vacío, el residuo se disolvió en DMF anhidro (50 ml) y se agregó
bromuro de bencilo (7,50 g, 44 mmol). La solución se dejó en
agitación durante 4 horas, se agregó Et_{2}O (200ml) y la solución
se lavó con H_{2}O (100 ml). La capa etérea se secó (MgSO_{4}) y
se concentró en vacío, proporcionando el éster bencílico deseado
(14,32 g, \approx100%), p.fus. 85-86ºC; IR
(película) 3294, 1739 y 1673 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
3,28 (2H, d, J= 7Hz), 5,02 (3H, m), 6,66 (1H, d, J= 8Hz), 6,77 (1H,
s), 7,03-7,33 (8H, m), 7,50 (1H, d, J= 7Hz), 7,98
(1H, s), 8,94 (1H, s); Análisis
(C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}\cdot0,1H_{2}O), C, H, N.
Etapa
2
Se suspendió éster
(\pm)-bencil-N-formiltriptófano
procedente de la Etapa 1 (8,16 g, 24,8 mmol) en DMF anhidro (100 ml)
bajo una atmósfera de nitrógeno. Se inyectó
4-dimetilamino-piridina (0,1 g
aprox.) disuelta en DMF (5 ml) mediante una jeringa. Se agregó gota
a gota dicarbonato de di-t-butilo
(5,43 g, 24,8 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró en
vacío y el residuo se disolvió en Et_{2}O (100ml). La capa etérea
se lavó con solución de ácido cítrico al 10%, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto de indol
protegido deseado se aisló mediante cromatografía de columna (EtOAc
al 75%:n-hexano), proporcionando un aceite de color
amarillo (3,58 g, 34%); IR (película) 3257, 1734 y 1687 cm^{-1};
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,64 (9H, s), 3,22 (1H, d), 3,24 (1H, d),
5,04 (3H, m), 6,99 (1H, d, J= 8Hz), 7,15-7,32 (7H,
m), 7,41 (1H, s), 7,49 (1H, d, J= 8Hz), 8,09 (1H, d, J= 8Hz), 8,14
(1H, s); Análisis
(C_{24}H_{26}N_{2}O_{5}\cdot0,33H_{2}O), C, H, N.
Etapa
3
Se disolvió éster bencílico de
1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-formil-DL-triptófano
procedente de la Etapa 2 (3,04 g, 7,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0ºC
en un baño de hielo-sal. Se agregó trietilamina
(2,21 g, 21,6 mmol) seguido de trifosgeno (0,80 g, 2,4 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La solución se dejó calentar a temperatura
ambiente y se dejó en agitación durante 10 horas. A continuación, el
disolvente se concentró en vacío y el residuo se recogió en
Et_{2}O. El clorhidrato de hidroxilamina se separó por filtración,
el filtrado se concentró hasta sequedad y el producto se aisló
mediante cromatografía rápida (EtOAc al
75%:n-hexano), proporcionando el isonitrilo deseado
en forma de un aceite de color amarillo (2,54 g, 87%); IR (película)
2149 y 1735 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,67 (9H, s), 3,29
(1H, dd, J= 7 y 15Hz), 3,41 (1H, dd, J= 7 y 15Hz), 4,60 (1H, dd, J=
7 y 7Hz), 5,18 (2H, s), 7,23-7,36 (7H, m), 7,49 (1H,
d, J= 8Hz), 7,57 (1H, s), 8,15 (1H, d, J= 8Hz); Análisis
(C_{24}H_{24}N_{2}O_{4}\cdot0,5H_{2}O), C, H, N.
Etapa
4
El isonitrilo procedente de la Etapa 3 (2,05 g,
5,1 mmol) se disolvió en THF anhidro (15 ml) y la solución se enfrió
a -78ºC bajo una atmósfera de argón. Se agregó HMPA
(0,88 ml, 5,1 mmol) seguido de una solución de
bis(trimetilsilil)amida de litio (6,0 ml de una
solución 1,0 M). Después de agitación durante 30 minutos a
-78ºC, se agregó lentamente yoduro de metilo (0,31 ml,
5,2 mmol). Después de otras 3 horas más, la mezcla se dejó calentar
a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. A
continuación, el disolvente se concentró en vacío, el residuo se
disolvió en agua y se extrajo con Et_{2}O (2 x 25 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y se concentraron en vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía rápida (Et_{2}O al 50%:n-hexano),
proporcionando el producto alquilado deseado en forma de un sólido
de color blanco (1,94 g, 79%), p.fus. 29-30ºC; IR
(película) 2138 y 1741 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,58
(9H, s), 2,72 (1H, d, J= 17Hz), 3,13 (1H, d, J= 17Hz), 3,20 (1H, d,
J= 15Hz), 3,29 (1H, d, J= 15Hz), 3,54 (3H, s), 4,99 (1H, d, J=
12Hz), 5,03 (1H, d, J= 12Hz), 7,07-7,28 (7H, m),
7,42 (1H, d, J= 8Hz), 7,54 (1H, s), 8,05 (1H, d, J= 8Hz); Análisis
(C_{27}H_{28}N_{2}O_{6}), C, H, N.
Etapa
5
Se disolvió
(\pm)-\beta-ciano-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-\beta-[(fenilmetoxi)carbonil]-1H-indol-3-butanoato
de 1-metilo (0,241 g, 0,50 mmol) en EtOH (5 ml). La
solución se enfrió a -5ºC en un baño de
acetona-hielo y se agregó gota a gota HCl etanólico.
