DE69034162T2 - N-substituierte Cycloalkyl- und Polycycloalkyl-alpha-substituierte Trp-Phe- und Phenethylaminderivate - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Mittel, die auf zentrale Cholecystokinin (CCK)-Rezeptoren wirken, induzieren ein Sättigungsgefühl (Schick, Yaksh und Go, Regulatory Peptides 14:277–291, 1986). Es wird auch angenommen, dass sie als Analgetika wirken (Hill, Hughes und Pittaway, Neuropharmacology 26:289–300, 1987) und als Antikonvulsiva wirken (MacVicar, Kerrin und Davison, Brain Research, 406:130–135, 1987).
  • Verringerte Konzentrationen von CCK-Peptiden wurden in den Gehirnen schizophrener Patienten im Vergleich zu Kontrollen gefunden (Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johnstone, Owens, Bacarese-Hamilton, McGregor, O'Shaughnessey, Polak und Bloom. Brain Research 288, 199–21, 1983). Es wurde vorgeschlagen, dass Änderungen der Aktivität von CCK-Neuronen, die in den Nucleus accumbens ragen, eine Rolle in schizophrenen Prozessen durch eine Beeinflussung der dopaminergen Funktion spielen können (Totterdell und Smith, Neuroscience 19, 181–192, 1986). Dies ist mit zahlreichen Berichten konsistent, wonach CCK-Peptide, die dopaminerge Funktion in den Basalganglien und insbesondere dem Nucleus accumbens modulieren (Weiss, Tanzer und Ettenberg, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour 30, 309–317, 1988); Schneider, Allpert und Iversen, Peptides 4, 749–753, 1983). Es kann daher erwartet werden, dass Mittel, die die CCK-Rezeptoraktivität modifizieren, bei Erkrankungen, die mit einer gestörten Funktion der zentralen dopaminergen Funktion in Verbindung stehen, wie Schizophrenie und Parkinson-Krankheit, therapeutischen Wert haben können.
  • CCK- und Gastrinpeptide besitzen eine gemeinsame carboxyterminale Pentapeptidsequenz, und CCK-Peptide können an den Gastrinrezeptor der Magenschleimhaut binden und eine Säuresekretion bei vielen Arten einschließlich des Menschen hervorrufen (Konturek, Gastrointestinal Hormones, Kap. 23, S. 529–564, 1980, Hrsg. G. B. J. Glass, Raven Press, NY). Antagonisten des CCK-B-Rezeptors sollten ebenfalls Antagonisten am Magen-Gastrin-Rezeptor sein, und dies könnte ebenfalls von Nutzen für Erkrankungen, die eine übermäßige Säuresekretion umfassen, von Nutzen sein.
  • CCK- und Gastrinpeptide weisen trophische Wirkungen auf den Pankreas und verschiedene Gewebe des Gastrointestinaltrakts auf (Johnson, ibid., S. 507–527), Wirkungen, die mit einer erhöhten DNA- und RNA-Synthese in Verbindung stehen. Ferner stehen gastrinsezernierende Zellen in Verbindung mit bestimmten gastrointestinalen Tumoren, wie beim Zollinger-Ellison-Syndrom (Stadil, ibid., S. 279–739), und einige kolorektale Tumore können ebenfalls gastrin/CCK-abhängig sein (Singh, Walker, Townsend und Thompson, Cancer Research, 46, 1612 (1986), und J. P. Smith, Gastroenterology, 95 1541 (1988)). Antagonisten von CCK/Gastrin-Rezeptoren könnten daher als Antitumormittel von therapeutischem Nutzen sein.
  • Die CCK-Peptide sind in verschiedenen Organen des Körpers einschließlich des Gastrointestinaltrakts, der endokrinen Drüsen und der Nerven des peripheren und Zentralnervensystems weit verbreitet. Verschiedene biologisch aktive Formen wurden identifiziert, die ein Hormon mit 33 Aminosäuren und verschiedene Fragmente des Carboxyl-Terminus dieses Peptids (beispielsweise das Octapeptid CCK26–33 und das Tetrapeptid CCK30–33) umfassen (G. J. Dockray, Br. Med. Bull., 38 (Nr. 3) :253–258, 1982).
  • Es wird angenommen, dass die verschiedenen CCK-Peptide an der Kontrolle der Kontraktilität der glatten Muskulatur, der Sekretion exokriner und endokriner Drüsen, der Übertragung sensorischer Nerven und zahlreicher Hirnfunktionen beteiligt sind. Eine Verabreichung der nativen Peptide verursacht eine Gallenblasenkontraktion, Amylasesekretion, Erregung zentraler Neuronen, Futteraufnahmehemmung, krampflösende Wirkungen und andere Verhaltenseffekte ("Cholecystokinin: Isolation, Structure and Functions", Hrsg. G. B. J. Glass, Raven Press, New York, 1980, S. 169–221; J. E. Morley, Life Sciences 27:355-368, 1980; Cholecystokinin in the Nervous System", J. de Belleroche and G. J. Dockray, Hrsg, Ellis Horwood, Chichester, England, 1984, S. 110–127).
  • Die hohen Konzentrationen von CCK-Peptiden in vielen Hirnbereichen weisen ebenfalls auf Haupthirnfunktionen für diese Peptide hin (G. J. Dockray, Br. Med. Bull., 38 (Nr. 3):253-258, 1982). Die in einer sehr großen Menge gefundene Form von Hirn-CCK ist CCK26–33, obwohl kleine Mengen von CCK30–33 existieren (Rehfeld und Gotterman, J. Neurochem., 32:1339-1341, 1979). Die Rolle von CCK des Zentralnervensystems ist nicht mit Sicherheit bekannt, doch wurde es bei der Steuerung der Futteraufnahme impliziert (Della-Fera und Baile, Science 206:471–473, 1979).
  • Die derzeit verfügbaren appetitzügelnden Arzneimittel wirken entweder peripher, indem sie den Energieverbrauch erhöhen (wie Thyroxin), oder in einer anderen Weise (wie die Biguanide), oder sie wirken, indem sie einen zentralen Einfluss auf den Appetit oder das Sättigungsgefühl ausüben.
  • Zentral wirkende Appetitzügler verstärken entweder zentrale Catecholamin-Pfade und wirken gerne als Stimulanzien (beispielsweise Amphetamin), oder sie beeinflussen serotonerge Pfade (beispielsweise Fenfluramin). Andere Formen einer Arzneimitteltherapie umfassen Massemittel, die durch Füllen des Magens wirken, wodurch das "Gefühl" einer Sättigung induziert wird.
  • Es ist bekannt, dass CCK in einigen kortikalen Interneuronen, die auch Gamma-Aminobuttersäure (GABA) enthalten, vorhanden ist (H. Demeulemeester et al. J. Neuroscience 8, 988–1000, 1988). Mittel, die die Wirkung von GABA modifizieren, können als Anxiolytika oder Hypnotika verwendbar sein (S. C. Harvey, The Pharmacological Basis of Therapeutics (7. Auflage) 1985, S. 339–371, MacMillan). Daher können Mittel, die die Wirkung von CCK modifizieren, parallele anxiolytische oder hypnotische Wirksamkeit aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, worin R1, R2, R3, R4, R9, R12, R13, A und Ar wie im Folgenden definiert sind.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, in einer Einheitsdosisform, die zur Appetitzügelung wirksam ist.
  • Die Verbindungen sind auch als Anxiolytika, Antipsychotika, insbesondere zur Behandlung von schizophrenem Verhalten, als Mittel zur Behandlung von Störungen des extrapyramidalen motorischen Systems, als Mittel zur Blockierung der trophischen und wachstumsstimulierenden Wirkungen von CCK und Gastrin und als Mittel zur Behandlung der gastrointestinalen Motilität verwendbar.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch als Analgetika verwendbar und sie verstärken die Wirkung von Morphin. Sie können als Zusatz zu Morphin und anderen Opioiden bei der Behandlung von starken Schmerzen, wie Krebsschmerzen, verwendet werden, und sie verringern die Morphindosis bei der Behandlung von Schmerzen, wenn Morphin kontraindiziert ist.
  • Eine weitere Verwendung für Verbindungen wie die iodierte Verbindung von Beispiel 26 besteht darin, dass das geeignete radioaktiv markierte Iod-127-Isotop ein zur Behandlung von gastrinabhängigen Tumoren, wie sie bei Kolonkrebs gefunden werden, geeignetes Mittel ergibt. Die I-125 radioaktiv markierte Verbindung von Beispiel 26 kann auch als Diagnosemittel durch Lokalisieren von Gastrin- und CCK-B-Rezeptoren in sowohl peripherem als auch Zentralgewebe verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen von Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Appetitzügelung bei Säugern verwendbar ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verringerung der Magensäuresekretion, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, in einer Einheitsdosisform, die zur Verringerung der Magensäuresekretion wirksam ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Verringerung der Magensäuresekretion verwendbar ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, in einer Einheitsdosisform, die zur Verringerung von Angst wirksam ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Verringerung von Angst bei Säugern verwendbar ist.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, in einer Einheitsdosisform, die zur Behandlung von Magen-Darm-Geschwüren wirksam ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Magen-Darm-Geschwüren bei Säugern verwendbar ist.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, in einer Einheitsdosisform, die zur Behandlung einer Psychose, d. h. Schizophrenie, verwendbar ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung einer Psychose bei Säugern verwendbar ist.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Stimulierung oder Blockierung von CCK- oder Gastrin-Rezeptoren, zur Änderung der Aktivität von Hirnneuronen, für Schizophrenie, zur Behandlung von Störungen des extrapyramidal-motorischen Systems, zur Blockierung der trophischen und wachstumsstimulierenden Wirkungen von CCK und Gastrin und zur Behandlung der gastrointestinalen Motilität wirksam sind.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, zur Prophylaxe der Entzugsreaktion, die durch eine chronische Behandlung oder Missbrauch von Arzneimitteln oder Alkohol hervorgerufen wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung der Entzugsreaktion, die durch einen Entzug bei einer chronischen Behandlung oder Missbrauch von Arzneimitteln oder Alkohol hervorgerufen wurde, verwendbar ist. Derartige Arzneimittel bzw. Drogen umfassen Benzodiazepine, insbesondere Diazepam, Kokain, Alkohol und Nikotin. Entzugssymptome werden durch Verabreichen einer wirksamen Entzugsbehandlungsmenge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt; besonders verwendbar sind die Verbindungen (20) und (20A).
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung pharmazeutischer und diagnostischer Zusammensetzungen zur Behandlung und Diagnose der im Vorhergehenden beschriebenen Zustände.
  • Die Erfindung stellt ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit.
  • Die Erfindung stellt ferner neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar sind, bereit, und sie stellt auch Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte bereit.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Hemmung der durch Pentagastrin stimulierten Magensäuresekretion an Ghosh und Schild durch die Verbindung 20.
  • 2 zeigt die angstlösende Wirksamkeit der Verbindung 20, die oral gegeben wurde, im hell/dunkel-Explorationstest bei Mäusen.
  • 3 zeigt die antipsychotische Wirksamkeit der Verbindung 20A durch antagonistische Wirkung gegenüber intra-accumbensdosiertem Amphetamin.
  • 4 zeigt die antipsychotische Wirksamkeit der Verbindung 20A durch antagonistische Wirkung gegenüber intra-accumbensdosiertem Amphetamin.
  • 5 zeigt die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs von Nikotin; Eingreifen mit Verbindung 20.
  • 6 zeigt die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs von Nikotin; Eingreifen mit Verbindung 20A.
  • 7 zeigt die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs von Diazepam; Eingreifen mit Verbindung 20.
  • 8 zeigt die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs von Diazepam; Eingreifen mit Verbindung 20A.
  • 9 zeigt die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs von Alkohol; Eingreifen mit Verbindung 20.
  • 10 zeigt die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs von Alkohol; Eingreifen mit Verbindung 20A.
  • 11 zeigt die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs von Kokain; Eingreifen mit Verbindung 20.
  • 12 zeigt die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs von Kokain; Eingreifen mit Verbindung 20A.
  • 13 zeigt die Wirkung von Verbindung 20 in dem Test der sozialen Interaktion von Ratten für Antiangstmittel.
  • 14 zeigt die Wirkung von Verbindung 20 in dem Elevated X-Maze (+ Maze)-Test von Ratten für Antiangstmittel.
  • 15 zeigt die Wirkung von fünf Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu dem Vehikel und zu Verbindung 20 in dem Elevated X-Maze-Test von Ratten für Antiangstmittel.
  • 16 zeigt, dass Verbindung 20 die Beugerreaktion in einem stimulierten spinalisierten enthirnten Rattenpräparat ähnlich Morphin verringert. Die Wirkung (unteres Diagramm) der Gabe der Verbindung 20 mit Morphin verstärkt die Wirkungen stark, was 3 h anhält.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Kondensation von zwei modifizierten Aminosäuren gebildet und sind daher keine Peptide. Vielmehr sind sie "Dipeptoide", synthetische peptidähnliche Verbindungen, die sich von natürlichen Dipeptiden in sofern unterscheiden, als die Substituentengruppe R2 nicht Wasserstoff ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel
    Figure 00090001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben dargestellt, worin:
    R1 einen Cycloalkyl- oder Polycycloalkylkohlenwasserstoff mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen mit 0 bis 4 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogen, CN, OR*, SR*, CO2R*, CF3, NR5R6 und -(CH2)nOR5, wobei R* Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, ausgewählt sind, bedeutet;
    A -(CH2)nCO-, -SO2-, -S(=O)-, -NHCO-,
    Figure 00100001
    -SCO-, -O-(CH2)nCO- oder -HC=CHCO-, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, bedeutet;
    R2 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -HC=CH2, -C≡CH, -CH2-CH=CH2, -CH2C≡CH, -CH2Ar, -CH2OR*, -CH2OAr, -(CH2)nCO2R* oder -(CH2)nNR5R6, wobei n, R*, R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind und Ar wie im Folgenden definiert ist, bedeutet;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, R2 und -(CH2)n'-B-D ausgewählt sind, wobei
    n' eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
    B für eine Bindung,
    -OCO(CH2)n-,
    -O(CH2)n-,
    -NHCO(CH2)n-,
    -CONH(CH2)n-, -NHCOCH=CH-,
    -COO(CH2)n-,
    -CO(CH2)n-,
    -S-(CH2)n-,
    -SO(CH2)n-,
    -SO2-(CH2)n-,
    Figure 00110001
    steht,
    wobei R7 und R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und R2 ausgewählt sind oder zusammen einen Ring (CH2)m, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, bilden und n wie im Vorhergehenden definiert ist;
    D für -COOR*,
    -CONR5R6,
    -CN,
    -NR5R6
    -OH,
    -H und Säuresubstitutionen, die ausgewählt sind aus
    Figure 00110002
    -CH2OR* ,
    -CHR2OR*,
    -CH2SR*,
    -CHR2SR*, steht,
    wobei R*, R2, R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind;
    R5 Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -(CH2)nCO2R*, -(CH2)nOAr', -(CH2)nAr' oder (CH2)nNR5R6, wobei n, R*, R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind oder von R3 übernommen sind und Ar' von dem im Folgenden definierten Ar übernommen ist, bedeutet;
    R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff sein können (wobei in diesem Fall das Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, ein chirales Zentrum ist) oder jeweils mit R3 bzw. R4 eine durch eine Doppelbindung an das Kohlenstoffatom gebundene Einheit bilden (wobei in diesem Fall das Kohlenstoffatom nicht chiral ist); und
    Ar 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, dessen Substituenten gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Nitro sind, bedeutet.
  • Bevorzugte Cycloalkyl- oder Polycycloalkylsubstituenten weisen sechs bis zehn Kohlenstoffatome auf.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, worin Cycloalkyl eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe
    Figure 00120001
    ist und worin Polycycloalkyl ausgewählt ist aus
    Figure 00130001
    worin W, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, CF3, NR5R6, -(CH2)nCO2R* oder CN, F, Cl, Br, OR*, SR*, wobei R* Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist und R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind und n eine ganze Zahl von eins bis drei ist, bedeuten.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, worin
    R1 2-Adamantyl oder 1-(S)-2-endo-Bornyl bedeutet;
    A -NHCO-, -OCO-, -SO2-, -S(=O)- oder -CH2CO- bedeutet;
    R2 -CH3, -CH2CO2H oder -CH2C≡CH bedeutet;
    R3 -CH2-B-D oder H bedeutet;
    R4 -(CH2)n'-B-D oder H bedeutet; und
    R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, worin
    R1 2-Adamantyl oder 1-(S)-2-endo-Bornyl bedeutet;
    A -OC(=O)- bedeutet;
    R2 -CH3 bedeutet;
    R3 H, -CH2OH, -CH2OCOCH2CH2CO2H, -CH2OCOCH=CHCO2H, -CH2NHCOCH2CH2CO2H oder -CH2NHCOCH=CHCO2H bedeutet;
    R4 H, -NHCOCH2CH2CO2H (D-Konfiguration) oder NHCOCH=CHCO2H (D-Konfiguration) bedeutet.
  • Die D- und L-Konfigurationen sind an den chiralen Zentren möglich und werden vom Umfang der Erfindung umfasst:
    • 1. Vorzugsweise ist R2 -CH3 mit D-Konfiguration;
    • 2. vorzugsweise ist R3 -CH2OCOCH2CH2CO2H oder -CH2NHCOCH2CH2CO2H mit der D-Konfiguration am Trp-α-Kohlenstoffatom und der L-Konfiguration am Phe-α-Kohlenstoffatom; und
    • 3. vorzugsweise ist R4 -NHCOCH2CH2CH2CO2H mit D-Konfiguration oder NHCOCH=CHCO2H mit D-Konfiguration mit der D-Konfiguration am Trp-α-Kohlenstoffatom.
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    C1. [1S-[1α,2β[S*[S*(E)]],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]-amino]-4-oxo-2-butensäure,
    C2. [1S-[1α,2β[S*(S*)],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]methylamino]-1-phenylethyl]-amino]-4-oxobutansäure,
    C3. [1S-[1a,2ß[S*(S*)],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]-amino]-4-oxobutansäure,
    C4. [R-(R*,R*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-ylsulfonyl)amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C5. [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-ylsulfonyl)amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C6. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]- und [1S-[1α[S*(R*)],2β]]-4-[[2-[[2-[[[(2-Fluorcyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C7. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]- und [1S-[1α[S*(R*)],2β]]-4-[[2-[[2-[[[(2-Fluorcyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxopropyl]methylamino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C8. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]- und [1S-[1α[S*(R*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[[2-(trifluormethyl)cyclohexyl]oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C9. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]- and [1S-[1α[5*(R*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-)Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[[2-(trifluormethyl)cyclohexyl]oxy]carbonyl]amino]propyl]methylamino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C10. [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]methylamino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C11. [1S-[1α,2β[S*(R*)],4α]]-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-1-(phenylmethyl)ethyl]-amino]ethyl]carbaminsäure-1,7,7,-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl-ester,
    C12. [1S-[1α,2β[S*(R*)],4α]]–[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-2-phenylethyl]amino]ethyl]carbaminsäure-1,7,7,-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl-ester,
    C13. N-[2-Methyl-N-[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]-D-tryptophyl]-L-phenylalanylglycin,
    C14. N-[2-Methyl-N-[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]-D-tryptophyl]-L-phenylalanyl-β-alanin und
    C15. (R)-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[1-(1H-indol-3-yl-methyl-1-methyl-2-[methyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethyl]carbamat.
  • Ferner sind ganz besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung die folgenden:
    C16. (±)-trans-2-Chlorcyclohexyl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamat,
    C17. 2-Chlorcyclohexyl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat,
    C18. 2-[[2-[[[(2-Chlorcyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropylbutandioat,
    C19. 2-[[2-[[[(2-Methylcyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropylbutandioat,
    C20. (±)-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[1-(1H-indol-3-yl-methyl-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethylcarbamat,
    C21. Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-carbamat,
    C22. 2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-2[[tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl-butandioat,
    C23. 2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl-butandioat,
    C24. [R-(R*, S*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2- [[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C25. [1S-[1α,2β[S*(S*)],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo-2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C26. [R-(R*,S*-(E)]]4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure,
    C27. [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C28. (R)-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-[methyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethylcarbamat,
    C29. [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfinyl]essigsäureethylester,
    C30. [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfonyl]essigsäureethylester,
    C31. [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfinyl]essigsäure,
    C32. [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure,
    C33. [R-(R*, S*)]–[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]thio]essigsäure,
    C34. [1S-[1α,2β[S*[S*(E)]],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo-[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäuremethylester (Das Bicyclosystem ist 1S-endo).
    C35. [1S-[1α,2β[S*[S*(E)]],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo-[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure (Das Bicyclosystem ist 1S-endo).
    C36. [R-(R*,R*)]-3-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7)dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-3-oxo-propansäure,
    C37. [R-(R*,S*)]-3-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3-methyl-4,10-dioxo-6-(phenylmethyl)-11-oxo-8-thia-2,5-diazatridecansäure, Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl- oder Ester,
    C38. [R-(R*,S*)]-β-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]benzolbutansäure,
    C39. [R-(R*,S*)]-N-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]aminol-4-phenylbutyl]glycin,
    C40. [R-[R*,S*-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[(bicyclo[3.3.1]non-9-yloxy)carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino-4-oxo-2-butensäure,
    C41. Mono-[R-(R*,R*)]-2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]-1-phenylethyl-butandioat,
    C42. 3-[[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-oxo-2-phenylpropyl]amino]propansäure(TRP ist R, das andere Zentrum ist RS.)
    C43. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[C[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure, (-)-Isomer,
    C44. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure, (-)-Isomer,
    C45. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure, (-)-Isomer,
    C46. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure, (-)-Isomer,
    C47. 2-Methylcyclohexyl-[1R-[1α[R*(S*)]],2β]-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat,
    C48. [R-[R*,S*-(E,E)]]-6-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-7-phenyl-2,4-heptadiensäure,
    C49. [R-(R*,R*)]-[2-[[2-[[1,4-Dioxo-4-(1H-tetrazol-5-ylamino)butyl]amino]-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbaminsäure,
    C50. Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[S-[R*,S*-(E)]]-12-(1H-indol-3-ylmethyl)-12-methyl-3,11-dioxo-9-(phenylmethyl)-2-oxa-7,10,13-triazatetradec-4-en-14-oat,
    C51. [R-(R*,S*)]-3-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-3-oxopropansäure,
    C52. Ethyl-[R-(R*,S*)]-[[2-[[2-[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]thio]acetat,
    C53. [R-(R*,S*)]-β-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-4-iod-benzolbutansäure,
    C54. [R-(R*,R*)]-[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethoxyessigsäure,
    C55. [[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-oxo-2-phenylpropyl]amino]essigsäure. (Das TRP-Zentrum ist R, das andere Zentrum ist RS.)
    C56. (R)-[[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-1-oxo-2-methyl-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyliden]amino]oxy]essigsäure.
    C57. [R-(R*,S*)]-β-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]benzolbutansäure,
    C58. [R-(R*,S*)]-N-[3-[[3-((1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]propyl]amino]-4-phenylbutyl]glycin,
    C59. 2-[[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo [3.3.1.13,7] dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]carbonyl]cyclopropancarbonsäure. (Der Cyclopropanring ist trans-(±), die anderen Zentren sind R.)
    C60. [R,(R*,S*)]-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-2-phenylethyl]amino]ethyl-carbaminsäure-tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-ester,
    C61. [R-(R*,S*)]-α-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]benzolheptansäure,
    C62. Methyl-(±)-β-[[phenylethyl)amino]carbonyl]-1β-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]-1H-indol-3-butanoat,
    C63. [R-(R*,S*)]-4-[[2-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxycarbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure,
    C64. [1R-[1α,2β,3α[R*(S*)],4α]]-3-[[[[2-[[1-(Hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]amino]carbonyl]oxy]-4,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-essigsäure,
    C65. [1R-[1α[R*(R*)]2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino-1-phenylethyl]amino)-4-oxo-butansäure ((-)-Isomer),
    C66. [1R-[1α[R*(R*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl)-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1- oxopropyl]-amino-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure((-)-Isomer),
    C67. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-butansäure((-)-Isomer) und
    C68. [1R-[1α[R*(S*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure((-)-Isomer).
  • Des Weiteren sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
    C69. [[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-oxo-2-phenylpropyl]amino]essigsäure. (Das TRP-Zentrum ist R, das andere Zentrum ist RS.)
    C70. [R-(R*,R*)]-[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethoxy]essigsäure,
    C71. [1R-[1α,2β[R*(R*)]]]-2-[[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]carbonyl]cyclopropancarbonsäure,
    C72. [1S-[1α,2β[S*(S*)]]]-2-[[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]carbonyl]cyclopropancarbonsäure,
    C73. [R-(R*,R*)]-3-[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethoxy]propansäure,
    C74. [R-(R*,R*)]-Mono-2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl-butandisäure,
    C75. 3-[[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-oxo-2-phenylpropyl]amino]propansäure.
    (TRP ist R, das andere Zentrum ist RS.)
    C76. [R-(R*,S*)]-β-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-4-iodbenzolbutansäure,
    C77. [1R-[1α[R*(S*)]-2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure, ((-)-Isomer),
    C78. [1R-[1α[R*(S*)]-2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure ((-)-Isomer)
    C79. [1R-[1α[R*(R*)]-2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure ((-)-Isomer),
    C80. [1R-[1α[R*(R*)]-2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure ((-)-Isomer),
    C81. [R-(R*,S*)]-Ig/-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]benzolheptansäure,
    C82. 2-[[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]carbonyl]cyclopropancarbonsäure.
    (Der Cyclopropylring ist trans-(±), die anderen Zentren sind R).
    C83. 2-Methylcyclohexyl-[1R-[1α[R*(S*)]],2β]-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-carbamat ((-)-Isomer),
    C84. [R-[R*,S*-(E,E)]]-6-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-7-phenyl-2,4-heptadiensäure,
    C85. Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat,
    C86. Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[R-[R*,R*]-[1-(1H-indal-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-2-phenylethyl]amino]ethyl]carbamat
    C87. [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfinyl]essigsäure,
    C88. [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfonyl]essigsäure,
    C89. Ethyl-[R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]-amino]-3-phenylpropyl]sulfonyl]acetat,
    C90. 2-Chlorcyclohexyl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl] amino]-1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat, Isomer II
    (Die Ringzentren sind trans, das TRP-Zentrum ist D, das andere Zentrum ist S)
    ((-)- oder (+)-Form).
    C91. [R-(R*,R*(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-ylamino)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure,
    C92. [R-(R*,R*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C93. [R-(R*,S*)]-Mono-[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]butandioat,
    C94. Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[R-(R*,S*)-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat,
    C95. [1S-[1α,2β[S*[S*(E)]],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure
    (Das Bicyclosystem ist 1S-endo.)
    C96. [1S-[1α,2β[S*(S*)]-4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure
    (Das Bicyclosystem ist 1S-endo.)
    C97. [R-(R*,S*-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure,
    C98. N-[2-Methyl-N-[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]-D-tryptophyl]-L-phenylalanylglycin,
    C99. [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure,
    C100. Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[R-(R*,R*)]-[2-[[2-[[1,4-dioxo-4-(1H-tetrazol-5-ylamino)butyl]amino]-2-phenylethylamino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat,
    C101. [R-(R*,R*)]-3-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-3-oxopropansäure,
    C102. [R-(R*,S*)]-3-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-3-oxopropansäure,
    C103. [R-(R*,S*-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[(bicyclo[3.3.1]non-9-yloxy)carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure,
    C104. [R-(R*,S*)]-5-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-3-oxopentansäure,
    C105. Ethyl-[R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfinyl]acetat,
    C106. [R-(R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure,
    C107. [R-(R*,S*)]-N-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-oxo-4-phenylbutyl]-β-alanin,
    C108. N-[N-[α-Methyl-N-[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]-D-tryptophyl]-L-phenylalkanyl]-β-alanin,
    C109. [R-(R*,S*)]-3-[[2-[[3(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]thio]propansäure,
    C110. [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]thio]essigsäure,
    C111. [R-(R*,S*)]-β-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]benzolbutansäure,
    C112. Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[R-(R*,S*)]-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-3-methyl-4,10-dioxo-6-(phenylmethyl)-11-oxa-8-thia-2,5-diazatridecanoat.
  • Tabelle I und II erläutern repräsentative Verbindungen der Erfindung. Die C-Zahlen in der linken Spalte entsprechen den oben angegebenen C-Verbindungsnummern. Die C-Verbindungsnummern in Tabelle I und am Anfang der Formel in Tabelle II entsprechen nicht den Beispiel- oder Anspruchnummern. Die Stereochemie ist in der Tabelle I nicht angegeben.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der obigen Tabellen umfassen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel I, worin die Indoleinheit ein 2-Indolyl ist.
  • Die Verbindungen umfassen Solvate und Hydrate und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Abhängigkeit von ihren Strukturen mehrere chirale Zentren, die die in der obigen Formel I durch ein *, +,
    Figure 00280001
    bezeichneten umfassen, aufweisen. Beispielsweise sind, wenn R3 zusammengenommen mit R12 und R9 zusammengenommen mit R13 Doppelbindungen an diese Kohlenstoffatome bilden, diese nicht länger chiral. Außerdem können Asymmetriezentren an den Substituenten R1, R9, R3, R4 und/oder Ar vorhanden sein. Insbesondere können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Diastereomere, Gemische von Diastereomeren oder als die gemischten oder individuellen optischen Enantiomere existieren. Die vorliegende Erfindung betrachtet alle derartigen Formen der Verbindung. Die Gemische von Diastereomeren werden typischerweise als Ergebnis der im Folgenden vollständiger beschriebenen Reaktionen erhalten. Individuelle Diastereomere können aus Gemischen der Diastereomere durch herkömmliche Verfahren, wie Säulenchromatographie oder wiederholtes Umkristallisieren, abgetrennt werden. Individuelle Enantiomere können durch ein einschlägig bekanntes herkömmliches Verfahren, wie Umwandlung mit einer optisch aktiven Verbindung in ein Salz, anschließende Trennung durch Chromatographie oder Umkristallisieren und erneute Umwandlung in die Nichtsalzform, abgetrennt werden.
  • Die bevorzugte Stereochemie der Verbindungen der Erfindung ist diejenige, die die Verbindung von Beispiel 20 zeigt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Kopplung individueller substituierter α-Aminosäuren nach einschlägig bekannten Verfahren gebildet werden. (Siehe beispielsweise Standardsyntheseverfahren, die in dem mehrbändigen Werk "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology" von Gross und Meienhofer, Academic Press, New York diskutiert werden). Die individuellen substituierten α-Aminosäureausgangsmaterialien sind allgemein bekannt oder können, falls sie nicht bekannt sind, synthetisiert und, falls gewünscht, nach einschlägig bekannten Verfahren getrennt werden (zur Synthese von racemischem [DL]-α-Methyltrypotophanmethylester siehe M. F. Brana et al., J. Heterocyclic Chem., 1980, 17:829).
  • Ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I ist eine Verbindung der Formel
    Figure 00290001
    worin R aus R1, 9-Fluorenylmethyl, Bz und anderen geeigneten N-Blockierungsgruppen ausgewählt ist. Diese sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar. Die Verbindungen, worin R 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 4-proto-Adamantyl, 9-Fluorenylmethyl, exo-Bornyl, endo-Bornyl, exo-Norbornyl, endo-Norbornyl, 2-Methylcyclohexyl, 2-Chlorcyclohexyl oder Campheryl bedeutet, sind neu und bevorzugt.
  • Die Offenbarung der US 4 757 151 ist hier als Bezug aufgenommen. Sie beschreibt die 9-Fluorenylmethyl-Blockierungsgruppe.
