ES2253782T3 - Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos. - Google Patents
Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos.Info
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Abstract
SE EXPONEN COMPUESTOS DE FORMULA (I) O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS, CARACTERIZADOS PORQUE AR ES FENILO O PIRIDILO, SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO. AR 1 PUEDE ELEGIRSE INDEPENDIENTEMENTE ENTRE AR Y PUEDE INCLUIR ASIMISMO N-OXIDO DE PIRIDILO, INDOLILO, IMIDAZOL Y PIRIDILO; R 3 PUEDE SELECCIONARSE INDEPENDIENTEMENTE ENTRE AR O ES HIDROGENO, HIDROXI, NME 2 , N-METIL-PIRROL, IMIDAZOL, TETRAZOL, TIAZOL (A), (B), (C) O (D), EN DONDE AR 2 ES FENILO O PIRIDILO. LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION SON COMPUESTOS NUEVOS QUE ANTAGONIZAN LOS RECEPTORES DE LA BOMBESINA EN MAMIFEROS Y, EN CONSECUENCIA, SON EFECTIVOS PARA EL TRATAMIENTO Y/O LA PREVENCION DE LA DEPRESION, LAS PSICOSIS, LOS TRASTORNOS AFECTIVOS ESTACIONALES, EL CANCER, LOS TRASTORNOS DE LA ALIMENTACION, LOS PROBLEMAS GRASTROINTESTINALES, LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA DEL INTESTINO, LOS TRASTORNOS DEL SUEÑO Y LOS DE LA MEMORIA.
Description
Antagonistas de receptor de bombesina no
peptídicos.
La bombesina es un péptido de 14 aminoácidos
asilado originalmente de al piel de la rana europea Bombina bombina
(Anastasi A, y col., Experiencia, 1971, 27:166). Pertenece a
una clase de péptidos que comparte homología estructural en su
región decapéptida C terminal (Dutta A. S., Small Peptides;
Chemistry, Biology, y Clinical Studies, capítulo 2, p
66-82). Actualmente, se han identificado dos
péptidos de tipo bombesina en mamíferos (Battey J., y col.,
TINS, 1991; 14:524), el decapéptido neuromedin B (NMB) y un
aminoácido de 23 restos, péptido que libera gastrina (GRP). La
inmunorreactividad de tipo bombesina detectada en cerebro de
mamíferos (Braun M., y col., Life. Sci., 1978, 23:2721) y
tracto GI (Walsh J. H., y col., Fred. Proc. Fed. Am. Soc. Exp.
Biol., 1979; 38:2315) junto con los estudios más recientes que
miden los niveles de ARNm en cerebro de ratas (Battey J.,
TINS, 1991; 14:524), apuntan a la distribución amplia de de
tanto NMB como GRP en el sistema nervioso periférico y central de
mamíferos.
NMB y GRP se cree que median una diversidad de
acciones biológicas mediante la actuación sobre los receptores de
bombesina correspondientes incluyendo su acción como factores de
crecimiento autocrinos en carcinoma humano de pulmón de células
pequeñas y otros cánceres (Taylor J. E., y col Ann. N. Y Acad.
Sci., 1988; 547:350; Rozengurt E., Ibid., 277; Cuttitta F., y
col., Nature, 1986; 316:823; Kozacko M. F., y col., Proc
Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93:2953), secreción de otros
neuropéptidos y hormonas (Gathei M. A., y col., J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1982; 54:980), contracción de músculo liso
(Erspamer V., y col., Pure Appl. Chem., 1973; 35:463;
efectos conductuales (Kulkosky P. J., y col., Physiol.
Behav., 1982; 28:505: Gmerek D. E., y col., Peptides,
1983; 4:907; Cowan A., Ann. N. Y. Acad. Sci., 1988; 547:204);
termorregulación (Brown M. R., y col., Ann. N. Y. Acad. Sci.,
1988; 547; 174), efectos sobre la saciedad (Kirkham T. C., y col.,
Pharma. Biochem. Behav., 1995; 52:101 y Ladenheim E. E., y
col Eur. J. Pharmacol., 1994; 271:R7), regulación de ritmos
circadianos (Albers H., y col., J. Neurosci., 1991; 11:846),
regulación de la secreción de ácidos gástricos (Walsh J. H., Ann.
Rev. Physiol., 1988; 50:41) y motilidad gastrointestinal (véase
Lebacq - Verheyden A., y col., en Handbook of Experimental
Pharmacology, 1990; 95 (parte II) y las referencias en este
documento), efectos sobre la actividad locomotora y nocicepción
(Pert A., y col., Brain Res., 1980; 193:209), efectos sobre
la memoria (Flood J. F., y col., Brain Res., 1988; 460:314),
e interacción con neuronas que contienen 5HT (Pinnock R. D., y col.,
Brain Res., 1994; 653:199 y Pinnock R. D., y col., J.
Physio., 1991, 440:55).
De acuerdo con lo anterior, los compuestos
capaces de antagonizar los efectos de NMB y/o GRP en los receptores
de bombesina serán útiles en el tratamiento de o prevención de una
diversidad de trastornos que incluyen depresión, psicosis,
trastornos afectivos estacionales, cáncer, trastornos de
alimentación, trastornos gastrointestinales incluyendo colitis,
enfermedad de Crohn y enfermedad inflamatoria del intestino,
trastornos del sueño, y alteración de la memoria. El documento de
Estados Unidos 5 200 408 se refiere a derivados analgésicos de
\lambda-amino-N-piridilbencenopropanamida.
Esta invención es para compuestos que son
antagonistas de los receptores de bombesina. Los compuestos han
probado que son antagonistas de los receptores de bombesina.
Los compuestos de la invención son los de fórmula
I
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos
en la que
Ar es fenilo no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, cloro, nitro, ciano,
trifluorometilo o etoxicarbonilo
Ar^{1} es indolilo, piridilo,
N-oxi-piridilo, imidazolilo o Ar
R^{6} es hidrógeno o metilo
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, imidazolilo,
piridilo o metoxipiridilo.
Los compuestos de la invención son los de fórmula
I anterior. Los compuestos preferidos son los de fórmula 1
en la
que
Ar es fenilo no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados entre isopropilo, cloro, nitro y
ciano;
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno;
R^{3} es 2-piridilo o hidroxi;
y
Ar^{1} es indolilo, piridilo,
piridilo-N-óxido, e imidazol.
Los compuestos más preferidos se seleccionan
entre
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-N-metilpropionamida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)-1-metilureido]-3-(1H-indol-3-il)-propionanaida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-2-metil-3-(1-oxipiridin-2-il)-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-2-metil-3-piridin-2-il-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida;
2-[3-(2-terc-butilfenil)ureido]-N-ciclohexilmetil-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionanaida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diclorofenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-dimetoxifenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-dimetilaminofenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
Éster 4-nitrobencílico del ácido
[1-(ciclohexilmetilcarbamoil)-2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]carbámico;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,2-dimetil-1-fenil)propil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
Éster 3-nitrobencílico del ácido
{2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-[(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)carbamoil)etil}carbá-
mico
mico
N-(2,2-dimetil-4-fenil-[1,3]dioxan-5-il)-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[3-(1-fenilciclopentilmetil)ureido]propiona-
mida;
mida;
(S)-N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[3-(2,2-dimetil-1-fenilpropil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)propionamida;
(R)-N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[3-(2,2-dimetil-1-fenilpropil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-N-(2,2-dimetil-4-fenil[1,3]dioxan-4-il)-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
N-(2-ciclohexiletil)-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-N-(3-metilbutil)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-N-(3-fenilpropil)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-N-(2-fenilciclohexilo)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-N-indan-1-il-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-N-(1-hidroxiciclohexilmetil)-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida;
y
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il)pro-
pionamida.
pionamida.
Los compuestos de la invención incluyen solvatos,
hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, y polimorfos
(diferentes descriptores de retícula cristalina) de los compuestos
de fórmula I.
Los compuestos farmacéuticos de los compuestos de
la invención también están cubiertos por la presente invención.
El uso de los compuestos de la presente invención
para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de los efectos de la neuromedina B y/o péptido que
libera gastrina en los receptores de la bombesina.
Otros tratamientos son trastornos afectivos
estacionales depresivos, trastornos de alimentación, trastornos
gastrointestinales, trastornos del sueño, alteración de la memoria,
tratamiento de psicosis, y tratamiento de cáncer, por ejemplo,
tratamientos de cánceres de pulmón de células pequeñas.
Los compuestos de la invención son aquellos para
la fórmula I y las sales farmacéuticas de los mismos. Todos los
estereoisómeros de los compuestos están incluidos en el alcance de
la invención.
También se contemplan los profármacos de los
anteriores tales como aparecerían para los expertos en la técnica,
véase Bundgaard, y col., Acta Pharm. Suec., 1987; 24:
233-246.
Los grupos alquilo contemplados por la invención
incluyen cadenas de carbono lineales, ramificadas, o cíclicas de
entre 1 a 8 átomos de carbono excepto cuando se establece
específicamente otra cosa. Los grupos representativos son metil
etilo, propilo, isopropilo, n-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, 2-metilhexilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
2,2-dimetilpropilo, n-ehxilo, y
similares.
Los grupos cicloalquilo contemplados por la
invención comprenden los que tienen 3 a 7 átomos de carbono. Pueden
estar sustituidos con entre 1 a 3 grupos seleccionados entre
halógenos, nitro; alquilo, y alcoxi.
Los grupos alcoxi contemplados por la invención
comprenden cadenas tanto lineales como ramificadas de entre 1 a 6
átomos de carbono salvo que se establezca otra cosa específicamente.
Los grupos representativos son metoxilo, etoxi, propoxi,
i-propoxi, t-butoxi, y hexosi.
El término "halógeno" pretende incluir
flúor, cloro, bromo, i yodo.
El término "Ar" pretende incluir fenilo
sustituido o no sustituido. Los sustituyentes incluyen uno o más
sustituyentes tales como halógenos, nitro, alquilo, alcoxi, y otros
como se ha especificado o como aparecería para los expertos en la
técnica.
El término "amina" es amino libre, aminas
alquiladas, y aminas aciladas.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas altamente selectivos de los receptores de la
bombesina.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
los compuestos de esta invención, los vehículos inertes,
farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o líquidos.
Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias
que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o
agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material
encapsulador.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente
dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el
vehículo que tiene las proteínas de unión necesarias en
proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño
deseado.
Para preparar las preparaciones de supositorios,
una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos
de ácidos grasos y manteca de cacao se funde rimero y el ingrediente
activo se dispersa en ellos mediante, por ejemplo, agitación.
Después la mezcla molida homogénea se vierte en moldes de tamaño
conveniente y se dejan enfriar y solidificar.
Los polvos y comprimidos preferiblemente
contienen 5% a aproximadamente 70% del componente activo. Los
vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón,
tragacanto, metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, una cera
de bajo punto de fusión, y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener múltiples centros quirales en al fórmula anterior I
dependiendo de sus estructuras. En particular, los compuestos de la
presente invención pueden existir en forma de diastereómeros,
mezclas de diastereómeros, o en forma de enantiómeros ópticos mixtos
o individuales. La presente invención contempla todas estas formas
de los compuestos. Las mezclas de diastereómeros se obtienen
típicamente como resultado de las reacciones descritas más
completamente más adelante. Los disaseterómeros individuales se
pueden separar de las mezclas de los diastereómeros mediante
técnicas convencionales tales como cromatografía en columna o
recristalizaciones repetitivas. Los enantiómeros individuales se
pueden separar mediante procedimientos convencionales bien
conocidos en al técnica tales como conversión en una sal con un
compuesto ópticamente activo, seguido de separación mediante
cromatografía o recristalización y reconversión a la forma de no
sal.
Cuando sea apropiado para formar una sal, las
sales farmacéuticamente aceptables son acetato, bencenosulfonato,
benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio,
camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato,
glutamato, glicoloilarsanilato, hexilrresorcinato, hidrabamina,
bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato,
lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato,
nitrato, pamoato (embonado), pantotenato, fosfato/difsofato,
poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato,
sulfato; tannato, tartrato, teoclato, trietiodida, benzatina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina,
procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y
cinc.
La ciclodextrina es una inclusión adecuada en una
preparación farmacéutica.
El término "preparación" pretende incluir la
formulación del componente activo con material encapsulador como un
vehículo que proporciona una cápsula en al que el componente activo
(con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que de
este modo está en asociación con él. De manera similar, se incluyen
sobres.
Los comprimidos, polvos, sobres, y cápsulas se
pueden usar como formas de dosificación sólida adecuadas para la
administración oral.
Las preparaciones de formas líquidas incluyen
soluciones, suspensiones, y emulsiones. Las soluciones en agua o
agua-propilenglicol estériles de los compuestos
activos de pueden mencionar como un ejemplo de preparaciones
líquidas adecuadas para administración parenteral. Las preparaciones
líquidas también se pueden formular en solución en solución acuosa
de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas para administración oral
se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes adecuados, agentes aromatizantes,
estabilizantes, y agentes espesantes según se desee. Las
suspensiones acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando el
componente activo en agua junto con un material viscoso tales como
gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión
conocidos en la técnica de formulación farmacéutica.
Preferiblemente la preparación farmacéutica está
en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se
divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
la preparación, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas, y
polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria
también puede ser ella misma una cápsula, sello, o comprimido, o
puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas
envasadas.
Los compuestos de la invención se han evaluado en
ensayos de unión a receptores que miden la afinidad de los
compuestos novedosos en un ensayo de receptores preferentes de NMB
humanos clonados (BB_{1}) y en un ensayo de receptores preferentes
de GRP humanos clonados (BB_{2}).
Células CHO-K1 que expresan
establemente receptores NMB y GRP humanos clonados se hicieron
crecer de manera rutinaria en medio de cultivo F12 de Ham
suplementado con suero de ternera fetal al 10% y glutamina 2 mM.
Para experimentos de unión, las células se recogieron por
tripsinización y se almacenaron congeladas a -70ºC en medio de
cultivo F12 de Ham que contenía DMSO al 5% hasta que se requiriera.
El día de uso, las células se descongelaron rápidamente, se
diluyeron con un exceso de medio de cultivo, y se centrifugaron
durante 5 minutos a 2000 g. Las células se volvieron a suspender en
tampón de ensayo Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 21ºC, que
contenía BSA al 0,02%, 40 \mug/ml de bacitracina, 2 \mug/ml de
quimostatina, 4 \mug/ml de leupeptina, y fosforamidon 2 \muM),
se contaron, y politronaron (posición 5, 10 segundos) antes de
centrifugar durante 10 minutos a 28.000 g. El sedimento final se
resuspendió en tampón de ensayo hasta una concentración de células
final de 1,5 x 105/ml. Para los ensayos de unión, se incubaron
alícuotas de 200 \mul de membranas con
[^{125}][Tyr^{4}]bombesina (< 0,1 nM) en presencia y
ausencia de compuestos de ensayo (volumen de ensayo final 250
\mul) durante 60 minutos y 90 minutos para receptores NMB y GRP,
respectivamente. La unión no específica se definió mediante
bombesina 1 \muM. Los ensayos se terminaron mediante filtración
rápida a vacío en filtros Whatman GF/C prehumedecidos en PEI al
0,2% durante > 2 horas, y se lavaron con Tris-HCl
50 mM (pH 6,9 a 21ºC; 6 x 1 ml). La unión de radiactividad se
determinó usando un contador gamma. Véase la tabla 1.
Los compuestos de la invención se han ensayado
en ensayos funcionales in vitro usando receptores preferentes
NMB humanos clonados expresados en células CHO.
Protocolos para ensayos funcionales:
Se hicieron crecer de manera rutinaria células de
ovario de hámster chino en forma de monocapas en mezcla de
nutriente F12 de Ham suplementado con FBS al 10% y glutamina 2 mM y
se mantuvieron a 37ºC en CO_{2} al 5%. Las células se dieron
pases cada 3 a 4 días. En cada pase, se sembraron las células a una
densidad de 3 a 6 millones por matraz de 175 cm^{2}. Para los
experimentos de formación de imágenes, se sembraron las células en
cubreobjetos de vidrio a una densidad de 5 a 10.000/cm^{2} y se
usaron usualmente dentro de 2 a 3 días después de la siembra.
