CZ285994B6 - Arylalkylaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto arylalkylaminy obsahující - Google Patents

Arylalkylaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto arylalkylaminy obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ285994B6
CZ285994B6 CS912724A CS272491A CZ285994B6 CZ 285994 B6 CZ285994 B6 CZ 285994B6 CS 912724 A CS912724 A CS 912724A CS 272491 A CS272491 A CS 272491A CZ 285994 B6 CZ285994 B6 CZ 285994B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
CS912724A
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Dr. Emonds-Alt
Pierre Ing. Goulaouic
Vincenzo Ing. Proietto
Broeck Didier Dr. Van
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26228221&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ285994(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9011039A external-priority patent/FR2666335B1/fr
Priority claimed from FR9107824A external-priority patent/FR2678267B1/fr
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of CS272491A3 publication Critical patent/CS272491A3/cs
Publication of CZ285994B6 publication Critical patent/CZ285994B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená buď skupinu Cy-N, kde Cy znamená zejména případně substituovanou fenylovou skupinu, nebo skupinu Ar-/CH.sub.2.n./.sub.x.n.-C/X/, kde Ar znamená zejména případně substituovanou fenylovou skupinu, x znamená 0 nebo 1 a X znamená zejména hydroxylovou skupinu a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ar' znamená zejména případně substituovanou fenylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, T znamená skupinu -CO- nebo -C/W/-NH-, kde W znamená atom kyslíku nebo atom síry, a Z znamená zejména atom vodíku nebo M nebo OM, kde M znamená zejména alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto sloučeniny jsou terapeuticky využitelné ve formě farmaceutických kompozic.ŕ

Description

Deriváty piperidinu nebo piperazinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů piperidinu nebo piperazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která tyto deriváty obsahuje jako účinnou látku. Uvedené deriváty jsou účinné v úrovni intervence do patologických jevů, ve kterých se uplatňuje systém neurokininů.
Dosavadní stav techniky
Endogenní ligandy receptorů neurokininů již byly popsány a jsou jimi látka P (SP), neurokinin A (NKA) (S. J. Bailey a kol., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) a neurokinin Β (NKB) (S. P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808). Receptory neurokininů byly nalezeny na četných preparátech a jsou v současné době rozděleny do tří typů: NKb NK2 a NK3. Zatímco většina až dosud studovaných preparátů vykazuje vždy několik typů takových receptorů: kyčelník morčete (NKb NK2 a NK3), mají některé z těchto studovaných preparátů pouze jeden typ uvedených receptorů: psí tepna krční (NKi), pulmonální tepna králíka zbavená endotelu (NK2), žíla vrátnicová krysy (NK3)(D-Regoli a kol., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 a Pharmacology, 1989, 38, 1-15). Přesnější charakterizace jednotlivých receptorů byla umožněna nedávnou syntézou selektivních agonizujících činidel. Takto bylo zjištěno, že /Sar9, Met-(O2)11 /SP a /MePheV“ NKB a /Mle10/ vykazují selektivitu pro receptory NKb NK2 resp. NK3 (viz D. Regoli, 1988 a 1989, který již byl citován výše).
Receptor NK2 a neurokinin jsou například v přímé souvislosti s neurogenními záněty dýchacích cest (P. J. Bames, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67-82 a G. F. Joos a kol. Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 132-146).
Až do současnosti byla popsána pouze peptidová antagonizující činidla receptorů NK2.
V publikaci C. A. Maggi a kol., Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592 jsou popsány peptidy, které jsou selektivními antagonizujícími činidly receptorů NK2.
V evropské patentové přihlášce 0 347 802 jsou popsány peptidové deriváty, které jsou antagonizujícími činidly neurokininů A a které jsou použitelné jako imunosupresní účinné látky při léčení artritidy, záduchy, gastrointestinální hypermotility, Huntingtonovy choroby, psychóz, hypertenze, migrén, kopřivky a podobných patologických stavů.
V evropské patentové přihlášce 0 336 230 jsou rovněž popsány peptidové deriváty, představující antagonizující činidla látky P a neurokininů A, které jsou použitelné pro léčení a prevenci záduchy.
V evropské patentové přihlášce 0 428 434 jsou popsány deriváty, které jsou podobné derivátům podle vynálezu, avšak liší se od derivátů podle vynálezu odlišným významem obecného substituentu X.
Nyní bylo zjištěno, že některé aromatické deriváty, substituované aminovou skupinou a různými esterovými, aminovými nebo amidovými funkčními skupinami, mají zajímavé farmakologické vlastnosti jako antagonizující činidla receptorů neurokininů A a jsou zejména použitelné pro léčení všech na neurokininů A dependentních patologických stavů.
-1CZ 285994 B6
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů piperidinu nebo piperazinu obecného vzorce I
Y N—/CH^ni—CH—CH2—N—T—Z / Ar' /1/, ve kterém
Y znamená - buď skupinu Cy-N, ve které
Cy znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu jednou nebo několikrát substituovanou substituentem, zvolených z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, přičemž uvedené substituenty jsou stejné nebo různé, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, pyrimidinylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
X
- nebo skupinu Ar-/CH2/X-C, ve které
Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu jednou nebo několikrát substituovanou substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou stejné nebo různé, pyridylovou skupinu a thienylovou skupinu, x znamená 0 nebo 1, a
X znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, acyloxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, karbalkoxylovou skupinu s 1 až 4 atom uhlíku, kyanoskupinu, aminoalkylenovou skupinu, ve které alkylenová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -N-/Xi/2, ve které skupiny Xi nezávisle znamenají atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -NH-C-Alk,
II o
ve které Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu
-Alki-NH-C-Alk'!,
II o
ve které Alk] znamená alky lenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a Alk'i znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -S~X2, ve které X2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, anebo X tvoří s atomem uhlíku, ke kterému je vázán, a se sousedním atomem uhlíku v heterocyklu dvojnou vazbu, m znamená 2 nebo 3,
Ar' znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několikrát substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou stejné nebo různé, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, naftylovou skupinu, indolylovou skupinu a indolylovou skupinu N- substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
T znamená skupinu, zvolenou z množiny, zahrnující skupiny
O W
II II
-C- a -C-NH-, kde W znamená atom kyslíku nebo atom síry, a
Z znamená buď atom vodíku nebo M nebo OM, když T znamená skupinu
O —C—, nebo M, když T znamená skupinu
W
II
-C-NH, M znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou na aromatickém kruhu halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou na naftylovém kruhu halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou a alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylthioalkylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, styrylovou skupinu nebo mono-, di- nebo tricyklickou případně substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, jakož i jejich adičních solí s minerálními nebo organickými kyselinami.
Pod pojmem „alkylová“ nebo „alkoxylová“ skupina se zde rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina.
Soli sloučenin podle vynálezu zahrnují jak soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce I a kterými jsou zejména kyselina pikrová nebo kyselina šťavelová anebo opticky aktivní kyselina, například kyselina mandlová nebo kyselina kamfosulfonová, tak i soli, které jsou farmaceuticky přijatelnými solemi, jakými jsou zejména hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát,
-3CZ 285994 B6 dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, maleát, fumarát, naftalen-2-sulfonát, glykolát, glukonát, citran a isethionát.
Obzvláště znamená Z v obecném vzorci I mono-, di- nebo tricyklickou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která může nést jeden nebo několik substituentů, jejíž atom uhlíku aromatického karbocyklu nebo aromatického heterocyklu je přímo spojen se skupinou T.
Zejména může radikál Z znamenat fenylovou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo může případně obsahovat jeden nebo několik substituentů.
Znamená-li Z fenylovou skupinu, potom může být tato fenylová skupina s výhodou mono- nebo disubstituovaná, zejména v poloze 2,4, ale také například v poloze 2,3, 4,5, 3,4 nebo 3,5; tato fenylová skupina může být také trisubstituovaná, zejména v poloze 2,4,6, ale také například v poloze 2,3,4, 2,3,5 nebo 2,4,5, 3,4,5, tetrasubstituovaná, například v polohách 2,3,4,5, nebo pentasubstituovaná. Substituenty fenylové skupiny mohou být: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyano-skupina, hydroxylová skupina, aminová skupina, skupina NH-CONH2, nitro-skupina, skupina CONH2, trifluormethylová skupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž methylová nebo ethylová skupina jsou výhodnými skupinami, ale také například n-propylová skupina, izopropylová skupina, nbutylová skupina, izobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, pentylová skupina nebo n-pentylová skupina, hexylová skupina nebo n-hexylová skupina, heptylová skupina nebo n-heptylová skupina, oktylová skupina nebo n-oktylová skupina, nonylová skupina nebo n-nonylová skupina, jakož i decylová skupina nebo n-decylová skupina, alkenylová skupina, obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, například vinylová skupina, allylová skupina, 1-propenylová skupina, izopropenylová skupina, butenylová skupina nebo 1-buten-l-ylová skupina, l-buten-2-ylová skupina, l-buten-3-ylová skupina nebo 1buten-4-ylová skupina, 2-buten-l-ylová skupina, 2-buten-2-ylová skupina, pentenylová skupina, hexenylová skupina nebo decenylová skupina, alkinylová skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, například ethinylová skupina, 1-propin-lylová skupina, propargylová skupina, butinylová skupina nebo 2-butin-l-ylová skupina, pentinylová skupina, decinylová skupina, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 5 nebo 6 atomů uhlíku, přičemž cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina jsou výhodnými skupinami, ale také například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, 1-methylcyklopentylová skupina, 2-methylcyklopentylová skupina nebo 3-methylcyklopentylová skupina, 1-methylcyklohexylová skupina, 2-methylcyklohexylová skupina, 3methylcyklohexylová skupina nebo 4-methylcyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina, bicykloalkylová skupina, obsahující 4 až 11 atomů uhlíku, s výhodou 7 atomů uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou exo- nebo endo-2-norbomylová skupina, stejně jako například 2-izobomylová skupina nebo 5-kamfylová skupina, hydroxyalkylová skupina, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, s výhodou 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina nebo 2hydroxyethylová skupina, dále například 1-hydroxyprop-l-ylová skupina, 2-hydroxyprop-lylová skupina, 3-hydroxyprop-l-ylová skupina, l-hydroxyprop-2-ylová skupina, 1hydroxybut-l-ylová skupina, 1-hydroxypent-l-ylová skupina, alkoxylová skupina, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, dále například n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, sek.butoxylová skupina, terc.butoxylová skupina, pentyloxy-skupina, hexyloxy-skupina, heptyloxy-skupina, oktyloxyskupina, nonyloxy-skupina nebo decyloxy-skupina, alkoxyalkylová skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku, například alkoxymethylová skupina nebo alkoxyethylová skupina, zejména methoxymethylová skupina, 1-methoxyethylová skupina, 2methoxyethylová skupina, 1-n-butoxyethylová skupina nebo 2-n-butoxyethylová skupina, 1-noktyloxyethylová skupina, 2-n-oktyloxyethylová skupina, alkoxyalkoxyalkylová skupina, obsahující až 10 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 7 atomů uhlíku, například alkoxyalkoxymethylová
