NO312298B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO312298B1
NO312298B1 NO19930709A NO930709A NO312298B1 NO 312298 B1 NO312298 B1 NO 312298B1 NO 19930709 A NO19930709 A NO 19930709A NO 930709 A NO930709 A NO 930709A NO 312298 B1 NO312298 B1 NO 312298B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dec
methyl
tricyclo
amino
ester
Prior art date
Application number
NO19930709A
Other languages
English (en)
Other versions
NO930709D0 (no
NO930709L (no
Inventor
David Christopher Horwell
David Charles Rees
William Howard Roark
Bruce David Roth
Janak Khimchand Padia
Juergen Kleinschroth
Reginald Stewart Richardson
Edward Roberts
Ann Holmes
Bharat Kalidas Trivedi
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO930709D0 publication Critical patent/NO930709D0/no
Publication of NO930709L publication Critical patent/NO930709L/no
Publication of NO312298B1 publication Critical patent/NO312298B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Midler som virker på sentrale cholecystokinin-reseptorer (CCK) kan indusere metthetsfølelse (Schick, Yaksh & Go, Re<g>ulatory Peptides 14:277-291, 1986). De forventes også å virke som analgetika (Hill, Hughes & Pittaway, Neuropharmacoloqy 26:289-300, 1987) og som antikonvulsiva (MacVicar, Kerrin & Davison, Brain Research 406:130-135, 1987).
I hjernen til schizofrene pasienter er det funnet reduserte nivåer av CCK-peptider sammenlignet med kontroller (Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johnstone, Owens, Bacarese-Hamilton, McGregor, O'Shaughnessey, Polak & Bloom, Brain Research 288:199-211, 1983). Det har vært antydet at forandringer i aktiviteten av CCK-neuroner som strekker seg til nucleus accumbens, kan spille en rolle ved schizofrene prosesser ved å påvirke dopaminerg-funksjonen (Totterdell & Smith, Neuroscience 19:181-192, 1986). Dette er i overens-stemmelse med en rekke rapporter om at CCK-peptider modulerer dopaminerg-funksjon i basalgangliene og særlig i nucleus accumbens (Weiss, Tanzer & Ettenberg, Pharmacology, Biochemistry and Behavior 30:309-317, 1988; Schneider, Allpert & Iversen, Peptides 4:749-753, 1983). Det kan derfor forventes at midler som endrer CCK-reseptoraktiviteten kan ha terapeutisk betydning ved tilstander forbundet med forstyrret funksjon av sentral dopaminerg funksjon, så som schizofreni og Parkinson's sykdom.
CCK- og gastrin-peptider har en felles karboksyterminal pentapeptid-sekvens og CCK-peptider kan bindes til gastrin-reseptorer i ventrikkelslimhinnen og bevirke syresekresjon i mange dyrearter, innbefattet mennesket (Konturek, Gastrointestinal Hormones, Ch. 23, pp. 529-564, 1980, ed. G.B.J. Glass, Raven Press, NY). Antagonister av CCK-B-reseptorer skulle også forventes å være antagonister ved gastrin-reseptorer i maven, og dette ville også være av verdi ved tilstander hvor det forekommer for høy syresekresjon.
CCK- og gastrin-peptider har trofiske virkninger på pankreas og forskjellig vev i gastrointestinaltrakten
(Johnson, ibid., pp 507-527), virkninger som settes i forbindelse med øket DNA- og RNA-syntese. Gastrinsekreterende celler settes dessuten i forbindelse med visse gastrointestinale svulster som ved Zollinger-Ellison syndromet (Stadil, ibid., pp 729-739), og enkelte kolorektale svulster kan også være gastrin/CCK-avhengige (Singh, Walker, Townsend & Thompson, Cancer Research 46:1612, 1986; Smith, J.P., Gastroenterology 95:1541, 1988). Antagonister av CCK/gastrin-reseptorene ville derfor kunne ha terapeutisk betydning som antitumormidler.
CCK-peptidene er vidt fordelt i ulike organer i kroppen, innbefattet den gastrointestinale trakt, endokrine kjertler og nervene i det perifere og sentralnervøse system. Forskjellige biologisk aktive former er identifisert, herunder et 33-amino-syrehormon og forskjellige karboksyl-terminale fragmenter av dette peptid (f.eks. oktapeptidet CCK26-33 og tetrapeptidet CCK30-33) . (G.J. Dockray, Br. Med. Bull. 38 (3): 253-258, 1982).
De forskjellige CCK-peptidene antas å inngå i kontrollen av kontraktiliteten i glatt muskulatur, sekresjon fra eksokrine og endokrine kjertler, transmisjon i sensoriske nerver og tallrike hjernefunksjoner. Administrasjon av de native peptider forårsaker galleblærekontraksjon, amylase-sekresjon, eksitasjon av sentrale neuroner, spisevegring, antikonvulsive virkninger og andre adferdsmessige virkninger ( Cholocvstokinin: Isolation, Structure and Functions, G.B.J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, pp. 169-221; J.E. Morley, Life Sciences 27:355-368, 1980; Cholecystokinin in the Nervous System, J. de Belleroche & G.J. Dockray, Ed. Ellis Horwood, Chichester, England, 1984, pp. 110-127).
De høye konsentrasjonene av CCK-peptider i mange hjerne-områder tyder også på at peptidene har viktige hjernefunksjoner (G.J. Dockray, Br. Med. Bull. 38 (3):253-258, 1982). Den mest utbredte form av hjerne-CCK som er funnet, er CCK26-33, men det foreligger også små mengder CCK30-33 (Rehfeld & Gotterman, J. Neurochem. 32:1339-1341, 1979). Hvilken rolle CCK i sentralnervesystemet spiller, er ikke med sikkerhet kjent, men er trukket inn i forbindelse med reguleringen av næringsopptaket (Della-Fera & Baile, Science 206:471-473, 1979).
Tilgjengelige, sentralt virkende appetittnedsettende midler styrker sentrale katekolamin-baner og synes å utgjøre stimulanter (for eksempel amfetamin), eller influere serotonerge baner (for eksempel fenfluramine). Andre former for medikamentterapi inkluderer oppfyllingsmidler (bulking agents) som virker ved å fylle opp mavesekken og derved indusere en "følelse" av metthet.
CCK vites å forekomme i enkelte kortikale interneuroner som også inneholder gamma-aminosmørsyre (GABA) (H. Demeulemeester et al., J. Neuroscience 8:988-1000, 1988). Midler som endrer virkningen av GABA kan være anvendelige som angstdempende midler eller hypnotika (S.C. Harvey, The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics (7th. ed.) 1985, pp 339-371, MacMillan). Midler som endrer CCK-virkningen kan således ha parallelle angstdempendé eller hypnotiske virkninger. Hvilken rolle CCK spiller ved angst er omtalt i TIPS 11:271-273, 1990.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen angår fremstillling av nye forbindelser med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor:
R<1> er adamentyl eller bornyl,
R<2> er hydrogen eller C1-C4-alkyl,
R<3> er hydrogen, (CH2)nOH, (CH2)n0Ac eller (CH2) n0C0 (CH2) nCOOH, R<4> er hydrogen, OH eller fenyl,
R<12> er hydrogen eller danner en dobbeltbinding sammen med R13, R<13> er hydrogen eller danner en dobbeltbinding sammen med R<12>,
R<20> er hydrogen, (CH2)nOH, CONH2, CCVCVCValkyl, C02Bz eller
COOH,
Ar<1> er fenyl, COj-C^-Cj-alkyl, bicyklo [2 . 2 .1] heptan eller eventuelt med (CH2)nOH, COOH, CN, C^Q-alkyl eller CONH-Q-C-alkyl substituert C3-C7-cykloalkyl,
X og Y er uavhengige valgt fra NH, NHCO, CONH, C00 eller CSNH, p, r, s, t, u og v er uavhengig valgt fra 0 eller 1, og n er 1-4.
I våre samtidig verserende søknader 07/576.3 08, 07/576.296, 07/576.315, 07/576.024 og 07/576.297 av 31. august, 1990 (Horwell et al.) beskrives CCK-antagonister.
Et farmasøytisk preparat kan inneholde en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til formel I, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, i enhetsdoseform som gir effektiv appetittnedsettelse.
Forbindelsene er også anvendelige som anxiolytika, anti-psykotika, spesielt for behandling av schizofren adferd, som midler ved behandling av forstyrrelser i det ekstrapyramidale motoriske system, som midler for blokkering av trofiske og vekststimulerende virkninger av CCK og gastrin og som middel for behandling av gastrointestinal motilitet.
Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er også anvendelige som analgetika, og de forsterker effekten av morfin. De kan benyttes som et supplement til morfin og andre opioider ved behandlingen av alvorlige smerter, så som cancersmerte, og redusere den nødvendige morfindosering ved smertebehandling når morfin er kontraindisert.
En ytterligere anvendelse for forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen følger av at en passende radioaktiv isotop gir et egnet middel for behandling av gastrin-avhengige svulster, som f.eks. de som finnes ved kreft i tykktarmen. I-125-radioaktivt merkede forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan også benyttes som diagnostiske midler ved loka-lisering av gastrin- og CCK-B-reseptorer i perifert og i sentralt vev.
Forbindelsene kan dessuten anvendes for å nedsette appe-titten hos pattedyr, ved administrasjon av en tilstrekkelig mengde av den ovenfor beskrevne forbindelse, til et pattedyr som har behov for slik behandling.
Et farmasøytisk preparat for reduksjon av mavesyre-sekresjon kan inneholde en effektiv mengde av en forbindelse med formel I i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, i enhetsdoseform, effektivt for reduksjon av mavesyresekresj onen.
Et farmasøytisk preparat som inneholder en effektiv mengde av en forbindelse med formel I i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, i enhetsdoseform, er effektivt for reduksjon av angst.
Et farmasøytisk preparat som inneholder en effektiv mengde av en forbindelse med formel I i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel,. i enhetsdosef orm, er effektivt for behandling av gastrointestinale ulcerasjoner.
Et farmasøytisk preparat som inneholder en effektiv mengde av en forbindelse med formel I i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, i enhetsdoseform, er effektivt for behandling av psykoser, dvs. schizofreni.
Farmasøytiske preparater som effektivt stimulerer eller blokkerer CCK- eller gastrin-reseptorer, endrer aktiviteten av neuroner i hjernen, er effektive ved schizofreni, ved behandling av forstyrrelser i det ekstrapyramidale motoriske system, blokkerer trofiske og vekststimulerende virkninger av CCK og gastrin, og behandling av gastrointestinal motilitet.
Et farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse med formel I er effektivt for å forhindre abstinens ved kronisk behandling av misbruk av medikamenter eller alkohol.
Slike medikamenter innbefatter benzodiazepiner, spesielt diazepam, kokain, alkohol og nikotin. Abstinenssymptomer behandles ved administrasjon av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen i en mengde som effektivt behandler abstinenssymptomer.
Et farmasøytisk preparat som inneholder en effektiv mengde av en forbindelse med formel I, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, i enhetsdoseform, er effektivt for behandling og/eller forhindring av panikk.
Forbindelser med formel I kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske og diagnostiske sammensetninger for behandling og diagnose av de ovenfor beskrevne tilstander.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med formel I karakteriseres ved at man
a) kobler de tilsvarende individuelle a-aminosyrer, som kan være ubeskyttet eller beskyttet, for å danne den ønskede
forbindelse med formel I,
eller at man ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia
hvor R<1> er 1-adamantyl, 2-adamantyl eller (IS)-2-endo-bornyl,
R^ er H eller metyl
C er 0 eller 1,
R<3> er H, CH2OH eller CH20-CO-(CH2)2C02H'
R<4> er H og Ar er tatt fra Ar<1> som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
b) omdanner forbindelsen med formelen
hvor R<1> og R<2> har de ovenfor anførte betydninger, til en aktivert ester, f.eks. med penta-fluorfenyl og dicyklo-heksylkarbodimid, og derefter omsetter den aktiverte ester med et passende amin for å danne en forbindelse med formelen Ia, eller
c) omsetter en forbindelse med formelen
hvor c er 0 eller 1,
med en forbindelse med formelen R<1->0-CO-Cl, hvor R<1> har den ovenfor anførte betydning, for å oppnå en forbindelse med formel Ia, hvor R<2>, R<3> og R<4> er hydrogen, eller
d) omsetter en forbindelse med formelen
R<2> er H med en forbindelse med formelen Rl-o-CO-Cl for å oppnå en forbindelse med formel Ia, hvor R<3> og R<4> er hydrogen, og om ønsket, omdanner en forbindelse med formel Ia til et farma-søytisk akseptabelt salt derav på konvensjonell måte.
Fortrinnsvis er Ar<1> fenyl.
Foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er slike hvor
R<1> er 1-adamantyl, 2-adamantyl eller bornyl, særlig 1-(S) - 2-endobornyl.
Mest foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er: karbaminsyre, [2 - [[1-(hydroksymetyl)-2 - fenyletyl]amino] - 1- (lH-indol-3-ylmetyl) etyl] - , tricyklo [3 , 3 , 1, l3'7] dek-2-yl-ester, [S-(R<*>,S<*>)]-,
karbaminsyre, [2- [[1-(hydroksymetyl)-2 - fenyletyl] amino] - 1- (lH-indol-3-ylmetyl) etyl] , tricyklo [3 , 3 ,1, l3'7] dek-2-yl-ester, [S-(R<*>,R<*>)]-,
tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yl [1- [ [ [1-hydroksymetyl) -2-fenyletyl]karbonyl]amino]- 2 -1H-indol-3-yl)etyl]karbamat,
karbaminsyre, [2- [(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]-1- (1H-indol-3-ylmetyl) -1-metyletyl] - , tricyklo [3,3,1, l3'7] dek-2-yl-ester (hydroksysenter er RS det andre senter er R),
karbaminsyre, [2-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino] - 1- (1H-indol-3-ylmetyl) -1-metyletyl] - , tricyklo [3 , 3 , 1, l3'7] dek-2- yl-ester, [R-(R<*>,S<*>)]-, 4-metylbenzensulfonat (1:1) (salt),
benzenpropanol, fi-[[2-(1H-indol-3-yl)-2-[[tricyklo-[3 . 3 .1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] amino] - , acetat (ester), [R-(R<*>,S<*>)]-, 4-metylbenzensulfonat (1:1) (salt),
karbaminsyre, [[2-[acetyl[1-(hydroksymetyl)- 2 - fenyletyl] - amino]-1-(1H-indol-3-ylmetyl)-1-metyl]-etyl]-, tricyklo-[3 . 3 .1.13'7] dek-2-yl-ester, [R- (R* , S*) ] - ,
karbaminsyre, [1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-[(1-okso-4-fenylbutyl) amino] etyl] - , tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yl-ester,
(R) -,
karbaminsyre, [2-(benzoylamino)-1-(1H-indol-3-ylmetyl) 1-metyletyl]-, tricyklo [3 , 3 , 1, l3-7] dek-2-yl-ester, (R)-,
karbaminsyre, [1- (1H-indol-3-ylmetyl) -l-metyl-2- [ (1-okso-3-f enylpropyl) amino] etyl] - , tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yl-ester,
(R)-,
karbaminsyre, [1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-[(2-fenylacetyl) amino] etyl] -, tricyklo [3,3,1, l3,7] dek-2-yl-ester,
(R)-,
karbaminsyre, [2-[[3-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-amino] -3-oksopropyl] amino] -1- (1H-indol-3-ylmetyl) -l-metyl-2-oksoetyl]-, [R, (R<*>,S<*>)]-,
karbaminsyre, [1-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-[[3- [ [1-(hydroksymetyl) -2-fenyletyl] amino] -3-oksopropyl] amino] -1-metyl-2-oksoetyl] -, (tricyklo [3,3,1, l3,7] dek-2-yl-ester,
[S-(R<*>,R<*>)]-,
D-fenylalaninamid, a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl-S-alanyl-, L-fenylalaninamid, a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl-S-alanyl-, L-f enylalaninamid, a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1 .l3,7] dek-2-yloksy)karbonyl]-L-tryptofyl-B-alanyl-, D-fenylalaninamid, a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy)karbonyl]-L-tryptofyl-S-alanyl-, L-fenylalanin, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-S-alanyl] -, fenylmetylester,
propansyre, 2-[[3-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-1-oksopropyl]amino]-3-fenyl-, fenylmetylester,
[S-(R<*>,R<*>)]-,
D-fenylalanin, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-S-alanyl] -, L-fenylalanin, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13-7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-S-alanyl]-, L-fenylalanin, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3 .3 .1.13-7] dek-2-yloksy)karbonyl]-L-tryptofyl]-S-alanyl]-,
benzenpropansyre, a-[[3-[[3-[ (1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] - propyl]amino]-1-oksopropyl]amino]-, [S-(R<*>,S<*>)]-,
glycin, N- [2-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy) - karbonyl]-D-tryptofyl]-, fenylmetylester,
karbaminsyre, [3 -(1H-indol-3-ylmetyl)-2,5-diokso-l-(2 - fenyletyl) -3-pyrrolidinyl] -, tricyklo [3 .3 .l.l3'7] dek-2-yl-ester, (±)-,
karbaminsyre, [1- (1H-imidazol-4-ylmetyl)-l-metyl-2-okso-2-[(2-fenyletyl)amino]etyl]-, 1,1-dimetyletylester, (±)-,
karbaminsyre, [3-(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-[[(2-fenyletyl) amino] karbonyl] propyl] - , tricyklo [3 . 3 .1.13,7] dek-2-yl-ester, ( + )-,
karbaminsyre, [1- [ [ [1-hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino] - karbonyl]-3-(1H-indol-3-yl)-1-metylpropyl]-, tricyklo-[3 . 3 .1.13,7] dek-2-yl-ester (hydroksymetyl-senter er S, det andre senter er RS), L-fenylalaninamid, N-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]- a-metyl]-L-tryptofyl]-L-metionyl-L-a-aspartyl-,
glycin, N- [2-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy) - karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanyl-,
karbaminsyre, [1- [ [ [1-(hydroksymetyl)-2 - fenyletyl]amino]-karbonyl] -2- (lH-indol-3-yl) propyl] -, tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-ylester (hydroksymetylsenter er S, øvrige sentra RS),
2,4-heptadiensyre, 6 -[[3 -(1H-indol-3-yl)- 2-metyl-1-okso-2- [ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-7-fenyl-, [R,R<*>,S<*->(E,E)]]-, og
glycin, N- [2-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy) - karbonyl] -D-tryptofyl]-, fenylmetylester.
Tabell I, nedenfor, illustrerer representative forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Den stereo-kjemiske konfigurasjon av samtlige forbindelser angitt i Tabell I, er vist.
I tillegg til forbindelsene vist i Tabell I, innbefatter forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, forbindelser med formel I hvor indoldelen er 2-indolyl.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen inkluderer solvater og hydrater og farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I.
Andre eksempler på forbindelser i henhold til oppfinnelsen innbefatter: tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-ylkarbaminsyre, 2- [ [2-hydroksy-1- (hydroksymetyl) -2-fenyletyl] amino] -1- (1H-3-ylmetyl) -1-metyl-2- oksoetyl-ester,
N-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-a-metyl-a-(2-okso-2-tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-yletoksy) -lH-indol-3-propanamid,
N- [2-hydroksy-l- (hydroksymetyl) -2-fenyletyl] -a- (2-hydroksy-2-tricyklo [3.3.1.I3'7] dek-2-yletoksy) -a-metyl-lH-indol-3-propanamid,
[ (tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2 -ylamino) karbonyl] - sul f amin - syre, 2-[[2-(hydroksy-1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl] amino] -1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl-ester,
[ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-ylamino) sulfonyl] -karbaminsyre, 2- [[2-(hydroksy-1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino] -1-(1H-indol-3-ylmetyl)-1-metyl-2-oksoetyl-ester,
[[2-[[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino] -1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetoksy]sulfonyl]karbaminsyre, tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yl-ester,
N-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-metyl- [ [2-okso-2- (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-ylamino) etyl] amino] -lH-indol-3- propanamid,
N-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-a-metyl-a-[ [ (tricyklo [3.3.1.I3'7] dek-2-ylamino) acetyl] amino] -lH-indol-3-propanamid,
N-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-a-metyl-a-[ (2-okso-2-tricyklo [3 . 3 .1.I3'7] dek-2-yletyl) amino] - lH-indol-3-propanamid,
N-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]- a-[(2-hydroksy-2-tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yletyl) amino] -a-metyl-lH-indol- 3-propanamid,
N-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-a-metyl-a-[ [ [ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2 - ylamino) karbonyl] amino] - sulfonyl]amino]-1H-indol-3-propanamid,
N- [2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-a-metyl-a-[ [ [ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-ylamino] sulfonyl] amino] - karbonyl]amino] -1H-indol-3-propanamid,
[ [ [2- [ [2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-amino]-1- (lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]amino]sulfonyl]-karbaminsyre, tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-ylester,
[ [ [2-[[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-amino]-1- (1H-indol-3-ylmetyl) -l-metyl-2-oksoetyl] amino] karbonyl] - sulf aminsyre, tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-ylester,
N- [2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-a-metyl-a-[ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-ylamino) -sulfonyl] amino] -1H-indol-3-propanamid,
N- [2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-2-(1H-indol-3-ylmetyl) -2-metyl-N '- (tricyklo [3.3.1.I3'7] dek-2-ylmetyl)propandiamid,
N- [2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl) -2-metyl] -N ' -tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-ylpropandiamid,
N- [2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]- a-[[imino-(tricyklo [3 . 3 .1.13,7] dek-2-ylamino) metyl] amino] -a-metyl-lH-indol-3-propanamid,
a- [ [ (cyanoimino) (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2 - ylamino) - metyl]amino]-N-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]- a-metyl-1H-indol-3-propanamid,
N- [2-hydroksy-l- (hydroksymetyl) -2-fenyletyl] -of-metyl-of-[ [ (nitroimino) (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-ylamino) metyl] amino] - 1H-indol- 3-propanamid,
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan ha flere chirale sentra, avhengig av deres strukturer. Dessuten kan det foreligge asymmetrisentra på de øvrige substituentene. Særlig kan forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, forekomme som diastereomerer, blandinger av diastereomerer og som blandede eller individuelle optiske enantiomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av samtlige slike former av forbindelsene. Blandingene av diastereomerer oppnås som et resultat av reaksjoner som er mer fullstendig beskrevet nedenfor. Individuelle diastereomerer kan isoleres fra blandinger av diastereomerene gjennom konvensjonelle teknikker, så som kolonnekromatografi eller gjentatte omkrystallisasjoner. Individuelle enantiomerer kan separeres gjennom velkjente konvensjonelle metoder, så som omdannelse til et salt med en optisk aktiv forbindelse og påfølgende separasjon ved kromatografi eller omkrystallisasjon og omdannelse tilbake til ikke-saltformen.
Forbindelsene med formel I kan dannes ved å koble individuelle substituerte a-aminosyrer etter velkjente fremgangsmåter. (Se for eksempel de syntesemetode-standarder som er omtalt i fler-binds verket "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", av Gross & Meienhofer, Academic Press, New York). De individuelle substituerte a-aminosyrer som utgjør utgangs-materialene, er i alminnelighet kjente, men kan ellers synte-tiseres og eventuelt spaltes etter velkjente metoder. (Syntese av racemisk [DL]-a-metyl-tryptofan-metylester - se Braha, M.F. et al., J. Heterocyclic Chem.. 1980, 17:829).
Et nøkkelprodukt ved fremstillingen av forbindelser med formel I er en forbindelse med formel
hvor R er valgt fra R<1>, 9 - fluorenylmetyl, Bz og andre passende N-blokkerende grupper. Disse er egnet som mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med formel I. De forbindelsene hvor R er 1-adamantyl, 2-adamantyl, eksobornyl eller endo-bornyl, er nye forbindelser som også er foretrukket.
Beskrivelsen i US-patent 4.757.151 som det her henvises til, beskriver 9-fluorenylmetyl-blokkerende grupper.
Forbindelser med formel II fremstilles ved å omsette
hvor R er som definert ovenfor, med fosgen eller en fosgen-erstatning, for å danne en tilsvarende forbindelse med formel og deretter omsette en forbindelse med formel IV med a-metyltryptofan, for å danne den ønskede forbindelse med formel II. Alternativt kan en forbindelse med formel IV omsettes med en a-metyltryptofan-metylester, for å danne
som kan omdannes til en forbindelse med formel II etter kjent teknikk, så som hydrolyse med vandig litiumhydroksyd.
Reaksjonsskjemaene nedenfor illustrerer fremgangsmåter . for fremstilling av mellomprodukter egnet ved fremstilling av sluttprodukter med formel I.
Reaksionsskierna I nedenfor illustrerer preparative trinn
i prosessen som fører til forbindelser ifølge oppfinnelsen. Behandling av 2-adamantyloksykarbonyltryptofan 1 med N-metylmorfolin og deretter med isobutylklorformiat ga et intermediært, blandet anhydrid som ved blanding med N,0-dimetylhydroacylamino-hydroklorid ga hydroksamatet 2 som førte til aldehydet 3_ ved reduksjon med LiAlH4. Reduktiv aminering av 3. med S-fenylalaninol og NaCNBH3 ga aminometylen 4 (Eksempel
1). Eksempel 2 (forbindelse 5) ble fremstillet på en nøyaktig analog måte. Det ovenfor beskrevne intermediære blandede anhydrid ble behandlet med Me3SiN3 for å frembringe syreazidet som så ble omsatt med p-nitrobenzylalkohol i nærvær av DABCO
for å gi bisuretanet 6. Hydrogenering til monouretanet ved bruk av Pearlman's katalysator, og behandling av aminet med HOBT-esteren av 2-(acetoksymetyl)-3-fenylpropionsyre ga forbindelse 7, Eksempel 3, etter hydrolyse av esteren med LiOH i vandig THF. Eksempel 4, forbindelse 10, ble fremstillet i tre trinn fra 1. Det blandede anhydrid av 1 ble herunder behandlet med diazometan for å gi diazoketonet 8.. Omsetning med HC1 til klorketonet og påfølgende omsetning med natriumdietylbenzyl ga en diester som, etter hydrolyse, dekarboksylertes til syren 10, Eksempel 4.
Forklaring: 1) isobutylklorformiat, N-metylmorfolin, CH30NH(CH3) .HC1; ii) LiAlH4; iii) S-f enylalaninol, NaCNBH3; iv) isobutylklorformiat, N-metylmorfolin, Me3SiN3 deretter 40°C deretter p_ara-N02-C5H4CH20H/ DABCO; 2,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO); v) Pd(0H)2 H2, deretter RS-H02CCCH(CH2Ph)CH2OAc; deretter LiOH, THF; vi) isobutylklorformiat, N-metylmorfolin, CH2N2; vii) HCl-dioksan; viii) NAI, NaOMe, deretter natriumdietyl-benzylmalonat, deretter NaOH, HCl og oppvarming.
Reaksionsskiema 2
Eksempel 5, forbindelse 12, ble fremstillet ved reduksjon av amidet i 11 ved bruk av LiBH4 og Me3SiCl. Tilsvarende ble Eksempel 6, forbindelse 14, fremstillet fra 13. 14 ble behandlet med acetylklorid for å gi Eksempel 7, i nærvær av base. Hovedproduktet var forbindelse 15a, som ble hydrolysert til Eksempel 8, forbindelse 16, etter behandling med litiumhydroksyd. Tiazolinet .17, Eksempel 9, ble fremstillet ved oppvarming av 13. med Lawesson 's reagens.
Forklaring
i) LiBH4/ Me3SiCl; ii) CH3C0C1 (Eksempel 7); eller CH3C0C1, Et3N deretter LiOH (Eksempel 8);
iii) Lawesson's reagens.
Reaksionsskjerna 3 viser syntesen av eksempler på ester-isosterer. Monometylfumarat ble kondensert med R-fenylglycinol via dens HOBT-ester for å gi 18.. Videre kondensasjon av denne med R- eller S-2-Adoc-a-MeTrpOH i nærvær av N,N'-karbonyldiimidazol ga henholdsvis Eksempel 10 (forbindelse 19) og 11 (forbindelse 20). På nøyaktig analog måte, bortsett fra bruk av monometylsuccinat, ble Eksempel 12 (forbindelse 22) fremstillet .
Forklaring
i) HOBT, DCCI; ii) R-fenylalaninol; iii) R- eller S-2-Adoc-a-MeTrp-OH (forbindelse 23)
Reaksionsskiema 4
Reduksjon av 23a til den primære alkohol 24 med LiAlH4 og påfølgende behandling med fenyleddiksyre og N,N'-karbonyldiimidazol ga ester-isosteren 25, Eksempel 13. Oksydasjon av 24 til aldehydet 26. førte til et meget anvendelig mellomprodukt. Dette aldehydet 26. ble behandlet med Wittig-reagenser for å gi 27 (Eksempel 14) og 29. Forbindelse 2_9 ble videre omdannet til 30., Eksempel 16, ved hydrolyse av esteren og senere kondensasjon med anilin. Behandling av aldehydet .26. med Grignard-reagenset 3 - fenylpropylmagnesiumbromid førte til den sekundære alkohol 28 (Eksempel 15).
Forklaring
i) LiAlH4; ii) PhCH2C02H; karbonyldiimidazol;
iii) tetrapropylammonium-perruthenat;
iv) PhCH2CH2P<+>Ph3Br", NaH; v) PhCH2CH2CH2MgBr.
Reaksionsskierna 5 viser syntesegangen for enkelte eksempler av homologerte a-metyltryptofaner og deres motsatte amid-isosterer. Det blandede anhydrid av 23b fremstillet ved å benytte isobutylklorformiat og N-metylmorfolin ble behandlet med diazometan for å gi diazoketonet 3_1 og som i en oppløsning i benzylalkohol, ble behandlet sølvbenzoat og Et3N for å gi den homologiserte benzylester 3_2. Hydrogenering førte til syren 3J3 som ble kondensert på vanlig måte via pentafluorfenylesteren med S-fenylalaninol for å gi 34 (Eksempel 18).
Amidet av 23b, 35 ble fremstillet ved å boble ammoniakk-gass gjennom en oppløsning av pentafluorfenylesteren. Dette amidet ble redusert til aminet 3_6 med Me3SiCl/LiBH4 i THF. Dette amin ble deretter omsatt med fenylacylklorider for å gi Eksempel 19-22.
Forklaring
Reagenser: i) isobutylklorformiat, NMM, THF;
ii) CH2N2, EtOAc;
iii) Ag<+>~OCOPh, Et3N, PhCH2OH;
iv) H2/Pd/C;
v) PFP, DCC, H2NCH(CH2OH)CH2Ph, EtOAc;
vi) PFP, DCC, EtOAc;
vii) NH3(g), THF;
viii) TMS-C1, LiBH4, THF;
ix) Ph(CH2)nCOCl, pyridin, EtOAc
Reaksionsskiema 6 illustrerer syntesen av a-metyltryptof yl-S-alanin-derivat er. 2-adamantyl-oksykarbonyl-a-metyltryptofan 23b (R-isomer) eller 38. (S-isomer) kondenseres med S-alaninester på vanlig måte. Denne ester kan deretter hydrolyseres ved å benytte standardmetoder (f.eks. vandig LiOH, etc.) for å gi karboksylsyren 4_1 eller 42.. Begge disse to isomerene kan kondenseres med et passende amin for å gi Eksempel 23 og 24 (ved bruk av S-fenylalaninol), Eksempel 25-28 (ved bruk av R- og S-fenylalaninamid) og Eksempel 29-31 (ved bruk av fenylalaninester). Eksempel 29-31 og forbindelse
52 kan deretter hydrolyseres etter kjente metoder for å gi produktene i Eksempel 32-35.
Forklaring Reagenser:
i) PFP, DCC, J3-alanin Me-ester, EtOAc;
ii) LiOH, vandig dioksan; iii) DCC, (S)-(-)-2-amino-3-fényl-1-propanol EtOAc; iv) PFP, DCC, (R)-fenylalaninamid, EtOAc; v) PFP, DCC, (S)-fenylalanin-benzylester, EtOAc eller PFP, DCC, (R)-fenylalanin-metylester, EtOAc; vi) H2, Pd/C, EtOH.
Reaksionsskiema 7 beskriver syntesetrinnene frem til derivater av a-metyltryptofylglycin. Som en illustrasjon, kan 2-Adoc-a-metyltryptofan 23b lett kondenseres med glycinbenzyl-ester via pentafluorfenylesteren av 23b. Hydrogenering av denne ester ved bruk av 10% palladium på kull i etanol-oppløsning, fører til karboksylsyren 58. i høyt utbytte. Behandling av denne syre med N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og pentafluorfenol gir den aktive ester som lett reagerer med fenylalanol for å gi produktforbindelsen 59, Eksempel 37.
Forklaring Reagenser:
i) PFP, DCC, glycin-benzylester-hydroklorid, Et3N, EtOAc; ii) H2 Pd/C, EtOH; iii) PFP, DCC, s-fenylalaninol, EtOAc.
Reaksjonsskjema 8 beskriver syntesetrinnene som fører til derivater av a-metyltryptofyl-y-aminosmørsyrer. Som en illustrasjon, kan karboksylsyren 23b kondenseres med -y-amino-smørsyre-metylester for å gi 6_0 som ved hydrolyse med LiOH fører til syre 61. Produktet 62, Eksempel 39, oppstår når 61 kondenseres med fenylalaninol via en aktiv pentafluorfenyl-ester.
Forklaring Reagenser:
i) PFP, DCC, gamma-aminosmørsyre-metylester-hydroklorid, Et3N, EtOAc;
ii) LiOH, vandig 1,4-dioksan;
iii) PFP, DCC, s-fenylalaninol, EtOAc.
Reaksjonsskierna 9 skisserer syntesen av a-substituerte tryptofanyl- fenetylamider og deres intramolekylære cykliseringer til forbindelse 68, Eksempel 40. Isonitrilet 63.
(fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Svnthesis 465, 1990) i etanol ved -5°C, ble behandlet med etanolisk HC1 for å gi aminet 64.. Dette undergitt kobling med 2-adamantylklorformiat til uretanet 65.. Hydrogenering av 65 ved bruk av 10% palladium på kull under et trykk på 3,2 kg/cm<2>, førte til monosyre-monoesteren 6_6 som på vanlig måte ble kondensert til 2 - f enetylamin under dannelse av .67. Produktet ble dannet ved behandling av 6_7 med LiOH som trekker ut amid-NH-protonet og cykliseres over til estergruppen under frigjøring av metoksyd.