  • Verbindungen der Formel II werden durch Umsetzen von ROH IIIworin R wie im Vorhergehenden definiert ist, mit Phosgen oder einem Phosgenersatzstoff unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel ROCOCl IV und anschließendes Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit α-Methyltryptophan unter Bildung der gewünschten Verbindung der obigen Formel II hergestellt.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel IV mit einem α-Methyltryptophanmethylester unter Bildung von
    Figure 00300001
    umgesetzt werden, die in eine Verbindung der Formel II durch bekannte Mittel, wie eine Hydrolyse mit wässrigem Lithiumhydroxid, umgewandelt werden kann.
  • Das folgende Reaktionsschema I erläutert Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die zur Bildung der Endprodukte der Formel I verwendbar sind.
  • Das Schlüsselzwischenprodukt (2) wird aus der Alkoholform eines Rests, der aus 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 4-proto-Adamantyl, 9-Fluorenylmethyl, exo-Bornyl, endo-Bornyl, exo-Norbornyl, endo-Norbornyl, 2-Methylcyclohexyl, 2-Chlorcyclohexyl und Campheryl ausgewählt ist, hergestellt. Der Alkohol wird in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, gelöst. Er wird dann in das entsprechende Chlorformiat durch Reaktion mit Bis(trichlormethyl)carbonat in Pyridin bei etwa 0 °C umgewandelt. Das Produkt wird durch Kondensation mit einem Amin, beispielsweise α-Methyl-D-tryptophan-methylester, gebildet. Die Reaktion wird in einem Lösemittel, wie THF, durchgeführt, wobei beispielsweise N-[(2-Adamantyloxy)carbonyl]-α-methyl-D-tryptophan-methylester gebildet wird. Dieser wird dann mit Lithiumhydroxid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei die entsprechende Carbonsäure gebildet wird. Diese neue Schlüsselzwischenprodukt (2) ist bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, die im Folgenden in den Reaktionsschemata II und III beschrieben ist, verwendbar.
  • Alternativ kann ein Chlorformiat durch Reaktion mit einer alkalischen Lösung eines α-Methyl-DL-tryptophans in (2) umgewandelt werden.
  • In einem weiteren Verfahren (Reaktionsfolge 3, 4, 5, 6) wird tert-Butyl-oxycarbonyl-L-phenylalaninol in Pyridin mit p-Toluolsulfonylchlorid behandelt, wobei das entsprechende Tosylat erhalten wird. Das Tosylat wird mit Natriumazid in N,N-Dimethylformamid behandelt, wobei das entsprechende Azid gebildet wird. Dieses wird durch Reaktion mit p-Toluolsulfonsäure in Dichlormethanlösung bei Raumtemperatur in das freie Aminoazid (6) umgewandelt. Dieses wird dann mit der gewünschten Verbindung der Formel 2 umgesetzt, wobei eine Verbindung der vorliegenden Erfindung wie beispielsweise in den Reaktionsschemata I, II und III gebildet wird.
  • In ähnlicher Weise (Reaktionsfolge 7–12) kann tert-Butyloxycarbonyl-D-2-phenylglycinol unter Verwendung des obigen Verfahrens in das entsprechende aminsubstituierte Azid (10) umgewandelt werden. Eine Lösung von Benzylhydrogensuccinat wird mit einem äquimolaren Gemisch von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol umgesetzt. Die Reaktion wird in Ethylacetat etwa eine Stunde durchgeführt. Die anschließende Zugabe des freien Amins (10) zu dem Reaktionsgemisch ergibt ein Amid (11). Der Azidteil von (11) wird über einem Lindlar-Katalysator hydriert, wobei das Amin (12) gebildet wird.
  • Eine Lösung von 2-Adamantyloxycarbonyl-α-methyl-D-tryptophan in Ethylacetat reagiert mit einer äquimolaren Lösung von N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Amin (12) in Reaktionsschema I in Ethyl acetat 18 h bei Raumtemperatur reagieren gelassen, wobei der Dipeptoidbenzylester gebildet wird (Reaktionsschema II). Schließlich wird der Benzylester 4 h unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators einer Hydrogenolyse unterzogen. Nach dem Filtrieren und Waschen ergibt das Filtrat das gewünschte Produkt der Formel I.
  • REAKTIONSSCHEMA I ZWISCHENPRODUKTE
    Figure 00330001
  • Jedes Mal, wenn R in einem Zwischenprodukt der Formel II von R1 verschieden ist, kann es an einem geeigneten Punkt in der Synthese nach für die jeweilige Gruppe einschlägig bekannten Verfahren entfernt und durch das gewünschte R1 ersetzt werden.
  • Das folgende Reaktionsschema II erläutert Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I unter Verwendung des Schlüsselprodukts der Verbindung (2) aus dem Reaktionsschema I.
  • Ein Verfahren, das durch die Reaktionsfolge 2, 13, 14 erläutert wird, umfasst die Umsetzung von 2-Adamantyloxycarbonyl-α-methyl-D-tryptophan mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) in Ethylacetatlösung.
  • Die anschließende Zugabe von 2-Amino-1-phenyl-ethanol ergibt einen Alkohol wie bei Verbindung (13) des Reaktionsschema. Dieser Alkohol wird dann mit Bernsteinsäureanhydrid umgesetzt, wobei die Verbindung (14), eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, erhalten wird.
  • Ein weiteres Verfahren der Erfindung wird durch die Reaktionsfolge 2, 16, 15 von Reaktionsschema II erläutert. Bei diesem Verfahren wird das Zwischenprodukt (2) mit DCCI und Pentafluorphenol in Ethylacetat umgesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit L-Phenyl-alaninol umgesetzt, wobei eine Verbindung (16) erhalten wird. Diese wird dann mit Bernsteinsäureanhydrid und DMAP 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gewaschen und die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet. Abdampfen des Lösemittels ergibt eine Verbindung, die durch (15) erläutert wird.
  • In der Reaktionsfolge 2, 21, 22 wird das Zwischenprodukt (2) (R ist 9-Fluorenylmethyl) in Lösung mit Pentafluorphenol mit einer Lösung von DCCI in Ethylacetat behandelt. Diese Lösung wird 1 h bei 0 °C, dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Waschen des ausgefallenen DCU reagieren die vereinigten Filtrate mit 2-Phenylethylamin unter Bildung der Verbindung (21). Diese Verbindung wird durch Umsetzung mit einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF in das freie Amin (22) umgewandelt. Dieses kann mit einem substituierten Chlorformiat behandelt werden, wobei das gewünschte Amid (21) gebildet wird.
  • In einem weiteren Verfahren, Reaktionsfolge 2, 16, 17 und dann 18, oder 19 oder 20, wird die Verbindung (12) wie im Vorhergehenden diskutiert in die Verbindung (16) (R ist 9-Fluorenylmethyl) umgewandelt. Das Amid (16) wird durch Umsetzung mit 20 % Pyridin in DMF in ein freies Amin (17) umgewandelt.
  • Eine Lösung des Amins (17) wird mit einem substituierten Acetylchlorid umgesetzt, wobei das entsprechende substituierte Acylamid (18) gebildet wird.
  • Alternativ wird eine Lösung des freien Amins (17) mit einem substituierten Sulfonylchlorid umgesetzt, wobei das entsprechende Sulfonamid (19) gebildet wird. Die Reaktion findet in einer Lösung von THF und Dimethylaminopyridin (DMAP) bei Raumtemperatur während etwa 4 h statt.
  • Ferner kann eine Lösung des freien Amins (17) mit einem substituierten Isocyanat umgesetzt werden, wobei eine gewünschte Verbindung (20) gebildet wird. Diese kann, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umgewandelt werden.
  • REAKTIONSSCHEMA II
    Figure 00360001
  • Das folgende Reaktionsschema III erläutert Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Ein Verfahren wird durch die Reaktionsfolge 2, 23, 24 des Reaktionsschemas angegeben. Das 2-Adamantyloxycarbonyl-α-methyl-D-tryptophan-Zwischenprodukt in Ethylacetat wird nacheinander mit DCCI und HOBT behandelt und später mit einem Amin (12 in Reaktionsschema I) umgesetzt, wobei ein gewünschter Benzylester (23) gebildet wird. Dieser wird unter Verwendung von Wasserstoff und eines 10 %-Palladium-auf-Kohle-Katalysators während etwa 4 h zu der freien Carbonsäure (24) reduziert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, gewaschen und unter Vakuum eingeengt, wobei (24) erhalten wird.
  • Ein weiteres Verfahren wird durch die Reaktionsfolge 2, 25, 26 und 27 oder 28 erläutert. Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (2) mit DCCI und PFP in Ethylacetat umgesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit dem Aminoazid (6 in Reaktionsschema I) umgesetzt, wobei eine Verbindung (25) erhalten wird. Diese wird dann in 5 Essigsäure/95 % Ethanol gelöst und durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, wie 10 %-Palladium-auf-Kohle in ein rohes Aminacetat (26) umgewandelt.
  • Die Verbindung (26) kann dann mit Bernsteinsäureanhydrid umgesetzt werden, wobei die freie Carbonsäure (28) gebildet wird.
  • Ferner wird die Verbindung (26) mit Fumaryldichlorid umgesetzt, wobei die Verbindung (27) erhalten wird.
  • Die Verbindung (27) oder (28) kann, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben umgewandelt werden.
  • REAKTIONSSCHEMA III
    Figure 00380001
  • Das folgende Reaktionsschema IV beschreibt die Synthese der 2-substituierten Indolanaloga der Formel I.
  • Das Indol-ethyl-2-carboxylat wird am Indol-stickstoff durch Tosylierung geschützt, wobei (6) erhalten wird, das durch Red-Al zu der entsprechenden 2-Hydroxymethylverbindung (7) reduziert wird. Der Alkohol (7) wird unter Verwendung von Brom und Triphenylphosphin in das entsprechende Bromid (8) umgewandelt. Das Bromid (8) wird zur Alkylierung des Anions der von dem Methylester von Alanin abgeleiteten Schiff-Base (8A) verwendet, wobei die Schiff-Base (9) als Racemat erhalten wird. Die Hydrolyse der Schiff-Base ergibt das freie Amin (10), das mit 2-Adamantylchlorformiat kondensiert wird, wobei der Methylester (11) gebildet wird, der mit Kaliumhydroxid in Ethanol hydrolysiert und anschließend sauer aufgearbeitet wird, wobei die freie Carbonsäure (12) erhalten wird.
  • Diese Säure, die das 2-Indol-Analogon des Zwischenprodukts (2) ist, wird ferner mit Aminen kondensiert, wie beispielsweise zuvor in den Reaktionsschemata I und V erläutert, wobei Endprodukte erhalten werden, wobei beispielsweise die Kondensation von (12) mit Phenylethylamin die Verbindung (13A) und mit (S)-(-)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (13B) als Gemisch der Diastereomere ergibt. Diese werden durch Chromatographie getrennt, wobei ein Schaum von Diastereoisomer 1 und Diastereoisomer 2 mit Rf 0,70 und 0,65 in MeOH/CH2Cl2 in einem Verhältnis von 1:9 erhalten wird.
  • REAKTIONSSCHEMA IV
    Figure 00400001
  • REAKTIONSSCHEMA IV FORTSETZUNG
    Figure 00410001
  • Das folgende Reaktionsschema V erläutert die Synthese bevorzugter C-terminaler Seitenketten R3 und R4, die zur Herstellung der in Reaktionsschema VI erläuterten Endprodukte verwendet werden.
  • So wird die Umwandlung von (35) zu (37) durch Kondensation des Isobutylformylesters von (35) mit 2-(Trimethylsilyl)ethanol unter Bildung des Zwischenprodukts (36) und die anschließende Spaltung der TMS-Gruppe mit TFA unter Bildung von (37) erreicht.
  • Das Oximester-Zwischenprodukt (40) wird durch Acylierung von Aminoacetophenon-hydrochlorid (38) mit 2-(Trirnethylsilyl)ethylchlorformiat in THF und die anschließende Kondensation mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat unter Bildung eines Oxims hergestellt. Die Verbindung (39) wurde dann durch Zugeben von Methylbromacetat in Gegenwart von 10 % NaOH und TBAB in Toluol hergestellt. Die Trimethylsilylethylgruppe wird dann mit Tetrabutylammoniumfluorid selektiv entfernt.
  • Das Zwischenprodukt (42) wird aus dem Alkohol (41) in den Stufen, die die Tosylierung des Alkohols, das Ersetzen des Tosylats durch Natriumazid in DMF und eine anschließende katalytische Reduktion umfassen hergestellt.
  • Das Tetrazolcarbonsäure-Zwischenprodukt (44) wird aus dem Nitril (43) in drei Stufen durch Zugabe von Azid unter Bildung eines Tetrazols, das durch eine Benzylierung geschützt wird, und die anschließende Hydrolyse des Methylesters zu der freien Carbonsäure unter Verwendung einer wässrigen THF-Lösung von Lithiumhydroxid hergestellt.
  • Der Dienester (47) wird aus dem BOC-geschützten Phenylalanin (45) über den Aldehyd (46) unter Verwendung des Wittig-Reagens Ph3P=CHCH=CHCO2CH3 hergestellt.
  • Der Zwischenproduktether (50) wird aus der Chlorhydroxyverbindung (48) hergestellt, wobei dies das Ersetzen des Chlorids durch Natriumazid und die anschließende Alkylierung des Anions der Hydroxylgruppe mit Methyliodacetat unter Bildung des Azidoethers (49), der dann unter katalytischen Bedingungen reduziert wird, umfasst.
  • Der Ethylester (52) wird durch katalytische Hydrierung des Nitrils (51) hergestellt. REAKTIONSSCHEMA V
    Figure 00440001
    R bedeutet Methyl, wenn Ar Phenyl ist,
    R bedeutet 2-(Trimethylsilyl)ethyl, wenn Ar p-Iodphenyl ist.
    Schlüssel: (i) N-Methyl-morpholin, Isobutylchlorformiat, THF;
    (ii)Silberbenzoat, NEt3, MeOH oder 2-(Trimethylsilyl)ethanol;
    (iii) TFA, CH2Cl2; (iv) 2-Trimethylsilyl)ethylchlorformiat, NEt3, THF; (v) NH2OH·HCl, CH3CO2Na, EtOH/H2O; dann [CH3(CH2)3]4NBr, BrCH2CO2Me, 10 % NaOH, Toluol; (vi) TBAF; pTsC1, NEt3, CH2Cl2; (viii) NaN3, DMF, Δ; (ix) H2, Lindlar-Katalysator, EtOAc; (x) NaN3, NH4Cl, DMF, Δ; (xi) BzBr, C2CO3, DMF; (xii) LiOH, wässriges THF; (xiii) CH3NHOCH3·HCl; Isobutylchlorformiat, N-Methyl-morpholin, THF; (xiv) LAH, THF; (xv) Ph3P=CHCH=CHCO2CH3, THF; (xvi) NaH, ICH2CO2CH3, TMEDA, THF; (xvii) 10 % Pd/C, H2, HCl/EtOH.
  • Das folgende Reaktionsschema VI zeigt die Synthese von Verbindungen, die des Weiteren bevorzugte Beispiele für R3 und R4 der Formel I erläutern.
  • Das Schlüsselprodukt (2) wird durch Kondensation mit dem Amin (50 von Reaktionsschema V) wie im Vorhergehenden beschrieben und anschließende Hydrolyse in die O-Ether-gebundene Seitenkettencarbonsäure (54) umgewandelt.
  • Die Verbindung (65) mit einer α-Pentansäure-Seitenkette wird durch Hydrieren und anschließende Hydrolyse des ungesättigten Esters (64), der durch Kondensation der flexiblen Säure (2) mit dem Amin (47 von Reaktionsschema V) hergestellt wird, hergestellt.
  • Das Glycylderivat (56) wird durch Kondensation des Benzylesters von Glycin mit der Säure (55) und anschließende katalytische Hydrierung zur Entfernung der Benzylgruppe hergestellt. Die Säure (55) wird wiederum aus der flexiblen Säure (2) durch Kondensation mit dem Amin (52 von Reaktionsschema V) hergestellt.
  • Die Oximethercarbonsäure (57) wird ferner aus dem flexiblen Säurezwischenprodukt (2) durch Kondensation mit dem Zwischenprodukt (40) (Reaktionsschema V) und anschließende Hydrolyse des Ethylesters mit wässrigem Lithiumhydroxid in THF hergestellt.
  • Das Tetrazol (62) wird durch Kondensation des Amins (60) mit der benzylierten Tetrazolcarbonsäure (44 von Reaktionsschema V) und anschließende Entfernung der Benzylgruppe durch katalytisches Hydrieren hergestellt.
  • Das Amin-Zwischenprodukt (60) wird aus der flexiblen Säure (2) durch Kondensation des Amins (42) von Reaktionsschema V und anschließende Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe durch katalytisches Hydrieren hergestellt.
  • Das α-Glycinatderivat (59) wird durch Kondensation des α-Essigsäurederivats (58) mit Ethylglycinat und anschließende Hydrolyse des Ethylesters mit 1M NaOH in Ethanol hergestellt.
  • Die Säure (58) wird aus dem Schlüsselzwischenprodukt (2) durch Kondensation mit (37) von Reaktionsschema V (worin R Methyl und Ar Phenyl bedeutet) und anschließende Hydrolyse des Methylesters mit wässrigem Lithiumhydroxid in THF hergestellt.
  • Die α-Essigsäure (53) wird aus der Schlüsselsäure (2) durch Kondensation mit (39) von Reaktionsschema V (worin R 2-Trimethylsilyl)ethyl und Ar p-Iodphenyl bedeutet) und anschließende Entfernung der 2-(Trimethylsilyl)ethyl-Schutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF hergestellt. REAKTIONSSCHEMA VI
    Figure 00470001
  • Schlüssel: (i) DCC, HOBt, 37, EtOAc; (ii) TBAF, THF; (iii) DCC, HOBt, 50, NEt3, EtOAc; (iv) 1M NaOH, EtOH; (v) DCC, HOBt, 52, NEt3, EtOAc; (vi) LiOH, wässriges THF,; (vii) DCC, HOBt; HCl·NH2CH2CO2Bn, NEt3, EtOAc; (viii) 20 % Pd(OH)2/C, H2 EtOH; (ix) DCC, HOBt, 40, EtOAc; (x) DCC, HOBt, 37, NEt3, EtOAc; (xi) DCC, HOBt, HCl·H2NCH2CO2Et, NEt3, EtOAc; (xii) DCC, HOBt, 42, EtOAc;
    (xiv) DCC, HOBt, Monomethylcyclopropandicarboxylat, EtOAc; (xv) DCC, PEP, 44, EtOAc; (xvi) DCC, HOBt, 47, NEt3, EtOAc.
  • Das folgende Reaktionsschema VII zeigt die Synthese der Verbindung 71, die ein Beispiel für die Formel I, worin R2 die funktionelle Gruppe CH2CO2Me ist, erläutert.
  • Das Ausgangsprodukt Formyltryptophan (66) wird am Indolstickstoff durch BOC geschützt und an der Carbonsäure als Benzylester geschützt (67). Die N-Formylgruppe wird dann mit Triphosgen dehydratisiert, wobei das entsprechende Isonitril gebildet wird, dessen Anion bei der Behandlung mit LDA gebildet und dann mit Methylbromacetat alkyliert wird, wobei (68) erhalten wird.
  • Das Isontril (68) wird unter Verwendung von ethanolischem HCl zu dem entsprechenden Amin hydrolysiert, das durch Acylierung mit 2-Adamantylchlorformiat direkt in (69) umgewandelt wird. Die Benzylestergruppe von (69) wird dann durch Hydrieren unter Verwendung von 10 %-Palladium-auf-Kohle selektiv entfernt und die gebildete freie Carbonsäure (70) wird dann mit Phenylethylamin kondensiert, wobei das Endprodukt (71) gebildet wird.
  • REAKTIONSSCHEMA VII
    Figure 00490001
  • Schlüssel: (i) Cs2CO3, BNBr, DMF; (ii) (Boc)2O, DMAP, DMF; (iii) Triphosgen, NEt3, Cl2CH2; (iv) BrCH2CO2CH3, LDA, HMPA, THF; (v) ethanolische HCl; (vi) 2-Adamantyl-chlorformiat, NEt3, EtOAc,; (vii) H2, 10 % Pd/C, Ethanol; (viii) DCC, PFP, Phenethylamin, EtOAc.
  • Das folgende Reaktionsschema VIII erläutert die Synthese eines difunktionalisierten Derivats der Formel I, wenn R3 Hydroxymethylen und R4 Hydroxyl bedeutet. Das Zwischenprodukt (2) wird mit L-(+)-threo-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol unter Verwendung des PFP-Esters von (2) kondensiert
  • REAKTIONSSCHEMA VIII
    Figure 00500001
  • Reagenzien: (i) PFP, DCC, L-(+)-threo-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol, EtOAc;
  • Das folgende Reaktionsschema IX erläutert ein bevorzugtes sanftes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (82), wobei der TMS-Ester (81) unter sanften Bedingungen unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF zu der Carbonsäure (82) gespalten wird. Das Reaktionsschema erläutert auch die Herstellung der Verbindung (80) durch Acetylierung des Amins (60K) mit Bernsteinsäureanhydrid in Ethylacetat.
  • REAKTIONSSCHEMA IX
    Figure 00510001
  • Reagenzien: (i) Bernsteinsäureanhydrid, EtOAc; (ii) PFP, DCC, trans-Me3SiCH2CH2OCOCH=CHCO2H, EtOAc; (iii) (n–Bu)4N+F–, THF.
  • Die biologische Aktivität von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung eines ersten Screening-Tests, der die Bindung der getesteten Verbindung an bekannte CCK-Rezeptorstellen rasch und genau ermittelte, bewertet. Es wurde gezeigt, dass spezifische CKK-Rezeptoren im Zentralnervensystem vorhanden sind (siehe Hays et al., Neuropeptides 1:53–62, 1980; und Satuer et al., Science, 208:1155–1156, 1980).
  • Bei diesem Screening-Test wurden die männlichen CLFP-Mäusen eines Gewichts zwischen 30 und 40 g entnommenen Großhirnrinden auf Eis herausseziert, gewogen und in 10 Volumina von 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH-Wert 7,4 bei 0 – 4 °C) homogenisiert. Die gebildete Suspension wurde zentrifugiert, der Überstand wurde verworfen, und das Pellet wurde durch Resuspension in Tris-HCl-Puffer und anschließende erneute Zentrifugation gewaschen. Das letztere Pellet wurde in 20 Volumina von 10 nM Hepes-Puffer (pH 7,2 bei 23 °C), der 130 mM NaCl, 4,7 nM KCl, 5 nM MgCl2, 1 nM EDTA, 5 mg/ml Rinderalbumin und Bacitracin (0,25 mg/ml) enthielt, resuspendiert.
  • Bei Sättigungsuntersuchungen wurden Großhirnrindenmembranen bei 23 °C 120 min in einem Endvolumen von 500 μl von Hepes-Inkubationspuffer (pH 7,2) zusammen mit 0,2 – 20 nM tritiiertem Pentagastrin (Amersham International, England) inkubiert.
  • Bei den Verdrängungsexperimenten wurden Membranen mit einer einzigen Konzentration (2 nM) des Liganden zusammen mit zunehmenden Konzentrationen (10–11 bis 10–19 M) der konkurrierenden Testverbindung inkubiert. In jedem Fall wurde die nichtspezifische Bindung als die, die in Gegenwart des nichtmarkierten Octapeptids CCK26–33 (10–6 M) bestand, definiert.
  • Nach der Inkubation wurde die an die Membranen gebundene Radioaktivität von der freien in Lösung durch eine rasche Filtration durch Whatman-GF/B-Filter und 3-maliges Waschen mit 4 ml eiskaltem Tris-HCl-Puffer abgetrennt. Die Filter von mit tritiiertem Pentagastrin inkubierten Proben wurden in Polyethylenphiolen mit 4 ml Szintillationscocktail gegeben, und die Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie (Effizienz 47 – 52 %) abgeschätzt.
  • Die spezifische Bindung an CCK-Rezeptorstellen wurde als das gesamte gebundene tritiierte Pentagastrin minus der Menge des in Gegenwart von 10–6 Octapeptid CCK26–33 gebundenen tritiierten Pentagastrin definiert.
  • Die Sättigungskurven für die spezifische Bindung von tritiiertem Pentagastrin an Mauskortexmembranen wurden nach den Methoden von Scatchard (Ann. New York Acad. Sci. 51:660–672, 1949) und Hill (J. Physiol. 40:IV–VIII, 1910) analysiert, wobei Abschätzungen für die maximale Zahl der Bindungsstellen (Bmax) und die Gleichgewichtsdissoziationskonstante (Ka) erhalten wurden.
  • In den Verdrängungsexperimenten wurden die Hemmkurven mittels entweder logit-log-Auftragungen oder des iterativen Kurvenanpassungs-Computerprogramms ALLFIT (DeLean, Munson und Redbard, 1978) analysiert, wobei Abschätzungen der IC50- und nH (scheinbarer Hill-Koeffizient)-Werte erhalten wurden. (Die IC50-Werte waren als die Konzentration einer Testverbindung, die zum Hervorrufen einer Hemmung der spezifischen Bindung von 50 % erforderlich ist, definiert).
  • Die Hemmkonstante (Kn) der Testverbindung wurde dann gemäß der Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet:
    Figure 00530001
    worin [L] die Konzentration der radioaktiven Markierung ist und Ka die Gleichgewichtsdissoziationskonstante ist.
  • Die Ki/M-Werte für mehrere repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle III angegeben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auf der Basis der im Folgenden beschriebenen Tests als Appetitzügler verwendbar.
  • Bei dem Test der Aufnahme schmackhafter Nahrung wurden ausgewachsene männliche Zucht-Lister-Ratten eines Gewichts zwischen 200 und 400 g einzeln in Käfigen gehalten und darauf trainiert, eine schmackhafte Nahrung zu fressen. Diese Nahrung bestand aus gesüßter Kondensmilch von Nestlé, pulverförmiger Rattennahrung und Rattenwasser, die bei einem Vermischen eine feste Konsistenz ergaben. Jeder Ratte wurden 20 – 30 g der schmackhaften Nahrung 30 min pro Tag während der Hellphase des hell/dunkel-Zyklus über einen Trainingszeitraum von 5 Tagen präsentiert. Die Aufnahme der schmackhaften Nahrung wurde durch Wiegen des Futterbehälters vor und nach dem Zugangszeitraum von 30 min ermittelt (Genauigkeitsgrenzen 0,1 g). Es wurde darauf geachtet, etwaige verstreute Nahrung zu sammeln und um diese zu korrigieren. Die Ratten hatten freien Zugang zu Pelletfutter und Wasser mit Ausnahme des Testzeitraums von 30 min.
  • Nach dem Trainingszeitraum wurden Dosis-Ansprechen-Kurven für CCK8 und mehrere repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung konstruiert (n = 8 – 10 Ratten pro Dosiskonzentration). Die MPE50-Werte (± 95 % Konfidenzgrenzen) wurden für die anorektischen Wirkungen dieser Verbindungen erhalten und sie sind in Tabelle III angegeben.
  • Bei der therapeutischen Verwendung als Appetitzügler werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Dosismengen von etwa 200 bis etwa 2800 mg pro Tag an den Patienten verabreicht.
  • Die folgende Tabelle III zeigt die Bindungs- und Wirksamkeitsdaten.
  • Bindungs- und Wirksamkeitsdaten hinsichtlich der Hemmung der Futteraufnahme bei Ratten
  • Figure 00550001
  • Männliche Zucht-Lister-Ratten (175 – 250 g) wurden einzeln im Käfig gehalten und über Nacht fasten gelassen (freier Zugang zu Wasser). Sie wurden mit Urethan (1,5 g/kg IP) anästhesiert und die Luftröhre wurde zur Unterstützung der spontanen Atmung mit einer Kanüle versehen. Der Magen wurde kontinuierlich unter Verwendung einer Modifikation des ursprünglichen Verfahrens von Gosh & Schild in "Continuous recording of acid secretion in the rat", Br. J. Pharmac. 13:54–61, 1956 gemäß der Beschreibung bei Parsons in "Quantitative studies of drug-induced gastric acid secretion" (Ph. D. Thesis, University of London, 1969) perfundiert. Die Magenhöhle wurde mit einer Rate von 3 ml/min mit einer 5,4 %igen (Gew/V) Glucoselösung durch sowohl die Ösophagus- als auch die Körperkanüle perfundiert. Die Flüssigkeit wurde durch eine Rollpumpe (Gilson, Minipuls 2) über Heizschlangen, um deren Temperatur auf 37 ± 1 °C zu bringen, angetrieben. Die Perfusionsflüssigkeit wurde durch den Fundussammeltrichter gesammelt und zu einer pH-Elektrode, die an ein pH-Messgerät von Jenway (PHM6) angeschlossen war, geführt. Ein Signal wurde von dem pH-Messgerät zu einem Rikadenki-Diagrammschreiber zur Online-Aufzeichnung des pH-Werts des Magenperfusats übertragen.
  • Pentagastrin wurde als gefrorenes Aliquot aufbewahrt und mit steriler 0,9%iger (Gew/V) NaCl-Lösung zu den erforderlichen Konzentrationen verdünnt. Neue Verbindungen wurden in steriler 0,9%iger (Gew/V) NaCl-Lösung am Tag des Experiments gelöst. Die Arzneimittel wurden IV durch eine mit einer Kanüle versehene Halsvene als Bolus in einem Dosisvolumen von 1 ml/kg und unter Nachwaschen mit 0,15 ml 0,9%iger (Gew/V) NaCl-Lösung verabreicht. Der Grund-pH-Wert wurde sich stabili-sieren gelassen, bevor die Verabreichung der Verbindungen begonnen wurde. Typischerweise verstrichen 30 min zwischen dem chirurgischen Eingriff und der ersten Verabreichung der Verbindung.
  • Beispiel 20 wirkte antagonistisch auf die Stimulierung der Magensäuresekretion, die durch eine Standarddosis von 1 nmol/kg Pentagastrin hervorgerufen wurde (1). Beispiel 16 schwächte ebenfalls die Menge der Magensäure, die als Reaktion auf eine Dosis von 1 nmol/kg Pentagastrin sezerniert wurde (ursprüngliche Reaktion auf Pentagastrin 254 μmol/l H+, nach Beispiel 16 (kumulative Dosis von 1,1 μmol//kg) 128 μmol/l H+) Bei beiden Verbindungen war die antagonistische Wirkung reversibel, mit einer vollständigen Erholung der Reaktion auf Pentagastrin.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, wie im Folgenden diskutiert wird, auch als Aniulkusmittel verwendbar.
  • Eine Anspirin-induzierte Magenschädigung wurde in Gruppen von jeweils 10 Ratten getestet.
  • Alle Tiere wurden 24 h vor dem Experiment und während des Experiments fasten gelassen. Arzneimittel oder Vehikel wurde 10 min vor einer oralen Dosis von 1 ml einer 45-mg/ml-Suspension von Aspirin in 0,5 % Carboxymethylcellulose (CMC) gegeben.
  • Die Tiere wurden 5 h nach der Aspririnverabreichung getötet und die Mägen wurden entfernt und zur Prüfung geöffnet.
  • Eine Magenschädigung wurde mit den folgenden Punkten bewertet:
    Punktzahl
    1 kleine Hämorrhagie
    2 große Hämorrhagie
    3 kleiner Ulkus
    4 großer Ulkus
    5 perforierter Ulkus
  • Die mittlere Ulkuspunktezahl in der Kochsalzkontrollgruppe betrug 12,1 ± 6,85 (± Standardabweichung). Eine Behandlung mit Ranitidin (15 mg/kg PO) hemmte die Ulkusbildung um 74 %, wobei eine Ulkuspunktezahl von 3,2 ± 2,35 (p <0,001 im Vergleich zu Kontrollen) erhalten wurde. Die Behandlung mit [R-(R*,R*)-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure (10 mg/kg PO) führte zu einer Ulkuspunktezahl von 6,3 ± 4,14 (p <0,05 im Vergleich zu Kontrollen), einer Verringerung der Ulkusbildung von 48 %.
