EA034171B1 - Противофиброзные пиридиноны - Google Patents
Противофиброзные пиридиноны Download PDFInfo
- Publication number
- EA034171B1 EA034171B1 EA201790137A EA201790137A EA034171B1 EA 034171 B1 EA034171 B1 EA 034171B1 EA 201790137 A EA201790137 A EA 201790137A EA 201790137 A EA201790137 A EA 201790137A EA 034171 B1 EA034171 B1 EA 034171B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- optionally substituted
- present
- compound
- group
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Предложены пиридиноновые соединения формулы (I)и способы лечения фиброзных расстройств с использованием этих соединений.
Description
Область техники.
Предложены пиридиноновые Соединения и способ лечения фиброзного состояния.
Описание.
Фиброз представляет собой образование избытка фиброзной соединительной ткани в органе или ткани при репаративном или реактивном процессе. Примеры фиброза включают, но не ограничиваются, фиброз легких, фиброз печени, фиброз кожи и фиброз почек. Фиброз легких, также называемый идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ), интерстициальным диффузным фиброзом легких, воспалительным фиброзом легких или фиброзирующим альвеолитом, представляет собой расстройство легких и гетерогенную группу состояний, характеризующихся аномальным образованием фиброзной ткани между альвеолами, вызванным альвеолитом, включая клеточную инфильтрацию в перегородках альвеол с образующимся в результате фиброзом. Последствия ИФЛ являются хроническими, прогрессирующими и часто фатальными.
Продолжает существовать потребность в безопасных и эффективных лекарственных средствах для лечения фиброзных состояний, таких как идиопатический легочный фиброз.
Краткое описание изобретения
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее структуру формулы (I)
R2
I
R3 (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой 1-метил-Ш-пиразол-4-ил или Ш-пиразол-4-ил;
R2 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7 и -C(O)R8;
R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до четырех R9;
R5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, С1-3алкокси- или С1-3алкокси-С1-3алкокси, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), при этом указанный гетерциклил содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанная любая арильная группа необязательно замещена от одного до четырех R11, и указанный гетероцикл необязательно замещен от одного до четырех R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, и^алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или C1-3алкокси, ^-^арила, необязательно замещенного от одного до четырех R11, ^-щарил^^алкила, необязательно замещенного от одного до четырех R11, (5-10-членного гетероарилК^алкила, необязательно замещенного от одного до четырех R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5, при этом указанный гетероарил содержит 1-3 атома азота;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и и^алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или C1-3алкокси; или
R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен от одного до четырех R10, или R6 и R7 совместно представляют собой 3,4-дигидроизохинолин-2( 1 И)-ил;
R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или С1-3алкокси, NR12R13, (АдЕп/окси-СЖ5, и ^-^арила, необязательно замещенного от одного до четырех R11;
R9 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -NHC(O)NH2, и^алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или С1-3алкокси, С1-3алкокси, необязательно замещенного 1-3 галогенами или С1-3алкокси;
R10 в каждом случае независимо выбран из водорода и C1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или С1-3алкокси, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
R11 в каждом случае представляет собой водород, C1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами или С1-3алкокси, -C(O)R8, -CN, и C1-4алкокси, необязательно замещенный 1-3 галогенами или
- 1 034171
С1_4метокси;
R12 и R13 в каждом случае независимо представляют собой водород или С1.6алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами или С1-3алкокси;
Z представляет собой кислород; и n в каждом случае независимо представляет собой целое число от 0 до 4.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к способам лечения фиброзного состояния, включающим введение терапевтически эффективного количества Соединения формулы (I), соединения, выбранного из табл. 1, их фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает идентификацию субъекта как имеющего указанное фиброзное состояние или имеющее риск указанного фибротического состояния. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения фиброзное состояние выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, фиброза кожи, фиброза поджелудочной железы, фиброза печени и фиброза почек. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фиброзное состояние представляет собой идиопатический фиброз легких. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект, получающий лечение таким способом, представляет собой человека.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации
Определения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понимает средний специалист в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, ссылки на которые приведены в настоящем документе, полностью включены посредством ссылки, если не указано иное. В случае, если в настоящем документе встречается множество определений термина, приоритет имеют определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное. При использовании в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения неопределенные и определенные формы терминов в единственном числе включают термины во множественном числе, если из контекста явным образом не следует иное. Если не указано иное, используют традиционные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, методики с применением рекомбинантной ДНК и методы фармакологии. Применение или и и означает и/или, если не указано иное. Кроме того, использование термина включающий, а также других форм, таких как включают, включает и включенный, не является ограничивающим. При использовании в настоящем описании, вне зависимости от того, используются ли они в промежуточной фразе или в пункте формулы изобретения, термины содержат (содержит) и содержащий следует интерпретировать как имеющие открытое значение. Это означает, что данные термины следует интерпретировать синонимично с фразами имеющий по меньшей мере или включающий по меньшей мере. При использовании в контексте способа термин включающий означает, что указанный способ включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения, композиции или устройства термин содержащий означает, что указанные соединение, композиция или устройства включают, по меньшей мере, перечисленные признаки или компоненты, но может также включать дополнительные признаки или компоненты.
Заголовки разделов, используемые в настоящем документе, приведены исключительно для организационных целей, и их не следует трактовать как ограничивающие описанное.
В настоящем описании обычные сокращения, применяемые для органических соединений, определены следующим образом:
Ac - ацетил,
Ac2O - уксусный ангидрид, водн. - водный,
Bn - бензил,
Bz - бензоил,
BOC или Boc - трет-бутоксикарбонил,
Bu - н-Бутил, кат. - каталитическое количество,
Cbz - карбобензилокси,
CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол, °C - температура в градусах Цельсия,
DBU - 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7-ен,
ДХЭ - 1,2-дихлорэтан,
ДХМ - метиленхлорид,
DIEA - диизопропилэтиламин,
ДМА - диметилацетамид,
ДМЭ - диметоксиэтан,
ДМФА - N.N'-диметилформамид
- 2 034171
ДМСО - диметилсульфоксид,
DPPA - дифенилфосфорилазид,
ЭИ, % - энантиомерный избыток,
Et - этил,
EtOAc или ЭА - этилацетат, г - грамм(ы), ч - час(ы),
HATU - 2-(1И-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат,
HOBT - N-гидроксибензотриазол, iPr - изопропил,
ЖХМС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,
LDA - диизопропиламид лития,
LiHMDS - бис-(триметилсилил)амид лития, мин - минута(ы), mCPBA - мета-хлорпероксибензойная кислота,
MeOH - метанол,
MeCN - ацетонитрил, мл - миллилитр(ы), мкл - микролитр(ы),
MTBE - метил-трет-бутиловый эфир,
NH4OAc - ацетат аммония,
ПЭ - петролейный эфир,
PG - защитная группа,
Pd/C - палладий на активированном угле,
Pd(dppf)Cl2 - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид,
Ph - фенил, ppt - осадок,
PMBC - 4-метоксибензилхлорид,
RCM - метатезис с замыканием цикла,
к.т. - комнатная температура, sBuLi - втор-Бутиллитий,
СФХ - сверхкритическая флюидная хроматография,
TBAF - тетрабутиламмония фторид,
ТЭА - триэтиламин,
TCDI 1,1'-тиокарбонилдиимидазол, трет, t - третичный,
ТФУ - трифторуксусная кислота,
АТФУ - ангидрид трифторуксусной кислоты,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
TMEDA - тетраметилэтилендиамин,
TMSNCO - триметилсилилизоцианат.
Термин сольват относится к соединению, образованному путем взаимодействия растворителя и соединения, описанного в настоящем документе, или его соли. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства в соединении и которые не являются биологически или иным образом нежелательными для использования в качестве фармацевтического средства. Во многих случаях соединения, раскрытые в настоящем документе, способны образовывать кислые и/или основные соли в силу наличия амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п.; особенно предпочтительными являются аммоний, калий, натрий, кальций и магний. Органические основа
- 3 034171 ния, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая существующие в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, как описано в заявке WO 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки).
В настоящем описании обозначение Ca-Cb или Ca-Cb, где a и b представляют собой целые числа, относится к числу атомов углерода в указанной группе. Это означает, что группа может содержать от a до b включительно атомов углерода. Таким образом, например, C1-C4-алкильная или Ц-далкильная группа относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, которые представляют собой CH3-, CH3CH2, CH3CH2CH2-, (C h);C 1-. CH3CH2CH2CH2-, CH;CH;CH(CH;)и (CHshC-.
Термин галоген или гало при использовании в настоящем описании означает любой из нерадиоактивных атомов 7-го столбца Периодической системы элементов, например фтор, хлор, бром или йод, причем предпочтительными являются фтор и хлор.
При использовании в настоящем описании алкил относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (т.е. без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (в случаях, когда числовой диапазон встречается в настоящем документе, такой числовой диапазон, как от 1 до 20, относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, от 1 до 20 атомов углерода означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случаи термина алкил, когда числовой диапазон не указан). Алкильная группа также может представлять собой алкил со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа Соединений может быть указана как C1-C4-алкил или подобным образом. Исключительно в качестве примера C1-C4-алкил означает, что в алкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и т-бутила. Типичные алкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п.
При использовании в настоящем описании алкокси относится к формуле -OR где R представляет собой алкил, определенный выше, такой как С1-9алкокси, включая, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси и т.п.
При использовании в настоящем описании алкилтио относится к формуле -SR, где R представляет собой алкил, определенный выше, такой как С1-9алкилтио и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), нбутилмеркапто, изобутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т.п.
При использовании в настоящем описании алкенил относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей одну или более двойных связей. Алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случаи термина алкенил, когда числовой диапазон не указан. Алкенильная группа также может представлять собой алкенил со средним размером цепи, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкенильная группа также может представлять собой низший алкенил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа может быть указана как ^^алкенил или подобным образом. Исключительно в качестве примера ^^алкенил означает, что в алкенильной цепи содержится от двух до четырех атомов углерода, т.е. алкенильная цепь выбрана из группы, состоящей из этенила, пропен-1-ила, пропен-2-ила, пропен-3-ила, бутен-1-ила, бутен-2-ила, бутен-3-ила, бутен-4-ила, 1-метилпропен-1-ила, 2-метилпропен-1-ила, 1-этилэтен-1-ила, 2-метилпропен-
3- ила, бута-1,3-диенила, бута-1,2-диенила и бута-1,2-диен-4-ила. Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.
При использовании в настоящем описании алкинил относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей одну или более тройных связей. Алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя настоящее описание также охватывает случаи термина алкинил, когда числовой диапазон не указан. Алкинильная группа может также представлять собой алкинил со средним размером цепи, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкинильная группа может также представлять собой низший алкинил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкинильная группа может быть также указана как C2-4алкинил или подобным образом. Исключительно в качестве примера, C2-4алкинил означает, что в алкинильной цепи содержится от двух до четырех атомов углерода, т.е. алкинильная цепь выбрана из группы, состоящей из этинила, пропин-1-ила, пропин-2-ила, бутин-1-ила, бутин-3-ила, бутин-
4- ила и 2-бутинила. Типичные алкинильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.
- 4 034171
При использовании в настоящем описании гетероалкил относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей в основной цепи один или более гетероатомов, т.е. элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Гетероалкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина гетероалкил, когда числовой диапазон не указан. Гетероалкильная группа может также представлять собой гетероалкил со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Гетероалкильная группа может также представлять собой низший гетероалкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Гетероалкильная группа может быть указана как С1-4гетероалкил или подобным образом. Гетероалкильная группа может содержать один или более гетероатомов. Исключительно в качестве примера С14гетероалкил означает, что в гетероалкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода и дополнительно один или более гетероатомов в основной цепи указанной цепи.
При использовании в настоящем описании алкилен означает полностью насыщенную дирадикальную химическую группу с разветвленной или прямой цепью, содержащую только атомы углерода и водорода, которая присоединена к остальной молекуле посредством двух точек приСоединения (т.е. алкандиил). Алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина алкилен, когда числовой диапазон не указан. Алкиленовая группа может также представлять собой алкилен со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкиленовая группа может также представлять собой низший алкилен, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть указана как C1-4алкилен или подобным образом. Исключительно в качестве примера C1-4алкилен означает, что в алкиленовой цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкиленовая цепь выбрана из группы, состоящей из метилена, этилена, этан-1,1-диила, пропилена, пропан-1,1-диила, пропан-2,2-диила, 1-метилэтилен, бутилен, бутан-1,1-диила, бутан-2,2-диила, 2-метилпропан-1,1-диила, 1-метилпропилена, 2-метилпропилена,
1.1- диметилэтилена, 1,2-диметилэтилена и 1-этилэтилена.
При использовании в настоящем описании алкенилен означает химическую дирадикальную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую только атомы углерода и водорода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, которая присоединена к остальной молекуле посредством двух точек присоединения. Алкениленовая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина алкенилен, когда числовой диапазон не указан. Алкениленовая группа может также представлять собой алкенилен со средним размером цепи, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкениленовая группа может также представлять собой низший алкенилен, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкениленовая группа может быть указана как С2-4алкенилен или подобным образом. Исключительно в качестве примера С2-4алкенилен означает, что в алкениленовой цепи содержится от двух до четырех атомов углерода, т.е. алкениленовая цепь выбрана из группы, состоящей из этенилена, этен-1,1-диила, пропилена, пропен-1,1-диила, проп-2-ен-1,1диила, 1-метил-этенилен, бут-1-енилена, бут-2-енилена, бут-1,3-диенилена, бутен-1,1-диила, бут-1,3диен-1,1-диила, бут-2-ен-1,1-диила, бут-3-ен-1,1-диила, 1-метилпроп-2-ен-1,1-диила, 2-метилпроп-2-ен-
1.1- диила, 1-этил-этенилена, 1,2-диметилэтенилена, 1-метилпропилена, 2-метилпропилена, 3-метилпропилена, 2-метилпропен-1,1-диила и 2,2-диметилэтен-1,1-диила.
Термин ароматический относится к кольцу или системе колец, содержащим сопряженную пиэлектронную систему, и включает как карбоциклическое ароматические (например, фенил), так и гетероциклическое ароматические группы (например, пиридин). Данный термин включает моноциклические группы или полициклические группы с конденсированными кольцами (т.е. кольца, которые имеют общие соседние пары атомов) при условии, что вся система колец является ароматической.
При использовании в настоящем описании арил относится к ароматическому кольцу или системе колец (т.е. двум или более конденсированным кольцам, в которых два соседних атома углерода являются общими), содержащим только атомы углерода в основной цепи кольца. Если арил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе является ароматическим. Арильная группа может содержать от 6 до 18 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина арила, когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода. Арильная группа может быть указана как С6.10арил, С6- или С10-арил или подобным образом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, азуленил и антраценил.
При использовании в настоящем описании арилокси и арилтио относится к RO- и RS-, в которых R представляет собой арил, определенный выше, такой как C6-10арилокси или C6-10арилтио и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, фенилокси.
Аралкил или арилалкил представляет собой арильную группу, присоединенную в качестве заместителя через алкиленовую группу, такую как С7-14аралкил и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу (т.е. С1-4алкиленовую группу).
При использовании в настоящем описании гетероарил относится к ароматическому кольцу или системе колец (т.е. двум или более конденсированным кольцам, в которых два соседних атома углерода
- 5 034171 являются общими), которые содержат в основной цепи кольца один или более гетероатомов, т.е. элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Если гетероарил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе является ароматическим. Гетероарильная группа может содержать 5-18 членов в кольце (т.е. указано число атомов, составляющих основную цепь кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина гетероарил, когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 членов в кольце или от 5 до 7 членов в кольце. Гетероарильная группа может быть указана как 5-7-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил или подобным образом. Примеры гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются ими, фурил, тиенил, фталазинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазоллил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, изоиндолил и бензотиенил.
Гетероаралкил или гетероарилалкил представляет собой гетероарильную группу, присоединенную в качестве заместителя через алкиленовую группу. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу (т.е. О1-4алкиленовую группу).
При использовании в настоящем описании карбоциклил означает неароматическое циклическое кольцо или систему колец, содержащую только атомы углерода в основной цепи системы колец. Если карбоциклил представляет собой систему колец, два или более кольца могут быть объединены конденсированным образом, с мостиками или иметь спиросоединение. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщения при условии, что по меньшей мере одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Таким образом, карбоциклилы включают циклоалкилы, циклоалкенилы и циклоалкинилы. Карбоциклильная группа может содержать от 3 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина карбоциклил, когда числовой диапазон не указан. Карбоциклильная группа может также представлять собой карбоциклил со средним размером цепи, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Карбоциклильная группа может также представлять собой карбоциклил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Карбоциклильная группа может быть указана как О3-6карбоциклил или подобным образом. Примеры карбоциклильного кольца включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,3-дигидроинден, бицикло[2,2.2]октанил, адамантил и спиро[4,4]нонанил.
(Карбоциклил)алкил представляет собой карбоциклильную группу, присоединенную в качестве заместителя через алкиленовую группу, такую как С4-10(карбоциклил)алкил и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил, циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил, и т.п. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
При использовании в настоящем описании циклоалкил означает полностью насыщенное карбоциклильное кольцо или систему колец. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
При использовании в настоящем описании циклоалкенил означает карбоциклильное кольцо или систему колец, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, где ни одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Примером является циклогексенил.
При использовании в настоящем описании гетероциклил означает неароматическое циклическое кольцо или систему колец, содержащие по меньшей мере один гетероатом в основной цепи кольца. Гетероциклилы могут быть объединены конденсированным образом, с мостиками или иметь спиросоединение. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщения при условии, что по меньшей мере одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Гетероатом(ы) может(гут) присутствовать либо в неароматическом, либо в ароматическом кольце в кольцевой системе. Гетероциклильная группа может содержать от 3 до 20 членов в кольце (т.е. указано число атомов, составляющих основную цепь кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина гетероциклил, когда числовой диапазон не указан. Гетероциклильная группа может также представлять собой гетероциклил со средним размером цепи, содержащий от 3 до 10 членов в кольце. Гетероциклильная группа также может представлять собой гетероциклил, содержащий от 3 до 6 членов в кольце. Гетероциклильная группа может быть указана как 3-6-членный гетероциклил или подобным образом. В предпочтительных 6-членных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одноготрех из О, N или S, и в предпочтительных 5-членных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного или двух гетероатомов, выбранных из О, N или S. Примеры гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксапанил, тиепанил, пиперидинил, пиперазинил, диоксопиперазинил, пирролидинил, пирролидонил, пирролидионил, 4-пиперидонил, пира
- 6 034171 золинил, пиразолидинил, 1,3-диоксинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксинил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатианил, 1,4-оксатиинил, 1,4-оксатианил, 2Н-1,2-оксазинил, триоксанил, гексагидро-1,3,5-триазинил, 1,3-диоксолил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиолил, 1,3-дитиоланил, изоксазолинил, изоксазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксазолидинонил, тиазолинил, тиазолидинил, 1,3-оксатиоланил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1,4-тиазинил, тиаморфолинил, дигидробензофуранил, бензимидазолидинил и тетрагидрохинолин.
(Гетероциклила)алкил представляет собой гетероциклильную группу, присоединенную в качестве заместителя через алкиленовую группу. Примеры включают, но не ограничиваются ими, имидазолинилметил и индолинилэтил.
При использовании в настоящем описании ацил относится к -C(=O)R, где R представляет собой водород, Ц^алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, Cз-7карбоциклил, C6-1oарил, 5-10-членный гетероарил и
5-10-членный гетероциклил, определенные в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил.
Группа O-карбокси относится к группе -OC(=O)R, в которой R выбран из водорода, Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, ^-^арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа C-карбокси относится к группе -C(=O)OR, в которой R выбран из водорода, Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, ^-^арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Неограничивающий пример включает карбоксил (т.е. -C(=O)OH).
Группа циано относится к группе -CN.
Группа цианато относится к группе -OCN.
Группа изоцианато относится к группе -NCO.
Группа тиоцианато относится к группе -SCN.
Группа изотиоцианато относится к группе -NCS.
Группа сульфинил относится к группе -S(=O)R, в которой R выбран из водорода, Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, ^-^арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа сульфонил относится к группе -SO2R, в которой R выбран из водорода, Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, ^-^арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа S-сульфонамидо относится к группе -SO2NRaRb, в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, Оз-^арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа N-сульфонамидо относится к группе -N(RA)SO2RB, в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, C.'6-нарила. 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа О-карбамил относится к группе -OC(=O)NRARB, в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-балкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, ^-^арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа N-карбамил относится к группе -N(RA)OC(=O)RB, в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, ^-^арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа О-тиокарбамил относится к группе -OC(=S)NRARB, в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-балкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, Цз-^арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа N-тиокарбамил относится к группе -N(RA)OC(=S)RB, в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-балкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, Cб-10арила, 5-10членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа C-амидо относится к группе -C(=O)NRARB, в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-балкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, Cб-10арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа N-амидо относится к группе -N(RA)C(=O)RB, в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-балкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, Cб-10арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
Группа амино относится к группе -NRARB, в которой каждый из RA и RB независимо выбраны из водорода, C1-балкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Cз-7карбоциклила, и^арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Неограничивающий пример включает свободный амино (т.е. -NH2).
Аминоалкильная группа относится к аминогруппе, присоединенной через алкиленовую группу. Алкоксиалкильная группа относится к алкоксигруппе, присоединенной через алкиленовую группу, такой как C2-8алкоксиалкил и т.п.
- 7 034171
При использовании в настоящем описании замещенная группа получена из незамещенной исходной группы, в которой происходит обмен одного или более атомов водорода на другой атом или группу. Если не указано иное, если группа считается замещенной, это означает, что указанная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из Cl-C6-алкила, Ci-Cg-алкенила, Ci-Cg-алкинила, C1-C6-гетероалкила, Cз-C7-карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, Ci-C.'6-алкилом. Ci-C.'6-алкокси. C1-C6-галогеналкилом и C1-C6-галогеналкокси), C3-C7-карбоциклил-C1-C6алкила (необязательно замещенного галогеном, Q-Cg-алкилом, Q-Cg-алкокси, C1-C6-галогеналкилом и C1-C6-галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-C6-алкила, G-Ce-алкокси, C1-C6-галогеналкилом и Q-Ce-галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила-C1-C6-алкила (необязательно замещенного галогеном, Q-Ce-алкилом, Q-Ce-алкокси, C1-C6-галогеналкилом и Q-Ce-галогеналкокси), арила (необязательно замещенного галогеном, G-Ce-алкилом, Q-Ce-алкокси, Q-Ce-галогеналкилом и Q-Ce-галогеналкокси), арила(C1-C6)алкила (необязательно замещенного галогеном, Q-Ce-алкилом, Q-Ce-алкокси, Q-Ce-галогеналкилом и G-Ce-галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила (необязательно замещенного галогеном, G-Cg-алкилом, Q-Cg-алкокси, Q-Cg-галогеналкилом и C1-C6-галогеналкокси), 5-10-членного гетероарилаЩ-СОалкила (необязательно замещенного галогеном, Q-Cg-алкилом, Q-Cg-алкокси, C1-C6-галогеналкилом и Q-Cg-галогеналкокси), галогена, циано, гидрокси, Q-Cg-алкокси, C1-C6-алкокси(C1-C6)алкила (например, эфир), арилокси, сульфгидрила (меркапто), галоген(C1-C6)алкила (например, -CF3), галоген(C1-C6)алкокси (например, -OCF3), C1-C6-алкилтио, арилатио, амино, амино(C1-C6)алкила, нитро, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, ацила, цианато, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, сульфинила, сульфонила и оксо (=O). В тех случаях, когда группа описана как необязательно замещенная, указанная группа может быть замещена указанными выше заместителями.
Следует понимать, что определенные способы наименования радикалов могут включать либо монорадикал, либо дирадикал, в зависимости от контекста. Например, в случае, когда заместитель требует наличия двух точек приСоединения к остальной части молекулы, следует понимать, что указанный заместитель представляет собой дирадикал. Например, заместитель, определенный как алкил, который требует наличия двух точек присоединения, включает в себя дирадикалы, такие как -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- и т.п. Согласно другим способам наименования радикалов четко указано, что радикал представляет собой дирадикал, такой как алкилен или алкенилен.
Если указано, что две группы R образуют кольцо (например, карбоциклильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо) совместно с атомом, к которому они присоединены, это означает, что указанное объединенное звено, составленное из указанного атома и указанных двух групп R, представляет собой указанное кольцо. В иных случаях кольцо не ограничено определением каждой группы R, взятой по отдельности. Например, если присутствует следующая подструктура:
N ^R2 и R1 и R2 определены как выбранные из группы, состоящей из водорода и алкила, или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, это означает, что R1 и R2 могут быть выбраны из водорода или алкила, или в качестве альтернативы указанная подструктура имеет структуру:
где кольцо A представляет собой гетероарильное кольцо, содержащее изображенный атом азота.
Аналогичным образом, если указано, что две соседние группы R образуют кольцо совместно с атомом, к которому они присоединены, это означает, что указанное объединенное звено, составленное из атомов, связей между ними и указанных двух групп R, представляет собой указанное кольцо. Например, если присутствует следующая подструктура:
и R1 и R2 определены как выбранные из группы, состоящей из водорода и алкила, или R1 и R2 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют арил или карбоциклил, это означает, что R1 и R2 могут быть выбраны из водорода или алкила, или в качестве альтернативы указанная подструктура имеет структуру:
- 8 034171
где A представляет собой арильное кольцо или карбоциклил, содержащий представленную двой ную связь.
Во всех случаях, когда заместитель изображен как дирадикал (т.е. имеет две точки приСоединения к остальной молекуле), следует понимать, что указанный заместитель может быть присоединен в любом направлении, если не указано иное. Таким образом, например, заместитель, изображенный как -AE- или VA\ Е включает заместитель, ориентированный таким образом, что указанный A присоединен к крайней левой точке приСоединения в молекуле, а также случай, в котором A присоединен к крайней правой точке приСоединения в молекуле.
При использовании в настоящем описании изостеры химической группы представляют собой другие химические группы, которые характеризуются теми же или аналогичными свойствами. Например, тетразол представляет собой изостер карбоновой кислоты, поскольку он имитирует свойства карбоновой кислоты, даже если оба изостера имеют разные молекулярные формулы. Тетразол представляет собой одну из многочисленных замен для карбоновой кислоты. Другие предполагаемые изостеры карбоновых кислот включают -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R и -CONRCN, где R выбран из водорода, Ci-балкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Орукарбоциклила, ^.юарила, 5-10 членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Кроме того, изостеры карбоновых кислот могут включать 5-7 членные карбоциклы или гетероциклы, содержащие любую комбинацию CH2, О, S или N в любой химически стабильной степени окисления, где любые атомы указанной кольцевой структуры необязательно замещены в одном или более положений. Следующие структуры представляют собой неограничивающие примеры предполагаемых карбоциклических и гетероциклических изостеров. Атомы указанной кольцевой структуры могут необязательно содержать в качестве заместителя в одном или более положений R, определенный выше.
Также предполагается, что, если к изостерам карбоновых кислот добавлены химические заместители, полученное соединение сохраняет свойства изостера карбоновой кислоты. Предполагается, что, если изостер карбоновой кислоты необязательно замещен одним или более фрагментов, выбранных из R, определенных выше, замещение и положение замещения выбрано таким образом, что оно не устраняет свойства Соединения как изостера карбоновой кислоты. Аналогичным образом предполагается, что помещение одного или более заместителей R в карбоциклический или гетероциклический изостер карбоновой кислоты не является замещением одного или более атома(ов), которое сохраняет или является неотъемлемой частью в отношении свойств Соединения как изостера карбоновой кислоты, если бы такой(ие) заместитель(и) нарушал(и) свойства Соединения как изостера кислоты.
Другие изостеры карбоновых кислот, конкретно не приведенные в качестве примера в настоящем описании, также предполагаются настоящим изобретением.
Термин субъект при использовании в настоящем описании означает человека или отличное от человека млекопитающее, например собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козы, отличного от человека примата или птицу, например курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоноч ное.
Термин млекопитающее используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он конкретно включает, но не ограничивается ими, приматов, включая обезьян (simians) (шимпанзе, высших обезьян (apes), низших обезьян (monkeys)) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок и т.п.
- 9 034171
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие всасывание агенты и т.п. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, любая обычная среда или агент не совместимы с активным ингредиентом, предполагается ее использование в терапевтических композициях. Кроме того, в настоящее изобретение могут быть включены различные адъюванты, такие как обычно используются в данной области техники. Соображения для включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в источниках Gilman et al. (Eds) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.
Терапевтический эффект подразумевает ослабление в какой-то степени одного или более симптомов заболевания или состояния и включает излечение заболевания или состояния. Излечение означает, что симптомы заболевания или состояния устранены; однако некоторые долгосрочные или постоянные эффекты могут существовать даже после получения лечения (такие как значительное повреждение ткани).
Термины лечить, лечение или лечащий при использовании в настоящем описании относятся к введению Соединения или фармацевтической композиции субъекту в профилактических и/или терапевтических целях. Термин профилактическое лечение относится к лечению субъекта, у которого еще не проявляются симптомы заболевания или состояния, но который подвержен конкретному заболеванию или состоянию или имеет иной риск конкретного заболевания или состояния, при котором лечение уменьшает вероятность того, что у пациента будет развиваться указанное заболевание или состояние. Термин терапевтическое лечение относится к проведению лечения у субъекта, который уже страдает заболеванием или состоянием.
В тех случаях, когда соединения, раскрытые в настоящем документе, имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров или в виде смесей таких изомеров, включая рацематы. Разделение индивидуальных изомеров или селективный синтез индивидуальных изомеров осуществляют путем применения различных методов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Если не указано иное, все такие изомеры и их смеси включены в объем соединений, раскрытых в настоящем документе. Кроме того, соединения, раскрытые в настоящем документе, могут существовать в одной или более кристаллических или аморфных формах. Если не указано иное, все такие формы включены в объем из соединений, раскрытых в настоящем документе, включая любые полиморфные формы. Кроме того, некоторые из соединений, раскрытые в настоящем документе, могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями. Если не указано иное, такие сольваты включены в объем соединений, раскрытых в настоящем документе.
Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые структуры, описанные в настоящем документе, могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые могут быть справедливо представлены другими химическими структурами, даже если с точки зрения кинетики специалисту понятно, что такие структуры могут представлять собой только очень небольшую часть образца такого(их) соединения(й). Такие Соединения рассматриваются в рамках изображенных структур, хотя такие резонансные формы или таутомеры не представлены в настоящем документе.
В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре Соединения атом водорода может быть раскрыт явно или следует понимать, что он присутствует в соединении. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, указанный атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерия). Таким образом, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все возможные изотопные формы, если из контекста явно не следует иное.
Соединения
Формула (I).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
R2
I R3 (I)
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении Соединений формулы (I), R2 выбран из группы, состоящей из галогена, -OR5, -NR6R7 и
- 10 034171
-C(O)R8; R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-ioapnna), -(СН2)п-(5-10-членного гетероарила), -(СН2)п-(С3.10карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9; каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного ^^алкила, необязательно замещенного ^^алкенила, необязательно замещенного ^^алкинила, необязательно замещенного ^^алкилто, необязательно замещенного ^^алкоксиалкила, необязательно замещенного ^-^карбоциклила, необязательно замещенного ^-^арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2; и каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного ^^алкила, необязательно замещенного ^^алкенила, необязательно замещенного ^^алкинила и необязательно замещенного ^^алкокси.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой ^-^арил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых таких вариантах реализации R1 представляет собой пиразолил или 1-метилпиразолил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых таких вариантах реализации R1 представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых таких вариантах реализации R1 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одним или более R4.
В любых вариантах формулы (I), описанных в настоящем документе, каждый R4 независимо выбран из галогена или необязательно замещенного ^^алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой замещенный ^^алкил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой незамещенный ^^алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой фтор. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой галоген. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R2 выбран из брома или хлора.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -CN.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода, необязательно замещенного ^^алкила, необязательно замещенного ^^алкоксиалкила, C7-14apaлкилa, необязательно замещенного одним или более R11, ^-^арила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10 В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой необязательно замещенный ^^алкил. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой метил. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой галогензамещенный этил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой ^-^арил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой C7-14apaлкил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой не замещенный бензил. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный ^^алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах реализации R5 выбран из -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC3H7 или -(CH2)2Q(CH2)OCH3. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой -(CH2)n-(5- или 6-членный гетероциклил), необязательно замещенный од10 5 —(CH2)n-N^J ним или более R . В некоторых таких вариантах реализации R представляет собой > необязательно замещенный одним или более R10. В некоторых таких вариантах реализации R5 выбран из —(сн2)п-г/~Л —(CH2)n-N^O —(СН2)п-г/~Л —(СН2)п-гЛЛ — (СН2)П<> — (СН2)П-ЛЛ
, каждый из которых необязательно замещен одним или более R10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 может представлять собой необязательно замещенный
- (CH2)n-N^2>
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 может представлять собой необяза—(СН2)П-|ЛЛ) тельно замещенный '—'
- 11 034171
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 —(СН2)П-|ЛА тельно замещенный'—'
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 —(СН2)п-гЛЛ| тельно замещенный'—'
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 —(сн2)пУ;о тельно замещенный'—'
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 —(CH2)r<ys тельно замещенный'—'
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 —(СН2)П тельно замещенный может представлять собой необязаможет представлять собой необязаможет представлять собой необязаможет представлять собой необяза-
может представлять собой необязаВ некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, приведенных в данном абзаце, n составляет 0. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, приведенных в данном абзаце, n составляет 1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, приведенных в данном абзаце, R5 содержит один или более заместителей, выбранных из C1-6алкила, О1-6алкокси, C1-6алкила, -Q(CH2)2OCH3, галогена или -C(O)NH2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -NR6R7. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R6 и R7 независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 или -C(O)OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R6 представляет собой водород. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R6 представляет собой C1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой C1-^hm. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой Оз-^арил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой ^-^аралкил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой бензил или -(CH2)2Ph, каждый из которых необязательно замещен одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R7 содержит один или более заместителей, выбранных из C1-6алкила, Ц^алкокси, Ц^алкила, -Q(CH2)2OCH3, галогена или -CN. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный бензил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный -(CH2)2Ph.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой (6-членный гетероарил)алкил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой -Ц^-пиридил, -CH2-пиримидинил или -ЦИ^-пиразинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный -CH2-пиридил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный -CH2-пиразинил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный -CH2 пиримидинил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой -C(O)R8. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из Ц^алкила, ^-^арила или -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила или фенила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 представляет собой метил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R8 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 представляет со12 13 12 13 бой -NR R . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R и R независимо выбран из водорода, C1-6алкила или бензила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой -C(O)OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода, C1-6алкила, ^-^арила, необязательно замещенного одним или более R11, или ^-^аралкила, необязательно замещенного одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из метила, этила, изопропила или бутила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из фенила или бензила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R11.
- 12 034171
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образо-
ванный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, выбран из или
> каждый из которых необязательно замещен одним или более R10 В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом
азота, к которому они присоединены, может представлять собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, может представлять собой
необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, может представлять собой
необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, может представлять собой
необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R10 представляет собой C1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -SR5. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой необязательно замещенный фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -C(O)R8. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R12 и R13 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного C1-6алкила, Острила, необязательно замещенного одним или более R11, или С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R12 и R13 независимо выбран из водорода, С1-6алкила, фенила, необязательно замещенного одним или более R11, или бензила необязательно замещенного одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фенил или бензил не замещены.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -C(O)OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой водород или С1-6алкил.
В любых вариантах формулы (I), описанных в настоящем документе, каждый R11 независимо выбран из -CN, галогена, необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С1-6алкокси, О-(СН2)п-С2-8алкокси или -C(O) NR12R13. В некоторых таких вариантах реализации R11 выбран из -CN, -Cl, -F, -СН3, -OCH3, -OC2H5, -CF3 или -OCF3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -OCF3. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -OC2H5. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -O-(CH2)2-OCH3. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -C(O)NH2.
- 13 034171
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении Соединений формулы (I), R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-loарила), -(CH2)n-(510-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-loкарбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n составляет 0.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -^^^-(^^^^), необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(CH2)n-фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n составляет 0. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный -(CH2)n-фенил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
В любых вариантах формулы (I), описанных в настоящем документе, R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6алкила или -OR5. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из метила, этила или трифторметила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой -OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода, C1-6алкила или галогензамещенного C1-6алкила. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из трифторметила или этила. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой необязательно замещенный С2-8алкоксиалкил. В некоторых вариантах вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой NR14R15. В некоторых таких вариантах реализации R9 представляет собой -NH-C(O)R8. В некоторых других таких вариантах реализации R9 выбран из -NH-C(O)-C1-6алкила или -NH-C(O)-NH2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой гидрокси.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, описанных в настоящем документе в отношении Соединений формулы (I), R3 не замещен. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи. В некоторых таких вариантах реализации Соединения формулы (I) также представлены
I R3 .