Se agregó agua (0,1 ml) y la reacción se calentó a temperatura
ambiente. La solución se dejó en agitación durante 24 horas y el
disolvente se concentró en vacío. El aceite se disolvió en EtOAc (50
ml) y se lavó con solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (50 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en
vacío. El producto se aisló mediante cromatografía rápida (EtOAc al
50%:n-hexano), proporcionando la amina deseada
(0,120 g, 67%) en forma de un aceite de color amarillo; IR
(película) 3350, 3245 y 1741 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
2,12 (2H, s ancho), 3,17 (1H, d, J= 18Hz), 3,28 (1H, d, J= 18Hz),
3,37 (1H, d, J= 15Hz), 3,43 (3H, s), 3,53 (1H, d, J= 15Hz), 4,82
(1H, d, J= 12Hz), 4,92 (1H, d, J= 12Hz), 6,73 (1H, d, J= 2Hz),
6,95-7,21 (8H, m), 7,47 (1H, s), 8,42 (1H, s).
Etapa
6
Se disolvió
(\pm)-\beta-amino-\beta-[(fenilmetoxi)carbonil]-1H-indol-3-butanoato
de metilo (120 mg, 0,33 mmol) procedente de la Etapa 3 en THF
anhidro (10 ml) bajo argón. Se inyectó trietil-amina
(55 \mul, 0,40 mmol). La solución se enfrió a 0ºC en un baño de
hielo-sal y se inyectó cloroformiato de
2-adamantilo (77 mg, 0,36 mmol) en THF (5 ml). La
solución se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente antes de
separar por filtración el clorhidrato de trietilamina. Se agregó
diclorometano (50 ml) y la solución se lavó con agua (2 x 25 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en
vacío. El producto se aisló mediante cromatografía rápida (Et_{2}O
al 50%:n-hexano), suministrando el uretano deseado
(105 mg, 58%), p.fus. 61-62ºC; IR (película) 3412 y
1738 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,49-2,09
(1H, m), 3,12 (1H, d, J= 15Hz), 3,30 (1H, d, J= 15Hz), 3,38 (3H, s),
3,72 (1H, d, J= 15Hz), 3,80 (1H, d, J= 15Hz), 4,83 (1H, s ancho),
4,98 (1H, d, J= 12Hz), 5,11 (1H, d, J= 12Hz), 6,68 (1H, s), 6,79
(1H, s), 7,03 (1H, t, J= 7Hz), 7,14 (1H, t, J= 7Hz),
7,17-7,34 (6H, m), 7,48 (1H, d, J= 8Hz), 8,30 (1H,
s); Análisis (C_{32}H_{36}N_{2}O_{6}), C, H, N.
Etapa
7
A
(\pm)-\beta-[(fenilmetoxi)carbonil]-\beta-[[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-iloxicarbonil]amino]-1H-indol-3-butanoato
de metilo (105 mg, 0,19 mmol) procedente de la Etapa 6 en un matraz
de 250 ml, se agregó paladio sobre carbón vegetal (10%, 20 mg
aprox.) y EtOH (75 ml). El matraz se selló en un aparato de
hidrogenación de Parr y se cargó con H_{2} gas (0,315 N/mm^{2}).
La agitación se inició después de la presurización y se continuó
durante 12 horas. Una vez completada la reacción, el paladio sobre
carbón se separó por filtración y el filtrado se concentró en vacío.
El producto se purificó mediante cromatografía rápida usando
MeOH:H_{2}O, 2:1 como eluyente, proporcionando el ácido deseado en
forma de un polvo de color blanco (77 mg, 88%), p.fus.
108-109ºC; IR (película) 3413 y 1733 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,47-2,07 (14H, m), 3,14 (1H,
d, J= 16Hz), 3,26 (1H, d, J= 16Hz), 3,64 (3H, s), 3,76 (1H, d, J=
15Hz), 3,84 (1H, d, J= 15Hz), 4,83 (1H, s ancho), 5,96 (1H, s),
6,98-7,04 (2H, m), 7,10 (1H, t, J= 7Hz), 7,28 (1H,
d, J= 8Hz), 7,61 (1H, d, J= 8Hz), 8,34 (1H, s); Análisis
(C_{25}H_{30}N_{2}O_{6}), C, H, N.
Etapa
8
Se disolvió
(\pm)-\beta-[[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]-dec-2-iloxicarbonil]amino]-1H-indol-3-butanoato
de metilo (200 mg, 0,44 mmol) procedente de la Etapa 7 en THF
anhidro (10 ml). Se agregó pentafluorofenol (88 mg, 0,48 mmol)
seguido de
N,N'-diciclohexil-carbodiimida
(100 mg, 0,48 mmol). La solución se dejó en agitación durante 2
horas antes de inyectar dentro de la solución feniletilamina (60 mg,
0,50 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 16 horas. La
solución se concentró en vacío, se agregó EtOAc y la
diciclohexilurea se separó por filtración. El filtrado se concentró
en vacío y el producto se aisló mediante cromatografía rápida (EtOAC
al 25%:n-hexano), proporcionando un sólido de color
blanco (180 mg, 73%), p.fus. 78-79ºC; IR (película)
3333, 1730 y 1659 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,51-2,04 (14H, m), 2,61 (2H, m), 2,94 (1H, d, J=
16Hz), 3,21 (1H, d, J= 16Hz), 3,37 (1H, d, J= 7Hz), 3,41 (1H, d, J=
7Hz), 3,46 (1H, d, J= 15Hz), 3,57 (1H, d, J= 15Hz), 3,62 (3H, s),
4,78 (1H, s ancho), 5,88 (1H, s ancho), 6,58 (1H, s ancho), 6,92
(1H, d, J= 2Hz), 7,03-7,26 (7H, m), 7,33 (1H, d, J=
8Hz), 7,56 (1H, d, J= 8Hz); Análisis
(C_{33}H_{39}N_{3}O_{5}\cdot0,75H_{2}O), C, H, N.