-4CZ 285994 B6 skupina, zejména 2-methoxyethoxymethylová skupina, 2-ethoxyethoxymethylová skupina nebo 2-izopropoxyethoxymethylová skupina, alkoxyalkoxyethylová skupina, například 2-/2methoxyethoxy/ethylová skupina nebo 2-/2-ethoxyethoxy/ethylová skupina, alkoxyalkoxylová skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku, například 2methoxyethoxylová skupina, 2-ethoxyethoxylová skupina nebo 2-n-butoxyethoxylová skupina, alkenyloxy-skupina, obsahující 2 až 10, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž výhodnou skupinou je allyloxy-skupina, dále například vinyloxy-skupina, propenyloxy-skupina, izopropenyloxy-skupina, butenyloxy-skupina, zejména 1-buten-l-yloxy-skupina, l-buten-2yloxy-skupina, l-buten-3-yloxy-skupina nebo l-buten-4-yloxy-skupina, 2-buten-l-yloxyskupina, 2-buten-2-yloxy-skupina, pentenyloxy-skupina, hexenyloxy-skupina nebo decenyloxy-skupina, alkenyloxyalkylová skupina, obsahující až 10 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku, například allyloxymethylová skupina, alkinyloxy-skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž výhodnou skupinou je propargyloxyskupina, dále například ethinyloxy-skupina, 1-propin-l-yloxy-skupina, butinyl-oxy-skupina nebo 2-butan-l-yloxy-skupina, pentinyloxy-skupina nebo decinyloxy-skupina, alkinyloxyalkylová skupina, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku, například ethinyloxymethylová skupina, propargyloxymethylová skupina nebo 2-/2-butin-l-yloxy/ethylová skupina, cykloalkoxylová skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 5 nebo 6 atomů uhlíku, cyklopentyloxy-skupina nebo cyklohexyloxy-skupina, dále například cyklopropyloxyskupina, 1-methylcyklopentyloxy-skupina, 2-methylcyklopentyloxy-skupina nebo 3-methylcyklopentyloxy-skupina, 1-methylcyklohexyloxy-skupina, 2-methylcyklohexyloxy-skupina, 3methylcyklohexyloxy-skupina nebo 4—methylcyklohexyloxy-skupina, cykloheptyloxy-skupina nebo cyklooktyloxy-skupina, alkylthio-skupina, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž methylthio-skupina nebo ethylthio-skupina jsou výhodnými skupinami, dále například n-propylthio-skupina, izopropylthio-skupina, n-butylthio-skupina, izobutylthioskupina, sek.butylthio-skupina, terc.butylthio-skupina, pentylthio-skupina, hexylthio-skupina, oktylthio-skupina, nonylthio-skupina nebo decylthio-skupina, alkylthioalkylová skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku, například methylthiomethylová skupina, 2-methylthioethylová skupina nebo 2-n-butylthio-ethylová skupina, acylaminová skupina, tj. alkanoylaminová skupina, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou formylaminová skupina a acetylaminová skupina, dále například propionylaminová skupina, butyrylaminová skupina, izobutyrylaminová skupina, valerylaminová skupina, kaproylaminová skupina, heptanoylaminová skupina, jakož i aroylaminová skupina nebo benzoylaminová skupina, acylaminoalkylová skupina nebo benzoylaminová skupina, acylaminoalkylová skupina, s výhodou alkanoylaminoalkylová skupina, obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku, jako například formylaminoethylová skupina, acetylaminoethylová skupina, propionylaminoethylová skupina, n-butyrylaminoethylová skupina, formylaminopropylová skupina, acetylaminopropylová skupina, propionylaminopropylová skupina, formylaminobutylová skupina, acetylaminobutylová skupina, jakož i propionylaminobutylová skupina a butyrylaminobutylová skupina, acyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíků, přičemž výhodnými skupinami jsou acetyloxy-skupina, propionyloxy-skupina nebo butyryloxy-skupina, dále například formyloxy-skupina, valeryloxy-skupina, kaproyloxy-skupina, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 3 atomy uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina, dále například npropoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, izobutoxykarbonylová skupina, sek.butoxykarbonylová skupina nebo terc.butoxykarbonylová skupina, cykloalkoxykarbonylová skupina, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 6 až 7 atomů uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopentyloxykarbonylová skupina nebo cyklohexyloxykarbonylová skupina, dále například cyklopropyloxykarbonylová skupina, cyklobutyloxykarbonylová skupina nebo cykloheptyloxykarbonylová skupina, alkylaminokarbonylaminová skupina, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako například methylaminokarbonylaminová skupina, ethylaminokarbonylaminová skupina, propylaminokarbonylaminová skupina, dialkylaminokarbonylaminová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,
-5CZ 285994 B6 s výhodou 3 až 5 atomů uhlíku, s výhodou dimethylaminokarbonylaminová skupina, dále například di-n-propylaminokarbonylaminová skupina, diizopropylaminokarbonylaminová skupina, /pyrrolidino-l/-karbonylaminová skupina, /piperidino-l/karbonylaminová skupina, cykloalkylaminokarbonylaminová skupina, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 6 až 7 atomů uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopentylaminokarbonylaminová skupina, cyklohexylaminokarbonylaminová skupina, dále například cyklopropylaminokarbonylaminová skupina, cyklobutylaminokarbonylaminová skupina, cykloheptylaminokarbonylaminová skupina, alkylaminokarbonylaminoalkylová skupina, obsahující 3 až 9 atomů uhlíku, s výhodou 4 až atomů uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou methylaminokarbonylaminoethylová skupina, ethylaminokarbonylaminoethylová skupina, ethylaminokarbonylaminopropylová skupina a ethylaminokarbonylaminobutylová skupina, dále například methylaminokarbonylaminomethylová skupina, n-propylaminokarbonylaminobutylová skupina a n-butylaminokarbonylaminobutylová skupina, dialkylaminokarbonylaminoalkylová skupina, obsahující 4 až atomů uhlíku, například dimethylaminokarbonylaminomethylová skupina, diethylaminokarbonylaminoethylová skupina, diethylaminokarbonylaminopropylová skupina, diethylaminokarbonylaminobutylová skupina, /pyrrolidino-l/-karbonylaminoethylová skupina, /piperidinol/-karbonylaminoethylová skupina, cykloalkylaminokarbonylaminoalkylová skupina, obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 8 až 11 atomů uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopentylaminokarbonylaminoethylová skupina, cyklopentylaminokarbonylaminopropylová skupina, cyklopentylaminokarbonylaminobutylová skupina, cyklohexylaminokarbonylaminoethylová skupina, cyklohexylaminokarbonylaminopropylová skupina a cyklohexylaminokarbonylaminobutylová skupina, dále například cyklopropylaminokarbonylaminomethylová skupina, cykloheptylaminokarbonylaminoethylová skupina, alkoxykarbonylaminoalkylová skupina, obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 9 atomů uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou methoxykarbonylaminoethylová skupina, ethoxykarbonylaminoethylová skupina, n-propoxykarbonylaminoethylová skupina, izopropoxykarbonylaminoethylová skupina, nbutoxykarbonylaminoethylová skupina, izobutoxykarbonylaminoethylová skupina, sek.butoxykarbonylaminoethylová skupina, terc.butoxykarbonylaminoethylová skupina, ethoxykarbonylaminopropylová skupina, n-butoxykarbonylaminopropylová skupina, ethoxykarbonylaminobutylová skupina a n-butoxykarbonylaminobutylová skupina, dále například n-propoxykarbonylaminopropylová skupina, n-propoxykarbonylaminobutylová skupina, izopropoxykarbonylaminobutylová skupina, cykloalkoxykarbonylaminoalkylová skupina, obsahující 5 až atomů uhlíku, s výhodou 8 až 11 atomů uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopentyloxykarbonylaminoethylová skupina, cyklopentyloxykarbonylaminopropylová skupina, cyklopentyloxykarbonylaminobutylová skupina, cyklohexyloxykarbonylaminoethylová skupina, cyklohexyloxykarbonylaminopropylová skupina, cyklohexyloxykarbonylaminobutylová skupina, dále například cyklopropyloxykarbonylaminomethylová skupina, cykloheptyloxykarbonylaminoethylová skupina, karbamoylalkylová skupina, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou 2 atomy uhlíku, výhodně karbamoylmethylová skupina, jakož i karbamoylethylová skupina, karbamoylpropylová skupina, karbamoylbutylová skupina, alkylaminokarbonylalkylová skupina, obsahující 3 až 9 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou methylaminokarbonylethylová skupina, ethylaminokarbonylmethylová skupina, n-propylaminokarbonylmethylová skupina, izopropylaminokarbonylmethylová skupina, n-butylaminokarbonylmethylová skupina, izobutylaminokarbonylmethylová skupina, sek.butylaminokarbonylmethylová skupina, terc.butylaminokarbonylmethylová skupina, dále například ethylaminokarbonylethylová skupina, ethylaminokarbonylpropylová skupina, ethylaminokarbonylbutylová skupina, n-propylaminokarbonylbutylová skupina, n-butylaminokarbonylbutylová skupina, dialkylaminokarbonylalkylová skupina, obsahující 4 až 11 atomů uhlíku, s výhodou 4 až atomů uhlíku, přičemž výhodnými skupinami jsou dimethylaminokarbonylmethylová skupina, diethylaminokarbonylmethylová skupina, di-n-propylaminokarbonylmethylová skupina, /pyrrolidino-l/karbonylmethylová skupina, /piperidino-l/karbonylmethylová skupina, dále například diethylaminokarbonylethylová skupina, /piperidino-l/karbonylethylová skupina, diethylaminokarbonylpropylová skupina, diethylaminokarbonylbutylová skupina, cykloalkylaminokarbonylalkylová skupina, obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 7 nebo 8 atomů uhlíku, přičemž
-6CZ 285994 B6 výhodnými skupinami jsou cyklopentylaminokarbonylmethylová skupina a cyklohexylaminokarbonylmethylová skupina, dále například cyklopropylaminokarbonylmethylová skupina, cyklobutylaminokarbonylmethylová skupina, cykloheptylaminokarbonylmethylová skupina, cyklohexylaminokarbonylethylová skupina, cyklohexylaminokarbonylpropylová skupina, cyklohexylaminokarbonylbutylová skupina, alkylaminokarbonylalkoxylová skupina, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 5 atomů uhlíku, přičemž výhodnou skupinou je methylaminokarbonylmethoxylová skupina, dále například methylaminokarbonylethoxylová skupina, methylaminokarbonylpropoxylová skupina, dialkylaminokarbonylalkoxylová skupina, obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 7 atomů uhlíku, jako například dimethylaminokarbonylmethoxylová skupina, diethylaminokarbonylethoxylová skupina, /piperidinyl-l/karbonylmethoxylová skupina, cykloalkylaminokarbonylalkoxylová skupina, obsahující 5 až 11 atomů uhlíku, s výhodou Ί nebo 8 atomů uhlíku, jako například cyklopentylaminokarbonylmethoxylová skupina a cyklohexylaminokarbonylmethoxylová skupina.
Radikál Z může rovněž znamenat bicyklickou aromatickou skupinu, jako například 1-naftylovou skupinu nebo 2-nafitylovou skupinu, 1-indenylovou skupinu, 2-indenylovou skupinu, 3indenylovou skupinu, 4-indenylovou skupinu, 5-indenylovou skupinu, 6-indenylovou skupinu a 7-indenylovou skupinu, jejichž jedna nebo několik vazeb může být hydrogenovaná, popřípadě mohou být hydrogenované, přičemž tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou obsahovat jeden nebo několik substituentů, jakými jsou alkylová skupina, fenylová skupina, kyano-skupina, hydroxyalkylová skupina, hydroxylová skupina, oxo-skupina, alkylkarbonylaminová skupina, alkoxykarbonylová skupina a thioalkylová skupina, ve kterých alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Radikál Z může také znamenat pyridylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzizothiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, izochinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzoizoxazolylovou skupinu, benzoxazinylovou skupinu, benzodioxinylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyranylovou skupinu, chromenylovou skupinu, izobenzofuranylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, izothiazolylovou skupinu, izochromanylovou skupinu, chromanylovou skupinu a karboxyarylovou skupinu, jejichž jedna nebo několika dvojných vazeb může, příp. mohou být hydrogenovány, přičemž uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou obsahovat jeden nebo několik substituentů, jakými jsou alkylová skupina, fenylová skupina, kyano-skupina, hydroxyalkylová skupina, hydroxylová skupina, alkylkarbonylaminová skupina, alkoxykarbonylová skupina a thioalkylová skupina, ve kterých alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Skupina Z s výhodou znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou dvěma atomy halogenu, jakým je chlor, nebo thienylovou skupinu; skupinu T s výhodou znamená skupinu -C=O a skupina R s výhodou znamená methylovou skupinu.
Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu je tvořena sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém Ar', R, T, Z a m mají výše uvedený význam a Y znamená skupinu obecného vzorce:
X
Ar-/CH2/X-C, ve kterém Ar a x mají výše uvedený význam a X znamená hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce:
-NH-C-Alk,
II o
ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich solemi s organickými nebo minerálními kyselinami.
Skupina Ar' s výhodou znamená 3,4-dichlorfenylovou skupinu.