  • Die verwendeten speziellen Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit vom Patienten, von der Schwere der behandelten Erkrankung und der Aktivität der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen ist einem Fachmann geläufig.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als Anxiolytika, wie im Folgenden beschrieben und diskutiert, verwendbar.
  • 2 erläutert die Wirksamkeit von oral verabreichtem Beispiel 20 im Hinblick auf eine angstlösende Wirksamkeit. Die angstlösende Wirksamkeit wurde in dem hell/dunkel-Explorationstest bei der Maus getestet (B. J. Jones, et al., Br. J. Pharmacol. 93:985–993, 1988).
  • In 2 betrug die Zahl der Mäuse 5 und die Vorbehandlungsdauer 40 min. Die Verbindung wurde PO in Dosen von 0,1, 1 und 10 mg/kg gegeben.
  • Die Vorrichtung war ein Kasten mit offenem Deckel einer Länge von 45 cm, einer Breite von 27 cm und einer Höhe von 27 cm, der in einen kleinen (2/5) Bereich und einen großen (3/5) Bereich durch eine Trennwand, die 20 cm über die Wände hinausragte, geteilt war. In der Trennwand war auf Fußbodenhöhe eine Öffnung von 7,5 × 7,5 cm. Das kleine Abteil war schwarz gestrichen und das große Abteil weiß gestrichen. Der Fußboden jedes Abteils war mit Quadraten von 9 cm markiert. Das weiße Abteil wurde mit einer 17 cm über dem Kasten befindlichen 100-Watt-Wolfram-Glühbirne beleuchtet und das schwarze Abteil mit einer ähnlich angebrachten roten 60-Watt-Glühbirne beleuchtet. Das Labor wurde mit Rotlicht beleuchtet.
  • Alle Tests wurden zwischen 13:00 h, 0 min, und 18:00 h, 0 min, durchgeführt. Jede Maus wurde getestet, indem sie in die Mitte des weißen Bereichs gesetzt wurde und die neue Umgebung 5 min erforschen konnte. Ihr Verhalten wurde auf Videoband aufgezeichnet und die Verhaltensanalyse wurde anschließend aufgrund der Aufzeichnung durchgeführt. 5 Parameter wurden ermittelt: die Latenzzeit bis zum Eintritt in die dunkle Abteilung, die in jedem Bereich verbrachte Zeit, die Zahl der Übergänge zwischen den Abteilungen, die Zahl der in jeder Abteilung überquerten Linien und die Zahl der Aufrichtbewegungen in jedem Abteil.
  • Bei diesem Test ist eine Zunahme der im hellen Bereich verbrachten Zeit ein empfindliches Maß für die angstlösenden Wirkungen mehrerer angstlösender Standardarzneimittel, das mit den angstlösenden Wirkungen direkt in Verbindung steht. Die Arzneimittel wurden in Wasser oder Kochsalzlösung gelöst und entweder subkutan, intraperitoneal oder durch das Maul (PO) über eine Magennadel verabreicht.
  • Das Beispiel 20 und die Verbindung [R-(R*,R*)-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutensäure waren auf subkutanem Weg wirksam. Kontrolltiere zeigten 3 % Übergänge in den dunklen Bereich während Messzeiträumen von 5 min. Mäuse, die (SC) mit 1 mg/kg der Verbindung (20) behandelt wurden, zeigten 85 Übergänge in den hellen Bereich und nur 24 Übergänge in den dunklen Bereich, ein signifikanter (p <0,01) Unterschied gegenüber den ängstlichen Kontrollmäusen. Diazepam (0,25 mg/kg IP) hatte im gleichen Experiment eine zur Verbindung (20) identische Wirkung. In weiteren Experimenten erhöhten die Verbindung [R-(R*,R*)-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutensäure (a mg(/kg SC) und die Verbindung (20) (1 mg/kg PO) die in dem hellen Bereich des Testkastens verbrachte Zeit signifikant (p <0,01).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als antipsychotische Mittel verwendbar. Beispiel 20 (das in Reaktionsschema III als Verbindung (24) angegeben ist) und Beispiel 20 A wurden auf ihre Fähigkeit zur Verringerung der Wirkungen von intra-accumbens-Amphetamin bei der Ratte wie im Folgenden beschrieben getestet.
  • Männliche Ratten des Stamms Sprague Dawley (CD) Bradford wurden verwendet. Die Ratten wurden in Gruppen von 5 bei einer Temperatur von 21 ± 2 °C mit einem hell/dunkel-Zyklus von 12 h mit eingeschaltetem Licht zwischen 7 Uhr 00 min und 20 Uhr 00 min im Käfig gehalten. Die Ratten erhielten CRM-Futter (Labsure) und Wasser ad libitum.
  • Die Ratten wurden mit Chloralhydrat (400 mg/kg SC) anästhesiert und in einen Kopf-Stereotaxisrahmen gegeben. Auf Dauer verbleibende Führungskanülen (die aus Edelstahlleitungen eines Durchmessers von 0,65 mm, die beidseitig in Plexiglashalterungen gehalten wurden, bestanden) wurden unter Verwendung von Standardstereotaxisverfahren derart implantiert, dass sie 3,5 mm über der Mitte des Nucleus accumbens (ant. 9,4, vert. 0,0, lat. 1,6) oder 5,0 mm über dem zentralen Nucleus der Amygdala (ant. 5,8, vert. –1,8, lat. ±4,5) (Atlas von De Groot, 1959) endeten. Die Führungen wurden während eines Erholungszeitraumes von 14 Tagen unter Verwendung von feinen Edelstahlsonden eines Durchmessers von 0,3 mm, die 0,5 mm über die Führungsspitzen hinausragten, offengehalten.
  • Die Ratten wurden manuell festgehalten und die feinen Sonden wurden entfernt. Intrazerebrale Injektionskanülen eines Durchmessers von 0,3 mm wurden eingeführt und Arzneimittel wurden mit einem Volumen von 0,5 μl während 5 s (weitere 55 s wurden zur Abgabe gestattet) aus Hamilton-Spritzen, die über Polythenschläuche mit den Injektionseinheiten verbunden waren, zugeführt. Die Tiere wurden nur in einem einzigen Fall verwendet.
  • Verhaltensexperimente wurden zwischen 7:30 Uhr und 21:30 Uhr in einem bei 22 ± 2 °C gehaltenen ruhigen Raum durchgeführt. Die Ratten wurden aus dem Aufbewahrungsraum genommen und sich 1 Stunde an die neue Umgebung anpassen gelassen. Die lokomotorische Aktivität wurde in einzelnen durchmusterten Plexiglaskäfigen (25 × 15 × 15 cm hoch) (die in Gruppen von 30 aufgereiht waren), die jeweils mit einer Photozelleinheit längs der Längsachse, 3,5 cm von der Seite entfernt ausgestattet waren, getestet. Es wurde ermittelt, dass diese Position falsche Aktivitätszählungen aufgrund von beispielsweise Putz- und Kopfbewegungen, wenn das Tier ruhig bzw. stationär ist, minimiert. Unterbrechungen des Lichtstrahls wurden alle 5 min aufgezeichnet. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Tiere ferner auf das Vorhandensein einer nicht-spezifischen Änderung der lokomotorischen Aktivität, beispielsweise eine Sedierung, Entkräftung, stereotype Bewegungen, die die Aufzeichnung der lokomotorischen Aktivität stören könnten, beobachtet.
  • Die Fähigkeiten von Beispiel 20 und 20A zur Hemmung der durch die Injektion von Amphetamin in den Nucleus accumbens der Ratte verursachten Hyperaktivität wurden ermittelt.
  • Eine Zunahme der lokomotorischen Aktivität folgte der bilateralen Injektion von Amphetamin (20 μg) in den Nucleus accumbens; die Spitzenhyperaktivität (eine Zählrate von 50 bis 60 pro 5 min) erfolgte 20 bis 40 min nach der Injektion.
  • Die intraperitoneale Injektion von Beispiel 20A (20 mg/kg oder 30 mg/kg) oder Beispiel 20 (10 mg/kg) bei den Ratten ringerte die durch die intra-accumbens-Injektion von Amphetamin verursachte Hyperaktivität (3 und 4). Es ist bekannt, dass dieser Test eine antipsychotische Aktivität vorhersagt (Costall, Domeney & Naylor & Tyers, Brit. J. Pharmac. 92:881–894).
  • 3 zeigt die antagonistische Wirkung von Beispiel 20A auf infra-accumbens-Amphetamin (20 μg). Die Amphetamin-Kontrolle wird durch -☐-, das Vehikel durch -♦-, Beispiel 20 mit 1 mg/kg IP durch -∆- und die Verbindung mit 10 mg/kg IP durch
    Figure 00620001
    angegeben. Die getestete Anzahl war 5. *P ist <0,05. Es ist die Zeit in min gegen die Aktivität (Zählrate/5 min) angegeben.
  • 4 zeigt die antagonistische Wirkung auf intra-accumbens-Amphetamin (20 μg) für Beispiel 20. Die Figur wird wie die obige 3 beschrieben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhindern und behandeln die Entzugsreaktion, die hervorgerufen wird, wenn eine chronische Behandlung durch ein Arzneimittel gestoppt wird oder wenn ein Alkoholmissbrauch gestoppt wird. Diese Verbindungen sind daher als therapeutische Mittel bei der Behandlung eines chronischen Arzneimittel- oder Alkoholmissbrauchs, wie im Folgenden diskutiert und beschrieben, verwendbar.
  • Die Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird beispielsweise in dem "hell/dunkel-Kasten"-Test bei Mäusen in 5 – 12 erläutert.
  • In 5 erhielten 5 Tiere Nikotin mit 0,1 mg/kg i.p. b.d. während 14 Tagen. Nach einem Entzugszeitraum von 24 h wurde Beispiel 20 mit 1,0 mg/kg i.p. b.d. gegeben. Die verlängerte in dem hellen Bereich verbrachte Zeit ist ein empfindliches Maß für die Wirkung von Beispiel 20 als Mittel zur Behandlung von Entzugserscheinungen aufgrund von Nikotin.
  • 6 erläutert die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs bei Nikotin unter Verwendung von Beispiel 20A. 5 Mäuse erhielten Nikotin mit 0,1 mg/kg i.p. b.d. während 14 Tagen. Nach einem Entzugszeitraum von 24 h wurde Beispiel 20A mit 10 mg/kg i.p. b.d. gegeben. Die Wirkung von Beispiel 20A kann in der Zunahme der im hellen Bereich verbrachten Zeit gesehen werden.
  • 7 erläutert die Wirkung einer Langzeitbehandlung und eines Entzugs bei Diazepam bei einem Eingreifen mit Beispiel 20.
  • 5 Mäuse erhielten Diazepam mit 10 mg/kg i.p. b.d. während 7 Tagen. Der Entzug erfolgte während eines Zeitraums von 24 h; Beispiel 20 wurde mit 1,0 mg/kg i.p. b.d. gegeben. Die verlängerte im hellen Abschnitt verbrachte Zeit zeigt die Wirkung von Beispiel 20.
  • 8 erläutert die Wirkung von Beispiel 20A auf die Langzeitbehandlung und den Entzug bei Diazepam. 5 Mäuse erhielten Diazepam mit 10 mg/kg i.p. b.d. während 7 Tagen. Nach einem Entzugszeitraum von 24 h wurde Beispiel 20A mit 10 mg/kg i.p. b.d. gegeben. Die nach dem Verabreichen von Beispiel 20A in dem hellen Abschnitt verbrachte Zeit belegt die Wirksamkeit der Erfindung.
  • 9 erläutert die Wirkung von Beispiel 20A auf die Langzeitbehandlung und den Entzug bei Alkohol. 5 Mäuse erhielten Alkohol in Trinkwasser mit 8 % (Gew/V) während 14 Tagen. Nach einem Entzugszeitraum von 24 h wurde Beispiel 20 mit 1,0 mg/kg i.p. b.d. gegeben. Die nach dem Verabreichen der Verbindung in dem hellen Abschnitt verbrachte Zeit belegt die Wirksamkeit der Erfindung.
  • 10 zeigt die Wirkung von Beispiel 20A auf die Langzeitbehandlung und den Entzug bei Alkohol. 5 Mäuse erhielten Al kohol in Trinkwasser, 8 % (Gew/V) während 14 Tagen. Nach einem Entzugszeitraum von 24 h wurde Beispiel 20A mit 10 mg/kg i.p. b.d. gegeben. Die verlängerte in dem hellen Abschnitt verbrachte Zeit zeigt die Wirkung von Beispiel 20A auf die Mäuse.
  • 11 erläutert die Wirksamkeit bei der Langzeitbehandlung und den Entzug bei Kokain. 5 Mäuse erhielten Kokain mit 1,0 mg/kg i.p. b.d. während 14 Tagen. Die längere Zeit in dem hellen Abschnitt erläutert die Wirksamkeit von Beispiel 20 bei der Behandlung.
  • 12 zeigt die Wirkung der Langzeitbehandlung und des Entzugs bei Kokain bei einem Eingreifen von Beispiel 20A. 5 Mäuse erhielten Kokain mit 1,0 mg/kg i.p. b.d. während 14 Tagen. Nach einem Entzugszeitraum von 24 h wurde Beispiel 20A mit 1,0 mg/kg i.p. b.d. gegeben. Die Wirkung eines Eingreifens mit Beispiel 20A zeigt sich durch die Zunahme der im hellen Abschnitt verbrachten Zeit.
  • 13 zeigt die angstlösenden Wirkungen von Beispiel 20 in dem sozialen Interaktionstest bei Ratten in einem Dosisbereich von 0,001 bis 1,0 mg/kg, wenn Ratten paarweise s.c. eine Dosis erhielten. Die angstlösende Wirkung von Beispiel 20 wird durch die Zunahme der mit sozialer Interaktion verbrachten Zeit im Vergleich mit dem Kontrollwert C (B. Costall, University of Bradford) angegeben.
  • 14 zeigt die angstlösenden Wirkungen von Beispiel 20 im Elevated X-Maze Test bei Ratten in einem Dosisbereich von 0,01 bis 1,0 mg/kg s.c. Die angstlösende Wirkung wird durch die in dem Abschnitt des Arms mit offenem Ende verbrachte Zeit im Vergleich mit der Kontrolle C angegeben.
  • 15 zeigt die angstlösenden Wirkungen von 5 Verbindungen der Erfindung im Vergleich mit dem Vehikel allein und mit Beispiel 20 in dem Elevated X-Maze Test bei Ratten. Die Dosis war zu 0,1 mg/kg p.o. von Beispiel 20 äquivalent.
  • 16 zeigt, dass Beispiel 20 die Beugemuskelreaktion in einem stimulierten spinalisierten Hirnentfernungsrattenpräparat ähnlich Morphin verringert. Die Wirkung (unteres Diagramm) der Gabe von Beispiel 20 mit Morphin verstärkt die Wirkung, was 3 h anhält.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können inerte pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulatkörnchen, Kapseln, Cachets und Suppositorien.
  • Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder den Tablettenzerfall fördernde Mittel fungieren können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein.
  • Bei Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in einem Gemisch mit der fein zerteilten aktiven Komponente vorliegt. In Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Zur Herstellung von Suppositoriumzubereitungen wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, zunächst geschmolzen und der Wirkstoff darin durch beispielsweise Rühren verteilt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen und abkühlen und sich verfestigen gelassen.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 bis 70 % der aktiven Komponente. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen.
  • Ein bevorzugtes pharmazeutisch akzeptables Salz ist das N-Methylglucaminsalz.
  • Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel ergibt, in der die aktive Komponente (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, der daher mit dieser in Verbindung ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Cachets umfasst.
  • Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als feste Dosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Lösungen der aktiven Verbindungen in sterilem Wasser oder Wasser-Propylenglykol können als Beispiel für zur parenteralen Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen genannt werden. Flüssige Zubereitungen können auch in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Wässrige Lösungen zur oralen Verabreichung können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden. Wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie natürlichen synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosierungsform. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten, geteilt. Die Einheitsdosierungsform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, sein. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst ein oder es kann die entsprechende Zahl von einer dieser abgepackten Formen sein.
  • Die Beispiele A–I erläutern Verfahren zur Herstellung der Vorläufer oder Zwischenprodukte der Endprodukte, die in den Beispielen 1 – 45 (die den in den Figuren und dem experimentellen Teil beschriebenen Verbindungen 1 – 45 entsprechen) erläutert sind, die jedoch nicht den in den Reaktionsschemata angegebenen Nummern entsprechen.
  • Zwischenprodukt Beispiel A
  • N-[(1-Adamantyloxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophan
  • Zu einer Lösung von α-Methyl-DL-tryptophan (2,18 g, 10 mmol) in 1M NaOH-Lösung (10 ml) bei 0 °C wurden NaHCO3 (0,92 g, 11 mmol) und anschließend eine Lösung von 1-Adamantylfluorformiat (2,18 g, 11 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C und dann 24 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Dioxan wurde unter Vakuum entfernt und die wässrige Phase wurde mit 3 Portionen Ether (30 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde in Eis gekühlt und mit Ethylacetat (30 ml) überdeckt, bevor sie mit einer Natriumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 2 – 3 angesäuert wurde. Nach weiteren 2 organischen oder Ethylacetatextraktionen wurden die organischen Schichten vereinigt, mit Wasser (30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Ethylacetat wurde unter Vakuum entfernt, wobei 1-Adamantyloxycarbonyl-α-methyl-DL-tryptophan (1,154 g, 29 %) als weißer Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, erhalten wurde.
    Fp 206 – 218 °C (EtOAc); IR (Film) 1681 cm–1 ; NMR (CD3OD) δ 1,43 (3H, s), 1,68 (6H, br. s), 2,13 (9H, br. s), 3,35 (2H, ABq J 14 Hz), 6,95 – 7,56 (5H, m).
  • Zwischenprodukt Beispiel B
  • 2-Adamantylchlorformiat
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Adamantol (0,912 g, 6 mmol) in trockenem CH2Cl2 (15 ml) wurden Bis(trichlormethyl)carbonat (0,653 g), Pyridin in trockenem CH2Cl2 (10 ml) bei 0 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt. Das Lösemittel wurde bei 30 °C unter Vakuum entfernt, es wurde in Ethylacetat (30 ml) aufgenommen und 10 min gerührt. Der Pyridiniumhydrochlorid-Niederschlag wurde abfiltriert und bei 30 °C vom Lösemittel befreit, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen fest wurde (1,29 g, 100 %).
    IR (Film) 1778 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,55 – 1,65 (2H, m), 1,70 – 1,80 (4H, m), 1,85 – 1,95 (4H, m), 2,00 – 2,10 (2H, m), 2,15 – 2,20 (2H, m), 5,02 (1H, 6, J 3,3 Hz CHOCOCl).
  • Zwischenprodukt Beispiel C
  • N-[(2-Adamantyloxy)carbanyl)-α-methyl-D-tryptophanmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Adamantylchlorformiat (0,965 g, 4,5 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde ein Lösung von α-Methyl-D-tryptophan-methylester (0,928 g, 4 mmol) in trockenem THF (20 ml) und anschließend eine Lösung von Triethylamin (0,808 g, 8 mmol) in trockenem THF (20 ml) tropfenweise gegeben. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch filtriert, unter Vakuum vom Lösemittel befreit und unter Verwendung von 2 % MeOH/98 % CH2Cl2 als Elutionsmittel säulenchromatographiert, wobei die Titelverbindung (1,42 g, 89 %) als Sirup erhalten wurde.
    IR (Film) 1740 – 1695 b.r cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,50 – 1,60 (2H, m), 1,67 (3H, s), 1,70 – 2,10 (12H, m), 3,38 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,50 – 3,60 (1H, br.s), 3,68 (3H, s), 4,86 (1H, br. s), 5,28 (1H, br. s), 6,93 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,04 – 7,10 (2H, m), 7,33 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,18 (1H, br.s).
  • Zwischenprodukt Beispiel D
  • N-[(2-Adamantyloxy)carbonyl]-α-methyl-D-tryptophan
  • Zu einer gerührten Lösung von N-[(2-Adamantyloxy)carbonyl]-α-methyl-D-tryptophanmethylester (1,36 g, 3,3 mmol) in wässrigem 1,4-Dioxan (1:2) (20 ml) wurde ein Überschuss von LiOH (0,210 g, 5 mmol) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde der Rückstand unter Verwendung von 5 % MeOH/95 % CH2Cl2 und dann 10 % MeOH/90 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Säure (0,953 mg, 90 %) als weißer Feststoff, der aus n-Hexan umkristallisiert wurde, erhalten wurde.
    Fp 210 – 215 °C (EtOAc/n-Hexan); IR (Film) 1689 cm–1; NMR (CDCl3–D2O), δ 1,3 – 2,2 (14 H, m), 1,70 (3H, s), 3,26 (1H, d, J 13,5 Hz), 3,63 (1H, d, 13,5 Hz), 4,77 (1H, br.s), 6,85 – 7,60 (5H, m).
  • Zwischenprodukt Beispiel E
  • (±)-9H-Fluoren-9-ylmethyl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamat
  • Zu einer Lösung von N-[(9H-Fluoren-9-ylmethyloxy)-carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophan (8,80 g, 20 mmol) in trockenem Ethylacetat (350 ml) wurde Pentafluorphenol (3,68 g, 20 mmol) gegeben und 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (20 mmol) in Ethylacetat (25 ml) versetzt. Diese Lösung wurde 1 h bei 0 °C und dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie über Nacht bei 4 °C belassen wurde. Das Gemisch wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit kaltem Ethylacetat (30 ml) gewaschen, und eine Lösung von 2-Phenethylamin (2, 66, 22 mmol) in Ethylacetat (30 ml) wurde tropfenweise zu den vereinigten Filtraten gegeben. Das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand wurde mit kaltem Ethylacetat (2 × 30 ml) gewaschen, wobei die Titelverbindung (3,73 g, 75 %) erhalten wurde. Die Filtrate wurden vereinigt und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und es wurde erneut in Ethylacetat (5 ml) aufgenommen, wobei eine zweite Charge von 1,67 g (15 %), insgesamt eine Ausbeute von 90 %, als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 179 – 181 °C (EtOAc); IR (Film) 1708, 1652 cm–1; NMR (DMSO d6) δ 1,30 (3H, s), 2,64 (2H, t, J, 7,2 Hz), 3,2 – 3,3 (4H, m), 4,19 (1H, t, J 6,7 Hz), 4,25 – 4,40 (2H, m), 6,9 – 7,9 (20 H, m), 10,8 (1H, s).
  • Zwischenprodukt Beispiel F
  • (±)-α-Amino-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indol-3-propanamid
  • (±)-9H-Fluoren-9-ylmethyl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamat (10 g, 18,4 mmol) wurde in einer Lösung von 20 % Piperidin in DMF (50 ml) gelöst und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und über Silicagel unter Verwendung von CH2Cl2 und dann 5 % MeOH/95 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde aus Ethylacetat kristallisiert (4,73 g, 80 %).
    Fp 106 – 110 °C (EtOAc); IR (Film) 1646 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,39 (3H, s), 2,56 – 2,74 (2H, m), 2,82 (1H, d, J, 14 Hz), 3,28 – 3,40 (1H, m), 3,48 (1H, d, J 14 Hz), 3,44 – 3,53 (1H, m), 7,1 – 7,7 (11 H, m), 8,3 (1H, s); Anal. (C20H23N3O) C, H, N.
  • Zwischenprodukt Beispiel G
  • Gemisch der [S-(R*,R*)]- und [R-(R*,S*)]-Isomere von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[2[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]carbamat
  • Eine Lösung von N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophan (10 g, 22,7 mmol) und Pentafluorphenol (4,18 g, 22,7 mmol) in trockenem Ethylacetat (200 ml) wurde tropfenweise bei 0 °C mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (4,9 g, 24 mmol) in Ethylacetat (20 ml) behandelt. Diese wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Dieses Gemisch wurde dann mit einer Lösung von L-Phenylalaninol (3,775 g, 25 mmol) in Ethylacetat (15 ml) tropfenweise behandelt und das gebildete Gemisch wurde 15 h gerührt. Dieses Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde nacheinander mit einer 2M Citronensäurelösung, 1 M NaOH-Lösung, gesättigten NaHCO3-Lösung und dann Wasser gewaschen, bevor es über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt wurde. Dieses Öl wurde einer Silicagelchromatographie unter Verwendung von 4 % MeOH/96 % CH2Cl2 als Elutionsmittel unterzogen, wobei die Titelverbindung (11,7 g, 90 %) als weißer Feststoff und ein Gemisch von 2 Diastereisomeren erhalten wurde. Diese 2 Diastereaisomerenformen wurden durch eine weitere chromatographische Reinigung unter Verwendung von 1 % i-PrOH, 99 % CHCl3 als Elutionsmittel getrennt, wobei gleiche Mengen der reinen Diastereoisomere als weiße amorphe Feststoffe erhalten wurden.
  • Isomer I
  • [R-(R*,S*)]-9H-Fluoren-9-ylmethyl-[2[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat
    Fp 89 – 93 °C (CHCl3); IR (KBr) 1696, 1651 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,35 (3H, s), 2,74 (2H, m), 3,30 (2H, Abq, J, 14,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J 11 und 6 Hz), 3,70 (1H, m), 4,14 (2H, m), 4,46 (2H, dq, J 10,5 und 6 Hz), 5,09 (1H, s), 6,10 (1H, d, J 8 Hz), 6,65 (1H, d, J 2 Hz), 7,07 – 7,80 (17 H, m), 7,98 (1H, s); Anal. (C36H35N3O4), C, H, N.
  • Isomer II
  • [5-(R*,R*)]-9H-Fluoren-9-ylmethyl-[2[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat
  • Fp 89 – 93 °C (CHCl3); IR (KBr) 1703 und 1646 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,50 (3H, s), 2,70 (2H, dq, J 14 und 8 Hz), 3,20 (2H, Abq, J, 14,5 Hz), 3,41 (1H, dd, J 11,5 und 5 Hz), 3,60 (1H, dd, J 11,5 und 3,5 Hz), 4,12 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,37 (1H, s), 6,06 (1H, d, J 8 Hz), 6,75 (1H, d, J 2 Hz), 7,08 – 7,77 (17H, m), 8,07 (1H, s); Anal. (C36H35N3O4·0,25 H2O), C, H, N.
  • Zwischenprodukt Beispiel H
  • (R)-Tricyclo[3.3.13,7]dec-2-yl-[2-[[2-(hydroxy-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat
  • Eine Lösung von 2-Adamantyloxycarbonyl-α-methyl-D-tryptophan (0,060 g, 0,15 mmol) in Ethylacetat (7 ml) wurde mit Dicyclohexylcarbodiimid (0,034 g, 0,165 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,022 g, 0,163 mmol) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 2-Amino-1-phenylethanol (0,021 g, 0,153 mmol) in Ethylacetat (2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 2 h gerührt. Die Suspension wurde dann filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei ein farbloser Gummi (0,175 g) zurückblieb. Das rohe Produkt wurde über Aluminiumoxid unter Verwendung von 80 EtOAc/20 % n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als leicht unreiner weißer Feststoff (0,058 g, 74 %) erhalten wurde.
    IR (Film) 3338, 2927, 2855, 1690 und 1622 cm–1; NMR (inter alia) (CDCl3) δ 1,50 – 2,05 (17H, m), 3,1 – 3,55 (4H, m), 3,75 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,10 und 5,20 (jeweils 0,5H, s), 6,55 (1H, m), 7,00 – 7,40 (9H, m), 7,60 (1H, d, J 9 Hz), 8,15 (1H, 2s).
  • Zwischenprodukt Beispiel I
  • (4-Nitrophenyl)methyl-[1R-(1α,2α,3β)]-2-[(chlorcarbonyl)oxy]-1,7,7,-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-acetat
  • Verfahren gemäß Zwischenprodukt Beispiel B, wobei jedoch [1R-(2-endo,3-exo)]-3-Hydroxy-4,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]-heptan-2-essigsäure-p-nitrobenylester verwendet wurde
    IR (Film) 1773 und 1741 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,06 – 1,15 (1H, m), 1,25 – 1,40 (1H, m), 1,50 – 1,80 (3H, m), 2,45 (1H, dd J 7 und 15 Hz), 2,55 – 2,85 (2H, m), 4,41 (1H, d, J 4 Hz), 5,20 (2H, s), 7,50 (2H d, 8 Hz), 8,22 (2H, d, J 8 Hz).
  • Beispiel 1
  • (±)-Tricyclo[3.3.13,7]dec-1-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbarnat
  • Zu einer Lösung von N-[(Tricyclo[3.3.13,7]dec-1-yl-oxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophan (1,0 g, 2,5 mmol) in 1,4-Dioxan (40 ml) wurde einer Lösung von Pentafluorphenol (0,465 g, 2,5 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) gegeben und 15 min bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 °C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (0,547 g, 2,65 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) versetzt. Dieses wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor Phenethylamin (0,333 g, 2,75 mmol) in einer Portion zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 24 h gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, bevor das Lösemittel unter Vakuum entfernt wurde, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) aufgenommen und mit einer 1M Citronensäurelösung (2 × 10 ml), gesättigten NaCO3-Lösung (3 × 10 ml), 1M NaOH-Lösung (2 × 10 ml), Kochsalzlösung (2 × 10 ml) und Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft, wobei ein weißer Feststoff (0,617 g, 49 %) erhalten wurde.
    Fp 84 – 86 °C (EtOAc); IR (Film) 1700, 1660 cm–1; NMR (CDCl3), δ 1,50 (3H, s), 1,63 (6H, br.s), 2,00 – 2,05 (6H, m), 2,14 (3H, br.s), 2,66 (1H, t, J 7,2 Hz), 2,67 (1H, t, J 6,9 Hz), 3,19 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,4 – 3,50 (3H, m), 4,93 (1H, br.s), 6,30 (1H, br.s), 6,98 – 7,60 (10H, m), 8,24 (1H, br.s),6,30 (1H, br.s), 6,98 – 7,60 (10H, m) 8,24 (1H, br.s).
  • Beispiel 2
  • (±)-trans-2-Chlorcyclohexyl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamat
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-(±)-2-Chlorcyclohexylchlorformiat (0,16 g, 0,75 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von α-Methyl-DL-tryptophylphenethylamid (0,23 g, 0,7 mmol) in THF (5 ml) und anschließend eine Lösung von Triethylamin (0,07 g, 0,7 mmol) in THF (5 ml) gegeben. Die Reaktion war gemäß dünnschichtchromatographischer Analyse nach 30 min vollständig. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) aufgenommen und nacheinander mit einer 1M wässrigen Citronensäurelösung (2 × 20 ml), gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 20 ml), 1M NaOH-Lösung (20 ml) und Wasser (4 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Entfernen des Lösemittels durch Vakuumdestillation ergab die Titelverbindung (0,273 g, 81 %), einen aus Ether-Hexan kristallisierten weißen Feststoff,
    Fp 69 – 78 °C (Ether-Hexan) IR (Film) 1709 und 1656 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,2 – 1,4 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,6 – 1,8 (3H, m), 2,03 – 2,23 (2H, m), 2,63 – 2,69 (2H, m), 3,2 – 3,5 (4H, m), 3,72 – 3,79 (1H, m), 4,67 – 4,73 (1H, m), 5,23 (1H, br.s), 6,1 – 6,2 (1H, m), 7,0 – 7,6 (10H, m), 8,08 (1H, br.s); Anal. (C27H32N3O3Cl), C, H, Cl, N.
