FR2666335A1 - Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDF

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Abstract

Arylalkylamine de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - Y représente - soit un groupe Cy-N dans lequel: . Cy représente un phényle éventuellement substitué; un groupe cycloalkyle en C3 -C7 ; un groupe pyrimidinyle ou un groupe pyridyle; (CF DESSIN DANS BOPI) . Ar représente un phényle éventuellement substitué; un groupe pyridyle; un groupe thiényle; . X est zéro ou un; . X représente un hydroxyle, un alcoxy en C1 -C4 ; un acyloxy en C1 -C4 ; un carboxy; un carbalcoxy en C1 -C4 ; un cyano; un groupe -N-(X1 )2 dans lequel les groupes X1 représentent indépendamment l'hydrogène, un alkyle en C1 -C4 ; un groupe -S-X2 dans lequel X2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 ; ou bien X forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans l'hétérocycle, une double liaison; - m est 2 ou 3; - Ar' représente un phényle éventuellement substitué; un thiényle; un benzothiényle; un naphtyle ou un indolyle; - R représente l'hydrogène, un alkyle en C1 -C6 ; - T représente un groupe choisi parmi -CO- et -CW-NH- étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe -CO-, soit M lorsque T représente le groupe -CW-NH-; M représente un alkyle en C1 -C6 ; un phénylalkyle; un pyridylalkyle; un naphtylalkyle; un pyridylthioalkyle; un styryle; un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué; ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. Application: antagonistes des récepteurs des neurokinines.

Description

Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aromatiques substitués par un groupement aminé et par diverses fonctions esters, amines ou amides.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés selon L'invention dans des compositions à usage thérapeutique et plus particulièrement dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des neurokinines.
Des Ligands endogènes aux récepteurs des neurokinines ont été décrits, telles la substance P (SP), la neurokinine A (NKA) (S.J. BAILEY et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17
Boole Press, Dublin) et la neurokinine B (NKB) (S.P. WATSON, Life
Sciences, 1983, 25, 797-808).
Les récepteurs aux neurokinines ont été reconnus sur de nombreuses préparations et sont actuellement classés en trois types : NK1, NK2 et NK3. Alors que la plupart des préparations étudiées jusqu maintenant présentent plusieurs types de récepteurs, tel l'iléon de cobaye (NK1, NK2 et NK3), certaines d'entre elles n'en posséderaient qu'un seul, telle l'artère carotide de chien (NK1), l'artère pulmonaire de Lapin dépourvue d'endothélium (NK2) et la veine porte de rat (NK3) (D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 et Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
Une caractérisation plus précise des différents récepteurs est rendue possible par La synthèse récente d'agonistes sélectifs. Ainsi, la CSar Met-(02) SP, la ENLe10 NKA4 10 et La EMe Phe7 -NKB présenteraient une sélectivité respective pour les récepteurs NK1, NK2 et NK3 (cf. D. REGOLI, 1988 et 1989 précédemment cité).
On a maintenant trouvé que certains dérivés aromatiques aminés et diversement substitués possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines A et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie neurokinine A dépendante.
Le récepteur NK2 et la neurokinine A sont, par exempLe, impliqués dans les inflammations neurogéniques des voies respiratoires (P.J. BARNES, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67-82 et
G.F. JOOS et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 132-146).
A ce jour, seuls des antagonistes peptidiques des récepteurs NK2 ont été décrits. Une publication de C.A. MAGGI et al., Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592, décrit des peptides qui sont des antagonistes sélectifs des récepteurs NK2.
La demande de brevet européen 0 347 802 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la neurokinine A utiles en tant qu'immunosuppresseurs, dans le traitement de l'arthrite, de l'asthme, de la douleur de l'inflammation, de I'hypermotilité gastrointestinale, de la maladie de Huntington, de psychoses, de
L'hypertension, des migraines, de l'urticaire etc.
La demande de brevet européen 0 336 230 décrit également des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de
L'asthme.
Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne des composés aromatiques aminés diversement substitués de formule :
Figure img00020001

dans laquelle : - Y représente - soit un groupe Cy-N dans lequel
- Cy représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par l'un des substituants choisis parmi : l'hydro- gène, un atome d'halogène, un hydroxyLe, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents, un groupe cycloalkyle en C3-C7; un groupe pyrimidinyle ou un groupe pyridyle ; - soit un groupe
Figure img00030001

dans lequel
Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par l'un des substituants choisis parmi :: l'hydro- gène, un atome d'halogène, un hydroxyLe, un alcoxy en C1-C4, un trifluorométhyle, un alkyle en C1 -C4, lesdits substituants étant identiques ou différents, un groupe pyridyle ; un groupe thiényle ;
- x est zéro ou un ;
- X représente un hydroxyLe, un alcoxy en C1 -C4 ; un acyloxy en C1-C4; un carboxy ; un carbalcoxy en C1-C4 ; un cyano ; un groupe -N-(X1)2 dans lequel les groupes X1 représentent indépendamment l'hydrogène, un alkyle en C 1-C4 ; un groupe -S-X2 dans lequel X2 représente L'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; ou bien X forme, avec L'atome de carbone auquel il est lié et avec
L'atome de carbone voisin dans l'hétérocycle, une double liaison ; - m est 2 ou 3 ; - Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par l'un des substituants choisis parmi : l'hydro- gène, un atome d'haLogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ou un indocile ; - R repésente l'hydrogène, un alkyle en C1-C6; - T représente un groupe choisi parmi
Figure img00030002
W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe
Figure img00030003