El Ejemplo 37 se preparó usando bromuro de
propargilo en la Etapa 4 del Ejemplo 36.
Etapa
1
Procedimiento exactamente igual que el del
Ejemplo 5, excepto que se usó
[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-2-[(clorocarbonil)oxi]-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano-3-acetato
de (4-nitrofenil)metilo, p.fus.
78-81ºC; [\alpha]^{20}_{D} + 6,2º (c =
0,62, MeOH); IR (película) 1729, 1696 y 1660 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,79 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,96 (3H, s),
1,05-1,20 (1H, m), 1,20-2,00 (7H,
m), 2,33 (1H, dd, J= 8 y 15Hz), 2,60-2,70 (1H, m),
2,75-2,90 (3H, m), 3,00-3,10 (1H,
m), 3,29 (1H, d, J= 15Hz), 3,35-3,50 (2H, m), 3,40
(1H, d, J= 14Hz), 4,10-4,30 (2H, m), 5,07 (1H, s
ancho), 5,13 (2H, s), 6,23 (1H, d ancho, J= 7Hz), 6,98 (1H, d, J=
2Hz), 7,00-7,25 (7H, m), 7,32 (1H, d, J= 8Hz), 7,43
(2H, d, J= 8Hz), 8,15 (2H, d, J= 8Hz), 8,39 (1H, s); Análisis
(C_{41}H_{44}N_{4}O_{8}), C, H, N.
Etapa
2
El éster procedente de la Etapa 1 (430 mg, 0,59
mmol) en forma de una solución en EtOH absoluto (100 ml), se trató
con Pd al 10%/C (43 mg, 10% p/p) y la mezcla resultante se colocó
bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,35 N/mm^{2} con agitación
durante 1 hora. Al cabo de este tiempo, la mezcla se filtró sobre un
adyuvante de filtración, el disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se cromatografió sobre gel de sílice de fase inversa usando
MeOH al 50% en H_{2}O como eluyente, proporcionando el ácido en
forma de un sólido de color blanco (130 mg, 37%), p.fus.
93,7-97,5ºC (MeOH/H_{2}O);
[\alpha]^{20}_{D} + 7,7º (c = 0,96, MeOH); IR
(película) 1708 y 1660 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 0,75
(3H, s), 0,82 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,05-1,40 (2H,
m), 1,46 (3H, s), 1,50-1,65 (3H, m), 2,27 (1H, dd,
J= 8 y 13Hz), 2,35-2,49 (1H, m),
2,50-2,60 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J= 7 y 14Hz), 2,90
(1H, dd, J= 7 y 14Hz), 3,12 (1H, d, J= 15Hz), 3,28 (1H, d, J= 15Hz),
4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, d, J= 4Hz),
4,40-4,70 (1H, s ancho), 5,21 (1H, s ancho), 6,57
(1H, d, J= 9Hz), 6,94 (1H, s ancho), 7,05-7,30 (7H,
m), 7,33 (1H, d, J= 8Hz), 7,55 (1H, d, J= 8Hz), 8,54 (1H, s);
Análisis (C_{34}H_{43}N_{3}O_{6}\cdot0,5H_{2}O), C, H,
N.
Etapa
1
Procedimiento como el del Ejemplo 5, excepto que
se usó
cis-(\pm)-[[[2-[((clorocarbonil)oxi]-1-metil-1-ciclohexil]-carbonil]-amino]acetato
de fenilmetilo, p.fus. 78-81ºC; IR (película)
3600-3200, 3000-2800, 1760, 1705 y
1651 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta 1,16 (1,5H, s), 1,19
(1,5H, s), 1,20-2,20 (11H, m), 2,78 (2H, d, J= 8Hz),
3,20-3,75 (4H, m), 3,80-4,00 (1H,
m), 4,10-4,30 (2H, m), 4,78 (0,5H, t, J= 6Hz),
4,90-5,10 (2,5H, m), 5,26 (0,5H, s ancho), 6,38
(0,5H, d, J= 8Hz), 6,49 (0,5H, d, J= 8Hz), 6,52-6,65
(1H, m), 6,90-7,00 (1H, m), 7,57 (1H, d, J= 8Hz),
8,05 (1H, s ancho); Análisis
(C_{39}H_{46}N_{4}O_{7}\cdot0,5H_{2}O), C, H, N.
Etapa
2
El éster procedente de la Etapa 1 (60 mg, 0,09
mmol) y Pd al 10%/C (50 mg), en EtOH absoluto (50 ml), se colocó
bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,35 N/mm^{2} y 25ºC con
agitación durante 4 horas. Al cabo de este tiempo, la mezcla se
filtró sobre un adyuvante de filtración, se concentró en vacío y el
residuo se cromatografió sobre gel de sílice de fase inversa usando
MeOH al 60% en H_{2}O como eluyente, proporcionando el producto en
forma de un sólido no cristalino (40 mg, 80%), p.fus.
94-99ºC; IR (película) 1709 y 1694 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,10-2,00 (13H, m),
2,10-2,30 (1H, m), 2,72 (1H, dd, J= 6 y 14Hz), 2,84
(1H, dd, J= 7 y 14Hz), 3,15-3,60 (4H, m),
3,75-4,05 (2H, m), 4,15-4,30 (1H, s
ancho), 4,55-4,75 (0,5H, m),
4,80-5,00 (0,5H, m), 6,90-7,10 (3H,
m).