Forklaring Reagenser:
i) EtOH.HCl, 67%; ii) 2-adamantyl-0C0Cl, Et3N, EtOAc, 58%; iii) Pd/H2/ EtOH, 88%; iv) H2NCH2CH2Ph, PFP, DCC, DMAP, EtOAc, 73%; v) LiOH(0,01M), 0°C , THF/H20, 79%.
Reaksionsskiema 10 skisserer syntesetrinnene frem mot S-substituerte tryptofan-derivater. Isopropylamin gir når det tilsettes til acetaldehyd og behandles med KOH, 69 som reagerer med indol i iseddik i løpet av 5 dager under dannelse av 70. Isopropylaminoetylidenet .70 reagerer deretter med 7_1 i nærvær av NaOMe i varm toluen under dannelse av 72.. Hydrolyse og dekarboksylering fører til 74. som en blanding av separerbare diastereoisomerer.
Amidet 74. oppløses i 4N svovelsyre under tilbake-løpskoking, og avkjøles deretter til romtemperatur og behandles med 0,4N bariumhydroksyd inntil det oppnås en pH på 8, hvilket fører til det frie amin 75 som reagerer med 2-adamantylklorformiat 76 og gir uretanet 22- Dette kondenseres deretter med fenylalaninol på normal måte for å gi produktet 28, Eksempel 89.
GENERELL PROSESS FOR REAKSJONSSKJEMAER
Reaksjonsskjerna 15a:
Cyanoeddiksyreestere eller substituerte derivater 1 alkyleres med gramin og en base, f.eks. NaOH, i toluen, til forbindelser 2 analogt med kjente fremgangsmåter. Forbindelsene 2 hydrogeneres katalytisk med Raney-nikkel til aminoesteren 3_, som omsettes med klor- eller f luorf ormiater til karbaminsyreesterne 4. Esterne 4 hydrolyseres til syrene 5_ som omdannes til aktiverte estere, f.éks. med pentafluorfenol og dicykloheksylkarbodiimid, til pentafluorfenylesterne. De aktiverte esterne omsettes med et passende amin til et amid med formel 6. Videre omdannelser av amid-delen av molekylet foretas analogt med kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med generell formel 15a
hvor R<1> = 1-adamantyl, 2-adamantyl,
(IS)-2-endobornyl
R2 = H eller
c = 0 eller 1 fremstilles etter Synteseskiema 15a:
Synteseskiema 15b:
Forbindelser med generell formel Ia, hvor R<2>, R3 og R<4> er H, fremstilles også etter Synteseskjerna 15b. Cyanoeddiksyreestere 7 omsettes med passende aminer til cyanoacetamidene 8, som kondenseres med indol-3-karboksaldehyd og katalytiske mengder piperidin til forbindelser 9 analogt med kjente fremgangsmåter og hydrogeneres deretter katalytisk med Raney-nikkel til 3-indolylmetyl-substituerte S-aminopropionamider 10. Omsetning med klor- eller fluorformiater fører til karbaminsyreester-derivatene 11.
Synteseskiema 15c:
Forbindelser med generell formel Ia, hvor R2 = H eller
og R3 og R4 er H
fremstilles også etter Synteseskiema 15c.
Cyanoacetamider 8 alkyleres med gramin og en base, f.eks. NaOH, i toluen, til forbindelser 12 og 12 som hydrogeneres katalytisk med Raney-nikkel til mono- eller bis-(3-indolylmetyl)-substituerte B-aminopropionamider 10 og 16. Reaksjon' med klor- eller fluorformiater fører til karbaminsyreester-derivatene 11 og 17.
Synteseskiema 16:
Forbindelser med generell formel Ib,
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4 og c er som definert ovenfor, fremstilles etter Synteseskjerna 16.
Aminoestere 3_ omsettes med karboksylsyreklorider for å gi amidene 18. Estergruppene i forbindelsene 18 hydrolyseres med litiumhydroksyd til karboksyisyrene 19, som omdannes til aktiverte estere, f.eks. med pentafluorfenol og dicykloheksylkarbodiimid, til pentafluorfenylesterne. De aktiverte esterne omsettes med et passende amin til et amid med formel 20. Ytterligere omdannelser ved R<3> og R4 foretas analogt med kjente fremgangsmåter.
SYNTESESKJEMA 17
Forbindelser med generell formel Ic,
fremstilles etter Synteseskiema 17.
l-(3'-indolyl)-butan-3-on omdannes med kaliumcyanid og ammoniumkarbonat etter en Bucherer-syntese til hydantoinet 21 som hydrolyseres med vandig natriumhydroksyd til aminosyren 22 som deretter forestres med metanol og hydrogenklorid til 23. Forbindelse 23 omsettes med klor- eller fluorformiater til karbaminsyreesterne 2A-Estergruppene i forbindelsene 24 hydrolyseres med litiumhydroksyd til karboksyisyrene 25. Syrene .25 omdannes til aktiverte estere, f.eks. med pentafluorfenol og dicykloheksylkarbodiimid, til pentafluorfenylesterne. De aktiverte esterne omsettes med et passende amin til et amid med formel 26. Ytterligere omdannelser ved R<3 >eller R<4> foretas analogt med kjente fremgangsmåter.
SYNTESESKJEMA 18
Forbindelser med generell formel Id,
hvor R1, R3, R4 og c er som definert ovenfor og R2 = Me, fremstilles etter Synteseskjerna 18.
Dietyl-metylmalonat 27_ alkyleres med gramin og en base, f.eks. NaOH, i toluen til forbindelse 28, etter kjente fremgangsmåter. Diesteren 28 hydrolyseres med kaliumhydroksyd til monosyren 29. Estergruppen i 29 reduseres selektivt med boranmetylsulfid-kompleks til forbindelse 30, som forestres med metanol og svovelsyre til metylesteren 31. Hydroksy-forbindelsen 31 omsettes med p-toluensulfonylklorid og pyridin til tosylatet 32. Nukleofil substitusjon med kaliumcyanid gir, cyanoesteren 33 som hydrogeneres katalytisk med Raney-nikkel til aminoesteren 34. Aminoesteren 34 omsettes med klor- eller f luorf ormiater til karbaminsyreesterne 3_5. Estergruppene i forbindelse 3_5 hydrolyseres med litiumhydroksyd til karboksyl-syrene 36 som omdannes til aktiverte estere, f.eks. med pentafluorfenol og dicykloheksylkarbodiimid, til pentafluorfenylesterne. De aktiverte esterne omsettes med et passende amin til et amid med formel 37. Videre omdannelser ved R<3> og R<4 >foretas analogt med kjente fremgangsmåter.
Den biologiske aktivitet av forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse ble vurdert ved bruk av en screening-test som raskt og nøyaktig måler test-forbindelsens binding til kjente CCK-reseptorseter. Det har vært vist at det i sentralnervesystemet forekommer spesifikke CCK-reseptorer. (Se Hays et al., Neuropeptides 1:53-62, 1980; og Satuer et al., Science, 208:1155-1156, 1980).
Ved denne screening-test ble cerebrale cortex-deler fra CFLP hannmus med en vekt på 30-40 g dissekert på is, hvoretter de ble veid og homogenisert i 10 volumer 50 mM Tris-HCl-buf f er (pH 7,4 ved 0-4°C) . Den resulterende suspensjon ble sentrifugert, supernatanten kassert og sentrifugeknappen vasket ved resuspendering i Tris-HCl-buf f er og påfølgende ny sentrifugering. Den endelige sentrifugeknapp ble resuspendert i 20 volumer 10 nM Hepes-buffer (pH 7,2 ved 23°C) inneholdende 13 0 mM NaCl, 4,7 nM KC1, 5 nM- MgCl2, 1 nM EDTA, 5 mg/ml bovint albumin og bacitracin (0,25 mg/ml).
Ved metnings-undersøkelser ble cerebrale cortikale membraner inkubert ved 23°C i 12 0 minutter i et sluttvolum på 500 fil Hepes inkuberingsbuf f er (pH 7,2) sammen med 0,2-20 nM tritiert pentagastrin (Amersham International, England).
I fortrengningsforsøkene ble membraner inkubert med en enkelt konsentrasjon (2 nM) ligand, sammen med økende konsentrasjoner (10"<11> til 10"<14>M) konkurrerende testforbindelse. I hvert tilfelle ble den uspesifikke binding definert som den vedvarende binding i nærvær av umerket oktapeptid CCK26.33 ( 10~ <6>M) .
Etter inkuberingen ble den membran-bundne radioaktivitet skilt fra den frie aktivitet i oppløsningen ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B-filtere og vasket 3 ganger med 4 ml iskald Tri-HCl-buffer. Filtere fra prøver inkubert med tritiert pentagastrin ble anbrakt i polyetylenglass med 4 ml scintillasjonsvæske, og radioaktiviteten fastslått ved væske-scintillasjons-spektrometri (efficiency 47-52%) .
Den spesifikke binding til CCK-reseptorseter ble definert som totalt bundet tritiert pentagastrin minus mengden av tritiert pentagastrin bundet i nærvær av IO"<6> oktapeptid, CCK26_33.
Metningskurver for spesifikk tritiert pentagastrinbinding til cortikale membraner fra mus, ble analysert etter Scatchard ( Ann. New York Acad. Sei. 51:660-672, 1949 og Hill (CL
Physiol. 40:IV-VIII, 1910) for å gi estimater av det maksimale antall bindingsseter (Bmax) og dissosiasjonskonstanten (Ka) ved likevekt.
Ved fortrengningsforsøk ble hemmingskurvene analysert enten ved logit-log diagrammer eller ved det iterative kurve-tilpasnings-dataprogrammet ALLFIT (DeLean, Munson & Redbard, 1978) for å gi estimater av IC50- og nH- (apparent Hill koefficient) verdier. (IC50-verdier ble definert som den konsentrasjon av testforbindelse som fordres for å gi 50% hemming av den spesifikke binding).
Hemmingskonstanten (KJ av testforbindelsen ble deretter beregnet etter Cheng-Prusoff-ligningen:
hvor [L] er konsentrasjonen av den radioaktivt merkede forbindelse og Ka er dissosiasjonskonstanten ved likevekt.
Ki-verdiene for flere representative forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, er angitt i Tabell III.
Anvendeligheten av forbindelsene fremstit i henhold til foreliggende oppfinnelse som appetitt-nedsettende middel undersøkes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i det følgende.
Ved det såkalte "Palatable Diet Feeding assay" anbringes voksne Hooded Lister hannrotter med en vekt på 200-400 g i individuelle bur og øves opp til å spise en velsmakende diett. Dietten består av Nestlés sukrede kondenserte melk, pulverisert rotte-for og -vann som ved sammenblanding stivner til en fast konsistens. Hver rotte tildeles 20-30 g av den velsmakende diett i 30 minutter per dag under belysningsfasen i en lys/mørke cyklus over en innøvningstid på 5 dager. Inntaket av velsmakende diett måles ved å veie forbeholderen før og etter den 30 minutters tilgangsperiode (nøyaktighets-grenser 0,1 g). Den påsees at spill av for oppsamles og korrigeres for. Rottene gis fri adgang til pelletert for og vann, bortsett fra under den 30 minutters testperiode.
Etter treningsperioden konstrueres dose-responskurve for CCK8 og flere representative forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse (n=8-10 rotter per dosenivå). MPE50-verdier (±95% konfidensgrenser) oppnås for de anorektiske virkninger av disse forbindelsene, og disse er vist i Tabell
III.
Ved terapeutisk anvendelse som appetittnedsettende midler administreres forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, til pasienten i doseringer på fra 200 til ca. 2800 mg per dag.
Tabell III viser bindingsdata:
Hooded Lister hannrotter (175-250 g) anbringes i individuelle bur og fastes over natten (fri adgang til vann). De anestetiseres med uretan (1,5 g/kg i.p.) og trakea kanyleres for å lette spontan respirasjon. Mavesekken perfunderes kontinuerlig ved bruk av en modifikasjon av den opprinnelige metode til Ghosh & Schild i "Continuous recording of acid secretion in the rat", Brit. J. Pharmac. 13:54-61,
1956 som beskrevet av Parsons i "Quantitative studies of drug-induced gastric acid secretion". (Ph. D. Thesis, University of London, 1969) . Mavesekk-kaviteten perfunderes med en hastighet på 3 ml/min. med 5,4% vekt/volum glukoseoppløsning både
gjennom øsofagus- og corpus-kanylen. Væsken drives frem av en peristaltisk pumpe (Gilson, Minipuls 2), gjennom varmespiraler for å bringe temperaturen til 3 7 + 1°C. Perfusjonsvæsken
oppsamles gjennom oppsamlingstrakten i fundus og sendes til en pH-elektrode forbundet med et Jenway pH meter (PHM6). Utgangs-signalet fra pH-meteret overføres til en Rikadenki-skriver for direkte registrering av pH i det gastriske perfusat.
Pentagastrin oppbevares som en dypfryst alikvot og for-tynnes til ønskede konsentrasjoner med steril 0,9% vekt/volum NaCl. Nye forbindelser oppløses i steril 0,9% vekt/vol. NaCl på forsøksdagen. Medikamentene administreres i.v. som en bolus gjennom en kanyle i vena jugularis i et volum på 1 ml/kg som vaskes inn med 0,15 ml 0,9% vekt/vol. NaCl. Den basale pH får stabiliseres før administrasjon av forbindelser igangsettes. Vanligvis går det 3 0 minutter mellom det kirurgiske inngrep og den første administrasjon av forbindelse.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er også egnet som antiulcusmidler som omtalt i det følgende.
Aspirin-indusert skade på mavesekken bestemmes i grupper å 10 rotter.
Samtlige dyr fastes i 24 timer før og under forsøket. Medikament eller bæremiddel gis 10 minutter før en peroral dose på 1 ml av en 45 mg/ml suspensjon aspirin i 0,5% karboksymetylcellulose (CMC).
Dyrene avlives 5 timer etter aspirinadministrasjonen og mavesekken tas ut og åpnes for undersøkelse. Maveskadene vurderes som følger:
De spesifikke doseringene kan imidlertid varieres alt etter pasienten, alvorlighetsgraden av den aktuelle tilstand og aktiviteten av den anvendte forbindelse. Fastleggelse av optimale doser vil kunne foretas av fagmannen.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er også anvendelige som anxiolytiske midler som beskrevet og diskutert nedenfor. Anxiolytisk aktivitet bestemmes på mus etter en lys/mørke-utforskningstest (B.J. Jones, et al., Brit. J. Pharmac. 93:985-993, 1988).
Apparatet som benyttes er en oventil åpen kasse, 45 cm lang, 27 cm bred og 27 cm høy, inndelt i et lite (2/5) område og et større (3/5) område med en skillevegg som rager 20 cm over veggene. I skilleveggen er det i gulvnivået en 7,5 x 7,5 cm åpning. Det lille rommet er sortmalt og det store rommet hvitt. Gulvet i hvert rom er merket opp i 9 cm kvadrater. Det hvite rommet opplyses av en lOOWatt lyspære 17 cm over kassen og det sorte rommet av en tilsvarende anbragt 60 Watts rød lyspære. Laboratoriet belyses med rødt lys.
Alle undersøkelser foretas mellom klokken 13.00 og 18.00. Hver mus testes ved at den anbringes i sentrum av det hvite området og gis anledning til å utforske det nye miljøet i 5 minutter. Oppførselen tas opp på video og adferdsanalysen foretas senere fra opptaket. 5 parametere måles: ventetiden før entring av det mørke rommet, tidsforbruket i hvert område, antall overganger mellom rom, antall linjer som krysses i hvert rom og antall steilinger i hvert rom.
Ved denne undersøkelse er en økning i tiden tilbragt i det opplyste området et følsomt mål, som er direkte relatert til, de anxiolytiske virkninger av flere anxiolytiske standardmedikamenter. Medikamentene ble oppløst i vann eller saltvann og administrert subkutant, intraperitonealt eller per os (p.o.) gjennom en mavesonde.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er anvendelige som antipsykotiske midler og kan undersøkes med henblikk på deres evne til å redusere virkningene av intra-accumbens amfetamin i rotter som beskrevet i det følgende.
Sprague Dawley (CD) hannrotter av Bradford-stamme benyttes. Rottene anbringes i grupper å 5 ved en temperatur på 21±2°C under en 12 timers lys/mørkecyklus med lys på mellom kl. 07.00 og 20.00. Rottene gis CRM-for (Labsure) og vann ad libitum.
Rottene anestetiseres med kloralhydrat (400 mg/kg s.c.) og anbringes i en Kopf stereotaktisk ramme. Varig innlagte føringskanyler (fremstillet av rustfritt stålrør 0,65 mm diameter holdes bilateralt i Parspex holdere) implanteres ved bruk av standard-stereotaktisk teknikk slik at de ender 3,5 mm ovenfor sentrum av nucleus accumbens (Ant. 9,4, Vert. 0,0, Lat. 1,6) eller 5,0 mm ovenfor den sentrale kjerne av amygdala (Ant. 5,8, Vert. -1,8, Lat. ±4,5) (Atlas: De Groot, 1959).. Føringskanylene holdes åpne under en 14 dagers restitusjonstid ved bruk av rustfrie stålstiletter, 0,3 mm diameter, som rager 0,5 mm forbi ledespissen.
Rottene fastholdes manuelt og stillettene tas ut. Intra-cerebrale injeksjonskanyler, 0,3 mm diameter, føres inn og medikamenter avgis i et volum på 0,5 fil i løpet av 5 sekunder (det ventes ytterligere 55 sekunder for avsetning) fra Hamilton-sprøyter forbundet via polyetylenslange til injeksjonsenhetene. Dyrene benyttes kun én gang.
Adferdseksperimentene foretas mellom kl. 07.30 og 21.30 i et stille rom som holdes ved 22±2°C. Rottene tas fra dyre-stallen og får tilpasse seg det nye miljøet i 1 time. Lokomotorisk aktivitet bestemmes i individuelle bur av Perspex (25 x 15 x 15 cm (høyde)) (anbragt i grupper på 30) som hver er forsynt med en fotocelle-enhet langs lengdeaksen, 3,5 cm fra siden. Denne posisjonering har vist seg å redusere feil-aktige aktivitetstellinger som følge av for eksempel pussebevegelser og hodebevegelser når dyret står stille. For-styrrelse av lysstrålen registreres hvert 5. minutt. På dette tidspunkt vurderes dyrene også med henblikk på uspesifikke forandringer i den lokomoriske aktivitet, f.eks. sedering, prostrasjon, stereotype bevegelser som kan innvirke på registreringen av lokomotorisk aktivitet.
Den egenskap ved forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen at de hemmer den hyperaktivitet som forårsakes av injeksjon av amfetamin i nucleus accumbens hos rotter, måles.
En økning i lokomotorisk aktivitet etter den bilaterale injeksjon av amfetamin (20 /xg) inn i nucleus accumbens; hyperaktivitetstopp (50 til 60 tellinger per 5. minutter) inntrer 20 til 40 minutter etter injeksjon. Denne undersøkelse ansees som prediktiv for antipsykotisk aktivitet (Costall, Domeney & Naylor & Tyers, Brit. J. Pharmac. 92:881-894).
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse forhindrer og behandler abstinenssymptomer som oppstår ved opphør av medikamentbehandling eller alkoholmisbruk. Disse forbindelsene er derfor anvendelige som terapeutiske midler ved behandling av kronisk medikament- eller alkoholmisbruk som diskutert og beskrevet nedenfor.
Effekten av forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse illustreres for eksempel i "lys/mørke-kassen" hvor 5 mus gis nikotin, innenfor området 0,1 til 100 mg/kg i.p. b.d. i 14 dager. Etter en 24 timers opphørs-periode gis 1,0 mg/kg i.p. b.d. av forbindelse (20). Den forlengede oppholdstid i det opplyste område er et følsomt mål for virkningen av forbindelse (20) som et middel for behandling av abstinens-virkninger fra nikotin.
For fremstilling av farmasøytiske preparater av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, kan inerte farmasøytisk akseptable bæremidler være faste eller flytende. Faste preparatformer innbefatter pulvere, tabletter, disper-gerbare granuler, kapsler, pastiller og suppositorier.
Et fast bæremiddel kan være én eller flere substanser som også kan tjene som fortynningsmidler, smaksforbedrende midler, solubiliseringsmidler, glattemidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablett-sprengmidler, og kan også være et innkapslende materiale.
I pulvere utgjør bæremidlet et findelt faststoff som er blandet med det findelte virkestoff. I tabletter er virkestoffet blandet med et bæremiddel som har de nødvendige bindingsegenskaper i passende forhold og komprimert til den ønskede form og størrelse.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider og kakaosmør, hvoretter virkestoffet dispergeres i dette, for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter over i former av hensiktsmessig størrelse, hvor den får anledning til å avkjøles og størkne.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis 5% til ca. 70% virkestoff. Passende bæremidler er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende.
Foretrukne farmasøytisk akseptable salter er N-metyl-glukaminsaltet og natriumsaltet.
Farmasøytisk akseptable salter er acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalsiumacetat, "camsylate", karbonat, klorid, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, glukaptat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, jodid, isotionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metyl-bromid, metylnitrat, metylsulfat, mukat, napsylat, nitrat, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, polygallakturonat, salicylat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, tannat, tartrat, teoclat, trietjodid, benzatin, klor-prokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, prokain, aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink.
Betegnelsen "preparat" skal innbefatte formuleringer av virkestoffet med innkapslingsmateriale som et bæremiddel som gir en kapsel hvor virkestoffet (med eller uten andre bæremidler) er omgitt av et bæremiddel som det således er forbundet med. Likeledes er pastiller inkludert.
Tabletter, pulvere, pastiller og kapsler kan benyttes som faste doseringsformer for peroral administrasjon.
Flytende preparatformer innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Sterilt vann eller vann/propylenglykol-oppløsninger av virkestoffene kan nevnes som eksempel på flytende preparater egnet for parenteral administrasjon. Flytende preparater kan også formuleres som oppløsning i vandig polyetylenglykol.
Vandige oppløsninger for peroral administrasjon kan fremstilles ved å oppløse virkestoffet i vann og tilsette passende farvestoffer, smaksforbedrende midler, stabilisatorer og fortykningsmidler. Vandige suspensjoner for peroral bruk kan fremstilles ved å dispergere det findelte virkestoff i vann sammen med et viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og andre suspenderingsmidler som er kjent på området farmasøytisk formulering.
Fortrinnsvis har det farmasøytiske preparat enhetsdoseform. I denne form er preparatet oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av virkestoffet. Enhetsdoseformen kan være en preparat-forpakning, hvor pakken inneholder diskrete mengder av preparatet, for eksempel tabletter, kapsler og pulvere, pakket i glass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, pastill eller selve tabletten, eller det kan være et passende antall av en av disse pakkede former.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1
Tricyklo\ 3 . 3 . 1 . 13- 71 dek- 2- vl ( R) - fl- ( lH- indol- 3- vlmetvl) - 2-( metoksvmetylamino)- 2- oksoetyl] karbamat ( 2)
Til en oppløsning av syre (1) (859 mg, 2,25 mmol) i diklormetan (8 ml) ble det tilsatt N-metylmorf olin (495 fih, 4,50 mmol). Blandingen ble avkjølt til -15°C (C02/benzylalkohol) og tilsatt isobutylklorf ormiat (292 /xL, 2,25 mmol). Blandingen ble omrørt ved -15°C i 15 minutter og deretter tilsatt N, O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (219 mg,
2,25 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -15°C i 1 time, deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 15 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet vasket suksessivt med natriumhydrogenkarbonat, vann, 10% sitronsyre og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi for å gi hvdroksamat (2) (694 mg, 73%) som et hvitt skum; smp. 72-80°C. Funnet: C, 67,4; H, 7,35; N, 9,8%.
C24H31N304 fordrer: C, 67,7; H, 7,3; N, 9,9%
[a]20 = -9,411° (C = 0,3, CHC13) ; (S-ISOMER)
[ a] 20 = +8,911° (C = 0,3, CHC13) ; <v>max (<f>ilm); 1,695 (CO-uretan) , 1 657 (CO amid) 741 cm"<1> (disubstituert Ph); H (CHCl3) , 6 1,30-2,01 (14H, m, adamantyl), 2,99-3,24 (5H, m, indol CH2 + NCH3) , 3,58 (3H, s, OCH3) , 4,7 (1H, s, adamantyl 2-H) , 5,00 (1H, br d, CH (NHR)CON") , 5,36 (1H, br d, uretan NH) , 6,92-7,17 (3H, m, indol 2,5,6-H), 7,27 (1H, d, J 8Hz, indol 7-H), 7,53 (1H, d, J 8Hz, indol 4-H), 7,99 (1H, s, indol NH).
Tricvklo r3 . 3 . 1. l3' 7l. dek- 2- vi ( R) - ri- formvl- 2- ( 1H- indol- 3- yl) - etyl- karbamat ( 3)
Litiumaluminiumhydrid (45 mg, 1,2 mmol) ble i løpet av 3 0 minutter porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av hydroksamatet (2) (197 mg, 0,460 mmol) i THF (3 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter til, hvorpå eter (30 ml) og deretter en iskald oppløsning av 10% sitronsyre (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig i 30 minutter, hvorpå lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med eter
(5 x 10 ml). Eterekstraktene ble kombinert og vasket suksessivt med mettet natriumhydrogenkarbonat (25 ml), vann (25 ml), 10% sitronsyre (25 ml) og saltvann (25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til aldehyd (3) (140 mg, 83%) som et hvitt skum;
vmax (film) 1 725 sh (aldehyd C=0) og 1 693 cm"<1> (uretan C=0) ; H (300 MHz; CDC13) , v 1,47-2,13 (14H, m, adamantyl), 3,26 (2H, d av d, J 15 og 7Hz, indCH2) , 4,58 (1H, br d, CH(NHR)CHO), 4,84 (1H, s, adamantyl 2-H), 6,98-7,26 (3H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz, indol 7-H), 7,60 (1H, br d, J 8Hz, indol 4-H), 8,24 (1H, br s, indol NH), 9,64 (1H, s, CHO).
Tricyklo [ 3 . 3 . 1. 13, 71 dek- 2- vi fS- ( R) 1 - [ 2- f Tl- ( hydroksymetyl) - 2-fenyletyl] aminol - 1-( lH- indol- 3- vlmetyl)- etyllkarbamat ( 4) , Eksempel 1
Natriumcyanoborhydrid (37 mg, 0,59 mmol) ble i løpet av 15 minutter porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av aldehyd (3) (136 mg, 0,370 mmol) og (S)-2-amino-3-fenyl-propanol (61 mg, 0,4 0 mmol) i metanol-eddiksyre (99:1) (5 ml) . Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter avkjølt (isbad). Mettet natriumhydrogenkarbonat (30 ml) ble tilsatt under omrøring etterfulgt av etylacetat (45 ml). Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltvann (5 ml), tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02:diklormetan-metanol (95:5) som eluent] for å gi aminoalkohol (4) (60 mg, 32%) som et beige skum; smp. 59-61°C .
Funnet: C, 73,7; H, 7,8; N, 8,3% C31H39N303. 0, 2H20 fordrer: C, 73,7; H, 7,9; N, 8,3%
vmax (film) 3 325 (OH) , 1 690 (CO uretan) , 1 496 (N-H) , 1 266 (OH) , 1 048 (C-0) , 740 og 701 cm"<1> (monosubstituert Ph) ; H (CDCI3) 5 1,31-2,04 (16H, m, adamantyl + NH + OH), 2,44-3,01 (7H, m, indCH2, -CH2NH-, CH2Ph, NH-CH (CH2OH) CH2Ph) , 3,21 (1H, dd, J 11 og 6Hz, CH av CH2OH) , 3,47 (1H, dd, J 11 og 4Hz, CH av CH2OH) , 3,97 (1H, m, -CH2CH (NHC02R) CH2NH-) , 4,66 (1H, br d, uretan NH), 4,73 (1H, s, adamantyl 2-H), 6,87 (1H, d, J 2Hz, indol 2-H), 6,96-7,24 (7H, m, indol 5,6-H + Ph), 7,29 (1H, d,
J 8Hz, indol 7-H) , 7,55 (1H, d, J 7Hz, indol 4-H) , 7,97 (1H, br s, indol NH),
EKSEMPEL 2
Tricyklo f3 . 3 . 1. 13, 71 dek- 2- vl fS- ( S) 1 - 2- f fl- ( hydroksymetyl) - 2-fenvletvllaminol- 1-( lH- indol- 3- ylmetyl) etyl] karbamat ( 5), Eksempel 2
Forbindelse 5 (253 mg, 23%) ble syntestisert ved bruk av den samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor for forbindelse (4). Hvitt skum, smp. 62-63°C .
Funnet: C, 73,3; H, 7,8; N, 8,3% C31H39N3O3.0,4H2O fordrer: C, 73,2; H, 7,9; N, 8,3%
vmax (film) 3 331 (OH) , 1 692 (CO uretan) , 1 513 (N-H) , 1360 (O-H) , 1048 (C-O) , 739 og 701 cm"<1> (monosubstituert Ph) ; H (CDC13) , a 1,47-2,10 (16H, m, adamantyl + NH + OH) , 2,54-3,04 (7H, m, CH2 indol, CH2NH, CH2Ph + CH2CH (CH20H) CH2Ph) , 3,30 (1H, dd, J 11 og 6Hz, CH av CH2OH) , 3,59 (1H, dd, J 11 og 4Hz, CH av CH20H) , 4,06 (1H, m, -CH2CH (NHC02R) CH2NH-) , 4,81 (2H, br s, adamantyl 2-H + uretan NH), 6,86 (1H, br s, indol 2-H), 7,06-7,32 (7H, m, indol 5,6-H + Ph), 7,35 (1H, d, J 8Hz, indol 7-H), 7,59 (1H, d, J 8Hz, indol 4-H), 8,03 (1H, br s, indol
NH) .
EKSEMPEL 3
Tricyklo r3 . 3 . 1. 13' 7! dek- 2- yl \ 2 - ( 1H- indol- 3- vi) - 1- f f T ( 4- nitrofenyl) metoksvlkarbonyl] amino] etyl] karbamat ( 6)
Til en oppløsning av syre (1) (3,62 g, 9,74 mmol) i vannfri THF (36 ml) ble det ved -10°C tilsatt N-metylmorf olin (1,15 ml, 10,4 mmol) og n-isobutylklorformiat (1,35 ml,
10,4 mmol). Denne blandingen ble omrørt i 2 0 minutter ved -10°C og deretter filtrert. Trimetylsilylazid [Aldrich] (1,89 ml, 14,2 mmol) ble tilsatt til filtratet og den resulterende oppløsning omrørt ved -10°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum ved 25°C og residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og mettet natriumhydrogenkarbonat (100 ml). Lagene ble separert og den organiske fase vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum ved 25°C.
Residuet ble tatt opp i toluen (100 ml) og behandlet ved 40°C inntil omleiring til isocyanatet var fullstendig.
(IR <i>>max N3 2139 , vmax NCO 2249 cm"1) . p-nitrobenzylalkohol (2,20 g, 14,3 mmol) og DABCO (14 9 mg, 1,33 mmol) ble tilsatt og blandingen hensatt ved 40°C i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og råproduktet renset ved kolonnekromatografi [Si02:eter-heksan (4:1) som eluent] for å gi (6) (2,12 g, 42%) som et gult faststoff som ble omkrystallisert fra eter/heksan, smp. 148-149°C.
<X>H NMR (300 MHz), 6 1,309-2,03 (m, 14H, adamantyl), 3,07 (br s, 12H, CH2 ind + H20/HOD), 4,64 (s, 1H, adamantyl 2-H), 5,14 (s, 2H, CH2Ph) , 5,37 (m, 1H, CH (NHC02) -NHC02) , 6,90-7,29 (m, 4H, indol H-2, H-5, H-6 og NH), 7,34 (d, J 8Hz, 2H, H-subst. Ph), 7,46-7,62 (m, 3H, ind H-4, ind H-7, NH), 8,16 (d, J 8Hz, 2H, 4-subst. Ph), 10,61 (s, 1H, ind NH) ;
IR (film)• 2908 + 2855 (adamantyl), 1703 (br, CO uretan), 1520 (N02) , 1347 (N02) .
Analyse, beregnet for C29H32N406
C, 65,40; H, 6,06; N, 10,52
Funnet: C, 65,25; H, 6,03; N, 10,50
Tricyklo T3 . 3 . 1. 13' 7] dek- 2- yl [ 1 - [ \ \ 1 - hydroksymetyl) - 2- fenyl-etyllkarbonyll amino] - 2-( lH- indol- 3- vl)- etvllkarbamat Forbindelse ( 7), Eksempel 3
Uretanet (6) (190 mg, 0,357 mmol) i etylacetat (36 ml) ble hydrogenert over palladiumhydroksyd på kull (Pearlman's katalysator) ved 3,2 kg/cm<2> og 3 0°C i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom Celite for å fjerne katalysatoren over i en kolbe inneholdende HOBT-esteren av 2 -(acetoksymetyl)- 3 - fenyl-propinonsyre [sistnevnte ble dannet gjennom omsetning av 2-(acetoksymetyl)-3-fenylpropionsyre (81 mg, 0,36 mmol) i etylacetat (5 ml) med l-hydroksybenzotriazbl (57,5 mg, 0,426 mmol) og DCCI (85,9 mg, 0,416 mmol) ved 0°C i 30 minutter]. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, avkjølt (isbad), filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i THF:MeOH:H20 (3:2:1) (6 ml), tilsatt litiumhydroksyd-monohydrat
(28 mg; 0,67 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 2N HCl (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). Den organiske fase ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgS04) , filtrert og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi [Si02:diklormetan-metanol (95:5) som eluent] for å gi en ca. 50:50 blanding av diastereomere alkoholer (7) (16 mg totalt, 8%) som gule oljer. Isomer I: TLC Rf = 0,24 (CH2Cl2-MeOH (95:5));
<X>H NMR (300 MHz) : 5 1,43-2,04 (br m, 17H, adamantyl + H20) , 2,42 (m, 1H, NHCO, CH), 2,67-3,22 (br m, 5H, CH2 ind + CH2Ph + OH) , 3,67 (m, 2H, CH2OH) , 4,78 (s, 1H, adamantyl H=2), 5,40 (br s, 1H) , 5,58 (br s, 1H) , 6,26 (br s, 1H, amid NH) , 6,82 (s,
1H, ind H-2), 7,02-7,37 (m, 9H, Ph + ind H-5, ind H-6, ind H-7, + CHC13) , 7,44 (d, J 8Hz, ind H-4), 8,16 (s, 1H, ind NH) ; IR (film)": 3540-3140 (br, OH) , 2910 + 2855 (adamantyl), 1695 (uretan CO), 1660 (amid CO);
Isomer II: TLC Rf = 0,19 [CH2Cl2-MeOH (95:5);
<X>H NMR (300 MHz): 5 1,47-2,08 (m, 17H, adamantyl + H20) , 2,42 (m, 1H, NHCO.CH), 2,61-2,97 (m, 3H, -CH2 + OH) , 3,19 (d, J 7Hz, CH2) , 4,68 (br s, 2H, CH2OH) , 4,75 (s, 1H, adamantyl H-2), 5,18 (br s, 1H) , 5,49 (br s, 1H) , 6,30 (br s, 1H, amid NH) , 6,96
(s, 1H, ind H-2), 7,02-7,30 (m, 9H, Ph + ind H-5, ind H-6 + CHCI3) , 7,37 (d, J 8Hz, 1H, ind H-7), 7,57 (d, J 8Hz, 1H, ind H-4), 8,12 (s, 1H, ind NH);
IR (film) : 3520-3160 (br, OH) , 2907 + 2855 (adamantyl) , 1696 (uretan CO), 1660 (amid CO).