soit M lorsque T représente le groupe
Figure img00030004
M représente un alkyle en C1-C6 ; un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, éventueLLement substitué sur le cycle aromatique par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en
C1-C4, un hydroxyLe, un alcoxy en C1-C4 ; un pyridylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ; un naphtylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, éventuellement substitué sur le cycle naphtyle par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyLe, un alcoxy en C 1-C4 ; un pyridylthioalkyle dans lequel
L'alkyle est en C1-C3; un styryle ; un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué ; ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
Dans la présente description les groupes alkyle ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés.
Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que L'acide picrique ou L'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, lthydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fuma rate, le naphtalène-2 sulfonate, le glycolate, Le gluconate, le citrate, l'iséthionate.
De façon particulière, dans la formule (I), Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique, pouvant porter un ou plusieurs substituants, dont un atome de carbone du carbocycle aromatique ou de L'hétérocycLe aromatique est directement lié au groupe T.
Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényLe, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants.
Lorsque Z est un groupe phényLe, celui-ci peut être de préférence mono- ou disubstitué, notamment en position 2,4, mais aussi par exemple en position 2,3 ; 4,5 ; 3,4 ou 3,5 ; il peut aussi être tri substitué, notamment en position 2,4,6, mais aussi par exemple en 2,3,4 ; 2,3,5 ou 2,4,5 ; 3,4,5 ; tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 ; ou pentasubstitué.Les substituants du groupe phényle peuvent être : F ; Cl ; Br ; I ; CN ; OH ; NH2 ;
NH-CO-NH2 ; NO2, CONH2 ; CF3 ; alkyle en C1 -C10, de préférence en
C1-C4, méthyle ou éthyle étant préférés, ainsi que par exemple npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert.-butyle, pentyle ou n-pentyle, hexyle ou n-hexyle, heptyle ou n-heptyle, octyle ou n-octyle, nonyle ou n-nonyle ainsi que décyle ou ndécyle ; alcényle contenant 2 à 10, de préférence 2-4 atomes de carbone, par exemple vinyle, allyle, 1-propényle, isopropényle, butényle ou 1-butén-1-, -2-, -3- ou -4-yle, 2-butén-1-yle, 2-butén 2 le, pentényle, hexényle ou décényle ; alcynyle contenant 2 à 10, de préférence 2-4 atomes de carbone, par exemple éthynyle, 1 propyn-1-yle, propargyle, butynyle ou 2-butyn-1-yle, pentynyle, décynyle ; cycloalkyle contenant 3 à 8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, cyclopentyle ou cyctohexyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, 1-, 2- ou 3 -méthylcyclo- pentyle, 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle ; bicycloalkyle contenant 4 à 11, de préférence 7 atomes de carbone, exo ou endo 2-norbornyle étant préférés, ainsi que par exemple 2-isobornyle ou 5-camphyle ; hydroxyalkyle contenant 1 à 5, de préférence 1-2 atomes de carbone, hydroxyméthyle et 1- ou 2hydroxyéthyle étant préférés, ainsi que par exemple 1-hydroxyprop- 1 le, 2-hydroxyprop-1-yle, 3-hydroxyprop-1-yle, 1 -hydroxyprop-2- yle, 1-hydroxybut-1-yle, 1-hydroxypent-1-yle ; alcoxy contenant 1 à 10, de préférence 1-4 atomes de carbone, méthoxy ou éthoxy étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy ou décyloxy ; alcoxyalkyle contenant 2 à 10, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple alcoxyméthyle ou alcoxyéthyle, tel que méthoxyméthyle ou 1- ou 2-méthoxyéthyle, 1ou 2-n-butoxyéthyle, 1- ou 2-n-octyloxyéthyle ; alcoxyalcoxyalkyle contenant jusqu'a 10, de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple alcoxyalcoxyméthyle, par exemple 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2éthoxyéthoxyméthyle ou 2-isopropoxyéthoxyméthyle, alcoxyalcoxyéthyle par exemple 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle ou 2-(2-éthoxyéthoxy)éthyle ; alcoxyalcoxy contenant de 2 à 10, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple 2-méthoxyéthoxy, 2-éthoxyéthoxy ou 2-n-butoxyéthoxy ; alcényloxy contenant 2 à 10, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, allyloxy étant préféré, ainsi que par exemple vinyloxy, propényloxy, isopropényloxy, butényloxy tel que 1 - butén- 1-, -2-, -3- ou -4-yloxy, 2-butén-l-yloxy, 2-butén-2-yloxy, pentényloxy, hexényloxy ou décényloxy ; alcényloxyalkyle avec jusqu'à 10, de préférence 3-6 atomes de carbone, par exemple allyloxyméthyle ; alcynyloxy contenant de 2 à 10, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, propargyloxy étant préféré, ainsi que par exemple éthynyloxy, l-propyn-l-yloxy, butynyloxy ou 2-butyn-1- yloxy, pentynyloxy ou décynyloxy ; alcynyloxyalkyle contenant de 3 à 10, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, par exemple éthynyl oxyméthyle, propargyloxyméthyle ou 2-(2-butyn-l-yloxy)éthyle ; cycloalcoxy contenant 3 à 8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, cycloheptyloxy ou cyclooctyloxy ; alkylthio contenant de 1 à 10, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, méthylthio ou éthylthio étant préférés, ainsi que par exemple n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, octylthio, nonylthio ou décylthio ; alkylthioalkyle contenant de 2 à 10, de préférence 2 à 6 atomes de carbone, par exemple méthylthiométhyle, 2-méthylthioéthyle ou 2-n-butylthioéthyle ; acylamino, à savoir alcanoylamino contenant de 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, formylamino et acétylamino étant préférés, ainsi que propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valérylamino, caproylamino, heptanoylamino, ainsi qu'aroylamino ou benzoylamino ; acylaminoalkyle, de préférence alcanoylaminoalkyle contenant de 2 à 8, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, teL que formyLaminoéthyLe, acétyLaminoethyle, propionylaminoéthyle, n-butyrylamino- éthyle, formylaminopropyle, acétylaminopropyle, propionylaminopropyle, formylaminobutyle, acétylaminobutyle, ainsi que propionylaminobutyle, butyrylaminobutyle ; acyloxy contenant de 1 à 6, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, acétyloxy, propionyloxy ou butyryloxy étant préférés, ainsi que par exemple formyloxy, valéryloxy, caproyloxy ; alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5, de préférence 2 et 3 atomes de carbone, méthoxycarbonyle et éthoxy carbonyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, secbutoxycarbonyle ou tert-butoxycarbonyle ; cycloalcoxycarbonyle contenant de 4 à 8, de préférence 6 ou 7 atomes de carbone, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle étant préférés, ainsi que cyclopropyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle ou cycloheptyloxycarbonyle ; alkylaminocarbonylamino contenant de 2 à 4 atomes de carbone, tel que méthylaminocarbonylamino, éthylaminocarbonylamino, propylaminocarbonylamino ; dialkylaminocarbonylamino contenant de 3 à 7, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, de préférence diméthylaminocarbonylamino, ainsi que di-n-propylaminocarbonylamino, diisopropylaminocarbonylamino ; (pyrrolidino-l)-carbonylamino ; (pipéridino-1)carbonylamino ; cycloalkylaminocarbonylamino contenant de 4 à 8, de préférence 6 ou 7 atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylamino, cyclohexylaminocarbonylamino étant préférés, ainsi que cyclopropylaminocarbonylamino, cyclobutylaminocarbonylamino, cycloheptylaminocarbonylamino ; alkylaminocarbonyl- aminoalkyle contenant de 3 à 9, de préférence 4 à 7 atomes de carbone, méthylaminocarbonylaminoéthyle, éthylaminocarbonylaminoéthyle, éthylaminocarbonylaminopropyle, éthylaminocarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple méthylaminocarbonylaminométhyle, n - propylaminocarbonylaminobutyle, n-butylamino- carbonylaminobutyle ; dialkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, par exemple diméthylaminocarbonylaminoéthyle, diéthylaminocarbonylaminoéthyle, diéthylaminocarbonylaminopropyle, diéthylaminocarbonylaminobutyle ; (pyrrolidino-1)carbonylaminoéthyle ; (pipéridino-1) -carbonylaminoéthyle, cycloalkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 8 à Il atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylaminoéthyle, cyclo pentylaminocarbonylaminopropyle, cyclopentylaminocarbonylaminobutyle, cyclohexylaminocarbonylaminoéthyle, cyclohexylaminocarbonylaminopropyle et cyclohexylaminocarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropylaminocarbonylamino- méthyle, cycloheptylaminocarbonylaminoéthyle ; alcoxycarbonylaminoalkyle contenant de 3 à 12, de préférence 4 à 9 atomes de carbone, méthoxycarbonylaminoéthyle, éthoxycarbonylaminoéthyle, n-propoxy carbonylaminoéthyle, isopropoxycarbonylaminoéthyle, n-butoxy- carbonylaminoéthyle, isobutoxycarbonylaminoéthyle, sec-butoxycarbonylaminoéthyle, tert-butoxycarbonylaminoéthyle, éthoxy carbonylaminopropyle, n-butoxycarbonylaminopropyle, éthoxycarbonylaminobutyle, n-butoxycarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxycarbonylaminopropyle, n-propoxycarbonylaminobutyle, isopropoxycarbonytaminobutyle ; cycloalcoxycarbonylaminoalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 8 à 11 atomes de carbone, cyclopentyloxycarbonylaminoéthyle, cyclopentyloxycarbonylamino- propyle, cyclopentyloxycarbonylaminobutyle, cyclohexyloxycarbonyl- aminoéthyle, cyclohexyloxycarbonylaminopropyle, cyclohexyloxycarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyloxycarbonylaminométhyle, cycloheptyloxycarbonylaminoéthyle ; carbamoylalkyle contenant de 2 à 5, de préférence 2 atomes de carbone, de préférence carbamoylméthyle, ainsi que carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, carbamoylbutyle ; alkylaminocarbonylalkyle contenant de 3 à 9, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, méthyl- aminocarbonyléthyle, éthylaminocarbonylméthyle, n - propylamino- carbonylméthyle, isopropylaminocarbonylméthyle, n-butylamino- carbonylméthyle, isobutylaminocarbonylméthyle, sec-butylamino- carbonylméthyle, tert-butylaminocarbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple éthylaminocarbonyléthyle, éthylaminocarbonyl propyle, éthylaminocarbonylbutyle, n-propylaminocarbonyCbutyle, n- butylaminocarbonylbutyle ; dialkylaminocarbonylalkyle contenant de 4 à 11, de préférence 4 à 8 atomes de carbone, diméthylaminocarbonylméthyle, diéthylaminocarbonylméthyle, di-n-propylamino- carbonylméthyle, (pyrrolidino-l)carbonylméthyle, (pipéridino--1)carbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple diéthylaminocarbonyléthyle, (pipéridino-1)carbonyléthyle, diéthylaminocarbonyl- propyle, diéthylaminocarbonylbutyle ; cycloalkylaminocarbonylalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 7 ou 8 atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylméthyle et cyclohexylaminocarbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyLaminocarbonyLméthyle, cyclobutylaminocarbonylméthyle, cycLoheptyLaminocarbonylméthyle, cyclohexylaminocarbonyléthyle, cyclohexylaminocarbonylpropyle, cyclohexylaminocarbonylbutyle ; alkylaminocarbonylalcoxy contenant de 3 à 10, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, méthylaminocarbonylméthoxy étant préféré, ainsi que par exemple méthylaminocarbonyléthoxy, méthylaminocarbonylpropoxy ; dialkylaminocarbonylalcoxy contenant de 4 à 10, de préférence 4 à 7 atomes de carbone, tel que diméthylaminocarbonylméthoxy, diéthylaminocarbonyléthoxy, (pipéridinyl-1)carbonylméthoxy ; cycloalkylaminocarbonylalcoxy contenant de 5 à 11, de préférence 7 ou 8 atomes de carbone, tel que cyclopentylaminocarbonylméthoxy, cyclohexylaminocarbonylméthoxy.
Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle ; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : Le groupe alkyle, phényLe, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans Lesquels les alkyles sont en C1-C4.
Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, quinoléyle, benzotriazotyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazo type, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle ou pyridinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carbaryle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényLe, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles sont en C1-C4.
Le groupe Z est de préférence un groupe phényle ou un groupe thiényle ; le groupe T est de préférence -C = O et le groupe
R est de préférence un méthyle.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de ses sels, caractérisé en ce que - a) on traite une amine libre de formule
Figure img00100001

dans laquelle m, Ar' et R sont tels que définis précédemment et E représente un groupe O-protecteur tel que par exemple tétrahydropyrannyl-2-oxy ou un groupe
Figure img00100002

dans lequel Y est tel que défini précédemment étant entendu que lorsque Y représente le groupe
Figure img00100003

où X est un hydroxyLe, cet hydroxyLe est protégé ; - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule
HO - CO - Z (III) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-, - soit avec un iso(thio)cyanate de formule ::
W = C = N - Z (III') dans laquelle W et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -C(W)-NH-, pour former le composé de formule
Figure img00110001