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из Соединений 85-162, 401-414, 523-545, 550, 551 и 664, представленных в табл. 1. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из Соединений 85-162, 401-414, 523-538, 540, 541, 543, 545-,664 и 696-707, представленных в табл. 1.
В некоторых альтернативных вариантах реализации настоящего изобретения предложены Соединения формулы (I), для которых значения переменных такие же, как определено выше, с тем исключением, что RI 2 выбран из 5-10-членного гетероарила или 3-10-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4. Один из неограничивающих примеров указанных альтернативных вариантов реализации настоящего изобретения представляет собой случай, когда соединение формулы (I) представляет собой соединение 708, представленное в табл. 1.
Формула (II).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (II), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли:
I
R3 (П)
- 14 034171
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе в отношении Соединений формулы (II), также представлены формулой (IIa)
IN Z
I
R3 (Па), где R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-loарила), -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(Cз-loкарбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9; и каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С1-балкила, необязательно замещенного С2-балкенила, необязательно замещенного С2-балкинила, необязательно замещенного С1-балкилтио, необязательно замещенного С2.8алкоксиалкила, необязательно замещенного С3-10карбоциклила, необязательно замещенного Сб-1оарила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 выбран из необязательно замещенного С1-балкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 выбран из метила, этила, изопропила или трифторметила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении Соединений формулы (II), R3 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах реализации соединение формулы (II) выбрано из группы, состоящей из Соединений 5б2-5б5, 5б7, бб2 и бб3, представленных в табл. 1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении Соединений формулы (II), R3 выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-(Сб-10арила), -(СН2)п-(510-членного гетероарила), -(СН2)п-(С3-10карбоциклила) и -(СН2)п-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения п составляет 0.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(СН2)п-(Сб-10арила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(СН2)п-фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный -(СН2)п-(Сб-10арил).
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(СН2)п-(9-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R9 В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из
или
каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых таких вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный таких
В некоторых
вариантах реализации
R3 представляет собой необязательно замещенный некоторых таких вариантах реализации
R3 представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен.
- 15 034171
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(СН2)п-(10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n составляет 0. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 о или . каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В нековыбран из торых вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен.
В любых вариантах формулы (II), описанных в настоящем документе, каждый R9 независимо выбран из галогена, необязательно замещенного С1-6алкила, -OR5, -NR14R15 или -C(O)R8. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из метила, этила, пропила, изопропила или трифторметила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора или хлора.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой -OR5, и при этом R5 выбран из необязательно замещенного С1-6алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой незамещенный С1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из метила, этила, пропила, изопропила или трифторметила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой метил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой трифторметил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой -NR14R15, а каждый R14 и R15 независимо выбран из водорода, С1-6алкила или -C(O)R8. В некоторых вариантах реализа8 51213 ции настоящего изобретения R выбран из необязательно замещенного С1-6алкила, -OR или -NR R . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R12 и R13 независимо выбран из водорода или С1-6алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R12 и R13 независимо выбран из водорода или метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода или С1-6алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R14 и R15 независимо выбран из водорода, метила, этила, -G.’(O)NH2. -С^МНСЩ, -СЩ^СНЩ, -QO)OH или -QO^Bt.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой -QO)R8. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из необязательно замещенного С1-6алкила или -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из метила, -NH2 или -МНСН3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения все Y представляют собой CR4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один Y в представляет собой N.
N или
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения выбран из > каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя R4. Y
В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации А ? представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один Y в
- 16 034171 представляет собой N.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения γ / выбран из
или ’ каждый из которых необязательно замешен одним-четырьмя R4.
В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации γ / представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации Y /5 представляет собой необязательно замещенный собой N.
В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения два Y в
представляют
В
некоторых вариантах реализации
настоящего изобретения
выбран из зательно замещен одним-тремя R4.
Ν^Ν
или
каждый из которых необя-
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В
В некоторых таких вариантах реализации γ * представляет собой необязательно замещенный
- 17 034171
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения два Y в собой N.
представляют
В некоторых таких вариантах реализации γ / выбран из дый из которых необязательно замещен одним-тремя R4.
или
кажВ некоторых таких других вариантах реализации настоящего изобретения
выбран из
или
каждый необязательно замещенного одним-тремя R4.
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный представляет собой необязательно замещенный
- 18 034171
В некоторых таких вариантах реализации γ / представляет собой необязательно замещенный
В некоторых таких вариантах реализации
представляет собой необязательно замещенный
В любых вариантах
или
формулы (II) или (IIa), описанных в настоящем документе, R4 выбран из водорода, галогена, -CN, необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С1-6алкокси или 5-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из водорода, фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси или тиазолила.
В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения два соседних R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила или необязательно замещенного 5- или 6членного гетероциклила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный
5- или 6-членный гетероциклил, образованный двумя соседними R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, выбран из
или ’ где каждый R17 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С3-6циклоалкила, С6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, или необязательно замещенного С2-8алкоксиалкила. В некоторых таких вариантах реализации R17 выбран из водорода, метила, этила, -(СН2)2ОН или -(СН2)2ОСН3.
В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил выбран из
или
В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил выбран из 0 / или
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил содержит один или более заместителей, выбранных из С1-6алкила или галогена. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанный 5- или 6членный гетероциклил не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, образованный двумя соседними R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, выбран из
или
N 18 ’ где каждый R независимо выбран из водорода, необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С3-6циклоалкила, С6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, или необязательно замещенного С2-8алкоксиалкила.
- 19 034171
В некоторых таких вариантах реализации R18 выбран из водорода или метила.
В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил выбран из
или
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил содержит один или более заместителей, выбранных из О1-6алкила или галогена. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанный 5- или 6членный гетероциклил не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения заместитель при 5- или 6-членном гетероариле или 5- или 6-членном гетероциклиле, образованном двумя соседними R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, выбран из О1-6алкила, О1-6алкокси, оксо или галогена. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанный заместитель выбран из метила, фтора или оксо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный заместитель представляет собой оксо. В некоторых таких вариантах реализации указанный 5- или 6-членный гетероа
рил или 5- или 6-членный гетероциклил выбраны из или
В некоторых вариантах представляет собой алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи при условии, что, если указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, образованный двумя соседними R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, выбран из
’ одна из связей, или представленных сплошной и пунктирной линиями, в представляет собой одинарную связь.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в формуле (IIa) связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи. В некоторых таких вариантах реализации Соединения формулы (II) также представлены формулой
В некоторых таких вариантах реализации Соединения формулы (IIa) также представлены формулой
R3
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (II) выбрано из группы, состоящей из Соединений 163-216, 241-243, 245, 246, 248-252, 254, 255, 258-261, 263, 415-430, 432, 552-567, 629, 662 и 663, представленных в табл. 1. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (II) выбрано из группы, состоящей из Соединений 163-216, 241-243, 245, 246, 248-252, 254, 255, 258-261, 263, 415-430, 432, 552-561, 566 и 629, представленных в табл. 1.
- 20 034171
Формула (III).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (III), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли:
I
R3 (III)
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении Соединений формулы (III), R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-loарила), -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-loкарбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9; и каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного C2-6алкинила, необязательно замещенного C1-балкилтио, необязательно замещенного С2-8алкоксиалкила, необязательно замещенного С3-10карбоциклила, необязательно замещенного С6-10арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из галогена, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более R4, С6-10арила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой бром или фтор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой метил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный одним или более R4. B некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой пиразолил или 1-метилпиразолил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении Соединений формулы (III), R3 выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-(С6-10арила), -(СН2)п-(5-10-членного гетероарила), -(СН2)п-(С3-10карбоциклила) и -(СН2)п-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения п равен 0.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(СН2)п-(С6-10арила), необязательно замещенного одним или более R9.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении Соединений формулы (III), R3 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах реализации указанное соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из Соединений 576, 578, 590, 595, 611-613, 616, 618, 621-623, 637 и 638, представленных в табл. 1.
В любых вариантах формулы (III), описанных в настоящем документе, R9 выбран из циано, галогена, необязательно замещенного С1-6алкила или необязательно замещенного С1-6алкокси. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из циано, фтор, хлор, метил, этил, этокси, метокси, трифторметил или трифторметокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой этокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой трифторметокси. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой дифторметокси.
В любых вариантах формулы (III), описанных в настоящем документе, кольцо A выбрано из 6-членного гетероарила, 5-членного гетероциклила или 6-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
- 21 034171
В некоторых таких вариантах реализации кольцо A выбрано из
или ’ каждый из которых необязательно замещен одним или более R4; и где каждый R17 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С3-6циклоалкила, необязательно замещенного С2-8алкоксиалкила, необязательно замещенного C-карбокси, ацила, С6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, или С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11.
выбрано из
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А
> каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
или реализации настоящего изобретения кольцо А выбрано из
В некоторых вариантах
R17 R17
более R4.
или
каждый из которых необязательно замещен одним или
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необяза
тельно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необяза
тельно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный
- 22 034171
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязаR17 тельно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой необязательно замещенный
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необяза
тельно замещенный
В любых вариантах кольца А, описанных в настоящем документе для формулы (III), R17 выбран из водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила, -(CH2)2F, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC2H5, -(CH2)2OC3H7, -C(O)O'Bu. -C(O)CH3 или бензила.
- 23 034171
В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А
каждый выбрано из из которых необязательно замещен одним или более R4.
В некоторых таких других вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A
выбрано из или
> каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
В любых вариантах формулы (III), описанных в настоящем документе, R4 выбран из галогена, необязательно замещенного С1-6алкила, или С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, или два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из фтора, метила, трифторметила или бензила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A не замещено.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи при условии, что, если кольцо A представляет собой
R17 R17
или
пунктирной линиями, представляет собой одинарную связь.
одна из связей, представленных сплошной и
В некоторых таких вариантах реализации Соединения формулы (III) также представлены формулой
I
R3
- 24 034171
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из Соединений 29-63, 392-400, 568-628, 630-661 и 665, представленных в табл. 1. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из Соединений 29-63, 392-400, 568-574, 577, 579-584, 586-589, 591-594, 596-608, 614, 615, 617, 619, 620, 624-626, 631, 634-636, 640, 642-655, 657-661, 665 и 669-695, представленных в табл. 1.
Формула (IV).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (IV), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
R2
(IV)
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из метила, фенила, пиразолила или 1-метилпиразолила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой незамещенный пиразолил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой незамещенный 1-метилпиразолил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 выбран из водорода или необязательно замещенного С1-6алкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения все Y представляют собой CR4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один Y представляет собой азот.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена, C1-6алкила или C1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из фтора или метила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m равен 1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m равен 2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m равен 3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (IV) выбрано из группы, состоящей из Соединений 21-26, представленных в табл. 1.
Формула (V).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (V), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли:
I
R3 (V)
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, C1-6алкила или -OR5 * * *.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой
-(СН2)п-(С6.10арил), необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9.
- 25 034171
В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного Ci-балкила, необязательно замещенного О2-8алкоксиалкила, -OR5 или -NR14R15. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -NHCH3, -NH2 или -NHC(O)CH3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой трифторметокси.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой С-карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4 В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой Cg-карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A не за мещено.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного C1-6алкокси или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой незамещенный ^^карбоциклил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (V) выбран из группы, состоящей из Соединений 27 и 28, представленных в табл. 1.
Формула (VIa).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (VIa), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли:
I
R3
В некоторых вариантах реализации (Via) настоящего изобретения ^-карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения
С-карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения
Cg-карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6алкила или необязательно замещенного C1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из фтора, хлора, метила, метокси, этокси, трифторметила или триф
R1 | представляет | собой |
R1 | представляет | собой |
R1 | представляет | собой |
торметокси.
В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6алкила, -OR5 или -NR6R7 В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой необязательно замещенный C1-балкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой метил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой трифторметил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(CH2)n-(Cб-1oарила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-балкила, необязательно замещенного C2-8алкоксиалкила, -OR5 или -NR14R15. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -NHCH3, -NH2 или -NHC(O)CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
- 26 034171
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (VIa) выбрано из группы, состоящей из Соединений 64-66, представленных в табл. 1.
Формула (VII).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (VII), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли:
I R3 (VH)
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6алкила, -OR5 или -NR6R7. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой метил или трифторметил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(CH2)n-(C6-1oарила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного C2-8алкоксиалкила, -OR5 или -NR14R15. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -NHCH3, -NH2 или -NHC(O)CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Q представляет собой C(O). В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения Q представляет собой S(O)t. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения t составляет 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 выбран из необязательно замещенного C1-6алкила, ^-шарила, необязательно замещенного одним или более R11, C-7-щаралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 или -OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 выбран из метила, этила, пропила, изопропила или бутила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой незамещенный бензил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R12 и R13 независимо выбран из водорода или необязательно замещенного C1-6алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой -OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода или необязательно замещенного C1-6алкила. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из метила, этила, пропила, изопропила или бутила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (VII) выбрано из группы, состоящей из Соединений 67-76, представленных в табл. 1.
- 27 034171
Формула (VIb).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (VIb), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли:
R2 IRl^Js^.R2
I R3 (VIb)
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более R4, Cб-1oарила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-10членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из C1-балкила, необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из метила, этила, пропила или изопропила. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из 5- или 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из пиразолила или 1-метилпиразолила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена или необязательно замещенного C1-6алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой фтор.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена или необязательно замещенного C1-6алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(СН^м^Сб-щарил), необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(СН2)1-4-фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(СН2)-фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(СН2)2-фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С2-8алкоксиалкила, -OR5, -C(O)R8 или -NR14R15. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -С(О)СН3, -NI1С113, -NH2 или -NI 1С(О)С113.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (VIb) выбран из группы, состоящей из Соединений 77-80, представленных в табл. 1.
Формула (VIII).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (VIII), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
I
R3 (УШ)
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из необязательно замещенного С1-6алкила или -(СН2)п-(С6-10арила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(СН2)п-(С6-10арил), необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С2-8алкоксиалкила, -OR5, -QO)R8 или -NR14R15. В
- 28 034171 некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 или -NHC(O)CH3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой трифторметокси.
В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой необязательно замещенный C1.6алкил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой Ci-балкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R17 независимо выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного C1.6алкила или оксо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R17 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два соседних R17 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный фенил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один R17 представляет собой оксо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один R17 представляет собой необязательно замещенный C1.6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный конденсированный фенил не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два соседних R17 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один R17 представляет собой оксо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один R17 представляет собой необязательно замещенный C1.6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный конденсированный 5-6-членный гетероарил не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена или необязательно замещенного C1.6алкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равен 0. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения n равен 1. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения n равен 3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (VIII) выбрано из группы, состоящей из Соединений 81, 82 и 513-519, представленных в табл. 1.
Формула (IX).
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (IX), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли:
I R3 (IX) 1
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из C1.6алкила, необязательно замещенного одним или более R4, ^-^арила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-10членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой C1.6алкил, необязательно замещенный одним или более R4 В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой ^-^арил, необязательно замещенный одним или более R4.
В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой пиразолил или 1-метилпиразолил, необязательно замещенный одним или более R4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена, необязательно замещенного C1.6алкила или необязательно замещенного C1.6алкокси.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена или необязательно замещенного C1.6алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой необязательно замещенный одним или более R9 В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или
- 29 034171 более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного О^алкила, необязательно замещенного Ог-залкоксиалкила, -OR5, -C(O)R8 или -NR14R15. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2, или -NHC(O)CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (IX) выбрано из группы, состоящей из Соединений 83, 84, 520-522, представленных в табл. 1.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или более соединениям, выбранным из группы, состоящей из Соединений 1-20, 217240, 244, 247, 253, 256, 257, 262, 264-283, 285, 287-339, 341-391, 431, 433, 434, 438-440, 442, 446-512, 546549, 575, 585, 609, 610, 627, 628, 630, 632, 633, 639, 641, 656, 666-668, 708 и 709, представленных в табл. 1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Соединения выбраны из следующих соединений, перечисленных в табл. 1. Таблица 1
- 30 034171
- 31 034171
28 | сгх Φ OCF3 |
29 | Ύλ Ν^Ό ό |
30 | 'Λ9 ό |
31 | \ _ Ν—, Ν-Χ, X J ι/Ι ό |
32 | OCF3 |
33 | \ _ Ν·—. ν' X J ιΓΎ Φ OCF3 |
34 | F Ν^Ο φ OCF3 |
35 | \ Ν—, АФ 2 |
36 | Η /X '29 2 |
37 | ΗΝ--, '29 Φ OCF3 |
38 | CF3 FOU0 Ύ Τ Φ OCF3 |
- 32 034171
39 | \ CFs A N A YY 0 OCF3 |
40 | FV?X' NS XJIJAn t X Φ OCF3 |
41 | \ Z N—n N-S NA1/ ΥΎ Ф OCF3 |
42 | Υϊ nA V3U Y T N^O Ф 0CF3 |
43 | €j o/VAz J <Γ~\Ν |
44 | \ /N-Ti HN^A N II i J ιΥ Ф OCF3 |
45 | Ό+η Φ 0CF3 |
46 | FY1 P Ύ Y Φ 0CF3 |
47 | \ Y Y XN^O Φ 0CF3 |
48 | \ N—1 ,=\ nJL rv iCx Φ 0CF3 |
- 33 034171
- 34 034171
- 35 034171
- 36 034171
83 | ό |
84 | ό |
85 | Чф φ OCF3 |
86 | FOUC φ OCF3 |
87 | ’ЧФ XN^0 Φ OCF3 |
88 | Xu: Φ 0CF3 |
89 | : OCF3 |
90 | 'ΌΑ Φ OCF3 |
91 | OUT ф OCF3 |
92 | F\ J n^A) ф OCF3 |
93 | Чф Ч^Х) ф OCF3 |
- 37 034171
- 38 034171
104 | 0 F. JL || % HN NX) Ф OCF3 |
105 | 0 F-y^ ΗΝΛΟ^ Φ OCF3 |
106 | Ά φ OCF3 |
107 | 0 ΗΝ^— ό OCF3 |
108 | 'СсФ' ЧА ф OCF3 |
109 | 0 'τιΎ“ ^Ν'Χ) φ OCF3 |
ПО | 0 К JL A| η HN %'x) Φ 0CF3 |
111 | 0 Il HN 0 ^vx Φ 0CF3 |
112 | уО/Х 0 __ |
113 | 0 Jk JXJ w, Φ OCF3 |
- 39 034171
114 | 0 XuU XU Φ OCF3 |
115 | 0 FV% ΗΝΛΝ^ Uy Φ OCF3 |
116 | ’τιγ° Ln'X) Φ OCF3 |
117 | COOH Ф OCF3 |
118 | h Ll из Ф OCF3 |
119 | А 0^/ |
120 | \ <1 Ϊ ill ф OCF3 |
121 | \ ζΝ·~ΪΙ ОН N V 1 ILL Φ OCF3 |
122 | \ /N% Cl Ν. ϊ ILL N^O Φ OCF3 |
123 | ;.....% : OCF3 |
- 40 034171
- 41 034171
- 42 034171
- 43 034171
153 | \ | ||
Ν- | π 0^ | ||
Ν\ | 1 ι ΐΓχ Ν^Ο Λ | ||
V OCF3 | |||
154 | \ Ν—-, nJL 1 | XX Ί | |
ι ''Ν^Ό X | |||
τ OCF3 | |||
155 | \ | Cl ύ | A |
Ν-, | |||
Ν^Ο ό | |||
Μ OCF3 | |||
156 | \ | Cl Λ | |
Ν— | XCN | ||
Ν^Ό ό | |||
ψ OCF3 | |||
157 | \ | ΪΧ | xOEt |
Ν—, N0k | Δ | ON | |
[1 L A | |||
τ OCF3 |
158 | V но^° ХФ ф OCF3 |
159 | \ н Ν—η ν^ό φ OCF3 |
160 | Ογ£Ο X OCF3 |
161 | •ντο X OCF3 |
162 | \ <1 ? ιι/Χ N'T) |
- 44 034171
- 45 034171
- 46 034171
187 | А XnAd |
188 | А nA ό л ^AANH2 Η 2 |
189 | Au A A) θ^γΝΗ2 0 |
190 | A ААэ А 0 |
191 | Cl А nAd ф OCF3 |
192 | А ф OCF3 |
193 | А с |
194 | А ф OCF3 |
195 | <И^о O—ff—Z \- ? \=/ YJ Q |
196 | F A Ф OCF3 |
197 | Cl c|A\ aS. Ф OCF3 |
- 47 034171
- 48 034171
208 | F C) X NX) OCF3 |
209 | X A ф OCF3 |
210 | 0 A X N^O ό OCF3 |
211 | °4 X X Φ OCF3 |
212 | FsCO^^X. X YA Φ F |
213 | X | L 1 О | |
Y 0CF3 | |||
214 | FO | 0 IT 0 | A |
215 | FO | u 0 | X |
216 | Xj | 0 0 | X |
217 | ΗΝ-—, xX. 1 | A] n^A | 0 |
H | |||
218 | HN-~. xjl | Δ Λ | ό |
V OCF3 |
- 49 034171
219 | HN-1 1 N 1 ila ¢1 |
220 | 4A о о \ |
221 | ДА о о \ |
222 | \ Ν—, , Ύι. ^N43 |
223 | \ Ν—, , N' J\ 1 >όι |
224 | \ Ν—ί , | ||
V | Ά> | ||
У | |||
225 | \ N—.. | ||
AA | V | ||
Μ | |||
226 | \ N—. \X | ό | 4) |
ό | %F3 | ||
227 | \ Ν-η | ||
Ca ^Ν^ | JO | ||
ό | Ocf3 | ||
228 | \ Ν-η | ||
V ΧΝχ ά | ю ΪΙ | ||
τ CF | 3 |
- 50 034171
229 | \ n'J\ 1 ιΓχ N'MD φτ CI |
230 | ζ^ -Π Ο |
231 | __ο ο |
232 | \ Ν-~_ , ιΓχ Ν^Ο ώ:> |
233 | \ Ν-η ι Ν; 1 I ιτχ |
234 | \ Ν~-, ι νΟ 1 N'HD Φ' Оху/ |
235 | \ Ν—, X ,JA Ν^Ο Φ OCF3 |
236 | \ Ν-~, <1 1 ilX Ν^Ό φ OCF3 |
237 | \ / Ν-Ζ , Ν. Ύ ι φ OCF3 |
238 | J1 ο—Α' |
239 | \ Ν—, , Ν' 3l 1 N ЧО фг OEt |
- 51 034171
240 | \ ΦА Г ILA Φ OCF3 |
241 | °Α Φ OCF3 |
242 | ~Λ\ Φ OCF3 |
243 | °Λ Ν^Ο Φ OCF3 |
244 | Φ OCF3 |
245 | \ ΝΧ) ό OCF3 |
246 | \ 'ΝΊ\ Ад φ OCF3 |
247 | N~|/ . φ OCF3 |
248 | φ OCF3 |
249 | ν-ν ζ Ατ\ Ν^Ό Φ OCF3 |
- 52 034171
- 53 034171
261 | CiCl N^O Ф OCF3 |
262 | N CL Ф OCF3 |
263 | XXk Nv / II Ί V-s X N^O Ф OCF3 |
264 | <1 1 ILJl νΎ Ф OCF3 |
265 | Ύ Ί ^N^0 Ф F |
266 | ВГх/5^ 1X ά. |
267 | Brx | V N Φ Οχ | X) 9 |
268 | BrX | О | % |
ό | ^CF3 | ||
269 | B14 | V | X) II |
τ Cl | ϋ | ||
270 | B14. | V | хэ |
Y OCF3 | |||
271 | Brx If | ^Ч| 'N^5 | |
jl | 0 | ||
'N-^X Η | |||
272 | Bl4 | V | X) |
273 | Brx | V ^N' | лэ г |
- 54 034171
- 55 034171
- 56 034171
- 57 034171
- 58 034171
- 59 034171
332 | ΊΑ Λ | % |
°\ | ||
333 | ΊΑ Λ | % |
Ψ OCF | 3 | |
334 | ΎΊ ^ΓΓ Λ | Α |
V 0. | ||
335 | ΎΊ χι\τ Λ | % |
φ CI | ||
336 | ΊΑ χι\τ Λ | % |
F | ||
337 | ΊΑ | 'S |
ώ- | -CF3 | |
338 | ΊΑ Α | % |
0 | XF |
339 | ΎΧ ώ. |
341 | XX ά° |
342 | XX A |
343 | XX N'^S άχ Η |
344 | Α Ν^Α/Χ 11 Ν^Υ) Φ F |
345 | Α Ν^ίΑ^χ Ύ L ,ώ |
346 | Α Ύ 1 N'XD ό |
- 60 034171
347 | N^4 II ΝχΆρχ Ν^Ο φ OCF3 |
348 | Ν=η Ύ X ΝΧ) Φ OCF3 |
349 | XX nA ό |
350 | Э OCF3 |
351 | Ά nA) ό |
352 | \ νΛ Χ(Χ φ OCF3 |
353 | \ ХГХ ΝΑ ό |
354 | Q Ύχ nAd ό |
355 | \ A μ. Α ιΓΧ SAo ό |
356 | Μ° /=\ ci LL |
357 | Υχ ^υΐ \Α Φ OCF3 |
358 | XX ЧА ό |
359 | γχ νΑ ό |
- 61 034171
360 | NnXq 0 OCF3 |
361 | \ N~~, N'nA) ό |
362 | ' · OCF3 |
363 | \ Ν—, <Tl nA φ OCF3 |
364 | \ N-. ιΎ ЧХ) φ OCF3 |
365 | ЧЧн чХэ ό |
366 | A. ό |
367 | Ν^Χ) Φ OCF3 |
368 | Π Ο Ο—0~\— 2 ζ>— у \=/ \-J О |
369 | HN^ Ν. ύ ιΓχ Ν^Χ) Φ Υ |
370 | ΗΝ—. ΝΦ 1 [ΓΆ Ν^Ο Φ °\ |
371 | ΗΝΠ Ν. Il ιΓΧ ΝΧ) Φ CI |
- 62 034171
- 63 034171
- 64 034171
395 | \ _ ILJL N^X) Ф CN |
396 | К /V Ύ Ύ N'X) Ф OCF3 |
397 | \ . AS Ф Cl |
398 | \ AS Ф CN |
399 | AS Ф Cl |
400 | 71 О V\/VN τ Σ N^X) Φ OCF3 |
401 | ’A\ Φ OCF3 |
402 | \ ZN~T1 CN n. II I ¢/1 Ф OCF3 |
403 | \ X) Ϊ N^X) A OEt |
404 | i,o. OCF3 |
- 65 034171
- 66 034171
- 67 034171
- 68 034171
- 69 034171
- 70 034171
- 71 034171
- 72 034171
- 73 034171
- 74 034171
- 75 034171
- 76 034171
- 77 034171
- 78 034171
- 79 034171
- 80 034171
- 81 034171
586 | Bn A Ф OCF3 |
587 | HN^ NA Ф OCF3 |
588 | \ /NX f=n N+Jk A NH ILA NX) Э OCF3 |
589 | A Ф OCF3 |
590 | FOucvB„ Ύ A H 0 |
591 | ΎΧζ> ^ILA N^O Φ OCF3 |
592 | Χΐχκ 4Ν^Ο Φ OCF3 |
593 | ΓΠ |
594 | LU |
595 | Хъо~в I 1 ^N'X) H |
596 | \ N-. NkAJwN'Bn i A N^O Ф OCF3 |
597 | \ NUVO- ^Xa Φ CN |
- 82 034171
598 | ΗΝ-~_ φ CI |
599 | \ Ν'-n γ=\ <1 ΓΥ ilX Φ CI |
600 | ΗΝ—, ,--- <1 ΓΑ ^υχ ΝΧ) Φ CN |
601 | ΗΝ-—. e=\ AC- щАэ фг OEt |
602 | HN—.. <χ rv ifY ф OCF3 |
603 | \ n0YOh ^tx Ф OCF3 |
604 | HN—, γχχχ ф OCF3 |
605 | \ nCl Х>н ^xx 0 Cl |
606 | Χιχγ ilX NX) Φ Cl |
607 | HN—1 ,=\ n Л Oh ilX <r OEt |
608 | H/N—| /=\ XXd Ф CN |
609 | c Ф OCF3 |
- 83 034171
610 | Φ OCF3 |
611 | \ ΖΝ-Ϊ1 /=\ νΐ X n-У ϋΓΧ N'T) Η |
612 | \ nCvcnh ilX ΝΧ) Η |
613 | H/Nil /=\ ^Ν'Χ) Η |
614 | \ Ν-. /=\ < 1 1 Ν^^0Η ^ΤΥ Φ OCF3 |
615 | HCYn^ YY Ν^Ο Φ OCF3 |
616 | ΗΝ—_ ,--- <1 Γ>η ilX Υ'Τ) Η |
617 | \ ζΝΧ Ν=\ Ύ Ύ ΝΧ) Φ OCF3 |
618 | \ Ν—η Ν==\ Νχ ΚΧΑει Ύ X Η |
619 | \ ZEt ,Ν~-η NN αφ: Φ OCF3 |
620 | Et ΗζΝΧ1 Ν-Ν Αχ φ OCF3 |
621 | \ Ν-. ν^Ν Αγ Η |
622 | \ ( ΖΝΧ Vn Λ Ν ιΧχ Η |
623 | \l-a Ν^Ν Ν\ΧνΧ/ΝΗ Ύ Τ Η |
- 84 034171
624 | \ ( Ν~» AV xnA Ф OCF3 |
625 | \ Ar 0 OCF3 |
626 | III \---/ V___(/ x_) LL |
627 | \ Ν—, , N 1 ilX Φ Cl |
628 | \ N—, , N 1 I ϋΑΧ όχ A Η |
629 | A V OEt |
630 | Μ^Ν 7 N-^Z ΓΧ NX) Φ OCF3 |
631 | \ N-. n^N \x 1 A „NH ilX Φ OCF3 |
632 | n^n (Ϋ SAo Φ OCF3 |
633 | Et Μ-Ν A 'n (Ύ XN4) Φ 0CF3 |
634 | ΗΝ-η, N^N Ac Φ OCF3 |
635 | \ A N-n N'N I A %X) Φ 0CF3 |
- 85 034171
636 | \ Et νΆ OCF3 |
637 | \ Et A: Η |
638 | Et. X ТА ilY x^x H |
639 | Et. η CY XN^X Φ OCF3 |
640 | Et. <1 J?N ifx Ф OCF3 |
641 | X CY x^x 7 OCF3 |
642 | E\ Ф OCF3 |
643 | i-p\ Ф OCF3 |
644 | E\ Me /NX1 X N ^vX ΧΆ) Ф OCF3 |
645 | i-Pr, пл \ Me X: Ф OCF3 |
646 | XX Ф OCF3 |
- 86 034171
- 87 034171
659 | Et НЪ ΓΝ' ΥΎ ΉΧ) φ OCF3 |
660 | ΝΥ Λ ?ΝΗ ϋΥ Ν^Ο Φ OCF3 |
661 | ΗΝ^ NYxYYEt Ύ Ύ Щ^Х) Φ OCF3 |
662 | 0 Υ θχζχ Щ^Х) Η |
663 | 0 У-NH О. X ^Υ Η 0 |
664 | Υ ην^ΥΝ''ν Χίυ φ OCF3 |
665 | \ Ъ №\ 1 V IX φ OCF3 |
666 | (nCl ^\)CF3 |
667 | 0Q OEt |
668 | “3.Xx;X - e |
669 | H,N-n N^\ NYY^YN'Et ΥΎ N'X) Φ OCF3 |
670 | Et Yr Φ OCF3 |
- 88 034171
671 | iPr^ Ac Φ OCF3 |
672 | HzNXi N^x Nx\X A ?NH ^TX Φ OCF3 |
673 | Ac Φ OCF3 |
674 | Mex Me Μθ N01 XX Φ OCF3 |
675 | Me ,Me Η-. W vUJ Ax) Φ OCF3 |
676 | \ 252 Φ OCF3 |
677 | \ Y zN~~il N-N nULAJn ΎΎ Ф OCF3 |
678 | HN^ №=N A ?NH iuX Ф OCF3 |
679 | F \ /NX1 N-N nvK>Un ΥΎ A^X) Φ OCF3 |
680 | * Ail n5 YLYn ΤΎ ΑΆ) Φ OCF3 |
- 89 034171
- 90 034171
- 91 034171
Введение и фармацевтические композиции.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, содержащие (а) безопасное и терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (включая энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, полиморфы и сольваты), или его фармацевтически приемлемые соли; и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
Соединения вводят в их терапевтически эффективной дозировке, например дозировке, достаточной для обеспечения лечения болезненных состояний, описанных ранее. Несмотря на то что уровни дозировок для людей еще не оптимизированы для Соединений согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения, в общем, дневная доза для большинства из соединений, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 0,25 до примерно 120 мг/кг массы тела или более, от примерно 0,5 или менее до примерно 70 мг/кг, от примерно 1,0 до примерно 50 мг/кг массы тела или от примерно 1,5 до примерно 10 мг/кг массы тела. Таким образом, для введения субъекту весом 70 кг диапазон дозировок будет составлять от примерно 17 до примерно 8000 мг/день, от примерно 35 или менее до примерно 7000 мг/день или более, от примерно 70 до примерно 6000 мг/день, от примерно 100 до примерно 5000 мг/день или от примерно 200 до примерно 3000 мг/день. Количество вводимого активного Соединения будет, естественно, зависеть от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, способа и режима введения и решения лечащего врача.
Введение соединений, раскрытых в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, может быть произведено любым приемлемым способом введения агентов аналогичного назначе ния, включая, но не ограничиваясь только ими, введение перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально или внутриглазным образом. Пероральное и парентеральное введения являются обычными при лечении показаний, относящихся к предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения.
Соединения, подходящие для применения, описанного выше, могут быть приготовлены в фармацевтических композициях для применения для лечения указанных состояний. Используются стандарт
- 92 034171 ные фармацевтические методы приготовления составов, такие как те, которые раскрыты в источнике Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), полное содержание которого включено посредством ссылки.
В дополнение к выбранным соединениям, подходящим для применения, как описано выше, варианты реализации настоящего изобретения включают композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель. Термин фармацевтически приемлемый носитель при использовании в настоящем описании означает один или более совместимых твердых или жидких наполнителей-разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые подходят для введения млекопитающему. Термин совместимый при использовании в настоящем описании означает, что компоненты композиции способны смешиваться с целевым соединением и любым другим таким образом, что не существует никакого взаимодействия, которое существенно снижало бы фармацевтическую эффективность композиции в обычных случаях применения. Фармацевтически приемлемые носители должны, конечно, иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы стать пригодными для введения предпочтительно животному, предпочтительно млекопитающему, подвергаемому лечению.
Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твины; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты; агенты для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор и фосфатные буферные растворы.
Выбор фармацевтически приемлемого носителя для использования в сочетании с целевым соединением в основном определяется тем, как указанное соединение должно быть введено.
Композиции, описанные в настоящем документе, предпочтительно представлены в виде единичной лекарственной формы. При использовании в настоящем описании единичная лекарственная форма представляет собой композицию, содержащую количество соединения, которое подходит для введения субъекту-животному, предпочтительно субъекту-млекопитающему, в однократной дозе, в соответствии с хорошей медицинской практикой (good medical practice). Получение однократной или единичной лекарственной формы, однако, не означает, что указанную лекарственную форму вводят один раз в день или один раз на курс терапии. Такие лекарственные формы рассматриваются как предполагаемые к введению один, два, три или более раз в день и могут быть введены в виде инфузии в течение некоторого периода времени (например, от примерно 30 мин до примерно 2-6 ч) или введены в виде непрерывной инфузии и могут быть даны более одного раза в ходе курса терапии, хотя и однократное введение конкретно не исключено. Специалисту в данной области будет понятно, что указанный состав не включает конкретно полный курс терапии, и такие решения остаются на усмотрение специалистов в области лечения, а не в области приготовления составов.