EKSEMPEL 4
2- adamantyloksykarbonyltryptofandiazoketon ( 8)
Fremstilling av diazometan. FORSIKTIG!
DIAZOMETAN ER MEGET GIFTIG OG EKSPLOSIVT (INGEN GLASS-SLIPFORBINDELSE) . BEHANDLES MED FORSIKTIGHET I AVTREKK. N-METYLNITROSOUREA ER MEGET GIFTIG OG KARSINOGENT. BEHANDLES I AVTREKK UNDER BRUK AV FULL ANSIKTSMASKE OG HANSKER.
En oppløsning av 40% kaliumhydroksyd (4,5 ml, 32 mmol) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av N-metylnitrosourea
(1,5 g, 15 mmol) i eter (25 ml), avkjølt i et is/salt-bad. Etter at faststoffet var oppløst (mer base tilsettes om nødvendig) ble eteroppløsningen av diazometan tørket over fast kaliumhydroksyd. Denne tørkeprosess ble gjentatt to ganger til og diazometanet benyttet umiddelbart.
Til en oppløsning av 2-adamantyloksykarbonyltryptofan (1)
(1,77 g, 4,61 mmol) i THF (25 ml) ble det ved 0°C tilsatt N-metylmorf olin (557 / il, 5,07 mmol) og isobutylklorf ormiat (658 (il, 5,07 mmol) . Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0°C og deretter filtrert. Filtratet ble tilsatt til en opp-løsning av diazometan (10 ml) i eter (fremstillet fra N-metylnitrosourea (1,0 g, 10 mmol)). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og deretter i 15 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat (100 ml). Denne oppløsningen ble vasket med vann 12 x 10 ml), 5% sitronsyre (2 x 10 ml), IN NaHC03
(10 ml) og saltvann (10 ml) . Den ble tørket (MgS04) og opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatograf i [Si02: heksan-etylacetat (5:4) som eluent] for å gi diazoketon (8) (1,35 g, 72%) som et gult skum, smp. 72-75°C
vmax CDC13 (film) 2109 (N2) ; 1697 (CO) og 740 cm"<1> (disubstituert Ph); H (d6-aceton), 6 1,39-2,02 (14H, m, adamantyl), 3,13 (1H, dd, J 15 og 8Hz, CH av CH2 indol), 3,29 (1H, dd, J 15 og 5Hz, CH av CH2indol) , 4,51 (1H, m, CH2CH (NHR) CO) , 4,69 (1H, s, adamantyl 2-H), 5,90 (1H, br s, CHN2) , 6,41 (1H, s, NH CO), 7,01 (1H, t, J 7Hz, indol 5 eller 6-H), 7,09 (1H, t, J 7Hz, indol 7-H), 7,61 (1H, d, J 9Hz, indol 4-H), 10,05 (1H, br s, indol NH).
2- adamantyloksykarbonyltryptofanyl- klormetyl- keton ( 9)
Saltsyre (11,1 ml av en 0,30M oppløsning i dioksan) ble under omrøring dråpevis tilsatt til en oppløsning av diazoketon (8) (1,35 g, 3,32 mmol) i THF (100 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble fulgt ved infrarødt spektrometri med henblikk på bortfall av N2-toppen (2109 cm"<1>) i utgangsmaterialet. Etter at alt diazoketon var forsvunnet (ca. 60 minutter) ble reaksjonen avbrutt med mettet natriumhydrogenkarbonat (20 ml). Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og mettet natriumhydrogenkarbonat (1090 ml). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert ytterligere med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte etyl-acetatfraksjonene ble vasket med saltvann (50 ml), tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi klorketon (9)
(1,29 g, 94%), smp. 138-140°C
Funnet: C, 66,6; H, 6,7; Cl, 8,3; N, 6,9% C23H27C1N203 fordrer C, 66,6; H, 6,6; Cl, 8,5; N, 6,75% vmax (CDCl3 film) 1740 (CO a klorketon) , 1698 (CO uretan) og 736 cm"<1> (disubstituert Ph) ;
H (CDC13) 6 1,45-2,06 (14H, m, adamantyl), 3,27 (2H, m, CH2ind) , 3,96 (1H, d, J 16Hz, CH av CH2C1) , 4,11 (1H, d, J 16Hz, CH åv CH2C1), 4,83 (2H, m, CH2CHCO og adamantyl 2-H), 5,35 (1H, d, J 7Hz, NH), 7,00 (1H, d, J 2Hz, indol 2-H), 7,14 (1H, t, 6Hz, indol 5 eller 6-H), 7,22 (1H, t, J 6Hz, indol 5 eller 6-H), 7,37 (1H, d, J 8Hz, indol 7-H), 7,61 (1H, d, J 8Hz, indol 4-H), 8,20 (1H, s, indol NH).
a - \ 4 - ( 1H- indol- 3- vi) - 2- okso- 3- f \ ( tricyklo f3 . 3 . 1. 13' 71 - dek- 2-yloksy) karbonyllamino] butvl] benzen- propansyre, forbindelse ( 10), Eksempel 4
Natriumjodid (Aldrich) (51 mg, 0,34 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av klorketon (126) (112 mg, 0,27 mmol) i vannfri DME (5 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, hvoretter en alikvot (800 fil,
0,30 mmol) av en "anion-oppløsning" [fremstillet ved omsetning av natriumhydrid (60% dispersjon i olje) (88 mg, 2,2 mmol) i vannfri DME (5 ml) med dietylbenzylmalonat (950 fil, 4,0 mmol) ved romtemperatur] ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet tatt opp i diklormetan (50 ml), vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi
[Si02 :heksan-etylacetat (2:1) som eluent] for å gi en ketodiester (100 mg, 59%); smp. 49-54°C.
Funnet: C, 70,8; H, 7,2; N, 4,4%
C37H44N207 fordrer C, 70,7; H, 7,05; N, 4,5%
<y>max (CH2C12 film) 1728 cm"<1> (CO) ;
H (CDC13) 6 1,42-2,08 (14H, m, adamantyl), 2,98 (1H, d, J 19Hz), 3,18 (1H, dd, J 15 og 6Hz, CH2ind), 3,24 (1H, dd, J 15 og 6Hz, CH2ind) , 3,34 (2H, s, CH2) , 4,18 (4H, m, 2 x CH2) , 4,62 (1H, m, CH2CH(CO)NH) , 4,79 (1H, s, adamantyl 2-H), 5,30 (1H, d, J 8Hz, NH), 6,84 (2H, d, J 7Hz, Ph 2,6-H), 6,92 (1H, d, J 2Hz, indol 2-H), 7,07-7,25 (5H, m, indol 5, 6-H, Ph 3,4,5-H), 7,34 (1H, d, J 8Hz, ind 7-H), 7,62 (1H, d, J 8Hz, indol 4-H), 8,07 (1H, s, indol NH).
En oppløsning av ketodiesteren (1,19 g, 1,89 mmol) i etanol (5 ml) og 6N NaOH (94 6 fil, 5,67 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet fortynnet med H20 (10 ml) . Den vandige oppløsningen ble surgjort til pH 2 med konsentrert HCl og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Det organiske ekstraktet ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i dioksan (30 ml) og tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og råmaterialet renset ved kolonnekromatografi [Si02; toluen-eddiksyre (9:1) som eluent] for å gi ketosyre (10) (783 mg, 78%) som et gult skum, smp.
66-80°C
<X>H NMR (300 MHz): 6 1,38-2,22 (m, 16H, adamantyl + H20) , 2,55-3,25 (vbr m, 12H, CH2ind, CH2Ph CO, CH2CH + H20/HoD) , 4,26 (m, 1H, NHCHCO), 4,57 (s, 1H, adamantyl 2-H), 6,95-7,37 (m, 10H, Ph + ind 2-H, ind 5-H, ind 6H, ind 7-H + NH) , 7,49 (d, J 8Hz, 1H, ind 4-H), 10, 58 (s, 1H, ind NH).
IR (film) : 3460-3200 (br OH) , 2920 + 2856 (adamantyl) 1707
(br, esterketon CO, syre CO, uretan CO).
Analyse, funnet: C, 73,18; H, 6,98; N, 5,05%
C32H36N205 fordrer C, 72,70; H, 6,86; N, 5,30%
EKSEMPEL 5
Tricyklo [ 3. 3. 1. I3' 7! dek- 2- yl fl- T ( 2- hydroksy- 2- fenyletyl) aminol - 3-( 1H- indol- 3- yl)- 2- metylprop- 2- yl] karbamat ( 12)
Denne forbindelse ble fremstillet på tilsvarende måte som forbindelse (14) (Eksempel 6) bortsett fra at forbindelse (11) ble benyttet. Det ble oppnådd 0,42 g (43%); smp. 78-80°C;
IR (ufortynnet) 2910, 1694 (C=0 uretan) cm"<1>;
NMR (CDC13) , 6 8,1 (1H, br s, indol NH) , 7,6 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,4-7,1 (8H, m, Ph + indol H-5, H-6, H-7), 7,0
(1H, m, indol H-2), 5,0-4,6 (3H, m, adamantan H-2 + uretan NH + CHOH), 3,5-2,6 (6H, m, 3 x CH2), 2,1-1,5 (15H, m, adamantan + OH) , 1,4 (3H, s, CH3) ;
[a]D +18° (CHCI3, 22°C, C = 0,2);
FABMS (m<+>/e) 502 (m<+>+H) ;
/Analyse, funnet: C, 72,56%; H, 7,84%; N, 7,95% C31H39N303.0", 5H20, fordrer: C, 72,91%; H, 7,90%; N, 8,23%
EKSEMPEL 6
Tricyklof 3 . 3 . 1. 13- 71 dek- 2- vl \ R - ( R*, S*) 1 - 1- \ fl- ( hydroksymetyl) - 2- fenvletyll aminol - 3- ( lH- indol- 3- vl) - 2- metvlprop- 2- ylkarbamat
( 14)
Til en oppløsning av litiumborhydrid (4 ml, 2M opp-løsning, 8 mmol) i tørr tetrahydrofuran ble det under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av klortrimetylsilan (1,75 g, 16,0 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml). Det ble observert et hvitt bunnfall av litiumklorid. Etter 2 minutter ble en oppløsning av forbindelse (13), (1 g, 2 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) langsomt tilsatt (i løpet av 3 til 4 minutter), -og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble forsiktig behandlet med metanol (5 ml) og flyktige forbindelser fjernet i vakuum (40°C). Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på normal fase silikagel ved bruk av heksan/etylacetat som eluent (det ble benyttet en gradienteluerings-teknikk som strakk seg fra 80% heksan:20% etylacetat til 100% etylacetat). Det ble oppnådd 0,60 g utgangsmateriale og 0,26 g (27%) ønsket produkt (14) som et hvitt skum;
IR (ufortynnet) 2900, 1694 (C=0 uretan) cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 8,1 (1H, br s, indol NH) , 7,6 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,4-7,1 (8H, m, Ph + indol H-5, H-6, H-7), 6,9 (1H, d, J 2Hz, indol H-2), 4,9 (1H, s, uretan NH), 4,8 (1H, s, adamantan H-2), 3,6-3,3 (2H, m, CH2-0H), 3,1 (2H, m, CH2-indol) , 3,0-2,6 (5H, m, 2 x CH2 + 1 x CH) , 2,1-1,5 (15H, m, adamantan + OH) , 1,25 (3H, s, CH3) .
Et mono-4-toluensulfonatsalt ble fremstillet ved å opp-løse (14) (0,2 g, 0,4 mmol) og 4-toluensulfonsyre-monohydrat (0,074 g, 0,40 mmol) i aceton (10 ml) og deretter fjerne oppløsningsmidlet i vakuum for å gi et hvitt faststoff;
smp. 110-113°C.
IR (ufortynnet) 2915, 1790 (C=0 uretan) cm"<1>;
[ a] D + 20° (CHCI3, 23°C, c = l)
X FAB MS (mVe) 516 (m<+> + H) ;
Analyse,
C32<H>41N303 . C7H8S03 . 0,5<H>2O
Beregnet: C, 67,22; H, 7,23; N, 6,03; S, 4,60
Funnet: C, 67,23; H, 7,26; N, 5,84; S, 4,36.
EKSEMPEL 7
[ R- ( R*. S*) 1- S- l12 -( lH- indol- 3- vlmetvl)- 2-
r [ tricyklo [ 3 . 3 . 1. 13, 71 dek- 2 - yloksy) karbonyl] aminol <p>ro<p>yll - aminol- benzenpropanol- acetat ( 15)
Til en oppløsning av (14) (0,05 g, 0,10 mmol) i diklormetan (10 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt acetylklorid (0,10 ml, 1,4 mmol) og reaktantene omrørt i 1 time, hvorpå flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum (40°C) og residuet renset ved hurtigkromatografi ved bruk av 80% heksan:20% etylacetat som eluent. Det ble oppnådd 0,024 g (44%) av (88) som et amorft hvitt faststoff.
IR (ufortynnet) 2910, 1739 (C=0 ester), 1700 (C=0 uretan) cm"<1>; NMR (CDC13) <5 8,2 (1H, s, indol NH), 7,6 (1H, d, J 8Hz, indol
H-4), 7,4-7,0 (8H, m, Ph + indol H-5, H-6, H-7), 6,9 (1H, d, J 2Hz, indol H-2), 5,1 (1H, s, uretan NH), 4,8 (1H, s, adamantan H-2), 3,9 (2H, d, J 4Hz, CH2OCO), 3,1 (2H, m, CH2-indol), 3,0-2,5 (4H, m, CH2Ph + CH2N) , 2,1-1,4 (17H, m, CH3CO + adamantan), 1,3 (3H, s, CH3) .
Et mono-4-toluensulfonatsalt ble fremstillet ved å opp-løse (15) (0,02 g, 0,04 mmol) og 4-toluensulfonsyre-monohydrat (0,007 g, 0,04 mmol) i aceton (5 ml) og deretter fjerne opp-løsningsmidlet i vakuum for å gi et hvitt faststoff, smp. 98-101°C;
[ a] D +32° (CHC13, 24°C, c = 0,5);
FAB MS (m<+>/e) 558,5 (m<+> + H) ;
Analyse,
<C>34<H>43N304 . C7H8S03 . H20 fordrer C, 65,84%; H, 7,14%; N, 5,62%; S, 4,29% funnet: C, 65,48%; H, 7,08%; N, 5,53%; S, 4,31%
EKSEMPEL 8
TR-( R*, S* H- 6- Facetvl\ 2 -( lH- indol- 3- vlmetvl)- 2- r rtricvklo-[ 3 . 3 . 1. 13, 71 dek- 2- yloksvkarbonyll aminol - propyl] amino] benzenpropanol- acetat ( 15a)
Til en oppløsning av (14) (0,05 g, 0,10 mmol) i diklormetan (10 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt trietylamin (1 ml, 7 mmol) og deretter acetylklorid (0,1 ml, 1,4 mmol), hvorpå reaktantene ble omrørt i 1 time. De flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi ved bruk av heksan:etylacetat som eluent. Det ble oppnådd 0,043 g, (74%) av (88a) som et amorft faststoff;
IR (ufortynnet) 2920, 1740 (C=0 ester), 1709 (C=0 uretan), 1632 (C=0 amid) cm"<1>.
Tricyklof 3 . 3 . 1. 1. 3' 71 dek- 2- yl f R- ( R* , S*) ] - facetvl ri - ( hydroksymetyl) - 2- fenyletyl] aminol - 2-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- prop- 2-ylkarbamat ( 16)
Til en oppløsning av (15a) (0,03 g, 0,05 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av litiumhydroksyd (0,1 g, 2,4 mmol) i vann (5 ml) og reaktantene omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med saltsyre (2N aq.) og produktene ekstrahert med etylacetat:(50 ml) . Ekstraktet ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum (40°C). Residuet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av heksan:etylacetat som eluent. Det ble oppnådd 0,024 g (86%) av (89) som en hvitt faststoff, smp. 109-112°C
[a]D +31° (22°C, CHC13, c=0,5);
IR (ufortynnet) 2900, 1694 (C=0 uretan), 1621 (C=0 amid) cm"<1>; NMR (CDCI3) 5 8,1 (1H, s, indol NH), 7,5 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,4-7,0 (8H, m, Ph + indol H-5, H-6, H-7), 6,9 (1H, s, indol H-2), 5,3 (1H, br, uretan NH), 4,8 (1H, br, adamantan H-2), 4,4 (1H, s, OH) , 3,9 (1H, d, J 12Hz, én av CH20H) , 3,8-3,7 (2H, m, én av CH2OH + én av CH2N) , 3,5 (1H, m, CH) , 3,4 (1H, d, J 14Hz, én av CH2 indol), 3,3 (1H, d, J 13Hz, én av CH2N) , 3,1 (2H, d, J 8Hz, CH2Ph) , 2,8 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol) , 2,0 (3H, s, CH3CO) , 1,9-1,4 (14H, m, adamantan), 1,1 (3H, s, CH3) ;
Analyse,
C34H43N304 . 0,5 H20, fordrer C, 72,06%; H, 7,82%; N, 7,41% funnet C, 72,20%; H, 7,73%; N, 7,30% FAB MS (m/e) 558 (m<+> + H)
EKSEMPEL 9
Tricyklo f 3 . 3 . 1. I3' 7! dek- 2- vi ( R) - Tl- ( 1H- indol- 3 - vlmetvl) - 2-metvl- 2-[( 2- fenyletyl) aminol- 2 - 1ioksoetyllkarbamat
Til en oppløsning av (29) (0,1 g, 0,2 mmol) i toluen
(10 ml) ble det tilsatt Lawesson's reagens (0,10 g, 0,25 mmol) og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble renset ved hurtigkromatografi (diklormetan/eter som eluent). Det ble oppnådd 0,065 g (63%) av (30) som et hvitt skum, smp. 81-85°C;
IR (Ufortynnet) 2916, 1703 (C=0 metan), 1520 (C=S) cm"<1>;
NMR (CDCI3) 6 8,1 (1H, br, indol NH), 7,8 (1H, br, dette amid NH), 7,6 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,5-6,9 (9H, m, indol H-5, H-6, H-7, H-2, + fenyl), 5,3 (1H, br, uretan NH), 4,7 (1H, br s, adamantan H-2), 3,8 (2H, m, CH2N) , 3,6 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol), 3,4 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol), 2,6 (2H, m, CH2Ph) , 2,0-1,6 (14H, m, adamantan), 1,5 (3H, s, CH3) ;
R£ (30% etylacetat/heksan) 0,3.
EKSEMPEL 10
Metvi ( R)- 4- f( 2- hydroksy- l- fenyletyl) aminol- 4- okso- 2- butenoat
( 18)
Til en oppløsning av monometylfumarat (3,0 g, 23 mmol) i etylacetat (40 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (3,0 g, 22 mmol) og deretter N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (4,5 g, 22 mmol), hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Faststoffet ble frafiltrert og kassert. Filtratet ble tilsatt (R) -a-fenylglycinol (3,0 g, 22 mmol) og omrøringen fortsatt i 2 0 minutter. De flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum (40°C) og residuet renset ved hurtigkromatografi på normal fase silikagel ved bruk av heksan:etylacetat (1:1) som eluent. Det ble oppnådd 2,5 g (46%) av (18) som et hvitt faststoff, smp. 75-77°C;
IR (ufortynnet) 3250 (OH), 1729 (C=0 ester), 1666 (C=0 amid), 1640 (C=C) cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 7,3-7,4 (5H, m, Ph), 7,0 (1H, d, J 15Hz, trans-alken), 6,8 (1H, d, J 15Hz, trans-alken), 6,6 (1H, br d, NH), 5,2 (1H, m, CH) , 3,9 (2H, t, J 3Hz, CH2) , 3,8 (3H, s, CH3) , 2,3 (1H, t, J 5Hz, OH);
[ a] D -53° (CHCI3, 24°C, c = l) ;
Analyse,
C13H15N04, fordrer: C, 62,64%; H, 6,07%; N, 5,62%
funnet: C, 62,72%; H, 5,92%; N, 5,48%
Tricyklo r3 . 3 . 1. 13- 71 dek- 2- yl 3- r ( lH- indol- 3- vl) metvll - 3- metvl-4. 9- diokso- 7- fenvl- 5, 13- dioksa- 2, 8- diazatetradek- 10- enoat ( 19)
Til en oppløsning av N,N'-karbonyldiimidazol (0,15 g, 0,90 mmol) i diklormetan (40 ml) ble det tilsatt (23b)
(0,25 g, 0,63 mmol). Etter 20 minutters omrøring ved romtemperatur ble (18) (0,2 g, 0,8 mmol) tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble flyktige for-
bindelser fjernet i vakuum (40°C) og residuet renset ved hurtigkromatgrafi (heksan/etylacetat som eluent). Det ble oppnådd 0,28 g (71%) av (19) som et hvitt faststoff, smp. 96-99°C.
IR (ufortynnet) 2910, 1730 (C=0 ester), 1695 (C=0 uretan), 1670 (C=0 amid + C=C) cm"<1>;
NMR (CDC13) , 6 8,3 (1H, br, indol, NH) , 7,5 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,4 (1H, d, J 8Hz, indol H-5), 7,3-6,9 (10H, m, indol H-6, H-7, H-2 + fenyl + amid NH + én av alken CH), 5,3 (1H, br, én av CH2-0), 5,1 (1H, s, uretan NH), 5,0 (1H, br, CH), 4,8 (1H, br s, adamantan H-2), 4,1 (1H, dd, J 11Hz, 4Hz, én av CH2-0) , 3,8 (3H, s, CH3) , 3,5 (1H, d, J 14Hz, én av CH2 - indol) , 3,3 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol) , 2,1-1,4 (18H, m, adamantan + CH3) ;
[Qf]D +25° (CHCI3, 24°C, c = 0,2);
F/AB MS (m<+>7e) 6281 (m<*> + H)
Analyse,
C36H41N307, fordrer C, 68,88%; H, 6,58%; N, 6,69%;
funnet: C, 68,56%; H, 6,83%; N, 6,57%
EKSEMPEL 11
Tricyklo r3 . 3 . 1. I3' 7! dek- 2- vi 3- f ( 1H- indol- 3 - vi) metyl 1 - 3- metvl-4 , 9- diokso- 7- fenyldioksa- 2, 8- diazatetradek- 10- enoat ( 20)
Fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den benyttet for forbindelse (19). Det ble oppnådd 0,30 g (76%) av (20) som et hvitt faststoff, smp. 104-105°C;
IR (ufortynnet) 2920, 1728 (C=0 ester), 1720 (C=0 uretan), 1700 (C=C) , 1670 (C=0 amid) cm"<1>;
NMR (CDCI3) ; 5 8,3 (1H, br, indol NH) , 7,5 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,4 (1H, d, J 8Hz, indol H-5), 7,3-7,1 (7H, m, indol H-6, H-7 + fenyl), 7,1-6,7 (4H, m, indol H-2 + amid NH + alkener), 5,3 (2H, br, uretan NH + én av CH2-0), 4,8 (1H, br, adamantan H-2), 4,7 (1H, m, CH), 4,1 (1H, dd, J 11Hz, 4Hz, én av CH2-0) , 3,8 (3H, s, ester, CH3) , 3,4 (1H, d, J 14Hz, én av CH2 - indol) , 3,2 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol) , 2,1-1,5 (17H, m, adamantan + CH3) ;
[or]D -36° (CHCI3, 22°C, c = l)
FAB MS' (m<*>/e) 628 (m<+> + H)
Analyse,
C3SH41N307 fordrer: C, 68,88%; H, 6,58%; N, 6,69%
funnet: C, 68,86%; H, 6,57%; N, 6,77%
EKSEMPEL 12
Metyl ( R)- 4-\( 2- hydroksy- l- fenyletyl) amino]- 4- oksobutanoat
( 21)
Fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den benyttet for forbindelse (18) (se Eksempel 10). Det ble oppnådd g (65%) av (21), smp. 59-61°C;
IR (ufortynnet) 3250 (OH), 1737 (C=0 ester), 1651 (C=0
amid) cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 7,2-7,4 (5H, m, Ph), 6,4 (1H, br d, NH), 5,1 (1H, m, CH) , 3,7 (3H, s, CH3) , 2,8-2,5 (6H, m, 3 x CH2) , 1,7 (1H, br, OH); "
[ct]D -53° (CHCI3, 22°C, c = l) ;
Analyse,
C13H17N04, fordrer: C, 62,14%; H, 6,82%; N, 5,57%;
funnet: C, 62,21%; H, .7,13%; N, 5,73%.
Tricyklo f 3 . 3 . 1. 13- 7! dek- 2 - vl- 3- \ ( lH- indol- 3- vl) metvll - 3- metvl-4, 9- diokso- 7- fenvl- 5, 13- diokso- 2, 8- diazatetradekanoat ( 22)
Til en oppløsning av 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (0,3 g, 1,5 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,05 g, 0,4 0 mmol) i diklormetan (40 ml) ble det tilsatt (23) (0,50 g, 1,3 mmol). Etter omrøring i 20 minutter ved romtemperatur ble (21)
(0,30 g, 12 mmol) tilsatt og blandingen kokt under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum (40°C) og residuet renset ved hurtigkromatografi (heksan/etylacetat som eluent). Det ble oppnådd 0,41 g (52%) som et hvitt faststoff, smp. 69-71°C. IR (ufortynnet) 2920, 1739 (C=0 ester), 1700 (C=0 uretan), 1660 (C=0 amid): NMR 6 (CDCI3) 8,3 (1H, br, indol-NH), 7,5 (1H, d, J 8Hz, indol-H-4), 7,4-6,9 (10H, m, indol-H-5, H-6, H-7, H-2 + amid-NH + fenyl), 5,3 (1H, m, CH), 5,2 (1H, brs, uretan-NH), 4,8 (2H, br, adamantan H-2 + én av CH20) , 4,1 (1H, m, én av CH20) , 3,7 (3H,
s, ester CH3) , 3,4 (2H, m, CH2-indol), 2,7-2,5 (4H, m, 2xCH2) , 2,1-1,5 (17H, m, adamantan + CH3) : [a]D -18° (CHC13, 22°C, C=l) . FAB MS (m+/e) , 630,0 (m<+> + H) ; Analyse: C36H43N307 . 0,5H2O fordrer C, 67,69; H, 6,94; N, 6,58
funnet C, 67,36; H, 6,99; N, 6,51 Anmerkning: enkelte små topper ved 6 4,4-4,2 i NMR-spekteret kan indikere forekomst av små mengder av en annen isomer.
EKSEMPEL 13
Tricvklor3. 3. 1. 13' 71dek- 2- vl ( R) - r2- hvdroksv- 1- ( lH- indol- 3-yl) metvll- 1- metyletyl] karbamat ( 24 )
Til en oppløsning av (23) (R=Me) (1,0 g, 2,4 mmol) i tørr THF (20 ml) ble det ved 0°C under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av litiumaluminiumhydrid i eter (3 ml av en IM oppløsning, 3 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt i 2 0 minutter. Etylacetat (20 ml) ble forsiktig tilsatt og den resulterende oppløsning vasket med syre (2N HCl, 2x100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet.
Det ble oppnådd 0,85 g (91%) av (24) som et hvitt faststoff, smp. 72-74°C. IR (ufortynnet) 2918, 1693 (C=0 uretan) cm"<1>;
NMR (CDCI3) 6 8,1 (1H, br, indol-NH), 7,6 (1H, d, J 8Hz, indol-H-4), 7,35 (1H, d, J, 8Hz, indol-H-5), 7,2-7,0 (3H, m, indol H-6, H-7, H-2), 4,85 (1H, br s, uretan-NH), 4,8 (1H, br, adamantan H-2), 4,0 (1H, br, OH), 3,8 (2H, m, CH2-0), 3,25 (1H, d, J 14Hz, én av CH2 - indol) , 3,0 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol) , 2,1-1,5 (14H, m, adamantan), 1,2 (3H, s, CH3) ;
[a]D +42° (CHCI3, 22°C, C=l). FAB MS (m<+>/e), 383 (m<+> + H) ; Analyse: C23H30N2O3 . 0,5H2O fordrer C, 70,56; H, 7,98; N, 7,15
funnet C, 70,35; H, 7,83; N, 6,94
3- ( lH- indol- 3- vl) - 2- metvl- 2- r rtricvklo\ 3 . 3 . 1. 13- 71 dek- 2-yloksy) karbonyl] amino] propyl ( R)- benzenacetat ( 25)
Til en oppløsning av N, N'-karbonyldiimidazol (0,40 g,
2,5 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt fenyleddiksyre (0,30 g, 2,2 mmol). Etter omrøring i 10 minutter ved rom-
temperatur ble alkohol (24) (0,3 g, 0,8 mmol) tilsatt og omrøringen fortsatt i 40 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi (heksan/5% etylacetat som eluent). Det ble oppnådd 0,30 g (77%) av (25) som et hvitt skum, smp. 57-60°C. IR (ufortynnet) 2917, 1722 (C=0 ester), 1700 (C=0 uretan) cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 8,05 (1H, br, indol-NH), 7,5 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,4-7,2 (6H, m, indol H-5 + fenyl), 7,16 (1H, t, J 7Hz, indol H-6), 7,07 (1H, t, J 7Hz, indol H-7), 6,9 (1H, d, J 2Hz, indol H-2), 4,8 (1H, br, adamantan H-2), 4,6 (1H, br, uretan NH), 4,3 (1H, d, J 11Hz, én av CH20) , 4,2 (1H, d, J 11Hz, én av CH20) 3,7 (2H, s, CH2-Ph) , 3,2 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol) , 3,0 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol) , 2,1-1,4 (14H, m, adamantan), 1,2 (3H, s, CH3) ;
[Qf]D +13° (CHCI3, 22°C, C=0,5). FAB MS, 501 (m<+> + H) ;
Analyse:
C31H36N204 fordrer C, 1 74,37; H, 7,25; N, 5,60 funnet: C, 74,20; H, 7,32; N, 5,52 Tricvklo r3 . 3 . 1. I3' 7] dek- 2- vi ( R) - ri- formvl- 2- ( lH- indol- 3- ylmetyl]- 1- metyletylkarbamat ( 26) Til en oppløsning av (24) (0,03 g, 0,08 mmol) i diklormetan (40 ml) ble det ved romtemperatur under argon tilsatt N-metylmorfolin-N-oksyd (0,1 g, 0,9 mmol), molekylsikt (4Å aktivert pulver, 0,5 g) og tetra-n-propylammonium-perruthenat (0,01 g, 0,03 mmol). Etter omrøring i 30 minutter ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum (40°C). Residuet ble tatt opp i etylacetat og renset ved hurtigkromatografi (heksan/5% etylacetat som eluent). Det ble oppnådd 0,2 g (67%) av (24) som et hvitt faststoff, smp. 178-179°C; IR (ufortynnet) 2900, 1732 (C=0 aldehyd) , 1692 (C=0 uretan) cm"<1>; NMR (CDC13) 6 9,6 (1H, s, CHO) , 8,1 (1H, br s, indol NH) , 7,6-6,9 (5H, m, indol), 5,2 (1H, br, uretan NH), 4,8 (1H, s, adamantan H-2), 3,3 (2H, br, CH2-indol) , 2,1-1,3 (17H, m, adamantan + CH3) ; [ ot] D +22° (CHC13, 22°C, C=l). FAB MS (m+/e) , 381 (m<+> + H) ; Analyse: C23H28N203 fordrer C, 72,61; H, 7,42; N, 7,36
funnet C, 72,31; H, 7,46; N, 7,31
EKSEMPEL 14
Tricyklo\ 3 . 3 . 13- 71 dek- 2- vl [ R- ( Z) ] - ri- ( lH- indol- 3- vl) metyl) - 1-metyl- 5- f enyl- 2- pentenyll karbamat ( 27)
En blanding av trifenylfosfin (0,35 g, 1,3 mmol) og 1-brom-3-fenylpropan (0,27 g, 1,3 mmol) ble oppvarmet til 110°C, hvorved de smeltede reaktanter størknet. Etter avkjøling til romtemperatur og utgnidning med heksan, ble det oppnådd et hvitt faststoff (0,4 g, 65%). Dette ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (50 mg av en 50% dispersjon i olje, 1 mmol) i toluen (40 ml) og reaksjonsblandingen tilbake-løpsbehandlet i 20 minutter. Aldehydet (0,2 g, 0,5 mmol) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 1 time. Flyktige forbindelser "ble fjernet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi (heksan/10% etylacetat som eluent).