  • Beispiel 3
  • (±)-trans-2-Chlorcyclohexyl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat (D-Tryptophan-Rest, L-Phenylalanin-Rest)
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-trans-2-Chlorcyclohexylchlorformiat (1,94 g, 9,1 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml ) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von α-Methyl-D-tryptophan-L-phenylalaninol (2,9 g, 8,3 mmol) in THF (20 ml) und anschließend eine Lösung von Triethylamin (9,92 g, 9,1 mmol) in THF (10 ml) gegeben. Die Reaktion war gemäß einem Test durch Dünnschichtchromatographie nach 30 min vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von CH2Cl2 und anschließend 4 % MeOH/93 % CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab das Produkt (3,1 g, 73 %) als weiße Nadeln.
    Fp 117 – 127 °C (EtOAc); IR (Film) 1699 und 1600 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,20 – 1,45 (3H, m), 1,32 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,70 – 1,80 (3H, m), 2,09 – 2,25 (2H, m), 2,67 – 2,83 (2H, m), 3,28 – 3,52 (3H, m), 3,68 – 3,83 (2H, m), 4,10 – 4,30 (1H, m), 4,68 – 4,80 (1H, m), 5,97 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,09 1H, d, J 7,9 Hz), 6,19 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,91 – 7,60 (10H, m), 8,08 (1H, m); Anal. (C28H34N3O4Cl·0,25 H2O), C, H, N, Cl
  • Beispiel 4
  • 2-[[2-[[[2-Chlorcyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-propyl]amino]-3-phenylpropyl-butandioat
  • Eine Lösung von 2-Chlorcyclohexyl-[2-[(1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2- oxoethyl]carbamat (1,3 g, 2,54 mmol), Bernsteinsäureanhydrid (0,254 g, 2,54 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,62 g, 5,08 mmol) in trockenem Ethylacetat (50 ml) wurde 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 1 M Citronensäurelösung und anschließend Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Einengen unter Vakuum ergab ein Öl, das einer Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10 % MeOH/90 % CH2Cl2 als Elutionsmittel unterzogen wurde, wobei die Titelverbindung (0,86 g, 55 %) als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Fp 75 °C (EtOAc-Hexan); IR (Film) 3370, 1723 und 1659 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,30 (3H, m), 1,45 (1,5H, s), 1,58 (1,5H, s), 1,66 (3H, m) 2,16 (2H, m), 2,60 (5H, m), 2,79 (1H, dd J 11 und 6 Hz), 3,28 (2H, Abq JAB 14,5 Hz), 3,85 (3H, m), 4,45 (1H, m), 4,70 (1H, m), 5,45 (1H, br.s), 6,5 (1H, m), 6,90-7,70 (10H, M), 8,37 (0,5H, s) und 8,49 (0,5H, s), Anal. (C32H38N3O7Cl), C, H, N, Cl.
  • Beispiel 5
  • [R-(R*,S*)]-N-[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-α-methyl-α-[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylacetyl)-amino]-1H-indol-3-propanamid
  • Eine Lösung von α-Methyl-D-tryptophyl-L-phenylalaninol (1 g, 2,85 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,35 g, 2,87 mmol) in trockenem THF (50 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1-Adamantylacetylchlorid (0,605 g, 2,85 mmol) behandelt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde stehengelassen, bis die gesamten Ausgangsmaterialien gemäß einem Test durch DC und IR-Spektroskopie verbraucht waren. Die letzte DC zeigte 3 Flecken (10 % MeOH/90 % CH2Cl2. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 1 NM Citronensäurelösung gewaschen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Einengen unter Vakuum ergab einen Sirup (1,7 g), der über Silica unter Verwendung von 2 % MeOH/98 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatogra-phiert wurde, wobei die Titelverbindung (1,35 g, 90 %) als weißer Feststoff, der aus Ethylacetat-Hexan kristallisierte, erhalten wurde.
    Fp 91 – 94 °C (EtOAc-Hexan); IR (KBr) 3304 und 1652 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,48 (9H, m), 1,59 (6H, m), 1,76 (2H, q, J 13 Hz), 1,9 (3H, m) 2,74 (2H, d, J 7 Hz), 3,21 (1H, halbes ABq J 14,5 Hz), 3,30 (1H, 6, J 6Hz), 3,40 (1H, halbes Abq J 14,5 Hz), 3,45 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,16 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 8 Hz), 6,92 (1H, d, J 3 Hz), 7,07 – 7,27 (7H, m), 7,35 (1H, d J 8 Hz), 7,56 (1H, d, J 3 HZ), 7,07 – 7,27 (7H, m), 7,35 (1H, d, J 8 Hz), 7,56 (1H, d, J, 8 Hz) und 8,54 (1H, s); Anal. (C33H41N3O3·0,25 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 6
  • (±)-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamat
  • Das Verfahren war das für Beispiel 2 beschriebene, wobei jedoch 2-Adamantylchlorformiat verwendet wurde. Das Produkt wurde als Feststoff aus CCl4-Hexan erhalten (0,385 g, 77 %).
    Fp (nichtkristallin) 79 – 85 °C; IR (Film) 1701 und 1656 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,5 – 1,6 (2H, m), 1,54 (3H, s), 1,7 – 2,0 (12H, m), 2,6 (2H, t, J 7 Hz) 3,26 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,40 – 3,50 (3H, m), 4,79 (1H, br. s), 5,15 (1H, br. s), 6,20 (1H, t), 6,95 – 7,11 (10H, m), 8,08 (1H, s); Anal.
    (C31H37N3O3), C, H, N
  • Beispiel 7
  • (±)-endo-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino] ethyl]carbamat
  • Das Verfahren war das für Beispiel 2 beschriebene, wobei jedoch 1-(S)-2-endo-Bornyl-chlorformiat verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde über Silica unter Verwendung von CHCl3 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Produkt (0,443 g, 88 %) als farbloser Schaum erhalten wurde.
    Fp (nichtkristallin) 65 – 69 °C; IR (Film) 3327, 1702 und 1658 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,81 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,96 – 1,02 (1H, m), 1,11 – 1,30 (3H, m), 1,54 (1,5H, s), 1,54 (1,5H, s), 1,65 – 1,82 (2H, m), 2,32 (1H, m), 2,65 (2H, t, J 7 Hz),) 3,25 (1H, halbes Abq, J 14,5 Hz), 3,39 – 3,49 (3H, m), 4,84 (1H, m), 5,21 (1H, br.s), 6,14 (1H, br.s), 6,95 (1H, d, J 2Hz), 7,03 – 7,26 (7H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,58 (1H, d, J 8 Hz) und 8,18 (1H, s).
  • Beispiel 8
  • (±)-exo-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino] ethyl]carbamat
  • Das Verfahren war das für Beispiel 2 beschriebene, wobei jedoch (±)-exo-Bornyl-chlorformiat verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde über Silica unter Verwendung von CHCl3 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Titelprodukt als blassgelber Schaum (0,294 g, 59 %) erhalten wurde.
    Fp (nichtkristallin) 61 – 65 °C; IR (Film) 1705 und 1658 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,75 – 1,30 (13H, m), 1,45 – 1,82 (6H, m), 2,63 (2H, m), 3,23 (1H, halbes Abq J 14,5 Hz), 3,35 – 3,52 (3H, m), 4,56 (1H, m), 5,18 (0,5H, s), 5,25 (0,5H, s), 6,16 (1H, m), 6,95 (1H, d, J 2Hz), 6,99 – 7,25 (7H, m), 7,34 (1H, d, J 8 Hz), 7,57 (1H, d, J 8 Hz) und 8,19 (1H, s).
  • Beispiel 9
  • (±)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]-carbamat
  • Das Verfahren war das für Beispiel 2 beschriebene, wobei jedoch (±)-exo-Norbornyl-chlorformiat verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde über Silica unter Verwendung von CHC2Cl2 und anschließend 2 % MeOH:98 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung (0,346 g, 75 %) als farbloser Schaum erhalten wurde.
    Fp (nichtkristallin) 74 – 78 °C; IR (Film) 3341, 1703 und 1656 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,06 – 1,16 (3H, m), 1,33 – 1,51 (3H, m), 1,53 (1, 5H, s), 1,54 (1,5H, s), 1,65 – 1,70 (2H, m), 2,24 (2H, br.s), 2,65 (2H, m), 3,21 (1H, halbes ABq J 14,5 Hz), 3,39 – 3,47 (3H, m), 4,51 (1H, d, J 6,5 Hz), 5,09 (1H, s), 6,15 (1H, br.s), 6,95 (1H, d, J 82 Hz), 7,03 – 7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d, J 8 Hz), 7,57 (1H, d, J 8 Hz), 8,24 (1H, s); Anal. (C28H33N3O3·0,25 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 10
  • (±)-endo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]-carbamat
  • Das Verfahren war das für Beispiel 2 beschriebene, wobei jedoch (±)-endo-Norbornyl-chlorformiat verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde über Silica unter Verwendung von 50 % EtOAc/50 % n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung (0,318 g, 69 %) als farbloser Schaum erhalten wurde.
    Fp (nichtkristallin) 62 – 68 °C; IR (Film) 3325, 1703 und 1654 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,94 (1H, m), 1,19 – 1,40 (4H, m), 1,48 – 1,72 (5H, m), 1,95 (1H, m), 2,19 (1H, br.s), 2,43 (1H, br.s), 2,65 (2H, t, J 7 Hz), 3,23 (1H, halbes ABq J 14,5 Hz), 3,39 – 3,48 (3H, m), 4,88 (1H, m), 5,17 (0,5H, s), 6,15 (1H, br.s), 6,95 (1H, d, J 82 Hz), 7,03 – 7,25 (7H, m), 5,21 (0,5H, s), 6,16 (1H, m), 6,94 (1H, d, J 2 Hz), 7,04 – 7,25 (7H, m) 7,35 (1H, d, J 8 Hz), 7,57 (1H, d, J 8 Hz), 8,16 (1H, s); Anal. (C28H33N3O3·0,75 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 11
  • 2,5-Methano-1H-inden-7-yl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat
  • Das Syntheseverfahren war das für Beispiel 3 beschriebene, wobei jedoch 4-Protoadamantylchlorformiat verwendet wurde. Das Produkt wurde über Silica unter Verwendung von 4 % MeOH: 96 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung (80 %) als weißer amorpher Feststoff und als Gemisch von 2 Diastereomeren (bezüglich des Protoadamantan, D-Tryptophan-Rest) erhalten wurde.
    Fp 90 – 92 °C (EtOAc/Hexan); IR (Film) 3318, 1691 und 1662 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,34 (1,5H, s), 1,36 (1,5H, s), 1,3 – 2,5 (14H, m), 2,74 – 2,78 (2H, m), 3,13 (1H, br.s), 3,43 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,17 (1H, br.s), 4,95 (1H, dt, J 3 und 8 Hz), 5,03 (0,5H, s), 5,96 (0,5H, s), 6,22 (1H, d, J 8 Hz), 6,89 (1H, s), 7,05 – 7,26 (7H, m), 7,33 (1H, d, J 8 Hz), 7,54 (1H, d, J 8 Hz) und 8,51 (1H, br.s); Anal. (C32H39N3O4), C, H, N.
  • Beispiel 12
  • 2-[3-1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(octahydro-2,5-methano-1H-inden-7-yl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]-3-phenylpropylbutandioat
  • Syntheseverfahren gemäß der Beschreibung für Beispiel 4, jedoch unter Verwendung des Alkohols von Beispiel 11. Chromatographie des Produkts über Silica unter Verwendung von 2 % MeOH, 98 % CHCl3 als Elutionsmittel, wobei ein weißer amorpher Feststoff (80 %) und ein Gemisch von 2 Diastereoisomeren (in Bezug auf Protoadamantan) erhalten werden.
    Fp 56 – 57 °C (EtOAc/Hexan); IR (Film) 1724 und 1659 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,25 – 2,50 (17H, m), 2,59 (6H, m), 3,25 (2H, 2x ABq, J 14,5 Hz), 3,91 (2H, m), 5,51 (1H, br), 6,62 (1H, m), 6,92 – 7,57 (10H, m), 8,65 (1H, br.s) und 9,04 (1H, br); Anal. (C36H43N3O7·1,25 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 13
  • (R)-Tricyclo [3.3.1.13,7]dec-1-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamat
  • Das Syntheseverfahren war das für Beispiel 1 beschriebene, wobei jedoch 2-Adamantyloxycarbonyl-α-methyl-D-tryptophan verwendet wurde. Das Produkt wurde über Silica unter Verwendung von 4 % MeOH/96 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung (0,13 g, 26 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 82 – 88 °C (CHCl3/Hexan); IR (Film) 1699 und 1659 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,5 – 1,6 (17H, m), 2,67 (2H, 6, J 7 Hz), 3,26 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,4 – 3,5 (3H, m), 4,80 (1H, br.s), 5,15 (1H, br.s), 6,17 (1H, br.s), 6,95 – 7,60 (10H, m) und 8,05 (1H, br.s); Anal. (C31H37N3O7·0,25 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 14
  • (±)-trans-2-Chlorcyclohexyl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat
  • Das Syntheseverfahren war das für Beispiel 3 beschriebene, wobei jedoch α-Methyl-L-tryptophan-L-phenylalaninol verwendet wurde. Das Produkt wurde über Silica unter Verwendung von 4 MeOH/96 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung (60 %) als farbloser Schaum erhalten wurde.
    Fp (nichtkristallin) 82 – 86 °C; IR (Film) 3402, 1703 und 1657 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,32 (3H, m), 1,54 (1,5H, s), 1,57 (1,5H, s), 1,58 – 1,75 (4H, m), 2,04 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,66 (2H, m), 3,15 (1H, halbes ABq, J 14,5 Hz), 3,26 (1H, halbes ABq, J 14,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J 6 und 12 Hz), 3,60 (0,5H, m), 3,75 (1,5H, m), 4,05 (0,5H, m), 4,17 (0,5H, m), 4,70 (1H, m), 5,27 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,12 (1H, m), 6,88 (0,5H, d, J 2 Hz), 6,92 (0,5H, d, J 2 Hz), 7,08 – 7,28 (7H, m), 7,30 (1H, d, J 8 Hz), 7,57 (1H, d, J 8 Hz) und 8,13 (1H, br.s);
    Anal. (C28H34N3O4Cl), C, H, N, Cl.
  • Beispiel 15
  • [R-(R*,S*)]-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-carbamat
  • Stufe 1
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel G wurde Fmoc-α-Methyl-D-tryptophyl-L-phenylalaninol (7 g, 12,2 mmol) in einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF (50 ml) gelöst und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde dann abgedampft und der Rückstand wurde auf Silica unter Verwendung von CH2Cl2 und anschließend 4 % MeOH/96 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Produkt (4 g, 95 %) als farbloser Schaum erhalten wurde.
    IR (Film) 3305 und 1646 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,28 (3H, s), 2,71 (2H, ABx, J 18 und 13,5 Hz), 2,78 (1H, halbes ABq, J 14 Hz), 2,91 (3H, br.s), 3,43 (1H, halbes ABq, J, 14 Hz), 3,45 (2H, ABx, J 6 und 11 Hz), 4,03 (1H, m), 6,96 (1H, d, J, 2 Hz), 7,03 – 7,23 (7H, m), 7,29 (1H, d, J 8 Hz), 7,67 (1H, d, J 7,5 Hz) und 8,64 (1H, s).
  • Stufe 2
  • Eine Lösung aus α-Methyl-D-tryptophyl-L-phenylalaninol (0,5 g, 1,42 mmol) und 4-N, N-Dimethylaminopyridin (0,2 g, 1,64 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2-Adamantylchlorformiat (1,4 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktion wurde durch IR-Spektroskopie verfolgt. Nachdem sie beendet war, wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit einer 1 M Citronensäurelösung und dann Wasser gewaschen. Die getrocknete (MgSO4) organische Phase wurde zur Trockene eingedampft und über Silica unter Verwendung von 2 % MeOH/98 CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert. Dies ergab die gewünschte Verbindung (65 % zusammen mit einer Carbonatverunreinigung von 20 %). Anmerkung: Einige der stärker säurelabilen Urethane erforderten eine Chromatographie auf neutralen stationären Phasen.
    Fp 96 – 100 °C (EtOAc/Hexan); IR (KBr) 3316, 1695 und 1658 cm–1; NMR (CD3OD) δ 1,28 (3H, s), 1,55 (2H, m), 1,68 – 2,06 (12H, m), 2,76 (2H, ABx, J 13,5 und 17 Hz), 3,31 (2H, Abq, J 14,5 Hz), 3,45 (2H, m), 4,12 (1H, m), 4,78 (1H, br.s) und 6,8 – 7,5 (10H, br); Anal. (C32H393N3O4), C, H, N.
  • Beispiel 16
  • [R-(R*,S*)]-2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl] amino]-3-phenylpropyl-butandioat
  • Gemäß dem Verfahren, das für die Umwandlung von Beispiel 4 beschrieben ist, wurde diese Verbindung aus dem Produkt von Beispiel 15 hergestellt. Das Produkt wurde als ein einziges Diastereoisomer isoliert, über eine Umkehrphasensäule mit Silica als stationärer Phase unter Verwendung von 50 % MeOH/50 % H2O, anschließend 75 % MeOH/25 % H2O als Elutionsmittel chromatographiert, wobei ein weißer amorpher Feststoff erhalten wurde (98 % Ausbeute).
    Fp 66 – 69 °C (MeOH/H2O); IR (Film) 1718 und 1660 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,54 (5H, m), 1,70 – 2,00 (12H, m), 2,62 (4H, s), 2,76 (2H, ABx, J 13 und 13,5 Hz), 3,33 (2H, Ab q, J 14,5 Hz), 3,90 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,88 (1H, br.s), 6,8 (1H, s), 7,1 – 7,3 (7H, m), 7,34 (1H, d J 8 Hz), 7,59 (1H, d, J 8 Hz) und 8,25 (1H, s); Anal. (C36H23N3O7) C, H, N.
  • Beispiel 17
  • 2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl-butandioat
  • Eine Lösung des Alkohols von Beispiel H (0,058 g, 0,113 mmol) in Ethylacetat (10 ml) wurde mit Bernsteinsäureanhydrid (0,013 g, 0,13 mmol) und 4-N, N-Dimethylaminopyridin (0,027 g, 0,22 mmol) 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 1 M Citronensäurelösung gewaschen und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Das Abdampfen des Lösemittels unter Vakuum ergab einen farblosen Gummi (0,13 g), der einer Chromatographie über Silica unter Verwendung von 10 % MeOH/90 % CH2Cl2, anschließend 20 % MeOH/80 % CH2Cl2 als Elutionsmittel unterzogen wurde, wobei die Titelverbindung als nichtkristalliner weißer Feststoff (0,021 g, 30 %) und Gemisch von 2 Diastereoisomeren erhalten wurde.
    Fp 94 – 100 °C (MeOH/CH2Cl2); IR (Film) 3352, 2911, 2855, 1722 und 1665 cm–1; NMR (CD3Cl3) δ 1,45 – 2,10 (17H, m), 2,60 (4H, br.s), 3,15 – 3,50 (4H, m), 3,85 (1H, br.m), 4,90 (1H, 2 br.s), 5,60 (0,5H, s), 5,00 (0,5H, s), 6,95 – 7,60 (10H, m); Anal. (C35H41N3O7)·1,25 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 18
  • α-[[[(7,7-Dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]-hept-1-yl)-methyl]sulfonyl]amino]-N-[1-(hydroxymethyl)-2-phenyl-ethyl]-α-methyl-1H-indol-3-propanamid (Trp-Zentrum R, Phenylalanyl-Zentrum S)
  • Eine Lösung der freien Base von Beispiel 15, Stufe 1, (0,322 g, 0,92 mmol) und von 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,25 g, 2 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 10-(+)-Camphersulfonylchlorid (0,23 g, 0,92 mmol) in THF (15 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit Wasser gequencht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, anschließend Wasser, anschließend einer 1 M Citronensäurelösung und anschließend Wasser gewaschen. Die getrocknete (MgSO4) organische Phase wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde über Silica unter Verwendung von 2 % MeOH/98 % CH2Cl2, anschließend 4 % MeOH/96 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde. Ein amorpher Feststoff wurde aus EtOAc/Hexan erhalten (0,4 g, 70 %).
    Fp 81 – 85 °C (EtOAc/Hexan); IR (KBr) 3259, 1742, 1672, 1359 und 1170 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,75 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,28 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,64 – 1,99 (7H, m), 2,24 (1H, br.s), 2,29 (1H, br.s), 2,57 (1H, m), 2,76 und 3,33 (2H, ABq, J 14,5 Hz), 3,40 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,10 (2H, m), 5,80 (3H, br.), 6,78 (2H, d, J 7Hz), 7,07 – 7,25 (5H, m), 7,40 (1H, d, J 8 Hz), 7,51 (1H, d, J 8 Hz), 7,57 91H, s) und 9,60 (1H, s).
  • Beispiel 19
  • [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxobutansäure
  • Stufe 1
  • Eine gekühlte (Eis/Wasserbad)-Lösung von tert-Butyloxycarbonyl-L-phenylalaninol (2,043 g, 8,14 mmol) in wasserfreiem Pyridin (9 ml) wurde mit p-Toluolsulfonylchlorid (1,6 g, 8,14 mmol) unter Rühren behandelt. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei 4 °C belassen, bevor es in Eiswasser (600 ml) gegossen wurde. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit eiskaltem Wasser und anschließend n-Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei das geforderte Tosylat (3 g, 95 %) erhalten wurde, das rein genug war, um es in der Stufe 2 ohne eine weitere Reinigung zu verwenden.
    Fp 96 – 98 °C (EtOAc/Hexan); IR (KBr) 3320, 3029, 2978 und 1713 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,38 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,8 (2H, m), 3,9 (3H, m), 4,71 (1H, br.), 7,05 – 7,79 (9H, m).
  • Stufe 2
  • Eine Lösung des Tosylats von Stufe 1 (3 g, 7,4 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Natriumazid (0,52 g, 8 mmol) behandelt und das gebildete Gemisch wurde 1,5 h auf 120 °C erhitzt. Dieses wurde abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt. Der Sirup wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (x3) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei das Azid (1,31 g) als leicht unreiner wachsartiger Feststoff erhalten und als solcher in Stufe 3 verwendet wurde.
    Fp 44 – 45 °C; IR (Film) (inter alia) 3341, 2978, 2101 und 1698 cm–1.
  • Stufe 3
  • Eine Lösung des unreinen Urethans (1,17 g), das in Stufe 2 hergestellt wurde, wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und mit p-Toluolsulfonsäure (1 g, 5,3 mmol) 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Läsemittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat erneut gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser, einer gesättigten NaHCO3-Lösung und anschließend Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein roher Sirup erhalten wurde (0,6 g), der über Silica unter Verwendung von 5 % MeOH/95 % CH2Cl2 als Elutionsmittel fraktioniert wurde, wobei das reine freie Amin (0,4 g, 54 %) als Sirup erhalten wurde.
    IR (Film) 2100 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,28 (2H, s), 2,54 (1H, halbes ABx, J 18 und 12 Hz), 2,76 (1H, halbes ABx, J 18 und 12 Hz), 3,10 – 3,34 (3H, m), 7,14 – 7,31 (5H, m).
  • Stufe 4
  • Eine Lösung von 2-Adamantyloxycarbonyl-α-methyl-D-tryptophan (0,9 g, 2,27 mmol) und Pentafluorphenol (0, 418 g, 2, 27 mmol) in wasserfreiem Ethylacetat (35 ml) bei 0 °C wurde mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (0,468 g, 2,27 mmol) in Ethylacetat (6 ml) behandelt. Dieses Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 h gerührt, bevor das Amin (0,4 g, 2,27 mmol), das in Stufe 3 hergestellt wurde, zugegeben wurde. Dieses Gemisch wurde 48 h stehengelassen, filtriert, und das Filtrat wurde mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung, dann Wasser, dann einer 1 M Citronensäurelösung und erneut Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft, wobei ein Sirup erhalten wurde, der über Umkehrphasensilica unter Verwendung von 20 % H2O/80 % MeOH als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Dies ergab [R-(R*,S*)]-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[2-[[1-(azido-methyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat (0,6 g, 48 %), das aus EtOAc/n-Hexan umkristallisiert wurde.
    IR (Film) 3339, 2909, 2102, 1699 und 1668 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,45 – 2,1 (17H, m), 2,73 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,40 (2H ABq J 14 Hz), 4,25 (1H, m), 4,84 (1H, s), 5,17 (1H, s), 6,45 (1H, d, J 8 Hz), 6,95 (1H, d J 2 Hz), 7,00 – 7,60 (9H, m) und 8,61 (1H, s); Anal. (C32H38N6O3).
  • Stufe 5
  • Eine Lösung von [R-(R*,S*)]-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[2-[[1-(azido-methyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat (0,2 g, 0,36 mmol) in 5 % Essigsäure/95 % Ethanol (100 ml) wurde mit 10 %-Palladium-auf-Kohle (0,02 g, 10 % (Gew/Gew)) behandelt und unter Rühren in eine Atmosphäre von Wasserstoff mit einem Druck von 51 psi bei 30 °C gesetzt. Nachdem keine weitere Aufnahme von Wasserstoff beobachtet wurde, wurde das Gemisch über Celite filtriert und unter Vakuum zu einem Schaum (0,25 g) eingeengt, der in Stufe 6 unmittelbar verwendet wurde.
    IR (Film) 1676 br cm–1.
  • Stufe 6
  • Das in Stufe 5 hergestellte rohe Aminacetat (0,25 g) wurde in wasserfreiem Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit Bern steinsäureanhydrid (0,15 g, 1,5 mmol) und DMAP (0,15 g, 1,23 mmol) behandelt und 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde dann mit einer 1 M Citronensäurelösung und anschließend Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde über Umkehrphasensilica unter Verwendung von 20 % H2O/80 % MeOH als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung (0,1 g, 44 % ausgehend von Stufe 5) als weißer Feststoff, der aus Ethylacetat-Hexan kristallisierte, erhalten wurde.
    Fp 110 – 114 °C (EtOAc-Hexan): IR (Film) 3306, 2906, 2854, 1695 und 1661 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,34 – 1,97 (17H, m), 2,38 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,98 (1H, m), 3,27 (2H, m), 3,45 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,77 (1H, s), 5,43 (1H, br.s), 6,05 (1H, br.s), 6,43 (1H, br.s), 6,85 – 7,55 (10H, m) und 8,91 (1H, s); Anal. (C36H44N4O6), C, H, N.
  • Beispiel 19A
  • [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure
  • Stufe 1
  • Eine Suspension von Monomethylfumarat (200 mg, 1,54 mmol) in EtOAc (20 ml) wurde mit Pentafluorphenol (340 mg, 1,85 mmol) und Dicyclohexylcarbodiimid (349 mg, 1,69 mmol) behandelt und 3 h gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Suspension filtriert und das Filtrat mit dem Amin von Beispiel 19, Stufe 5 (816 mg, 1,5 mmol) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde über Umkehrphasensilicagel unter Verwendung von 75 % MeOH in H2O als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Produkt als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde (867 mg, 88 %);
    Fp 161 – 166 °C (MeOH/H2O); [α]20 D +13,3° (c = 1,04, MeOH); IR (Film) 1728, 1700 und 1666 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,34 (3H, s), 1,50 – 1,60 (2H, m), 1,70 – 2,10 (12H, m), 2,73 (2H, d, J 7 Hz), 3,10 – 3,25 (1H, m), 3,28 (1H, d, J 15 Hz), 3,38 (1H, d, J 15 Hz), 3,70 – 3,80 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,25 – 4,35 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,00 (1H, s), 6,12 (1H, d, J 8 Hz), 6,80 (1H, d, J 16 Hz), 6,92 (1H, d, J 16 Hz), 6,93 (1H, d, J 2 Hz), 7,05 – 7,30 (8H, m), 7,35 (1H, d, J 8 Hz), 7,57 (1H, d, J 8 Hz), 8,21 (1H, s); Anal. (C37H44N4O3·H2O), C, H, N.
  • Stufe 2
  • Der Methylester von Stufe 1 (867 mg, 1,35 mmol) wurde als Lösung in THF (35 ml) bei 0 °C tropfenweise mit einer wässrigen LiOH-Lösung (13,5 ml einer 0,1 M Lösung, 1,35 mmol) behandelt. Das gebildete Gemisch wurde 4,5 h bei 0 °C gerührt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit einer 1 M Citronensäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde auf ein Drittel von dessen ursprünglichem Volumen eingeengt und der Rückstand wurde mit EtOAc (75 ml) extrahiert und mit H2O (75 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch Chromatographie über Umkehrphasensilicagel unter Verwendung von 75 % MeOH in H2O als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Produkt als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde (611 mg, 72 %);
    Fp 166 – 170 °C (MeOH/H2O); [α]20 D +105,2° (c = 1,07, MeOH); IR (Film) 3341, 1706 und 1665 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,38 (3H, s), 1,45 – 1,55 (2H, m), 1,70 – 2,10 (12H, m), 2,00 (CO2H und H2O), 2,60 – 2,80 (2H, m), 3,10 – 3,20 (1H, br m), 3,22 (1H, d, J 12 Hz), 3,34 (1H, d, J 14 Hz), 3,50 – 3,60 (1H, br m), 4,20 – 4,30 (1H, br m), 4,78 (1H, s), 5,23 (1H, s), 6,35 – 6,45 (1H, br m), 6,75 (1H, d, J 15,5 Hz), 6,89 (1H, d, J 15,5 Hz), 6,90 (1H, d, J 2 Hz), 7,00 – 7,30 (8H, m), 7,31 (1H, d, J 8 Hz), 7,54 (1H, d, J 8 Hz), 8,54 (1H, s); Anal. (C36H42N4O6), C, H, N.
  • Beispiel 20
  • (Verbindung (24), Reaktionsschema III)
  • [R-(R*,R*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl] amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure
  • Stufe 1
  • Zu einer Lösung von tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylglycinol (5,85 g, 24,7 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) bei 0 °C wurden Triethylamin (5, 08 g, 50, 3 mmol) und anschließend p-Toluolsulfonylchlorid (6,8 g, 35,7 mmol) als Lösung in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h stehengelassen. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit einer 1 M Citronensäurelösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde (6,8 g, 70 %).
    Fp 114 – 118 °C (EtOAc-Hexan); IR (Film) 3388, 2978, 1713, 1365 und 1176 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,40 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,20 (2H, m), 4,89 (1H, br.s), 5,10 (1H, br.s), 7, 7 (2H, m), 7,31 (5H, m), 7,65 (2H, d, J 8 Hz); Anal. (C20H25NO5S), C, H, N.
  • Stufe 2
  • Das Verfahren war das für Beispiel 19, Stufe 2, beschriebene, wobei jedoch das in Beispiel 20, Stufe 1 hergestellte Tosylat (2,37 g, 70 %) verwendet wurde, keine Reinigung.
    Fp 76 – 78 °C); IR (Film) 3380, 2095, 1682 und 1515 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,44 (9H, s), 3,763 (2H, m), 4,87 (1H, br.s), 5,03 (1H, br.s), 7,30 – 7,40 (5H, m).
  • Stufe 3
  • Das Verfahren war das für Beispiel 19, Stufe 3, beschriebene, wobei jedoch das in Beispiel 20, Stufe 2 hergestellte Urethan (3,43 g, >100 %) verwendet wurde, Verwendung ohne weitere Reinigung in Stufe 4;
    IR (Film) 3030 und 2104 cm–1; NMR (CDCl3) δ 3,37 (1H, dd, J 8 und 12 Hz), 3,52 (1H, dd, J 5 und 12 Hz), 4,13 (1H, dd, J 5 und 8 Hz), 7,20 – 7,40 (5H, m).