- b) puis, lorsque E représente le tétrahydropyrannyloxy, on élimine le groupe tétrahydropyrannyle par action d'un acide, - c) on traite l'alcanolamine N-substituée ainsi obtenue de formule :
Figure img00110002

avec le chlorure de méthanesulfonyle ; - d) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule
Figure img00110003

avec une amine secondaire de formule :
Figure img00110004

dans laquelle Y est tel que défini précédemment ; et - e) après déprotection éventuelle de l'hydroxyle représenté par X, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en un de ses sels.
Comme dérivé fonctionnel de L'acide (III), on utilise
L'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le cyclohexylcarbodiimide ou par l'hexaphosphate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthylaminophosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide ou un ester activé. Lorsque Z est un groupe OM, L'acide concerné est L'acide carbonique et, comme dérivé fonctionnel, on utilise le monochLorure, à savoir un chloroformiate Cl-CO-OM.
Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) où E représente un groupe
Figure img00120001

le procédé de la présente invention peut être représenté et illustré en détail par le Schéma 1 ci-après
SCHEMA 1
Figure img00120002
Dans la formule (IIIa) ci-dessus, on considère le chlorure d'acide comme dérivé fonctionnel réactif de L'acide (III).
On peut cependant utiliser un autre dérivé fonctionnel ou on peut partir de L'acide libre (III) en réalisant un couplage de (Il') avec le BOP (hexafluorophosphonate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthylamino phosphonium), puis, en additionnant L'acide (III) en présence d'une base organique comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, à température ambiante, les composés (I) obtenus sont isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, comme par exemple la chromatographie ou la recristallisation.
On peut faire aussi réagir (II') avec un iso(thio)cyanate
W = C = N-Z (III') dans un solvant inerte anhydre tel que par exemple le benzène, pendant une nuit à température ambiante puis traiter le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles pour obtenir les composés (I").
Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) où E représente un groupe tétrahydropyrannyloxy, Le procédé de la présente invention peut être représenté et illustré à partir du Schéma 2.
Les réactions du composé (II") avec les réactifs (IIIa) et (III') se déroulent comme décrit ci-dessus pour le Schéma 1, le chlorure d'acide (IIIa) pouvant être remplaçé par un autre dérivé fonctionnel ou par L'acide libre activé par exemple par le BOP.
L'intermédiaire (IV') ainsi obtenu est déprotégé par hydrolyse acide douce pour conduire au composé hydroxylé libre (V) duquel on prépare le mésylate (VI) pour te substituer par une amine secondaire de formule (VII) pour obtenir finalement les composés (I) selon L'invention.
SCHEMA 2
Figure img00140001
<tb> <SEP> H <SEP> R
<tb> <SEP> i
<tb> <SEP> O-CH <SEP> 2m <SEP> -C-CH2-NH
<tb> <SEP> O <SEP> Ar'
<tb> <SEP> CL-CO-Z <SEP> (IIIa) <SEP> ou
<tb> <SEP> W=C=N-Z <SEP> (III')
<tb> <SEP> l <SEP> /
<tb> <SEP> H <SEP> R
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> (CH2) <SEP> -C-CH <SEP> -N-T-Z <SEP> (IV')
<tb> <SEP> m1 <SEP> 2
<tb> <SEP> Ar'
<tb> <SEP> hydrolyse <SEP> douce <SEP> (H+)
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> I <SEP> (V)
<tb> <SEP> HO-(CH2 <SEP> m <SEP> (V) <SEP> 2
<tb> <SEP> Ar',
<tb> <SEP> CH3SO2CL
<tb> <SEP> H <SEP> R
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> CH3S02-0-(CH2)m-1-CH2-N-T-Z <SEP> (VI)
<tb> <SEP> Ar'
<tb> <SEP> (VII)
<tb> <SEP> v
<tb> <SEP> (I)
<tb>
Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont isolés, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques.
Lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec
L'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de L'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fuma rate, le naphtalène-2 sulfonate.
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate ; dans ce cas, si nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que L'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.
La résolution des mélanges racémiques et éventuellement des mélanges de diastéréoisomères (I) permet d'isoler les énantiomères ou les diastéréoisomères qui font partie de
L'invention.
Les composés de départ de formule (II) sont préparés à partir de nitriles de formule
Figure img00150001

dans laquelle m, E et Ar' sont tels que définis ci-dessus, par réduction du nitrile.
Pour la préparation des composés de formule (il) où R est l'hydrogène, les nitriles de départ de formule (VIII) sont soumis à une hydrogénation dans un alcanol tel que l'éthanol, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, et L'amine libre primaire peut être isolée selon les méthodes classiques.
Lorsqu'on souhaite préparer les composés de formule (il) où R est le groupe méthyle, on traite L'amine libre, obtenue par hydrogénation du nitrile (VIII) comme décrit ci-dessus, avec un chloroformiate, par exemple avec le chloroformiate de formule Cl-CO-OR1, où R1 est un alkyle en C1-C6, pour obtenir les carbamates de formule :
Figure img00160001

qui sont ensuite réduits par des moyens connus, tels que L'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que L'hydrure de sodium et d'aluminium, L'hydrure de lithium et d'aluminium ou par un hydrure de bore, tel que le diméthylsulfure de borane. La réduction est réalisée dans un solvant, tel que L'éther, le toluène ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre la température ambiante et 600C.L'amine ainsi obtenue de formule :
Figure img00160002

est isolée selon les méthodes habituelles.
On peut aussi traiter le composé de formule
Figure img00160003

dans laquelle m, E, Ar', T et Z sont tels que définis précédemment par un halogénure d'alkyle en présence d'une base forte telle que par exemple un hydrure métallique comme par exemple L'hydrure de sodium, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne chauffé au reflux pour préparer les composés (IV) dans lesquels R est autre que l'hydrogène.
Les nitriles de formule (VIII) sont préparés à partir de nitriles de formule :
Ar'-CH2-CN (XI) qui par aikylation avec un composé de formule :
E-(CH2)m-G (XII) dans laquelle m et E sont tels que définis ci-dessus et G est un atome d'halogène, par exemple de brome ou un groupe hydroxy protégé, donnent les composés (VIII) désires.
La synthèse des nitriles de formule (VIII) où E est un groupe tetrahydropyrannyloxy est réalisée à partir d'un dérivé tétrahydropyrannyloxy (THP-O) obtenu par réaction entre un alcanol de formule Br-(CH2)m-OH avec m tel que défini précédemment et le dihydropyranne pour conduire au composé :
Figure img00170001

qui est ensuite additionné, en présencé d'hydrure alcalin sur le dérivé acétonitrile (XI) pour préparer l'intermédiaire,
Figure img00170002
La synthèse des nitriles de formule (VIII) où E représente un groupe
Figure img00170003

où Y est tel que défini précédemment, est effectuée selon des méthodes connues par addition sur des dérivés chlorés de formule
Figure img00180001

d'un dérivé nitrile de formule
Figure img00180002

en présence d'amidure de sodium dans un solvant tel que le toluène à des températures comprises entre 30 et 800C.
Le dérivé chloré (XIII) est préparé par action d'un réactif chlorant tel que le chlorure de thionyle sur le dérivé hydroxylé de formule
Figure img00180003

lui-même préparé à partir de L'amine de formule (VII) dans laquelle, si X = OH, alors le groupe hydroxyLe est éventuellement protégé par un groupe O-protecteur selon les méthodes habituelles,
Figure img00180004