Det ble oppnådd 0,20 g (79%) av (27) som et hvitt faststoff, smp. 49-52°C; IR (ufortynnet) 2904, 1696 (C=0 uretan), 1683 (C=C) cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 8,3 (1H, s, indol NH), 7,6 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,3-7,0 (8H, m, indol H-5, H-6, H-7 + fenyl), 6,9 (1H,
s, indol H-2), 5,6 (1H, d, J 12Hz, CH ved a-senter), 5,4 (1H, dt, J 5, 12Hz, CH-CH2) , 4,8 (2H, m, uretan NH + adamantan H-2), 3,3 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol) , 3,1 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol) , 2,6-2,4 (4H, m, 2xCH2) , 2,1-1,4 (14H, m, adamantan) , 1,4 (3H, s, CH3)
EKSEMPEL 15
Tricyklo [ 3. 3. 1. 13' 71 dek- 2- vl T2- hvdroksv- 1 - ( lH- indol- 3- vlmetvl) - l- metyl- 5- fenylpentyl] karbamat ( 28)
Til en omrørt blanding av magnesium-metall (0,5 g,
21 mmol) og tørr eter (20 ml) ble det ved 0°C under nitrogenatmosfære tilsatt l-brom-3-fenylpropan (0,20 ml, 0,26 g,
1,3 mmol) og en krystall jod. Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen farveløs, og oppløsningen ble deretter tatt ut med en sprøyte og under nitrogenatmosfære ved 0°C, tilsatt til en
oppløsning av (26) (0,30 g, 0,8 mmol) i tørr eter. Etter 20 minutter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, hvoretter reaksjonen ble avbrutt i fortynnet saltsyre (2N, 50 ml). Produktene ble ekstrahert med etylacetat (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (heksan:etylacetat som eluent), hvorved 0,31 g (79%) av (28) ble oppnådd som en olje som synes å være en 1:1 blanding av de mulige diastereomerer. Videre kromatografi førte til en enkelt diastereoisomer: IR (ufortynnet) 2908, 1690 (C=0 uretan);
NMR (CDC13) 6 8,1 (1H, br, indol NH), 7,6 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,4-6,9 (9H, m, indol H-5, H-6, H-7, H-2 + fenyl), 4,8 (1H, br, adamantan H-2), 4,7 (1H, br, s, uretan NH), 3,6 (1H, m, CH-OH), 3,5 (1H, d, J 14Hz, én av CH2-indol) , 3,1 (1H, d, J 14Hz, én av CH2 - indol) , 2,7 (2H, m, CH2-Ph) , 2,1-1,3 (19H, m, adamantan"+ 2xCH2 + OH) , 1,1 (3H, s, CH3) .
EKSEMPEL 16
Tricyklo\ 3 . 3. 1. 13- 7! dek- 2- ylR- ( R*, S*) 1 - ri- U , 5- dihvdro- 4 ( femvl-metyl- 2- tiazolyll- 2-( 1H- indol- 3- yl)- 1- metyletylkarbamat ( 17)
Til en oppløsning av (13) (0,1 g, 0,2 mmol) i toluen
(10 ml) ble det tilsatt Lawesson's reagens (0,10 g, 0,25 mmol) og reaks jonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble renset ved hurtigkromatografi (diklormetan/eter som eluent). Det ble oppnådd 0,07 g (70%) av produktet; IR (ufortynnet) 2910, 1697 (C=0 uretan) , 1620 (C=N) cm<1>;
NMR (CDCI3) a 8,1 (1H, br, indol NH), 7,7 (1H, d, J 8Hz, indol H-4), 7,4-6,9 (9H, m, indol H-5, H-6, H-7, H-2 + fenyl), 5,8 (1H, br, uretan NH) , 4,9 (1H, br, adamantan H-2), 4,6 (1H, m, CH) , 3,7 (lH, m, én av CH2-S) , 2,9 (1H, m, én av CH2-S) , 2,8 (1H, br, én av CH2-Ph) , 2,2 (1H, br, én av CH2-Ph) , 2,1-1,4 (14H, m, adamantan), 1,3 (3H, s, CH3) ;
FAB MS (m<V>e) , 529 (m<*> + H) , 47%), 398 (m+-(indol-CH2) , 44%), 130 (indol-CH2), 100%): Rf (30% etylacetat/heksan), 0,85.
EKSEMPEL 17
Fenvlmetvl ( R) - S- metvl- S- r r ( tricyklo f 3 . 3 . 1. 13' 71 dek- 2vloksv) - karbonyll aminol- lH- indol- 3- butanoat
Trinn 1
En oppløsning av N-metylmorf olin (253 mg, 2,50 mmol) og 2-Adoc-aMe-R-TrpOH (23b) (990 mg, 2,50 mmol) i vannfri THF
(20 ml) ble avkjølt til 0°C og dråpevis behandlet med en oppløsning av i-butylklorformiat (360 mg, 2,5 mmol) i vannfri THF (10 ml) i løpet av 10 minutter. Den ble omrørt ved 0°C i ytterligere 20 minutter og filtrert. En oppløsning av diazometan (6 mmol) i Et20 ble tilsatt til filtratet som så ble hensatt ved 0°C i 4 timer, hvoretter det fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur i løpet av 12 timer. Overskudd av diazometan ble dekomponert med eddiksyre og oppløsningsmidlene fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert ved bruk av 25% EtOAc i n-"heksan for å gi diazoketonet (300 mg, 29%)
IR (film) 3400-3200, 2913, 2854, 2106, 1693 og 1353 cm'<1>;
NMR (CDC13) 5 1,49 (3H, s), 1,50-1,60 (2H, m), 1,70-2,05 (12H, m), 3,30-3,40 (2H, br s), 4,86 (1H, br s), 5,20-5,40 (1H, br s) , 5,56 (1H, s) , 6,95 (1H, d, J 2Hz), 7,08 (1H, t, J 7Hz), 7,16 (1H, t, J 7Hz), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,55 (1H, d, J 8Hz), 8,50 (1H, s).
Trinn 2
En oppløsning av diazoketonet (Reaksjonsskjema 5, nr. 31)
(1,04 g, 2,50 mmol) i benzylalkohol (10 ml) ble porsjonsvis behandlet med en oppløsning av sølvbenzoat (4 ml, 17 mmol) i trietylamin (5 ml) og fikk stå under omrøring i 1 time. EtOAc (30 ml) ble deretter tilsatt og denne oppløsningen ble behandlet med aktivkull og filtrert gjennom et filter, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatograf ert ved bruk av 3 0% EtOAc i n-heksan som eluent for å gi benzylesteren (44,0 mg, 35%);
IR (film) 3500-3200, 2907, 2855, 1720 og 1698 cm"<1>;
NMR (CDCI3) 5 1,37 (3H, s), 1,50-1,55 (2H, m), 1,65-1,85 (8H, m), 1,90-2,05 (4H, m), 2,67 (1H, d, J 14,5Hz), 2,97 (1H, d, J 14,5Hz), 3,22 (1H, d, J 14Hz), 3,29 (1H, d, J 14Hz), 4,68 (1H, s), 4/82 (1H, s), 5,09 (2H, s), 6,95 (1H, d, J 2Hz), 7,06 (1H, dt, J 7,5 og 1Hz), 7,15 (1H, dt, J 7,5 og 1Hz), 7,25-7,35 (6H, m), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,28 (1H, s).
EKSEMPEL 18
Tricyklo [ 3. 3. 1. lj^,] dek- 2- yl f R- ( R* , S*) ] [ 3- [ [ 1- ( hydroksymetyl) - 2- fenyletyl] amino]- 1-( 1H- indol- 3- ylmetylj- l- metyl- 3-oksopropyl] karbaminsyre
Trinn 1
En oppløsning av benzylester (Eksempel 17, Reaksjonsskjema 5, nr. 32) (440 mg, 0,88 mmol) i absolutt EtOH (100 ml) ble behandlet med Pd/C (50 mg, ca. 10 vekt%) og satt under et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm<2> og 30°C under omrøring i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom filterhjelp og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert over omvendt fase silika ved bruk av 25% H20 i MeOH som eluent for å gi syren (180 mg, 50%), smp. 91-99°C (MeOH/H20) ;
[a]D +20,0° (c=l, MeOH);
IR (film) 3500-3300, 2912, 2856, 1704 cm<-1>;
NMR (CDC13) 6 1,41 (3H, s), 1,53 (1H, s), 1,57 (1H, s), 1,70-1,85 (9H, m), 1,95-2,10 (4H, m), 2,69 (1H, d, J 14,5Hz), 3,05 (1H, d, J 14,5Hz), 3,21 (1H, d, J 14,5Hz), 3,32 (1H, d, J 14,5H), 4,86 (1H, s), 5,10-5,30 (1H, br, s), 7,04 (1H, d, J 2Hz), 7,07-7,20 (2H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,60 (1H, d, J 8Hz), 8,16 (1H, s).
Trinn:2
En oppløsning av karboksylsyren (Trinn 1, Reaksjonsskjerna 5, nr. 33) (160 mg, 0,39 mmol) og pentafluorfenol (72 mg,
0,39 mmol) i EtOAc (20 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en oppløsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (80 mg, 0,3 9 mmol) i EtOAc (5 ml) og satt til omrøring ved 0°C i 18 timer. Deretter ble blandingen filtrert og tilsatt S-fenylalaninol (121 mg, 0,8 mmol) og hensatt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet kromatografert ved bruk av 30% EtOAc i n-heksan som eluent for å gi produktet som et hvitt faststoff (140 mg, 66%) ;
IR (film) 3500-3200, 2909, 2855, 1694, 1651 og 1570 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,27 (3H, s) , 1,51 (1H, s) , 1,55 (1H, s) , 1,70-2,05 (12H, m), 2,46 (1H, d, J 13,5Hz), 2,75-2,81 (2H, m), 2,87 (1H, d, J"13,5Hz), 2,90-3,05 (1H, br), 3,08 (1H, d, J 14Hz), 3,28 (1H, d, J 14Hz), 3,50 (1H, dd, J 11 og 5Hz), 3,61 (1H, dd, J 11 og 3,5Hz), 4,10-4,20 (1H, m), 4,81 (1H, s), 5,14 (1H, s), 6,26 (1H, d, J 8Hz), 6,99 (1H, d, J 2Hz), 7,08 (1H, t, J 7Hz), 7,10-7,30 (6H, m), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,58 (1H, d, J 8Hz), 8,32 (1H, s).
EKSEMPEL 19
Karbaminsyre, [ 1-( lH- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2-[( l- okso- 4-fenylbutyl) amino] etyl]- , tricyklo[ 3 . 3. 1. lj^ ldek- 2- yl- ester
( R)-
Denne ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 21, Reaksjonsskjema 5, nr. 37d, smp. 70-75°C (skum); [a]D -9,2° (c=l, MeOH);
IR (film) 3400-3100, 2908, 2853, 694, 1645 og 1526 cm<-1>;
NMR (CDC13) 6 1,24 (3H, s), 1,50-2,10 (16H, m), 2,20 (2H, t, J 7Hz), 2,64 (2H, t, J 7Hz), 2,98 (1H, d, J 14,5Hz), 3,25 (1H, d, J 14,5Hz), 3,55 (1H, dd, J 14 og 6Hz) , 3,70 (1H, dd, J 14 og 6Hz), 4,81 (1H, s), 4,94 (1H, s), 6,50-6,60 (1H, br s), 7,00 (1H, d, J 2Hz), 7,05-7,30 (7H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,17 (1H, s);
Analyse, C33H41<N>303; C, H, N.
EKSEMPEL 20
Karbaminsyre, [ 2-( benzoylamino)- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 1-metyletyll-, tricyklo[ 3. 3. 1. 13, 7]- dek- 2- yl- ester ( R)-
Denne ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 21, Reaksjonsskjema 5, nr. 37a, smp. 220,0-220,1°C (MeOH);
[a]D +24° (c=0,25, MeOH);
IR (film) 3500-3200-2907, 2855, 1695, 1646 og 1533 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,30 (3H, s), 1,50-1,60 (2H, m), 1,70-2,10 (12H, m), 3,07 (1H, d, J 14,5Hz), 3,31 (1H, d, J 14,5Hz), 3,76 (1H, dd, J 14 og 6Hz), 3,89 (1H, dd, J 14 og 6Hz), 4,84 (1H, s), 5,03 (1H, s), 7,01 (1H, d, 2Hz), 7,05-7,20 (2H, m) , 7,35-7,50 (4H, m), 7,60 (1H, d, J 8Hz), 7,77 (2H, d, J 7Hz), 7,60-7,90 (1H, br), 8,39 (1H, s);
FAB MS m/e 486,3 (34), 355,3 (63), 290,3 (29), 177,2 (37), 154,1 (100);
Analyse, C30<H>35<N>303; C, H, N.
EKSEMPEL 21
Karbaminsyre, [ 1-( lH- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- f( l- okso- 3-fenylpropyl) amino] etyl]-, tricyklo[ 3. 3. 1. ljlZ l- dek- 2- yl- ester
Trinn 1
Karbaminsyre, [ 2- amino- 1-( lH- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetyl) -, tricyklo[ 3. 3. 1. ljl^] - flek- 2- yl- ester
( R)- AdOC- g- Me) DTrp- NH, (Se reaksjonsskjerna 5, nr. 35 2-Adoc-a-Me-R-Trp-NH2)
2-Adoc-a-Me-R-Trp-OH (23b) (9,5 g, 24 mmol) som en opp-løsning i EtOAc (150 ml), ble behandlet med pentafluorfenol (4,4 g, 24 mmol) og avkjølt til 0°C. En oppløsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (5,15 g, 25 mmol) i EtOAc (20 ml) ble dråpevis tilsatt og den resulterende blanding fikk omrøres i 6 timer og ble deretter hensatt i 12 timer ved 4°C. Den ble
deretter filtrert og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst på nytt i THF (100 ml), hvorpå ammoniakk-gass ble boblet gjennom ved 0°C i 1 time. Oppløsningsmidlet
ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert over omvendt fase silika ved bruk av 30% H20 i MeOH som eluent for å gi amidet (35, Reaksjonsskjerna 5) (9,2 g, 97%) som hvite krystaller, smp. 136-149°C (MeOH);
[ a] D +42,1° (c=l, MeOH) ;
IR (film) 3351, 2906, 2855, 1675 og 1588 cm"<1>
NMR (CDC13) 6 1,50-1,60 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,70-2,05 (12H, m), 3,33 (1H, d, J 14,5Hz), 3,51 (1H, d, J 14,5Hz), 4,86 (1H, s), 5,24 (1H, s), 5,40-5,55 (1H, br), 6,20-6,35 (1H, br), 7,04 (1H, d, J 2Hz), 7,08-7,21 (2H, m), 7,36 (1H, d, J 8Hz), 7,63 (1H, d, J 8Hz) , 8,24 (1H, s);
MS (FAB) m/e 396 (100);
Analyse, C23H29N303; C, H, N.
Trinn 2 (Se Reaksjonsskjerna 5, nr. 36)
Trimetylsilylklorid (4,34 g, 40 mmol) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av LiBH4 (11 ml av en 2M oppløsning, 22 mmol) i THF under nitrogenatmosfære. En oppløsning av 2-AdocOMe-R-TrpNH2 (Reaksjonsskjerna 5, nr. 35) fra det foregående trinn (3,95 g, 10,0 mmol) i vannfri THF (20 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter og reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter ved romtemperatur, hvorpå den ble kokt forsiktig under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og forsiktig tilsatt MeOH (16,5 ml). Oppløsningsmidlene - ble deretter fjernet i vakuum og residuet kromatografert over omvendt fase silika ved bruk av 3 0% H20 i MeOH som eluent for å gi 1,25 g (32%) av utgangsamidet og 1,29 g (34%) av produkt-aminet, smp. 138-144°C (MeOH);
[ a] D +51,6° (c = l, MeOH) ;
IR (film) 2912, 2854 og 1690 cm"<1>
NMR (CDC13) 6 1,32 (3H, s) , 1,40-1,55 (2H, m) , 1,65-2,05 (12H, m), 3,04 (1H, d, J 14Hz), 3,20-3,30 (2H, m), 3,40-3,50 (1H,
m) , 4,78 (1H, s) , 5,10-5,30 (1H, br s) , 7,00-7,20 (3H, m) ,
7,34 (1H, d, J 8Hz), 7,52 (1H, d, J 8Hz), 8,56 (1H, s), 8,67 (2H, br s);
FAB MS m/e 382,3 (100).
Trinn 3 (Se Reaksjonsskjerna 5, nr. 37c)
En oppløsning av 3 - f enylpropionsyre (75 ing, 0,5 mmol) i EtOAc (5 ml) ble behandlet med pentafluorfenol (92 mg,
0,5 mmol) og avkjølt til 0°C. En oppløsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (103 mg, 0,5 mmol) i EtOAc (2 ml) ble tilsatt og blandingen hensatt i 12 timer ved 4°C. Denne blandingen ble deretter filtrert og det faste amin (fra Trinn 2, Reaksjonsskjerna 5, nr. 36) (198 mg, 0,5 mmol) tilsatt, hvorpå blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med IM sitronsyreoppløsning
(2 x 10 ml), NaHC03 (2 x 10 ml av en IM oppløsning) og H20 (2
x 10 ml) og den organiske fase tørket over MgS04. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert over silikagel ved bruk av 2% MeOH i CH2C12 som eluent for å gi produktet (230 mg, 90%) som hvite krystaller, smp. 171-175°C (MeOH);
[a]D -12,3° (c=0,56, MeOH);
IR (KBr) 3400-3100, 2906, 2854, 1694, 1649 og 1528 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,13 (3H, s), 1,50-2,10 (14H, m), 2,50 (2H, t, J 7Hz) , 2,90 (1H, d, J 14 og 6Hz), 3,65 (1H, dd, J 14 og 6 Hz), 4,81 (1H, s) , 4,88 (1H, s) , 6,40-6,60 (1H, br), 6,96 (1H, d, J 3Hz), 7,05-7,30 (7H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,53 (1H, d, J 8Hz) , 8,15 (1H, s) ;
FAB MS m/e 514,4 (8), 383,3 (32), 205,2 (32), 170,2 (47), 135,2 (100) ;
Analyse, C32H39N303; C, H, N.
Eksempel 22
Karbaminsyre, [ 1-( lH- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2-[( 2- fenyl-acetyl) amino] etyl]-, tricyklo[ 3. 3. 1. ll^]- dek- 2- yl- ester ( R)-
Denne ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 21 (se Reaksjonsskjerna 5, nr. 37b), smp. 176,5-180°C (MeOH);
[a]D -1,6° (c=0,56, MeOH);
IR (film) 3400-3100, 2911, 2854, 1694, 1656 og 1520 cm<-1>;
NMR (CDC13) 6 1,16 (3H, s), 1,50-2,10 (14H, m), 2,90 (1H, d, J 14Hz), 3,16 (1H, d, J 14Hz), 3,50 (1H, dd, J 14 og 6Hz), 3,57 (2H, s), 3,65 (1H, dd, J 14 og 6Hz), 4,73 (1H, s), 4,80 (1H, s), 6,30-6,40 (1H, br s), 6,94 (1H, d, J 2Hz), 7,07 (1H, t, J_ 8Hz), 7,16 (1H, t, J 8Hz), 7,25-7,40 (6H, m), 7,48 (1H, d, J 8Hz), 8,11 (1H, s);
FAB MS m/e 500,5 (100), 369,3 (87);
Analyse, C31<H>37N303; C, H, N.
EKSEMPEL 23
Karbaminsyre, [ 2-[[ 3-[[ l-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl] amino]- 3-oksopropyl] amino]- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetyl]- , tricyklo[ 3 . 3 . 1. lfjI jdek- 2- yl- ester, [ R-( R* , S*) ]-
Syren fremstillet i Eksempel 30, Trinn 2 (1,17 g,
2,80 mmol) og pentafluorfenol (461 mg, 2,5 mmol) som en opp-løsning i EtOAc (50 ml) ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (542 mg, 2,60 mmol) og hensatt ved 0°C i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet behandlet med s-fenylalaninol (454 mg, 3,00 mmol), hvorpå reaksjonsblandingen ble
I
hensatt under omrøring i 18 timer ved romtemperatur. Den ble deretter konsentrert i vakuum og residuet kromatografert over omvendt fase silika ved bruk av 7 5% MeOH i H20 som eluent for å gi produktet som et hvitt, ikke-krystallinsk faststoff (1,17 g, 78%); smp. 94-98°C;
[a]D +14,7° (c=l, MeOH);
IR (film) 3306, 2904, 2854, 1693 og 1651 cm"<1>;
NMR (DMS0-d6) 6 1,29 (3H, s), 1,60-2,00 (14H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,62 (1H, dd, J 14 og 8Hz), 2,83 (1H, dd, J 14 og 6Hz), 3,10-3,40 (5H, m) , 3,85-3,95 (1H, m) , 4,70-4,80 (2H, m) , 6,70 (1H, br s), 6,90-7,35 (9H, m), 7,44 (1H, d, J 8Hz), 7,70 (1H, d, J 8Hz), 7,75 (1H, br s), 10,85 (1H, s);
FAB MS m/e 601 (m+1), (100);
Analyse, C35H44N4<0>5 . 0,25 H20; C, H, N
EKSEMPEL 24
Karbaminsyre, [ 1-( lH- indol- 3- ylmetyl)- 2-[[ 3-[ f1- hydroksymetyl))- 2- fenyletyl] amino]- 3- oksopropyl] amino]- l- metyl- 2-oksoetyll-, tricyklo[ 3 . 3 . 1. liL l] dek- 2- yl- ester, TS-( R*, R*)]-
Denne ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 23 (se Reaksjonsskjerna 6, nr. 44), smp. 95-97°C (MeOH/H20);
[a]D<20> -31,3° (c=l, MeOH) ;
IR (film) 3314, 2910, 2856, 1696 og 1651 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,53 (5H, s), 1,70-2,05 (12H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,79 (2H, d, J 7Hz), 3,25 (1H, d, J 14,5Hz), 3,35 (1H, d, J 14,5Hz), 3,30-3,55 (3H, m) , 3,65-3,70 (1H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,79 (1H, s), 5,26 (1H, s), 6,20-6,35 (1H, br s), 6,69 (1H, t, J Hz), 6,97 (1H, d, J 2Hz), 7,06-7,29 (7H, m) , 7,34 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,49 (1H, s);
FAB MS m/e 601 (100);
Analyse, C35H44N405 . 0,25H2O; C, H, N
FAB MS m/e 614 (m+1) og 217 (100);
Analyse, C35H43<N>505 . 0,5H2O; C, H, N.
EKSEMPEL 25
D- f enylalanamid, a- metyl- N- [ ( tricyklo f 3 . 3 . 1. ljll l dek- 2- yloksy) - karbonyl ] - D- tryptof yl- J3- alanyl-
Forbindelsen ble fremstillet ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den i Eksempel 26. Syren fra Eksempel 30, Trinn 2 (117 mg, 0,25 mmol) og pentafluorfenol (46 mg, 0,25 mmol) som en oppløsning i EtOAc (10 ml) ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (52 mg, 25 mmol) og hensatt under omrøring ved romtemperatur i 2 timer før filtrering. S-fenylalaninamid (50 mg, 0,3 mmol) ble deretter tilsatt, hvorpå blandingen under omrøring ble hensatt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med IM HCl (10 ml), H20 (10 ml), IM NaOH (10 ml) og H20 (10 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatograf ert over omvendt fase silikagel ved bruk av 75% MeOH i H20 som eluent, for å gi produktet som et hvitt ikke-krystallinsk faststoff (130 mg, 85%); smp. 113-118°C;
[a]D<20> +27, 5° (c=0,5, MeOH);
IR (film) 3311, 3055, 2908, 1700 og 1659 cm<-1>;
NMR (CDCI3) 6 1,49 (2H, s), 1,52 (3H, s), 1,60-2,05 (12H, m), 2,19 (2H, t, J 6Hz), 3,01 (1H, dd, J 7,5 og 14Hz), 3,08 (1H, dd, J 7,5 og 14Hz), 3,27 (1H, d, J 14,5Hz), 3,42 (1H, d, J 14,5Hz), 3,35-3,50 (2H, m), 4,59 (1H, dd, J 15 og 7Hz), 4,80 (1H, s), 5,29 (1H, s,), 5,47 (1H, s), 6,20 (1H, s), 6,50 (1H, d, J 7Hz), 6,76 (1H, t, J 6Hz), 6,96 (1H, d, J 2Hz), 7,05-7,35 (7H, m), 7,34 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,36 (1H, s)
EKSEMPEL 26
L- f enylalaninamid, a- metyl- N-[ ( tricyklo [ 3 . 3. 1. ljL l] dek- 2-yloksy) karbonyl]- D- tryptofyl- B- alanyl-
smp. 112-118°C (MeOH/H20);
[a]D<20> +16,3° (c=l, MeOH) ;
IR (film) 3309, 2907, 2855, 1690, 1652 cm<-1>;
NMR (CDCI3) 6 1,50-2,05 (17H, m) , 2,10-2,20 (2H, m), 2,98 (1H, dd, J 14 og 8Hz), 3,09 (1H, dd, J 14 og 7Hz), 3,24 (1H, d, J 14,5Hz), 3,35 (1H, d, J 14,5Hz), 3,25-3,55 (2H, m), 4,58 (1H, dd, J 15 og 7,5Hz), 4,78 (1H, s), 5,28 (1H, s), 5,48 (1H, s), 6,27 (1H, br s), 6,54 (1H, br s), 6,75 (1H, m), 6,99 (1H, d, J 2Hz), 7,05-7,30 (7H, m), 7,34 (1H, d, J 8Hz), 7,58 (1H, d, J 8Hz), 8,41 (1H, s);
FAB MS m/e 614,3 (100);
Analyse, C35<H>43<N>505 . 0,7 5H2O; C, H, N.
EKSEMPEL 27
L- fenylalaninamid, a- metyl- N-[( tricyklo[ 3. 3. 1. lllI] dek- 2-yloksy) karbonyl ] - L- tryptof yl- 13- alanyl-
smp. 114-119'C (MeOH/H20);
[a]D<20> -15,2° (c=0,5, MeOH);
IR (film) 3323, 2909, 2855, 1700-1640 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,50 (2H, s), 1,54 (3H, s), 1,65-2,00 (12H, m), 2,10-2,20 (2H, br s), 2,95 (1H, dd, J 14 og 8Hz), 3,10 (1H, dd, J 14 og 6Hz), 3,23 (1H, d, J 14Hz), 3,32 (1H, d, J 14Hz), 3,20-3,30 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 4,55 (0,5H, 0, J 8Hz), 4,60 (0,5H, d, J 8Hz), 4,78 (1H, s), 5,35 (1H, s), 5,68 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,65-6,85 (1H, m), 6,82 (1H, t, J 6Hz), 6,97 (1H, d, J 2Hz), 7,05-7,30 (7H, m), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,55 (1H, s);
FAB MS m/e 614,3 (50,7), 236,1 (100);
Analyse, C35H43N505 . 0, 5H20; C, H, N.
EKSEMPEL 28
D- fenylalaninamid, a- metyl- N-[( tricyklo[ 3. 3. 1. ljl I] dek- 2-yloksy) karbonyl ] - L- tryptof yl- J3- alanyl-
smp. 113-118°C (MeOH/H20);
[a]D<20> -30° (c=0,5, MeOH);
IR (film) 3313, 2909, 2856, 1694-1652 br. cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,45 (3H, s), 1,50 (2H, s), 1,65-2,00 (12H, m), 2,14 (2H, s), 2,90 (1H, dd, J 14 og 8Hz), 3,06 (1H, d, J 14 og 5,5Hz), 3,2-3,4 (4H, m), 4,56 (0,5H, d, J 7,5Hz), 4,60 (0,5H, d, J 7,5Hz), 4,80 (1H, s), 5,54 (1H, s), 6,14 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,00-7,30 (10H, m), 7,51 (1H, d, J 8Hz), 8,87 (1H, s);
FAB MS 636,4 (100), 614,4 (61);
Analyse, C35H43N505 . 0, 5H20; C, H, N.
EKSEMPEL 29
12- oksa- 2, 5, 9- triazatridekansyre, 3-( lH- indol- 3- ylmetyl)- 3-metyl- 4, 8, ll- triokso- 10- ( f enylmetyl) - , tricyklo [ 3. 3. 1. lfjjjdek-2- yl- esterf [ R-( R*, R*) 3~ (se Reaksjonsskjema 6, nr. 49)
1 NM
På lignende som i Eksempel 30, ble følgende fremstillet, smp. 86-90°C (skum);
[a]D<20> +17,4° (c=0,5, MeOH);
IR (film) 1738, 1698 og 1656 cm"<1>
NMR (CDC13) 6 1,55 (3H, s), 1,50-1,60 (2H, br s), 1,65-2,05 (12H, m), 2,10-2,35 (2H, m) , 2,99 (1H, dd, J 14 og 8Hz), 3,11_
(1H, dd, J 14 og 5Hz), 3,20-3,30 (1H, m) , 3,31 (2H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,73 (1H, dd, J 13 og 8Hz), 4,80 (1H, s), 5,33 (1H, s), 6,40-6,60 (1H, br s), 6,90 (1H, br s), 6,98 (1H, d, J 2Hz), 7,05-7,35 (8H, m), 7,59 (1H, d, J 8Hz), 8,45 (1H, s);
MS FAB m/e 629,2 (100);
Analyse, C36<H>44<N>406 . 0,25H2O; C, H, N.
EKSEMPEL 30
L- fenylalanin, N- TN- fa- metyl- N- \ ( tricyklor 3 . 3 . 1. 13' 71 dek- 2-yloksy) karbonyl] - d- tryptofyll - S- alanvl] - fenvlmetyl- ester
Trinn 1 (Se Reaksjonsskjerna 6, nr. 39)
En oppløsning av 2-adamantyloksykarbonyl-a-metyl-R-tryptofan (8,0 g, 20 mmol) i EtOAc (100 ml) ble behandlet med pentafluorfenol (3,68 g, 20,0 mmol) og avkjølt til 0°C. Dicykloheksylkarbodiimid (4,33 g, 21,0 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen hensatt under omrøring i 18 timer ved 0°C. Den ble deretter filtrert og tilsatt S-alanin-metylester (2,47 g, 240 mmol) og hensatt under omrøring i ytterligere 18 timer ved romtemperatur, hvorpå den ble filtrert og filtratet vasket med IM HCl (3 x 3 0 ml) , H20 (2 x 3 0 ml) , mettet NaHC03-oppløsning (3 x 3 0 ml), H20 (2 x 3 0 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum og produktet krystallisert fra eter for å gi esteren (7,8 g, 81%);
IR (film) 3700-3200, 3000-2800, 2723, 1695 og 1659 cm"<1>
Trinn 2 (Se Reaksjonsskjerna 6, nr. 41)
S- alanin, N- fa- metvl- N- f ( tricvklo [ 3 . 3 . 1 . 13- 7! dek- 2- vloksv) - karbonyl]- D- tryptofyl]
Esteren fra Trinn 1 (5,20 g, 10,8 mmol) som en oppløsning i 1,4 dioksan (300 ml), ble dråpevis behandlet med en opp-løsning av LiOH.H20 (454 mg, 10,8 mmol) i H20 (100 ml) ved romtemperatur og hensatt under omrøring i 18 timer. IM HCl (10,8 ml) ble tilsatt og blandingen destillert til tørrhet i vakuum, hvorpå residuet ble kromatografert over omvendt fase silikagel ved bruk av 70% MeOH i H20 som eluent, for å gi produktet (3,23 g, 51%) sammen med utgangsester (1 g), smp. 98-103°C (MeOH/H20) ;
[ a] D20 +29° (c=l, MeOH) ;
IR (film) 3351, 2911, 2855, 1706 og 1658 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1, 50-2,00 (17H, m) , 2,39 (2H, br s) , 3,26 (1H, d, J 15Hz), 3,40-3,50 (3H, m), 4,80 (1H, s), 5,42 (1H, br s), 6,75 (1H, t, J 6Hz), 6,99 (1H, d, J 2Hz), 7,05-7,20 (2H, m), 7,33 (1H, d, J 8Hz) , 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,37 (1H, s) ;
FAB MS-m/e 468 (m+1) og 217 (100);
Analyse, C26H33<N>305 . 0,25H2O; C, H, N.
Trinn 3
En oppløsning av syren fra Trinn 2 (467 mg, 1,00 mmol) og pentafluorfenol (184 mg, 1,00 mmol) i EtOAc (50 ml) ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (206 mg, 1,00 mmol) ved 0°C og hensatt i 18 timer. Den ble deretter filtrert og tilsatt S-fenylalanin-benzylester (306 mg, 1,20 mmol) og hensatt under omrøring i 18 timer ved romtemperatur. Den ble deretter vasket med IM HCl (2 x 20 ml), H20 (20 ml) , mettet NaHC03-oppløsning (2 x 20 ml) og H20 (20 ml) . Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum og residuet kromatograf ert over omvendt fase silikagel ved bruk av 75% til 85% MeOH i H20 som eluenter, for å gi produktet (500 mg, 71%) , smp. 75-82°C (MeOH/H20) ;
[a]D2<0> +28 , 1° (c = 0,45, MeOH);
IR (film) 3324, 2908, 2855, 1737, 1698 og 1657 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,50 (3H, s), 1,50-1,55 (2H, m), 1,70-2,00 (12H, m) , 2,10-2,30 (2H, m) , 3,06 (1H, dd, J 14 og 7Hz), 3,14 (1H, dd, J 14 og 6Hz) , 3,29 (1H, d, J 15Hz) , 3,25-3,60 (3H, m) , 4,75-4,85 (2H, m), 5,08 (1H, d, J 12Hz), 5,15 (1H, d, J 12Hz), 5,29 (1H, br s) , 6,20-6,30 (1H, br m) , 6,81 (1H, br m) , 6,95 (1H, d, J 2Hz) , 7,00-7,35 (13H, m) , 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,20 (1H, s);
Analyse, C42H48N406 ; C, H, N.
EKSEMPEL 31
På lignende måte som i Eksempel 30 ble det følgende fremstillet, smp. 77-82°C (skum);
[a]D<20> -19,2° (c=0,5, MeOH);
IR (film) 3305, 2906-2857, 1735, 1696 og 1658 cm<-1>;
NMR (CDC13) 6 1,51 (3H, s), 1,50-1,60 (2H, m), 1,70-2,10 (12H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 3,01 (1H, dd, J 14 og 8Hz), 3,12 (1H, dd, J 14 og 5Hz), 3,20-3,30 (1H, m), 3,31 (1H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 4,75-4,85 (2H, m), 5,07 (1H, d, J 12Hz), 5,15 (1H, d, J 12Hz), 5,28 (1H, br s), 6,30-6,50 (1H, br s), 6,80-6,90 (1H, br), 6,97 (1H, d, J 2Hz), 7,05-7,35;
MS FAB m/e 705,2 (71) og 327,2 (100);
Analyse, C42H48<N>406; C, H, N.
EKSEMPEL 32
D- f enylalanin, N-[ N-[ a- metyl- N-[ ( tricyklo[ 3. 3. 1. lil l 1 dek- 2-yloksy) karbonyl]- D- tryptofyl]- G- alanyl]-
Forbindelsen ble fremstillet på lignende måte som beskrevet i Eksempel 33, smp. 119-129°C (MeOH/H20);
[a]D<20> +5,8° (c=0,5, MeOH);
IR (film) 2907, 2855, 1700, 1651 cm<-1>;
NMR (CDCI3 + CD3OD) 6 1,53 (5H, s), 1,70-2,05 (12H, m), 2,10-2,30 (2H, br s), 2,95-3,05 (1H, m), 3,15-3,60 (5H, m), 4,65 (1H, s), 7,00-7,40 (9H, m), 7,57 (1H, d, J 8Hz);
FAB MS m/e 615,2 (58), 216,9 (100);
Analyse, C35H42N406 . 0,5H2O; C, H, N.
