PT95790A - Processo para a preparacao de compostos aromaticos aminados - Google Patents

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Xavier Emonds-Alt
Pierre Goulaouic
Vincenzo Proietto
Didier Van Broeck
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Sanofi Sa
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Description

1 J
0 presente invento tem como objectivo novos derivados aromáticos susbtituidos por um grupo smino o por diversas funçSes ésteres, aminas ou amidas, assim como seus enanteómeros» 0 presente invento refere-se também ao processo de obtenção dos compostos, que pode ser enanteoselectivo e a utilização dos compostos de acordo com o invento em composiçSes de utilização terapêutica de acordo com α invento e «sais particularmente em fenómenos patológicos que compreendem o sistema de neuroquininas cornos a dor (D* RESOLI et al>, Life Sciences, 1987, 4Θ, 109-117) , a alergia e a inflamação (3.E., MORLAY et al. , Life Sciences, 1987, 41 , 527-544), a insuficiência circulatória <J„ LOBAY et al., 1977, Substance-P, Von Euler, U.S. e PsrnoK ed = 3 287-293, Raven Press, New York), as perturbações gastrointestinais (D. EEGOLI et a., Trentís harmacoi. Bei., 1985, è, 4Β1-4Β4Ϊ, as perturbações respiratórias <J. MIZRAHI et aL 5 Pharmacolagy, 1982, 25, 39-50.
Ligantes endógenos aos receptores das neuroquininas foram descritos, tais como substâncias P (SP), a neuroquinina A íNKA) \8„d. BhILEY et al., 1983, Substance P, P. Strabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) a a neuroquinina B CNK8) <S.P. WATSGN, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Os receptores com neuroquininas foram reconhecidos em numerosas preparações e são actualmente classifiçados em três tiposs NK.| , MK.-, e NIC,.. Enquanto que a maior psarte das preparações estudadas até agora, apresentam mais tipos de receptores, tais como o iléo de cobaia CNK., , MK~ e MK-*.), algumas de entre elas só possuem um, tais como a artéria carótide do cio (MK.}, a artéria pulmonar do coelho desprovida de endotélio (MK^> e a veia porta do rato C NK-) (D. REGOLI et al., Trends Rbarmacol» Sei., 9, 290-295 e Pharmacalogy, 1989, 38, 1-15).
Uma caracterização mais precisa dos diferentes recepto-res é possível pela síntese recente de agonistas selectivos. Q 11 1 Λ
Assim, a [Sar , Met-(02) ] SP, a [Nle ] NKA4_1Q, e a [Me
Phe7]-NKB apresentariam uma selectividade respectiva para os receptores ΝΚχ, NK2 e (cf D. Regoli, 1988 e 1989 anteriormen-te citado).
Descobriu-se agora que certos compostos aromáticos aminados possuem propriedades farmacológicas interessantes, tanto quanto antagonistas dos receptores e neuroquininas e são nomeadamente úteis para o tratamento de toda a patologia dependente da substância P e jneuroquinina. Assim de acordo com um dos seus aspectos, o presente invento diz respeito a derivados aromáticos aminados de fórmula: X X' \ / Ar - C -
U Q (CH2)m Ç ^2 Ar'
R N - T -Z (I) na qual: - i é 2 ou 3; - Ar e Ar' representam, independentemente, um grupo tienilo; um grupo fenilo insubstituído, mono ou di-substituído por um átomo de halogénio, de preferência vim átomo de cloro ou de flúor, por C^-C^ alquilo, por um trifluorometilo, por um alcoxi em que o alquilo está em C^-C^, por um hidroxilo, por um metilenodioxi; um grupo imidazolilo; Ar' podendo igualmente ser um grupo
benzotisnilo insubstituida ou sushfcifcuido por halogénio da prafertncia por um átomo de cloro ou de flúor| um grupo naftilo insubstituído ou substituído por um halogénio de preferência por um átomo de flúors um grupo bifenilof um indolilo insubstituído ou substituído sobre azoto por um grupo benzilo? - X representa hidrogénio? - X' representa hidrogénio,, um grupo hidroxilo5 onde está ligado a X” seguidamente para formar uma ligação carbono-carbono? ou onde cada „ ou entSo X s Χ'? em conjunto» formam um grupo oxo dialquilaminoalquiloxiimino de férmula --14-0- í Cí-t, pé 2 ou 3 s Am é um grupo dialquilamino» podendo alquilo conter de 1 a 4 átomos de carbono? - Y representa um átomo de azoto ou um grupo uíX“> onde X“ é hidrogénio ou5 com X'? forma uma ligação carbono-carbono? grupo ' á um podendo - Q representa hidrogénio,, um grupo C^-C^ alquilo ou um aminoalquilo de fórmula —(CH~> —Am'? onde q é 2 ou 3 e Am grupo piperidino» 4-benzilo piperidino ou dialquilamino,, cada alquilo conter de i a 4 átomos de carbonos - H representa hidrogénio,, um grupo meti lo ou um grupo (CH^) -L? onde n é um número inteiro de 2 a L· e L é hidrogénio ou um grupo sffiinoj - T representa um grupo escolhido entre
0 W EI li
—C— e -C-NH sendo W um átomo de oxigénio ou enxofre3 e - Z representa ou hidrogénio ou M ou OM quando T representa o grupo O w ii n grupo -C-, ou M quando T representa o grupo -C-NH-; M represenata hidrogénio ou c^~cq alquilo linear ou ramificado; fenilalquilo no qual o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos de carbono, insubstituído, mono ou poli-substituído no ciclo aromático poe halogénio, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; piridilalquilo no qual o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos de carbono; naftilalquilo no qual o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos de carbono; estirilo; fenilo substituído por um grupo (1-metil)--2-imidazolil-tioalquilo no qual o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos de carbono; l-oxo-3-fenilindan-2-ilo; um grupo aromático ou heteroaromático insubstituído mono ou poli-substituído; ou um dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos;
Os sais dos compostos de fórmula (I) de acordo com o presente invento compreendem tanto os formados com ácido minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma conveniente cristalização dos compostos de fórmula (I), tais como o ácido pícrico ou o ácido oxálico ou um ácido opticamente activo, por exemplo um ácido mandélico ou camfossulfónico, como os que formam sais farmaceuticamente aceitáveis tais como hidrocloreto, hidro-brometo, sulfato, hidrogenossulfato, dihidrogenofosfato, metanos-sulfonato, metilsulfato, maleato, fumarato, 2-naftaleno sulfona-to, glicolato, gluconato, citrato, isotionato.
De uma maneira particular, na fórmula (I), Z representa um grupo aromático ou heteroaromático mono-, di- ou tricíclico, podendo ter um ou mais substituintes, cujo um átomo de carbono do carbociclo aromático ou do heterociclo aromático está directamen-te ligado ao grupo T. - ' . - .ν' -
Hsis particularffisnte3 o radical Z pode ser um grupo fsnilo, que pode ser insubstitaida ou evsntualmente conter um ou. mais substituiutes»
Quando Z é um grupo fenilo, este pode ser de preferencia mono- ou dissubstituídos nomeadamnete na posição 2?4? mas também por exemplo na posição 2,3,= 4,,5, 3,4, ou 3,,5§ pode também ser trisubstituídOp nomeadamente na posição 25456=s mas também por exemplo em 2P354? 2,3,5 du 2?4s5? 3,4,,5,¾ tetrasubstituido, por exemplo em 2,3,4=,5, ou pentasubstituido» Qs substifcuintes do grupo fenilo podem sers Fg Clρ Brg Ιρ OH.5 NH^s NH-CO-NH^p C0MHop CF^s C^ —C^^ alquilo, de preferência , sendo preferidos meti lo ou etilo, assim como por exemplo n-propilo, isopropilo, n- bu ti 1 o, isobutilo, sec—butilo, terc-butilo, pentilo ou n-penti-lo, hexilo ou n-hexilo, heptilo ou n-heptilo, octilo ou n-octilo, nonilo ou n-nonilo assim como decilo ou n-decilop alcenilo contendo 2 a i05 de preferencia 2—4 átomos de carbono, por exemplo vinilo, alilo, i-propenilo, isopropenilo, buienilo ou l-butsn-í-, -2-5 -3- ou -4-í1d? 2-haten-l-ilD, 2-buten™2-ilDg pentenilo, hexenilo ou decenilop alcinilo contendo 2 a 1Θ, de preferência 2-4 átomos de carbonos por exemplo etinilo, 1-propin— -l-ilo5 propargiloj butinilo ou 2—hutin-l-ilo, pentinilo, deci-nilon cicloalquilo contendo de 3a 8, ds preferência 5 ou 6 átomos de carbono, sendo preferidas cícloperitila ou ciclahsxilo, assim como por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, i-, 2- ou 3-metilciclopsntilQ? 1~, 2-, 3- ou 4-metiicicÍDhexiIo, ciclhspti-lo ou ciclooetilog bicicloalquiio contendo de 4 a iif de preferência 7 átomos da carbono, sendo preferidos exo ou endo 2-nor-bornilo, assim como por exemplo 2~isobarnilo ou 5-eamfilog hidroxialquilo contendo de 1 a 5, ds preferência 1-2 átomos de carbono, sendo preferidos hidroximetilo a 1- ou 2-híaroxistílo, assim como por exemplo i-hidroxiprop-l-ilo, 2-hidroxiprop-í-iIo, 3-hidroxiprop-l-iloç Í-hidroxiprop~2~iIo5 1-hidroxibut-l-ilo,
J
J
J isopropiltia, Í-hidrQ;-íi.psnt-Í~ilQ| alcoxi contendo 1 a I@? da preferência 1-4 átomos tíe carbono, sendo preferidos meioxi ou stoxi, assim como por exemplo n-propaxi, isopropoKi, n-butoxin isobutoKi, see-buta-xi, terc-butoxi, psntiloxi, hexiloKi, heotiloxi 9 ociiiaxi, noniloxi ou deciloxis alcoxibutila contendo 2 a ΪΘΡ de preferência 2 a o átomos de carbono, por exemplo alcoximetilo ou alcoxi-stilo5 tal como metoximstilo ou 1- ou 2- mstoxistila9 1- ou 2-n-hutoxietiIos 1- ou 2-n-octiIoxietilog alcoxialcoxialquilo contendo até 1®, de preferência de 4 a 7 átomos ds carbono, por exemplo alcoxialcoxímetilo, por exemplo 2~metoxietCíKÍmstilD5 2-etoKÍetoximetilo ou 2-isopropaKistoKÍmetilo5 alcoxialcoxietilo por exemplo 2-<2~mstoxietoxi )stilo ou 2-<2--etoxietQXÍ letilo = alcoxialcoxi contendo de 2 a 1®, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo 2-metoxistoxi, 2-etoxietoxi ou 2-n-buto-xietoxip alceniloxi contendo ds 2 a 1Θ, de preferência 2a 4 átomos de carbono, sendo preferido aliloxi, assim como por exemplo viniloxi, propeniloxi, isopropeniloxí, buteniloxi, tal como l-buten-i-, -2-, -3- ou -4-iloxi, 2-buien—i-iIoKÍs 2-huien— -2-iloxi, penteniloxi, hexeniloxi ou decsnilaxi| alceniloxialqui-lo comatè 1Θ, de preferência 3-6 átomos de carbono, por exemplo aliloximetilos alciniloxi contendo ds 2 a de preferência 2 a 4 átomos de carbono, sendo preferido proparqiloxi, assim como por exemplo etiniloxi, i-propin-l-iloxi, butiniloxi ou 2-butin~í-iI™ oxi, pentiniloxi ou deciniloxis alciniloxialquilo contendo de 3 a íô5 ds preferência de 3 a 6 átomos ds carbono, por exemplo etiniloximetilo, propargiloximetilo ou 2-<2—butin—l-iloxiletiloj cicloalcoxi contenda 3a 8, de preferência 5 ou ò átomos de carbono, sendo preferidos ciclopentiloxi ou ciclohexiloxi, assim coma por exemplo clcloprapiloxi, ciclobutiloxi, 1-, 2- ou 3-ffis— tilciclopentiloxi, í-? 2-, 3- ou 4-metilciclopentiloxi5 ciclohexi-oxi ou cicloactiloxi |j alquiltio contenda ds i a 1Θ, de preferência de 1 a 4 átomos de carbono, sendo preferidos meti 1 tio ou. et.il tio, assim como por exemplo n-propiltiOg n-bufciItio5 isabutiltiQg sec-hutiltio» terc-butiltio» pen til tio,, hsKÍItio5 octilticíg noniltio ou deciltios alquil tioalquilo contendo de 2 a 1Θ5 de preferência de 2 a 6 átomos de carbona, por exemplo metiltIometilo5 2-metiItioetiio cu 2-n-butiltioetilop acilamino5 a saber5 alcanoiiafnina contendo de 1 a 75 de preferência í a 4 átomos de carbono» sendo preferidos íormilamino e acetilafnino3 assim como propionilsmina5 butirilamxno? isobutiri X™ amínOg valerilaminog caproi1.amino5 heptanoilamino5 assim como aroilamina ou benEoilaminop acilaminoalquilo? de preferência alcanoilaminoalquilo contendo de 2 a 8? de preferência 3a é átomos de carbono,. tal como formilaminoetiloj acetilasinoetilo,. propionilaminoetilog n-butirilosminoetilo,, formilaminopropilo, acetilaminopropiloj prapionilaminopropilaj formilaralnobutilo» acetilaminobutilog assim como propionilaminobutilos hutirilamino-butilop aciloxi contendo de 1 a 6? de preferência 2 a 4 átomos de carbonog aeetiloxi,, sendo preferidos propioniloxi ou butiriloKi5 assim como por exemplo formiloxi? valeriloxi3 caproilOKip alcaxi-carbonilo contendo de 2 s 5» de preferência 2a 3 átomos de carbono» sendo preferidos metoxicarbonilo e etoxícarbonilo3 assim como5 por exemplo¥ rr-propoxicarbonilo, isopropoKicarbQnilo,. n-batoxicarbonilo» isobutoxicarbonilog sec-butoxicarbonilo ou fsrc-butoxicarboniloo cicloalcof;icarbonilo contendo de 4 a 8? de preferência 6 ou 7 átomos de carbono,, sendo preferidos ciclopsnti-loxicarboniloj ciclobexiloxicarbonilo» assim como ciclopropiloxi-cartaonilog ciclobutiloxicarbonilo ou cicloheptiloxicarbonilog alquilaminocarbonilamino contendo de 2 a 4 átomos de carbono,, tal caso metilaminocarbonilamino3 stilaminocarbonilasinoj propilamino-carbonilaminos dialquilaminocarbonilamino contendo de 3 a 7S de preferência 3 a 5 átomos de carbono,, de preferência dimetilamina-carbonilaminoj assim como di-n-propilaminocarbonilaminoj diiso™ propilaminocarbonilaminao < i-pirrolidinoJ-carbonilaminog (í-pipe-ridino)carbonilamino| cicloalquilaminocarbonilamino contendo de 4 a S5 de prsferênci ò ou 7 átomos de carbono» sendo preferidos ciclcpen tilaminocarbonilamino , cic lohex ilaminocarhon i 1 amina , assim CDffiD ciclopropilaminocarbonilamino, ciclobutilaminocarbc™ niiamino, cic lohep ti laminocarboni lamino;; alquilaminocarboniΓ- aminoalquilo contendo de 3 s 9, de preferência 4 a 7 átomos de carbono, sendo preferidos metilaminocarbonilaminoatllo, etilami™ nocarfoonilaminoetilo, etilaminocarbonilaminoprooilo, sti lamino-carbonilaminobutilo, assim como por exemplo metilaminocarboni 1 ·· aminomeiilo, n-propilaminocarbonilaminobutilo, n-butilaminocarbo-nilaminobutilo^ dialquilaminocarbonilaminoalquilo contendio de 4 a ií átomos de carbono, por exemplo dimeiilaminocarhonilaminome-ti.Io5 dietilaminocarhonilaminoeti lo, dietilaminocarbonilaminopra-pilo s dietilaminocarbonilaminohutilo, (1—pirrolidino)carboni1- aminoetilo, (í-piperidinoí-carbonilaminoetilo, cicloalquilamino··-carbonilaminoalquilo contendo de 5 a 12, de preferencia S a li átomos de carbono, sendo preferidos ciclcpen ti laminocarboni lamino···· etilo, ciclopentilaminocarbonilaminopropilo, ciclcpen ti laminocar Ροή 1laminohutilo, ciclohexilaminocarhonilaminoetilo, ciclohexilamino··· carboni1aminopropi1o e ciclohexilaminocarbonilaminobutilo, assim como por exemplo ciclopropilaminocarbonilaminometilo, ciclahep··· tilaminocarbonilaminoetiloρ a1coxicarbonilaminoalquilo contendo de 3 a 12, de preferência 4 a 9 átomos de carbono, sendo preferidos mstoxicarbonilaminornstilo, etoxicarbonilaminoetilo, n-propoxi-" carboni laminoe ti Io, isopropox icarboni laminoeti lo , n-butox icarbo·-nilaminoetilo, isohutoxicarbonilsminoetilo, sec-butoxicarbonil-aminoetilo, iere-butoxicarbonilaminoetiIo, etoxicarbonilaminopro-pi lo, n~butoxicarbonilaminopropilo, etoxicarbonilaminohutilo, n-butoxicarbonilsminobutilo, assim como por exemplo n-propoxicar·-boni 1 aminopropilo, n—propcxicarboni i aminobuti 1 o, isopropoxicarbo-nilaminobutilo, cicloalcoxicarboniiaminoalquilo contendo de 5 a 12, de preferência Ba 11 átomos de carbono, sendo preferidos ciclcpentiloxicarbonilaminoetilo, ciclopentiloxicarbonilaminopro— pilo, ciclopentiloxicarboni1aminobuti lo, ciclohexiloxicarbon11ami-noetilo, ciclohexiloxicarbonilaminobutilo, assim como por exemplo