Obzvláště výhodnou sloučeninou je N-methyl-N-[4/4-fenyl-4-acetylaminopiperidinyl/-2-/3,4dichlorfenyl/butyljbenzamid ve formě racemické směsi nebo ve formě jednoho z jejích enantiomerů /+/ nebo /-/, jakož i ve formě solí s minerálními nebo organickými kyselinami.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejích solí, jehož podstata spočívá v tom, že se
- a/ volný amin obecného vzorce Π
H R
I I
E-/CH2/m-C-CH2-NH
I
Ar' /11/, ve kterém m, Ar' a R mají výše uvedený význam a E znamená 0-ochrannou skupinu, jakou je například tetrahydropyranyl-2-oxy-skupina nebo skupina
Y N-ve které Y má výše uvedený význam, přičemž platí, že když Y znamená skupinu
X
I
Ar-/CH2/X-C, ve které X znamená hydroxylovou skupinu, potom tato hydroxylová skupina může být chráněna, uvede v reakci
- buď s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
HO-CO-Z /111/, ve kterém Z má výše uvedený význam, v případě, že má být připravena sloučenina obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CO-,
- nebo s izo/thio/kyanatanem obecného vzorce ΠΓ
-8CZ 285994 B6
W=C=N-Z /1117, ve kterém W a Z mají výše uvedený význam, v případě, že má být připravena sloučenina obecného vzorce I, ve kterém T znamená -C/W/-NH-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
H R
I I
E-/CH2/m-C-CH2-N-T-Z
I
Ar' /IV/,
- b/ načež se v případě, že E znamená tetrahydropyranyloxyskupinu, odstraní tato tetrahydropyranylová skupina působením kyseliny, a
- c/ takto získaný N-substituovaný alkanolamin obecného vzorce V
H R
I I
HO-/CH2/m-C-CH2-N-T-Z
I
Ar' /V/ se uvede v reakci s methansulfonylchloridem, načež se
- d/ takto získaný mesylát obecného vzorce VI
H R
CH3SO2-O-/CH2/m-C-CH2-N-T-Z
Ar' /VI/ uvede v reakci se sekundárním aminem obecného vzorce VII / \
Y NH \^.y /VII/, ve kterém Y má výše uvedený význam, a
- e/ po případném odstranění ochrany hydroxylové skupiny ve významu obecného substituentu X se takto získaný produkt případně převede na jednu z jeho solí.
Jako funkční derivát kyseliny obecného vzorce III se použije samotná kyselina, vhodně aktivovaná například cyklohexylkarbodiimidem, nebo hexafluorfosfátem benzotriazolyl-N-oxytris
-9CZ 285994 B6 dimethylaminofosfonia, nebo také funkční deriváty, které reagují s aminy, například anhydrid, směsný anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester. V případě, že Z znamená skupinu OM, potom je danou kyselinou karboxylová kyselina a jako funkční derivát se v tomto případě použije monochlorid, tj. chlormravenčan Cl-CO-OM.
V případě, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená skupinu
potom může být způsob podle vynálezu detailněji ilustrován následujícím reakčním schématem 1:
Schéma 1
/l:T=CO/
W=C=N—Z /1117 •CH2 /l:T=C—NH/ II w
Ve výše uvedeném obecném vzorci lila je reaktivním funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III chlorid kyseliny. Je však možné použít i jiný funkční derivát uvedené kyseliny, anebo je možné vycházet zvolné kyseliny obecného vzorce III, přičemž se provede kopulace sloučeniny obecného vzorce II' s benzotriazolyl-N-oxytrisdimethylaminofosfoniumhexafluorfosfátem, načež se přidá kyselina obecného vzorce III v přítomnosti organické báze, jakou je například triethylamin, v rozpouštědle, jakým je dichlormethan nebo dimethylformamid, při okolní teplotě, a získané sloučeniny se izolují a čistí obvyklými metodami, například chromatograficky nebo rekrystalizací.
Rovněž je možné uvést v reakci sloučeninou obecného vzorce IT s izo/thio/kyanatanem W=C=N-Z obecného vzorce ΙΙΓ v bezvodém inertním rozpouštědle, jakým je například benzen,
-10CZ 285994 B6 přes noc při okolní teplotě a potom zpracovat získanou reakční směs obvyklými metodami za účelem získání sloučenin obecného vzorce I.
V případě, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E 5 znamená tetrahydropyranyloxy-skupinu, potom může být způsob podle vynálezu ilustrován následujícím reakčním schématem 2.
Reakce sloučeniny obecného vzorce Π s reakčními složkami lila a ΙΙΓ probíhá tak, jak to bylo popsáno pro výše uvedené reakční schéma 1, přičemž chlorid kyseliny obecného vzorce lila 10 může být nahražen jiným funkčním derivátem nebo volnou kyselinou, aktivovanou například benzotriazolyl-N-oxytrisdimethylaminofosfoniumhexafluorfosfátem.
Takto získaný meziprodukt obecného vzorce IV' se zbaví ochrany mírnou kyselou hydrolýzou za vzniku volné hydroxylové skupiny obecného vzorce V. Odstranění ochrany hydrolýzou může být 15 provedeno přímo u sloučeniny obecného vzorce II. Tímto způsobem se získá hydroxylová sloučenina obecného vzorce ΙΓ, která se přímo uvede v reakci s reakčními složkami obecných vzorců lila a III', jak je to uvedeno v dále uvedeném schématu 2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. Ze sloučeniny obecného vzorce V se připraví mesylát obecného vzorce VI, který se substituuje sekundárním aminem obecného vzorce VII za vzniku sloučenin obecného vzorce I 20 podle vynálezu.
Schéma 2
CH3SO2CI i'
-11CZ 285994 B6
CH3SO2CI
Η ’ R
CH3SO2—O—/CFVni--A—CH2—N—T—Z
Ar /VI/
Λ/ΙΙ/
V /1/
Takto získané produkty obecného vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo soli klasickými postupy.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá ve formě volné báze, potom se převedení na sůl provádí působením kyseliny v organickém rozpouštědle. Působením roztoku kyseliny na volnou bázi, rozpuštěnou například v alkoholu, jakým je izopropanol, přičemž použitá kyselina je rozpuštěna ve stejném rozpouštědle, se získá odpovídající sůl, která se izoluje klasickými 10 postupy. Tímto způsobem se připraví například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, fumarát a nafitalen-2sulfonát.
Po ukončení reakce mohou být sloučeniny obecného vzorce I izolovány ve formě jejich solí, 15 například ve formě hydrochloridu nebo oxalátu; v tomto případě, jestliže je to nutné, může být volná báze připravena neutralizací uvedené soli minerální nebo organickou bází, jakou je například hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jakým je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.
Štěpení racemických směsí a případně směsí diastereoizomerů obecného vzorce I umožňuje izolovat enantiomery nebo diastereoizomery, které spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Rovněž může být provedeno štěpení sloučenin II a IT zreakčního schématu 2, přičemž 25 následující reakce, uvedené vtémže reakčním schématu, nevyvolávají racemizaci. Výhodně se provádí štěpení sloučeniny obecného vzorce IT, ve kterém R má výše uvedený význam a s výhodou znamená vodík. Separace se provádí známými metodami vytvořeným soli s opticky aktivní kyselinou, například s kyselinou D-/+/- nebo D-/-/-vinnou, rozdělením diastereoizomemích solí a hydrolýzou. Sloučeninou obzvláště vhodnou pro štěpení je sloučenina 30 obecného vzorce ΙΓ, ve kterém R znamená atom vodíku a Ar' znamená 2,4- nebo s výhodou
3,4—dichlorfenyl.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se připraví z nitrilů obecného vzorce VIII
H
I
E-/CH2/m-C-CN
I
Ar' /vin/,
-12CZ 285994 B6 ve kterém m, E a Ar' mají výše uvedený význam, jejich redukcí.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce Π, ve kterém R znamená atom vodíku, se výchozí nitrily obecného vzorce VIII podrobí hydrogenaci v alkanolu, jakým je ethanol, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je Raneyův nikl, a volný primární amin může být izolován klasickými postupy.
V případě, že je žádoucí připravit sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R je jiný než atom vodíku, potom se volný amin, získaný výše popsanou hydrogenaci nitrilu obecného vzorce VIII, uvede v reakci s chlormravenčanem, například s chlormravenčanem obecného vzorce Cl-COOR, ve kterém R má výše uvedený význam, za vzniku karbamátu obecného vzorce
H
I
E-/CHJm-C-CH2-NH-C-OR,
I II
Ar' O který se potom redukuje o sobě známým způsobem, například působením redukčního činidla, jakým je například hydrid kovu, například natriumaluminiumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid, nebo hydrid boru, zejména borandimethylsulfíd. Redukce se provádí v rozpouštědle, jakým je ether, toluen nebo tetrahydrofuran, při teplotě od okolní teploty do 60 °C. Takto získaný amin obecného vzorce II
H R
I I
E-/CH2/m-C-CHr-N-H
I
Ar' /IV se izoluje obvyklými postupy.
Rovněž je možné uvést sloučeninu obecného vzorce IV
H R
I I
E-/CH2/m-C-CH2-N-T-Z
I
Ar' /TV:R=H/, ve kterém m, E, Ar', T a Z mají výše uvedený význam, v reakci s alkylhalogenidem v přítomnosti silné báze, jakou je například hydrid kovu, například hydrid sodný, v rozpouštědle inertního charakteru, jakým je tetrahydrofuran, zahříváním na teplotu zpětného toku, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém R je jiný než atom vodíku.
Nitrily obecného vzorce VIR se připraví z nitrilů obecného vzorce XI
Ar'-CH2-CN /XV, který alkylací se sloučeninou obecného vzorce XII
-13CZ 285994 B6
E-/CH2/m-G /XII/, ve kterém m a E maj í výše uvedený význam a G znamená atom halogenu, například atom bromu, nebo chráněnou hydroxylovou skupinu, poskytuj í požadované sloučeniny obecného vzorce VIII.
Syntéza nitrilů obecného vzorce VIII, ve kterém E znamená tetrahydropyranyloxy-skupinu, vychází z tetrahydropyranyloxy-derivátu /ΊΉΡ-Ο-/, získaného reakcí alkanolu obecného vzorce Br-/CH2/m-OH, kde m má výše uvedený význam, s dihydropyranem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
/X)I:E=THP—O---,
G=Br/, která se uvede v reakci, v přítomnosti hydridu alkalického kovu, s acetonitrilovým derivátem obecného vzorce XI za vzniku meziproduktu obecného vzorce VIII
H
I
C—CN
I
Ar' /VIII:E=THP—O—/.
Syntéza nitrilů obecného vzorce VIII, ve kterém E znamená skupinu kde Y má výše uvedený význam, se provádí známým způsobem tak, že se na chlorovaný derivát obecného vzorce XIII \
N—/ChVm--Cl /XIII/ aduje nitrilový derivát obecného vzorce XIV
H
I
H-C-CN
I
Ať /XIV/ v přítomnosti amidu sodného v rozpouštědle, jakým je toluen, při teplotě 30 až 80 °C.
Chlorovaný derivát obecného vzorce XIII se připraví působením chloračního činidla, jakým je thionylchlorid, na hydroxylový derivát obecného vzorce XV
-14CZ 285994 B6
N—/CH2/mOH /XV/.
který se zase připraví z aminu obecného vzorce VII, ve kterém v případě, že X znamená hydroxylovou skupinu, je tato hydroxylová skupina případně chráněna O-ochrannou skupinu obvyklou metodou
NH /VII/, na který se působí ethylenoxidem v případě, že m = 2, a 3-halogenpropanolem v případě, že m = 3.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biochemickým a farmakologickým testům.
Antagonismus sloučenin podle vynálezu, projevující se vazbou kreceptorům NK2, byl demonstrován testy, provedenými s membránami krysího dvanáctníku podle L. Bergstom-a a kol., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
Také byly provedeny testy s pulmonální tepnou králíka, zbavenou endotelu, která má receptory NK2, jejichž aktivace vede ke svalové kontrakci. Rovněž byly provedeny testy s různými orgány v izolovaném stavu podle D. Regoliho a kol., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 a Pharmacology, 1989,38, 1-15.
Byly provedeny testy na křeč svalstva průdušek u morčete, indukovanou agonistem NK2, podle H. Konzett-a kol., Arch. Exp. Path. Pharm., 1940, 195, 71-4.
Sloučeniny podle vynálezu vytěsňují [2125-J-histidyl]neurokinin A z jeho receptorů s Ki asi 3 až 0,50 nM.
Tytéž sloučeniny vykazují při testech s králičí pulmonální tepnou pA210,4 až 9.
Stejné sloučeniny vykazují při testech s křečí svalstva průdušek morčete antagonistickou účinnost vůči [Nle10]-neurokininu A při intravenózní aplikaci v dávce 200 pg/kg.
Vzhledem k antagonistickým vlastnostem vůči receptorům neurokininu A, které mají sloučeniny podle vynálezu, mohou být tyto sloučeniny použitelné v oblasti patogenních stavů, depandentních na neurokininu A, a zejména v oblasti neurogenních zánětů dýchacích cest, například při léčení záduchy nebo bronchokonstrikce.
Sloučeniny podle vynálezu jsou málo toxické; obzvláště jejich akutní toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako léčivo. Za účelem tohoto použití se savcům podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejího farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně podávány v dávkovači jednotce. Tyto dávkovači jednotky jsou s výhodou formulovány ve farmaceutických kompozicích, ve kterých je účinná látka smíšena s farmaceutickým excipientem.
