JP2009517443A - 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、タキキニン受容体に拮抗する式Ｉの新規の３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸ペルヒドロキシアルキルメチル−ピペラジン化合物に関する。本発明は、さらに、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の製造方法およびこれらの方法の中間生成物に関する。

Description

序論
本発明は、タキキニン受容体に拮抗する式Ｉの新規の３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸ペルヒドロキシアルキルメチル−ピペラジン化合物に関する。本発明は、さらに、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の製造方法およびこれらの方法の中間生成物に関する。
背景
タキキニンは、天然の神経ペプチド物質Ｐ、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢを含む。タキキニンは、大型哺乳類動物およびヒトに発生する受容体の作用薬、例えば、ニューロキニン（＝ＮＫ）１受容体、ＮＫ２受容体およびＮＫ３受容体として作用する。タキキニン受容体に拮抗する人工的に製造された化合物は、通常、上記の３つの受容体サブタイプの１つまたは複数に対する相対的な結合能に従い分類される。生理学的プロセスにおいて、タキキニンは、例えば、痛み、嘔吐、神経原性炎症、膀胱炎、炎症性関節症または喘息性愁訴の伝達において重要な役割を果たす。
特に、ＮＫ1受容体の拮抗薬として作用するピペラジン誘導体は、すでに国際公開第２００４／０３３４２８Ａ１号により公知である。
特に、ＮＫ2受容体の拮抗薬として作用するピペラジン誘導体は、すでに欧州特許第１２９３５０６Ａ１号により公知である。
さらに、タキキニン受容体の拮抗薬として作用することができるピペラジン誘導体は、国際公開第９６／１０５６８号により公知である。
本発明の目的は、タキキニン受容体であるＮＫ1およびＮＫ2に拮抗する特性および改善された作用プロフィールを有する新規の活性物質を提供することであり、これは、呼吸器疾患、特に、喘息、気管支炎、咳および鼻炎；皮膚疾患、特に、炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応および乾癬；関節症の疾患、特に関節炎、血管炎および全身性紅斑性狼瘡；消化管の機能的または炎症性障害、特に、偽膜性大腸炎および下痢；膀胱炎および間質性膀胱炎等のブレブ疾患および片頭痛の治療および／または予防に特に適切である。本発明の化合物は、ＩＢＳ等の消化管の機能的および炎症性障害等の末梢性障害の治療に特に適切である。
現在、驚くことに、新規の３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸ペルヒドロキシアルキルメチル−ピペラジン化合物の基が、タキキニン受容体、特にＮＫ1受容体およびＮＫ2受容体に拮抗する特性により区別され、末梢領域に指向される特徴的な作用構成物質を有すことを見つけている。それに応じて、本発明における化合物の基は、末梢障害の治療に特に適切であると思われ、この場合、タキキニン、特にニューロキニンＡは、例えば、呼吸器疾患、特に、喘息、気管支炎、咳および鼻炎；皮膚疾患、特に、炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応および乾癬；関節症の疾患、特に関節炎、血管炎および全身性紅斑性狼瘡；消化管の機能的または炎症性障害、特に、偽膜性大腸炎および下痢；膀胱炎および間質性膀胱炎等のブレブ疾患および片頭痛の治療および／または予防において移動剤として関与する。
本発明の化合物の別の利点は、非常に均衡のとれた結合ＮＫ1およびＮＫ2プロフィールである。
本発明の化合物の別の利点は、ＮＫ1およびＮＫ2プロフィール間の相乗効果である。
本発明の開示
本発明の主題は、一般式Ｉ
Figure 2009517443
 ［式中、
Ｒ１は、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、ハロゲンであり、
Ｒ４は、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェン、３−チオフェン、フェニル、ベンジル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、５−クロロ−２−チオフェン、４−メチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、１−ベンゾ［ｃ］チオフェン、４−ベンゾ［ｃ］チオフェン、５−ベンゾ［ｃ］チオフェン、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン、５−ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ベンゾ［ｂ］チオフェン、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール、４−ベンゾ［１，３］ジオキソールおよび５−ベンゾ［１，３］ジオキソールからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素およびＲ６からなる群から選択され、
Ｒ６は、一般式
Figure 2009517443
 （式中、
Ｒ７は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
Ｒ８は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
Ｒ９は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
Ｒ１０は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
Ｒ１１は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
ｋは、０または１であり、
ｌは、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１である）
の部分基を表す］
の新規の３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸ペルヒドロキシアルキルメチル−ピペラジン化合物またはその生理学的に適合可能な酸付加塩である。
さらに、本発明の主題は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。さらに、本発明の主題は、式Ｉの化合物の製造方法およびこれらの方法のための中間体生成物である。
詳細な説明
本発明において使用される医薬組成物という語句は、本発明の化合物および医薬組成物に慣用の医薬補助剤および／または担体の薬理学的有効量を含む医薬組成物を意味する。
本発明の主題は、上記の一般式Ｉの新規の３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸ペルヒドロキシアルキルメチル−ピペラジン化合物である。この場合、ハロゲン、フッ素、塩素または臭素を表す式Ｉの化合物の置換基が適切である。塩素が好ましい。（ヘテロ）アリールの表記は、本発明の範囲内で、おそらくアリールおよびヘテロアリール基をともに含むこととして理解される。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１は、メチルを表す。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ塩素を表す。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェン、３−チオフェン、フェニル、ベンジル、２−ベンゾフラニル、５−クロロ−２−チオフェン、４−メチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェンおよび３−チオフェンからなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素を表す。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ水素を表し、ｋは、１を表し、ｌ、ｍ、ｎは、それぞれ０である。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ水素を表し、ｋおよびｌは、それぞれ１であり、ｍおよびｎは、それぞれ０である。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、それぞれ水素を表し、ｋ、ｌおよびｍは、それぞれ１であり、ｎは、０である。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ７〜Ｒ１１は、それぞれ水素を表し、ｋ、ｌおよびｍは、それぞれ１であり、ｎは、０である。
本発明の別の好ましい実施形態において、キラル中心*Ｃは、Ｓ配置である。
この場合、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11からなる群由来の部分基Ｒ6により包含される置換基と、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環、特に、メチレン、１，１−ジメチルメチレン、１，１−スピロ−テトラメチレン−メチレンまたは１，１−スピロ−ペンタメチレン−メチレンより架橋された５または６環を表すこの群から選択される別の置換基が、適切である。それに対応して、カルボニルにより架橋された５または６環は、環状炭酸塩と見なされる。ｋは、好ましくは、１を表す。ｎは、好ましくは０を表す。従って、Ｒ6は、場合により置換された１，２−ジオール基、１，２，３−トリオール基または１，２，３，４−テトロール基を表す。置換基Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11を担持する炭素原子は、不斉であり、それぞれ２つの異なる配置において発生することができる。このため、Ｒ7は、いくつかの立体異性体形態として発生することができる。本発明はまた、部分基Ｒ7の立体異性体形態の混合物を含有する式Ｉの化合物に加えて、異性体的に純粋な部分基Ｒ7を含有する式Ｉの化合物を包含する。好ましい部分基Ｒ7は、リキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル、キシロ−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル、アラビノ−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル、トレオ−１，２，３−トリヒドロキシプロピル、エリトロ−１，２，３−トリヒドロキシプロピルおよびグリセロ−１，２−ジヒドロキシエチルである。部分基Ｒ7を基礎とするＤ型の炭水化物から選択された炭水化物は、おもに最も役立つ結果を生じる。ジアステレオマー的に純粋部分基Ｒ7が好ましい。