amine sur laquelle on fait réagir, si m = 2, l'oxyde d'éthylène et, si m = 3, un halogéno-3 propanol.
Les composés selon L'invention ont fait l'objet d'essais biochimiques et pharmacologiques.
Les propriétés antagonistes de la liaison aux récepteurs NK2 ont été mises en évidence par des essais réalisés sur des membranes de duodénum de rat selon L. BERGSTOM et ail., Mol.
Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
Des essais ont aussi été réalisés sur l'artère pulmonaire de lapin dépourvue d'endothélium, qui possède des récepteurs NK2 dont l'activation conduit à une contraction musculaire. Les essais sur différents organes isolés ont été réalisés selon D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 et Pharmacology, 1989, 38, 1-1 S.
Des essais sur le bronchospasme chez le cobaye induit par un agoniste NK2 ont été réalisés selon H. KONZETT et al., Arch.
Exp. Path. Pharm., 1940, 195, 71-4.
Les composés selon L'invention déplacent la
C2-125I histidyl7-neurokinine A de son récepteur avec une Ki de
L'ordre de 3 à 0,50 nM.
Les mêmes composés, dans les essais réalisés sur l'artère pulmonaire de lapin ont montré une pA2 de 10,4 à 9.
Les mêmes composés, dans les essais réalisés sur Le bronchospasme du cobaye ont montré une activité antagoniste de la ENLe10-neurokinine A par voie i.v. à une dose de 200 ,ug/kg.
Compte tenu des propriétés antagonistes de la neurokinine
A dont sont pourvus les composés selon L'invention, ils peuvent être utiles dans toute pathologie neurokinine A dépendante et plus particulièrement - dans les inflammations neurogéniques des voies respiratoires comme par exemple L'asthme ou la bronchoconstriction.
Les composés de la présente invention sont peu toxiques ; notamment, Leur toxicité aigüe est compatible avec leur utilisation comme médicament. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour L'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les ingrédients actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'aministration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux être humains.Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire, les formes d'administration rectale, les formes d'administration par inhalation ou par application sur la membrane des muqueuses comme celles du nez, de la gorge ou des bronches, par exemple à L'aide d'un aérosol contenant le principe actif sous forme d'un spray ou d'une poudre sèche.
Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,25 et 1 000 mg par jour, de préférence entre 2 et 250 mg.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,25 à 250 mg de principe actif, de préférence de 1 à 125 mg, en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, Le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils Libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou l'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans L'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de
L'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorodifluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exempLe, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou des antihistaminiques.
Les exemples suivants illustrent L'invention sans toutefois la limiter.
Dans les exemples qui suivent, les abréviations suivantes ont été utilisées.
F : point de fusion instantané exprimé en degrés Celcius.
Les spectres de RMN ont été effectués à 200 MHz dans le diméthylsulfoxyde deutéré.
m : massif, s : singulet, se : singulet élargi, t : triplet, Mult : multiplet.
EXEMPLE 1
Chlorhydrate de NECdichloro-3,4 phényl)-2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl)-4 butyl] dichloro-2,4 benzamide. SR 47316 A.
Figure img00220001
m = 2 ; R = H ; T-Z =
Figure img00220002

a) (Dichloro-3,4 phényl) - 3 (tétrahydropyrannyl-2 oxy) -1 cyano-3 propane.
16,5 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile sont mis en suspension dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute goutte à goutte à 20 C, en 30 min, une solution de 100 g de dichloro-3,4 phénylacétonitrile dans 500 ml de tétrahydrofuranne puis on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 h. Le mélange est refroidi à -200C et on ajoute une solution de 118 g de bromo-1 tétrahydropyrannyt-2 éthane dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on laisse revenir le mélange à température ambiante et après 2 h on ajoute une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 l d'eau.On extrait avec 1,5 l d'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, décante, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide.
Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 (v/v).
Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide pour fournir 118 g d'une huile.
b) (Dichloro-3,4 phényl)-2 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4 butylamine.
118 g du nitrile obtenu précédemment sont mis en solution dans 700 ml d'éthanol absolu. On ajoute 300 ml d'ammoniaque concentrée puis, sous balayage d'azote, on ajoute du nickel de
Raney (10 % de la quantité d'amine de départ). On hydrogène ensuite sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression ordinaire.
16 l d'hydrogène sont absorbés en 4 h. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris dans une solution saturée de chlorure de sodium. Après extraction à L'éther et séchage sur MgSO4, on obtient 112 g d'une huile.
c) N-E(dichLoro-3,4 phényl)-2 tétrahydropyrannyî-2 oxy butyL dichloro-2,4 benzamide.
80 g de L'amine obtenue précédemment sont mis en solution dans 800 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à OOC, on ajoute 38,4 ml de triéthylamine puis 55 g de chlorure de L'acide dichloro-2,4 benzoïque. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 1 h, puis lavé à L'eau. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide pour fournir 120 g d'une huile.
d) (Dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2 butanol-4.
120 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 1 l de méthanol en présence de 12 g d'acide paratoluènesulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé avec une solution à 10 % de carbonate de sodium. La phase organique est décantée et séchée sur MgS04 pour fournir 106 g d'une huile.
e) N-E(di chîoro-3,4 phenyl) - 2 mésyloxy-4 butyl7 dichloro-2,4 benzamide.
106 g de l'alcool obtenu précédemment sont mis en solution dans 1 l de dichlorométhane puis on ajoute à la solution refroidie à OOC, 44 ml de triéthylamine et 24,2 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité à OOC pendant 45 min, Lavé 3 fois à Liteau glacée, décanté, séché sur MgSO4 et concentré sous vide.
Le résidu est recristallisé de L'éther isopropylique.
m = 95 g f) SR 47316 A.
Un mélange de 1 g du produit obtenu précédemment, de 0,8 g d'hydroxy-4 phényl-4 pipéridine et de 1 ml de diméthylformamide, est chauffé à 600C pendant 2 h. Après refroidissement, on dilue avec de l'éther, lave avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée puis à l'eau. Après séchage sur MgSO4, on évapore les solvants et chromatographie le résidu sur 40 g de silice, élution : dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 90/10, (v/v). La concentration des fractions pures fournit 0,9 g du produit dont on fait le chlorhydrate dans le dichlorométhane en additionnant de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1. Le précipité est séparé par filtration puis concrétisé dans l'éther.
m = 0,95 g.
RMN : 8,75 (t, 1 H) ; 7,7-7 (m, 11 H) ; 5,4 (s, 1 H) ; 3,6-2,6 (m, 9 H) ; 2,6-1,6 (m, 6 H).
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de N-E(dichloro-3,4 phényl)-2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl)-4 butyl7 acétamide. SR 47885 A.
Figure img00240001
m = 2 ; R = H ; T-Z =
Figure img00240002
On prépare le N-E(dichloro-3,4 phényl)-2 mésyloxy-4 butyl acétamide en procédant comme il est décrit dans l'exemple 1 étapes a) b) c) d) et e) en remplaçant à l'étape c) le chlorure de l'acide dichloro-2,4 benzoïque par le chlorure d'acétyle.
SR 47885 A.
On chauffe à 600C un mélange de 6,5 g du produit précédemment préparé, de 6,8 g d'hydroxy-4 phényl-4 pipéridine et de 10 ml de diméthylformamide.
Après 1 h, le mélange réactionnel est versé dans L'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ; éluant : méthanol/ dichlorométhane 10/90 (v/v). La concentration des fractions de produit pur fournit un résidu qui est salifié avec de L'éther chlorhydrique et on recueille 6 g de chlorhydrate.
RMN : 7,95 (t, 1 H) ; 7,7-7,0 (m, 8 H) ; 3,6-2,6 (m, 9 H) ; 2,6-1,3 (m, 9 H).
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de N -éthyl N - C(dichloro - 3,4 phényl) -2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl)-4 butyl7 thiophène-2 carboxamide.
SR 47886 A.
Figure img00250001
m = 2 ; R = -CH2C H3 ; T-Z =
Figure img00250002

a) Chlorhydrate de N-ECdichloro-3,4 phényl)-2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl)-4 butyl7 éthylamine.
A une suspensiqn de 0,96 g d'hydrure de Lithium aluminium dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 5,5 g du composé SR 47885 A, obtenu précédemment à L'exempLe 2, dans 20 ml de tétrahydrofuranne puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 h. On refroidit alors et hydrolyse avec 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 4 N, filtre l'alumine, rince au tétrahydrofuranne et évapore. Après salification avec une solution d'éther chlorhydrique, le chlorhydrate est concrétisé dans un mélange isopropanol/éther isopropylique ; on en recueille 4,7 g.
b) SR 47886 A
A une solution de 2,45 g, du produit précédemment obtenu, dans le dichlorométhane à OOC, on ajoute 2,75 ml de triéthylamine puis 0,8 g de chlorure de-thénoyle - 2. Après hydrolyse avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N et extraction au dichlorométhane, Le produit est purifié par chromatographie sur silice H ; éluant : méthanol/dichlorométhane : 2,5/97,5 (v/v). Le produit pur est salifié avec une solution d'éther chlorhydrique et on recueille finalement 1,0 g de chlorhydrate.
RMN : 7,75-6,9 (m, 11 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 3,9-2,55 (m, 11 H) ; 2,55-1,5 (m, 6 H) ; 0,95 (t, 3 H).
EXEMPLE 4
Dichlorhydrate de N-E(hydroxy-4 (pyridinyl-2 méthyl)-4 pipéridinyl)-4 (dichîoro-3,4 phényl)--2 butyl7 dichloro-2,4 benzamide. SR 46702 A.
Figure img00260001
m = 2; R = H ; T-Z =
Figure img00260002