La amina 60K en el Esquema IX (100 mg, 0,21 mmol)
en forma de una solución en EtOAc (30 ml), se trató con anhídrido
succínico (30 mg, 0,3 mmol) y se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante 18 horas antes de eliminar el disolvente en vacío y
cromatografiarse sobre gel de sílice de fase inversa usando MeOH al
60% en H_{2}O como eluyente, proporcionando el producto (93 mg,
77%), p.fus. 106-111ºC (MeOH/H_{2}O);
[\alpha]^{20}_{D}-33,5º (c = 0,81,
MeOH); IR (película) 3320, 2933, 2860, 1714 y 1661 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,88 (3H, d, J= 6,5Hz),
1,0-1,35 (4H, m), 1,47 (3H, s),
1,40-1,80 (4H, m), 1,95-2,05 (1H, m
ancho), 2,40-2,65 (4H, m), 3,20-3,35
(3H, m),3,75-3,85 (1H, m), 4,20-4,30
(1H, m), 4,90-5,00 (1H, s ancho),
5,30-5,40 (1H, s ancho), 6,40-6,50
(1H, s ancho), 6,97 (1H, s), 7,05-7,30 (8H, m), 7,33
(1H, d, J= 8Hz), 7,54 (1H, d, J= 8Hz), 8,60 (1H, s); Análisis
(C_{32}H_{40}N_{4}O_{6}\cdot0,5H_{2}O), C, H, N.
Una solución agitada de mono fumarato de
(2-trimetilsilil)etilo (350 mg, 0,7 mmol) en
EtOAc (20 ml) y pentafluorofenol (184 mg, 1,00 mmol) se trató con
diciclohexil-carbodiimida (218 mg, 1,05 mmol) y la
amina 6K (Esquema IX) (1 mmol) y se dejó durante 18 horas a
temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se lavó con H_{2}O (2 x 20 ml) y se secó
sobre MgSO_{4}. A continuación, el disolvente se eliminó en vacío
y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice de fase inversa
usando MeOH al 75% en H_{2}O como eluyente, proporcionando el
éster ligeramente impuro (400 mg), el cual se disolvió en THF (20
ml) y se trató con fluoruro de tetrabutil amonio en THF (3 ml de una
solución 1 M, 3 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se
concentró en vacío y el residuo se recogió en EtOAc (30 ml) y se
lavó con solución de ácido cítrico 1 M (30 ml) y, a continuación,
con H_{2}O (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró en vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
de fase inversa usando MeOH al 75% en H_{2}O como eluyente,
proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco
(200 mg, 47%), p.fus. 131-135ºC (MeOH/H_{2}O);
[\alpha]^{20}_{D}-36,1º (c = 1, MeOH);
IR (película) 3307, 2993, 2858, 1707 y 1666 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,85 (3H, d, J= 6,5Hz),
1,00-1,75 (11H, m), 1,95-2,05 (1H, m
ancho), 3,22 (1H, d, J= 14,5Hz), 3,33 (1H, d, J= 14,5Hz),
3,50-3,80 (2H, m), 3,50-4,20 (1H, s
ancho), 4,20-4,30 (1H, m), 5,10-5,20
(1H, s ancho), 5,30 (1H, s ancho), 6,64 (1H, s ancho), 6,79 (1H, d,
J= 15Hz), 6,90-7,35 (10H, m), 7,50 (1H, d, J= 8Hz),
7,79 (1H, s ancho), 8,59 (1H, s); MS (FAB) m/e 575,1 (M+1) y 288,9
(100); Análisis (C_{33}H_{38}N_{4}O_{6}\cdot0,25H_{2}O),
C, H, N.
Se usaron procedimientos exactamente iguales que
para el Ejemplo 19, excepto que se usó
trans(-)-2-metilciclohexiloxi-carbonil-\alpha-metil-R-triptófano
(2K en el Esquema I) (216 mg, 61%), p.fus. 97-102ºC
(MeOH/H_{2}O); [\alpha]^{20}_{D} + 37º (c = 0,22,
MeOH); IR (película) 3315, 2930, 1700 y 1660 cm^{-1}; NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,82 (3H, d, J= 6,5Hz),
1,00-1,75 (11H, m), 1,90-2,00 (1H, s
ancho), 2,40-2,70 (6H, m), 2,85-3,00
(1H, m ancho), 3,23 (1H, d, J= 14,5Hz), 3,30 (1H, d, J= 14,5Hz),
3,45-3,65 (1H, s ancho), 4,20-4,30
(2H, m ancho), 5,26 (1H, s), 5,10-5,80 (1H, s
ancho), 6,15-6,25 (1H, s ancho),
6,90-7,20 (9H, m), 7,33 (1H, d, J= 8Hz), 7,53 (1H,
d, J= 8Hz), 8,72 (1H, s); MS (FAB) m/e 591,2 (M+1, 100); Análisis
(C_{33}H_{42}N_{4}O_{6}), C, H, N.
Se usaron procedimientos exactamente iguales que
para el Ejemplo 19A, excepto que se usó
trans(-)-2-metilciclohexil-oxicarbonil-\alpha-metil-R-triptófano
(170 mg, 7,3%), p.fus. 118-128ºC (MeOH/H_{2}O);
[\alpha]^{20}_{D} + 74º (c = 0,42, MeOH); IR (película)
3500-3200, 2933, 2858, 1695 y 1662 cm^{-1}; NMR
(CD_{3}OD) \delta 0,89 (3H, d, J= 6,5Hz),
1,00-1,80 (11H, m), 2,00-2,10 (1H, m
ancho), 2,65-2,75 (2H, m), 2,95-3,05
(1H, m), 3,16 (1H, d, J= 14,5Hz), 3,36 (1H, d, J= 14,5Hz),
3,60-3,70 (1H, m), 4,30-4,40 (2H,
m), 6,72 (1H, d, J= 15Hz), 6,90-7,30 (9H, m), 7,30
(1H, d, J= 8Hz), 7,50 (1H, d, J= 8Hz); MS (FAB) m/e 589,2 (M+1),
220,2 (100); Análisis
(C_{33}H_{40}N_{4}O_{6}\cdotH_{2}O), C, H, N.