Las células sembradas se incubaron con
Fura-2-AM 2 \muM durante entre 45
y 120 minutos a 25ºC a 29ºC. Este procedimiento cargó las células
con el tinte que se hidrolizó a la forma de ácido libre dentro de
las células intactas. Los cubreobjetos individuales se montaron
después en una cámara sobre al parte superior de un microscopio de
fluorescencia invertido y se prefusionaron con un tampón de ensayo
Krebs-Hepes (composición en mM: NaCl 118, KCl 4,7,
MgSO_{4} 1,2, CaCl_{2} 1,2, KH_{2}PO_{4} 1,2, Hepes 10,
glucosa 11, pH 7,2 a 37ºC) {332}.
Las mediciones de [Ca^{2+}]_{i} en
células individuales se realizaron a partir de la realización de
fluorescencia (excitaciones 340/380 nM, emisión > 510 nM para
Fura-2) usando un ensamblaje de ruedas de filtros
diseñado especialmente, cámara CCD o tubos fotomultiplicadores, y
series diseñadas especialmente de software (MAGICAL OR phocal,
Applied Imaging, Sunderland, Reino Unido) dicha emisión de muestras
después de la excitación a diferentes longitudes de onda a
intervalos regulares. La [Ca^{2+}]_{i} se puede
calculara partir de una curva de calibración usando la ecuación
[Ca^{2+}] =
Kd*\beta((R-Rmin)/(Rmáx-R)) en la
que Rmáx, Rmin, y R eran, respectivamente, la relación máxima,
relación mínima, y relación medida a \lambda inferior/\lambda
superior. Rmáx (14,5), Rmin (0,75), y \beta (8,51) se determinaron
a partir de soluciones en reposo libres de [Ca^{2+}]_{O}
2 mM y cero (+ 1 EGTA mM) en solución de tampón Hepes como se ha
descrito previamente {458, 457}. Estos valores no variaron
significativamente de día a día. Los datos se mostraron como valores
de relaciones de emisión después de excitación a \lambda
inferior y \lambda superior (es decir, 340/380 nM) debido a las
incertidumbres en el cálculo de [Ca^{2+}] citosólico a partir de
una curva de calibración determinada en las soluciones en reposo
libres. La concentración relativa de Fura-2 en el
interior de células durante el curso de un experimento se controló
midiendo la emisión después de la excitación y el punto isobéstico
del tinte (360 nM).
El microfisiómetro citosensor (Molecular Devices
Corp., California, Estados Unidos) se ha demostrado que mide la
actividad de células aisladas en términos de su velocidad de
producción de iones de hidrógeno. Esta velocidad de acidificación
se detecta como un cambio en el potencial a través de un sensor
dirigible de luz de silicio, durante períodos de cese de medios
(McConnell, y col., 1992).
Células CHo-NMB sembradas sobre
copas de cápsula microporosas de policarbonato se colocaron en
cámaras sensoras a 37ºC en el interior del microfisiómetro, y se
mantuvieron mediante un flujo de medio nutriente F12 de Ham no
tamponador (medio de crecimiento sin NaHCO_{3}, pH
7,3-7,4) a aproximadamente 120 \mul/min. El flujo
se detuvo durante 22 segundos al final de cada ciclo repetido de 2
minutos, y la velocidad de acidificación (\mu voltios/sec) se
midió durante 15 segundos durante ese período.
Los agonistas de introdujeron secuencialmente
cada 28 a 30 minutos al medio de perfusión, 20 segundos antes de
los períodos sin flujo, y se retiraron después de dos mediciones de
velocidad mediante el interruptor de válvula automático.
Los efectos de los diversos antagonistas se
determinaron después de 30 minutos de perfusión continua antes de,
y a lo largo de la aplicación de agonistas. Todos los agentes se
aplicaron al pH operativo del medio.
Afinidades de unión de receptores NMB y GRP humanos | ||
Ejemplo Nº | NMB K_{i} (nM) | GRP K_{i} (nM) |
11 | 103 | IA |
7 | 487 | IA |
24 | 413 | IA |
10 | 758 | 1460 |
19 | 3 | 762 |
22 | 35 | 589 |
20 | 33 | IA |
21 | 20 | 2550 |
23 | 16 | 5360 |
17 | 3310 | 2940 |
12 | 0,7 | 60 |
14 | 0,15 | 19 |
16 | 3 | 140 |
15 | 2 | 165 |
13 | 0,3 | 38 |
8 | 2 | 450 |
9 | 3,3 | 1130 |
18 | 25 | IA |
4 | 215 | IA |
5 | 942 | IA |
25 | 95 | IA |
2 | 14 | IA |
6 | 783 | IA |
1 | 5 | IA |
3 | 130 | IA |
26 | 0,25 | 29 |
27 | 0,15 | 1,0 |
28 | 0,81 | 79 |
29 | 10 | IA |
31 | 0,17 | 21 |
32 | 0,17 | 20 |
* IA se define como los compuestos que se unen con una afinidad más baja de 10 micromolar en el receptor |
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad funcional in vitro de los compuestos a receptor preferente NMB (BB, 1) | ||
Ejemplo Nº | KE de movilización de [Ca^{2+}] (nM) | Respuesta de acidificación appKB |
2 | - - | 54,3 (2,5-152,4) |
1 | 18 (10–33) | 7,6 (5,3-110) |
14 | 1,2 | 1,0 |
Esquemas de síntesis generales para los
compuestos de la siguiente invención.
El esquema I describe la síntesis de los
ejemplos 1 a 6 de los derivados C-terminal. El
intermedio I se prepara mediante la adición de isocianato de
2,6-diisopropilfenilo a
\alpha-metil Trp en DMF a 100ºC. El acoplamiento
del intermedio I a una selección de aminas usando HBTU y DIPEA en
DMF suministró los ejemplos 1 a 6.
El esquema II resalta la síntesis del ejemplo 7.
La adición de isocianato de 2,6-diisopropilfenilo a
(RS)-triptófano en DMF s 100ºC proporcionó el
intermedio IV. Después esto se acopló a N-metil
ciclohexil metil amina usando HBTU y DIPEA en DMF proporcionando el
ejemplo 7.
En el esquema III el ácido intermedio V se
prepara después de la adición de
p-nitrofenilisocianato a
(S)-\alpha-metil triptófano en
DMF a 60ºC. El posterior acoplamiento del ácido intermedio V a
ciclohexil metil amina y
ciclohexan-1-ol metil amina usando
HBTU y DIPEA en DMF produjo los ejemplos 8 y 9,
respectivamente.
El esquema IV plantea la preparación del ejemplo
10. La adición inicial de isocianato de
2,6-diisopropilfenilo a
(RS)-N-metil triptófano en DMF a
50ºC suministró el ácido intermedio VI que posteriormente se acopló
a ciclohexil metil amina proporcionando el ejemplo 10.
En el esquema V el ácido intermedio VII se
prepara después de la adición de Boc2O a
(S)-\alphametil triptófano en dioxano/agua en
presencia de NaHCO_{3}. El acoplamiento de este intermedio a o bin
ciclohexil metil amina o 1-(2-piridil)
1-aminometil ciclohexano (intermedio II) en
presencia de o bien HBTU, DIPEA, o DCC, PFP produjo el intermedio
VIII requerido. La desprotección del grupo Boc usando TFA en
CH_{2}Cl_{2} seguido de acoplamiento de la amina revelada a una
selección de isocianatos en THF proporcionó los ejemplos 11 a
17.
El esquema VI describe la preparación de del
ejemplo 18. El intermedio X se genera añadiendo Boc2O en
dioxano/agua en presencia de NaHCO_{3} a
(S)-\alphametiltriptófano. El acoplamiento del
ácido carboxílico libre en el intermedio X a
2,6-diisopropil fenil aminausando HBTU y DIPEA
produjo el interemdio XI. La posterior retirada del grupo protector
Boc usando TFA en CH_{2}Cl_{2} seguido de la reacción de la
amina revelada con isocianato de
(RS)-\alpha-t-butil
bencilo en THF suministró el ejemplo 18.
En el esquema VII el ácido intermedio XIII se
prepara mediante la adición de isocianato de
2,6-diisopropilfenilo al aminoácido
(RS)-\alpha-metilo en DMF a 60ºC.
Este intermedio después se acopla a
1-(2-piridil)-1-aminometil
ciclohexano (intermedio II) usando HBTU y DIPEA produciendo los
ejemplos 19 a 21. La hidrogenación catalítica del ejemplo 19
suministró el ejemplo 22.
El esquema VIII esboza la preparación del ejemplo
23.
(RS)-N-tritil-histidina
se hizo reaccionar con 2 isocianato de
2,6-diisopropilfenilo en DMF a 60ºC proporcionando
el intermedio XIV. Después este ácido de acopló a
1-(2-piridil)-1-aminometil
ciclohexano (intermedio II) usando HBTU y DIPEA en DMF
proporcionando el intermedio XV que posteriormente se hizo
reaccionar con ácido fórmico en CH_{2}Cl_{2} proporcionando el
ejemplo 23.
La síntesis del ejemplo 24 se esboza en el
esquema IX. Haciendo reaccionar cloroformiato de
p-nitrofenilo con
(RS)-\alpha-metil triptófano metil
éster proporcionó el intermedio reactivo XVI que después se añadió
a
2,6-diisopropilfenil-N-metil
amina en tolueno produciendo el intermedio XVII. La hidrólisis del
éster metílico usando LiOH en MeOH/agua proporcionó el intermedio
XVIII que después se acopló con ciclohexil metil amina usando HBTU
y DIPEA en DMF proporcionando el ejemplo 24.
En el esquema X el intermedio XIX se prepara
mediante la adición de acetonita de (S)-fenil
serinol a
(RS)-N-Boc-\alpha-metil
triptófano usando gas HCl en Et_{2}O proporcionando el intermedio
XX que después de hizo reaccionar con isocianato de
2,6-diisopropilfenilo en EtOAc proporcionando el
ejemplo 25 después de la cromatografía en columna.
El intermedio II se preparó después de la
alquilación inicial de
piridina-2-acetonitrilo con
1,5-dibromopentano seguido de la reducción del
nitrilo con níquel de Raney.
El intermedio IIi se preparó mediante el
desplazamiento inicial del alcohol en 2-fenil
ciclohexan-1-ol con azida mediante
el uso de DEAD, PPh_{3}, y (PhO)_{2}PON_{3} en THF
seguido de la reducción catalítica de la azida proporcionando el
intermedio amina III.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones:
- i)
- isocianato de 2,6-diisopropilfenilo, trietilamina, DMF, 100ºC;
- ii)
- HBTU, R, DIPEA, DMF, 20ºC.
\newpage
TABLA PARA EL ESQUEMA
1
Síntesis de los ejemplos
1-6
Etapa
1
A una solución agitada de
\alpha-metil-triptófano (1,0 g,
4,6 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió isocianato de
2,6-diisopropilfenilo (1,0 g, 5 mmoles) seguido de
trietilamina (1,4 g, 14 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 100ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y se recogió en EtOAc, se lavó con HCl 1 N,
salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Los disolventes se retiraron a
vacío, y el residuo se trituró con éter produciendo el intermedio I
en forma de un sólido blanco (1,38 g, 71%).
^{1}H RMN (DMSO): \delta 1,15 (12H, a, 4 x
\underline{CH_{3}}(^{i}Pr)), 1,46 (3H, s,
\alpha\underline{CH_{3}}), 3,26 (3H, a, 2 x
CH(^{i}Pr), CHH indol), 3,41 (1H, d, 14,4 Hz,
CHH indol), 6,32 (1H, a, s, urea NH), 10,96 (1H, a,
indol, NH), 12,59 (1H, a, ácido OH);
IR (película): 3357, 2959, 1704, 1657, 1620,
1526, y 1456 cm^{-1}; EM m/e (CI) 422 (M^{+} + H^{+}) (4%) 204
(100%); análisis C_{25}H_{31}N_{3}O_{3} \cdot 0,25
H_{2}O, C, H, N;
p. de f. 194-195ºC.
A una solución agitada del ácido (I) (674 mg, 1,6
mmoles) en DMF (80 ml) se añadió hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluranio
(HBTU) (607 mg, 1,6 mmoles) seguido de diisopropil etil amina (620
mg, 4,8 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos. La amina II (304 mg, 1,6 mmoles) se añadió a la
solución que se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de
reacción se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} (ac),
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo
se purificó sobre sílice de fase inversa eluyendo con un gradiente
de MeOH/H_{2}O 50% a 100% proporcionando el ejemplo 1 en forma de
un sólido blanco (696 mg, 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,75 y 0,88
(6H, 2 x a d, (CH_{3})_{2}CH), 1,03 (6H, d a,
(CH_{3})_{2}CH), 1,22-1,64 (8H,
m, ciclohexilo), 1,64 (3H, s, \alpha\underline{CH_{3}}),
2,09-2,13 (2H, m, ciclohexilo),
2,97-3,04 (3H, m, (CH_{3})_{2} CH
x 2, CHH indol), 3,22 (1H, d, 14,65 Hz, CHH indol),
3,38-3,39 (2H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH_{2},
4,94 (1H, s a,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
5,44 (1H, s a, PHNH), 6,34 (1H, s a,
NH amida), 6,93-7,00 (2H, m, 2ArH),
7,03-7,11 (4H, m, 4ArH), 7,22 (1H, d, 8,06
Hz, ArH), 7,26-7,31 (2H, m, 2ArH);
7,36 (1H, d, 8,06 Hz, ArH), 7,633 y 7,63 (1H, dt, 7,60 Hz,
ArH), 7,73 (1H, s a, indol NH), 8,54 (1H, d, 3,17 Hz,
ArH);
IR (película): 3291,0, 2955,0, 2870,0, 1652,0,
1532,0, 1457,0, y 742,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 549,7 (M^{+} +
H^{+}); análisis C_{37}H_{47}N_{5}O_{2}, C, H, N; p. de f.
116-117ºC; HPLC TA = 12,88, C18 fase inversa, 40% a
100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 2 se preparó como en el esquema 1
usando
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil
amina (s).
El ejemplo 2 se aisló con un 24% de
rendimiento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,43-0,52 (3H, d a, (CH_{3}CH),
0,90-0,94 (3H, d a, CH_{3}CH), 0,98 y 1,07
(6H, 2 x d, 6,59 y 6,11 Hz, (\underline{CH_{3}})_{2}CH),
1,70 (3H, s, \alpha\underline{CH_{3}}),
1,78-1,84 (3H, m, CHCHH\underline{CH_{2}}
tetralina), 1,87-2,04 (1H, m, CH_{2}CH
tetralina), 2,69-2,91 (3H, m,
(CH_{3})_{2} CH, Ph\underline{CH_{2}}), 2,89
(1H, d, 14,65 Hz, CHH indol), 3,06-3,15 (1H,
m, (CH_{3})_{2}CH), 3,47 (1H, d, 14,40 Hz,
CHH indol), 4,75 (1H, s a,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
5,01-5,06 (1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}HN CH),
5,30 (1H, s a,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,28 (1H, s a, NH amida), 6,63 (1H, d a,
7,57 Hz, ArH, 6,71 (1H, d a, ArH), 6,91 (1H, t, 7,82
Hz, ArH), 6,98 (1H, t, 7,32 Hz, ArH), 7,04 (2H, t,
6,84 Hz, ArH); 7,09-7,16 (2H, m,
2ArH), 7,39 (1H, d, 8,3 Hz, ArH), 7,77 (1H, s a, indol
NH);
IR (película): 3291,0, 2962,0, 1674,0, 1651,6,
1506,0, 1456,0, y 737,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 551,5 (M^{+} +
H^{+});
Análisis C_{35}H_{42}N_{4}O_{2}, C, H, N;
\alpha^{D} = -45,33 (MeOH, c = 0,075 g, 100 ml^{-1});
p. de f. 210-212ºC; HPLC T. R. =
17,90, C^{18} fase inversa, 40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 3 se preparó como en el esquema 1
usando S-(+)-1-aminoindano.