cicloprapilaxicarhonilaminomstiio, cicloheptiloxicarbonilamina-etilo, carbamoilalquilo contendo de 2 a 5? de preferência 2 átomos ds carbono, de preferência carbamoilmetilo, assim como carhamoiletilo, carbamoilpropilo, carbamoilbutilos alquilamino-carbonilalquilo contendo da 3 a 9, ds preferência 3 a & átomos ds carbono, sendo preferidos metilaminocarboniletilo, etilaminocar-bonilmeiilo, n-propilaminocartaonilmetilaj isopropilaminocarbani1~ metilo, n-batilaminocarbonilmetilo, isohutllaminocarbonilmeillo, sacbutilaminocarboni ImstiiQj terc-butilaíuinocarbonilmetilo, assim como por exemplo etilaminocarboniletiIo, etilaminGcarbonllpropi-lo5 stilaminocarbonilhutilo, n-prooilamiRocarbonilbutilo5 n-fou™ tilaminocarbonilbutilog dialquilaminocarbonilalquilo contendo de 4 a 115 ds preferência 4 a 8 átomos da carbono, sendo preferidos dimetilaminocarbanilmetilo, dietllâminocartaoniltnetilo, di-n—pro-pilaminocarbonilmetiloj <l-pirrolidinolcarbonilmetilo, (1-pipe-ridinolcarhoniImstlio, assim como por exemplo dietilaísinacarbo-niletilo, <l“piperidino)carhoniletilo, dietilaminocarbonilpropi-Xo, dietilaminocarbonilbuillo, cicloaIquilaminocarboni1alquilo contendo de 5 a 12, de preferência 7 ou 8 átomos de carbono, sendo preferidos ciclopeniiiaminocarhonllmetilo e ciclonexílami-nocarbonllmetilo, assim como por exemplociclopropilaminocarboni 1-meti lo5 ciclohutilaminocarbonilmetilo, o iclohepti laminocarboni l-~ mstiiOç ciclobexi/íaminacarboniletilo, ciclohexilaminocarbonilpropilo. eiclohexilaminocarbonilbutiios alquilaminocarbonilalcoxi contendo tís 3 a 18, ds preferência 3 a 5 átomos da carbono, senda preferido metilaoiinocarhonilmetoxl , assim como por exemplo metilaminocarboniletoxi , metilafflinocarbonilpropQxi g dialquilami-nocarbonilalcoxi contendo de 4 a iô, de preferência 4 a 7 átomos da carbonQg tal como dimetilaminocarbonilmatoxi, dietiiaminocar-boniletoxi , í1-piperidini1>carboniImetoxi = cicloalquilaminocarho-nilalcoxi contendo de 5 a 11, de preferência 7 ou 8 átomos de carbono, tal como ciclopentilaminocarbonilmetoxi, ciclohexilamino-carbonilmetoxi = U grupa fenilo Z é também e ven tua I men te poiisubstituido por um grupo fenilog um grupo benz i X o y um grupo bsnzoilop um grupa fenxltioalquila em que a alquilo está em C^-C- 0 grupo fsnilo Z é ds preferência mono ou dissuhsti-tuído por um haloaénio* sendo particularmets preferido o grupo 2Ρ 4-dicÍorofsnilo = 0 radical Z pode igualmente representar um grupo aromático biciclico tal como o í- ou 2-naftilo;; l-~3 2-5 3~? 4“? 5~s 6--? 7~inoenilo5 dos quais uma ou mais ligações podem ser hidragenadâs5 podendo os referidos grupos ser insubstituidos ou conter eventualmente um ou mais substituiutes tal cornos um halogénio e mais particularmente um átomo ds f 1 úor;1 o grupa alquilo,, fenilo,, ciano= hidroKÍalquilo5 hidrDKÍ? okd,, slquilcar— bani lamina s alcoxicarbonilo,, tioalquila nos quais os alquilas estio 0.,-0.= hidroxialquila,. 0 radical Z pode ser também um grupo piridilo5 tiadia-zolilo= indolilo, indazolilo» imldazoixlo,, faencimidazolila,, quinoleiloj benzotriazolilo^ benzofuranilo3 benzotisnilc,, benzo-t.Íazalilo? ben zisotiazo 1 i. la, quinolilo,, isaquinol i lo ? bsnzoxaía-lilo, benzisoKazolilo, henzoxaziniio5 faenzodioxinilo ou piridini-lo5 isoKasolilo3 bensapiranilOy tiazolilaf tienilo? furila5 piranilo, cromenilo, isobenzofuranilos pirrolilo, pirazoliio5 pirazinilOj pirimidinilo5 piridasinilOj indalizinila= indolizí-nilo, ftalazinilo? quinazolinilos acridinilo, isotiazolilo, isocromanilO;, cromanilo 3 dos quais uma ou mais iigaçSes duplas podem ser hidrogenadas. podendo os referidos grupos ser insusbti-tuídos ou conter eventualmente um ou cnais substituintss tal comas um halogénio e mais particularmente um átomo de flúor5 o grupo alquilo,, fenilas cianor. hidroxialquila,, hidroKÍ5 ακο?
alquilearbonllamino s aicoKÍcarbonila? fcioalquilo em que os alquilos estio em --0^ =
0 radical Z pode também ser um grupo piridilo5 tiadia— zolilo? indolilOj IndazoIiIo5 imidazolila? benziffiidâzalila5 benzotriazolilo? benzofursnilc* benzotieRÍlQs herszotiazolilobenz-isotiazolilo? quinoIiIo5 isaquinolilo* bsnzoKazolila, benzisoMa™ zolilo, benzoxazinilo, henzodioKinilo? xsoxazolilo5 benzopxraní-lo? tiszoliIa3 tienilGj furila? piranila5 cromenilo? isobenza-furaniloj ρίΓΓοΙχΙο,ι pirszolilos piraziniIos pirimidinilo, piridazinilo, indaiizinilo5 ftalazinilo» quinazolinilo* acridini·-los isotlazolilo^ isocromaniIo, cromanilo5 em que uma ou mais ligações duplas podem ser hidroganadas? podendo os referidos grupos insubstituídos ou conter eventualmente um ou mais substi™ tuintssj tais cornos o grupo alquilo? fsnilo? ciano, hidroxial·--quilo, hidroKÍ? alquilcarbonilamino e aIcoxicartaonilo5 tioalquilo nos quais os alquilos estão em C
De acordo com outro dos seus aspectos3 o presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos aromáticos amimados diferentemente substituídos de fórmula (I) e dos seus saiss caracterizado por a) se tratar uma amina livre de fórmulas 0 R° E- < CH.-v) “C-CH.--NH <11) i m j
Ar' na qual m? Ar'e Q são como anteriormente definidosf R° representa hidrogénio» um grupo metilo ou um grupo íCH^l_ç-L°, onde n, é tal “ - . ώ 11 * como anteriormente difinido e L°è hidrogénio ou um grupo amina protegido por um grupo M-protector§ s E representa um grupo hidrQKÍ5 um grupa O-protegida tal como 2-tetrahidropiranila ohív ou um grupo X Xo ___
Ar -Yi ϊ u- u onde Arjj X e Y são como definidos anteriormsntB 5 X^rsprsssnts um grupo X' tal como definido anteriormente.; no qual o grupo hidroKi é protegido por um grupa O-protectorj ~ com um derivado funcional de um ácido de fórmulas na qual Σ é como definido s.nterionnsnte3 quando se deva preparar um composto de fórmula U) onde T é ~C0-~„ ~ ou com um iso<tio)cianato de fórmulas na qual W e Z s§to como snieriormente definidos;, quando se deseje preparar um composto de fórmula (I) onde T é ~CCW>-WH-P para formar um composto da fórmulas Q R°
1 J E“(CH0),-C-CHo-N-T-Z (IV) i í S : j£.
Ar’
h) quando E representa tstrahidropiranilo;<i ? se eliminar o grupo tetrahidropiranilo por hidrólise ácida,, podendo alternativaments a hidrólise ter lugar na etapa a) sobre a amina de partida de fórmula CIIK c) se tratar a alcanolamina N~substituída assim obtida tíe fórmu— 1 a Q R° í !
H0-(CH2)m-C-CH^-N“T-Z com cloreto de metanossulfanilop a) se fazer reagir □ mesilato assim obtido de fórmulas
com uma amina secundária de fórnsulas
v_y (VII) na qual Ars Y5 X e X' sâo cosío definidos snteriormentes e5 se eliminar os eventuais grupos O-protectores e M-protectores e se transformar α produto assim obtido num dos seus sais.
Como derivado funcional do ácido < ϊ11 >,, utiliza~se o próprio ácido convsnisntemente activado por exemplo por ciclo-hexiIcarhodiimida ou por hexafosfato de benzoiriazolilo M-oxi-trisdimetilaminofosfónio (BOP), ou então um dos seus derivados funcionais que reajam com aminas, por exemplo um anidrido5 anidrido misto5 cloreto ou um éster activado= Quando Z á um grupo un5 o referido ácido é ácido carbónico e5 como derivado funcional ? utiliza-se o monocloreto, a saber um clorofromiato Cl-CO-OrL
Os grupos N-protectores eventualmente presentes no grupo R° do composto de fórmula <II) são os grupos W-protectores clássicos bem conhecidos do técnico e de preferencia os que são elimináveis por hidrólise ácida, tais como o grupo tritilo e metoxitritilo.
Os grupos O-protectores eventualmsnts presentes no grupo X* sSo igualmente os grupos O-protectores clássicos bem conhecidos do técnico s da preferfncia aqueles que sSo elimináveis por hidrólise ácida, suave., tais como os grupos 2-tetra-hidropiranilo, t-butxldimstilsililo e mstoximetllp.
Quando se utiliza, como produto de partida, um composto de fórmula (II) onde E representa um grupo
χ· Xo ___ Ar -(/- γ d_ V_7 o processo do pressnis invento pode ser rsorsssntsdo s ilustrado em detalhe peio seguinte hsquema is
X X \ / Ar-C-Y V/
Q R I I N-(CH2)m-C-CH2”NH (II’)
Ar'
Cl-C-Z (Illa) II 0 -> Ar + desprotecção X X' ν/Λ- w (CH2)m-C-CH2-N-C-Z (Ί')
Ar' W=C=N-Z (III') X^ X'_. Q RH -> Ar-C-Y7 \-(CH2)m-C-CH2-N-C-N-Z (i") + desprotecção vy
Ar'
W
Na fórmula ClIIa) anterior5 considera-se o cloreto de ácido corno derivado funcional reaciivo do ácido (11!)» 0 cloreto de ácido é utilizado quando se deseja preparar um composto <!') onde Z é DM= A reacçao com o cloreto de ácido é efectuada num solvente inertes tal como o diclorometano ou fasnzsno na presença de uma base tal como por exemplo a trietilamina,, è temperatura ambiente»
Neste caso particular de a reacçáo do composto CII') com cloroformato de fórmulas
C1-C-0M 0 é efectuada de acordo com os métodos habituais»
Quando Σ não é 0M? pode-se utilizar um outro derivado funcional ou pode-se partir do ácido livre (III) reali zando-se uma junção de Ϊ1Γ) com o BOP CheKafluorofosfonato de hsnzoiri-azoiilo N—OKitrisdimetilaminofosfónia)» depois adicionando o ácido (ΙΪΙ) na presença de uma base orgânica como por exemplo a trietilaminap num solvente como diclorometano ou dimetilforma-mida» à temperatura ambiente? sendo os compostos ílr) obtidos isolados s purificados fls acordo com métodos habituais, como por exemplo a cromatografia ou a recristalização
Pode também fazer-se reagir <11' ) com um isoítio/cianato W=C=N--Z (III') num solvente anidro inerte tal como por exempla benzena5 durante uma noite à temperatura ambiente s depois se tratar a mistura reaccional de acordo com métodos habituais para se obterem os compostos {I")„ de fòrrt O procí
UíU-snou omu a CIϊ ) onde E •w
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ca 'OQU LU LiS par tida -=--0 utiliza \J.\n CUÍlipLÍ' epresenta um grupo totrahidv ‘"Dpi Γ 'anilo nvsnCQ DOQ e s er reoreiseíi Ir. a d o 0 á. lustr
ESQUEMA * Çl R° °“(cH2)m-C-CH2-lljH Ar' (II") vir { vLo Çí R°
7> H0-(CH2)ra-C-CH2-AH
Ir’ (II"')
Gl-CO-Z (Illa) ou W=C=N-Z (III') 0-(CH2)m“C-CH2-N-T-Z ir' (IV) hidrólise suave ι (H+) I I I i (Illa) ou (V)
(III')
M ? f
HO-(CH2)m“C“CH2"N~T“Z Àr'
CH3SO2CI
V Q R° 1 I CH3S02-0-CCH2)m-C-CH2-N-T-Z Ar* (VI) (VII) + desprotecção
(D 0 intermediário (IV') assim obtido é desprotegido por hidrólise ácida para condusir sd composto hidroxilsdo livre <v>» fi dssprotscçSo por hidrólise do grupo tstrshidropiraniloxi pode ser efsctuada airsctamente sobre um composto (II')» Obtêm-se assim o composto hidroxilado <11' " '* > que é posto am reacçSo dirsctamente com os reagentes ClIIa) cu CIIJ') como descrito no anterior Esquema 2 para fornecer o composto (v)= Prepara-se seguidamente c mesilato (VI) para o substituir por uma amina secundária de fórmula (VII) para se obter finalmente? depois da desprotscçSío eventual da amina L°s os compostos (I) de acordo com o invento»
Quando o produto obtido no fim da reacçlo entre o composto de fórmula (II) e o composto (III) (como derivada funcional) ou CIII'>5'tem a fórmula IV onde E representa um grupo X .Xo ,—, \ / /\ Ar - C - Y N- onde Ar3 X? Xo e ¥ sao tal como definidos anteriormente» o produto pode ou representar o produto final ou apresentar um grupo hidrc-xi O~protsgido (em X*) ou um grupo amino protegida CL°> ou os dois» Weste último csso? è desejável utilicar-ss5 no produto ds partida CII)S grupos O-protectores e N-protectores podendo ser hidrolisados ao mesmo tempo» A desprotecçSo é efectuada de acordo com métodos conhecidos! nomeadamente, se se utilica» como grupa D-protector? r r
um grupo tetrabidropiranilo, a hidrólise pode ser efectuada tsm condiçSes suaves com um ácido p-toiuenossuIfónicD diluído» Se a molécula do produto <IV> contém ao mesmo tempo um grupo tetra-hidropiraniloxi e um grupo tritílamino? a hidrólise do primeiro pode ser assiin afectuada respeitando o grupo N-protector. enquanto o ácido fónnico liberta ao mesmo tempo os dois grupos protesto rss „
Os produtos os fórmula Cl) assim obtidos são isolados,, sob a forma de base livre ou de sal5 de acordo com as técnicas clássicas*
Quando o composto de fórmula Cl) ê obtido sob a forma de base livre.·, a salificação é efsctuada por tratamento com uai ácido escolhido num solvente orgânico. Por tratamento da base Iivre5 dissolvida por exemplo num álcool tal como o isopropanol „· com uma solução de ácido escolhida no mesmo solvente,, obtém-se o sal correspondente que é isolado de acordo com as técnicas clássicas. Assims prepara-se por exemplo o hidrocloreto,, hidro-brometop sulfato,, hidrogsnossulfatCj dihidroaenofosfatos metanos-sulfonatos metilsulfato, oxalato, malsaio. fumarato, 2-naftaleno sulfonato,,
No fim da reaeçlo,, os compostos de fórmula (I) podem ssr isolados sob a forma de um dos seus sais* por exemplo o Hidrocloreto ou oxalatoρ neste caso. se for necessário, a base livre pode ser preparada por neutralização do referido sal com uma base mineral ou orgânica tal como o hidroxido de sódio ou a tristilamina ou com um carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio. A resolução das misturas racémicas <I> permite que se isolem os enanteórneros que fazem parte do invento. ι