Se usaron procedimientos exactamente iguales que
para el Ejemplo 19, Etapa 4, excepto que la amina usada fue
L-(+)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol.
Rendimiento 2 g, 73%, p.fus. 69-73ºC;
[\alpha]^{20}_{D} + 47,3º (c = 0,97, MeOH); IR
(película) 3396, 1695 y 1663 cm^{-1}; NMR (CDCl_{3}) \delta
1,48 (3H, s), 1,52-1,97 (14H, m), 3,10 (1H, s
ancho), 3,17 (1H, d, J= 15Hz), 3,27 (1H, d, J= 15Hz),
3,72-4,10 (4H, m), 4,77 (1H, s ancho), 5,01 (1H, d,
J= 3,5Hz), 5,26 (1H, s), 6,69 (1H, d, J= 7,5Hz), 6,81 (1H, d, J=
2Hz), 7,09-7,40 (8H, m), 7,55 (1H, d, J= 8Hz), 8,13
(1H, s); Análisis
(C_{32}H_{39}N_{3}O_{5}\cdot0,25H_{2}O), C, H, N.
Etapa
1
A una suspensión agitada de hidruro sódico (3,7
g, 120 mmol, 80% en aceite de parafina) en THF seco (75 ml), se
agregó una solución de éster etílico del ácido
indol-2-carboxílico (18,9 g, 100
mmol) en THF seco (75 ml) a lo largo de una hora con agitación,
mientras la temperatura interior se mantenía por debajo de los 30ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y, a continuación,
se agregó una solución de cloruro de tolueno sulfonilo (22,9 g, 120
mmol) en THF seco (75 ml) gota a gota al reactante en agitación.
Después de dos horas de agitación a temperatura ambiente y una hora
a 45ºC, el disolvente se evaporó en vacío y el residuo se repartió
entre agua y éter etílico. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}
y el disolvente se evaporó, dejando un sólido, el cual se
recristalizó a partir de éter diisopropílico (26,8 g, 78%), p. fus.
92-95ºC.
Etapa
2
A una solución agitada de Red-Al
(dihidro-bis(2-metoxietoxi)aluminato
sódico, \approx70% en tolueno) (30 ml) en THF seco (100 ml)
enfriada a 5ºC y bajo nitrógeno, se agregó gota a gota y a esta
temperatura una solución del compuesto de la Etapa 1 (26,8 g, 78
mmol) en THF seco (75 ml). Después de agitación durante una hora a
5ºC y, a continuación, una hora a temperatura ambiente, la mezcla se
enfrió a 10ºC y se trató gota a gota con NaOH 2 N, para efectuar la
hidrólisis del complejo intermedio. La fase orgánica se separó y el
disolvente se evaporó en vacío. El residuo se disolvió en éter
etílico, la solución se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó, proporcionando el alcohol requerido (23,3 g, 98%) en forma
de un aceite de color amarillo; IR (película) 3500 y 1597
cm^{-1}.
Etapa
3
A una solución de trifenilfosfina (20,2 g, 77
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (80 ml), se agregó gota a gota una
solución de bromo (11,9 g, 77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (40
ml). La agitación se continuó durante una hora y, a continuación, se
agregó una solución del compuesto de la Etapa 2 (23,2 g, 77 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (40 ml) gota a gota. La mezcla resultante se
dejó en agitación durante 12 horas. Después de eliminar el
disolvente, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con
agua. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente
se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
usando tolueno como eluyente, proporcionando un aceite de color
amarillo (21,0 g, 75%); IR (película) 1600 cm^{-1}; MS 70eV): m/z
(M^{+}, 12,6), 129 (100).
Etapa
4
A una solución agitada de KOt.Bu (5,1 g, 45 mmol)
en THF seco (25 ml) enfriada a -40ºC, se agregó gota a
gota a esta temperatura una solución de éster metílico de
N-(fenilmetileno)-DL-alanina (8,7 g, 45 mmol) en THF seco (40
ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante una hora a
-40ºC y, a continuación, se agregó gota a gota,
manteniendo la temperatura, una solución del compuesto de la Etapa 3
(16,5 g, 45 mmol) en THF seco (50 ml). Una vez completada la
adición, la mezcla se agitó dos horas a -20ºC y, a
continuación, se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo
así durante una noche. El disolvente se eliminó en vacío,
proporcionando una resina, la cual, mediante trituración con éter
etílico y agua, proporcionó el compuesto requerido (16,5 g, 75%) en
forma de un sólido de color blanco, p.fus.
151-154ºC.
Etapa
5
Una suspensión del compuesto de la Etapa 4 (16,1
g, 34 mmol) en etanol (100 ml) y ácido clorhídrico 2 N (20 ml), se
agitó durante una noche. Después de eliminar el disolvente en vacío,
el residuo se suspendió en agua (400 ml), se basificó con
Na_{2}CO_{3}, se extrajo con éter etílico y se secó sobre
MgSO_{4}. El disolvente se evaporó proporcionando un aceite. Este
se sometió a cromatografía de gel de sílice usando acetato de
etilo:tolueno, 8:92 (v/v) y, a continuación, metanol:tolueno, 1:99
(v/v), como eluyentes, proporcionando el compuesto requerido (9,9 g,
75%) en forma de un aceite; IR (película) 1755 cm^{-1}.