a) N--[(dichloro--3,4 phényl)--2 éthylènedioxy - 4,4 pipéridinyl)-4 butyl7 dichloro-2,4 benzamide.
On chauffe à 100 C pendant 15 min un mélange de 12,1 g du mésylate obtenu à L'exempLe 1 e) et de 8,6 g d'éthylènedioxy - 4,4 - pipéridine. Le mélange est refroidi, repris dans le dichlorométhane, lavé à l'eau. La phase aqueuse est décantée, séchée sur
Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromato graphié sur gel de silice ; éluant : méthanol/dichlorométhane : 2/98 (v/v).
La concentration des fractions pures fournit 12,15 g de produit attendu.
b) N--E(dichîoro-3,4 phényl)-2 (pipéridone-4)-4 butyl7 dichloro-2,4 benzamide.
On dissout le produit précédemment obtenu dans 100 ml d'acétone puis on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N. Après 2 h, on ajoute 1 I d'eau et 1 I d'éther et on récupère la phase aqueuse. Celle-ci est ensuite amenée à pH = 10 par addition d'hydroxyde de sodium puis extraite avec 1 I d'éther. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient 9,7 g de produit pur.
c) SR 46702 A.
A une solution de 1 g de produit précédemment obtenu dans 5 ml de tétrahydrofuranne à 25 OC sous azote, on ajoute une solution de picolyl--2 lithium 2,15 M dans tétrahydrofuranne jusqu'a persistance de la coloration rouge (voir synthesis page 43, 1974). Après hydrolyse et extraction à L'éther, le résidu est chromatographié sur gel de silice ; éluant : méthanol/dichlorométhane : 15/85 (v/v). Après évaporation des fractions pures et salification du résidu avec une solution d'éther chlorhydrique, on obtient 400 mg d'une mousse blanche.
RMN 8,8-7,15 (m, 11 H) ; 5,3 (s large, 1 H) ; 4-2,55 (m, 11 H) ; 2,351,4 (m, 6 H).
EXEMPLE 5
Chlorhydrate de N--E(benzyL--4 hydroxy--4 pipéridinyl)--4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl7 N'-napht-1-yl urée. SR 47117 A.
Figure img00270001
m = 2 ; R = H ; T-Z =
Figure img00280001

a) N-C(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl7
N'-napht-1-yl urée.
A une solution de 7,6 g de napht-l-yl isocyanate dans 50 ml de toluène, on ajoute 12 g de (dichloro-3,4 phényl)-2 (tétra hydropyrannyl-2 oxy)-4 butanamine obtenue selon l'exemple 1 b) dans 50 ml de toluène. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 10 min, on ajoute 50 ml de méthanol et concentre sous vide.
b) N-E(dichîoro-3,4 phényl)-2 butanol-47 N'-napht-1-yl urée.
A une solution du produit précédemment obtenu, on ajoute 2 g d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe le mélange à reflux pendant 10 min. La solution est lavée avec du bicarbonate de sodium et concentrée à sec. Après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 13,1 g d'une huile incolore.
c) N-C(dichloro-3,4 phényl)-2 mésyloxy-4 butyL N'-napht-1-yl urée.
A une solution de 13,1 g du produit précédemment obtenu dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute à OOC 5,37 ml de triéthylamine puis 2,77 ml de chlorure de mésyle. La solution est alors lavée avec 3 fois 100 ml d'eau glacée puis la phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est alors recristallisé dans l'isopropanol puis filtré et rincé à L'éther isopropylique.
m=89
F = 1200C d) SR 47117 A
On chauffe à 1000C pendant 20 min un mélange de 4 g de produit précédemment obtenu, 4 g d'hydroxy-4 benzyl-4 pipéridine et 4 ml de diméthylformamide. Le tout est ensuite versé sur L'eau et extrait au dichlorométhane. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/ dichlorométhane : 4/96 (v/v). Après salification avec une solution d'éther chlorhydrique, on recueille 1,0 g de chlorhydrate pur.
RMN : 8,7 (s, 1 H) ; 8,2-6,8 Cm, 16 H) ; 3,5-2,5 (m, 11 H) ; 2,3-1,3 (m, 6 H).
Les composés décrits dans les tableaux 1, 2 et 3 cidessous ont été synthétisés selon les exemples 1 à 5. Ces composés sont tous des chlorhydrates.
TABLEAU 1
Figure img00290001
Figure img00290002
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> n <SEP> SR
<tb> exemple <SEP> n <SEP> Ar <SEP> x <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> 8,54 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 7,7-7 <SEP> (m, <SEP> Il <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 46418 <SEP> A <SEP> X <SEP> 1 <SEP> 4,8 <SEP> (s <SEP> targe <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,8-2,55 <SEP> (m,
<tb> <SEP> 6 <SEP> \=/ <SEP> 11 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,4-1,25 <SEP> Cm, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 8,6 <SEP> Ct, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 7,8-7,2 <SEP> (m,
<tb> <SEP> 47322 <SEP> A <SEP> CL <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 4,9 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,7-2,6
<tb> <SEP> 7 <SEP> \=/ <SEP> Cm, <SEP> 11 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,2-1,4 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 47552 <SEP> A <SEP> O <SEP> 8,55 <SEP> (t, <SEP> 7,8-7,2 <SEP> 7,8-7,2 <SEP> (m,
<tb> <SEP> 47552 <SEP> A <SEP> ( <SEP> ) <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> H) <SEP> 5,70 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H); <SEP> 3,6-2,6
<tb> <SEP> 8 <SEP> CF <SEP> (m, <SEP> 9 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,6-1,6 <SEP> Cm, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 3
<tb> <SEP> 8,7 <SEP> 8,7 <SEP> (d, <SEP> 2 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 8,45 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 47596 <SEP> A <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 7,85 <SEP> Cd, <SEP> 2 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 7,6-7 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 9 <SEP> | <SEP> 5,3 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 4,0-2,3 <SEP> (m,
<tb> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 11 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,3-0,6 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
TABLEAU 2
Figure img00300001
Figure img00300002
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> n <SEP> SR
<tb> 3xemple <SEP> O <SEP> I <SEP> /hI- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> N <SEP> < <SEP> 8,4-8,8 <SEP> (m, <SEP> 3 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 7,2-7,8
<tb> 47415 <SEP> A <SEP> \N/N\ffN <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 6,8 <SEP> Ct, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 10 <SEP> 4,7 <SEP> (d, <SEP> 2 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,6-3,8 <SEP> Cm,
<tb> <SEP> Il <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,2 <SEP> (mulot., <SEP> 2 <SEP> H).
<tb>
TABLEAU 3
Figure img00300003
Figure img00300004
<tb> <SEP> n <SEP> SR
<tb> exemple <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R'1 <SEP> x <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> 7,8-6,8 <SEP> Cm, <SEP> 11 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 4,75 <SEP> (s,
<tb> 47735 <SEP> A <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 4,0-2,5 <SEP> (m, <SEP> 14 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,3
<tb> <SEP> 11 <SEP> 1,3 <SEP> Cm, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
48056 <SEP> A <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 6,9-7,4 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,9-4,9 <SEP> (m, <SEP>
<tb> <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 0,6-2,6 <SEP> (m, <SEP> 11 <SEP> H).
<tb>
EXEMPLE 13
Chlorhydrate de N-méthyl N-E(dichîoro-3,4 phényl > -2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl)-4 butyl7 benzamide. SR 47921 A.
Figure img00310001
m =2; R = -CH3; T-Z =
Figure img00310002