EKSEMPEL 3 3
S- fenvlalanin, N- FN- fa- metyl- N- \ ( tricyklo f3 . 3 . 1. 13' 71 dek- 2-yloksy) karbonyl] - R- tryptofyll - 15- alanyll
En oppløsning av benzylesteren (450 mg, 0,64 mmol) i absolutt EtOH (100 ml) ble behandlet med 10% Pd/C (45 mg, 10 vekt%) og anbragt under hydrogenatmosfære ved 3,5 kg/cm<2> i 2 timer under omrøring. Blandingen ble deretter filtrert gjennom filterhjelp og konsentrert i vakuum, hvorpå residuet ble kromatografert over omvendt fase silikagel ved bruk av 70% MeOH i H20 som eluent, for å gi produktet som et hvitt, ikke-krystallinsk faststoff (300 mg, 76%); smp. 114-119°C;
[a]D<20> +37, 8° (c=l, MeOH);
IR (film) 3331, 2911, 2856, 1700 og 1656 cm'<1>
NMR (CDC13) 6 1,41 (3H, s), 1,45-1,55 (2H, m), 1,70-2,00 (12H, m) , 2,10-2,20 (2H, m) , 3,01 (1H, dd, J 14 og 8Hz), 3,15-3,50 (5H, m), 4,00-5,00 (1H, v.br), 4,66 (1H, dd, J 13 og 7Hz), 4,82 (1H, s), 5,46 (1H, br s), 6,50-6,70 (1H, br s), 6,87 (2H, br s) , 7,00-7,30 (8H, m) , 7,52 (1H, d, J 8Hz), 8,44 (1H, s) ; Analyse, C35H42N406 ; C, H, N.
EKSEMPEL 34
L- fenylalanin, N- [ N- [ a- metyl- N- [ ( tricyklo[ 3. 3. 1. 1. H] dek- 2-yloksy) karbonyl]- L- tryptofyl]- B- alanyl]-
Forbindelsen ble fremstillet på lignende måte som beskrevet i Eksempel 33, smp. 115-120oC (MeOH/H20);
[a]D<20> -7,2° (c=0,5, MeOH);
IR (film) 3391, 2906, 2854, 1700 og 1646 (s).crrf<1>;
NMR (CDC13 + CD3OD) 6 1,51 (3H, s), 1,54 (1H, s), 1,57 (1H, s), 1,70-2,05 (12H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,99 (1H, dd, J 14 og 8Hz), 3,15-3,55 (5H, m), 4,66 (1H, dd, J 8 og 5Hz), 4,79 (1H, s), 7,00-7,40 (9H, m), 7,56 (1H, d, J 8Hz);
FAB MS m/e 615 (100)
Analyse, C35<H>42<N>406; C, H, N.
EKSEMPEL 35
Benzenpropansyre, a-[[ 3-[[ 3-[( lH- indol- 3- yl)- 2- metyl- l- okso- 2-[ [ ( tricyklor3 . 3. 1. lll I] dek- 2- yloksy) karbonyl] amino] propyl]-amino]- 1- oksopropyl] amino-, [ S-( R*, S*)]-
smp. 116-124'C (MeOH/H20);
[a]D<20> -35° (c=0,5, MeOH) ;
IR (film) 3500-3200, 2912, 2856, 1700 og 1654 cm<-1>;
NMR (CDC13) 6 1,42 (3H, s), 1,47 (1, s), 1,51 (1H, s), 1,65-2,20 (14H, m), 2,90-3,00 (1H, m) , 3,10-3,50 (5H, m) , 3,50-4,50 (br, COjH og H20), 4,61 (1H, s), 4,82 (1H, s), 5,45 (1H, s), 6,50-6,80 (1H, br s), 6,85-7,30 (11H, m), 7,52 (1H, d, J 8Hz) L 8,58 (1H, s);
FAB MS m/e 615,2 (100) ;
Analyse, C35<H>42<N>406 . 0, 4H20; C, H, N.
EKSEMPEL 36
Glycin, N-[ 2- metyl- N-[( tricyklo[ 3. 3. 1. 13' 7] dek- 2- yloksy)-karbonyl]- D- tryptofyl]-, fenylmetyl- ester
En oppløsning av 2-Adoc-a-Me-R-Trp0H (Reaksjonsskjema 7, nr. 23b) (3,0 g, 7,6 mmol) i EtOAc (40 ml) ble behandlet med pentafluorfenol (1,39 g, 7,6 mmol) og avkjølt til 0°C. En oppløsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (1,56 g, 7,6 mmol) i EtOAc (10 ml) ble deretter dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 12 timer ved 4°C og filtrert. Glycin-benzylester-hydroklorid (1,8 g, 9,0 mmol) ble tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning av trietylamin (0,9 g, 9,0 mmol) i EtOAc (10 ml). Den ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med IM sitronsyreoppløsning (2 x 50 ml), IM NaHC03-oppløsning (2 x 50 ml) og H20
(2 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert over omvendt fase silika ved bruk av 25% H20 i MeOH som eluent for å gi produktet som et hvitt skum (2,83 g, 68%) sammen med 0,9 g av den aktive utgangsester, smp. 76-82°C (skum);
[a]D<20> +36° (c=l, MeOH);
IR (film) 3500-3200, 2908, 2855, 1745, 1702 og 1665 cm<-1>;
NMR (CDC13) 6 1,45-1,60 (4H, m), 1,69-2,00 (13H, m), 3,30 (1H, d, J 14,5Hz), 3,50 (1H, d, J 14,5Hz), 3,95-4,10 (2H, m), 4,84 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5,21 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,01 (1H, d, J 2Hz), 7,08 (1H, t, J 7Hz), 7,15 (1H, t, J 7Hz), 7,30-7,40 (6H, m), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,26 (1H, s);
FAB MS 544,4 (11), 414,3 (11), 348,2 (36), 135,2 (100); Analyse, C32H37N305; C, H, N.
EKSEMPEL 37
Karbaminsyre, [ 2-[[ 2-[[ l-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl] amino]- 2-oksoetyl] amino]- 1-( lH- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetyl]-, tricyklo[ 3 . 3. 1. ljlI] dek- 2- yl- ester,
[ R-( R*, S*)]- Adoc-( g- Me) DTrp- Gly- NH(( S)- 1-( hydroksymetyl)- 2-fenyletyl)
Trinn 1
Glycin, N-[ 3-( lH- indol- 3- yl)- 2- metyl- l- okso- 2-[[( tricyklo[ 3 . 3. 1. ljlI] dek- 2- yloksy) karbonyl] amino] propyl]-, ( R) - Adoc-( g- Me) DTrp- Gly
En oppløsning av benzylesteren (Eksempel 36, Reaksjonsskjema 7, nr. 57) (2,5 g, 4,6 mmol) i absolutt EtOH (100 ml) ble behandlet med 10% Pd/C (250 mg, 10 vekt%) og anbragt under hydrogenatmosfære ved 3,5 kg/cm<2> og 20°C i 5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom filterhjelp og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble deretter kromatografert over silikagel ved bruk av 0,5% AcOH, 5% MeOH i CH2C12 som eluent, for å gi produktet (1,87-3 g, 90%) som et hvitt faststoff; smp. 112-117°C (MeOH/H20) ;
la] D20 +40° (c = l, MeOH) ;
IR (film) 3500-3200, 2910, 2856, 1702, 1660 og 735 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,26 (1H, s) , 1,51 (1H, s) , 1,58 (3H, s), 1,70-2,00 (12H, m), 3,00-4,00 (1H, br), 3,28 (1H, d, J 14,5Hz), 3,45 (1H, d, J 14,5Hz), 3,94 (2H, d, J 5Hz) , 4,85 (1H, s) , 5,35-5,50 (1H, br s) , 6,85 (1H, br t) , 7,04 (1H, d, J 2Hz) , 7,05-7,18 (2H, m), 7,32 (1H, d, J 8Hz), 7,56 (1H, d, J 8Hz), 8,39 (1H, s);
Analyse, C25H31N305; C, H, N.
Trinn 2
En oppløsning av syren (Reaksjonsskjerna 7, nr. 59, Trinn 1) (226 mg, 0,5 mmol) og pentafluorfenol (92 mg, 0,5 mmol) i EtOAc (20 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en opp-løsning N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (108 mg, 0,525 mmol) i EtOAc (5 ml). Oppløsningen ble hensatt i 12 timer ved 0°C, filtrert og filtratet behandlet med S-fenylalaninol (91 mg, 0,6 mmol). Denne reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, inndampet til tørrhet i vakuum og residuet kromatografert ved bruk av 3 0% n-heksan i EtOAc som eluent for å gi produktet (202 mg, 66%);
IR (film) 3500-3200, 2911, 2855, 1695 og 1658 cm"<1>;
NMR (CD3OD) a 1,44 (3H, s), 1,52-1,62 (2H, m), 1,70-2,10 (14H, m), 2,78 (1H, dd, J 13,5 og 8Hz), 2,93 (1H, dd, J 13,5 og 6Hz), 3,24 (1H, d, J 14,5Hz), 3,41 (1H, d, J 14,5Hz), 3,53 (2H, d, J 5,5Hz), 3,57 (1H, d, J 17Hz), 3,71 (1H, d, J 17Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 4,88 (1H, s), 6,98 (1H, dt, J 7,5 og 1Hz), 7,00-7,25 (7H, m), 7,32 (1H, d, J 8Hz), 7,50 (1H, d, J 8Hz).
EKSEMPEL 39
Karbaminsyre, [ 2-[[ 4-[[ l-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl] amino]- 4-oksobutyl] amino]-!-( lH- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetyl]-, tricyklo[ 3. 3. 1. ljlI] dek- 2- yl- ester, [ R-( R*, S*)]-
Trinn 1.
Butansyre, 4-[[ 3-( lH- indol- 3- yl)- 2- metyl- l- okso- 2-[ [ ( tricyklo[ 3 . 3. 1. ljj^ dek- 2- yloksy) karbonyl] amino]-propyl] amino]-, ( R)-
En oppløsning av metylesteren (Eksempel 38, Reaksjonsskjema 8, nr. 60) (2,6 g, 5,2 mmol) i 1,4-dioksan (500 ml) ble dråpevis behandlet med en oppløsning av LiOH (104 ml av en 0,05M oppløsning, 5,20 mmol) i løpet av 24 timer under kraftig omrøring. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med IM HCl (5,2 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatograf ert ved bruk av 0,5% AcOH, 5% MeOH i CH2C12, for å gi 80 mg utgangsester sammen med 1,32 g produkt, 55% utbytte, 77% omdannelse, smp. 92-96°C (CH2C12) : [a]D2<0> +29, 3° (c=, MeOH) ;
IR (film) 3600-3200, 2909, 2856, 1702 og 1651 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,50-1,55 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,62-2,00 (14H, m) , 2,10-2,25 (2H, m) , 3,20-3,40 (2H, m) , 3,24 (1H, d, J 14,5Hz), 3,45 (1H, d, J 14,5Hz), 4,84 (1H, s), 5,47 (1H, s), 6,58-6,65 (1H, br m), 7,03 (1H, d, J 2Hz), 7,09 (1H, t, J 7Hz) , 7,17 (1H, t, J 7Hz) , 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz) , 8,59 (1H, s) ;
Analyse, C27H35N305 . 0,2H2O; C, H, N.
Trinn 2
En oppløsning av syren (Trinn 1, Reaksjonsskjerna 8,
nr. 61) (240 mg, 0,5 mmol) og pentafluorfenol (92 mg,
0,8 mmol) i EtOAc (20 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en oppløsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (108 mg,
0,55 mmol) i EtOAc (5 ml) . Denne blandingen ble hensatt ved 0°C i 12 timer, filtrert og filtratet behandlet med S-fenylalaninol. Reaksjonsblandingen ble hensatt under omrøring ved romtemperatur i 24 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert ved bruk av 10% MeOH i CH2C12 som eluent for å gi produktet som et hvitt faststoff (153 mg, 50%) ;
IR (film) 3500-3200, 207, 2850, 1692 og 1642 cm"<1>;
NMR (CD3OD) 6 1,43 (3H, s) , 1,50-1,70 (4H, m) , 1,75-1,95 (8H, m) , 2,00-2,15 (6H m) , 2,7s (1H, dd, J 14 og 8Hz), 2,91 (1H, dd, J 14 og 6Hz), 2,95-3,35 (3H, m), 3,45-3,50 (3H, m), 4,07-4,17 (1H, m) , 4,81 (1H, + HOD), 6,93-7,09 (3H, m) , 7,10-7,30 (5H, m) , 7,31 (1H, d, J 8Hz) , 7,53 (1H, d, J 8Hz) .
EKSEMPEL 4 0
Tricvklor3. 3. 1. 13- 71dek- 2- vl( + ) - f3- ( 1H- indol - 3- vlmetvl) - 2. 5-diokso- 1-( 2- fenyletyl)- 3- pyrrolidinyllkarbamat ( 68)
Trinn 1. Metyl-(+)- S- amino- 6-[( fenylmetoksy)- karbonyl]- 1H-indol- 3- butanoat ( 64)
1-metyl-( + )-S-cyano-1-[1,1-dimetyletoksy)-karbonyl] -1H-indol-3-butanoat (63) (0,241 g, 0,50 mmol) ble oppløst i etanol (5 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0°C i et aceton/- is-bad og dråpevis tilsatt etanolisk HCl. H20 (0,1 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til romtemperatur. Oppløsningen ble under omrøring hensatt i 24 timer, og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Oljen ble oppløst i etylacetat (50 ml) og vasket med 10% Na2C03-oppløsning (50 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og inndampet til tørrhet. Produktet ble isolert ved hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, 1:1) for å gi det ønskede produkt (0,120 g, 67%) som en gul olje,
i>max (cm"<1>, tynn film) 3350 (NH) , 3425 (NH br) , 1741 (CO ester) ,
H (300 MHz, (CDC13) 6 2,12 (2H, br s, NH2) , 3,17 (1H, d, J 18Hz, CH2C02CH3) , 3,28 (1H, d, J 18Hz, CH2C02CH3); 3,37 (1H, d, J 15Hz, indol-CH2) ; 3,43 (3H, s, 0CH3) ; 3,53 (1H, d, J 15Hz, indol-CH2) ; 4,82 (1H, d, J 12Hz, CH2Ph) ; 4,92 (1H, d, J 12Hz, CH2Ph) ; 6,73 (1H, d, J 2Hz, 2-H); 6,95-7,21 (8H, m, 5-H + 6-H + 7-H + Harom) ; 7,47 (1H, s, 4-H); 8,42 (1H, s, NH) .
Trinn 2. Metyl-( + ) [ ( f enylmetoksy) - karbonyl] - iS- [ ( tricyklo-[ 3. 3. 1. 13, 7] dek- 2- yloksy) karbonyl] - amino- lH- indol- 3- butanoat
( 65)
Metyl-(+)-S-amino-6-[(fenylmetoksy)-karbonyl]-lH-indol-3-butanoat (64) (120 mg, 0,33 mmol) ble oppløst i tørr THF
(10 ml) under argon, hvoretter trietylamin (55 fil, 0,40 mmol) ble injisert. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C i et isbad og 2-adamantylklorid (77 mg, 0,36 mmol) oppløst i THF (5 ml), tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur før trietylaminhydrokloridet ble frafiltrert. Diklormetan
(50 ml) ble tilsatt og oppløsningen vasket med vann (2 x 25 ml) . Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og inndampet til tørrhet. Produktet ble isolert ved hurtig-kromatograf i (eter:heksan, 1:1) for å gi tittelforbindelsen (105 mg, 58%), smp 61,5-62,5°C.
"max (cm"<1>, tynn film) 3412 (NH) ; 1738 (CO) ,
H (300 MHz, (CDC13) , 1,49-2,09 (14H, m, adamantyl-H) ; 3,12 (1H, d, J 15Hz, CHH2C02CH3) ; 3,30 (1H, d, J 15Hz, CH2C02CH3) ; 3,38 (s, 3H, OCH3) ; 3,72 (1H, d, J 15Hz, indol - CH2) ; 3,80 (1H, d, J 15Hz, indol-CH2) ; 4,83 (1H, br s, CH) ; 4,98 (1H, d, J 112Hz, PhCH2) ; 5,11 (1H, d, J 12Hz, PhCH2) ; 6,88 (1H, s, NH) ; 6,79 (1H, s, 2-H); 7,03 (1H, t, J 7Hz, 6-H); 7,14 (1H, t, J 7Hz, 5-H) ; 7,17-7,34 (6H, m, 7-H, HaroJ ; 7,48 (1H, d, J 8Hz, 4-H); 8,30 (1H, s, NH), m/z (FAB) 545 (M+l); 501; 130.
C32H36N206 fordrer C, 70,6; H, 6,7; N, 5,1
funnet C, 70,6; H, 6,8; N, 5,0
Trinn 3. Metyl-( + ) - 15- karboksv- lS- \ [ ( tricyklo- f 3 . 3 . 1. I3' 7! dek- 2-yloksy) karbonyl]- aminol- lH- indol- 3- butanoat ( 66)
I en 250 ml glassbeholder ble det til metyl-(±)
[ (f enylmetoksy) -karbonyl] [ [ (tricyklo [3 . 3 .1.1.3'7] -dek-2-yloksy)karbonyl]amino]-1H-indol-3-butanoat (65) (105 mg,
0,19 mmol) tilsatt palladium på kull (10%, ca. 20 mg) og etanol (75 ml). Beholderen ble forseglet i et Parr-hydrogenerings-apparat og satt under H2-gass (3,2 kg/cm<2>). Risting ble igangsatt etter at trykket var påsatt, og fortsatt i 12 timer. Etter fullført omsetning ble palladium på kull (10%) frafiltrert og filtatet inndampet til tørrhet. Produktet ble isolert ved hurtigkromatografi (metanol:vann, 2:1) for å gi et hvitt pulver (77 mg, 88%), smp. 108-9°C.
vmaK (cm"<1>, tynn film) 3413 (NH) ; 1733 (CO) .
6 H (300 MHz, CDC13) , 1,47-2,07 (14H, m, adamantyl-H) ; 3,14 (1H, d, J 16Hz, CH2C02CH3) ; 3,26 (1H, d, J 16Hz, CH2C02CH3) ; 3, 64 (3H, s, 0CH3) ; 3,76 (1H, d, J 15Hz, indol-CH2); 3,84 (1H, d, J 15Hz, indol-CH2) ; 4,83 (1H, br s, CH) ; 5,75 (1H, br s, OH) ; 5,96 (1H, s, NH); 6,98-7,04 (2H, m, 2-H + 6-H); 7,10 (1H, t, J
7Hz, 5-H); 7,28 (1H, d, J 8Hz, 7-H); 7,61 (1H, d, J 8Hz, 4-H); 8, 34 (1H, S, NH) . 5 c (75,5 MHz, CDC13) 27,0, 27,2, 31,3, 31,7, 32,1, 36,4, 37,4, 39,7, 51,8, 62,4, 78,0, 108,9, 111,1, 118,7, 119,4, 121,7, 124,1, 128,2, 135,7, 154,8, 171,3, 176,2. m/z (FAB) 455 (M+l); 411, 217, 135, 130.
C25H30N2O6 fordrer C, 66,1; H, 6,65; N, 6,2 funnet C, 65,7; H, 6,7; N, 6,0
Trinn 4. Metyl - ( + ) - 6- f \ ( 2- fenyletyl) amino] karbonyl- IS- [ \ ( tricyklo- T3 . 3 . 1. 13' 7! dek- 2- vloksv) karbonyl! - aminol - lH- indol- 3-butanoat ( 67)
Metyl- (±) -&- [ [ (tricyklo [3 . 3 .1.1.3'7] -dek-2-yloksy) - karbonyl]amino]-1H-indol-3-butanoat (66) (200 mg, 0,44 mmol) ble oppløst og tilsatt dicykloheksylkarbodiamid (100 mg,
0,4 8 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer før fenyletylamin (60 mg, 0,50 mmol) ble injisert. Blandingen fikk stå under omrøring over natten. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og tilsatt etylacetat, hvoretter dicykloheksylurea ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og produktet isolert ved hurtigkromatografi (heksan:etylacetat, 3:1) for å gi et hvitt faststoff (180 mg, 73%), smp. 78,0-79,5°C.
vmax (cm'<1>, tynn film) 3333 (NH) ; 1730 (CO) , 1659 (CO amid) .
H (300 MHz, CDCI3) , 5 1,51-2,04 (14H, m, adamantyl-H) ; 2,61 (2H, m, CH2NH) ; 2,94 (1H, d, J 16Hz, CH2C02CH3) ; 3,21 (1H, d, J 16Hz, CH2C02CH3) ; 3,37 (1H, d, J 7Hz, CH2Ph) ; 3,41 (1H, d, J 7Hz, CH2Ph) ; 3,46 (1H, d, J 15Hz, indol-CH2) ; 3,57 (1H, d, J 15Hz, indol - CH2) ; 3,62 (3H, s, OCH3) ; 4,78 (1H, br s, CH) ; 5,88 (1H, br s, NH uretan); 6,58 (1H, br s, NH amid); 6,92 (1H, d, J 2Hz, 2-H); 7,03-7,26 (7H, m, 5-H + 6-H + Harom) ; <7>,33 (1H, d, J 8Hz, 7-H); 7,56 (1H, d, J 8Hz, 4-H). m/z (FAB) 558 (M+l); 362, 331, 231, 135, 130, 105.
C33H39N305 . 0,75H2O fordrer C, 69,4; H, 7,1; N, 7,4 funnet C, 69,0; H, 6,8; N, 7,2
Trinn 5. Tricyklo T3 . 3 . 1. 13- 7! dek- 2- vl-( + )- T3 - ( lH- indol- 3 - ylmetyl) - 2 . 5- diokso- l- ( 2- fenyletyl) - 3- pyrrolidinyll karbamat
( 68)
Esteren (67) (110 mg, 0,20 mmol) oppnådd ovenfor, ble oppløst i 20 ml THF og avkjølt til 0°C. Litiumhydroksyd
(21 ml, 0,01M) ble dråpevis tilsatt til oppløsningen i løpet av 3 timer. Oppløsningen ble holdt under omrøring i ytterligere 1 time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Saltsyre (2,1 ml, 0,1M) ble tilsatt, hvoretter oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) . De organiske lagene ble kombinert, tørket med MgS04, filtrert og inndampet til tørrhet for å gi (105 g, 98%) råprodukt. Produktet ble isolert ved hurtigkromatografi (metanol:vann, 4:1) som et hvitt pulver (84 mg, 78,5%).
i/max (cm"<1>, tynn film) 3347 (NH) ; 2912 (CH) ; 1781 (CO) , 1701
(CO) .
H (300 MHz, CDC13) , 6 1,55-1,97 (14H, m, adamantyl-H) ; 2,38 (2H, m, NHCH.2) ; 3,00 (1H, d, J 18Hz, CH2CON); 3,05 (1H, d, J 15Hz, indol - CH2) ; 3,47 (2H, t, J 8Hz, CH2Ph) ; 4,80 (1H, S, CH ) ; 5,49 (1H, s, NH) ; 7,04-7,35 (8H, m, 5-H + 6-H + 7-H + HaroJ ; 7,56 (1H, d, J 8Hz, 4-H); 8,68 (1H, s, NH) ;
C (75,5 MHz, CDCI3) , 26,9, 27,1, 31,7, 32,0, 36,3, 37,3, 39,8, 40,2, 59,95, 76,4, 107,3, 111,4, 118,6, 120,2, 122,7, 123,7, 126,4', 127,4, 128,7, 136,0, 138,0, 154,9, 174,1, 176,1. m/z (CI.) 528 (M+l); 527, 526, 374, 331, 130.
C32H35N304 . 0,25H2O fordrer C, 72,5%; H, 6,7%; N, 7,9% funnet C, 72,6%; H, 6,7%; N, 7,9%
EKSEMPEL 41
( R2 = Me, se Reaksionsskjerna 15a)
En suspensjon av knust natriumhydroksyd (2 g, 50 mmol)
og etyl-2-cyanopropionat (20 g, 157 mmol) i 150 ml toluen ble under nitrogenatmosfære oppvarmet til 100°C og porsjonsvis tilsatt gramin (30,1 g, 172 mmol). Etter 30 minutter ble temperaturen hevet til 130°C (oljebad) og blandingen kokt forsiktig under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Deretter ble 100 ml vann og 200 ml etylacetat tilsatt, blandingen nøytral-
isert med eddiksyre, det organiske lag fraskilt, vasket med vann (100 ml), tørket (natriumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi over silikagel ved bruk av toluen/etylacetat (1:1, volumdeler, Rf 0,4). 2a ble isolert som en lysebrun viskøs olje (34,5 g, 86%).
MS (70eV): m/z 256 (M<+>, 8%), 130 (100%).
EKSEMPEL 4 2
( R2 = Me, se Reaksionsskiema 15a)
Forbindelse 2a (5 g, 19,5 mmol) i 250 ml dioksan, mettet med ammoniakk, ble hydrogenert (100 bar, 80°C) med Raney-nikkel (0,95 g) i en autoklav i 1 time. Etter filtrering og inndamping ble residuet renset ved kromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan/metanol (95:5, volumdeler,
Rf 0,1). 3a ble isolert som en farveløs viskøs olje (4,76 g, 94%) .
MS (70eV): m/z 260 (M\ 17), 130 (100), 117 (48).
EKSEMPEL 4 3
( R1 = 2- adamantyl. R2 = Me, se Reaksionsskiema 15a)
Til en omrørt oppløsning av 2-adamantylklorformiat
(4,45 g, 20,7 mmol) i tørr THF (50 ml) under N2-atmosfære ble det tilsatt en oppløsning av 3a (4,76 g, 18,3 mmol) i tørr THF (100 ml) og deretter dråpevis en oppløsning av trietylamin (3,7 g, 36,6 mmol) i tørr THF (50 ml). Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert, oppløsningsmidlet fjernet og residuet kolonne-kromatografert over silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH (98:2) som eluent for å gi 4a som et farveløst amorft faststoff (7,8 g, 97%).
MS (70eV): m/z 438 (M\ 20), 130 (100).
EKSEMPEL 44
( R1 = 2- adamantyl. R<2> = Me, se Reaksionsskiema 15a)
Til en oppløsning av 4a (3,9 g, 8,9 mmol) i dioksan/H20 2:1 (60 ml) ble det tilsatt et overskudd av LiOH (0,325 g, 13,5 mmol), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet suspendert i vann (50 ml) , nøytralisert med eddiksyre, ekstrahert med CH2C12 og det organiske lag fraskilt og tørket (natriumsulfat). Etter filtrering og inndamping, ble residuet kromatograf ert ved bruk av CH2Cl2/MeOH 95:5 (volumdeler, Rf 0,3) som eluent for å gi syren 5a som et farveløst amorft faststoff (2,5 g, 69%).
MS (70eV): m/z 410 (M<+>, 4), 130 (100).
EKSEMPEL 45
( R1 = 2- adamantyl. R2 = Me. R<3>= - CH-. 0H. c = 1. R4 = H,
se Reaksionsskiema 15a)
Karbaminsyre. [ 3- \ [ 1-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl] amino]- 2-( 1H-indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- 3- oksopropvl]-, tricyklo-[ 3 . 3. l. l3' 7! dek- 2- vi- ester \ S - ( R*. RS) 1 -
Til en oppløsning av 5a (1 g, 2,44 mmol) i tørr etylacetat (40 ml) ble det tilsatt pentafluorfenol (0,45 g,
2,44 mmol), hvorpå blandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaks jonsblandingen ble avkjølt til 0°C og en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (0,505 g, 2,44 mmol) i etylacetat
(10 ml) dråpevis tilsatt. Denne oppløsningen ble omrørt i en time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i fire timer før den ble hensatt over natten ved 4°C. Blandingen ble filtrert, bunnfallet vasket med kald etylacetat (10 ml), og en opp-løsning av (S) - (-)-fenylalaninol (0,405 g, 2,68 mmol) i etylacetat (25 ml) dråpevis tilsatt til de kombinerte filtratene. Blandingen fikk stå under omrøring i 4 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med vann (100 ml) , tørket (natriumsulfat) og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2 som eluent for å gi 6a som et f arveløst amorft faststoff (0,780 g, 59%, blanding av to diastereomerer), smp. 85-95°C. CI-MS (70eV, NH3) : m/z 544 (MH<+>, 100), 392 (76) .
På analog måte ble Eksemplene 46-57 fremstillet:
(C<*> = konfigurasjon ved det chirale C-atom på den substituerte 2-fenyletylamid-rest, R<2->senteret er alltid RS) .
EKSEMPEL 46
( R1 = ( IS)- 2- bornvl, R2 = Me, R<3>=R<4>= H, c = 1) Karbaminsyre, \ 2 -( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- 3- okso- 3- r ( 2-fenyletyl) amino] propyl-, 1, 7, 7- trimetylbicyklo-[ 2. 2. 1]- hept- 2-vl- ester ( Bicyklosvstem er lS- endo, kiedesenter er RS)
smp. 60-70°C, MS (70eV): m/z 515 (M<+>, 5), 130 (100)
EKSEMPEL 4 7
( R1 = 1- adamantvl, R<2> = Me, R<3> = R<4> = H, c = 1)
Karbaminsyre, [ 2-( lH- indol- 3- vlmetyl)- 2- metyl- 3- okso- 3-[ ( 2-fenyletyl) amino] propyl- , tricyklo- [ 3. 3. 1. 13, 7] dek- l- vl- ester smp. 75-85°C, MS (70eV): m/z 513 (M\ 100), 305 (91)
EKSEMPEL 4 8
( R1 = 2- adamantyl. R<2> = Me, R<3> = R<4> = H, c = 1)
Karbaminsyre, [ 2-( lH- indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- 3- okso- 3-[( 2-f enyletyl) amino] propyl] - , tricyklo- [ 3. 3. 1. 13, 7] dek- 2- yl- ester ( <+> ) <->
smp. 75-85°C, MS (70eV): m/z 513 (M<+>, 25), 305 (88), 134 (100)
EKSEMPEL 4 9
( R1 = ( IS)- 2- bornvl, R<2>= Me, R3 = CH, OH, R<4>= H, c = 1. C<*> =S) Karbaminsyre, [ 3- f fl-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl] amino] - 2-( 1H-indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- 3- oksopropyl- 1, 7, 7- trimetylbicvklo-[ 2. 2. li hept- 2- yl- ester ( Bicyklosystem er IS- endo, hydroksymetylsenter er S, annet senter er RS)
smp. 75-85°C, MS (70eV): m/z 545 (M<+>, 7), 130 (22), 95 (77), 44
(100)
EKSEMPEL 5 0
( R1 = 2- adamantyl. R<2>= Me, R<3> = H, R<4> = NHCOCH^ CHo CO-, Bz, c = 1,
C<*> = R)
14- oksa- 2 , 6 , 9- triazapentadekansyre, 4 -( 1H- indol- 3- ylmetyl- 4 - metvl- 5 , 10 , 13 - triokso- 8 , 15- di fenyl - , tricyklo [ 3 . 3 . 1. 13' 7] - dek-2- vl- ester, rR-( R*. R*) l-
smp. 80-90°C, CI-MS (CH4): m/z 611 (21), 459 (21), 135 (100)
EKSEMPEL 51
( R1 = 2 - adamantyl, R<2>= Me, R3 = H, R<4>= NHCOCH = CHCO. Me,
c = 1. C<*> = R)
14- oksa- 2, 6, 9- triazapentadek- ll- ensvre, T4-( lH- indol- 3- ylmetyl- 4- metyl- 5 , 10 , 13- triokso- 8- fenyl - , tricyklo [ 3 . 3 . 1. 13' 7] - dek- 2- vl- ester, fR- [ R*. R*-( E) 1 -
smp. 105-120°C, CI-MS (CH4) : m/z 641 (MH<+>, 1) , 151 (18) , 135
(100)
EKSEMPEL 52
( R1 = 2- adamantvl. R<2> = Me, R3 = H. R<4>= NHCO,- t- Bu,
c = 1. C<*> = R)
ll- oksa- 2, 6, 9- triazatridekansyre, 4-( lH- indol- 3- ylmetyl) - 4 , 12 , 12- trimetvl- l, 5 , 10- triokso- 8- f envl- , tricyklo\ 3 . 3 . 1. 13- 71 - dek- 2- vl- ester. TR-( R*. R*) 1 -
smp. 100-110°C, CI-MS (CH4) : m/z 629 (MH<+>, 8), 135 (100)
EKSEMPEL 53
( R1 = 2- adamantyl. R<2> = Me, R<3>= H,
R<4>= NHCOCH, CH-, CO-, H, c = 1, C<*> = R)
Butansyre, 4-\\ 2 - f[ 2-( lH- indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- l- okso- 3-r ftricyklo [ 3 . 3 . 1. 13, 71 - dek- 2- yloksy) karbonyl] amino] - propyl! - aminol- l- fenyletyl] amino]- 4- okso-, [ R-( R*, R*) ] -
smp. 110-125°C, CI-MS (CH4): m/z 628 (M~, 21), 164 (100)
EKSEMPEL 54
( R1 = 2- adamantvl, R<2>= Me, R3 = H, R<4>= NHCOCH = CHCCsH,
c = 1. C<*> = R)
2- butensyre, [ 4-[ 2-[[ 2-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- l- okso- 3-[ f ( tricyklo [ 3. 3. 1. 13, 7] - dek- 2 - yloksy) karbonyl] aminol - propyl] - amino]- l- fenyletyl]- 4- okso- ( Trp- senter RS; annet senter R; dobbeltbundet E)
smp. 210-220°C, CI-MS (CH4): m/z 626 (M~, 7), 474 (100), 164
(88)
EKSEMPEL 55
( R1 = 2- adamantvl, R2 = Me, R4 = H, c = 0)
Karbaminsyre, [ 2-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 2- metvl- 3- okso- 3 -
[ ( fenylmetyl) aminol propyl] - , tricyklo [ 3. 3. 1. 13, 71 - dek- 2- vl-ester, (+)-
smp. 80-90°C, MS (70eV) : m/z 499 (M<+>, 25) , 291 (47) , 130 (100)
EKSEMPEL 56
( R1 = ( IS)- 2- bornvl, R2 = Me, R<3>= CH, OCOCH,CH,CO, H, R<4>= H,
c = 1. C<*> = S)
Butandisyre, mono- 2- [ [ 2-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- l- okso- 3-f[( 1, 7, 7- trimetylbicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yloksy) karbonyl]- amino] - propyl] aminol- 3- fenylpropylester ( Bicyklo- system er lS- endo, fenylmetyl- senter er S, annet senter er RS)
smp. 115-130°C, CI-MS (CH4) : m/z 646 (MH<+>, 34), 528 (78), 101
(100)
EKSEMPEL 57
( R1 = 2- adamantvl, R2 = Me, R3 = CH-, OCOCH,CH?CO, H, R4 = H,
c = 1. C<*> = S)
Butandisyre, [ 2-[ [ 2-( lH- indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- 1- okso- 3-[ [ ( tricyklo [ 3. 3. 1. 13, 7] dek- 2- yloksy) karbonyl] amino] propyl] - aminol- 3- fenylpropylester ( Trp senter RS; annet senter S) smp. 85-95°C, CI-MS (C4H10) : m/z 643 (M", 16), 642 (19), 235
(100)
Omdannelsen av forbindelse 5a (R<1> = 2-adamantyl, R<2> = Me) til forbindelsene 6f, 6g, 6h, 6i, 6k og omdannelsen av forbindelsene 6a og 6e til forbindelsene 6m og 6n er foretatt analogt med allerede beskrevne fremgangsmåter. Forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R<2>, R3 og R<4> er H, er også fremstillet ifølge synteseskjerna 15b:
EKSEMPEL 58
( c = 1. se Reaksionsskiema 15b)
En oppløsning av N-(S-fenyletyl)cyanoacetamid (8a,
18,8 g, 0,1 mol), indol-3-karboksaldehyd (14,5 g, 0,1 mol) og piperidin (5 dråper i etanol (100 ml) ble kokt under tilbake-
løpskjøling i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble bunnfallet frafiltrert, vasket med etanol (2 x 20 ml) og tørket for å gi 9a som gule krystaller (29 g, 92%).