Etapa
6
A una suspensión agitada del compuesto de la
Etapa 5 (9,9 g, 25 mmol) en THF seco (100 ml), se agregó una
solución de cloroformiato de 2-adamantilo (6,4 g, 30
mmol) en THF seco (15 ml), gota a gota. Después de una hora de
agitación, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se
eliminó en vacío. El residuo se agitó en una mezcla de petróleo
ligero (100 ml) y éter etílico (20 ml), proporcionando el compuesto
requerido en forma de un sólido incoloro, el cual se separó por
filtración (13,9 g, 96%), p.fus. 119-122ºC.
Etapa
7
A una solución agitada del compuesto de la Etapa
6 (0,54 g, 0,95 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano
(10 ml) y agua (2 ml), se agregó LiOH (11,5 mg, 4,8 mmol) y se agitó
durante 5 días. Después de eliminar el disolvente en vacío, el
residuo se suspendió en agua, se acidificó con solución de ácido
cítrico 1 M hasta pH 4,5 y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó en vacío,
proporcionando el ácido (0,5 g, 96%) en forma de una espuma casi
incolora, p.fus. (no cristalino) 106ºC (sinterización).
Etapa
8
Una mezcla del compuesto de la Etapa 7 (6,8 g, 12
mmol) y KOH (2,7 mg, 48 mmol) en etanol (100 ml), se agitó durante
60 horas a 70ºC. Después de eliminar el disolvente en vacío, el
residuo se repartió entre agua (150 ml) y éter etílico. La fase
acuosa transparente se separó, se acidificó hasta pH 4,5 cuando un
aceite se separó por precipitación, el cual solidificó lentamente.
El sólido se recogió por precipitación, se lavó sucesivamente con
agua y se secó, proporcionando el ácido carboxílico deseado (3,9 g,
81%) en forma de un sólido de color blanco, p.fus.
210-216ºC.
Etapa
9
Una mezcla del compuesto de la Etapa 8 (0,53 g,
1,3 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,22 mg, 1,3
mmol) en THF seco (8 ml), se agitó durante una hora. A continuación,
a esta mezcla se agregó, gota a gota, una solución de
2-fenetilamina (0,17 g, 1,4 mmol) en THF seco (4
ml). Después de agitación durante una noche, el disolvente se
evaporó en vacío. El residuo se disolvió en éter etílico, se lavó
con agua, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó,
dejando una espuma incolora, la cual cristalizó a partir de éter
diisopropílico, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,42 g,
64%), p.fus. 168-169ºC.
Ejemplo 46A +
B
El procedimiento fue como el descrito para el
Ejemplo 45 anterior, excepto que se usó
(S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol
en la Etapa 9. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice
usando MeOH al 1%: CH_{2}Cl_{2} al 99% como eluyente.
El diastereómero 1 (0,26 g, 24%) se obtuvo en
forma de una espuma que reblandeció a 87ºC, Rf 0,70
(MeOH:CH_{2}Cl_{2}, 1:99).
El diastereómero 2 (0,20 g, 18%) se obtuvo en
forma de una espuma que reblandeció a 90ºC, Rf 0,65
(MeOH:CH_{2}Cl_{2}, 1:99).
\newpage
Ejemplo 47A +
B
El procedimiento fue como el descrito para el
Ejemplo 45 anterior, pero en su lugar se usó la amina de la Etapa 5
del Ejemplo 20. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de
sílice usando MeOH al 1%: CH_{2}Cl_{2} al 99% como eluyente.
El diastereómero 1 (0,17 g, 13%) se obtuvo en
forma de un sólido amorfo de color beige pálido, p.fus.
86-90ºC; Rf 0,40 (MeOH:CH_{2}Cl_{2}, 1:99).
El diastereómero 2 (0,21 g, 17%) se obtuvo en
forma de un sólido amorfo de color beige pálido, p.fus.
88-92ºC; Rf 0,35 (MeOH:CH_{2}Cl_{2}, 1:99).
El procedimiento fue como el descrito para la
Etapa 7 del Ejemplo 20 anterior, pero en su lugar se usó el
compuesto del Ejemplo 47A.
El procedimiento fue como el descrito para la
Etapa 7 del Ejemplo 20 anterior, pero en su lugar se usó el
compuesto del Ejemplo 47B.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (62)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma, en la
que:
R^{1} es un hidrocarburo cicloalquilo o
policicloalquilo de desde tres hasta doce átomos de carbono con
desde cero hasta cuatro substituyentes, cada uno de ellos
independientemente seleccionados entre el grupo formado por un
alquilo recto o ramificado de desde uno hasta seis átomos de
carbono, halógeno, CN, OR^{*}, SR^{*}, CO_{2}R^{*},
CF_{3}, NR^{5}R^{6}, y
-(CH_{2})_{n}
OR^{5}, en donde R^{*} es hidrógeno o un alquilo recto o ramificado de desde uno hasta seis átomos de carbono, R^{5} y R^{6} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo de desde uno hasta seis átomos de carbono; y n es un número entero de desde cero hasta seis;
OR^{5}, en donde R^{*} es hidrógeno o un alquilo recto o ramificado de desde uno hasta seis átomos de carbono, R^{5} y R^{6} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo de desde uno hasta seis átomos de carbono; y n es un número entero de desde cero hasta seis;
A es -(CH_{2})_{n}CO-,
-SO_{2}-, -S(=O)-, -NHCO-,
-(CH_{2})_{n}-OC(=O)-, -SCO-,
-O-(CH_{2})_{n}CO- ó -HC=CHCO-,
en donde n es un número entero de desde cero hasta seis;
R^{2} es un alquilo recto o ramificado de desde
uno hasta seis átomos de carbono, -HC=CH_{2}, -C\equivCH,
-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}C\equivCH,
-CH_{2}Ar, -CH_{2}OR^{*}, -CH_{2}OAr,
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{*}, ó
-(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, en donde n, R^{*},
R^{5} y R^{6} son tal como se han definido anteriormente y Ar es
tal como se define más adelante;
R^{3} y R^{4} están cada uno de ellos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, R^{2}, y
-(CH_{2})_{n\text{'}}-B-D,
en donde:
n' es un número entero de desde cero hasta
tres;
B es un enlace:
-OCO(CH_{2})_{n}-,
-O(CH_{2})_{n}-,
-NHCO(CH_{2})_{n}-,
-CONH(CH_{2})_{n}-,
-NHCOCH=CH-,
-COO(CH_{2})_{n}-,