a) N-E(dichLoro-3,4 phényl)-2 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4 butyl7 carbamate d'éthyle.
A une solution refroidie à -20 C de 80 g d'amine obtenue à l'exemple 1 b), et de 39 ml de triéthylamine, dans 800 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 26,4 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 30 min, on lave deux fois à L'eau puis avec une solution tampon pH = 2.
On décante la phase organique et sèche sur MgS04 puis concentre sous vide pour obtenir 98 g de produit sous forme d'huile.
b) N--C(dichloro--3,4 phényl)-2 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4 butyl] méthylamine.
Dans un tri col de 2 l balayé à L'azote, on introduit 20 g d'hydrure d'aluminium en suspension dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute à 200C une solution de 98 g du carbamate obtenu précédemment, dans 800 ml de tétrahydrofuranne.
On chauffe avec précaution jusqu'au reflux et on maintient celui-ci pendant 18 h.
On refroidit à 0 C et hydrolyse, avec 35 ml d'eau puis avec un mélange de 17 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium concentrée et 150 ml d'eau. On sépare les minéraux par filtration puis concentre sous vide pour obtenir 80,5 g de produit sous forme d'huile.
c) Chlorhydrate de N-E(dichLoro-3,4 phényl)-2 hydroxy-4 butyl7 méthylamine.
A 50 g d'aminoalcool protégé obtenu précédemment, en solution dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 2 heures 30 on concentre sous vide, dissout le résidu dans 200 ml d'acétonitrile puis ajoute lentement 350 ml d'éther. On agite pendant 1 h, filtre les cristaux, rince à L'éther.
m = 32,8 g F = 1520C d) N--[(dichloro--3,4 phényl)--2 méthanesulfonyloxy-4 butyl7méthyl- amine.
A 40 g d'alcool obtenu précédemment en solution dans 400 ml de dichlorométhane, on ajoute 17 ml de triéthylamine. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte 9,3 ml de chlorure de mésyle. Après 15 min on lave 2 fois à L'eau, sèche sur MgSO4, concentre à sec pour obtenir 49 g d'huile.
e) N-méthyl N-C(dichloro-3,4 phényl)-2 méthanesulfonyloxy-4 butyl] carbamate de tert-butyle.
- A 32,8 g de chlorhydrate du produit obtenu précédemment en solution dans 300 ml de dioxanne et 30 ml d'eau, on ajoute 20 ml de triéthylamine. On additionne alors 27 g de Boc2O (di-tert-butyldicarbonate) puis on agite à température ambiante pendant 15 min.
On chauffe à 60 C pendant 30 min. Après concentration à sec, on reprend à L'éther, lave à L'eau puis avec une solution tampon pH = 2 puis encore à L'eau. On sèche sur MgSO4, concentre sous vide pour obtenir 40 g d'huile.
f) Chlorhydrate de N-méthyl N-E(dichLoro-3,4 phényl)-2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl)-4 butyl7 carbamate de tert-butyle.
On chauffe pendant 2 h un mélange de 20 g du produit obtenu précédemment et de 18 g d'hydroxy-4 phényl-4 pipéridine dans 40 ml de diméthylformamide à 70 C pendant 1 heure 30. On verse ensuite la solution sur 300 ml d'eau glacée, filtre le précité et rince à L'eau. Le solide est ensuite repris dans L'éther, séché sur MgS04 et évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (jusqu'à 5 %). On obtient 22 g de produit pur.
g) Dichlorhydrate de N-E(dichîoro-3,4 phényl)-2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl > -4 butyl] méthylamine.
A une solution de 22 g du dérivé précédemment obtenu dans 100 ml de méthanol, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'eau. Après 1 h, le mélange réactionnel est concentré sous vide. On obtient une mousse qui est triturée dans
L'éther puis séchée.
m = 20,7 g.
h) SR 47921 A
A une solution de 2 g du produit précédemment obtenu et de 2 ml de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane à -780C sous azote, on ajoute 0,51 ml de chlorure de benzoyle et on laisse agiter pendant 10 min. Après hydrolyse avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N et extraction au dichlorométhane, le produit est purifié par chromatographie, éluant méthanol/dichlorométhane 10/90 (v/v). On récupère ainsi 1,37 g de produit pur dont on fait le chlorhydrate en additionnant de L'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1. On obtient finalement 1,40 g de chlorhydrate sous forme de mousse.
RMN : 7,7-6,6 (m, 13 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 3,8-2,5 (m, 12 H) ; 2,5-1,5 (m, 6 H).
EXEMPLE 14
Chlorhydrate de N-méthyl N-E(dichîoro-3,4 phényl)-2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl-4 butyl7 N'-benzylurée. SR 47889 A.
Figure img00330001
m =2; R = CH3 ; T-Z =
Figure img00330002
A une solution de 2 g du produit obtenu selon l'exemple 13 g) et de 1,2 ml de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane à 0 C sous azote, on ajoute 0,60 ml d'isocyanate de benzyle et on laisse agiter le mélange pendant 1 h. Après lavage avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice ; éluant méthanol/dichlorométhane 6/94 (v/v). Le produit est ensuite salifié avec une solution d'éther chlorhydrique et on obtient 1,8 g de chlorhydrate.
RMN 7,7-6,9 (m, 13 H) ; 6,75 (t, 1 H) ; 5,4 (s large, 1 H) ; 4,1 (m, 2 H) ; 3,7-2,5 (m, 12 H) ; 2,5-1,4 (m, 6 H).
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de N-méthyl N-fl(dichîoro-3,4 phényl > -2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl)-4 butyl7 carbamate d'éthyle.
SR 47887 A.
Figure img00340001
m = 2 ; R = -CH3 ; T-Z =
Figure img00340002
A une solution de 2 g de produit obtenu précédemment selon l'exemple 13 g) et 2 ml de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane à -780C sous azote, on ajoute 0,44 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 5 min, on hydrolyse avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N et extrait au dichlorométhane. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice ; éluant méthanol/dichlorométhane : 8/92 (v/v). Les fractions pures sont concentrées sous vide et L'addition d'éther chlorhydrique permet d'obtenir 1,1 g de chlorhydrate sous la forme d'une mousse blanche.
RMN : 7,7-7,1 (m, 8 H) ; 5,45 (s, 1 H) ; 4,1-2,6 (m, 14 H) ; 2,6-1,6 (m, 6 H) ; 1,1 (t, 3 H).
Les composés décrits dans les tableaux 4 et 5 ont été synthétisés selon les exemples 13 à 15. Ces composés sont des chlorhydrates.
TABLEAU 4
Figure img00350001
Figure img00350002
<tb> <SEP> nO <SEP> SR
<tb> exemple <SEP> nO <SEP> M <SEP> R1 <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RRN
<tb> <SEP> 7,8-7,1 <SEP> (m, <SEP> 8 <SEP> H > <SEP> ; <SEP> 3,7-2,65 <SEP> (m,
<tb> <SEP> 47914 <SEP> A <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,65-1,6 <SEP> (m, <SEP> 9 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 16
<tb> <SEP> 7,7-7,0 <SEP> (m, <SEP> 8 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,7-2,55 <SEP> (m,
<tb> <SEP> 47916 <SEP> A <SEP> -CH2-CH2-CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,55-0,5 <SEP> (m, <SEP> 13 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 17
<tb> <SEP> CH <SEP> 7,8-7,1 <SEP> (m, <SEP> 8 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 5,5 <SEP> (s,
<tb> <SEP> /3
<tb> <SEP> 47915 <SEP> A <SEP> i <SEP> -CH <SEP> H <SEP> large, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,9-2,65 <SEP> (m,
<tb> <SEP> 18 <SEP> \ <SEP> CH3 <SEP> 13 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,65-0,5 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 7,7-6,8 <SEP> (m, <SEP> 13 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 5,35 <SEP> (s,
<tb> <SEP> 47918 <SEP> A <SEP> -CH <SEP> e <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,7-2,5 <SEP> (m, <SEP> 14 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,5
<tb> <SEP> 19 <SEP> 2 <SEP> 1,5 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 7,8-6,9 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 5,6 <SEP> (s,
<tb> <SEP> 47982 <SEP> A <SEP> 4 <SEP> 4-Cl <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,9-2,6 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 20 <SEP> X <SEP> 2,6-1,6 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 7,9-7,0 <SEP> (m, <SEP> 10) <SEP> ; <SEP> 5,40 <SEP> (m,
<tb> <SEP> 47942 <SEP> A <SEP> \ <SEP> < <SEP> S <SEP> < <SEP> 4-CH3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,9-2,6 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 21 <SEP> < <SEP> 2,6-1,6 <SEP> (m, <SEP> 9 <SEP> H).
<tb>
TABLEAU 4 (suite)
Figure img00360001
<tb> I
<tb> 1 <SEP> nO <SEP> n <SEP> M <SEP> | <SEP> R1 <SEP> | <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> 7,9-6,5 <SEP> (m, <SEP> 11 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 5,45 <SEP> (s,
<tb> <SEP> 47919 <SEP> 47919 <SEP> A <SEP> S <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,9-2,6 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,6
<tb> <SEP> 22 <SEP> il <SEP> 1,6 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
t <SEP> | <SEP> O <SEP> 7,8-6,4 <SEP> (m, <SEP> Il <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 5,3 <SEP> (s,
<tb> <SEP> 47981 <SEP> 47981 <SEP> A <SEP> < <SEP> | <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,9-2,6 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,4
<SEP> 23 <SEP> .1 <SEP> 1,6 <SEP> (n, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
TABLEAU 5
Figure img00360002
Figure img00360003
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> n <SEP> SR
<tb> <SEP> o
<tb> exemple <SEP> n <SEP> M <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> 7,6-6,9 <SEP> (m, <SEP> 13 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 5,35 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> T
<tb> <SEP> 47888 <SEP> 47888 <SEP> A <SEP> -CH2 <SEP> < <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 5,1-4,6 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,7-2,5
<tb> <SEP> 24 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,5-1,5 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
EXEMPLE 25
Chlorhydrate de N-C(dichloro-3,4 phényl)-2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridinyl)-4 butyl7 N-méthyl thiophène-2 carboxamide.
SR 47732 A.
Figure img00370001
m =2; R = CH3; -T-Z =
Figure img00370002