  • Stufe 4
  • Zu einer Lösung von Benzyl-hemisuccinat (3,14 g, 15,1 mmol) in Ethylacetat (60 ml) wurden N,N,-Dicyclohexylcarbodiimid (3,42 g, 16,6 mmol) und 1-Hydroxbenzotriazol (2,24 g, 16,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h stehengelassen, bevor das in Stufe 3 hergestellte Amin (2,23 g) als Lösung in Ethylacetat (5 ml) zugegeben wurde. Dieses letztere Gemisch wurde weitere 3 h gerührt, bevor es filtriert wurde und das Filtrat unter Vakuum eingedampft wurde, wobei ein Gummi (10 g) erhalten wurde, der über Silica unter Verwendung von 25 % EtOAc/75 % n-Hexan, anschließend 50 % EtOAc/50 % n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei das geforderte Amidoazid (3,96 g, 70 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 51 – 54 °C (EtOAc-Hexan); IR (Film) 3295, 3065, 2103, 1736 und 1651 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,55 (2H, t, J 7 Hz), 2,72 (2H, t, J 6 Hz), 3,63 (2H, d, J 7 Hz), 5,12 (2H, s), 5,16 (1H, m), 6,25 (1H, br.d), 7,30 – 7,40 (10H, m); Anal. (C19H20N12O2), C, H, N.
  • Stufe 5
  • Zu einer Lösung des in Stufe 4 hergestellten Amidoazids (1,659 g, 4,7 mmol) in absolutem Ethanol (45 ml) wurde ein Lindlar-Katalysator (0,664 g, 40 % (Gew/Gew)) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde unmittelbar ohne weitere Reinigung in Stufe 6 verwendet (1,07 g, etwa 70 %).
    IR (Film) 3325, 1733, 1703 und 1651 cm–1; NMR ((CD3)2SO) δ 2,65 (2H, m), 2,70 (2H, m), 4,74 (1H, br.q), 5,08 (2H, s), 7,20 – 7,40 (10H, m), 8,25 (1H, d).
  • Stufe 6
  • 2-Adamantyloxycarbonyl-α-methyl-D-tryptophan (1,36 g, 3,4 mmol) wurde als Lösung in Ethylacetat (30 ml) nacheinander mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (0,778 g, 3,8 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,51 g, 3,8 mmol) behandelt und 1 h gerührt, bevor das in Stufe 5 hergestellte Amin (1,07 g) als Lösung in Ethylacetat (5 ml) zugegeben wurde. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, bevor es filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei ein Gummi (3,4 g) erhalten wurde, der über Umkehrphasensilica unter Verwendung von 30 % H2O/70 % MeOH, anschließend 20 % H2O/80 % MeOH als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei das geforderte Produkt (1,403 g, 41 % ausgehend von Stufe 5) als nichtkristalliner Feststoff erhalten wurde.
    IR (Film) 3305, 2856, 1729, 1695 und 1651 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,47 (3H, s), 1,50 – 2,05 (14H, m), 2,57 (2H, m), 2,70 (2H, q, J 5 Hz), 3,35 (1H, m), 3,40 (2H, dd, J 15 Hz), 3,95 (1H, m), 4,86 (1H, br.s), 5,11 (3H, s), 6,40 (1H, br.s), 7,00 (1H, d), 7,05 – 7,35 (9H, m), 7,57 (1H, d, J 7 Hz), 3,27 (1H, s).
  • Stufe 7
  • Eine Lösung des in Stufe 6 hergestellten Benzylesters (1,403 g, 2,0 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde mit 10 %-Palladium-auf-Kohle (0,14 g, 10 % (Gew/Gew)) behandelt und 4 h unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert und mit Ethanol, anschließend Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,967 g, 79 %), die aus Methanol umkristallisiert wurde.
    Fp 142 – 146 °C (MeOH); IR (Film) 3306, 2908, 1713, und 1670 cm–1; NMR ((CD3)2SO) δ 1,20 (3H, s), 1.49 (2H, br, s), 1,65 – 1,85 (8H, m), 1,95 (4H, m), 2,39 (4H, br.s), 3,40 (4H, br.m), 4,69 (1H, br.s), 4,96 (1H, br.d J 6 Hz), 6,70 (1H, s), 6,90 (2H, s), 7,01 (1H, 5, J 7 Hz), 7,22 (1H, m), 7,31 (5H, br.s), 7,44 (1H, d, J 7 Hz), 7,78 (1H, br.s), 8,30 (1H, s) und 10, 85 (1H, s); Anal. (C35H42N4O6·0,5 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 20A
  • In einer analogen Weise, jedoch unter Verwendung von 1-(2)-endo-Bornyloxy-carbonyl-[D]-α-methyltryptophan wurde [15-[1α,2β[S*(S*)],4β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo-[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenethyl]amino]-4-oxobutansäure hergestellt.
  • Beispiel 21
  • (R)-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-[methyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethyl]carbamat
  • Das Verfahren ist das in Beispiel 19, Stufe 4, beschriebene, wobei jedoch N-Methyl-phenethylamin verwendet wurde. 50 mg (Ausbeute von 61 %) wurden als amorpher weißer Feststoff erhalten.
    Fp 90 – 95 °C (MeOH-H2O); IR (Film) 3295, 2855, 1698, und 1625 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,5 – 2,0 (17H, m), 2,84 (2H, br.t, J 7 Hz), 3,07 (3H, br.s), 3,4 – 3,8 (4H, m), 4,86 (1H, br.s), 5,28 (1H, br.s), 6,95 – 7,30 (8H, m), 7,35 (1H, d J 8 Hz), 7,56 (1H, d, J 8 Hz), 8,2 (1H, br.s); Anal. (C32H39N3O3), C, H, N.
  • Beispiel 22
  • [R-[R*,R*-(E))]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl] amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure
  • Stufe 1
  • Zu einer Lösung von tert-Butyloxycarbonyl-D-phenyl-glycinol (5,85 g, 24,7 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) bei 0 °C wurden Triethylamin (5, 08 g, 50, 3 mmol) und anschließend p-Toluolsulfonylchlorid (6,8 g, 35,7 mmol) als Lösung in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h stehengelassen. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit 1 M Citronensäurelösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückblieb, der aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert wurde (6,8 g, 70 %).
    Fp 114 – 118 °C (EtOAc/n-Hexan); IR (Film) 3388, 2978, 1713, 1365 und 1176 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,40 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,20 (2H, m), 4,89 (1H, br.s), 7,27 (2H, m), 7,31 (5H, m), 7,65 (2H, d J 8 Hz); Anal. (C20H25NO5S), C, B, N.
  • Stufe 2
  • Eine Lösung des Tosylats (4,67 g, 11,9 mmol) in wasserfreiem DMF (60 ml) wurde mit Natriumazid (868 mg, 13,4 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 h auf 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in Wasser (250 ml) gegossen und die wässrige Schicht mit einem gleichen Volumen Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Azid als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde (2,37 g, 70 %).
    Fp 76 – 78 °C; IR (Film) 3380, 2095, 1682 und 1515 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,44 (9H, s), 3,76 (2H, m), 4,87 (1H, br.s), 5,03 (1H, br.s), 7,30 – 7,40 (5H, m).
  • Stufe 3
  • Eine Lösung des Azids (6,44 g, 24,6 mmol) in wasserfreiem Ethylacetat (100 ml) wurde einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Druck von 45 psi über einem Lindlar-Katalysator (2,58 g, 40 % (Gew/Gew)) während 6 h bei Raumtemperatur ausgesetzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch über einen Filterhilfsstoff filtriert und es wurde mit weiterem Ethylacetat nachgewaschen. Das rohe Produkt wurde in Lösung in der nächsten Stufe der Reaktionsfolge unmittelbar verwendet.
    IR (Film) 3350, 3000, und 1696 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 2,10 (2H, br.s, 3,10 (2H, br.s), 4,70 (1H, m), 5,45 (1H, br.s), 7,25 – 7,40 (5H, m).
  • Stufe 4
  • Zu einer Lösung von Fmoc-α-Me-D-Trp-OH (1,800 mg, 4,091 mmol) in Ethylacetat (35 ml) wurden N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (927 mg, 4,50 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (689 mg, 4,50 mmol) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Amin (965 mg, 4,09 mmol) in Ethylacetat (5 ml) zu der Suspension gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 3 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, wobei ein Gummi (2,9 g) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 25 % bis 75 % EtOAc in n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Amid als gelber nichtkristalliner Feststoff erhalten wurde (1970 mg, 73 %).
    Fp 78 – 82 °C; IR (Film) 3300, 3100 – 2900, 1695 und 1660 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,40 (9H, br.s), 1,50 (3H, s), 3,30 – 3,50 (3H, m), 3,65 (1H, m), 4,15 (1H, br.s), 4,41 (2H, br.s), 4,75 (1H, m), 5,35 (1H, s), 5,45 (1H, m), 6,55 (1H, br.s), 6,83 (1H, br.s), 7,10 – 7,45 (12H, m), 7,50 – 7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m), 8,05 (1H, br.s).
  • Stufe 5
  • Zu einer gekühlten Lösung (0 °C) des Urethans (3,611 g, 5,488 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (1,301 g, 6,839 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 10 h stehengelassen. Dichlormethan (100 ml) wurde dazugegeben, das Gemisch wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei das Amin als gelber nichtkristalliner Feststoff erhalten wurde, der durch Chromatographie unter Verwendung von 5 % MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt wurde (2,915 g, 95 %).
    Fp 84 – 88 °C; IR (Film) 3300 – 3400, 1713 und 1658 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,50 (3H, s), 1,65 (2H, br. s), 3,15 (1H, m), 3,25 (1H, Ha von ABq, J 15 Hz), 3,45 – 3,55 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,15 (1H, t, J 8 Hz), 4,35 – 4,50 (2H, m), 5,32 (1H, s), 6,43 (1H, br.t), 6,77 (1H, d, J 12 Hz), 7,05 – 7,45 (12H, m), 7,50 – 7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m), 8,05 (1H, s); m/e 559 (M+, Basispeak); Anal. (C35H34N4O3·0,25C6H14), C, H, N.
  • Stufe 6
  • Fmoc-α-Me-D-Trp-NHCH2CH(NHCOCHCHCO2Me)Ph;
  • [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[2-[[(9H-Fluoren-9-y-methoxy)carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure-methylester
  • Zu einer Lösung des Monomethylfumarats (330 mg, 2,54 mmol) in Ethylacetat (50 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (390 mg, 2,55 mmol) und anschließend N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (570 mg, 2,77 mmol) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Amin von Stufe 5 (1,40 g, 2,51 mmol) in Ethylacetat (3 ml) zugegeben und die gebildete Suspension 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch eine Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 50 – 75 % EtOAc in n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Produkt als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde (1,21 g, 72 %).
    Fp 78 – 82 °C; IR (Film) 3309, 3064, 2950, 1724 und 1668 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,39 (3H, s), 3,30 (3H, m) 3,69 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,16 (1H, t, J 8 Hz), 4,40 (1H, dd, J 8 und 11 Hz), 5,16 (1H, s), 5,21 (1H, m), 6,21 (1H, m), 6,7 8 (1H, d, J 15 Hz), 6,79 (1H, d J 2 Hz), 7,03 (1H, d, J 15 Hz), 7,15 bis 7,60 (16H, m), 7,77 (2H, t, J 8 Hz), 8,17 (1H, s); Anal. (C40H38N4O6·5 H2O), C, H, N.
  • Stufe 7
  • H-α-Me-D-Trp-NHCH2CH(NHCOCHCHCO2Me) Ph;
  • [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[2-Amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-propyl]-amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure-methylester
  • Piperidin (156 mg, 1,84 mmol) wurde zu einer Lösung des Urethans (1,21 g, 1, 81 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) bei 0 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 4 h zu einem Gummi eingeengt. Dieses rohe Produkt wurde über Silicagel unter Verwendung von 2,5 % bis 5 % MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Amin als nichtkristalliner, blassgelber Feststoff erhalten wurde (801 mg, 97 %).
    Fp 75 – 77 °C: IR (Film) 3400 – 3300, 3100, 2900, 1728, 1660 und 1646 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,41 (3H, s), 1,60 (2H, br.s) 2,81 (1H, Ha von ABq, J 15 Hz), 3,45 – 3,60 (3H, m), 5,00 (1H, m), 6,80 (1H, d, J 16 Hz), 6,90 – 7,20 (9H, m), 7,40 (1H, d, J 8 Hz), 7,64 (2H, br.d, J 8 Hz), 7,90 (1H, t, J 6 Hz), 8,31 (1H, br.s); Anal. (C25H28N4O4), C, H, N.
  • Stufe 8
  • 2-Adoc-α-Me-D-Trp-NHCH2CH(NHCOCHCHCO2Me)Ph;
  • [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure-methylester
  • Zu einer eisgekühlten Lösung des Amins (794 mg, 1,77 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurden 2-Adamantylchlorformiat (380 mg, 1,77 mmol) in THF (3 ml) und anschließend Triethylamin (215 mg, 2,13 mmol) in TBF (2 ml) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, wobei ein brauner Rückstand (11 g) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 % Ethylacetat-n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Ur ethan (51c) als amorpher Feststoff erhalten wurde (734 mg, 66 %).
    Fp 109 –112 °C; IR (Film) 3440 – 3300, 2900, 1720 und 1667 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,42 (3H, s), 1,54 (2H, m), 1,70 –2,05 (12H, m), 3,34 (1H, Ha der ABq, J 14 Hz), 3,42 (1H, m), 3,50 (1H, Hb von ABq, J 14 Hz), 3,79 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,84 (1H, br.s), 5,03 (1H, s), 5,20 (1H, m), 6,35 (1H, m), 6,82 (1H, d, J 15 Hz), 6, 95 – 7, 35 (10H, m), 7,57 (2H, d, J 8 Hz), 8,30 (1H, s); Anal. (C36H42N4O6·0,5H2O), C, H, N.
  • Stufe 9
  • 2-Adoc-α-Me-D-Trp-NHCH2CH(NHCOCHCHCO2H)Ph;
  • [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure
  • Wässriges Lithiumhydroxid (12,16 ml einer 0,1 M Lösung, 1,22 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Methylesters (726 mg, 1,16 mmol) in THF (73 ml) bei 0 °C während eines Zeitraums von 2 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h gerührt. Nach dieser Zeit wurde Salzsäure (1,34 ml einer 1 M Lösung) zugegeben und das Gemisch eingeengt. Ethylacetat (150 ml) und Wasser wurden dann zugegeben, und die abgetrennte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein roher Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde über Umkehrphasensilica unter Verwendung von 75 % MeOH in H2O als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt als amorpher Feststoff erhalten wurde (324 mg, 46 %).
    Fp 145 – 150 °C; [α]20 +13,70 (c = 0,24, CHCl3); IR (Film) 3300, 2910, 1706 und 1667 cm–1; NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,65 –2,00 (12H, m), 3,30 – 3,50 ( 4H + H2O), 4,66 (1H, br.s), 5,06 (1H, m), 6,52 (1H, d 15 Hz), 6,77 (1H, br.s), 6,90 – 7,10 (4H, m), 7,20 – 7,35 (6H, m), 7,44 (1H, d, J 8 Hz), 7,82 (1H, t, J 6 Hz), 8,78 (1H, br.s), 10,85 (1H, d, J 8 Hz), 7,82 (1H, d, J 6 Hz), 8,78 (1H, br.s), 10,85 (1H, s); Anal. (C35H40N4O6·0,5 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 23
  • [R-[R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfinyl]essigsäure
  • Stufe 1
  • Natriumperiodat (908 mg, 4,24 mmol) in Wasser (10 ml) wurde tropfenweise zu dem Sulfid BOCNHCH(CH2SCH2CO2Et)CH2Ph (750 mg, 2,12 mmol) in Methanol (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Dieses Gemisch wurde 2 h stehengelassen, auf ein Drittel von dessen Volumen eingeengt und zwischen Ethylacetat und einer Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (782 mg, 100 %) erhalten wurde, der ein Gemisch von zwei Diastereoisomeren war und als solcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    IR (Film) 1739, 1689 und 1046 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J 7 Hz), 1,41 (4,5H, s), 1,42 (4,5H, s), 2,92 – 3,20 (4H, m), 3,66 – 3,84 (2H, m), 4,18 – 4,29 (3H, m), 4,80 (0,5H, br.), 5,30 (0,5H, br.), 7,19 – 7,35 (5H, m).
  • Stufe 2
  • H2NCH(CH2SOCH2CO2Et)CH2Ph;
  • (S)-[(2-Amino-3-phenylpropyl)sulfinyl]essigsäureethylester
  • Das N-BOC-geschützte Sulfoxid (462 mg, 1,25 mmol) wurde in Dichlormethan, das Trifluoressigsäure enthielt (5 ml eines 1:1-Gemischs), 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, wobei ein Sirup erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde (479 mg).
  • Stufe 3
  • 2-Adoc-α-Me-D-TrpNCH(CH2SOCH2CO2Et)CH2Ph;
  • [R-[R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfinyl]essigsäure-ethylester
  • N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (165 mg, 0,801 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-ADOCαMe-D-TrpOH (286 mg, 0,720 mmol) und 1-Hydroxybezotriazolhydrat (122 mg, 0,797 mmol) in Ethylacetat (10 ml) gegeben. Nach 1 h wurden das rohe Aminsalz (63) (345 mg, 0,9 mmol) und Triethylamin (243 mg, 2, 40 mmol) in Ethylacetat (10 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit einer 1 M Citronensäurelösung (2 × 10 ml), gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 10 ml) und einer Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von 2 % MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Produkt als weißer amorpher Feststoff (263 mg, 56 %) als Gemisch von 2 Diastereomeren erhalten wurde.
    Fp 87 – 99 °C; IR (Film) 1719, 1659 und 1072 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,22 –1,28 (3H, m), 1,47 – 2,00 (17H, m), 2,81 – 3,14 (4H, m), 3,22 – 3,49 (2H, m), 3,56 – 3,79 (2H, m), 4,16 – 4,23 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,21 (1H, s), 6,77 – 7,62 (11H, m); MS m/e (EI) 648 (72), 130 (100); Anal. (C36H45N3O6S), C, H, N, S.
  • Stufe 4
  • 2-Adoc-α-Me-D-TrpNCH(CH2SOCH2CO2H)CH2Ph;
  • [R-[R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfinyl]essigsäure
  • Lithiumhydroxid (8,3 ml einer 0,1 M Lösung, 0,83 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten Lösung des Esters (487 mg, 0,752 mmol) in THF (45 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde Salzsäure (9,1 ml einer 0,1 M Lösung, 0,91 mmol) zugegeben und das THF abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingeengt, der über Umkehrphasensilicagel unter Verwendung von 80 % MeOH in H2O als Elutionsmittel chromatographiert wurde und das Produkt als amorphen weißen Feststoff ergab (304 mg, 65 %).
    Fp 125 – 141 °C; IR (Film) 1709 und 1664 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,50 –2,04 (17H, m), 2,68 – 3,05 (4H, m), 3,16 – 3,77 (4H, m), 4,39 – 4,46 (1H, m), 4,80 (1H, br.s), 5,46 (2H, br.), 6,99 – 7,34 (10H, m), 7,54 (1H, d, J 8 Hz), 8,79 (1H, br.), MS m/e (FAB) 620 (100); Anal. (C34H41N3O6·1,2 H2O), C, H, N, S.
  • Beispiel 24
  • [R-[R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]thio]essigsäure
  • Stufe 1
  • Boc-NHCH(CH2OMs)CH2Ph;
  • (S)-[1-[[(Methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-phenylethyl]carbaminsäure-1,1-dimethyl-ethylester
  • Methansulfonylchlorid (2,51 g, 21,9 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-tert-Boc-L-Phenylalaninol (5,00 g, 19,9 mmol) und Triethylamin (2,77 g, 27,4 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0 °C gegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert wurde (6,35 g, 97 %).
    Fp 106 – 108 °C (EtOAc/n-Hexan); IR (Film) 1682, 1356 und 1167 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,38 (9H, s), 2,81 – 2,91 (2H, m), 3,01 (3H, s), 4,09 – 4,25 (3H, m), 4,72 (1H, br.s), 7,20 – 7,35 (5H, m).
  • Stufe 2
  • Boc-NHCH(CH2SCH2CO2Et)CH2Ph;
  • (S)–[[2-[[(1,1-Dimethylethyloxy)carbonyl]amino]-3-phenylpropyl]thio]essigsäureethylester
  • Ethyl-2-mercaptoacetat (1,206 g, 10,4 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 60 % Natriumhydrid (400 mg, 10,0 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Nach 1,5 h wurde das Mesylat (2) (3,0 g, 9,11 mmol) in THF (15 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 5 min zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei ein Öl erhalten wurde, das über Silicagel unter Verwendung von CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei das Produkt als Sirup erhalten wurde (1,58 g, 49 %).
    IR (Film) 1733 und 1713 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J 7 Hz), 1,41 (9H, s), 2,66 – 2,89 (4H, m), 3,25 (2H, dd, J 4 und 14 Hz), 4,03 (1H, m), 4,18 (2H, q, J 7 Hz), 4,75 (1H, s), 7,18 – 7,32 (5H, m).
  • Stufe 3
  • H2NCH(CH2SCH2CO2Et)CH2Ph·CF3CO2H;
  • (S)-[(2-Amino-3-phenylpropyl)thio]essigsäureethylestertrifluoracetat (Salz) (1:1)
  • Der N-geschützte Ester (225 mg, 0,637 mmol) wurde 30 min bei Raumtemperatur in reiner Trifluoressigsäure (3 ml) gerührt. Überschüssige Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum abgedampft, wobei das rohe Trifluoracetatsalz erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung unmittelbar verwendet wurde; Ausbeute 321 mg.
  • Stufe 4
  • 2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH(CH2SCH2CO2Et)CH2Ph;
  • [R-[R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl)thio]essigsäure-ethylester
  • N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (145 mg, 0,704 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Adoc-α-Me-D-TrpOH (254 mg, 0,640 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (122 mg, 0,797 mmol) in Ethylacetat (10 ml) gegeben. Nach 1 h wurden 4-Dimethylaminopyridin (20 mg, 0,16 mmol) und anschließend eine Lösung aus dem Trifluoracetatsalz (59) (235 mg, 0,64 mmol) und Triethylamin (152 mg, 1,50 mmol) in Ethylacetat (10 ml) zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit einer 1 M Citronensäurelösung (2 × 20 ml), gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 20 ml) und dann einer Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von CH2Cl2 und anschließend 2 % MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Produkt als weißer Schaum erhalten wurde (293 mg, 73 %).
    Fp 63 – 68 °C; IR (Film) 1713 und 1658 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J 7 Hz), 1,52 – 2,00 (17H, m), 2,64 – 2,86 (4H, m), 3,21 (2H, dd, J 4 und 15 Hz), 3,31 (1H, Ha von ABq, J 15 Hz), 3,49 (1H, Hb von ABq, J 15 Hz), 4,16 (2H, q, J 7 Hz), 4,31 (1H, m), 4,8 (1H, br.), 5,23 (1H, br.), 6,72 (1H, d, J 8 Hz), 6,94 (1H, d, J, 2 Hz), 7,07 – 7,26 (7H, m), 7,34 (1H, d, J 8 Hz), 7,62 (1H, d, J 8 Hz), 8,17 (1H, br.); MS m/e (FAB) 632 (100); Anal. (C36H45N3O5S), C, H, N, S.
  • Stufe 5
  • 2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH(CH2SCH2CO2H)CH2Ph;
  • [R-[R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]thio]essigsäure
  • Zu einer Lösung des Ethylesters (100 mg, 0,16 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde eine 1 M NaOH-Lösung (0,17 ml) gegeben. Das gebildete homogene Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer 1 M HCl-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei ein amorpher Feststoff (80 mg) erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde dann durch Umkehrphasensäulenchromatographie unter Verwendung von 66 % MeOH in H2O als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt (61) als amorpher Feststoff erhalten wurde (61 mg, 63 %).
    Fp 112 – 130,5 °C; IR (Film) 1709 und 1657 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,50 – 1,99 (16H, m), 2,45 – 2,85 (4H, m), 3,15 – 3,25 (3H, m), 3,44 (1H, Ha von ABq, J 15 Hz), 4,29 (1H, m), 4,82 (1H, br.s), 5,40 (1H, brs.), 6,79 (1H, br.m), 6,98 – 7,25 (9H, m), 7,31 (1H, d, J 8 Hz), 7,56 (1H, d, J 8 Hz), 8,44 (1H, br.s).MS m/e (FAB) 135 (100), 604 (13); Anal. (C34H41N3O5S·0,1 H2O), C, H, N, S.
  • Beispiel 25
  • [R-[R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfonyl]essigsäure
  • Stufe 1
  • Boc-NHCH CH2SO2CH2CO2Et)CH2Ph;
  • (S)-[[2-[[(1,1-Dimethylethyloxy)carbonyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfonyl]essigsäureethylester
  • Eine Lösung von Kaliumpermanganat (411 mg, 2,60 mmol) in Wasser (5 ml) wurde tropfenweise während 5 min zu einer Lösung des Sulfids, Boc-NHCH (CH2SCH2CO2Et)CH2Ph (459 mg, 1,3 mmol) in 50 %iger wässriger Essigsäure (10 ml) gegeben. Nach 1 h wurde eine 30%ige Lösung von Wasserstoffperoxid zugegeben, bis das Gemisch farblos wurde. Dieses wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO4) organische Phase wurde filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei das Sulfon als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde (424 mg, 85 %).
    Fp 141 – 142 °C; IR (Film) 1741, 1692, 1323 und 1138 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J 7 Hz), 1,41 (9H, s), 2,99 – 3,03 (2H, m), 3,43 – 3,51 (2H, m), 4,00 – 4,11 (2H, m), 4,23 (2H, q, J 7 Hz), 4,40 (1H, m), 4,95 (1H, br.), 7,20 – 7,34 (5H, m).
  • Stufe 2
  • H2NCH(CH2SO2CH2CO2Et)CH2Ph·CF3CO2H;
  • (S)-[(2-Amino-3-phenylpropyl)sulfonyl]essigsäureethylestertrifluoracetat (Salz) (1:1)
  • Verfahren gemäß Beispiel 24, Stufe 3, wobei jedoch der obige N-geschützte Ester verwendet wurde (Ausbeute 439 mg ausgehend von 424 mg).
  • Stufe 3
  • 2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH(CH2SO2CH2CO2Et)CH2Ph;
  • [R-[R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfonyl]essigsäure-ethylester
  • Verfahren gemäß Beispiel 24, Stufe 4, wobei jedoch das obige Amin verwendet wurde (Ausbeute 55 %).
    Fp 69 – 80 °C; IR (Film) 1739, 1704 und 1665 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J 7 Hz), 1,46 (3H, s), 1,52 – 2,04 (14H, m), 2,91 (1H, dd, J 7 und 14 Hz), 3,02 (1H, dd, J 7 und 14 Hz), 3,18 – 3,52 ( 4H, m), 3,85 (1H, Ha von ABq, J 15 Hz), 4,01 (1H, Hb von ABq, J 15 Hz), 4,13 – 4,22 (2H, m), 4,64 – 4,68 (1H, m), 4,79 (1H, s), 5,07 (1H, s), 6,95 – 7,39 (10H, m), 7,59 (1H, d, J 8 Hz), 8,15 (1H, br.); MS m/e 664 (100); Anal. (C36H45N3O7S), C, H, N, S.
  • Stufe 4
  • 2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH(CH2SO2CH2CO2H)CH2Ph;
  • [R-[R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfonyl]essigsäure
  • Verfahren gemäß Beispiel 24, Stufe 5, wobei jedoch der Carbonsäureester verwendet wurde (Ausbeute 63 %), weißer amorpher Feststoff.
    Fp 121 – 136 °C; IR (Film) 1713, 1664, 1317 und 1116 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,46 – 2,01 (17H, m), 2,94 (2H, d, J 6 Hz), 3,17 – 3,44 (4H, m), 3,92 (2H, br.), 4,63 (1H, m), 4,80 (1H, br.s), 5,32 (2H, br.), 6,95 – 7,25 (9H, m), 7,31 (1H, d, J 8 Hz), 7,54 (1H, d, J 8 Hz), 8,46 (1H, br.s); MS m/e 658 (FAB) (100); Anal. (C34H41N3O7S·0,1 H2O), C, H, N, S.
  • Beispiel 26
  • [R-[R*,S*)]-β-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-4-iod-benzolbutansäure
  • Stufe 1
  • (S)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-3-(4-iodphenyl)propionsäure (0,79 g, 2,0 mmol) wurde in wasserfreiem THF (10 ml) unter Stickstoff gelöst und mit N-Methylmorpholin (0,20 g, 2,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde in Eis/Salz abgekühlt und tropfenweise mit Isobutylchlorformiat (0,27 g, 2,0 mmol) versetzt. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit THF gewaschen. Eine Lösung von Diazomethan (etwa 7 mmol) in Et2O wurde in einer Portion zu dem gekühlten Filtrat gegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand in EtOAc gelöst und mit Wasser, einer 10-%igen Citronensäurelösung, einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurden die Lösemittel abgedampft und der Rückstand aus EtOAc umkristal lisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle (0,43 g, 52 %) erhalten wurde.
    Fp 119 – 122 °C: IR (Film) 2114 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,41 (9H, s), 2,85 – 3,05 (2H, m), 4,30 – 4,50 (1H, m), 5,00 – 5,10 (1H, m), 5,20 – 5,30 (1H, s), 6,93 (2H, d, J 8 Hz), 7,62 (2H, d, J 8 Hz); Anal. (C15H18IN3O3), C, H, N
  • Stufe 2
  • Das in Stufe 1 erhaltene Diazoketon (1,07 g, 2,58 mmol) wurde in 2-(Trimethylsilyl)ethanol suspendiert und eine Lösung von Silberbenzoat (0,10 g) in Triethylamin (1 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der Stickstoffentwicklung wurde weiteres Silberbenzoat (0,01 g) in Triethylamin (0,10 ml) zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die Lösung wurde mit einer 1 M NaHCO3-Lösung, Wasser, 1 M Salzsäure, Wasser, einer 1 M NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 20 EtOAc/n-Hexan gereinigt, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wurde (0,80 g, 61 %).
    NMR (CDCl3) δ 0,05 (9H, s), 0,95 – 1,00 (2H, m), 1,40 (9H, s), 2,40 (1H, dd, J 6,16 Hz), 2,47 (1H, dd, J 6,16Hz), 2,76 (1H, dd, J 7,14 Hz), 2,80 – 2,95 (1H, m), 4,05 – 4,20 (3H, m), 5,00 – 5,10 (1H, bd), 6,94 (2H, d, J 8 Hz), 7,61 (2H, d, J 8 Hz); Anal. (C20H32INO4Si), C, H, N.
  • Stufe 3
  • Zu einer Lösung von (S)-Trimethylsilylethyl-3-tert-butyloxycarbonylamino-4-(4-iodphenyl)butyrat (0,75 g, 1,5 mmol) von Stufe 2 in CH2Cl2 (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,6 ml, 7,8 mmol) gegeben. Nach dem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur über Nacht wurde diese mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde die Lösung filtriert und zur Trockene einge dampft, wobei das gewünschte Amin als Öl erhalten wurde (0,60 g, 99 %);
    NMR (CDCl3) δ 0,04 (9H, s), 0,95 – 1,00 (2H, m), 2,29 (1H, dd, J 6,16 Hz), 2,45 (1H, dd, J 4,16 Hz), 2,55 (1H, dd, J 8,13 Hz), 2,71 (1H, dd, J6, 13 Hz), 3,45 – 3,50 (1H, m), 4,15 – 4,20 (2H, m), 6,96 (2H, d, J 8 Hz), 7,63 (2H, d, J 8 Hz); Anal. (C15H24INO2Si), C, H, N.
  • Stufe 4
  • α-Methyl-N-[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]-R-tryptophan (0,55 g, 1,4 mmol) wurde in EtOAc (20 ml) unter Stickstoff gerührt. 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat (0,21 g, 1,4 mmol) und anschließend N,N-Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, und zu dem Filtrat wurde eine Lösung von (S)-Trimethylsilylethyl-3-amino-4-(4-iodphenyl)butyrat (0,60 g, 1,5 mmol) von Stufe 3 in EtOAc (10 ml) gegeben. Nach 16-Stündigem Rühren wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 30 % EtOAc/n-Hexan gereinigt. Das Produkt wurde zweimal aus EtOAc/n-Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte Amid als farblose Kristalle erhalten wurde (0,4 g, 36%).