-CO(CH_{2})_{n}-,
-S(CH_{2})_{n}-,
-S(=O)-(CH_{2})_{n}-,
-SO_{2}(CH_{2})_{n}-,
-
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{7} }}=\delm{C}{\delm{\para}{R ^{8} }}-,
ó-
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{H}}=\melm{\delm{\para}{R ^{8} }}{C}{\uelm{\para}{H}}-,en donde R^{7} y R^{8} están
independientemente seleccionados entre hidrógeno y R^{2}, o
conjuntamente forman un anillo (CH_{2})_{m}, en donde m
es un número entero de desde 1 hasta 5 y n es tal como se ha
definido
anteriormente;
D es:
-COOR^{*},
-CONR^{5}R^{6},
-CN,
-NR^{5}R^{6},
-OH,
-H,
y substituciones de ácidos
seleccionados
entre:
\newpage
-CH_{2}OR^{*},
-CHR^{2}OR^{*},
-CH_{2}SR^{*},
-CHR^{2}SR^{*},
en donde R^{*}, R^{2}, R^{5}
y R^{6} son tal como se han definido
anteriormente;
R^{9} es hidrógeno o un alquilo recto o
ramificado de desde uno hasta aproximadamente seis átomos de
carbono, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{*},
-(CH_{2})_{n}OAr', -(CH_{2})_{n}Ar' o
(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, en donde n, R^{*}, R^{5}
y R^{6} son tal como se han definido anteriormente o tomados a
partir de R^{3} y Ar' está tomado a partir de Ar tal como se ha
definido anteriormente;
R^{12} y R^{13} son cada uno
independientemente hidrógeno o están cada uno independientemente
tomados con R^{3} y R^{4} respectivamente, para formar una parte
doblemente unida al átomo de carbono; y
Ar es 2- ó
3-tienilo, 2- ó
3-furanilo, 2-, 3- ó
4-piridinilo, o un fenilo no substituido o
substituido, cuyos substituyentes, caso de haber alguno, son cada
uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo,
metoxi, trifluorometilo o nitro.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que el cicloalquilo o policicloalquilo tiene desde seis
hasta diez átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que cada substituyente sobre el cicloalquilo o
policiclo-alquilo es independientemente metilo, F,
Cl o Br.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que el policicloalquilo está seleccionado entre el grupo
formado por:
en donde W, X, Y y Z son cada uno
independientemente hidrógeno, un alquilo recto o ramificado de desde
uno hasta seis átomos de carbono, CF_{3}, NR^{5}R^{6},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{*}, CN, F, Cl, Br, OR^{*},
SR^{*}, en donde R^{*}, R^{5} y R^{6} son tal como se han
definido en la Reivindicación 1 y n es un número entero de desde 1
hasta
3.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que A es -NHCO-, OC(=O)-, -S(=O)-, -SCO
o
-CH_{2}CO-.
-CH_{2}CO-.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que:
R^{1} es 2-adamantilo o
1-(S)-2-endobornilo;
A es -NHCO-, -OCO-, -SO_{2}-,
-S(=O)- o -CH_{2}CO-;
R^{2} es -CH_{3},
-CH_{2}CO_{2}H o -CH_{2}C\equivCH;
R^{3} es
-CH_{2}-B-D o H;
R^{4} es
-(CH_{2})_{n\text{'}}-B-D
o H;
R^{9} es hidrógeno o metilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que:
R^{1} es 2-adamantilo o
1-(S)-2-endobornilo;
A es -O-C(=O)-;
R^{2} es -CH_{3};
R^{3} es H, -CH_{2}OH,
-CH_{2}OCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}OCOCH=CHCO_{2}H,
-CH_{2}NHCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H o
-CH_{2}NH
COCH=CHCO_{2}H;
COCH=CHCO_{2}H;
R^{4} es H, -NHCOCH_{2}CH_{2}CO_{2}H
(configuración [D]) o -NHCOCH=CHCO_{2}H (configuración
[D]).
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado
[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-2-[(2-fenil-etil)amino]etil]carbamato
de
(\pm)-trans-2-clorociclohexilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado
[2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]carbamato
de 2-clorociclohexilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado butanodioato de
2-[[2-[[[(2-clorociclohexil)oxi]-carbonil]amino]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado butanodioato de
2-[[2-[[[(2-metilciclohexil)-oxi]-carbonil]amino]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado
[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-[(2-fenil-etil)-amino]etilcarbamato
de
(\pm)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado
[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-2-[(2-fenil-etil)amino]etil]carbamato
de (+) o (-)-2-clorociclohexilo.
14. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado
[2-[[(1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetilcarbamato
de
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado butanodioato de
2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado butanodioato de
2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico.
18. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}(S^{*})],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-amino]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-butanóico.
19. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-4-[[2-[[(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenóico.
20. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil)amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanóico.
21. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado
[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-[metil-(2-fenil-etil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de
(R)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo.
22. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-2-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]-sulfinil]acético.
23. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]-sulfonil]acético.
24. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]-sulfinil]acético
o el éster etílico del mismo.
25. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]-sulfonil]acético.
26. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-[R^{*},R^{*}-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenóico.
27. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-[[2-[2-[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil]tio]acético.
28. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado éster metílico del ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}[S^{*}(E)]],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-fenil-etil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
(el sistema biciclo es 1S-endo).
29. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[1S-[1\alpha,2\beta[S^{*}[S^{*}(E)]],4\alpha]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenóico,
(el sistema biciclo es 1S-endo).
30. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},R^{*})]-3-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-1-feniletil]amino]-3-oxo-propiónico.
31. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
o éster del ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-3-(1H-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,10-dioxo-6-(fenil-metil)-11-oxo-8-tia-2,5-diazatridecanóico.
32. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-\beta-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]bencenobutanóico.
33. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-(R^{*},S^{*})]-\beta-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-4-yodo-bencenobutanóico,
en el que el grupo yodo puede ser I-125 ó
I-127.
34. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado
[R-(R^{*},S^{*})]-N-[3-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]-propil]-amino]-4-fenilbutil]glicina.
35. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 denominado ácido
[R-[R^{*},R^{*}-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[(biciclo[3.3.1]non-9-iloxi)carbonil]amino]-1-oxo-propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenóico.
36. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo
aceptable farmacéuticamente.
37. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición
farmacéutica útil en la supresión del apetito en un mamífero.
38. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición
farmacéutica útil en la reducción de la secreción gástrica en un
mamífero.
39. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición
farmacéutica útil en la reducción de la ansiedad en un mamífero.
40. Un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1} es tal como se ha
definido en la Reivindicación
1.
41. Un compuesto de la fórmula:
en la que R es
1-adamantilo, 2-adamantilo,
4-protoadamantilo,
9-fluorenilmetilo, exo-bornilo,
endo-bornilo, exo-norbornilo,
endo-norbornilo, 2-clorociclohexilo,
2-metilciclohexilo o
canforilo.
42. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende la
reacción de un compuesto de la fórmula:
(III)ROH
con un fosgeno o un substituto de
fosgeno, para producir un compuesto de la
fórmula:
(IV)ROCOCl
y la reacción un compuesto de la
fórmula IV con un
[D]-\alpha-metiltriptófano, para
producir un compuesto de la Reivindicación
41.
43. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
en la que R es
1-adamantilo, 2-adamantilo,
4-protoadamantilo,
9-fluorenilmetilo, exo-bornilo,
endo-bornilo, exo-norbornilo,
endo-norbornilo, 2-clorociclohexilo,
2-metilciclohexilo o canforilo, que comprende la
reacción de una amina libre
de:
con un cloruro de acetilo
substituido:
RCH_{2}COCl
para formar un compuesto de la
fórmula I y su conversión, si así se desea, en una sal aceptable
farmacéuticamente.
44. Un procedimiento para la preparación de una
sulfonamida:
en la que R es
1-adamantilo, 2-adamantilo,
4-protoadamantilo,
9-fluorenilmetilo, exo-bornilo,
endo-bornilo, exo-norbornilo,
endo-norbornilo, 2-clorociclohexilo,
2-metilciclohexilo o canforilo, que comprende la
reacción de una amina
libre:
con un cloruro de sulfonilo
substituido:
RSO_{2}Cl
para formar un compuesto de la
fórmula I y su conversión, si así se desea, en una sal aceptable
farmacéuticamente.
45. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
en la que R es
1-adamantilo, 2-adamantilo,
4-protoadamantilo,
9-fluorenilmetilo, exo-bornilo,
endo-bornilo, exo-norbornilo,
endo-norbornilo, 2-clorociclohexilo,
2-metilciclohexilo o canforilo, que comprende la
reacción de una amina
libre:
con un isocianato
substituido:
R-N=C=O
para formar un compuesto de la
fórmula I y su conversión, si así se desea, en una sal aceptable
farmacéuticamente.
46. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento de la úlcera gastrointestinal
en un mamífero.
47. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento del comportamiento psicótico
en un mamífero.
48. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento de la psicosis en un
mamífero.
49. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para bloquear la reacción causada por la
abstinencia del uso de medicamentos o alcohol en un mamífero.
50. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el bloqueo o tratamiento de la reacción por
la abstinencia de medicamentos o alcohol en un mamífero.
51. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento de la reacción por la
abstinencia de cocaína en un mamífero.
52. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento de la reacción por la
abstinencia de benzodiazepina en un mamífero.
53. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento de la reacción por la
abstinencia de diazepam en un mamífero.
54. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento de la reacción por la
abstinencia de nicotina en un mamífero.
55. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para potenciar los efectos de la morfina y otros
opioides en el tratamiento del dolor.
56. Uso de un compuesto de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 a 35, para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento del dolor en un mamífero.
57. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula I de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a
36, el cual comprende la condensación de un compuesto de la
fórmula:
con una amina apropiada de la
fórmula:
usando un agente de condensación
apropiado y un disolvente adecuado a una temperatura de desde
aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente
80ºC.
58. Procedimiento de uso de un compuesto de yodo
radioactivo de la fórmula I de acuerdo con la Reivindicaciones 1 a
36, para preparar una composición farmacéutica o de diagnóstico,
para el tratamiento o diagnosis de tumores dependientes de la
gastrina.
59. Un compuesto denominado éster
triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
del ácido
[R,(R^{*},S^{*})]-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-il)-propil]amino]-2-feniletil]amino]etil]carbámico.
60. Un compuesto denominado éster
triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-ilo
del ácido
[R,(R^{*},S^{*})]-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-il)-propil]amino]-2-feniletil]amino]etil]carbámico.
61. Un compuesto de la fórmula:
62. Un compuesto de la fórmula:
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