式Ｉの特に好ましい化合物は、以下からなる群から選択される：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−３−｛４−［（３Ｓ）−４−［３−シアノ−１−ナフトイル］（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（２−フリル）プロピル酢酸；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［１−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［１−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［１−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（３−チエニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２−チエニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（Ｓ）−［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］（３−チエニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛［（Ｒ）−２−フリル［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−チエニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；および
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフタミド。
プロセス１：本発明の化合物は、式ＩＩ
Figure 2009517443
 の化合物を塩素源、好ましくはシュウ酸ジクロライドと反応させることにより製造し、式ＩＩＩ
Figure 2009517443
 の化合物を得ることができる。
式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶ
Figure 2009517443
 の化合物と反応させ、一般式Ｖ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記に定義された意味を有する。］の化合物を得る。一般式Ｖの化合物を塩化メタンスルホニルと反応させ、一般式ＶＩ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記に定義された意味を有する。］の化合物を得る。一般式ＶＩの化合物を最初にアルカリ金属ハロゲン化物ＭＸ［式中、Ｍは、アルカリ金属、好ましくはナトリウムを表し、Ｘは、ハロゲン、好ましくはヨウ化物を表す］と反応させ、続いて一般式ＸＩＸ
Figure 2009517443
 ［式中、ＳＧは、切断可能な保護基、好ましくはｔｅｒｔブトキシカルボニルを表す］
の化合物と反応させ、一般式ＶＩａ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記に定義された意味を有する。］の化合物を得る。一般式ＶＩａの化合物を、酸性媒体において加水分解し、一般式ＶＩＩ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記に定義された意味を有する。］の化合物を得る。一般式ＶＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩＩ
Figure 2009517443
 の化合物および一般式ＩＸ
Figure 2009517443
 の化合物と反応させ、場合によりその生理学的に適合可能な酸付加塩に変換される一般式Ｉの化合物を得る［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義された意味を有する］。
プロセス２：本発明の化合物はまた、一般式Ｘ
Figure 2009517443
 の化合物と一般式ＶＩＩＩ
Figure 2009517443
 の化合物および一般式ＩＸ
Figure 2009517443
 の化合物を反応させることにより製造され、一般式ＸＩ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義された意味を有する。］の化合物を得ることができる。次いで、一般式ＸＩの化合物を酸性媒体において加水分解し、一般式ＸＩＩ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義された意味を有する。］の化合物を得る。一般式ＸＩＩの化合物を一般式ＸＩＩＩ
Figure 2009517443
 の化合物と反応させ、一般式ＸＩＶ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義された意味を有する。］の化合物を得る。次いで、一般式ＸＩＶの化合物を酸性媒体において加水分解し、一般式ＸＶ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義された意味を有する。］の化合物を得る。次いで、一般式ＸＶの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、場合によりその生理学的に適合可能な酸付加塩に変換される一般式Ｉの化合物を得る［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義された意味を有する］。
プロセス２を、以下のような方法で修飾することができ、一般式ＸＩＩ
Figure 2009517443
 の化合物を一般式ＸＶＩ
Figure 2009517443
 の化合物と反応し、一般式ＸＩＶの化合物を得る［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義された意味を有する］。次いで、一般式ＸＶＩ
Figure 2009517443
 の化合物を上記のように反応させる。
プロセス３：本発明の化合物はまた、一般式ＩＩ
Figure 2009517443
 の化合物を塩素源と反応させることにより製造し、式ＩＩＩ
Figure 2009517443
 の化合物を得ることができる。
次いで、式ＩＩＩの化合物を、一般式ＩＶ
Figure 2009517443
 の化合物と反応させ、一般式Ｖ
Figure 2009517443
 の化合物を得る。
一般式Ｖの化合物の化合物を酸化させて一般式ＶＩ
Figure 2009517443
 の化合物を得る。
一般式ＸＶＩＩの化合物を一般式ＸＩＩ
Figure 2009517443
 の化合物と反応させ、場合によりその生理学的に適合可能な酸付加塩に変換される一般式Ｉの化合物を得る。
一般式ＶＩＩまたはＸの化合物それぞれが、一般式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物と反応し、一般式Ｉの化合物の形成を生じる、プロセスＩおよびＩＩＩの反応は、それぞれボロン酸のマンニッヒ反応（例えば、Ｎ．Ａ.Ｐｅｔａｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２０（１９９８）１１７９８−１１７９９，国際公開第９８／００３９８号または国際公開第００／２４５１０号を参照）の状態下において公知の方法において実施することができる。これに従い、式ＶＩＩまたはＸの化合物を、式ＶＩＩＩのボロン酸および式ＩＸの炭水化物とワンポット反応の様式において反応させることができ、この炭水化物は、場合により、反応条件下において不活性である溶剤の適切な保護基により保護される。炭水化物の適切な保護基は、例えば、Ｊ．Ａ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３，またはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９によりそれ自体公知である。双極性プロトン性有機溶剤であり、例えば、低級アルカノール、例えば、直鎖または分岐鎖Ｃ1-4アルカノール、好ましくはエタノール、あるいはこれら上記の溶剤と水または双極性非プロトン性溶剤、例えば低級ハロアルカン、好ましくは、ジクロロメタンの混合物である適切な溶剤が適切である。適切な反応温度は、室温〜溶剤または溶剤混合物の沸点である。式ＶＩＩ、Ｘ、ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物をこの所与の順で連続して結合することができる。同様に、それはまた、最初に式ＶＩＩの化合物と式ＩＸの化合物を結合し、次いで式ＶＩＩまたはＸの化合物と結合することが可能である。式Ｉの化合物のこの結合反応により新たに生成される部分基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を担持するキラル中心は、通常、「抗」生成物として非常に高度のジアステレオ対照を用いて形成される。
部分基Ｒ6の少なくとも１つの遊離ヒドロキシル基を担持する式Ｉの化合物は、所望の場合、次いで式ＸＶＩＩのカルボン酸Ｒ12ＣＯＯＨと反応させることもでき、式中、Ｒ12は、炭素原子１〜３個を有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味し、それにより、部分基Ｒ6の遊離ヒドロキシル基をアシル化する。通常、部分基Ｒ6の遊離ヒドロキシル基のこれらのペルアシル化の環境下において、行われる。式ＸＶＩＩの酸またはそれらの反応性誘導体を、アシル化剤として使用することができる。特に、酸無水物および酸ハロゲン化物は、適切な反応性誘導体である。アシル化を、反応条件下、特に、−２０℃〜室温にて不活性である有機溶剤において実施することができる。適切な溶剤は、特に、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、環状または開鎖のジ低級アルキルエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドフラン（＝ＴＨＦ）またはジオキサン、部分的にハロゲン化された低級炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはこれらの溶剤の混合物である。式ＸＶＩＩの酸の酸無水物または酸ハロゲン化物をアシル化剤として使用する場合、アシル化は、酸結合試薬の存在下において、便宜上、行うことができる。適切な酸結合試薬は、反応混合物に溶解性の非求核性有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンである。過剰に使用された有機塩基は、同時に溶剤としても使用することができる。
部分基Ｒ6の少なくとも２つの遊離ヒドロキシル基を担持する式Ｉの化合物は、所望の場合、上記の製造後に、式ＸＶＩＩの化合物との反応の代わりに反応性カルボニル合成当量と反応させることができ、それにより部分基Ｒ6を、カルボニル化することができる。反応を、公知の方法において行うことができる。例えば、式Ｉの化合物を、反応条件下において不活性である有機溶剤において反応させることができる。適切な反応性カルボニル合成当量は、例えば、ホスゲンまたはホスゲンに類似の反応をする物質、例えば、ビス−（トリクロロメチル）炭酸塩（＝トリホスゲン）、クロロギ酸トリクロロメチル（＝ジホスゲン）または特にカルボニルジイミダゾールである。便宜上、酸結合試薬を反応混合物に添加することができる。適切な酸結合試薬は、式Ｉの化合物と式ＸＶＩＩの化合物の反応において上記に得られた酸結合試薬である。適切な反応温度は、約−２０℃〜室温である。