a) N-E(dichîoro--3,4 phényl)-2 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4 butyL thiophène-2 carboxamide.
On agite à température ambiante un mélange de 4,77 g d'amine obtenue selon l'exemple 1 b) et de 1,7 g de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute alors goutte à goutte, à température ambiante, 2,19 g de chlorure de thénoyLe-2 en solution dans 20 ml de dichlorométhane et laisse le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit. Le solvant est concentré sous vide, le résidu est lavé à L'eau, extrait à L'éther, lavé avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium ; la phase organique est décantée, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice ; éluant : méthanol/dichlorométhane 98/2 (v/v). Les fractions pures sont recueillies et concentrées sous vide. Le résidu est lavé avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %, extrait à L'éther et séché. On obtient 4,6 g d'huile incolore.
b) N-E(dichloro-3,4 phényl)-2 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4 butyl]
N-méthyl thiophène-2 carboxamide.
On agite à température ambiante un mélange de 3,4 g de
L'amine obtenue précédemment et 0,45 g d'hydrure de sodium à 55 % dans zone de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel devient orange limpide. On ajoute ensuite 1,23 g d'iodométhane dans 10 ml de tétrahydrofuranne et agite ensuite pendant 1 h à température ambiante et chauffe à reflux pendant 1 h. On concentre le tétrahydrofuranne, reprend le résidu dans L'eau, extrait à L'éther, lave une deuxième fois à L'eau avec une solution de chlorure de sodium et concentre sous vide.
m = 3,4 g.
c) N-ECdichîoro-3,4 phényl > -2 butanol- 4] N-méthyl thiophène-2 carboxamide.
3,5 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 30 ml de méthanol en présence de 0,35 g de résine (Amberlyts
H-15 Aldrich, résine sulfonique sèche acide) et le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure 30.
Le mélange est filtré sur célite, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est lavé à L'hexane puis repris dans un mélange éther/hexane. On obtient 2,6 g de cristaux blancs.
F = 107-1090C.
d) N-C(dichloro-3,4 phényl)-2 méthanesulfonyloxy-4 butyl] N-méthyl thiophène-2 carboxamine.
On agite à température ambiante 2 g d'alcool obtenu précédemment et 0,65 g de triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 0,69 g de chlorure de mésyle dans 10 ml de dichlorométhane. A la fin de
L'addition on chauffe à reflux pendant 30 min. On évapore le dichlorométhane sous vide, reprend le résidu à L'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur Na2S04, évapore le solvant.
sur Na2SO4, m = 1,2 g.
e) SR 47732 A
Un mélange de 1 g du produit obtenu précédemment, de 1 g d'hydroxy-4 phényl-4 pipéridine et de 2 ml de diméthylformamide est chauffé à 600C pendant 2 h.
Après refroidissement, on dilue avec de L'éther, lave à l'eau puis avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On sèche sur MgSO4 puis évapore Les solvants. Le résidu est chromatographié sur gel de silice ; éluant dichlorométhane jusqu'à dichlorométhane additionné de 2,5 % de méthanol. On obtient 0,7 g de produit dont on fait le chlorhydrate ; après dissolution dans du dichlorométhane, on ajoute de L'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1, puis on concentre sous vide. Le chlorhydrate est concrétisé dans L'éther.
m = 0,74 g.
RMN 7,8-6,8 (m, 11 H) ; 5,3 (s, 1 H) ; 3,8-2,5 (m, 12 H) ; 2,5-1,4 (m, 6 H).
Les composés décrits dans le tableau 6 ont été préparés selon L'exemple 25. Ces composés sont tous des chlorhydrates.
EXEMPLE 26
Chlorhydrate de N-méthyl N-E(dichloro-3,4 phényl)-2 (hydroxy-4 (hydroxy-4 phényl)-4 pipéridinyl-4 butyl)] thiophène-2 carboxamide. SR 47985 A.
Figure img00390001
m =2; R = -CH3; T-Z =
Figure img00390002