-15CZ 285994 B6
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu pro perorální, sublingvální, intramuskulámí, 5 intravenózní, transkutánní, lokální nebo rektální podání mohou být účinné látky podávány v jednotkových aplikačních formách ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům a lidem. Vhodné jednotkové aplikační formy zahrnují formy pro perorální podání, například tablety, želatinové tobolky, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublingvální a bukální aplikační formy, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální nebo intraokulámí 10 aplikační formy, rektální aplikační formy, aplikační formy pro inhalaci nebo aplikační formy pro aplikaci na sliznici, například nosu, hrdla nebo průdušek, například pomocí aerosolu, obsahujícího účinnou látku ve formě spreje nebo suchého prášku.
Aby se dosáhlo požadovaného účinku může se dávka účinné látky pohybovat mezi 0,25 15 a 1000 mg/den, výhodně mezi 2 a 250 mg/den.
Každá jednotková dávka může obsahovat 0,25 až 250 mg účinné látky, výhodně 1 až 125 mg účinné látky, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tato jednotková dávka může být podávána jednou až čtyřikrát denně.
V případě, že se připravuje pevná kompozice ve formě tablet, smísí se účinná látka s farmaceutickým vehikulem, jakým je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek a arabská guma a pod. Tyto tablety mohou být povlečeny povrchovou vrstvou sacharózy nebo jiných vhodných materiálů, anebo mohou být zpracovány takovým způsobem, aby měly prolongovanou nebo 25 retardovanou účinnost a aby uvolňovaly kontinuálním způsobem předem stanovené množství účinné látky.
Želatinové tobolky se získají tak, že se účinná látka smísí s ředidlem a takto získaná směs se potom nalije do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek.
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku současně se sladidlem, které je výhodně nekalorické, methylparabenem a propylparabenem, tvořícími antiseptické prostředky, a činidlem, udělujícím vhodnou chuť a vhodné zbarvení.
Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními činidly nebo smáčecími prostředky nebo se suspendačními činidly, jakým je polyvinylpyrrolidon, jakož i sladidly a prostředky, korigujícími chuť.
Při rektálním podání se používají čípky, které se připraví za použití pojiv, tajících při rektální 40 teplotě, jakými jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální, intranasální nebo intraokulámí podání se používají vodné suspenze, izotonické fyziologické roztoky nebo sterilní a injikovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační činidla a/nebo smáčecí činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Za účelem inhalace se používá aerosol, obsahující například sorbitantrioleát nebo kyselinu olejovou, jakož i trichlorfluormethan, dichlordifluormethan, dichlortetrafluorethan nebo jiný biologicky kompatibilní propulzní plyn.
Účinná látka může být rovněž formulovaná ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Výše uvedené kompozice mohou rovněž obsahovat jiné účinné látky, jako například bronchodilatátory, prostředky proti kašli nebo antihistaminika.
-16CZ 285994 B6
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a které vlastní rozsah vynálezu, daný definicí patentových nároků, nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V těchto příkladech je použito následujících zkratek:
Ac = acetyl,
AcO = acetoxy;
nukleární magnetickorezonanční spektra byla zhotovena při 200 MHz v deuterovaném dimethylsulfoxidu;
m = blok, s = singlet, se = rozšířený singlet, t = triplet, mult = multiplet.
Příklad 1
N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl/-butyl]-2,4-dichlorbenzamidhydrochlorid
a/ Alfa-/2-tetrahydropyranyloxyethyl/-3,4-dichlorbenzenacetonitril
16,5 g 80% hydridu sodného voleji se suspenduje ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K takto získané suspenzi se po kapkách při teplotě 20 °C v průběhu 30 minut přidá roztok 100 g 3,4-dichlorbenzenacetonitrilu v 500 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu -20 °C, načež se k ní přidá roztok 118 g l-bromtetrahydropyranyl-2-oxyethanu ve 100 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na okolní teplotu a po 2 hodinách se k ní přidá roztok 50 g chloridu amonného ve 3 litrech vody.
-17CZ 285994 B6
Směs se extrahuje 1,5 litru etheru, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua.
Zbytek se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 5 dichlormethan a potom směs dichlormethanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 95:5.
Frakce s čistým produktem se sloučí a zahustí za vakua, přičemž se získá 118 g oleje.
b/ Beta-/tetrahydropyranyl-2-oxyethyl/-3,4-dichlorbenzenethanamin ío 118 g nitrilu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí v 700 ml absolutního ethanolu. K získanému roztoku se přidá 300 ml koncentrovaného amoniaku a potom pod ochrannou atmosférou dusíku se přidá Raneyův nikl /10 % množství výchozího nitrilu/. Směs se potom hydrogenuje pod atmosférou vodíku při okolní teplotě a za normálního tlaku.
V průběhu 4 hodin se absorbuje 16 litrů vodíku. Oddělí se katalyzátor filtrací přes celit, filtrát se zahustí za vakua a zbytek se vyjme nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po extrakci etherem a vysušení nad síranem hořečnatým se získá 112 g oleje.
c/ N-[2-/3,4-dichlorfenyl/—4-/tetrahydropyranyl-2-oxy/-butyl]-2,4-dichlorbenzamid g aminu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí v 800 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 38,4 ml triethylaminu a potom 55 g chloridu kyseliny 2,4-dichlorbenzoové. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se promyje vodou. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem 25 hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se získá 120 g oleje.
d/ N-[2-/3,4—dichlorfenyl/-4-hydroxybutyl]-2,4—dichlorbenzamid
120 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí v 1 litru methanolu v přítomnosti 30 12 g kyseliny paratoluensulfonové. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se zahustí za vakua. Zbytek se vyjme dichlormethanem a promyje 10% roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje a vysuší nad síranem hořečnatým, přičemž se získá 106 g oleje.
e/ N-[4—methansulfonyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-2,4-dichlorbenzamid
106 g alkoholu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí v 1 litru dichlormethanu, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom přidá 44 ml triethylaminu a 24,2 ml methansulfonylchloridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C 40 po dobu 45 minut, 3 krát promyje ledovou vodou, dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua.
Zbytek se rekrystalizuje z izopropyletheru.
Výtěžek produktu: 95 gramů;
teplota tání: 93 °C.
f/ Sloučenina 1
Směs 1 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, 0,8 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 1 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí etherem, promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědla odpaří a zbytek se chromatografuje na 40 g silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije dichlormethan a potom směs dichlormethanu
-18CZ 285994 B6 a methanolu v objemovém poměru 90:10. Po zahuštění produktových frakcí se získá 0,9 g produktu, jehož hydrochlorid se získá v dichlormethanu přidáním etheru, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou až do pH = 1. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a potom zpevní v etheru.
Výtěžek produktu: 0,95 gramu;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,75 /t, 1H/, Ί,Ί-Ί /m, 11H/, 5,4 /s, 1H/, 3,6-2,6 /m, 9H/, 2,6-1,6/m, 6H/.
Příklad 2
N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl/-butyl]acetamidhydrochlorid
m = 2 R= H
T—Z = --C—CH3
N-[2-/3,4—dichlorfenyl/-4-mesyloxybutyl]acetamid se připraví postupem, popsaným ve stupních a/, b/, c/, d/ a e/ příkladu 1, přičemž se ve stupni c/ nahradí chlorid kyseliny 2,4dichlorbenzoové acetylchloridem.
Sloučenina 2
Směs 6,5 g produktu, připraveného v předcházejícím stupni, 6,8 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 10 ml dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 60 °C. Po jedné hodině při uvedené teplotě se reakční směs nalije do vody a extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10/90. Frakce, obsahující čistý produkt, se sloučí a zahustí, přičemž se získá zbytek, který se převede na sůl etherem nasyceným chlorovodíkem, přičemž se získá 6 g hydrochloridu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,95 /t, 1H/, 7,7-7,0 /m, 8H/, 3,6-2,6 /m, 9H/, 2,61,3/m, 9ΗΛ
-19CZ 285994 B6
Příklad 3
N-ethyl-N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl/butyl]-2-thiofenkarboxamid
m =2,
R =---CH2CH3
a/ N-ethyl-beta-[/4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl/ethyl]-3,4-dichlorbenzenethanamin
K suspenzi 0,96 g lithiumaluminiumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 5,5 g sloučeniny 2, získané v předcházejícím příkladu, ve 20 ml tetrahydrofuranu a tato reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a hydrolyzuje 4 ml 4N roztoku hydroxidu sodného, načež se odfiltruje oxid hlinitý, opláchne tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří. Po převedení na sůl etherem nasyceným chlorovodíkem se hydrochlorid vyloučí ze směsi izopropanolu a izopropyletheru. Získá se 4,7 g.
b/ Sloučenina 3
K roztoku 2,45 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, v dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 2,75 ml triethylaminu a potom 0,8 g 2-thionylchloridu. Po hydrolýze 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a extrakci dichlormethanem se produkt přečistí chromatografícky na silikagelu H, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2,5:97,5. Čistý produkt se převede na sůl etherem nasyceným chlorovodíkem, přičemž se získá 1,0 g hydrochloridu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,75-6,9/m, 11H/, 5,35 /s, 1H/, 3,9-2,55 /m, 1H/, 2,55-1,5 /m, 6H/, 0,95 /t, 3ΗΛ
Příklad 4
N-ethyl-N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl/butyl]^l—methoxybenzamidhydrochlorid
Postupuje se stejně jako ve stupni b/ příkladu 3, přičemž se jako výchozí produkt použije sloučenina, získaná ve stupni a/ tohoto příkladu a thionylchlorid se nahradí chloridem kyseliny 4-methoxybenzoové. Získá se sloučenina 4.
Teplota tání 165 °C.
-20CZ 285994 B6
Příklad 5
N-[4-/4-hydroxy-4-/pyridinyl-2-methyl/piperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-2,4~dichlorbenzamiddihydrochlorid
R= H
T—Z =
Cl a/ N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4,4-ethylendioxypiperidinyl/-butyl]-2,4-dichIorbenzamid
Směs 12,1 g mesylátu, získaného ve stupni e/ příkladu 1, a 8,6 g 4,4-ethylendioxypiperidinu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 15 minut. Reakční směs se potom ochladí, vyjme dichlormethanem a promyje vodou. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98. Po zahuštění sloučených frakcí, obsahujících čistý produkt, se získá 12,15 g požadovaného produktu.
b/ N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4—oxopiperidinyl/butyl]-2,4-dichlorbenzamid
Produkt, získaný v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 100 ml acetonu a k takto získanému roztoku se potom přidá 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po 2 hodinách se přidá 1 litr vody a 1 litr etheru, načež se oddělí vodná fáze. pH této vodné fáze se upraví na hodnotu 10 přídavkem hydroxidu sodného a tato vodná fáze se potom extrahuje jedním litrem etheru. Po vysušení a odpaření organické fáze se získá 9,7 g čistého produktu.
c/ Sloučenina 5
K roztoku 1 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 25 °C a pod ochrannou atmosférou dusíku přidá roztok /2,15 M/ 2—pikolyllithia v tetrahydrofuranu až do trvalého červeného zbarvení /viz Synthesis, str. 43, 1974/. Po hydrolýze a extrakci etherem se zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85. Po odpaření sloučených frakcí, obsahujících čistý produkt, a převedení zbytku na sůl etherem nasyceným chlorovodíkem se získá 400 mg bílé pěny.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,8-7,15 /m, 11H/, 5,3 /s šir., 1H/, 4-2,55 /m, 11H/, 2,35-1,4/m, 6H/.
-21CZ 285994 B6
Příklad 6
N-[4-/4-benzyl-4-hydroxypiperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyL/-butyl]-N'-naft-l-ylmočovinahydrochlorid
R= H
T—Z =
a/ N-[4-/Tetrahydropyranyl-2-oxy/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-N'-naft-l-ylmočovina
K roztoku 7,6 g naft-l-ylizokyanatanu v 50 ml toluenu se přidá 12 g beta-/tetrahydropyranyl-2oxyethy 1/-3,4-dichlorbenzenthanaminu v 50 ml toluenu. Tato směs se míchá po dobu 10 minut, načež se k ní přidá 50 ml methanolu a směs se zahustí za vakua.
b/ N-[4-hydroxy-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-N'-naft-l-ylmočovina
K roztoku produktu, získaného v předcházejícím stupni, se přidají 2 g kyseliny p-toluensulfonové a tato reakční směs se potom zahřívá po dobu 10 minut na teplotu zpětného toku. Rezultující roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zahustí k suchu. Po přečištění zbytku chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené octanem ethylnatým, se získá 13,1 bezbarvého oleje.
c/ N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4—mesyloxybutyl]-N'-naft-l-ylmočovina
K roztoku 13,1 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 5,37 ml triethylaminu a potom 2,77 ml mesylchloridu. Roztok se potom třikrát promyje 100 ml ledové vody a organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z izopropanolu, krystaly se odfiltrují a opláchnou izopropyletherem.
Výtěžek produktu: 8 gramů;
teplota tání: 120 °C.
d/ Sloučenina 6
Směs 4 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, 4 g 4-hydroxy—4—benzylpiperidinu a 4 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 20 minut. Reakční směs se potom nalije do vody a extrahuje dichlormethanem. Zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu
-22CZ 285994 B6 v objemovém poměru 4:96. Po převedení na sůl etherem nasyceným chlorovodíkem se izoluje 1,0 g čistého hydrochloridu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,7 /s, 1H/, 8,2-6,8 /m, 16H/, 3,5-2,5 /m, 11H/, 2,35 1,3 /m, 6H/.
Sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 1, 2 a 3, byly syntetizovány stejným způsobem, jako sloučeniny z příkladů 1 až 5. Ve všech případech se jedná o hydrochloridy.
Tabulka 1
Příklad č. Ar X NMR-spektrum
7 1 8,54/t, 1H/, 7.7- 7 /m, 11H/, 4,8 /s šir., 1H/, 3.8- 2,55/m, 11H/, 2,4-1,25 /m, 6H/.
8 1 8,6/t, 1H/, 7,8-7,2 /m, 10H/, 4,9 /s, 1H/, 3,7-2,6/m, 11H/, 2,2-1,4 /m, 6H/.
9 Q cf3 0 8,55 /t, 1H/, 7,8-7,2 /m, 10H/, 5,70/s, 1H/, 3.6- 2,6 /m, 9H/, 2.6- 1,6/m, 6H/.
10 o- 1 8,7 /d, 2H/, 8,45 /t, 1H/, 7,85 /d, 2HZ, 7,6-7 /m, 6H/, 5,3 /s šir., 1H/, 4,0-2,3 /m, 11H/, 2,3-0,6 /m, 6H/.
-23CZ 285994 B6
Tabulka 2
Příklad č. ___ N-- NMR-spektrum
11 /~y vbv/- 8,4-8,8 /m, 3H/, 7,2-7,8 /m, 6H/, 6,8/t, 1H/, 4,7 /d, 2H/, 2,6-3,8 /m, 11H/, 2,2 /mult., 2H/.
Tabulka 3
Příklad č. Ri Ri' X NMR-spektrum
12 H H 1 7,8-6,8 /m, 11H/, 4,75 /s, 1H/, 4,0-2,5 /m, 14H/, 2,3-1,3 /m, 6H/.
13 4-OCH3 H 0 6.9- 7,4 /m, 5H/, 3.9- 4,9 /m, 1H/, 0,6-2,6/m, 11H/.
-24CZ 285994 B6
Příklad 14
N-methyl-N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl/butyl]benzamidhydrochlorid
m = 2
R =---CH3
a/ N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/tetrahydropyranyl-2-oxy/butyl]karbamát ethylnatý
K roztoku 80 g aminu, získaného ve stupni b/ příkladu 1, a 39 ml triethylaminu v 800 ml dichlormethanu, ochlazenému na teplotu -20 °C, se po kapkách přidá 26,4 ml chlormravenčanu ethylnatého. Po 30 minutách se reakční směs dvakrát promyje vodou a potom roztokem pufru s pH=2. Organická fáze se dekantuje a vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zahustí za vakua, přičemž se získá 98 g produktu ve formě oleje.
b/ N-/methyl/-/tetrahydropyranyl-2-oxy/-beta-ethyl-3,4-dichlorbenzenethanamin
Do tříhrdlé baňky o obsahu 2 litrů se pod atmosférou dusíku zavede 20 g lithiumaluminiumhydridu ve formě suspenze ve 200 ml tetrahydrofuranu. K této směsi se při teplotě 20 °C přidá roztok 98 g karbamátu, získaného v předcházejícím stupni, v 800 ml tetrahydrofuranu. Směs se opatrně zahřeje až na teplotu zpětného toku a na této teplotě se udržuje po dobu 18 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu 0 °C a hydro lyžuje 35 ml vody a potom směsí 17 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml vody. Minerální látky se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za vakua, přičemž se získá 80,5 g produktu ve formě oleje.
c/ N-Methyl-beta-hydroxyethyl-3,4-dichlorbenzenethanaminhydrochlorid
K roztoku 50 g chráněného aminoalkoholu, získaného v předcházejícím stupni, v 500 ml ethanolu se přidá 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 2 hodinách a 30 minutách se roztok zahustí za vakua, zbytek se rozpustí ve 200 ml acetonitrilu a k roztoku se pomalu přidá 350 ml etheru. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, krystaly se odfiltrují a promyjí etherem.
Výtěžek produktu: 32,8 gramu;
teplota tání: 152 °C.
-25CZ 285994 B6 d/ N-methy l-N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4~hydroxybutyl] karbamát terč .buty lnatý
K roztoku 32,8 g hydrochloridu, získaného v předcházejícím stupni, ve 300 ml dioxanu a 30 ml vody se přidá 20 ml triethylaminu. K rezultujícímu roztoku se potom přidá 27 g Boc2O /diterc.butyldikarbonát/ a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 15 minut. Směs se potom ještě zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 30 minut. Po zahuštění k suchu se zbytek vyjme etherem, promyje vodou, potom roztokem pufru s pH = 2 a ještě vodou. Směs se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu, přičemž se získá 40 g oleje.
e/ N-Methyl-N-[2-/3,4-dichlorfenyl/—4-methansulfonyloxybutyl]-karbamát terč .buty lnatý
K roztoku 40 g alkoholu, získaného v předcházejícím stupni, ve 400 ml dichlormethanu se přidá 17 ml triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se kní přidá po kapkách 9,3 ml mesylchloridu. Po 15 minutách se směs dvakrát promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu, přičemž se získá 49 g oleje.
f/ Terc.butyl-N-methyl-N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl/butyl]karbamáthydrochlorid
Směs 20 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, a 18 g 4-hydroxy—4-fenylpiperidinu ve 40 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut. Roztok se potom nalije do 300 ml ledové vody, sraženina se odfiltruje a opláchne vodou. Pevný podíl se potom vyjme etherem, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije gradient methanolu v dichlormethanu /až 5 %/. Získá se 22 g čistého produktu.
g/ N-methyl-/4-hydroxy—4-fenylpiperidinyl/-beta-ethyl-3,4-dichlorbenzenmethanamin
K roztoku 22 g derivátu, získaného v předcházejícím stupni, ve 100 ml methanolu se přidá 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody. Po jedné hodině se reakční směs zahustí za vakua. Získá se pěna, která se rozetře s etherem a potom vysuší.
Výtěžek produktu: 20,7 gramů.
h/ Sloučenina 14
K roztoku 2 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, a 2 ml triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C a pod ochrannou atmosférou dusíku přidá 0,51 ml benzoylchloridu a směs se míchá po dobu 10 minut. Po hydrolýze 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a extrakci dichlormethanem se produkt přečistí chromatografícky, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10/90. Tímto způsobem se izoluje 1,37 g čistého produktu, jehož hydrochlorid se připraví přidáním etheru nasyceného chlorovodíkem až do pH = 1. Nakonec se získá 1,40 g hydrochloridu ve formě pěny.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: 7,7-6,6/m, 13H/, 5,35 /s, 1H/, 3,8-2,5 /m, 12H/, 2,5-1,5/m, 6H/.
-26CZ 285994 B6
Příklad 15
N-methyl-N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl/butyl]-N'-benzylmočovinahydrochlorid
m = 2,
R= CH3
T—Z = --C—NH—CH2
K roztoku 2 g produktu, získaného ve stupni g/ příkladu 14, a 1,2 ml triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C a pod ochrannou atmosférou dusíku přidá 0,60 ml benzylizokyanátu a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po promytí 0,1 N roztokem hydroxidu sodného se produkt přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 6:94. Produkt se potom převede na sůl etherem nasyceným chlorovodíkem, přičemž se získá 1,8 g hydrochloridu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,7-6,9 /m, 13H/, 6,75 /t, 1H/, 5,4 /s šir., 1H/, 4,1 /m, 2H/, 3,7-2,5 /m, 12H/, 2,5-1,4 /m, 6H/.
Příklad 16
Ethyl-N-methyl-N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4—fenylpiperidinyl/butyljkarbamáthydrochlorid
m =2
R = ---CH3
T—Z = --C—OCH2CH3
II o
-27CZ 285994 B6
K roztoku 2 g produktu, získaného ve stupni g/ příkladu 14, a 2 ml triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C a pod ochrannou atmosférou dusíku přidá 0,44 ml chlormravenčanu ethylnatého. Po 5 minutách se reakční směs hydrolyzuje 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Produkt se potom přečistí chromatografií na 5 silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 8:92. Frakce, obsahující čistý produkt, se sloučí a zahustí za vakua, načež se po přidání etheru nasyceného chlorovodíkem získá 1,1 g hydrochloridu ve formě bílé pěny.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,7-7,1 /m, 8H/, 5,45 /s, 1H/, 4,1-2,6 /m, 14H/, 2,6ío 1,6/m, 6H/,1,1 /t, 3H/.
Sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 4 a 5, byly syntetizovány postupy, popsanými v příkladech 14 až 16. Ve všech případech se jedná o hydrochloridy.
Tabulka 4
Cl
Příklad č. M Ri m NMR-spektrum nebo teplota tání /°C/
17 -CH3 H 2 7,8-7,1 /m, 8H/, 3,7-2,65 /m, 12H/, 2,65-1,6 /m, 9H/.
18 -CH^CH2-CH3 H 2 7.7- 7,0 /m, 8H/, 3.7- 2,55 /m, 12H/, 2,55-0,55 /m, 13H/.
19 ch3 / -CH \ ch3 H 2 7.8- 7,1 /m, 8H/, 5,5 /s šir., 1H/, 3.9- 2,65 /m, 13H/, 2,65-0,5 /m, 12H/.
20 —ch2-- H 2 7.7- 6,8 /m, 13H/, 5,35 /s, 1H/, 3.7- 2,5 /m, 14H/, 2,5-1,5 /m, 6H/.
21 o- 4-C1 2 7.8- 6,9 /m, 12H/, 5,6 /s, 1H/, 3.9- 2,6 /m, 12H/, 2,6-1,6 /m, 6H/.
-28CZ 285994 B6
Tabulka 4 - pokračování
Ri m NMR-spektrum nebo teplota tání /°C/
H 3 148
H 2 198-200
4-CH3 2 7.9- 7,0/m, 10/, 5,40/m, 1H/, 3.9- 2,6 /m, 12H/, 2,6-1,6 /m, 9H/.
H 2 7.9- 6,5 /m, 11H/, 5,45 /s, 1H/, 3.9- 2,6/m, 12H/, 2,6-1,6/m, 6H/.
7.8- 6,4 /m, 11H/, 5,3/s, 1H/, 3.9- 2,6/m, 12H/, 2,4-1,6/m, 6ΗΛ
H 2 7,6-7,2 /m, 8H/, 6,8/s, 1H/, 6,4/s, 1H/, 6,05 /s, 1H/, 5,4/s, 1H/, 3,7/m, 2H/, 3,4-2,6 /m, 7H/, 3,0 /s, 3H/, 2,4 /m, 2H/, 2,1 /m, 2H/, 1,7/m, 2H/.
H 2 203
H 2 198-200
H 2 180 /za rozkladu/
-29CZ 285994 B6
Tabulka 5
Příklad č. M NMR-spektrum
31 ---ch2- -o 7.6- 6,9 /m, 13H/, 5,35 /s šir., 1H/, 5,1-4,6/m, 2H/, 3.7- 2,5 /m, 12H/, 2,5-1,5/m, 6H/.
32 c y 7.7- 7,0/m, 11H/, 6,85 /d, J=8Hz, 1H/, 6,75 /d, J=8Hz, 1H/, 5,35/s, 1H/, 3.8- 2,6/m, 12H/, 2,4 /m, 2H/> 2,1 /m, 2H/, 1,7/m, 2H/.
Příklad 33
N-[2-/3,4-dichlorfenyl/—4-/4-hydroxy—4-fenylpiperidinyl/-butyl]-N-methylthiofen-2ío karboxamidhydrochlorid
m =2
R= CH3
--T—Z =
a/ N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/tetrahydropyranyl-2-oxy/butyl]thiofen-2-karboxamid
Směs 4,77 g aminu, získaného ve stupni b/ příkladu 1, a 1,7 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se míchá při okolní teplotě. Při této teplotě se ke směsi potom přidá 2,19 g
-30CZ 285994 B6 thionylchloridu ve formě roztoku ve 20 ml dichlormethanu a reakční směs se ponechá přes noc při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odežene za vakua, zbytek se promyje vodou, extrahuje etherem, promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; organická fáze se dekantuje, zfiltruje a zahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 98:2. Frakce, obsahující čistý produkt, se sloučí a zahustí za vakua. Zbytek se promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje etherem a vysuší. Získá se 4,6 g bezbarvého oleje.
b/ N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/tetrahydropyranyl-2-oxy/butyl]-N-methylthiofen-2karboxamid
Směs 3,4 g amidu, získaného v předcházejícím stupni, a 0,45 g hydridu sodného /55%/ v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá při okolní teplotě. Reakční směs se zbarví do oranžova a stane se čirou. Potom se kní přidá 1,23 g jodmethanu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě zpětného toku. Tetrahydrofuran se odežene, zbytek se vyjme vodou, extrahuje etherem, podruhé promyje vodou a roztokem chloridu sodného a zahustí za vakua.
Výtěžek produktu: 3,4 gramu.
c/ N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-hydroxybutyl]-N-methylthiofen-2-karboxamid
3,5 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 30 ml methanolu v přítomnosti 0,35 g pryskyřice /Amberlyst H-15 Aldrich, kyselá suchá sulfonová pryskyřice/ a získaná směs se zahřívá po dobu jedné hodiny a 30 min na teplotu zpětného toku. Reakční směs se potom zfiltruje přes celit, filtrát se zahustí za vakua, zbytek se promyje hexanem a potom vyjme směsí etheru a hexanu. Získá se 2,6 g bílých krystalů.
Teplota tání: 107 až 109 °C.
d/ N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-methansulfonyloxy-4-butyl]-N-methylthiofen-2-karboxamid
Směs 2 g alkoholu, získaného v předcházejícím stupni, a 0,65 g triethylaminu ve 30 ml dichlormethanu se míchá při okolní teplotě. K této míchané směsi se po kapkách přidá roztok 0,69 g mesylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Po ukončení uvedeného přídavku se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Dichlormethan se odpaří za vakua a zbytek se vyjme vodou, extrahuje octanem ethylnatým, promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší, načež se odpaří rozpouštědlo.
Výtěžek produktu: 1,2 gramu.
e/ Sloučenina 33
Směs 1 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, 1 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 2 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs zředí etherem, promyje vodou a potom zředěným roztokem hydroxidu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se odpaří rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije dichlormethan až dichlormethan, obsahující 2,5 % methanolu. Získá se 0,7 g produktu, jehož hydrochlorid se připraví rozpuštěním v dichlormethanu a přidáním etheru nasyceného chlorovodíkem až k dosažení pH = 1. Po zahuštění za vakua se hydrochlorid ztuží v etheru.
-31CZ 285994 B6
Výtěžek produktu: 0,74 gramu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,8-6,8 /m, 11H/, 5,3 /s, 1H/, 3,8-2,5 /m, 12H/, 2,51,4/m, 6H/.
Sloučeniny, uvedené v tabulce 6, byly připraveny postupem podle příkladu 33. Ve všech případech se jedná o hydrochloridy.
Příklad 34
N-Methyl-N-[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4-/4-hydroxyfenyl/piperidinyl/butyl]thiofen-2-karboxamid
m =2
al Příprava aminu: 4-hydroxy-4-/4-hydroxyfenyl/piperidin
Etapa 1
4-Benzyloxybrombenzen
Směs 32,6 g 4-bromfenolu, 34,2 g benzylbromidu a 42 g uhličitanu draselného ve 150 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Roztok se potom zahustí za vakua, vyjme vodou a potom extrahuje etherem, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zhustí za vakua. Zbytek se rekrystalizuje z izopropanolu.
Výtěžek produktu: 30 gramů;
teplota tání: 61 °C.
Etapa 2 l-Benzyl-4-/4-benzyloxyfenyl/-4-hydroxypiperidin g produktu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a k takto získanému roztoku se přidá 1,2 g hořčíku pod 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C. Po ukončení přídavku se teplota 60 °C udržuje po dobu dvou hodin, načež se směs ochladí na teplotu -10 °C. Potom se k takto ochlazené směsi přidá 10 g 4-benzylpiperidonu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se potom nalije do nasyceného vodného roztoku
-32CZ 285994 B6 chloridu amonného, extrahuje etherem, promyje vodou, dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5. Frakce, obsahující čistý produkt, se sloučí a zahustí, přičemž se získá 9 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 104 až 107 °C.
Etapa 3
4-Hydroxy-4-/4-hydroxyfenyl/piperidin g produktu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 200 ml ethanolu a získaný roztok se hydrogenuje při okolní teplotě za atmosférického tlaku v přítomnosti palladia na uhlí /10%/. Když je spotřebován teoretický objem vodíku, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí za vakua, zbytek se vyjme etherem a krystaly se odfiltrují.
Výtěžek produktu: 1,1 gramu;
teplota tání: 232 až 235 °C.
b/ Sloučenina 34
2,1 g produktu, získaného ve stupni d/ příkladu 33, 1 g aminu, získaného v etapě 3, a 1,1 g triethylaminu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a získaný roztok se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom zahustí za vakua, zbytek se vyjme vodou a okyselí na pH = 3 6 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje octanem ethylnatým, dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua.
Zbytek se vyjme acetonem a nechá ztuhnout v etheru.
Výtěžek produktu: 0,7 gramu;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,3 /s, 1H/, 6,6-8 /m, 10H/, 5,2 /s, 1H/, 2,6-4 /m, 12H/, 1,6-2,4 /m, 6H/.
-33CZ 285994 B6
Tabulka 6
NMR-spektrum
7,8-6,8 /m, 10H/, 5,5/s, 1H/, 4,0-2,6 /m, 12H/,
2.6- 1,5 /m, 6H/.
8-7/m, 10H/, 5,8/s, 1H/, 4,2,7 /m, 12H/,
2.7- 1,7 /m, 6H/.
7,85 /s, 1H/, 7,75-7,2 /m, 7H/,
7,05 /s, 1H/,
5,8 /s, 1H/,
3.8- 2,6 /m, 12H/,
2.6- 1,6/m, 6H/.
6.8- 7,8 /m, 6H/,
2.6- 4/m, 17H/, 0,8-2,2 /m, 12H/.
8,2 /s, 2H/,
6.7- 7,8/m, 11H/, 2-4/m, 18H/.
6.7- 7,8 /m, 10H/,
1.8- 4/m, 10H7.
7-8/m, 10H/,
6,35 /s, 1H/,
2-4,2 /m, 16H/.
-34CZ 285994 B6
Příklad 42
N-[4-/4-benzyl-4-acetyloxypiperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-2,4-dichlorbenzamid
K roztoku 0,4 gN-[4-/4-benzyl-4-hydroxypiperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-2,4-dichlorbenzamidhydrochloridu /sloučenina 7/, získanému postupem podle příkladu 1, v 10 ml dichlormethanu se v přítomnosti dvou ekvivalentů triethylaminu přidá 0,12 g acetylchloridu.
Po jednohodinovém míchání při okolní teplotě se směs promyje vodou a organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije dichlormethan a potom směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce, obsahující čistý produkt, se sloučí, zahustí za vakua a ke zbytku se přidá ether nasycený chlorovodíkem až k dosažení pH = 1, načež se ether odežene za vakua. Hydrochlorid se nechá ztuhnout v etheru.
Výtěžek produktu: 0,26 gramu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,5/t, 1H/, 7,7-6,98 /m, 11H/, 3,6-2,6 /m, 11H/, 2,4-1,8/m, 9H/.
Sloučeniny, uvedené v následující tabulce 7, byly připraveny postupy, uvedenými v příkladech 1 až 42.
Tabulka 7
Cl
-35CZ 285994 B6
Příklad č. Ri X NMR-spektrum
43 H -OC-CH3 0 7,9-6,9/m, 11H/, 4,0-2,65 /m, 12H/, 2,65-1,8/m, 9H/.
44 4-C1 -OC-CH3 II 0 7.7- 6,9/m, 10H/, 3.8- 2,5 /m, 12H/, 2,5-2,1 /m, 6H/, 2,0 /s, 3ΗΛ
45 H -CN 7-7,9/m, 11H/, 2—4,1 /m, 18H/.
46 H -C-CH3 II 0 7-7,8 /m, 11H/, 1,8-4/m, 21H/.
47 H -C-OCH2CH3 II 0 7-7,9 /m, 11H/, 2-4,3 /m, 20H/, 1,15 /t,3H/.
Tabulka 8
-36CZ 285994 B6
Tabulka 8 - pokračování
Příklad č.
Ar'
-R
Z, Z2
OCH3 och3
och3 och3
H H
H H
NMR-spektrum nebo teplota tání Z°C/
8,4 /d, J=8Hz, IH/, 8,0-7,7 /m, 4H/, 7,7-7,2 /m, 8H/,
6.6 /m, 2H/,
5,4/s, IH/, 4,1-2,8 /m, 9HH/,
3,8 /s, 3H/,
3.6 /s, 3H/, 2,5-2,2 /m, 4H/,
1,8/m, 2H/.
140-145 /za rozkladu/
118
7,7-6,7 /m, 15H/,
5,4 /m, 1H/,
4,0-2,6/m, 15H/,
2,4-1,6 /m, 6H/
Tabulka 9
-37CZ 285994 B6
Příklad č. Y N-- \ / NMR-spektrum nebo teplota tání /°C/
55 α 7.8- 6,9/m, 12H/, 3.9- 2,7 /m, 12H/,
\=/ď\_y 2,7-1,8 /m, 9H/.
1 c=o
| ch3
56 F_rvn_ 200
\=4A-^
57 OtCn- 7,8-6,8/m, 13H/, 4,6 /m, 1H/,
'----' CH2 '----/ I 3,8-1,8/m, 20H/.
1 OH
58 7.8- 69 /m, 13H/, 3.8- 2,6 /m, 14H/,
\—/ oz \ / 2,5-1,9 /m, 6H/,
Ah2—ch3 1,1 /t, J=6Hz, 3H/.
59 203
\=/7vy I
1 c=o
| ch3
60 198
\=J o A_/ I
1 c=o
ch2—ch3
61 140
I
1 c=o
Λ
u
-38CZ 285994 B6
Tabulka 10
-39CZ 285994 B6
Příklad č. T/~A Ar—/CHj/* N R Z NMR-spektrum nebo teplota tání /°C/
68 OH ch3 —CH2— < 7,7-6,8 /m, 12H/, 4,7/s, 1H/, 3,6-2,4 /m, 16H/, 2,2-1,4 /m, 6H/.
69 OtC CN A N y ch3 —ch2— c 7.7- 6,8 /m, 22H/, 3.7- 2,5 /m, 14H/, 2,6-2,0 /m, 6H/.
70 οχ: A N y ch3 232
ococh3
Příklad 71
N-Methyl-N-[4-/4-fenyl—4-acetylaminopiperidinyl/-2-/3,4—dichlorfenyl/butyljbenzamidhydrochlorid
A/ Příprava aminu:
4-acetamido-4-fenylpiperidinhydrochlorid a/ 4-Acetamido-4-fenyI-l -benzylpiperidin
K suspenzi 69 g l-benzyl-4-hydroxy-4-fenylpiperidinu ve 300 ml acetonitrilu se po kapkách přidá 260 ml 95% kyseliny sírové, přičemž se v průběhu uvedeného přídavku udržuje teplota v teplotním rozmezí od 25 do 30 °C. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin, načež se postupně nalije na led a neutralizuje 30% roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a potom vysuší v acetonu.
Výtěžek produktu: 58 gramů;
teplota tání: 180,6-182 °C.
b/ 4-Acetamido-4-fenylpiperidinhydrochlorid
K roztoku 58 g produktu, připraveného v předcházejícím stupni, v 600 ml methanolu se přidá ether nasycený chlorovodíkem až k dosažení pH = 1. Směs se potom hydrogenuje při atmosférickém tlaku a okolní teplotě v přítomnosti 6g 10% palladia na uhlí. Když byl spotřebován teoretický objem vodíku, katalyzátor se oddělí filtrací, filtrát se zahustí za vakua a zbytek se rekrystalizuje z ethanolu.
Výtěžek produktu: 45 gramů;
teplota tání: 286,5-288 °C.
-40CZ 285994 B6
B/ Příprava sloučeniny 71 a/ N-[4-Methansulfonyloxy-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-N-methylbenzamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle stupně e/ příkladu 1.
Teplota tání: 100 až 102 °C.
b/ Sloučenina
Směs 1,4 g 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a 1,4 g předcházejícího mesylátu ve 3 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se led a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se dekantuje a postupně promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Tato fáze se potom zahustí za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Frakce, obsahující čistý produkt, se sloučí a zahustí a získaný zbytek se vyjme methanolem. Po přidání etheru nasyceného chlorovodíkem se získá hydrochlorid.
Výtěžek produktu: 0,8 gramu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3H při 2 /s, CH3-C-/,
II o
18H mezi 2,10 a 3,90 /m, N-CH3, všechny CH2, CH-C6H5/, 13H mezi 7,00 a 7,80 /m, H aromatické/, 1H při 8,20 /s, NH-C-/.
II o
Příklad 72 /-/-N-methyl-N-[4-/4-fenyl-4-acetylaminopiperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]benzamid
Etapa 1
Alfa-/tetrahydropyranyl-2-oxyethyl/-3,4-dichlorbenzenacetonitril
Tato sloučenina se připraví postupem podle stupně a/ příkladu 1.
Etapa 2
Beta-/tetrahydropyranyl-2-oxyethyl/-3,4-dichlorbenzenethanamin
Tato sloučenina se připraví postupem podle stupně b/ příkladu 1.
Etapa 3
Beta-hydroxyethyl-3,4-dichlorbenzenethanamin g produktu, získaného v předcházející etapě 2, se rozpustí ve 38 ml methanolu. K tomuto roztoku se potom přidá 80 ml etheru nasyceného chlorovodíkem, přičemž se v průběhu tohoto přídavku udržuje teplota v teplotním rozmezí od 20 do 25 °C. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut a potom se zahustí k suchu. Zbytek se rozpustí ve 250 ml vody,
-41CZ 285994 B6 roztok se dvakrát promyje etherem, zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění k suchu se zbytek vyjme 800 ml izopropyletheru. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací přes celit, filtrát se zahustí za vakua na objem asi 300 ml, naočkuje krystaly aminoalkoholu a míchá přes noc. Po zfiltrování směsi, promytí izopropyletherem a potom pentanem se získá 30,2 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 90 až 91 °C.
Etapa 4 /+/-beta-Hydroxyethyl-3,4-dichlorbenzenethanamin
K vroucímu roztoku 29 g kyseliny D-/-/-vinné v 800 ml methanolu se přidá roztok 44,7 g produktu, získaného v předcházející etapě, ve 300 ml methanolu. Směs se nechá vychladnout na okolní teplotu a potom se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Po odfiltrování, opláchnutí ethanolem a potom etherem se získá 34,1 g vínanu. Tento produkt se rekrystalizuje z 1,75 litru methanolu, přičemž se nakonec získá 26,6 g vínanu.
[a]25o = -4,2 /c=l, H2O/.
Vínan se vyjme 120 ml vody. Roztok se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného, dvakrát extrahuje dichlormethanem, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Zbytek se vyjme malým množstvím izopropyletheru a po přidání pentanu a filtraci se získá 15,4 g produktu.
Teplota tání: 79 až 80 °C;
[a]25 D = +9,4 /c=l,MeOH/.
Etapa 5
N-[4-hydroxy-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]karbamát ethylnatý g produktu, získaného v předcházející etapě, se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu. K získanému roztoku se přidá 9,9 ml triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá při uvedené teplotě roztok 6,3 ml chlormravenčanu ethylnatého ve 30 ml dichlormethanu. Po 15 minutách se směs promyje vodou a potom zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nakonec nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění k suchu se získá 20 g produktu ve formě oleje.
Etapa 6 /+/-N-Methyl-beta-hydroxyethyl-3,4-dichlorbenzenethanaminhydrochlorid
K suspenzi 5,1 g lithiumaluminiumhydridu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá roztok 20 g produktu, získaného v předcházející etapě 5, ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Tato směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny, načež se hydrolyzuje 20 ml vody. Po odfiltrování minerálního podílu se zahustí k suchu. Získaný olej se rozpustí ve 100 ml acetonu. Přidá se ether nasycený chlorovodíkem k dosažení pH = 1 a potom ether až k zakalení. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, krystaly se odfiltrují, opláchnou malým množstvím acetonu a potom etheru, přičemž se získá lig požadovaného produktu.
Teplota tání: 129 °C [a]25 D =+8,4/c=l,MeOH/.
42CZ 285994 B6
Etapa 7 /-/-N-[4-hydroxy-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-N-methylbenzamin
K suspenzi 8,1 g produktu, získaného v předcházející etapě 6, ve 120 ml dichlormethanu se přidá
8.4 ml triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá roztok
3.4 ml benzoylchloridu ve 35 ml dichlormethanu. Po 15 minutách se směs promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nakonec vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění k suchu se získá pevný produkt, který se vyjme etherem a zfiltruje.
Výtěžek produktu: 9,0 gramů;
teplota tání: 129 °C;
[a]25 D = -19/c=l,MeOH/.
Etapa 8 /-/-N-[4-Methansulfonyloxy-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-N-methylbenzamid
K roztoku 10,5 g produktu, získaného v předcházející etapě 7, ve 120 ml dichlormethanu se přidá 4,8 ml triethylaminu. Po ochlazení směsi na teplotu 0 °C se k ní po kapkách přidá 2,7 ml methansulfonylchloridu. Po 15 minutách se směs promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění k suchu se získá produkt ve formě pěny.
[a]25 D = -2,3/c=l,CHCl3/.
Etapa 9
Sloučenina 72
22,7 g 4-fenyl—4-acetylaminopiperidinhydrochloridu se rozpustí ve 20 ml vody. K takto získanému roztoku se přidá 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom dvakrát extrahuje dichlormethanem a vysuší nad síranem hořečnatým. Získaný roztok se přidá k produktu, získanému v etapě 8. Směs se zahustí k suchu, ke zbytku se přidá 30 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu jedné hodiny a 30 minut. Získaný roztok se velmi pomalu nalije do 30 ml vody s ledem. Sraženina se odfiltruje, několikrát vyjme vodou a odstředí. Zbylý sediment se přečistí chromatografícky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije nejprve čistý dichlormethan a potom dichlormethan s přídavkem methanolu až do 10 %.
Hydrochlorid
Báze se rozpustí v acetonu. K získanému roztoku se přidá ether nasycený chlorovodíkem k dosažení pH = 1. Roztok se nalije do izopropyletheru, zfiltruje a vysuší.
Výtěžek produktu: 11 gramů;
[a]25 D = -29,5 /c=l,MeOH/;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3H při 1,85 /s, CH3-C-/,
II o
-43CZ 285994 B6
18H mezi 2,00 a 3,75 /m, N-CH3, všechny CH2, CH-C6H5/, 13H mezi 6,80 a 7,70 /m, H aromatické/, lHpři 8,10/s, NH-C-/.
II o
Příklad 73 /+/-N-[methyl-N-[4-/4-fenyl-4-acetylaminopiperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]benzamid /+/-Enantiomer se připraví postupem, který je pro /-/enantiomer popsán v příkladu 41, přičemž se však v etapě 4 nahradí kyselina D-/-/-vinná kyselinou L-/+/-vinnou.
[a]25 D = +30,6 /c=l,MeOH/;
nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3H při 1,85 /s, CH3-C-/,
II o
18H mezi 2,00 a 3,75 /m, N-CH3, všechny CH2, CH-C6H5/, 13H mezi 6,80 a 7,70 /m, H aromatické/, 1H při 8,10 /s, NH-C-/.
O
Příklad 74 /-/-N-[2-/2,4-dichlorfenyl/~4-/4-hydroxyM-fenylpiperidinyl/butyl]-N-methylthiofen-2karboxamidhydrochlorid
Tato sloučenina se připraví postupem podle výše uvedeného příkladu 72.
[a]25 D = -51,0/c=l, MeOH/.
Příklad 75 /+/-N-[2-/2,4—dichlorfenyl/-4-/4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl/butyl]-N-methylthiofen-2karboxamid
Tato sloučenina se připraví postupem, uvedeným ve výše uvedených příkladech 72 a 73.
[a]25 D = +52,7 /c=l,MeOH/.
Alkoholy, syntetizované podle výše uvedeného stupně d/ příkladu 1 nebo podle příkladu 42, jsou klíčovými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
V následující tabulce A jsou popsány různé alkoholy, použitelné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
-44CZ 285994 B6
Tabulka A
Syntézní meziprodukty
I .—CH—CH2—N—C’ I H

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty piperidinu nebo piperazinu obecného vzorce I
    I—I
    Y N-(CH2)m-CH-CH2-N-T-Z /1/,
    -45CZ 285994 B6 kde
    Y znamená - buď skupinu Cy-N, kde
    Cy znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několikrát substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, přičemž uvedené substituenty jsou totožné nebo odlišné, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, pyrimidylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
    X
    I
    - nebo skupinu Ar-(CH2)X-C, kde
    Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několikrát substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou totožné nebo odlišné, pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, x znamená 0 nebo 1, a
    X znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, kde alkylová skupina má 1 až 3 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, karbalkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoalkylenovou skupinu, kde alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -N-(Xi)2, kde skupiny Xi nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -NH-C-Alk,
    II o kde Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Alk]-NH-C-Alki, II o kde alkyly obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -S-X2, kde X2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo X tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému je vázán, a se sousedním atomem uhlíku v heterocyklu dvojnou vazbu, m znamená 2 nebo 3,
    Ať znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několikrát substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou totožné nebo odlišné, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, nafitylovou skupinu, indolylovou skupinu nebo indolylovou N-substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    -46CZ 285994 B6
    T znamená skupinu, zvolenou z množiny, zahrnující skupiny
    O W
    II II
    -C- a -C-NH-, kde W znamená atom kyslíku nebo atom síry, a
    Z znamená buď atom vodíku nebo M nebo OM v případě, že T znamená skupinu
    O
    II —C—, nebo M v případě, že T znamená skupinu
    W
    II
    -C-NH-, kde M znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou na aromatickém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina má 1 až 3 atom uhlíku, naftylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina má 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou na naftylovém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylthioalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, styrylovou skupinu nebo případně substituovanou mono-, di- nebo tricyklickou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  2. 2. Deriváty piperidinu nebo piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Y znamená - buď skupinu Cy-N, kde
    Cy znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několikrát substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, přičemž uvedené substituenty jsou totožné nebo odlišné, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, pyrimidylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
    X
    I
    - nebo skupinu Ar-(CH2)X-C, kde
    Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několikrát substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou totožné nebo odlišné, pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,
    -47CZ 285994 B6 x znamení 0 nebo 1, a
    X znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, karbalkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N-(Xi)2, kde skupiny Xj nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo X tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému je vázán, a se sousedním atomem uhlíku v heterocyklu dvojnou vazbu, m znamená 2 nebo 3,
    Ar' znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několikrát substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou totožné nebo odlišné, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo indolylovou skupinu,
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    T znamená skupinu, zvolenou z množiny, zahrnující skupiny
    O W
    II II
    -€- a -C-NH-, kde W znamená atom kyslíku nebo atom síry, a
    Z znamená buď atom vodíku nebo M nebo OM v případě, že T znamená skupinu
    O
    II —C—, nebo M v případě, že T znamená skupinu
    W
    II
    -C-NH-, kde M znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou na aromatickém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina má 1 až 3 atomy uhlíku, naftylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina má 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou na naftylovém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylthioalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, styrylovou skupinu nebo případně substituovanou mono-, di- nebo tricyklickou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
    -48CZ 285994 B6
  3. 3. Deriváty piperidinu nebo piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    X
    I
    Y znamená nebo skupinu Ar-(CH2)x-C, kde
    Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několikrát substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou totožné nebo odlišné, pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, x znamená 0 nebo 1, a
    X znamená skupinu -NH-C-Alk,
    II o
    kde Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, m znamená 2 nebo 3,
    Ar' znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několikrát substituentem, zvoleným z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou totožné nebo odlišné, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, nafitylovou skupinu nebo indolylovou skupinu,
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    T znamená skupinu, zvolenou z množiny, zahrnující skupiny
    O W
    II II
    -C- a -C-NH-, kde W znamená atom kyslíku nebo atom síry, a
    Z znamená buď atom vodíku nebo M nebo OM v případě, že T znamená skupinu
    O
    II
    -C-, nebo M v případě, že T znamená skupinu
    W
    II
    -C-NH-, kde M znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou na aromatickém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina má 1 až 3 atomy uhlíku, naftyl
    -49CZ 285994 B6 alkylovou skupinu, kde alkylová skupina má 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou na naftylovém kruhu atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylthioalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, styiylovou skupinu nebo případně substituovanou mono-, di- nebo tricyklickou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  4. 4. Deriváty piperidinu nebo piperazinu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde Ar' znamená 3,4-dichlorfenylovou skupinu, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  5. 5. Deriváty piperidinu nebo piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená hydroxylovou skupinu, acetyloxyskupinu nebo skupinu -NH-C-Alk,
    II o
    kde Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  6. 6. Deriváty piperidinu nebo piperazinu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde R znamená methylovou skupinu, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  7. 7. Deriváty piperidinu nebo piperazinu podle nároku 1 až 4 a 6 obecného vzorce I, kde T znamená skupinu -C=O, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  8. 8. Deriváty piperidinu nebo piperazinu podle nároku 1 až 4, 6 a 7 obecného vzorce I, kde T znamená skupinu -C=O a Z znamená thienylovou skupinu, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  9. 9. Deriváty piperidinu nebo piperazinu podle nároku 1 až 4, 6 až 8 obecného vzorce I, kde T znamená skupinu -C=O a Z znamená fenylovou skupinu, případně disubstituovanou halogenem, jakým je chlor, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  10. 10. N-methyl-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidinyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamid ve formě racemické směsi nebo některé z jeho solí s minerálními nebo organickými kyselinami.
  11. 11. (-)-N-methyl-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidinyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamid a jeho soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  12. 12. (+)-N-methyl-[4-(4-fenyl-4—acetylaminopiperidinyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamid a jeho soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
    -50CZ 285994 B6
  13. 13. Způsob přípravy derivátů piperidinu nebo piperazinu podle nároků lažl2, vyznačuj í c í s e t i m , že
    a) volný amin obecného vzorce II
    H R
    I I
    E-(CH2)m-C-CH2-NH
    I
    Ať
    W, kde m, Ar' a R mají výše uvedený význam v nároku 1 a E znamená O-ochrannou skupinu, jakou je například tetrahydropyranyl-2-oxyskupina, nebo skupinu
    Nkde Y má výše uvedený význam v nároku 1, přičemž platí, že v případě, kdy Y znamená skupinu X
    I
    Ar-(CH2)X-C, kde Ar a x mají významy uvedené v nároku 1 a X znamená hydroxylovou skupinu, potom je tato hydroxylová skupina chráněna, nebo amin obecného vzorce II'
    H R
    I I
    HO--(CH2)m-C-CH2-NH
    I
    Ar' /D7, kde Ar' a R mají výše uvedený význam, přičemž tento amin obecného vzorce Π' je případně v opticky čisté formě, uvede v reakci
    - buď s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce ΙΠ
    HO-CO-Z /111/, kde Z má výše uvedený význam v nároku 1, v případě, kdy je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce I, kde Z znamená -CO-,
    - nebo s izo(thio)kyanátem obecného vzorce ΠΓ
    W=C=N-Z /ΠΓ/,
    -51CZ 285994 B6 kde W a Z mají výše uvedený význam v nároku 1, v případě, kdy je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce I, kde T znamená -C(W)-NH-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
    H R
    I I
    E-ÍCH2)m-C-CHr-N-T-Z
    I
    Ar' /IV/, kde m, Ar', R, T a Z mají významy uvedené v nároku 1 a E má význam uvedený výše v tomto nároku,
    b) načež se v případě, že E znamená tetrahydropyranyloxyskupinu, odstraní tetrahydropyranylová skupina účinkem kyseliny, přičemž uvedené odstranění ochranné skupiny může být provedeno přímo u sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce IT, která se potom uvede v reakci s jednou ze sloučenin obecných vzorců III nebo ΙΙΓ, načež se
    c) takto získaný N-substituovaný alkanolamin obecného vzorce V
    H R
    HO-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z
    I
    Ať /v/, kde m, Ar', R, T a Z mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s methansulfonylchloridem, a
    d) takto získaný mesylát obecného vzorce VI
    H R
    I I
    CHjSOr-O-ÍCHzjm-C-CHr-N-T-Z
    Ať /VI/, kde m, Ať, R, T a Z mají významy uvedené v nároku 1, se uvede v reakci se sekundárním aminem obecného vzorce VII
    I I
    Y NH
    I_______________| /vn/, kde Y má výše uvedený význam v nároku 1, a
    -52CZ 285994 B6
    e) po případném zbavení ochrany hydroxylové skupiny ve významu obecného substituentu X se takto získaný produkt případně převede na některou z jeho solí.
  14. 14. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 5 derivát piperidinu nebo piperazinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12.
CS912724A 1990-09-05 1991-09-05 Arylalkylaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto arylalkylaminy obsahující CZ285994B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9011039A FR2666335B1 (fr) 1990-09-05 1990-09-05 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9107824A FR2678267B1 (fr) 1991-06-25 1991-06-25 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS272491A3 CS272491A3 (en) 1992-03-18
CZ285994B6 true CZ285994B6 (cs) 1999-12-15

Family

ID=26228221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912724A CZ285994B6 (cs) 1990-09-05 1991-09-05 Arylalkylaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto arylalkylaminy obsahující

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5236921A (cs)
EP (1) EP0474561B1 (cs)
JP (1) JP2620435B2 (cs)
KR (1) KR100194823B1 (cs)
AT (1) ATE174332T1 (cs)
AU (1) AU657272B2 (cs)
BR (1) BR9103802A (cs)
CA (1) CA2050639C (cs)
CZ (1) CZ285994B6 (cs)
DE (1) DE69130597T2 (cs)
DK (1) DK0474561T3 (cs)
ES (1) ES2127722T3 (cs)
FI (1) FI98457C (cs)
GR (1) GR3029435T3 (cs)
HK (1) HK1005290A1 (cs)
HU (2) HU222351B1 (cs)
IE (1) IE913082A1 (cs)
IL (1) IL99320A (cs)
LV (1) LV10606B (cs)
MY (1) MY142065A (cs)
NO (1) NO177226C (cs)
NZ (1) NZ239661A (cs)
PL (1) PL167994B1 (cs)
PT (1) PT98849B (cs)
RU (1) RU2070196C1 (cs)
SG (1) SG47703A1 (cs)
UA (1) UA27224C2 (cs)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) * 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5869496A (en) * 1993-01-28 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
US5512680A (en) * 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
CN1081635C (zh) * 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
WO1995011880A1 (en) * 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
EP0739336B1 (en) * 1994-01-13 1998-08-26 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
GB2287404A (en) * 1994-03-15 1995-09-20 Pfizer Antiinflammatory and analgesic compositions
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
BR9508375A (pt) * 1994-07-12 1997-10-28 Lilly Co Eli Antagonista de receptor de taquicinina heterociclica
AU3162695A (en) * 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
ES2132709T3 (es) 1994-08-25 1999-08-16 Merrell Pharma Inc Nuevas piperidinas substituidas utiles para el tratamiento de las enfermedades alergicas.
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9505084D0 (en) * 1995-03-14 1995-05-03 Pfizer Ltd Benzamide derivative
EP0815105B1 (en) * 1995-03-15 2001-10-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69633442T2 (de) * 1995-04-13 2006-01-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Neue substituierte piperazinderivate mit tachykininrezeptor-antagonistischer wirkung
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
DE69626123T2 (de) * 1995-06-06 2003-10-09 Schering Corp Substituierte benzokondensierte heterocyclen als neurokinin antagonisten
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CN1096460C (zh) * 1996-02-21 2002-12-18 阿温蒂斯药物公司 用于治疗过敏性疾病的新的取代的n－甲基－n－(4－(哌啶－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CN1143856C (zh) * 1996-02-21 2004-03-31 阿温蒂斯药物公司 可用于治疗过敏性疾病的新的取代的 n－甲基 － n － ( 4 － ( 4 － ( 1 h－苯并咪唑 － 2 －基 ) [ 1 , 4 ]二氮杂环庚烷－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺类化合物
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
WO1998018761A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2001508798A (ja) * 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
SK7602000A3 (en) * 1997-11-21 2001-01-18 Schering Corp Substituted oximes as neurokinin antagonists
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
CN1309638A (zh) 1998-07-10 2001-08-22 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为神经激肽受体拮抗剂的n－取代的萘甲酰胺
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
WO2000035918A1 (fr) * 1998-12-16 2000-06-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Procedes de preparation de nouveaux derives de naphtyridine
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6486180B1 (en) 1998-12-18 2002-11-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
WO2001047910A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Procede de preparation de tetrahydropyranyloxyamines
CN1440402A (zh) 2000-06-30 2003-09-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为趋化因子受体活性调节剂的n－脲基杂环烷基－哌啶
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
EP1370520A1 (en) 2001-03-21 2003-12-17 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
PE20021081A1 (es) 2001-04-12 2002-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril piperidinas con actividad moduladora mch
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
DE60217363T2 (de) 2001-09-06 2007-10-11 Schering Corp. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitoren zur behandlung von androgen-abhängigen erkrankungen
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
ATE471315T1 (de) * 2001-10-17 2010-07-15 Schering Corp Piperidin- und piperazinacetamide als inhibitoren der 17beta-hydroxysteroiddehydrogenase des typs 3 zur behandlung androgenabhängiger krankheiten
CA2535646C (en) 2003-08-15 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
CN102659774A (zh) 2005-08-15 2012-09-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20090076083A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saredutant
CZ301920B6 (cs) * 2009-06-16 2010-07-28 Zentiva, K. S. Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL254248A (cs) * 1959-07-29
NL6710477A (cs) * 1966-07-29 1968-01-30
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
AT376669B (de) * 1982-11-26 1984-12-27 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thienylessigsaeureamid-derivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeureadditionssalze davon
ZA842753B (en) * 1983-05-18 1984-11-28 Upjohn Co 2-dihydropyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
US4920116A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 Schering A.G. N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides
US4751327A (en) * 1985-06-28 1988-06-14 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
DE3766335D1 (de) * 1986-09-17 1991-01-03 Zambeletti Spa L N-1-acylierte-(1-(phenyl- oder benzyl-))-1,2-aethylendiamine.
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
IE913082A1 (en) 1992-03-11
NO913469D0 (no) 1991-09-04
RU2070196C1 (ru) 1996-12-10
ATE174332T1 (de) 1998-12-15
JPH04261155A (ja) 1992-09-17
HU222351B1 (hu) 2003-06-28
CA2050639A1 (en) 1992-03-06
FI98457C (fi) 1997-06-25
HU211893A9 (en) 1995-12-28
IL99320A0 (en) 1992-07-15
PL167994B1 (pl) 1995-12-30
AU657272B2 (en) 1995-03-09
LV10606A (lv) 1995-04-20
NO913469L (no) 1992-03-06
DE69130597D1 (de) 1999-01-21
FI914174A (fi) 1992-03-06
CA2050639C (en) 1997-12-02
SG47703A1 (en) 1998-04-17
MY142065A (en) 2010-08-30
US5350852A (en) 1994-09-27
EP0474561A1 (fr) 1992-03-11
IL99320A (en) 1995-07-31
GR3029435T3 (en) 1999-05-28
HK1005290A1 (en) 1998-12-31
PT98849A (pt) 1992-07-31
LV10606B (en) 1996-04-20
FI914174A0 (fi) 1991-09-04
NO177226C (no) 1995-08-09
KR100194823B1 (ko) 1999-06-15
NO177226B (no) 1995-05-02
ES2127722T3 (es) 1999-05-01
PL291618A1 (en) 1992-08-24
JP2620435B2 (ja) 1997-06-11
CS272491A3 (en) 1992-03-18
DK0474561T3 (da) 1999-08-16
DE69130597T2 (de) 1999-05-20
UA27224C2 (uk) 2000-08-15
FI98457B (fi) 1997-03-14
HUT59098A (en) 1992-04-28
PT98849B (pt) 1999-02-26
EP0474561B1 (fr) 1998-12-09
US5236921A (en) 1993-08-17
KR920006314A (ko) 1992-04-27
BR9103802A (pt) 1992-05-19
AU8354291A (en) 1992-03-12
NZ239661A (en) 1994-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285994B6 (cs) Arylalkylaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto arylalkylaminy obsahující
KR100244063B1 (ko) 신규의n-알킬렌피페리디노 화합물 및 이의 거울상 이성질체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
AU668018B2 (en) Intermediates useful for preparing aromatic amine compounds
US5770735A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
US5939411A (en) Piperidine derivatives process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
CA2018307A1 (en) Halogen substituted diphenylsulfides
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
LT3442B (en) Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
IL115409A (en) Piperidine derivatives
FR2676227A1 (fr) Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
FR2676225A1 (fr) Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688218A1 (fr) Sels d&#39;ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20110905