El ejemplo 3 se aisló con un 40,5% de
rendimiento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,55 (3H, s a,
(CH_{3}CH), 0,94 (3H, d a, 5,62 Hz,
CH_{3}CH), 0,99 (3H, d a, 6,35 Hz,
CH_{3}CH), 1,07 (3H, d a, 6,10 Hz, CH_{3}CH), 1,70
(3H, s, \alpha\underline{CH_{3}}), 1,71-1,86
(1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHCHH),
2,53-2,61 (1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHCHH),
2,78-2,97 (4H, m, CHH
indol, Ph\underline{CH_{2}}, (CH_{3})_{2}CH,
3,01-3,20 (1H, m a,
(CH_{3})_{2}CH), 3,47 (1H, d, 14,40 Hz, CHH
indol), 4,77 (1H, s a,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
5,36 (1H, c, 7,57 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH),
5,58 (1H, s,
NH
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}NH),
6,30 (1H, s a, amida NH), 6,60 (1H, d a,
6,59 Hz, ArH), 6,65 (1H, d a, 8,06 Hz, ArH),
6,94-7,06 (3H, m, 3ArH),
7,11-7,20 (4H, m, 4ArH),
7,26-7,34 (2H, m, 2ArH); 7,38 (1H, d, 7,32
Hz, ArH), 7,82 (1H, s a, indol NH);
IR (película): 3354,0, 1668,0, 1506,0, y 1060,0
cm^{-1};
EM m/e (IQPA) 537,7 (M^{+} + H^{+}); Análisis
C_{34}H_{40}N_{4}O_{2}, C, H, N; \alpha^{D} = -30,29º
(MeOH, c = 0,175 g, 100 ml^{-1}); p. de f.
228-230ºC; HPLC T. R. = 16,96, C^{18} fase
inversa, 40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 4 se preparó como en el esquema 1
usando ciclohexil etil amina.
El ejemplo 4 se aisló con un 54% de
rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,50-1,73 (28H, a,
\alpha\underline{CH_{3}} + ciclohexil + 2 x
(\underline{CH_{3})_{2}}CH + C\underline{H_{2}} ciclohexilo),
2,92-3,30 (5H, a, C\underline{H_{2}}N + 2 x x
(CH_{3})_{2}CH, + CHH indol), 3,50 (1H, d
a, CHH indol), 6,42 (1H, s a,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,83-7,3 8 7H, m a, 3 ArH
+ 4 indol H), 7,52 (1H, d, 8,0 z, indol H), 7,71 2 H,
a,
PhNH
\uelm{ C }{\uelm{\dpara}{O}}
+ amida NH), 10,90 (1H, a, indol NH);
IR (película): 3289,0, 2924,0, 1668,0, 1652,0,
1520,0, 1456,0, y 740,0 cm^{-1}; EM m/e (CI) 531,8 (M^{+} +
H^{+}); Análisis C_{33}H_{46}N_{4}O_{2} \cdot 0,2
H_{2}O, C, H, N;
p. de f. 113-116ºC.
El ejemplo 5 se preparó como en el esquema 1
usando fenilamina.
El ejemplo 5 se aisló con un 69% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,11 (12H, a, 2
x (CH_{3})_{2}CH), 1,47 (3H, s a,
\alphaCH_{3}), 3,29 (2H, a, 2 x
(CH_{3})_{2}CH), 3,45 (2H, a,
\underline{CH_{2}} indol), 6,43 (1H, s a,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,90-7,39 (10H, m a, 6ArH
+ 4 indol H), 7,50-.71 (4H, a, 2ArH + indol H +
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
9,70 (1H, s a, amida NH), 10,98 (1H, a,
indol NH);
IR (película): 3278,0, 2927,0, 1673,0, 1599,0,
1519,0, 1499,0; EM m/e (CI) 497,6 (M^{+} + H^{+}); Análisis
C_{31}H_{36}N_{4}O_{2} \cdot 0,5 H_{2}O, C, H, N; p. de
f. 121-124ºC.
El ejemplo 6 se preparó como en el esquema 1
usando el intermedio III.
Rendimiento (78 mg, 53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,85-2,04 (20H, m, 4 x CU_{2}), 1,36 (3H, s,
\alpha-CU_{3}), 2,79 (1H, d, CHH),
2,92-3,10 (3H, m, CHH, 2 x CU
(CU_{3})_{2}), 4,46-4,51 (2H, m,
NHCH, PhCU), 5,63 (1H, s, CONH), 6,14 (1H, s,
NHCO), 6,91-7,28 (13H, m, aromático), 7,70
(1H, s, NH), 7,92 (1H, s a, CONH);
IR (película): 3286, 3061, 2928, 2867, 1674,
1662, 1496, 906 y 734; EM m/e M^{+} 580, 405, 377; HPLC 97,6%, T.
R. = 16,55, 60% a 100% de acetonitrilo en agua TFA);
[\alpha]\frac{22}{D} + 67,5^{o}
(c = 0,57,
acetona).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
Reactivos y condiciones:
- i)
- isocianato de 2,6-diisopropil fenilo, trietilamina, DMF, 100ºC
- ii)
- HBTU, DIPEA, DMF, 20ºC, N-metil ciclohexil metil amina
Síntesis del ejemplo
7
Etapa
1
A una solución agitada de triptófano (203 mg, 1,0
mmoles) y trietilamina (9 ml, 65 moles) en dioxano (50 ml) se
añadió isocianato de diisopropil fenilo (203 mg, 1,0 mmoles), y la
mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. la mezcla de reacción
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se recogió en EtOAc y
se lavó con HCl 1 N (ac), salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Los
disolventes se retiraron a vacío y le residuo se trituró con éter
produciendo IV en forma de un sólido blanco (191 mg, 47%).
IR (película):2962,0, 1614,0, y 1456,0 cm^{-1};
EM m/e (CI) 408 (M + H).
El ejemplo 7 se aisló con un 75% de
rendimiento.
A una solución agitada del ácido IV (122 mg, 0,3
mmoles), HBTU (114 mg, 0,3 mmoles), y diisopropiletilamina (116 mg,
0,9 mmoles) en DMF (50 ml) que se había agitado durante 5 minutos se
añadió N-metil ciclohexil metil amina (76,2 mg, 0,6
mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se recogió en
EtOAc (150 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (ac), HCl 1 N (ac),
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se
purificó sobre sílice de fase normal eluyendo con un gradiente de
heptano a 6:4 heptano:EtOAc produciendo 7 (116,3 mg, 75%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,51-1,07 (6H, m, ciclohexilo), 1,14 y 1,16 (12H, 2
x d, 6,83 Hz, [(\underline{CH_{3}})_{2}CH] x 2),
1,23-1,60 (5H, m, ciclohexilo),
2,53-2,89 (2H, m,
[(\underline{CH_{3}})_{2}CH] x 2), 2,57 y 2,67
(3H, 2 x s,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}N-CH_{3}),
3,01-3,2b (4H, m, CHH
indol y N(Me)CH_{2}), 5,16-5,20 (1H,
m,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH),
5,22-5,27 (1H, m, \alphaH),
5,72 (1H, m,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,98-7,02 (1H, m, ArH),
7,08-7,19 (4H, m, 4ArH),
7,26-7,34 (2H, m, 2ArH), 7,69 (1H, d, 8,06
Hz, ArH), 7,95 (1H, s a, indol, NH); IR (película):
3291,0, 2925,0, 1615,0, 1538,0, 1213,0, y 740, cm^{-1}; EM m/e
M^{+} 518 (M + H); Análisis C_{32}H_{45}N_{4}O_{2}; C, H,
N; p. de f. 179-181; HPLC T. R. = 18,09, C18 fase
inversa, 10% a 80% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
\newpage
Esquema
3
Reactivos y condiciones:
- i)
- isocianato de p-nitrofenilo, piridina, DMF, 60ºC
- ii)
- HBTU, R, DIPEA, DMF, 20ºC
- iii)
- HCl 2 N, MeOH, Reflujo
\newpage
TABLA PARA EL ESQUEMA
3
\newpage
TABLA PARA EL ESQUEMA 3
(continuación)
Síntesis de los ejemplos 8 y 9, 26
a
30
Etapa
1
A una mezcla de (S)-\alphaMe
triptófano (2,51 g, 11,5 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió
isocianato de p-nitro fenilo (1,89 g, 11,5 mmoles)
seguido de piridina (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta
60ºC durante 30 minutos. Se retiró el disolvente a vacío y el
residuo de recogió en NaHCO_{3} 1 N (ac) y se extrajo con éter.
La fase acuosa se acidificó con HCl 5 N (ac) hasta pH 1 y se volvió
a extraer con EtOAc, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío
proporcionando V en forma de un sólido amarillo (4,07 g, 96,1%).
^{1}H RMN (DMSO): \delta 1,55 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 3,31 (1H, d, oscurecido por un pico de
agua, CHH indol), 3,48 1H, d, 14,40 Hz, CHH indol),
6,57 1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,82 (1H, t, 7,81 Hz, indol H5), 6,99 (1H, t,
7,32 Hz, indol H6), 7,04 (1H, d, 2,2 Hz, indol H2), /,30 (1H, d,
8,3 Hz, indol H7), 7,49 (1H, d, 8,06 Hz, indol H4), 7,62 (2H, d,
9,04 Hz, 2 x p-NO2PhArH), 8,16 (2H, d, 9,03
Hz, 2 x P-NO_{2} ArH), 9,45 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
10,89 (1H, s, indol NH).
El ejemplo 8 se aisló con un 54,4% de
rendimiento.
A una solución del ácido V (150 mg, 0,4 mmoles),
HBTU (155 mg, 0,4 mmoles), y diisopropiletilamina (158 mg, 1,2
mmoles) en DMF (100 ml) que se había agitado durante 5 minutos se
añadió ciclohexil metil amina (250 mg, 2,17 mmoles) y la mezcla se
agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc y
se lavó con HCl 1 N (ac), NaHCO_{3} 1 N (ac), salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre
sílice eluyendo con heptano: EtOAc 1:1 a EtOAc produciendo un sólido
amarillo que se lavó con EtOAc produciendo EtOAc puro 8 (104 mg,
54,4%).
^{1}H RMN (DMSO): \delta
0,78-0,86 (2H, m, ciclohexilo), 1,06 y 1,20 (3H, m,
ciclohexilo), 1,06-1,20 (3H, m, ciclohexilo),
1,40-1,49 (1H, m, ciclohexilo), 1,57 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 1,56-1,63 (5H, m,
ciclohexilo), 2,82-2,89 (1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
2,95-3,01 (1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,34 (1H, d, 14,89 Hz, CHH indol), 3,58
(1H, d, 14,65 Hz, CHH indol), 6,66 (1H, s,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,81 (1H, t, 7,57 Hz, indol H5), 6,94 (1H, s,
indol H2), 6,98 (1H, t, 7,33 Hz, indol H6); 7,27 (1H, d, 8,06 Hz,
indol H7), 7,48 (1H, d, 8,06 Hz, indol H4), 7,62 (2H, d, 9,3 Hz,
2-pNO2Ph ArH), 7,99 (1H, t, 5,62 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
8,15 (2H, d, 9,03 Hz, 2 x pNO_{2}Ph
ArH), 9,60 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
10,81 (1H, s, indol NH);
IR (película): 3345,0, 2924,0, 2852,0, 1695,0,
1644,0, 1557,0, 1505,0, 1456,0, 1329,0, 1302,0, 1231,0, 1112,0, y
741,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 478,6, (M + H^{+}); Análisis
C_{26}H_{31}N_{5}O_{4} \cdot 0,35 H_{2}O, C, H, N; p.
de f. 129-131 después 208-225ºC;
HPLC T. R. = 13,52, C^{18} fase inversa, 40% a 100%
MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 9 se preparó como en el esquema 3
usando
1-aminometil-1-ciclohexanol.
El ejemplo 9 se aisló con un 59% de
rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
0,78-0,86 (2H, m, ciclohexilo), 1,06 y 1,20 (3H, m,
ciclohexilo), 1,13-1,57 (8H, m, ciclohexilo), 1,42
(3H, s, \alphaCH_{3}), 2,07-2,12 (2H, m,
ciclohexilo), 2,98 (1H, dd, 13,19 y 5,13 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,27 1H, dd, 12,94 y 6,84 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,41 y 3,37 (2H, 2 x d, 14,90 Hz, CHH
indol), 6,54 (1H, s,
NH
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}NH),
6,81 (1H, t, 7,57 Hz, indol H5), 6,93 (1H, s,
indol H2), 6,98 (1H, t, 7,57 Hz, indol H6), 7,10 (1H, t, 7,33 Hz,
ArH), 7,15-7,21 (3H, m, 2ArH +
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
7,27-7,30 (3H, m, 3ArH),
7,44 (1H, d, 8,06 Hz, indol H7), 7,66 (2H, d, 9,28 Hz, 2 x
pNO_{2}PhArH), 8,18 (2H, d, 9,28 Hz, pNO_{2}Ph
ArH), 9,52 (1H, s,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
10,81
IR (película): 3323,0, 1698,0, 1615,2, 1558,5, y
1505,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 182-184ºC; HPLC T.
R. = 10,53, C^{18} fase inversa, 40% a 100%
MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
Esquema
4
Reactivos y condiciones:
- i)
- isocianato de 2,6-diisopropilfenilo, trietilamina, DMF, 50ºC;
- ii)
- HBTU, ciclohexilmetilamina, DIPEA, DMF.
Síntesis del ejemplo
10
Etapa
1
A una suspensión de N-metil (RS)
triptófano (500 mg, 2,3 mmoles) en DMF (30 ml) se añadió isocianato
de 2,6-diisopropilfenilo (0,54 ml, 2,53 mmoles) y
trietilamina (697 mg, 6,9 mmoles), y la mezcla de reacción se
calentó hasta 50ºC durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente antes de que se recogiera en EtOAc y se
lavara con HCl 1 N, salmuera, y se secara (MgSO_{4}) y se
concentrara a vacío proporcionando VI (966 mg, 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,15 (6H, d,
6,84 Hz, (CH_{3})_{2}CH, 1,25 (6H, d, 6,84
\underline{CH_{3}})_{2}CH), 2,94 (3H, s, N-me),
2,88-3,05 (2H, 2 x m,
[CH_{3})_{2}CH]_{2}), 3,45-3,47
(2H, m, CHH indol), 4,97 (1H, t, 8,06 Hz, \alphaH),
5,81 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}),
7,10-7,20 (5H, m, 5ArH),
7,22 (1H, t, 7,1 Hz, ArH), 7,26-7,30 (1H, m,
ArH), 7,38 (1H, d, 8,06 Hz, ArH), 7,66 (1H, d, J =
7,82 Hz, ArH), 8,17 (1H, s, indol NH);
IR (película): 3320,8, 2963,0, 2291,5, 1716,0,
1652,0, 1507,0, 1466,8, y 743,0 cm^{-1}; EM m/e (EP) 420,7
(M-H^{+}) 421,7 (M^{+}).
El ejemplo 10 se aisló con un 32,6% de
rendimiento.