MS (70 eV): m/z 315 (M\ 14), 195 (100).
EKSEMPEL 59
( c = 1, se Reaksionsskiema 15b)
Forbindelse 9a (3,15 g, 10 mmol) i 50 ml dioksan, mettet med ammoniakk, ble hydrogenert (100 bar, 80°C) med Raney-nikkel (0,5 g) i en autoklav i 17 timer. Etter filtrering og fordampning, ble residuet kromatografert på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 9:1 (volumdeler) som eluent. 10a ble oppnådd som farveløse krystaller fra etylacetat (1,16 g, 36%).
MS (70eV): m/z 321 (M<*>f 46), 170 (93); 130 (100).
EKSEMPEL 60
( R1 = 2- adamantvl. c = 1. se Reaksionsskiema 15b)
Karbaminsyre, [ 2-( lH- indol- 3- vlmetyl)- 3- okso- 3- l ( 2- fenyletyl) - aminol propvll - , tricyklo\ 3 . 3 . 1. 13, 71 - dek- 2- vl- ester, ( + )-Omdannelsen av 10a til lia ble foretatt i henhold til omdannelsen av 3a til 4a. Etter kromatografisk separasjon ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2 som eluent, ble lia isolert som et farveløst amorft faststoff (87%), smp. 115-140°C, MS (70eV): m/z 499 (M<+>, 3) , 291 (100) .
EKSEMPEL 61 OG 62
( c = 1, se Reaksionsskiema 15c)
En suspensjon av knust natriumhydroksyd (0,5 g,
12,5 mmol) og N-(JS-fenyletyl) cyanoacetamid (8a, 8 g,
42,5 mmol) i 50 ml toluen ble under nitrogenatmosfære oppvarmet til 100°C og porsjonsvis tilsatt gramin (7,4 g,
42,5 mmol). Etter 30 minutter ble temperaturen hevet til 130°C (oljebad) og blandingen kokt forsiktig under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Deretter ble 50 ml vann og 200 ml etylacetat tilsatt, blandingen nøytralisert med eddiksyre, det organiske lag fraskilt, vasket med vann (100 ml), tørket (natriumsulfat) og inndampet. Residuet ble fraskilt ved
kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/EtOAc 9:1 (volumdeler) som eluent. 1. fraksjon: forbindelse 13a som farveløse krystaller (4,5 g, 47%). MS (70eV): m/z 446 (M<+>, 4), 130 (100). 2. fraksjon: forbindelse 12a, farveløse krystaller fra etanol (3,05 g, 23%). MS (70eV): m/z 317 (M<+>, 18), 130 (100).
EKSEMPEL 63
( R1 = 2- adamantyl, c = 1)
Karbamins<y>re, [ 2, 2- bis( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 3- okso- 3-\( 2- fenyletyl) aminol propyll - , tricyklo f 3 . 3 . 1. 13, 71 - dek- 2- yl- ester
Omdannelsen av 13a (c = 1) til 17a (R<1> = 2-adamantyl, c = 1) ble foretatt analogt med omdannelsen av 2a til 4a. Etter rensing ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2, ble 17a isolert som et farveløst amorft faststoff (utbytte 50% fra 13a), smp. 105-110°C, CI-MS (NH3) : m/z 629 (MH<+>, 100%) .
EKSEMPEL 64
( R1 = 1- adamantyl. R<2> = Me, se Reaksionsskiema 16)
Til en omrørt oppløsning av 3a (3 g, 11,5 mmol) i vannfri THF (100 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt adamantan-1-karbonylklorid (2,28 g, 11,5 mmol) og deretter dråpevis en oppløsning av trietylamin (3,2 ml, 23 mmol) i THF (20 ml). Ifølge tynnskiktkromatografi var reaksjonen fullført etter 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsnings-midlet fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2 som eluent. 18a ble isolert som et farveløst amorft faststoff (3,25 g, 67%).
MS (70eV): m/z 422 (M<+>, 35), 293 (34), 130 (100).
EKSEMPEL 65
( R1 = 1- adamantyl. R<2> - Me, se Reaksionsskiema 16)
Til en oppløsning av 18a (3,25 g, 7,7 mmol) i 1,4-dioksan/H20 (2:1, 90 ml) ble det tilsatt et overskudd av LiOH (0,37 g, 15,4 mmol), hvoretter oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble residuet oppløst i vann (150 ml), surgjort med sitronsyre (10% i vann) og ekstrahert med diklormetan (2
x 100 ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og inndampet. 19a ble isolert som et farveløst, amorft faststoff (3 g, ca. 100%). TLC (silikagel): Rf 0,2 (CH2Cl2/MeOH 95:5).
EKSEMPEL 66
( R1 = 1- adamantyl. R<2> = Me, R<3>= - CH, OH. c = 1 R<4> = H.
se Reaksionsskiema 16)
lH- indol- 3- propanamin, N- Tl- ( hydroksymetyl) - 2- fenyletyll - ot - metyl- a- \ \ ( tricyklo [ 3 . 3 . 1. 13, 71 dek- 2 - ylkarbonyl) amino] metyl] -
( indol- senter er RS, annet senter er S)
Omdannelsen av 19a til 20a ble foretatt analogt med omdannelsen av 5a til 6a. Etter rensing ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2, ble 20a isolert som et farveløst amorft faststoff (52%), smp. 85-95°C.
MS (70eV) : m/z 527 (M<+>, 30) , 335 (100) .
På analog måte ble det oppnådd:
EKSEMPEL 67
( R1 = 1- adamantyl. R<2>= Me, R<3>= H. c = 1. R<4> = H)
1H- indol- 3- propanamid, a- metyl- N-( 2- fenyletyl)- a -\ f( tricvklo-[ 3 . 3 . 1. 13- 7] dek- 2- ylkarbonyl) amino] metyl] , ( + ) -
Et farveløst amorft faststoff, smp. 80-90°C.
MS (70eV): m/z 497 (M<+>, 9), 305 (43), 184 (56), 135 (64), 130
(100) .
EKSEMPEL 68
( Se Reaksionsskiema 17)
I en autoklav ble 1-(3'-indolyl)-butan-3-on (12,32 g, 65,9 mmol), kaliumcyanid (4,7 g, 72,3 mmol), ammoniumkarbonat (6,9 g, 71,8 mmol) og ammoniumhydroksyd (25%, 13 ml) i vann (25 ml) og metanol (75 ml) oppvarmet til 60°C i 16 timer under omrøring. Oppløsningen ble fortynnet med vann (100 ml), metanolen fordampet og den gjenværende blanding surgjort (2N HCl) . Det utfelte hydantoin 21 ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Utbytte: 15,2 g (90%) farveløse krystaller.
MS (70eV): m/z 257 (M<+>, 22), 144 (96), 130 (100).
EKSEMPEL 6 9
( Se Reaksionsskiema 17)
I en autoklav ble 21 (10 g, 38,9 mmol) i 5% natriumhydroksyd (125 ml) oppvarmet til 150°C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble oppløsningen nøytralisert med saltsyre (37%) og om nødvendig, umiddelbart filtrert for å fjerne spor av hydantoin 21. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og den utfelte aminosyre 22 frafiltrert, vasket med vann (20 ml) og tørket. 22 ble isolert som blek-beige krystaller (8,52 g, 94%)
MS (70eV): m/z 232 (M<+>, 26), 144 (100), 130 (92).
EKSEMPEL 70
( Se Reaksionsskiema 17)
En oppløsning av 22 (5 g, 21,5 mmol) i tørr metanol
(3 75 ml) ble oppvarmet til 40°C og mettet med hydrogenklorid (1 time). Etter omrøring ved 40-45°C i 5 timer og ved romtemperatur i ytterligere 15 timer, ble oppløsningsmidlet fordampet. Vann (100 ml) ble tilsatt, blandingen nøytralisert med vandig natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Det organiske lag ble vasket med fortynnet natrium-bikarbonatoppløsning (50 ml) og deretter med vann (50 ml) og tørket (Na2S04) . Etter fjerning av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatograf ert på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2 (volumdeler) som eluent. 23 ble isolert som beige krystaller (4,0 g, 75%).
MS (70eV): m/z 246 (M\ 25), 144 (71), 130 (100).
EKSEMPEL 71
( R1 = 2- adamantyl. se Reaksionsskiema 17)
Omsetningen av aminoester 23 med 2-adamantyl-klorformiat ble foretatt i henhold til omdannelsen av 3a til 4a. 24a ble isolert i 86% utbytte som et farveløst amorft pulver.
MS (70eV): m/z 424 (M<+>, 42), 281 (41), 144 (100), 135 (78).
EKSEMPEL 72
( R1 = 2- adamantyl, se Reaksionsskiema 17)
Hydrolysen av 24a med litiumhydroksyd ble foretatt i henhold til hydrolysen av 4a til 5a. 25a ble isolert uten kromatografi i kvantitativt utbytte som et blekt beige amorft pulver, tilstrekkelig rent for anvendelse i det neste trinn (se Eksempel 73). MS (70eV): m/z 410 (M<+>, 5), 130 (100).
EKSEMPEL 73
( R1 = 2- adamantyl. R<3> = R<4> = H, c = 1. se Reaksionsskiema 17)
Karbaminsyre, f3-( 1H- indol- 3- vi)- 1- metyl- l- r \ 2 -( fenyletyl)-aminol karbonyll propyll - , tricyklo \ 3 . 3 . 1. I3, 7] - dek- 2- vl- ester,
Omdannelsen av 25a med 2-fenyletylamin til 26a ble foretatt i henhold til omdannelsen av 5a til 6a. Etter kromatograf isk separasjon på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2 (volumdeler), ble 26a (Rf 0,2) isolert i 69% utbytte som et farveløst amorft pulver, smp. 75-85°C.
MS (70eV) : m/z 513 (M<+>, 1) , 370 (67) , 130 (100) .
På analog måte ble det fremstillet:
(C<*> = konfigurasjon ved det chirale C-atom i den substituerte 2-fenyletylamid-rest, annet senter er alltid RS)
EKSEMPEL 74
( R1 = 2- adamantvl, R3 = CH, 0H, R4 = H. c = 1. C<*> = S)
Karbaminsyre, Tl-\\ Tl-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl]- amino]-karbonyl]- 3-( 1H- indol- 3- yl)- 1- metylpropyll-,
tricyklo f3 . 3 . 1. 13, 7] dek- 2- yl- ester ( hydroksymetyl- senter er S, annet senter er RS)
smp. 80-90°C. CI-MS (C4H10) : m/z 544 (MH\ 2), 392 (100)
EKSEMPEL 75
( R1 = ( IS)- 2- bornvl, R<3> = R4 = H, c = 1
Karbaminsyre, [ 3-( lH- indol- 3- yl)- 1- metyl- l-[[( 2- fenyletyl)-aminolkarbonyl] propyll-, 1, 7, 7- trimetyl- bicyklo[ 2 . 2 . 1 ] hept- 2-vl- ester, [ IR -[ la . 2 &( S) , 4al1 -
smp. 70-80°C. CI-MS (CH4): m/z 516 (MH<+>, 2), 362 (100)
EKSEMPEL 76
( R1 = 2- adamantvl. R<3>= H, R4 = NHCOCH = CHCO, Me,
c = 1, C<*> = R)
13- oksa- 2, 5, 8- triazatetradek- 10- ensyre, 3-[ 2 -( lH- indol- 3- yl)-etyl] - 3- metyl- 4 , 5 , 12- triokso- 7- f enyl- , tricyklo f 3 . 3 . 1. I3' 7] - dek- 2- vl- ester ( TRP center er R/ S- blanding, annet senter er R, dobbeltbundet E)
smp. 117-123°C, CI-MS (C4H10) : m/z 640 (M", 19), 487 (100)
EKSEMPEL 77
( R1 = 2- adamantvl. R3 = H, R4 = NHCOCH,CH-,CO, Bz,
c = 1. C* = R)
13- oksa- 2. 5, 8- triazatetradekansyre, 3- [ 2 -( 1H- indol- 3- yl) etyl! - 3- metyl- 4 , 9 , 12 - triokso- 7 , 14- di f enyl - . tricyklo [ 3 . 3 . 1. 13, 7] - dek-2- yl- ester ( TRP center er R/ S- blandinq, annet senter er R, smp. 85-95°C, CI-MS (C4H10) : m/z 627 (20), 475 (100), 251 (44)
EKSEMPEL 78
( R1 = ( IS) - 2- bornvl, R<3> = CH, OH, R4 = H, c = 1. C<*> = S) Karbaminsyre, [ 2 -[[[ 1-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl] amino] - karbonvll - 3-( lH- indol- 3- yl)- 1- metylpropyl] -, 1, 7, 7- trimetylbicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- ylester ( Bicyklo- system er lS- endo, hydroksymetyl- senter er S, annet senter er RS)
smp. 75-85°C, CI-MS (CH4): m/z 546 (MH<+>, 82), 153 (100)
EKSEMPEL 79
( R1 = 2- adamantvl, R<3>= H, R<4>= NHCOCH,CH,CO, H, c = 1. C<*> = R)
Butansyre, 4-\[ 2-[[ 4-( lH- indol- 3- yl)- 2- metvl- l- okso- 2-[[ tricyklo [ 3 . 3 . 1 . 13, 71 - dek- 2- yloksy) karbonyl] aminol butyll aminol - 1-fenyletyllamino]- 4- okso- ( indol- senter er RS, annet senter er El
smp. 115-125°C, CI-MS (C4H10) : m/z 629 (MH<+>, 1), 191 (28),
135 (100)
EKSEMPEL 80
( R1 = 2- adamantvl, R<3> = H, R<4>= - NHCOCH=CHCO-, H. c = 1. C<*> = R) 2- butensvre, 4-[ 2-[[ 2-[ 2-( lH- indol- 3- yl) etyll - 2- metyl- l- okso-3- [ [ ( tricyklo [ 3. 3. 1. 13, 71 - dek- 2- yloksy) karbonyl] amino] propyl] - aminol- l- fenyletyl]- 4- okso- ( indol- senter er RS, annet senter er R, dobbeltbundet E)
smp. 190-200°C, CI-MS (NH3) : mi/z 626 (M", 24), 201 (60),
151 (100)
Omdannelsen av 26d til 26h og omdannelsen av 26e til 26g ble foretatt analogt med allerede beskrevne fremgangsmåter.
EKSEMPEL 81
( Se Reaksionsskiema 18)
Fremgangsmåten er som beskrevet for 2a (konf. J. Org. Chem. 18:1440-1447, 1953. Alkylering av dietylmetyl-malonat med gramin førte til forbindelse 28 etter kromatografisk separasjon på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2 (volumdeler) som eluent, i form av en lys rødbrun sirup (utbytte 90%). MS (70eV): m/z 303 (M<+>, 11), 130 (100).
EKSEMPEL 82
( Se Reaksionsskiema 18)
Til en oppløsning av diesteren 28 (31 g, 0,102 mol) i tørr etanol (80 ml) ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt (1 time) en oppløsning av kaliumhydroksyd (6,5 g, 0,116 mol), hvorpå oppløsningen ble omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble suspendert i vann (700 ml), nøytralisert med saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 250 ml). Eteroppløsningen ble tørket (Na2S04) og inndampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 95:5 (volumdeler) som eluent. Monosyren 29 (Rf 0,1) ble isolert som en lys rødbrun sirup (18 g, 64%).
MS (70eV) : m/z 275 (M<+>, 9) , 130 (100) .
EKSEMPEL 83
( Se Reaksionsskiema 18)
Til en oppløsning av forbindelse 29 (37 g, 0,134 mol) i tørr tetrahydrofuran (500 ml) ble det under nitrogen ved 0°C dråpevis tilsatt en 2M oppløsning boranmetylsulfid-kompleks i tetrahydrofuran (100 ml, 0,2 mol) (45 min.) og blandingen omrørt i 3 timer ved 0°C. Deretter ble vann (100 ml) tilsatt dråpevis, blandingen fortynnet med mer vann (4 00 ml) og etylacetat (800 ml). Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann (3 x 150 ml), tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble suspendert i CH2C12 (100 ml), det utfelte 29 frafiltrert og vasket med CH2C12 (30 ml). 29 ble isolert som farveløse, enkelte ganger svakt røde, krystaller (26,74 g, 85%), tilstrekkelig rent for anvendelse i det neste trinn.
TLC (silikagel): Rf 0,15 (toluen/tetrahydrofuran 1:1).
EKSEMPEL 84
( Se Reaksionsskiema 18)
Til en oppløsning av 30 (26,6 g, 0,114 mol) i tørr metanol (1,5 liter), ble det tilsatt 4 ml svovelsyre (95-97%) og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Opp-løsningen ble nøytralisert med natriumbikarbonat-oppløsning, delvis inndampet for å fjerne metanolen, fortynnet med vann (500 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). Det organiske lag ble vasket vann (250 ml), tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av toluen/etylacetat 3:1 (volumdeler) som eluent. 31 ble isolert som en farveløs, viskøs sirup (25,7 g, 91%) .
MS (70eV): m/z 247 (M<+>, 8), 130 (100).
EKSEMPEL 85
( Se Reaksionsskiema 18)
Til en oppløsning av 31 (5,0 g, 20,2 mmol) og pyridin (3,2 g, 40,4 mmol) i tørr diklormetan (100 ml) ble det ved 0°C tilsatt p-toluensulfonylklorid (5,0 g, 26,3 mmol) i små por-sjoner. Oppløsningen fikk stå i 4 dager i kjøleskap ved 0-5°C. Oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonat-oppløsning (2 x 50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av toluen/etylacetat 95:5 (volumdeler) som eluent. Forbindelse 32 (Rf 0,3) ble isolert som en viskøs olje som ble omkrystallisert fra diisopropyleter for å gi farveløse krystaller (6,94 g, 85%) .
MS (70eV): m/z 401 (M<+>, 8), 130 (100).
EKSEMPEL 86
( Se Reaksionsskiema 18)
Forbindelse 32 (3,5 g, 8,13 mmol) og kaliumcyanid
(0,850 g, 13,1 mmol) i tørr dimetylformamid (60 ml) ble omrørt ved 110°C i 16 timer. Oppløsningen ble inndampet i vakuum og residuet oppløst i etylacetat (200 ml) og vann (200 ml) . Det organiske lag ble fraskilt, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av toluen/etylacetat 9:1 (volumdeler) som eluent. Forbindelse 33 ble isolert (Rf 0,4 i toluen/etylacetat 4:1) som en farveløs sirup (1 g, 45%).
MS (70eV): m/z 256 (M<+>, 8), 130 (100).
EKSEMPEL 87
( R1 = 2- adamantvl. R<3>= R4 = H. c = 1.
se Reaksionsskiema 18)
Karbaminsyre, T3- ( lH- indol- 3- ylmetyl)- 3- metyl]- 4- okso- 4-[( 2-fenyletyl) - amino] butyl] - , tricyklo f3 . 3 . 1. 13, 71 dek- 2- yl- ester,
Omdannelsen av forbindelse 33 til forbindelsene 37 er foretatt analogt med omdannelsen av forbindelsene 2 til forbindelsene 6 (se synteseskjerna 15a). 37a ble isolert etter kromatografisk separasjon på silikagel, ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2 (volumdeler) som eluent, som et farveløst amorft faststoff i 52% utbytte, smp. 70-80°C.
MS (70eV) : m/z 527 (M<+>, 2) , 130 (100) .
EKSEMPEL 88
( R1 = 2- adamantvl. R<3> = - CH, 0H, R<4> = H, c = 1.
se Reaksionsskiema 18)
Karbaminsyre, T4-[[ 1-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl]- aminol - 3-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 3- metyl- 4- oksobutyl]-,
tricyklor 3 . 3 . 1. 13- 7] dek- 2- vi- ester
Analogt med syntesen av 37a, er forbindelse 37b blitt isolert etter kromatografisk separasjon på silikagel, ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2 (volumdeler) som eluent, som et farveløst amorft faststoff i 52% utbytte, smp. 70-80°C.
MS (70eV): m/z 527 (M<+>, 2), 130 (100). 37b er en blanding av to diastereomerer (S-konfigurasjon ved det chirale senter som skriver seg fra (S)-(-)-fenylalaninol).
EKSEMPEL 8 9
Etylidene- isopropylamin ( 69)
Isopropylamin (85 ml, 1,0 mol) ble i løpet av 1 time gradvis tilsatt til acetaldehyd (56 ml, 1,0 mol) avkjølt i et isbad. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i ytterligere 20 minutter. Kaliumhydroksyd-spon ble tilsatt inntil oppløsningen skilte seg i to lag. Den organiske fase ble fraskilt og oppbevart over knust kaliumhydroksyd ved 0°C. Det tørkede materialet ble destillert under vakuum ved romtemperatur for å gi tittelforbindelsen (1) (51,4 g, 60%) k.p. 25-30°C/lO mm; 6 H (300 MHz, CDC13) , 1,09 (6H, d, J 6,3Hz, 2CH3) , 1,88 (3H, d, J 4,8Hz, CH3CH).
3- ( isopropyl- aminoetyliden)- indol ( 70)
En oppløsning av indol (25,0 g, 0,213 mol) i iseddik
(150 ml) ble avkjølt i et isbad og dråpevis tilsatt etyliden-isopropylamin (69) (17,3 g, 0,203 mol) i toluen (50 ml), under omrøring i løpet av 1 time. Den resulterende blanding ble
holdt ved 0°C i 5 dager. Etter dette tidsrom ble blandingen helt over på en is/eter-blanding. Eterlaget ble fraskilt og ekstrahert med IN kaliumhydrogensulfat (2 x 100 ml) . De kombinerte vandige fasene ble vasket med eter (2 x 50 ml) , deretter gjort basisk med ION natriumhydroksyd (hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 25°C). Den alkaliske opp-løsningen ble ekstrahert med eter (4 x 250 ml). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet for å gi tittelforbindelsen (2) (24,6 g, 60%), smp. 107-112°C (litt., <1 >108-114°C);
"max (film) 3479 cm"<1> (indol NH)
6 H (300 MHz, CDC13) , 1,01 (3H, d, J 6Hz, CH3) , 1,09 (3H, d, J 6Hz, CH3) , 1,52 (3H, d, J 6, 6Hz, CH3) , 2,88 (1H, septett J 6Hz, CH(CH3), 4,27 (1H, q, J 6,6Hz, indCH(CH3), 7,08-7,25 (4H, m) , 7,35 (1H, s, J 8Hz, NH), 7,71 (1H, d, J 8Hz, indol 4-H), 8,21 (1H, br s, indol NH).
Dibenzvlacetamidomalonat ( 71)
Dietylacetamidomalonat (9,1 g, 42 mmol) [Aldrich] i benzylalkohol (26 ml, 0,25 mmol) ble oppvarmet på et oljebad til 200°C. En langsom nitrogenstrøm ble boblet gjennom oppløsningen, hvorunder etanolen destillerte av. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og over-skuddet av benzylalkohol fjernet i vakuum, hvorunder oljebad-temperaturen langsomt ble hevet til 185-190°C, på hvilket tidspunkt destillasjonen gikk meget langsomt. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og det resulterende bunnfall omkrystallisert fra isopropanol for å gi tittelforbindelsen (71) (12,2 g, 85%); smp. 111-112°C (litt., <1> 110-113°C);
vmx (film) 1752, 1734 (ester C=0), 1651 (amid C=0), 740 og 694 cm"<1> (monosubstituert Ph) ;
6 H (300 MHz, CDC13) , 2,05 (3H, s, CH3CO) , 5,17 (2H, s, CH2Ph) , 5,18 (2H, s, CH2Ph) , 5,29 (1H, d, J 7Hz, CHC02CH2Ph) 2) , 6,53
(1H, br d, J 6Hz, NH), 7,27 (10H, m, 2Ph),
5 c (75,5 MHz, CDC13) , 22,5, 56,5, 68, 128,5, 134,5, 166, 170.
Dibenzvl-( 3- indolyletyliden) acetamidomalonat ( 72)
Aminet (70) (5,41 g, 26,7 mmol), diester (71) (9,12 g, 2 6,7 mmol) og natriummetoksyd (38 mg, 0,7 0 mmol) ble oppvarmet i toluen (30 ml) til 85-95°C (badtemperatur) mens en langsom nitrogenstrøm ble boblet gjennom oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble holdt ved denne temperatur i 5 timer, hvoretter den ble avkjølt til -40°C (fryseskap). Råproduktet ble frafiltrert og omkrystallisert fra isopropanol for å gi tittelforbindelsen (72) (8,22 g, 64%.), smp. 162-163°C (P^OH)
(litt., <1> 161-163°C);
vmax 1737 (ester C=0) , 1672 (amid C=0) , 743 og 697 cm"<1> (mono-, substituert Ph); 5 H (300 MHz, CDC13) , 1,57 (3H, d, J 7Hz CH3) , 1,97 (3H, s, CH3CO) , 4,32 (1H, q, J 7Hz, CH CH3) ) , 4,72 (1H, d, J 12Hz, én av CH2Ph) 4,89 (1H, d, J 12Hz, én av CH20H) , 5,08 (1H, d, J 12Hz, én av CH2Ph), 5,20 (1H, d, J 12Hz, én av CH2Ph), 6,56 (1H, s, NH), 6,86 (1H, d, J 2Hz, indol 2-H), 7,02-7,33 (13H, m, indol + 2Ph), 7,54 (1H, J 8Hz, indol 4-H), 8,15 (1H, br s, indol NH), 5 C (75,5 MHz, CDCl3) , 18, 23, 37, 68, 70, 111,5, 115, 119,5, 122, 122,5, 127, 128, 134,5, 136, 167, 168, 169,5.
( 3 - indolyletyliden) acetamidomalonsyre ( 73)
Diesteren (72) (930 mg, 1,92 mmol), palladiumhydroksyd på kull (Pearlman's katalysator (1250 mg) og 95% etanol (110 ml) ble anbragt i en Parr hydrogeneringsbeholder og satt under et hydrogentrykk på 3,2 kg/cm<2> ved 25°C i 3 timer (inntil hydrogenopptaket opphørte). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite for å fjerne katalysatoren, og deretter inndampet til tørrhet for å gi tittelforbindelsen (73) (576 mg, 99%) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
6 H (300 MHz, D20) , 1,55 (3H, d, J 7Hz CH3), 1,99 (3H, s, CH3CO) , 4,09 (1H, br d, J 7Hz, CH, (CH3) , 7,12-7,24 (3H, m) , 7,49 (1H, d, J 8Hz, indol 7-H), 7,71 (1H, d, J 8Hz, indol 4-H)
2- acetamido- 3-( 3- indolvl) butansyre ( 74)
Malonsyren (73) (5,48 g, 18,0 mmol) ble tilbakeløps-behandlet i pyridin/vann (1:1) (20 ml) inntil intet av disyren var igjen (Si02: EtOH-EtOAc (1:1) + 1% AcOH; Rf 0,26). Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (50 ml) og surgjort med 10% svovelsyre (50 ml). Den resulterende opp-løsning fikk stå ved 0°C over natten for å krystallisere. Det brune faststoffet ble frafiltrert og tørket for å gi 2-acetamido-3-(3-indolyl)butansyre-isomer A (74A) (1,30 g, 28%);
6 H (300 MHz, d6-DMSO) , 1,32 (3H, J 9Hz CH3) , 1,84 (3H, s, CH3CO) , 3,46-3,55 (1H, m indCH (CH3) -) , 4,58-4,67 (1H, m, CH(COOH)NHAc), 6,93-7,19 (3H, m), 7,34 (1H, d, J 8Hz, amid NH) , 7,54 (1H, J 8Hz, indol 7-H), 8,04 (1H, d, J 9Hz, indol-4H) , 10,81 (1H br s, indol NH), ca. 12,4 (vbrs, C02H) . Filtratet ble ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml). Etylacetat -ekstraktene ble kombinert og vasket med vann (2 x 50 ml) og deretter ekstrahert med 10% natriumhydrogenkarbonat
(2 x 100 ml) . Natriumhydrogenkarbonatekstraktet ble surgjort med 4N svovelsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). Etylacetatoppløsningen ble vasket med vann (2 x 25 ml), deretter inndampet til tørrhet for å gi et beige skum, 2-acetamido-3-(3-indolyl)butansyre-isomer B (74B) (2,17 g, 46%) ; 5 H (300 MHz, d6-DMSO) , 1,32 (3H, d, J 7Hz CH3) , 1,84 (3H, s, CH3CO) , 3,50 (1H, m indCH (CH3) - ) , 4,66 (1H, m, CH (COOH) NHAc) , 6,93-7,19 (3H, m), 7,34 (1H, d, J 8Hz, amid NH), 7,63 (1H, d, J 8Hz, indol 7-H), 7,84 (1H, d, J 9Hz, indol 4-H), 10,83 (1H, s, indol NH) , ca. 12,5 (vbrs, C02H) .
Deacetylering av syrene ( 74A) og ( 74B)
Syrene (74A) og (74B) ble deacetylert hver for seg etter samme fremgangsmåte. Nitrogen ble boblet gjennom en blanding av syren (74B) (3,96 g, 15,2 mmol) i 4N svovelsyre (25 ml), i 3 0 minutter, hvorpå blandingen ble tilbakeløpsbehandlet inntil alt faststoff var oppløst. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert til pH 8 med 0,4N bariumhydroksyd. Bariumsaltene ble utfelt med fast karbondioksyd, blandingen oppvarmet til kokepunktet og filtrert i varm tilstand. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og råproduktet renset ved kolonnekromatografi på omvendt fase [metanol-vann (1:6) som eluent] for å gi 2-amino-3-(3-indolyl)butansyre (75) (2,34 g, 71%) i et forhold på 1:3 (75A:75B), smp. 198-212°C.
(litt., <1> 218-225°C (dekomp));
isomer A 6 H (300 MHz, D20) , 1,33 (3H, d, J 7Hz CH3) , 3,66-3,75 (2H, m, indCH(CH3)- + CH (C02H) NH2) , 7,20-7,34 (2H, m) , 7,57 (1H, d, J 8Hz, indol 7-H), 7,87 (1H, d, J 8Hz, indol 4-H); isomer B 3 H (300 MHz, D20) , 1,37 (3H, d, J 7Hz CH3) , 3,30-3,42 (2H, m, indCH(CH2)- + CH (C02H) NH2) , 7,09-7,24 (3H, m) , 7,48 (1H, d, J 8Hz, indol 7-H), 7,73 (1H, d, J 8Hz, indol 4-H) .
2- adamantylklorformiat
En oppløsning av 2-adamantanol (10,1 g, 66,5 mmol) i diklormetan (200 ml) ble avkjølt i et isbad. Bis(triklor-metyl)karbonat(trifosgen) (7,55 g, 25,4 mmol) og deretter dråpevis pyridin (6,2 g, 77 mmol) ble tilsatt med en hastighet som bevirket at temperaturen holdt seg lavere enn 20°C. Etter ytterligere 10 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2,5 timer til. Diklormetanet ble fjernet i vakuum uten oppvarming og residuet oppslemmet med etylacetat (50 ml). Pyridinium-hydrokloridet ble frafiltert og filtratet inndampet til tørrhet, uten oppvarming, for å gi 2-adamantylklorformiat (76) (13,7 g, 96%); 5 H (300 MHz, CDC13) , 1,48-2,32 (14H, m, adamantyl), 5,01 (1H, t, J 3Hz, adamantyl 2-H); (litt., 2 6 H (CC14) 1,3-2,4 (14H, m) , 4,95 (1H, s) .