部分基Ｒ6の少なくとも２つの遊離ヒドロキシル基を担持する式Ｉの化合物は、所望の場合、上記の製造後に、式ＸＶＩＩの化合物との反応の代わりに、または反応性カルボニル合成当量との反応の代わりに、部分基Ｒ6のジ低級アルキルケトンまたはＣ5-6シクロアルキルケトンと反応させ、場合により低級アルキルまたはＣ4-5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環誘導体を生成することができる。好ましくは、アセトンは、ジ低級アルキルケトンとして適切である。好ましくは、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンがＣ5-6シクロアルキルケトンとして適切である。
式Ｉの化合物が、水素以外の意味を有する部分基Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／またはＲ11に含有される置換基において製造される場合、出発点は、好ましくはアルデヒド官能基に対して少なくともα位にて遊離ヒドロキシル基を含有する式ＩＸの炭水化物化合物である。それは、式ＩＸの化合物を用いて出発することが有利であり、式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が水素である。次いで、遊離ヒドロキシル基は、所望の場合、上記の方法においてアシル化、カルボニル化または適切なケトンと反応することができる。
式ＶＩＩの化合物は、新規の活性物質の製造において、例えば、式Ｉの化合物の製造において中間体生成物として非常に適切である新規の化合物であり、これは、タキキニン受容体に拮抗する。
式ＶＩＩの化合物を一般式ＶＩ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］の化合物とアルカリ金属ハロゲン化物ＭＸ［式中、Ｍは、アルカリ金属、好ましくは、ナトリウムおよびＸは、ハロゲン、好ましくはヨウ化物を表す］および一般式ＸＩＸ
Figure 2009517443
 ［式中、ＳＧは、切断可能な保護基、特に、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルを表す］の保護されたピペラジン誘導体と反応させることにより製造し、一般式ＶＩａの化合物を得、続いて、公知の方法において再度、保護基ＳＧを切断し、一般式ＶＩＩの化合物を得ることができる。反応を、反応条件下において不活性な有機溶剤、例えば、芳香族炭化水素、特に、トルエンまたは環状もしくは開鎖のジ低級アルキルエーテル、特にＴＨＦあるいは、好ましくは上記の溶剤の混合物において、および塩基の存在下において実施することができる。適切な塩基は、非求核性有機窒素塩基、例えば、ｔｅｒｔ低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンである。適切な反応温度は、５０℃〜１００℃であり、好ましくは、およそ７０℃〜９０℃である。
式ＶＩの化合物を、一般式Ｖ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］の化合物を公知の方法において、塩化メタンスルホニルと反応させることにより製造することができる。式ＶＩの化合物およびそれらの立体異性体形態は、例えば、欧州特許第０ ４７４ ５６１ Ａ１号によりそれ自体公知であり、本明細書において記載されているプロセスに従い、または類似のプロセスに従い製造することができる。
式ＸＩＩＩの化合物を、一般式ＩＶ
Figure 2009517443
 の化合物とｔｅｒｔブチルオキシカルボニル無水物を反応させることにより製造し、一般式ＸＸ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］の化合物を得ることができる。一般式ＸＸの化合物は、塩化メタンスルホニルとさらに反応させ、一般式ＸＸＩ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］の化合物を得る。一般式ＸＸＩの化合物は、続いて、アルカリ金属ハロゲン化物ＭＸ［式中、Ｍは、アルカリ金属、好ましくは、ナトリウムおよびＸは、ハロゲン、好ましくはヨウ化物を表す］と反応させ、一般式ＸＩＩＩ
Figure 2009517443
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］の化合物を得る。
一般式ＸＶＩの化合物を当業者に公知のいくつかの方法において、化合物ＸＸの酸化により、例えば、塩化オキサリルで活性化したジメチルスルホキシド（スワーン酸化）により、製造することができる。
式ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＩＸの化合物は、それ自体公知であり、または当業者により、公知の方法の公知の化合物から製造することができる。使用に好ましい式ＩＸの化合物は、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−トレオース、Ｄ−エリトロースならびにＤおよびＬ−グリセルアルデヒドを含む。
式Ｉの化合物は、反応混合物から単離し、公知の方法において精製することができる。酸付加塩は、従来の方法において、遊離塩基に変換することができ、これらは、所望の場合、公知の方法において、生理学的に適合可能な酸付加塩に変換することができる。式Ｉの化合物の生理学的に適合可能な塩は、無機酸、例えば、硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸、好ましくは塩酸、または有機酸、例えば、低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸もしくはトリカルボン酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、あるいはスルホン酸、例えば、低級アルカンスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸または場合によりハロゲンもしくは低級アルキルによりベンゼン環において置換されたベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を有する従来の塩である。
式Ｉの化合物は、ピペラジン環の４位の環窒素原子に対するアルファ位において、不斉炭素原子、すなわち、Ｒ2およびＲ3により置換されたフェニル環を担持する炭素原子*Ｃを含有する。この不斉炭素原子および部分基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6を担持する不斉炭素原子ならびに場合により部分基Ｒ6に含有される不斉炭素原子により、式Ｉの化合物は、いくつかの立体異性体形態として存在することができる。本発明は、光学異性体の混合物および式Ｉの異性体的に純粋化合物をともに包含する。好ましくは、Ｒ2およびＲ3により置換されたフェニル環を担持する炭素原子*ＣがＳ配置である式Ｉの化合物である。出発化合物の光学異性体の混合物、例えば、式ＶＩＩの化合物または式ＩＸの化合物を式Ｉの化合物の合成に使用する場合、式Ｉの化合物もまた、光学異性体の混合物の形態で得られる。出発化合物の立体化学的に均一な形態から出発すると、式Ｉの立体化学的に均一な化合物も得ることができる。式Ｉの立体化学的に均一な化合物は、光学異性体の混合物から、公知の方法において、例えば、キラル分割材料のクロマトグラフィーによる分割により、または適切な光学活性な酸、例えば、酒石酸または１０−カンファースルホン酸との反応に続いて、得られたジアステレオマー塩の分別結晶によりそれらの光学活性な対掌体への分割により得ることができる。
式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩は、タキキニン受容体に拮抗する特性を有し、それゆえ、大型哺乳類動物、特にヒトの病理学的状態の治療に適切であり、この時、タキキニンは、移動剤として関与する。本発明における化合物の基は、ＮＫ1およびＮＫ2受容体に非常に選択的な親和性を特徴とする特定の有益な作用プロフィールにより区別される。さらに、本発明における化合物の基は、長期間の投与においても良好な適合性により、および比較的良好な経口利用性により区別される。これらの作用プロフィールにより、式Ｉの化合物は、タキキニン、例えば、ＮＫ1およびＮＫ2受容体に結合するニューロキニンＡを含むプロセスを阻害することに特に適切である。末梢領域にて有利に指向される作用により、式Ｉの化合物は、両性の大型哺乳類動物、特に、ヒトの呼吸器疾患、特に、喘息、気管支炎、咳および鼻炎；皮膚疾患、特に、炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応および乾癬；関節症の疾患、特に関節炎、血管炎および全身性紅斑性狼瘡；消化管の機能的または炎症性障害、特に、偽膜性大腸炎および下痢；膀胱炎および間質性膀胱炎等のブレブ疾患および片頭痛の治療および／または予防に特に適切であり、さらに、結腸領域の痛みに対する感受性の増加および／または便経路の障害を含む疾患を含む。本発明における化合物により治療することができる消化管の機能的障害は、特に、「過敏性腸症候群」（＝ＩＢＳ）という名で知られている腸管下部の障害を含む。ＩＢＳの診断における典型的な症状は、例えば、Ｗ．Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２ （１９８９）９２−９５またはＷ．Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＧＵＴ４５／１１（１９９９）１１４３−１１４７に記載され、一般に、専門家の間では、「ローマ基準」として知られている。それに応じて、ＩＢＳの本質的な症状は、下腹部の痛みを含み、これは、内蔵の求心性中枢神経系の過敏性および例えば、便秘、下痢または便秘および下痢の交互の排便異常によると思われる。本発明における化合物の基により有利に影響されうる消化管のさらなる炎症性障害は、例えば、通常、「炎症性腸疾患」（＝ＩＢＤ）という語句により包含される小腸および大腸領域の炎症性障害、例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。これらの作用機序により、本発明における化合物は、さらに、他の障害の治療に適切であると思われ、この時、タキキニンおよび特にニューロキニンＡを移動剤として含む。これらの障害は、例えば、神経原性炎症、炎症性関節症、例えばリウマチ様関節炎、喘息性愁訴、アレルギー性障害、免疫制御の障害、膀胱炎またはさらに機能的消化不良を含む。
薬理学的試験方法の説明
以下に記載された薬理学的試験の試験物質として使用された式Ｉの化合物の所与の実施例番号は、以下に記載の製造実施例に関連する。
１． ｉｎ ｖｉｔｒｏのＮＫ1受容体に対する試験物質の結合力の決定
オランダにおいて、ヒトＮＫ1受容体に対する試験物質の親和性をｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した。オランダにおいて、生理学的ニューロキニン（物質Ｐ）とニューロキニン１受容体結合の阻害を決定した。
受容体結合試験は、リガンドとして［3Ｈ］−物質Ｐを用いて行われた。結合試験において、ヒトＮＫ1受容体（関連核酸配列の「アクセス番号」＝Ｍ７４２９０；関連タンパク質配列の「アクセス番号」＝Ｐ２５１０３；Ｔａｋｅｄａ，Ｙ．，；Ｃｈｏｕ，Ｋ．Ｂ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｊ．；Ｓａｃｈａｉｓ，Ｂ．Ｓ．ａｎｄ Ｋｒａｕｓｅ，Ｊ．Ｅ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１７９（３）（１９９１）１２３２−１２４０を参照）を発現するＣＨＯ細胞（＝チャイニーズハムスターの卵細胞であるチャイニーズハムスター卵母細胞）の膜調製の様々な試料を、標識したリガンド溶液でインキュベートし、インキュベーション混合物は、試験物質を含まない、または様々な濃度の試験物質を含む。次いで、結合リガンドおよび遊離リガンドの分離を、ガラス線維製の濾過により各試料において行った。フィルターに残った分画を緩衝溶液で数回洗浄し、次いで、フィルターに残る分画の放射活性を、βシンチレーションカウンターを使用して測定した。
実施例１〜１４の化合物において、結合リガンドの最大置換半値をなす濃度を各試験物質のＩＣ50として決定した。これにより、試験物質の当該阻害係数（Ｋi値）を算出し、Ｋi値の負の常用対数として明記した（＝ｐＫi値）。ｐＫi値は、ヒトＮＫ1受容体に対する試験物質の親和性の測定値である。この試験モデルにおいて、以下の表１に記載された試験物質は、所与のｐＫi値を呈した。
第１表：ヒトＮＫ1受容体に対する試験物質の親和性
Figure 2009517443
上記の試験物質全ては、この試験モデルにおいて、少なくとも７．０のｐＫi値を呈した。実施例１〜１４の化合物は、少なくとも７．９のｐＫi値を呈した。
２． ｉｎ ｖｉｔｒｏのＮＫ2受容体に対する試験物質の結合力の決定
ヒトＮＫ2受容体の試験物質の親和性をｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した。その当該結合から基準リガンドとして使用される選択的ＮＫ2受容体拮抗薬ＳＲ４８９６８（＝サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ））を置換する試験物質の能力を決定した。
受容体結合試験をリガンドとして放射活性物質で標識した［3Ｈ］−ＳＲ４８９６８（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて実施した。結合試験において、ヒトＮＫ2受容体（調製において、Ｎ．Ｐ．Ｇｅｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６５／３３（１９９０）２０４５５−２０４６２を参照）を発現するＣＨＯ細胞（＝チャイニーズハムスターの卵細胞であるチャイニーズハムスターの卵母細胞）の膜調製の様々な試料を、標識したリガンド溶液で、試験物質を含有しないまたは様々な濃度の試験物質を添加したインキュベーション混合物と９０分間（＝分）インキュベートした。次いで、各場合、試料の膜結合リガンドを濾過により遊離リガンドから分離した。フィルターに残った分画を緩衝溶液で数回洗浄し、その後、その放射活性を、液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。結合基準リガンドの最大置換半値をなす濃度を各試験物質のＩＣ50として決定した。試験物質の阻害係数（Ｋi値）を各ＩＣ50値から算出し、その負の対数値として明記した（＝ｐＫi値）。
実施例１〜１４の化合物において、ヒトＮＫ2受容体の親和性を各場合、濃度シリーズ１０-6〜１０-10ｍｏｌ／ｌの試験物質を少なくとも３回測定することにより決定した。測定が数回行われた場合、その平均を毎回記載した。ｐＫi値は、ヒトＮＫ2受容体に対する試験物質の親和性の測定値である。この試験モデルにおいて、以下の表２に記載された試験物質は、所与のｐＫi値を呈した：
第２表：ヒトＮＫ2受容体に対する試験物質の親和性
Figure 2009517443
上記の試験物質全ては、この試験モデルにおいて、少なくとも７．０のｐＫi値を呈した。実施例１〜１４の化合物は、少なくとも６．９のｐＫi値を呈した。
３． ｉｎ ｖｉｔｒｏの単離されたモルモット組織における試験物質の機能性ＮＫ1拮抗作用の決定
オランダにおいて、試験物質のＮＫ1受容体に拮抗する作用を、酸化栄養溶液に保持されたＰｉｒｂｒｉｇｈｔ−Ｗｈｉｔｅモルモット大動脈の単離された環調製物においてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した。試験物質による、ＮＫ1作用薬物質Ｐで刺激後に引き起こされる大動脈調製物の緊張の弛緩の阻害を決定した。
血管の筋収縮を測定するため、標本をフックに固定し、筋力測定装置に糸で接続し、各場合、収縮をプロッタ上に記録した。大動脈標本をフェニレフリンで緊張させた。次いで、試験物質の投与前後において、標本のＮＫ1受容体を物質Ｐ０．０１μｍｏｌで刺激し、これは、緊張の弛緩を引き起こした。試験物質の投与前後の弛緩を百分率で定量化した。緊張の弛緩の最大阻害半値の効果的な濃度（＝ＥＣ50）を算出した。ＥＣ50値の負の常用対数（＝ｐＥＣ50）を特徴的な変数として得た。ｐＥＣ50値は、ＮＫ1受容体の試験物質の機能的効果の測定値である。この試験モデルにおいて、以下の表３に記載の試験物質は、所与のｐＥＣ50値を呈した：
第３表：単離されたモルモット組織における試験物質の機能的ＮＫ1拮抗作用
Figure 2009517443
４． ｉｎ ｖｉｔｒｏの単離されたモルモット組織における試験物質の機能的拮抗作用の決定
試験物質のＮＫ2受容体拮抗作用をＰｉｒｂｒｉｇｈｔ−Ｗｈｉｔｅモルモットから単離された胆嚢標本において決定し、酸素飽和栄養溶液に保持した。これにおいて、標本を、一方を栄養溶液の器官固定器に、および他方を糸で筋力測定器にしっかり固定した。
この試験において、胆嚢標本に存在するＮＫ2受容体を天然のＮＫ2受容体作用薬ニューロキニンＡ（＝ＮＫＡ；０．１μｍｏｌ／ｌ）で刺激し、それにより引き起こされた標本の収縮を測定された収縮ｍＮ（＝予備値）として測定した。次いで、ＮＫＡをＮＫＡ非含有溶液で標本から洗浄して除去し、試験物質を１０-7ｍｏｌ／ｌの濃度において添加した。試験物質で標本を２時間インキュベーション後、新しくしたＮＫＡを添加することによりなお引き起こされた標本の収縮を再度測定し、結果をＮＫＡ添加のみにより引き起こされた、最初に測定された収縮に対して百分率として得た。収縮の５０％阻害前後の少なくとも１つの濃度が決定されるまで（最大１０-5ｍｏｌ／ｌ）、対数ステップの全体または半分の結果の関数として次の実験において、試験物質の濃度を繰り返し増加した。各濃度において、収縮の阻害の平均値は、２〜４つの標本から算出した。各場合において、試験物質当たりの最大阻害濃度半値（ＩＣ50）を特徴的な変数として算出した。各場合において、試験物質当たりのＩＣ50の対数値をｐＩＣ50［ｍｏｌ／ｌ］として得た。この試験モデルにおいて、以下の表４に記載の試験物質は、以下に得たｐＩＣ50値を呈した。
第４表：単離されたモルモット組織における試験物質の機能的ＮＫ2拮抗作用
Figure 2009517443
５． ＮＫ1およびＮＫ2拮抗作用の機能性細胞試験
ヒトタキキニン受容体における本発明の化合物の拮抗作用の効果の機能性細胞試験を組換え体ヒトＮＫ1またはＮＫ2受容体を発現するＣＨＯ細胞において行った。これらの試験において、細胞内カルシウムの移動の増加を誘導するリガンドの阻害およびＭＡＰＫのリン酸化を誘導するリガンドの阻害を決定し、これをタキキニン拮抗薬の機能活性の測定として使用した。さらに、様々なタキキニン受容体の基準化合物の拮抗作用特性を比較して特徴付けた。
試験化合物の効果をチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）線維芽細胞である、安定して発現するクローン化ヒトＮＫ1またはＮＫ2受容体を使用して評価した。ＮＫ受容体は、Ｇqに結合する。受容体に結合するリガンドによるＧqタンパク質の活性化は、細胞内カルシウムの移動およびＭＡＰＫのリン酸化につながる。両系を使用して試験化合物の機能的効果を決定した。
ＦＬＩＰＲを使用して、ＮＫ 1 およびＮＫ 2 活性におけるＣａ 2+ 測定
試験において、細胞を実験２４時間前に黒色９６ウェルマイクロプレートに播種した。細胞密度は、細胞２．２×１０4個／ウェルであった。全てのステップは、無菌状態下において行われた。細胞内カルシウム濃度の変化を観察するため、細胞をカルシウム感受性染料で負荷した。この染料（ＦＬＵＯ−４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を４８８ｎｍにて励起し、カルシウムを有する複合体を形成する場合のみ、５００ｎｍ〜５６０ｎｍにおいて放射する。染料負荷において、コンフルエントな細胞層を阻害することなく、成長培地をウェルから吸引し、負荷培地（ＨＢＳＳ、４μＭ ＦＬＵＯ−４、０．００５％（ｗ／ｖ）プルロン酸、２．５ｍＭプロベネシド、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）１００μｌを自動ピペット装置（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して各ウェルに分注した。プルロン酸を添加して染料溶解性および細胞への染料取り込みを増加させ、この場合、陰イオン交換阻害剤である、プロベネシドを負荷培地に添加し、細胞内の染料の滞留を延長させた。細胞を５％ＣＯ2インキュベーターにおいて３７℃で４０分間インキュベートした。染料負荷後、細胞を洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ、２．５ｍＭ プロベネシド、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、基本蛍光強度（ｂａｓａｌ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を低下させた。最後の洗浄ステップにおいて、緩衝液を吸引し、１００μｌ洗浄緩衝液に置き換えた。拮抗作用スクリーニング様式において、化合物５０μｌ（最終濃度１０μＭ〜１．４ｎＭ）を物質Ｐ（最終濃度：１０-8Ｍ；ＮＫ1作用薬）またはＮＫＡ（最終濃度：１０-7Ｍ；ＮＫ２作用薬）の添加７分前に加えた。ＦＬＩＰＲセットアップパラメーターは、０．４秒照射長、フィルター１枚、液体添加５０μｌ、ピペット高１２５μｌ、ミキシングなしの分注速度４０μｌ／秒に設定した。最大蛍光変化をＦＬＩＰＲソフトウェアの統計的関数を使用して得、データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４を使用してプロットした。全ての測定点を対照作用薬の％阻害として表した。ＩＣ50値を、Ｓ字状用量反応曲線を使用して決定した。拮抗薬効力（ｐＡ2）値を、次式を使用して算出した：
ｐＡ2＝−ｌｏｇ（ＩＣ50／（1＋［Ｌ］／ＥＣ50））
試験化合物のＩＣ50を濃度効果関係から得た場合、［Ｌ］は作用薬（ＮＫ1試験において物質Ｐ、ＮＫ２試験においてＮＫＡ）の濃度であり、ＥＣ50は、各ヒトクローン化ＮＫ受容体（ＥＣ50物質Ｐ：１０-9.6Ｍ；ＥＣ50 ＮＫＡ：１０-8.8Ｍ）時の作用薬の効力である。結果は表５に要約する：
第５表：ＮＫ1およびＮＫ２におけるｐＡ2データ
Figure 2009517443
６． ｉｎ ｖｉｖｏの試験物質のＮＫ−１およびＮＫ−２受容体拮抗作用の効果の決定
麻酔モルモットにおいて、試験物質のＮＫ−１およびＮＫ−２拮抗作用活性をｉｎ ｖｉｖｏで静脈内（＝ｉ．ｖ．）および経口（＝ｐ．ｏ．）投与後の各場合において調べた。本試験モデルを用いて、３つの異なる器官系（気道、結腸および循環）のＮＫ−２拮抗作用効果および同時に動物のＮＫ−１拮抗作用効果（血圧の急激な低下）をともに検出することが可能である。
体重５００〜７００ｇのＰｉｒｂｒｉｇｈｔ−Ｗｈｉｔｅモルモットをケタミン／キシラジン（初回量６７／１３ｍｇ／ｋｇ 皮下、必要な場合、追加投与）で麻酔した。動物に物質を投与するために静脈内カテーテルおよび血圧を測定するために動脈内カテーテルを入れた。動物は、気管支カニューレを介して人工的に換気させ、呼吸圧を圧力変換器により記録した。圧力変換器を使用して結腸運動をマノメーターに記録するために動物の結腸末端にバルーンを入れた。血圧、心拍数、呼吸圧および結腸圧を各動物において連続的に測定し、記録計にプロットし、デジタルデータ処理装置を使用した。ニューロキニンＡ（＝ＮＫＡ；２００ｐｍｏｌ／動物）をＮＫ−１およびＮＫ−２受容体を刺激するために試験刺激としてｉ．ｖ．ボーラス投与した。この型のＮＫＡの添加は、呼吸圧（気管支収縮）および結腸圧ならびに二相性の血圧低下を大きく増加させた。低血圧の第１相（＝ＮＫＡの投与１分以内の最大低血圧相）は、ＮＫ−１受容体を介して媒介され、そのため、これらは特定のＮＫ−１受容体拮抗薬により完全に遮断することができる。一方、遅延した低血圧の第２相（＝２〜５分後の最大低血圧相）は、ＮＫ−２受容体を介して媒介され、そのため、これらは特定のＮＫ−２受容体拮抗薬により遮断することができる。試験物質の投与は、ＥＤ50として得られ、これは、個々の測定パラメーターの気管支収縮、結腸圧および血圧の変化を特徴とする変数がＮＫ−１またはＮＫ−２により媒介された場合、それぞれ初期値の５０％まで減少したＮＫＡ試験刺激に対して生じる。
第６表：ｉｎ ｖｉｖｏのモルモットにおける静脈投与後の式Ｉの試験物質のＮＫ−１およびＮＫ−２受容体拮抗作用の効果
Figure 2009517443
試験物質の拮抗作用効果は、最初に累積形態で検討し、ＮＫＡ試験刺激時間は、試験物質の各用量の投与１分後に終了した。累積用量効果曲線から得られたこれらのＥＤ50値を表６にプロットした。
上記の表６にプロットした測定値は、特に、累積的ｉ．ｖ．投与後の構造式１、２および６〜１１の物質（拮抗作用の検出は、試験物質の投与１分後に終了した）は、初期低血圧における顕著なＮＫ−１受容体拮抗作用活性および結腸運動、血圧の後期低下および呼吸抵抗のＮＫ−２受容体拮抗薬活性を引き起こした。
さらに、試験物質の拮抗作用の効果の経時変化を検出するために、ＮＫＡ試験刺激の作用を試験物質の経口投与後の様々な時間（１、３０、６０、９０、１２０、１５０および１８０分）にて決定した。次いで、試験物質の拮抗作用の効果を試験物質投与後（投与後１〜１８０分）の試験期間にわたり「曲線下面積」（「ＡＵＣ」）として決定し、そこから得られた経口投与後のＥＤ50を表７にプロットした。
第７表：ｉｎ ｖｉｖｏのモルモットにおける経口投与後の式Ｉの試験物質のＮＫ−１およびＮＫ−２受容体拮抗作用の効果
Figure 2009517443
本発明における化合物、特に表７に示されたように構造式１および２の物質は、さらにＮＫ２およびＮＫ１受容体拮抗薬において経口により活性する。
式Ｉの化合物を従来の医薬製剤として投与することができる。使用された用量を個々に変更することができ、処置される状態の型および使用される物質において、必然的に変更するだろう。しかし、一般に、個々の投与当たり０．２から２００ｍｇ、特に１〜５０ｍｇの活性物質量を有する医薬形態は、ヒトおよび大型哺乳類動物の投与に適している。本発明において、化合物を、固体または液体医薬製剤として従来の医薬補助剤および／または担体と合わせて含有することができる。固体製剤の例は、経口投与されることができる製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末または顆粒あるいは別に座剤がある。これらの製剤は、従来の医薬無機および／または有機担体、例えば、タルカム、ラクトースまたはデンプン、さらに従来の医薬補助剤、例えば、潤滑剤または錠剤崩壊剤を含有することができる。活性物質の懸濁液または乳液などの液体製剤は、通常の希釈剤、例えば水、油および／または懸濁剤、例えば、ポリエチレングリコールおよび同等物を含有することができる。他の補助剤は、さらに、防腐剤、味覚矯正剤等を添加することができる。
活性物質は、公知の方法において、医薬補助剤および／または担体と混合し、配合することができる。固体医薬品形態の生成において、活性物質を、例えば、従来の方法において補助剤および／または担体と混合することができ、湿式および乾燥造粒することができる。顆粒または粉末を、従来の方法において、直接カプセルに注入し、または錠剤コアに圧縮することができる。これらは、所望の場合、公知の方法において被覆することができる。
以下の実施例は、本発明をさらに説明することを意図し、その範囲を制限しない。
実施例１：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド（プロセス１）
Ａ）３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸（式ＩＩ）５８．０ｇをジクロロメタン６００ｍｌに懸濁した。ＤＭＦ２ｍｌを撹拌しながら連続して添加した。この最初の懸濁液に、ジクロロメタン６５ｍｌ中シュウ酸ジクロライド３５ｍｌをゆっくり添加した。混合物を３０℃〜４０℃にて４時間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、３−シアノ−ナフタレン−１−塩化カルボニル（式ＩＩＩ）６７ｇを単離し、冷蔵庫で保存し、さらに精製することなく使用した。
Ｂ）３Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ブタン−１−オール（式ＩＶ）２０ｇを室温にて撹拌しながらＴＨＦ２００ｍｌに懸濁した。水１００ｍｌに溶解したＫＯＨ１２ｇを添加して溶液とした。３−シアノ−ナフタレン−１−塩化カルボニル（反応ステップＡ由来の式ＩＩＩ）１７．２ｇを添加し、３時間撹拌した。有機溶剤を除去し、残りの混合物を酢酸エチルおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを補充した。水相を除去する一方、有機相を水５０ｍｌで４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を乾燥するまで濃縮し、帯黄色の固体（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−アミド；式Ｖ）３１．８ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。
Ｃ）３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−アミド（反応ステップＢ由来の式Ｖ））５．８ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解した。トリエチルアミン２．２ｍｌおよび塩化メタンスルホニル１．１６ｍｌを室温にて添加した。反応混合物を５時間撹拌し、２．５日間放置した。水を添加し、有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。フォーム状の生成物（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルスルホニル−ブチル］−メチル−アミド、式ＶＩ）６．６５ｇを単離し、さらに精製することなく使用した。
Ｄ）３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルスルホニル−ブチル］−メチル−アミド（反応ステップＣ由来の式ＶＩ）６．６５ｇをアセトニトリル１５０ｍｌに溶解した。ヨウ化カリウム１．８４ｇ、Ｎ−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル−ピペラジン（式ＸＩＸ）２．４４ｇおよびトリエチルアミン２．２ｍｌを添加し、混合物を加熱し、３時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を一晩放置し、その後、水および酢酸エチルを添加した。有機相を水および重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥し、真空下において溶剤を蒸発させ、３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸｛２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−アミド（式ＶＩａ）７．８ｇを生成し、これをさらに精製することなく、さらなる反応に直接使用した。
Ｅ）３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸｛２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−アミド（反応ステップＤ由来の式ＶＩａ）６．６ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解し、５Ｎ ＨＣｌ２０ｍｌを添加した。混合物を２日間撹拌し、炭酸ナトリウムで中和した。エタノールを蒸留にて除去し、生成物を酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、非晶性３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ブチル］−アミド（式ＶＩＩ）５．２ｇを得た。
Ｆ）３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）４−ピペラジン−１−イル−ブチル］−アミド（反応ステップＥ由来の式ＶＩＩ）３．０ｇ、２−フランボロン酸（式ＶＩＩＩ）８０６ｍｇおよび８０％純粋（Ｄ）−グリセルアルデヒド（式ＩＸ）９４５ｍｇをエタノールにおいて加熱し、５時間還流した。混合物を室温にて一晩保持し、その後、有機溶剤を蒸留にて除去した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル〜エタノール）、純粋結晶性３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド（式Ｉ）１．３ｇを得た。
［α］Ｄ20＝−２７．６°（ｃ＝１、メタノール）
ＭＳ−データ（ＥＳ＋）：Ｍ＋ｂｅｉ ｍ／Ｚ＝６３５
融点＝１４０〜１４２℃
実施例２：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド（プロセス２）
Ａ）ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル−ピペラジン（式Ｘ）２３．０ｇを３０℃の窒素下においてエタノール６００ｍｌに溶解した。２−フランボロン酸（式ＶＩＩＩ）２５ｇおよび８０％純粋（Ｄ）−グリセルアルデヒド（式ＩＸ）２２．０ｇをエタノール４００ｍｌにおいて加熱し、７時間還流した。混合物を室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残留物を酢酸エチル２００ｍｌおよびメチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル５０ｍｌに溶解し、連続してＫＯＨ２０ｇの水溶液２００ｍｌで洗浄した。残留物を、水１５０ｍｌを６回に分けてさらに洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤の蒸発後、４−（（２Ｓ）−１−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＩ）５４．７ｇを得た。
［α］Ｄ20＝＋３４．６°（ｃ＝１、メタノール）
融点＝９２〜９３℃
Ｂ）４−（（２Ｓ）１−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（反応ステップＡ由来の式ＸＩ）１６．３ｇを撹拌しながらメチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル５０ｍｌに溶解した。５Ｎ ＨＣｌ１６０ｍｌを添加し、溶液および濃い気体の発生を得た。２４時間の撹拌後、溶液をメチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル２００ｍｌに注入し、さらに撹拌した。固体析出物を濾過し、メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル２０ｍｌで洗浄した。６０℃にて真空下において乾燥後、（２Ｓ）−１−フラン−２−イル−１−ピペラジン−１−イル−ブタン−２−オール二塩酸塩（式ＸＩＩ）１３．５ｇを単離した。
比旋光度：＋１４．０°（ｃ＝１、メタノール）
Ｃ）水１５０ｍｌ中炭酸水素ナトリウム２８．４ｇを撹拌しながらＴＨＦ５００ｍｌ中２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ブタン−１−オール（式ＩＶ）塩酸塩２５ｇの懸濁液に添加した。ＴＨＦ２００ｍｌ中ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル無水物２１．１ｇ溶液を添加し、結合された反応混合物を４時間撹拌した。ＴＨＦを真空下において蒸留にて除去し、酢酸エチル５００ｍｌを残留物に添加した。炭酸ヒドロキシルナトリウムの飽和溶液１００ｍｌを添加後、水３００ｍｌを添加した。有機相を取り出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶剤を取り出し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにおいて精製された油性材料を得て、ゆっくり結晶化する無色油性純粋材料として［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＸ）２９．５ｇを得た。［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＸ）２０ｇを窒素下の室温にてジクロロメタン１５０ｍｌに撹拌しながら溶解し、これに、トリエチルアミン６ｍｌおよび塩化メタンスルホニル３ｍｌを滴下にて添加した。溶液を室温にて３日間撹拌し、最後に濃縮した。酢酸エチルおよびトルエン２００ｍｌを添加し、有機層を水１００ｍｌで、ｐＨ８〜９に達するまで炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、最後に水１００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥まで蒸発させ、当該メシル酸（式ＸＸＩ）１３．３ｇを得た。メシル酸１３．３ｇを窒素下において室温にてアセトン２００ｍｌに撹拌しながら溶解し、ヨウ化ナトリウム２２ｇを添加した。混合物を反応が完了する（３日間）まで撹拌した。アセトンを蒸留にて除去し、酢酸エチル２００ｍｌを添加し、チオ硫酸ナトリウム五水和物３３ｇを水２００ｍｌに溶解した。次いで、水性相を分離し、有機相を連続して炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００ｍｌで洗浄後、水１００ｍｌで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヨウ素−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＩＩＩ）１５．１ｇを得た。
Ｄ）ＴＨＦ１０ｍｌ中［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヨウ素−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（反応ステップＣ由来の式ＸＩＩＩ）２００ｍｇ溶液１０ｍｌを室温にて撹拌しながらＴＨＦ５０ｍｌ中（２Ｓ）−１−フラン−２−イル−１−ピペラジン−１−イル−ブタン−２−オール二塩酸塩（反応ステップＢ由来の式ＸＩＩ）４５０ｍｇおよびトリエチルアミン１ｍｌの懸濁液に添加した。Ｎａ2ＣＯ3約１００ｍｇを添加し、混合物を沸騰させ、１５時間還流した。室温に冷却後、懸濁液を真空下において濃縮し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌおよびＫＯＨ２００ｍｇ水溶液１０ｍｌに溶解した。有機相を水２０ｍｌで４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、期待されるアミンＸＩＶとしてＬＣ−ＭＳにおいて同定された帯黄色の化合物２０３ｍｇを得た。
Ｅ）イソプロパノール中ＨＣｌ（５Ｎ）３ｍｌを室温にて撹拌しながら、塩化メチレン２ｍｌにおいて３０℃で溶解された反応ステップＤ）由来のアミンＸＩＶ４６０ｍｇに添加した。１時間後、析出物が出現し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍｌを添加し、混合物を１５時間撹拌した。白色固体を濾過により単離し、メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル１０ｍｌで３回洗浄し、８０℃にて真空下において乾燥した。メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテルの残留量をメタノールに化合物を溶解することにより除去し、溶剤を蒸留にて除去し、さらに精製することなく使用されるフォーム状物４０７ｍｇ（収率：８５％）を得た。
Ｆ）塩化メチレン２０ｍｌ中プロセス１）の３−シアノ−ナフタレン−１−塩化カルボニル（反応ステップＡ由来の式ＩＩＩ）１６８ｍｇの懸濁液をＴＨＦ１０ｍｌ、水１０ｍｌおよびＫＯＨ２００ｍｇに溶解された反応ステップＥ）由来のアミン３６７ｍｇに滴下にて添加した。室温にて１５時間撹拌後、反応混合物を真空下において濃縮し、酢酸エチル３０ｍｌおよびメチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル３０ｍｌの混合物に再溶解した。有機相を水２０ｍｌで４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下において乾燥するまで濃縮し、ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲにおいて同定された３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド（式Ｉ）４２０ｍｇを得た。
［α］Ｄ20＝−２７．６°（ｃ＝１、メタノール）
ＭＳ−データ（ＥＳ＋）：Ｍ＋ｂｅｉ ｍ／Ｚ＝６３５
融点＝１４０〜１４２℃
実施例３：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド（修飾プロセス２）
Ａ）ジクロロメタン１００ｍｌ中ＤＭＳＯ１２．２ｇを撹拌しながら−７０℃にて窒素下においてジクロロメタン１００ｍｌ中塩化オキサリル７．３ｇに滴下にて添加した。得られた混合物をさらに１５分間撹拌し、その後ジクロロメタン２００ｍｌ中［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０ｇを添加した。混合物を１時間−７０℃にて撹拌し、その後、ジクロロメタン５０ｍｌ中トリエチルアミン４０．３ｍｌを滴下にて添加した。溶液を−７０℃にて１５分間撹拌後、室温に加温させた。溶剤を除去し、残留物をトルエン３００ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌに溶解した。得られた溶液をＮａＣｌの飽和水溶液２００ｍｌで６回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルアルデヒド（式ＸＶＩ）１９．７ｇを得た。
Ｂ）プロセス２）の（２Ｓ）−１−フラン−２−イル−１−ピペラジン−１−イル−ブタン−２−オール二塩酸塩（反応ステップＢ由来の式ＸＩＩ）３００ｍｇ、ＴＨＦ５０ｍｌ中酢酸ナトリウム２００ｍｇおよび酢酸１００μｌの混合物をＴＨＦ２０ｍｌ中［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルアルデヒド（反応ステップＡ由来の式ＸＶＩ））２８０ｍｇの懸濁液に添加した。得られた混合物を室温にて５時間撹拌した。続いて、トリアセトオキシボロハイドライドナトリウム２４０ｍｇを添加し、懸濁液を室温にて１５時間撹拌した。次いで、懸濁液を真空下において濃縮し、残留物を酢酸エチル３０ｍｌ、メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル３０ｍｌおよびＫＯＨ６００ｍｇ水溶液に溶解した。有機相を水２０ｍｌで４回洗浄した。有機溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留にて除去し、プロセス２のプロセスステップＥ）およびＦ）に従い、さらに精製することなく使用されるガラス状の化合物４６３ｇを得た。
実施例４：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド（プロセス３）
Ａ）３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸（式ＩＩ）５８．０ｇをジクロロメタン６００ｍｌに懸濁した。ＤＭＦ２ｍｌを撹拌しながら連続して添加した。この最初の懸濁液に、ジクロロメタン６５ｍｌ中シュウ酸ジクロライド３５ｍｌをゆっくり添加した。混合物を３０℃〜４０℃にて４時間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、３−シアノ−ナフタレン−１−塩化カルボニル（式ＩＩＩ）６７ｇを単離し、冷蔵庫で保存し、さらに精製することなく使用した。
Ｂ）３Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ブタン−１−オール（式ＩＶ）２０ｇを室温にて撹拌しながらＴＨＦ２００ｍｌに懸濁した。水１００ｍｌに溶解したＫＯＨ１２ｇを添加し、溶液とした。３−シアノ−ナフタレン−１−塩化カルボニル（反応ステップＡ由来の式ＩＩＩ）１７．２ｇを添加し、３時間撹拌した。有機溶剤を除去し、残りの混合物を酢酸エチルおよびメチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテルで補充した。水相を除去する一方、有機相を水５０ｍｌで４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を乾燥するまで濃縮し、さらに精製することなく使用される帯黄色の固体（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−アミド；式Ｖ）３１．８ｇを得た。
Ｃ）ジクロロメタン１００ｍｌ中ＤＭＳＯ２５ｍｌを撹拌しながら−７０℃にて窒素下においてジクロロメタン１００ｍｌ中塩化オキサリル９．７ｇに滴下にて添加した。得られたものをさらに１５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン２００ｍｌおよびＤＭＳＯ６ｍｌ中（３−シアノ−ナフタレン−１−カルボン酸［２Ｓ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−アミド（反応ステップＢ由来の式Ｖ）３１．７ｇを添加した。混合物を−７０℃にてさらに１時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌ中トリエチルアミン５２ｍｌを滴下にて添加した。溶液を−７０℃にて１５分間撹拌後、室温に加温させた。溶剤を除去し、残留物をトルエン３００ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌに溶解した。得られた溶液をＮａＣｌ飽和水溶液２００ｍｌで６回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、［７−シアノ−ナフタレン−２−カルボン酸［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−アミド（式ＸＶＩＩ）３１．０ｇを得た。
Ｄ）プロセス２）の（２Ｓ）−１−フラン−２−イル−１−ピペラジン−１−イル−ブタン−２−オール二塩酸塩（反応ステップＢ由来の式ＸＩＩ）８６０ｍｇ、［７−シアノ−ナフタレン−２−カルボン酸［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−アミド（反応ステップＣ由来の式ＸＶＩＩ）８６０ｍｇ、酢酸２００μｌおよび水０．１ｍｌをＴＨＦ１５０ｍｌの懸濁液に入れ、４時間撹拌した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム１．４９ｇを添加し、反応混合物を室温にて１５時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＫＯＨ０．４ｇ水溶液１ｍｌおよびメチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル１０ｍｌならびに酢酸エチル５０ｍｌを添加した。水を除去し、有機相を水２０ｍｌで４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、フォーム状物１．３２ｇを得た。このフォーム状物をイソプロピルアルコール９ｍｌに溶解し、６０℃に加熱した。結晶化する生成物を７５℃にてイソプロピルアルコール２８ｍｌを添加（３回に分けて添加）することにより再溶解した。室温に冷却後、得られた結晶をメチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル２０ｍｌで３回洗浄し、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミドモノイソプロピレート（式Ｉ）１．１５ｇを得た。
融点：１６５〜１６６℃
実施例５：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２−オキソ［１，３］ジオキソラン−４−イル｝ピペラジン−１−イル］メチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド
Figure 2009517443
上記プロセスのいくつか由来の３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド６５０ｍｇを室温にてジクロロメタン５０ｍｌにおいて懸濁した。ジクロロメタン６０ｍｌ中Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール２１６ｍｇを７０分にわたり添加した。溶液を室温にて５時間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液５０ｍｌで洗浄した。次いで、混合物をｐＨ６に達するまで水で洗浄した。真空下において溶剤を除去し、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２−オキソ［１，３］ジオキソラン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド６３４ｍｇとした。
実施例６：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２−オキソ［１，３］ジオキソラン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミドモノ酢酸
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２−オキソ［１，３］ジオキソラン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミドモノエタノール付加物３５０ｍｇを撹拌しながら室温にて酢酸エチル５０ｍｌで撹拌しながら溶解した。塩化アセチル１２０μｌおよびトリエチルアミン２５０μｌを連続して添加した。反応混合物を室温にて３時間さらに撹拌し、炭酸ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌで洗浄し、水３０ｍｌで５回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を乾燥するまで濃縮し、ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲで示されたように第一級アルコールのおもなモノ酢酸エステルを含有する混合物３４２ｍｇを得た。混合物をＳｉＯ2１０ｇのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤の混合物として酢酸エチル／エタノールで精製し、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにおいて特徴付けられたモノ酢酸１３６ｍｇを得た。
実施例７：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２−オキソ［１，３］ジオキソラン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミドモノ酢酸
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２−オキソ［１，３］ジオキソラン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミドモノエタノール付加物２３０ｍｇを室温にてピリジン１０ｍｌに溶解した。塩化メチレン１０ｍｌ中に塩化アセチル１５０μｌを滴下にて添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、水１０ｍｌを添加後、真空下において濃縮した。残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、水２０ｍｌで６回洗浄した。ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲは、原料混合物の主要な化合物としてジアセテートの存在を示す。混合物１５０ｍｇをＳｉＯ2１０ｇのカラムクロマトグラフィーにより分画し、ＮＭＲおよびＭＳにより確認されたように期待されるジエステル８４ｍｇを得た。
以下の表８に記載の式Ｉの化合物を上記実施例に記載のプロセスまたはそれに類似のプロセスに従い製造することができる。
第８表：式Ｉの化合物の実施例
Figure 2009517443
Figure 2009517443
上記の表８に記載の実施例１５〜２２の化合物はまた、自動化された製造方法を使用して製造することができる。これにおいて、各場合、バッチ当たり式ＩＸの当該炭水化物化合物の０．２５Ｎストック水溶液２００μｌをマイクロリアクション容器で測定し、真空下において蒸発させ、大部分の水を除去した。残留物をエタノール２００μｌに溶解した。各場合、ラセミ体または式ＶＩＩの鏡像異性体的に純粋（各場合、表７の当該詳細を参照）Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（１−ピペラジニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンザミドの０．２５ｍｏｌ／ｌエタノールストック溶液２００μｌおよび式ＶＩＩＩの当該ボロン酸（＝ジヒドロキシボラン化合物）の０．２５Ｎエタノールストック溶液２００μｌをこの最初の溶液に添加した。反応混合物を最初に８０℃にて２時間加熱後、室温に冷却し、エタノール１ｍｌをそこへ添加した。次いで、塩基性Ａｍｂｅｒｊｅｔ（登録商標）イオン交換樹脂１００ｍｇを添加し、反応容器を２時間撹拌した。濾過して除去されたイオン交換器を、続いてエタノール５００μｌで毎回２回洗浄し、溶剤を真空下において乾燥まで蒸発させた。高性能液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）用に、各場合さらに精製することなく残留物から試料を採取し、自動質量分析器において純度を決定し、構造式を確認した。
実施例８：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド含有カプセル
カプセル当たり以下の組成物を含むカプセルを生成した：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン ６０ｍｇ
ラクトース ３００ｍｇ
酢酸エチル 適量
活性物質であるトウモロコシデンプンおよびラクトースを、ＥＥを使用して均質なペースト状の混合物に処理した。ペーストを粉砕し、得られた顆粒を適切なトレイにのせ、溶剤を除去するために４５℃にて乾燥させた。乾燥させた顆粒を粉砕機に通し、さらに以下の補助剤とミキサーで混合した：
タルカム ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシデンプン ９ｍｇ
および次いで、４００ｍｇカプセルに注入した（＝カプセル０サイズ）。

Claims (22)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2009517443
     ［式中、
    Ｒ１は、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、ハロゲンであり、
    Ｒ３は、ハロゲンであり、
    Ｒ４は、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェン、３−チオフェン、フェニル、ベンジル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、５−クロロ−２−チオフェン、４−メチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、１−ベンゾ［ｃ］チオフェン、４−ベンゾ［ｃ］チオフェン、５−ベンゾ［ｃ］チオフェン、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン、５−ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ベンゾ［ｂ］チオフェン、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール、４−ベンゾ［１，３］ジオキソールおよび５−ベンゾ［１，３］ジオキソールからなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素およびＲ６からなる群から選択され、
    Ｒ６は、一般式
    Figure 2009517443
     （式中、
    Ｒ７は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    Ｒ８は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    Ｒ９は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    Ｒ１０は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    Ｒ１１は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    ｋは、０または１であり、
    ｌは、０または１であり、
    ｍは、０または１であり、
    ｎは、０または１である）の部分基を表す］
    の化合物またはその生理学的に適合可能な酸付加塩。
  2. Ｒ１がメチルを表す請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２およびＲ３がそれぞれ塩素を表す請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ４が２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェン、３−チオフェン、フェニル、ベンジル、２−ベンゾフラニル、５−クロロ−２−チオフェン、４−メチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群から選択される請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ４が２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェンおよび３−チオフェンからなる群から選択される請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ５が水素を表す請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ７およびＲ１１がそれぞれ水素を表し、ｋが１を表し、ｌ、ｍ、ｎがそれぞれ０である請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１がそれぞれ水素を表し、ｋおよびｌがそれぞれ１であり、ｍおよびｎがそれぞれ０である請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ水素を表し、ｋ、ｌおよびｍがそれぞれ１であり、ｎが０である請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ７〜Ｒ１１がそれぞれ水素を表し、ｋ、ｌおよびｍがそれぞれ１であり、ｎが０である請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
  11. キラル中心*ＣがＳ配置である請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
  12. 以下の化合物：
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    （２Ｓ，３Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−３−｛４−［（３Ｓ）−４−［３−シアノ−１−ナフトイル］（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（２−フリル）プロピル酢酸；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［１−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［１−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［１−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（３−チエニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２−チエニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（Ｓ）−［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］（３−チエニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛（Ｒ）−２−フリル［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［１−（２−フリル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［（２）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−チエニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフタミド；および
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフタミド
    からなる群から選択される請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
  13. 請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物および従来の医薬補助剤および／または担体を含む医薬組成物。
  14. 呼吸器疾患、特に、喘息、気管支炎、咳および鼻炎；皮膚疾患、特に、炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応および乾癬；関節症の疾患、特に関節炎、血管炎および全身性紅斑性狼瘡；消化管の機能的または炎症性障害、特に、偽膜性大腸炎および下痢；膀胱炎および間質性膀胱炎等のブレブ疾患および片頭痛の治療および／または予防のために用いる、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
  15. 前記障害が結腸領域の痛みに対する感受性の増加および／または便経路の障害を含む哺乳類動物およびヒトの腸管下部の機能的または炎症性障害である請求項１４に記載の使用。
  16. 前記障害がＩＢＳである請求項１４に記載の使用。
  17. 一般式Ｉ
    Figure 2009517443
     ［式中、
    Ｒ１は、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、ハロゲンであり、
    Ｒ３は、ハロゲンであり、
    Ｒ４は、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェン、３−チオフェン、フェニル、ベンジル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、５−クロロ−２−チオフェン、４−メチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、１−ベンゾ［ｃ］チオフェン、４−ベンゾ［ｃ］チオフェン、５−ベンゾ［ｃ］チオフェン、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン、５−ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ベンゾ［ｂ］チオフェン、７−ベンゾ［ｂ］チオフェン、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール、４−ベンゾ［１，３］ジオキソールおよび５−ベンゾ［１，３］ジオキソールからなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素およびＲ６からなる群から選択され、
    Ｒ６は、一般式
    Figure 2009517443
     （式中、
    Ｒ７は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    Ｒ８は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    Ｒ９は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    Ｒ１０は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    Ｒ１１は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルからなる群から選択され、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０からなる群から選択される別の置換基と合わせて、カルボニルにより、あるいは場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ5アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋された５または６環を形成してよく、
    ｋは、０または１であり、
    ｌは、０または１であり、
    ｍは、０または１であり、
    ｎは、０または１である）の部分基を表す］
    の化合物またはその生理学的に適合可能な酸付加塩を製造する方法において、
    （ａ）一般式ＶＩＩ
    Figure 2009517443
     の化合物と一般式ＶＩＩＩ
    Figure 2009517443
     の化合物および一般式ＩＸ
    Figure 2009517443
     の化合物を反応させ、一般式Ｉの化合物を得るか、または
    （ｂ）一般式ＸＶ
    Figure 2009517443
     の化合物と式ＩＩＩ
    Figure 2009517443
     の化合物を反応させ、一般式Ｉの化合物を得るか、あるいは
    （ｃ）一般式ＸＶＩＩ
    Figure 2009517443
     の化合物と一般式ＸＩＩ
    Figure 2009517443
     の化合物を反応させ、一般式Ｉの化合物を得て、場合によりその生理学的に適合可能な酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  18. 式ＶＩＩ
    Figure 2009517443
     ［式中、
    Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、ハロゲンであり、
    Ｒ３は、ハロゲンである］の化合物。
  19. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ塩素を表す請求項１８に記載の化合物。
  20. 哺乳類動物のタキキニン介在性効果を阻害する方法において、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物のタキキニン受容体拮抗有効量を前記哺乳類動物に投与することを含む方法。
  21. タキキニンがニューロキニンであり、タキキニン受容体がＮＫ1またはＮＫ2受容体である請求項２０に記載の方法。
  22. タキキニン介在性効果が低血圧、気管支収縮および結腸運動からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
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