A una solución del ácido VI (211 mg, 0,5 mmoles)
en DMF (50 ml) se añadió HBTU (189,6 mg, 0,5 mmoles), diisopropil
etil amina (194 mg, 1,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10
minutos. Después se añadió ciclohexil metil amina (80 mg, 0,7
mmoles) a la mezcla de reacción y ésta se agitó durante 5 horas
adicionales. La mezcla se recogió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N
(ac), NaHCO_{3} (ac), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a
vacío. El residuo se purificó sobre sílice en fase normal eluyendo
con un gradiente de heptano a heptano:EtOAc 6:4 proporcionando un
sólido que se lavó con éter produciendo el 10 puro (84,2 mg,
32,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,82-0,91 (2H, m, ciclohexilo), 1,10 y 1,20 (8H, m,
ciclohexilo), 1,14 (12H, d, 6,84 Hz, [(CH_{3})_{2}CH] x
2), 1,38-1,43 (1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH_{2}CH),
1,58-1,70 (2H, m,
[(CH_{3})_{2}CH] x 2), 3,03 (3H, s,
N-CH_{3}), 3,08 (2H, t, 6,35 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH_{2}),
3,30 (1H, dd, 9,77 y 15,87 Hz, CHH indol),
3,36 (1H, dd, 6,10 y 15,87 Hz, CHH indol),
5,29-5,33 (1H, m, \alphaH),
PhNH
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}),
6,50 (1H, t a, amida, NH), 7,08 (1H, d,
2,2 Hz, indol H2), 7,10-7,20 (3H, m, 3ArH),
7,20 (1H, t, 7,10 Hz, ArH), 7,22-7,26 (1H, m,
ArH), 7,37 (1H, d, 8,3 Hz, ArH), 7,67 (1H, d, 7,57 Hz,
1ArH), 7,97 (1H, s, indol NH); IR (película): 3323,0,
2925,0, 1668,0, 1645,0, y 1506,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 515,9
(M^{+}); 517,7 (M + H); Análisis C_{32}H_{44}N_{4}O_{2};
C, H, N; p. de f. 183-185,5; HPLC T. R. = 18,41, C18
fase inversa, 40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones:
- i)
- Boc_{2}O, NaHCO_{3}, dioxano
- ii)
- LiOH, THF, MeOH
- iii)
- HBTU, R, DIPEA, DMF o DCC, PFP, R, EtOAc
- iv)
- TFA, DCM
- v)
- R'NCO, THF
\newpage
TABLA PARA EL ESQUEMA
5
\newpage
TABLA PARA EL ESQUEMA 5
(continuación)
Síntesis de los ejemplos 12 a
16
Etapa 1 como en los ejemplos 11 y
17
Etapa
2
A una solución del ácido VII (2,067 g, 6,5
mmoles) y diisopropil etil amina (2,52 mg, 19,5 mmoles) en DMF (130
ml) que se había agitado 5 minutos se añadió la amida II (1,24 g,
6,5 mmoles), y se continuó la agitación durante 2 horas
adicionales. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con
NaHCO_{3} (ac), HCl 1 N (ac), se secó (MgSO_{4}), y se
concentró a vacío. El residuo se purificó sobre sílice en fase
inversa eluyendo con MeOH al 77%/N_{2}O obteniendo el VIII puro
(R = 11) (2,17 g, 68%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,27-1,63 (8H, m, ciclohexilo), 1,40 (9H, s,
(CH_{3})_{3}C), 1,52 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 2,0-2,13 (2H, m,
ciclohexilo), 3,31 (1H, d, 14,65 Hz, CHH indol),
3,29-3,50 (3H, m, CHH indol y
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH_{2}),
5,05-5,15 (1H, s a,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,93 (1H, s, indol H2), 7,0-7,12
(2H, m, 2ArH), 7,16 (1H, t, 8,06 Hz, ArH),
7,10-7,22 (1H, m,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}),
7,31 (2H, t, 7,81 Hz, 2ArH), 7,57 Hz,
ArH), 7,63 (1H, t, 7,81 Hz, ArH), 7,99 (1H, s a, indol
NH), 8,50 (1H, d, 3,66 Hz, piridilo H);
IR (película): 3333,0, 2928,0, 1652,0, 1471,0, y
1163,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 491,6 (M + H^{+}); Análisis
C_{29}H_{38}N_{4}
O_{3}; C, H, N; p. de f. 78,5-79,5; HPLC T. R. = 8,47 y 8,73, C18 fase inversa, 40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
O_{3}; C, H, N; p. de f. 78,5-79,5; HPLC T. R. = 8,47 y 8,73, C18 fase inversa, 40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
\newpage
Etapa
3
VIII (R = II) (473 mg, 0,96 mmoles) se disolvió
en ácido fórmico (30 ml) y se agitó durante 5 horas. La mezcla se
basificó con solución diluida de hidróxido sódico hasta pH 14 y se
extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío
proporcionando IX (R = II) (300 mg, 80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,27-1,63 (8H, m, ciclohexilo), 1,32 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 2,02-2,2 (2H, 2 x m,
ciclohexilo), 2,79 (1H, d, 14,65 Hz, indol CHH), 3,35 (1H, d,
14,65 Hz, indol CHH), 3,36 (1H, dd, 6,35 Hz, 13,18 Hz,
CNHCHH), 3,42 (1H, dd, 6,10 y 13,18 Hz, CHHNHC), 7,00 (1H, d,
2,44 Hz, indol H2), 7,03-7,19 (4H, m, 4ArH),
7,35 (1H, d, 8,06 Hz, ArH), 7,52 (1H, td, 1,95 y 7,57 Hz,
ArH), 7,60-7,68 (1H, t a, CNH), 8,02
(1H, s a, indol NH), 8,51-8,58 (1H, m,
piridilo H); EM m/e (EP) 391,7 (M + H^{+}).
El ejemplo 12 se aisló con un 39% de
rendimiento
A una solución de la amina IX (R = II) (100 mg,
0,26 mmoles) en THF (100 ml) se añadió isocianato de
4-nitro-\alpha-metil
bencilo (180 mg, 0,94 mmoles), y la solución se agitó durante 4
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recogió en
EtOAc y se lavó (H_{2}O), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a
vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se cristalizó produciendo
12 (58,6 mg, 39%).
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,08-1,48 (8H, m, ciclohexilo), 1,24 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 1,33 (3H, s, \alphaCH_{3}),
1,33 (3H, d, 7,08 Hz, PNO_{2}PhCHCH_{3}),
2,03-2,18 (2H, m, ciclohexilo), 3,07 (1H, dd, 5,62 y
12,94 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,21-3,15 (2H, m, CHH
indol y
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,34-3,29 (1H, d, oscurecido por
el pico de agua CHH indol), 4,90 (1H, m, CHCH_{3}),
5,93 (1H, s,
CHNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,77 (1H, d, 7,32 Hz, ArH),
6,86-6,90 (2H, m, 1 ArH, y
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
7,01 (1H, t, 7,32 Hz, ArH),
7,13-7,16 (1H, m, ArH),
7,27-7,30 (2H, m, ArH), 7,36 (2H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH
y ArH), 7,55 (2H, d, 8,79
Hz, 2 x p-NO_{2}Ph ArH), 7,64 (1H, td,
1,95 y 7,81 Hz, ArH), 8,16 (2H, d, 8,54 Hz, 2 x
p-NO_{2}Ph ArH), 8,50 (1H, d, 2,93 Hz,
piridilo H), 10,85 (1H, s, indol
NH);
IR (película): 3340,0, 2923,6, 1642,0, 1520,0,
1345,6, y 1107,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 583,6 (M + H^{+});
Análisis C_{32}H_{38}N_{6}O_{4}; C, H, N; p. de f.
202-203,5ºC; HPLC T. R. = 9,38 y 9,77, C^{18}
fase inversa, 40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:
TFA;
TFA;
El ejemplo 13 se preparó como en el esquema 5
usando el intermedio II e isocianato de 4-ciano
fenilo.
El ejemplo 13 se aisló con un 37% de
rendimiento
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,13-1,55 (8H, m, ciclohexilo), 1,41 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 2,16-2,23 (2H, m,
ciclohexilo), 3,09 (1H, dd, 5,37 y 12,94 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,28-3,39 (3H, m, oscurecido por
el pico de agua,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
e indol CHH), 6,44 (1H,
s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,81 (1H, t, 7,32 Hz, indol H5), 6,92 (1H, d,
2,20 Hz, indol H2), 6,98 (1H, t, 7,08 Hz, indol H6),
7,07-7,10 (1H, m, ArH), 7,28 (2H, t, 8,06 Hz,
2ArH), 7,41 (1H, d, 8,06 Hz, indol H7),
7,44-7,52 (3H, m, 2ArH) y
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
7,56 (2H, d, 8,79 Hz, 2 x pNO_{2}PhArH),
7,68 (2H, d, 8,79 Hz, 2 x pNO_{2}PhArH),
8,47-8,49 (1H, m, piridilo H), 9,22 H, s,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
10,81(1H, s, indol NH); IR
(película): 3352,0, 2934,2, 1652,0, 1532,0, y 1113,0 cm^{-1}; EM
m/e (IQPA) 535,5 (M + H^{+}); Análisis
C_{32}H_{34}N_{6}O_{2}; C, H, N; p. de f.
234-237ºC; HPLC T. R. = 6,75 y 7,02, C^{18} fase
inversa, 40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA;
El ejemplo 14 se aisló con un 63,3% de
rendimiento.
El ejemplo 14 se preparó como en el esquema 5
usando el intermedio II e isocianato de
4-nitrofenilo.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,11-1,55 (8H, m, ciclohexilo), 1,44 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 2,18-2,25 (2H, m,
ciclohexilo), 3,09 (1H, dd, 5,37 y 13,18 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,29-3,38 (3H, m, CHH
indol y
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
6,54 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,81 (1H, t, 8,06 Hz, indol H5), 6,93 (1H, s,
indol H2), 6,98 (1H, t, 7,08 Hz, indol H6),
7,07-7,10 (1H, m, ArH), 7,28 (2H, t, 9,03 Hz,
2ArH), 7,42 (1H, d, 7,81 Hx, indol H7),
7,49-7,60 (2H, m, amida NH y 1ArH), 7,62
(2H, d, 9,28 Hz, 2 x pNO_{2}PhArH),
8,48-8,50 (1H, m, piridilo H), 9,49 1H, s,
Ph
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
10,81 (1H, s, indol NH);
IR (película): 3363,0, 2934,2, 1644,2, 1454,1,
1433,0, y 1046,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 555,5 (M + H^{+});
Análisis C_{31}H_{34}N_{6}O_{4}; C, H, N; p. de f.
215-219ºC; HPLC T. R. = 8,79, C^{18} fase inversa,
40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 15 se aisló con un 20% de
rendimiento.
El ejemplo 15 se preparó como en el esquema 5
usando el intermedio II e isocianato de
4-trifluorometilfenilo.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,12-1,55 (8H, m, ciclohexilo), 1,40 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 2,18-2,26 (2H, m,
ciclohexilo), 3,08 (1H, dd, 5,37 y 12,94 Hz,
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,27-3,36 (3H, oscurecido por el
pico de agua, CHH indol y
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
6,38 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,81 (1H, t, 7,81, indol H5), 6,93 (1H, d, 2,2
Hz, indol H2), 6,98 (1H, t, 7,57 Hz, indol H6),
7,07-7,10 (1H, m, ArH), 7,29 (2. H, t, 9,03
Hz, 2ArH), 7,42 (1H, d, 8,06 Hz, indol H7),
7,46-7,51 (2H, m, ArH y
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}),
7,59 (4H, s, 4 x ArH), 8,48 8,49 (1H, m,
piridilo H), 9,13 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}),
10,83 (1H, s a, indol NH);
IR (película): 3360,0, 2934,2, 16514,9, 1559,3,
1440,3, 1334,6, y 1070,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 578,5 (M +
H^{+}); Análisis C_{32}H_{34}N_{5}O_{2}F_{3}, C, H, N;
HPLC T. R. = 10,99, C^{18} fase inversa, 40% a 100%
MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 16 se preparó como en el esquema 5
usando el intermedio II y
etil-4-isocianatobenzoato.
El ejemplo 16 se aisló con un 55% de
rendimiento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,26-1,61 (8H, m, ciclohexilo), 1,39 (3H, t, 7,08
Hz, CH_{3}CH_{2}O), 1,70 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 2,03-2,1 (2H, m,
ciclohexilo), 3,18 (1H, dd, 4,15 y 13,18 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,30 (1H, d, 14,65 Hz, CHH indol), 3,51
(1H, dd, 5,86 y 12,94 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,53 (1H, d, 14,65 Hz, indol, CHH), 4,35
(1H, c^{t}, 7,08 Hz, CH_{3}CH_{2}O), 5,83 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,85 (1H, d, 2,44 Hz, ArH), 6,98 (1H, t,
7,81 Hz, ArH), 7,02-7,07 (2H, m, ArH
y
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}),
7,11 (1H, td, 7,08 Hz, ArH),
7,24-7,33 (4H, m, 4ArH),
7,41-7,45 (2H, m, ArH y
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}),
7,59 (1H, t d, 7,57 y 1,95 Hz, ArH) 7,90
(2H, d, 8,79 Hz, 2ArH), 7,95 (1H, s a, indol NH),
8,44-8,45 (1H, m, piridilo H);
IR (película): 3342,0, 2931,0, 1645,0, 1538,0,
1279,0, 1174,0 y 1107,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 582,5 (M +
H^{+}); Análisis C_{34}H_{39}N_{5}O_{4}, C, H, N; p. de f.
117-120ºC; HPLC T. R. = 9,58, C^{18} fase inversa,
40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
Síntesis de los ejemplos 11 y
17
Etapa
1
A una solución agitada del éster metílico de
(S)-\alpha-metil triptófano (5,0
g, 22 mmoles) en dioxano (50 ml) agua (50 ml) se añadió NaHCO_{3}
(3,0 g, 36 mmoles) seguido de dicarbonato de di-t-butilo (5,0
g, 23 mmoles). La agitación se continuó durante 18 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se acidificó (HCl, 200 ml, 2 N ac,
cuidadosamente al principio) y los productos se extrajeron (EtOAc,
300 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta
sequedad a vacío (60ºC). El aceite pardo residual se purificó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente EtOAc al
40%/heptano al 60%). Se recuperaron 7,0 g (99%) del éster protegido
en forma de un aceite amarillo pálido, que no se caracterizó
totalmente. A una solución agitada de este éster (7,0 g, 21 mmoles)
en MeOH (60 ml)/THF (60 ml) se añadió a una solución de LiOH .
H_{2}O (1,5 g, 35 mmoles) en agua (20 ml). La agitación se
continuó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se
acidificó (HCl, 200 ml, 2 N, ac) y los productos se extrajeron
(EtOAc, 2 x 150 ml). Los compuestos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron hasta sequedad a vacío (60ºC). Se
recuperaron 6,8 g de (VII) en forma de un aceite amarillo pálido.
Éste no se caracterizó completamente.
IR (película): 1702 y 1694 cm^{-1}.
Etapa
2
A una solución agitada de (VII) (0,5 g, 1,6
mmoles) en EtOAc (30 ml) se añadió N,N-diciclohexil
carbodiimida (0,5 g, 2,4 mmoles) y pentafluorofenol (0,4 g, 2,2
mmoles). La agitación se continuó durante 30 minutos a temperatura
ambiente, después el precipitado blanco se retiró mediante
filtración. Al filtrado se añadió, con agitación, aminometil
ciclohexano (0,4 ml, 0,3 g, 3,0 mmoles). La agitación se continuó
durante 30 minutos a temperatura ambiente, después la mezcla de
reacción se lavó con HCl (50 ml, 2 N, ac), se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó hasta sequedad a vacío (60ºC). El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente EtOAc al
80%/heptano) seguido de cromatografía en columna en fase inversa
(MeOH al 74%/H_{2}O al 26%). Esto proporcionó (VIII) (R = CH_{2}
ciclohexilo) en forma de una espuma blanca (0,54 g, 83%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,83 (2H, a, ciclohexilo), 1,08-1,72 (21H,
m, \alphaCH_{3} + (CH_{3})_{3}O +
ciclohexilo), 2,78-3,02 (2H, a,
CH_{2}-N), 3,18 (1H, a, CHH, indol),
3,31 (oscurecido, CHH indol), 6,40 (1H, s a,
O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,92 (1H, t, 7,6 Hz, indol H), 6,96 (1H,
s, indol H), 7,03 (1H, t, 7,6 Hz, indol H), 7,31 (1H,
d, 8,0 Hz, indol H), 7,48 (1H, d, 7,6 Hz, indol H), 7,61 (1H,
a, amida NH), 10,85 (1H, a, indol, NH);
IR (película): 3322, 2922, 1698, 1652, 1519,
1490, y 1455 cm^{-1}; EM m/e (IC) 414 (M + H); p. de f.
82-85ºC; Análisis C_{24}H_{35}N_{3}O_{3} .
0,1 H_{2}O, C, H, N;
\alpha\frac{20}{D} = -29^{o} (c =
0,5,
MeOH).
Etapa
3
A una solución de (VIII) (0,14 g, 0,34 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) (se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml,
1,3 mmoles), y la reacción se calentó hasta reflujo durante 30
minutos, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La
mezcla se recogió en EtOAc (100 ml) y se lavó (Na_{2}CO_{3}, 2 N
ac, 100 ml) se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad a
vacío (60ºC). Se recuperó (IX) en forma de un aceite amarillo (109
mg, 103%). Esto se caracterizó completamente.
El ejemplo 11 se aisló con un 74% de
rendimiento.
A una solución agitada de (IX) (109 mg, 0,34
mmoles) en THF (40 ml) se añadió isocianato de
2,6-diisopropil fenilo (0,15 g, 0,7 mmoles), y la
reacción se calentó hasta reflujo durante 30 minutos, después de
dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los compuestos volátiles
se retiraron a vacío (60ºC), y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente EtOAc al
50%/heptano al 50%) seguido de cromatografía en columna en fase
inversa (acetonitrilo al 63%/agua al 37%).