Композиции, подходящие описанным выше образом, могут находиться в любой из множества подходящих форм для различных путей введения, например для перорального, назального, ректального, местного (включая трансдермальное), глазного, внутримозгового, внутричерепного, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или других парентеральных путей введения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и они приготовлены с использованием доступных методик. В зависимости от конкретного желаемого пути введения могут быть использованы разнообразные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные агенты, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные вещества, которые, по существу, не мешают ингибирующей активности соединения. Количество носителя, используемое в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения на единичную дозу соединения. Методы и композиции для приготовления лекарственных форм, подходящих для применения в способах, описанных в настоящем документе, описаны в следующих источниках: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004), причем содержание всех из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.
Могут быть использованы различные пероральные лекарственные формы, включая твердые формы, таблетки, капсулы, гранулы и объемные порошки. Таблетки могут представлять собой спрессованные измельченные порошки для таблеток, могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием, покрыты
- 93 034171 сахаром, покрыты пленкой или могут быть спрессованы по несколько, могут содержать подходящие связующие, смазывающие агенты, разбавители, разрыхляющие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, агенты, вызывающие текучесть, и агенты, способствующие плавлению. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, способствующие плавлению, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты.
Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для приготовления единичных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты, такие как инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси могут быть использованы вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния. Для обеспечения внешнего вида могут быть добавлены окрашивающие агенты, такие как красители для пищевых продуктов, лекарств и косметики (FD&C, англ.: food, drugs and cosmetic). Подсластители и ароматизирующие агенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые отдушки, являются ценными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов носителей зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критическими, и может быть легко сделан специалистом в данной области техники.
Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензий типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, АВИТЦЕЛ RC-591 (AVTCEL RC-591), трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; а типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизирующие агенты и красители, описанные выше.
Такие композиции могут быть также покрыты с помощью традиционных методов, обычно зависимыми от рН или времени покрытиями, такими что целевое соединение высвобождается в желудочнокишечном тракте в непосредственной близости от желаемого местного применения или в разное время, чтобы пролонгировать желаемое действие. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими, один или более из фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Эудрагита (Eudragit), восков и шеллака.
Композиции, описанные в настоящем документе, могут необязательно включать другие активные лекарственные вещества.
Другие композиции, подходящие для достижения системной доставки целевых соединений, включают лекарственные формы для сублингвального, буккального и назального введения. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие вещества, такие как аравийская камедь (acacia), микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизирующие агенты, раскрытые выше.
Жидкую композицию, которая разработана для местного офтальмологического применения, готовят таким образом, чтобы ее можно было вводить местно на глаз. Комфорт должен быть максимальным, насколько это возможно, хотя иногда из соображений приготовления (например, стабильности лекарственного средства) может быть необходимо, чтобы комфорт оказался меньше оптимального. В том случае, если комфорт не может быть максимизирован, жидкость должна быть приготовлена таким образом, чтобы такая жидкость переносилась пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость либо должна быть упакована для однократного применения, либо должна содержать консервант для предотвращения загрязнения в течение нескольких применений.
Растворы или лекарственные средства для офтальмологического применения часто готовят с использованием физиологического раствора в качестве основного носителя. Офтальмологические растворы должны предпочтительно поддерживаться при комфортном рН с помощью подходящей буферной системы. Составы могут также содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, жидкий дезинфектант
- 94 034171 без хлора (РНМВ), хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Твин 80. Кроме того, в офтальмологических препаратах, раскрытых в настоящем документе, могут быть использованы различные подходящие носители (vehicles). Эти носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
При необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой офтальмологически подходящий регулятор тоничности.
Для регулирования рН могут быть использованы различные буферы и средства при условии, что полученный в результате препарат будет офтальмологически приемлемым. Для многих композиций рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регулирования рН этих составов при необходимости могут быть использованы кислоты или основания.
В том же ключе, офтальмически приемлемый антиоксидант включает, но не ограничивается ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является эдетат динатрия, хотя вместо него или в сочетании с ним могут быть также использованы и другие хелатирующие агенты.
Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе. Композиции для местного применения обычно могут содержать фармацевтический носитель, сорастворитель, эмульгатор, усилитель проникновения, консервирующую систему и смягчающее средство.
Для внутривенного введения Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как солевой раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения желаемого рН, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации настоящего изобретения рН конечной композиции составляет от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Вспомогательные вещества-антиоксиданты могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, которые можно обнаружить в готовой композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Другие приемлемые вспомогательные вещества описаны в источниках Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J. Pharm. Sci. and Tech. 1998, 52 238-311, и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J. Pharm. Sci. and Tech. 2011, 65 287-332, полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Для обеспечения бактериостатического или фунгистатического раствора также могут быть включены антимикробные агенты, включая, но не ограничиваясь ими, нитрат фенилртути, тимеросал, бензетония хлорид, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.
Композиции для внутривенного введения могут быть предоставлены для лиц, осуществляющих уход, в форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают с помощью подходящего разбавителя, такого как стерильная вода, солевой раствор или декстроза в воде, незадолго до введения. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции представлены в растворе, готовом для парентерального введения. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции представлены в растворе, который дополнительно разбавляют перед введением. В вариантах реализации настоящего изобретения, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем документе, и другого агента, указанная комбинация может быть предоставлена лицам, осуществляющим уход в виде смеси, или лица, осуществляющие уход, могут смешать указанные два агента перед введением, или указанные два агента можно вводить отдельно.
Фактическая доза активных соединений, описанных в настоящем документе, зависит от конкретного Соединения и от состояния, подлежащего лечению; выбор подходящей дозы находится в пределах знаний специалиста в данной области техники.
Способ лечения.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения фиброзного состояния, которое может включать введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту. Такие способы включают идентификацию субъекта как имеющего риск фиброзного состояния или имеющего фиброзное состояние и введение указанному субъекту Соединения в эффективном количестве для терапевтического лечения или профилактического лечения указанного
- 95 034171 фиброзного состояния.
Термины фиброзное состояние, фибропролиферативное состояние, фиброзное заболевание, фибропролиферативное заболевание, фиброзное расстройство и фибропролиферативное расстройство используются взаимозаменяемо для обозначения состояния, заболевания или расстройства, которое характеризуется нарушением регуляции пролиферации или активности фибробластов, и/или аномальным накоплением фибронектина, и/или патологическим или чрезмерным накоплением коллагеновой ткани. Как правило, любое такое заболевание, расстройство или состояние поддается лечению путем введения соединения, имеющего противофиброзную активность. Фиброзные расстройства включают, но не ограничиваются ими, фиброз легких, включая идиопатический фиброз легких (ИФЛ) и фиброз легких известной этиологии, фиброз кожи, фиброз поджелудочной железы, фиброз печени (например, фиброз печени, связанный с хроническим активным гепатитом) и фиброз почек.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект представляет собой человека.
Термины терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем описании относятся к количеству соединения, достаточному для излечения, улучшения, замедления прогрессирования, предотвращения или снижения вероятности наступления определенного заболевания или состояния, или достаточному для проявления обнаруживаемого терапевтического, профилактического или ингибирующего эффекта. Данный эффект может быть обнаружен, например, посредством исследований, описанных в следующих примерах. Точное эффективное количество для субъекта будет зависеть от массы тела субъекта, размера и состояния здоровья субъекта, характера и степени состояния, а также терапевтических средств или комбинации терапевтических средств, выбранных для введения. Терапевтически и профилактически эффективные количества для данной ситуации могут быть определены с помощью обычных экспериментов, которые находятся в компетенции врача-клинициста и могут быть проведены по его решению.
Для любого Соединения терапевтически или профилактически эффективное количество может быть первоначально оценено либо в ходе исследований на культурах клеток, например опухолевых клеток, или в моделях на животных, как правило, на крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Модель на животных может также использоваться для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такая информация может быть затем использована для определения подходящих доз и способов их введения человеку.
Терапевтическая/профилактическая эффективность и токсичность могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических методик на культурах клеток или экспериментальных животных, например могут быть определены ED50 (доза, являющаяся терапевтически эффективной для 50% популяции) и LD50 (доза, являющаяся летальной для 50% популяции). Соотношение доз для терапевтического и токсического эффектов представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде отношения ED50/LD50. Предпочтительны фармацевтические композиции, демонстрирующие высокие терапевтические индексы. Однако фармацевтические композиции, демонстрирующие более низкие терапевтические индексы, также входят в объем настоящего изобретения. Данные, полученные из исследований на культурах клеток и исследований на животных, могут быть использованы для определения диапазона доз для использования человеком. Дозировка, содержащаяся в таких композициях, предпочтительно находится в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или с отсутствием токсичности. Дозировка может варьировать в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы, чувствительности пациента и пути введения.
Точная дозировка будет определена практикующим врачом с учетом факторов, связанных с субъектом, требующим лечения. Способ применения и дозы корректируются для обеспечения достаточных уровней активного(ых) агента(ов) или для поддержания желаемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, вес и пол субъекта, питание, время и частота введения, комбинацию(и) лекарственных средств, чувствительность реакции и толерантность/ответ на терапию. Фармацевтические композиции длительного действия могут быть введены каждые 3-4 дня, каждую неделю или раз в две недели в зависимости от периода полувыведения и скорости клиренса конкретного состава.
В одном из аспектов настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к увеличению среднего время выживания популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с субъектами, не получающими лечения. Предпочтительно среднее время выживания увеличивается более чем примерно на 30 суток, более предпочтительно более чем примерно на 60 суток, более предпочтительно более чем примерно на 90 суток и еще более предпочтительно более чем примерно на 120 суток. Увеличение времени выживания популяции может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения увеличение среднего времени выживания популяции может быть определено, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения увеличение средней продолжительности жизни населения также может быть определено, например, путем расчета для популяции средней продолжительности
- 96 034171 выживания после завершения первого этапа лечения с использованием активного соединения.
В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией субъектов, получающих один носитель. В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, не получающей лечения. В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, получающих монотерапию лекарственным средством, которое не является соединением согласно вариантам реализации настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой солью, метаболитом, аналогом или его производным. Предпочтительно смертность снижается более чем примерно на 2%, более предпочтительно более чем примерно на 5%, более предпочтительно более чем примерно на 10% и наиболее предпочтительно более чем примерно на 25%. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение уровня смертности в популяции может быть определено, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертей в единицу времени после начала лечения с использованием активного соединения. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение уровня смертности в популяции также может быть определено, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертей в единицу времени после завершения первого этапа лечения активным соединением.
В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению скорости пролиферации клеток. Предпочтительно после лечения скорость пролиферации клеток снижается по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 10%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 30%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно на 75%. Скорость пролиферации клеток может быть определена с помощью любых воспроизводимых способов определения. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения скорость пролиферации клеток определяют, например, путем определения количества делящихся клеток в образце ткани в единицу времени.
В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению доли пролиферирующих клеток. Предпочтительно после лечения доля пролиферирующих клеток снижается по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 10%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 30%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно на 75%. Доля пролиферирующих клеток может быть определена с помощью любых воспроизводимых способов определения. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения долю пролиферирующих клеток определяют, например, путем определения количества делящихся клеток относительно количества неделящихся клеток в образце ткани. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения доля пролиферирующих клеток эквивалентна миотическому индексу.
В другом аспекте лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к уменьшению размера области или зоны пролиферации клеток. Предпочтительно после лечения размер области или зоны пролиферации клеток уменьшается по меньшей мере на 5% по отношению к его размеру до лечения, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 10%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 30%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 40%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 50%, еще более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 60% и наиболее предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 75%. Размер области или зоны пролиферации клеток может быть определен с помощью любых воспроизводимых способов определения. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения размер области или зоны пролиферации клеток может быть определен в качестве диаметра или ширины области или зоны пролиферации клеток.
Способы, описанные в настоящем документе, могут включать идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанные способы включают идентификацию млекопитающего, нуждающегося в лечении. В наиболее предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения способы включают идентификацию человека, нуждающегося в лечении. Идентификация субъекта, нуждающегося в лечении, может быть осуществлена с помощью любых средств, которые указывают на субъект, который может получить пользу от лечения. Например, идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении, можно проводить путем клинического
- 97 034171 диагноза, лабораторных испытаний или любыми другими средствами, известными специалистам в данной области техники, включая любую комбинацию средств идентификации.
Как описано в другом месте настоящего документа, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций, при желании, и могут быть введены любым путем, который делает возможным лечение заболевания или состояния. Предпочтительным путем введения является пероральное введение. Введение может быть произведено в виде введения однократной дозы или соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения можно вводить в течение некоторого периода времени либо в виде разделенных доз, либо в составе с непрерывным высвобождением или путем способа введения с непрерывным высвобождением (например, с использованием насоса). Вне зависимости от того, как Соединения согласно вариантам реализации настоящего изобретения вводят субъекту, количества вводимого соединение и выбранный путь введения должны быть выбраны, чтобы сделать возможным эффективное лечение болезненного состояния.
Другие варианты реализации настоящего изобретения включают введение комбинации Соединений нуждающемуся в этом субъекту. Комбинация может включать соединение, композицию, фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают совместное введение соединения, композиции и/или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством. Термин совместное введение означает, что в кровотоке пациента в одно и то же время могут быть найдены два или более агента, вне зависимости от того, когда и как они были фактически введены. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят одновременно. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в одной лекарственной форме. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят последовательно. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят одним и тем же путем, например перорально. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят различными путями, например один вводят перорально, а другой вводят внутривенно (в.в). Таким образом, например, комбинация активных ингредиентов может быть (1) совместно приготовлена и введена или доставлена одновременно в комбинированном составе; (2) доставлена поочередно или параллельно в качестве отдельных составов или (3) обеспечена посредством любой другой схемы комбинированной терапии, известной в данной области. При доставке в чередующейся терапии способы, описанные в настоящем документе, могут включать введение или доставку активных ингредиентов последовательно, например, в отдельном растворе, эмульсии, суспензии, в отдельных таблетках, пилюлях или капсулах, или посредством различных инъекций в отдельных шприцах. В общем, при чередующейся терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. периодически, тогда как в одновременной терапии, эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно. Также могут быть использованы различные последовательности периодической комбинированной терапии.
Фиброз легких.
Фиброз легких, также называемый идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ), интерстициальным диффузным фиброзом легких, воспалительным фиброзом легких или фиброзирующим альвеолитом, представляет собой расстройство легких и гетерогенную группу состояний, характеризующуюся аномальным образованием фиброзной ткани между альвеолами, вызванным альвеолитом, включая клеточную инфильтрацию в перегородках альвеол с образующимся в результате фиброзом. Последствия ИФЛ являются хроническими прогрессирующими и часто фатальными. Соединения и способы, описанные в настоящем документе, могут быть применены для лечения фиброза легких, такого как ИФЛ.
Фиброз почек.
Независимо от природы первоначального инсульта, фиброз почек считается общим окончательным путем, по которому болезнь почек прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности. Соединения и способы, описанные в настоящем документе, могут быть применены при лечении фиброза почек.
Синтез.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть синтезированы с помощью способов, описанных ниже, или путем модификации этих способов. Варианты модификации способов включают, среди прочего, изменение температуры, растворителя, реагентов и т.д., что известно специалистам в данной области техники. В общем, при проведении любого из процессов получения соединений, раскрытых в настоящем документе, может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как группы, описанные в источниках Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973) и P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed) Wiley, New York (1999), полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Защитные группы могут быть удалены на подходящей следующей стадии с использованием способов, известных из уровня техники. Синтетические химические пре
- 98 034171 образования, подходящие для синтеза подходящих для применения соединений, известны в данной области и включают, например, преобразования, описанные в источниках R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, или L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995, полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Показанные и описанные в настоящем документе способы синтеза являются исключительно иллюстративными, не предназначены для ограничения объема притязаний каким-либо образом и не должны быть таким образом истолкованы. Специалист в данной области техники сможет выявить модификации описанных синтезов и разработать альтернативные способы на основе приведенных в настоящем документе раскрытий; все такие модификации и альтернативные способы находятся в пределах объема формулы изобретения.
Примеры
Дополнительные варианты реализации настоящего изобретения раскрыты более подробно в следующих примерах, которые никаким образом не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
Пример 1-A. Синтез Соединения 1 (схема I)
CI
Соединение 1
К раствору этилтиогликолята (11,14 г, 92,8 ммоль) в 400 мл ДМФА порциями добавляли NaOEt (14,5 г, 185,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Далее к полученному раствору порциями добавляли Соединение 1-1 (10 г, 71,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (300 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x300 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток промывали петролейным эфиром с получением Соединения I-2 (8,7 г, выход: 59%) в виде твердого вещества бледнокоричневого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,68 (dd, J=1,6, 4,4 Гц, 1H), 8,16 (dd, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 4,43 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 208,0.
К раствору Соединения I-2 (7,5 г, 36,2 ммоль) в 300 мл ДХМ порциями добавляли m-CPBA (12,4 г,
72,4 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение ночи, после чего его гасили насыщенным водн. Na2S2O3. Органический слой отделяли, водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водн. NaHCO3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт промывали петролейным эфиром с получением Соединения I-3 (7,5 г, выход: 93%) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 224,0.
Соединение 1-3 (7,0 г, 31,4 ммоль) добавляли в 60 мл Ac2O, полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали, полученный остаток растворяли посредством 100 мл MeOH, к полученной смеси добавляли 6 мл ТЭА, смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и затем ее концентрировали, разбавляли посредством EtOAc (500 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (20:1^10:1^5:1^1:1^1:2^1:10) с получением Соединения I-4 (2,8 г, выход: 40%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 223,8.
В колбу вносили Соединение 1-4 (1,0 г, 4,48 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (2,11 г, 13,45 ммоль), Cu(OAc)2 (4,05 г, 22,4 ммоль), пиридин N-оксид (4,26 г, 44,8 ммоль), пиридин (2,69 г, 35,8 ммоль), молекулярное сито 4А (1,0 г) и 300 мл безводного ДХМ. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к.т. в течение ночи. Ход реакции контролировали посредством TLC и, когда исходный материал был израсходован, смесь концентрировали, разбавляли водой (100 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x300 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством
- 99 034171 флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (50:1 —30:1 — 10:1 —5:1 —>2:1) с получением Соединения 1 (900 мг, выход: 60%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,04-8,00 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,60 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,24 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 333,9.
Соединение 2 получали согласно методике получения Соединения 1 с использованием 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона вместо Соединения I-1 в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,06 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 2H), 6,68 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,29 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (m+H)+ 347,9.
Пример 1-B. Синтез Соединения 3 (схема II)
II-7A
К перемешиваемой смеси Соединения II-1 (5,0 г, 27 ммоль) и этилтиогликолята (3,9 г, 32,4 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли NaH (1,29 г, 54 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакцию медленно гасили водой (50 мл) и затем реакционную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного Соединения II-2 (3,7 г, выход: 51% неочищенного вещества), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
К полученной смеси Соединения II-2 (3,7 г, 13,7 ммоль) в 30 мл EtOH добавляли NaOEt (1,87 г,
27,4 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Далее доводили рН смеси до 2 посредством водн. HCl (2 М), осажденное твердое вещество собирали с получением Соединения II-3 (2,4 г, выход: 79%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Смесь Соединения II-3 (3 г, 13,4 ммоль) и NaOAc (2,2 г, 26,8 ммоль) в Ac2O (50 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., концентрировали под вакуумом, полученную смесь растворяли в EtOAc (100 мл), промывали насыщенным водн. Na2CO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения II-4 (3 г, выход: 84%).
К перемешиваемому раствору Соединения II-4 (3 г, 11,3 ммоль) в безводном ДХМ (60 мл) при 0°C добавляли m-CPBA (5,85 г, 34 ммоль). Далее полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. После этого полученную смесь промывали насыщенным водн. раствором Na2SO3 сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из EtOAc с получением Соединения II-5 (2,5 г, выход: 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение II-5 (2,5 г, 8,9 ммоль) растворяли в Ac2O (30 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 140°C в течение 18 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (20:1) с получением смеси Соединения II-6 и Соединения П-6А (1,5 г, выход: 52%) в виде твердого вещества желтого цвета.
К перемешиваемому раствору смеси Соединения II-6 и Соединения П-6А (1,3 г, 4 ммоль) в MeOH (65 мл) добавляли ТЭА (10 мл) при к.т. Далее полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением смеси Соединения II-7 и Соединения П-7А (1,0 г, выход: 88% неочищенного вещества) в виде твердо
- 100 034171 го вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Смесь Соединения II-7 и Соединения П-7А (500 мг, 1,8 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (842 мг, 5,4 ммоль), Cu(OAc)2 (1,63 г, 9 ммоль), пиридин-Ц-оксида (1,71 г, 18 ммоль) и пиридина (1,42 г, 18 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) перемешивали в течение 80 ч при к.т. на воздухе. Далее полученную смесь промывали водой, и органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 3 (100 мг, выход: 16%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,96 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,43 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+: 349,9.
Соединение 4 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 3, с использованием 1-(2-хлорпиридин-3-ил)пропан-1-она вместо Соединения II-1.
1H ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): δ 12,3 (ушир. s, 1H), 8,03 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,53 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,29 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,12 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H), l,15 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 2. Синтез аналогов 5-ацилпирфенидона (схема III)
В(ОН)2
Cu(OAc)2, Ру, PyNO
МС4А, О2, ДХМ или CHaCN
111-5
К раствору Соединения III-1 (30 г, 0,162 моль, 1 экв.) в 300 мл безводного ТГФ добавляли по каплям раствор n-BuLi (2,5 M в гексане, 77,5 мл, 0,19 моль, 1,2 экв.) при -70°C. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при -70°C в течение 20 мин с последующим добавлением по каплям раствора Ц-метокси-Ц-метилацетамида (33 г, 0,322 моль, 2 экв.) в 100 мл безводного ТГФ, полученному раствору позволяли нагреться до к.т. и проводили его перемешивание в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водн. NH4Cl (100 мл), проводили экстракцию посредством EtOAc (3x300 мл), полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (100:1) с получением Соединения III-2 (14,8 г, выход: 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): δ 8,81 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 151,6.
К раствору Соединения III-2 (5 г, 33 ммоль) в 20 мл EtOH добавляли водн. HBr (48%, 60 мл). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного Соединения III-3 (3 г, выход: 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору Соединения III-3 (1 экв.) в ДХМ (0,1 ммоль/мл) добавляли бороновую кислоту III-4 (2 экв.), Cu(OAc)2 (1 экв.), пиридин (10 экв.) и пиридин-Х-оксид (2 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита 4А (количество, примерно равное количеству Соединения III-3). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь фильтровали и промывали, полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением III-5.
Соединение 10 (выход: 61%): 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 8,43 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=9,6,
2,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,51 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Соединение 11 (выход: 67%): 1H ЯМР (ДМСО-d^ 300 МГц): δ 8,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,88 (dd, J=9,6,
2,4 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,49 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Соединение 12 (выход: 50%): 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 8,57 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,87 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 6,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H).
- 101 034171
Соединение 13 (выход: 78%): Ή ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): δ 8,52 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H).
Соединение 14 (выход: 74%): 1H ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): δ 8,49 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=9,6,
2,4 Гц, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 6,53 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H).
Соединение 15 (выход: 67%): 1H ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): δ 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,03 (t, 3H), 6,52 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Соединение 16 (выход: 74%): 1H ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): δ 8,53 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=9,6,
2,4 Гц, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 6,57 (d, J=9,6 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H).
Соединение 17 (выход: 64%): 1H ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): δ 8,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=9,6,
2,4 Гц, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H).
Соединение 18 (выход: 23%): 1H ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): δ 8,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=9,6,
2,4 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,95 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,52 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,06 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,34 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 19 (выход: 40%): 1H ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): δ 10,18 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=7,6, 0,8 Гц, 1H), 6,53 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,41 (s, 3H), 205 (s, 3H).
Соединение 20 получали согласно указанной общей методике, за исключением того, что растворитель заменяли на ацетонитрил (выход: 10%).
1H ЯМР (CDCi3, 400 МГц): δ 8,06 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=10, 2,4 Гц, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 6,67 (d, J=10 Гц, 1H), 2,45 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 232,0.
Пример 3-A. Синтез Соединения 21 (схема IV).
IV-2 Соединение 21
К раствору 5-метил-2-пиридона добавляли Соединение IV-1 (643 мг, 5,9 ммоль) в ДХМ (71 мл) и ДМФА (23,5 мл), Cu(OAc)2 (2,14 г, 11,784 ммоль), 4-гидроксифенилбороновую кислоту (0,975 г, 7,07 ммоль), пиридин (0,95 мл, 11,784 ммоль) и активированные молекулярные сита 4А (7,1 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли концентрированный раствор NH4OH, проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали под вакуумом и полученное неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2; ДХМ/MeOH) с получением Соединения IV-2, 600 мг чистого продукта (выход: 51%), в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
МС: m/z 202,2 (М+H).
К суспензии Соединения IV-2 (250 мг, 1,24 ммоль) в ДМФА (9 мл) добавляли PEG-Tos (395 мг, 1,24 ммоль), K2CO3 (343 мг, 2,48 ммоль) и нагревали при 50°C в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали MeOH и удаляли растворители под вакуумом. Полученный неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2; ДХМ/MeOH) с получением Соединения 21, 400 мг чистого продукта (выход: 93%), в виде бесцветного масла.
МС: m/z 348,4 (М+H).
Соединение 22 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 21, с использованием 1-(3-гидроксифенил)-5-метилпиридин-2(Ш)-она вместо Соединения IV-2.
MC: m/z=348,6 (M+H).
Пример 3-B. Синтез Соединения 23 (схема V)
Соединение 23
Смесь Соединения V-1 (4,3 г, 22 ммоль), бороновой кислоты V-2 (2,75 г, 14 ммоль), пиридина (3,58 мл, 43,9 ммоль), пиридин-Аоксида (4,2 г, 43,9 ммоль), молекулярного сита 4А (300 мг) и Cu(OAc)2 (7,95 г, 43,9 ммоль) в безводном ДХМ (200 мл) дегазировали путем продувания O2. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Полученную суспензию фильтровали и полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с ПЭ/EtOAc
- 102 034171 (10:1 —>2:1) с получением V-3 (1,76 г, выход: 36%).
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,48 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,14 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3h).
К раствору Соединения V-3 (510 мг, 1,51 ммоль) в 12 мл ДМЭ/H2O (об./об. = 5/1) добавляли Na2CO3 (320 мг, 3,02 ммоль), Соединение V-4 (317 мг, 2,26 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (110 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с ПЭ/EtOAc (10:1—1:1) с получением Соединения 23 (300 мг, выход: 56%) в виде масла желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,33-7,30 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,15 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Соединение 24 получали в виде масла желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 23, с использованием трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата вместо Соединения V-4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,58 (s, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц 2H), 7,26 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,15 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Соединение 25 получали в виде масла желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 23, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола вместо Соединения V-4.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47 (s, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,31-7,22 (m, 3Н), 7,03-6,98 (m, 2Н), 6,55 (s, 1Н), 4,14 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3h), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,46 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н).
Пример 3-C. Синтез Соединения 26 (схема VI)
К перемешиваемой смеси Соединения VI-1 (600 мг, 2,97 ммоль), фенилбороновой кислоты (435 мг, 3,56 ммоль) и K3CO3 (409 мг, 8,91 ммоль) в ДМЭ/H2O (22 мл, об./об. = 10/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (436 мг, 0,594 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ДМЭ, разбавляли посредством H2O (50 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением Соединения VI-2 (226 мг, выход: 38%).
Смесь Соединения VI-2 (226 мг, 1,13 ммоль) с водн. HBr (48%, 10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного водн. NaHCO3 и затем подвергали экстракции посредством EtOAc (3x80 мл). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением Соединения VI-3 (180 мг, выход: 85%).
К перемешиваемой смеси Соединения VI-3 (180 мг, 0,972 ммоль), бороновой кислоты VI-4 (285 мг, 1,46 ммоль), ацетата меди(П) (528 мг, 2,92 ммоль) и пиридина (231 мг, 2,92 ммоль) в ДХМ (10 мл) одной порцией добавляли пиридин-Х-оксид (277 мг, 2,92 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к.т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл), фильтровали и полученный фильтрат промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтоватого цвета. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 26 (48,8 мг, выход: 15%) в виде твердого вещества желтого цвета.
- 103 034171 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,42-7,28 (m, 7H), 7,20 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,14 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Пример 4. Синтез Соединения 27 (схема VII)
Соединение 27
К аммиаку (7 мл) по каплям добавляли Соединение VII-1 (2 г, 20 ммоль) при -70°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа, и затем реакционную смесь нагревали до к.т. в течение еще 1 ч. Органический слой отделяли и упаривали с получением Соединения VII-2, которое непосредственно использовали для следующей стадии.
Смесь Соединения VII-2 (0,69 г, 10 ммоль), Соединения VII-3 (1,56 г, 10 ммоль) и Na2CO3 (1,06 г, 10 ммоль) в воде (25 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Далее полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (3x50 мл).
Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с ПЭ/EtOAc (4/1) с получением Соединения VII-4 (0,55 г, выход: 24%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,13 (s, 1H), 6,63 (d, J=10 Гц, 1H), 5,88 (d, J=10 Гц, 1H), 5,39 (ушир. s, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,27-1,18 (m, 3H).
Раствор VII-4 (1,13 г, 5 ммоль) в конц. HCl (30 мл) перемешивали в запаянной пробирке при 110°C в течение ночи. Растворитель упаривали под вакуумом с получением неочищенного Соединения VII-5 (0,95 г, выход: 111% неочищенного вещества).
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,782,72 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H).
К смеси Соединения VII-5 (0,513 г, 3 ммоль) и фенилбороновой кислоты VII-6 (0,732 г, 6 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли Cu(OAc)2 (1,64 г, 9 ммоль), пиридин (1,42 г, 18 ммоль) и пиридин-Nоксид (0,86 г, 9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к.т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и подвергали экстракции посредством CH2Cl2 (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (8:1-1: 1) с получением Соединения 27 (0,38 г, выход: 60%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51-7,41 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,51 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 212,0.
Соединение 28 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 27, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VII-6).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,37-7,26 (m, 5H), 6,50 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,51-2,47 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (М-H)' 295,9.
- 104 034171
Пример 5-A. Синтез Соединения 29 (схема VIII).
В автоклав вносили Соединение VIII-1 (4,0 г, 27,6 ммоль), PtO2 (400 мг) и 50 мл ТФУ. Полученную смесь перемешивали при 110°C в атмосфере водорода (давление 2,0 МПа) в течение 1 дня, затем раствор фильтровали, и полученное твердое вещество промывали посредством MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (10:1^5:1^1:1^1:5^EtOAc) с получением Соединения VIII2 (2,1 г, выход: 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,85 (ушир. s, 1H), 7,16 (d, J=6,4 Гц, 1H), 6,02 (d, J=6,4 Гц, 1H), 2,602,50 (m, 4H), 1,81-1,71 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 149,8.
К раствору Соединения VIII-2 (1,04 г, 7 ммоль) в CHCl3 (20 мл) по каплям добавляли Br2 (1,12 г, 7 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Далее полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, фильтрат подвергали экстракции посредством EtOAc (3x50 мл), полученное твердое вещество повторно растворяли в EtOAc (40 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного Соединения VIII-3 (1,3 г, выход: 61%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,44 (s, 1H), 2,62-2,52 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 227.
Соединение VIII-3 (500 мг, 2,2 ммоль, 1,0 экв.), Соединение VIII-4 (405 мг, 3,3 ммоль, 1,5 экв.), Cu(OAc)2 (1,2 г, 6,6 ммоль, 3 экв.), пиридин-Х-оксид (630 мг, 6,6 ммоль, 3 экв.) и пиридин (520 мг, 6,6 ммоль, 3 экв.) и молекулярное сито 4А (500 мг) добавляли в 150 мл безводного ДХМ. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к.т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь фильтровали; объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из EtOAc с получением Соединения VIII-5 (550 мг, выход: 83%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,49-7,30 (m, 6H), 2,64-2,58 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 303,9.
В колбу вносили Соединение VIII-5 (300 мг, 1 ммоль, 1 экв.), МеВ^ПГ (240 мг, 4,0 ммоль, 4 экв.) и Na2CO3 (418 мг, 3,0 ммоль, 3 экв.) в ДМЭ/Н2О (24 мл, об./об. = 5/1). Полученную смесь продували посредством N2 и затем добавляли Pd(PPh3)4 (115 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь снова продували посредством N2 и затем перемешивали при 110°C в течение ночи. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя и затем ее разбавляли посредством H2O (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл), объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 2,5:1) с получением Соединения 29 (190 мг, выход: 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,42 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 2,61-2,58 (m, 2H), 2,52-2,50 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 240,1.
Соединение 30 получали в виде твердого вещества белого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо метилбороновой кислоты (VIII-6).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,37 (m, 5H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,40-2,37 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 320,0.
- 105 034171
Соединение 31 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразола вместо метилбороновой кислоты (VIII-6).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,45 (m, 3H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,55-2,52 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 306,2.
Соединение 32 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 30, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,45 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 3H), 2,66-2,63 (m, 2H), 2,40-2,37 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H),1,72-1,67 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 404,2.
Соединение 33 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 31, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,46-7,43 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,64-2,61 (m, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 390,2.
Соединение 34 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 30, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4) и (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо метилбороновой кислоты (VIII-6).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,45 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 3H), 7,10-6,97 (m, 4H), 2,64 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,41 (t, J=6,0 Гц, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,72-1,66 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 404,0.
Соединение 35 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола вместо метилбороновой кислоты (VIII-6).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,45 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,82-1,70 (m, 4H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 364,1.
Соединение 36 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата вместо метилбороновой кислоты (VIII-6).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,72 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85-6,82 (m, 2H), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 350,1.
Соединение 37 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-карбоксилата вместо метилбороновой кислоты (VIII-6) в виде твердого вещества белого цвета. Na2CO3 заменяли на K3PO4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,60-7,52 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (s, 1H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,52-2,49 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 376,0.
- 106 034171
Пример 5-B. Синтез Соединения 38 (схема IX).
CF·
1) ДМФА-ДМА, ДМФА, NH4OAc, НОАс .^_CO2Et °бР· хол.
CO2Et --------------------► || | -----------------------обр. хол., 90 мин -Ακ.,ίΑ. 2) ΝΗ3 Н2О, МеОН, 80°С
F3C N / ύ. z . .
ие 38
IX-1 IX-2 IX-3
OCF3
IX-5 IX-7
Смесь Соединения IX-1 (14,2 г, 84,6 ммоль), IX-2 (10,0 г, 76,9 ммоль), NH4OAc (12,0 г, 153,8 ммоль) в HOAc (18,6 г, 307,6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Полученной смеси позволяли остыть до к.т. Добавляли воду (30 мл), и полученную реакционную смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с петролейным эфиром/EtOAc (5:1 — 1:1) с получением Соединения IX-3 (12 г, выход: 67%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 234,1.
Смесь Соединения IX-3 (12 г, 52 ммоль) и ДМФА-диметилацеталя (6,2 г, 52 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Далее смеси позволяли остыть до к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывали 18% аммиаком в метаноле (50 мл) при 80°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с петролейным эфиром/EtOAc (2:1 — 1:2) выход: IX-4 (2,3 г, выход: 21%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 214,9.
К перемешиваемому раствору Соединения IX-4 (1 г, 4,67 ммоль) в HOAc (10 мл) по каплям добавляли Br2 (747 мг, 4,67 ммоль) в HOAc (5 мл). После окончания добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 мин, а после этого нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения полученной реакционной смеси до к.т. добавляли воду (20 мл), полученный остаток отфильтровывали и сушили на воздухе. Полученный продукт помещали в EtOAc (100 мл), органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с петролейным эфиром/EtOAc (2:1 — 1:2) с получением Соединения IX-5 (1,3 г, выход: 95%) в виде твердого вещества.
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 293.
К перемешиваемому раствору Соединения IX-5 (500 мг, 1,7 ммоль), IX-6 (380 мг, 1,88 ммоль), Cu(OAc)2 (923 мг, 5,1 ммоль) и пиридина (408 мг, 5,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) одной порцией добавляли пиридин-Х-оксид (484 мг, 5,1 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл), фильтровали и полученный фильтрат промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтоватого цвета. Полученный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии с петролейным эфиром/EtOAc (5:1 — 1:1) с получением Соединения IX-7 (600 мг, выход: 78%) в виде твердого вещества желтого цвета.
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 453.
К перемешиваемой смеси IX-7 (250 мг, 0,55 ммоль), IX-8 (116 мг, 0,83 ммоль) и Na2CO3 (117 мг, 1,1 ммоль) в ДМЭ/^O (5 мл, об./об. = 5:1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (41 мг, 0,055 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением растворителя, разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с ПЭ/ЭА (5:1 —>1:1) с получением Соединения 38 (176,5 мг, выход:
- 107 034171
68%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 4H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 469,1.