Pode tanibáifi efsctuar—se o desdobramento de misturas raeémicas ds produtos de fórmula C11 > * nomeadamente produtos de fórmula (Π"5 a (Π”’) ou da seus percursoras, a fim de se prepararem enanteómercs dos produtos de fórmula í I) *
Os compostos de partida de fórmula (II) sSo preparados a partir de nitri los ds fórmula E~COU>_; «i. iií
na qual m, b? Q e Ar" sSo tal como definidos anieriormente, por reduçSo e alquilaçao eventual da amina obtida*
Para a preparação de compostos de fórmula (XI) onde R° á hidrogénio, os nitrilos de partida de fórmula (VIII) sao submetidos a uma hidrogenaçSo num alcanol tal cohio o etanol P na presença de um catalisador tal como por exemplo o níquel ds Raney e a amina livre primária poda ser isolada, ds acordo cora os métodos clássicos*
Quando se deseja preprar os compostos de fórmula <II) onde R° é mstilo» trata-se a amina livre, obtida por hidrogenaçSo do nitri lo (VIII) como descrito anteriormente, com um clorofor-mato* por exemplo com cloroformato de fórmula Cl-CQ-OAlq, onde Alq é um alquilo em C,~CJ5 de preferência etilo, para se obter os carbamatos de fórmulas
que são seguidamente reduzidos por meios conhecidos* tais como a acçao de um agente redutor como por exemplo um hidreto metálico? tal como hidreto de sódio e de aluminio5 hidreto de lítio e de alumínio ou por um hidreto de boro» tal como o dimstiIsulfureta de boro» A redução é realizada num solvente^ tal como éter ou tolusna · a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 60°C» A metilamina assim obtida de fórmula s
é isolada de acordo com os métodos habituais»
Para se preparar os compostos tíe fórmula Cil) onde R° é um grupo —íCH^) —L°? onde n e L° são tal como definidos anterior— mente:, trata-se a amina livre obtida por hidrogenaçao do nitrilo (VIII) como descrito anteriormente5 com um derivado funcional reactivo do ácido de fórmulas
Loo-ÍCH^>n_1-C00H para se obter uma amida de fórmulas
Q E-CCri
iT ,) "à~CH^”NH--CO·-- í CrU) -L ° . ííi , é. n~i
Ar' na qual m, n3 t., Ar!5 Q s L° são tal como definidos anteriorman-te. A amida (X);, por redução nas mesmas condições que as descritas anteriormante para o nitrilo íMIII), dá α composto desejado de fórmulas •ÍCH2) QX-
ÍH
Os nitrilos de fórmula (VIII), slo preparadas a partir de nitri los conhecidos, comerciais ou preparados cie acordo com os mátodos conhecidos, de fórmulas
G
Ar que por alquilaçSo com um composto de fórmulas
E- (CH.->} —J à. II! na qual m e E são tal como definidos antariormerite s J é um átomo de halogénio, por exemplo de oromo ou um grupo hidroxin dSo os compostos iVIϊI) desejados <, A síntese dos nitrilos de fórmula íV111> onde E ê um grupo tetrahidropiraniloxi é realizada a partir de um derivado
tetrabidropiraniloxi (THP-0-) obtido por reacçlo entre um alcanol de fórmula Br-CCbu) -OH com m tal coiro definido anteriormente e o dihidropirano para conducir ao composto
Br - CCH2)m - 0 (XII, E = THP-0-, J = Br) que é seguidamente adicionado. na presença de hidreto alcalino sobre um derivado acetonitrilo (XI) para preparar o intermediárias (VIII, E = THP-0-, Q = h)
σΟ-(ΟΗ2)πι “ Í - CN
Ar* correspondente ao composto de fórmula (VIII) que slo percursores intermediários dos compostos (II') do Esquema i anterior., onde Q é hidrogénios o qual pode em seguida ser alquilado. A síntese dos nitrilos de fórmula (VIII) onde E representa um grupo X x°
Ar-C^-Y N- w onde Ar? X, Xo e Y são tal como definidos anteriormente, é efectuado ds acordo cosi métodos conhecidas por adiçSo sobre derivados clorados de fórmulas de um derivado nitrilo ds fórmulas Η
A- L
CN ίϊϊν) na presença ds um ameto ds sódio num solvente tal como o tolueno a temperaturas compreendidas entre 3® e Q®°C» 0 derivado clorado iXIT. I > ê preparado por acçao de un> reagente cloranfce tal como por exemplo o cloreto de tionilo sobre o derivado hidroxilado de fórmulas X X \ / Ar - C -
O
Y
/A
N - (CH2)m0H (XV) ele mesmo preparado a partir da amína de fórmulas
X \ / Ar - C
NH (VII') sobre a qual se fss reagir* se m=2rs o ÓKido de etileno e se m=3;! um 3-halogeno propanol»
As aminas (II) são produtos novos que constituem as chaves intermediárias para a preparação dos compostos de fórmula (I) anterior. Além disso, descobriu-se de maneira surpreendente que as aminas de fórmula (II') são dotadas, como os compostos de fórmula (I), mesmo que a um grau inferior, de uma boa actividade antagonista dos receptores de neuroquininas. A actividade destes compostos estende-se aos derivados desprotegidos de acordo com os métodos clássicos relembrados anteriormente (X°=X' e R°=R).
Assim, de acordo com outro dos seus aspectos, o presente invento diz respeito a compostos de fórmula:
Q E°e-(CH„) -C-CH„-NH-R°° (XVI) δ m j ^
Ar' na qual - E”° representa ura grupo tetrahidropiraniloxi, um grupo hidro-xi, ou um grupo X X°°,—. \ / /\t Ar - C - Y N- Y_i - m é 2 ou 3; - A e Ar7 representam, independentemente, ura grupo tienilo; um grupo fenilo insubstituído, mono ou di-substituído por um átomo
de haloqánio, de preferfncia um átomo ds cloro ou ds flúor, por um alquilo em C^-C^, por um trifluorometilo por um alcoxi em que a alquilo está em Có-C^, por um hidroxilo,, por um metiignodioxi ? um grupo imidazolílo? podendo Ar' ser um grupo hsnzotienilo insubstituído ou substituído por hslogénio de preferfncia por um átomo ds cloro ou de flúor5 um grupo naftilo nlo susbtituido ou substituído por um halogénio de preferfncia por um átomo de f1úor% um grupo bifenilo? um indolilo insubstituído ou substituído sobre o azoto por um grupo henzilo? - X representa hidrogénio? - Xo* represnta hidrogénio,, um grupo hidroxilo livre ou protegido por um grupo O-protector, ou está unido a X,s a seguir definido para formar uma ligaçlo carbono-carbono? u ou entSo M e X005 em conjunto,, formam um grupo oxo ou dialquilaminoalquiloxiimino ds fórmula =^-0-(0-1,,)^-Am,
— H onde p é 2 ou 3 e Am é um grupo diaiquilamino,, podendo cada alquilo conter de 1 a 4 átomos de carbono? - Y representa um átomo de azoto ou um grupo <C(X!!) onde X1! é hidrogénio,, ou, com , forma uma ligação carbono-carbonos - O representa representa hidrogénio, um grupo alquilo em C1-C^ ou um grupo amínoalquilo de fórmula -CCH~> .. x q-sim ? onde q e 2 ou a e And é ura grupo piperidino, 4-benail.a piperidina ou dialquil- amino, podendo cada alquilo conter de 1 a 4 átomos de carbono? “ R°° representa hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo i QH^,),J_00, onde n é um número de 2 a 6 s L-'0 é hidrogénio ou um grupo amino livre ou protegido por um grupo N-protector? ou um das seus sais
Os compostos de fórmula XVI compreendem os compostos de fórmula II que são compostos protegidos, assim como os compostos desprotegidos correspondentes.
Eles são obtidos de acordo com o processo indicado precedentemente para os compostos de fórmula (II), sendo cada etapa seguida de eliminação eventual de grupos N- e O-protecto-res. Eles podem seguidamente ser transformados em sais com ácidos ópticamente activos, o que permite obter compostos opticamente puros.
Os compostos de fórmula (XVI) particularmente preferidos são aqueles nos quais E°° representa hidrogénio; os compostos assim como os seus eneanteómeros correspondem aos compostos de fórmula (II''').
Os compostos de fórmula XVI, com a condição de: - quando m = 2, E°° é um grupo hidroxi, R°° é hidrogénio e Ar é um grupo fenilo não substituído, então Q é diferente de hidrogénio, etilo ou propilo; - quando m = 2, E°° é um grupo hidroxi, R°° é hidrogénio e Q é / hidrogénio, então Ar é diferente dum grupo 3,4-dimetoxifenilo ou 2-tienilo; - quando m = 3, Eoe é um grupo hidroxi, Ar é um grupo fenilo não substituído e Q representa etilo, então R°° é diferente de hidrogénio; são novos produtos.
Os intermediários de fórmula (IV), onde E representa tetrahidropiraniloxi, assim como os intermediários de fórmula (V) e de fórmula (VI) são produtos novos particularmente interessantes e representam um aspecto ulterior ao presente invento. Estes produtos, assim como os compostos correspondentes cujos grupos 0-e N-protectores foram eliminados por métodos clássicos, podem ser reagrupados na seguinte fórmula (V'):
G-0-(CH0) -C-CHL-N-T-Z (V') z m | z
Ar' na qual: - m é 2 ou 3; Θ é hidrogénio» um grupo tetrahidropiranilo ou um grupo mstanos-sulfoni105 ~ Ar representa» um grupo tienilo^ um grupo fenilo insubstituido ou substituído5 mana ou dissuhsfcituído por um átomo tie halogénio* de preferência um átomo de cloro ou de flúor ou por um grupo trifluoroínstilop por um alcoxi em que o alquilo está em 0.,--0-, por hidroKilop um grupo bensatienilo insusbtituído ou substituído por um halogénioi um grupo naftilo insubstituido ou substituído por halogénio, de preferência um átomo de flúorq ou um grupo bifeniloj um grupo indolilo insubstituido ou substituído sobre asoto por um bsnHilop -· Q representa hidrogénio ou um grupo aminoalquilo de fórmula ~(CH0) -Am'? onde q ê 2 ou 3 e Am' é um grupo piperidino, 4-ben-silo piperidino ou diaiquilamino, podendo cada alquilo conter de í a 4 átomos de carbonos - R°° representa hidrogénio, um qrupo metilo ou um grupo CCiU> .£ ΓΓ” -•Lr-0, onde n é um número de 2 a é e é hidrogénio ou um grupo arnino livre protegido por um grupo N-protectorj -·· T representa uin grupo escolhido entre O w u u
•~C~ 5 e -C-NH- S sendo W um átomo de o>;igénio ou de en>;ofre5 - 2 representa ou hidrogénio, ou M ou On quando T representa o
0 W grupo -C-P ou quando T representa o grupo ~C~NH~n -33-
- M representa hidrogénio ou um alquilo linear ou ramificado em C^-Cg,* um fenilalquilo no qual o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos de carbono, insubstituído, mono ou polissubstituído sobre um ciclo aromático por um halogénio, um hidroxi, um alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, um alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; um naftilalquilo em que o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos de carbono; um naftilalquilo em que o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos de carbono; piridiltioalquilo em que o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos de carbono; estirilo; (1-metil) 2-imidazol tioalquilo em que o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos de carbono; l-oxo-3-fenilindan-2-ilo; um grupo aromático ou heteroaromático insubstituído, mono ou polissubstituído ; e os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos. /
Os compostos de fórmula (V ), com a condição de quando / m = 3, G é hidrogénio, Ar é um grupo fenilo não substituído, Q é um grupo etilo, T é
O
II - c - e Z é um grupo metilo, então R°0 é diferente de hidrogénio, são produtos novos. Estes compostos são obtidos de acordo com as etapas a), b) e c) do processo descrito anteriormente para a preparação dos compostos de fórmula (I), seguidas da eliminação eventual dos grupos N-protectores depois de cada etapa, utilizando como produto de partida uma amina livre de fórmula 1
G - Ο - (CH_) - C - CH„ - NH 2 Itt | 2
Ar' na qual G, m, Q e Ar' são tal como descritos anteriormente, e R° representa hidrogénio, um grupo metilo, ou um grupo (CH2)n-Le onde n é um número inteiro de 2 a 6 e L° é hidrogénio ou um grupo amino protegido por um grupo N-protector. i
Como á indicado antsriormentsj ca intermediárias que sSo susceptiveis de dar sais com ácidas opticamente activos podem ser resolvidos a fim ds permitirem a preparação de enanteómsros dos compostos ds fórmula < I) »
Pode igualmente prever-se a sintess estsreosspscifica de iniermediários que não dSo sal permitindo a separação» Uíti intermediário particularmsnts adaptada para uma tal si.ntese estereoespecif ica é o álcool de fórmula íV) anterior *
Assims de acordo com um outro dos seus aspectos;i α presente invento dic respeito a enanteómeros e a um processo para a preparação dos snsnteémeros dos compostos de fórmula (I) e de seus sais§ os referidos snanteémsros correspondem à fórmula ίϊ*ΐ que se seques X X' \ / Ar “ C - A- w Q (CH2)m - Ç* Ar' R CH2 - N - T -
Z (I*)
Ars Ar' s Z» X H X% Y? 0? E, t em são tal como anteriormente definidos e l5®í! significa que o átomo de carbono assira marcado tem uma configuração absoluta < + > ou C~~> determinada»
Este processo é caracterisado por se tratar de um composto ds fórmulas (XVII*) (XVII*)
Η H Q rC*-N-C-(CH2)m-l-C-CH2-NHR° CH3 Ο Ar' num solvente tal como por exemplo o dioxano;; em meio ácidos por exemplo na presença de ácido clorídrico para fornecer aminoácido de fórmulas
Q HO-C-CCH^) ,--é*-CH_-NHR° (XVIII®) n i | que é ssterificada num álcool AIqGH3 onde Alq ê um alquilo de 1 a 4 átomos de carbono* em meio ácido5 e depois se tratar o éster correspondente de fórmulas
Q
AlqO-C-(CH^). _,-έΦ-ΟΗ^-ΝΗΡ° (XIX*) JJ I j 0 Ar' na qual filqs Qs Ar' =s R° e m sSo tal como definidos antsriorments? - com um derivado funcional de um ácido ds fórmulas Ηϋ·~ϋϋ·~ "Z {111} ou com um isi(tioJcianato ds fórmulas
.1—Γ =!«-
Ar' K V’ ) í_ υΓΓΒϊιμυ! idteíTi í%r*ín íSíj fórmula <V") anterior, em que m. ~ O!!: \J w C ·_ί CUr; como defini-
da=· an teriuriuen t«B hid rugén10 e =·ΐ3ηαο os referidos significado prscedentemente definido, fazem parte do invento. ato de O álcool fórmulas é transformado em derivado metenossuj
Tôrmu j.a
Ar - θ'- ϊ NH (VII)VJ 0ιΠ tsr.i.O Γ pSfflii te a -prepa raçao Hg derivados / T A4 u / ? depois da d e S D Γ 010 C Ç "ãO 0 vsntual os quais S**ãO ssquidamer \ r.8 en tua1mente fcrar[S f armados SiTi Ufli CjQS seus s w. X *5 Cl tú ft! n 0 Cl O C Οΐιι os métodos
J
Q H-C-CN I .
Hal-(CH2)m-rc-0"c'CCH3)3 0 (CH3)3-C-
-C-CCH2)ra-l-C-CN II 0 i Ar (CH3)3-C- H2 V )-Ç-(CH2)m il 0 Q 1-C-CH2NH2 I .
TFA l -40-
Q H0-C-(CH2)m-i-C-CH2NH3®CF3C02ô " 1 , 0 Ar1 BOC20
V
Q H0-C-(CH2)m-l-C-NHB0C 1' ' , 0 Ar'
BOP Ί/ (XVII*, R° = BOC)
Os produtos de fórmula CI*') assim obtidos são isolados,, sob a fornia de bssa livre ou de sal ? de acordes com técnicas convencionais»
Quando o composto de fórmula (I*) é obtido sob a forma de base livre, a salifícaçlo é ©festoada por tratamento com um ácido escolhido num solvente orgânico» Por tratamento da base livre? dissolvida por eKemplo num álcool tal como isopropanol, com uma solução de um ácido escolhido no mesmo salvsnte5 obtém-se o sal correspondente que está isolado de acordo com as técnicas ν\ convencionais» Assim.. prepara-se por exemplo o hidrocloreto, hidrobromstoj sulfato» hidrogsnossulfato? dihidrogenofosíato» metanossulfonatoj meti 1 sul fato 5 oxalato^ maleata» funiaratos Ξ-naftaleno sulfonsto»
J
H
J
Mo fim da rsacçâoj os compostos de fórmula ίϊ'^ podem ser isolados sob a forma de um dos seus sais5 por exemplo o hidrocloreto ou oxalato? neste caso3 ss for necessário a base livre pode ser preparada por neutralização do referido sal com uma base mineral ou orgânica»
Os compostos de acordo com o invento foram o objecto de experiências bioquímicas e farmacolégicas»
Os compostos < Ϊ > ? <!“') a compostos (Kvl)5 onde
I E°
/00 _ = X'
R00 = R e seus sais mostraram propriedades antagonistas da ligação da substância P em sKperifncias realizadas sobre membranas de córtex tíe rato e de células linfoblásticas ln9,s de acordo com M—a = CASClERí et aL= J. Biol. Chem»5 1983» 258 5 5158-5164 e D..D» PfiYfi et al = 5 3. Irnmunol» 1984= Í55,; 3266--3265,.
Os mesmos compostos e seus sais mostraram propriedades antagonistas da ligação da NKA em experiências realizadas em -42-
membranas da duodeno ds rata, ds acordo com L« BERSSfROM st al =, Mol. Pharmacol», 1987=, 32 , 784-771 =
Os mesmos compostos e seus sais revelaram propriedades antagonistas ds sqonistas específicos dos receptores NK.S , NK0,
NfC= em experiências realizadas em diferentes orgSos isolados, de ·«·.** acordes co® D=REBOLI et al.? Trends Pharmacol„ Sei*, 1988, 9, 29©-295=
Os mesmos compostos e os seus sais revelaram propriedades globais antagonistas NK1? NK^P NK-, em experiências realizadas em diferentes orgSos isolados, de acordo com D» REGOLi et al== Trenos Pharmacol= Sei», 1988, 9, 29Θ-295 et Pharmacology~ 1989, 38, 1--15 =
Os mesmos compostos e seus sais mostraram propriedades antagonistas de hipermobilidade induzida no rato pelai substância P em experiências fsrmacoiógicas realizadas de acordo com Elliot et al»3 Braín Res=, 1986, 381„ 68-76=
As propriedades antagonistas da salivaçlo induzida no ç- rato pela substância P ou um agonista especifico NK., <CSar' rfet 11 - ‘ i 1SP) foram postas em evidência por experiências farmacológicas realizadas de acordo com TAKEDA Y. and KEAUSE J=E=, Proc= Natl„ Acad„ Sei = USA, 1989, 86, 392-396 =
As propriedades analgésicas foram postas em evidência por experiências realizadas ds acordo com TAKEDA Y = and KRAUSE J.E., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1989, 86, 392-396=
As propriedades analgésicas foram postas em evidência por experiências farmacológicas realizadas no rato artrítico ds acordo com V= KAYSER et al»§ Proceedings of the Vth World
Con- gress on Pain;i DLliiHER R, GEBHART B = F = and Bond H»R. ed=5 Elesi-sr Biomedical Division3 19883 72-79=
Os compostos do presente invento são pouco tóxicos§ noíiseadainsntsf a sua tox idade aguda é compatível com a sua a ti 1 i-zação como medicamento» Para uma tal utilização, administra-se aos mamíferos uma quantidade eficaz ds um composto de fórmula (I) , Cl") 5 CXvI) ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis »
Ds compostos do presente invento são geralmente administrados em unidade ds dosagem» As referidos unidades de dosagem são de preferência formuladas em compostos farmacêuticos em que o princípio activo é misturado com um excipierste farmacêutico»
Assim5 de acordo com um outro dos seus aspectos, o presente invento diz respeito a composições farmacêuticas que têm,, como principio activo, um composto ds fórmula í I > 3 C Γ" > ou de fórmula ÍXVI) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis» '•k
Os compostos de tòmmuia í ϊ) ,, Cl'") ou CXVI) anterior e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em doses diárias de @SM até ÍOÔ mq por kilo de peso corporal do mamífero a tratar5 ds preferência em doses diárias de &S1 até 5® mg/kg» No ser humano, a dose pode variar de preferência de Θ?3 a 4ΘΦ® mg por dia, mais particularmsnts de 2,5 a ΙΦΦΘ mg de acordo com a idade do sujeito a tratar ou o tipo de tratamentos profilático ou curativo»
Nos composições farmactuticas do presente invento para administração oral5 sublingual5 sub-cutSnea, intramuscular, intravenosa, transdérmica? local ou rectalos princípios activos
podem ser administrados sob formas unitárias de administração, misturados com suportes farmacêuticos clássicos, aos animais s aos seres humanos» As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como os comprimidos, as gélulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração sub-cutlnea, intramuscular, intravenosa, intrana-sal ou intraocular e as formas de administração rectal»
Quando ss prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidoss mistura-se o principio activo principal com um veículo farmacêutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, estereato de magnésio, talco, goma arábica ou semelhantes» Pode-se revestir os comprimidos com sacarose ou com outras matérias apropriadas ou ainda se pode tratar de tal maneira que eles tenham uma activitíade prolongada au retardada s que libertem de uma maneira contínua uma quantidade predeterminada de princípio activo»
Obtèm-se uma preparação em gélulas misturando o princípio activo com um diluente a deitando a mistura obtida dentro de gélulas moles ou duras»
Uma preparação sob a forma de Karope ou de e!ÍKÍr pode conter o principio activo em conjunto com um adoçante» acalórico de preferência, meti1paraben e propilparaben como sntiséptico, assim como um agente que dê gosto e um corante apropriado»
Os pás ou os grânulos dispersáveis em águe. podem conter o principio activo misturado com agentes ds dispersão ou agentes humectantes, ou agentes que promovem a suspensão, como a poli-vinilpirralidona, assim como com os adoçantes ou os correctores de gosto» ΐ-'ara uma adíiãnistraçlo rsctai? recarre-ss a supositórios que sSo preparados com liqantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou poliatilenoglicóis»
Para uma administração parenterals intranasals ou intraocu!ar? slo utilizadas suspensões aquosas» soluções salinas isoténicas ou soluções estéreis s Injectáveis que contém agentes de dispersão e/ou agentes humectantes farmacológicamente compatíveis,, por exemplo o propilenaglicol ou butilenoglicol - 0 principia activa pode ser formulada sob a forma de microcàpsulas5 eventualmente com um ou mais suportes aditivos»
Os exemplos seguintes ilustram α invento sem todavia a
EXEMPLO 1
Hidrocloreto de M-4-E C4-henzil-J.-piparidinil)- k— í 3,4--dicloro—fenil)—buti!3—2,4—dicloro benzamida. SR 45672 A X’ (I) : Ar -V- /Λ - = CH2 V i ·" = 2 ; Q = H ; w w \y
Ar' = * //
Cl
Cl ; 8 * Η ; T Z s
Cl A) Dihidrocloreto de i—amino—4—(4—benzil—1—piperidinil)— 2- í 3 5 4-dic 1 oro-f en i 1) buta.no = 14s5 q de hidrocloreto de 4-<4~henHil-l~piperidinil >-~ 2— í 3,4—dicloro— fenil ) hutironitrilo sSo dissolvidos em 4ΦΦ ml de etanol 95°= Uma solução de 2® ml de amoníaco concentrado em 4© ml de água da níquel da Raney C10% em peso da quantidade de amina) é adicionada à mistura que ê seguidamente colocada sob atmosfera de hidrogénio sob forte agitação durante 4 horas3 no fim das quais são consumidos 1s67 1 de hidrogénio* Depois da filtração do catalisador,, cancsntrs-se o filtrado no vácuo, rscupera-se o resíduo no acetato de stilo, lava-se com água» seca-se s concen-tra-ss no vácuo, 0 resíduo é nscup&rkáo numa soluçãía clorídrica em etanolj filtrado e recristalisado numa mistura acetona/éters 3/7,
=210 °C
B) SR 45672 A 2,3 Q do produto obtido snterionuente e 1 g de cloreto da ácido 2,4-dicloro bensóico sSo dissolvidos os 1©Θ ml ds dicloromeiano em presença de θ,©3 g de trietilamina» A mistura rsaccional é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente depois é concentrada no vácuo, é recuperada em água, extraída com éter, seca sofars MgSO„ e concentrada no vácuo, 0 resídua è cromatagrafado sobre gel de silica, eluindo corns diclorometano/metanols 97/3» A concentração das fracçSes puras fornece um resíduo que é recuperado em éter clorídrico» g F=8é-87*C, EXEMPLO 2
Hidrocloreto de m-lo-C4-bensΐ1-i-ρiperidΐni1) 2-(3,4-
-dicloro-fenii )psntil j-294—dicloro benzantida. SR 45Θ83 A -48-
CD
γ/ ^ - = //\γ~ ch2ν/ W
Ar' = w//
Cl ; K = Η ; T - Z - - C
Cl
Cl
Cl
Procedendo coíbo no Exemplo 1 mas utilizando coma t produto de partida 5“(4-bensil--Í-piperidinil )---2“-<3:j4“tíicloro fenilIpentilnitrilo obtém-se o SR 45Θ83 As recristaliçado numa mistura de tíicIorometanos pentano= F~98~Í00°C.,
EXEMPLO
Hidrocloreto hsmihiurato de N—114·—(4—benzi 1— 1-piperi-d in i1)-2-í 3,4-di f1uoro-fanil)buti13-2»4-diíãetilo bencamida= SR 46316 A
i»2 g de BOP são adicionados a uma solução os 1 g de i"assino·-?.- (4~ben^il—i-piperidinii >-2-<3?4-dif luoro-fenil >butano5 ®334 g de ácido 294-dimstiIa henzóico e 1 g de trietilamina em 5® ml de diclorometano» A mistura reaccional é agitada durante uma hora á temperatura ambiente concentrada no vácuo» 0 residuo é recuperado em àgua5 eKtraádo com éter* lavado com água e depois com uma solução de bicarbonato da sódio3 seco sobre HqBO^ depois concentrado no vácuo» 0 residuo é recuperado eín cloreto de meti leno no qual se prepara o hidrocloreto que é filtrado e lavado com éter»
[-=399-2 Θ3 °C
Os compostos descritos nos quadros I e 2 foram preparados de acordo com os exemplos í9 2 bu 3»
Na fórmu I3. snterior5 o grupo Z indica gus π-a fártnu.ia (ϊ) está um grupo T Ε*Π ilo insubstituido5 momo^ di~ du trissubsti- tuida po; i s"J q A' p A 3Í £
Produto SR (Exemplo n°) Ar' A A’ A" F,°C Solvente de recristi. Sal 47807 A (4) Λ V H H H 116 éter iso HC1
I 46679 A (5) 46101 A(6) //
Cl
2-F
H
H 100 102
pentam/éter· HC1, 0,5 H2O
Cl
F
2-F
4-F 81 84
J
CH2Cl2/éter HC1, 0,5 H2O
Cl 46099 A-(7) //
Cl
2-F
4-F 78 80
CH2Cl2/é ter HC1, 0,5 H2O 45966 A(8) 46032 A (9) 47704 A (10) 46454 A(11) 47462 A(12) 47801 A (13)
Cl
F 2-C1 2-C1 4-C1 4-C1
X'
H
H
H
H
H
83 - 86 étèr iso. HC1, 0,5 H2O 186 éter HC1 158-160 AcQEt HC1 112 - 114 CH2Cl2/é ter . HC1, 0,5 H20 95 éter _ HC1, 0,5 H20 108 éter HC1, 0,5 H20 • /
46100 A (14)
// F 2-C1 4-C1
H 95 97
CH2Cl2/éter HC1, 0,5 H2O
46238 A : : 2-C1 : 4-C1 : H 96 - 101 (15) : F ^ : éter. iso. HC1, 0,5 H2O 45910 A (16) //
Cl 2-C1 4-C1
H 83 - 85 CH2Cl2/é ter HG1 46152 A : (17) Cl λ Pi : 2-C1 : 4-C1 : H : 94 : pentano : HC1, 0,5 H2O 46011 A : (18) : ij Cl : 2-C1 : 4-C1 : H : 107 - 110 : éter : HC1 45672 B (19a) 2-C1 4-C1
H 88 - 90 λΛ Y ci Cl pentano metanossulfonato ί hidrato 45672 C (19b) 45672 D (19ç)
V
Cl 2-C1 2-C1 4-C1 4-C1
Cl
70 - 72 pentano g]icolato
H 144 - 146 pentano gluconato
45672 E : A 2-C1 4-C1 H : 103 - 105 (19d) : Y k : pentano Cl : citrato Cl : hemihidrato 45672 F : Λ 2-C1 4-C1 H : 86 - 90 (19e) : Y V : pentano Cl : i-sotionato Cl : hemihidrato 45672 H : Λ 2-C1 4-C1 H : 136-138 (19£) : Y k : metanol Cl : base livre Cl
Cl A ?l 46153 A \ n 2-C1 4-C1 H (20) 46183 A Λ 2-C1 4-C1 H (21) J Ul, 46364 A Λ 2-C1 4-C1 H (22) Y och3 0CH3 47158 A Λ 2-C1 4-C1 H (23) 47225 A Λ 2-C1 4-C1 H (24) VV 46498 A W\ 2-C1 4-C1 H (25) w 104-106 pentaro /éter HC1 117 - 121 éter HC1 92 CH2Cl2/éter . HC1, 0,5 H2O 96-98 pentaro /éter HC1 92 pentano/éter HC1
112-114 CH2Cl2/éter HC1, 0,5 H2O 45261 A (26) 45870 A (27) 46362 A (28)
2-C1 2-C1 2-C1 4-C1 4-C1 4-C1
47743 A : A-/ : 2-C1 : 4-C1 (29) : W i H 46844 A (30) 46360 A (31) 90-94 isopropanol mét anossulfonato
112-114 pentan o HC1, 0,5 H2O 102 pentaro HC1 115-118 AcOEt HC1
CH2 CóH5
\A
J
126-128 éter HC1, 0,5 H2O 2-C1 4-C1 138-144 CH2Cl2/ét er HC1
' /
46206 A (32) 46236 A (33) 46501 A (34) 46499 A (35) 45871 A (36) 46815 A (37) Λ 3-C1 5-C1 H 108 V CH2Cl2/éter 108 Cl Cl A Cl - \ A { 3-C1 5-C1 H 90 V CH2Cl2/éter HC1 λ 2-C1 6-C1 H 128-130 V { CH2Cl2/éter Cl HC1, 0,5 H2O Cl A 2-C1 4-1 H 112-114 V { CH2Cl2/éter Cl HC1, 0,5 H2O Cl V\ 2-C1 4-OH H 142-144 W CH2Cl2/ét er HC1, 0,5 H2O A 2-C1 4-CH3 H 92 V hexarc Cl HC1 Cl 47146 A (38) 46221 A (39) 46315 A (40) 45911 A (41) 46561 A (42) 45912 A (43) //
Cl
Cl
a,
2-Cl 4-N02 H 160-164 AcOEt HC1 4-OH H H 134 étèr HC1 2-OH 4-OH H 136-141 CH2CI2/éter HC1, 0,5 H20 3-CF3 H H 86-89 ét.er HC1, 0,5 H2O 2-OCH3 4-OCH3 H 104 CH2Cl2/éter HC1 3-OCH3 4-OCH3 86-89 éter HC1, 0,5 H2O 47800 A (44) 46828 A (45) 46758 A (46) 46184 A (47) 46526 A (48) 46888 A (49) // // 1
Cl
/\
Cl '/
X
Cl
Cl Cl Cl Cl Cl 3-N02 : 4-F : H 119 AcOEt HC1 2-N02 : 4-N02 : H 112-120 éter iso HC1 3-N02 : 5-N02 : H 194-198 éter HC1 3-NO2 : 5-N02 : H 115-120 éter HC1 2-CH3 : 4-CH3 : 6-CH3 128-130 CH2Cl2/éter HC1 2 -J\: Η : H 175 W : ét er HC1
t 46209 A : Λ .H • H : 195 (50) : Vil : V: : ét θγ • » * · : HC1
Cl 46560 A Λ A H H 132 (51) ybi 2-cV CH2Cl2/éter HC1 Cl a 46317 A : (/ \ I : h H H : 95-100 (52) : Y l : J ll : CH2Cl2/étBr : HC1', 0,5 H2O F : 0 • «
46672 A (53) 46391 A (54)
4-CH2 I
Cl 4-CH2 I s
N N lul
H
H
H 134 éter HC1 207 acetato de étilo 2HC1
rajAnRG II
Produto SR (Exenplo n°) F, °C Sal
Solte-nt recrist.
45303 A (56) 47122 A (57) 45599 A (58) 47315 A (59) 47581 A (60) 2 2 2 3 -CH3 -CH2CH3 -CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2 éter HC1 77 ét.ér HC1 170 éter HC1 170 ét.er HC1 150 éter iso HC1 47314 A (61) 45946 A (62) 47144 A (63) 45305 A (64) 47242 A (65) 47989 A(66) 45947 A (67) 47721 A(68) 2 1 2 3 3 2 3 -C-(CH3)3 -CH2-(CH2)2-CH2CH3 <> s s s
160 éter HCl 188 éter HC1 82-84 éter HC1 160 ét.er HC1, 0,5 H20 122 éter HCl 104 éter iso HCl 166 éter 2HC1 170 AcOEt HCl
λ : 185 47720 A : 3 : Λ : AcOEt (69) : HC1 N — 0 : 104 47909 A : 2 : ^ N : éter (70) : : V : HC1 ch3 -0 : 92 48043 A : 3 [1 N Y : éter iso (71) : HC1 ch3 46695 A (72)
100 (décomposição ) ét er HC1
46212 A (73) 46341 A (74)
\A/
218 ét.er HC1 224 acétona HC1
46669 A 2 210 acétona (75) yV HC1 F 46673 A 2 158 acetato éter (76) w 2HC1 45880 A 2 -CH2-xf Vci 114-116 éter (77) V Cl ' HC1 4
45841 A (78) 45792 A (79) 45869 A (80) 2
OH
146 éter HC1 110 éter HC1 90-92 CH2Cl2/éter HC1
Â
: 46213 A : 2 -Ch2 λ r vA : 125 : éter - : (82) : HC1 46028 A (83) 46389 A (84) 46294 A (85) 45793 A(86) 2 2 2 3 -CH2's//
N
N
H 174 éter 2HC1 128 acétato éter 2HC1 168 ét er 2HC1 130 éter HC1
EXEMPLO 87
Hidrocloreto N'' — E4— í4—benzil—i—pipsridinil > — -diclora—fenil>butil3—N—1—naftilo ureia» SR 45924 ft=
2,52 g de r"Sfflino"4-í4”ben2ÍI“"l-“pIpsridinii )··· 2-<3=,4--diclora-fenilIbutano sSo dissolvidas em 3Θ ml de benzsno anidro e depois adiciona-se ís®9 g de isocianato 1—naftilo s dei^a-se a mistura reaccional sob agitação durante uma noite ã temperatura ambiente» 0 excesso de isocianato é decomposto por adição de 1® ml tíe metanol e aqusca-ss a mistura até à ebulição durante 3® minutos =, A mistura é concentrada no vácuo e o resíduo é recuperado numa mistura de acetato ds etilo s água» lavado com uma solução de soda a í®% depois com água,, é decantado, seco sobre ngSG^ s concentrado no vácuo» O resíduo é recuperado em acetona depois adiciona-se éter clorídrico, filtra-se o hidrocloreto e concretiza-se em éter. * I —- rt .-. c
Os campos· tos d cíCOr~do COíTi O SXÍÍÍÍipl· □ 87
nc
ILASd v~ w -3 T O1 .m prep
Produ.to n° SR (Eje nplo n°) m
Ar' 2 tf F,°C Solv. recrist. Sal 45924 B (87b) 45924 C (87c) 45924 D (87d) 45924 E (87e) 2 2 2
\\Λ ICl
Cl
Cl 0 158 éter métanossulfonato hémihldrato 138 éter glicolato 124 acétato éter gluconato 148 hexano trifluoroacétato 45924 F ¢87 f )
120 ét er HC1, 0,5 H2O 45308 A (89) 138 éther isétionato
45673 A 2 Λλ (90) W 45671 A 2 Λ (91) Vil il Íh2 105-107 I 0 éter /isopropanol Λ HC1, H2O V Λ 96-98 Λ s hexano γ métanossulf onato τ Cl
46987 A (94) Λ | v« Y Cl C0CH3 178 éter HC1 '135 éter HC1 225 éter cloroMdrato 46986 A (95) //
Cl Cl
r V
Cl Cl 215 ét ér clorehidrato
EXEMPLO 96 Hídrocloreto N-C4-C4-bsn2iI-I-pipsridinil)- 2-C3,4-di- cloro—fenil) bLitil JcarbsiTiato de benzi Ια π SR 4694Θ A.
X X >—k \ / /Λ (I) : Ar - C - Y N
= 2 ; Q = H ;
Ar
' = Cl ; R = H T - Z = C - 0 -CH2 ll 0
O
Cl 2S26 g de bidrocloreto ds í-amino-4-(A-bsnzil- i-pipe-ridinil)4-diclora-feni.I Jbuiano e #*89 g de cloroforssfifco de benailo são dissolvidos em 3# ml de dicloromstano» A mistura ê arrefecida a #°C depois adiciona-se í,52 g ds trietilamina sm solução em 10 mi de diclorometano» A mistura reaccional ê deinada 1 hora à temperatura ambiente e depois concentrada no vácuo* 0 resíduo é recuperado em água* extraído com acetato de elilo, lavado com uma solução da soda a 16% depois com uma soluçSo saturada de cloreto de sódio5 seco sobre HgSO* e concentrado no vácuo* 0 resíduo á cromatografado sobre gel de silicas eluindcs com π diclorometano/metanols9&/4» Depois da concentração no vácuo das fracçêses puras* o resíduo ê recuperado em éter* adiciona-se éter clorídrico e filtra-se o hidrocloreto*
ui**” í * / q I-
EXEMPLO 97
Hidroclorsio M-C4-C4-bsnzil-í-piperidinIl)- 2-<3,4—di— clorofenii)butilIcarbamato da atila»
9,8 g de hidrocloreto de í --amino-4-(4-bsn:·: i 1 ~ í-piperi-dinil)-2-í3?4~dicloro-fenil)butâno s 6s7g de tristilamina sSo dissolvidos em 2Θβ ml de diclorometano» Adiciona-se a esta solução5 gota a gota s à temperatura ambienta, 2,28 g da cloro-formato de etilo e abandona-se a mistura rsaeeional durante uma hora à temperatura ambiente» sob agitaçso» A mistura reaccional é concentrada no vácuo, p resíduo s recuperado em acetato de efcilo/água e lavado sucassivamente com uma soluçlo ds soda a 5%, com água e com uma soluçlo saturada de cloreto de sódio» A fase orgânica ê saca sobre MaSO^ ε concentrada no vácuo para fornecer um resíduo que é cromatografado sobra gel da silica, aluindo com diclorometano/metanol§94/6= A concentração das fracçoes puras dá um resíduo que é recuperado em acetato ds atilo» Adiciona-se éier clorídrico à soluçlo e filtra-se o hidrocloreto»
EXEMPLO 98 H i droc1oreto N—metil—N—Γ 4— í 4—bene i 1—1—piperidinil) — 2*”C3b4““cJxcloro—Tenil íbLitxiJ—2^4-eixo ioro benxaiftide* Oh 4òoOt* A* (I)
Ar y q, .. ch2 N- ; m = 2 ; Q = H ;
Ar' V V\- Cl R = CH3
T - Z
Cl «ν'61 Cl Λ aí Hidroo1oreto de 4— í4—benz i1—1—oiperídini11 — -dicloro—fenil )—N— 1— sietilaraino butano. Ò do prodi itO obtido no P H OifiO j. D 9-7 0 X e Ò π dfer' ,._í r i.u OS 11 l!O de alum: Lfi X D São dÍS 50 1 vidos w«n -| |Ts-| de ta t ra- hidi rofurano & s.qi .Stic idos SD refIuko d u -Xl Π C ?r «3 ΠΟι~3.Έ:- a ^ m i u r a f~ 15-:¾ 2 o c á. on a 1 é h i d r "D li ώ·5ϋ8. nn r -¾ Cs X C ã Q de uma sois uçclo de soda a Olvi α resíduo é recuperado em acetato da atilo adie de
J
EXEMPLO y¥
Uinidroclcreto hsiTsi hidrato de N—f 1—assino—hsnil ) — £4—{4—bsnsil—í—piperidínili—2—C3?4—difluaro—fenil# butilj—2,4— —dioi-oro bonzaínioa« ldl!R
smtileno ene presença de 3,2 ml de trietilamina» Depois da dissolução de diamina, adiciona-se 2,5 g de ácido tritilaminocaproico depois 3,2 g de BQP. A mistura reaccional é agitada à temperatura anibients durante 3Θ minutos,. lavada com água, cosi uma solução de soda diluída depois com água, decantada, seca sobre ligSQ^, filtrada s concentrada no vácuo» 0 resíduo á croinatografado sobre gel de silica, eluindo coms cloreto de metileno/metanols95/5= A concentração das fracçSes puras permitem a obtenção de 3,6 g do produto esperado» b) 4— í 4—benz i 1—1—pi perid in i1#—2— C 3, 4—dic1oro—feni 1 > — N—1—< j.—tri ti lamino—hexi lamino) butano. 3,6 g do produto obtido anteriormente são dissolvidos em 40 ml de tetrahidrofurano e adicionados gota a gota a uma suspensão de &ΦΦ mg ds hidrato de litio de alumínio em 2® ml de tetrahidrofurano· A mistura reaccional é aquecida ao refluxo durante 18 horas depois é arrefecida, hidrolisada, filtrada e concentrada no vácuo» 0 resíduo é cromafcografado sobre gel ds silics, eluindo com cloreto de mstileno/metanol 8Θ/2Θ» A concentração das fracçSes puras fornece 1,9 g da produto desejado» c) M—L4—(4—benzil—1—piperidinilí —z-í3,4—diciorofenil)-M- C 1-triti 1 asi ino-hs κ i lamino) buti 13-2 5 4—dic lorobenzamida. 1,9 g do produto obtido precadentemente sSo dissolvidos em 3® ml de cloreto de metileno» A solução 6 arrefecida a -2Θ°ϋ depois adiciona-se 0=57 g de cloreto de 2,4-dicIoro benzoílo em
í@ ml de cloreto de metilenoDeixa-se a mistura voltar à temperatura ambiente* lava-se duas vezes com água* decanta-~se5 seca-se dobre ngSO. e concentra-se no vácuo=, Q resíduo é cromatografado sobre gsi ds silica5 sluindo coms cloreto de metileno/metanol s 95/5* A concentraçlo das fracçSes puras fornecem ls5 g da amida desejada .
d) SR 46510 A ls5 g do derivado tritilado obtido antsrionsnts sáo dissolvidos em 15 ml de ácido térmico a 5®% em água e agitados a &0 °C durante uma hora. A mistura arrefece e filtra-se e o filtrado é concentrado no vácuo. 0 resíduo é lavado s recuperado em água.= lavado com éter. alcalinisado com soda. extraído com cloreto de meti leno? decantados seco sabre MgSO„ e concentrado no vácuo. 0 resíduo obtido é recuperado em 5 ral de cloreto de meti leno s adiciona-se éter clorídrico até ph'=i. F=iee°C (decomposição).
Analise élémentar n° SR exe mpl o n° ra
B B'
Z 47827 A (100) 47852 A (101) 47239 A (102) 47829 A (103) 2 2 3-C1 4-C1 0
3-C1 3-C1 4-C1 4-C1 / V i i \
Calcul. Encont. ou F°C c H N e Sa 1 60,70 6,37 5,05 60,73 6,75 4,93 HC1, H2O 88 HC1 59,94 6,10 4,99 59,84 6,10 4,85 HC1, 0 ,5 H20 59,94 6,10 4,99 59,83 6,30 4,77 HC1, 0 ,5 H20 47241 A (104)
47828 A (105) 47240 A (106) 3-C1 3-C1 4-C1 4-C1
Cl
Cl
60,57 6,31 4,87 60,88 6,47 4,74 HC1, 0,5 H2O 64,92 6,54 5,04 64,59 6,77 4,88 HC1, 0,5 H2O
58,36 5,68 4,39 58,46 5,65 4,68 HC1, 0,5 H2O
\ \V EXEnPLO 1Θ7 Hídrocloreto N-E4-C4-benzll-l-piperidinii>— 2-C5,4“di- clarofenil >-2-isQbutil—butil 3—2j,4—dicloro hsrtsaniida* SR 46753 fi = (I) V7 X X’ , Ar -V- /Λ
N- m = 2 ; Q = - CH2 - CH - (CH3)2 i Ar’
a) 4— (4—bsnzil—1—piperidinil >—2—<3,4—dicioro—fenil > — 2-isobutil putironitriio* 6 g de 4~-<4~benzIl-i-piperidinil )-2- CS.^-dicloro-f snil) buiironii.ri.la sMa dissolvidos em 7=9 ml de Éter anidro em presença de 9,62 y de ameto de sódio durante duas horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente e adiciona-se 2,12 g de i-bromo 2-mstil propano» ft mistura reaccionai ã aquecida ao refluxo durante 24 horas e concentrada sob vácuo* 0 resíduo é recuperado -- ^ ,S - \Λ na água, extraído com acetato de ©tilo, dscantaao5 saco sobre HgBO*s filtrada s concentrada no vácuo= 0 produto desejado é obtido depois de purificação por cromaiografia sobre gel de silica, aluindo comi; hexano/acstaio de etiloi: 90/10 = h) Í-Amino-4—í4-benzil-i-pip©ridinil)-2-(3=4-dieloro- fsnil>-2—isobutil butano= 2sè g do produto obtido snteriormente slo dissolvidos numa mistura da 3® ml da amoníaca e 2® ml ds água» Adiciana-s© uma quantidade catalítica de níquel de Raney s hidrogsna-se è presslo atmosférica à temperatura ambiente. Separa-se o catalisador por filtração e o filtrado é concentrado no vácuo» 0 resíduo é recuperado em metanol e a adição ds éter clorídrico permite a obtenção de hidroclorsto» c) SR 46753 A.
Fazendo-se reagir o produto obtido anteriormente com cloreto de ácido 2!:4~tíicloro bencóico como descrito no Exemplo i obtém-se SR 46753 A»
F=1.26*C
Os compostos descritos no Quadro 5 foram sintetizados ds acorao com o Exemplo 1®7 =
Na fórmula antsrior5 o grupo Ar' indica que a fórmula I é um grupo 3s4-dicloro fenilo e o grupa Z é- um grupa 2S4—diclora fsnilo»
Produ.to n° SR Q F, °C Solvent recrist. (Exemplo n°) Sal 46507 A /CH3 -(CH2)3-N CH3 145-157 diclorometano /éter (108) 2HC1 46754 A -CCH2)2-N( V-CH2 124 (109) 7í pentano / éter 2HC1, H20 V 135-144 46566 A -CCH2)3-N \ diclorometano ./éter (110) \/ 2HC1, H20 -89-
EXEMPLO 111
Hidrocloreto N- [ 4- ( 4-benzol-l-piperidinil )-2-(3,4-di- clorofenil)butil]-2,4-diclorobenzamida. SR 46159 A.
a) 3 - ( 3,4-dicloro-f enil) -1- (2-tetrahidropiraniloxi) - 3-nitrilopropano. 20 g de hidreto de sódio a 55-60% em óleo são postos em suspensão em 200 ml de tetrahidrofurano seco. Adiciona-se gota a gota a 20 eC, durante 30 minutos, uma solução de 85 g de 3,4-di-cloro fenilo acetanitrilo em 500 ml de tetrahidrofurano depois agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é arrefecida a -20°C e adiciona-se uma solução de 98 g de l-bromo-2-tetrahidropiraniloxi-etano em 100 ml de tetrahidrofurano, deixa-se voltar a mistura à temperatura ambiente e depois de duas horas adiciona-se uma solução de 50 g de cloreto de amónio em 3 litros de água. Extrai-se com 1,5 litros -90- r
V de éter, lava-se com uma solução saturada ;de cloreto de sódio, decanta-se, seca-se sobre MgSC>4 e concentra-se no vácuo. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com: diclorometano. As fracções do produto puro são concentradas no vácuo para fornecer 83,6 g de um óleo. b) l-Amino-2-(3,4-diclorofenil)-4-(2-tetrahidropira- niloxi)butano.
83,6 g do nitrilo obtido anteriormente são dissolvidos em 100 ml de etanol absoluto. Adiciona-se 350 ml de amoníaco concentrado depois, sob uma corrente de azotoadiciona-se níquel de Raney (io% da quantidade de amina de partida). Hidrogena-se em seguida sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente e pressão normal. 11,9 litros de hidrogénio são absorvidos em 3 horas. O catalisador é separado por filtração sobre celite, o filtrado é concentrado no vácuo, o resíduo é recuperado numa solução saturada de cloreto de sódio. Depois da extracção com éter e secagem sobre MgSO^ obtém-se 82,5 g de um óleo. c) 1-(2,4-dicloro-benzoilamino)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)butano. 80 g da amina obtida anteriormente são dissolvidos em 800 ml de diclorometano. A solução é arrefecida a 0°C, adiciona--se 38,4 ml de trietilaraina depois 55 g de cloreto de ácido 2,4-dicloro benzóico. A mistura reaccional é então agitada à temperatura ambiente durante uma hora depois lavada com água. A fase orgânica é decantada, seca sobre MgSO^ e concentrada no vácuo para fornecer 120 g de um óleo. i tf
d) 1 — C z 5 4-dic 1 oro-ceneoí 1 ansiriQ) —Z— i 3 , 4—d ic 1 cro-ísni I) — 4-fautsnol. 12® g do produto obtido anterior mente slo dissolvidos num litro da metanol na presença de 12 q de ácida para to1uenos-sulfonico, A mistura reaccional é agitada durante 18 horas è temperatura ambiente depois concentrada no vácuo» 0 resíduo é recuperado sm diclorometano e lavado com uma solução de i®% de carbonato de sódio» A fase orgânica é decantada e seca sobre MgSO-4j para fornecer 106 g de óleo» s) 1 —C2?4—dicloro—bensoilafiiino)-2—(354—dicloro—fenil > — 4-mesiloKi butano» ίΦό g do álcool obtido anteriormente sáo dissolvidos num litro de diclorometano depois adiciona-se à spíuçSo arrefecida & ©°C 44 ml de irieiilamina em 24,2 ml de cloreto de mesilo» A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 45 minutos, lavada 3 veses com água gelada, decantada, seca sobre ligSO^ e concentrada no vácuo» 0 resíduo á recristaliaado do éter isopropílico» f) SR 46159 A» 3 g do mesilato obtido anteriormente e 3,1 g de 4-ben-zailo piperidina slo dissolvidos em 7 ml d© diclorometano s a mistura reacccional é aquecida ao refluxo durante 24 horas» A mistura é diluida em diclorometano, lavada com âgua? depois com uma solução de soda diluída, depois ainda com água» A fase orgânica á decantada» seca sobre MgSO^ ε concentrada no vácuo» 0 resíduo é cromatografado sobre gel de silica eluintío conis diclo-rometano/metanDi?:70/3Θ = fis fracçSss do produto puro são concentradas no vácuo? o resídua é diluído sá dicloraíTietana e a adição de éter clorídrico permite a obtenção do hidroclorsto,, CHM s calculado % 55s83 4?84 4=49 = ribi = O οΗ^,ϋ Ϊ encontrado % 55*69 4S97 4S7Í
Os compostos dos exemplas referidcjs no quadra no quadro é <1 = Ar* = 334~diclorQ fenilop Z-2?4~-dicIoro fenilo) foram preparados os scordo CQiTs o exemplo íil =
Os compostos dos exemplos referidos no Quadro 7 <I?
Ar‘“ 3 = 4~dic 1 orofeni 1 oj e o Quadro 8 (I,; Ar' = 3*4-diclorofenilo de acordo com os ou 3-irifluorometilofenilo) foram preparados exemples 15 2 au 3=
J
J t
Produto n° SR (Exe.npl on°) X X' --Ar -V"- w
Analãse élémentar C Η N CalcuL 7o Encont. %
Sal 47440 A (112) 46416 A (113) 46160 A (114)
H I
55,65 5,15 4,47 55,71 5,25 4,30 HC1 58,16 4,88 4,67 58,36 5,00 4,49 HC1 55,65 5,15 4,47 55,72 5,35 4,35 HC1, 0,5 H20 46508 A (115) 46509 A (116) 46619 A (117) 46690 A (118)
54,27 4,55 4,37 54,50 4,61 4,22 HC1, 0 ,5 H20 52,76 4,13 4,10 52,52 4,26 3,97 HC1 51,84 5,27 7,32 51,72 5,53 7,09 HC1, 0, ,5 H20 52,68 4,90 6,58 52,06 2HC1 5,02 6,42 53,82 4,68 6,72 53,61 4,72 .6,46 HC1, 0,5 H2° 47678 A (120)
48,39 5,00 8,68 48,21 5,23 8,28 2HC1, H2O 46261 A¢121) 46445 A(122) 46158 A (123) 46157 A (124) 46511 A (125) 46288 A (126) 47348 A (127)
52,68 4,91 4,55 : 52,91 5,01 4,47 : HC1, 0 ,5 H20 52,23 4,38 4,51 : 51,89 4,53 4,33 : HC1, 0 ,5 H20 55,47 4,97 4,46 : 55,57 4,97 4,43 : HC1, 0 ,5 H20 54,05 4,84 4,34 : 54,10 4,91 4,28 : HC1; 0 ,5 H20 53,87 4,52 4,19 : 53,69 4,75 4,05 : HC1 56,30 5,35 4,39 55,91 5,29 4,56 HC1, 0,5 H20 49,73 4,74 6,00 50,13 4,72 5,84 2HC1, H20
CH2 -/Λ- CH2CH2 w
CH - NH - T - Z
n° SR exemplo nc 46924 A (128) 46925 A (129) 46913 A (130)
T - Z
CO
CN
Analise elementar C Η N Calcul % Encont %
Sal
57,71 5,47 9,28 57,85 5,59 9,08 2HC1, 0,5 H2O
57,71 5,47 9,28 57,80 5,41 9,21 2HC1, 0,5 H2O
NH2 CO
52,63 5,84 8,77 52,19 6,07 8,32 3HC1, H20 NH2 1 50,61 5,31 8,43 46922 A - CO -v A 51,01 5,45 8,21 (131) s) Ki 2HC1, 0,5 H20 nh2 50,61 5,31 8,43 46915 A - CO -s | 50,30 5,48 8,16 (132) V 3HC1, 0,5 H20 Cl 58,90 5,83 8,54 46813 A 1 n 0 1 \ 58,62 6,01 8,42 (133) /7 \ 3HC1, h2o
Produto n° SR (Exemplo n°) m
Ar'
F,°C
Sal
Solv. recrist. 46721 A (134) 46827 A (135) 46890 A (136) 47099 A (137)
Cl
OCH3
A Cl N Cl 120-125 éter 2HC1 107-110 CH2Cl2/ét.er iso HC1 118-123 CH2Cl2/Et20 HC1 120-130 CH2C12/Et20 HC1 ch3 47157 A (138) 47221 A (139) 2 2 47284 A : 2 (140) : 47437 A : 2 (141) : 47806 A (142) 47036 A (143)
V cf3 3V ci
Cl h5c6
N / 112 Pentarc /Et20 HC1 _N-C6H5 H N : 170-174 y : CH2Cl2/éter iso ch3 : HC1 .
122 CH2Cl2/£t20 HC1 98-100 ét.er. HC1 124 éter iso/CH2Cl2 HC1 159-161 AcOEt HC1 46769 A (144) 47000 A (145) 47580 A (146) 2 tt r-A I j wv 1 H , A N 2 !} \A/\\ W 1 H 3 ff í 1 V 153-155 CH2Cl2/Eter HC1 200 AcQEt HC1 180 Eter iso. HC1 EXEMPLO 147
Hidroclereto N--l4—(4-benzoI—I-piperidinil)- 2-í-554-di- clorofsníl )butil j-2 = 4-dicioro benza®ida j = SR 4705® A.
Os poderes rotatórios dos compostos anteriores foram medidos a 25 h) EN-í i-fersil stiI)-B~Cterc-butoKi- carbonilaiiiiriogfietil) 1-3 = 4—di-clora benzenopropanamida»
Num frasco de três tubuladuras de 2 litros varrido com azoto? introduz-se 395é ml de diisapropilamina diluída em 2®® ml de 7HF anidro. Arrefece—se a —6®°C s adieiona—se a esta temperatura por ssta ordems !7é ml ds uma solução de l5à H de buti litio em banano. 5© g de acetonitrile de 3?4-dicloro bensenc em 3Φ© ml ds 7HF, depois5 39,4 ml de bromoacetato de terc-butilo em 10® ml de
Deixa-se voltar a temperatura a 6°C durante Ξ horas e maiaA mistura é deitada sobre uma solução de 3 1 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio» Extrai-se duas vezes coo éter, seca-se sobre sulfato ds magnésio, evapora-se os solventes» D óleo obtido ê cromatografado sobre i Kg de silica H« Elution com uma mistura ciclowsxana/acstata de efcilo; 95/5= Cbtém-se assim 44,3 g de {í-3,4-cianodicIoro beneencpropanoato ds terc--bati lo., btapa 2
Uma mistura de 4© q do produto obtido anteriormente 'etapa 1)s 70© ml de etanol absoluto, 2ΘΘ ml de amoníaco concentrado (2©%) e 3 espátulas de níquel de Raney é agitada sob uma atmosféra de hidrogénio durante 5 horas» Depoisda filtração do catalisador e evaporação dos solventes obtèm-se 38,8 g de B~‘3,4~ -aminomstiIdiclaro benzenopropanoato de terc—butilo sob a forma tíe éleo
Uma solução de 23.5 g do produto obtido anteriormants (etapa 2) em 15© ml de dic1crometano é arrsfscida a ~1©°C„ Adiciona-se 25® ml de ácido trifluoroacético depois deixa-se voltar a subir a temperatura até 20 durante 1 nora e 3®, * Depois da eliminação dos solventes* obtém-se 27 g de trifluoroacetato da ácido β-3P4-aminomatiIdicloro fasnzsncpraps-nóioo sob a forma de óleo,: A 27 g ao produto obtido anteriormants (etapa 3) dissolvido em 15© ml de água* adiciona-se 15© ml de dioxano depois 3© ml de trxetilamina* depois uma solução de 23 g de dicarbonata de tíi-terc-butilo em 5® ml de dioxano. Aquece-se até Í0&*C durante 1 hora. 0 dioxano é eliminado no vácuo s a solução obtida á lavada com éter isopropilico. A fase aquosa ê deitada sobre 1*5 1 de uma solução tampão fosfato pH=2„ Depois da entrac-çlc com éter e secagem sobre sulfato de magnésio evapora-se os solventes. 0 óleo obtido é recristalisacio em éter isopropilico* o cus dá 2©*3 g de ácido |3-( terc-butoxicarbonilaminometil )-354-di-cloro bsnssnopropanóico. 1Θ4- η lê g do produto obtido anteriormente (etapa 4 > dissolvida em 15® ml de diclorometano adiciona-ss por esta ordem % 8 ml de iristilamina? 335 g ds SC-) a-“-metibsndiIamina!! 14 g de BuP <hexafluoroíosfato de henzotriasol Ν·--οχχ·~ trisdifisetilaiíiinofasfónio) „
Depois da agitação á temperatura ambiente durante i hora5 lava-ss com água5 depois com uma solução tampão fosfato depois com uma solução aquosa saturada d® bicarbonato de sedio-: Ssca-ss sobre sulfato ds magnésio^ elimina-se os solventes no vsc.uq, para se obter 12 q de lN~< i~fenil etil)j B-íterc-bu--toxicarbonilaminoniefcil) ~3S 4-dicloro bsnzenapropanamida = B) Éster usetilico do ácido |J-í2g4-dicloro- benzailaíuinosietil} — —354-aicloro bsnzsnopropanóieo C-H»
Etapa 1
Separação dos diastereoisoiseros de CM—< i—fértil—etil > 1~ B-í tsrc-butoKicarbonilaniinometil i-3?4-diclQro bensenopropanamida» 0 produto bruto é uina mistura ds dois diastereoisóme-ros= Eles slo separáveis por cromatograf ia ds cansada finaB Separam-se ds maneira preparatória com a ajuda de uma
cromatografia sobre 4Θ® g de silica H aluindo com uma mistura iolueno/aceiata de etilos 80/2®= 0 isémero menos polar sai primeiro s recoIhs-~ss 5?8 g =
F=Í4è~Í47°C
Caj D=~435ò° <c=i no clorofórmio)
Etapa Ξ
Uma soIuçSo de 5 g do produto obtido antsriorments em 1Φ ml de dioKano e 5® ml de ácido clorídrico 6N é aquecido ao refluxo durante a noite» Depois do arrefecimento da sd1uçSd5 lava-ss com éter depois neutraliza-se progressivamente a fase aquosa com bicarbonato de sódio sólido até pH-7,= Obtém-se então um precipitado que se filtra? lava-se com água? com isopropanol depois com éter» Depois da secagem? obtém-se 1?88 g de ácido B-aminomsti1-3 ?4-diclorc bensenopropanóico« F-202-204 °C o
Etapa 3 A uma suspenslo de 1?8θ g do produto obtido anterior-mente (etapa 2) em 2® ml de metanol arrefecido até ~2®0C sob azoto? adiciona-se 1?1® ml de cloreto de tionílo depois deixa-se subir a temperatura até 2®°C= Duas horas depois? adiciona-se 2®® ml de éter? filtra-se e lava-se com éter o produto que cristalizou» Depois da secagem? obtém-se 2?Í5 g de fS-aminometi 1-3?4-dic 1 oro ihenzenopropanoato cie instilo (->» F“i84-1B6°C. Εα3 D--4?3° Cc:=l no metanol)= ft uma solução de 25© g do produto obtido anteriorments (etapa 3) s l5o g ds tristilamina em 2Θ ml de dieloromstano arrefecido até @°C? adiciona-se uma solução de cloreto de 2,4-di-cloro bencoilo <1534 g) em 3 ml de diclorometano= 5 minutos depois, concentra-se a seco a solução, adiciona-se égua e entrai--ss com acetato de stilo, 0 resíduo obtido é em seguida cristalizado em éter isoprcpílico» Obtém-s© assim 2*72 g de |3-(2?4-dicloro beneqí 1 aminoefci 1 o)-bensenopropanoato de meti la ( + > . F=Í05-107°C.
Lai D=* 2636° (c-~l no clorofórmio) ,· C) Éster metilioo de ácido β-(254-diclaro- bencoilasiinomatilo)-•-3,4-dicloro bencenopropanóico (-) «
Etapa i
Procedendo como descrito no Exemplo 1 B> etapa i, recolhe-se o isómsro mais polar sluindo com uma mistura tolue-no/acetato de etilos 8©/2® depois 60/4®* A concentração das
fracçoes fornece 0*4 g deEN-< 1-fenil eti 1 > 3 {5-< terc-butoxicarbo™ nil)™3g4dicIoro henzsnopropsnamids* F=ÍóI-162°C.
Lai D~"lSs4::’ <c-l no clorofórmio) «
Procedendo como descrito no Exemplo 1 B> etapa 2* orspsra-ss o ácido jl-aminomsti 1 -34-dicI aro benzsnopropanóica =, F=2®2-2©4°C tíaca 3
Procedendo como descrito no Exemplo i B> etapa 3g prspara-ss α ácido p-am;l.nometil--3?4-diclora benzenopropanoato de meti lo (*·>,:
F-184-185°C
LaJ D=+3,9° Cc~l no metanol>„
Procedendo como descrito no Exemplo i B) etapa 4, prepara-ss o ácido S~<2?4-dicIoro-usnza±IaminomstIl }~334-tíicIaro henzsnopropanoato de metilo * F=ies-l®9°c lai D~~-27?7° (c^l no clorofórmio)» D) ReduçSo dos ésteres metálicos de ácido i5-(2?4-dicioroben20il-aminoine til 5—3,4—dicloro bsnzenopropartólco c-f-) ou C —5 =
Prepara-se primeiro uma solução ®,5 M ds borohidrsta de cálcio em THF deixando agitar durante 3 horas uma suspensão ds borohidrsto da sódio <©?i mole) e de cloreto d® cálcio (Θ5Θ5 mole) em 1ΘΘ ml ds THF. Adiciona-se em seguida 13 ml desta solução a uma solução ds 2,5 g de éster metálico do ácido £-~ C 24-dicIoro bemzoi 1 aminomei 1 )-3,4~dicloro benzenopropanóico <·*·> qu (··-) ein 2Θ ml de THF. Deixa-se agitar durante a noite. No dia seguinte, a soluçlo é arrefecida a ©°C depois é hidrolizada com água e depois com ácido clorídrico diluído» Depois da extrac-çSo com éter, recolhe-se o álcool (+) ou í-> praticamente puro sob a forma ds óleo. E) Preparação de derivados sesilatões metano sulfonato de (2S4--dicloro-benzoí laminosietil }-gama-354-tíieíoro benzenopropanol C-H ou C~). 1 ?3 g de álcool obtido antsriorments slo dissolvidos e«n 30 ml de dic1oromstano depois adicions-se à solução arrefecida a Õ-C,: ¢:.5 ml tíe trietilamina e Φ,3 ml de cloreto de mesilo, A mistura raaccional é agitada a S°C durante 45 minutos, lavada 3 vezes com água gelada, decantada,, seca sobre HgSO* e concentrada no vácuo,, u resíduo á cromatografado sobre gel de sílica, eluindo coms acetato de etila/pentano 6Φ/4Φ» As fracçSss puras sSo concentradas no vácuo,, Assim ohtsm--ss a partir do éster ( + > um resíduo que ê rscristalicaco do éter isopropílico para fornecer 1,,1 g de metanossulfonato do C254-diclDro benzoilaminomstiD-o--3,, 4-diclorc benzsnopropanc?! < —) =
F'~72~7ó°C íal 0=-22,5° <c~ 1 no clorofórmio)» F) Preparação de hidrocloreto de M-L4-í4-benzil—í-piperidinil)-2—Í354—diclpro—fenil >butiI3-2g4-dicloro bsnzasaida C-H» SR 47Θ5Θ H » 05é g do mesilato (·*·> obtido anteriorsnente e Φ954g de 4—banzil piperidina sSo dissolvidos em 1 ml de difivat.ilformamida e a mistura rsaccional è aquecida a 60°C durante 3β minutos. Adiciona-se água e e^trai-se com acetato de etilo» A fase orgânica é concentrada no vácuo e o resíduo é cromafcografado sobre gel de sílica., Eluindos diclorometano/mstanol s 97/3»
As fracçSas da produto puro sãa concentradas no vácuo d resíduo é diluído em diclorofnstsnc e a adição de éter clorídri cd permita a obtenção fls hidrocloreto=. u íal Β~·*·145Θ° Cc=l no clorofórmio) EXEMPLO 148
Hidroeloreto de N-r4-í4-ben2ll-l-piperidioil)- L— C-5?4--díclorofsnil í butil J-2s4-dicloro bensaínida C —)= SR 47Θ5Θ A*
Ar' = V Cl
X X * \ / /Λ (I*) : Ar - C - Y
N- ; m = 2 ; Q = H ;
Cl ; R = Η ; T -
Procedendo da mesma maneira que snieriorment© (de acordo com o exemplo 147 F)) mas utilizando como produto de partida o isómsro {·--> mesilato* obtém-se o SR 47Ô51 A»
Ca3 D=~-Í4P5° <c=i na clorofórmio) „ EXEMPLO 149
Procedendo como descrito no Exemplo 147 anterior,; ΟΓ^μ£Γ5'··5£
Hidracloraic? da N-t4-(4-bsnzil-"í---pi.paridini! 2-(3=,4-- difluQrafenil )butil j--254~diclDrQ benísmidá SR 47243 A«
l«3 0=--8.,¾15 íc=í no clorofórmio)„ EXEMPLO 150
Procedendo como dscrito no Exemplo 147 anterior ?; 0 hidroclorsto de N~E4-<4~b©n2il~l-piperidinil)- 2- í 35 4~dif luoro-f eni 1) butil 3-2,4-dicloro hanzamids (·*·> = SR 47238 A* *
EXEMPLO ÍSi
Hidrociorsto ds M—C4—<4—bansil—i—piperidinil)— 2—Cj>54— -dif luorafenil ioutil 1-4-f luoro-l-nsf taleno carhoxamida (*) e í-í »
Etapa 1 i—asiino—2—Cj.54—dicloro—fenií )—·4—hidroxi hutsno» 150 ml de uma soluçSa saturada de éter clorídrica sSo adicionados a 149 g de 4~(2~tetrahidropiranil oxi> 2“(3-?4~diclpro fenil) i.-amino bufcsno dissolvidos em 7ΘΘ ml ds metanol = A mistura á agitada durane-i meia hora à tamperetura ambiente* concemtrada no vácuo e o resíduo é recuperada em 5ΘΘ ml de água lavada com éter» A fase aquosa è alcalinisada com uma sdIuçSq de hidroxido tíe sódio e extraída duas veses com tíic1arome tarte„ As fases orgânicas sao secas sobre iigSO,,* filtradas e concentradas no vácuo» 0 resíduo é recuperado em 4ΦΘ ml ds éter isoprapílico e a
mistura é agitada durante uma hora à temperatura ambiente, precipitado ê filtrada e lavado com éter.
F=90-9i°C - Enantséssero f-t) as Í-âmino-2-(3s4-dicl.Qro fenil)-4—hidroxi batano= A 59,65 y de ácido D t~> tártrico diluídos em 2 litros de metanol aquecido ao refluxo5 adiciona-se 93 g do recémico* ar? ter iormen te preparado de acordo com a etapa 1 ? dissolvido em 3θβ mi de metanol. Deina-se voltar à temperatura ambiente5 filtra-se os cristais, lava-se com metanol e seca-se no vácuo a 5e°C sobre P^0S_ = ίη-&4η8 g l&j D-~5S2° Cc-1 em água)
Recrisfcalisa-se em seguida em 2S96 1 tis metanol? filtra-se os cristais e lava-se com metanol e seca-se no vácuo a 5β °C sobre P^Oç. ís!-4u ;í 3 y
Cal 0--4,,5° (0=1 em água) F=201°C. 0 D (-) tartrato é rscupsraxio em 25# ml de água, alcsnilica-se com usa solução concentrada de hidróxido da sódio s extrai-se com 3 vsses 2ββ 1 de diclorometano5 lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, decanta—se* seca-se sobre ngB04;i f iltra-se e concentra-se no vácuo, 0 resíduo é recuperado em éter isopropi.lico, a mistura è agitada durante uma hora è temperatura ambiente., os cristais sSc filtrados s lavados com áier isopropílicoo icu (c"1 em metanol) ^79-80*0 =
Enanteómsro (-·} da l-amifia-2-i 334~tíiclorD—fenil )- 4-hidroKÍ baiano„
Procadando como anteriormsnta e utiliçando o ácido L (-i··) tártrico obtém-se o enanteómero í~K íal 0--9.= 2° (c~l sm metanol) F=79-S0°C.
Etasa ô N— Lv— (s 4—dic loro—f sni I ) —4—usesi 1 okí—buti 1 j —4—f I uora-í-naftaleno carboMamida CenantsóiBsro (-)) = 4S45 g de clorato de ácido 4-fluoro naftéico dissolvido em 50 ml. cie diclorometano são adicionados gota a gota a --6©°C a uma solução de 5 g do produto obtido anteriorments (enanteómero <-=>) em 1ΦΘ ml αε dicloromstano na presença de 2?ó q de triatil-aíHÍna= Agita-se a mistura durante 15 minutos a -è0°C e deiKa-ss voltar a subir a temperatura ate ~3βο0« Adiciona-se então 2S5 g ds tristilamina e 2=;7 q de cloreto de mesilo e deiKa-se voltar á temperatura ambiente. Lava-se com âgua3 seca-se a fase orgânica
safcre ngSO*. e concsn tra-ss no vácuo. 0 rssiduo é cromatogrsf a d o sobra oa! ds siiica== aluindo coms dicloromstano/ntetanol 99=:5/0==5.
As íracçSss puras sao concentradas no vácua. ia] D=--22sa° (c = l em metanol) N~~l2~ <3?4~dicloro~fanil)--4-mesi 1 οκχ—buti 13-4-fluoro- í-naftaleno carboxamida íenanteómaro (·*·>} = 0 ensntaómero (*> é obtido procedendo como descrito snieriormsnte na etapa 3 mas utilicando o ersanteórnero C~) da etapa 2== !IaJ D-i-2257° <c“l em metanol)
Etapa 4
Hidroclorsto ds N-r4-C4-bencil-l-piperiãinil)- 2-C334--diclorQ-fsnil) butil 1—4—f luoro-i-naf talsno carboxamida. Ersan— teómero C —> SR 48225 A.
7 g do snantsómsro C-) obtido na etapa 3 a 5J2 y de 4-bencil piperidina sSo dissolvidos numa sc?lução em 15 ml do dimeti1formamida e a mistura reaccional ê aquecida a 7ô°C durante duas horas. A mistura é deitada sobre águas extraída com acetato do Otilo== as fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSOa e concentradas no vácuo== Q resíduo é croaistografado sobre gel de silica. sluindo coeis dic 1 orometsno/ffletanol 97/3 == -119-
As fracções do produto puro são concentradas no vácuo, o resíduo é diluído em diclorometano e a adição de éter clorídrico permite a obtenção do hidrocloreto. 11=6,2 g [a] D=-35,5° (c=l em metanol)
Enanteómero (+). SR 48226 A
Procedendo da mesma maneira que para o enanteómero (-) anteriormente preparado mas utilizando o enanteómero (+) obtido na etapa 3, obtém-se o enanteómero (+). m=7 g [a] D=+36,0° (c=l em metanol) EXEMPLO 152
Hidrocloreto de N-[4-(4-benzil-l-piperidinil)- 2-(3,4- -diclorofenil)butil]fenilacetamida. SR 48172 A. A partir do hidrocloreto de 4-(4-benzil-l-piperidinil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-l-metilamino butano descrito na etapa a) do Exemplo 98, por reacção com cloreto de ácido fenilacético de acordo com o modo de preparação descrito no Exemplo 1, obtém-se o composto SR 48172 A.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES Ia - Processo para a preparação de um composto de fórmula
    Ar - c - Y w Q R N - (CH2)m - C - CH2 - N - T - Z (I) em que: - m é 2 ou 3; - Ar e Ar' representam independentemente um grupo tienilo, um grupo fenilo ou insubstituído, mono ou di-substituído por um átomo de halogénio, por C^-C,^ alquilo, trifluorometilo, alcoxi no qual o alquiLo é c1"c3/. hidroxilo, metilenodioxi? um grupo imidazolilo; Ar' podendo ser igualmente um grupo benzotienilo insubstituído ou substituído por halogénio; um grupo naftilo insubstituído ou substituído por halogénio; um grupo bifenilo; indolilo insubstituído ou substituído no azoto por um grupo benzilo; - X representa hidrogénio; - X' representa hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou encontra-se reunido a X''a seguir indicado para formar uma ligação carbono-carbono ; ou X e X' em conjunto formam um grupo oxo ou dialquilaminoalquil- oxiimino de fórmula =N-0-(CH ) -Am, onde pé 2 ou 3 eAmé um z p i 121- 121-
    grupo dialquilaminop podendo cada alquilo conter de 1 a 4 átomos de carbono|j - V representa um átomo de azoto ou um grupo OCX'") onde X'' é hidrogénio ou com X forma uma ligaçao carbono-carbono % ..... B representa hidrogénio ou u<n grupo C.,“C;, alquilo ou um grupo aminoalquilo de fórmula -(Ctu)'' 5 onde q é 2 ou 3 e Am' & um grupo pi per idino? 4-benzil-piperidino ou dialquilsmino* podendo cada alquilo conter da 1 a 4 átomos da carbono § - R representa hidroqénio, um grupe? rostilo ou um qrupo (CH^)_-L = i! ond® n á um número inteira de 2 a 6 e L é hidrogénio ou um grupo animo 5 - T representa um grupo escolhido de entre 0 w Π !S -c- e -€.....WH sendo W um átomo da oxigénio ou enxofre,= e - Z representa ou hidrogénio ou M au OM quando T representa o 0 W V. si grupo -C-? ou fl quando T representa o grupo -C-NH-% M representa hidrogénio ou C^-CR alquilo linear cu ramificado;: fenilalquílo no qual o grupo alquila compreende de í a 3 átomos de carbono,; insubstituidcq, mono ou poli-eubstituído no ciclo aromático poe halogênio* hidroMi» alcoxx de 1 a 4 átomos de carbono* alquile de 1 a 4 átomos de carbonos piridilalquilo no qual o grupo alquila compreende de is 4 átomos de carbonos naftilalquilo no qual o grupo alquilo compreende de 1 a 3 átomos cie carbono;; piridiltioalquilo no qual o grupo alquila compreende de 1 a 3 átomos de carbonos estirilop C>"2~imida2oIil-tiaalquilo no qual o grupo alquilo compre-sn-de de 1 a 3 átomos de carbonos l~OKO-3~feniiindan-2~ilo§ um grupo aromático ou heteroaromático insubstituído mona ou poli--· -substituido; cu um dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos ;; caracterizado pors b.) se tratar um amina livra da fórmula
    na qual m Ar' e Q sSo como anterior mente definidos;; R° representa hidrogénio, um grupo instilo ou um grupo <GH05 r.-L° onda n é como definido anteriormente, e L* é hidrogénio ou um grupo amino protegido por um grupo M-protectors b E representa um grupo hidrosi, um grupo D-protegido tal corno tetrahidropirano-2-ilG;-u. ou um grupo \ / Ar - C -
    onde Ar' e Y slo come definidos anteriormente e X°representa um grupo X' tal coma definido an teriormen te ? no qual o grupo hidroni é protegido por um grupo O-proiecior? --· com um derivado funcional de um ácido de fórmulas T na qual Z é como definido sntsriormsnte, quando se deva preparar um composto de fórmula \I) onde T é --00-5 - ou com um isoítiolcíanato de fórmulas na qual W s 2 sSo como anteriormsnte definidas., quando se deseje preparar um composto de fórmula Cl) onde T é -CCW)-NH-? para formar um composto tía fórmulas
    b) quando E representa tetrahidropiraniloKiΡ se eliminar o grupo tetrshidropiranila por hidrólise ácida suave., podendo a hidrólise alternativaments ter lugar na etapa a) sobre a amina de partida de fórmula (II)g c) se tratar a alcanolamina M-substituída assim obtida de fórmu las t
    Q R° HO-CCH. j ~é~chu~á-T~; : m 5 r. A r' cdií! cloreto de msianassulfanilop d) se facer reagir d mssilato assim obtido de fórmulas CH^S07--0~CCh„)
    R* -W--T-Z- coú\ uma amina secundária de fórmulas X X’ __. λ V ! \ Ar - C - Υ NH (VII) VJ na qual ArP Y5 X s X' sao como definidos anteriormenteg e) se eliminar os eventuais grupos O-proisctores s N-protectoros s ss transformar o produto assim obtido num aos seus sais.: 2ã ~ Processo para a preparação de compostos optics-mente puros de fórmulas (I*) (I*) X X ^ / Ar - C - ΛΛ Y N
    Q R (Cfí2)m - C* - CH2 - ti - T - Z Ar' ns qualg ·-· !!®" significa que o átomo de carbono assim marcado tem uma confiquraçso absoluta C-f) ou C~) determinada? ..... o5 Ar e Ar*. X, X* , Y? Q, Te Z são como definidos na rsxvxntíucaçao 1? ou um dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos? -caracterisado por se tratar um composto de fórmulas /=^ ? f ? \\ >-Ç“-N-C.(cH2)B-i.Ç-CH2-Nf«e (XVII*) ' U CH3 à Ar' num solvente, em meio ácido para fornecer um aminoácido de formalag □ Q HQ--C-- {GI~U>
    -CH^-NHR* Ar* íxyin§> que é esterificado num álcool AlqOH, onde Alq é um alquilo ds 1 a 4 átomos ds carbono, sro meio ácido, s dspois se tratar o éster corrsspondents ds fórmulas Q Alou-C-CCtU) -"é^-CH-,“NHR° (XIX*) U ÍK~ Í i C 0 Ar' na qual Alq é como definido anter1ormente e Q, Ar', R° e m sao como definidos na rsivindiacçao is ..... com um derivado funcional ds um ácido ds fórmulas C I • ou com um isi<tio/cianato ds fórmulas •sendo W e L como definidos na reivindicação 1, se submeter um Sstsr assim obtida ds fórmulas AlqO-C-(CH„> Q R° --ά*--ΟΗ--4ί·--Τ-2 0 Ar á aeção de um agente redutor a se transformar o alcoal corrsspan-d en te d e í é rmu 1 a Q R° HO-í CH„) -é*-CH„-A-T-Z i íli , jC. Ar' ío seu éster metanossulfanato de fórmulas CH„S0„--0- 2 R <CH_S -é*-CH,~N-À- * m T-Z que5 por tratamento com uma amima de fórmulas Ar X X \ / - C - / \ Y NH v_y (VII) e ss na qual Ar? X? X' e Y são como definidos na reivindicação í eventual desprptecçlo5 dá o composto de fórmula (Γ)? que transforma eventua 1 msr.te num dos seus sais. 3ã Processo para a preparação 5 de compostos de Q 4.
    Eeo-(CH„) C fíi :-CH^-NH-RÍO na qual. ·“ EC:° representa um grupo tetrahidropiraniloKi , um grupo hidrc-xi5 ou um grupa
    -· sí5 representa hidrogénio, um grupo hidroKilo livre ou um grupo 0-protestar =, ou está unido a Hu a seguir definido para formar uma ligação carbono-carbonos » DU então X & X°°5 em conjunto, formara ura grupo oxo ou dislauilaminoalauiloxilmino de fórmula =M-0-(CHU}._-Am = F onde ρ é 2 ou 3 e Am é um grupo dialquilamino, podendo cada alquilo conter de 1 a 4 átomos de carbonos ~ V representa um átomo de azoto ou um grupo CCíX“5 ande X” é hidrogénio? ou, com X00, forma uma ligação carbooo-carbono| ... río representa hidrogénio, um grupo meti lo ou um grupo íCi-U>tJ..ocu onde n & um número de 2 aàs L°* é hidrogénio ou um grupo amino livre ou protegida por um grupo W~protector§ - m, Ar, Ar', X e Q são tal como definidos na reivindicação 1, com a condição de: - quando m = 2, E°° é um grupo hidroxi, R°° é hidrogénio è Ar é um grupo fenilo não substituído, então Q é diferente de hidrogénio, etilo ou propilo; - quando m = 2, E°° éum grupo hidroxi, R° ° é hidrogénio e Q é / hidrogénio, então Ar é diferente dum grupo 3,4-dimetoxifenilo ou 2-tienilo; - quando m = 3, E*e é um grupo hidroxi, Ar é um grupo fenilo não substituído e Q representa etilo, então R°° é diferente de hidrogénio, ou de um dos sais? caraterizado por se submeter um nitrilo de fórmula Q I E-(CH2)m-Ç-CN (VIII) Ar' na qual E é tal como definido ha reivindicação 1, a uma hidroge-nação num alcanol na presença de um catalisador, para se obter uma amina livre primária de fórmula: Q ! E-(CH )-C-CH-NH Z Iíl | Δ Δ Ar7 sendo a referida amina livre primária em seguida - isolada se se deve preaprar os compostos de fórmula (XVI) na qual R° ° é hidrogénio, e sendo os grupos 0- e N- protectores em seguida eventualmente eliminados para se obter compostos de fórmula: - ou..·= para ss preparar os compostas ds formula CXVl) onde R0<> é metilo5 se tratar com um cloroformato5 por exemplo um clorofor-mato eis fórmula Cl—CO-Q—Alq onde Alq é um CrC. alquilo para ss obtarem carfcamstos do fórmulas E-í ch2: 0 )_-6-CH„-NH-C-0ftlol·* ó m que são seguid&insnts reduzidos por um agente redutor tal como um hidrato metálica3 ou um hidretro de boro5 num solvente tal como d éter ou tclueno a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 6©°C para se obter um metilamina de fórmulas Q Cl-U 1' s sendo os grupos 0- e N-protectores em seguida eventualmente eliminados para se obter um composto ds fórmulas Q CH- E00-ÍCH«) ! ? ' rfiir' - ou paru se preparar as compostos de fórmula (XVI) onde R°° ê um grupo -{CH,j}__.--L00;i onde n e 1-*° são tais como definidos anterior...... mente« se tratar com um derivado funcional reactivo do ácido de fórmula li L *'"·" C Cri-, > ,-COOH n ~ x para se obter uma amida de fórmulas Q E-íQ-u) -i-l- na qual ,ms np Es Ar’ s Q e L° são tal como definidos na reivindicação í f sendo a amida (X) em seguida reduzida para dar o composto as fórmulas S 5 E- C C!-U) (Ci-U >r -L° Hl t f. : 1 Ar' eventualmente (X) e sendo os grupos 0 e N-protectores en seguida eliminados para se obter um composto de fórmula: Q E° °“(CH2)m-?-CH2"NH-CCH2>n-L° ° Ar' sendo estes compostos susceptíveis de dar sais com ácidos optica-mente activos a fim de se obterem compostos opticamente puros. 4a - Processo para a preparação de compostos de fórmu la: G-0-(CH-) -C-CH--N-T-Z (V') ' 2 m j 2 Ar' na qual: - G é hidrogénio, um grupo tetrahidropiranilo ou um grupo meta-nossulfonilo; - R°0 representa hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo (Cíí2^n- -L°°, onde n é um número de 2 a 6 e L° ° é hidrogénio ou um grupo amino livre protegido por um grupo N-protector; - m, Ar', Q, T e Z são tal como definidos na reivindicação 1, com / a condição de quando m = 3, G é hidrogénio, Ar é um grupo fenilo não substituído, Q é um grupo etilo, T é 0 II - C - e Z é um grupo metilo, então R°° é diferente de hidrogénio, ou de um dos seus sais,
    caracterizado por: a) se tratar uma amina livre de fórmula: Q R° I I G-0-(CH„)-C-CH-NH Δ H j Δ Ar'
    na qual G, m, Ar' e Q são tal como definidos anteriormente, e R° representa hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo (CH2)n-L°, onde n é um número de 2 a 6 e L° é hidrogénio ou um grupo amino protegido por um grupo N-protector, - com um derivado funcional de um ácido de fórmula HO-CO-Z (III) na qual Z é tal como definido na reivindicação l, quando tem de se preparar um composto de fórmula (V') onde T é -C0-, - ou com um iso(tio)cianato de fórmula W=C=N-Z \ (III') na qual W e Z são tal como definidos na reivindicação 1, quando se deve preparar um composto de fórmula (V') onde T é -C(W)-NH-, para se formar o composto de fórmula:
    b) dspsis qusnclD G rsprassnts um grupo teirshidropiranilo, se eliminar esta grupo por hidrólise ácida para se obter a alcanol-amina N-substituída de fórmulas Q R* HO~íClw -è •-ChU-lM-Tir- i; z c) depois sven tuaImen te, se tratar esta alcanolamina com um cloreto as metsnossulfoniIo para se obter o mesilato de fórmulas Q Κ Ι I CH.:?SCW~0- í CH~) ,-C“CH0-N-T-2 *-Γ S— s£; j ώ*. ftr! d) se eliminar svantua1mente os grupos N-protectores depois de cada etapa5 e se transformar ©ventuamente o produto assim obtido num áds seus sais* Sã - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a prsparaçao de N-2, 4~d ic1oro-ε4-< 4-benz i 1 - i-piperidini1) 2-(3,4-dic1orc—feni1)-buti13benzamida ou um dos seus sais, caractsricado por se utilisars
    ~ uma amina livra de fórmula C li) na qual m=2= Ar' é um grupa 3:;4--diclDro-fenilap Q s R° representam hidrogénios - um derivado funcional de um ácido de fórmula < 1.11 > na qual Z á um grupo 2,,4-diclorofenilog ..... e uma amina secundária de fórmula (VII) na qual Ar ê um grupo fenilof! X s X' representam hidrogénioρ e Y representa -CH = 2 ói - Processo de acordo com a reivindicação i para a preparação de N-2?4~diclQro“£4~<4-benzil-l™piperidinil) 2-(3,,4- dic:loro-fanil) butil 3bsncamida ou um dos seus sais5 caracterisado por ss utilizar 3 - uma amina livre de fórmula (II) em que m=2p Ar' é um grupo 3?4-d1f1uoro—feni1o| Q e R° representam hidrogénio! - um derivado funcional as um ácido ds fórmula ΐ 111 > ssí que Z é um grupo 2,4-diclorofsnxlos - e uma amina secundária da fórmula (VII) em qus Ar á um grupo fsnilop X e X' rsprsssntsni hidrogénio! e Y representa ~CHu I _ 7§ - Fracasso da acordo com a reivindicação 1 para a preparação da Ν-4-f luoro—i—naf taIerio-C4-(4—benzil-l—piperidinil)- -· 2- (3s4~dic loro-fanil)-butil ϊ carboMamirfa ou um dos seus sais* csracteriçado por se utilizars - uma amina livre da fórmula (II) em que 10==25 Ar' ê um grupo 354—dic1oro—feni1op Q e R° repressntam hidrogénio! - um derivado funcional de Uin ácido de fórmula (III) em qus Σ â um grupo 4~fluoro-i-naftilo?
    - e Uiísã amina secundária da fórmula (Vil) em que Ar é um grupe •fenilo? X s X" representam hidrogénio: e V representa -CH» Si - Processo de acordo rnm 3. reivindicação 2 para a preparação de N~2?4—didIorQ"-L4— <4--henzi l-i~-pipsridinil> 2—(3-54- dicloro-fenil)—hutil3bsnsafflida sob forma <Ή ou í — > opticaments pura ou de usn aos seus sais5 caracterizado por se utilizar: £ - um composto ae fórmula (XVil) em que m=2? Ar' é um grupo 3?4~diclorcs—fenilop e R° é hidrogénios - um derivado funcional de um ácido de fórmula ίϊΐϊ) em que Σ é um grupe 23 4--diclorofenilo? ” e uma amina ds fórmula (VII) em que Ar ê um grupo fenilo? X e X' representam hidrogénio? s Y representa -Cí-L
  2. 91 - Processo de acordo com a reivindicação 2 para a preparação ds N-2»4-dic loro~C4-~ (4~benzi 1 -l-piperidini 1) -2- í 3 3 4-· dif luoro-fenil) butilibenzamida sob forma <·*·) ou (--> opticamente pura ou da um dos seus sais,, c&ractsrizado por ss ut.ilizars - um composto de fórmula <XVII“) em que m~25 Ar" ê um grupo 3?4~dif1uoro-feni1o| e R° é hidrogénios - um derivada funcional de um ácido de fórmula (III) em que Z ê um grupo 234-“diclorofenilDS - a uma amina secundária de fórmula (vil) em que Ar é um grupa fanilo? X e X' representam hidrogénio? a Y representa -CH» í©§ - Processo da acordo com a reivindicação 2 para a preparação de
    M-4”f 1 uora-1-naf taleno-14- C4-bsnzil-1 -pipsridinil)- 2-(3,,4-dic 1 o-rc-fenil )~butII3 carboK-amida sob forma {·*·> ou <·--> opticamente pura3 caracierisado por se utilisars - um composto da formula <XÍI‘=’> sm que m~2 = Arè um grupo 3,4-dic2orofeni 1 o j e R° é hidrogénios; ·" um derivado funcional de um ácida de fórmula (III) em que Z ê um grupo 4-fluorcr-í-naftiloq - s uma amina secundária de fórmula (VII) em que Ar é um grupo feniloi X a X' representam hidrogénio5 e Y representa -CB» ils - Processo para a preparação de um composto optica-monte puro ds fórmulas Q R* HO - (CH._j)
    “-Ci-U-N-T r' 2 na qual * . · significa que o átomo de carbono assim marcado tem uma configuração (-4-) ou {-> determinada! ..... m* Ar' ;i u, N°? T e Z sao tal como definidos na reivindicação 1 ou ds um dos ssus sais com ácidos minerais orgânicos, caractsri-cado por se tratar de um composto de fórmula
    C*-N-C-(CH2)f j.-C-CH2-NHR° (XVII*) num solvente» em meio ácido» pera fornecer o aminoácido tis fóemulas HO-C-ÍCH^)_ , jC If! i.
    NBK°
    que é esfcerificada com um alcanol AlqOH» onde Alq é um alquila as 1 a 4 átomes ds carbono, em meio ácido, se tratar depois o éster correspondente ds fórmulas Q AIqu--~C"CC!-L> ,-é* Ar' na qual Alq é tal como definido antsriorments e U, Ar'» R° s m sla tais coma definidos na reivindicação i, ..... ou com um derivado funcional ds um ácido ds fórmulas -13?”
    \ ou com isoí tio/cianAto de fórmulas sondo Z e W tal como definidos na reivindicação í5 se submeter assim o éster obtido de fórmula AIqO“C~<Cí-u5 « ^ 0 Q in-1
    R*
    à acçlo de um agente redutor,; sendo o produto obtido sventualmen-te submetido a uma desorotscçSo e transformado num dos seus sais,, 121 - processo para a preparação de um composta optics-mente puro de fórmulas Q R° CHT-SO„-0- (CH^J _“éfe-CH^-!(|-T-Z (VI *) •J? !Ιϊ - àL Ar *’ ric: qual -V - "" significa que o átomo de carbono assim marcado tsm uma configuração H-> ou {-) determinadas
    J - mt Ar' 5 Q5 T s Z são tal cosno definidas na reivindicação l ou eis um das seus sais com ácidos minerais orgânicos, csracteri™ cado por se tratar ds um campas ta de formula h (XVII*) Η H Q C*-N-C-(CH2)m-l-C-CH2-NHR° 1 II [ , CH3 0 Ar' J num solvente, em meio ácido, para fornecer o aminoácido de fórmulas Q -CH„-NHR° (Aviir') -á* L que é ssterificado com um alcanol AlqOH, ande Alq à um alquilo de l & 4 átomos de carbono, em meio ácido, e depois se tratar o éster correspondente ds fórmulas Q Alq-C-CCttJ , 3} ώ À ~é®~ CH„-NHR° (XIXÇ) Ar1 na qual Alq é tal como definido antericrmente e Q3 Ar', R° e m são tais como definidos na reivindicação i? - ou coro um derivado funcional de um ácido do fórmulas - ou coro iso<tio>cianeto de fórmula; sendo Z a W tal como definidos na reivindicação í? se submeter assim o éster obtido de fórmula 3 R
    à seção os um agente redutor, e se transformar o álcool correspondente de fórmula
    Ar s o seu éster metanossulfonato* sendo o produto obtido eventual-mente submetido a uma desprotscçao e transformado num dos seus sais, Í3â - Processo de acorda coro a reivindicação 3 para a preparação de compostos de fórmula s
    J em que - E** reprsssn ta um grupo hidroK.i ,, -- R°* representa hidrogénio3 -- =η=. Q s Ar' são tal como dstinidos na reivindicação 3 ou de um dos seus sais5 cara;:: tsrícado por se submeter um nitrilo ds fórmula cviii) xc l-na qual E á um grupo hidroni ou um grupo 0—protsctor tal como tsi:rahidropirsni 1 okí a uma hidrcgenaçSo num alcanol na presença de um cataiisadorq seguida da eliminação tío grupo 0-protsctor eventual,; e em se transformar svsntualinsnis o composto obtido num dos seus sais,, 14s — Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preoaraçSo do hidrocloreto de H-meti1-N-C4-C 4~fasn2i1-1-pi peridi-ni 1 >-2—(3t=4—dicli3ro fsnil) huiilH fenilacetamida caracterizado par se utilizar? - uma amina livre de fórmula (II) em que m=2| Ar' é um grupo C3,4~tíic1oro-fenilo> § Q è hidrogénio e R° é metiloj m
    - um derivado funcional de; um ácido de fórmula (11 x} em que L é um grupo benzi I d j; ..... s uma smina secundária de fórmula (Vil) em que Ar é um grupo fenilof X e X' representam hidrogénios e Y representa -CH. Lisboa? 5 de Novembro de 199® I
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA \rtCTOR CQRDON. 10-A 3.® 1200 LISBOA
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