Se recuperó el ejemplo 11 en forma de un sólido
blanco (132 mg, 74%), p. de f. 229-231ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,50-1,70 (26H, m a,
\alphaCH_{3} + 2 x (CH_{3})_{2}CH +
ciclohexilo), 2,88 (2H, a, CH_{2}N),
3,10-3,60 (4H, a, 2 x
(CH_{3})_{2}CH + CHH indol) 6,45 (1H,
s,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,94 (1H, a, indol CH),
7,00-7,80 (9H, m a, 4 x indol CH +
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
+ amida NH + 3 x aromático CH),
10,90 (1H, s a, indol NH);
IR (película): 3287, 2925, 1668, y 1519
cm^{-1};
EM m/e (IC) 517 (M + H); Análisis
C_{32}H_{44}N_{4}O_{2} C, H, N; p. de f.
229-231ºC;
\alpha\frac{20}{D} = 2^{o} (c =
0,25,
MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 17 se preparó como en el esquema 5
usando ciclohexilmetilamina e isocianato de
2,6-dimetoxi fenilo.
El ejemplo 17 se aisló en forma de un sólido
amorfo blanco (70 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (28H, m),
1,20 (3H, m), 1,30 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,65 (3H, s), 1,70 (2H,
m), 2,90 (1H, m), 3,05 y 3,45 (2H, ABc, J = 15 Hz), 3,20 (1H, m),
3,58 (6H, s), 5,20 (1H, s), 5,70 (1H, s), 6,45 (2H, m), 6,82 (1H,
s), 6,90 (1H, s a), 7,00 (1H, s a), 7,15 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 6
Hz), 7,45 (1H, d, J = 6 Hz), 8,10 (1H, s a);
IR (CDCl_{3}, película): 3306, 2924, 1668,
1652, 1594, y 1258 cm^{-1};
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{4}O_{4}: | |||
Encontrado | C, 68.27; | H, 7.3 7; | N, 11.37. |
C, 68.21; | H, 7.55; | N, 11.01. |
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
Reactivos y condiciones:
- i)
- Boc_{2}O, Na_{2}CO_{3} al 10%, dioxano
- ii)
- HBTU, ciclohexilmetilamina, DIPEA, DMF
- iii)
- TFA, DCM
- iv)
- isocianato de \alpha-t-butil bencilo, THF
Síntesis del ejemplo
18
Etapa
1
A una solución de (S)-triptófano
(5,1, 25 mmoles) en Na_{2}CO_{3} (ac) (61 ml) y dioxano (150 ml)
se añadió dicarbonato de di-t-butilo (5,67 g, 26 mmoles) y
la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a
vacío, y el residuo se recogió en agua y EtOAc. La mezcla se
acidificó hasta pH 2-3 y se extrajo con EtOAc se
secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío produciendo X en forma de
una espuma blanca (7,6 g, 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,43 (9H, s,
C(CH_{3})_{3}), 3,32 (2H, m, CH_{2}
indol), 4,66 (1H, m, \alphaCH), 5,06 (1H, m, NH), 7,02
(1H, s, ArH), 7,10 (1H, t, ArH), 7,20 (1H, t,
ArH), 7,35 (1H, d, 8 Hz, ArH), 7,60 (1H, d, 7,6 Hz,
ArH), 8,14 (1H, s a, NH indol).
Etapa
2
A una mezcla del ácido X (3,04 g, 10 mmoles),
HBTU (3,79 g, 10 mmoles), y diisopropil etil amina (3,77 g, 30
mmoles) en DMF (100 ml) que se había agitado durante 20 minutos se
añadió diisopropil anilina, y la mezcla se agitó durante 18 horas
adicionales. El disolvente se retiró a vacío, y el residuo se
recogió en EtOAc y se lavó con solución saturada de cloruro de
amonio, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El
residuo se purificó sobre sílice en fase normal con MeOH al 2,5% en
DCM produciendo XI (1,39 g, 30%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,98-1,06 (12H, m,
[(CH_{3})_{2}CH]_{2}), 1,46 (9H, s,
C(CH_{3})_{3}), 2,7 (2H, m,
[CH(CH_{3})_{2}]_{2}), 3,34 (2H,
dd, 3,6 y 8 Hz, CH_{2} indol), 2H, m, CH_{2}
indol), 4,70 (1H, m, \alphaH), 5,20 (1H, s a,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
7,09-7,27 (7H, m, 6ArH +
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
7,39 (1H, d, 8,0 Hz; ArH), 7,75 (1H, d,
8,0 Hz, ArH), 8,10 (1H, s, indol NH); IR (película):
3289,0, 2926,0, 16994,9, 1668,0, 1505,0, 1366,0, 1250,0, 1167,0,
910,0, y 739,0, cm^{-1}; EM m/e (Fab) 464 (M + H^{+}); Análisis
C_{28}H_{37}N_{3}O_{3}; C, H, N; p. de f.
98-100ºC.
Etapa
3
XI (1,0 g, 2,2 mmoles) se disolvió en ácido
fórmico (30 ml) y se agitó durante 5 horas. La mezcla se basificó
con solución diluida de hidróxido sódico hasta pH 14 y se extrajo
con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío
proporcionando XII (745 mg, 95%) como un rendimiento en bruto que se
usó sin posterior purificación en al siguiente etapa.
A una solución de la amina (XII) (51,0 g, 0,14
mmoles) en THF (50 ml) se añadió de isocianato de
2,6-diisopropilfenilo a
\alpha-t-butil bencilo (27 mg,
0,14 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/heptano 1:1
como eluyente produciendo 18 en forma de un sólido blanco (> 7
mg, > 10%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,81 y 0,85
(9H, 2 x s, t-butil), 0,93 (6H, d, 7,20 Hz,
(CH_{3})_{2}CH), 1,02 (6H, d, 6,8 Hz,
(CH_{3})_{2}CH], 2,58-2,68 (2H, m,
[(CH_{3})_{2}CH]_{2}),
3,2-3,7 (2H, m, CH_{2} indol),
4,40-4,50 (1H, m, \alphaH),
4,8-5,5 (3H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH
x 2 y
PhCHC(CH_{3})_{3}), 6,7-6,8
(1H,
m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
7,0-7,26 11 ArH), 7,4 y
7,44 (1H, 2 x d, ArH), 7,85 y 7,05 (1H, 2 x s a, indol
NH); IR (película): 3387,7, 3296,8, 1653,8, 1663,3, y 1552,8
cm^{-1};
Análisis C_{35}H_{44}N_{4}O_{2}; C, H, N;
p. de f. 160-161ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones:
- i)
- Isocianato de 2,6-diisopropil fenilo, DMF, 60ºC
- ii)
- Intermedio II, HBTU, DIPEA, DMF
- iii)
- Pd/C, H_{2}, EtOH
\newpage
TABLA PARA EL ESQUEMA 7
(continuación)
Síntesis del ejemplo
19
A una suspensión del aminoácido racémico (500 mg)
en THF (10 ml) se añadió NEt_{3} (244 mg) seguido de isocianato
(250 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 días,
se evaporó hasta sequedad, y el residuo se repartió entre EtOAc y
HCl 0,1 M produciendo el ácido bruto XIII (Ar =
2-piridina-N-óxido) en forma de una
goma amarilla (405 mg). Los compuestos de recogieron sin
purificación en al siguiente etapa.
A una solución del ácido XIII (Ar =
2-piridina-N-óxido) (200 mg), HBTU
(198 mg) y el intermedio II (100 mg) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA
(135 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 días, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se repartió
entre EtOAc/H_{2}O produciendo el producto bruto en forma de una
goma amarilla. Después esto se purificó mediante cromatografía en
columna produciendo el ejemplo 19 en forma de un sólido amorfo (195
mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,95 (2H, s
a), 1,05 (2H, s a), 1,20-1,60 (8H, m), 1,70 (3H, s
a), 2,20 (2H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 5,50 (1H, s),
7,00-7,20 (5H, m), 7,40 (3H, m), 7,60 (2H, m), 7,80
(1H, s a), 8,60 (1H, s);
IR (CDCl_{3}, película): 3253, 3050, 2931,
1667, 1661, 1531, y 1441 cm^{-1};
Análisis para C_{34}H_{45}N_{5}O_{3} \cdot 0,5 CH_{2}Cl_{2}: | |||
Calculado | C, 67,47; | H, 7,55; | N, 11,40. |
Encontrado | C, 67,89; | H, 7,58; | N, 11,63. |
Síntesis del ejemplo
20
Etapa
1
Como en la etapa 1 en la síntesis del ejemplo 19,
produjo XIII
(Ar = 2-trifluorometil fenilo era
280 mg. Usado sin purificación en la siguiente etapa.
Como en la etapa 2 en la síntesis del ejemplo 19,
la producción del ejemplo 20 era 100 mg (sólido amorfo).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (2H, s
a), 1,10 (12H, s a), 1,30-1,60 (8H, m), 1,55 (3H,
s), 2,00 (2H, m), 3,10 (1H, s a), 3,30-3,50 (3H,
m), 5,10 (1H, s), 5,50 (1H, s), 7,10-7,30 (9H, m),
7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2
Hz),
IR (CDCl_{3}, película): 3334, 3050, 2932,
1668, 1651, 1538, y 1311 cm^{-1};
Análisis para C_{36}H_{45}F_{3}N_{4}O_{2}: | |||
Calculado | C, 69,43; | H, 7,28; | N, 8,99. |
Encontrado | C, 69,43; | H, 7,38; | N, 8,70. |
Síntesis del ejemplo
21
Etapa
1
Como en la etapa 1 en la síntesis del ejemplo 19,
la producción de XIII (Ar = 2-nitrofenil) era 450
mg. Usado sin purificación en la siguiente etapa.
Como en la etapa 2 en la síntesis del ejemplo 19,
la producción del ejemplo 21 era 80 mg (sólido amorfo).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (2H, s
a), 1,10 (12H, s a), 1,30-1,50 (8H, m), 1,60 (3H,
s), 2,10 (2H, m), 3,10 (1H, m), 3,30-3,60 (3H, m),
5,50 (2H, s a), 7,10 (4H, m), 7,130 (3H, m), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz),
7,65 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz);
IR (CDCl_{3}, película): 335, 3050, 2931, 1667,
1651, 1527, y 1351 cm^{-1};
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis para C_{35}H_{45}N_{5}O_{4} \cdot 0,2 heptano: | |||
Calculado | C, 70,53; | H, 7,84; | N, 11,30. |
Encontrado | C, 70,92; | H, 7,91; | N, 11,06. |
A una solución del N-óxido 19 (153 mg, 0,27
mmoles) en etanol (50 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono, y
la mezcla de reacción se agitó sobre un aparto de hidrogenación Parr
en 55 psi (379,21 kPa) de hidrógeno a 35ºC durante 20 horas. La
mezcla de reacción se filtró a través celita, y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se purificó sobre sílice en fase
normal eluyendo con un gradiente de heptano a heptano:EtOAc 1:1
produciendo 22 (24,9 mg, 16,7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,99-1,05 (6H, m, (CH_{3})_{2}CH),
1,05-1,20 (6H, m, (CH_{3})_{2}CH),
1,31-1,69 (8H, m, ciclohexilo), 1,56 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 2,12-2,21 (2H,
ciclohexilo), 2,72-2,75 (1H, m,
(CH_{3})CH), 3,10-3,20 (3H,
m, piridilo CH_{2}, (CH_{3})_{2}
CH), 3,40 (1H, dd, 13,43 y 5,86 Hz,
CH), 3,40 (1H, dd, 13,43 y 5,86 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,53 (1H, dd, 13,43, 6,35 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
5,46 (1H, s,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,92 (1H, t a, 5,13 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH-amida),
7,08-7,12 3H, m, 3ArH),
7,22-7,26 (2H, s a,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
ArH), 7,27-7,48 (4H, m,
4ArH), 7,62-7,66 (2H, m, 2ArH),
8,60-8,62 (1H, m, ArH);
IR (película): 3278,0, 2929,0, 1668,0, 1590,0,
1520,0, 1471,0, y 1208,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 556,0 (M +
H^{+}); Análisis C_{34}H_{45}N_{5}O_{2} \cdot 0,25
H_{2}O, C, H, N; p. de f. 185-186ºC; HPLC R. T. =
6,16, C^{18} fase inversa, 40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones:
- i)
- isocianato de 2,6-disopropil fenilo, DMF, 60ºC
- ii)
- intermedio II, HBTU, DIPEA, DMF
- iii)
- ácido fórmico, DCM
Síntesis del ejemplo
23
Etapa
1
A una mezcla de N-triril
histidina (0,99 g, 2,5 mmoles) en THF (70 ml) y DMF (20 ml) se
añadió piridina (396 mg, 5 mmoles) seguido de isocianato de
diisopropil fenilo (1,02 g, 5 mmoles), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente antes de que se recogiera en EtOAc y se
lavó con HCl (ac) 1 N, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío.
El residuo se usó bruto para al siguiente etapa (2,20 g, 100%)
XIV.
Etapa
2
A una solución del ácido XIV (500 mg, 0,81
mmoles) en DMF (50 ml) se añadió HBTU (309 mg, 0,81 mmoles) y
diisopropil etil amina (3,16 mg, 2,43 mmoles), y la mezcla se agitó
durante 5 minutos. La amina II (155 mg, 0,81 mmoles) se añadió
después a la mezcla de reacción que después se agitó durante 2
horas. La mezcla se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}
(ac), salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El
residuo se purificó sobre sílice en fase normal eluyendo con un
gradiente de heptano:EtOAc 1:1 a EtOAc y después de volvió a
purificar sobre sílice en fase inversa eluyendo con MeOH produciendo
XV puro (120 mg, 7,8%).
^{1}H RMN (CDCl3): \delta
0,90-1,64 (20H, 4 x m,
[(CH_{3})_{2}CH]_{2}, y
ciclohexilo-8H), 2,05-2,18 (2H, m,
ciclohexilo), 2,60-2,70 (1H, m,
(CH_{3})_{2}CH), 2,96 (1H, dd, 14,65 y 4,39
Hz, indol CHH), 3,35 (1H, dd, 5,86 y 13,19 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,45 (1H, dd, 6,35 y 13,43 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,0-3,25 (2H, m, CHH indol
y (CH_{3})_{2}CH, 4,47 (1H, m,
5,58-5,65 (1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,05-6,15 (1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,5 (1H, s,
PhNH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,85-7,04 (1H, m, 1ArH),
7,03 (8H, t, 1,46 Hz, 8ArH), 7,11 (2H, d, 7,82 Hz,
2ArH), 7,20-7,38 (14H, m, 14ArH),
7,20-7,38 (14H, m, 14ArH), 7,57 (1H, td, 1,71
y 7,8] Hz, ArH), 8,53 (1H, d, 3,17 Hz, piridilo
H).
Una mezcla de XV (120 mg, 0,15 mmoles) en ácido
fórmico (5 ml) y DCM (50 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. Los disolventes de retiraron a vacío, y el residuo
se recogió en agua (50 ml) y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se
concentró a vacío por debajo de 40ºC, y el residuo se recogió en DCM
y éter y se concentró a vacío obteniendo 23 en forma de un sólido
(57,8 mg, 65,4%).