2-( 2- adamantyloksykarbonyl) amino- 3-( 3- indolyl) butansyre ( 77)
En prosent aminosyre (75) (449 g, 2,29 mmol) i IN natriumhydroksyd (2,29 ml) ble tilsatt til natriumhydrogenkarbonat (211 mg, 2,5 mmol). Denne blandingen ble avkjølt til 0°C (isbad). Dioksan (2,29 ml) ble tilsatt og deretter dråpevis, under omrøring, en oppløsning av klorformiatet (76)
(742 mg, 34,46 mmol) i dioksan (2,29 ml). Etter at aminosyren
helt var forsvunnet (TLC Si02:4% metanol i diklormetan), ble dioksanet fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom 10% sitronsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert videre med etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert og tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Den rå syren ble renset ved kolonnekromatografi på normal silika [heksan:etylacet 3:20 + 0,5% eddiksyre som eluent] for å gi 2-( 2- adamantyloksykarbonyl) amino- 3-( 3- indolyl) butansyre ( 77)
(570 mg, 63%);
6 H (300 MHz, d6-DMS0) , 1,34 (3H, d, J 8Hz CH3) , 1,68-2,00 (14H, m, adamantyl), 3,40-3,53 (1H, m, indCH(CH3)), 4,36 (1H, br t, CH(C02H)), 4,59 (1H, s, adamantyl 2-H), 6,73 (1H, d, J 9Hz, uretan NH), 6,96 (1H, t, J 7Hz, indol 5-H), 7,06 (1H, t, J 7Hz, indol 6-H), 7,17 (1H, br s, indol 2-H), 7,33 (1H, d, J 8Hz, indol 7-H), 7,60 (1H, d, J 8Hz, indol 4-H), 10,83 (1H, s, indol NH) , ca. 12,6 (vbrs, C02H) . 2- Adamantvloksykarbonyl- D. L- S- metyl- D, L- tryptofan- L- fenylalaninol ( 78) Karboksylsyren (77) (288 mg, 0,726 mmol), N, N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCCI) (173 mg, 0,838 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) (121 mg, 0,895 mmol) i etylacetat (5 ml) ble omrørt i 1 time ved 0°C. Dimetylaminopyridin (DMAP) (23 mg, 0,19 mmol) og fenylalaninol (163 mg, 1,08 mmol) ble tilsatt, hvoretter blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 0°C og deretter i 48 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet vasket med 5% sitronsyre (2 x 10 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat (10 ml), igjen med 5% sitronsyre (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatograf i på normal silika [etylacetat:heksan (1:1) som eluent] for å gi 2- adamantyloksykarbonyl- D, L- JS- metyl- D, L-tryptofan- L- fenvlalaninol (78) (45 mg, 12%); 99-101°C (Funnet C, 71,7%; H, 7,65%; N, 7,4%. C32H39N304 . 0, 5H20 fordrer C, 71,35; H, 7,5%; N, 7,8%. vmax (film) 3360 (OH) , 1695 (uretan C=0) , 1658 (amid C=0) , 746 og 702 cm"<1> (monosubstituert Ph) ; 5 H (300 MHz, CDCI3) , 1,42 (3H, d, J 7Hz, CH3) , 1,45-2,10 (14H, m, adamantyl), 2,20 (1H, br s, OH), 2,43-2,69 (2H, m, CH2Ph), 2,84 (1H, br s, indCH(CH3-), 3,39 (2H, br m, CH2OH), 3,86 (1H, br s, CH(CH2Ph) CH2OH) , 4,49 (1H, m, CH(NMR) (CONH-) , 4,79 (1H, s, adamantyl 2-H), 5,49 (1H, br s, uretan NH), 6,87 (1H, br s, amid NH), 6,95-7,38 (9H, m, indol + Ph), 7,69 (1H, d, J 7Hz, indol 4-H), 8,26 (1H, s, indol NH) ; m/z (FAB) 530 (M<+> + 1), 257, 232, 217, 181, 144, 126 (100%), 109 .
EKSEMPEL 90
N- FD- 3- ( lH- indol- 3- vlmetvl) - 3- metvl- N- \ ( tricyklo\ 3 . 3 . 1. I3' 7] - dek- 2- yloksy) karbonyl 1 - S- alanyl] - L- 2- fenylqlycin, AdOC-(( D)- 3-( lH- indol- 3- vlmetvl) bAla-( L)- 2- fenvl) Glv
Trinn 1. Syntese av 2AdocaMeRTrp CHN2 (diazoketon).
En oppløsning av N-metylmorfolin (253 mg, 2,50 mmol) og 2-AdocaMe-R-TrpOH (990 mg, 2,5 0 mmol) i vannfri THF (20 ml) ble ved 0°C dråpevis behandlet med en oppløsning av isobutylklorformiat (340 mg, 2,50 mmol) i vannfri THF (10 ml) og holdt under omrøring i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og en oppløsning av diazometan (6 mmol) i eter tilsatt til filtratet. Dette fikk deretter oppvarmes til romtemperatur hvor det ble holdt i 12 timer. Overskudd av diazometan ble dekomponert med AcOH (1 ml) og blandingen inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble deretter separert ved silikagel-kromatografi ved bruk av n-heksan:EtOAc (4:1 deretter 3:1) som eluenter for å gi diazoketonet (Reaksjonsskjerna 19, nr. 2) som gule krystaller. Smp. 182,2-182,7°C (MeOH); [a]D2<0> = +64° (c = 0,5, MeOH);
IR (film) 3400-3200, 2913, 2854, 2106, 1693 og 1352 cm"<1>;
NMR (CDCI3) 6 1,49 (3H, s) , 1,50-1,60 (2H, m) , 1,70-2,05 (12H, m) , 3,30-3,40 (2H, br s) , 4,86 (1H, s) , 5,20-5,40 (1H, br s) , 5,56 (1H, s), 6,95 (1H, d, J 2Hz), 7,08 (1H, t, J 7Hz), 7,16 (1H, t, J 7Hz), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,55 (1H, d, J 8Hz),
8,50 (1H, s);
MS 71e (FAB) 421,3 (11), 393,2 (54), 351,2 (9), 307,2 (22) og 259,1 (100) ;
Analysé av C24H28N403 :
Beregnet: C, 68,55; H, 6,71; N, 13,32%
Funnet: C, 68,51; H, 6,73; N, 13,26%
Fenvlmetvl ( R) - S- metvl- S- r r ( tricyklo [ 3 . 3 . 1 . I3' 7! dek- 2vl- oksv) - karbonyl! aminol - 1H- indol- 3- butansyre
Trinn 2. Syntese av ovennevnte forbindelse (Reaksjonsskjema 19, nr. 3)
En oppløsning av diazoketonet (som fremstillet i Trinn 1)
(4,20 g, 10,0 mmol) i benzylalkohol (30 ml) ble behandlet med en oppløsning av sølvbenzoat (6 ml av en oppløsning inneholda ende 1 g sølvbenzoat i 10 ml Et3N) ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt i 4 timer, behandlet med aktivkull og filtrert gjennom gips. Benzylalkoholen ble fjernet i vakuum og residuet separert ved silikagel-kromatografi ved bruk av CH2Cl2 som eluent for å gi benzylesteren (Reaksjonsskjema I, nr. 2 som et glass (3,3 g, 66%); smp. 47-52°C;
[a]D2<0> = +17,6° (c = 1, MeOH);
IR (film) 3500-3200, 2908, 2855, 1750-1680 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,39 (3H, s), 1,51 (1H, s), 1,54 (1H, s), 1,70-2,05 (12H, m), 2,68 (1H, o, J 14,3Hz), 2,97 (1H, d, J 14,3Hz), 5,10 (3H, s) , 6,99 (1H, d, J 2,3Hz), 7,08 (1H, t, J 7Hz), 7,16 (1H, b, J 7Hz), 7,30-7,35 (6H, m), 7,58 (1H, d, J 7,8Hz), 8,05 (1H, s,);
MS M/e (FAB) 501,3 (28), 370,3 (24), 326,3 (29), 306,2 (32) og 135,2 (100);
Analyse av C31H36N204<:>
Beregnet: C, 74,37; H, 7,25; N, 5,60
Funnet: C, 74,44; H, 7,20; N, 5,75
( R) - S- metvl- S- \ \ ( tricyklo f 3 . 3 . 1. 13- 7! dek- 2vl- oksv) - karbonvll - aminol- 1H- indol- 3- butansyre, AdOC-( g- Me) DTrp
Trinn 3. Syntese av ovennevnte forbindelse (Reaksjonsskjema 19, nr. 4)
En oppløsning av benzylesteren (som fremstillet i
Trinn 2) (1,0 g, 2 mmol) i absolutt etanol (100 ml) ble behandlet med 10% palladium på kull (100 mg, 10 vekt%) og den resulterende suspensjon satt under 3,5 kg/cm<2> hydrogen i 4 timer under omrøring ved 30°C. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom gips og oppløsningmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble kolonne-kromatografert over omvendt fase silika ved bruk av MeOH:H20 (3:1) som eluent og det faste produkt omkrystallisert fra kloroform for å gi syren som et hvitt faststoff (700 mg, 85%), smp. 198-201°C (CHC13) ;
[a]D<20> = +20° (c = 1, MeOH);
IR (film) 3500-3300, 2912, 2856, 1704 og 734 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,41 (3H, s), 1,53 (1H, s), 1,57 (1H, s), 1,70-1,85 (9H, m), 1,95-2,10 (4H, m), 2,69 (1H, d, J 14,3Hz), 3,05 (1H, d, J 14,3Hz), 3,21 (1H, d, J 14,3Hz), 3,32 (1H, d, J 14,4Hz), 4,86 (1H, s), 5,10-5,30 (1H, br s), 7,04 (1H, d, J 2,2Hz), 7,07-7,20 (2H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,60 (1H, d, J 7, 7Hz) , 8, 16 (1H, s,) ;
MS M/e (FAB) 411,5 (9) og 217,2 (100);
Analyse av C24H30N4O4:
Beregnet: 70,22; H, 7,37; N, 6,82
Funnet: 70,03; H, 7,38; N, 6,78
Metyl- N- fD- 3-( lH- indol- 3- ylmetvl)- 3- metyl- N-[( tricvklo-[ 3. 3. 1. 13, 71 - dek- 2- vloksy) karbonyl] - S- alanyl] - L- 2- fenylglycin Trinn 4. Syntese av ovennevnte forbindelse (Reaksjonsskjema 19 nr.5)
En omrørt oppløsning av syren (som fremstillet i trinn 3)
(500 mg, 1,20 mmol) og pentafluorfenol (224 mg, 1,20 mmol) i EtOAc (50 ml) ble ved 0°C behandlet med N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (263 mg, 1,3 0 mmol). Denne blandingen ble omrørt i 18 timer ved 0°C og filtrert, hvoretter S-fenylglycin-metylester (303 mg, 1,50 mmol) ble tilsatt til filtratet. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 48 timer og ble deretter vasket med IM sitronsyre-oppløsning (2 x 20 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 20 ml) og H20 (2 x 20 ml) . Den tørkede (MgS04) organiske fase ble inndampet til tørrhet i vakuum og residuet separert ved silikagel-kromatografi på omvendt fase ved bruk av MeOH:H20 (3:1) som eluent for å gi
esteren (Reaksjonsskjema 1, nr. 5) som et ikke-krystallinsk faststoff (600 mg, 90%). Smp. 72-82°C;
[a]D<22> = +55 , 3° (c = 1, MeOH);
IR (film) 3500-3200, 2916, 2856, 1743, 1694, 1657 og 1504 cm<-1>; NMR (CDC13) 6 1,35 (3H, s), 1,40-1,55 (2H, m), 1,70-2,05 (12H, m), 2,54 (1H, d, J 13,3Hz), 3,04-3,15 (2H, m), 3,31 (1H, d, J 14,2Hz), 3,71 (3H, s), 4,71 (1H, s), 5,09 (1H, s), 5,48 (1H, d, J 2Hz), 7,08 (1H, d, J 7Hz), 7,17 (1H, d, J 7Hz), 7,30-7,40 (6H, m), 7,59 (1H, d, J 7,6Hz), 8,14 (1H, s);
MS M/e (FAB) 558,3 (12), 383 (11), 198,1 (34), 170,1 (27) og 135,1 (100);
Analyse av C33<H>39<N>305:
Beregnet: C, 71,07; H, 7,05; N, 7,53%
Funnet: C, 71,31; H, 7,30; N, 7,28%
Glycin, N-[ D- 3-( lH- indol- 3- ylmetyl)- 3- metyl- N-[( tricyklo-[ 3. 3. 1. lil l]- dek- 2- yloksy) karbonyl]- B- alanyl]- L- 2- fenyl- AdOC-(( D)- 3-( lH- indol- 3- ylmetyl) bAla-( L)- 2- fenyl) Gly
Trinn 5. Syntese av Eksempel 90, Reaksjonsskjema 19, nr. 6
En omrørt oppløsning av esteren (som fremstillet i trinn 4) (399 mg, 0,70 mmol) i THF (20 ml) ble behandlet med en oppløsning av ClOH (30 mg, mmol) i H20 (5 ml) ved romtemperatur. Etter 2 timer ble blandingen surgjort mot pH-papir ved tilsetning av IM HCl-oppløsning. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum og residuet separert ved silikagel-kromatografi på omvendt fase ved bruk av MeOH:H20 (3:1) som eluent for å gi produktet (Eksempel 90) som et ikke-krystallinsk faststoff (200 mg, 53%). Smp. 120-125°C;
[a]D<2>° =* +49, 2° (c = 0,5, MeOH) ;
IR (film) 3450-3250, 2916, 2856, 1750-1600, 1510 og 1256 cm"<1>; NMR (CDC13) 5 1,34 (3H, s), 1,50-1,55 (2H, m), 1,60-2,00 (12H, m) , 2,58 (1H, d, J 12,7Hz), 3,00-3,25 (3H, m) , 2,50-4,00 (1H, br), 4,60-4,75 (1H, br s) , 4,90-5,20 (1H, br s) , 5,54 (1H, d, J 6,5Hz), 7,00-7,60 (10H, m) , 7,58 (1H, d, J 7,9Hz), 8,14 (1H, s, ) ;
Analyse av C32H37N305 . 03 . H20:
Beregnet: C, 70,00; H, 6,90; N, 7,65
Funnet: C, 69,97; H, 6,85; N, 7,64
EKSEMPEL 91
[ R- ( R* , S) 1 - of- f [ 3- ( 1H- indol- 3- vi) - 2- metyl- l- okso- 2- f r ( tricvklo-[ 3. 3. 1. 13, 71 - dek- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl] aminol benzen-eddiksvre, [ R- ( R* , S*) 1- AdOC- a- Me) DTrp- L- fenylglycin
(Se Reaksjonsskjema 20)
Trinn 1. Syntese av oksazolon-(R)-(4-(1H-indol-3-ylmetyl)-4-metyl-2- (tricyklo [3.3.1.13'7] -dek-2-yloksy) -5 (4H) -oksazolon)
(Nr.2, Reaksjonsskjema 20)
En oppløsning av AdOCaMe-R-TrpOH (1,0 g, 2,5 mmol) og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,52 g, 2,5 mmol) i vannfri DMF (5 ml) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble deretter filtrert og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av heksan:EtOAc (6:1) som eluent for å gi oksazolinet (2, Reaksjonsskjema 20) som hvite krystallinske nåler (850 mg, 90%). Smp. 150,5-150,9°C (heksan);
[ a] D20 = +9, 0° (c = 1, MeOH) ;
IR (film) 2910, 2857, 1823, 1681 og 1399 cm"<1>;
NMR (CDCI3) 6 1,10-1,20 (1H, m), 1,30 (15H, m), 2,04 (1H, s), 3,20 (1H, d, J 14,5Hz), 3,25 (1H, J 14,5Hz), 4,72 (1H, t, J 3,5Hz), 6,99 (1H, d, J 2,4Hz), 7,07 (1H, dt, J 7,1Hz), 7,14 (1H, dt, J 7,5 og 1Hz), 7,29 (1H, d, J 7,3Hz), 7,64 (1H, d, J 7,6Hz), 8,02 (1H, s);
MS M/e (CI) 379,2 (52), 178,3 (47), 163,3 (61), 135,2 (74) og 130,2 (100);
Analyse av C23H26N203<:>
Beregnet: C, 72,99; H, 6,92; N, 7,40
Funnet: C, 72,88; H, 6,96; N, 7,37
Trinn 2
En suspensjon av S-fenylglycin (42 mg, 0,28 mmol), NaHC03 (23 mg, 0,28 mmol) og oksazolonet (Reaksjonsskjema 20, nr 2)
(100 mg, 0,26 mmol) i DMF:H20 (1:1) (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet suspendert mellom EtOAc (20 ml) og IM sitronsyre-oppløsning (20 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml) og de kombinerte organiske fasene vasket med H20 (3 x 10 ml) og tørket over MgS04, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble deretter underkastet silikagel-kromatografi ved bruk av 3% MeOH i CH2C12 og deretter 5% MeOH, 0,5% H2OH i CH2C12 for å gi produktet (Eksempel 91) som et ikke-krystallinsk faststoff (106 mg, 77%). Smp. 138-143°C;
[a]D<24> = +82° (c = 1, MeOH);
IR (film) 3500-3200, 2913, 2855, 1696, 1666 og 1499 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,40-1,50 (2H, m), 1,56 (3H, s), 1,60-1,95 (12H, m), 3,26 (1H, d, J 14,6Hz), 3,40 (1H, d, J 14,6Hz), 4,73 (1H, s), 5,68 (1H, d, J 6,8Hz), 5,40-5,80 (1H, br), 6,90 (1H, s), 7,00-7,15 (2H, m), 7,20-7,30 (6H, s), 7,35 (1H, d, J 6,8Hz), 7,53 (1H, d, J 7,5Hz), 8,41 (1H, s);
MS M/e (FAB) 530,5 (13), 217,2 (38);
Analyse av C31H35N305 . 2H20:
Beregnet: C, 69,83; H, 6,69; N, 7,88
Funnet: C, 69,85; H, 6,66; N, 7,74
EKSEMPEL 92
Tricyklo r3 . 3 . 1. 13- 7! - dek- 2- yl ( r) - \ 2 - ( 2- f enyletyl) - aminol - 1- ( 1H-indol- 3- vl)- l- metyletyllkarbamat ( Se Reaksionsskiema 21)
Til en oppløsning av litiumborhydrid (4 ml, 2M opp-løsning, 8 mmol) i tørr THF ble det under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av klortrimetylsilan (1,75 g, 16,0 mmol) i tørr THF (5 ml). Et hvitt bunnfall (av litiumklorid) ble
iakttatt. Etter 2 minuttter ble en oppløsning av (18) (1 g,
2 mmol) i THF (15 ml) langsomt tilsatt (i løpet av 3-4 minutter) og reaksjonsblandingen omrørt i 2 0 timer ved romtemperatur. Reksjonsblandingen ble forsiktig behandlet med MeOH (5 ml) og flyktige forbindelser fjernet i vakuum ved 40°C. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi ved bruk av heksan:etylacetat (80:20) som eluent for å gi (19) (0,14 g, 14%) som en farveløs olje, hvorved det ble oppnådd (18)
(0,52 g; utbytte av (19) basert på.gjenvunnet utgangsmateriale, 30%). Aminet (19) (0,14 g, 0,28 mmol) ble oppløst i MeOH (5 ml) og behandlet med 4-toluensulfonsyre-hydrat
(0,054 g, 0,28 mmol). Oppløsningen ble inndampet til et hvitt faststoff.
[a]D = +22° (c = 0,25, MeOH);
IR (film) 2928 og 1708 (c=uretan).
NMR (DMSO-d6) 6 1,2 (3/x, s, CH3) , 1,4-2,1 (14H, m, adamantyl), 2,3 (3H, s, CH3Ph) , 2,9-3,7 (8H, m, 4 x CH2) , 4,7 (1H, br s, adamantyl H-2), 6,9-7,6 (15H, m, aromater), 8,3 (1H, br, én av NH2*) , 8,5 (1H, br, én av NH2*) , 11,0 (1H, s, indol NH) ;
MS M/e (FAB) 486 (M<+> + H) (100), 136 (52);
Analyse av C31H39N302 . C7H8S03 . 0,75H2O:
Beregnet: C, 67,98; H, 7,28; N, 6,26
Funnet: C, 67,96; H, 7,31; N, 6,00 Smp. 90-93°C
Etvl [ R- ( R*. S*) 1- 4 r f- 2- fenyletyl1 - f3-( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- 2-[ f ( tricyklo [ 3. 3. 1. I3, 7] dek- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyll - aminol- 4- okso- butanoat ( 19b, Reaksionsskiema 21) .
Fremstillet på lignende måte som forbindelse (19a). Oppnådd et hvitt faststoff 0,102 g (81%);
[a]D<21> = +26° (c = 0,5, CHC13) ;
IR (film) 2905, 2853, 1732, 1711, 1634 cm'<1>;
NMR (CDC13) 6 1,2 (6H, m) , 1,3-2,1 (14H, m) , 2,6 (4H, br s) , 2,9 (2H, m) , 3,0 (1H, d, J 14Hz), 3,3-3,8 (4H, m) , 4,0-4,2 (3H, m) , 4,8 (1H, br s) , 5,3 (1H, br), 6,9-7,6 (10H, m) , 8,1 (1H, br s);
MS M/e (FAB) 614 (36) (M<+> + H) , 483 (100), 419 (24);
Analyse av C37H47N305:
Beregnet: C, 72,40; H, 7,72; N, 6,85%
Funnet: C, 72,11; H, 7,87; N, 6,16% Smp. 67-70°C
Tricyklo\ 3 . 3. 1. 13' 7] dek- 2- vl \ R - ( R*, S*) 1 - \ 2 - racetvl 12 - fenylet<y>llaminol - 1-( lH- indol- 3- vlmetyl)- 1- metyletyllkarbamat
( 19a i Reaksionsskiema 21)
Til en oppløsning av (19) (0,1 g, 0,2 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det ved 0°C tilsatt acetylklorid (0,3 ml, 4 mmol), etterfulgt av trietylamin (4 dråper). Omrøringen ble fortsatt ved 0°C i 20 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen ble oppløst i etylacetat (50 ml), vasket (HCl aq, H20, NaHC03 aq) , tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan-etylacetat som eluent for å gi et hvitaktig faststoff (0,092 g, 85%).
[a]D<21> = +24° (c = 0,25, CHC13) ;
IR (film) 2909, 2855, 1709, 1610 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,3 (3H, s) , 1,4-2,1 (17H, m), 2,8 (2H, m) , 3,1 (1H, d, J 14Hz) , 3,3-3,7 (4H, m) , 4,0 (1H, d, J 14Hz), 4,8 (1H, s), 5,5 (1H, br s), 6,9-7,7 (10H, m), 8,1 (1H, br s);
MS M/e (FAB) 528 (45) (M<+> + H) , 397 (100), 333 (27).
4- f \ 3 - ( lH- indol- 3- vl) - 2- metvl- 2- f \ ( tricyklo 13 . 3 . 1. 13| 71 dek- 2 - yloksy) karbonyl] amino] propyl] -( 2- fenyletyl) aminol- 4- okso-butansyre ( 19d, Reaksionsskiema 21).
Til en omrørt oppløsning av (19b) (0,04 g, 0,06 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt metanol (5 ml), vann (5 ml) og litiumhydroksyd-monohydrat (0,1 g, 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur og deretter surgjort (2N HCl aq, 50 ml) og produktene ekstrahert over i etylacetat (50 ml). Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum (40°C). Det oljeaktige residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av diklormetan/metanol (9:1) som eluent. Det ble oppnådd 0,031 g (81%) av et hvitt faststoff;
IR (film) 340 (br), 2912, 2852, 1714, 1700, 1635 cm"<1>;
NMR (MeOH-d4) 6 1,1-2,2 (17H, m, CH3 + adamantan), 2,6-3,2 (6H, m, 3 x CH2) , 3,4-4,1 (6H, m, 3 x CH2) , 4,8 (1H, br, adamantan H-2), 7,0-7,6 (10H, m, aromater);
[a]D = +4° (MeOH, c = 0,2, 22°C);
FAB MS 586 (51) (M<+> + H), 455 (100), 391 (24).
Analyse av C35H43N305 . 0,2 5H2O:
Beregnet: C, 71,22; H, 7,43; N, 7,12
Funnet: C, 71,24; H, 7,46; N, 6,87% smp. 99-96°C
EKSEMPEL 93
Tricyklo 13 . 3 . 1 . I3- 7] dek- 2- vl fR- ( R* , S*) 1 - \ 2 - \ fl- ( hydroksymetyl) - 2- fenyletyl] aminol- 1-( lH- indol- 3- ylmetyl)- 2- oksoetyllkarbamat
Karboksylsyren 56 (380 mg, 1,0 mmol) og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (230 mg, 1,1 mmol) og pentafluorfenol (2 00 mg, 1,1 mmol) ble suspendert i EtOAc (25 ml) og omrørt i 2 timer, deretter behandlet med (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (150 mg, 1,0 mmol) og omrørt ved 40°C i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet vasket med mettet vandig sitronsyre og deretter med mettet vandig NaHC03 etterfulgt av H20. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum og renset ved silikagelkromatografi på omvendt fase (LiChroprep<®> RP-18) ved bruk av MeOH:H20 (4:1) som eluent for å gi produktet 6 (0,36 g, 71%)
[a]D<20> = 20 , 4° (c = 0,25, CH2C12) ;
NMR (CDC13) 6 1,8 (14H, m), 2,60 (2H, d), 3,30 (4H, m), 4,05 (1H, m), 4,42 (1H, q, J), 4,78 (1H, m), 5,45 (1H, br s), 6,15 (1H, br s) , 7,30 (8H, m) , 7,37 (1H, d, J) , 7,67 (1H, d) , 8,25 (1H, br s).
Hydroksyamid (6) (Se Reaksjonsskjema 22) (517 mg,
1,00 mmol), imidazol (146 mg, 2,15 mmol) og tert.butyldimetyl-silylklorid (354 mg, 2,35 mmol) i DMF (6 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble avbrutt med H20
(40 ml). Emulsjonen ble ekstrahert med eter (80 ml). Eteren ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatograf i [Si02:heksan-etylacetat (2:1) som eluent] for å gi det silyl-beskyttede amid (474 mg, 75%) som et hvitt skum.
<X>H NMR '(CDCI3) 6 8,12 (1H, s, indNH) , 7,76 (1H, d, J 7 Hz, indH-4), 7,40 (1H, d, J, 8Hz, ind H-7), 7,34-7,06 (8H, m, Ph+ind H-2, H-5, H-6), 6,98 (1H, s), 5,91 (6H, br s, NH?), 5,44 (0,4H, br s, NH?), 4,90 (1H, s, adamantyl H-2), 4,53 (1H, m, NHCH(CH2ind) CO) , 4,14 (1H, m, NHCH (CH2OSi) CH2Ph) , 3,39 (2H, m, CH2ind) , 3,22 (2H, br, m, CH2Ph) , 2,12-1,54 (14H, br, m, adamantyl), 0,88 (2, 9H, fcBu) , 0,02 (6H, s, 2 x CH3) ;
IR (film) vmax 2927 + 2856 (adamantyl) , 1703 (CO uretan) ,
1663 cm"<1>(CO amid) .
Silylbeskyttet amid (418 mg, 0,664 mmol) og Lawesson's reagens [Aldrich] (268 mg, 0,663 mmol) ble tilbakeløps-behandlet i toluen (10 ml) i 30 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt over på en kolonne av silikagel. Kolonnen ble eluert med CH2C12 for å fjerne toluenet og et biprodukt med høy Rf (0,74) fra Lawesson's reagens. Elueringen ble deretter fortsatt med en heksan-etylacetat-gradient (0-30%) for å gi tiazolen (9) (73 mg, 21%) som et hvitt skum. Smp. 56-63°C.
<X>H NMR (CDCI3) 6 8,16 (1H, s, ind NH), 7,63 (1H, d, J 8Hz, ind H-4), 7,38-6,96 (9H, m, ind H-7, H-6, H-5, H-2 + Ph) 5,44 (1H, br d, J 7Hz, uretan NH) , 4,88 (1H, br s, ind CH2CH) , 4,82 (1H, s, adamantyl H-2), 4,62 (1H, m, NCHCH2Ph) , 3,44-2,83 (5H, m, ind CH2 + PhCH2 + CH av CH2S) , 2,68 (1H, dd, J 9, 14Hz, CH av CH2S), 2,09-1,43 (14H, m, adamantyl);
IR (film) vmax 2909 + 2854 (adamantyl) , 1698 (CO uretan) ,
1621 cm"<1> (C=N) .
Analyse av C31H35N3S02:
Beregnet: C, 72,48; H, 6,87; N, 8,18; S, 6,24%
Funnet: C, 72,32; H, 7,09; N, 7,75; S, 6,09%
EKSEMPEL 94
( 1- fenvlcvklopentvl) metvi fIS-[ IR*( R*) . 2R* 11 og flS-
riR*( S*) . 2R* 11 - r2- rr2- hvdroksv- l-( hydroksymetyl)- 2- fenvletvll-amino]- 1-( lH- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetYllkarbamat
( 1- fenylcyklopentyl) metyl- karbonokloroidat
Trinn A. Til en omrørt oppløsning av l-fenylcyklopentyl-metanol (0,53 g, 3,0 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble det tilsatt bis(triklormetyl)karbonat (0,33 g, 1,1 mmol) etterfulgt av pyridin (0,24 g, 3,3 mmol) i metylenklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet med etylacetat (25 ml) . Pyridiniumhydroklorid-utfellingen ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert for å gi et halvfast stoff (0,65 g, 90%),
<*>H NMR (200 MHz, CDCl3) 6 7,50-7,10 (5H, m) , 4,30 (2H, s) , 2,10-1,90 (4H, m), 1,90-1,75 (4H, mj .
a- metyl- N-[[( 1- fenylcyklopentyl) metyl] karbonyl] - DL- tryptofan-metylester
Trinn B. Til en omrørt oppløsning av l-fenyl-1-cyklopentyl-metylklorformiat (0,65 g, 2,75 mmol) i tørr THF (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av a-metyl-DL-tryptofan-metylester (0,60 g, 2,5 mmol) etterfulgt av trietylamin (0,5 g, 5,0 mmol) 1 tørr THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter og deretter filtrert, konsentrert og kromatografert for å gi en olje (0,9 g, 90%)
<X>H NMR (200 MHz, CDCl3) 6 8,0 (1H, br s) , 7,50 (1H, d, J 7 Hz), 7,40-7,0 (8H, m), 6,6 (1H, br s), 5,35 (1H, br s), 4,15 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,6-3,0 (2H, m), 2,10-1,85 (4H, m), 1,85-1,60 (4H, m), 1,55 (3H, s).
a- metyl- N- [ r ( 1 - f enylcyklopentyl) metyl] karbonyl] - DL- tryptof an Trinn C. Til en omrørt oppløsning av mellomprodukt B (0,87 g, 2 mmol) i vandig 1,4-dioksan (1:2) (6 ml) ble det tilsatt LiOH (0,13 g, 3 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med
vann (50 ml), surgjort med fortynnet HCl, ekstrahert med etylacetat og kromatografert for å gi et hvitt skum (0,8 g, 95%) .
<X>H NMR (200 MHz, CDC13) 8,05 (1H, br s) , 7,55 (1H, d, J 7Hz) , 7,45-7,00 (9H, m), 5,25 (1H, br s), 4,20-3,90 (2H, s), 3,35-3,05 (2H, m), 2,00-1,85 (4H, m), 1,85-1,65 (4H, m), 1,50 (3H, br s) .
( 1 - f enylcyklopentyl) metvl [ IS- TIR* ( R*.) , 2R* 1 1 oa \ 1S - riR*( S*), 2R* 11 - \ 2 - fr2- hvdroksv- l-( hydroksymetyl)- 2 - fenvletvll-aminol- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metvl- 2- oksoetvll karbamat Trinn D. En oppløsning av mellomprodukt C (0,42 g, 1,0 mmol) i etylacetat (10 ml) ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (0,23 g, 1,1 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,17 g, 1,1 mmol). Etter omrøring i en time ved romtemperatur, ble den filtrert. Filtratet ble tilsatt 2-amino-l-fenyl-1,3-propandiol (0,18 g, 1,05 mmol) i en l:l-blanding av metylenklorid og etylacetat og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert og kromatografert for å gi (0,25 g, 44%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
Smp. 78-83°C.
EKSEMPEL 95
( 4- nitrof enyl) metyl F4S- T4a, 5a ( R*) 1 1 og f4S- f4a, 5a ( S*) 1 1 - \ 2 -
[ ( 2, 2- dimetyl- 4- fenyl- l, 3- dioksan- 5- vi) aminol - 1-( lH- indol- 3-ylmetyl)- 1- metyl- 2- oksoetvll karbamat
a- metyl- N-[ f( 4- nitrofenyl) metoksyl karbonyll - DL- tryptofan-metylester
Trinn A. Fremgangsmåten var som beskrevet i Trinn B, Eksempel 94, bortsett fra at p-nitrobenzyl-klorformiat ble benyttet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et halvfast stoff (2,5 g, 49%) .
<*>H NMR (250 MHz, CDCl3) b 8,20 (2H, d, J 8,5Hz), 8,10 (1H, br s), 7,60-6,80 (7H, m), 5,64 (1H, br s), 5,2-5,0 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,55 (1H, d, J 14Hz), 3,35 (1H, d, J 14Hz), 1,72 (3H, s) .
a- metyl- N-[\( 4- nitrofenyl) metoksylkarbonyl]- DL- tryptofan Trinn B. Fremgangsmåten var som beskrevet i Trinn C, Eksempel 94, bortsett fra at produktet fra Trinn A ble benyttet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et skum (1,8 g, 75%).
<J>H NMR (250 MHz, CDC13) 5 8,15-7,95 (3H, m) , 7,60-6,9 (7H, m) , 5,53 (1H, br s), 5,20 (2H, s), 3,60-3,20 (2H, m), 1,73 (3H, br s) .
( 4- nitrofenvl) metyl US- Ua, 5a ( R*) 1 1 oa US- Ua. 5a ( S*) 1 1 - f2-[ ( 2, 2- dimetyl- 4- fenyl- 1. 3- dioksan- 5- yl) amino]- 1-( lH- indol- 3-ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetyl] karbamat
Trinn C. Fremgamgsmåten var som beskrevet i Trinn D, Eksempel 94, bortsett fra at produktet fra Trinn B og 5-amino-2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-dioksan ble benyttet i stedet for henholdsvis produktet fra Trinn C og 2-amino-l-fenyl-1,3 - propandiol. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et skum (2,3 g, 85%). Smp. 92-102°C.
EKSEMPEL 96
US- Ua. 5a ( R* ) 1 ] og f 4S- f 4a. 5a ( S*) 1 1 - N- ( 2 , 2- dimetvl- 4 - f envl - 1, 3- dioksan- 5- yl)- a- metyl- a-[[[[( l- fenyl- cyklopentyl) metyl]-amino] karbonyl]- 1H- indol- 3- propanamid
f4S- Ua. 5a ( R* ) 1 1 og US- Ua, 5a ( S*) 1 1 - a- amino- N- ( 2 , 2- dimetvl- 4-fenvl- 1, 3- dioksan- 5- yl)- a- metyl- 1H- indol- 3- propanamid Trinn A. En oppløsning av tittelforbindelsen fra Eksempel 95 (1,65 g, 2,8 mmol) i absolutt etanol ble behandlet med en katalytisk mengde 10% palladium på kull og omrørt over natten under et hydrogenovertrykk. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert over Celite og vasket med etanol. Filtratet ble konsentrert og sendt gjennom en liten plugg silikagel for å gi et hvitt skum (1,1 g, 100%). Smp. 182-185°C.