    Fp 98 – 103 °C; NMR (CDCl3) δ 0,02 (9H, s), 0,90 – 1,00 (2H, m), 1,45 – 2,05 (17H, m), 2,32 (2H, d, J 5 Hz), 2,62 (1H, dd, J 8,14 Hz), 2,75 (1H, dd, J 7,14 Hz), 3,30 (1H, d, J 15 Hz), 4,03 – 4,16 (2H, m), 4,30 – 4,45 (1H, m), 4,78 (1H, s), 5,11 (1H, s), 6,87 (2H, d, J 9 Hz), 6,90 (1H, d J 3 Hz), 7,07 (1H, d, J 7 Hz), 7,09 (1H, t, J 7 Hz), 7,15 (1H, t, J 8, Hz), 7,32 (1H, d, J 8 Hz), 7,54 (2H, d, J 8 Hz), 7,58 (1H, d, J 8 Hz), 8,06 (1H, s).
  • Stufe 5
  • Zu einer eisgekühlten Lösung des in Stufe 4 erhaltenen Esters (0,30 g, 0,38 mmol) in THF (25 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF, 1,0 ml, 1,0 mmol) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit einer 10%igen Citronensäurelösung und anschließend Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in MeOH aufgenommen und mit Wasser versetzt, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (0,12 g, 59 %).
    Fp 104 – 109 °C; NMR (d6-DMSO) δ 1,21 (3H, s), 1,45 – 1,60 (2H, m), 1,70 – 2,05 (12H, m), 2,30 – 2,50 (2H, m), 2,65 – 2,85 (2H, m), 3,14 (1H, d, J, 15 Hz), 3,37 (1H, d, J 15 Hz), 4,20 – 4,35 (1H, m), 4,69 (1H, s), 6,73 (1H, bs), 6,90 – 7,20 (5H, m), 7,33 (1H, d, J 8 Hz), 7,48 (1H, d, J 8 Hz), 7,61 (2H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, d, J 9 Hz), 10,90 (1H, s), 12,25 (1H, bs); Anal. (C33H38IN3O5), C, H, N.
  • Beispiel 27
  • [R-[R*,R*)]-[-2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethoxy]essigsäure
  • Stufe 1
  • Zu einer gerührten Lösung von (R)-2-Chlor-1-phenylethanol (3,56 g, 22,89 mmol) in wasserfreiem DMF (40 ml) wurde Natriumazid (1,64g, 25,18 mmol) in einer Portion gegeben. Nach 8 h bei 100 °C wurde das Gemisch auf Eis gegossen und mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, was das gewünschte Azid (3,10 g, 85 %) als farbloses Öl ergab.
    IR (Film) 3413 und 2107 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,86 (1H, d, J 3,0 Hz), 3,32 – 3,44 (2H, m), 4,75 – 4,80 (1H, m), 7,26 – 7,37 (5H, m); (Anal. (C8H9N3O), C, H, N.
  • Stufe 2
  • Zu einer Suspension von 60 % NaH (149 mg, 3,71 mmol) in wasserfreiem THF (3 ml) bei 0 °C und unter einer N2-Atmosphäre wurde Tetramethylethylendiamin (0,90 ml, 5,94 mmol) und anschließend eine Lösung von (R)-2-Azido-1-phenylethanol von Stufe 1 (485 mg, 2,97 mmol) in wasserfreiem THF (3 ml) während 5 min gegeben. Die kalte Lösung wurde 1,5 h gerührt und danach wurde eine Lösung von Methyliodacetat (742 mg, 3,71 mmol) in wasserfreiem THF (3 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 24 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Et2O (25 ml) verdünnt und mit einer 5%igen Citronensäurelösung (2 × 25 ml) und einer Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die Et2O-Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum von den Lösemitteln befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, wobei der gewünschte Ether (257 mg, 37 %) als weißer wachsartiger Feststoff erhalten wurde.
    Fp 37 – 41 °C; IR (Film) 2105 und 1757 cm–1; NMR (CDCl3) δ 3,29 (1H, dd, J 3,9, 12,9 Hz), 3,60 (1H, dd, J 8,1, 12,9 Hz), 3,74 (3H, s), 3,95 (1H, d, J 16,1 Hz), 4,12 (1H, d, J 16,4 Hz), 4,67 (1H, dd, J, 4,0, 8,1 Hz), 7,32 – 7,42 (5H, m); Anal. (C11H13N3O3), C, H, N.
  • Stufe 3
  • Eine Lösung des Azidoesters von Stufe 2 (247 mg, 1,05 mmol) und eine 10 M HCl-Lösung (0,53 ml, 5,3 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurden über 10 % Pd/C (25 mg) bei 40 °C unter einer Atmosphäre von H2 von 45 psi während 5 h reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das Aminhydrochlorid (287 mg) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    IR (Film) 1738 cm–1.
  • Stufe 4
  • Zu einer gerührten Lösung von α-Methyl-N-[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]-R-tryptophan (333 mg, 0,84 mmol) und 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat (161 mg, 1,05 mmol) in EtOAc (30 ml) wurde N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (191 mg, 0,92 mmol) gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (0,174 ml, 1,25 mmol) und anschließend tropfenweise eine Lösung des Aminhydrochlorids von Stufe 3 (272 mg, 1,05 mmol) in EtOAc (10 ml) zugegeben. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die EtOAc-Lösung mit einer 5%igen Citronensäurelösung (2 × 25 ml), gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 25 ml), 5%igen Citronensäurelösung (25 ml) und einer Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Der EtOAc-Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 30 % EtOAc/n-Hexan und anschließend 70 % EtOAc/n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Amid als weißer Feststoff erhalten wurde (200 mg, 40 %).
    Fp 74 – 81 °C; IR (Film) 1743, 1705 und 1659 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J 7,2 Hz), 1,48 – 2,04 (17H, m), 3,17 – 3,26 (1H, m), 3,48 – 3,60 (2H, m), 3,61 – 3,68 (1H, m), 3,81 (1H, d, J 16,8 Hz), 4,07 (1H, d, J 17,0 Hz), 4,15 – 4,32 (3H, m), 4,84 (1H, s), 5,60 (1H, br.s), 7,03 – 7,42 (10H, m), 7,68 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,14 (1H, s); Anal. (C35H43N3O6), C, H, N.
  • Stufe 5
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters von Stufe 4 (178 mg, 0,30 mmol) in EtOH (10 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise eine 1,0 M NaOH-Lösung (0,33 ml, 0,33 mmol) gegeben. Die gekühlte Lösung wurde 2,5 h und dann bei Raumtemperatur 21 h gerührt. Eine 1,0 M HCl-Lösung (0,36 ml, 0,36 mmol) wurde zugegeben, und die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (25 ml) gelöst und dann mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Der EtOAc-Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Um kehrphasensilica unter Verwendung von 87 % MeOH/33 % H2O und anschließend 75 % MeOH/25 % H2O als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Säure als weißer Feststoff erhalten wurde (67 mg, 39 %).
    Fp 198 – 212 °C; IR (Film) 1700 und 1649 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,54 – 2,01 (17H, m), 3,13 – 3,17 (1H, m), 3,21 – 3,55 (3H, m), 3,70 – 3,75 (1H, m), 3,95 (1H, d, J 16,6 Hz, 4,12 (1H, m), 4,18 (1H, br.s), 7,01 – 7,63 (10H, m) Anal.
    (C33H39N3O6·0,5 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 28
  • [[3[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-oxo-2-phenylpropyl]amino]essigsäure (Das TRP-Zentrum ist R, das andere Zentrum ist RS.)
  • Stufe 1
  • Eine Lösung von RS-Ethylphenylcyanoacetat (5,0 g, 26,43 mmol) und 10 M HCl (13,2 ml, 132 mmol) in EtOH (200 ml) wurde über 10 % Pd/C bei 30 °C unter einer Atmosphäre von H2 mit 45 psi während 18 h reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Umkristallisieren aus EtOH/Et2O (1/3, 100 ml) ergab das Amin (4,90 g, 81 %) als weiße Prismen.
    Fp 158 – 160 °C (EtOH : Et2O); NMR (d4-MeOH) δ 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz), 3,22 (1H, dd, J 6, 0,12,9 Hz) 3,55 (1H, dd, J 8,9, 12,9 Hz), 4,09 – 4,28 (3H, m), 7,28 – 7,43 (5H, m); Anal.
    (C11H16ClNO2·0,1 H2O), C, H, N.
  • Stufe 2
  • Zu einer gerührten Lösung von α-Methyl-N-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]-R-tryptophan (397 mg, 1,0 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (191 mg, 1,25 mmol) in EtOAc (40 ml) wurde N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (227 mg, 1,10 mmol) gegeben. Nach 1 h wurden das Aminoesterhydrochlorid aus Stufe 1 (253 mg, 1,10 mmol) und anschlie ßend tropfenweise eine Lösung von Triethylamin (0,15 ml, 1,10 mmol) in EtOAc (5 ml) zugegeben. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und die EtOAc-Lösung mit einer 5%igen Citronensäurelösung (2 × 25 ml), gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 25 ml), 5%igen Citronensäurelösung (25 ml) und einer Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Der EtOAc-Extrakt wurde dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 1 % MeOH/99 % CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Amid (361 mg, 63 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 68 – 77 °C IR (Film) 1719 und 1661 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,17 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,47 – 1,99 (17H, m), 3,24 – 3,44 (2H, m), 3,61 – 3,90 (3H, m), 4,05 – 4,14 (2H, m), 4,80 (1H, br.s), 5,05 – 5,20 (1H, m), 6,50 – 6,70 (1H, m), 6,92 – 7,59 (10H, m), 8,16 – 8,18 (1H, m); Anal. (C34H41N3O5·0,25 H2O), C, H, N.
  • Stufe 3
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters von Stufe 2 (1,28 g, 2,23 mmol) in THF (130 ml) wurde bei 0 °C während 75 min eine 0,1 M LiOH-Lösung (24,6 ml, 2,46 mmol) gegeben. Die gekühlte Lösung wurde 27 h unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Eine 1,0 M HCl-Lösung (2,7 ml, 2,7 mmol) wurde zugegeben und das THF wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Umkehrphasensilica unter Verwendung von 67 % MeOH/33 H2O als Elutionsmittel gereinigt, was die gewünschte Säure als Gemisch von 2 Diastereoisomeren und als weißen Feststoff ergab.
    Fp 179 – 188 °C; IR (Film) 1700 und 1657 cm–1; NMR (d4-MeOH) 1,31 und 1,33 (3H, 2s), 1,54 – 2,03 (14H, m), 3,18 – 3,81 (5H, m), 4,75 (1H, br.s), 6,94 – 7,50 (10H, m); Anal.
    (C32H37N3O5·1,0 H2O), C, H, N.
  • Stufe 4
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure von Stufe 3 (272 mg, 0,50 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (96 mg, 0,63 mmol) in EtOAc (30 ml) wurde N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (124 mg, 0,60 mmol) gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurden Glycinbenzylesterhydrochlorid (151 mg, 0,75 mmol) und anschließend Triethylamin (0,112 ml, 0,80 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die EtOAc-Lösung wurde mit einer 5%igen Citronensäurelösung (2 × 25 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 25 ml), einer 5%igen Citronensäurelösung (25 ml) und einer Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die EtOAc-Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 50 % EtOAc/50 % n-Hexan gereinigt, wobei das gewünschte Amid als weißer Feststoff und als Gemisch von 2 Diastereoisomeren erhalten wurde (222 mg, 64 %).
    Fp 86 – 95 °C; IR (Film) 1742, 1710 und 1661 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,49 – 2,03 (17H, m), 3,22 – 3,53 (4H, m), 3,68 – 3,80 (2H, m), 3,94 – 4,13 (1H, m), 4,80 (1H, m), 5,06 – 5,40 (3H, m), 5,74 – 5,78 (1H, m), 6,78 – 7,39 (10H, m), 7,57 und 7,65 (1H, 2d, J 8 Hz), 8,06 und 8,22 (1H, 2S); Anal. (C41H46N4O6·0,25 H2O), C, H, N.
  • Stufe 5
  • Eine Lösung des Benzylesters von Stufe (145 mg, 0,21 mmol)) in absolutem EtOH (50 ml) wurde über Pd(OH)2/C (15 mg) bei 40 °C unter einer Atmosphäre von H2 mit 45 psi während 6 h reduziert. Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergaben einen Schaum. Die Reinigung durch Chromatographie über Umkehrphasensilica unter Verwendung von 67 % MeOH/33 % H2O, anschließend 75 % MeOH/25 % H2O ergab das Produkt als weißen Feststoff und als 2 Diastereoisomere (62 mg, 49 %);
    Fp 122 – 131 °C; IR (Film) 1700 und 1661 cm–1; NMR (d6-DMSO) δ 1,22 – 1,97 (17H, m), 3,17 – 3,67 (6H, m), 3,90 (1H, dd, J 7,5, 15,1 Hz), 4,71 (1H, br.s), 6,61 – 6,65 (1H, m), 6,92 – 7,08 (3H, m), 7,24 –7,48 (7H, m), 7,62 und 7,81 (1H, 2 br.s), 8,29 – 8,36 (1H, m), 10,88 (1H, s); Anal. (C34H40N4O6· 0,75 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 29
  • (R)-[[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-1-oxo-2-methyl-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyliden]amino]oxy]essigsäure
  • Stufe 1
  • Zu einer gerührten Suspension von α-Aminoacetophenonhydrochlorid (6,60 g, 38,5 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) bei 0 °C wurden 2-(Trimethylsilyl)ethyl-chlorformiat (7,0 g, 38,5 mmol) und anschließend eine Lösung von Triethylamin (7,78 g, 76,9 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Die Reaktion war nach 10 h vollständig, was durch Dünnschichtchromatographie getestet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 25 EtOAc/n-Hexan gereinigt, wobei das gewünschte Urethan (5,62 g, 53%) als gelber kristalliner Feststoff erhalten wurde.
    IR (Film) 1692 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,05 (9H, s), 1,19 (2H, t, J 7 Hz), 4,16 (2H, t, J, 4 Hz), 4,64 (2H, d, J 4 Hz), 5,72 (1H, bs), 7,42 (2H, t, J 7 Hz), 7,52 – 7,57 (1H, m), 7,90 (2H, d, J 7 Hz.
  • Stufe 2
  • Zu einer gerührten Lösung des Ketons von Stufe 1 (5,62 g, 20,1 mmol) in absolutem EtOH (50 ml) wurde eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (2,31 g, 33,2 mmol) und Natriumacetat (3,30 g, 40,2 mmol) in Wasser (25 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt und die Reaktion war nach 18 h vollständig, was durch Dünnschichtchromatographie getestet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Das organische Material wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 25 % EtOAc/n-Hexan, anschließend 50 % EtOAc/n-Hexan gereinigt, wobei das Oxim (3,01 g, 51%) als blassgelber kristalliner Feststoff erhalten wurde.
    Fp 61 – 65 °C; IR (Film) 1692 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,02 (9H, s), 1,23 – 1,28 (2H, t, J 7 Hz), 4,16 (2H, t J 8 Hz), 4,45 (2H, d, J 6 Hz), 5,37 (1H, bs), 7,38 (3, t, J 3Hz), 7,74 (2H, bs), 8,30 (1H, bs).
  • Stufe 3
  • Zu einer gerührten Lösung des Oxims von Stufe 2 (1,85 g, 6,3 mmol) in Toluol (30 ml) wurden Tetrabutylammoniumbromid (0,37 g, 1,1 mmol) und Methyl-2-brom-acetat (1,93 g, 12,6 mmol) gegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine NaOH-Lösung (5 ml, 10 % (Gew/Gew)) tropfenweise gegeben. Die Reaktion war nach 4 h vollständig, was durch Dünnschichtchromatographie getestet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Et2O (50 ml) verdünnt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 25 % EtOAc/n-Hexan, anschließend 50 % EtOAc/n-Hexan gereinigt, wobei der gewünschte Oximether (1,02 g, 49 %) als blassgelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde unter Stickstoff im Kühlschrank aufbewahrt, bis es benötigt wurde.
    IR (Film) 1751, 1717 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,03 (9H, s), 0,99 – 1,02 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,16 – 4,22 (2H, m), 4,45 (2H, d, J 6 Hz), 4,81 (2H, s), 6,05 (1H, bs), 7,36 – 7,39 (3H, m), 7,75 – 7,77 (2H, m).
  • Stufe 4
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters von Stufe 3 (1,00 g, 2,7 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre eine 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF (2 ml, 6,9 mmol) gegeben. Die Reaktion war nach 70 h vollständig, was durch Dünnschichtchromatographie getestet wurde. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung, Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 5 % MeOH/CH2Cl2 gereinigt, wobei das Amin (0,265 g, 44 %) als gelbes Öl erhalten wurde.
    IR (Film) 1757 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,67 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 3,92 (2H, bs), 4,78 (2H, s), 7,37 – 7,40 (3H, m), 7,61 – 7,64 (2H, m).
  • Stufe 5
  • Zu einer gerührten Lösung von α-Methyl-N-[(tricyclo-[3.3.1.13,7] dec-2-yloxy) carbonyl]-R-tryptophan 446 mg, 1,13 mmol) in EtOAc (20 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (189 mg, 1,23 mmol) und anschließend eine Lösung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (278 mg, 1,35 mmol) in EtOAc (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und nach dieser Zeit mit dem Amin von Stufe 4 (250 mg, 1,13 mmol) in EtOAc (10 ml) versetzt. Dieses Gemisch wurde 24 h gerührt, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 25 % EtOAc/n-Hexan, anschließend 50 % EtOAc/n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergab das gewünschte Amid (379 mg, 56 %) als einen weißen Schaum.
    NMR (CDCl3) δ 1,47 – 1,96 (17H, m), 3,46 (2H, bs), 3,72 (3H, s), 4,53 (2H, d, J 5 Hz), 4,75 (2H, s), 4,81 (1H, bs), 6,58 (1H, bs), 6,87 – 7,72 (12H, m), 7,90 (1H bs).
  • Stufe 6
  • Zu einer Lösung des Methylesters von Stufe 5 (100 mg, 0,17 mmol) in THF (8 ml) wurde bei –15 °C 0,1 M LiOH (1,75 ml, 0,175 mmol) tropfenweise während eines Zeitraums von 1 h gegeben. Die gebildete Lösung wurde sich während 10 h langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1M HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der organische Rückstand wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 2,5/1 MeOH/H2O gereinigt. Dies ergab die gewünschte Säure (55 mg, 56 %) als weißen Schaum.
    Fp 138 – 142 °C IR (Film) 1726, 1703 cm–1; NMR (d6-DMSO) δ 1,08 (3H, bs), 1,47 – 1,90 (14H, m), 3,16 (2H, s), 4,43 (2H, d, J 4 Hz), 4,64 (1H, bs), 4,70 (2H, bs), 6,56 (1H, bs), 6,87 – 7,54 (10H, m), 8,04 (1H, bs), 10,8 (1H, bs); Anal.
    (C33H38N4O6), C, H, N.
  • Beispiel 30
  • [R-(R*,S*])]-β-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]benzolbutansäure
  • Stufe 1
  • Zu einer gerührten Lösung von N-tert-Butyloxycarbonyl-S-phenylalanin (7,12 g, 26,8 mmol) und N-Methylmorpholin (3,0 ml, 26,8 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde bei –10 °C tropfenweise Isobutyl-chlorformiat (3,4 ml, 26,8 mmol) gegeben. Nach 20 min wurde das N-Methyl-morpholin-hydrochlorid abfiltriert und eine Lösung von Diazomethan (33,4 mmol) in Et2O (50 ml) in einer Portion zu dem Filtrat bei –10 °C gegeben. Die gekühlte Lösung wurde 10 min und anschließend bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 25 ml), einer 5%igen Citronensäurelösung (2 × 25 ml), 1 M NaHCO3 (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die EtOAc-Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel be freit, wobei das Diazoketon als blassgelber Feststoff erhalten wurde (7,04 g, 90 %).
    IR (Film) 2109, 1709 und 1641 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,41 (9H, s), 3,02 (2H, d, J 6,8 Hz), 4,40 (1H, br.s), 5,08 – 5,21 (2H, m), 7,17 – 7,33 (5H, m).
  • Stufe 2
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Oxo-3-(tert-butyloxycarbonylamino)-3-phenylpropanol (7,04 g, 24,0 mmol) von Stufe 1 in MeOH (70 ml) wurden 7 ml einer Lösung von Silber(I)-benzoat (1,37 g, 6,0 mmol) in Triethylamin (14 ml) gegeben, was eine Stickstoffentwicklung bewirkte. Sobald die Stickstoffentwicklung aufhörte, wurde eine weitere Portion der Silber(I)-benzoat-Lösung (0,28 ml) zugegeben und die gebildete braun gefärbte Lösung 15 min gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum von den Lösemitteln befreit, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in EtOAc (50 ml) gelöst wurde. Die gelbe EtOAc-Lösung wurde mit Wasser (2 × 25 ml), 1 M NaHCO3 (2 × 25 ml), 1 M HCl (2 × 25 ml), 1 M NaHCO3 (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die EtOAc-Lösung wurde dann getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei der Methylester als Öl erhalten wurde (5,27, 75 %).
    IR (Film) 1741 und 1713 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,40 (9H, s), 2,40 – 2,55 (2H, m), 2,77 – 2,95 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,08 – 4,17 (1H, m), 4,97 (1H, br.s), 7,11 – 7,31 (5H, m).
  • Stufe 3
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-3-(tert-butyloxycarbonyl-amino)-4-phenylbutyrat (4,16 g, 14,19 mmol) von Stufe 2 in CH2Cl2 (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösemittel unter Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Amin als Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Stufe 4
  • Zu einer gerührten Lösung von α-Methyl-N-[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]-R-tryptophan(4,5 g, 11,35 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,92 g, 12,54 mmol) in EtOAc (100 ml) wurden bei Raumtemperatur N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,93 g, 14,19 mmol) gegeben. Nach 1 h wurden 4-Dimethylaminopyridin (0,14 g, 1,14 mmol) und anschließend tropfenweise eine Lösung von Methyl-3-amino-4-phenylbutyrat-trifluoressigsäuresalz (4,36 g, 14,19 mmol) von Stufe 3 und Triethylamin (4,5 ml, 32,00 mmol) in EtOAc (25 ml) gegeben und das Gemisch wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und die EtOAc-Lösung wurde mit einer 5%igen Citronensäurelösung (2 × 25 ml), gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 25 ml), 5%igen Citronensäurelösung (50 ml) und einer Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 1 % MeOH/99 % CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Amid (3,27 g, 50 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 78 – 84 °C; IR (Film) 1722 und 1658 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,45 (3H, s), 1,50 – 2,16 (14H, m), 2,40 (2H, d, J 5,1 Hz), 2,71 (1H, dd, J 7,9, 13,7 Hz), 2,84 (1H, dd, J 6,6 , 13,7 Hz), 3,30 (1H, d, J 14,7 Hz), 3,47 (1H, d, J 14,7 Hz) 3,60 (3H, s), 4,42 – 4,45 (1H, m), 4,81 (1H, s), 5,14 (1H, s), 6,89 – 7,28 (9H, m), 7,33 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,59 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,20 (1H, s); Anal. (C34H41N3O5·0,25 H2O), C, H, N.
  • Stufe 5
  • Zu einer Lösung des Methylesters von Stufe 4 (2,5 g, 4,37 mmol) in THF (250 ml) von 0 °C wurde tropfenweise während 50 min eine wässrige Lösung von 0,1 M LiOH (48 ml, 4,80 mmol) gegeben. Die gekühlte Lösung wurde sich dann während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 20 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde 1 M HCl (5,3 ml, 5,3 mmol) zugegeben und die Lösung wurde mit Et2O (2 × 100 ml) gewaschen, der Et2O-Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt, wobei die Säure als weißer Feststoff erhalten wurde (2,24 g, 92 %).
    Fp 123 – 137 °C; IR (Film) 1708 und 1658 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,51 – 2,00 (17H, m), 2,27 – 2,34 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J 8,1, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J 6,3, 13,6 Hz), 3,23 (1H, d, J 14,7 Hz), 3,43 (1H, d, J 14,7 Hz), 4,42 (1H, m), 4,81 (1H, s), 5,41 (1H, br.s), 6,87 – 7,31 (10H, m), 7,55 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,50 (1H, s); Anal. (C33H39N3O5·0,1 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 31
  • [R-(R*,S*])]-N-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]propyl]amino]4-phenylbutyl]glycin
  • Stufe 1
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure von Stufe 5 (291 mg, 0,52 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (88 mg, 0,65 mmol) in EtOAc (30 ml) wurde N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (129 mg, 0,62 mmol) gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurden 4-Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol) und anschließend Triethylamin (0,109 ml, 0,78 mmol) und Glycinethylesterhydrochlorid (109 mg, 0,78 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die EtOAc-Lösung wurde mit einer 5%igen Citronensäurelösung (2 × 25 ml), gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 25 ml), 5%igen Citronensäurelösung (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die EtOAc-Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 2 % MeOH/98 % CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Amid als weißer Feststoff erhalten wurde (212 mg, 64%).
    Fp 82 – 94 °C; IR (Film) 1741, 1705 und 1651 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J 7 Hz), 1,37 (3H, s), 1,50 – 2,01 (14H, m), 2,30 (1H, dd, J 4,4, 14,0 Hz), 2,51 (1H, dd, J 3,9, 13,7 Hz), 2,70 – 2,85 (2H, m), 3,31 (2H, s), 3,75 (1H, dd, J 5,2, 17,8 Hz), 4,09 – 4,23 (3H, m), 4,39 – 4,48 (1H, m), 4,74 (1H, br.s), 5,17 (1H, s), 6,73 (1H, m), 6,81 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,06 – 7,28 (8H, m), 7,32 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,57 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,16 (1H, br.s); Anal. (C37H46N4O6), C, H, N.
  • Stufe 2
  • Zu einer gerührten Lösung des Ethylesters von Stufe 1 (788 mg, 1,23 mmol) in EtOH (75 ml) bei 0 °C wurde eine NaOH-Lösung (13,5 ml einer 0,1 M Lösung, 1,35 mmol) während 10 min gegeben. Die kalte Lösung wurde während 5,5 h unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Das EtOH wurde unter Vakuum entfernt und eine 5%ige Citronensäurelösung (25 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Et2O (2 × 25 ml) extrahiert, der Et2O-Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei die gewünschte Säure als weißer Schaum erhalten wurde (553 mg, 73 %).
    Fp 98 – 103 °C; IR (Film) 1700 und 1657 cm–1; (CDCl3) δ 1,37 – 1,98 (17H, m), 2,25 – 2,32 (2H, m), 2,69 – 2,79 (2H, m), 3,20 (1H, d J 14,6 Hz), 3,29 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,76 (1H, dd, J 4,7, 18,1 Hz), 4,04 (1H, dd J 5,8, 17,7 Hz), 4,36 – 4,40 (1H, m), 4,75 (1H, s), 5,37 (1H, br.s) 6,83 – 7,19 (10H, m), 7,29 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,40 – 8,65 (1H, m); Anal. (C35H42N4O6·1 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 32
  • 2-[[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]-amino]-1-phenylethyl]amino]carbonyl]cyclopropancarbonsäure (Der Cyclopropanring ist trans-(±), die anderen Zentren sind R.)
  • Stufe 1
  • Eine Lösung von (R)-β-[1-(Phenylmethyl)amino]benzolethanol (b, 44 g, 23,8 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) wurde mit Triethylamin (2,88 g, 28,5 mmol) und anschließend einer Lö sung von p-Toluolsulfonylchlorid (5,43 g, 28,5 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) behandelt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer 1 M Citronensäurelösung (2 × 50 ml) gewaschen und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei ein roher blassgelber Feststoff (8,49 g) erhalten wurde.
    Fp 103 – 105,5 °C (EtOAc/n-Hexan); IR (Film) 3410, 1703, 1361 und 1190 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,42 (3H, s), 4,25 (2H, m), 4,98 (1H, br.s), 5,07 (2H, s), 5,35 (1H, br.s), 7,20 – 7,40 (12H, m), 7,65 (2H, d, J 8 Hz); Anal. (C16H17NO3). Dieser rohe Feststoff (7,57 g) wurde in wasserfreiem DMF (100 ml) gelöst und mit Natriumazid (1,21 g, 18,6 mmol) behandelt, dann 3 h auf 80 °C erwärmt, gekühlt und in Eiswasser (200 ml) gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Et2O (2 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wurde (4,95 g).
    IR (Film) 3300, 2130 und 1697 cm–1; NMR (CDCl3) δ 3,66 (2H, m), 4,95 (1H, m), 5,09 (1H, d, J 11 Hz), 5,12 (1H, d, J 11 Hz), 5,31 (1H, m), 7,25 – 7,45 (10H, m). Dieses rohe Öl ( 5 g) wurde in EtOAc (100 ml) mit einem Lindlar-Katalysator (2 g, 40 % (Gew/Gew)) behandelt und 6 h bei 30 °C unter eine Wasserstoffatmosphäre mit 45 psi gesetzt, und anschließend über einen Filterhilfsstoff filtriert, wobei eine Lösung des gewünschten Amins (R)-β-[1-(Phenylmethyl)amino]benzolethanol erhalten wurde, die unter Annahme einer quantitativen Ausbeute unmittelbar verwendet wurde.
    IR (Film) 3300, 1703 cm–1.
  • Stufe 2
  • Eine Lösung der Säure, α-Methyl-N-[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]-R-tryptophan, (4,60 g, 11,6 mmol) in EtOAc (30 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,96 g, 12,8 mmol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,87 g, 13,9 mmol) behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Amin von Stufe 1 (4,46 g, 16,9 mmol) in EtOAc (10 ml) zugegeben wurde. Nach Rühren während weiteren 18 h wurde das Gemisch filtriert, unter Vakuum eingeengt und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei das gewünschte Urethan als weißer Feststoff erhalten wurde (6,17 g, 56 %).
    Fp 69 – 73 °C; [α]20 D + 8,9° (c = 1, MeOH); IR (Film) 3350, 1700 und 1662 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,54 (5H, br), 1,60 – 1,95 (14H, m), 3,23 (1H, d, J 14 Hz), 3,35 (1H, m), 3,43 (1H, d, J 14 Hz), 3,72 (1H, m), 4,79 (2H, br.s), 5,07 (2H, s), 5,13 (1H, s), 5,90 (1H, br.s), 6,43 (1H, br.s), 6,93 (1H, s), 7,10 – 7,40 (13H, m), 7,55 (1H, d, J 8 Hz), 7,95 (1H, s), Anal. (C39H44N4O5·0,5 H2O), C, H, N.
  • Stufe 3
  • Eine Lösung des Benzylurethans von Stufe 2 (6,17 g, 8,94 mmol) in absolutem EtOH (50 ml) wurde mit Pearlman-Katalysator (620 mg, 10 % (Gew/Gew)) behandelt. Das Gemisch wurde 18 h bei 25 °C unter eine Wasserstoffatmosphäre mit 45 psi gesetzt, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das Amin Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy-[R-(R*,R*)]-[2-[(2-amino-2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat als weißer Schaum erhalten wurde, das rein genug ist, um es in der nächsten Stufe direkt zu verwenden (4,44 g, 89 %).