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,05-1,60 (8H, m, ciclohexilo), 1,06 (12H, d, 6,84
Hz, [(CH_{3})_{2}CH]_{2}),
2,10-2,13 (2H, m, ciclohexilo),
2,67-2,72 (1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
2,80-2,98 (1H, m, 6,84 Hz,
CH(CH_{3})_{2}), 3,0-3,16 (1H, m,
CH(CH_{3})_{2}), 3,18-3,21
(1H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,31-3,41 (2H, obscurecido por el
pico de agua, CHH imidazol), 4,38-4,42 (1H,
m, \alphaH), 6,43 (1H, s a,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,77 (1H, s a,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
7,08 (2H, d, 7,32 Hz, 2ArH),
7,18-7,21 (2H, m, 2ArH), 7,34 (1H, d, 8,06
Hz, aArH), 7,52-7,69 (2H, m x 2,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
1ArH), 7,71 (1H, t, 7,81 Hz, 1ArH), 8,56
(1H, d, 4,15 Hz, ArH), 12,00 (1H, s a, indol NH); IR
(película): 3291,0, 2929,0, 1733,0, 1645,0, 1589,0, 1539,0, 1471,0,
1362,0 y 1238,0, cm^{-1}; EM m/e (E1+) 530 (M ^{+}), 531 (M +
H^{+});
Análisis C_{31}H_{42}N_{6}O_{2} \cdot
0,7 HCOOH; p. de f. 114-116; HPLC T. R. = 17,045 y
17,36, C^{18} fase inversa, 10% a 80% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
\newpage
Esquema
9
Reactivos y condiciones:
- i)
- Cloroformiato de p-nitrofenilo, NEt_{3}, TNF
- ii)
- 2,6-diisoprpilfenil N metilamina, NEt_{3}, tolueno, \Delta
- iii)
- LiOH, H_{2}O, MeOH, \Delta
- iv)
- HBTU, ciclohexilmetilamina, DIPEA, DMF
Síntesis del ejemplo
24
Etapa
1
A una solución enfriada (0ºC) del éster metílico
de \alpha-Me (R,S) triptófano (2 g, 8,6 mmoles) en
THF seco (100 ml) se añadió gota a gota cloroformiato de
p-nitro fenilo (1,74 g, 8,6 mmoles) seguido de
trietil amina (1,2 ml, 8,6 mmoles) gota a gota. La mezcla de
reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2
horas. Después la solución se recogió en EtOAc y se lavó con HU 1 N
(ac), salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El
residuo se purificó sobre sílice en fase normal con un gradiente de
heptano a heptano/EtOAc 7:3 heptano/EtOAc como eluyente produciendo
XVI (1,85 g, 54%) que se usó sin purificación adicional en la
siguiente etapa.
Etapa
2
A una solución del carbamato XVI (318 mg, 0,8
mmoles) en tolueno (60 ml) se añadió N-metil
diisopropilanilina (XX) (153 mg, 0,8 mmoles) seguido de trietil
amina (1 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. la
mezcla se recogió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N (ac), salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en fase normal eluyendo con un gradiente de
heptano a heptano/EtOAc 6: 4 produciendo XVII puro (213 mg,
59,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,77, 0,86,
1,10, 1,14 (12H, 4 x d, 6,84, 6,59, 7,08, 6,84 Hz, respectivamente,
[(\underline{CH_{3}})_{2}CH]_{2}), 1,68 (3H, s,
\alpha\underline{CH_{3}}), 2,86 (1H, c^{n}, 6,84 Hz,
(\underline{CH_{3}})_{2}CH]), 3,03 (1H, d, 14,40
Hz, CHH indol), 3,08 (3H, s, N-CH_{3}), 3,13 (1H, d, 14,40
Hz, CHH indol), 3,63 (3H, s, CO_{2}C-H_{3}), 4,68
(1H, s,
N(CH_{3})
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,23 (1H, d, 2,44 Hz, 1 ArH), 6,99 (1H, t,
7,08 Hz, 1 ArH), 7,09-7,16 (3H, m, 3
ArH), 7,25-7,27 (1H, m, ArH),
7,31-7,36 (2H, m, 2 ArH), 7,77 (1H, s, indol
NH),;
IR (película): 3280,0, 2963,0, 1737,0, 1650,0,
1508,0, 1459,0, 1343,0, 1256,0, 1105,0, 910,0, y 739,0
cm^{-1};
Etapa
3
A una solución del éster XVII (151,6 mg, 0,34
mmoles) en THF (20 ml) se añadió hidróxido de litio (529 mg, 12,6
mmoles en forma de una solución en agua (30 ml) seguido de metanol
(10 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7
horas. La mezcla se concentró a vacío retirando solamente los
disolventes orgánicos, y la mezcla acuosa restante se extrajo con
éter. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl (ac) y se
volvió a extraer con EtOAc, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío produciendo el ácido XVIII puro (105 mg, 71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,69 (3H, d,
6,84 Hz, \underline{CH_{3}}CH), 0,82 (3H, d, 6,84 Hz,
\underline{CH_{3}}CH), 1,09 (3H, d, 6,84 Hz,
\underline{CH_{3}}CH), 1,13 (3H, d, 6,84 Hz,
\underline{CH_{3}}CH), 1,65 (3H, s, \alpha\underline{CH_{3}}),
2,72 (1H, c^{n}, 7,08 Hz,
(\underline{CH_{3}})_{2}CH), 2,79 (1H, c^{n},
6,59 Hz, (\underline{CH_{3}})_{2}
CH), 2,99 (1H, d, 14,89 Hz, indol CHH), 3,32 (1H, d, 14,89 Hz, CHH indol), 3,10 (3H, s, N-CH_{3}), 4,72 (1H, s,
CH), 2,99 (1H, d, 14,89 Hz, indol CHH), 3,32 (1H, d, 14,89 Hz, CHH indol), 3,10 (3H, s, N-CH_{3}), 4,72 (1H, s,
NMe
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,46 (1H, d, 2,69 Hz, indol H2), 6,93 (1H, t,
7,08 Hz, indol H5), 6,99 (1H, t, 4,15 Hz, indol H6),
7,08-7,33 (5H, m, 5ArH), 7,79 (1H, s a, indol
NH);
IR (película): 3383,0, 1634,0, 1505,0, y 1053,0
cm^{-1};
EM m/e (IQPA) 436,7 (M + H^{+}).
A una solución del ácido XVIII (104 mg, 0,24
mmoles), HBTU (91 mg, 0,24 mmoles) y diisopropil etil amina (93 mg,
0,72 mmoles) que se había agitado durante 10 minutos se añadió
ciclohexil metil amina (54 mg, 0,48 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó
con HCl (ac) 1 N, NaHCO_{3} (ac), salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en fase normal eluyendo con un gradiente de heptano a
heptano/EtOAc 1:1 produciendo el 24 puro (56 mg, 45%), p. de f.
214-216ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,68, 0,95,
0,95, 1,11, 1,15 (12H, 4 x d, 7,08 Hz,
[(\underline{CH_{3})_{2}}CH]_{2}),
0,82-0,93 (2H, m, ciclohexilo),
1,30-1,36 (2H, m, ciclohexilo),
1,56-1,66 (6H, m, ciclohexilo), 1,66 (3H, s,
\alpha\underline{CH_{3}}), 2,76-2,83 (1H, m,
(\underline{CH_{3}})_{2}CH), 2,78 (1H, d, 14,40
Hz, CHH), 2,90 (1H, c^{n}, 6,84 Hz,
(\underline{CH_{3}})_{2}CH), 3,05 (2H, t, 6,10
Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH_{2}),
3,08 (3H, s, N-CH_{3}),
3,37 (1H, d, 14,65 Hz, CHH indol), 4,67 (1H, s,
N(CH_{3})
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
6,19 (1H, d, 2,4 Hz, ArH), 6,83 (1H, t
a,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH_{2}),
6,95 (1H, t, 7,81 Hz, ArH), 7,08 (2H, t,
7,57 Hz, 2ArH), 7,16 (1H, d, 7,57 Hz, ArH), 7,23 (1H,
8,3 Hz, ArH), 7,31-7,36 (2H, m, 2
ArH), (7,73 (1H, s a, indol NH); IR (película): 3307,
2925,0, 1625,0, 1505,0, 1339,0, y 739 cm^{-1}; EM m/e (IQPA)
531,7 (M + H^{+});
Análisis para C_{33}H_{46}N_{4}O_{2}, C,
H, N; p. de f. 214-216ºC; HPLC T. R. 19,77, C^{18}
fase inversa, 40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
Esquema
10
Reactivos y condiciones:
- i)
- DCC, HOBt, amina, DCM
- ii)
- Gas HCl, Et_{2}O
- iii)
- isocianato de 2,6-diisopropil fenilo, EtOAc, \Delta
- iv)
- Diastereómeros separados por cromatografía
Síntesis del ejemplo
25
Etapa
1
Una solución de BOC
(S)-(\alpha-metil)triptófano (3,00 g, 9,4
mmoles),
(4S,5S)-(+)-5-amino-2,2-dimetil-4-fenil-1,3-dioxano
(1,95 g, 9,4 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidrato
(1,27 g, 9,4 mmoles) en diclorometano (100 ml) se enfrió hasta
(0ºC) y se agitó durante 5 minutos momento en el que se añadió
diciclohexilcarbodiimida (1,94 g, 9,4 mmoles), y la mezcla de
reacción se agitó durante 10 días a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se concentró hasta sequedad, se recogió en acetato de
etilo, se lavó con carbonato potásico acuoso al 10%, cloruro sódico
acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se
concentró hasta un aceite amarillo. El aceite se filtró a través de
gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. El producto
(intermedio XIX) se obtuvo en forma de una espuma blanca, 4,70
g.
Espectro de masas por BAR (M +
H^{+})^{+} = 508,6.
Análisis para C_{29}H_{37}N_{3}O_{5}
(507,63).
Etapa
2
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una
solución de la BOC-amida-acetonida
(1,00 g, 2,0 mmoles) (intermedio XIX) durante aproximadamente 3
minutos. La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante 3 horas y no quedaba material de partida mediante
TLC. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un sólido de
color tostado claro. El sólido se repartió entre hidróxido sódico
0,1 N y acetato de etilo, el acetato de etilo se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró, y se concentró hasta una espuma blanca. La
espuma blanca se filtró a través de gel de sílice usando acetato de
etilo como eluyente. El producto (intermedio XX) se obtuvo en
forma de un sólido blanco, 0,33 g.
Espectro de masas E1 M + = 407.
Peso molecular del precursor = 407,5.
Análisis para C_{24}H_{79}N_{3}O_{3}
\cdot 0,33 H_{2}O, C, H, N.
Un subproducto de la reacción era el aminodiol
0,25 g. Un mayor ensayo que emplea 3,4 g de la
BOC-amida-acetonita produjo 2,18 g
de la amino acetonida y 0,58 g del aminodiol.
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(Ejemplo pasa a página
siguiente)
\newpage
A una solución de la amino acetonita (0,40 g,
0,98 mmoles) (intermedio XX) e isocianato de
2,6-diisopropil fenilo (0,23 g, 1,13 mmoles) en
acetato de etilo (30 ml) se calentó brevemente hasta lograr
solución. La mezcla de reacción se dejó durante dos días a
temperatura ambiente y se concentró después hasta un aceite
viscoso. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice usando
acetato de etilo como eluyente produciendo 0,288 g del producto
menos polar (ejemplo 25).
Espectro de masas por BAR (M +
H^{+})^{+} = 611,2.
Análisis para C_{37}H_{46}N_{4}O_{4}
\cdot 0,33 H_{2}O, C, H, N.
Peso molecular del precursor = 610,78.
También se obtuvieron 0,237 g del producto más
polar.
Espectro de masas por BAR (M +
H^{+})^{+} = 611,2.
El ejemplo 26 se preparó como en el esquema 3
usando el intermedio XXi.
El ejemplo 26 se aisló con un 24,55 de
rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,12-1,55 (8H, mm, ciclohexilo), 1,47 (3H, s ,
\alpha\underline{CH_{3}}), 1,96-2,03 (2H, m,
ciclohexilo), 2,56 (3H, s, N =
C-\underline{CH_{3}}), 3,06 (1H, dd, J = 5,37 y
13,19 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,27 (1H, dd, J = 6,59 y 13,18 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,40 (2H, 2 x d, J = 15,62 y 15,14Hz,
respectivamente, CHH indol), 6,56 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH\alphaC),
6,81 (1H, t, J = 7,81 Hz, indol
H-5), 6,95 (1H, d, J = 2,20 Hz, indol
H-2), 6,98-7,00 (2H, m, indol
H-6 y CH-5), 7,28 (1H, d, J = 8,06 Hz,
ArH), 7,43 (1H, d, J = 7,81 Hz, ArH), 7,46 (1H, Bt, J
= 5,37 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH_{2}),
7,63 (2H, d, J = 9,28 Hz,
p-NO_{2} ArH x 2), 8,16 (2H, d, J = 9,27
Hz, p-NO_{2} ArH x 2), 9,50 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
10,83 (1H, s, indol NH);
IR (película): 3342,0, 2933,4, 1704,3, 1645,0,
1555,9, 1505,0, 1456,4, 1329,0, 1112,0 cm^{-1};
EM m/e (EP) 573,08 (M + H^{+});
Análisis para C_{30}H_{34}N_{6}O_{4}S: C,
H, N;
p. de f. 205-209ºC;
HPLC T. R. 10,85, C^{18} fase inversa, 40% a
100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 27 se preparó como en el esquema 3
usando el intermedio XXII.
El ejemplo 27 se aisló con un 26,2% de
rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,03-1,53 (8H, m, ciclohexilo), 1,44 (3H, s ,
\alphaCH_{3}), 2,10-2,20 (2H, m,
ciclohexilo), 3,06 (1H, dd, J = 5,13 y 12,94 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,28 (1H, dd, oscurecido por el pico de agua
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,38 (2H, 2 x d, J = 15,14 Hz, CHH indol),
3,68 (3H, s, OCH_{3}), 6,55 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH\alphaC),
6,81 (1H, t, J = 7,08 Hz, indol
H-5), 6,94 (1H, d, J = 1,71 Hz, indol H2), 6,98
(1H, t, J = 7,08 Hz, indol H6), 7,04 (1H, dd, J = 2,93 y 8,79 Hz,
indol H7), 7,19 (1H, d, J = 8,79 Hz, piridilo H3), 7,23 (1H, d, J =
8,3 Hz, piridilo H4), 7,41-7,45 (2H, m,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH_{2}),
y ArH), 7,62 (2H, d, J =
9,28 Hz, p-NO_{2} ArH x 2), 8,16 (2H, d, J
= 9,52 Hz, p-NO_{2} ArH x 2),
8,17-8,19 (1H, m, ArH), 9,49 (1H,
s
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
10,82 (1H, s, indol NH);
IR (película): 3355,0, 2925,0, 1652,1, 1558,1,
1504,7, 1453,6, 1328,2, 1052,5 cm^{-1};
EM m/e (IQPA) 584,1 (M) (M + H^{+}) 585,1;
Análisis para C_{32}H_{36}N_{6}O_{5}
\cdot 0,3 H_{2}O: C, H, N;
p. de f. 213-215ºC;
HPLC T. R. 9,81 y 10,40, C^{18} fase inversa,
40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 28 se preparó como en el esquema 3
usando el intermedio XXIII.
El ejemplo 28 se aisló con un 48% de
rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,10-1,23 (3H, m, ciclohexilo),
1,37-1,60 (5H, m, ciclohexilo), 1,40 (3H, s,
\alphaCH_{3}), 1,98-2,08 (2H, m,
ciclohexilo), 2,06 (6H, s, NMe_{2}), 2,98 (1H, dd, J = 5,62
y 13,43 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,22 (2H, s, ArCH_{2}NMe_{2}), 3,27
(1H, dd, J = 7,08 y 14,16 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCHH),
3,35 (1H, d, J = 14,65 Hz), CHH indol),
3,40 (1H, d, J = 14,65 Hz, CHH indol), 6,49 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH\alphaC),
6,81 (1H, t, J = 7,81 Hz indol H5), 6,93 (1H, d,
J = 2,2 Hz, indol H-2), 6,98 (1H, t, J = 7,08 Hz,
indol H6), 7,05 (2H, d, J = 8,06 Hz, 2 x ArH), 7,16 (1H, bt,
J = 6,35 Hz,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NHCH_{2}),
7,23 (2H, d, J = 8,30 Hz 2 x ArH), 7,27
(1H, d, J = 8,06 Hz, indol H7), 7,43 (1H, d, J = 7,81 Hz, indol H4),
7,64 (2H, d, J = 9,28 Hz, p-NO_{2} ArH x
2), 8,18 (1H, d, J = 9,28 Hz, 2 x p-NO_{2}
ArH x 2), 9,45 (1H, s,
NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH),
10,82 (1H, s, indol NH);
IR (película): 3339,0, 2930,8, 1705,3, 1651,2,
1599,0, 1505,0, 1329,0, 1112,0 cm^{-1}; EM m/e (IQPA) 611,2 (M +
H^{+});
Análisis para C_{35}H_{42}N_{6}O_{4}: C,
H, N;
p. de f. 200-202ºC;
HPLC T. R. 23,35, C^{18} fase inversa, 10% a
80% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 29 se preparó como en el esquema 3
usando el intermedio XXIV.
El ejemplo 29 se aisló con un 70% de
rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,10-1,22 (2H, m, piperidino CH's),
1,24-1,42 (4H, m, piperidino CH's), 1,39
(1,5H, s, \alphaMe), 1,43 (1,5H, s, \alphaMe),
2,02-2,16 (2H, m, piperidino CH's),
2,21-2,30 (2H, m, piperidino CH's),
3,22-3,60 (5H, m, indol CH_{3} y
CONHCH_{2}CHN), 6,53 (0,5H, s, CONH);
6,77-6,84 (1H, m, indol H5),
6,95-7,04 (2H, m, indol H6 y H2),
7,12-7,32 (6H, m, indol H7 y 5 x
ArH's), 7,45 (1H, d, J = 8,1 Hz, indol H4),
7,48-7,63 (1H, m, CONHCH_{2}), 7,62 (2H, d,
J = 9,0 Hz ArHNO_{2} anillo), 8,14-8,17
(2H, m, ArHNO_{2} anillo), 9,49 (0,5, s, CONH), 9,50
(0,5 H, s, CONH), 10,84 (0,5, s, indol NH), y 10,87
(0,5, s, indol NH),
IR (película): 3336,0, 2934,0, 1710,0, 1657,0,
1506,0, 1329,0, 1229,0, 1112,0, y 851,0 cm^{-1};
EM m/e (EP+) 64,2 (20%), 205,2 (37%), 431,1
(12%), 569,2 (M + H^{+}, 100%^{+});
p. de f. 133-137ºC;
HPLC T. R. 10,57 y 10,77, C^{18} fase inversa,
40% a 100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA.
El ejemplo 30 se preparó como en el esquema 3
usando el intermedio XXV.
El ejemplo 30 se aisló con un 83% de
rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,05-1,20 (3H, m, ciclohexilo CH),
1,30-1,42 (5H, m, ciclohexilo CH), 1,47 (3H,
s, \alpha\underline{CH_{3}}), 1,70-1,90 (2H, m,
ciclohexilo CH), 3,00-3,10 (1H, m, CHHNHCO),
3,20-3,28 (1H, m, CHHNHCO), 3,37 (1H, d,
14,4 Hz, CHH indol), 3,45 (1H, d, 14,4 Hz, CHH indol),
6,51 (1H, s, PhNHCONH o CH imidazol), 6,58 (1H, s,
PhN, PhNHCONH o CH imidazol),
6,77-6,81 (1H, m, C5.H indol),
6,93-7,04 (8H, m, 6 x ArH,
C_{6}-H indol, C_{2}-H indol),
7,19 (1H, s, imidazol CH), 7,27 (1H, d, 7,9 Hz,
C_{7}-H indol), 7,32-7,39 (9H, m,
ArH), 7,42 (1H, d, 8,1 Hz C_{4}-H indol), 7,56
(2H, d, 9,0 Hz, PhNO_{2}CH), 7,86 (1H, t, 5,4 Hz,
NH amida), 8,07 (2H, d, 9,0 Hz, PhNO_{2}CH), 9,48
(1H, s, 9,0 Hz, PhNHCO), 10,82 (1H, s, indol NH);
IR (película): 3335, 3060, 2932, 2855, 1704,
1645, 1599, 1557, 1505, 1446, 1330, 1303, 1230, 1176, 1113, 1039,
1011, 852, y 745 cm^{-1};
EM m/e (IQPA) 786,3 (M + H);
p. de f. 148-154ºC;
HPLC T. R. 16,79, C^{18} fase inversa, 40% a
100% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA durante 20 minutos.
A una solución agitada del ejemplo 30 (0,23 g,
0,29 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió HCl 2 N (2 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se
neutralizó usando NaOH 1 N y se evaporó a vacío. El residuo se
purificó sobre sílice en fase inversa eluyendo con un gradiente de
MeOH/H_{2}O 0% a 100%. El producto se eluyó con MeOH al
60%/H_{2}O proporcionando el ejemplo 31 en forma de un sólido
amarillo (0,73 g, 44%).
^{1}H RMN (DMSO + DCL/D_{2}O): \delta
1,05-1,25 (3H, m, ciclohexilo CH),
1,35-1,55 (5H, m, ciclohexilo CH), 1,36 (3H,
s, \alpha\underline{CH_{3}}), 1,90-2,00 (2H, m,
ciclohexilo CH), 3,10 (1H, d, 13,2 Hz,
CHH-indol o
CHH-ciclohexilo), 3,23 (1H, d, 13,4 Hz,
CHH-indol o
CHH-ciclohexilo), 3,28 (2H, s,
CH_{2}-indol o
CH_{2}-ciclohexilo),
6,78-6,80 (1H, m, indol C_{5}-H),
6,93-6,97 (1H, m, indol C_{6}-H),
7,01 (1H, s, ArH), 7,24-7,26 (2H, m, indol
C_{7}-H, Ar-H), 7,40 (1H, d, J =
8,1 Hz, indol C_{4}-H), 7,59-7,61
(2H, m, PhNO_{2} CH), 8,11-8,14 (2H, m,
PhNO_{2} CH), 9,05 (1H, d, 1,0 Hz, CH, imidazol);
IR (película): 3356, 2935, 2859, 1699, 1652,
1597, 1557, 1505, 1458, 1331, 1303, 1232, 1208, 1195, 1177, 1112,
851, y 746 cm^{-1};
EM m/e (EP^{+} alta resolución), medida (M +
H)^{+} 544,2677, esperada (M + H)^{+} 544,2672,
desviación (ppm) + 0,9; p. de f. 150-152ºC;
HPLC T. R. 17,9 min, C^{18} fase inversa, 110%
a 80% MeCN:TFA/H_{2}O:TFA durante 20 minutos.
El ejemplo 32 se preparó como en el esquema 5
usando el intermedio XXII; p. de f. 110-115ºC.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,05-1,25 (6H, m), 1,40 (3H, s),
1,40-1,50 (4H, m), 2,15 (2H, m), 3,05 y 3,25 (2H,
Abc, J = 15 Hz), 3,70 (3H, s), 6,40 (1H, s), 6,80 (1H, t, J = 6 Hz),
6,95 (1H, s), 7,00 (1H, t, J = 6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7 Hz), 7,30
(1H, d, J = 7 Hz), 7,40 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H,
d, J = 8 Hz), 8,20 (1H, s), 10,80 (1H, s); EM 565,11 (M + 11).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Reactivos y condiciones
- 1)
- Hidruro de sodio, 1,5-dibromopentano, DMSO, Et_{2}O, 15ºC
- 2)
- Níquel de RaneyEtOH-NH_{3}, H_{2}, 50 psi (344,74 kPa), 40ºC
Etapa
1
A una suspensión agitada de hidruro sódico
(dispersado al 60% en aceite) (4 g, 0,1 m) en DMSO (70 ml) en
nitrógeno a 15ºC se añadió gota a gota una solución de
2-piridil acetonitrilo (6 g, 51 mmoles) y
(1,5-dibromopentano (6,81 ml, 51 mmoles) en éter
(40 ml) y DMSO (10 ml) durante 1 hora. La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas adicionales en
nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente
mediante la adición gota a gota de isopropanol (10 ml), seguido de
agua (100 ml) 10 minutos más tarde. La solución de reacción se
recogió en EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se volvió a
extraer con EtOAc, y las dos fases orgánicas se combinaron, se
secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó sobre sílice con un gradiente de heptano a heptano/EtOAc
9:1 proporcionando
1-ciano-1-(2-piridil)ciclohexano
(6,77 g, 72%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,77-2,17 (10H, 2 x m, ciclohexilo),
7,20-7,27 (1H, m, piridilo H),
7,60-7,62 (1H, m, piridilo H),
7,70-7,73 (1H, m, piridilo H),
8,4-8,42 (1H, m, piridilo H).
Se lavó níquel Raney (8 g) con agua obteniendo pH
7 y después se lavó con etanol para retirar el agua (asegurándose
de que el catalizador estaba húmedo en todo momento). Se recogió el
níquel de Raney en amoniaco etanólico (100 ml) y
1-ciano-1-(2-piridil)
ciclohexano (6,7 g, 0,036 m) se añadió a la mezcla que después se
agitó sobre un aparato de hidrogenación Parr bajo 50 psi (344,74
kPa) de hidrógeno a 40ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de Celita y se concentró a vacío proporcionando el
II puro en forma de un aceite transparente (6,89 g, 100%).
^{1}H RMN: \delta 1,20-1,66
(10H, m, ciclohexilo), 2,20 (2H, 2 x m, CH_{2}NH_{2}),
2,70-2,90 (2H, s a, NH_{2}),
7,00-7,20 (1H, m, ArH),
7,3-7,4 (1H, m, ArH),
7,6-7,73 (1H, m, ArH),
8,6-8,7 (1H, m, ArH).
Reactivos y condiciones
- i)
- DEAD, PPh_{3}, (PhO)_{2}PON_{3}, THF
- ii)
- Lindlar, EtOH
Etapa
1
Una solución de difenilfosfonilazida (473 mg,
1,72 mmoles) en THF (10 ml) se añadió gota a gota durante 20
minutos a una solución agitada de 1
R,2S,trans-2-fenil-1-ciclohexanol
(303 mg, 1,72 mmoles), trifenilfosfeno (451 mg, 1,72 mmoles), y
ozodicarboxilato de dietilo (300 mg, 1,72 mmoles) en THFD seco. (10
ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3
días, después se retiró el disolvente a vacío. El producto se
purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al
10-20% en heptano) produciendo un aceite
transparente A (217 mg, 63%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,34-2,4 (8H, m, 4 x CH_{2}),
2,76-2,80 (1H, m, CH), 3,94 (1H, d,
CH-NH_{3}, J = 2,8 Hz), 7,22-7,34 (5H, m,
Ph);
IR (película): 3028, 2984, 2860, 2103, 1602,
1486, 1447, y 1267 cm^{-1};
[\alpha]\frac{18}{D} + 81,4^{o}
(c = 1,05,
acetona).
Etapa
2
A (1,89 mg, 0,84 mmoles) se hidrogenó en etanol
absoluto (50 ml) a 30ºC y 45 psi (310,26 kPa) sobre catalizador
Lindlar (25 mg). El catalizador se retiró por filtración y se retiró
el disolvente produciendo un aceite (130 mg, 79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,01 (2H, s a,
NH_{2}), 1,35-2,06 (8H, m, 4 x CH_{2}),
2,77-2,83 (1H, m, CH), 3,24-3,26
(1H, m, CHCH_{2}), 7,20-7,34 (5H, m,
Ph);
IR (película): 3360, 3060, 3025, 2927, 2855,
1601, 1582, 1495, y 1447 cm^{-1};
[\alpha]\frac{21}{D} + 72,9^{o}
(c = 1,04,
metanol).
Reactivos y condiciones
- (i)
- (a) EtOAc, NaHCO_{3} (ac); (b) etanol al 95%, agua, cianuro de potasio a reflujo
- (ii)
- Hidruro de sodio, 1,5-dibromopentano, DMSO, Et_{2}O, temperatura ambiente, Ar
- (iii)
- + Níquel de Raney, EtOH-NH_{3}, H2, 50 psi (344,74 kPa), 35ºC
Etapa
1
Clorhidrato de
4-clorometil-2-metil
tiazol (1, g, 5,4 mmoles) se recogió en solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}),
y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en etanol al 95% (50
ml) y cianuro de potasio (3,53 mg, 5,4 mmoles) seguido de agua (5
ml) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a
reflujo durante 18 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre
sílice con un gradiente de heptano a heptano/EtOAc proporcionando
4-cianometil tiazol (180 mg, 24%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,71 (3H, s,
\underline{CH_{3}}), 3,85 (2H, s, CH_{2}CN), 7,13 (1H,
s, ArH); IR (película): 2923,0, 2863,7, 2255,6,
1525,0,1412,0, 1261,0, 1101,0, 1020,0, y 799,0 cm^{-1};
EM m/e (EP^{+}) 139,06 (M + H^{+}).
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Etapa 2 como para el intermedio II,
etapa
1
1-Ciano-1-(2-metil
tiazol-4-il)ciclohexano
aislado con un 100% de rendimiento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,70-2,00 (8H, mm, ciclohexilo),
2,12-2,20 (2H, m, ciclohexilo), 2,70 (3H, s,
CH_{3}), 7,12 (1H, s, ArH); IR (película): 2929,0,
2858,7, 1453,1 y 1227,0 cm^{-1};
EM m/e (IQPA) 207,12 (M + H^{+}) (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3 como para el intermedio II,
etapa
2
El intermedio XXI,
1-aminometil-1-(2-metil
tiazol-4-il)ciclohexano se
aisló con un 98% de rendimiento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,68-2,00 (8H, mm, ciclohexilo),
2,03-2,20 (4H, mm, 2 x ciclohexilo H,
NH_{2}), 2,69 (2H, s, CH_{2}NH_{2}), 2,70
(3H, s, CH_{3}), 7,12 (1H, s, ArH);
IR (película): 2927,0, 2857,0, 1667,0, 1515,0,
1453,0, 1376,0, 1185,0, 1169,0, 1141,0, 957,0, y 745,0
cm^{-1};
EM m/e (IQPA) 211,15 (M + H^{+}), 207,13
(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones:
- (i)
- Hidruro de sodio, yoduro de metilo, DMF, 0ºC - temperatura ambiente bajo argón
- (ii)
- ácido M-cloroperoxi-benzoico, sulfato sódico, DCM, temperatura ambiente
- (iii)
- Anhídrido acético, reflujo
- (iv)
- Hidróxido potásico, metanol, reflujo
- (v)
- Cloruro de tionilo, DCM, reflujo
- (vi)
- Cianuro de potasio, etanol al 95%, agua, reflujo
- (vii)
- Hidruro de sodio, 1,5-dibromopentano, DMSO, Et_{2}O, temperatura ambiente, Ar
- (viii)
- Níquel de Raney, EtOH-NH_{3}, H_{2}, 57 psi (393,00 kPa), 35ºC
Etapa
1
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(dispersado al 60% en aceite) (1,8 g, 45 mmoles) en DMF (60 ml) a
0ºC en argón se añadió una solución de
2-hidroxi-5-metil-piridina
(4,91 g, 45 mmoles) en DMF (60 ml). Se observó efervescencia, y la
mezcla de reacción se dejó calentar hasta 18ºC. Se añadió yoduro de
metilo (2,8 ml, 45 mmoles) a la mezcla de reacción que se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La
mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de ispropanol (20
ml), seguido de agua (20 ml) 30 minutos más tarde, en argón. La
mezcla de reacción se recogió en EtOAc con NaHCO_{3} (ac), se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a vacío proporcionando
2-metil-5-metoxi-piridina
en forma de un líquido volátil puro (2,93 g, 53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,49 (3H, s,
CH_{3}-C), 3,83 (3H, s, OCH_{3})
7,05-7,13 (2H, mm, piridilo H4 y 5), 8,19 (1H, d, J
= 2,8 Hz, piridilo H2);
IR (película): 2924,0, 2854,0, 1575,0, 1497,0,
1464,0, 1378,0, 1270,0, 1243,0, 1211,0, y 1034,0 cm^{-1}.
Etapa
2
A una solución de
2-metil-5-metoxi-piridina
(2,93 g, 24 mmoles) en DCM (100 ml) se añadió sulfato de sodio (5
g, 35 mmoles), seguido de ácido
m-cloro-peroxi-benzoico
(10 g, 58 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 48 horas. La mezcla de reacción se filtró, y
el sólido blanco se lavó con DCM. El filtrado se concentró y se
purificó mediante cromatografía de fase normal eluyendo con un
gradiente de EtOAc/heptano 1:1 a EtOAc proporcionando
2-metil-5-metoxi-piridina-N-óxido
(2,41 g, 72%).
^{1}H RMN (DMSO): \delta 2,27 (3H, s,
C-CH_{3}), 3,79 (3H, s, OCH_{3}) 6,96
(1H, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, piridilo H5), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz,
piridilo H4), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz, piridilo H2);
IR (película): 3886,0, 1616,0, 1566,0, 1516,0,
1452,0, 1375,0, 1304,0, 1197,0, 1172,0, 1131,0, 1030,0, 996,0, y
960,0 cm^{-1}.
EM m/e (EP) 140 (M + H^{+})
Etapa
3
Una mezcla de
2-metil-5-metoxi-piridina
(1,082 g, 7,8 mmoles) y anhídrido acético (exceso, 5 ml) se calentó
suavemente hasta reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción
se dejó calentar hasta temperatura ambiente antes de que se
recogiera en EtOAc, se lavó (NaHCO_{3} (ac)) se secó (MgSO_{4})
y se concentró a vacío proporcionando
2-acetoxi-metil-5-metoxi-piridina
que se recogió en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,13 (3H, s,
O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}CH_{3}),
3,87 (3H, s, CH_{3}O), 5,16 (2H, s,
CH_{2}O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}),
7,20 (1H, dd, J = 3,2 y 8,8 Hz, piridilo H), 7,30
(1H, d, J = 8,4 Hz, piridilo H), 8,30 (1H, d, J = 3,2 Hz, piridilo
H);
IR (película): 2943,0, 1740,0, 1576,0, 1499,0,
1377,0, 1293,0, 1227,0, y 1029,0 cm^{-1}.
EM m/e (EP) 182,16 (100%) (M + H^{+})
Etapa
4
A una solución agitada de
2-acetoxi-metil-5-metoxi-piridina
(1,41 g, 7,8 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió exceso de
hidróxido de potasio (1,6 g), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 2 horas. Se retiró el disolvente a vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente
de heptano a acetato de etilo. Se obtuvo el
2-hidroxi-metil-5-metoxi-piridina
extremadamente volátil en forma de una solución en acetato de etilo
(0,68 g, 63% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,87 (3H, s,
OCH_{3}), 4,70 (2H, s, CH_{2}OH),
7,18-7,24 (2H, m, piridilo H4 y H5), 8,25 (1H, d, J
= 2,8 Hz, piridilo H2);
IR (película): 3346,0, 1575,0, 1499,0, 1271,0,
1210,0, y 1028,0 cm^{-1}.
EM m/e (EP) 140,18 (M + H^{+})
\newpage
Etapa
5
A una solución agitada de
2-hidroxi-metil-5-metoxi-piridina
(0,68 g, 4,9 mmoles) en DCM seco se añadió gota agota cloruro de
tionilo en exceso (2,0 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante
2 horas. El disolvente se retiró a vacío, y el residuo se recogió
en EtOAc y se lavó con (NaHCO_{3} (ac), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. Se obtuvo el
2-clorometil-metil-5-metoxi-piridina
extremadamente volátil en forma de una solución en acetato de etilo
proporcionando (984,0 mg, 83,5% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,87 (3H, s,
OCH_{3}), 4,65 (2H, s, CH_{2}Cl), 7,21 (1H, dd, J
= 2,8 y 8,4 Hz, piridilo H4), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz, piridilo
H5), 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz, piridilo H2);
IR (película): 3337,1, 2930,0, 2854,7, 1731,3,
1639,5, 1537,9, 1423,2, 1301,9, y 1158,0 cm^{-1}.
EM m/e (EP) 158,15 (M + H^{+}) (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6 como para el intermedio
XXI, etapa
1
2-cianometil-5-metoxi-piridina
se aisló con 73% de rendimiento puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,87 (3H, s,
OCH_{3}), 3,88 (2H, s, CH_{2}CN), 7,22 (1H, dd, J
= 3,2 y 8,8 Hz, piridilo H4), 7,34 (1H, dd, J = 0,4 y 8,4 Hz,
piridilo H5), 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz, piridilo H2);
IR (película): 2922,8, 1575,5, 1496,0, y 1271,5
cm^{-1}.
EM m/e (IQPA) 149,18 (M + H^{+}) (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 7 como para el intermedio II,
etapa
1
1-ciano-1-(4metoxipirid-2-il)ciclohexano
se aisló con 60% de rendimiento puro.
RMN (CDCl_{3}): \delta
1,76-2,12 (10H, mm, ciclohexilo), 3,87 (3H, s,
OCH_{3}), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 y 8,8 Hz, piridilo H4),
7,51 (1H, dd, J = 0,8 y 9,6 Hz, piridilo H5), 8,29 (1H, d, J = 3,2
Hz, piridilo H2);
IR (película): 2935,0, 2863,7, 1575,0, 1478,0,
1299,0, 1269,0, 1244,0, y 1017,0 cm^{-1}.
EM m/e (EP) 217,16 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 8 como para el intermedio II,
etapa
2
El intermedio XXII,
1-amino-metil-1-(4-metoxi-pirid-2-il)ciclohexano
se aisló con 82% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO): \delta
1,13-1,58 (8H, mm, ciclohexilo),
2,14-2,22 (2H, m, ciclohexilo),
2,14-2,22 (2H, m, ciclohexilo), 2,56 (2H, s,
NH_{2}CH_{2}), 3,80 (3H, s, OCH_{3}), 7,30 (2H,
m, piridilo H4 y H5), 8,26 (1H, m, piridilo H2).
IR (película): 2925,0, 2858,6, 1569,4, y 1477,8
cm^{-1}.
EM m/e (IQPA) 221,14 (M + H^{+}).
Reactivos y condiciones:
- (i)
- N-bromosuccinimida, peróxido de benzoílo, tetracloruro de carbono, temperatura ambiente en argón
- (ii)
- Dimetil amina, DCM, temperatura ambiente
- (iii)
- Niquel de Raney, EtOH \cdot NH3, 50 psi (344,74 kPa), 30ºC
Etapa
1
A una solución de
1-(4-metil-fenil)-2-ciclohexil-carbonitrilo
(2 g, 0,01 m) en CCl_{4} (20 ml) en argón a temperatura ambiente
se añadió N-bromo-succinimida (1,96
g, 0,011 m) seguido de peróxido de benzoílo (agua al 30%) (2,3 mg,
1,6 mmoles) en CCl_{4} (10 ml), y la mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, se filtró, se lavó con DCM, y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo
con un gradiente de heptano a EtOAc al 10%:heptano proporcionando
el bromuro (2,57 g, 92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,71-1,86 (8H, m, ciclohexilo), 2,14 (2H, d, J =
11,96 Hz, ciclohexilo), 4,49 (2H, s,
CH_{2}-Br), 7,41 (2H, d, J = 8,54 Hz,
2ArH), 7,47 (2H, d, J = 8,06 Hz, 2ArH);
IR (película): 2936,0, 2860,0, 2232,0, 1914,0,
1789,0, 1765,0, 1610,0, 1515,0, 1451,0, 1415,0, 1355,0, y 1231,0
cm^{-1}.
Etapa
2
A una solución agitada de
1-(4-bromometil-fenil)-1-ciclohexil-carbonitrilo
(0,89 g, 3,2 mmoles) en DCM (30 ml) en argón a temperatura ambiente
se añadió dimetilamina (2M en THF) (6,42 ml, 12,8 mmoles), y la
mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura
ambiente. Se añadió NaOH 1 N (ac) (15 ml) a la mezcla de reacción,
y la solución se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
agitó en agua y se extrajo con DCM, se secó y se concentró a vacío.
El residuo se purificó sobre sílice (fase normal) eluyendo con un
gradiente de heptano a acetato de etilo proporcionando la
dimetilamina con un 76% de rendimiento (593 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,72-1,88 (8H, m, ciclohexilo), 2,15 (2H, d, J =
11,71 Hz, ciclohexilo), 2,24 (6H, s,
N(CH_{3})_{2}),
3,4 (2H, s, CH_{2}N(Me_{2}), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2ArH);
3,4 (2H, s, CH_{2}N(Me_{2}), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2ArH);
IR (película): 3375,0, 2932,9, 2859,7, 1645,8,
1455,6, y 1042,0 cm^{-1}.
EM m/e (IQPA) 243,2 (M + H^{+}).
\newpage
Etapa 3 como para el intermedio II,
etapa
2
El intermedio XXIII,
1-aminometil-1-[4-(N,N-dimetilaminometil)-fenilciclohexano
se aisló con rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,22-1,63 (8H, mm, ciclohexilo),
2,07-2,17 (2H, m, ciclohexilo), 2,25 (6H, s,
N(CH_{3})_{2}), 2,68 (2H, s,
CH_{2}NH_{2}), 3,41 (2H, s, ArCH_{2}NMe3), 7,27
(4H x d, J = 6,8 Hz, 4 x ArH);
IR (película): 2931,0, 2856,0, 2814,0, 2766,0,
1513,0, y 1455,0 cm^{-1}.
EM m/e (EP) 247 (M + H^{+}).
Reactivos y condiciones
- (i)
- Hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio, Et_{2}O THF 0ºC
Etapa
1
A una solución enfriada por hielo de Et_{2}O
(30 ml) en nitrógeno se añadió cloruro de aluminio (0,5 g, 3,74
mmoles), con agitación, durante 2 minutos. Se añadió esta solución a
una solución enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio, 1M
en Et_{2}O (3,74 ml, 3,74 mmoles) en THF anhidro (50 ml) agitando
bajo nitrógeno. La solución reductora se dejó calentar hasta
temperatura ambiente antes de añadir gradualmente
alfa-(1-piperidino)fenilacetonitrilo (0,75 g,
3,74 mmoles) disuelto en THF (20 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 3 horas antes de enfriar y añadir en una mezcla 1:1 de
H_{2}O/THF. Se añadió hidróxido potásico acuoso al cincuenta por
ciento (20 ml) produciendo dos fases. La fase orgánica se separó, se
secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró a vacío. El residuo se
purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de DCM a MeOH al
25%/DCM proporcionando el XXIV puro en forma de un aceite blanco
(0,47 g, 62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,28-1,40 (2H, m, piperidino CH's),
1,48-1,63 (4H, m, piperidino CH's),
2,17-2,51 (6H, m. NH_{2} y 4 piperidino.
CH's), 2,99-3,04 (1H, m,
CHCHHNH_{2}), 3,19-3,24 (1H, m,
CHCHHNH_{2}), 3,45-3,48 (1H, m,
CHCH_{2}NH), 7,20-7,37 (5H, m,
ArH);
IR (película): 2932,0, 2853,0, 2804,0, 1492,0,
1452,0, 1158,0, 1104,0, y 765,0 cm^{-1}.
EM m/e (EP^{+}) 205,2 (M + H^{+}, 100%).
Reactivos y condiciones
- (i)
- Cloruro de trifenil metilo, trietilamina, DMF, temperatura ambiente
- (ii)
- Hidruro de sodio, 1,5-dibromopentano, DMSO, temperatura ambiente
- (iii)
- Hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio, Et_{2}O THF 0ºC
Etapa
1
A una solución agitada de
4-cianometilimidazol (2,24 g, 20,9 mmoles) en DMF
(50 ml) se añadió cloruro de trifenil metilo (6,42 g, 23,0 mmoles)
y trietilamina (2,12 g, 20,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante toda una noche. Se evaporó el DMF
vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml). El
sólido blanco resultante se retiró por filtración y se desechó. El
filtrado se evaporó a vacío y se purificó sobre sílice con un
gradiente de heptano a heptano/EtOAc 2:5 proporcionando el producto
deseado (6,52 g, 89%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,69 (2H, s,
CH_{2}N), 6,84 (1H, d, 1,0 Hz, imidazol CH),
7,10-7,15 (6H, m, 6 ArH),
7,32-7,37 (9H, m, 9 ArH), 7,41 (1H, d, 1,5
Hz, imidazol, CH);
IR (película): 3059, 1597, 143, 1445, 1412, 1240,
1187, 1156, 1120, 1087, 1037, 991, 871, y 751 cm^{-1}.
Análisis C_{24}H_{19}N_{3}: C, H, N;
p. de f. 139-142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2 como para el intermedio
II, etapa
1
El compuesto deseado se aisló con un 63% de
rendimiento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,20-1,35 (1H, m, ciclohexilo CH),
1,65-1,90 (7H, m, ciclohexilo CH),
2,13-2,18 (2H, m, ciclohexilo, CH), 6,82 (1H, d, 1,5
Hz, imidazol CH), 7,09-7,50 (6H, m,
ArH), 7,30-7,36 (9H, m, ArH), 7,39
(1H, d, 1,0 Hz, imidazol CH),
IR (película): 3060, 2934, 2859, 2233, 1492,
1446, 1161, 1134, 1036, 974, 907, 832, y 747 cm^{-1}.
EM (EP^{+}) 418,5 (M^{+} + H);
Análisis C_{29}H_{27}N_{3}: C, H, N;
p. de f. 184-186ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3 como para el intermedio
XXIV, etapa
1
El intermedio XXV se aisló con un 73% de
rendimiento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,10-1,70 (2H, s a, NH_{2}),
1,26-1,62 (8H, m, ciclohexilo CH),
1,95-1,99 (2H, m, ciclohexilo CH), 2,67 (2H,
s, CH_{2}NH_{2}), 6,54 (1H, d, 1,6 Hz, imidazol
CH), 7,12-7,17 (6H, m, ArH),
7,31-7,35 (9H, m, ArH), 7,41 (1H, d, 1,6 Hz,
imidazol CH),
IR (película): 3374, 3059, 2927, 2852, 1598,
1493, 1445, 1324, 1231, 1184, 1118, 1087, 1036, 906, 870, 825, y 747
cm^{-1}.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
en la que
Ar es fenilo no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, cloro, nitro, ciano,
trifluorometilo o etoxicarbonilo
Ar^{1} es indolilo, piridilo,
N-oxi-piridilo, imidazolilo o Ar
R^{6} es hidrógeno o metilo
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, imidazolilo,
piridilo o metoxipiridilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-N-metilpropionamida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)-1-metilureido]-3-(1H-indol-3-il)-propionanaida.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-2-metil-3-(1-oxipiridin-2-il)-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-2-metil-3-piridin-2-il-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionamida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-N-metilpropionamida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)-3-metilureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionanaida;
N-ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-diisopropilfenil)-1-metilureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionanaida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-2-metil-3-(1-oxipiridin-2-il)-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-2-metil-3-piridin-2-il-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-2-metil-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)-3-(2-trifluorometilfenil)propiona-
mida;
mida;
2-Metil-3-(2-nitrofenil)-2-[3-(4-nitrofenil)ureido]-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-imidazol-4-il)-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida;
N-Ciclohexilmetil-2-[3-(2,6-dimetoxi-fenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-propionamida;
3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-{3-[1-(4-nitrofenil)etil]ureido}-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)-propionamida;
3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[3-(4-nitrofenil)ureido}-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)-propionamida;
Éster etílico del ácido
4-(3-{2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-[(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)carabamoil]etil}ureido)benzoico;
3-(1H-indol-3-il)-2-metil-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)-2-[3-(4-trifluorometilfenil)ureido]propionamida;
2-[3-(4-Cianofenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)propionamida;
N-Ciclohexilmetil-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[3-(4-nitrofenil)ureido]-propionamida;
y
N-(1-Hidroxi-ciclohexilmetil-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[3-(4-nitrofenil)ureido]-propionamida
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-N-(2,2-dimetil-4-fenil-[1,3]dioxan-5-il)-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-propiona-
mida;
mida;
N-Ciclohexiletil-2-[3-(2,6-diisopropil-fenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-N-(2-fenilciclohexil)-propionamida;
2-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-,
N-(1-piridin-2-il-ciclohexilmetil)-propionamida;
6. Un compuesto seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de los efectos de la
neuromedina B y/o péptido que libera gastrina en los receptores de
la bombesina.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar depresión, trastornos afectivos
estacionales, trastornos de alimentación, trastornos
gastrointestinales, trastornos del sueño, alteración de la memoria,
cáncer, carcinoma de pulmón de células pequeñas, psicosis.
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CA2110514A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Raymond Baker | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
US5629347A (en) | 1991-07-05 | 1997-05-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
CA2110725A1 (en) | 1991-07-10 | 1993-01-21 | Andrew P. Owens | Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy |
US5495047A (en) | 1991-07-10 | 1996-02-27 | Merck, Sharp & Dohme (Ltd.) | Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
FR2687147A1 (fr) * | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
US6001860A (en) | 1992-05-28 | 1999-12-14 | Pfizer Inc. | N-aryl and N-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: Cholesterol acyl transferase (ACAT) |
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