US- Ua, 5a ( R*) 11 og US- Ua. 5a ( S*) 11- N-( 2, 2- dimetvl- 4 - fenvl-1, 3- dioksan- 5- yl)- a- metyl- g- f[[ \ ( 1- fenylcyklopentyl) metyl]-amino] karbonyll- 1H- indol- 3- propanamid
Trinn B. Til en omrørt oppløsning av produktet fra Trinn A (0,49 g, 1,2 mmol) i tørr THF (15 ml), ble det tilsatt 1-
fenyl-eyklopentylmetylisocyanat (0,26 g, 1,3 mmol) i tørr THF (5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, kromatografert og krystallisert for å gi tittelforbindelsen (0,21 g, 30%), Smp. 125-28°C.
EKSEMPEL 97
fis- TIR*( R*) . 2R* 11 og fis- TIR*( S*) , 2R* 1 l - N- r2- hvdroksv- l-( hydroksymetyl) - 2- fenyletyll - 2- ( lH- indol- 3- ylmetyl) - 2- metyl- N1 tricyklo [ 3. 3. 1. 13, 71 dek- 2- ylpropandiamid
N, N, N- trimetyl- 1H- indol- 3- metanaminium- iodid
Gramin- metiodid ( 2) (JACS 66 200 (1944))
Gramin (1) (43,5 g, 0,29 mmol) (se Synteseskjerna 23 for
Forbindelsene 1-23) ble oppløst i absolutt etanol (200 ml) og dråpevis tilsatt metyljodid (17 ml, 0,27 mmol) i løpet av 0,5 timer. Det inntrådte en svak eksoterm reaksjon under dannelse av et hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter avkjølt til 0°C i 2 timer. Det hvite faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket fire ganger med etanol (50 ml) , tre ganger med dietyleter (50 ml) og tørket i vakuum. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff, 70,4 g (83%).
IR (KBr) 3306, 1483, 1346, 810, 760 cm'<1>.
Dietyl( 1H- indol- 3- ylmetyl) metylpropandioat ( 3)
Natriumhydrid (4,0 g, 0,1 mmol) ble i løpet av 10 minutter porsjonsvis tilsatt til en blanding av dietylmetylmalonat (17,4 g, 0,1 mmol) i DMF (200 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og tilsatt gramin-metjodid (33,5 g, 0,11 mmol), hvoretter hele blandingen ble oppvarmet til 50°C i 0,5 timer og deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Vann (200 ml) ble forsiktig tilsatt for å avbryte reaksjonen. Hele blandingen ble fortynnet med dietyleter (500 ml) og vann (300 ml). Lagene ble separert og det organiske lag vasket med vann (3 x 200 ml) . De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med dietyleter (1 x 500 ml), eterlaget vasket med vann, de organiske ekstraktene kombinert, tørket (MgSOJ , filtrert og konsentrert. Residuet ble filtrert gjennom silikagel (70-230 mesh) ved bruk av heksan/etylacetat, 1/1, som eluent. Produktholdige fraksjoner ble kombinert, konsentrert og filtrert gjennom silikagel (70-230) ved bruk av heksan/EtOAc, 8/2, som eluent. Produktet ble oppnådd som en rød viskøs olje, 13,1 g (43%).
IR (film) 3397, 2983, 1731, 1376, 1254, 1108 cm"<1>.
Etyl- hydrogen( 1H- indol- 3- ylmetyl) metylpropandioat ( 4)
Til en oppløsning av diester (4,85 g, 0,016 mmol) i 95% etanol (50 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt IN vandig natriumhydroksyd-oppløsning (16 ml) og tilstrekkelig vann til at oppløsningen akkurat ble blakket. Etter hvert som reaksjonen skred frem ble det tilsatt vann. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert på rotasjonsfordamper for å fjerne etanol, fortynnet med vann, vasket med etylacetat, surgjort med 10% sitronsyreoppløsning, tilsatt saltvann og hele blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert til en brun olje. Den brune oljen ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh) ved bruk av etylacetat som eluent og deretter rekromatografert på silikagel (70-230 mesh) ved bruk av heksan/etylacetat, l/l, som eluent. Produktet 4 ble oppnådd som en orange/lysebrun olje, 2,92 g, 66%
IR (film) 3402, 2982, 1718, 1458, 1098, 742 cm'<1>.
Etyl ( + ) - g- metyl- g f ( tricyklo [ 3. 3. 1. 13' 71 dek- 2- ylamino) karbonvll - 1H- indol- 3- propanoat ( 5)
En blanding av syre (1,41 g, 0,005 mmol), adamantanamin-hydroklorid (0,95 g, 0,005 mmol), 1-hydroksybenzotriazol.H20 (0,68 g, 0,005 mmol) og CH2C12 (50 ml) ble avkjølt til 0°C og tilsatt trietylamin (0,8 ml, 0,0057 mmol) og blandingen omrørt i 5 minutter. Deretter ble dicykloheksylkarbodiimid (1,04 g, 0,005 mmol) tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur og konsentrert til tørrhet, hvorpå residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med 10% sitronsyre-, natriumkarbonat- og natriumkloridoppløsning. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert til en orange olje. Tilsetning av heksan/etylacetat, 1/1, førte til at oljen gikk over i fast form. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, 2,05 g (98%).
IR (KBr) 3418, 3327, 2907, 1713, 1630, 1540, 1457, 1113 cm"<1>.
( + ) - a- metyl- a \ ( tricyklo f 3 . 3 . 1. 13, 71 dek- 2- ylamino) karbonyl] - 1H-indol- 3- propansyre ( 6)
Esteren (1,04 g, 2,5 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og tilsatt IN natriumhydroksydoppløsning (3,5 ml) og akkurat nok vann til å blakke oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble kort oppvarmet til 50°C for å oppnå oppløsning. Reaksjonsblandingen fikk deretter stå i 14 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne etanol, fortynnet med vann, og den vandige oppløsningen vasket med etylacetat, . det vandige lag surgjort med 10% sitronsyre-opp-løsning, ekstrahert med etylacetat, hvorpå etylacetat-oppløsningen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert til et hvitaktig skum. Skummet ble filtrert gjennom silikagel (70-230 mesh) ved bruk av etylacetat som eluent. Produktet ble oppnådd som et hvitaktig faststoff.
(0,87 g, 90%).
IR (KBr) 3411, 2908, 1716, 1617, 1540, 740 cm"<1>.
[ 4S- T4a, 5a ( R*) 1 1 og f4S- r4a. 5a ( S*) 1 1 - N- ( 2. 2 - dimetvl - 4 - fenyl - 1. 3- dioksan- 5- vl) - 2- ( lH- indol- 3- vlmetvl) - 2- metvl- N1- ( tricvklo-T3 . 3 . l. l3' 7! dek- 2- vl) propandiamid ( 7)
Dicykloheksylkarbodiimid (0,30 g, 1,46 mmol) ble tilsatt til en blanding av (4S,5S)-(+)-5-amino-2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan (0,31 g, 1,44 mmol), syre (0,53 g, 1,39 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0,22 g, 1,63 mmol) i en blanding, 10/1, CH2C12/DMF, (30 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk stå i en time ved 0°C og deretter i 3 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, residuet tatt opp i etylacetat, hvorpå etylacetatoppløsningen ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert til en orange olje. Oljen ble renset ved filtrering gjennom silikagel (70-230 mesh) ved bruk av heksan/etylacetat, 7/3, som eluent. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff, 0,247 g (31%).
IR (KBr) 3341, 2910, 1665, 1508, 1201, 742 cm"<1>.
fis- TIR*( R*) , 2R* 11 oa fis- TIR*( S*) , 2R*] I - N-[ 2- hvdroksv- l-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl]- 2-( lH- indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- N1 tricyklo [ 3. 3. 1. I3' 7] dek- 2- ylpropandiamid ( 8)
En blanding av acetonidet (0,16 g, 0,28 mmol), metanol
(10 ml) og IN HCl (1 ml) fikk stå ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet uten oppvarming. Etylacetat ble tilsatt og etylacetatet tørket (MgS04) , . filtrert og konsentrert, hvoretter residuet ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh) ved bruk av etylacetat som eluent. Produktet ble oppnådd som et hvitt skum. 0,0727 g (49%).
EKSEMPEL 98
riS- TIR*( R*) . 2R* 11 og [ IS- flR* ( S*) . 2R* 1 1 - N-[ 2- hvdroksv- l-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl]- 2-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 2- metyl- N ' tricyklo [ 3. 3. 1. I3, 7] dek- l- ylmetyl) propandiamid
Etyl a- metyl- a [ [ ( tricyklo [ 3. 3. 1. I3' 7] dek- l- ylmetyl) amino] - karbonyl]- lH- indol- 3- propanoat ( 9)
Forbindelse 9 ble fremstillet fra Forbindelse 4 i henhold til fremgangsmåten for Forbindelse 5. Produktet ble oppnådd som et hvitaktig faststoff, 3,49 g (58%).
IR (KBr) 3402, 3337, 2913, 2904, 1718, 1652, 1116 cm"<1>.
( + ) - a- metyl- a [ [ ( tricyklo [ 3. 3. 1. 13, 7] dek- l- ylmetyl) amino] - karbonyl]- lH- indol- 3- propansyre ( 10)
Forbindelse 10 ble fremstillet fra Forbindelse 9 i henhold til fremgangsmåten for Forbindelse 6. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff, 1,95 g (71%).
IR (KBr) 3440, 2912, 1713, 1652, 1621, 1189, 746 cm"<1>.
US- Ua, 5a ( R*) 1 1 oa US- Ug, 5g ( S*) 1 1 - N- ( 2. 2- dimetvl- 4- fenvl-1, 3- dioksan- 5- yl)- 2-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 2- metvl- N'-( tricyklo-T3 . 3 . 1. 13' 71 dek- 1- vlmetvl) propandiamid ( 11)
Forbindelse 11 ble fremstillet fra Forbindelse 10 i henhold til fremgangsmåten for Forbindelse 7. Produktet ble oppnådd som et hvitt skum, 0,83 g (72%).
IR (KBr) 3418, 2904, 1666, 1558, 1106 cm'<1>.
riS- TIR*( R*). 2R* 11 og rIS- fIR*( S*). 2R* 11- N- r2- hvdroksv- l-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl! - 2-( lH- indol- 3- ylmetvl)- 2- metyl-N ' - tricyklo \ 3 . 3 . 1. 13' 7! dek- l- ylmetyl) propandiamid ( 12)
Forbindelse 12 ble fremstillet fra Forbindelse 11 i henhold til fremgangsmåten for Forbindelse 8. Produktet ble oppnådd som et hvitt skum, 0,2633 g (91%).
IR (KBr) 3341, 1652, 1588, 1544, 1477, 699 cm"<1>.
EKSEMPEL 99
riS- TIR*( R*). 2R* 11 og riS- TIR*( S*), 2R* 11- a-\ f\\ 2 . 6- bis( 1-metyletyl) fenyl] aminolkarbonyl] aminol - N- r2- hydroksv- l-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl]- a- metyl- lH- indol- 3- propanamid
r4S- r4a, 5a( R*) 1 1 og US- Ua, 5a ( S*) 1 1 - 1. 1- dimetvletvl r2- r ( 2 . 2-dimetyl- 4- fenyl- 1, 3- dioksan- 5- yl)- amino]- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl) - l- metyl- 2- oksoetyl] karbamat ( 14)
Forbindelse 14 ble fremstillet i henhold til fremgangsmåten for Forbindelse 7. Produktet ble oppnådd som et hvitt skum, 4,70 g (98%).
IR (KBr) 3413, 1707, 1663, 1507, 1501, 1458, 1168, 743 cm"<1>.
US- Ua, 5a ( R*) 1 1 og US- Ua, 5a ( S*) ] 1 - a- amino- N- ( 2 , 2- dimetvl- 4-fenyl- 1, 3- dioksan- 5- yl)- g- metyl- lH- indol- 3- propanamid ( 15)
Vannfri hydrogenklorid-gass ble boblet gjennom en opp-løsning av t-butyloksykarbonylamin 14 (3,4 g, 6,7 mmol) i diklormetan (80 ml) i 5 minutter. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time og ble deretter helt over i mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Natriumklorid-oppløsning ble tilsatt og den vandige oppløsningen ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Residuet ble filtrert gjennom silikagel (70-230 mesh) ved bruk av etylacetat som eluent for å gi produktet som et hvitaktig faststoff, 2,18 g (80%).
IR (KBr) 3356, 3244, 1646, 1514, 744 cm"<1>.
[ 4S- Ua, 5o?( R*) 1 1 eller US- Ua, 5a ( S*) 1 1 - a - \ \ \ \ 2 , 6- bis ( 1- metvl-etyl) fenyl 1 amino] karbonyl] amino]- N-( 2, 2- dimetyl- 4- fenyl- 1, 3 - dioksan- 5- yl)- a- metvl- lH- indol- 3- propanamid ( 16a)
US- [ 4a. 5a ( R*) 1 1 eller US- Ug, 5a ( S*) 1 1 - a - \ \ \ \ 2 , 6- bis ( 1- metvl-etyl) fenyl] amino] karbonyl] amino] - N-( 2, 2- dimetyl- 4- fenyl- 1, 3-dioksan- 5- yl)- a- metyl- lH- indol- 3- propanamid ( 16b)
En blanding av amin 15 (0,40 g, 1 mmol) og 2,6-diisopropylfenyl-isocyanat (0,23 g, 1,1 mmol) i etylacetat (30 ml) ble kort oppvarmet for å oppnå oppløsning. Reaksjonsblandingen fikk deretter stå i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en viskøs olje som ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh) ved bruk av etylacetat som eluent. Den mindre polare diastereomer, 16a, ble oppnådd som et hvitt faststoff, 0,2876 g. Den mer polare diastereomer, 16b, ble oppnådd som et hvitt faststoff, 0,2369 g. Totalutbytte 87%.
IR (KBr) 3431, 2964, 1675, 1500, 1239, 741 cm"<1>.
fis- [ IR*( R*) , 2R* 11 og flS - [ IR*( S*) 2R* 11- a- \ \ \ [ 2, 6- bis( l-metyletyl) fenyl] amino] karbonyl] amino]- N- \ 2 - hydroksy- 1-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl] - a- metyl- lH- indol- 3- propanamid
( 17a)
Forbindelse 17a ble fremstillet fra Forbindelse 16a i henhold til fremgangsmåten for Forbindelse 8. Produktet ble oppnådd som et hvitt skum, 0,0893 g (48%).
IR (KBr) 3400, 3343, 1733, 1663, 1513, 742 cm"<1>.
EKSEMPEL 100
TIS- TIR*( R*) , 2R* 11 eller flS- TlR*( S) , 2R* 11- a - \ \ \ \ 2 . 6- bis( 1-metvletyl) fenvll amino] karbonyll aminol - N- T2- hydroksy- 1-( hydroksymetyl) - 2- fenyletyl] - g- metyl- lH- indol- 3- propanamid
( 17b)
Forbindelse 17b ble fremstillet fra Forbindelse 16b i henhold til fremgangsmåten for Forbindelse 8. Produktet ble oppnådd som et hvitt skum, 0,096 g (66%).
IR (KBr) 3420, 3299, 1734, 1716, 1662, 1507, 1058 cm'<1>.
EKSEMPEL 101
N- r ( 1, 1- dimetvletoksy) karbonyl] - L- f enylalanvl- a- metyl- N- tricyklo f3 . 3 . 1. I3, 7] dek- 2- yl- DL- trvptof anamid
US- Ua, 5a( R*) 1 1 oa US- Ua, 5a ( S*) 1 ] - \ 2 -\( 2 , 2- dimetvl- 4- f envl-1, 3- dioksan- 5- yl)- amino] - 1-( lH- indol- 3- ylmetvl)- l- metvl- 2-oksoetyl] karbamat ( 18)
Aminet 15 (0,4 g, 1 mmol) og 2,6-diisopropylfenyl-klorformiat (0,51 g, 2 mmol) ble tatt opp i tetrahydrofuran
(50 ml) og tilsatt trietylamin (0,34 ml, 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 dager ved romtemperatur og deretter konsentrert til tørrhet. Residuet ble filtrert gjennom silikagel (70-230 mesh) ved bruk av heksan/etylacetat, l/l, som eluent. Produktet ble oppnådd som et skum/faststoff, 0,3 95 g (66%).
IR (KBr) 3326, 1654, 1636, 1520, 1257, 742 cm'<1>.
N- TN- r ( 1, 1- dimetvletoksy) karbonyl]- L- fenvlalanyl- a- metyl- DL-tryptof an- metylester ( 19)
Forbindelse 19 ble fremstillet fra BOC-L-fenylalanin og RS-a-Me-tryptofan-metylester i henhold til fremgangsmåten for Eksempel 7 (4,74 g, (99%).
IR (KBr) 3408, 3353, 1734, 1696, 1617, 1507, 1457, 1165 cm"<1>.
a- metyl- N- L- f enylalarryl- DL, me tyles ter,
monohydroklorid ( 20)
Vannfri hydrogenklorid-gass ble boblet gjennom en opp-løsning av 19 (1,50 g, 3,1 mmol) i diklormetan (50 ml) i 2 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Eter ble tilsatt to ganger og konsentrert. Residuet ble tatt opp i metanol og deretter konsentrert. Eter ble tilsatt og deretter fjernet på rotasjonsfordamper hvilket førte til produktet som et lysebrunt skum, 1,32 g (100%),
IR (KBr) 3403, 3396, 3343, 3231, 1734, 1684, 1677, 1498, 1216, 743 cm"<1>
N- fN- f( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- L- fenylalanyl]- g- metyl- DL-trv<p>tofvl ( 21)
Forbindelse 21 ble fremstillet fra 19 ifølge fremgangsmåten for Forbindelse 6. Produktet ble oppnådd som et hvitt skum, 2,3 4 g (96%) .
IR (KBr) 3375, 1716, 1708, 1702, 1498, 1457, 1368, 1164,
743 cm"<1>.
N-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- L- fenylalanyl- a - metyl- N-tricvklo f3 . 3 . 1. 13' 7! dek- 2- vi- DL- tryptof anamid ( 22)
Forbindelse 22 ble fremstillet fra 21 og 2-adamantamin ifølge fremgangsmåten for Forbindelse 7. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff, 0,585 g (38%).
IR (KBr) 3411, 3333, 1696, 1672, 1653, 1519, 1165 cm"<1>
EKSEMPEL 102
N- fN- r ( tricyklo f3 . 3. 1. I3' 7] dek- 2- vloksv) karbonyl] - L-fenylalanyl]- DL- tryptofan, metylester ( 23)
Forbindelse 20 (1,25 g, 3,0 mmol) ble tilsatt til 2-adamantyl-klorformiat (0,70 g, 3,3 mmol) i THF (80 ml), hvoretter trietylamin (0,9 ml, 6,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C. Etter 0,5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet og residuet opp-løst i etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med 10% vandig' sitronsyre- og mettet natriumkloridoppløsning, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Residuet ble filtrert gjennom silikagel (70-230 mesh) ved bruk av heksan/etylacetat som eluent. Produktet ble oppnådd som et hvitt skum, 1,12 g (67%). IR (KBr) 3342, 2912, 1672, 1663, 1507, 1361, 1254, 1101 cm"<1>
EKSEMPEL 103
Tricyklor 3 . 3 . 1. I3- 7! dek- 2- vi ( + ) - \ 2 - \ ( 3 . 4- dihvdro- 2H- l-benzopyran- 3- vl) aminol - 1- ( 1H- indol- 3- ylmetyl) - l- metvl- 2-oksoetyl] karbamat
En oppløsning av 2-adamantyl-oksykarbonyl.ametyl, DL-tryptofan (0,79 g, 0,002 mmol) i etylacetat (60 ml) ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (0,495 g, 0,002 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,3 g, 0,0023 mmol). Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble utfelt dicykloheksylurea fjernet ved filtrering. Det klare filtrat ble tilsatt 3,4-dihydro-2,4-l-benzopyran-3-amin (0,37 g, 0,002 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med 5% sitronsyre, 5% NaHC03 og saltvann. Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi et hvitt skum. Produktet ble kromatograf ert over silika ved bruk av 50% etylacetat, 50% heksan som eluent for å gi tittelforbindelsen (0,66 g, 61%). Analyse for C32H37N304 l/2H20 MV 536,679;
Beregnet: C, 71,61; H, 7,13; N, 7,82;
Funnet: C, 71,67; H, 6,93; N, 7,75.
EKSEMPEL 104
Tricyklo\ 3 . 3 . 1. I3* 7] dek- 2- vi ( + ) - ri - ( lH- indol- 3- vlmetvl) - 1-metvl- 2- okso- 2- r f( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 1- naftalenyl) metyl]-aminolkarbamat
Etter en fremgangsmåte analog med den i Eksempel 103 ved å benytte 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenylmetenamin (0,32 g, 0,002 mmol) i stedet for 3,4-dihydro-2,4-l-benzopyran-3-amin oppnås tittelforbindelsen (0,76 g, 69%).
Analyse for C34H41N303 l/2H20 MV 548,734:
Beregnet: C, 74,42; H, 7,71; N, 7,65;
Funnet i C, 74,27; H, 7,57; N, 7,36.
EKSEMPEL 105
Tricyklo r3 . 3 . 1. 13- 71 dek- 2- vi ( + )-!"!- ( lH- indol- 3- vlmetvl) - 1-metyl- 2- okso- 2-[( 9H- xanten- 9- ylmetyl) aminoletvll karbamat
En oppløsning av 2-adamantyloksykarbonyl-a-metyl-DL-tryptofan (0,79 g, 0,002 mmol) i metylenklorid (60 ml) ble behandlet med hydroksybenzotiazol-hydrat (0,3 g, 0,0022 mmol), 1-(2-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.HCl (0,38 g,
0,002 mmol) og trietylamin (0,202 g, 0,002 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble en oppløsning av 3H-xantan-9-metenamin (0,495 g, 0,002 mmol) i metylenklorid (10 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den klare oppløsningen ble konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp i etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med IN HCl, mettet NaHC03 og saltvann. Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum til et hvitt skum. Produktet ble kromatografert over silika ved bruk av 50% etylacetat: 50% heksan som eluent for å gi tittelforbindelsen (0,72 g, 59%). Analyse for C37H39N304 . H20 MV 607,761: Beregnet: C, 73,13; H, 6,79; N, 6,91;
Funnet: C, 73,53; H, 6,80; N, 6,61.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: R<1> er adamentyl eller bornyl, R2 er hydrogen eller C1-C4-alkyl, R3 er hydrogen, (CH2)nOH, (CH2)nOAc eller (CH2) n0C0 (CH2) nCOOH, R4 er hydrogen, OH eller fenyl, R<12> er hydrogen eller danner en dobbeltbinding sammen med R<13>, R<13> er hydrogen eller danner en dobbeltbinding sammen med R<12>, R<20> er hydrogen, (CH2)nOH, CONH2, C02-C!-C4-alkyl, C02Bz eller COOH, Ar<1> er fenyl, C02-C1-C4-alkyl, bicyklo [2 . 2 .1] heptan eller eventuelt med (CH2)nOH, COOH, CN, C1-C4-alkyl eller C0NH-C1-C4-alkyl substituert C3-C7-cykloalkyl, X og Y er uavhengige valgt fra NH, NHCO, CONH, C00 eller CSNH, p, r, s, t, u og v er uavhengig valgt fra 0 eller 1, og n er 1-4karakterisert ved at man a) kobler de tilsvarende individuelle a-aminosyrer, som kan være ubeskyttet eller beskyttet, for å danne den ønskede forbindelse med formel I, eller at man ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia hvor R<1> er 1-adamantyl, 2-adamantyl eller (IS)-2-endo-bornyl, R<2> er H eller metyl C er 0 eller 1, R<3> er H, CH2OH eller CH20-CO-(CH2)2C02H' R<4> er H og Ar er tatt fra Ar<1> som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, b) omdanner forbindelsen med formelen hvor R<1> og R<2> har de ovenfor anførte betydninger, til en aktivert ester, f.eks. med penta-fluorfenyl og dicyklo-heksylkarbodimid, og derefter omsetter den aktiverte ester med et passende amin for å danne en forbindelse med formelen Ia, eller c) omsetter en forbindelse med formelen hvor c er 0 eller 1, med en forbindelse med formelen R<1->0-CO-Cl, hvor R<1> har den . ovenfor anførte betydning, for å oppnå en forbindelse med formel Ia, hvor R<2>, R<3> og R<4> er hydrogen, eller d) omsetter en forbindelse med formelen R<2> er H med en forbindelse med formelen R<1->0-CO-Cl for å oppnå en forbindelse med formel Ia, hvor R<3> og R<4> er hydrogen, og om ønsket, omdanner en forbindelse med formel Ia til et farma-søytisk akseptabelt salt derav på konvensjonell måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Ar<1> er fenyl karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1> er valgt blant 1-adamantyl, 2-adamantyl og 2-endo-bornyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse valgt fra: karbaminsyre, [2-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl] amino] - 1- (1H-indol-3-ylmetyl) etyl] - , tricyklo [3 , 3 ,1, l3'7] dek-2-yl-ester, [S-(R<*>,S<*>)]-, karbaminsyre, [2 -[[1-(hydroksymetyl)-2 - fenyletyl]amino] - 1- (1H-indol-3-ylmetyl) etyl] , tricyklo [3 , 3 ,1, l3'7] dek-2-yl-ester, [S-(R<*>,R<*>)]-, tricyklo [3 .3 .1.13'7] dek-2-yl [1- [ [ [1-hydroksymetyl) -2-fenyletyl]karbonyl]amino]-2-lH-indol-3-yl)etyl]karbamat, karbaminsyre, [2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino] -1-(1H-indol-3-ylmetyl) -1-metyletyl] - , tricyklo [3 , 3 , 1, l3,7] dek-2-yl-ester (hydroksysenter er RS annet senter er R) , karbaminsyre, [2 -[[1-(hydroksymetyl)-2 - fenyletyl]amino] -
1- (1H-indol-3-ylmetyl) -1-metyletyl] - , tricyklo [3 , 3 , 1, l3'7] dek-
2- yl-ester, [R-(R<*>,S<*>)]-, 4-metylbenzensulfonat (1:1) (salt), benzenpropanol, IS- [ [2- (lH-indol-3-yl) -2- [ [tricyklo-[3 . 3 .1.13,7] dek-2 -yloksy) karbonyl] amino] propyl] amino] - , acetat (ester), [R-(R<*>,S<*>)]-, 4-metylbenzensulfonat (1:1) (salt), karbaminsyre, [[2-[acetyl[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl] - amino] -1-(1H-indol-3-ylmetyl)-1-metyl]-etyl] -, tricyklo-[3 . 3 .1.13'7] dek-2-yl-ester, [R- (R* , S*) ] - , karbaminsyre, [1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-[(1-okso-4-fenylbutyl) amino] etyl] - , tricyklo [3.3.1.13-7] dek-2-yl-ester, (R) -, karbaminsyre, [2-(benzoylamino)-1-(lH-indol-3-ylmetyl) -1-metyletyl]-, tricyklo [3 , 3 ,1, l3'7] dek-2-yl-ester, (R)-, karbaminsyre, [1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-[(1-okso-3- fenylpropyl) amino] etyl] - , tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yl-ester, (R) karbaminsyre, [1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-[(2-fenylacetyl) amino] etyl] - , tricyklo [3,3,1, l3,7] dek-2-yl-ester, (R) -, karbaminsyre, [2-[[3-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-amino] -3-oksopropyl] amino] -1- (1H-indol-3-ylmetyl) -l-metyl-2-oksoetyl]-, [R, (R<*>,S<*>)]-, karbaminsyre, [1-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-[[3- [ [1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino]-3-oksopropyl]amino]-1-metyl-2-oksoetyl] tricyklo [3,3,1, l3,7] dek-2-yl-ester, [S-(R<*>,R<*>)]-, D-fenylalaninamid, a-metyl-N- [ (tricyklo [3 .3 .1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] -D-tryptofyl-S-alanyl-., L-f enylalaninamid, a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3 .1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] -D-tryptofyl-S-alanyl-, L-f enylalaninamid, a-metyl-N- [ (tricyklo [3 .3 .1.13,7] dek-2-yloksy)karbonyl] -L-tryptofyl-S-alanyl-, D-fenylalaninamid, a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy)karbonyl] -L-tryptofyl7jS-alanyl-, L-fenylalanin, N-[N-[a-metyl-N-[ (tricyklo [3 .3 .1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] -D-tryptofyl] -S-alanyl] -, f enylmetylester, propansyre, 2-[[3- [ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3 .3 .1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino] -1-oksopropyl] amino] -3-fenyl-, f enylmetylester, [S-(R<*>,R<*>)]-, D-fenylalanin, N-[N-[a-metyl-N-[ (tricyklo [3 .3 .1.13-7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-S-alanyl] -, L-fenylalanin, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3 .3 .1.13-7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-S-alanyl]-, L-fenylalanin, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3 .3 .1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] -L-tryptof yl] -S-alanyl] -, benzenpropansyre, a-[[3-[[3-[(1H-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2- [ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] - propyl]amino]-1-oksopropyl]amino]-, [S-(R<*>,S<*>)]-, glycin, N- [2-metyl-N- [ (tricyklo [3 .3 .1.13-7] dek-2-yloksy) - karbonyl]-D-tryptofyl]-, fenylmetylester, karbaminsyre, [3 -(1H-indol-3-ylmetyl)-2,5-diokso-l-(2-f enyletyl) -3-pyrrolidinyl] -, tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yl-ester, (±)-, karbaminsyre, [1-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-l-metyl-2-okso-2-[ (2-fenyletyl)amino]etyl]-, 1,1-dimetyletylester, (±)-, karbaminsyre, [3-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l-[[(2-fenyletyl) amino] karbonyl] propyl] - , tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yl-ester, (±) -, karbaminsyre, [1-[[[1-hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino]-karbonyl]-3-(1H-indol-3-yl)-1-metylpropyl]-, tricyklo-[3 . 3 .1.13,7] dek-2-yl-ester (hydroksymetyl-senter er S, annet senter er RS), L-f enylalaninamid, N- [ [ (1,1-dimetyletoksy) karbonyl] - ct-metyl]-L-tryptofyl]-L-metionyl-L-a-aspartyl-, glycin, N- [2-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13-7] dek-2-yloksy) - karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanyl-, karbaminsyre, [1-[[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino]-karbonyl] -2- (1H-indol-3-yl) propyl] - , tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-ylester (hydroksymetylsenter er S, øvrige sentra RS), 2,4-heptadiensyre, 6-[ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-7-fenyl-, [R,R<*>,S<*->(E,E)]]-, glycin, N- [2-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy) - karbonyl]-D-tryptofyl]-, fenylmetylester, tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-yl-R- (R*,S*)] - [1- [4 , 5-dihydro-4-(fenylmetyl)-2-tiazolyl]-2-(lH-indol-3-yl)-1-metyletyl]-karbamat, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO19930709A 1990-08-31 1993-02-26 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater NO312298B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57662890A 1990-08-31 1990-08-31
US72665591A 1991-07-12 1991-07-12
PCT/US1991/006180 WO1992004045A1 (en) 1990-08-31 1991-08-29 Novel cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO930709D0 NO930709D0 (no) 1993-02-26
NO930709L NO930709L (no) 1993-04-15
NO312298B1 true NO312298B1 (no) 2002-04-22

Family

ID=27077012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19930709A NO312298B1 (no) 1990-08-31 1993-02-26 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0547178A4 (no)
JP (1) JPH06502627A (no)
KR (1) KR100222634B1 (no)
CA (1) CA2088195A1 (no)
IE (1) IE67290B1 (no)
NO (1) NO312298B1 (no)
NZ (1) NZ239595A (no)
PT (1) PT98842B (no)
WO (1) WO1992004045A1 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217957A (en) * 1991-08-20 1993-06-08 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
US5380872A (en) * 1992-07-14 1995-01-10 Glaxo Inc. Modulators of cholecystokinin
WO1994018229A1 (en) * 1993-02-03 1994-08-18 Fisons Corporation 1,2,4-triazinone derivatives and their use in therapy
GB9304500D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
ES2253782T3 (es) 1996-08-22 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos.
US6645968B2 (en) 1999-08-03 2003-11-11 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
CA2536622C (en) 2003-08-29 2014-02-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of cellular necrosis
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
RU2462451C2 (ru) 2006-09-15 2012-09-27 Ривайва Фармасьютикалс, Инк. Способ получения, способы применения и композиции циклоалкилметиламинов
CA2772760A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
EP2968276A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 President and Fellows of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
US9944628B2 (en) 2014-12-11 2018-04-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4757151A (en) * 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
CA1291031C (en) * 1985-12-23 1991-10-22 Nikolaas C.J. De Jaeger Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances
US4814463A (en) * 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
FR2606963B1 (fr) * 1986-11-14 1989-01-13 Cit Alcatel Boitier de repeteur sous-marin
WO1989010355A1 (en) * 1988-04-05 1989-11-02 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
NZ234264A (en) * 1989-06-29 1993-05-26 Warner Lambert Co N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives, and pharmaceutical compositions
US5244915A (en) * 1990-08-31 1993-09-14 Warner-Lambert Company Amico acid derivatives cyclized at the c-terminal

Also Published As

Publication number Publication date
NZ239595A (en) 1994-06-27
EP0547178A4 (en) 1994-07-06
EP0547178A1 (en) 1993-06-23
AU8749291A (en) 1992-03-30
JPH06502627A (ja) 1994-03-24
IE67290B1 (en) 1996-03-20
NO930709D0 (no) 1993-02-26
PT98842B (pt) 1999-01-29
KR930703349A (ko) 1993-11-29
NO930709L (no) 1993-04-15
PT98842A (pt) 1992-08-31
AU651390B2 (en) 1994-07-21
WO1992004045A1 (en) 1992-03-19
CA2088195A1 (en) 1992-03-01
IE913077A1 (en) 1992-03-11
KR100222634B1 (ko) 1999-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0405537B1 (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
US5523306A (en) Amino acid derivatives cyclized at the C-terminal
NO312298B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater
US5622983A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
US5593967A (en) Cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use
AU649077B2 (en) Pro-drugs for CCK antagonists
US5278316A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
US5574013A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp derivatives
US5331006A (en) Amino acid analogs as CCK antagonists
US5340825A (en) Pro drugs for CCK antagonists
WO1992004348A1 (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloakyl polyhydro-β-carboline-phenylalanine-and phenethylamine derivatives
US5580896A (en) Treatment of pain and colorectal cancer with dipeptoids of α-substituted Trp-Phe derivatives
AU651390C (en) Novel cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees