PT98849B - Processo para a obtencao de arilalquilaminas substituidas, nomeadamente, com piperidinilo substituido - Google Patents

Processo para a obtencao de arilalquilaminas substituidas, nomeadamente, com piperidinilo substituido Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A OBTENÇÃO DE ARILALQUI LAMINAS SUBSTITUÍDAS, NOMEADAMENTE, COM PIPERIDINILO SUBSTITUIDO
na qual Y representa, por exemplo, Cy-N em que Cy representa, por exemplo, fenilo: n é 2 ou 3; Ar representa, por exemplo, fenilo; n ê 2 ou 3; Ar representa, por exemplo, fenilo; R representa hidrogénio ou alquilo em C<|-C6; T representa -C(=OJou -C(=W)-NH-, em que W é um átomo de oxigénio ou de enxofre e Z representa, por exemplo, hidrogénio; e Z representa, por exemplo, hidrogénio ou alquilo em CpC^; ou de seus sais com ãc iaos.
Estes compostos são Qteis em composições terapêuticas.
referido processo consiste, por exemplo, em se tratar uma mina livre de fórmula (II):
H R
E-CCHgJ^i-CHg-^H (II) ir' em que E representa por exemplo, um grupo 0-protector com um derivado funcional dum ácido de fórmula
HO-CO-Z (III) se eliminar o grupo protector, se tratar o composto obtido com cloreto de metano-sulfonilo, se fazer reagir o mesilato obtido com uma amina secundária de fórmula (VII):
CV-LI.) presente invento tem por objectivo os novos derivados aromáticos substituídos por um grupo aminado e por várias funções ésteres, aminas ou amidas.
presente invento diz igualmente respeito à utilização dos compostos segundo o invento composições para uso terapêutico e mais particularmente nos fenómenos patológicos que implicam o sistema das neuroquininas.
Os ligandos endogéneos aos receptores das neuroquininas foram descritos como a substância P (SP), a neuroquinina A(NKA) (S.J. BAILEY e col., 1983, Substância, P,
P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dubluin) e a neuroquinina Β (NKB) (S.P. WATSON, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Os receptores das neuroquininas foram reconhecidas sobre numerosas preparações e são actualmente classificadas em três tipos: NK1, NK2 e NK3. A maior parte das preparações estudadas até agora apresentam vários tipos dereceptores, tal como o ileo de cobaia (NKp NK2 e NK3), alguns de entre eles não possuem senão um único, tal como a artéria carótida do cão (NKp, a artéria pulmonar do coelho desprovido de endotélio (NK2) e a veia porta do rato (NK3) (D. REGOLI e col., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 2» 290-295 e Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
Uma caracterização mais precisa dos diferentes receptores torna-se possíveis pela síntese reQ 4 4 cante de agonistas selectivos. Deste modo, a /Sar , Met-(02) J7 SP, a Z’Nle10JNKA4_10 e a /Me Phe7./ -NKB apresentariam uma respectiva selectividade para os receptores NKp Nl^ e NK3 (cf D. REGOLI, 1988 e 1989 anteriormente citados).
Descobriu-se agora que alguns derivados aromáticos aminados e variadamente substituídos possuem propriedades farmacológicas interessantes, enquanto antagonistas dos receptores dos respectivos da neuroquinina A e são particularmente Gteis para o tratamento de toda a patologia de pendente da neuroquinina A.
receptor NK2 e a neiroquinina A são, por exemplo, implicados nas inflamações neurogênicas das vias respiratórias (P. J. BARNES, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67-82 e G.F. JOOS e col., Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 132-146).
Até agora só os antagonistas peptidicos dos receptores NK2 foram descritos. Uma publicação de C.A. MAGGI e col., Br.d. Pharmacol., 1990. 100, 588-592, descreve os péptidos que são antagonistas selectivos dos receptores nk2.
pedido da patente europeia
347 802 descreve os derivados peptidícos antagonistas da neuroquinina A usados como imunosupressores, no tratamento de artrite, da asma, da dor da inflamação, da hipermobi1 idade gastrointestinal, da doença de Huntington, das psicoses, da hi pertensão, dores da urticãria etc.
pedido da patente europeia
336 230 descreve igualmente os derivados peptidícos antagonistas da substância P e a da neuroquinina A usadas no tratamento e na prevenção da asma.
Assim, segundo um dos seus aspectos, o presente invento diz respeito aos compostos aromáticos aminados diversamente substituidos da fórmula:
/ \ I
Y N-(CH2)tn-CH-CH2-N-T-Z (I) \_/ ir-δ-
η a qual:
Y representa - quer um grupo Cy-N no qual . Cy representa um fenilo não substituído ou substituído uma ou várias vezes por um dos substituintes escolhidos entre:
o hidrogénio, um átomo de halogéneo, um hidroxilo, um alcoxi em C,j-C4, um alquilo em C^C^, um trifluormetilo sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um grupo cicloalquilo em C3-C7; um grupo pirimidinilo ou um grupo piridilo;
- guer um grupo Ar-ÍCl·^) -C no qual c,-c4 C1'C4 está em C^-C^
Ar representa um fenilo não substituído ou substituído uma ou várias vezes por um dos substituintes escolhidos entre:
o hidrogénio, um átomo de halogéneo, um hidroxilo, um alcoxi em C^-C^, um trif luormeti lo, um alquilo em sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um grupo piridilo; um grupo tienilo;
x ê zero ou um;
X representa um hidroxilo, um alcoxi em C^-C^; um hidroxialquilo no qual o alquilo está em C^-Cg. Um aciloxi em um fenilaciloxi; um carboxi; um carbalcoxi em um ciano; um aminoalquileno no qual o alquileno um grupo -N-(X1)2 no qual os grupos X1 representam independentemente o hidrogénio, um alquilo em C1_C4; um grupo -NH-C-Alq no qual Alq representa alquilo em um grupo -Alq1-NH-C-Alq^1 no qual Alq1 ê um alquileno em C,j-C3
-5e Alq^’ ê um alquilo em C^-Cg;
um acilo em C^-C^; um grupo -S-X2 no qual representa 0 hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^; ou ainda X forma com 0 átomo de carbono ao qual ele está ligado com 0 átomo de carbono vizinho no heterociclo, uma dupla ligação;
m ê 2 ou 3;
Ar' representa um fenilo não substituido ou substituído uma ou várias vezes por um dos substituintes escolhidos entre;
hidrogénio, um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de fluor, um trifluormetilo, um alcoxi em C^-C^, um alquilo em C^-C^, sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um tienilo; um benzotienilo; um naftilo; um indolilo; um indolilo N substituido por um alquilo em C^Cg-,
R representa 0 hidrogénio, um alquilo em -ΰθ;
T representa um grupo escolhido entre
S tf
-C- e -C-NHsendo W um átomo de oxigénio ou de enxofre, e Z representa quer 0 hidrogénio, quer M ou OM desde que T re presente p W
IÍ II grupo -C- , quer M desde que T represente 0 grupo -C-NH; M representa um alquilo em C^-C^; um fenilalquilo no qual 0 alquilo está em C^-Cg, eventualmente substituido sobre 0 cicio aromático por um halogéneo, um trif1uormetilo, um alquilo em C^-C^, um hidroxilo, um alcoxi em -C4; um piridialquilo no qual 0 alquilo está em C^-Cg; um naftilalqui lo no qual 0 alquilo está em C^-Cg, eventualmente substituido sobre 0 ciclo naftilo por um halogéneo, um trifluormetilo, um alquilo em C^-C^, um hidroxilo, um alcoxi em C^-C^; um piridiltioalquilo no qual 0 alquilo está em -Cg; um estirilo; um grupo aromático ou heteroaromático mono-, di- ou tricíclico eventualmente substituido;
Na presente descrição os grupos alquilo ou os grupos alcoxi são lineares ou ramificados.
Os sais dos compostos de fórmula (I) segundo o presente invento compreendem também aqueles que com os ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula (I), tal como o ácido picrico ou o ãcido oxãlico ou um ãcido opticamente activo, por exemplo um ácido mandêlico ou camfossulfónico, os que formam os sais farmacêuticamente aceitáveis tal como o hidrocloreto, o hidrobrometo, o sulfato, o hidrogeno-sulfato, o di-hidrogenofosfato, o metano-sulfonato, o metilsulfato, o maleato, o fumarato, o naftaleno-2-sulfonato, o glicolato, o gluconato, o citrato, o isetionato.
De modo particular, na fórmula (I)
Z representa um grupo aromático ou heteroaromãtico mono-, diou triciclico, podendo ter um ou vários substituintes, em que um átomo de carbono de carbociclo aromático ou do heterociclo aromático estâ directamente ligado ao grupo T.
Mais particularmente, o radical 1 pode ser um grupo fenilo, que pode ser não substituído ou eventualmente conter um ou vários substituintes.
Desde que Z ê um grupo fenilo, este pode ser de preferência mono- ou di-substituido especialmente na posição 2,4, mas também por exemplo na posição 2,3, 4,5,
3,4 ou 3,5; pode também ser trissubstituido especialmente na posição 2,4,6, mas também por exemplo em 2,3,4, 2,3,5 ou 2,4,5, 3,4,5; tetrassubstituido, por exemplo em 2,3,4,5; ou pentassubs_ tituido. Os substituintes do grupo fenilo podem ser: F, Cl; Br; I; CN; OH; NHr,; NH-C0-NH2; N02; C0NH2; CF3; alquilo em C^C^, de preferência em C^C^, metilo ou etilo sendo preferidos, assim por exemplo n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert.-butilo, pentilo ou n-pentilo, hexilo ou n-hexilo, heptilo ou n-heptilo, octilo ou n-octilo, nonilo ou n-nonilo assim como decilo ou n-decilo; alcenilo contendo 2 a 10, de preferência 2-4 átomos de carbono, por exemplo vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, butenilo ou 1-buten-1-, -2-,
-3- ou -4-ilo, 2-buten-1 -i1os 2-buten-2-ilo,: pentilo, hexanilo ou decenilo, alcinilo contendo 2 a 10, de preferência 2-4 ãtomos de carbono, por exemplo etinilo, 1-propin-1-ilo, propargilo, butinilo ou 2-butin-1 -i1 o, pentinilo, decinilo; cicloalquilo contendo 3 a 8, de preferência 5 a 6 átomos de carbono, ciclopentilo ou ciclohexilo sendo preferidos, assim como por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, 1-, 2- ou 3-metilciclopentilo, 1-, 2-, 3- ou 4-metilciclohexilo, cicloheptilo ou ciclooctilo; bicicloalquilo contendo 4 a 11, de preferência 7 ãtomos de carbono, exo ou endo 2-norbornilo sendo preferidos, assim por exemplo 2-isobornilo ou 5-camfilo; hidroxialquilo contendo a 5, de preferência 1-2 átomos de carbono, hidroximetilo e
1- ou 2-hidroxietilo sendo preferidos, assim por exemplo 1-hidroxiprop-1-ilo, 2-hidroxiprop-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, 1-hidroxibut-1-ilo, 1-hidroxipent-1-ilo; alcoxi contendo 1 a 10 átomos, de preferência 1-4 ãtomos de carbono, metoxi ou etoxi sendo preferidos, assim como por exemplo n-propoxi, isopropoxi n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert -butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi ou deciloxi; alcoxialquilo contendo 2 a 10 átomos, de preferência de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo alcoximetilo ou alcoxietilo, tal como metoximetilo ou 1- ou 2-metoxietilo, 1- ou
2- n-butoxietilo, 1- ou 2-n-octiloxietilo; alcoxialcoxialquilo contendo até 10, de preferência de 4 a 7 átomos de carbono, por exemplo alcoxialcoximetilo, por exemplo 2-metoxietoximetilo, 2-etoxietoximetilo ou 2-isopropoxietoximetilo, alcoxialcoxietilo por exemplo 2-(2-metoxietoxi)etllo ou 2-(2-etoxietoxi) etilo; alcoxialcoxi contendo de 2 a 10, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi ou 2-n-butoxietoxi; alceniloxi contendo 2 a 10, de preferência a 4 átomos de carbono, sendo preferido aliloxi, assim como por exemplo viniloxi, propeniloxi, isopropeniloxi, bureniloxi tal como 1-buten-1-, -2-, -3- ou 4-iloxi, 2-buten-1-iloxi, 2-buten-2-iloxi, penteniloxi, hexeniloxi ou deceniloxi; alceniloxialquilo até com 10, de preferência 3-6 átomos de carbono, por exemplo aliloximetilo; alciniloxi contendo de 2 a 10, de preferência 2 a 4 átomos de carbono, propargiloxi sendo prefe-9rido, assim como por exemplo etiniloxi, 1-propin-1-iloxi, butiniloxi ou 2-butin-l-iloxi, pentiniloxi ou deciniloxi; alcini 1 loxialquilo contendo de 3 a 10, de preferência 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo etiniloximetilo, propargiloximetilo ou 2-(2-butin-1-iloxi)etilo; cicloalcoxi contendo 3 a 8, de preferência 5 ou 6 átomos de carbono, ciclopentiloxi ou ciclohexiloxi sendo preferido, assim como por exemplo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, 1-, 2- ou 3-metilciclopentiloxi , 1-, 2-, 3- ou 4-metiIciclo-hexilo, ciclo-heptiloxi ou ciclo-octiloxi; alquiltio contendo de 1 a 10, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, metiltio ou etiltio sendo preferidos, assim como por exemplo n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio, hexiltio, octiltio, noniltio ou deciltio; alquiltioalquilo contendo de 2 a 10, de preferência 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo metilmetilo, 2-metiltioetilo ou 2-n-buti1tioetilo; acilamino, a saber alcanoilamino contendo de 1 a 7, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, formilamina e acetilamino sendo preferidos, assim como propionilamino, butirilamino; isobutirilamino, valerilamino, caproilamino, heptanoilamino, assim como aroilamino ou benzoilamino; acilaminoalquilo, de preferência alcanoilaminoalquilo contendo de 2 a 8, de preferência 3 a 6 átomos de carbono, tal como formi laminoetilo, acetilaminoetilo, propionilaminoetilo , n-butirilaminoetilo, formilaminopropilo, acetilaminopropilo, propioni laminopropi lo , formilaminobutilo, aceti1aminobutilo, assim como propionilaminobutilo, butirialaminobutilo; aciloxi contendo de 1 a 6, de preferência 2 a 4 átomos de carbono, acetiloxi, propioniloxi ou butiriloxi sendo preferidos, assim como por exemplo formiloxi, valeriloxi, caproiloxi; alcoxicarbonilo contendo de 2 a 5, de preferência 2 e 3 átomos de carbono, metoxicarbonilo e etoxicarbonilo sendo preferidos, assim como por exemplo n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo , n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo ou tert-butoxicarbonilo; cicloalcoxicarbonilo contendo de 4 a 8, de preferencia 7 cu 6 átomos de carbono, ciclopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo sendo preferidos, assim como ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo ou ciclo-heptiloxicarbo-10nilo; alqui laminocarbonilamino contendo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como metilaminocarbonilamino contendo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como metilaminocarbonilamino, etilaminocarbonilamino, propilaminocarbonilamino; dialquilaminocarboniloamino contendo de 3 a 7, de preferência 3 a 5 átomos de carbono, de preferência dimetilaminocarbonilamino, assim como di-n-proJ pilaminocarbonilamino, diisopropilaminocarbonilamino; (1-pirrol idino)-carbonilamino; (1-piperidino)carbonilamino; cicloalquilaminocarbonilamino contendo de 4 a 8, de preferência 6 ou 7 átomos de carbono, ciclopenti1aminocarboni1amino, ciclo-he, xilaminocarbonilamino sendo preferidos, assim como ciclopropilaminocarbonilamino, ciclobutilaminocarbonilamino, ciclo-heptilaminocarbonilamino; alquilaminocarbonilaminoalquilo contendo de 3 a 9, de preferência 4 a 7 átomos de carbono, metilaminocarbonilaminoetilo, etilaminocarbonilaminoetilo, etilaminocarbonilaminopropilo, etilaminocarbonilaminobutilo sendo preferidos, assim como por exemplo metilaminocarbonilaminometilo, n-propilaminocarbonilaminobutilo, n-butilaminocarbonilaminobutilo; dialquilaminocarbonilaminoalquilo contendo de 4 a 11 átomos de carbono, por exemplo dimetilaminocarbonilaminometilo, dietilaminocarbonilaminoetilo, dietilaminocarbonilaminopropilo, dietilaminocarbonilaminobutilo, (pirrolidino-1)carboni1aminoetilo, (1-piperidino)-carbonilaminoetilo; cicloalquilaminocarI bonilaminoalquilo contendo de 5 a 12, de preferência 8 a 11 átomos de carbono, ciclopenti1amino-carboni1aminoetilo, ciclopenti 1 aminocarboni1aminopropilo, ciclopentilaminocarbonilaminobutilo, ciclo-hexi1aminocarboni1aminoeti lo, ciclo-hexilaminocarboni 1 aminopropi lo e ciclo-hexilaminocarbonilaminobutilo sendo preferidos, assim como por exemplo ciclopropilaminocarbonilaminoetilo, ciclo-heptilaminocarbonilaminoeti lo; alcoxicarbonilaminoalquilo contendo de 3 a 12, de preferência 4 a 9 átomos de carbono, metoxicarbonilaminoetilo, etoxicarbonilaminoetilo, n-propoxicarbonilaminoetilo, isopropoxicarbonilaminoetilo, n-butoxicarbonilaminoetilo, isobutoxicarbonilaminoetilo, sec-butoxicarboni1aminoetilo, tert-butoxicarbonilaminoetilo, etoxicarbonilaminopropilo, n-butoxicarbonilaminopropilo, etoxicarboni laminobuti lo , n-butoxicarbonilaminobutilo sendo preferidos, assim como por exemplo n-propoxicarbonilaminopropilo, n-propoxicarbonilaminobutilo, isopropoxicarbonilaminobutilo; cicloalcoxicarbonilaminoalquilo contendo de 5 a 12, de preferência 8 a 11 átomos de carbono, ciclopentiloxicarbonilaminoetilo, ciclopentiloxicarbonilaminopropilo, ciclopentiloxicarboni laminobuti lo, ciclo-hexiloxicarbonilaminoetilo, ciclo-hexiloxicarbonilaminopropilo, ciclo-hexiloxicarbonilaminobutilo sendo preferidos, assim como por exemplo ciclopropiloxicarboni laminoeti lo , ciclo-heptiloxicarbonilaminoetilo; carbamoialquilo contendo de 2 a 5, de preferência 2 átomos de carbono, de preferência carbamoilmetilo, assim como carbamoiletilo, carbamoiIpropilo, carbamoilbutilo; alquilaminocarbonilalquilo contendo de 3 a 9, de preferência 3 a 6 ãtomos de carbono, meti laminocarboni leti io , etilaminocarbonilmetilo, n-propilaminocarboni lmeti lo, isopropilaminocarbonilmetilo, n-buti1aminocarbonilmetilo, isobutilaminocarbonilmetilo, sec-butilaminocarbonilmetilo, tert-butilaminocarbonilmetilo sendo preferidos, assim como por exemplo etilaminocarbonileti lo, etilaminocarbonilpropilo, etileminocarbonilbutilo, n-propilaminocarbonilbutilo, n-butilaminocarbonilbutilo; dialquilaminocarbonilalquilo contendo de 4 a 11, de preferência 4 a 8 ãtomos de carbono, dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo, di-n-propilaminocarbonilmetilo, (1-pirrolidinojcarbonilmetilo, (1-piperidino)carbonilmetilo sendo preferidos, assim como por exemplo dietilaminocarboniletilo, (l-piperidino)carboniletilo, dietilaminocarboniIpropilo, dietilaminocarbonilbutilo; cicloalquilaminocarbonilalquilo contendo de δ a 12, de preferência 7 ou 8 átomos de carbono, ciclopenti1aminocarbonilmetilo e ciclo-hexi laminocarboni lmeti lo sendo preferidos, assim por exemplo ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclobutiIminocarbonilmeti lo, ciclo-heptilaminocarbonilmetilo, ciclo-hexilaminocarboni1etilo, ciclo-hexilaminocarboniIpropilo, cilo-hexilaminocarboniletilo, ciclohexilaminocarboniIpropilo, ciclo-hexilaminocarbonílbutilo; alquilaminocarbonilalcoxi contendo de 3 a 10, de preferência 3 a 5 átomos de carbono, metilaminocarboniImetoxi sendo preferidos, assim como por exemplo metilaminocarbonileto xi, metilaminocarbonilpropoxi; dialquilaminocarbonilalcoxi con
-12tendo de 4 a 10, de preferência 4 a 7 átomos de carbono, tal como dimetilaminocarboniImetoxi, dietilaminocarboniletixo, (l-piperidinil)carboniImetoxi; cicloalquilaminocarbonilalcoxi contendo de 5 a 11, de preferência 7 ou 8 átomos de carbono, tal como ciclopentilaminocarboniImetoxi, ciclo-hexilaminocarboni Imetoxi .
radical z pode igualmente representar um grupo aromático bicíclico tal como 1- ou 2- naftilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indenilo; onde uma ou várias ligações podem ser hidrogenadas, podendo os ditos grupos não ser substituídos ou conter eventualmente um ou vários substituintes tal como; o grupo alquilo, fenilo, ciano, hidroxialquilo, hidroi, oxo, alquilcarbonilamino e alcoxicarbonilo, tioalquilo nos quais os alquilos estão em C^-C^.
radical Z pode também ser um grupo piridilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, quinililo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzosixazolilo, benzoxazinilo, benzodioxinilo ou piridinilo, isoxazolilo, benzopiranilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, cromenilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, índolizinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, acridinilo, isotiazolilo, isocromanilo, cromanilo, carboxiarilo, em que numa ou várias duplas ligações podem estar hidrogenadas, podendo os ditos grupos ser não substituídos ou conter eventualmente um ou vários substituintes tal como; o grupo alquilo, fenilo, ciano, hidroxialquilo, hidroxi, alquilcarbonilamino e alcoxicarbonilo, tiolquílo nos quais os alquilo estão em C^-C^.
grupo Z ê de preferência um grupo fenilo eventualmente di-substituído por um halogéneo, tal como o cloro, ou um grupo tienilo; o grupo T é de preferência -C=0 e o grupo R é de preferência um metilo.
-13Um grupo de compostos preferidos do invento é constituído pelos compostos de fórmula I no qual Ar e x são tal como definidos anteriormente e X é um hidroxilo, um acetoxi ou um grupo de fórmula -NH-C-Alq no qual Alq reli 0 presenta um alquilo em C^-C^, assim como os seus sais com ácidos orgânicos ou minerais.
grupo Ar' é de preferência o grupo 3,4-diclorofenilo.
Um composto particularmente preferido ê o N-met i 1-N-A-(4-f en i 1-4-acet i 1 aminop iperid in i 1)-2 (3,4diclorofeni1)butiVbenzamida sob a forma de racemato ou de um dos seus enantiómeros (+) ou (-) assim como os seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos.
Segundo um outro dos seus aspectos, o presente invento diz respeito um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) e dos seus sais caracterizado por - a) se trata uma amina livre de fórmula:
H R ι ι
E-CCH2)m-C-CH2-NH (II) ι
Ar' na qual m, Ar' e R são tal como definidos anteriormente e E representa um grupo 0-protector tal como por exemplo 2-tetra-hidropiraniloxi ou um grupo \7 no qual Υ é tal como definido anteriormente sendo entendido que
X
I desde que Y represente o grupo Ar-(CH9) -C, em que X ê um hidroxilo, este hidroxilo pode estar protegido;
- quer com um derivado funcional de um ácido de fórmula:
HO - CO - Ζ (III) na qual Z ê tal como definido anteriormente, pois deve-se preparar um composto de fórmula (I) em que T é -CO-, quer com um iso(tio)cianato de fórmula:
W = C = N - Z (III1) na qual W e Z são tal como definidos anteriormente, pois deve-se preparar um composto de fórmula (I) em T é -C(W)-NH-, para formar o composto de fórmula:
H R
r. z I I E“(CH2)m-C-CH2-N-T-Z T Ár' (IV)
-15-b) depois, desde que E represente o tetra-hidropiraniloxi, se elimina o grupo tetra-hidropiranilo por acção de um ãcido,
-c) se trata a alcanolamina N-substituida assim obtida de fórmula:
H R
I
HO-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (V)
Ár* com o cloreto de metano-sulfonilo
-d) se fazer reagir o mesilato assim obtido de fórmula:
CH3SO2O-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z
Àr' (VI) com uma amina secundária de fórmula:
\_/ (VII) na qual Y é tal como definido anteriormente; e
-e) após eventual desprotecção do hidroxilo representado por X,
-16se transforma eventualmente o produto assim obtido um dos seus sais.
Como derivado funcional do ácido (III), utiliza-se o próprio ácido, convenientemente activado por exemplo pelo ciclo-hexilcarbodi-imida ou por o hexafluoro1 fosfato de benzotriazoli1-N-oxitrisdimetilaminofosfónio (BOP), ou um dos derivados funcionais que reagem com as aminas, por exemplo um anidrido, um anidrido misto, o cloreto ácido ou um éster activado. Desde que Z é um grupo OM, o ácido a que diz
I respeito ê o ácido carbónico e, como derivado funcional, usa-se o monocloreto, a saber um cloroformato Cl-CO-OM.
Desde que como produto de arranque se utilize um composto de fórmula (II) em que E representa um grupo /A
Y N o processo do presente invento pode ser representado e ilustrado em detalhe pelo esquema 1 a seguir:
-17\ H . R /\ l >
Y N-(CH2)m-Ç-CH2-NH (II')
W Ar*
ESQUEMA 1
Cl-C-Z il (IHa) ·>
/ \ II
Y N-(CH2)m-C-CH2-N-C-Z
W Áx· 6 (I, T = CO)
W=C=N-Z (III') __ H R H /\ l I I
-> Y N-(CH2)m-C-CH2-N-C-N-Z (I, T = C-NH)
W' , 11 ii
Ar' W W
Na fórmula (Illa) acima considera-se o cloreto de ácido como derivado funcional reactivo do ácido (III). Contudo pode-se usar um outro derivado funcional ou pode-se partir do ácido livre (III) realizando uma união de (II1) com o BOP (hexafluorofosfonato de benzotriazolil N-oxitrisdimetilamino fosfónio), depois adiciona-se o ácido (III) em presença de uma base orgânica como por exemplo a trietilamina, num solvente como o diclorometano ou a dimetilformamida, à temperatura ambiente, os compostos (I) obtidos são isolados e purificados segundo os métodos habituais, como por exemplo a cromatografia ou a recristalização.
Também se pode fazer reagir (11') com um iso(tio)cianato W=C=N-Z (III1) num solvente inerte anidro tal como por exemplo o benzeno, durante uma noite à temperatura ambiente depois<tratar a mistura reaccional segundo os
mêtodos habituais para obter os compostos (I).
Desde que como produto de arranque se utilize um composto de fórmula (II) em que E representa um grupo tetrahidropiraniloxi, o processo do presente invento pode ser representado e ilustrado a partir do esquema 2.
As reacções do composto (II) com os reagentes (Illa) e (III1) desenrolam-se como descrito em cima para o Esquema 1, podendo o cloreto ácido (Illa) ser substituído por um outro derivado funcional ou pelo ácido livre activado por exemplo pelo BOP.
intermediário (IV) assim obtido é desprotegido pela hidrólise ácida suave para conduzir ao composto hidroxilado livre (V). A desprotecção por hidrólise do grupo tetrahidropiraniloxi pode ser efectuada directamente sobre o composto (II). Obtem-se assim o composto hidrolisado (II111) que é posto em reacção directamente com os reagentes (Illa) e (III1) como descrito no esquema 2 a seguir apresentado para fornecer o composto V. A partir do composto V prepara-se o mesilato (VI) para o substituir por uma amina secundária de fórmula VII para obter finalmente o composto de fórmula I de acordo com o invento.
ESQUEMA 2
(VII)
Ψ <I)
-20Os produtos de fórmula (I) assim obtidos são isolados, sob forma de base livre ou de sal, segun do as técnicas clássicas.
Logo que o composto de fórmula (I) se obtêm sob forma de base livre, a salificação efectua-se por tratamento com o ácido escolhido num solvente orgânico. Por tratamento da base livre, dissolve-se por exemplo num álcool tal como o isopropanol, com uma solução do ácido escolhido no mesmo solvente, obtêm-se o sal correspondente que é isolado se gundo as técnicas clássicas. Deste modo, prepara-se por exemplo o hidrocloreto, o hidrobrometo, o sulfato, o hidrogenossul fato, o dihidrogenofosfato, o metanossulfato, o metilsulfato, o oxalato, o maleato, o fumarato, o naftaleno-2 sulfonato.
No fim da reacção, os compostos de fórmula (I) podem ser isolados sob forma de um dos seus sais, por exemplo o hidrocloreto ou o oxalato; neste caso, se for necessário, a base livre pode ser preparada por neutralização do dito sal com uma base mineral ou orgânica, tal como o hidró xido de sódio ou a trietilamina ou com um carbonato ou bicarbo nato alcalino, tal como o carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio.
A resolução das misturas racémicas e eventualmente das misturas de diasteriosómeros (I) permite isolar os enantiómeros ou as diasterioisómeros que fazem parte do invento.
A resolução pode igualmente ser feita sobre um dos compostos (II11) e (II1) do esquema 2 anterior, não provocando a racemização ou reacções seguintes indicadas sobre o referido esquema. De modo vantajoso a resolução ê efectuada sobre um composto de fórmula (II1) na qual 12 é tal como anteriormente definido, de preferência hidroxinilo. A segurança é efectuada segundo os métodos conhecidos, por formação de um sal com um ácido opticamente activo, por exemplo o
-21ãcido D-(+)- ou ácido D-(-) tartârico, por separação dos saís diasteroisõmeros e Jíidrólise. Um composto particularmente adequado a resolução tem a fórmula (II1) na qual R é hidrogénio e Ar' ê o 2,4 ou de preferência 3,4-diclorofenilo.
Os compostos de arranque de fórmula (II) são preparados a partir de nitrilos de fórmula
E- (CH2)m-C-CxN (VIII)
Ar* na qual m, E e Ar' são tal como definidos em cima, por redução do nitrilo.
Para a preparação dos compostos de fórmula (II) em que R ê o hidrogénio, os nitrilos de arranque de fórmula (VIII) são submetidos a uma hidrogenação num alcanol tal como o etanol, em presença de um catalisador tal como o niquel de Raney e a amina livre primária pode ser isolada segundo os métodos clássicos.
Desde que se deseje preparar os compostos de fórmula (II) em que R é outro além do hidrogénio, trata-se a amina livre, obtida por hidrogenação do nitrilo (VIII) como descrito em cima, com um cloroformato, por exemplo com o cloroformato de fórmula Cl-Co-OR, em que R ê tal como definido anteriormente, para obter os carbamatos de fórmula:
Η
E-(CH2)m-C-CH2-NH-C-0R t- a que são em seguida reduzidos pelos meios conhecidos, tal como acção de um agente redutor como por exemplo um hidreto metálico, tal como o hidreto de sódio e de alumínio, hidreto de litio e de alumínio ou por um hidreto de boro, tal como o dimetilsulfureto de borano. A redução ê realizada num solvente, tal como éter, o tolueno ou o tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 60aC. A amina assim obtida de fórmula:
H R
E-(CH2)m-C-CH2-N-H (II)
Ar' é isolada segundo os métodos habituais.
Pode-se também tratar o composto da fórmula:
íaE·:·:. .
E-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z
Àr’ (IV, R = H)
-23na qual m, E, Ar1, T e Z são tal como definidos anteriormente por um halogeneto de alquilo em presença de uma base forte tal como por exemplo um hidreto metálico como por exemplo o hidreto de sódio, num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano aquecido ao refluxo para preparar os compostos (IV) nos quais R ê outro além do hidrogénio.
Os nitrilos de fórmula (VIII) são preparados a partir de nitrilos de fórmula:
Ar1-CH2-CN (XI) que por alquilação com um composto de fórmula
E-(CH2)m-G (XII) na qual m e E são tal como definidos em cima e G ê um átomo de halogéneo, por exemplo de bromo ou um grupo hidroxi protegido, dão os compostos (VIII) desejados.
A síntese dos nitrilo de fórmula (VIII) em que E ê um grupo tetrahidropiraniloxi é realizada a partir de um derivado tetrahidropiraniloxi (THP-O-) obtido por reacção entre um alcanol de fórmula Br-(CH2)m-0H com m tal como definido anteriormente e o dihidropirano para conduzir ao composto
Br - (CH2)m * 0 (XII, Ε = THP-O-, G = Br)
Ό..
que em seguida é adicionado, em presença de hidreto alcalino sobre o derivado acetonitrilo (XI) para preparar o intermediário, (CH2)m - C - CN
Ar' (VIII, Ε = THP-0-)
A sintese dos nitrilos de fórmula (VIII) em que E representa um grupo w em que Y ê tal como definido anteriormente, efectua-se segundo os métodos conh.ecidos por adição sobre os derivados clorados de fórmula:
(CH2)m-Cl (XIII) de um derivado nitrilo de fórmula:
H i
H - C - CN (XIV)
Ár' em presença de um amideto de sódio num solvente tal como o tolueno em temperaturas compreendidas entre 30 e 809C.
derivado clorado (XIII) prepara-se por acção de um reagente clorante tal como o cloreto de tionilo sobre o derivado hidroxilado de fórmula:
CCH2)m0H (XV) ele próprio preparado a partir da amina de fórmula (VII) na qual, se X = OH, então o grupo hidroxilo ê eventualmente protegido por um grupo 0-protector segundo os métodos habituais,
Y NH \_y (VII) amina sobre a qual se faz reagir, se m = 2, o óxido de etileno e se m = 3, um 3-halogeno-propanol.
Os compostos segundo o invento fazem o objectivo dos ensaios bioquímicos e farmacológicos.
As propriedades antagonistas da ligação aos recptores NK2 foram postas em evidência por ensaios
-2brealizados sobre as membranas de duodeno de rato segundo L.
BERGSTOM e col., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
Os ensaios também foram realizados sobre a artéria pulmonar de coelho desporvido de endotélio, que possui os receptores NK2 em que a activação conduz a uma contracção muscular. Os ensaios sobre diferentes orgãos isolados foram realizados segundo D. REGOLI e col., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295 e Pharmacology, 1989, 38, 1-15.
Os ensaios sobre o broncoespasmo na cobaia induzido por um agonista NK2 foram realizados segundo Η. KONZETT e col., Arch. Exp. Path. Pharm., 1940, 195,
71-4.
Os compostos segundo o invento
-.-125 deslocam a /2 I histidi 1_7 neuroquinina A do seu receptor com uma Ki da ordem de 3 a 0,50 nM.
Os mesmos compostos, nos ensaios realizados sobre a artéria pulmonar de coelho mostraram uma pA2 de 10,4 a 9.
Os mesmos compostos nos ensaios realizados sobre o broncoespasmo da cobaia mostraram uma acti1 fi vidade antagonista da /Nle 7-neuroquinina A por via i.v. numa dose de 200 ug/kg.
Tendo em conta as propriedades antagonistas da neuroquinina A de que estão providos os compostos segundo o invento, eles podem ser usados em toda a patologia dependente da neuroquinina A, e mais particularmente nas inflamações neurogénicas das vias respiratórias como por exemplo a asma ou a broncoconstricção.
Os compostos do presente invento são pouco tóxicos; especialmente, a sua toxicidade aguda ê
-27compativel com a sua utilização como medicamento. Para uma tal utilização, administra-se nos mamíferos uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento são geralmente administrados em unidade de dosagem. As ditas unidades de dosagem são de preferência formuladas nas composições farmacêuticas nas quais o principio activo estã misturado com um excipiente farmacêutico.
Deste modo, segundo um outro dos seus aspectos, o presente invento diz respeito às composições farmacêuticas encerrando, enquanto principio activo, um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis .
Nas composições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sublingual, sub-cutânea, intramuscular, intravenosa, transdêrmica, local ou rectal, os ingredientes activos podem ser administrados sob forma unitárias de administração, em mistura com os suportes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas para via oral tal como os comprimidos, as gêlulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração subligual e bucal, as formas de administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intraocular, as formas de administração rectal, as formas de administração por inalação ou por aplicação sobre a membrana mucosa como a do nariz, da garganta ou dos brônquios, por exemplo com auxilio de um aerosol contendo o principio activo sob forma de um spray ou de um pó seco.
A fim de obter o efeito desejado, a dose de principio activo pode variar entre 0,25 e 100 mg por dia, de preferência entre 2 e 250 mg.
Cada dose unitária pode conter de 0,25 a 250 mg de principio activo, de preferência de 1 a 125 mg, em combinação com um suporte farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administradas 1 a 4 vezes por dia.
Logo que se prepara uma composição sólida sob forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo com um veiculo farmacêutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou análogos. Pode-se envolver os comprimidos com sacarose ou outras matérias apropriadas ou ainda pode-se tratar de tal forma que elas tenham uma actividade prolongada ou retardada e que eles libertem de um modo contínuo uma quantidade predeterminada de principio activo.
Obtém-se uma preparação em gêlulas misturando o ingrediente activo com um diluente e deitando a mistura obtida nas gélulas moles ou duras.
Uma preparação sob forma de xarope ou de elixir pode conter o ingrediente activo conjuntamente com um edulcorante, de preferência acalórico, o metilparaben e o propilparaben como antiséptico, assim como um agente dando gosto e um corante apropriado.
Os pós ou os grânulos dispersíveis em água podem conter o ingrediente activo em misturando com os agentes de dispersão ou os agentes molhantes, ou os agentes para colocar em suspensão, como a polivinilpirolidona, assim como com os edulcorantes ou os correctores de gosto.
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes fundido à temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou os polietilenoglicóis.
,29Para uma administração parenteral, intranasal ou intraocular, usase suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou as soluções esteréis e injectáveis que contêm os agentes de dispersão e/ou os agentes molhantes farmacológicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol.
Para uma administração por inalação usa-se um aerosol contendo por exemplo o trioleato de sorbitano ou o ácido oleico assim como o triclorofluorometano, o diclorodifluorometano, o diclorotetrafluoretano ou qualquer outro gás propulsor biológicamente compatível.
principio activo pode ser formulado igualmeate sob forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.
As ditas composições podem igualmente encerrar outros produtos activos tal como, por exemplo, os broncodi1atadores, os antitússicos ou os antihistaminicos.
Os seguintes exemplos ilustram o invento sem contudo limitar.
Nos seguintes exemplos, as abreviações seguintes foram as usadas.
Ac : Acetilo
AcO : Acetoxi
F : ponto de fusão instantâneo expresso em graus Celsius.
Os espectros de RMN foram efectua dos a 200 MHz no dimetilsulfóxido deuteriado.
m : massivo s : singleto
-30se : singleto alargado t : tripleto Mult: multipleto
EXEMPLO 1
Hidrocloreto de N-/2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenilpiperid ini 1)- buti 1J7-2,4-dicloro-benzam ida
a)íx-(2-tetrahidropirani 1-4 oxietil)-3,4-dicloro-benzegoacetonitrilo.
16,5 g de hidreto de sõdio a 80% em óleo são colocados em suspensão em 200 ml de tetrahidrofura no seco. Adiciona-se gota a gota a 209C, em 30 minutos, uma solução de 100 g de 3,4-dicloro-benzeno acetonitrilo em 500 ml de tetrahidrofurano depois agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é arrefecida a -20sC e adiciona-se uma solução de 118 g de 1-bromo-2-tetrahidropirani1-oxietano em 100 ml de tetrahidrofurano, deixa-se voltar a mistura à temperatura ambiente e após 2 horas adiciona-se uma solução de 50 g de cloreto de amónio em 3 litros de ãgua. Extrai-se com 1,5 litros de éter, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, decanta-se, seca-se sobre MgS04 e concen.tra-se sob vazio.
resíduo ê cromatografado sobre silica gel, eluindo: diclorometano depois diclorometano-acetato de etilo 95-5 (v/v). As fracções de produto puro são concentrados sob vazio para fornecer 118 g de um óleo.
b)^-(2-tetrahidropiranil-oxietil)-3,4-dicloro-benzenoetanamina
118 g do nitrilo obtido anteriormente são colocados em solução em 700 ml de etanol absoluto. Adiciona-se 300 ml de amoníaco concentrado depois, sob varrimento de azoto adiciona-se niquel Raney (10% da quantidade de nitrilo de arranque). Hidrogena-se em seguida sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente e pressão vulgar.
Absorvem-se 16 litros de hidrogénio em 4 horas. 0 catalisador é separado por filtração sobre celite, o filtrado ê concentrado sob vazio, o resíduo ê retoma do numa solução saturada de cloreto de sódio. Após extracção com éter e secagem sobre MgSO^ obtém-se 112 g de um óleo.
c) N-Ã2-(3,4-dicloro-feni 1 )-4-(2-tetrahidropirani 1-oxi)-buti\] 2,4-dicloro-benzam ida.
g da amina obtida anteriormente são colocadas em solução em 800 ml de diclorometano. A solução é arrefecida a 0sC, adiciona-se 38,4 ml de trietilamina depois 55 g de cloreto de ácido 2,4-dicloro-benzóico. A mistura reac-
cional ê então agitada à temperatura ambiente durante uma hora depois lavada com água. A fase orgânica é decantada, seca sobre MgSO^ e concentrada sob vazio para fornecer 120 g de um õleo.
d) N/2-(3,4-dicloro-feni1j-4-hidroxí-buti 1/72,4-dicloro-benzamida.
120 g do produto obtido anteriormente são colocados em solução em 1 litro de metanol em presença de 12 g de ácido para toluenossulfoníco. A mistura reaccional ê agitada durante 18 horas à temperatura ambiente depois concentrada sob vazio. 0 resíduo ê retomado em diclorometano e lavado com uma solução a 10% de carbonato de sõdio. A fase orgânica é decantada e seca sobre MgSO4 para fornecer 106 g de um óleo.
e) N-Á(4-metanossulfoniloxi)-2-(3,4-dicloro-feni1)-buti 1J2,4-dicloro-benzamida
106 g de álcool obtido anteriormente são colocados em solução em 1 1 de diclorometano depois adiciona-se à solução arrefecida a Q2C, 44 ml de trietilamina e 24,2 ml de cloreto de metanossulfonilo. A mistura reaccional é agitada a 0Qc durante 45 minutos, lavada 3 vezes com água gelada, decantada, seca sobre MgSO^ e concentrada sob vazio.
resíduo ê recristalizado do éter isopropílico.
m = 95 g
F = 939C
f) Composto 1
Uma mistura de 1 g do produto obtido anteriormente, de 0,8 g de 4-hidroxi-4-feni1-piperidina e de 1 ml de dimetilformamida, aquece-se a 60sC durante 2 horas. Após arrefecimento, dilue-se com éter, lava-se com uma solução de hidróxido de sódio diluido depois com água. Após secagem
-33sobre MgSO^, evapora-se os solventes e cromatografa-se o resíduo sobre 40 g de silica, eluição:diclorometano depois diclorometano/metanol 90/10, (v/v). A concentração das fracções puras fornecem 0,9 do produto de onde se faz o hidrocloreto em diclorometano adicionando éter clorídrico até pH = 1. 0 precipitado ê separado por filtração depois concretizado em éter.
m=0,95 g.
RNM.
8,75 (t, 1H); 7,7-7 (m, 11 H); 5,4 (s, 1H); 3,6-2,6(m, 9H);
2,6-1,6 (m, 6H).
EXEMPLO 2
Hidrocloreto de N-/2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidinil)-buti1/acetamida.
m = 2 ; R = Η ; T-Z = -C-CH3 ’ |1
O
Prepara-se 0 N-f2-(3,4-diclorofeni1)-4-mesiloxi-buti ljacetamida procedendo como estâ descrito no exemplo a) b) c) d) e e) substituindo a etapa c) 0 cloreto de ácido 2,4-dicloro-benzóico pelo cloreto de acetilo.
-34Composto 2.
Aquece-se a 60yC uma mistura de
6,5 g do produto anteriormente preparado de 6,8 g de 4-hidroxi-4-feni1-piperidina e de 10 ml de dimetilformamida.
Após uma hora, a mistura reaccional é deitada em água e extraí-se com acetato de etilo. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vazio. 0 resíduo ê purificado por cromatografia sobre sílica gel; eluindo: metanol/diclorometano 10/90 (v/v). A concentração das fracções do produto puro fornece um resíduo que é salificado com éter clorídrico e recolhe-se 6 g do hidrocloreto.
RNM
7,95 (t, 1H); 7,7-7,0 (m, 8H); 3,6-2,6 (m, 9H); 2,6-1,3 (m, 9H)
EXEMPLO 3
Hidrocloreto de N-etil N-/2-(3,4-dicloro-feni1)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidinií) - butilJ-2-tiofeno-carboxamida.
a) Hidrocloreto de N-eti1 (4-hídroxi-4-fenil-piperidiníl)-JB-eti1-3,4-dícloro-benzenoetanamina.
A uma suspensão de 0,96 g de hidreto de lítio alumínio em 10 ml de tetrahidrofurano adicionase uma solução de 5,5 g do composto 2, obtido anteriormente, em 20 ml de tetrahidrofurano depois a mistura-reaccional ê aquecida ao refluxo durante 2 horas. Arrefece-se então e hidroliza-se com 4 ml de uma solução de hidróxido de sódio 4N, filtra-se a alumina, lava-se com tetrahidrofurano e evapora-se. Após uma salificação com uma solução de éter cloridrico, o hidrocloreto é concretizado numa mistura isopropanol/éter isopropílico; recolhe-se 4,7 g.
b) Composto 3.
A uma solução de 2,45 g, do produto anteriormente obtido, em diclorometano a 0sC, adiciona-se
2,75 ml de trietilamina depois 0,8 g de cloreto de 2-tienílo. Após hidrólise com uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N e extracção com diclorometano, o produto ê purificado por cromatografia sobre silica H; eluindoimetanol/diclorometano: 2,5/97,5 (v/v). 0 produto puro ê salificado com uma solução de éter clorídrico e recolhe-se finalmente 1,0 g de hidrocloreto.
RNM
7,75-6,9 (m, 11H); 5,35 (s, 1H); 3,9-2,55 (m, 11H); 2,55-1,5 (m, 6H); 0,95 (t, 3H).
EXEMPLO 4
Hidrocloreto de N-etil-Nf2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidinil)-buti lj-4-metoxi-benzamida.
Procedendo segundo o exemplo 3 etapa bj, a partir do composto obtido na etapa a) e substituindo o cloreto de 2-tenoilo por cloreto de ácido 4-metoxi benzoíco obtém-se o composto 4.
F = 165SC.
EXEMPLO 5
Dihidrocloreto de N-/4-(4-hidroxi-4-(2-piridinil-metil)-piperidíni1)-2-(3,4-dicloro-feni1)-but i 17-2,4-dicloro-benzamida.
a) N-£2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4,4-etilenedioxi-píperidinil)-buti 17-2,4-dicloro-benzam ida.
Aquece-se a 1009C durante 15 minutos uma mistura de 12,1 g de mesilato obtido no exemplo 1 e) e de 8,6 g de 4,4-etilenedioxi-piperidina. A mistura é arrefecida, retomada em diclorometano, lavada com água. A fase orgâ-37nica ê decantada, seca sobre Na2S0^, filtrada e concentrada sob vazio. 0 resíduo é cromatografado sobre sílica gel; eluindo: metanol/diclorometano: 2/98 (v/v).
A concentração das fracções puras fornece 12,15 g do produto esperado.
b) n-£2-(3,4-dicloro-feni1)-4-(4-oxo-piperidini1)-buti 1J2,4-dicloro-benzamida.
Dissolve-se o produto anteríormente obtido em 100 ml de acetona depois adiciona-se 100 ml de ácido clorídrico 6N. Após 2 horas, adiciona-se 1 litro de ãgua e 1 litro de éter e recupera-se a fase aquosa. Esta ê em seguida levada a pH=10 por adição de hidróxido de sódio depois extrai-se com um litro de éter. Após secagem e evaporação da fase orgânica, obtém-se 9,6 g do produto puro.
c) Composto 5.
A uma solução de 1 g do produto anteriormente obtido em 5 ml de tetrahidrofurano a 25 ÕC sob azoto, adiciona-se uma solução de picolil-2 litio 2,15 M em tetrahidrofurano até à persistência da cor vermelha (ver síntese página 43, 1974). Após hidrólise e extracção com éter, o resíduo êcromatografado sobre sílica gel; eluente: metanol/diclorometano: 15/85 (v/v). Após evaporação das fracções puras e salificação do resíduo com uma solução de éter clorídrico, obtêm-se 400 mg de uma espuma branca.
RNM
8,8-7,15 (m, 11H); 5,3 (s, largo, 1H); 4-2,55 (m, 11H); 2,35-1,4 (m, 6H).
-38EXEMPLO 6
Hidrocloreto de N - £A - (4 - ben z i 1 - 4 - h i d rox i-p i pe r i d i η í 1) - 2 - (3,4dicloro-fenilj-butil/N'-naft-1-il ureia.
a) N-f4-(2-tetrahidropirani1-4-oxi)-2-(3,4-dicloro-fenil)-buti 1J7N 1-naft-1-i 1 ureia.
A uma solução de 7,6 g de naft-1-il isocianato de 50 ml de tolueno, adiciona-se 12 g de (2-tetrahidropirani1-oxietil)J3-3,4-dicloro-benzenoetanamida em 50 ml de tolueno. Após se ter agitado a mistura reaccional durante 10 minutos, adiciona-se 50 ml de metanol e concentra-se sob vazio.
b) N-/4-hidroxi-2-(3,4-dicloro-fenil J-buti lJZN1 -naft-1-il ureia.
A uma solução do produto obtido anteriormente, adiciona-se 2 g de ácido p-toluenossulfónico e aquece-se a mistura ao refluxo durante 10 mn. A solução ê lavada com bicarbonato de sódio e concentrada e seco. Após purificação do resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo, obtêm-se 13,1 g de um óleo incolor.
-39c) Ν-/2-(3,4-dicloro-fenil )-4-mesiloxi-buti 1J7N' - naft-1 - i 1 ureia.
A uma solução de 13,1 g do produto anteriormente obtido em 100 ml de diclorometano, adiciona-se a 02C, 5,37 ml de trietilamina depois 2,77 ml de cloreto de mesilo. A solução é então lavada com 3 vezes 100 ml de água gelada depois a fase orgânica é seca e evaporada. 0 resíduo ê então recristalizado em isopropanol depois filtrado e lavado com éter isopropí1ico.
m= 8 g
F= 1209C
d) Composto 6
Aquece-se a 1009C durante 20 minutos uma mistura de 4 g de produto anteriormente obtido, 4 g de 4-bidroxi-4-benzil-piperidina e 4 ml de dimetilformamida. 0 conjunto ê em seguida deitado sobre ãgua e extraído com diclorometano. 0 resíduo ê então purificado por cromatografia sobre silica gel eluindo com uma mistura metanol/diclorometano: 4/96 (v/v). Apôs salificação com uma solução de éter clorídrico, re colhe-se 1,0 g de cloridrato puro.
RNM
8,7 (s, 1H); 8,2-6,8 (m, 1b,H); 3,5-2,5 (m, 11H); 2,3-1,3 (m, 6H).
Os compostos descritos nos quadros 1, 2 e 3 em baixo foram sintetizados do mesmo modo que os exemplos 1 a 5. Estes compostos são todos hidrocloretos.
-40QUADRO 1
exemplo 'No. Ar
Espectro de RNM
Cl
8,54 (t, 1 H) ; 7,7-7 (m, 11 H) ;
4,8 (s large 1 H) ; 3,8-2,55 (m, 11 H)
2,4-1,25 (m, 6 H).
8,6 (t, 1 H)
4,9 (s, 1 H)
7,8-7,2 (m, 10 H) ; 3,7-2,6 (ra, 11 H)
2,2-1,4 (ra, 6 H).
CF3
8,55 (t, 1 H) 5,70 (s, 1 H) 2,6-1,6 (ra, 6 ; 7,8-7,2 ; 3,6-2,6 H).
(m, 10 H) ; (m, 9 H) ;
8,7 (d, 2 H) ; 8,45 (t, 1 H);
7,85 (d, 2 H) ; 7,6-7 (m, 6 H) ;
5,3 (s large, 1 H) ; 4,0-2,3 (m, 11 H) ;
2,3-0,6 (m, 6 H).
-41 Exemplo No.
QUADRO 2
Y Nw
Espectro de RNM
8,4-8,8 (m, 3 H) ;
7,2-7,8 Cm, 6 H) ; 6,8 (t, 1 H) ;
4,7 (d, 2 H) ; 2,6-3,8 (m, 11 H );
2,2 (Mult., 2 H).
QUADRO 3
Cl
Exerrplo No. Kl K’l X Espectro de RNM
7,8-6,8 (ra, 11 H) ; 4,75 (s, 1 H) ;
12 H H 1 4,0-2,5 (ra, 14 H) ; 2,3-1,3 (m, 6 H).
13 .4-OCK3 H 0 6,9-7,4 (m, 5 H) ; 3,9-4,9 (tn, 1 H) ; 0,6-2,6 (ra, 11 H).
EXEMPLO 14
Hidrocloreto de N-metil N-/2-(3,4-dicloro-3,4-feni1)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidinil)-butil/benzamida.
-43a) N-72-( 2, 4-dicloro-feni 1) - 4-( 2- tetr ah i drop ir ani 1 -oxi)-buti 17 carbamato de etilo.
A uma solução arrefecida a -209C de 80 g de amina obtida no exemplo 1 b), e de 39 ml de trietilamina, em 800 ml de diclorometano, adiciona-se gota a gota 26,4 ml de cloroformato de etilo. Após 30 minutos, lava-se duas vezes com água com uma solução tampão pH=2. Decanta-se a fase orgânica e seca-se sobre MgSO^ depois concentra-se sob vazio para obter 98 g de produto sob a forma de um óleo.
b) N-(meti 1 -(2-tetrah idropirani1-oxi ))3-etil-3,4-dicloro-benzenoetanamina.
Num tricol de 2 litros com varredura de azoto, introduz-se 20 g de hidreto de alumínio lítio em suspensão em 200 ml de tetrahidrofurano. Adiciona-se a 209C uma solução de 98 g de carbamato obtido anteriormente, em 800 ml de tetrahidrofurano.
Aquece-se com precaução até ao refluxo e mantém-se este durante 18 horas.
Arrefece-se a 09C e hidroliza-se, com 35 ml de água depois com uma mistura de 17 ml de uma solução de hidróxido de sódio concentrado e 150 ml de água. Separa-se os minerais por filtração depois concentra-se sob vazio para obter 80,5 g de produto sob forma de óleo.
c) hidrocloreto de N-metiΙ-β-hidroxieti1-3,4-dicloro benzenoetanamina.
A 50 g de aminoálcool protegido obtido anteriormente, em solução em 500 ml de etanol, adiciona-se 20 ml de ácido clorídrico concentrado. Após 2 horas 30 concentra-se sob vazio, dissolve-se o resíduo em 200 ml de acetonitrilo depois adiciona-se lentamente 350 ml de éter.
-44Agita-se durante uma hora, filtra-se os cristais, lava-se com éter.
m= 32,8 g
F = 152SC
d) N-metil N-Z2-(3,4-dicloro-3,4 feni1)-4-hidroxi-buti ljcarbamato de tert-butilo.
A 32,8 g de hidrocloreto do produto anteriormente em solução em 300 ml de dioxano e 30 ml de ãgua, adiciona-se 20 ml de trietilamina. Adiciona-se então 27 g de Boc20 (di-tert-butildicarbonato) depois agita-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Aquece-se a 60aC durante 30 minutos. Após concentração a seco, retoma-se com êter, lava-se com ãgua depois com uma solução tampão pH=2 ainda depois com água. Seca-se sobre MgSO^, concentra-se sob vazio para obter 40 g de óleo.
e) N-metil N-/2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metanossulfoniloxi-butiljcarbamato de tert-butilo.
A 40 g de álcool obtido anteriormente em solução em 400 ml de diclorometano, adiciona-se 17 ml de trietilamina. Arrefece-se a 0sC e adiciona-se gota a gota
9,3 ml de cloreto de mesilo. Após 15 minutos lava-se 2 vezes com água, seca-se sobre MgSO^, concentra-se a seco para obter 49 g de Óleo.
f) Hidrocloreto de N-metil N-Z2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(hidroxi-4-feni1-piperidini1)-butiVcarbamato de tert-butilo.
Aquece-se uma mistura de 20 g do produto obtido anteriormente e de 18 g de 4-hidroxi-4-feni1-piperidina em 40 ml de dimetilformamida a 70sC durante 1 hora 30. Deita-se em seguida a solução sobre 300 ml de ãgua gelada, filtra-se o precipitado e lava-se com água. 0 sólido ê em seguida retomado em éter, seco sobre MgS04 e evaporado. 0 produto
-45bruto ê purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano (atê 5%). Obtêm-se 22 g de produto puro.
g) Dihidrocloreto de N-metil (4-hidroxi-feni1 piperídini1)p-eti1-3,4-dicloro-benzenometanamina.
A uma solução de 22 g do derivado anteriormente obtido em 100 ml de metanol, adiciona-se 100 ml de ácido clorídrico concentrado e 20 ml de água. Após uma hora a mistura reaccional ê concentrada sob vazio. Obtem-se uma espuma que é triturada em éter depois seca.
m= 20,7 g.
h) Composto 14
A uma solução de 2 g do produto anteriormente obtido e de 2 ml de trietilamina em 20 ml de diclorometano a -78QC sob azoto, adiciona-se 0,51 ml de cloreto de benzoilo e deixa-se agitar 10 minutos. Após hidrólise com uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N e extracção com diclorometano, o produto é purificado por cromatografia, eluindo metanol/diclorometano 10/90 (v/v). Recupera-se assim 1,37 g de produto puro de onde se faz o cloridrato adicionando o éter cloridrico atê pH=1. Obtêm-se finalmente 1,40 g de hidrocloreto sob forma de espuma.
RNM
7,7-6,6 (m, 13H); 5,35 (s, 1H); 3,8-2,5 (m, 12H); 2,5-1,5 (m, 6H) .
EXEMPLO 15
Hidrocloreto de N-metil N-/2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-hidroxi-4-feniI-piperidinil)-butil7-N'-benziliireia.
A uma solução de 2 g do produto obtido segundo o exemplo 14 g) e de 1,2 ml de trietilamina em 20 ml de diclorometano e 09C sob azoto, adiciona-se 0,60 ml de isocianato de benzilo e deixa-se agitar a mistura durante 1 hora. Após lavagem com uma solução de hidróxido de sódio 0,1 Ν, o produto ê purificado por cromatografia sobre sílica gel; eluindo metanol/diclorometano 6/94 (v/v). 0 produto ê em seguida salificado com uma solução de éter isopropilico e obtemse 1,8 g de cloridrato.
RNM
7.7- 6,9 (m, 13H); 6,75 (t, 1H); 5,4 (s largo, 1H); 4,1 (m, 2H);
3.7- 2,5 (m, 12H); 2,5-1,4 (m, 6H).
/
-47EXEMPLO 16
Hidrocloreto de N-metil N-Z*2-(3,4-dicloro-fenil )-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidinil)-buti ljcarbamato de etilo.
A uma solução de 2 g de produto obtido anteriormente segundo o exemplo 14 g) e 2 ml de trietilamina em 20 ml de diclorometano a -78eC sob azoto, adiciona-se 0,44 ml de clorofórmio de etilo. Após 5 minutos, hidroliza-se com uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N e extrai-se com diclorometano. 0 produto é em seguida purificado por cromatografia sobre silica gel; eluente metanol/diclorometano 8/92 (v/v). As fracções puras são concentradas sob vazio e a adição de éter clorídrico permite obter 1,1 g de hidrocloreto sob forma de uma espuma branca.
RNM
7,7-7,1 (m, 8H); 5,45 (s, 1H); 4,1-2,6 (m, 14H); 2,6-1,6 (m, 6H); 1,1 (t, 3H).
Os compostos descritos nos quadros e 5 foram sintetizados segundo os exemplos 14 e 16. Estes compostos são os hidrocloretos.
-48QUADRO 4
ÇH3
N-C-M
II o
Cl
HC1 ex.
Kl bi
Espectro de RNM ou F ; °C
-ch3
7,8-7,1 (tn, 8 H) ; 3,7-2,65 (m, 12 H) ; 2,65-1,6 (m, 9 H).
-CH2-CH2-CH3
7.7- 7,0 (m, 8 H) ;
3.7- 2,55 (m, 12 H) ; 2,55-0,5 (m, 13 H).
zch3
-CH
CH3
7.8- 7,1 (tn, 8 H) ; 5,5 (s large, 1 H) ;
3.9- 2,65 (tn, 13 H) ; 2,65-0,5 (m, 12 H).
7.7- 6,8 (m, 13 H) ;
5,35 (s, 1 H) ; 3,7-2,5 (nt, 14 H);
2.5- 1,5 (ra, 6 H).
7.8- 6,9 (a, 12 H) ; 5,6 (s, 1 H) ;
3.9- 2,6 (m, 12 H) ;
2.6- 1,6 (m, 6 H).
-4922
H 3
H 2
4-CH3 2
H 2
H 2
H 2
H 2
148
198-200
7,9-7,0 (m, 10 ) ; 5,40 (m, 1 H)
3,9-2,6 (ra, 12 H) ;
2,6-1,6 (m, 9 H).
7,9-6,5 (ra, 11 H) ; 5,45 (s, 1 H)
3,9-2,6 (ra, 12 H) ;
2,6-1,6 (ra, 6 H).
7,8-6,4 (ra, 11 H) ; 5,3 (s, 1 H)
3,9-2,6 (ra, 12 H) ;
2,4-1,6 (ra, 6 H).
7,6-7,2 (m, 8 H) ; 6,8 (s, 1 H) ;
6,4 (s, 1 H) ; 6,05 (s, 1 H) ;
5,4 (s, 1 H) ; 3,7 (m, 2 H) ;
3,4-2,6 (ra, 7 H) ; 3,0 (s, 3 H) ;
2,4 (m, 2 H) j 2,1 (ra, 2 H) ;
1,7 (m, 2 H)
203
29 ô 0 H 2 198-200
30 A í 1 A H 2 180 (decomposição)
V V
F
TABLEAU 5
Espectro de RNM
7,6-6,9 (nt, 13 H) ; 5,35 (s large, 1 H) ;
5,1-4,6 (m, 2 H) ; 3,7-2 ,5 (m, 12 : H ) ;
2,5-1,5 (m, 6 H).
7,7-7,0 (m, 11 H) ; 6,85 (d, J - 8 Hz, 1 H);
6,75 (d, J = = 8 Hz, 1 H) 5 5,35 (s, 1 H) ;
3,8-2,6 (m, 12 H) j 2,4 (m, 2 H) ;
2,1 (ra, 2 H) ; 1,7 (ra, 2 H).
Hidrocloreto de N-/2-(3,4-dicloro-3,4-fenil)4-(4-hidroxi-4-feni1-piperidini1)-butiΓ7-Ν-meti 1-2-tiofeno carboxamida.
EXEMPLO 33
a) N-/2-(3,4-dicloro-feni1)-4-(2-tetrahidropiranil-oxi)-butil7 2-tiofeno-carboxamida.
Agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 4,77 g de amina obtida segundo o exemplo 1 b) e de 1,7 g de trietilamina em 50 ml de diclorometano. Adiciona-se então gota a gota, à temperatura ambiente, 2,19 g de cloreto de 2-tenoilo em solução em 20 ml de diclorometano e deixa-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante uma noite. 0 solvente é concentrado sob vazio, o resíduo é lavado com água, extraído com éter, lavado com uma solução a 5% de bicarbonato de sódio depois com uma solução saturada de sódio; a fase orgânica é decantada, seca sobre NazSO^, filtrada e concentrada sob vazio. 0 resíduo ê cromatografado sobre silica gel; eluente: metanol/diclorometano 98/2 (v/v). As fracções puras são recolhidas e concentradas sob vazio. 0 resíduo é lavado com uma solução de hidróxido de sódio a 5%, extraído com éter e seco. Obtêm-se 4,6 g de óleo incolor.
-52b) N-/2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(2-tetrahidropirani1-oxi)-buti17-N-meti1-2-tíofeno-carboxamida.
Agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 3,4 g de amida obtida anteriormente e 0,45 g de hidreto de sódio a 55% em 10 ml de tetrahidrofurano. A mistura reaccional torna-se laranja límpida. Adiciona-se em seguida 1,23 g de iodometano em 10 ml de tetrahidrofurano e agita-se em seguida durante 1 hora à temperatura ambiente e aquece-se ao refluxo durante 1 hora. Concentra-se o tetrahidrofurano, retoma-se o residuo em âgua, extrai-se com éter, lava-se uma segunda vez com água com uma solução de cloreto de sódio e concentra-se sob vazio.
m= 3,4 g
c) N-/2-(3,4-dic1oro-feni1)-4-hidroxi-butilJ-N-meti1-2-tiofeno carboxamida.
3,5 g do produto obtido anteriormente são colocados em solução em 30 ml de metanol em presença de 0,35 g de resina (Amberlyts H-15 Aldrich, resina sulfónica seca ácida) e a mistura ê aquecida ao refluxo durante 1 hora 30.
A mistura é filtrada sobre celite o filtrado é concentrado sob vazio, o resíduo é lavado com hexano depois retomato numa mistura éter/hexano. Obtêm-se 2,6 g de cristais brancos.
F= 107-1099C
d) N-/2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metanossulfoni1oxi-buti /7-N-metil-2-tiofeno-carb oxam ida.
Agita-se à temperatura ambiente, g de álcool obtido anteriormente e 0,65 g de trietilamina em ml de diclorometano. Adiciona-se em seguida gota a gota uma solução de 0,69 g de cloreto de mesilo em 10 ml de diclorome»-53tano. Ao fim da adição aquece-se ao refluxo durante 30 minutos. Evapora-se o diclorometano sob vazio retoma-se o resíduo com água extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre Na2S04, evapora-se o solvente.
m= 1,2 g
e) Composto 33
Uma mistura de 1 g do produto obtido anteriormente, de 1 g de hidroxi-4 fenil-4- piperidina e de 2 ml de dimetilformamida é aquecida a 609C durante 2 horas .
Após arrefecimento, dilue-se com éter, lava-se com água depois com uma solução diluida de hidróxido de sódio. Seca-se sobre MgS04 depois evapora-se os solventes. 0 resíduo é cromatografado sobre sílica gel; eluindo diclorometano até o diclorometano adicionado ter 2,5 % de metanol. Obtém-se 0,7 g de produto de onde se faz o hidrocloreto, após dissolução em diclorometano, adiciona-se com éter clorídrico até pH 1, depois concentra-se sob vazio. 0 hidrocloreto ê concretizado em éter.
m= 0,74 g.
RNM
7,8-6,8 (m, 11H); 5,3 (s, 1H); 3,8-2,5 (m, 12H); 2,5-1,4 (m, 6H).
Os compostos descritos no quadro 6 foram preparados segundo o exemplo 33. Estes compostos são todos hidrocloretos.
-54EXEMPLO 34
Hidrocloreto de N-metil-N-Z2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-hidroxi-4-piperidinil)-butil)7-2-tiofeno-2-carboxamida.
a) Preparação da amina: 4-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina.
Etapa 1
4-benziloxi-bromobenzeno.
32,6 g de 4-bromo-feno1, 34,2 g de brometo de benzilo e 42 g de carbonato de potássio em 150 ml de dimetilformamida são agitadas a 40sC durante duas horas.
A solução é concentrada sob vazio, o resíduo ê retomado em água depois extrai-se com éter, lava-se com água, decanta-se, seca-se sobre MgSO^ e concentra-se sob vazio.
resíduo ê recristalizado em isopropanol.
m= 30 g
Etapa 2
1-benzi 1-4-(4-benziloxi-fenil)-4-hidroxi-piperidina.
g do produto anteriormente preparado são dissolvidos em 100 ml de tetrahidrofurano e adicionados a 1,2 g de magnésio recobertos de 20 ml de tetrahidrofurano a 609C. No fim da adição mantém-se a temperatura a 60aC durante 2 horas e arrefece-se em seguida a -109C. Adiciona-se então gota a gota uma solução de 10 g de 4-benzi1-piperidona e deixa-se voltar a mistura ã temperatura ambiente. Deita-se a mistura sobre uma solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com éter, lava-se com água, decanta-se, seca-se sobre MgSO^, e concentra-se sob vazio. 0 resíduo é cromatografado sobre sílica gel, eluindo:diclorometano/metanol 97,5/2,5 (v/v). A concentração das fracções puras fornece 9 g do produto esperado.
F= 104-1079C.
Etapa 3
4-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)piperidina.
g do produto obtido anteriormente em solução em 200ml de etanol são hidrogenados à temperatura ambiente e pressão atmosférica em presença de paládio sobre carbono a 10%. Quando o volume teórico de hidrogénio for absorvido, filtra-se o catalizador, concentra-se o filtrado sobre vazio, retoma-se o resíduo com éter e filtra-se os cristais.
m= 1,1 g
F = 232-2359C.
b) Composto 34
2,1 g do produto anteriormente obt/ do segundo o exemplo 33 d), 1 g de amina obtida na etapa 3, em cima e 1,1 de trietilamina são colocados em solução em 5 ml de dimetilformamida e são aquecidos a 809 durante 2 horas. Concen-56tra-se a mistura sob vazio, retoma-se o resíduo em Sgua e acidifica-se a pH=3 com uma solução de ãcido clorídrico 6N, extrai-se com acetato de etilo, decanta-se, seca-se sobre MgSO^ e concentra-se sob vazio.
resíduo ê retomado em acetone e concretizado em êter.
m= 0,7 g
RNM
9,3 (s, 1H); 6,6-8 (m, 10H); 5,2 (s, 1H); 2,6-4 (m, 12 H); 1,6 -2,4 (m, 6H).
QUADRO 6
Exemplo No.
HO cilPO'
Espectro de RNM
7,8-6,8 (ra, 10 H) ; 5,5 (s, 1 H) ; 4,0-2,6 (m, 12 H) ;
2.6- 1,5 (m, 6 H).
8-7 (m, 10 H) ; 5,8 (s, 1 H) ; 4-2,7 (m, 12 H) ;
2.7- 1,7 (ra, 6 H).
7,85 (s, 1 H) ; 7,75-7,2 (m, 7 H) ; 7,05 (s, 1 H) ; 5,8 (s, 1 H) ;
3,8-2,6 (m, 12 H) ;
2,6-1,6 (m, 6 H).
6,8-7,8 (m, 6 H) ; 2,6-4 (m, 17 H); 0,8-2,2 (m, 12 H).
-5839
7\\_/ V V
8,2 (s, 2 H) ; 6,7-7,8 (m, 11 H) ; 2-4 m, 18 H).
AW VJ och3
CF3 /n_J
6,7-7,8 (ra, 10 H) ; 1,8-4 (m, 10 H)
7-8 (m, 10 H) ; 6,35 (s, 1 H) ; 2-4,2 (m, 16 H).
EXEMPLO 42
Hidrocloreto de N/4-(4-benzi1 -4-acet11oxi-piperidini1)-2-(3,4-dicloro-feni1)-butif7-2,4-dicloro-benzamida.
Cl
Α 0,4 g de hidrocloreto de N/4(4-benzi1-4-hidroxi-piperidini1)-2-(3,4-dicloro-feni1)-buti1/-2,4-dicloro-benzamida, (composto 7) obtido segundo o exemplo 1), em solução em 10 ml de diclorometano em presença de dois equivalentes de trietilamina, adiciona-se 0,12 g de cloreto de acetilo.
Após agitação â temperatura ambiente, lava-se com água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre MgSO^, e concentra-se sob vazio. 0 residuo é cromatografado sobre silica gel eluindo; diclorometano depois diclorometano/ metanol 95/5 (v/v). As fracções do produto puro são concentradas sob vazio depois adiciona-se éter clorídrico até pH =1 e concentra-se o êter sob vazio.
hidrocloreto é concretizado em êter.
m= 0,25 g RNM
8,5 (t, 1H); 7,7-6,98 (m, 11H); 3,6-2,6 (m, 11H); 2,4-1,8 (m, 9H).
Os compostos descritos no quadro 7 foram preparados segundo os exemplos 1 a 42.
-60QUADR0 Ί
Exerrplo No. Ri X Espectro de RNM
43 H -0-C-CH3 II 0 7,9-6,9 (m, 11 H) ; 4,0-2,65 (m, 12 H) ; 2,65-1,8 (ra, 9 H).
44 4-C1 -0-C-CH3 tl 0 7.7- 6,9 (m, 10 H) ; 3.8- 2,5 (m, 12 H) ; 2,5-2,1 (m, 6 H) ; 2,0 (s, 3 H).
45 H -CN 7-7,9 (m, 11 H) ; 2-4,1 (m, 18 H).
46 H -C-CH3 s 7-7,8 (m, 11 H) ; 1,8-4 (ra, 21 H).
47 H -C-OCH2CH3 0 7-7,9 (ra, 11 H) ; 2-4,3 (ra, 20 H) ; 1,15 (t, 3 H).
-61QUADRO 8
Zl
N-(CH2)2-CH- £14^Z2
52 Δ V ν ch3 och3 och3 140-145 (decomposição)
53 Δ ιΓ π ch3 Η Η 118
V Π
54 Λ λ ch3 Η Η 7,7-6,7 Cm, 15 Η) ;
V _ Ν 5,4 (m, 1 Η) ; 4,0-2,6
ν CH3 (m, 15Η) ; 2,4-1,6 Çm, 6Η)
'Exemplo n° ry Y N- V
55 “ΟΓ/-
\_/ / \ / 0 1 C = 0 1 ch3 *
56 OtO
HO
57 <x>
ch2 t OH
200
Espectro de RNM ou F ; °C
7.8- 6,9 (ra, 12 H) ;
3.9- 2,7 (m, 12 H) ; 2,7-1,8 (ra, 9 H).
7.8- 6,8 (m, 13 H) ; 4,6 (m, 1 H) ;
3.8- 1,8 (m, 20 H).
7.8- 6,9 (η, 13 Η) ;
3.8- 2,6 (π, 14 Η) ;
2,5-1,9 (η, 6 Η) ;
1,1 (t, J = 6 Ηζ, 3 Η),
CH3
CH2-CH3
203
198
140
163
H3CO \_/
0CH3
Αν
V
ΑΑW W
134
114-116
128-130
-66QUADRO 10
EXEMPLO 71
Hidrocloreto de N-metil-NZ4-(4-fenil-4-acetilamino-piperidinil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-buti!7benzamida
-67A) Preparação da amina:
Hidrocloreto de 4-acetamido-4-feni1-piperidina.
a) Hidrocloreto de 4-acetamido-4-fenil-1-benzil-piperidina.
a) Adiciona-se gota a gota 260 ml de ãcido sulfúrico a 95% a 69 g de 1-benzil-4-hidroxi-4-feni1-piperidina em suspensão em 300 ml de acetonitrilo e mantêm-se a temperatura entre 25 e 30sC. A mistura reaccional ê então agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, depois sucessivamente deitada em gelo e neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio a 30%.
precipitado -e separado por filtração, lava-se com ãgua depois seca-se em acetona. m= 58 g
F = 180,6-18220
b) Hidrocloreto de 1-acetamido-4-fenil-piperidina.
A 58 g do produto preparado anteriormente, posto em solução em 600 ml de metanol, adiciona-se o éter saturado em ácido clorídrico até pH=1. Em seguida hidrogena-se à pressão atmosférica e temperatura ambiente em presença de 6 g de paládio sobre carbono a 10%. Logo que o volume teórico de hidrogénio tenha sido absorvido, separa-se o catalizador por filtração, concentra-se o filtrado sob vazio e recristaliza-se o residuo em etanol.
m= 45 g
F = 286,5-28820
B) Preparação do composto 71
a) Ν-Ζ'4-metanossulfoniloxi-2-(3,4-dicloro-fenil )-butilJ-N-meti1-benzamida.
Este composto ê preparado segundo o exemplo 1, etapa e).
F= 100-1022C
b) Composto 71
-681,4 g de 4-acetamido-4-feni1-piperidina e 1,4 g do mesilato anterior são aquecidos a 80eC em 3 ml de DMF durante 2 horas. Adiciona-se o gelo e extrai-se com diclorometano. A fase orgânica é decantada e sucessivamente lavada com água depois com uma solução saturada de NaCl e seca sobre MgSO^. Concentra-se sob vazio e o resíduo é cromatografado sobre sílica gel, eluindo: diclorometano/metanol (97/3 ; v/v).
A concentração das fracções do produto fornece um resíduo que se retoma em metanol. A adição de êter saturado de ácido clorídrico fornece o hidrocloreto. m= 0,8 g
RNM: 3H a 2(s, CH--C-); 18H entre 2,10 e 3,90 J II (m, N-CH3, todos os Cl·^, CH-CgHg); 13H entre 7,00 e 7,80 (m, H aromáticos); 1H a 8,20 (s, NH-C-).
EXEMPLO 72
Cloridrato de N-metil-N-/~4-(4-fenil-4-acetilamino-piperidinil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-butil7benzamida (-).
Etapa 1 ος-(2-(tetrahidropirani1-2 oxietil)-3,4-dicloro-benzenoacetonitrilo. Este composto prepara-se segundo 0 exemplo 1 a).
Etapa 2 p-(2-tetrahidropirani1-oxieti1)-3,4-dicloro-benzenoetanamina.
Este composto prepara-se segundo 0 exemplo 1 b).
-69Etapa 3 p-hidroxieti1-3, 4-dicloro-benzenoetanamina.
g do produto obtido anteriormente segundo a etapa 2, são dissolvidos em 38 ml de metanol.
Adiciona-se 80 ml de uma solução saturada de éter clorídrico mantendo a temperatura entre 20 e 25SC. Agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois concentra-se a seco. Dissolve-se o resíduo em 250 ml de ãgua, lava-se duas vezes com êter, basifica-se com uma solução de NaOH, extrai-se com diclorometano. Após secagem sobre MgS04, concentra-se a seco, retoma-se em 800 ml de êter isopropi1ico, separa-se o insolúvel por filtração sobre celite, concentra-se sob vazio até cerca de 300 ml, adicionam-se cristais de aminoalcool, agita-se durante uma noite. Filtra-se, lava-se com éter isopropílico depois com pentano. Obtém-se 30,2 g do produto esperado.
F= 90-91sc.
Etapa 4 p-Hidroxietil-3,4-dicloro-benzenoetanamina ( + ).
A uma solução fervente de 29 g de ãcido D(-) tartrico em 800 ml de metanol, adiciona-se uma solução de 44,7 g de produto obtido segundo a etapa 3 anterior em 300 ml de metanol.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente e agita-se durante 4 horas. Filtra-se, lava-se com etanol depois com êter. Obtêm-se 34,1 g de tartrato.
Recristaliza-se em 1,75 1 de metanol para obter 26,6 g de tartrato.
ZX7g5 = -4,2 (c = 1, H20)
-700 tartrato ê retomado em 120 ml de água. Basifica-se com uma solução de NaOH, extrai-se 2 vezes com diclorometano, seca-se sobre MgS04, concentra-se a seco. Retoma-se num pouco de éter isopropilico, adiciona-se pentano, filtra-se para obter 15,4 g do produto.
F= 79-809C +9,4 (c = 1, MeOH).
Etapa 5
N-Z4-hidroxi-2-(3,4-dicloro-feni1)-buti ljcarbamato de etilo.
g do produto obtido segundo a etapa 4 anterior .dissolvem-se em 200 ml de diclorometano. Adiciona-se 9,9 ml de trietilamina.
Arrefece-se a 09C e adiciona-se gota a gota a esta temperatura uma solução de 6,3 ml de cloroformiato de etilo em 30 ml de diclorometano. Após 15 minutos, lava-se com água depois com HC1 diluído, depois com uma solução aquosa saturada de NaHCOg. Após secagem sobre MgSO^, concentra-se a seco para obter 20 g de produto sob forma de óleo.
Etapa 6
Hidrocloreto de N-meti1-p-hidroxieti1-3,4-dicloro-benzenoetanamina (+).
A 5,1 g de hidreto de lítio/alumínio em suspensão em 60 ml de THF anidro, adiciona-se uma solução de 20 g do produto obtido segundo a etapa 5 anterior em 150 ml de THF anidro. Aquece-se ao refluxo durante 1 hora. Hidroliza-se com 20 ml de água, filtra-se o mineral, concentra-se a seco. 0 óleo obtido dissolve-se em 100 ml de acetona. Adj ciona-se éter saturado de ácido clorídrico até pH=1, depois éter até estar turvo. Agita-se durante 1 hora, filtra-se os cristais, lava-se com um pouco de acetona, depois éter para obter 11 g do produto esperado.
-71F= 129eC ^7q5= +8,4 (c = 1, MeOH).
Etapa 7
N-Z4-Hidroxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-but i ljN-meti 1 benzam ina (-).
A 8,1 do produto obtido segundo a etapa 6 anterior, em suspensão em 120 ml de diclorometano, adiciona-se 8,4 ml de trietilamina. Arrefece-se a 0sC e adiciona-se gota a gota uma solução de 3,4 ml de cloreto de benzoilo em 35 ml de diclorometano. Apõs 15 minutos, lava-se com água, depois com HCL diluído, depois uma solução aquosa de NaHCOg. Seca-se sobre MgSO^, concentra-se a seco. Obtém-se um sólido que se retoma em éter e filtra-se.
m= 9,0 g
F= 129SC = -19 (c = 1, MeOH)
Etapa 8
N-/4-metanossulfoni 1 oxi-2 -(3,4-dicloro-feni 1 )buti lJZN-meti 1 benzamida (-).
A 10,5 g do produto obtido segundo a etapa 7 anterior, em solução em 120 ml de diclorometano, adiciona-se 4,8 ml de trietilamina. Arrefece-se a 0sC e adiciona-se gota a gota 2,7 ml de cloreto de metanossulfonilo. Após 15 minutos, lava-se 2 vezes com água depois com uma solução aquosa saturada em NaCl. Seca-se sobre MgSO^, concentra-se a seco para obter uma espuma.
=-2,3 (c = 1, CHC13).
Etapa 9
Composto 72
22,7 g de hidrocloreto de 4-fenil-4-acetilamino-piperidina dissolvem-se em 20 ml de ãgua. Adiciona-se 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio concentrado
-72Extrai-se 2 vezes com diclorometano, seca-se sobre MgS04. A solução obtida ê adicionada ao produto obtido na etapa 8. Concentra-se a seco, adiciona-se 30 ml de DMF e aquece-se a 709C durante 1h 30. Decanta-se a solução muito lentamente sobre 30 ml de água + gelo. Filtra-se o precipitado, retoma-se várias vezes em água e seca-se ao ar. Purifica-se por cromatografia sobre si1ica:eluição:diclorometano puro, depois diclorometano com adição de metanol até 10%.
Hidrocloreto: a base dissolve-se em acetona. Adiciona-se éter saturado de ácido cloridrico até pH=1. Decanta-se a solução sobre éter isopropílico, filtra-se, seca-se.
m= 11 g £<7θ5= -29,5 (c=1, MeOH)
RNM: 3H a 1,85 (s, CHo-C-); 18H entre 2,00 e 3,75 J l!
o (m, N - CHg, todos os CH2, CH-CgHg); 13H entre 6,80 e 7,70 (m, H aromáticos); 1H a 8,10 (s, NH-C-)
II
EXEMPLO 73
Hidrocloreto de N-metil N-/4-(4-feni 1-4-aceti lamino-piperidini 1) 2-(3,4-dicloro-feni1)buti l/benzamida ( + ).
enantiómero (+) prepara-se segundo o mesmo método operatório que para o enantiómero (-) descrito no exemplo 41 em cima substituindo, na etapa 4, o ácido D(-) tartrico pelo ácido L (+) tartrico.
= +30,6 (c = 1, MeOH)
-73RNM: 3H a 1,85 (s, CH--C-); 18H entre 2,00 e 3,75 II 0 (m, N-CHg, todos os CH2, CH-C5H5); 13H entre 6,80 e 7,70 (m, H aromáticos); 1H a 8,10 (s, NH-C-)
II
EXEMPLO 74
Hidrocloreto de N-/'2-(2,4-dicloro-fenil )-4-(4-hidroxi-4-feni 1piperidinil)-but i lJ-N-meti1-2-tiofeno-carboxamida (-).
Este composto prepara-se procedendo segundo o exemplo 72 em acima.
£<7ρ5 = _51j0 (c=1j Me0H)-
EXEMPLO 75
Hidrocloreto de N-/T2-(2,4-dicloro-2,4 fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidinil)-butil<7-N-metil-2-tiofeno-carboxamida ( + ).
Este composto prepara-se procedendo segundo os exemplos 72 e 73 em cima.
= +52,7 (c = 1 , MeOH).
Os álcoois sintetizados segundo o exemplo 1 d) em cima ou segundo o exemplo 42 são os intermediâ rios chave para a preparação dos compostos (I).
Quadro A em baixo descreve diferentes álcoois usados para a preparação dos compostos (I).
-75QUADRO A. Intermediários de sintese
Espectro de RNM.
produto (a)
(d) //V
CH3
Cfí3
CH3 ch3
6,8-7,8 (m, 8 H) ; 4,5 (se, 1 H) ; 2,6-4 (m, 8 H) ; 1,3-2,1 (m, 2 H).
6,8-7,6 2,4 (s, (m, 6 H) ; 3-4,2 (m, 3 H) ; 1,4-2,2 (m, 8
H) H).
6,8-7,8 (m, 6 H) ; 4,4 (t, 1 H) ; 2,6-4 (m, 8 H) ; 1,4-1,9 (se, 2 H).
1,3 (m, 2 H) ; 2,6-5 (m, 9 H) ; 8,2-6,2 (m, 10 H) j 5-2,6 (m, 9 H) ;
1,3 (m, 2 H).

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇOES:
    1-. - Processo para a preparação de compostos de fórmula:
    / \ ι
    Y N-(CH2)m-CH-CH2-N-T-Z (I) \/ L·· na qual:
    Y representa - quer um grupo Cy-N no qual . Cy representa um fenilo não substituído ou substituído uma ou vãrias vezes por um dos substituintes escolhidos entre: o hidrogénio, um ãtomo de halogéneo, um hidroxilo, um alcoxi em CpC^, um alquilo em C^C^, um trif luorometilo, sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um grupo cicloalquilo em Cg-C^; um grupo pirimidinilo ou um grupo piridilo;
    X quer um grupo Ar-(CH2)X-C no qual
    Ar representa um fenilo não substituído ou substituído uma ou várias vezes por um dos substituintes escolhidos entre:
    -πο hidrogénio, um átomo de halogéneo, um hidroxilo, um alcoxi em C^-C^, sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes, um trifluorometilo, um alquilo em C^-C^, sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um grupo piridilo; um grupo tienilo;
    x é zero ou um, x representa um hidroxilo, um alcoxi em C^-C^; um hidroxialquilo no qual o alquilo está em C^Cg; um alcoxi em C^-C^; um fenaciloxi; um carboxi; um carbalcoxi em C^-C^; um ciano; um aminoalqui leno no qual o alquileno ê em C^Cg; um grupo -Ν-(χρ2 no dual os grupos X^ representam independentemente o hidrogénio, um alquilo em C^C^; um grupo -NH-C-Alk no qual representa um alquilo em
    II 1 0 um grupo -Al-NH-C-A1k1 no qual os alquilos são em C1-C3;
    II um acilo em C^C^; um grupo -S-X2 no qual X2 representa o hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^:
    ou ainda X forma com o átomo de carbono ao qual ele está ligado e com o ãtomo de carbono vizinho no heterociclo, uma dupla ligação;
    - m ê 2 ou 3;
    - Ar1 representa um fenilo não substituido ou substituído uma ou várias vezes por um dos substituintes escolhidos entre: o hidrogénio, um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de flúor, um trifluorometilo, um alcoxi em C^-C^, um alquilo em C^-C^, sendo os referidos substituintes idênticos ou diferentes; um tienilo; um benzotienilo; um naftilo; um indolilo; um indolilo N substituído por um alquilo em C^Cg;
    -78R representa o hidrogénio, um alquilo em C^-C^; T representa um grupo escolhido entre
    0 W
    II II
    -C- e -C-NHsendo W um átomo de oxigénio ou de enxofre, e
    Z representa quer o hidrogénio, quer M ou OM desde que T represente o grupo
    0 W
    II II
    -C- e -C-NH;
    M representa um alquilo em C^-C^; um fenilalquilo no qual o aiquilo está em C,j-C3, eventualmente substituído sobre o ciclo aromático por um halogêneo, um trif1uorometilo, um alquilo em C^-C4, um hidroxilo, um alcoxi em C^-C^; um piridialquilo no qual o alquilo está em C^j-Cg; um naftilalquilo no qual o alquilo está em C^-Cg, eventualmente substituído sobre o ciclo naftilo por um halogêneo, um trifluorometilo, um alquilo em C^-C^, um hidroxilo, um alcoxi em C^-C^; um piridiltioalquilo no qual o alquilo está em CpC^; um estirilo; um grupo aromático ou heteroaromático mono-, di- ou tricíclico eventualmente substituído ;,
    a) se tratar uma amina livre de fórmula:
    H R
    E-(CH2)m-C-CH2-N-H Ar' (IX) na qual m, Ar1 e R são tal como definido anteriormente e E re presenta um grupo 0-protector tal como por exemplo 2-tetra-hi dropiraniloxi ou um grupo no qual Y é tal como definido anteriormente entendendo-se que
    X
    I quando Y representa o grupo Ar-(CH2)X-C, em que X é um hidroxilo, este hidroxilo está protegido; ou uma arnina de fórmula
    H · R
    I I
    HO-(CH2)m-C-ÇH2-NH(H’)
    I
    Ar' na qual m, Ar' e R são como anteriormente definidos, sendo a referida arnina de fórmula (11') eventualmente sob uma forma opticamente pura, quer com um derivado funcional de um ácido de fórmula:
    HO - CO - Z (III)
    -80no qual Ζ é tal como definido anteriormente desde que se deva preparar um composto de fórmula (I) em que T ê -CO-, quer com um iso(tio) cianato de fórmula:
    W = C = N - Z (IIP ) na qual no qual W e Z são tal como definido anteriormente desde que se deva preparar um composto de fórmula (I) em que T é -C(W)-NH-, para formar o composto de fórmula:
    H R ι ι
    E-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (IV) i
    Ar'
    -b) depois, quando E representa o tetra-hidropiraniloxi, se eliminar o grupo tetra-hidropiranilo por acção de um ãcido, podendo a referida desprotecção ser realizada directamente sobre o composto de fórmula (II) para fornecer o composto de fórmula (II1) que é então tratado com um dos compostos de fórmula (III) ou (IIP);
    -c) se tratar a alconalamina N-substituída assim obtida de fórmula:
    81H R H°-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (V)
    Ár’ com o cloreto de metano-sulfonilo
    - d) se fazer reagir o mesilato assim obtido de fórmula:
    H R l 1 , .
    CH3S02-0-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (VI)
    Ár’ com uma amina secundária de fórmula:
    (VII) na qual Y ê tal como definidos anteriormente;
    e
    - e) após desprotecção eventual do hidroxilo representado pelo X, se transformar eventualmente o produto assim obtido num dos seus sais.
    2ã. - Processo segundo a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar uma amida livre de fórmula (II) na qual E, m e R são tal como definidos na reivindicação 1 e Ar' ê o grupo 3,4-diclorofenilo.
    3ã. - Processo segundo uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizar uma amina livre de fórmula (II) na qual;
    Ar', m e R são tal como definidos numa das reivindicações 1 ou 2;
    E representa o grupo:
    no qual Y é um grupo Ar-(CH2)X-C no qual;
    Ar e x são tal como definidos na reivindicação 1 e x é um grupo hidroxilo, acetoxi ou um grupo -NH-C-Alk no qual Alk li representa um alquilo em CpCg.
    -834a. - Processo segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar uma amina de fórmula (II) na qual:
    E, m e Ar' são tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3,
    R ê o grupo metilo.
    5a. - Processo segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar um derivado funcional de um ãcido de fórmula (III) no qual Z é tal como definido na reivindicação 1.
    6a. - Processo segundo a reivindicação 5, caracterizado por Z ser um grupo tienilo.
    7a. - Processo segundo a reivindicação 5, caracterizado por Z ser um grupo fenilo, eventualmente di-substituído por um halogéneo, tal como o cloro.
    cação 1, 8ã. - Processo caracterizado por: segundo a reivindi- D no passo a) qual: se fazer reagir uma amina de fórmula (II) na - E é o grupo tetra-hidropiraniloxi; - m é igual a 2; - Ar’ ê o grupo 3,4-diclorofenilo; - R é o grupo metilo;
    com um composto de fórmula (III) na qual Z ê o grupo fenilo e
    -842) no passo d) se utilizar uma amina secundária VII, na qual Y ê o grupo 4-fenilacetilamino para formar a N-metil-/4-(4-feni1-4-acetilaminopiperidini1)-2-(3,4-diclorofeni1)-buti1/benzamida.
    9â. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 2 caracterizado por:
    1) se utilizar uma amina de fórmula II na qual:
    E é o grupo tetra-hidropiraniloxi;
    m ê igual a 2;
    Ar' é o grupo 3,4-diclorofenilo;
    R ê o grupo metilo;
  2. 2) se desproteger esta amina de fórmula (II) por formar o composto hidroxilado de fórmula (II1);
    H R
    HO-(CH2)m-C-CH2-NH (II')
    Ar'
  3. 3) se proceder à resolução da amina de fórmula (II') por reac ção com um ácido opticamente puro e
  4. 4) se fazer reagir o composto opticamente puro resultante com um composto de fórmula (III) na qual Z é o grupo fenilo;
  5. 5) se proceder em seguida nos passos c), d) e e) tais como definidos na reivindicação 1 para formar os enantiómeros que se seguem:
    -85N-metil-/4-(4-fenil-4-acetilamino-piperidinil)-2-(3,4-dicloro feni1)butit/benzamida (-) e seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos.
    N-meti l-/4-(4-feni 1-4-aceti laminopiperidini 1 )-2-(2,4-diclorofeni1)-buti ljbenzamida () e seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos.
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