    Fp 91 – 94 °C; [α]20 D + 10,3° (c = 1, MeOH); IR (Film) 3340, 1701 und 1658 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,54 (5H, br.s), 1,70 – 2,05 (14H, m), 3,15 (1H, ddd, J 6, 8 und 14 Hz), 3,31 (1H, d, J 15 Hz), 3,54 (1H, d, J 15 Hz ), 3,55 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,82 (1H, s), 5,15 (1H, s), 6,49 (1H, br.s), 6,96 (1H, d, J 2 Hz), 7,10 – 7,40 (8H, m), 7,59 (1H, d, J 8 Hz), 8,19 (1H, s), Anal. (C31H38N4O3·0,75 H2O), C, H, N.
  • Stufe 4
  • Eine Lösung von RS-Monomethylcyclopropandicarboxylat (126 mg, 0,88 mmol) in wasserfreiem EtOAc (10 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (132 mg, 0,86 mmol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (186 mg, 0,90 mmol) behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Amin von Stufe 3 (300 mg, 0,58 mmol) zugegeben wurde. Nach Rühren während weiteren 3 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert, unter Vakuum eingeengt und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei das gewünschte Amid als Gemisch von 2 Diastereoisomeren erhalten wurde (258 mg, 69 %);
    Fp 118 – 122 °C; IR (Film) 3320, 2909, 2855, 1720, 1700, 1659 und 1531 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,25 – 2,05 (20H, m), 2,15 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,48 (1H, d, J 14 Hz), 3,67 und 3,69 (3H, 2s), 3,95 (1H, m), 4,84 (1H, br.s), 5,04 (1H, s), 5,11 (1H, br.s), 6,40 (1H, br.s), 6,9 und 6,97 (1H, 2d, J 3 Hz), 7,10 – 7,35 (9H, m), 7,55 und 7,58 (1H, 2d, J 4 Hz), 8,24 (1H, s); Anal. (C37H42N4O6·0,5 H2O), C, H, N.
  • Stufe 5
  • Der Methylester von Stufe 4 (238 mg, 0,37 mmol) wurde als Lösung in THF (20 ml) bei 0 °C tropfenweise mit einer wässrigen LiOH-Lösung (3,72 ml einer 0,1 M Lösung, 0,37 mmol) behandelt. Das gebildete Gemisch wurde 4 h bei 0 °C gerührt und dann sich während 16 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M HCl (0,5 ml) angesäuert, unter Vakuum eingeengt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie gereinigt, Elutionsmittel 2,5/1 MeOH/H2O, wobei die gewünschte Säure als amorpher weißer Feststoff und Gemisch von 2 Diastereoisomeren erhalten wurde (45 mg, 20 %);
    Fp 138 – 142 °C; NMR (d6-DMSO) δ 1,14 (2H, m), 1,28 (3H, s), 1,52 (2H, br.s), 1,70 – 2,15 (14H, m), 3,10 – 3,50 (4H, m, +H2O), 4,71 (1H, s), 5,05 (1H, m), 6,4 b (1H, br.s), 6,94 (2H, br.s), 7,03 (1H, t, J 7 Hz), 7,24 (1H, m), 7,31 (5H, br.s), 7,46 (1H, d, J 7 Hz), 7,68 (1H, m), 8,43 (1H, br.s), 10, 75 (1H, br.s); Anal. (C36H42N4O6·0,5 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 33
  • Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[R,(R*,S*)]-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-2-phenylethyl]-amino]ethyl]carbaminsäureester
  • Stufe 1
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-cyanopropionat (1 g, 8,8 mmol) in wasserfreiem DMF (15 ml) wurden NaN3 (0,77 g, 11,9 mmol) und NH4Cl (0,65 g, 11,9 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 48 h auf 110 °C erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Et2O verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 1 M HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde dann über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Tetrazol als farblose Flüssigkeit erhalten wurde (0,75 g, 69 %).
    IR (Film) 2400 – 3400 br, 1738 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,89 (2H, t, J 7 Hz), 3,30 (2H, t, J 7 Hz), 3,70 (3H, s).
  • Stufe 2
  • Zu einer Lösung des Tetrazols von Stufe 1 (0,36 g, 2,9 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurden Cäsiumcarbonat (1,05 g, 3,2 mmol) und Benzylbromid (0,53 g, 3,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Et2O verteilt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand (0,4 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, Elutionsmittel 50 % EtOAc/n-Hexan, wobei das gewünschte Benzyltetrazol in dessen 2 tautomeren Formen erhalten wurde (0,25 g, 34 %);
    Tautomer I (144 mg, am schnellsten laufende Fraktion):
    IR (Film) 3025, 1739 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,83 (2H, t, J 7 Hz), 3,20 (2H, t, J 7 Hz), 3,65 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,35 (5H, s);
    Tautomer II (104 mg, am langsamsten laufende Fraktion): IR (wie oben); NMR (CDCl3) δ 2,90 (2H, t, J 7 Hz), 3,00 (2H, t, J 7 Hz), 3,70 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,35 (3H, m).
  • Stufe 3
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der vereinigten tautomeren Formen des Benzyltetrazols von Stufe 2 (248 mg, 1,0 mmol) in THF (15 ml) wurde eine 0,1 M LiOH-Lösung (10,6 ml, 1,0 mmol) tropfenweise während 2 h gegeben Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam sich während 16 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei die gewünschte Säure als farblose Flüssigkeit (151 mg, 65 %) und als Gemisch von 2 Tautomeren des Benzyltetrazols erhalten wurde.
    IR (Film) 2600 – 3600, 1729 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,90 (α3H, m) und 3,20 (α1H, t, J 7 Hz), 5,55 und 5,65 (2H, s), 7,35 (5H, s).
  • Stufe 4
  • Zu einer Lösung der Säure von Stufe 3 (135 mg, 0,58 mmol) in wasserfreiem EtOAc (10 ml) wurden Pentafluorphenol (108 mg, 0,58 mmol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (120 mg, 0,58 mmol) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Amin Tricyclo [3.3.1.13,7]dec-2-yl-[R-(R*,R*)]-[2-((2-amino-2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat von Stufe 3 (300 mg, 0,58 mmol) in EtOAc (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h gerührt, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie, Elutionsmittel 3/1 EtOAc/n-Hexan, gereinigt, wobei das gewünschte Amid als 2 tautomeren Formen im Hinblick auf die Benzyltetrazoleinheit erhalten wurde (115 mg, 27 %).
    Fp 100 – 105 °C; IR (Film) 3300, 2912, 1690 und 1661 cm–1; %); Tautomer I (105 mg, am schnellsten laufende Fraktion): NMR (CDCl3) δ 1,47 (3H, s), 1,50 – 2,00 (14H, m), 2,73 (2H, t, J 7 Hz), 3,20 (2H, t, J 7 Hz), 3,33 (2H, d, J 15 Hz und m), 3,45 (1H, d, J 15 Hz), 3,92 (1H, m), 4,81 (1H, br.s), 5,10 (1H, m), 5,13 (1H, s ), 5,65 (2H, s), 6,39 (1H, m), 6,93 (1H, d, J 7 Hz), 6,99 (1H, d, J 2 Hz), 7,05 – 7,20 (7H, m), 7,32 (6H, s), 7,57 (1H, d, J 8 Hz), 8,50 (1H, s);
    Tautomer II (110 mg, am langsamsten laufende Fraktion): NMR (CDCl3) δ 1,45 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,65 – 1,95 (12H, m), 2,75 – 2,95 (3H, m), 3,10 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,45 (1H, d, J 15 Hz), 4,00 (1H, m), 4,75 (1H, br.s), 5,05 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,47 (1H, m), 6,95 – 7,35 (14H, m), 7,45 (1H, d, J 7 Hz), 7,60 (1H, d, J 7 Hz), 8,80 (1H, s); Anal. (C42H48N8O4·0,85 H2O), C, H, N.
  • Stufe 5
  • Eine Lösung des Benzylhydrazol-Tautomerengemischs von Stufe 4 (100 mg, 0, 14 mmol) in absolutem EtOH (50 ml) wurde mit Pearlman-Katalysator (20 mg, 20 % (Gew/Gew)) behandelt. Das Gemisch wurde 18 h bei 50 °C unter eine Wasserstoffatmosphäre mit 45 psi gesetzt, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Gummi (100 mg) erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie – Elutionsmittel 3/1 MeOH/H2O – gereinigt, wobei das gewünschte Tetrazol als weißer Feststoff erhalten wurde (30 mg, 34 %).
    Fp 169 – 173 °C; IR (Film) 3300, 2907, 1704, 1659 und 1535 cm–1; NMR (d6-DMSO) δ 1,28 (3H, s), 1,46 (2H, m), 1,65 – 1,95 (12H, m), 2,45 (2H, m), 2,89 (2H, t, J, 7 Hz), 3,20 – 3,50 (4H, m und H2O), 4,67 (1H, br.s), 4,98 (1H, m), 6,80 – 7,05 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,46 (1H, d, J 8 Hz), 8,35 (2H, m), 10,90 (1H, s); Anal. (C35H42N8O4·1 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 34
  • [R,(R*,S*]-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-2-phenylethyl]amino]ethyl]carbaminsäure-tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-ester
  • Stufe 1
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-cyanopropionat (1 g, 8,8 mmol) in wasserfreiem DMF (15 ml) wurden NaN3 (0,77 g, 11,9 mmol) und NH4Cl (0,65 g, 11,9 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 48 h auf 110 °C erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Et2O verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 1 M HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde dann über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Tetrazol als farblose Flüssigkeit erhalten wurde (0,75 g, 69 %);
    IR (Film) 2400 – 3400 br, 1738 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,89 (2H, t, J, 7 Hz), 3,30 (2H, t, J 7 Hz), 3,70 (3H, s).
  • Stufe 2
  • Zu einer Lösung des Tetrazols von Stufe 1 (0,36 g, 2,9 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurden Cäsiumcarbonat (1,05 g, 3, 02 mmol) und Benzylbromid (0,53 g, 3,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Et2O verteilt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand (0,4 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie, Elutionsmittel 50 % EtOAc/n-Hexan, gereinigt, wobei das gewünschte Benzyltetrazol in dessen 2 tautomeren Formen erhalten wurde (0,25 g, 34 %).
    Tautomer I (144 mg, am schnellsten laufende Fraktion):
    IR (Film) 3025, 1739 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,83 (2H, t, 7 Hz), 3,20 (2H, t, J 7 Hz), 3,65 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,35 (5H, s);
    Tautomer II (104 mg, am langsamsten laufende Fraktion): NMR IR (wie oben); NMR (CDCl3) δ 2,90 (2H, t, J 7 Hz), 3,00 (2H, t, J 7 Hz , 3,70 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,35 (3H, m).
  • Stufe 3
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der vereinigten tautomeren Formen des Benzyltetrazols von Stufe 2 (248 mg, 1,0 mmol) in THF (15 ml) wurde eine 0,1 M LiOH-Lösung (10,6 ml, 1,0 mmol) tropfenweise während 2 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann sich während 16 h langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei die gewünschte Säure als farblose Flüssigkeit (151 mg, 65 %) und als Gemisch von 2 Tautomeren des Benzyltetrazols erhalten wurde;
    IR (Film) 2600 – 3600, 1729 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,90 (~ 3H, m) und 3,20 (~ 1H, t, J 7 Hz), 5,55 und 5,65 (2H, s), 7,35 (5H, s).
  • Stufe 4
  • Zu einer Lösung der Säure von Stufe 3 (135 mg, 0,58 mmol) in wasserfreiem EtOAc (10 ml) wurden Pentafluorphenol (108 mg, 0,58 mmol) und N, N' -Dicyclohexylcarbodiimid (120 mg, 0,58 mmol) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Amin Tricyclo [3.3.1.13,7]dec-2-yl-[R-(R*,R*)]-[(2-[2-amino-2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat von Stufe 3 (300 mg, 0,58 mmol) in EtOAc (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h gerührt, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie, Elutionsmittel 3:1 EtO-Ac/n-Hexan, gereinigt, wobei das gewünschte Amid als 2 tautomeren Formen in Bezug auf die Benzyltetrazoleinheit gebildet wurde (115 mg, 27 %);
    Fp 100 – 105 °C; IR (Film) 3300, 2912, 1690 und 1661 cm–1;
    Tautomer I (105 mg, am schnellsten laufende Fraktion): NMR (CDCl3) δ 1,47 (3H, s), 1,50 – 2,00 (14H, m), 2,73 (2H, t, J 7 Hz), 3,20 (2H, t, J 7 Hz), 3,33 (2H, d, J 15 Hz und m), 3,45 (1H, d, J 15 Hz), 3,92 (1H, m), 4,81 (1H, br.s), 5,10 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,65 (2H, s), 6,39 (1H, m), 6,93 (1H, d, J 7 Hz), 6,99 (1H, d, J 2 Hz), 7,05 – 7,20 (7H, m), 7,32 (6H, s), 7,57 (1H, d, J 8 Hz), 8,50 (1H, s);
    Tautomer II (110 mg, am langsamsten laufende Fraktion): NMR (CDCl3) δ 1,45 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,65 – 1,95 (12H, m), 2,75 – 2,95 (3H, m), 3,10 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,45 (1H, d, J 15 Hz), 4,00 (1H, m), 4,75 (1H, br.s), 5,05 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,47 (1H, m), 6,95 – 7,35 (14H, m), 7,45 (1H, d, J 7 Hz), 7,60 (1H, d, J 7 Hz), 8,80 (1H, s); (C42H48N8O4·0,85 H2O), C, H, N.
  • Stufe 5
  • Eine Lösung des Benzyltetrazol-Tautomerengemischs von Stufe 4 (100 mg, 0,14 mmol) in absolutem EtOH (50 ml) wurde mit Pearlman-Katalysator (20 mg, 20 % (Gew/Gew)) behandelt. Das Gemisch wurde 18 h bei 50 °C unter eine Wasserstoffatmosphäre mit 45 psi gesetzt, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Gummi erhalten wurde (100 mg). Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie – Elutionsmittel 3/1 MeOH/H2O – gereinigt, wobei das gewünschte Tetrazol als weißer Feststoff erhalten wurde (30 mg, 34 %);
    FP 169 – 173 °C; IR (Film) 3300, 2907, 1704, 1659 und 1535 cm–1; NMR (d6-DMSO) δ 1,28 (3H, s), 1,46 (2H, m), 1,65 – 1,95 (12H, m), 2,45 (2H, m), 2,89 (2H, t, J 7 Hz), 3,20 – 3,50 (4H, m und H2O), 4,67 (1H, br.s), 4,98 (1H, m), 6,80 – 7,05 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,46 (1H, d, J, 8 Hz), 8,35 (2H, m), 10,90 (1H, s); Anal. (C35H42N8O4·1 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 35
  • [R-(R*,S*)]-α-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2- [[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-benzolheptansäure
  • Stufe 1
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(tert-Butyloxycarbanyl)phenylalanin (13 g, 49,0 mmol) und N-Methylmorpholin (11 ml, 100 mmol) in CH2Cl2 (125 ml) bei –10 °C wurde Isobutylchlor formiat (6,5 ml, 50,0 mmol) gegeben. Nach 15 min bei –10 °C wurde N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (5,02 g, 51,5 mmol) zugegeben und die kalte Lösung 1 h und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) filtriert und die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Filtration über Silica unter Verwendung von 2 % MeOH/98 % CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Produkt (14,39 g, 95 %) als Öl erhalten wurde;
    NMR (CDCl3) δ 1,38 (9H, s), 2,84 – 3,16 (5H, m), 3,65 (3H, s), 4,94 – 4,96 (1H, m), 5,22 – 5,25 (1H, m), 7,16 – 7,30 (5H, m).
  • Stufe 2
  • Zu einer gerührten Lösung des Hydroxamats von Stufe 1 (1,38 g, 4,48 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise eine Lösung von 1,0 M LiAlH4 in THF (11,7 ml, 11,70 mmol) gegeben. Nach 30 min wurden feuchtes Et2O (100 ml) und anschließend eine eisgekühlte 20%ige Citronensäurelösung (100 ml) zugegeben. Nach weiteren 30 min wurde die Et2O-Schicht abgetrennt und die wässrige Lösung einmal mit Et2O (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Et2O-Extrakte wurden mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (50 ml), Wasser (50 ml) einer 5%igen Citronensäurelösung (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die Et2O-Lösung wurde dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (1,09 g, 97 %).
    IR (Film) 3367, 1733 und 1689 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 3,11 (2H, d, J 6 Hz), 4,38 – 4,45 (1H, m), 5,10 (1H, m), 7,15 – 7,35 (5H, m), 9,62 (1H, s).
  • Stufe 3
  • Methyl-4-bromcrotonat (4,48 g, 25 mmol) und Triphenylphosphin (6,55 g, 25 mmol) wurden 25 min zusammen auf 150 °C erhitzt. Umkristallisieren des braunen Rückstands aus EtOH/Et2O ergab das Phosphoniumsalz (5,76 g, 52 %) als weißlichen Feststoff.
    Fp 180 – 181 °C.
  • Stufe 4
  • Zu einer gerührten Lösung des Phosphoniumsalzes von Stufe 3 (1,91 g, 4,33 mmol) in Wasser (100 ml) wurde tropfenweise 1M NaOH (4,5 ml, 4,5 mmol) gegeben. Nach 10 min wurde das Produkt in CH2Cl2 (50 ml) extrahiert, danach wurde das CH2Cl2 über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in heißem EtOAc gelöst und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Volumen des Filtrats wurde reduziert und 40/60 Petrol wurde zugegeben, was ein Ausfallen des Ylids (0,86, 55 %) bewirkte;
    Fp 132 – 143 °C.
  • Stufe 5
  • Zu einer gerührten Lösung des Ylids von Stufe 4 (800 mg, 2,22 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 2-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-phenylpropanol (553 mg, 2,22 mmol) in THF (10 ml) gegeben. Nach 3 h wurden die Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Silica unter Verwendung von CH2Cl2, anschließend 1 % MeOH/99 % CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt. Das Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergab das gewünschte Produkt (271 mg, 37 %) als weißen kristallinen Feststoff.
    IR (Film) 3357, 1713 und 1646 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,40 (9H, s), 2,78 – 2,92 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,53 – 4,81 (2H, m), 5,82 (1H, d, J 15,4 Hz), 6,03 (1H, dd, J 5,4, 15,3 Hz), 6,20 (1H, dd, J 10,8, 15,3 Hz), 7,14 – 7,31 (6H, m).
  • Stufe 6
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters von Stufe 5 (335 mg, 1 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurden die Lösemittel unter Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Amin als Rückstand erhalten wurde, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 7
  • Zu einer gerührten Lösung von α-Methyl-N-[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]-R-tryptophan(441 mg, 1,11 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (213 mg, 1,39 mmol) in EtOAc (20 ml) wurde N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (252 mg, 1,22 mmol) gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurden das Aminsalz von Stufe b (349 mg, 1,01 mmol) und Triethylamin (0,292 ml, 2,10 mmol) während 5 min tropfenweise in EtOAc (10 ml) zugegeben. Nach 24 h wurde die Lösung filtriert und das Filtrat mit einer 5%igen Citronensäurelösung (2 × 25 ml), gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 25 ml), 5%igen Citronensäurelösung (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Der EtOAc-Extrakt wurde dann getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 1 MeOH/99 % CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Amidprodukt (286 mg, 46 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 111 – 125 °C; IR (Film) 1703 und 1646 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,43 (3H, s), 1,50 – 1,98 (14H, m), 2,75 – 2,80 (2H, m), 3,26 (1H, d, J 14,7 Hz), 3,52 (1H, d, J 14,7 Hz), 3,73 (3H, s), 4,81 – 4,85 (2H, m), 5,07 (1H, s), 5,78 (1H, d, J 15,4 Hz), 5,94 (1H, dd, J 15,4, 5,4 Hz), 6,14 (1H, dd, J 10,6, 15,5 Hz), 6,37 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,10 – 7,27 (8H, m), 7,34 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,15 (1H, s); Anal. (C37H43N3O5), C, H, N.
  • Stufe 8
  • Eine Lösung des ungesättigten Esters von Stufe 7 (227 mg, 0,37 mmol) in absolutem EtOH (30 ml) wurde über 10 %-Pd/C (25 mg) bei 30 °C unter einer Wasserstoffatmosphäre mit 50 psi während 6,5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Lösemittel gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als Schaum erhalten wurde (145 mg, 64 %);
    IR (Film) 1718 und 1657 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,22 – 1,98 (23H, m), 2,24 (2H, t, J 7,4 Hz), 2,63 (1H, dd, J 6,9, 13,7 Hz), 2,73 (1H, dd, J 6,1, 13,7 Hz), 3,26 (1H, d, J 14,7 Hz), 3,51 (1H, d, J 14,7 Hz), 3,65 (3H, s), 4,12 – 4,14 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,14 (1H, s), 6,13 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,91 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,08 – 7,29 (7H, m), 7,34 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,60 (1H, d, J 7,7 Hz), 8,34 (1H, s).
  • Stufe 9
  • Zu einer gerührten Lösung des Methylesters von Stufe 8 (145 mg, 0,24 mmol) in THF (15 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise eine wässrige Lösung von LiOH (2,6 ml einer 0,1 M Lösung, 0,26 mmol) gegeben. Die Lösung wurde gerührt und sich während 24 h langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine 0,1 M HCl-Lösung (2,9 ml, 0,29 mmol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Et2O (2 × 25 ml) extrahiert. Die Et2O-Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Umkehrphasensilica unter Verwendung von 75 MeOH/25 % H2O als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergab die gewünschte Säure (55 mg, 38 %) als weißen Feststoff.
    Fp 79 – 90 °C; IR (Film) 1709 und 1655 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,20 – 1,97 (23H, m), 2,22 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,60 (1H, dd, J 6,8 13,6 Hz), 2,71 (1H, dd, J 6,0, 13,5 Hz), 3,24 (1H, d, J 14,7 Hz), 3,47 (1H, d, 14,7 Hz), 4,10 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,34 (1H s), 6,20 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,93 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,05 – 7,24 (7H, m), 7,33 (1H, d, 7,9 Hz ), 7,57 (1H, d, J 7,7 Hz), 8,67 (1H, s); Anal. (C36H45N3O5·0,25·H2O), C, H, N.
  • Beispiel 36
  • Methyl-(±)-β-[[(2-phenylethyl)amino]carbonyl]-1β-[[ tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]-1H-indol-3-butanoat
  • Stufe 1
  • (±)-N-Formyltryptophan (10,00 g, 43 mmol) wurde in H2O (100 ml) suspendiert. Cäsiumcarbonat (7,70 g, 23,5 mmol) wurde portionsweise zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis sich das gesamte (±)-N-Formyltryptophan vollständig gelöst hatte. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde in wasserfreiem DMF (50 ml) gelöst und Benzylbromid (7,50 g, 44 mmol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 4 h gerührt, Et2O (200 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit H2O (100 ml) gewaschen. Die Etherschicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei der gewünschte Benzylester erhalten wurde (14,32 g, 100 %).
    Fp 85 – 86 °C; IR (Film) 3294, 1739, 1673 cm–1; NMR (CDCl3) δ 3,28 (2H, d, J 7 Hz), 5,02 (3H, m), 6,66 (1H, d, J 8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,03 – 7,33 (8H, m), 7,50 (1H, d, J 7Hz), 7,98 (1H, s), 8,94 (1H, s); Anal. (C19H18N2O3·0,1 H2O), C, H, N.
  • Stufe 2
  • (±)-Benzyl-N-formyltryptophanester von Stufe 1 (8,16 g, 24,8 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. In DMF (5 ml) gelöstes 4-Dimethylaminopyridin (etwa 0,1 g) wurde über eine Spritze injiziert. Di-tert-butyldicarbonat (5,43, 24,8 mmol) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Et2O (100 ml) gelöst. Die Etherlösung wurde mit einer 10%igen Citronensäurelösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockene eingeengt. Das gewünschte indolgeschützte Produkt wurde durch Säulenchromatographie (75 % EtOAc/n-Hexan) isoliert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde (3,58 g, 34 %).
    IR (Film) 3257, 1734, 1687 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,64 (9H, s), 3,22 (1H, d), 3,24 (1H, d), 5,04 (3H, m), 6,99 (1H, d, J 8 Hz), 7,15 – 7,32 (7H, m), 7,41 (1H, s), 7,49 (1H, d, J 8 Hz), 8,09 (1H, d, J 8 Hz), 8,14 (1H, s); Anal. (C24H26N2O5 0,33 H2O), C, H, N.
  • Stufe 3
  • 1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-N-formyl-DL-tryptophanbenzylester von Stufe 2 (3,04 g, 7,20 mmol) wurde in CH2Cl2 (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde in einem Eis/Salzbad auf 0 °C gekühlt. Triethylamin (2,21 g, 21,6 mmol) und anschließend Triphosgen (0,80 g, 2,4 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurden zugegeben. Die Lösung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 10 h gerührt. Die Lösung wurde dann unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Et2O aufgenommen. Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (75 % EtOAc/n-Hexan) isoliert, wobei das gewünschte Isonitril als gelbes Öl erhalten wurde (2,54 g, 87 %).
    IR (Film) 2149, 1735 cm–1 NMR (CDCl3) δ 1,67 (9H, s), 3,29 (1H, dd, J 7,15 Hz), 3,41 (1H, dd, J 7,15 Hz), 4,60 (1H, dd, J 7,7 Hz), 5,18 (2H, s), 7,23 – 7,36 (7H, m), 7,49 (1H, d, J 8 Hz), 7,57 (1H, s), 8,15 (1H, d, J 8 Hz); Anal.
    (C24H24N2O4·0,5 H2O), C, H, N.
  • Stufe 4
  • Das Isonitril von Stufe 3 (2,05 g, 5,1 mmol) wurde in wasserfreiem THF (15 ml) gelöst und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre auf –78 °C gekühlt. HMPA (0,88 ml, 5,1 mmol) und anschließend eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (6,0 ml einer 1,0 M Lösung) wurden zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei –78 °C wurde Methyliodid (0,31 ml, 5,2 mmol) langsam zugegeben. Nach weiteren 3 h wurde das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Et2O (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chro-matographie (50 % Et2O/n-Hexan) gereinigt, wobei das gewünschte alkylierte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (1,94 g, 79 %).
    Fp 29 – 30 °C; IR (Film) 2138, 1741 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,58 (9H, s), 2,72 (1H, d, J 7,17 Hz), 3,13 (1H, dd, J, 17 Hz), 3,20 (1H, d, J, 15 Hz), 3,29 (1H, d, J 15 Hz), 3,54 (3H, s), 4,99 (1H, d, J 12 Hz), 5,03 (1H, d, J 12 Hz), 7,07 – 7,28 (7H, m), 7,42 (1H, d, J 8 Hz), 7,54 (1H, s), 8,05 (1H, d, J 8 Hz); Anal. (C27H28H2O6), C, H, N.
  • Stufe 5
  • 1-Methyl-(±)-β-cyano-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-β-[(phenylmethoxy)carbonyl]-1H-indol-3-butanoat (0,241 g, 0,50 mmol) wurde in EtOH (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Aceton/Eisbad auf –5 °C gekühlt und ethanolische HCl wurde tropfenweise zugegeben. Wasser (0,1 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde 24 h gerührt und das Lösemittel wurde unter Vakuum eingeengt. Das Öl wurde in EtOAc (50 ml) gelöst und mit einer 10%igen Na2CO3-Lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (50 % EtOAc/n-Hexan) isoliert, wobei das gewünschte Amin (0,120 g, 67 %) als gelbes Öl erhalten wurde.
    IR (Film) 3350, 3245, 1741 cm–1; NMR (CDCl3) δ 2,12 (2H, br.s), 3,17 (1H, d, J 18 Hz), 3,28 (1H, d, J, 18 Hz), 3,37 (1H, d, J, 15 Hz), 3,43 (3H, s), 3,53 (1H, d, J 15 Hz), 4,82 (1H, d, J 12 Hz), 4,92 (1H, d, J 12 Hz), 6,73 (1H, d, J 2 Hz), 6,95 – 7,21 (8H, m), 7,47 (1H, s), 8,42 (1H, s).
  • Stufe 6
  • Methyl-(±)-β-amino-β-[(phenylmethoxy)carbonyl]-1H-indol-3-butanoat (120 mg, 0, 33 mmol) von Stufe 5 wurde in wasserfreiem THF (10 ml) unter Argon gelöst. Triethylamin (55 μl, 0,40 mmol) wurde injiziert. Die Lösung wurde in einem Eis/Salzbad auf 0 °C gekühlt und in THF (5 ml) gelöstes 2-Adamantyl-chlorformiat (77 mg, 0, 36 mmol) wurde injiziert. Die Lösung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor Triethylaminhydrochlorid abfiltriert wurde. Dichlormethan (50 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (50 % Et2O/n-Hexan) isoliert, wobei das gewünschte Urethan geliefert wurde (105 mg, 58 %).
    Fp 61 – 62 °C; IR (Film) 3412, 1738 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,49 – 2,09 (14H, m), 3,12 (1H, d, J 15 Hz), 3,30 (1H, d, J, 15 Hz), 3,38 (3H, s), 3,72 (1H, d, J 15 Hz), 3,80 (1H, d, J 15 Hz), 4,83 (1H, br.s), 4,98 (1H, d, J 12 Hz), 5,11 (1H, d, J 12 Hz), 6,88 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,03 (1H, t, J 7 Hz), 7,14 (1H, t, J 7 Hz), 7,17 – 7,34 (6H, m), 7,48 (1H, d, J 8 Hz), 8,30 (1H, s); Anal. (C32H36N2O6), C, H, N.
  • Stufe 7
  • Zu Methyl-(±)-β-[(phenylmethoxy)carbonyl]-β-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]-1H-indol-3-butanoat (105 mg, 0,19 mmol) von Stufe 6 wurden in einem Gefäß von 250 ml Palladium-auf-Aktivkohle (10 %, etwa 20 mg) und EtOH (75 ml) gegeben. Das Gefäß wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung hermetisch verschlossen und mit H2-Gas (45 psi) beaufschlagt. Das Schütteln wurde nach dem Druckaufbau gestartet und 12 h fortgesetzt. Nach der Beendigung wurde das Palladium-auf-Aktivkohle abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (2/1 MeOH/H2O) gereinigt, wobei die gewünschte Säure als weißes Pulver erhalten wurde (77 mg, 88 %)
    Fp 108 – 109 °C; IR (Film) 3413, 1733 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,47 – 2,07 (14H, m), 3,14 (1H, d, J 16 Hz), 3,26 (1H, d, J 16 Hz), 3,64 (3H, s), 3,76 (1H, d, J 15 Hz), 3,84 (1H, d, J 15 Hz), 4,83 (1H, br.s), 5,75 (1H, br.s), 5,96 (1H, s), 6,98 – 7,04 (2H, m), 7,10 (1H, t, J 7 Hz), 7,28 (1H, d, J 8 Hz), 7,61 (1H, d, J 8 Hz), 8,34 (1H, s); Anal. (C25H30N2O6), C, H, N.
  • Stufe 8
  • Methyl-(±)-R-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]-1H-indol-3-butanoat (200 mg, 0,44 mmol) von Stufe 7 wurde in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst. Pentafluorphenol (88 mg, 0,48 mmol ) und anschließend N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid (100 mg, 0,48 mmol) wurden zugegeben. Die Lösung wurde 2 h gerührt, bevor Phenylethylamin (60 mg, 0,50 mmol) in die Lösung injiziert wurde. Das Gemisch wurde 16 h gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt, mit EtOAc versetzt und Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, und das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (25 $ EtOAc/n-Hexan) isoliert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (180 mg, 73 %).
    Fp 78 – 79 °C; IR (Film) 3333, 1730, 1659 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,51 – 2,04 (14H, m), 2,61 ( 2H, m), 2,94 (1H, d, J 16 Hz ), 3,21 (1H, d, J 16 Hz), 3,37 (1H, d, J 7 Hz), 3,41 (1H, d, J 7 Hz ), 3,46 (1H, d, J 15 Hz), 3,57 (1H, d, J 15 Hz), 3,62 (3H, s), 4,78 (1H, br.s), 5,88 (1H, br.s), 6,58 (1H, brs.), 6,92 (1H, d, J 2 Hz), 7,03 – 7,26 (7H, m), 7,33 (1H, d, J 8 Hz), 7,56 (1H, d, J 8 Hz); Anal. (C33H39N3O5·0,75 H2O), C, H, N.
  • Beispiel 37
  • (±)-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-1-[[(2-phenylethyl)-amino]carbonyl]-3-butinyl]carbaminsäure-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-ester
  • Das Beispiel 37 wird unter Verwendung von Propargylbromid in Stufe 4 von Beispiel 3b hergestellt.
  • Beispiel 38
  • [1R-[1α,2β,3α[R*(S*)],4α]]-3-[[[[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]amino]carbonyl]oxy]-4,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-essigsäure
  • Stufe 1
  • Verfahren exakt gemäß Beispiel 5, wobei jedoch (4-Nitrophenyl)-methyl-[1R-(1α,2α,3β)]-2-[(chlorcarbonyl)oxy]-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-3-acetat verwendet wird.
    Fp 78 – 81 °C; [α]20 D + 6,2° (c = 0,62; MeOH); IR (Film) 1729, 1696 und 1660 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,79 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,05 – 1,20 (1H, m), 1,20 – 2,00 (7H, m), 2,43 (1H, dd, J 8 und 15 Hz), 2,60 – 2,70 (1H, m), 2,75 – 2,90 (3H, m), 3,00 – 3,10 (1H, m), 3,29 (1H, d, J 15 Hz), 3,35 – 3,50 (2H, m), 3,40 (1H, d, J, 14 Hz), 4,10 – 4,30 (2H, m), 5,07 (1H, br.s), 5,13 (2H, s), 6,23 (1H, br d, J 7 Hz), 6,98 (1H, d, J 2 Hz), 7,00 – 7,25 (7H, m), 7,32 (1H, d, J 8 Hz), 7,43 (2H, d, J, 8 Hz), 8,15 (2H, d, J 8 Hz), 8,39 (1H, s); Anal. C41H48O8N4, C, H, N .
  • Stufe 2
  • Der Ester von Stufe 1 (430 mg, 0,59 mmol) wurde als Lösung in absolutem EtOH (100 ml) mit 10 o Pd/C (43 mg, 10 % (Gew/Gew)) behandelt, und das gebildete Gemisch wurde 1 h unter eine Wasserstoffatmosphäre mit einem Druck von 50 psi unter Rühren gesetzt. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch über einen Filterhilfsstoff filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Umkehrphasensilicagel unter Verwendung von 50 % MeOH in H2O als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Säure als weißer Feststoff erhalten wurde (130 mg, 37 %).
    Fp 93,7 – 97,5 °C (MeOH/H2O); [α]20 D + 7,7° (c = 0,96, MeOH); IR (Film) 1708 und 1660 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,75 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,05 – 1,40 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,50 – 1,65 (3H, m), 2,27 (1H, dd, J 8 und 13 Hz), 2,35 – 2,49 (1H, m), 2,50 – 2,60 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J 7 und 14 Hz), 2,90 (1H, dd, J 7 und 14 Hz), 3,12 (1H, d, J 15 Hz), 3,28 (1H, d, J 15 Hz), 4,05 – 4,20 (1H, m), 4,31 (1H, d, J, 4 Hz), 4,40 – 4,70 (1H, br), 5,21 (1H, br.s), 6,57 (1H, d, J 9 Hz), 6,94 (1H, br.s), 7,05 – 7,30 (7H, m), 7,33 (1H, d, J 8 Hz), 7,55 (1H, d, J 8 Hz), 8,54 (1H, s); Anal. C34H43N3O6O· 0,5 H2O; C, H, N.
  • Beispiel 39
  • [1A-[1α,2α[R*(S*)]]]- und [1S-[1α,2α[S*(R*)]]]-[[2-[[[[2-[[1-(Hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]amino]carbonyl]oxy]-1-methylcyclohexyl]carbonyl]glycin
  • Stufe 1
  • Verfahren gemäß Beispiel 5, wobei jedoch Phenylmethyl-cis-(±)-[[[2-[(chlorcarbonyl)oxy]-1-methyl-1-cyclohexyl]carbonyl]amino]acetat verwendet wurde.
    Fp 78 – 81 °C; IR (Film) 3600 – 3200, 3000 – 2800, 1760, 1705 und 1651 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,16 (1,5H, s), 1,19 (1,5H, s), 1,20 – 2,20 (11H, m), 2,78 (2H, d, J 8 Hz), 3,20 – 3,75 (4H, m), 3,80 – 4,00 (1H, m), 4,10 – 4,30 (2H, m), 4,78 (0,5H, t J 6 Hz), 4,90 – 5,10 (2,5H, m), 5,26 (0,5H, br.s), 5,52 (0,5H, br.s), 6,38 (0,5H, d, J 8 Hz), 6,48 (0,5H, d, J 8 Hz), 6,52 – 6,65 (1H, m), 6,90 – 7,00 (1H, m), 7,00 – 7,50 (13H, m), 7,57 (1H, d, J 8 Hz ), 8,05 (1H, br); Anal.
    C39H46N4O7·0,5 H2O; C, H, N.
  • Stufe 2
  • Der Ester von Stufe 1 (60 mg, 0,09 mmol) und 10 % Pd/C (50 mg) in absolutem EtOH (50 ml) wurden 4 h unter eine Wasserstoffatmosphäre mit 50 psi und bei 25 °C unter Rühren gesetzt. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch über einen Filterhilfsstoff filtriert und unter Vakuum eingeengt und der Rückstand über Umkehrphasensilicagel unter Verwendung wurde von 60 % MeOH in H2O als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Produkt als nichtkristalliner Feststoff erhalten wurde (40 mg, 80 %).
    Fp 94 – 99 °C; IR (Film) 1709 und 1694 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,10 – 2,00 (13H, m), 2,10 – 2,30 (1H, m), 2,72 (1H, dd, J 6 und 14 Hz), 2,84 (1H, dd, J 7 und 14 Hz), 3,15 – 3,60 ( 4H, m), 3,75 – 4,05 (2H m), 4,15 – 4,30 (1H, br.s), 4,55 – 4,75 (0,5 H, m), 4,80 – 5,00 (0,5 H), 6,90 – 7,10 (3H, m).
  • Beispiel 40
  • [1R-[1α[R*(R*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-butansäure((-)-Isomer)
  • Das Amin 60 K in Reaktionsschema IX (100 mg, 0,21 mmol) wurde als Lösung in EtOAc (30 ml) mit Bernsteinsäureanhydrid (30 mg, 0,3 mmol) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Lösemittel unter Vakuum entfernt wurde und der Rückstand über Umkehrphasensilicagel unter Verwendung von 60 % MeOH in H2O als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei das Produkt erhalten wurde (93 mg, 77 %).
    Fp 106 – 111 °C (MeOH/H2O); [α]20 D –33,5° (c = 0,81, MeOH), IR (Film) 3320, 2933, 2860, 1714 und 1661 cm–1; NMR (CDCl3) 0,88 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,0 – 1,35 (4H, m), 1,47 (3H, s), 1,40 – 1,80 (4H, m), 1,95 – 2,05 (1H, br m), 2,40 – 2,65 (4H, m), 3,20 – 3,35 (3H, m), 3,75 – 3,85 (1H, m), 4,20 – 4,30 (1H, m), 4,90 – 5,00 (1H, br.s), 5,30 – 5,40 (1H, br.s), 6,40 – 6,50 (1H, br.s), 6,97 (1H, s), 7,05 – 7,30 (8H, m), 7,33 (1H, d, J 8 Hz), 7,54 (1H, d, J 8 Hz), 8,60 (1H, s); MS (FAB) m/e 577,2 (M+1) und 217,0 (100); Anal. C32H40N4O6·0,5H2O; C, H, N.
  • Beispiel 41
  • [1R-[1α[R*(R*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure ((-)-Isomer)
  • Eine gerührte Lösung von Mono(2-trimethylsilyl)ethylfumarat (350 g, 0,7 mmol) in EtOAc (20 ml) und Pentafluorphenol (184 mg, 1,00 mmol) wurde mit Dicyclohexylcarbodiimid (218 mg, 1,05 mmol) und dem Amin 6 K (Reaktionsschema IX) (1 mmol) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat wurde mit H2O (2 × 20 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde über Umkehrphasensilicagel unter Verwendung von 75 % MeOH in H2O als Elutionsmittel chromatographiert, wobei der leicht unreine Ester (400 mg) erhalten wurde, der in THF (20 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF (3 ml einer 1 M Lösung, 3 mmol) behandelt und 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in EtOAc (30 ml) aufgenommen und mit einer 1 M Citronensäurelösung (30 ml), anschließend H2O (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über Umkehrphasensilicagel unter Verwendung von 75 % MeOH in H2O als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (200 mg, 47 %).
    Fp 131 – 135 °C (MeOH/H2O); [α]20 D – 36,1° (c = 1, MeOH); IR (Film) 3307, 2933, 2858, 1707 und 1666 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,85 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,00 – 1,75 (11H, m), 1,95 – 2,05 (1H, br m), 3,22 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,33 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,50 – 3,80 (2H, m), 3,50 – 4,20 (1 Hz br), 4,20 – 4,30 (1H, m), 5,10 – 5,20 (1H, br.s), 5,30 (1H, br.s), 6,64 (1H, br.s), 6,79 (1H, d, J 15 Hz), 6,90 – 7,35 (10H, m), 7,50 (1H, d, J 8 Hz), 7,79 (1H, br.s), 8,59 (1H, s); MS (FAB) m/e 575,1 (M+1) und 288,9 (100); Anal. C33H38N4O6·0,25 H2O; C, H, N.
  • Beispiel 42
  • [1R-[1α[R*(S*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-butansäure ((-)-Isomer)
  • Die Verfahren wurden genau gemäß Beispiel 19 verwendet, wobei jedoch trans-(-)-2-Methylcyclohexyloxycarbonyl-α-methyl-R-tryptophan (2 K in Reaktionsschema I) verwendet wurde (216 mg, 61 %).
    Fp 97 – 102 °C (MeOH/H2O); [α]20 D +37° (c = 0,22, MeOH); IR (Film) 3315, 2930, 2859, 1700 und 1660 cm–1; NMR (CDCl3) δ 0,82 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,00 – 1,75 (11H, m), 1,90 – 2,00 (1H, br.s), 2,40 – 2,70 (6H, m), 2,85 – 3,00 (1 H br m), 3,23 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,30 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,45 – 3,65 (1H, br.s), 4,20 – 4,30 (2H, br m), 5,26 (1H, s), 5,10 – 5,80 (1H, br), 6,15 – 6,25 (1H , br.s), 6,90 – 7,20 (9H, m), 7,33 (1H, d, J 8 Hz), 7,53 (1H, d, J 8 Hz), 8,72 (1H, s); MS (FAB) m/e 591, 2 (M+1, 100); Anal. C33H42N4O6; C, H, N.
  • Beispiel 43
  • [1R-[1α[R*(S*)],2β]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[[(2-methyl-1-cyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure ((-)-Isomer)
  • Die Verfahren wurden genau gemäß Beispiel 19A verwendet, wobei jedoch trans-(-)-2-Methylcyclohexyloxycarbonyl-α-methyl-R-tryptophan verwendet wurde (170 mg, 7,3 %).
    Fp 118 – 128 °C (MeOH/H2O); [α]20 D +74° (c = 0,42, MeOH); IR (Film) 3500 – 3200, 2933, 2858, 1695 und 1662 cm–1; NMR (CD3OD) δ 0,89 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,00 – 1,80 (11H, m), 2,00 – 2,10 (1H, br m), 2,65 – 2,75 (2H, m), 2,95 – 3,05 (1 H m), 3,16 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,36 (1H, d, J 14,5 Hz), 3,60 – 3,70 (1H, m), 4,30 – 4,40 (2H, m), 6,72 (1H, d, J 15 Hz), 6,90 – 7,30 (9H, m), 7,30 (1H d, J 8 Hz), 7,50 (1H, d, J 8 Hz); MS (FAB) m/e 589,2 (M+1), 220,2 (100); Anal. C33H40N4O6 ·H2O; C, H, N.
  • Beispiel 44
  • [2-[[1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methylethyl]-carbaminsäure-tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-ester
  • Es wurde exakt das Verfahren gemäß Beispiel 19, Stufe 4, verwendet, wobei jedoch das verwendete Amin L(+)-threo-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol war. Ausbeute 2 g, 73 %;
    Fp 69 – 73 °C; [α]20 D +47,3° (c = 0,97, MeOH); IR (Film) 3396, 1695 und 1663 cm–1; NMR (CDCl3) δ 1,48 (3H, s), 1,52 – 1,97 (14H, m), 3,10 (1H, br.s), 3,17 (1H, d, J 15 Hz), 3,27 (1H, d J 15 Hz), 3,72 – 4,10 (4H, m), 4,77 (1H, br.s), 5,01 (1H, d, J 3,5 Hz), 5,26 (1H, s), 6,69 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,81 (1H, d, J 2 Hz), 7,09 – 7,40 (8H , m), 7,55 (1H, d, J 8 Hz), 8,13 (1H, s); Anal. C32H39N3O5·0,25 H2; C, H, N.
  • Beispiel 45
  • (±)-[1(1H-Indol-2-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]-carbaminsäure-tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-ester
  • Stufe 1
  • 1-(4-Methylphenyl)sulfonyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (3,7 g, 120 mmol, 80 % in Paraffinöl) in trockenem THF (75 ml) wurde eine Lösung von Indol-2-carbonsäurethylester (18,9 g, 100 mmol) in trockenem THF (75 ml) in 1 h unter Rühren gegeben, während die Innentemperatur unter 30 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und dann wurde eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (22,9 g, 120 mmol) in trockenem THF (75 ml) tropfenweise zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 1 h bei 45 °C wurde das Lösemittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylether verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein Feststoff zurückblieb, der aus Diisopropylether umkristallisiert wurde (26,8 g, 78 %). Fp 92 – 95 °C.
  • Stufe 2
  • 2-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-1H-indol
  • Zu einer gerührten Lösung von Red-Al (Natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat, ~70 % in Toluol) (30 ml) in trocke nem THF (100 ml), die auf 5 °C gekühlt und unter Stickstoff war, wurde tropfenweise und bei dieser Temperatur eine Lösung der Verbindung von Stufe 1 (26,8 g, 78 mmol) in trockenem THF (75 ml) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 5 °C und dann 1 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 10 °C gekühlt und tropfenweise mit 2 N NaOH behandelt, um eine Hydrolyse des intermediären Komplexes zu bewirken. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylether gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei der gewünschte Alkohol (23,3 g, 98 %) als gelbes Öl erhalten wurde.
    IR (Film) 3500, 1597 cm–1.
  • Stufe 3
  • 2-Brommethyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-1H-indol
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (20,2 g, 77 mmol) in trockenem CH2Cl2 (80 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Brom (11,9 g, 77 mmol) in trockenem CH2Cl2 (40 ml) gegeben. Das Rühren wurde 1 h fortgesetzt und danach wurde eine Lösung der Verbindung von Stufe 2 (23,2 g, 77 mmol) in trockenem CH2Cl2 (40 ml) tropfenweise zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde 12 h gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde (21,0 g, 75 %) ;
    IR (Film) 1600 cm–1; MS (70eV); m/z 363 (M+, 12,6), 129 (100).
  • Stufe 4
  • Racemischer 2-Methyl-3-[[1-(4-methylphenyl)sulfonyl]-1H-indol-2-yl]-N-(phenylmethylen)alanin-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von KO-tert-Bu (5,1 g, 45 mmol) in trockenem THF (25 ml), die auf –40 °C gekühlt war, wurde tropfenweise bei dieser Temperatur eine Lösung von N-(Phenylmethylen)-DL-alanin-methylester (8,7 g, 45 mmol) in trockenem THF (40 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei –40 °C gerührt und dann wurde tropfenweise unter Beibehalten der Temperatur eine Lösung der Verbindung von Stufe 3 (16,5 g, 45 mmol) in trockenem THF (50 ml) zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 2 h bei –20 °C gerührt, dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht stehengelassen. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft, wobei ein Harz erhalten wurde, das bei Verreiben mit Methylether und Wasser die gewünschte Verbindung (16,5 g, 75 %) als weißen Feststoff ergab.
  • Stufe 5
  • Racemischer 2-Methyl-3-[[1-(4-methylphenyl)sulfonyl]-1H-indol-2-yl]alanin-methylester
  • Eine Suspension der Verbindung von Stufe 4 (16,1 g, 34 mmol) in Ethanol (100 ml) und 2 N Salzsäure (20 ml) wurde über Nacht gerührt. Nach dem Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser (400 ml) suspendiert, mit Na2CO3 basisch gemacht, mit Ethylether extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde einer Silicagelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Toluol, 8/92 (V/V), anschließend Methanol/Toluol, 1/99 (V/V) als Elutionsmittel unterzogen, wobei die gewünschte Verbindung (9,9 g, 75 %) als Öl erhalten wurde
    IR (Film) 1735 cm–1.
  • Stufe 6
  • Racemischer N-[(2-Adamantyloxy)carbonyl]-2-methyl-3-[[1-(4-methylphenyl)sulfonyl]-1H-indol-2-yl]alanin-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Stufe 5 (9,9 g, 25 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde eine Lösung von 2-Adamantylchlorformiat (6,4 g, 30 mmol) in trockenem THF (15 ml) tropfenweise gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von hellem Petroleum (100 ml) und Ethylether (20 ml) gerührt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, der durch Filtration entfernt wurde (13,9 g, 96 %).
    Fp 119 –122 °C.
  • Stufe 7
  • Racemisches N-[(2-Adamantyloxy)carbonyl]-2-methyl-3-[[1-(4-methylphenyl)sulfonyl]-1H-indol-2-yl]alanin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Stufe 6 (0,54 g, 0,95 mmol) in einem Gemisch von 1,4-Dioxan (10 ml) und Wasser (2 ml) wurde LiOH (11, 5 mg, 4, 8 mmol) zugegeben und es wurde 5 Tage gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser suspendiert, mit einer 1 M Citronensäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei die Säure (0,5 g, 96 %) als nahezu farbloser Schaum erhalten wurde.
    Fp (nichtkristallin) 106 °C (Sintern).
  • Stufe 8
  • Racemisches N-[(2-Adamantyloxy)carbonyl]-2-methyl-3-(1H-indol-2-yl]alanin
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Stufe 7 (6,8 g, 12 mmol)) und KOH (2,7 g, 48 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde 60 h bei 70 °C gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels in Vakuum wur de der Rückstand zwischen Wasser (150 ml) und Ethylether verteilt. Die klare wässrige Phase wurde abgetrennt und auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert, wobei dann eine Ölphase ausfiel, die sich langsam verfestigte. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, nacheinander mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die gewünschte Carbonsäure (3,9 g, 81 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp 210 – 216 °C.
  • Stufe 9
  • Ein Gemisch der Verbindung von Stufe 8 (0,53 g, 1,3 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,22 g, 1,3 mmol) in trockenem THF (8 ml) wurde 1 h gerührt. Zu diesem Gemisch wurde dann tropfenweise eine Lösung von 2-Phenethylamin (0,17 g, 1,4 mmol) in trockenem THF (4 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Lösemittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylether gelöst, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein farbloser Schaum erhalten wurde, der aus Diisopropylether kristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (0,42 g, 64 %) erhalten wurde.
    Fp 168 – 169 °C.
  • Beispiel 46A + B
  • [2-[1-(Hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino-1-(1H-indol-2-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo]ethyl-carbaminsäure-tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-ester
  • Das Verfahren war das für das obige Beispiel 45 beschriebene, wobei jedoch in Stufe 9 (S)-(-)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von 1 % MeOH/99 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert.
  • Diastereomer 1
  • Das Diastereomer 1 (0,26 g, 24 %) wurde als Schaum, der bei 87 °C erweicht, erhalten.
    Rf 0,70 (MeOH/CH2Cl2 1:99).
  • Diastereomer 2
  • Das Diastereomer 2 (0,20 g, 18 %) wurde als Schaum, der bei 90 °C erweicht, erhalten.
    Rf 0,65 (MeOH/CH2Cl2 1:99).
  • Beispiel 47A + B
  • 4-[[2-[[3-(1H-Indol-2-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-butansäure-benzylester
  • Das Verfahren war das für das obige Beispiel 45 beschriebene, wobei jedoch das Amin von Stufe 5 von Beispiel 20 verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von 1 % MeOH/99 % CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographiert.
  • Diastereomer 1
  • Das Diastereomer 1 (0,17 g, 13 %) wurde als amorpher blassbeigefarbener Feststoff erhalten.
    Fp 86 – 90 °C; Rf 0,40 (MeOH/CH2Cl2 1:99).
  • Diastereomer 2
  • Das Diastereomer 2 (0,21 g, 17 %) wurde als amorpher blassbeigefarbener Feststoff erhalten.
    Fp 88 – 92 °C; Rf 0,35 (MeOH/CH2Cl2 1:99).
  • Beispiel 48
  • 4-[(2-[[3-(1H-Indol-2-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-butansäure (Diastereomer 1)
  • Das Verfahren war das für Stufe 7 des obigen Beispiels 20 beschriebene, wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 47A verwendet wurde.
  • Beispiel 49
  • 4-[[2-[[3-(1H-Indol-2-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-2-yl-oxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-butansäure (Diastereomer 2)
  • Das Verfahren war das für Stufe 7 des obigen Beispiels 20 beschriebene, wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 47B verwendet wurde.
  • Tabelle I
    Figure 01530001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 01540001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 01550001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 01560001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 01570001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 01580001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 01590001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 01600001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 01610001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 01620001
  • Tabelle II
    Figure 01630001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01640001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01650001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01660001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01670001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01680001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01690001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01700001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01710001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01720001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01730001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01740001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01750001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01760001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01770001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01780001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01790001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01800001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01810001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01820001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01830001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01840001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 01850001
  • Figure 01860001

Claims (62)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01870001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: R1 einen Cycloalkyl- oder Polycycloalkylkohlenwasserstoff mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen mit 0 bis 4 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogen, CN, OR*, SR*, CO2R*, CF3, NR5R6 und -(CH2)nOR5, wobei R* Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, ausgewählt sind, bedeutet; A -(CH2)nCO-, -SO2-, -S(=O)-, -NHCO-,
    Figure 01870002
    -SCO-, -O-(CH2)nCO- oder -HC=CHCO-, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, bedeutet; R2 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -HC=CH2, -C≡CH, -CH2-CH=CH2, -CH2C≡CH, -CH2Ar, -CH2OR*, -CH2OAr, -(CH2)nCO2R* oder -(CH2)nNR5R6, wobei n, R*, R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind und Ar wie im Folgenden definiert ist, bedeutet; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, R2 und -(CH2)n,-B-D ausgewählt sind, wobei n' eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, B für eine Bindung, -OCO(CH2)n-, -O(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCOCH=CH-, -COO(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -S(=O)-(CH2)n-, -SO2-(CH2)n-,
    Figure 01880001
    steht, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und R2 ausgewählt sind oder zusammen einen Ring (CH2)m, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, bilden und n wie im Vorhergehenden definiert ist; D für -COOR*, -CONR5R6, -CN, -NR5R6, -OH, -H und Säuresubstitutionen, die ausgewählt sind aus
    Figure 01890001
    -CH2OR* , -CHR2OR* , -CH2SR*, -CHR2SR* steht, wobei R*, R2, R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind; R9 Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, -(CH2)nCO2R*, -(CH2)nOAr', -(CH2)nAr' oder (CH2)nNR5R6, wobei n, R* , R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind oder von R3 übernommen sind und Ar' von dem im Folgenden definierten Ar übernommen ist, bedeutet; R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder jeweils unabhängig voneinander zusammengenom men mit R3 bzw. R4 eine über eine Doppelbindung an das Kohlenstoffatom gebundene Einheit bilden; und Ar 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, dessen Substituenten gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Nitro sind, bedeutet.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Cycloalkyl oder Polycycloalkyl 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei jeder Substituent an dem Cycloalkyl oder Polycycloalkyl unabhängig voneinander Methyl, F, Cl oder Br ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Polycycloalkyl ausgewählt ist aus der Gruppe von
    Figure 01900001
    worin W, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CF3, NR5R6, -(CH2)nCO2R*, CN, F, Cl, Br, OR*, SR*, wobei R*, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, bedeuten.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A -NHCO-, OC(=O)-, -SO2-, -S(=O-)-, -SCO- oder -CH2CO- bedeutet.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin: R1 2-Adamantyl oder 1-(S)-2-endo-Bornyl bedeutet A -NHCO-, -OCO-, -SO2-, -S(=O)- oder -CH2CO- bedeutet; R2 -CH3, -CH2CO2H oder -CH2C≡CH bedeutet; R3 -CH2-B-D oder H bedeutet; R4 -(CH2)n-B-D oder H bedeutet; R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin: R1 2-Adamantyl oder 1-(S)-2-endo-Bornyl bedeutet; A -OC(=O)- bedeutet; R2 -CH3 bedeutet; R3 H, CH2OH, CH2OCOCH2CH2CO2H, CH2OCOCH=CHCO2H, CH2NHCOCH2CH2CO2H oder CH2NHCOCH=CHCO2H bedeutet; R9 H, -NHCOCH2CH2CO2H (D-Konfiguration) oder NHCOCH=CHCO2H (D-Konfiguration) bedeutet.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen (±)-trans-2-Chlorcyclohexyl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamat.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen 2-Chlorcyclohexyl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamat.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen 2-[[2-[[[(2-Chlorcyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropylbutandioat.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen 2-[[2-[[[(2-Methylcyclohexyl)oxy]carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropylbutandioat.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen (±)-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamat.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen (+)- oder (-)-2-Chlorcyclohexyl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamat.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethylcarbamat
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen 2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl-butandioat.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen 2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl-butandioat.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,R*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]-amino]-4-oxobutansäure.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [1S-[1α,2β[S*(S*)],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo-2.2.1]hept-2-yl)amino]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[(1H-Indo1-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-butansäure.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen (R)-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)1-methyl-2-[methyl-(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethylcarbamat.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-2-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfinyl]essigsäure.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amina]-3-phenylpropyl]sulfonyl]essigsäure.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfinyl]essigsäure oder der Ethylester derselben.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]sulfonyl]essigsäure.
  26. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-[[2-[2-[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropyl]thio]essigsäure.
  28. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [1S-[1α,2β[S*(E)]],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure-methylester (Das Bicyclosystem ist 1S-endo).
  29. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [1S-[1α,2β[S*[S*(E)]],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-2-butensäure (Das Bicyclosystem ist 1S-endo).
  30. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,R*)]-3-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-3-oxopropansäure.
  31. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-3-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3-methyl-4,10-dioxo-6-(phenylmethyl)-11-oxo-8-thia-2,5-diazatridecansäure, Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl- oder Ester
  32. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-(3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]benzolbutansäure.
  33. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-(3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-4-iod-benzolbutansäure, wobei die Iodgruppe I-125 oder I-127 sein kann.
  34. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-(R*,S*)]-N-[3-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-4-phenylbutyl]glycin.
  35. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [R-[R*,S*-(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-[[(bicyclo[3.3.1]non-9-yloxy)carbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]-4-oxo-2-butensäure.
  36. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  37. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Appetitzügelung bei einem Säuger verwendbar ist.
  38. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Verringerung der Magensaftsekretion bei einem Säuger verwendbar ist.
  39. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Verringerung von Angst bei einem Säuger verwendbar ist.
  40. Verbindung der Formel
    Figure 01960001
    worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  41. Verbindung der Formel
    Figure 01960002
    worin R 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 4-Protoadamantyl, 9-Fluorenylmethyl, exo-Bornyl, endo-Bornyl, exo-Norbornyl, endo-Norbornyl, 2-Chlorcyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl oder Campheryl bedeutet.
  42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das die Reaktion einer Verbindung der Formel ROH (III)mit einem Phosgen oder Phosgenersatzstoff unter Bildung einer Verbindung der Formel ROCOCl (IV)und die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit [D]-α-Methyltryptophan unter Bildung einer Verbindung nach Anspruch 41 umfasst.
  43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 01960003
    worin R 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 4-Protoadamantyl, 9-Fluorenylmethyl, exo-Bornyl, endo-Bornyl, exo-Norbornyl, endo-Norbornyl, 2-Chlorcyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl oder Campheryl bedeutet, das die Reaktion eines freien Amins der Formel
    Figure 01970001
    mit einem substituierten Acetylchlorid RCH2COCl unter Bildung einer Verbindung der Formel I und die Umwandlung derselben, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umfasst.
  44. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamids der Formel
    Figure 01970002
    worin R 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 4-Protoadamantyl, 9-Fluorenylmethyl, exo-Bornyl, endo-Bornyl, exo-Norbornyl, endo-Norbornyl, 2-Chlorcyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl oder Campheryl bedeutet, das die Reaktion eines freien Amins der Formel
    Figure 01970003
    mit einem substituierten Sulfonylchlorid RSO2Cl unter Bildung einer Verbindung der Formel I und die Umwandlung derselben, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umfasst.
  45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 01980001
    worin R 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 4-Protoadamantyl, 9-Fluorenylmethyl, exo-Bornyl, endo-Bornyl, exo-Norbornyl, endo-Norbornyl, 2-Chlorcyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl oder Campheryl bedeutet, das die Reaktion eines freien Amins der Formel
    Figure 01980002
    mit einem substituierten Isocyanat R-N=C=O unter Bildung einer Verbindung der Formel I und die Umwandlung derselben, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umfasst.
  46. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Magen-Darm-Geschwüren bei einem Säuger verwendbar ist.
  47. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von psychotischem Verhalten bei einem Säuger verwendbar ist.
  48. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung einer Psychose bei einem Säuger verwendbar ist.
  49. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Blockierung der durch Drogenentzug oder einen Entzug nach Alkoholkonsum verursachten Reaktion bei einem Säuger verwendbar ist.
  50. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Blockierung oder Behandlung einer Drogen- oder Alkoholentzugsreaktion bei einem Säuger verwendbar ist.
  51. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung einer Reaktion aufgrund eines Kokainentzugs bei einem Säuger verwendbar ist.
  52. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung einer Reaktion aufgrund eines Benzodiazepinentzugs bei einem Säuger verwendbar ist.
  53. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung einer Reaktian aufgrund eines Diazepamentzugs bei einem Säuger verwendbar ist.
  54. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung einer Reaktion aufgrund eines Nikotinentzugs bei einem Säuger verwendbar ist.
  55. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Verstärkung der Wirkungen von Morphin und anderen Opioiden bei einer Schmerzbehandlung verwendbar ist.
  56. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Schmerzbehandlung bei einem Säuger verwendbar ist.
  57. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 36, das die Kondensation einer Verbindung der Formel
    Figure 02000001
    mit einem geeigneten Amin der Formel
    Figure 02000002
    unter Verwendung eines geeigneten Kondensationsmittels und eines geeigneten Lösemittels bei einer Temperatur von etwa 20 °C bis etwa 80 °C umfasst.
  58. Verfahren der Verwendung einer radioaktiven Iodverbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 36 zur Herstellung einer pharmazeutischen oder diagnostischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Diagnose von gastrinabhängigen Tumoren.
  59. Verbindung mit dem Namen Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-[R,(R*,S*)]-[1-(1H-indol-3-yl-methyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-2-phenylethyl]-amino]ethyl]carbaminsäureester.
  60. Verbindung mit dem Namen [R,(R*,S*)]-[1-(1H-Indol-3-yl-methyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-[[1-oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-2-phenylethyl]-amino]ethyl]carbaminsäure-tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yl-ester
  61. Verbindung der Formel
    Figure 02010001
  62. Verbindung der Formel
    Figure 02010002
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