a) Préparation de L'amine : hydroxy-4 (hydroxy-4 phényl)-4 pipéridine.
Etape 1 : benzyloxy-4 bromobenzène.
32,6 g de bromo-4 phénol, 34,2 g de bromure de benzyle et 42 g de carbonate de potassium dans 150 ml de diméthylformamide sont agités à 400C pendant 2 h.
La solution est concentrée sous vide, le résidu est repris dans l'eau puis on extrait à l'éther, lave à l'eau, décante, sèche sur Mus04, et concentre sous vide.
Le résidu est recristallisé dans l'isopropanol.
m = 30 g
F = 61 OC.
Etape 2 : benzyl-1 (benzyloxy-4 phényl)-4 hydroxy-4 pipéridine.
14 g du produit précédemment préparé sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne et additionnés à 1,2 g de magnésium recouverts de 20 ml de tétrahydrofuranne à 600C. A la fin de
L'addition on maintient la température à 600C pendant 2 h et refroidit ensuite à -10 C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 10 g de benzyl-4 pipéridone et laisse revenir le mélange à température ambiante. Le mélange est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait à l'éther, lave à l'eau, décante, sèche sur MgSO4, et concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 97,5/2,5 (v/v). La concentration des fractions pures fournit 9 g du produit attendu.
F = 104-1070C.
Etape 3 : hydroxy-4 (hydroxy-4 phényl)-4 pipéridine.
6 g du produit obtenu précédemment en solution dans 200 ml d'éthanol sont hydrogénés à température ambiante et pression atmosphérique en présence de palladium sur charbon à 10 %. Quand le volume théorique d'hydrogène est absorbé, on filtre le catalyseur, concentre le filtrat sous vide, reprend le résidu à L'éther et filtre les cristaux.
m = 1,1 g
F = 232-2350C.
b) SR 47985 A
2,1 g du produit précédemment obtenu selon L'exemple 25 d), 1 g de l'amine obtenue à L'étape 3 de l'exemple 26 a) et 1,1 g de triéthylamine sont mis en solution dans 5 ml de diméthylformamide et sont chauffés à 80 C pendant 2 h. On concentre le mélange sous vide, reprend le résidu dans l'eau et acidifie à pH = 3 avec une solution d'acide chlorhydrique 6 N, extrait à l'acétate d'éthyle, décante, sèche sur MgS04 et concentre sous vide.
Le résidu est repris dans L'acétone et concrétisé dans L'éther.
m = 0,7 g
RMN : 9,3 (s, 1 H) ; 6,6-8 (m, 10 H) ; 5,2 (s, 1 H) ; 2,6-4 (m, 12 H) ; 1,6-2,4 (m, 6 H).
TABLEAU 6
Figure img00410001
Figure img00410002
<tb> <SEP> n <SEP> SR <SEP> < <SEP>
<tb> <SEP> n <SEP> SR
<tb> <SEP> 47734 <SEP> A <SEP> < <SEP> 7,8-6,8 <SEP> (m, <SEP> 10 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 5,5 <SEP> (s, <SEP> I <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 4,0-2,6 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,6-1,5 <SEP> (m,
<tb> <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 47733 <SEP> A <SEP> < <SEP> N- <SEP> 8-7 <SEP> Cm, <SEP> 10H) <SEP> = <SEP> 5,8 <SEP> (s, <SEP> i <SEP> H) <SEP> = <SEP> 4
<tb> <SEP> 28 <SEP> H <SEP> 2,7 <SEP> Cm, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,7-1,7 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 3
<tb> <SEP> ; <SEP> 1,85 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 7,75-7,2 <SEP> Cm, <SEP> 7 <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 'Cl <SEP> / <SEP> \
<tb> <SEP> 47947 <SEP> A <SEP> .'C <SEP> <SEP> / <SEP> \ <SEP> < <SEP> N- <SEP> 7,05 <SEP> Cs, <SEP> 1 <SEP> H)-; <SEP> 5,8 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,8
<tb> <SEP> 29 <SEP> ss <SEP> CF <SEP> > <SEP> < <SEP> 2,6 <SEP> Cm, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,6-1,6 <SEP> Cm, <SEP> 6 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 47736 <SEP> A <SEP> . > <SEP> 6,8-7,8 <SEP> Cm, <SEP> 6 <SEP> H) <SEP> = <SEP> 2,6-4 <SEP> (m,
<tb> <SEP> 30 <SEP> | <SEP> 17 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 0,8-2,2 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 47946 <SEP> A <SEP> g <SEP> 9 <SEP> N <SEP> N- <SEP> 8,2 <SEP> (s, <SEP> 2 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 6,7-7,8 <SEP> (m, <SEP> Il <SEP> H) <SEP> ;
<tb> 31 <SEP> 1 <SEP> U <SEP> 2-4 <SEP> m, <SEP> 18 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 47920 <SEP> A <SEP> ut <SEP> N <SEP> 6,7-7,8 <SEP> Cm, <SEP> 10 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 1,8-4 <SEP> Cm,
<tb> <SEP> 10 <SEP> OCH <SEP> 10 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 3 <SEP> - <SEP> .
<tb>
<SEP> 3
<tb>
TABLEAU 6 (suite)
Figure img00420001
<SEP> o
<tb> exemple <SEP> Cm, <SEP> 10H) <SEP> ; <SEP> 6,35 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2
<SEP> 47941 <SEP> A <SEP> < <SEP> 7-8 <SEP> (m, <SEP> 10 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 6,35 <SEP> (s,
<tb> <SEP> CF3
<tb>
EXEMPLE 34
Chlorhydrate de N-C(benzyE-4 acétyloxy--4 pipéridinyl)--4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl] dichloro-2,4 benzamide. SR 47734 A.
Figure img00420002
m = 2 ; R = H ; T-Z =
Figure img00420003
A 0,4 g de chlorhydrate de N-E(benzyl-4 hydroxy-4 pipéridiny)--4 (dichloro--3,4 phényl)-2 - butyl] dichloro -2,4 benzamide (SR 46418 A obtenu selon l'exemple 1), en solution dans 10 ml de dichlorométhane en présence de deux équivalents de triéthylamine, on ajoute 0,12 g de chlorure d'acétyle.
Après 1 h d'agitation à température ambiante, on lave à l'eau, décante la phase organique, sèche sur MgS04, et concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 95/5 (v/v). Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide puis on ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu a pH = 1 et concentre l'éther sous vide.
Le chlorhydrate est concrétisé dans L'éther.
m = 0,26 g
RMN 8,5 (t, 1 H) ; 7,7-6,98 (m, 11 H) ; 3,6-2,6 Cm, 11 H) ; 2,4-1,8 (m, 9 H).
Les composés décrits dans le tableau 7 ont été préparés selon les exemples 1 à 34.
TABLEAU 7
Figure img00430001
Figure img00430002
<tb> <SEP> n <SEP> SR <SEP> R1 <SEP> x <SEP> Z <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> 7,8-6,9 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3,9
<tb> 47983 <SEP> A <SEP> 4-CL <SEP> -O-C-CH <SEP> < <SEP> 2,7 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,7-1,8
<tb> <SEP> 35 <SEP> O <SEP> (m, <SEP> 9 <SEP> H).
<tb>
<SEP> 7,9-6,9 <SEP> Cm, <SEP> 11 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 4,0
<tb> 47913 <SEP> A <SEP> H <SEP> -0-C11-CH3 <SEP> 2,6-5 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2,65-1,
<tb> <SEP> 36 <SEP> O <SEP> Cm, <SEP> 9 <SEP> H).
<tb>
47949 <SEP> A <SEP> H <SEP> -CN <SEP> s <SEP> 7-7,9 <SEP> Cm, <SEP> Il <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2-4,1
<tb> <SEP> 37 <SEP> cl, <SEP> 18 <SEP> H).
<tb>
47948 <SEP> A <SEP> H <SEP> -C-CH3 <SEP> 7-7,8 <SEP> (m, <SEP> Il <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 1,8-4
<tb> <SEP> 38 <SEP> o <SEP> Cm, <SEP> 21 <SEP> H).
<tb>
<SEP> S <SEP> 7-7,9 <SEP> (m, <SEP> 11 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 2-4,3
<tb> 47984 <SEP> A <SEP> -C-OCH2CH3 <SEP> w <SEP> Cm, <SEP> 20 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 1,15 <SEP> (t,
<tb> <SEP> 39 <SEP> o <SEP> 3 <SEP> H)
<tb>
Les alcools synthétisés selon L'exemple 1 d) ci-dessus ou selon L'exemple 34 c) sont des intermédiaires clés pour la préparation des composés (I).
Le tableau A ci-dessous décrit différents alcools utiles pour la préparation des composés (I).
TABLEAU A
Intermédiaires de synthèse
Figure img00440001
Figure img00440002
<tb> l <SEP> | <SEP> M <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> 6,8-7,8 <SEP> (m, <SEP> 8 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 4,5 <SEP> (se, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 48088 <SEP> < <SEP> 2,6-4 <SEP> (m, <SEP> 8 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 1,3-2,1 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> H).
<tb>
<SEP> CH3
<tb> <SEP> 6,8-7,6 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 3-4,2 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 48089 <SEP> CH <SEP> 9 <SEP> 2,4 <SEP> (s, <SEP> 3 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 1,4-2,2 <SEP> (m, <SEP> 8 <SEP> H).
<tb> <SEP> 48089
<tb> <SEP> 6,8-7,8 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 47934 <SEP> 2,6-4 <SEP> (m, <SEP> 8 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 1,4-1,9 <SEP> (se, <SEP> 2 <SEP> H).
<tb>

Claims (10)

REVENDICATIONS
1. Un composé de formule :
Figure img00450001
dans laquelle : - Y représente - soit un groupe Cy-N dans lequel
Cy représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par l'un des substituants choisis parmi : l'hydro- gène, un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un groupe cycloalkyle en C3-C7 ; un groupe pyrimidinyle ou un groupe pyridyle ; - soit un groupe
Figure img00450002
dans lequel
- Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par l'un des substituants choisis parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un groupe pyridyle ; un groupe thiényle ;
- x est zéro ou un ;
- X représente un hydroxyLe, un alcoxy en C1-C4 ; un acyloxy en C1-C4 un carboxy ; un carbalcoxy en C1-C4 ; un cyano ; un groupe -N(X1)2 dans lequel les groupes X1 représentent indépendamment l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ; un groupe -S-X2 dans lequel X2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 ; ou bien X forme avec L'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans L'hétérocycle, une double liaison ; - m est 2 ou 3 ; - Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par l'un des substituants choisis parmi : l'hydro- gène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle, un benzothiényle ; un naphtyle ou un indolyle ; - R représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C6; - T représente un groupe choisi parmi
Figure img00460001
Figure img00460003
soit M lorsque T représente le groupe
Figure img00460002
W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe
C1-C3 un styryle ; un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tri cyclique éventuellement substitué ; ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
L'alkyle est en C1-C3; un naphtylalkyle dans lequel L'akyle est en Cl-C3, éventuellement substitué sur le cycle naphtyle par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C4 ; un pyridylthioalkyle dans lequel l'alkyle est en
L'alkyle est en C1 -C3, éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; un pyridylaîkyle dans lequel
M représente un alkyle en C1-C6 ; un phenylalkyle dans lequel
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel Ar' est un groupe dichloro-3,4 phényle.
3. Composé selon L'une des revendications 1 et 2 dans lequel X est un hydroxyle ou un acétyloxy.
4. Composé selon les revendications 1 à 3 dans lequel R est un méthyle.
5. Composé selon les revendications 1 à 4 dans lequel T est un groupe -C = O.
6. Composé selon Les revendications 1 à 5 dans lequel T est un groupe -C = O et Z est un groupe thiényle.
7. Composé selon les revendications 1 à 5 dans lequel T est un groupe -C = O et Z un groupe phényle, éventuellement disubstitué par un halogène, tel que le chlore.
8. Procédé pour la préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que - a) on traite une amine libre de formule :
Figure img00470001
dans laquelle m, Ar' et R sont tels que définis précédemment dans la revendication 1 et E représente un groupe O-protecteur tel que par exemple tétrahydropyrannyl-2 oxy ou un groupe
Figure img00470002
dans lequel Y est tel que défini précédemment dans la revendication 1 étant entendu que
Lorsque Y représente le groupe
Figure img00470003
où X est un hydroxyle, cet hydroxyle est protégé ;; - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule
HO - CO - Z (III) dans laquelle Z est tel que défini précédemment dans la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-, - soit avec un iso(thio)cyanate de formule
W = C = N - Z (III') dans laquelle W et Z sont tels que définis précédemment dans la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -C(W)-NH-, pour former le composé de formule :
Figure img00480001
- b) puis, lorsque E représente le tétrahydropyrannyloxy, on élimine le groupe tétrahydropyrannyle par action d'un acide, - c) on traite l'alcanolamine N-substituée ainsi obtenue de formule :
Figure img00480002
avec le chlorure de méthanesulfonyle - dT on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule
Figure img00480003
avec une amine secondaire de formule : :
Figure img00480004
dans laquelle Y est tel que défini précédemment dans la revendication I ; et - e) après déprotection éventuelle de l'hydroxyle représenté par X, on transforme éventuellement Le produit ainsi obtenu en un de ses sels.
9. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon L'une quelconque des revendications 1 à 7.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.
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