Соединение 39 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 38, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола вместо Соединения IX-8.
1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 8,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 455,0.
Пример 5-C. Синтез Соединения 40 (схема X).
К смеси Соединения X-1 (10,0 г, 10 ммоль), растворенного в HBr 48% (200 мл), по каплям добавляли Br2 (12,5 мл, 13,4 ммоль) в охлаждающей бане с ледяной водой, поддерживая температуру ниже 40°C. После этого полученную смесь нагревали при 110°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали и промывали небольшим количеством воды. Остаток на фильтре подщелачивали до рН
7-8 насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения X-2 (17,2 г, выход: 71%).
1H ЯМР (ДМСО-d,,, 400 МГц): δ 7,95 (s, 1H), 5,20 (ушир. s, 4H).
Соединение X-2 (5,0 г, 18,9 ммоль) растворяли в SOCl2 (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Избыток растворителя удаляли, полученный остаток разбавляли посредством EtOAc (200 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4. Проводили фильтрование, концентрирование и полученный остаток представляли собой Соединение X-3 (4,64 г, выход: 100%). Соединение 3 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 8,55 (s, 1H).
Соединение X-3 (1,0 г, 4 ммоль) растворяли в воде (10 мл) и затем добавляли две капли Н2О2 (30%) и 2 капли конц. HCl. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 15 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. полученную реакционную смесь подвергали экстрак ции посредством EtOAc (3x50 мл).
Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением Соединения X-4 (700 мг, выход: 75%). Соединение X-4 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 11,97 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).
К раствору Соединения X-4 (330 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли Cu(OAc)2 (800 мг, 4,4 ммоль), Соединение X-5 (500 мг, 2 ммоль), пиридин (1 мл), пиридин-Х-оксид (400 мг, 4 ммоль) и тонкоизмельченные активированные молекулярные сита 4А (300 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч в атмосфере O2. Полученную смесь разбавляли посредством EtOAc (100 мл) и фильтровали, фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/EtOAc = 5/1) с получением X-6 (280 мг, выход: 50%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,67 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H).
Соединение X-6 (230 мг, 0,58 ммоль), Соединение X-7 (100 мг, 0,71 ммоль) и K2CO3 (300 мг, 2,17 ммоль) вносили в 22 мл ДМЭ/^O (об./об. = 10/1). Полученную реакционную смесь трижды дегазировали посредством N2 и затем добавляли Pd(PPh3)4 (60 мг, 0,052 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством EtOAc (60 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили
- 108 034171 над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэшхроматографии (ПЭ/ЕЮАс= 5/1) с получением Соединения 40 (150 мг, выход: 63%) в виде твердого ве щества желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,77-7,73 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 407,8.
Соединение 41 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола вместо Соединения X-7.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц): δ 8,23 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,00 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 393,8.
Пример 5-D. Синтез Соединения 42 (схема XI)
NBS
ДХЭ, к. т.
К раствору Соединения XI-1 (10 г, 73 ммоль, 1 экв.) в 50 мл ДХМ добавляли 15 мл оксалилхлорида (добавляя каплю ДМФА). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток сушили и использовали непосредственно на следующей стадии (11,3 г, выход: 100%). Полученное твердое вещество растворяли в 30 мл ДХМ и добавляли в 200 мл CH2Cl2-NH3 при -30°C. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением Соединения XI-2 (7 г, выход: 71%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
1H ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 2,48 (s, 3H).
Смесь Соединения XI-2 (13 г, 95,6 ммоль, 1 экв.) и 18,2 мл Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталя нагревали при 50°C в течение 2 ч. В течение второго часа удаляли все летучие вещества. Полученный остаток охлаждали до к.т., разбавляли 100 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида и затем тщательно обрабатывали периодически вносимыми порциями гидрида натрия (5 г, 124,3 ммоль, 1,3 экв., 60%-ная дисперсия в масле; внимание: интенсивное выделение водорода). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 2,5 ч и затем охлаждали при помощи льда, аккуратно обрабатывали 25 мл 2-пропанола и затем выдерживали при 0-5°C в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали и затем растворяли в 10 мл горячей воды. Полученный раствор фильтровали, фильтрат охлаждали при помощи льда и затем по каплям обрабатывали концентрированной соляной кислотой до рН ~7,0. После выдерживания при 0-5°C в течение 3 ч осажденные твердые вещества собирали, промывали ледяной водой и сушили под вакуумом с получением Соединения XI-3 (3 г, выход: 32%).
1H ЯМР (ДМСО-d^ 300 МГц): δ 8,90 (s, 1H), 8,49 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 6,61 (d, J=7,6 Гц, 1H).
Суспензию Соединения XI-3 (2,36 г, 15,7 ммоль, 1 экв.), N-бромсукцинимида (3,1 г, 17,3 ммоль, 1 экв.) и 50 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали при к.т. в течение 3,5 ч. Смесь фильтровали, полученные твердые вещества последовательно промывали небольшими количествами хлороформа, воды и диэтилового эфира и затем сушили с получением Соединения XI-4 (0,8 г, выход: 23%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 226,8.
В колбу вносили Соединение XI-4 (0,6 г, 2,67 ммоль, 1 экв.), XI-5 (1,1 г, 5,33 ммоль, 2 экв.), Cu(OAc)2 (1,45 г, 8 ммоль, 3 экв.), пиридин (2,1 г, 26,7 ммоль, 10 экв.), пиридин-Х-оксид (0,76 г, 8,01 ммоль, 3 экв.), 200 мг молекулярных сит 4А и 45 мл CH2Cl2. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к.т. в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым
- 109 034171 раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc с получением Соединения XI-6 (0,5 г, выход: 50%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 386,8.
В колбу вносили Соединение XI-6 (140 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), Соединение XI-7 (76 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.), K2CO3 (100 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), Pd(dppf)Cl2 (13 мг, 0,018 ммоль, 0,05 экв.), 10 мл ДМЭ и 2 мл H2O и затем полученную смесь трижды продували азотом. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением Соединения 42 (102,4 мг, выход: 71%).
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,93 (m, 1H), 8,74 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,54-7,42 (m, 5H), 7,39-7,31 (m, 3H), 7,09 (t, J=9,0 Гц, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 400,9.
Соединение 43 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 42, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола вместо Соединения XI-7.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц): δ 9,04 (m, 1H), 8,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,00 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 386,9.
Соединение 45: В колбу вносили Соединение 42 (500 мг, 1,25 ммоль, 1 экв.) и Pd/C (50 мг), 30 мл MeOH и 3 мл H2O. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч в атмосфере водорода (примерно 310 кПа (45 Psi)). Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Смесь фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением Соединения 45 в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, выход: 59%).
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц): δ 7,45 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,26 (m, 4H), 7,14 (t, J=8,8 Гц, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,67 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,93 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 404,9.
Соединение 44 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 45.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,41 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,41 (ушир. s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 390,9.
Соединение 395 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 43, с использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо Соединения XI-5.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,10 (dd, J=1,6 Гц, 4,4 Гц, 1H), 8,79 (dd, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 3,99 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 328,0.
R3
Rf = 4-CN, 4-CI, 4-OCF3, 2-Me-4OEt
R3 = Me, H
Соединение XI-6* с различными группами R1 может быть получено согласно методике, аналогичной методике Соединения XI-6. Последнюю стадию - сочетание по Сузуки - проводили с использованием либо Способа 1, либо Способа 2, описанных в настоящем документе. Соединения 571, 572 и 579-581 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XI-6* с соответствующим Соединением XI-8* с использованием стандартной методики, описанной в Способе А, с использованием K3PO4 вместо K2CO3. Соли HCl получали путем взаимодействия Соединений с водн. HCl (1,0М, 1,1 экв.) при 0°C в диоксане в течение 20 мин, затем концентрировали и сушили под вакуумом.
Соединение 571: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,03 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1H), 8,79 (dd, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,43 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,99 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 385,0.
Соединение 572: 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 12,90 (s, 1H), 9,09 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1H), 8,65 (dd, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 5H).
- 110 034171
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 322,9.
Соединение 579: 1H ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): δ 12,88 (s, 1H), 9,09 (dd, J=1,6, 4,4 Гц, 1H), 8,64 (dd, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 373,1.
Соединение 580: 1H ЯМР (ДМСО-de, 300 МГц): δ 12,86 (s, 1H), 9,09 (dd, J=1,8, 4,5 Гц, 1H), 8,65 (dd, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 4,09 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,37 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (m+H)+ 347,1.
Соединение 581: 1H ЯМР (ДМСО-de, 300 МГц): δ 12,90 (s, 1H), 9,09 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,66 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 4H), 7,85 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 314,1.
Пример 5-E. Синтез Соединения 46 (схема XII).
OCF3
Соединение 46
К полученной смеси Соединения XII-1 (10,0 г, 10 ммоль), растворенного в HBr 48% (200 мл), по каплям добавляли Br2 (12,5 мл, 13,4 ммоль) в охлаждающей бане с ледяной водой, поддерживая температуру ниже 40°C. После этого полученную смесь нагревали при 110°C в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали и промывали небольшим количеством воды. Остаток на фильтре подщелачивали до рН 7-8 насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения XII-2 (17,2 г, выход: 71%).
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 7,95 (s, 1H), 5,20 (ушир. s, 4H).
Соединение XII-2 (5,0 г, 18,9 ммоль) и водный глиоксаль (40%, 5 мл) растворяли в n-BuOH (15 мл), полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., осаждалось твердое вещество, его фильтровали, промывали ПЭ и сушили под вакуумом с получением Соединения XII-3 (5,0 г, выход: 92%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,18 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,11 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,84 (s, 1H).
Соединение XII-3 (5,0 г, 17,3 ммоль) и NaOMe (1,4 г, 26 ммоль) растворяли в MeOH (60 мл) и затем полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли, остаток разбавляли посредством EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения XII-4 (3,7 г, выход: 89%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 9,05 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,88 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 4,17 (s, 3H).
Соединение XII-4 (2,0 г, 8,4 ммоль) и NaSEt (3,2 г, 38 ммоль) растворяли в ДМФА (30 мл), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (30 мл) и подкисляли до рН 6~7 посредством конц. HCl. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом с получением XII-5 (1,9 г, выход: 100%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 8,84 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H).
К раствору Соединения XII-5 (2,0 г, 10 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли ацетат меди(П) (3,6 г, 20 ммоль), XII-6 (2,0 г, 12 ммоль), пиридин (3 мл), пиридин-Ы-оксид (1,9 г, 20 ммоль) и тонкоизмельченные активированные молекулярные сита 4А (3,0 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч в атмосфере O2. Растворитель упаривали и полученный остаток разбавляли посредством AcOEt
- 111 034171 (150 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (1:1-1:2) с получением Соединения XII-7 (400 мг, выход: 12%) в виде твердого вещества жел того цвета.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 386.
Соединение 46 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 42 (75 мг, выход: 72%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,89 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 401,9.
Соединение 47 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 46, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола вместо Соединения XII-8.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,89 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H), 3,97 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 387,9.
B(OH)2
Соединение 397
Соединение 397 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 47, с использованием Соединения XII-6a вместо Соединения XII-6.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,98 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,90 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 4,00 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 337,9.
Соединение 398 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 397, с использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо Соединения XII-6a.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,00 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89-7,87 (m,
2H), 7,81 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 4,00 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 328,9.
.HCI
Соединение 399a
К раствору Соединения XII-7a (400 мг, 1,2 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли водн. K3PO4 (2 М, 1,2 мл, 2,4 ммоль, 2 экв.), XII-8b (425 мг, 1,44 ммоль, 1,2 экв.), Pd(PPh3)4 (67 мг, 0,06 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 80°C в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 1/3) с получением Соединения 399 (90 мг, выход: 24%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,99 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 323,9.
К полученной смеси Соединения 399 (85 мг, 0,365 ммоль) в MeOH (5 мл) и CH3CN (5 мл) добавляли водн. HCl (0,2 М, 2 мл, 0,4 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания в течение 0,5 ч удаляли растворитель при пониженном давлении, а полученный остаток сушили под вакуумом с получением гидрохлоридной соли Соединения 399а в виде твердого вещества желтого цвета (120 мг, выход: 91%).
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 9,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,95 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 4H).
- 112 034171
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 323,9.
Соединение 400 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 399 путем взаимодействия Соединения XII-7 с Соединением XII-8b.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,09 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,88 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,35-8,20 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 374,2.
Гидрохлоридную соль Соединения 400 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 399а в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (ДМСОЩ·,. 400 МГц): δ 9,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,95 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 374,0.
Соединения 573 и 574 получали согласно аналогичной методике, описанной для синтеза Соединения 399. Соответствующие соли HCl также получали согласно аналогичной методике, описанной для синтеза Соединения 399а.
Соединение 573: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 12,93 (s, 1H), 9,11 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,93 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 4H), 7,84-7,82 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 315,0.
Соединение 574: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 12,93 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,10 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,37 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 348,1.
Соединение 575: К раствору Соединения XII-7 (300 мг, 0,78 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Pd(OAc)2 (9 мг, 0,039 ммоль), Et3N (240 мг, 2,4 ммоль), HCOOH (72 мг, 1,5 ммоль) и PPh3 (20,4 мг, 0,078 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 60°C в атмосфере азота в течение 12 ч. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали, полученный остаток распределяли между H2O и EtOAc. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле при использовании ЭА в качестве элюента с получением Соединения 575 (146 мг, выход: 61%).
1H ЯМР (ДМСОЩ·,. 300 МГц): δ 9,02 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,88 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (d, J=7,5 Гц, 1H).
Соединение 577 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XII-7 с Соединением XII-8b в ДМФАШ^ при 100°C в течение 12 ч с последующим взаимодействием с 1,3-диоксолан-2-оном в присутствии NaOH.
1H ЯМР (ДМСОЩ6, 300 МГц): δ 9,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,61 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4,18 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,77 (d, J=6,9 Гц, 2H).
Br
Соединение 576
Pd(dppf)CI2.CH2CI2, K3PO4
ДМФА/НгО, 100°С
Соединение 576 получали путем Сочетания по Сузуки Соединения XII-4 и Соединения XII-8b, с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе, с последующей реакцией с BBr3 в ДХМ.
1H ЯМР (ДМСО-dfe 300 МГц): δ 12,83 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
Соединение 578 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 576, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-ГП-пиразола вместо XII-8b.
1H ЯМР (ДМСОЩ6, 300 МГц): δ 8,99 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,88 (s, 3H).
- 113 034171
Пример 5-F. Синтез Соединения 48 (схема XIII)
no2
1г
ОН
НОАс, H2SO4
Н2О, иодная кислота
N°2 PhOP(O)CI2
ОН
180°С
XIII-3 no2
Cl
1) CH=CH2MgBr, ΤΓΦ, -70°С
2) NH4CI
XIII-1
XIII-2
В(ОН)2 обр. хол.
водн. НВг
XIII-9
OCF3
XIII-10
Cu(OAc)2, Ру, PyNO
МС 4А, О2, ДХМ
Суспензию Соединения XIII-1 (10,3 г, 73,4 ммоль, 1 экв.) в 46 мл уксусной кислоты, 20 мл воды, 1,4 мл концентрированной серной кислоты и йодной кислоты (3,5 г, 18 ммоль, 0,25 экв.) перемешивали при 90°C в течение 15 мин, в результате чего получали раствор. Порциями добавляли кристаллы йода (7,7 г, 30,1 ммоль, 0,4 экв.), и через 20 мин образовывался плотный осадок желтого цвета. Полученную смесь охлаждали и добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (50 мл), а после этого водой. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением Соединения XIII-2 (14 г, выход: 72%).
Суспензию Соединения XIII-2 (15 г, 56,4 ммоль, 1 экв.) в 35 мл фенилдихлорфосфата нагревали при 180°C в течение 30 мин, в результате чего получали раствор коричневого цвета. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 10:1) показал, что реакция завершилась. Раствору позволяли остыть и затем его наливали на лед/воду, нейтрализовывали путем порционного добавления твердого NaHCO3, подвергали экстракции этилацетатом (3x150 мл), а затем промывали водн. NaHCO3 (5%, 50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (5:1 —>2:1) с получением XIII-3 в виде твердого вещества желтого цвета (14 г, выход: 87%).
МС (ИЭР) m/z (М+П)+ 284,7.
К раствору бромида винилмагния (66 мл, 66 ммоль, 3,4 экв., 1,0 М раствор в 2-метилтетрагидрофуране) при -70°C в атмосфере азота по каплям в течение 45 мин добавляли раствор Соединения XIII-3 (5,5 г, 19,3 ммоль, 1 экв.) в 120 мл сухого тетрагидрофурана. Через 30 мин при -70°C анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) показал, что исходное вещество было полностью израсходовано. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Полученное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (5:1—2:1) с получением Соединения XIII-4 (0,5 г, выход: 9%).
МС (ИЭР) m/z (m+H)+ 278,8.
В колбу вносили Соединение XIII-4 (450 мг, 1,6 ммоль, 1 экв.), NaOMe (864 мг, 16 ммоль, 10 экв.) и 8 мл ДМФА. Полученную смесь нагревали при 130°C в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения XIII-5 (0,2 г, выход: 46%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 274,8.
Соединение XIII-7 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 42, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (XIII-6) вместо Соединения XI-7 (150 мг, выход: 51%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 228,9.
- 114 034171
К раствору Соединения XIII-7 (100 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 35 мг, 0,88 ммоль, 2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин добавляли MeI (75 мг, 0,53 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Далее смесь медленно гасили водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 1:2) с получением Соединения XIII-8 (90 мг, выход: 85%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 243,0.
Смесь Соединения XIII-8 (90 мг, 0,374 ммоль) в 10 мл водн. HBr (48%) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством ДХМ/i-PrOH (3x30 мл, об./об. = 9/1). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного Соединения XIII-9 (70 мг, выход: 82%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 229,0.
Соединение 48 получали согласно методике, аналогичной методике получения XII-7 (51,9 мг, выход: 43%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,27 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,39 (d, J=3 Гц, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 388,9.
Соединение 49 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48, с использованием бромида 1-пропенилмагния вместо бромида винилмагния и (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо Соединения XIII-6.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,43 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,32-7,29 (m, 4H), 7,02 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,9.
B(OH)2
Соединение 392 Соединение 591 Соединение 592
Соединение XIII-7a получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 42. МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 246,9.
К раствору Соединения XIII-7a (400 мг, 1,63 ммоль, 1 экв.) в 10 мл ДМФА добавляли NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 98 мг, 2,44 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого в колбу добавляли BnBr (417 мг, 2,44 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ/ЭА = 5/1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOA (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением Соединения XIII-8a (250 мг, выход: 46%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 336,9.
В колбу вносили Соединение XIII-8a (250 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.), KOH (499 мг, 8,9 ммоль, 12 экв.), L1 (97 мг, 0,23 ммоль, 0,3 экв.), 10 мл диоксана и 10 мл H2O. Колбу продували азотом и затем добавляли Pd2(dba)3 (37 мг, 0,04 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь снова продували азотом и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку посредством преп. ТСХ
- 115 034171 (ПЭ/ЭА = 1/1) с получением Соединения 590 (200 мг, выход: 85%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 318,9.
Соединение 392 получали путем сочетания по Сузуки Соединения 590 с Соединением XIII-10 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48 (выход: 19%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,53-7,50 (m, 4H), 7,36-7,27 (m, 7H), 7,19 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,14 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,46 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,86 (s, 2H).
МС (ИЭР) m/z (М+Щ+ 479,1.
К раствору Соединения 392 (220 мг, 0,51 ммоль, 1 экв.) и ДМСО (400 мг, 5,14 ммоль, 10 экв.) в 20 мл ТГФ добавляли KO-t-Bu (1,15 г, 10,28 ммоль, 20 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. в атмосфере кислорода. Реакционную смесь гасили водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением Соединения 591 в виде твердого вещества белого цвета (140 мг, выход: 70%).
1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 12,37 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (t, J=2,8 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 3H), 6,48 (t, J=2,4 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (m+H)+ 388,9.
К раствору Соединения 591 (200 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.) в 5 мл ДМФА добавляли Cs2CO3 (336 мг, 1,03 ммоль, 2 экв.) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. В колбу со смесью добавляли MeI (146 мг, 1,03 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 18ч при к.т. Смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением Соединения 592 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (90 мг, выход: 43%).
1H ЯМР (ДМСО-ds, 400 МГц): δ 7,68-7,64 (m, 4H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,48 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,317,26 (m, 3H), 6,42 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,11 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 403,1.
Соединение 394 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 392, с использованием 4-бром-7-хлор-Ш-пирроло 2,3-с]пиридина вместо Соединения XIII-4, Соединения
XIII-6 вместо Соединения XIII-6a и метилйодида вместо BnBr.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,70 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,46 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 389,0.
XIH-8b Соединение 593
Соединение 593 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48, с использованием Соединения XIII-4b вместо Соединения XIII-4. Этилирование посредством EtI и обработку посредством NaOMe проводили согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 592 и Соединения XIII-5. После гидролиза посредством Соединение XIII-7b подвергали двум реакциям сочетания по Сузуки с получением Соединения 593 в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 12,94 (s, 1H), 8,05~7,98 (m, 2H), 7,63~7,61 (m, 2H), 7,52~7,49 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 6,61 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,51 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 389,1.
Соль HCl Соединения 593а: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,01 (s, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 6,61 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,51 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z M+H]+ 389,1.
Соединение 595 получали посредством сочетания по Сузуки Соединения XIII-4b с Соединением XIII-6a с последующим дехлорированием согласно той же методике, которая описана выше для дехлорирования Соединения XIII-8a.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 11,18 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,41 (d,
- 116 034171
J=3,2 Гц, 1H), 4,66 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,52 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 257,1.
Соединение 594 получали путем сочетания по Сузуки Соединения 595 с Соединением XIII-10 согласно той же методике, по которой получали Соединение 48.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,54-7,51 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,62 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 417,2.
Соединение 615 получали в виде твердого вещества белого цвета путем взаимодействия Соединения 593 с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пираном в присутствии Cs2CO3 в ДМФА при 50°C с последующим снятием защиты с гидроксигруппы с использованием TsOH в MeOH при 60°C.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,12 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 4,92 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,57 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,16 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,76 (q, J=4,6 Гц, 2H), 1,35 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 433,0.
Соединение 596 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48.
1H ЯМР (ДМСОП6. 400 МГц): δ 8,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 3H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 5H), 6,68 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 465,1.
Соль HCl Соединения 596a: 1H ЯМР (ДМСО-dc, 400 МГц): δ 8,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H), 6,66 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 465,1.
Соединение 614 получали путем снятия защиты с аминогруппы Соединения 596 с использованием KO-t-Bu с последующей реакцией с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пираном в присутствии Cs2CO3 в ДМФА и дальнейшим снятием защиты с гидроксигруппы с использованием TsOH в MeOH.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,12 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,60 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,54 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (t, J=5,6 Гц, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 419,1.
Соединение 597 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48, с использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо Соединения XIII-10.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,46 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,60 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
Соль HCl Соединения 597a: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Соединение 600 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 597, с использованием Boc-защищенного сложного эфира бороновой кислоты вместо Соединения XIII-6.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 12,95 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,61 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H).
Соль HCl Соединения 600а: 1H ЯМР (ДМСО-dc, 400 МГц): δ 8,00 (m, 4H), 7,74 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,61 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H).
Соединение 599 получали посредством сочетания по Сузуки 4-бром-1-метил-Ш-пирроло[2,3^пиридин^^Ю-она с (4-хлорфенил)бороновой кислотой, а затем сочетания по Сузуки с Соединением XIII-6 согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения XIII-8b и Соединения 593.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,58 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
Соединение 598 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 599, с использованием Boc-защищенного сложного эфира бороновой кислоты вместо XIII-6.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 12,95 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,62 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,10 (s, 3H).
Соль HCl Соединения 598a: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,05 (d, J=2 Гц, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,6 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H).
Соединения 601 и 602 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 598, с использованием соответствующих ароматических бороновых кислот. Соответствующие соли HCl Соединений 601а и 602а также получали путем взаимодействия с водн. HCl в ацетонитриле.
Соединение 601: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 12,90 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,92 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,07 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 1,34 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 349,0.
Соединение 601а: 1H ЯМР (ДМСО-dc, 400 МГц): δ 8,04 (s, 2H), 7,42 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,93 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,61 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,09-4,05 (m, 5H), 2,04 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H).
- 117 034171
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 348,9.
Соединение 602: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 12,94 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,62 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,09 (s, 3H).
Соединение 602а: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 8,06 (s, 2H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,62 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,09 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 374,9.
Соединение 603 получали путем снятия бензильной защиты с 1-бензил-4-бром-6-(4(трифторметокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6H)-она с получением промежуточного соединения, представляющего собой 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6H)-он с последующим сочетанием по Сузуки с Соединением XIII-6 с получением конечного продукта.
1H ЯМР (ДМСОЛ6. 400 МГц): δ 12,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,66 (m, 1H), 3,86 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 375,0.
Соединение 604 получали путем Сочетания по Сузуки 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-7(6H)-она с Соединением XII-8b.
1H ЯМР (ДМСОЛ6. 400 МГц): δ 12,93 (s, 1H), 12,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,67 (d, J=2,4 Гц, 1H).
Соль HCl Соединения 604а: 1H ЯМР (Д\1СО-с1... 400 МГц): δ 12,28 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,67 (d, J=2,4 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 361,0.
Соединение 609 получали путем гидрогенирования с использованием Pd/C 4-бром-6-(4(трифторметокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6H)-она с использованием Pd/C в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (ДМСОЛ6. 400 МГц): δ 12,15 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,35 (t, J=2,6 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,62 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,37 (d, J=2,0 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 295,0.
Соединение 610 получали путем этилирования Соединения 609 с использованием EtI в присутствии Cs2CO3 в ДМФА.
1H ЯМР (ДМСОЛ6. 400 МГц): δ 7,57-7,55 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,56 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,46 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 322,9.
С использованием различных методик, описанных в примере 5-F, также были получены другие соединения.
Соединение 605: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,73 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,57 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 324,9.
Соединение 606: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 12,95 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61-7,54 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,68 (d, J=2,0 Гц, 1H).
Соль HClt: МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 310,9.
Соединение 607: 1H ЯМР (Д\1СО-с1... 400 МГц): δ 12,93 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,1-7,89 (m, 2H), 7,427,41 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 6,96-6,86 (m, 2H), 6,68 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,08 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,36 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 334,9.
Соединение 608: 1H ЯМР (Д\1СО-с1... 400 МГц): δ 12,37 (s, 1H), 8,07-8,02 (m, 4H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,70 (d, J=2,4 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 301,9.
Соединение 611: 1H ЯМР (Д\1СО-с1... 400 МГц): δ 10,97 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,50 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,51 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 242,9.
Соединение 612: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 12,08 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,58 (d, J=2,8 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z M+H]+ 215,0.
Соединение 613: 1H ЯМР (Д\1СО-с1... 400 МГц): δ 12,91 (s, 1H), 11,00 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,03 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,53 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,54 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,36 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 229,1.
Соединение 616: 1H ЯМР (Д\1СО-с1... 400 МГц): δ 12,93 (s, 1H), 12,08 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 7,96 (ушир. s, 2H), 7,35 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,60 (d, J=2,8 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 201,1.
Соединение 647 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 593, с использованием бензилбромида вместо этилбромида в реакции с Соединением XIII-4b. После сочета
- 118 034171 ния по Сузуки с Соединением XIII-10 бензил заменяли изопропилом посредством реакции с KO-t-Bu с последующей заменой изопропилйодидом. Проводили второе сочетание по Сузуки с 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразолом с получением конечного продукта.
1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 8,13 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,67 (d, J=3,2 Гц, 1H), 5,77-5,70 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 6H).
MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 417,1.
Соединение 648 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 647, с использованием Boc-защищенного сложного эфира бороновой кислоты в последней реакции сочетания.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 12,96 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,67 (d, J=3,2 Гц, 1H), 5,77-5,71 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 403,1.
Соединения 649 и 650 получали путем сочетания по Сузуки 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)1H-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6H)-она с циклопропилбороновой кислотой с последующим вторым сочетанием по Сузуки с соответствующими сложными эфирами бороновых кислот.
Соединение 649: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,12 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H),
7,53 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,46 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,57 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,07-0,96 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 415,0.
Соединение 650: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 12,95 (ушир. s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,58 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,19-4,14 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 401,1.
Соединения 651 и 654 получали путем взаимодействия 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-ГПпирроло[2,3-с]пиридин-7(6H)-она с 1-хлор-2-метоксиэтаном в присутствии Cs2CO3 в ДМФА с последующим сочетанием по Сузуки с соответствующими сложными эфирами бороновых кислот.
Соединение 651: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H),
7,53 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,50 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,66 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,23 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+П)+ 433,1.
Соединение 654: 1H ЯМР (ДМСО-de, 300 МГц): δ 12,96 (ушир. s, 1H), 8,03 (ушир. s, 2H), 7,63 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,51 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,61 (d, J=3,0 Гц, 1H), 4,66 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,65 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,23 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+П)+ 419,1.
Соединения 652 и 653 получали путем взаимодействия 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-7(6H)-она с 1-бром-2-фторэтаном в присутствии Cs2CO3 в ДМФА с последующим сочетанием по Сузуки с соответствующими сложными эфирами бороновых кислот.
Соединение 652: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 12,96 (ушир. s, 1H), 8,03 (ушир. s, 2H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,66 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,85-4,75 (m, 3H), 4,69 (m, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 407,1.
Соединение 653: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,14 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H),
7,53 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,65 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,84-4,77 (m, 3H), 4,69 (m, 1H), 3,87 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 421,1.
Соединение 655 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 593, в которой 1-(дифторметокси)-4-йодбензол использовали вместо XIII-10, а в качестве катализаторов реакции использовали CuI, Cs2CO3 и 8-гидроксихинолин в ДМСО/диоксане. Реакционную смесь продували N2 и перемешивали при 110°C в течение ночи. На последней стадии реакции сочетания Pd-118 и K3PO4 использовали вместо Pd(dppf)Cl2 и K2CO3.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,10 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54-7,51 (m, 3H), 7,32-7,14 (m, 4H), 6,59 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,51 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 691 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 593, с использованием 4-бром-1 -(2-этоксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-пирроло [2,3-с]пиридин7(6И)-она вместо Соединения XIII-8b.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,83 (ушир. s., 2H), 7,51 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,29 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,47 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,76 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,81 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,45 (q, J=6,9 Гц, 2H), 1,15 (t, J=6,9 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 433,1.
- 119 034171
Соединение 692 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 593, с использованием 4-бром-1-(2-изопропоксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Ы-пирроло[2,3с]пиридин-7(6И)-она вместо Соединения XIII-8b.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,85 (ушир.Б., 2H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,46 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,74 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,79 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,52-3,45 (m, 1H), 1,09 (d, J=6,0 Гц, 6H).
Соединение 693 получали путем сочетания по Сузуки 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2,3дигидро-1 Шпирроло[2,3 -с] пиридин-7 (6Щ-она с 1 -метил-4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-Ш-пиразолом, катализируемого посредством Pd-118/K3PO4 в смеси дио^ан^Ю, с последующей реакцией с ацетилхлоридом с получением конечного продукта.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,53 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,28 (t, J=8,2 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,04 (t, J=8,2 Гц, 2H), 2,36 (s, 3H).
Соединение 690
Соединение XIII-7 (2,5 г, 11 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл), затем добавляли DMAP (98 мг, 0,66 ммоль) и Boc2O (2,87 г, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем растворитель удаляли под вакуумом с получением Соединения XIII-11 (3,3 г, выход: 91,6%).
Соединение XIII-11 (4 г, 12,2 ммоль) растворяли в MeOH (40 мл), затем добавляли Pd/C (400 мг, 10%). Полученную смесь трижды продували азотом и затем перемешивали при 70°C в течение 40 ч. Далее растворитель удаляли под вакуумом с получением Соединения XIII-12 (3,1 г, выход: 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение XIII-12 (3,3 г, 10,3 ммоль) растворяли в HCl-MeOH (4 М, 30 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Далее растворитель удаляли под вакуумом с получением Соединения XIII-13 (2,1 г, выход: 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение XIII-13 (1,5 г, 6,9 ммоль) растворяли в нас. водн. NaHCO3 (20 мл) и MeOH/H2O (об./об. = 1/1, 20 мл), затем добавляли DMAP (102 мг, 0,69 ммоль) и Boc2O (2,27 г, 1,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 48 ч. Далее полученную смесь подвергали экстракции посредством ЭА, объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтоватого цвета. Полученный неочищенный продукт очищали с получением Соединения XIII-14 (380 мг, 16,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение XIII-14 подвергали взаимодействию с Соединением XIII-10 согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе, с получением Соединения 690 (230 мг, 41,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,11 (t, J=8,3 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,05 (t, J=8,3 Гц, 2H), 1,52 (s, 9H).
MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 477,2.
- 120 034171 он он
NaOAc
NaOMe
ДМФА, 120°С
ДМФА, 80°С
Cu(OAc)2, Py, PyNO
MC 4A, O2, ДХМ
Пример 5-G. Синтез Соединений 50-53 (схема XIV) ОН щ
XIV-15
XIV-16
OCF3
XIV-11
1) NaH, ДМФА водн. HBr, EtOH
2) ВпВг обр. ХОЛ.
ArB(OR)2
XIV-13
Pd(dppf)CI2, К2СО3, ДМЭ/Н2О, обр. хол.
Соединение XIV-1 (10 г, 64,1 ммоль) добавляли в POCl3 (20 мл), полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и приливали к насыщенному водному раствору Na2CO3, полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = 10:1) с получением Соединения XIV-2 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (10 г, выход: 83%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,45 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=5,4 Гц, 1H).
К раствору Соединения XIV-2 (10 г, 52,1 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли NaOAc (10,3 г, 125 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к.т. и приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением Соединения XIV-3 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (5,4 г, выход: 60%).
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ 8,14 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,98 (d, J=6,0 Гц, 1H).
К раствору Соединения XIV-3 (5,4 г, 31,03 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли NaOMe (8,4 г, 155,17 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 10 ч. Смесь охлаждали до к.т., приливали к воде и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением Соединения XIV-4 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (4,5 г, выход: 85%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 11,48 (ушир. s, 1H), 8,10 (d, J=5,7 Гц, 1H), 6,71 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,11 (s, 3H).
К суспензии Соединения XIV-4 (4,5 г, 26,47 ммоль) в воде (30 мл) по каплям добавляли Br2 (5,3 г, 33,35 ммоль) при к.т., полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем нагревали при 50°C в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением Соединения XIV-5 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
- 121 034171 (3,0 г, выход: 46%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,29 (s, 1H), 4,08 (s, 3H).
В колбу вносили Соединение XIV-5 (2,49 г, 10 ммоль, 1 экв.), XIV-6 (1,25 г, 12 ммоль, 1,2 экв.), PPh3 (3,14 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) и 30 мл безводного ТГФ, трижды проводили продувку азотом. В полученную смесь по каплям добавляли DIAD (2,42 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) при 0°C. После этого полученную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение еще 16 ч. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 5:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением Соединения XIV-7 (3 г, выход: 89%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,33 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,27 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3H).
В колбу вносили Соединение XIV-7 (3 г, 8,96 ммоль, 1 экв.), порошок Fe (2 г, 35,82 ммоль, 4 экв.) и 40 мл AcOH. Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к.т., доводили рН до 7-8 насыщенным водн. K3PO4, проводили экстракцию посредством EtOA (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением Соединения XIV-8 (1,5 г, выход: 65%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 260,8.
К раствору Соединения XIV-8 (1 г, 3,86 ммоль, 1 экв.) в 15 мл ДМФА добавляли NaH (60%, 185 мг, 4,63 ммоль, 1,2 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого добавляли BnBr (792 мг, 4,63 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOA (3x80 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением XIV-9 (1,2 г, выход: 89%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 350,9.
К раствору Соединения XIV-9 (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в 6 мл EtOH добавляли 1 мл водн. HBr (40%). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. Анализ посредством ТСХ (ЭА) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к.т., доводили рН до 7-8 насыщенным водн. NaHCO3, проводили экстракцию посредством EtOA (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением Соединения XIV-10 (45 мг, выход: 95%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,49 (ушир. s, 1H), 7,26-7,22 (m, 6H), 5,64 (s, 2H), 4,73 (s, 2H).
Получение Соединения XIV-12 проводили согласно общей методике, описанной для синтеза Соединения X-6.
Соединение 50 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола вместо Соединения X-7.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,56 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30-7,17 (m, 11H), 5,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 496,9.
Соединение 51 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,29-7,19 (m, 11H), 7,05-7,02 (m, 3H), 5,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 511,2.
Соединение 52: В колбу вносили Соединение 51 (340 мг, 0,67 ммоль), Pd/C (34 мг, 10% моль) и 10 мл EtOH. Полученную смесь перемешивали в течение 30 ч в атмосфере водорода (примерно 345 кПа (50 psi)). Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь фильтровали; фильтрат концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением Соединения 52 (190 мг, выход: 68%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,40-7,38 (m, 4H), 7,12-7,10 (m, 3H), 4,74 (s, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 421,2.
Соединение 53: К раствору Соединения 52 (100 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в 5 мл ДМФА добавляли NaH (14 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого в колбу добавляли MeI (50,7 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали
- 122 034171 с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением Соединения 53 (55,5 мг, выход: 54%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,51-7,48 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
XIV-8 XIV-10a Λιν ° Vl\/ o.
XIV-12a Соединение 393
К раствору Соединения XIV-8 (200 мг, 0,77 ммоль, 1 экв.) в 10 мл ДМФА добавляли NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 60 мг, 1,16 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого в колбу добавляли PMBC (181 мг, 1,16 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение еще 16 ч при к.т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOA (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1) с получением Соединения XIV-9a (245 мг, выход: 85%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 379,0.
Соединение XIV-12a получали согласно схеме, представленной выше.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 526,9.
Полученную смесь Соединения XIV-12a (100 мг, 0,19 ммоль) и 5 мл ТФУ нагревали при 80°C в течение 6 ч. Анализ посредством ТСХ (ЭА) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к.т., большую часть ТФУ упаривали, полученный остаток нейтрализовывали насыщенным водн.
NaHCO3, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ЭА) с получением Соединения 393 (72,3 мг, выход: 93%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,06 (ушир. s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 406,9.
Соединение 396 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XIV12a, с использованием метилйодида вместо PMBC.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,64-7,61 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 420,9.
Соединение XIV-5b получали из Соединения XIV-3 в две стадии путем бромирования и сочетания по Сузуки с (4-фторфенил)бороновой кислотой с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе.
- 123 034171
Раствор Соединения XIV-5b (1,5 г, 5,6 ммоль) в конц. HCl/AcOH (14 мл, об./об. = 1/1) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения XIV-6b без дополнительной очистки (1,1 г, выход: 78%).
Соединение XIV-6b (1,1 г, 4,4 ммоль) добавляли в водн. NaOH (15 мл, 1 М). Далее добавляли Na2S2O4 (1,5 г, 8,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в темноте в течение 1 ч. После завершения реакции по данным ТСХ (ПЭ/ЭА =1:2) полученную смесь подкисляли до рН 5-6, затем подвергали экстракции посредством ЭА. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением Соединения XIV-7b без дополнительной очистки (0,8 г, выход: 83%).
Смесь Соединения XIV-7b (0,8 г, 3,6 ммоль) в CH3C(OEt)3 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали ЭА/ПЭ (1:1) с получением неочищенного Соединения XIV-8b (340 мг, выход: 39%).
Соединение 568 получали посредством сочетания по Сузуки Соединения XIV-8b с Соединением XIV-11 с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе.
1H ЯМР (метанол-04, 300 МГц): δ 7,78 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 2,59 (s, 3H).
Пример 5-H. Синтез Соединений 54-59 (схема XV)
XV-1 XV-2 XV-3
К раствору Соединения XV-1 (15 г,
96,2 ммоль) в AcOH (120 мл) добавляли Br2 (16,7 г,
105,8 ммоль). После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 мин. Далее полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением Соединения XV-2 в виде твердого вещества желтого цвета (14 г, выход: 60%).
1H ЯМР (ДМСОЛ6, 400 МГц): δ 7,85 (s, 1H).
Соединение XV-2 (2 г, 8,5 ммоль) добавляли в POCl2OPh (10 мл) и затем полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и нейтрализовывали насыщенным водн. Na2CO3, полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = 10:1) с получением Соединения XV-3 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. (1,5 г, выход: 65%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,71 (s, 1H).
К раствору Соединения XV-3 (544 мг, 2 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли BnNH2 (268 мг, 2 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 5:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции по
- 124 034171 средством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением Соединения XV-4 в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, выход: 58%).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 342,2.
К раствору Соединения XV-4 (200 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.) в 6 мл AcOH добавляли порошок Fe (131 мг, 2,34 ммоль, 4 экв.). Полученную смесь нагревали при 70-80°C и перемешивали в течение 3 ч. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 5:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к.т., нейтрализовывали насыщенным водн. K3PO4, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением неочищенного Соединения XV-5 (182 мг, выход: 100% неочищенного вещества).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 313,9.
Смесь Соединения XV-5 (1,5 г, 4,8 ммоль, 1 экв.) и 20 мл муравьиной кислоты нагревали при 100°C в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., нейтрализовывали насыщенным водн. K3PO4, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением Соединения XV-6 (1,2 г, выход: 82%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 304,0.
Получение Соединения XV-8 проводили согласно методике, аналогичной методике получения Соединения X-6 (1,1 г, выход: 61%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 465,9.
Соединение 54 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,75 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,26-6,90 (m, 10H), 6,55-6,50 (m, 2H), 4,92 (s, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 480,2.
Соединение 55 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-ГП-пиразола вместо Соединения X-7.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,73 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 6H), 6,92 (s, 1H), 6,73-6,63 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 466,0.
Соединение XV-11: В колбу вносили Соединение XV-10, Pd/C (10% моль) и EtOH. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч в атмосфере водорода (примерно 345 кПа (50 psi)). Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь фильтровали; фильтрат концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением Соединения XV-11.
Соединение 56 получали в результате каталитического гидрогенирования Соединения 54 с использованием Pd/C.
1H ЯМР (ДМСОЩ·,. 400 МГц): δ 13,74 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 3H), 7,577,54 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 390,0.
Соединение 57 получали в результате каталитического гидрогенирования Соединения 55.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,45-7,41 (m, 2H), 3,99 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 376,0.
Соединение XV-12: К раствору Соединения XV-11 (1 экв.) в ДМФА добавляли NaH (1,5 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого добавляли MeI (1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения XV-12.
Соединение 58 получали путем взаимодействия Соединения 56 с NaH в ДМФА, а после этого с MeI.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,90-7,75 (m, 3H), 7,56-7,13 (m, 7H), 4,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 404,0.
Соединение 59 получали из Соединения 57.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,26 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 4,17 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 390,1.
- 125 034171
Альтернативный синтез Соединения 59
Альтернативный синтез Соединения 59 проводили согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе. Соль HCl Соединения 59а: 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,43 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (s, 1h), 3,89 (s, 3H), 3,61 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 390,1.
Соединение 636 получали согласно модифицированному способу синтеза, где XV-3 подвергали реакции с этиламином вместо бензиламина с последующими реакциями сочетания по Сузуки. Вместо Pd(dppf)Cl2 и K2CO3 использовали Pd-118, K3PO4.
1H ЯМР (ДМСОА 400 МГц): δ 8,14 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,01 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,06 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 637 получали путем сочетания по Сузуки модифицированного Соединения XV-5 (где бензил заменен этилом) с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с последующим взаимодействием с HCOOH.
1Н ЯМР (ДМСОА 400 МГц): δ 12,2 (s, 1Н), 9,17 (s, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 1,11 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 638 получали согласно той же методике, которую использовали для синтеза Соединения 637, с использованием Boc-защищенного сложного эфира бороновой кислоты.
1Н ЯМР (ДМСОА 400 МГц): δ 9,41 (s, 1Н), 7,94 (s, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 640 получали согласно той же методике, которую использовали для синтеза Соединения 636, с Boc-защищенным сложным эфиром бороновой кислоты вместо последней реакции сочетания по Сузуки.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 13,07 (ушир. s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (s, 1Н), 3,97 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,02 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Соль HCl Соединения 640a: 1Н ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц): 8 8,76 (s, 1Н), 7,91 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,46 (s, 1н), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 1,08 (t, J=6,8 Гц, 3Н).
Соединение 641 получали путем гидрогенирования (примерно 345 кПа (50 psi)) Соединения XV-8 в этаноле с использованием Pd/C при 40°C в течение ночи.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 8,58 (s, 1Н), 7,62-7,54 (m, 6Н), 6,78 (d, J=7,2 Гц, 1Н).
Соль HCl Соединения 641a: 1Н ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц): δ 8,01 (s, 1Н), 7,68-7,54 (m, 6Н), 6,83 (d, J=6,4 Гц, 1Н).
Соединение 639 получали путем гидрогенирования модифицированного Соединения XV-8 (где бензил заменен этилом) с использованием Pd/C.
1Н ЯМР (ДМСОА 400 МГц): δ 8,14 (s, 1Н), 7,55 (m, 5Н), 6,83 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,23 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 1,40 (t, J=6,8 Гц, 3Н).
Соль HCl Соединения 639a: 1Н ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц): δ 8,69 (s, 1Н), 7,69 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,617,54 (m, 4Н), 6,96 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,31 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
В качестве альтернативы Соединение 639 может быть получено в результате взаимодействия Соединения 641 с NaH с последующим взаимодействием с этилйодидом.
Соединение 642 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XV-8 с 1-этил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с последующим снятием защиты с бензильной группы с использованием KO-t-Bu в ДМСО.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 300 МГц): δ 8,46 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,69 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4,17 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
- 126 034171
Соединение 643 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XV-8 с 1-изопропил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с последующим снятием защиты с бензильной группы с использованием KO-t-Bu в ДМСО.
1H ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 13,63 (ушир. s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,52 (m, 2H), 1,44 (d, J=6,4 Гц, 6H).
Соединение 644 получали путем сочетания по Сузуки модифицированного Соединения XV-8 (где бензил заменен метилом) с 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом с использованием Pd-118 и K3PO4 в дюкса^^Ю при нагревании в течение 8 ч.
1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,55 (s, 3H), l,40 (t, J=8,8 Гц, 3H).
Соединение 645 получали путем Сочетания по Сузуки модифицированного Соединения XV-8 (где бензил заменен метилом) с 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом с использованием Pd-118 и K3PO4 в диоксане/H2O при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч.
1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 8,04 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 6H).
Соединение 646 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XV-8 с 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом, затем снятия защиты с бензильной группы посредством KO-t-Bu с последующим депротонированием посредством NaH в ДМФА, а затем реакции с 1-бром-2-фторэтаном.
1H ЯМР (ДМСО-dfe 300 МГц): δ 8,44 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
Соединение 665 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XV-8 с 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом, затем снятия защиты с бензильной группы посредством KO-t-Bu с последующим депротонированием посредством NaH в ДМФА, а затем взаимодействия с MeI.
1H ЯМР (ДМСОЩ. 400 МГц): δ 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 390,1.
Соединение 669 получали путем взаимодействия 7-бром-3-этил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4(5H)она с Соединением XV-7 согласно стандартной реакции, катализируемой ацетатом меди/пиридином/пиридин-Ы-оксидом, в ДМФА при 100°C с получением 7-бром-3-этил-5-(4(трифторметокси)фенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4(5H)-она с последующим сочетанием по Сузуки с трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилатом, катализируемым Pd-118/K3PO4 в смеси диоксан/H2O в условиях нагревания с обратным холодильником с получением конечного продукта.
1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 12,86 (ушир. s, 1H), 8,43 (ушир. s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (ушир. s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,45 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 390,1.
Соединение 670 получали путем взаимодействия Соединения 642 с этилйодидом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к.т. в течение 2 ч.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,29 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,56 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,24 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,59-1,51 (m, 6H).
MC (ИЭР) m/z [M+H]+ 418,1.
Соединение 671 получали путем взаимодействия Соединения 643 с этилйодидом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к.т. в течение 2 ч.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,33 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,62-4,55 (m, 3H), 1,60-1,55 (m, 9H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 431,9.
Соединение 673 получали путем взаимодействия Соединения 643 с метилйодидом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к.т. в течение 2 ч.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,29 (s, 1H), 7,84 (d, J=10,0 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,38-7,34 (m, 3H), 4,57-4,52 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 418,1.
Соединение 672 получали путем взаимодействия Соединения XV-8 с трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1 -карбоксилатом, катализируемого посредством Pd-118/K3PO4 в смеси диоксан/H2O в условиях нагревания с обратным холодильником в течение ночи с последующим удалением защитной группы с бензильной группы с использованием t-BuOK в ДМСО/ТГФ при к.т. в течение 1 ч в атмосфере кислорода.
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 361,9.
1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 13,66 (ушир. s, 1H), 12,87 (ушир. s, 1H), 8,45 (ушир. s, 1H), 8,31
- 127 034171 (ушир. s, 1H), 8,19 (ушир. s., 1H), 7,79 (ушир. s, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,5 Гц, 2H).
Соединение 674 получали путем взаимодействия 7-бром-1,2-диметил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин4(5H)-OHa с Соединением XV-7 согласно стандартной реакции, катализируемой ацетатом меди/пиридином/пиридин-Х-оксидом, в ДМФА при 100°C с получением 7-бром-1,2-диметил-5-(4(трифторметокси)фенил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-4(5H)-она с последующим сочетанием по Сузуки с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом, катализируемым Pd-118/K3PO4 в смеси диоксан/ЩО в условиях нагревания с обратным холодильником с получением конечного продукта.
1H ЯМР (ДМСО-dg, 300 МГц): δ 7,56 (s, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 3H), 7,31 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,99 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 404,1.
Соединение 675 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 674, с использованием трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-карбоксилата вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола.
1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 13,07 (ушир. s, 1H), 7,98 (ушир. s, 1H), 7,69 (ушир. s, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,50 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 390,0.
B(OH)2
xv.5a Соединение 569
Соединение XV-4a получали в две ствдии из Соединения XV-2 согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения XIV-7b и Соединения XIV-8b. Соединение XV-5a получали посредством сочетания по Сузуки Соединения XV-4a и Соединения XV-7 с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе.
Соединение 569 получали посредством сочетания по Сузуки Соединения XV-5a и Соединения XV-6a согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 209.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
К раствору Соединения XV-5a (150 мг, 0,39 моль) в MeOH (10 мл) добавляли Pd/C (20 мг), полученную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере H2 в течение ночи. После завершения реакции, по данным анализа посредством ТСХ (ЭА:ПЭ = 1:1), смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом с получением смеси Соединения 570 и Соединения XV-5b. Полученную смесь добавляли в CH3C(OEt)3 (10 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь фильтровали, полученный остаток на фильтре собирали и очищали посредством преп. ТСХ (ЭА:ПЭ = 1:1) с получением Соединения 570 (50 мг, выход: 41%).
1H ЯМР (ДМСО^6, 300 МГц): δ 7,77 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,60-7,52 (m, 4H), 6,94 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,59 (s, 3H).
- 128 034171
Пример 5-I. Синтез Соединений 60-63 (схема XVI).
OCF3
Соединение 60
Соединение XVI-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XIII-7.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 233,0.
Соединение XVI-4 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XV-12, с использованием этилйодида вместо метилйодида.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 261,1.
Соединение XVI-5: В колбу вносили Соединение XVI-4 (150 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (285 мг, 0,46 ммоль, 0,8 экв.), KOH (383 мг, 6,84 ммоль, 12 экв.), лиганд (252 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.), 10 мл диоксана и 10 мл H2O, трижды проводили продувку азотом. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 10 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством этилацетата (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением Соединения XVI-5 (130 мг, выход: 72%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 243,1.
Соединение 60 получали согласно методике, аналогичной методике получения X-6.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,71 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,47 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,61 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,48 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 403,1.
Соединение 61 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XII-7, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо Соединения XII-6.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 9,03 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,86 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 4,07 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 359,9.
Соединение 62 получали из Соединения 61 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 46.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,90 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,22-7,14 (m, 3H), 6,90-6,84 (m, 2H), 4,07 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 376,0.
Соединение 63 получали из Соединения 61 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 47.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,90 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 4,08 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 362,0.
- 129 034171
Пример 5-J. Синтез Соединений 582-584 и 586-587.
В колбу вносили соединение 1 (3,0 г, 1 экв.), малоновую кислоту (1,2 экв.), пиридин (20 мл), пиперидин (1,56 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 2 ч, охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли водой и доводили рН ~5 путем добавления водн. HCl, твердое вещество фильтровали и промывали водой, полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением Соединения 2.
К раствору Соединения 2 (1,0 г, 1,0 экв.) и ТЭА (1,3 экв.) в 20 мл ацетона по каплям добавляли ClCOOEt (1,2 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Полученную смесь добавляли в раствор азида натрия (4 экв.) в 30 мл ацетона и воды (об./об. = 1:1) при 0°C и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 3.
Соединение 3 добавляли в 10 мл оксидибензола. Полученную смесь перемешивали при 240°C в течение 2 ч, полученную смесь охлаждали до к.т. и перемешивали в течение ночи, полученное твердое вещество коричневого цвета фильтровали и промывали посредством EtOAc с получением Соединения 4 в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
Суспензию Соединения 4 (1 экв.), N-бромсукцинимида (1,1 экв.) и 50 мл ДМФА перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали; полученные твердые вещества последовательно промывали небольшими количествами ДХМ и сушили с получением Соединения 5 в виде твердого вещества коричне вого цвета.
Соединение 7 получали в результате взаимодействия Соединения 5 с Соединением 6 с использованием Способа 1, описанного в настоящем документе.
Соединение 9 получали путем сочетания по Сузуки Соединения 7 с соответствующим сложным эфиром 8 бороновой кислоты с использованием стандартной методики А или В, описанной в настоящем документе.
Соединение 582 получали согласно методике А.
1H ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 12,96 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 378,9.
Соединение 583 получали согласно методике А.
1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 9,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,6 Гц, 2H), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 393,0.
Соединение 584 получали согласно методике В.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,18 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,2 Гц, 3H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
- 130 034171
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 407,0.
Соединение 586 получали согласно методике А.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,51 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,35-7,24 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (m+H)+ 483,0.
Соединение 587 получали согласно методике В.
1H ЯМР (ДМСО-dg, 300 МГц): δ 12,94 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 2H), 2,91 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 392,7.
Соединение 585 получали путем сочетания по Сузуки 2-метилтиазоло[5,4-с]пиридин-4(5H)-она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой с использованием того же способа, который описан для синтеза Соединения 7.
1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц) δ
7,76 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,96 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,84 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+h)+ 326,8.
Пример 5-K. Синтез Соединения 589.
К раствору Соединения 1 (5 г, 36 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли n-BuLi (2,5 М в гексане, 31,5 мл, 79 ммоль) при -78°C, затем полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли ДМФА (12 мл, 157,5 ммоль) при -78°C, и затем полученную смесь перемешивали при 0°C в течение еще 1 ч. После завершения реакции полученную смесь гасили насыщенным водн. NH4Cl. Смесь концентрировали под вакуумом, полученный остаток распределяли между H2O и EtOAc. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 4:1) с получением Соединения 2 (1,5 г, выход: 25%).
К раствору Соединения 2 (1,5 г, 9,0 ммоль) в HCOOH (20 мл) добавляли Н2О2 (3,1 г, 27 ммоль) при 0-4°C. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь гасили посредством водн. NaHSO3. Смесь концентрировали под вакуумом, полученный остаток распределяли между H2O и EtOAc. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением Соединения 3 (1,5 г, выход: 94%).
К раствору Соединения 3 (1,5 г, 8,2 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Et3N (2,1 г, 20,5 ммоль), молекулярное сито 4А (3,0 г). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Далее по очереди добавляли t-BuOH (0,73 г, 9,8 ммоль), DPPA (2,4 г, 8,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь фильтровали, полученный фильтрат распределяли между H2O и EtOAc. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением Соединения 4 (500 мг, выход: 42%).
Соединение 6 получали путем бромирования Соединения 4 с использованием NBS с последующим гидролизом посредством HBr. Смесь Соединения 6 (300 г, 1,5 ммоль) в CH3C(OEt)3 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь фильтровали,
- 131 034171 остаток на фильтре промывали ЭА/ПЭ (об./об. = 1/1) с получением Соединения 7 (150 мг, выход: 44%). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 230,8.
Соединение 589 получали из Соединения 7 в результате двух стадий сочетания по Сузуки, как показано на приведенной выше схеме.
1H ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 8,32 (s, 1H), 8,05 (d, J=4,5 Гц, 2H), 7,68 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,59 (d, J=8,7 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Получение Соединения 588.
2a 3a 4a 5a
Полученную смесь Соединения 1a (16 г, 60,4 ммоль, 1 экв.), BnNHNH2 (15 г, 129,3 ммоль, 2 экв.) в 100 мл i-PrOH запаивали и нагревали под действием микроволнового излучения при 110°C в течение 20 мин. Анализ посредством ТСХ (ПЭ/ЭА = 5/1) показал, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до к.т. Полученный осадок фильтровали и промывали холодным i-PrOH с получением Соединения 2а в виде твердого вещества светло-желтого цвета. (16,5 г, выход: 74%).
Соединение 2а (12 г, 32,5 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1200 мл ТГФ, обрабатывали NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,56 г, 39,02 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т. Реакцию медленно гасили водой, проводили экстракцию посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку на колонке (ПЭ/ЭА =20/1-5/1) с получением Соединения 3a (5,5 г, выход: 59%).
К раствору Соединения 3a (5,5 г, 19,1 ммоль, 1 экв.) в 100 мл ДХМ добавляли m-CPBA (6,5 г, 38,2 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку на колонке (ПЭ/ЭА = 5/-1/1) с получением Соединения 4а (5,2 г, выход: 89%).
Раствор Соединения 4а (4 г, 13,1 ммоль, 1 экв.) в 70 мл Ac2O нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Все летучие вещества удаляли под вакуумом. Полученный остаток разбавляли посредством MeOH, и доводили рН до 7-8 посредством Et3N. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x150 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 5/1-1/1) с получением Соединения 5а (0,6 г, выход: 15%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 305,9.
Соединение 588 получали из Соединения 5a в три стадии путем сочетания по Сузуки с Соединением 8 с последующим сочетанием по Сузуки с Соединением 10 и затем снятия защиты с бензильной группы с использованием KO-t-Bu в ДМСО.
1H ЯМР (ДМСО^б, 400 МГц): δ 14,37 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,57-7,51 (m, 3H), 3,88 (s, 3H).
Соль HCl - Соединение 588a: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,50 (s, 1H), 3,88 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 376,0.
Соединения 657 и 658 получали путем взаимодействия Соединения 588 с этилйодидом и NaH в ДМФА.
Соединение 657: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 8,62 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (s, 1H), 4,44 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,53 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 658: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,51 (s, 1H), 4,72 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,40 (t, J=6,8 Гц, 3H).
- 132 034171
Получение Соединения 660.
9а 11а 12а Соединение 660
К раствору Соединения 9а (1,8 г, 3,88 ммоль, 1 экв.) в диоксане/Н2О (72 мл, об./об. = 5/1) добавляли K3PO4 (1,6 г, 7,76 ммоль, 2 экв.), Соединение 10b (1,47 г, 4,66 ммоль, 1,2 экв.) и Pd-118 (125 мг, 0,19 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 95°C в течение 8 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 1/1) с получением Соединения 11a в виде твердого вещества белого цвета (1,3 г, выход: 59%).
К раствору Соединения 11a (1,3 г, 2,27 ммоль, 1 экв.), ДМСО (1,77 г, 22,76 ммоль, 10 экв.) в ТГФ (75 мл) добавляли t-BuOK (5,1 г, 45,4 ммоль, 20 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 1/3) с получением неочищенного Соединения 12a (1,1 г, выход: 100%).
Раствор Соединения 12a (320 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) в ТФУ (5 мл) нагревали при 105°C в течение 3ч. Смесь охлаждали до к.т. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концен трировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением Соединения 660 (180 мг, выход: 75%).
1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 14,27 (ушир. s, 1H), 13,00 (ушир. s, 1H), 8,38 (ушир. s, 1H), 8,25 (ушир. s, 1H), 8,01 (ушир. s, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (s, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 383,9.
Соединения 659 и 661 получали путем взаимодействия Соединения 12a с этилйодидом и NaH в ДМФА, разделения полученных двух промежуточных Соединений и последующей обработки каждого из них посредством ТФУ с получением конечных продуктов.
Соединение 659: 1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 13,01 (ушир. s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,09 (ушир. s, 2H), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,43 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+Ц)+ 389,9.
Соединение 661: 1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 13,04 (br, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27-8,14 (br, 2H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,72 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 389,9.
Соединение 689 получали путем взаимодействия Соединения 9a с (4-фторфенил)бороновой кислотой, катализируемого посредством Pd-118/K3PO4 в диоксане^^ при 90°C с последующим снятием защиты с бензильной группы посредством t-BuOK с получением конечного продукта.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 4H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (s, 1H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 390,0.
Пример 5-L. Синтез Соединения 617.
Соединение 617
К раствору Соединения 1 (10 г, 37,8 ммоль) добавляли 20 мл HCOOH. Полученную смесь нагревали
- 133 034171 с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH = 5:1) с получением Соединения 2 (8 г, выход: 99%).
Смесь Соединения 2 (8,0 г, 37,4 ммоль) в POCl3 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т. Затем смесь медленно приливали к воде, доводили рН до 7-8 насыщенным водн. NaHCO3, проводили экстракцию посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 2:1-1:1) с получением Соединения 3 (4,57 г, выход: 53%).
Соединения 4-8 получали согласно методикам, аналогичным описанным в примере 5-F.
Соединение 617 получали в виде твердого вещества белого цвета путем сочетания по Сузуки Соединения 8 с Соединением 9 согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе.
Альтернативный синтез Соединения 617.
Подробная методика альтернативного синтеза Соединения 617 описана выше.
1H ЯМР (ДМСО-Й6, 400 МГц): δ 8,41 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,45 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 618 получали путем сочетания по Сузуки Соединения 6 с Соединением 9 с последую щим кислотным гидролизом посредством HBr.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,20 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,56 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H),1,53 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 244,1.
Пример 5-M. Синтез Соединения 619.
Раствор NaNO2 (7,8 г, 113,3 ммоль) в воде (30 мл) по каплям добавляли в раствор Соединения 1 (20 г, 75,5 ммоль) в 2н. соляной кислоте (100 мл) при 0°C и перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Полученный осадок фильтровали, промывали ледяной водой и сушили под вакуумом с получением Соединения 2 (17 г, выход: 82%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
- 134 034171
Соединения 3, 4А-4С, 5А и 7А получали согласно методикам, аналогичным описанным в примере 5-F.
Соединение 619 получали путем сочетания по Сузуки Соединения 7a с Соединением 8 согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 3H), 4,78 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,74 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 620 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619, с использованием Boc-защищенного сложного эфира бороновой кислоты вместо Соединения 8.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,99 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,79 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,63 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 624 получали из Соединения 4В согласно общей методике, описанной выше.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,01 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 405,1.
Соединение 633 получали из Соединения 4В согласно общей методике, описанной выше, с получением промежуточного Соединения 7В с последующим гидрогенированием с использованием Pd/C с получением конечного продукта.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,46 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 6,50 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,60 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,64 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 324,9.
Соединение 625 получали из Соединения 4С согласно общей методике, описанной выше.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,47 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,86 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 405,1.
Соединение 630 получали из Соединения 4С согласно общей методике, описанной выше с получением промежуточного Соединения 7С с последующим гидрогенированием с использованием Pd/C с получением конечного продукта.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,46 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,19 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,92 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,63 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 325,1.
Соединение 634 получали путем сочетания по Сузуки Соединения 7С с трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилатом с использованием Pd-118, K3PO4 в диоксане/Н2О.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 13,1 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,86 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,53 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 391,1.
Соль HCl Соединения 634a: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,36 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,86 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,53 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 391,0.
Соединение 621 получали путем Сочетания по Сузуки Соединения 4С с Соединением 8 с последующим гидролизом посредством HBr.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 11,8 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,85 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 622 получали путем Сочетания по Сузуки Соединения 4В с Соединением 8 с последующим гидролизом посредством HBr.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 11,66 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,31 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 623 получали в виде твердого вещества белого цвета путем защиты аминогруппы Соединения 3 с использованием SEMCl и NaH в ДМФА с последующим сочетанием по Сузуки с Соединением 8 и затем гидролизом посредством HCl в MeOH.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 11,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 216,9.
Соединение 631 получали из Соединения 623 путем сначала защиты триазольного водорода посредством Trt-Cl, затем сочетания по Сузуки с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе, с последующим снятием защиты в растворе HCl/MeOH.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,38 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 376,9.
Соединение 632 получали путем взаимодействия 3-бензил-7-бром-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-4(5Щ-она с Соединением 6 с последующим снятием защиты с Bz-группы с использованием
- 135 034171
Pd/C в атмосфере водорода (примерно 310 кПа (45 Psi)) при к.т. в течение ночи.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,67-7,60 (m, 3H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,82 (ушир. s, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 296,9.
Соединение 635 получали согласно схеме синтеза, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619, с использованием изопропилйодида вместо этилйодида в реакции с Соединением 3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 2H),
7.36 (s, 1H), 5,19-5,12 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,75 (d, J=6,8 Гц, 6H).
Соединение 676 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619. Сначала получали 7-бром-3-изопропил-4-метокси-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин путем взаимодействия Соединения 3 с изопропилйодидом с последующим сочетанием по Сузуки с Соединением 8, катализируемым Pd(dppf)Cb, и последующим кислотным гидролизом с получением 1-изопропил-7-(1-метил1H-пиразол-4-ил)-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-4(5H)-она. На последней стадии проводили реакцию сочетания с Соединением 6, катализируемую ацетатом меди, с получением указанного конечного продукта.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H),
7.37 (s, 1H), 5,73~5,66 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,75 (d, J=6,8 Гц, 6H).
MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 418,9.
Соединение 677 получали аналогично получению Соединения 676 с использованием 7-бром-1изопропил-4-метокси-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, 1=8,4 Гц,2Ы), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,67~4,57 (m, 1H), 4,01(s, 3H), 1,55 (d, J=6,8 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 418,8.
Соединение 679 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 676, с использованием 7-бром-2-(2-фторэтил)-4-метокси-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,09-5,06 (m, 1H), 5,03-5,01 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).
Соединение 684 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 676, с использованием 7-бром-3-(2-фторэтил)-4-метокси-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,47 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,43-7,39 (m, 3H), 5,27 (t, J=4,8 Гц, 1H), 5,22 (t, J=4,8 Гц, 1H), 5,04 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,92 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H).
Соединение 687 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 676, с использованием 7-бром-1-(2-фторэтил)-4-метокси-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,60 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,85 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,73 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,65 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,60 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H).
Смесь Соединения 4A (1,0 г, 3,906 ммоль, 1экв.), Соединения 9 (820 мг, 5,859 ммоль, 1,5экв.), Pd(dppf)Cl2 (287 мг, 0,391 ммоль, 0,1экв.) и K2CO3 (1,08 г, 7,812 ммоль, 2 экв.) в ДМЭ/^С (20 мл, об./об. = 5/1) продували посредством N2. Далее полученную смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли 30 мл воды и проводили экстракцию посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с получением Соединения 10А (750 мг, выход: 71%).
Смесь Соединения 10А (650 мг, 2,39 ммоль) в HCl/MeOH (4М, 50 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Смесь концентрировали и доводили рН до 7-8 насыщенным водн. NaHCO3. Смесь фильтровали и остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением Соединения 11A (570 мг, выход: 92%).
В колбу вносили соединение 11A (250 мг, 0,97 ммоль, 1 экв.), соединение 6 (260 мг, 1,26 ммоль, 1,3 экв.), Cu(OAc)2 (351 мг, 1,94 ммоль, 2 экв.), Py (230 мг, 2,91 ммоль, 3экв.), пиридин-И-оксид (184 мг, 1,94 ммоль, 2 экв.) и молекулярные сита 4А (150 мг) в ДМФА. Полученную смесь перемешивали в атмосфере O2 при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали и добавляли 50 мл воды. Полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с получением Соединения 680 (300 мг, выход: 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 136 034171
Ή ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): δ 8,02 (dd, J=5,6, 8,8 Гц, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4,78 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,59 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 419,0.
Соединение 682 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 680, с использованием Соединения 4В в качестве исходного вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (dd, J=3,2, 8,4 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 4,23 (q, J=7,2 Гц, 2h), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 683 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 680, с использованием Соединения 4С в качестве исходного вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,93-7,90 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4,99 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,67 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 685 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 680, с использованием 4-(трибутилстаннил)пиридазина вместо Соединения 9 с катализом посредством Pd(PPh3)2Cl2 в диоксане при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После гидролиза посредством HCl вместо Соединения 6 использовали (4-этокси-2-метилфенил)бороновую кислоту с получением конечного продукта.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,70 (s, 1H), 9,22 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=2,4, 5,4 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 4,80 (q, J=7,4 Гц, 2H), 4,08 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,76 (t, J=7,4 Гц, 3H), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3H).
Соединение 686 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо Соединения 6 с получением конечного продукта.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,85 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,77(q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,08 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3h), 2,16 (s, 3Н), l,75(t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 688 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619, с использованием (4-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновой кислоты вместо Соединения 6 с получением конечного продукта.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,39-7,34 (m, 3Н), 7,06 (dd, J=2,0, 6,8 Гц, 2Н), 4,77 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,19 (t, J=4,8 Гц, 2н), 3,99 (s, 3Н), 3,79 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,48 (s, 3Н), 1,74 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 5-N. Синтез Соединения 626.
OCF3
Соединение 626
К раствору Соединения 1 (40 г, 186,8 ммоль) в ТФУ (200 мл) медленно добавляли пероксид водорода (30%, 35 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч и при 90°C в течение еще 3 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т., а после этого наливали на раздробленный лед. Полученную смесь подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенные органические слои промывали водн. Na2S2O3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением Соединения 2 (45 г, выход: 96% неочищенного вещества), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Соединение 2 (45 г, 180 ммоль) при перемешивании добавляли к смеси концентрированной серной кислоты (200 мл) и дымящей азотной кислоты (150 мл) при к.т. Полученную смесь нагревали до 100°C и затем перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси позволяли остыть до к.т. и затем ее наливали на раздробленный лед. Полученную смесь нейтрализовали посредством NH3.H2O в ледяной бане. Осадок фильтровали и промывали посредством ПЭ с получением Соединения 3 (29,6 г, выход: 56%).
- 137 034171
Соединение 3 (18 г, 60,84 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому PBr3 (46 мл) при 0-5°C. Полученную смесь перемешивали при 5°C в течение примерно 7 ч и затем ее наливали на раздробленный лед и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА = 10:1) с получением Соединения 4 (10 г, выход: 59%).
Соединения 5-10 получали согласно общей методике, описанной для синтеза Соединения 48.
Соединение 626 получали путем Сочетания по Сузуки Соединений 10 и 11.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,44~7,41 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6,94 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,91~6,89 (m, 2H), 3,67 (q, J=7,2 Гц, 2h), 1,10 (t, J=7,2 Гц, 3H).
MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 417,1.
Пример 5-О. Синтез Соединения 656.
Соединение 656
К раствору Соединения 1 (60 г, 0,63 моль) в ацетоне (500 мл) добавляли Cs2CO3 (124 г, 0,38 моль). Далее к полученной перемешиваемой смеси добавляли йодэтан (118 г, 0,76 моль, 61 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до
k. т., фильтровали и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = 200:1-100:1) с получением Соединения 2(30 г, выход: 39%).
В колбу вносили Соединение 2 (23 г, 187 ммоль), малоновую кислоту (23,3 г, 224 ммоль), пиридин (100 мл) и пиперидин (22 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Далее смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и доводили рН до ~5 посредством водн. HCl (2 н), полученное твердое вещество фильтровали и промывали некоторым количеством воды, полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением Соединения 3 (26,3 г, выход: 85%).
В раствор Соединения 3 (10 г, 73 ммоль) и ТЭА (11,1 г, 109,5 ммоль) в 100 мл ацетона по каплям добавляли этилхлорформиат (10 г, 87,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Полученную смесь добавляли в раствор азида натрия (14,3 г, 219 ммоль) в 30 мл ацетона и воды (об./об. = 1/1) при 0°C и перемешивали в течение 30 мин. Далее полученную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение еще 2 ч. Полученную смесь наливали на ледяную воду и полученный осадок собирали путем фильтрования. Полученное твердое вещество промывали некоторым количеством воды и сушили под вакуумом с получением Соединения 4 (2,87 г, выход: 21%).
Соединение 4 (2,8 г, 15 ммоль) добавляли в 20 мл дифенилового эфира, и полученную смесь перемешивали при 240°C в течение 3 ч. Далее смесь охлаждали до к.т. и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (от ПЭ:ЭА = 1:1 до ЭА:MeOH = 100:1) с получением Соединения 5 (1,1 г, выход: 46%).
К раствору Соединения 5 (200 мг, 1,24 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли Соединение 6 (306,5 мг, l, 49 ммоль), Cu(OAc)2 (743 мг, 2,48 ммоль), пиридин (1,17 г, 12,4 ммоль, 1,2 мл) и пиридин-^оксид (295 мг, 3,1 ммоль) с последующим добавлением молекулярного сита 4А (100 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при 30°C в атмосфере кислорода в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и промывали EtOAc; фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА =1:1) с получением Соединения 656 (80 мг, выход: 20%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,46 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,84 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,45 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,10 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,48 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 323,0.
- 138 034171
К раствору Соединения 656 (1,8 г, 5,6 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли NCS (1,53 г, 11,5 ммоль). Полученную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. Далее полученную смесь промывали водой и подвергали экстракции посредством ЭА. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный осадок очищали с получением Соединения 7 (1,6 г, выход: 73%).
К раствору Соединения 7 (1,0 г, 2,56 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли NBS (543 мг, 3,07 ммоль) при 0-5°C. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Далее смесь концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали с получением Соединения 8 (0,5 г, выход: 42%).
К перемешиваемой смеси Соединения 8 (800 мг, 1,7 ммоль) и Соединения 9 (530 мг, 2,55 ммоль) в диоксане/H2O (30 мл, об./об. = 5:1) добавляли K3PO4 (720 мг, 3,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (125 мг, 0,17 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали с получением Соединения 10 (310 мг, выход: 38,8%).
Соединение 10 (250 мг, 0,53 ммоль) растворяли в MeOH (20 мл), добавляли Pd/C (30 мг) в защитной атмосфере N2, полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи с помощью баллона с H2 при 50°C. Полученную суспензию фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали MeOH, объединенный фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали с получением Соединения 694 (95 мг, выход: 45%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,57 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,29 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 403,1.
Соединение 695 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 694, с использованием 1-бензил-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-4(5H)-она в качест ве исходного вещества.
1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 11,5 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
Пример 5-Р. Синтез Соединения 678.
К раствору BnOH (2,3 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,5 г, 36,2 ммоль) при 0°C, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т.,
- 139 034171 добавляли Соединение 1 (5 г, 18,1 ммоль), полученный раствор нагревали до 100°C в течение 3-4 ч, затем гасили посредством водн. HCl (1н), подвергали экстракции посредством ЭА, объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с получением Соединения 2 (4 г, выход: 72%).
К раствору Соединения 2 (4 г, 13,2 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1 г, 26,4 ммоль) при 0°C, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. и затем добавляли SEM-C1 (3,3 г, 19,8 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. Полученную смесь гасили водой, подвергали экстракции посредством ЭА, объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, полученный остаток очищали с получением Соединения 3 (3,7 г, выход: 65%).
К перемешиваемой смеси Соединения 3 (4 г, 9,2 ммоль) и Соединения 3A (4,2 г, 18,4 ммоль) в диоксане/^С (100 мл, об./об. = 5/1) добавляли K3PO4 (3,9 г, 18,4 ммоль) и Pd-118 (600 мг, 0,92 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали до 60-70°C в течение ночи. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc, полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 5:1) с получением Соединения 4 (3 г, выход: 62,5%).
К раствору Соединения 4 (3 г, 5,7 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли Pd/C (600 мг) в защитной атмосфере N2, полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при помощи баллона с H2 при к.т., затем смесь фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали MeOH (50 мл), объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, полученный неочищенный продукт очищали с получением Соединения 5 (1,2 г, выход: 48%).
К раствору Соединения 5 (400 мг, 0,93 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли Соединение 5А (288 мг, 1,4 ммоль), Cu(OAc)2 (336,7 мг, 1,86 ммоль), Py (367,4 мг, 4,65 ммоль) и пиридин-Ы-Оксид (176,7 мг, 1,86 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи и затем ее приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЭА, объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с получением Соединения 6 (300 мг, выход: 54%).
Соединение 6 (700 мг, 1,18 ммоль) растворяли в HCl/MeOH (4M, 20 мл), полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч при к.т. и затем упаривали растворители. Полученный остаток нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой концентрировали под вакуумом и полученный неочищенный продукт промывали ЭА с получением Соединения 678 (260 мг, выход: 61%).
1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 8,28 (ушир. s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (d, J=8,0 Гц, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 362,9.
Соединение 681 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 678, с использованием (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо Соединения 3A.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,84-7,80 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 391,0.
Пример 6-A. Синтез Соединения 64 (схема XVII).
XVII-1 XVII-3 XVII-4 Соединение 64
Смесь Соединения XVII-1 (1,57 г, 8,35 ммоль), Соединения XVII-2 (1,61 г, 9,19 ммоль), Pd(OAc)2 (0,187 г, 0,835 ммоль), ди-(1-адамантил)-н-бутилфосфина (n-BuPAd2) (0,298 г, 0,835 ммоль) и Cs2CO3 (8,17 г, 25,05 ммоль) в толуоле/П^ (50 мл/10 мл) дегазировали путем продувания азотом. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Получен ный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 100:1^40:1) с получением Соединения XVII-3 в виде масла желтого цвета (0,8 г, выход: 54%).
Соединение 64: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,50-7,47 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,12 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,64 (d, J=6,9 Гц, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 4H), 1,52-1,47 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 240,1.
- 140 034171
Пример 6-B. Синтез Соединения 65 (схема XVIII).
Соединение 65
К раствору Соединения XVIII-1 (2,1 г, 10,9 ммоль) в толуоле/ИгС (60 мл, об./об. = 5/1) добавляли Na2CO3 (1,4 г, 14,71 ммоль), XVIII-2 (1,2 г, 11,99 ммоль), а после этого Pd(dppf)Cl2 (812 мг, 1,11 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (50 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 100:1^40:1) с получением Соединения XVIII-3 в виде масла желтого цвета (0,4 г, выход: 24%).
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,51-3,40 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,28-1,99 (m, 3H), 1,96-1,82 (m, 1H).
Соединение 65: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51-7,47 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 4H), 7,08 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,65 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 3H),1,87-1,83 (m, 1H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 226,0.
Соединение 66 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 64.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51-7,46 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,09 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,63 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 4H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,41-1,18 (m, 5H).
МС (ИЭР) m/z [m+H]+ 254,1.
Пример 7. Синтез Соединений 67-76 (схема XIX).
Соединение XIX-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения V-3, с использованием Соединения XIX-2 вместо Соединения V-2 в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение XIX-5 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 23, с использованием Соединения XIX-4 вместо Соединения V-4.
Соединение XIX-7: К перемешиваемому раствору XIX-5 (1,0 экв.) и ТЭА (3 экв.) в ДХМ добавляли ацилхлорид (2,0 экв.) по каплям при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т., затем ее промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (EtOAc) с получением Соединения XIX-7.
Соединение 67: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,34 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59-7,41 (m, 7H), 6,77-6,74 (m, 1H), 2,72 (s, 3H).
Соединение 68: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,54 (s, 1H), 8,13 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,667,43 (m, 10H), 6,78 (d, J=9,6 Гц, 1H).
Соединение 69: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,34 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59-7,28 (m, 12H), 6,75 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H).
Соединение 72: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,34 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60-7,40 (m, 7H), 6,74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,15-3,10 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 2h), 1,481-1,40 (m, 2H), 0,98-0,93 (m, 3H).
- 141 034171
Соединение XIX-9: К раствору Соединения XIX-5 (1,0 экв.) в диоксане/Н2О (об./об. = 10:1) добавляли Na2CO3 (1,5 экв.) при перемешивании при 0°C в течение 10 мин. Далее по каплям добавляли Соединение XIX-8 (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (EtOAc) с получением Соединения XIX-9.
Соединение 73: 1H ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8,80 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=2,4, 9,6 Гц, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 6,58 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,44 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,36 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 74: 1H ЯМР (ДМСОА, 400 МГц): δ 8,78 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,00 (dd, J=2,8, 9,6 Гц, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 3H), 6,58 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,40 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,74-1,70 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение XIX-11: Смесь Соединения XIX-5 (1 экв.) и Соединения XIX-10 (0,5 ммоль/мл) перемешивали при 90-100°C в атмосфере N2 в течение ночи. Смесь концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ: EtOAc = 1:1) с получением Соединения XIX-11.
Соединение 75: 1H ЯМР (ДМСОА, 300 МГц): δ 8,70 (s, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 8,14 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=9,3, 2,4 Гц, 1H), 7,53-7,42 (m, 5H), 6,53 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Соединение 76: 1H ЯМР (ДМСОА, 300 МГц): δ 8,70 (s, 1H), 8,51 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,20 (d, J=0,6 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=9,6, 2,7 Гц, 1H), 7,51-7,42 (m, 5H), 6,53 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 3H).
Соединение XIX-13: К раствору Соединения XIX-5 (1 экв.) в ДХМ (0,16 ммоль/мл) добавляли Соединение XIX-12 (1,25 экв.) и ТЭА (3 экв.) при 0°C. Далее полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:2) с получением XIX-13
Соединение 70: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,19 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 6H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 6,72 (d, J=9,2 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 378,1.
Соединение 71: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55-7,39 (m, 7H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,35 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 338,0.
Пример 8. Синтез Соединений 77-80 (схема XX).
xx'2 II ] |l _____K2CO3____ N Άο
H ДМФА (Kp
П I*
XX-1 XX-3
Соединение ХХ-3: Соединение ХХ-1 (1 экв.), Соединение ХХ-2 (1,2 экв.) и K2CO3 (1,5 экв.) растворяли в ДМФА. Полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 6 ч в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением Соединения ХХ-3.
Соединение 77 получали путем взаимодействия 5-(4-фторфенил)пиридин-2(1H)-она с (2-бромэтил)бензолом согласно общей методике, описанной выше.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,53 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,18-7,16 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7,09-7,00 (m, 4H), 6,92 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,68-6,66 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,23-4,20 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 293,9.
Соединение 79 получали путем взаимодействия 5-(4-фторфенил)пиридин-2(1H)-она с (бромметил)бензолом согласно общей методике, описанной выше.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,57-7,55 (m, 1H), 7,42-7,41 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,38-7,28 (m, 7H), 7,107,05 (m, 2H), 6,72-6,70 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,22 (s, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 280,1.
Соединение 78 получали путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1H)-она с (бромметил)бензолом согласно общей методике, описанной выше.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,36-7,27 (m, 5H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,58-6,56 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 199,8.
- 142 034171
Соединение 80 получали путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1Н)-она с (2-бромэтил)бензолом согласно общей методике, описанной выше.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,31-7,21 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,54-6,52 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 2H), 1,96 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 213,9.
Пример 9. Синтез Соединения 82 (схема XXI).
В(ОН)2
хх|_3 Соединение 82
Соединение XXI-3 получали в виде твердого вещества красного цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения X-6.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,52-7,35 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,1 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H).
К раствору Соединения XXI-3 (500 мг, 1,56 ммоль) в 10 мл ДМСО добавляли гидрат гидразина (1 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали, после чего ее гасили водн. HCl (1М), перемешивали в течение 1 ч и подвергали экстракции посредством ЭА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 20/1) с получением Соединения 82 (50 мг, выход: 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 308,1.
Соединение 81 в виде твердого вещества белого цвета получали путем взаимодействия индолин-2она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой при нагревании с обратным холодильником в безводном ДХМ в атмосфере кислорода в течение ночи в присутствии Cu(OAc)2 и молекулярного сита 4А.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,23 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,11 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,73 (s, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 294,0.
Пример 10. Синтез Соединений 83 и 84 (схема XXII).
Соединение XXII-2 получали в виде твердого вещества белого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XIX-3.
Соединение XXII-2 (500 мг, 2,7 ммоль) растворяли в EtOH, полученный раствор трижды дегазировали посредством Ar и затем добавляли Ni Ренея. Полученную смесь по очереди трижды дегазировали посредством Ar и H2. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч в атмосфере H2 (примерно 103-138 кПа (15-20 psi)). Ход реакции контролировали посредством ЖХМС и ТСХ. Полученную реакционную смесь фильтровали и промывали посредством ЭА, фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 3/1) и затем разделяли посредством хиральной преп. ВЭЖХ с получением двух оптически чистых энантиомеров: Соединения 83 (149 мг, выход: 30%) и Соединения 84 (30,3 мг, выход: 6%). Абсолютную хиральность указанных двух Соединений не идентифицировали.
Соединение 83: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,37 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 3H), 3,59-3,54 (m, 1H),
3.36- 3,30 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 190,0.
Время удерживания (ВУ) в сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) = 3,99.
Соединение 84: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,37 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H),
3.36- 3,31 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,8 Гц, 3H).
- 143 034171
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 190,0.
ВУ (СФХ)=4,18.
Пример 11-A. Синтез Соединений 85-87 (схема XXIII).
хх'-1 ххш-2 XXIU-3 ДМЭ/Н2°
В(ОН)2
XXIII-6
Соединение XXIII-1 (15 г, 0,1 моль) растворяли в безводном ДМФА (80 мл) и затем добавляли свежеприготовленный метоксид натрия (24 г, 0,44 моль). Полученную смесь перемешивали при 110-120°C в течение 12 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли посредством ЭА (800 мл) и промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 10:1) с получением Соединения XXIII-2 (7,5 г, выход: 54%) в виде бесцветного масла.
Смесь Соединения XXIII-2 (7,4 г, 53 ммоль) и N-бромсукцинимид (9,3 г, 52 ммоль) в безводном CH3CN (250 мг) перемешивали при 70-85°C в течение 12 ч в темноте. Полученную смесь охлаждали до к.т., концентрировали и полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 50/1) с получением Соединения XXIII-3 (8,3 г, выход: 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение XXIII-3 (16,0 г, 38,2 ммоль), Соединение XXIII-4 (13,4 г, 95,9 ммоль) и K2CO3 (36,6 г, 265,3 ммоль) растворяли в смеси ДМЭ/H2O (250 мл/25 мл). Полученный раствор трижды дегазировали посредством N2 и затем добавляли Pd(PPh3)4 (8,5 г, 7,37 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 10 ч в атмосфере N2 и затем охлаждали до к.т., разбавляли посредством AcOEt и фильтровали, полученный фильтрат промывали солевым раствором. Отделенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 20:1-5:1) с получением Соединения XXIII-5 (16,0 г, выход: 93%).
Раствор Соединения XXIII-5 (15,0 г, 64,4 ммоль) в водн. HBr (48%, 250 мл) перемешивали при 100°C в течение 7 ч. Далее полученную смесь охлаждали до к.т., полученный осадок фильтровали, промывали водой с получением Соединения XXII-6 (17,6 г, выход: 91%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
К раствору Соединения XXII-6 (4,6 г, 21 ммоль) в ДХМ (180 мл) добавляли ацетат меди(П) (7,42 г, 41 ммоль), Соединения XXIII-7 (8,65 г, 42 ммоль), пиридин (10 мл), пиридин-Х-оксид (7,8 г, 82 ммоль) и молекулярные сита 4А (3,0 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 38 ч в атмосфере O2. Смесь фильтровали; полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 1/1) с получением Соединения 85 (3,7 г, выход: 46%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,57-7,55 (m, 3H), 7,47-7,44 (m, 4H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 380,0.
К раствору Соединения 85 (2,0 г, 5,26 ммоль) в сухом ДХМ (25 мл) по каплям добавляли BBr3 (2,63 г, 10,52 ммоль) при -(65-70)°C. После добавления полученную смесь перемешивали при 5-8°C в течение 12 ч, но исходное вещество все еще оставалось. По каплям добавляли еще BBr3 (5,26 г, 21 ммоль) при -(65-70)°C, после чего полученную смесь перемешивали при 25-30°C в течение 24 ч. Далее смесь охлаждали до 0°C в бане с ледяной водой, гасили метанолом путем его добавления по каплям до исчезновения появления дыма. Далее смесь концентрировали, полученный остаток подщелачивали до рН 8-9 насыщенным водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством ЭА (3x50 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЕЮАс= 1/2) с получением Соединения 86 (1,2 г, выход: 52%) в виде твер
- 144 034171 дого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,58-7,49 (m, 5H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,01 (s, 1H).
МС (ИЭР) m/z (М+Щ+ 366,0.
К раствору Соединения 86 (3,3 г, 9,0 ммоль) в POCl3 (60 мл) добавляли Ν,Ν-диметиланилин (1,5 г, 12,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч, охлаждали до к.т., отгоняли большую часть POCl3, гасили ледяной водой, затем подщелачивали до рН 7-8 насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством ЭА (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА = 5:1) с получением Соединения 87 (2,0 г, выход: 58%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,72 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,85 (s, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 384,0.
Соединение 88: Соединение 87 растворяли в 4-метоксибензиламине (2 мл), полученную смесь перемешивали при 180°C в течение 2,5 ч в атмосфере N2. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА (60 мл), промывали посредством водн. HCl (2 М) с солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:2) с получением промежуточного Соединения (47 мг, выход: 50%), которое далее растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Далее полученную смесь разбавляли водой и подщелачивали до рН 8-9 насыщенным водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством ЭА (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 1/3) с получением Соединения 88 (30 мг, выход: 79%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,53-7,51 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (t, J=8,8 Гц, 2H), 5,78 (s, 1H).
Соединение 89: Смесь Соединения 87 (75 мг, 0,2 ммоль) в бензиламине (1 мл) перемешивали при 180°C в течение 4 ч, затем ее охлаждали до к.т. и очищали посредством колоночной флэшхроматографии (ПЭ:АЕ = 1:1) с получением Соединения 89 (80 мг, выход: 90%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 5H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,59 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,34 (d, J=5,2 Гц, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 455,3.
Соединение 90 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 88, с использованием 1-(4-метоксифенил)-№метилметанамина вместо 4-метоксибензиламина.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,83 (d, J=4,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 379,0.
Соединения 104 и 107-110 получали посредством взаимодействия Соединения 88 (1 экв.) с соответствующим ацилхлоридом (1,1 экв.) в ДХМ и пиридине (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи.
Соединение 104: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,76 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,30 (m, 4H),
7.23- 7,19 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 2,06 (s, 3H).
Соединение 107: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,78 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,35-7,31 (m, 4H),
7.24- 7,19 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 2,22 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,36-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 108: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,79 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,31 (m, 4H),
7.25- 7,20 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 2H).
Соединение 109: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,81 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 4H), 7,257,21 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 2,24 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,59 (t, J=6,9 Гц, 2H), 1,32-1,26 (m, 4H), 0,89 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Соединение 110: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,78 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,35-7,31 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 2,20 (t, J=7,6 Гц, 2H), 0,93 (t, J=7,6 Гц, 3H).
Соединение 106: К раствору Соединения 88 (120 мг, 0,33 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли пропионовый ангидрид (50 мг, 0,38 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с удалением толуола. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 106 (38,2 мг, выход: 28%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,78 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 2,27 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,11 (t, J=7,6 Гц, 3H).
Соединения 105, 112 и 113 получали путем взаимодействия Соединения 88 с соответствующим хлорформиатом в LiHMDS и ТГФ.
Соединение 105: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,45 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,12 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,70-1,63 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,6 Гц, 3H).
- 145 034171
Соединение 112: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,41 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,4 Гц, 6H).
Соединение 113: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J=9,2 Гц, 4H), 7,41-7,37 (m, 4H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,14 (m, 3H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,81 (s, 1H).
Соединение 91: К раствору Соединения 86 (250 мг, 0,7 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли BnBr (128 мг, 0,77 ммоль) и Na2CO3 (112 мг, 1,1 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), подвергали экстракции этилацетатом (3x30 мл). Объединенный экстракт промывали солевым раствором и водой, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением Соединения 91 (60 мг, выход: 19%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,59-7,56 (m, 3H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,23 (s, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 456,1.
Соединения 92-100 получали путем взаимодействия Соединения 87 с соответствующим спиртом (1 экв.) в ДМФА и NAH (1,5 экв.) при к.т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь гасили водой и подвергали экстракции посредством ЭА, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ с получением конечного продукта.
Соединение 92: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H),
7.24 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,69-3,66 (m, 4H), 2,76-2,74 (m, 2H), 2,472,45 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 479,2.
Соединение 93: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,097,05 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,84(m, 4H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 463,1.
Соединение 94: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,097,05 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,11-4,09 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 10H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 527,0.
Соединение 95: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,117,07 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,02 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 463,1.
Соединение 96: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H),
7.25 (s, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,15 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,72 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,37 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 424,1.
Соединение 97: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,107,06 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 2H), 2,911,84 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 477,1.
Соединение 98: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,44 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,107,06 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,22-4,19 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,73-3,71 (m, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 492,9.
Соединение 99: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,44 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 5H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,05-2,91 (m, 4H), 2,53-2,39 (m, 4H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 498,0.
Соединение 100: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,097,04 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,14-4,11 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 2H), 2,69 (brm, 4H), 2,49 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 492,1.
Соединение 102: К перемешиваемой смеси Соединения 87 (200 мг, 0,521 ммоль), фенола (59 мг, 0,625 ммоль) и K3PO4 (331 мг, 1,56 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (96 мг, 0,104 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ТГФ, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 102 (158 мг, выход: 69%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,53-7,42 (m, 6H), 7,35-7,33 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H), 5,82 (s, 1H).
Соединение 541 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 85 путем взаимодействия 4-хлор-5-(4-фторфенил)пиридин-2(Ш)-она с 2-метил-4-этокси бороновой кисло
- 146 034171 той.
1H ЯМР (ДМСО-йб, 400 МГц): δ 7,66 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 358,0.
Соединение 551 получали путем взаимодействия Соединения 541 с 2-метоксиэтанолом в ДМФА и KOH при 150°C в течение ночи.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,45-7,39 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 4H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,14 (t, J=4,4 Гц, 2H), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,72 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 398,2.
Соединение 550 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 551, с использованием 4-хлор-2-метокси-5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиридина вместо Соединения XXII-5.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,85-7,96 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,18 (t, J=4,4 Гц, 2H), 4,06 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 384,1.
Пример 11-B. Синтез Соединения 101 (схема XXIV).
К раствору Соединения XXIV-1 (20 г, 85,5 ммоль) в ДМФА (100 мл) порциями добавляли NaH (60%, 4,1 г, 103 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Далее добавляли Соединение XXIV-2 (14,3 г, 85,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакцию аккуратно гасили ледяной водой, и затем проводили экстракцию посредством EtOAc (100 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток использовали на следующей стадии непосредственно (40 г, выход: 140% неочищенного вещества).
К раствору Соединения XXIV-3 (6,8 г, 21,25 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли K2CO3 (8,8 г, 64 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Далее смесь концентрировали, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (2х 100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт использовали непосредственно (3,0 г, выход: 51%).
К раствору Соединения XXIV-4 (900 мг, 3,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли NaH (60%, 160 мг, 3,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Далее добавляли Соединение 87 (1,25 г, 3,24 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Реакцию аккуратно гасили ледяной водой, и затем проводили экстракцию посредством EtOAc (3х30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения XXIV-6 (140 мг, выход: 22%).
Смесь Соединения XXIV-6 (140 мг, 0,224 ммоль) и Pd/C в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере H2 при к.т. в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 101 (30,9 мг, выход: 28%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,45-7,40 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,07 (m, 2H).
- 147 034171
Пример 11-C. Синтез Соединений 117 и 118 (схема XXV).
сно соон
XXV-1 XXV-2 XXV-3
XXV-4 XXV-5 XXV-6
OCF3 OCF3
XXV-8 XXV-10
Соединение 118
Соединение XXV-6 получали согласно схеме синтеза, описанной выше.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 231,95.
Соединение XXV-10 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,42 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 3,73 (s, 3H).
Соединение 117: Смесь Соединения XXV-10 (1,0 г, 2,5 ммоль), LiOH-H2O (1,0 г, 24 ммоль) в MeOH/H2O (15 мл/3 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную смесь упаривали и затем подкисляли посредством водн. HCl (2 М) до рН 4-5 и подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 117 (806 мг, выход: 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 7,80 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H),
7,25-7,20 (m, 2H), 6,75 (s, 1H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 394,0.
Соединение 118: К раствору Соединения 117 (98,2 мг, 0,25 ммоль) в сухом ДХМ (40 мл) добавляли бензиламин (29 мг, 0,28 ммоль) с последующим добавлением HATU (105 мг, 0,28 ммоль) и DIEA (65 мг, 0,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением растворителя, разбавляли посредством EtOAc (50 мл), промывали 5%-ной лимонной кислотой, нас. водн. NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 5:1) с получением Соединения 118 (10 мг, выход: 8,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,34-7,26 (m, 5H), 7,12-7,10 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,38 (s, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 483,1.
Общая методика получения Соединений 103, 111 и 114: К смеси Соединения 117 (1 экв.) в толуоле добавляли ТЭА (2,6 экв.) и молекулярное сито 4А. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч, затем добавляли DPPA (1,05 экв.) и соответствующий спирт (1,2 экв.) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь концентрировали, раз
- 148 034171 бавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1) с получением конечного продукта.
Соединение 103: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,52 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,44-7,26 (m, 9H), 7,227,15 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 5,18 (s, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 499,0.
Соединение 111: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47-7,45 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 3,76 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 422,0.
Соединение 114: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,45 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,22-7,17 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,28 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 436,1.
Общая методика получения Соединений 115 и 116: К раствору Соединения 117 (1 экв.) в толуоле добавляли ТЭА (2,5 экв.) и молекулярное сито 4А (100 мг). Полученную смесь нагревали до 100°C в течение 30 мин. Далее проводили охлаждение до 80°C, добавляли соответствующий амин (1,2 экв.) и DPPA (1,2 экв.). Полученную смесь нагревали до 110°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали, разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением конечного продукта.
Соединение 115: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,46-7,44 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 5H), 7,20-7,15 (m, 3H), 6,09 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,13 (d, J=6,0 Гц, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 116: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,33 (s, 2H), 7,26-7,22 (m, 5H), 7,21-7,17 (m, 6H), 7,036,97 (m, 3H), 6,90 (ушир. s, 1H), 4,24 (d, J=5,2 Гц, 2H).
Соединение 119 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 85, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо XXII-7.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,38-7,34 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 353,9.
Соединения 120 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 85, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола вместо XXIII-4 в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,61 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91(s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 365,9.
Соединение 121 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 86.
1H ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): δ 7,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 352,0.
Соединение 122 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 87.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,90 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 370,1.
Общая методика получения Соединений 123, 126-129, 131-135, 160 и 161: Смесь Соединения 122 (200 мг, 0,542 ммоль) в соответствующем амине (1 мл) перемешивали при 130-160°C в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:АЭ = 1:3) с получением конечного продукта.
Соединение 123: 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,82 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 5H), 7,28-7,25 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,45 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 441,1.
Соединение 126: 1H ЯМР (CDCj3, 400 МГц): δ 7,55 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H),
7,40 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 455.
Соединение 127: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,91 (m, 4H), 1,56 (m, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 419.
Соединение 128: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,63 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2,96 (m, 4H).
- 149 034171
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 421,1.
Соединение 129: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,77 (t, J=6,0 Гц, 2H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 467,1.
Соединение 131: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,45-7,41 (m, 2H), 7,37-7,26 (m, 6H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,43 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (q, J=6,4 Гц, 2H), 2,93 (t, J=6,4 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 454,0.
Соединение 132: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,317,24 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,61-4,55 (m, 3H), 3,91 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 508,0.
Соединение 133: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,79 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,41 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 477,1.
Соединение 134: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,227,20 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,70 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,25 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 471,2.
Соединение 135: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,56 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 485,0.
Соединение 160: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,56-8,55 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,31-7,28 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,82 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,37 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 442,0.
Соединение 161: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,53 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,10 (t, J=4,4 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,44 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,98 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 442,0.
Соединение 124: Соединение 134 (200 мг, 0,42 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 3 дней в атмосфере N2. После того как исходное вещество было израсходовано, большую часть ТФУ упаривали, оставшуюся смесь разбавляли водой и нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством ЭА (3x30 мл), органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 1/3) с получением Соединения 124 (50 мг, выход: 34%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,54 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,39 (ушир. s, 2H), 3,96 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 350,9.
Соединение 125 получали из Соединения 135 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 124.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,50 (t, J=4,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,83 (d, J=4,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 364,9.
Соединение 130: К перемешиваемой смеси Соединения 122 (100 мг, 0,271 ммоль, 1 экв.), анилина (76 мг, 0,81 ммоль, 3,0 экв.), Ксантфоса (8 мг, 0, ммоль, 0,05 экв.) и K3PO4 (57 мг, 0,271 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (12 мг, 0, ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством H2O (10 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 130 (20 мг, выход: 18%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,62 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,22-7,18 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).
Соединение 158 в виде твердого вещества белого цвета получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 117, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола вместо Соединения XXV-9.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,71 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,88 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 380,1.
- 150 034171
Соединение 159 в виде твердого вещества белого цвета получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 118, с использованием пропан-1-амина вместо бензиламина.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,29-7,26 (m, 2H), 6,85 (t, J=4,8 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,22 (q, J=6,4 Гц, 2H), 1,45 (q, J=7,2 Гц, 2H), 0,82 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 420,1.
Соединения 136-140 получали из Соединения 158 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 103.
Соединение 136: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,42-1,23 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 450,1.
Соединение 137: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,28-1,25 (m, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 422,1.
Соединение 138: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,51 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 4H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 408,1.
Соединение 139: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 436,1.
Соединение 140: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49 (s, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 484,14.
Соединение 141: Соединение 124 (150 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 6 мл смеси ДХМ/пиридин (об./об. = 1/1) и затем добавляли ацетилхлорид (36 мг, 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Далее смесь разбавляли посредством ДХМ (50 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА =1/1) с получением Соединения 141 (70 мг, выход: 42%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,73 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+И)+ 392,9.
Соединение 142 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 141, с использованием бензоилхлорида вместо ацетилхлорида.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 3H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 5H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 455.
Соединение 143 получали из Соединения 121 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 91.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,83 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (d, J=6,4 Гц, 2H), 7,54-7,37 (m, 7H), 6,20 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 442,1.
Соединения 144-152 получали путем взаимодействия Соединения 121 с соответствующим спиртом (1 экв.) в ДМФА и NAH (1,5 экв.) при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и подвергали экстракции посредством ЭА, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ с получением конечного продукта.
Соединение 144: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7. 78 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,20-4,18 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
Соединение 145: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 7,80 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,97-3,00 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Соединение 146: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 7,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42-7,46 (m, 3H), 7,337,35 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,15 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,39 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,36 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H).
Соединение 147: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,80 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,16 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (m, 4Н,), 2,85 (t, J=5,2 Гц, 2H), 2,56 (m, 4H).
Соединение 148: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,11-3,03 (m, 10H).
МС (ИЭР) m/z (М+И)+ 513,1.
- 151 034171
Соединение 149: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,55 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,35 (m, 3H,), 6,06 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,21-3,14 (m, 2H), 3,03-2,09 (m, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H).
Соединение 150: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,69 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,93-3,91 (m, 5H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 479,1.
Соединение 151: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 449,0.
Соединение 152: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,16 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,61-2,49 (m, 8H), 2,31 (s, 3H).
Соединение 153: Соединение 122 (1,5 г, 4,06 ммоль), фенол (763 мг, 8,12 ммоль) и K3PO4 (2,6 г, 12,2 ммоль) добавляли в ДМФА (15 мл). Полученный раствор трижды дегазировали посредством N2 и затем добавляли Pd2(dba)3 (570 мг, 0,81 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 14 ч в атмосфере N2. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА (80 мл) и фильтровали; фильтрат промывали солевым раствором. Отделенную органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 1/1) с получением Соединения 153 (848 мг, выход: 49%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 5H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 428.
Соединение 156 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 153, с использованием 3-хлор-5-гидроксибензонитрила вместо фенола.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,64-7,59 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,39-7,36 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 486,9.
OCF3
Соединение 117
1) (COCI)2, ДХМ
2) NH4OH
АТФУ, ТЭА
OCF3
XXV-11
ДХМ
OCF3
Соединение 401
К перемешиваемой смеси Соединение 117 (350 мг, 0,89 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляли оксалилхлорид (335 мг, 2,63 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно растворяли в ДХМ (10 мл), и полученную смесь добавляли добавляли к тщательно перемешиваемому раствору аммиака (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, после чего полученную реакционную смесь подвергали экстракции посредством ЭА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (CH2Cl2/MeOH= 20/1) с получением Соединения XXV-11 (220 мг, выход: 63%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 393,1.
К раствору Соединения XXV-11 (220 мг, 0,56 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляли ТЭА (85,3 мг, 0,84 ммоль) и АТФУ (81,6 мг, 0,84 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 3 ч и затем разбавляли посредством ДХМ (30 мл) и фильтровали. Полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 401 (180 мг, выход: 86%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,37 (m, 7H), 7,19-7,14 (m, 3h).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 375,1.
Соединение 402 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 401, с использованием Соединения 158 вместо Соединения 117.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,61 (s, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,12 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 361,1.
Соединение 403 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 153, с использованием 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она вме- 152 034171 сто Соединения 122.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,17 (d, J=3,6 Гц, 2H), 7,12 (d, J=3,6 Гц, 2H), 6,85-6,80 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 402,2.
Соединение 122 XXV-13
Смесь Соединения 122 в соответствующем амине (1 ммоль/1 мл) перемешивали при 160°C в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/EtOAc =1/1) с получением конечных продуктов.
В качестве альтернативы к раствору Соединения 122 (1,355 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли соответствующий амин (2,71 ммоль), NaOtBu (520 мг, 5,42 ммоль), Xphos (64,9 мг, 0,136 ммоль), Pd(OAc)2 (30,5 мг, 0,136 ммоль). Полученную смесь дегазировали под вакуумом и продували N2 три раза. Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C или до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле при элюировании посредством ДХМ:MeOH (50:1-10:1) с получением конечного продукта.
Соединения 404-407, 411, 526-531 и 546-549 получали согласно общей схеме, как проиллюстрировано выше.
Соединение 404: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,88-6,80 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 4,85 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 477,1.
Соединение 405: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,54 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,30-7,24 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,92 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,38 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+h)+ 510,1.
Соединение 406: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,52 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,35-7,20 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,97 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+h)+ 475,1.
Соединение 407: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,52 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,087,03 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 4,77 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,30 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 458,9.
Соединение 411: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,62 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,74 (t, J=5,2 Гц, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,52 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,98(s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 443,0.
Соединение 526: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,58 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,87 (t, J=5,7 Гц, 1H), 4,36 (d, J=5,7 Гц, 2h), 3,89 (s, 3H).
Соединение 527: 1H ЯМР (МетанолД6, 300 МГц): δ 7,75 (s, 1H), 7,55 (d,
J=5,7 Гц, 2H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,34 (d, J=8,7 Гц, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Соединение 528: 1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 7,89 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,80-6,83 (dd, J1=2,4 Гц, J2=12,4 Гц), 6,74-6,77 (dd, J1=2,4 Гц, J2=8,8 Гц), 6,63 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,32 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,00 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,29 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 529: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,65 (d, J=5,1 Гц, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,357,40 (m, 3H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,10 (t, J=4,5 Гц, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,50 (d, J=4,5 Гц, 2h), 3,92 (s, 3H).
Соединение 530: МС (ИЭР) т/г [M+H]+ 485,0.
Гидрохлоридная соль: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,91 (s, H), 7,58 (s, H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,487,43 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,89 (d, J= 8,4 Гц, 2H), 6,51 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,28 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,99 (q, J= 6,8 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3H).
- 153 034171
Соединение 531: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 9,11 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J=9,3 Гц, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,80 (t, J=5,7 Гц, 1H), 4,34 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 443,0.
Получение различных солей Соединения 531: Соединение 531 растворяли в MeOH, после чего добавляли водный раствор соли. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали досуха. Оставшийся водный раствор лиофилизировали с получением конечной соответствующей соли Соединения 531.
Гидрохлоридная соль: 1H ЯМР (ДМСО-О... 400 МГц): δ 9,10 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,43 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,80 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,45 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H).
Цитратная соль: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 12,22 (ушир. s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,56 (t, J=6 Гц, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,41 (d, J=6 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,74 (d, J=15,6 Гц, 2H), 2,65 (d, J=15,6 Гц, 2H).
Соль p-TsOH: 1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 9,11 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45-7,56 (m, 7H), 7,10 (d, J=8 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,47 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Соль уксусной кислоты: 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 9,18 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,87 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,41 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,06 (s, 1H).
Соединения 546-549 получали путем взаимодействия 4-бром-1-(4(трифторметокси)фенил)пиридин-2(ГП)-она с соответствующими аминами.
Соединение 546: 1H ЯМР (ДМСОЩ6, 300 МГц): δ 8,83 (d, J=5,1 Гц, 2H), 7,49-7,44 (m, 6H), 7,37 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,01 (dd, J=1,8, 7,5 Гц, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,49 (d, J=5,7 Гц, 2H).
Соединение 547: 1H ЯМР (ДМСОЩ6, 300 МГц): δ 8,55 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,82 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,66 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,44-7,43 (m, 7H), 6,02 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,38 (d, J=5,7 Гц, 2H).
Соединение 548: 1H ЯМР (ДМСО-О... 300 МГц): δ 9,12 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,45-7,37 (m, 6H), 6,90 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,39 (d, J=5,7 Гц, 2H).
Соединение 549: 1H ЯМР (ДМСО-О... 300 МГц): δ 8,68-8,63 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 7,51-7,36 (m, 6H), 5,98 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,48 (d, J=5,1 Гц, 2H).
Соединение 538 получали из Соединения 403 в три стадии: сначала Соединение 403 (3,6 г, 11 ммоль) перемешивали в водном растворе HBr (40%, 30 мл) при 90°C в течение 12 ч. После стандартной обработки полученное промежуточное соединение повторно растворяли в POCl3 (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч с получением соответствующего хлорида (520 мг, выход: 18%). Далее по частям добавляли ацетон (10 мл), K2CO3 (342 мг, 2,48 ммоль) и йодметан (387 мг, 2,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА = 2:1) с получением Соединения 538 (252 мг, 43%).
1H ЯМР (ДМСОЩ. 400 МГц): δ 7,96 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18~7,16 (d, J=8 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 344,1.
Соединение 543: Соединение 538 (100 мг, 0,29 ммоль) растворяли в BnNH2 (5 мл), полученную смесь перемешивали при 160°C в течение 3 ч в атмосфере N2. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Согласно стандартной методике обработки и очистки получали Соединение 543 (53 мг, выход: 44%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 414,9.
Альтернативный способ получения Соединения 543: Сначала 5-бром-4-хлор-2-метоксипиридин подвергали взаимодействию с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом в условиях стандартного сочетания по Сузуки с получением 4-хлор-2-метокси-5-(1-метил-Ш-пиразол-4ил)пиридина; затем проводили гидролиз посредством HBr с последующим вторым сочетанием по Сузуки с (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислотой, затем проводили реакцию с BnNH2, как описано в настоящем документе.
Гидрохлоридная соль: 1H ЯМР (ДМСОЩ, 400 МГц).
1H ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): δ 8,01 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Соединения 699-704 и 706 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1метил-Ш-пиразолА-ил^иридин^ЦЮ-она с соответствующими аминами согласно аналогичной методике, описанной выше. Соли HCl указанных Соединений также получали согласно аналогичной методике, описанной выше.
- 154 034171
Соединение 699: 1H ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,54 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (dt, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (dd, J1=5,3, J2=6,8 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,78 (dd, J1=2,9, ^=8,7 Гц, 1H), 6,49 (t, J=5,5 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,42 (d, J=5,5 Гц, 2H), 4,03 (q, J=6,9 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,0 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,2.
Соль HCl Соединения 699: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,74 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,23 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,64 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,88 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,65 (d, J=4,5 Гц, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,88 (s,3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Гц, 3H).
MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,2.
Соединение 700: 1H ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): δ 8,56-8,50 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (d, J=5,8 Гц, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,77(dd, J1=2,8, J2=8,5 Гц, 1H), 6,46 (t, J=6,1 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,38 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,02 (q, J=6,9 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,2.
Соль HCl Соединения 700: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 8,85 (d, J=6,5 Гц, 2H), 7,98 (d, J=6,3 Гц, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,86 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,78 (dd, J1=2,8, J2=8,5 Гц, 1H), 6,73 (t, J=6,1 Гц, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,66 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,03 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,00-1,98 (m,3H), 1,32 (t, J=6,9 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,2.
Соединение 701: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 8,59 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,47 (dd, J1=1,6, J2=4,9 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 (dd, J1=4,8, J2=7,8 Гц, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,77 (dd, J1=2,8, J2=8,5 Гц, 1H), 6,42 (t, J=6,1 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,38 (d, J=6,0 ГцЩ), 4,02 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,0 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,2.
Соль HCl Соединения 701: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,90 (s, 1H), 8,78 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,00-7,91 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,78 (dd, J1=2,5, J2=8,5 Гц, 1H), 6,74 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,56 (d, J=5,8 Гц, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,87 (s, 3H),1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,2.
Соединение 702: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 7,87 (s., 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45~7,40 (m, 1H), 7,307,20 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 3H), 6,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,35-6,31 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,35 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,02 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соль HCl Соединения 702: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,88 (s., 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,39 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 703: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 7,92 (s., 1H), 7,57 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 5H), 6,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,78 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,46 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,36 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,02 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соль HCl Соединения 703: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 7,98 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13-7,10 (m, 4H), 6,88 (ушир. s, 2H), 6,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,41 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 704: 1H ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): δ 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,85 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,50 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,44 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,03 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соль HCl Соединения 704: 1H ЯМР (ДМСО-д6, 400 МГц): δ 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,09 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,99 (t, J=5,8 Гц, 1H), 6,87 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,79 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,48 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,02 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Соединение 705: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 7,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33-7,21 (m, 4H), 7,16 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,16 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,87 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,11 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,02 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), l,31(t, J=7,2 Гц, 3H).
Соль HCl Соединения 705: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 7,87 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,37-7,24 (m, 4H), 7,19 (d, J=7,0 Гц, 2H), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,91 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=2,8, 8,5Гц, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,26-4,13 (m, 2H), 4,05 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,0 Гц, 3H).
Соединение 706: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,86 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,80-6,72 (m, 3H), 5,97 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,22 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,06-3,98 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 6H).
Соль HCl Соединения 706: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 7,97 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,5, 17,3 Гц, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,84 (dd, J=2,8, 8,5 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,74 (dd, J=2,6,
- 155 034171
8,4 Гц, 1H), 5,66 (ушир. s., 1H), 4,31 (d, J=5,3 Гц, 2H), 4,10-3,91 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 6H).
Соединение 707: 1H ЯМР (ДМСОЛ6, 400 МГц): δ 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,01 (t, J=2,4 Гц, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 2h), 6,83 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,76 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,24 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,06-4,00 (m, 4H), 3,84 (s, 3h), 3,63 (t, J=4,8, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,31 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Соль HCl Соединения 707: 1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,18-7,06 (m, 2H), 6,96-6,89 (m, 3H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,71 (ушир. s, 1H), 4,34 (ушир. s, 2H), 4,09-4,02 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,0 Гц, 3H).
Соединение 708 получали путем гидролиза 2-метокси-4,5-бис-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина посредством HBr с последующей стандартной реакцией, катализируемой ацетатом меди/пиридином/пиридин-Х-оксидом в ДМФА при 90°C с получением указанного конечного продукта.
1Н ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 7,71 (s, 1Н), 7,65-7,63 (m, 3Н), 7,56 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 2Н),
7,33 (s, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 6,60 (s, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н).
он
R
XXV-14
Р02(0Ьа)з,К3РО4
ДМФА, 110°С
OCF3
Соединение 122
XXV-15
Соединение 122 (1 экв.), фенол (XXV-14, 2 экв.) и K3PO4 (3 экв.) добавляли в ДМФА. Полученный раствор трижды дегазировали азотом и затем добавляли Pd2(dba)3 (0,2 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 14 ч в атмосфере N2. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА и фильтровали; полученный фильтрат промывали солевым раствором. Отделенную органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА =1/1) с получением конечного продукта.
Соединения 408-410 и 412-414 получали согласно общей схеме, как проиллюстрировано выше.
Соединение 408: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,74 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,49-7,45 (m, 3Н), 7,37-7,33 (m, 2Н), 7,30-7,22 (m, 4Н), 5,79 (s, 1Н), 3,94 (s, 3Н).
МС (иЭР) m/z (М+Н)+ 446,1.
Соединение 409: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,70 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,47-7,42 (m, 3Н), 7,37-7,33 (m, 2Н), 7,05-7,00 (m, 1Н), 6,98-6,96 (m, 1Н), 6,94-6,90 (m, 1Н), 5,84 (s, 1Н), 3,94 (s, 3Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 445,9.
Соединение 410: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,72 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
МС (иЭР) m/z (М+Н)+ 445,9.
Соединение 412: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 5H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
МС (иЭР) m/z (М+Н)+ 462,1.
Соединение 413: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 462,1.
Соединение 414: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,97 (s, 3H).
МС (иЭР) m/z (M+H)+ 462,1.
Соединения 533 и 535 получали путем взаимодействия Соединения 122 с соответствующим замещенным фенолом в ДМФА и KOH при 130°C в течение ночи.
Соединение 533: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,75 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,06 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,69 (d, J=9,2 Гц, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,15 (t, J=4,8 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,48 (s, 3H).
Соединение 535: 1H ЯМР (дМСО-d^ 400 МГц): δ 8,05~8,01 (m, 5H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,46 (s, 1h), 3,84 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 457,2.
Получение Соединения 664: К раствору Соединения 122 (210 мг, 0,569 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли пиридазин-3-илметанамина гидрохлорид (165 мг, 1,14 ммоль), NaOtBu (218 мг, 2,28 ммоль),
- 156 034171
Ксантфос (Xphos) (27,2 мг, 0,057 ммоль), предкатализатор 13 (44,8 мг, 0,057 ммоль). Полученную смесь дегазировали под вакуумом и трижды продували N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 ч. Смесь охлаждали до к.т. Полученную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании посредством ДХМ:MeOH (50:1-10:1) с получением Соединения 664 (50 мг, выход: 20%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 9,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,67 (t, 1H), 5,25 (s, 1h), 4,62 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H).
Соединение 696 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с 2-изопропоксиэтанолом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при
к.т. в течение 12 ч с получением конечного продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,78 (s, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,15 - 7,12 (m, 1Н), 6,89 - 6,81 (m, 2Н), 6,08 (s, 1Н), 4,22 - 4,18 (m, 2Н), 4,10-4,05 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,87-3,85 (dd, J=3,6, 5,6 Гц, 2Н), 3,77-3,74 (td, J=6,1, 12,2 Гц, 1н), 2,16 (s, 3Н),1,45 (t, J=6,9 Гц, 3Н), 1,27 (d, J=6,3 Гц, 6н).
МС (ИЭР) m/z (M+H+) 412,3.
Соединение 697 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с 2-(2-метоксиэтокси)этанолом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к.т. в течение 12 ч с получением конечного продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,79 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,13 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,89-6,81 (m, 2Н), 6,07 (s, 1Н), 4,25-4,20 (m, 2Н), 4,11-4,03 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,96-3,90 (m, 5Н), 3,78-3,72 (m, 2Н), 3,66-3,60 (m, 2Н), 3,45-3,40 (m, 3h), 2,16 (s, 3Н), 1,45 (t, J=6,9 Гц, 3Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H+) 428,3.
Соединение 698 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с тетрагидро-2Н-пиран-4-олом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к.т. в течение 16 ч с получением конечного продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,63 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,13 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,89-6,81 (m, 2Н), 6,10 (s, 1Н), 4,64 (t t, J=3,9, 8,0 Гц, 1H), 4,07 (q, J=6,9 Гц, 2H), 4,04-3,96 (m, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,64 (dt, J=1,8, 8,8 Гц, 2H), 2,21-2,12 (m, 5Н), 1,91 (ttd, J=4,0, 8,4, 12,8 Гц, 2H), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H+) 410,2.
Пример 11-D. Синтез Соединения 154 (схема XXVI)
Ацетон, обр. хол.
Etl / К2СО3
но т-СРВА, ДХМ обр. хол.
NaOH, еюн/н2о
Соединение 154
Pd2(dba)3,K3PO4
ДМФА, 110°С
Соединение XXVI-1 (1,0 г, 6,67 ммоль) и K2CO3 (1,38 г, 10 ммоль) добавляли в ацетон (25 мл). Далее добавляли EtI (1,14 г, 7,33 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждали до к.т. и удаляли растворитель. Далее полученный неочищенный продукт разбавляли посредством ЭА (100 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением Соединения XXVI-2 (870 мг, выход: 73%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Смесь Соединения XXVI-2 (1,2 г, 6,74 ммоль) и m-CPBA (1,5 г, 8,76 ммоль) в ДХМ (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли посредством ДХМ (100 мл), промывали насыщенным водн. Na2S2O3 и водн. K2CO3, сушили над Na2SO4. Проводили концентрирование под вакуумом с получением Соединения XXVI-3 (1,0 г, выход: неочищенного продукта 77%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Соединение XXVI-3 (1 г, 5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем медленно проводили обработку раствором NaOH (2,6 г) в H2O (3 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали и остаток разбавляли водой (10 мл). Полученную смесь обрабатывали HCl (водн) с обеспечением кислой реакции и подвергали экстракции посредством ЭА (3x50 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством
- 157 034171 флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 5:1^2:1) с получением Соединения XXVI-4 (800 мг, выход: ~100%).
Соединение 154 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 153 (101 мг, выход: 20%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 3H), 5,80 (s, 1H), 4,05 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,46 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (иЭр) m/z (M+H)+ 486.
Соединение 155 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 154, с использованием 3-хлор-4-этоксифенола вместо Соединения XXVI-4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,03-6,96 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,14 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 505,9.
Соединение 157 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 154, с использованием 2-этокси-5-гидроксибензонитрила вместо Соединения XXVI-4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,67 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,03 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,19 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,52 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 497.
Соединение 162 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 85, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола вместо Соединения XXII-4 и с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо Соединения XXII-7.
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 340,1.
Соединение 532 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 154, с использованием 4-хлор-1-(4-фторфенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2(1H)-она вместо Соединения 122 и с использованием фенола вместо Соединения XXIV-4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 4H), 5,79 (s, 1H), 3,93 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 362,1.
Соединение 534 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 532.
1H ЯМР (метанол-d^ 400 МГц): δ 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58-7,54 (m, 4H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,67 (s, 1H), 3,93 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (m+H)+ 378,1.
Пример 11-E. Синтез Соединения 542.
К смеси Соединения 1 (68 г, 0,465 моль) в толуоле (250 мл) добавляли CuI (17,9 г, 0,093 моль), (Me2NHCH2)2 (36,8 г, 0,418 моль) и NaOMe (50,2 г, 0,93 моль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение 8 ч. Смесь концентрировали с удалением толуола, разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством EtOAc. После стандартной обработки полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ПЭ) с получением Соединения 2 (39,5 г, выход: 60%).
К раствору Соединения 2 (28,7 г, 0,2 моль) в ДМФА (50 мл) добавляли NBS (35,5 г, 0,2 моль). Полученную смесь нагревали при 90°C в течение 8 ч. Полученное неочищенное соединение 3 собирали путем фильтрования. (22 г, выход: 50%).
К перемешиваемой смеси Соединения 3 (4 г, 18,1 ммоль), Соединения 4 (4,52 г, 21,72 ммоль) и K2CO3 (5 г, 36,2 ммоль) в ДМЭ/П^ (48 мл, об./об. = 5/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (668 мг, 0,91 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь снова дегазировали азотом и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором,
- 158 034171 сушили над безводным N'ibSO.i и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением Соединения 5 (2,8 г, выход: 69%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
К раствору Соединения 5 (500 мг, 2,24 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Соединение 6 (757,1 мг, 4,48 ммоль), NaOtBu (860,2 мг, 8,96 ммоль), Ксантфос (129,5 мг, 0,224 ммоль), Pd(OAc)2 (50,2 мг, 0,224 ммоль). Полученную смесь дегазировали под вакуумом и трижды продували N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле при элюировании посредством ДХМ:MeOH (50:1-10:1) с получением Соединения 7 (300 мг, 45%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Соединение 7 (300 мг, 1,01 ммоль) растворяли в водн. HBr (40%, 15 мл), полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. доводили рН полученной смеси до рН 4-5 посредством водн. NaOH (1 M), полученный осадок собирали путем фильтрования и сушили под вакуумом с получением Соединения 542 (40 мг, выход: 14%).
1H ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): δ 10,60 (s, 1Н), 8,81 (d, J=4,8 Гц, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (t, J=4,8 Гц, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,33 (t, J=5,2 Гц, 1H), 5,16 (s, 1h), 4,47 (d, J=5,2 Гц, 1h), 3,89 (s, 3H).
Соединение 544 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 542, с использованием пиридин-2-илметанамина вместо Соединения 6.
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 10,56 (s, 1H), 8,52-8,51 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90-7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,33 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,37-4,35 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H).
Пример 11-F. Синтез Соединения 536.
Соединение 536
Получение Соединения 3 проводили согласно общей методике. Смесь Соединения 3 (2,9 г, 8,5 ммоль) и Pd/C (0,29 г) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением Соединения 4 (2,7 г, выход: 98%).
Смесь Соединения 4 (2,5 г, 8 ммоль) в водн. HBr (40%, 20 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь приливали к воде, нейтрализовывали посредством NaHCO3 и затем подвергали экстракции посредством ДХМ/i-PrOH. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения 5 (2,05 г, выход: 86%).
Соединение 5 (2,4 г, 0,008 моль) в POCl3 (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После завершения полученный остаток разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством EtOAc. Следуя общей процедуре обработки, полученный остаток очищали посредством флэшхроматографии (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением Соединения 6 (560 мг, выход: 22%).
К смеси Соединения 6 (300 мг, 0,95 ммоль), KOH (107 мг, 1,91 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли фенол (134 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством EtOAc. Следуя общей процедуре обработки, полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 7 (232 мг, выход: 65%).
К раствору Соединения 7 (240 мг, 0,62 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли AcCl (0,8 мл, 0,93 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и полученную смесь разбавляли посредством ДХМ (100 мл), органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1) с получением Соединения 536 (132 мг, выход: 52%).
1Н ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): δ 10,12 (s, 1Н), 7,72 (m, 2Н), 7,67-7,63 (m, 2Н), 7,54-7,48 (m, 3Н), 7,417,37 (m, 1Н), 7,34-7,33 (m, 1Н), 7,29-7,26 (m, 2Н), 7,23-7,21 (m, 2Н), 7,11-7,09 (m, 1Н), 5,35 (s, 1Н), 2,03 (s,
- 159 034171
3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 415,1.
Соединение 537 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 536, с использованием Соединения 539 вместо Соединения 1. Стадию гидрогенирования проводили после замещения фенола. Вместо AcCl использовали TMS-NCO.
1H ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,86 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,39-7,30 (m, 5H), 6,93-6,91 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,84 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 402,0.
Соединение 545 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 536, с использованием (4-метоксифенил)бороновой кислоты вместо Соединения 1. Стадии гидрогенирования и реакции с AcCl не проводили.
Соединение 545 Соединение 540
Соединение 540: К раствору Соединения 545 (200 мг, 0,56 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1-хлор-2-метоксиэтан (68 мг, 0,72 ммоль) и K2CO3 (155 мг, 1,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи, затем разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА. После стандартной процедуры обработки полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением Соединения 540 (100 мг, выход: 43%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,16 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,46 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 418,1.
Пример 12-A. Синтез 4-метил, 5-фенилпирфенидоновых аналогов (схема XXVII).
R
I АгВ(ОН)2
XXVII-2
Т 1 Си(ОАс)2, Ру φ Ъ PyNO, ДХМ, МС 4 А, Н Ог
XXVII-1
В: Pd(PPh3)4, Na2CO3 толуол/ЕЮН/НгО, обр. хол. XXVII-5
С: Pd(dppf)CI2, Na2CO3 толуол/НгО, обр. хол.
Соединение XXVII-3: К раствору Соединения XXVII-1 (1 экв.) в ДХМ (0,1 ммоль/мл) добавляли соответствующую бороновую кислоту XXVII-2 (1,5-2 экв.), Cu(OAc)2 (1~3 экв.), пиридин (10 экв.) и пиридин-Х-оксид (2-3 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита 4А (200-500 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь фильтровали и промывали этилацетатом; фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
Три общие методики получения Соединения XXVII-5.
Способ А.
К смеси Соединения XXVII-3 (1 экв.), соответствующей бороновой кислоты XXVII-4 (1,2 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в ДМЭ /H2O (об./об. = 6/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к.т., концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с по лучением конечного продукта.
Способ В.
К смеси Соединения XXVII-3 (1 экв.), соответствующей бороновой кислоты XXVII-4 (1,2 экв.) и
Na2CO3 (2 экв.) в толуоле/EtOH/H2O (об./об./об. = 5/2/1) добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником
- 160 034171 в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к.т., концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
Способ С.
К смеси Соединения XXVII-3 (1 экв.), бороновой кислоты XXVII-4 (1,2 экв.) и Na2CO3 (2 экв.) в толуоле/Н2О (об./об. = 5/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к.т., концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
Соединения 163-171, 191, 194, 201-205, 552 получали согласно описанному выше Способу А. Соединения 172-177 получали согласно описанному выше Способу В. Соединения 195-198 получали согласно описанному выше Способу С.
Соединение 163: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,69-7,60 (m, 4H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
Соединение 164: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,47 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
Соединение 165: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,35 (m, 8H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
Соединение 166: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,53-7,49 (m, 1H), 7,44-7,37 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,307,19 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
Соединение 167: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,67 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,44-7,27 (m, 8H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
Соединение 168: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,43-7,35 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,84-6,78 (m, 3H), 4,04 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,6 Гц, 3H).
Соединение 169: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,98 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 3H), 7,227,18 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Соединение 170: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
Соединение 171: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,41 (m, 5H), 7,31-7,25 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 2,24 (s, 3H).
Соединение 172: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,07 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 5H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 337,0.
Соединение 173: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 348,0.
Соединение 174: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,54-7,50 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,297,24 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 364,0.
Соединение 175: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,26-7,22 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,16 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 338,2.
Соединение 176: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,46 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 280,1.
Соединение 177: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,77-7,68 (m, 4H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 348,1.
Соединение 191: 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,61-7,57 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,32-7,30 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 380,0.
Соединение 194: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51-7,48 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,27-7,13 (m, 4H),
6,60 (s, 1H), 2,11 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 364,1.
- 161 034171
Соединение 195: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,45 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
Соединение 196: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
Соединение 197: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,47 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,15 (s, 3H).
Соединение 198: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,42 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,15 (s, 3H).
Соединение 201: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,46 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,906,88 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,29 (s, 4H), 2,16 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 404,0.
Соединение 202: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,47 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,856,82 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 389,9.
Соединение 203: Na2CO3 использовали вместо K2CO3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,47 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 390,1.
Соединение 204: Pd(PPh3)4 использовали вместо Pd(dppf)Cl2, a Na2CO3 использовали вместо K2CO3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51-7,49 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,28 (s, 4H), 2,09 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 403,9.
Соединение 205: 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он использовали вместо Соединения XXVII-1. Na2CO3 использовали вместо K2CO3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,48 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,11-7,07 (m, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 417,8.
Соединение 552: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,04 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,397,36 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (dd, J=1,6, 4,4 Гц, 1H), 8,16 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 377,1.
Пример 12-B. Синтез 4-метил, 5-фенилпирфенидоновых аналогов (схема XXVIII).
Соединение XXVIII-3 получали согласно Способу А для получения Соединения XXVII-5.
Соединение XXVIII-4: Смесь Соединения XXVIII-3 в водн. HBr (48%) перемешивали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь концентрировали под вакуумом. Оставшуюся смесь нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения XXVIII-4.
Три общие методики получения Соединения XXVIII-5.
Способ 1.
К раствору Соединения XXVIII-4 (1 экв.) в ДХМ (0,1 ммоль/мл) добавляли соответствующую бороновую кислоту XXVIII-2 (1,5-2 экв.), Cu(OAc)2 (1~3 экв.), пиридин (10 экв.) и пиридин-Л-оксид (2-3 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита 4А (200-500 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь фильтровали и промывали этилацетатом; фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. Соединения 181-183, 178-180, 192 и 193 получали согласно Способу 1.
- 162 034171
Соединение 178: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,43-7,39 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 5H), 7,12-7,08 (m, 3H),
6,60 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 298,0.
Соединение 179: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,34 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,16 (d, J=8,4 Гц 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 327,9.
Соединение 180: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,38-7,33 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (t, J=8,8 Гц, 2H),
6,60 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,85 (s, 9H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 370,1.
Соединение 192: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,46 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,097,00 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)* 364,0.
Соединение 193: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,38-7,34 (m, 1H), 7,33-6,98 (m, 5H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 338,1.
Соединение 181: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,13 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6,86 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
Соединение 182: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,25-7,21 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6,95-9,92 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,28 (s, 4H), 2,11 (s, 3H).
Соединение 183: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,26-7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,88-6,80 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
Способ 2.
К перемешиваемой смеси 5-(4-фторфенил)-4-метилпиридин-2(1H)-она (203 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.), 1-бром-2-метил-4-(трифторметокси)бензола (382 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.) и K2CO3 (276 мг, 2 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли CuI (19 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 3 дней в защитной атмосфере N2. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли посредством ЭА (50 мл), промывали водой и солевым раствором, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 5:1^1:1) с получением Соединения 186 (40 мг, выход: 11%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,27-7,17 (m, 8H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 378,0.
XXVIII-5a XXVIII-6a Соединение 557
Соединение XXVIII-5a получали из Соединения ХХУ111-4а согласно описанному выше Способу 2. Соединение XXVIII-6a получали путем гидрогенирования (примерно 345 кПа (50 Psi)) Соединения XXVIII-5a в этаноле при к.т. в течение 4 ч. Соединение 557 получали в результате взаимодействия Соединения XXVIII-6a с TMS-NCO.
1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 8,21 (d, J=8 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,307,26 (m, 2H), 7,09 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 338,0.
Способ 3.
К перемешиваемой смеси 5-(4-фторфенил)-4-метилпиридин-2(Ш)-она (2,04 г, 10 ммоль, 1,0 экв.), 4-бромбензо^][1,3]диоксола (3,0 г, 15 ммоль, 1,5 экв.) и K2CO3 (2,76 г, 20 ммоль, 2 экв.) в ДМФА (50 мл) добавляли CuI (191 мг, 1 ммоль, 0,1 экв.) и 8-гидроксихинолин (140 мг, 1 ммоль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 3 дней в защитной атмосфере N2. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли посредством ЭА (250 мл), промывали водой и солевым раствором, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 5:1^1:1) с получением Соединения 184 (680 мг, выход: 21%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,35-7,32 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,8 Гц, 2H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 323,8.
Соединение 185 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 184, с использованием 5-бром-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксина вместо 4-бромбензо^][1,3]диоксола.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,28-7,24 (m, 3H), 7,11-7,06 (m, 3H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,57 (s, 1H),
- 163 034171
4,30-4,28 (m, 4H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 338,1.
Соединение 187: К раствору Соединения 172 (378 мг, 1,12 ммоль) в EtOH/H2O (10 мл, об./об. = 2/1) добавляли водн. H2SO4 (6 М, 2 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь концентрировали, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1) с получением Соединения 187 (200 мг, выход: 60%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,26-7,21 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 2,12 (s, 3H).
Соединение 188: К раствору Соединения 187 (80 мг, 0,102 ммоль) в ТТФДЬС) (2 мл, об./об. = 4/1) добавляли KOCN (10 мг, 0,112 ммоль) и AcOH (одну каплю). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь концентрировали, разбавляли посредством EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 188 (62,2 мг, выход: 67%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,12 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24-7,21 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,18 (s, 3H).
Соединение 559 получали путем взаимодействия Соединения XXVIII-4a с 2-фтор-5-иоданилином с использованием описанного выше Способа 3 с последующим взаимодействием с TMS-NCO.
1H ЯМР (ДМСОА, 400 МГц): δ 8,53 (s, 1H), 8,19 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,29-7,20 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 2,08 (s, 3H).
Пример 12-C. Синтез Соединения 199 (схема XXIX).
Соединение 87 XXIX-2 Соединение 199
К перемешиваемой смеси Соединения 87 (200 мг, 0,52 ммоль), Соединения XXIX-1 (92 мг, 0,68 ммоль) и Na2CO3 (60 мг, 1,4 ммоль) в ДМЭ412O (18 мл, об./об. = 8/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (140 мг, 0,99 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ДМЭ, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл), органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 2,5:1) с получением Соединения XXIX-2 (112 мг, выход: 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 376,09.
Соединение XXIX-2 (170 мг, 0,45 ммоль), TsNHNH2 (338 мг, 1,81 ммоль) и NaOAc (371 мг, 4,53 ммоль) добавляли в ДМЭ412O (20 мл, об./об. = 5/1). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ДМЭ, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл), органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 199 (107 мг, выход: 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,46 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 2,46-2,41(m, 2H), 1,12-1,07 (m, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 378,10.
Пример 12-D. Синтез Соединения 200 (схема XXX).
Соединение 87 ХХХ-2 Соединение 200
К перемешиваемой смеси Соединения 87 (150 мг, 0,270 ммоль), Соединения ХХХ-1 (135 мг, 0,4 ммоль) и K2CO3 (186 мг, 1,35 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (30 мг, 0, ммоль). Полу
- 164 034171 ченную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 120°C в течение ночи. Далее смесь концентрировали, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл), органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 5:1) с получением Соединения ХХХ-2 (135 мг, выход: 88%).
Смесь Соединения ХХХ-2 (100 мг, 0,259 ммоль) и сухого Pd/C в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере H2 при к.т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали и органический слой концентрировали с получением Соединения 200 (61,6 мг, выход: 61%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 2,85-2,77 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 6H).
Соединение 629: К смеси 5-бром-1-(4-этокси-2-метилфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она (1,5 г, 4,66 ммоль) и 4-(трибутилстаннил)пиридазина (3,44 г, 9,31 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,163 г, 0,233 ммоль) в атмосфере N2 при к.т. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на сили кагеле (ПЭ/ЭА = 1:2^ЭА) с получением Соединения 629 в виде твердого вещества желтого цвета (0,806 г, выход: 54%).
1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 9,33 (d, J=2,4 Гц, 1H), 9,21 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=2,4, 5,2 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,92 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,07 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 322,0.
Пример 12-D. Синтез Соединения 189 (схема XXXI)
Соединение XXXI-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXVII-3.
К раствору Соединения XXXI-3 (300 мг, 0,854 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли раствор NaOH (102 мг, 2,56 ммоль) в воде (8 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 4 ч. После концентрирования под вакуумом полученную смесь подкисляли посредством водн. HCl (1н). Далее полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии непосредственно, без дополнительной очистки (200 мг, выход: 72%).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 324,0.
Соединение XXXI-4 (150 мг, 0,464 ммоль), HOBT (70 мг, 0,51 ммоль), EDC-HCl (100 мг, 0,51 ммоль) и DIEA (260 мг, 2 ммоль) вносили в сухой ДХМ (5 мл), после чего добавляли NH4Cl (75 мг, 1,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (10 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 189 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (21,8 мг, выход: 17%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,89 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,13-6,99 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 2,14 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 344,9.
Соединение 190: К раствору Соединения XXXI-4 (250 мг, 0,77 ммоль), HATU (350 мг, 0,92 ммоль) и DIEA (300 мг, 2,3 ммоль) в сухом ДХМ (8 мл) добавляли метиламина гидрохлорид (78 мг, 1,16 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ДХМ:MeOH = 10:1) с получением Соединения 190 в виде твердого вещества белого цвета (159,3 мг, выход: 61%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,81 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,70 (ушир. s, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,96 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,14 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+h)+ 336,9.
- 165 034171
Пример 12-E. Синтез Соединения 206 (схема XXXII).
XXXII-5
OCF3
Соединение 206
К перемешиваемой смеси Соединения XXXII-1 (1,5 г, 9,15 ммоль), Соединения XXXII-2 (1,83 г, 9,15 ммоль) и K2CO3 (3,79 г, 27,45 ммоль) в ДМЭ/Н2О (50 мл, об./об. = 5:1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (1,34 г, 1,83 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x150 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 10:1—5:1—3:1) с получением Соединения XXXII-3 (600 мг, выход: 21%).
К перемешиваемой смеси XXXII-3 (400 мг, 1,7 ммоль), XXXII-4 (425,8 мг, 2,55 ммоль) и K2CO3 (703,8 мг, 5,1 ммоль) в ДМЭ/Н^ (50 мл, об./об. = 5:1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (120 мг, 0,17 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл), полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 3:1 —>1:1) с получением Соединения XXXII-5 (220 мг, выход: 46%).
МС (ИЭР) m/z [М+П]+ 283.
Смесь Соединения XXXII-5 (100 мг, 0,35 ммоль) в AcOH (5 мл) и водн. HBr (40%, 5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Далее полученную смесь нейтрализовывали водн. NaOH (1 М), подвергали экстракции посредством ЭА (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением XXXII-6 (80 мг, выход: 85%).
1Н ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 9,12 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,73-7,70 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,41-7,39 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (s, 1h), 6,30 (s, 1H), 1,90 (s, 3H).
Соединение 206 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXVII-3 (150 мг, выход: 58%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,79 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 429,1.
Пример 12-F. Синтез Соединения 207 (схема XXXIII).
Соединение XXXIII-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXII-5.
Соединение XXXIII-4 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXII-6.
К раствору Соединения XXXII-3 (450 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 2,2-диметоксипропане (9 мл) и TsOH (45,6 мг, 0,24 ммоль), полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЭА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения
- 166 034171
207 (200 мг, выход: 41%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,47 (m, 2H), 7,33-7,31 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,77-6,75 (m, 1h), 6,64-6,62 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 418.
Соединение 211 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 207, с использованием (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты вместо XXXII-2.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,46 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,75-6,73 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 417,9.
Соединение XXXII-2а получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXIII-3 с использованием бис-(пинаколато)дибора вместо Соединения XXXII-2 в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 415: К раствору Соединения XXXII-2а (200 мг, 1,06 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли K3PO4 (476 мг 2,11 ммоль), XXXII-3a (500 мг, 3,16 ммоль), Pd(PPh3)4 (122 мг, 0,106 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА =10/1) с получением Соединения 415 (128 мг, выход: 36%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (s, 1Н), 7,15-7,08 (m, 2Н), 6,98-6,96 (m, 1н), 6,62 (s, 1Н), 2,17 (s, 1Н).
MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 425,9.
Пример 12-G. Синтез Соединения 208 (схема XXXIV).
F
OCF3
Соединение 208
В колбу вносили Соединение XXXIV-2 (1 г, 4,2 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,27 г, 5 ммоль) и KOAc (0,5 г, 5 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл). Колбу трижды продували азотом. Далее в нее добавляли Pd(dppf)Cl2 (150 мг, 0,21 ммоль) и затем полученную смесь снова продували азотом. Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. После того как исходное вещество было израсходовано, смесь охлаждали до к.т., растворитель упаривали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством ЭА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 10:1-5:1) с получением Соединения XXXIV-2 (800 мг, выход: 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 208 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXII-5.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,45 (m, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 7,11-7,09 (m, 1Н), 7,02-6,97 (m, 2Н), 6,59 (s, 1Н), 2,14 (s, 3Н).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 425,9.
- 167 034171
К смеси Соединения XXXIV-1 (700 мг, 3,763 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли BnBr (954 мг, 15,465 ммоль) и K2CO3 (1,349 г, 7,523 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем ее концентрировали с удалением MeCN, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением Соединения XXXIV-2 (600 мг, выход: 58%).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 278,2.
Соединение XXXIV-3a получали путем сочетания по Сузуки Соединения XXXIV-2a и бис(пинаколато)дибора согласно стандартной методике, описанной выше. Соединение XXXIV-5a получали путем сочетания по Сузуки Соединения XXXIV-3a с Соединением XXXIV-4a согласно стандартной методике, описанной выше.
Смесь Соединения XXXIV-5a (250 мг, 0,704 ммоль) и Pd(OH)2/C (25 мг) в EtOH (10 мл) перемешивали при 1 атм H2 при 50°C в течение ночи. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением Соединения 565 (40 мг, выход: 22%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,35 (s, 1H), 7,16-7,06 (m, 2H), 6,92 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 266,1.
Пример 12-H. Синтез Соединения 209 (схема XXXV).
Вг
О
Na2CO3/Pd-118 диоксан/НгО, 90“С
Pd(dppf)CI2, КОАс диоксан, 90°С
OCF3
Соединение 210 в ТГФ (150 мл) добавляли ТЭА (4,06 г,
OCF3
Соединение 209
К раствору Соединения XXXV-1 (5 г, 27 ммоль)
0,04 ммоль). Далее порциями добавляли 2-хлорацетилхлорид (3,33 г, 0,03 ммоль) при 0°C. Через 20 мин полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°C и порциями добавляли NaH (60%, 2,2 г, 54 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин, затем при к.т. в течение 2 ч, после чего ее гасили водой. Растворитель удаляли под вакуумом и полученную смесь разбавляли водой. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением Соединения XXXV-2 (5,5 г, выход: 89%).
К раствору Соединения XXXV-2 (2,3 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (3,05 г, 12 ммоль), ацетат калия (2 г, 20 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (730 мг, 1 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при 90°C в течение ночи. Далее полученную смесь разбавляли посредством ЭА (200 мл) и фильтровали. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 3:1-1:1) с
- 168 034171 получением Соединения XXXV-4 (1,9 г, выход: 69%).
К раствору Соединения XXXV-4 (1,4 г, 5,1 ммоль) в диоксане/H2O (15 мл/3 мл) добавляли Соединение XXXV-5 (1,47 г, 4,2 ммоль), Na2CO3 (890 мг, 8,4 ммоль) и Pd-118 (137 мг, 6,21 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при 90°C в течение ночи. Далее полученную смесь разбавляли посредством ЭА (100 мл) и фильтровали. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 2:1-1:1) с получением Соединения 209 (1,36 г, выход: 64%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,05 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,9.
Соединение 210: Соединение 209 (400 мг, 0,96 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), порциями при перемешивании добавляли NaH (60%, 60 мг, 1,2 ммоль) при 0°C. Примерно через 30 мин добавляли йодметан (2,1 г, 14,6 ммоль); полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 14 ч. Далее смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1) с получением Соединения 210 (262 мг, выход: 63%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,48 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,38 (s, 3h), 2,15 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 431,0.
XXXV-4a Соединение 423 Соединение 428
Соединение XXXV-4a получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXV-4 с использованием 2-амино-6-бромфенола вместо Соединения XXXV-1.
К раствору Соединения XXV-4a (450 мг, 1,64 ммоль) в диоксане/Н^ (10 мл/2 мл), добавляли Соединение XXV-5 (516 мг, 1,49 ммоль), Na2CO3 (316 мг, 2,98 ммоль) и Pd-118 (50 мг, 0,08 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при 90°C в течение ночи. Далее полученную смесь разбавляли посредством ЭА (100 мл) и фильтровали. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением Соединения 423 (440 мг, выход: 65%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,59 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 7,02-6,98 (m, 1Н), 6,88-6,85 (m, 2Н), 6,58 (s, 1н), 4,62 (s, 2Н), 2,09 (s, 3Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,9.
К перемешиваемой смеси Соединения 423 (370 мг, 0,89 ммоль) в ацетоне (5 мл) порциями добавляли K2CO3 (180 мг, 1,33 ммоль) и йодметан (139 мг, 0,98 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением Соединения 428 (230 мг, выход: 60%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (s, 1Н), 7,11-7,07 (m, 1Н), 7,04-7,02 (m, 1h), 6,91-6,89 (m, 1Н), 6,58 (s, 1h), 4,62 (s, 2Н), 3,40 (s, 3Н), 2,08 (s, 3Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 431,0.
Соединения 424 и 425 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединений 423 и 428, с использованием 2-амино-5-бромфенола в качестве исходного вещества.
Соединение 424: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,49 (s, 1Н), 7,50-7,46 (m, 2Н), 7,35-7,31 (m, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 6,89-6,83 (m, 2Н), 6,59 (s, 1h), 4,65 (s, 2Н), 2,16 (s, 3Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,9.
Соединение 425: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,19 (s, 1Н), 7,01-6,92 (m, 3Н), 6,58 (s, 1Н), 4,65 (s, 2Н), 3,39 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 431,0.
Соединения 426 и 427 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединений 423 и 428, с использованием 2-амино-3-бромфенола в качестве исходного вещества.
Соединение 426: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,28 (s, 1Н), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 7,02 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 6,85-6,83 (m, 1Н), 6,59 (s, 1Н), 4,58 (s, 2Н), 1,97 (s, 3Н).
- 169 034171
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,9.
Соединение 427: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,46 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,61-4,50 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 431,0.
Соединение 566 получали путем взаимодействия Соединения 424 с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Нпираном в ДМФА в присутствии Cs2CO3 с последующим снятием защиты с гидроксигруппы с использо ванием TsOH-H2O.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,47 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,18~7,13 (m, 2H), 6,94 (d, J=7,2 Гц, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,16 (t, J=5,4 Гц, 2h), 3,98 (m, 2H), 2,16 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 461,0.
К раствору Соединения XXXV-1 (3 г, 16 ммоль) в сухом ДХМ (50 мл) добавляли ТЭА (3,2 г, 32 ммоль). Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°C, и медленно добавляли трифосген (1,6 г, 5,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т., затем гасили водой, подвергали экстракции посредством ДХМ (3x80 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением Соединения XXXV-2b (2,7 г, выход: 79%).
К раствору Соединения XXXV-2b (500 мг, 2,97 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) добавляли ТЭА (360 мг, 3,56 ммоль) и трифенилметилхлорид (Trt-Cl) (992 мг, 3,56 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т., затем приливали к воде, подвергали экстракции посредством ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением Соединения XXXV-3b (1,2 г, выход: 89%).
XXXV-4b получали согласно методике, аналогичной методике получения XXXV-4.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 503,9.
Соединение XXXV-6b получали согласно методике, аналогичной описанной в Способе А.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 645,1.
Соединение 429: Соединение XXXV-6b (800 мг, 1,24 ммоль) растворяли в растворе HCl/MeOH (4 М, 50 мл), полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Далее смесь концентрировали, полученный остаток разбавляли водой (20 мл) и доводили рН до 7-8 насыщенным водн. NaHCO3, проводили экстракцию посредством EtOAc (3x80 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10/1 —>5/1) с получением Соединения 429 (370 мг, выход: 74%).
Соединение 430 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 428, с использованием этилйодида вместо метилйодида.
- 170 034171 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,46 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,92 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (иЭР) m/z (М+Н)+ 431,1.
Соединение 553 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 429, с использованием 2-амино-4-бромфенола вместо Соединения XXXV-1.
1H ЯМР (ДМСО-Й6, 400 МГц): δ 7,64 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,48 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 403,0.
Соединение 554 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 430.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 7,66-7,63 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,86 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,26 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 431,1.
К раствору Соединения XXXV-1c (200 мг, 1,08 ммоль) в сухом ТГФ(15 мл) добавляли CDI (262 мг, 1,62 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем гасили водой, подвергали экстракции посредством ЭА, полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 10:1) с получением Соединения XXXV-2c (160 мг, выход: 70%).
К раствору Соединения XXXV-2c (5,3 г, 25 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,5 г, 37,5 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., затем медленно добавляли SEM-Cl (6,2 г, 37,5 ммоль) и далее реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЭА, полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 15:1^5:1) с получением Соединения XXXV-3c (2,7 г, выход: 31%).
Соединение XXXV-4c получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 423. Соединение 555 получали путем кислотного гидролиза Соединения XXXV-4c.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,62-7,57 (m, 3H), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,137,06 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 403,1.
Соединение 556 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 430.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,63-7,57 (m, 3H), 7,46-7,44 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,137,11 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,62 (s, 1h), 3,94 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,36 (t, d=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 431,0.
Соединение 558 получали путем взаимодействия Соединения 429 с (2-бромэтокси)(третбутил)диметилсиланом в ацетоне в присутствии K2CO3 с последующим снятием защитной группы TBDMS с использованием TBAF.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,19 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,88 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,67 (t, J=8,0 Гц, 2H), 4,19 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 447,2.
- 171 034171
Соединение XXXV-2d получали согласно аналогичной методике, описанной для синтеза Соединения XXXV-2c. XXXV-4d получали путем взаимодействия XXXV-2d с этилйодидом с последующим сочетанием по Сузуки с использованием стандартной методики, описанной для синтеза Соединения XXXV-4b.
Соединение XXXV-6d получали путем взаимодействия Соединения XXXV-4d с Соединением XXXV-5d с использованием Способа А, описанного в настоящем документе. Соединение 562 получали путем кислотного гидролиза Соединения XXXV-6d.
1H ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 11,65 (s, 1H), 7,35~7,39 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,95 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,6 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М-II)' 270,9.
Соединение 662 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 562 с использованием ClCH2COCl вместо CDI в реакции с Соединением XXXV-1. Следующую реакцию с EtI не проводили. После второй реакции сочетания по Сузуки использовали метилйодид для метилирования протона в бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-оновом фрагменте до проведения гидролиза посредством HBr.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 270,9.
Соединение 663 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 562, с использованием Trt-Cl вместо EtI в реакции с Соединением XXXV-2d, а вместо Соединения XXXV-5d использовали 5-бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиридин-2(1H)-он. На последней стадии удаляли тритильную группу посредством HCl в растворе в MeOH.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 11,73 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,00 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H), 2,05 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 243,1.
xxxv’4e XXXV 6e Соединение 563 H
Соединение XXXV-4e получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXV-4, с использованием 2-амино-5-бромфенола вместо Соединения XXXV-1. Соединение XXXV-6e получали путем взаимодействия Соединения XXXV-4e с Соединением XXXV-5e согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 423. Соединение 563 получали путем метилирования Соединения XXXV^ с последующим гидролизом посредством HBr.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 11,54 (s, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Соединение 564 Соединение 564 получали из Соединения XXXV-3b согласно схеме синтеза, описанной выше. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,26-7,23 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,92 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 270,9.
- 172 034171
Соединение 567 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XXXV-4 с SEM-защищенным 5-бром-4-метилпиридин-2(1Н)-оном с последующим гидролизом посредством HCl.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 11,54 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,64 (s,2H), 2,04 (s, 3h).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 257,0.
Пример 13-A. Синтез 4-Метил, 5-пиразоловых аналогов (схема XXXVI).
К раствору Соединения XXXVI-1 (1 экв.) в ДМЭ/Н2О (об./об. = 10/1) добавляли K2CO3 (2 экв.), XXXVI-2 (1,5 экв.), Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэшхроматографии с получением конечного продукта.
Соединение 217: 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,85-7,65 (m, 3Н), 7,59-7,55 (m, 2Н), 7,48-7,45 (m, 1Н), 7,17-7,14 (m, 1Н), 6,57 (s, 1Н), 2,31 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н).
Соединение 218: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,60 (s, 2Н), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,24 (s, 1Н), 6,59 (s, 1Н), 2,22 (s, 3Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 336,0.
Соединение 219: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,58 (s, 2Н), 7,16-7,10 (m, 2Н), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 220: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,59 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 6,60 (s, 3H), 3,86 (s, 9H), 2,23 (s, 3Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 342,1.
Указанные 4-метил, 5-(1-Ме) пиразоловые аналоги были получены согласно той же методике, по которой получали Соединение XXXVI-3, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения XXXVI-2.
Соединение 221: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50 (s, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 6,59-6,55 (m, 4H), 3,86 (s, 12H), 2,30 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 356,0.
Соединение 226: 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,81-7,71 (m, 5H), 7,59-7,57 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 334,1.
Соединение 227: 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,51-7,47 (m, 2H), 7,38-7,37 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 350,1.
Соединение 228: 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,86-7,84 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 334,1.
Соединения 225, 229 и 230 получали согласно Способу 1, описанному в примере 12-B.
Соединение 225: 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,08 (s, 1Н), 8,13 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 322,9.
Соединение 229: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,45 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3h).
МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 314,1.
- 173 034171
Соединение 230: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 283,9.
Соединение 222 получали согласно модифицированной методике Способа 1 с использованием ДМСО вместо ДХМ и без использования молекулярного сита.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,45 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 324.
Соединения 223 и 224 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 222.
Соединение 223: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,83-6,79 (m, 2H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 310,0.
Соединение 224: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,17 (s, 1H) 7,81 (s, 1H), 7,70-7,67 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 307,1.
Соединения 231 и 232 получали согласно Способу 3, описанному в примере 12-В.
Соединение 231: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,06 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,87-6,72 (m, 4H), 4,28-4,22 (m, 4H), 3,96 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 323,9.
Соединение 232: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,93-6,85 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 309,8.
Соединение 431 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXVI-3 с использованием Pd-118 и K3PO4 вместо Pd(dppf)Cl2 и K2CO3. Далее указанную Boc-защитную группу удаляли в растворе HCl/MeOH при к.т.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,59 (s, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 285,9.
Пример 13-B. Синтез Соединения 233 (схема XXXVII).
^11-° Соединение 233а
Раствор Соединения XXXVII-1 (10 г, 53,4 ммоль) в HCOOH (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, после этого его охлаждали до к.т., медленно добавляли водн. NaOH (10%), пока реакция смеси не стала основной. Далее проводили экстракцию посредством EtOAc (3x100 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением Соединения XXXVII-2 (9 г, выход: 85%).
К раствору Соединения XXXVII-2 (5 г, 25,4 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли p-TsOH (1,3 г, 7,6 ммоль), дигидропиран (DHP) (35 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде и полученную водную смесь подвергали экстракции посредством ЭА (3x50 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения XXXVII-3 (4,8 г, выход: 67%).
К раствору Соединения XXXVII-3 (1 г, 3,5 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли KOAc (0,69 г, 7 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (0,95 г, 3,67 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,25 г, 0,035 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь дегазировали азотом и затем нагревали с обратным холо
- 174 034171 дильником в течение ночи. Полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, и полученную водную смесь подвергали экстракции посредством ЭА (3x60 мл), Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения XXXVII-4 (0,8 г, выход: 70%).
Соединение XXXVII-6 получали согласно методике, описанной для синтеза Соединения 222.
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 390,1.
Соединение XXXVII-6 (200 мг, 0,5 ммоль) растворяли в растворе HCl/диоксан (4 М, 50 мл), полу ченную смесь перемешивали в течение ночи при к.т., смесь концентрировали с получением гидрохлоридной соли Соединения 233а (120 мг, выход: 79%).
1H ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 9,66 (s, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 305,9.
Соединение 235 получали из Соединения 122 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 199.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,76 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 4H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,19 (t, J=7,6 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 364,0.
Пример 13-C. Синтез Соединения 236 (схема XXXVIII)
Соединение 122 χχχνιιι-3
Соединение 236
К перемешиваемой смеси Соединения 122 (200 мг, 0,54 ммоль), Соединения XXXVIII-2 (270 мг, 0,81 ммоль) и K3CO3 (150 мг, 1,08 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (60 мг, 0,054 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 120°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением растворителя, разбавляли H2O (10 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением XXXVIII-3 (130 мг, выход: 64%).
Смесь Соединения XXXVIII-3 (130 мг, 0,259 ммоль) и Pd/C в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере H2 при к.т. в течение 1 часа. Полученную смесь фильтровали и концентрировали с получением Соединения 236 (86,2 мг, выход: 66%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,45 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 1h), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 378,1.
Пример 13-D. Синтез Соединения 238 (схема XXXIX).
B(OH)2
OCF3
XXXIX-5
Cu(OAc)2 , Py, PyNO, MC 4 А, ДХМ, O2
К перемешиваемой смеси Соединения XXXIX-1 (400 мг, 2,4 ммоль), XXXIX-2 (500 мг, 2,18 ммоль) и K3PO4 (2 М, 1,1 мл, 2,2 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (160 мг, 0,218 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь снова дегазировали азотом и перемешивали при
- 175 034171
90°C в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством H2O (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением Соединения XXXIX-3 (400 мг, выход: 67%).
Смесь Соединения XXXIX-3 (400 мг, 1,48 ммоль) в водн. HBr (40%, 10 мл) и HOAc (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь приливали к воде (20 мл), нейтрализовывали посредством Na2CO3 и затем подвергали экстракции посредством ДХМ/i-PrOH (3x30 мл, об./об. = 9/1). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения XXXIX-4 (220 мг, выход: 58%) в виде масла светло-желтого цвета.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 257,9.
Соединение 238 получали согласно общей методике, описанной в Способе 1 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (80 мг, выход: 24%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,46-7,40 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 418,0.
Соединение 237 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 238, с использованием (1,3,5-триметил-Ш-пиразол-4-ил)бороновой кислоты вместо Соединения XXXIX-1 и 5-бром-2-метокси-4-метилпиридина вместо Соединения XXXIX-2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,45-7,41 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 378,2.
Соединение 239 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 238, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо Соединения XXXIX-5 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,40 (s, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,02 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,40 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 392,1.
Пример 13-E. Синтез Соединения 234 (схема XL).
В(ОН)2
Соединение 234
Соединение XL-6 получали согласно описанной в данном разделе схеме синтеза.
К раствору Соединения XL-6 (100 мг, 0,34 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли Соединение 2иодпропан (83,7 мг, 0,51 ммоль) и K2CO3 (84 мг, 0,68 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь приливали к ледяной воде, подвергали экстракции посредством ЭА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 234 (50 мг, выход: 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,46 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,786,76 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,34 (d, J=6 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 337,9.
Соединение 240 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 234, с использованием 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2(1H)-она вместо Соединения XL-1 и
- 176 034171 (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо Соединения XL-2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,46 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 3,94 (s,
3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 403,9.
Пример 14-A. Синтез Соединения 243 (схема XLI). (n-Bu)3SnCI
Sn(n-Bu)3
LDA, ΤΓΦ, -70°C
К раствору Соединения XLI-1 (0,8 г, 10 ммоль) и (n-Bu)3SnCl (3,7 г, 11 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли раствор LDA (1 М в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль) при -70°C в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водн. NH4Cl (50 мл) и подвергали экстракции посредством ЭА (3x50 мл), органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 1/1) с получением Соединения XLI-2 (1 г, выход: 27%).
К смеси Соединения XLI-3 (0,2 г, 0,58 ммоль) и Соединения XLI-2 (0,43 г, 1,2 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,04 г, 0,058 ммоль) в атмосфере N2 при к.т. Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл) и подвергали экстракции посредством CH2Cl2 (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (при элюировании посредством ЭА) с получением Соединения 243 (0,16 г, выход: 80%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,25-9,20 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+И)+ 348,0.
Соединение 241: К перемешиваемой смеси XLI-3 (300 мг, 0,86 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (160 мг, 1,04 ммоль) и K3PO4 (0,86 мл, 1,72 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (100 мг, 0,086 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 241 (122 мг, выход: 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,63 (s, 1H), 8,57-8,56 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,14 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 347,1.
Соединение 242 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 241, с использованием пиридин-4-илбороновой кислоты вместо пиридин-3-илбороновой кислоты.
1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 8,60 (d, J=4,8 Гц, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 347,1.
Соединение 247 получали согласно Способу 4: К раствору Соединения XLI-3 (900 мг, 2,59 ммоль) в диоксане/Н2О (12 мл, об./об. = 5/1) добавляли K2CO3 (720 мг, 5,18 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (600 мг, 2,85 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (180 мг, 0,26 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 100°C под действием микроволнового излучения в течение 40 мин. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 10:1 1:1) с получением Соединения 247 в виде твердого вещества желтого цвета (175 мг, выход: 20%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,53 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,23(s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
- 177 034171
Соединение 254 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[4]оксазола вместо Соединения XL-4 и с использованием 5-XLI-3 вместо Соединения XL-3 в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,16 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,35-
7,29 (m, 3H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,15 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 387,0.
Соединение 255 получали в виде твердого вещества желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 254, с использованием (1-метил-Ш-индол-5-ил)бороновой кислоты и Na2CO3 вместо K2CO3.
1H ЯМР (ДМСО-df,. 400 МГц): δ 7,65-7,63 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 5H), 7,35 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,16 (dd, J=1,6, 8,4 Гц, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,20 (d, J=2,8 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Соединение 259 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 255, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[с][1,2,5]оксадиазола.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,90 (dd, J=1,2, 9,6 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
Соединение 251 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 255, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоП]тиазола.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,39-
7,32 (m, 3H), 7,27 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
Соединение 244 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-3, путем взаимодействия 5-(1H-имидазол-1-ил)-4-метилпиридин-2(1H)-она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,60 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,01 (s, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 336,1.
Соединение 245 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, путем взаимодействия Соединения XLI-3 с 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Шиндазолом.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,99 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,34-7,23 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 400,1.
Соединение 246 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, путем взаимодействия Соединения XLI-3 с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Hиндазолом.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 400,1.
Соединение 249 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, путем взаимодействия Соединения XLI-3 с 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Шиндазолом.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52~7,50 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,29~7,28 (m, 2H), 7,07 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 400,0.
Соединение 250 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, путем взаимодействия Соединения XLI-3 с 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Hиндазолом.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,34~7,32 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 400,0.
Соединение 258 получали в виде твердого вещества желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, с использованием 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-индола вместо Соединения XL-4 и с использованием Соединения XLI-3 вместо Соединения XL-3.
1H ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): δ 7,66-7,62 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 398,9.
Соединение 260 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, с использованием 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоН]тиазола вместо Соединения XL-4 и с использованием Соединения XLI-3 вместо Соединения XL-3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,05 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,37-
7,32 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
- 178 034171
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 403,0.
Соединение 432 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 243, с использованием Pd-118 и K3PO4 вместо Pd(dppf)Cl2 и K2CO3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,25 (d, J=5,2 Гц, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 297,9.
Пример 14-B. Синтез Соединения 248 (схема XLII).
В колбу вносили Соединение XLI-3 (0,8 г, экв.), Соединение XLII-2 (1,02 г,
2,30 ммоль,
4,60 ммоль, 2 экв.), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,094 г, 0,11 ммоль, 0,05 экв.), K3PO4 (1,22 г, 4,60 ммоль, 2 экв.) и 50 мл диоксана, трижды проводили продувку азотом. Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 8 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (3x80 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили перекристаллизацию из ЭА с получением Соединения XLII-3 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,4 г, выход: 48%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 362,9.
В колбу вносили Соединение XLII-3 (300 мг, 0,83 ммоль, 1 экв.), NaHCO3 (139 мг, 1,66 ммоль, 2 экв.), водн. 2-хлорацетальдегид (40%, 1,6 г, 8,3 ммоль, 10 экв.) и 20 мл EtOH. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, подвергали экстрак ции этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 2/1) с получением Соединения 248 в виде твердого вещества коричневого цвета (145,5 мг, выход: 45%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 386,9.
1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 9,05 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,64 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,55 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
Соединение 252 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 248, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина вместо Соединения XLII-2.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 386,9.
1H ЯМР (ДМСО-dg, 300 МГц): δ 8,62 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66-7,53 (m, 6H), 7,33 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
Пример 14-C. Синтез Соединения 253, 256 и 257 (схема XLIII).
- 179 034171
К раствору Соединения XLIII-1 (600 мг, 1,7 ммоль) в 5 мл NMP добавляли CuCN (462 мг, 5,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до 180°C в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением Соединения XLIII-2 (400 мг, выход: 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору Соединения XLIII-2 (300 мг, 1 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляли NaN3 (130 мг, 2 ммоль) и Cu(OAc)2 (360 мг, 2 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°C под действием микроволнового излучения в течение 20 мин. Далее смесь фильтровали при 70°C, фильтрат охлаждали до к.т., смесь фильтровали снова. Оставшееся твердое вещество растворяли в HCl/MeOH (4 М), перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением Соединения 253 (50 мг, выход: 14,5%) в виде твердого вещества черного цвета.
1H ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,17 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 338,0.
К раствору Соединения 253 (200 мг, 0,59 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляли CH3I (100 мг, 0,7 ммоль) и K2CO3 (170 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 1/1) с получением Соединения 256 (130 мг, выход: 62%) и Соединения 257 (40 мг, выход: 19%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,38 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 351,9.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,44 (m, 3H), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 351,9.
Соединения 261-264 получали согласно общей методике, описанной в настоящем документе.
Соединение 261: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,04 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,42-
7,28 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 402,8.
Соединение 262: МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 352,8.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,87 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
Соединение 263: 1H ЯМР (Д\1СО-й... 400 МГц): δ 9,42 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,51-7,45 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 1,98 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 402,9.
Соединение 264: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,54 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 353,1.
Пример 15ю 5-Бромпиридоновые аналоги.
Соединения 265-273 получали согласно Способу 1, приведенному в примере 12-В, с использованием 5-бромпиридин-2(Ш)-она, реагирующего с соответствующими бороновыми кислотами.
Соединение 265: 1H ЯМР (Д\1СО-й... 400 МГц): δ 7,97 (s, 1H), 7,63 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,48 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 268,1.
Соединение 266: 1H ЯМР (Д\1СО-й... 400 МГц): δ 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 3H), 6,88 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,21 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 280,0.
Соединение 267: 1H ЯМР (Д\1СО-й... 400 МГц): δ 7,92 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,45 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 310,0.
Соединение 268: 1H ЯМР (Д\1СО-й... 400 МГц): δ 8,07 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,65 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 6,51 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 319,9.
Соединение 269: 1H ЯМР (ДМСО-й... 400 МГц): δ 7,98 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 6,48 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 285,8.
Соединение 270: 1H ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): δ 8,03 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,66-7,59 (m, 3H), 7,53-7,50 (m, 2H), 6,50 (d, J=10 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 335,9.
Соединение 271: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 10,17 (s, 1H), 7,96 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H),
- 180 034171
7,67-7,58 (m, 2H), 7,44 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,49 (d, J=10 Гц, 1H), 2,07 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+ Na)+ 328,9.
Соединение 272: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 7,98 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 6,47 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 267,8.
Соединение 273: 1H ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц): δ 7,83 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,47 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,07 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 307,9.
Пример 16. 5-Замещенные аналоги пиридона.
Соединения 274-278, 280 и 281 получали согласно Способу 1, приведенному в примере 12-В, путем взаимодействия 5-трифторметилпиридин-2(Ш)-она с соответствующими бороновыми кислотами.
Соединение 274: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,73 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 3H), 6,74 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 257,9.
Соединение 275: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 2H), 6,73 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 324,1.
Соединение 276: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,74 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,036,99 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,72 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+Ы)+ 270,1.
Соединение 277: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 10,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,66 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,07 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 296,9.
Соединение 278: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 8,13 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,61 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,31 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 298,1.
Соединение 280: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,67 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,32-
7,28 (m, 2H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 258,1.
Соединение 281: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,61-7,53 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 3H), 6,76 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 273,9.
Соединение 279 получали согласно Способу 2, приведенному в примере 12-В путем взаимодействия 5-трифторметилпиридин-2(Ш)-она с 5-бромпиридином.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,31 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,78 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 242,0.
Соединение 282 получали согласно Способу 1, представленному в примере 12-В, путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(Ш)-она с (3,4,5-трифторфенил)бороновой кислотой.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,59 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 239,9.
Соединение 283 получали согласно Способу 2 путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(Ш)-она с 1-фтор-2-иодбензолом.
1H ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 7,42-7,31 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,62 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,09 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+Ы)+ 204,1.
Соединение 285 получали согласно общим способам, описанным в настоящем документе.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,47 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,10 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,64 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 214,2.
Соединение 287: К смеси 5-бром-1-фенилпиридин-2(Ш)-она (0,25 г, 1 ммоль) и этинилтриметилсилана (5 мл) в ДМФА (10 мл) и ТЭА (2 мл) добавляли CuI (0,02 г, 0,1 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (0,07 г, 0,1 ммоль). Полученную смесь продували азотом в течение 5 мин и перемешивали в атмосфере N2 при 100°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь обрабатывали с получением промежуточного продукта (0,16 г, выход: 60%), который смешивали с TBAF (0,16 г, 0,6 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) и перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Органический слой концентрировали и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением Соединения 287 (0,08 г, выход: 68%).
- 181 034171 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,6 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,54-7,35 (m, 6H), 6,63 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,03 (s, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 196,1.
Пример 17 5-Фенилпиридоновые аналоги
Соединения 288-331 получали согласно методикам, аналогичным описанным в настоящем документе в Способах А-С и Способах 1-4.
Соединение 288: 1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 7,91-7,87 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,22 (t, J=8,8 Гц, 2H), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,57 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,0 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 324,1.
Соединение 289: 1H ЯМР (ДМСОЦ6, 400 МГц): δ 8,05 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,24 (t, J=8,8 Гц, 2H), 6,62 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 333,9.
Соединение 290: 1H ЯМР (ДМСОЦ6, 400 МГц): δ 8,02-7,94 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,36-7,22 (m, 2H), 6,62 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 284,0.
Соединение 291: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,69 (dd, J=2,4, 9,6 Гц, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,487,35 (m, 6H), 7,08 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6,78 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 300,1.
Соединение 294: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,72-7,70 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 6H), 7,37-
7,32 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 6,74 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 266,0.
Соединение 295: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,73-7,70 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 5H), 7,36-
7,32 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 3H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 277,9.
Соединение 296: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,73-7,70 (m, 1H), 7,52-7,40 (m, 6H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 3H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 266,1.
Соединение 297: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,76-7,65 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 4H), 7,38-
7,32 (m, 1H), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 315,2.
Соединение 298: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,76-7,73 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 5H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,77 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,06 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,44 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 305,9.
Соединение 308: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,69-7,66 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J=8 Гц, 2H), 7,25-7,15 (m, 3H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 296,0.
Соединение 309: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,68-7,65 (m, 1H), 7,35 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 5H), 6,75 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,83 (s, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 308,0.
Соединение 310: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,72-7,69 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 3H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 311,9.
Соединение 314: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,68 (dd, J=2,8, 9,6 Гц, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,41-
7,29 (m, 6H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 315,9.
Соединение 315: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,68-7,65 (m, 1H), 7,56 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,42-7,28 (m, 6H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,76 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 312,0.
Соединение 316: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,67-7,64 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,63-4,55 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 340,1.
Соединение 317: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 8,09 (m, 1H), 7,96 (dd, J=2,8, 9,6 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,59 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 299,9.
Соединение 318: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,73-7,66 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 4H), 6,78 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 349,9.
Соединение 319: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,68-7,65 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,34- 182 034171
7,28 (m, 3H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 311,9.
Соединение 320: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,11 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61-7,32 (m, 7H), 6,60 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 299,9.
Соединение 321: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,42 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 3H), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,41 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 340,1.
Соединение 322: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,73-7,69 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,46-7,29 (m, 8H), 6,79 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 316,0.
Соединение 292: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,36-8,31 (m, 2H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,78 (d, J=9,2 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 310,8.
Соединение 299: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,77 (ушир. s, 2H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,51-7,32 (m, 8H), 6,77-6,72 (m, 1H).
МС (ИЭР) m/z (М+Ы)+ 249,2.
Соединение 302: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,78-7,75 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 8H),
7.35- 7,32 (m, 1H), 6,79 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 282,2.
Соединение 300: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,27 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,51-7,35 (m, 6H), 6,79 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 250,0.
Соединение 301: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,76-7,72 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 7H), 7,38-7,27 (m, 3H),
6.78 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 265,9.
Соединение 311: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,26 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 7,72 (dd, J=2,8, 9,6 Гц, 1H),
7,41 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 2H), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 279,9.
Соединение 323: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,82 (ушир. s, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 4H), 6,79 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 283,1.
Соединение 312: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,71-7,68 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 4H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,76 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 296,0.
Соединение 324: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,70-7,67 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37-7,28 (m, 5H),
6.79 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 300,1.
Соединение 303: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 6H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,59 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z z (М+Ы)+ 312,0.
Соединение 304: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 7,95-7,76 (m, 6H), 7,59-7,54 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,60 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 345,9.
Соединение 305: 1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 7,89-7,82 (m, 2H), 7,66-7,54 (m, 4H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 2H), 6,56 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 308,0.
Соединение 306: 1H ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): δ 7,91-7,87 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,59 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 296,1.
Соединение 307: 1H ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): δ 7,88-7,82 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 4H), 6,56 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,0 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 336,1.
Соединение 313: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,69-7,66 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,49-7,42 (m, 4H),
7.36- 7,29 (m, 3H), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 281,9.
Соединение 293: 1H ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): δ 7,90-7,87 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,26-7,13 (m, 3H), 6,65-6,54 (m, 4H), 5,40 (ушир. s, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 280,9.
- 183 034171
Соединение 325: 1H ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц): δ 8,13 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,86-7,81 (m, 4H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 4H), 6,64 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 344,9.
Соединение 326: 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 7,88 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 4H), 6,37 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 345,2.
Соединение 327: 1H ЯМР (ДМСО-О... 400 МГц): δ 8,15 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,87-7,82 (m, 4H), 7,64-7,57 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 6,65 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 360,9.
Соединение 328: 1H ЯМР (ДМСО-О... 400 МГц): δ 8,09 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 4H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,62 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 356,9.
Соединение 329: 1H ЯМР (ДМСО-О... 400 МГц): δ 8,21 (s, 1H), 8,02 (dd, J=2,4, 9,6 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87-7,65 (m, 7H), 7,40 (s, 2H), 6,65 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 394,9.
Соединение 330: 1H ЯМР (ДМСО-О... 400 МГц): δ 8,08 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,39-7,36 (m, 4H), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,60 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,0 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 384,8.
Соединение 331: 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 8,11 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,87-7,81 (m, 4H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,63 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 356,9.
Пример 18. 2(Ш)-Тионовые аналоги.
Соединения 332-339 и 341-343 получали согласно общей методике: К раствору пирфенидонового аналога (1 экв.) в толуоле добавляли реагент Лавессона (0,6 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до к.т. полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (при элюировании посредством петролейного эфира/EtOAc) с получением конечных тионовых аналогов.
Соединение 332: 1H ЯМР (ДМСО-О... 400 МГц): δ 7,83 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,08-7,04 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 231,9.
Соединение 333: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,67 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41-7,38 (m, 5H), 7,15 (d, J=9,0 Гц, 1H), 2,17 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 285,9.
Соединение 334: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J=9,0 Гц, 2H), 4,60-4,52 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,0 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 259,9.
Соединение 335: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,68 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,37 (s, 1H),
7,30 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (dd, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 2,18 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 236,2.
Соединение 336: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37-7,10 (m, 5H),
2,17 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 219,9.
Соединение 337: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,75-7,57 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Гц, 1H),
2,17 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 270,0.
Соединение 338: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,21-7,08 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 219,9.
Соединение 339: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,11 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,86-6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 231,9.
Соединение 341: 1H ЯМР (ДМСО-О... 400 МГц): δ 7,84 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 4H), 7,37 (dd, J=2,0, 9,2 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 236,1.
Соединение 342: 1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 7,73 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (М+H)' 260,1.
- 184 034171
Соединение 343: 1H ЯМР (ДМСОЛ6, 400 МГц): δ 10,17 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,31 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 6,96 (t, J=6,4 Гц, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 258,9.
Пример 19. 5-Гетероциклзамещенные аналоги.
Соединения 344-346 получали согласно методике, аналогичной приведенной на схеме XXVIII, Способ 1.
Соединение 344: 1H ЯМР (ДМСОЛ6, 400 МГц): δ 9,11-9,09 (m, 3H), 8,26 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,64 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 267,8.
Соединение 345: 1H ЯМР (ДМСО-d* 400 МГц^ 9,13 (m, 3H), 8,31 (m, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,617,57 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,68 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 267,7.
Соединение 346: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,20 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,54 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,86 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (m+h)+ 289,9.
Соединение 347 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 243: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,34 (d, J=2,4 Гц, 1H), 9,20 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,79-77,4 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 6,85 (d, J=9,6 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 334,9.
Соединение 348 получали согласно методике, аналогичной приведенной на схеме XXVIII, Способ 1, за исключением того, что промежуточное соединение первой стадии получали путем взаимодействия имидазола с 5-бром-2-метоксипиридином в ДМСО в присутствии L-пролина, CuI, K2CO3 и молекулярного сита 4А.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,53-7,47 (m, 4H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,0 Гц, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 321,9.
Пример 20. 3-Метилзамещенные аналоги (схема XLIV).
В(ОН)2
К раствору Соединения NaOMe (5,29 г, 98 ммоль) в MeOH (500 мл) порциями добавляли Соединение XLIV-1 (10 г, 49 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученный раствор охлаждали, медленно гасили водой, подвергали экстракции посредством ПЭ (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением Соединения XLIV-2 (8,0 г, выход: 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение XLIV-5 получали согласно методике, аналогичной методике согласно Способу 1 получения Соединения XXVIII-5.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,51-7,35 (m, 7H), 2,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 265,8.
Соединения 349, 351 и 353 получали путем взаимодействия Соединения XLIV-5 с соответствующей бороновой кислоты или сложным эфиром согласно методике, аналогичной описанной в Способе А.
Соединение 349: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,68-7,52 (m, 2H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 200,0.
Соединение 351: 1H ЯМР (ДМСОЛ6, 300 МГц): δ 7,80 (m, 2H), 7,78-7,62 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 5H), 7,23-7,17 (m, 2H), 2,09 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 280,1.
Соединение 353: 1H ЯМР (ДМСОЛ6, 300 МГц): δ 7,99 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,49-7,39 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 265,9.
Соединение 350: К смеси 5-бром-3-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(Ш)-она (300 мг, 0,86 ммоль, 1 экв.) в 12 мл смеси толуол/EtOH/H2O (об./об./об. = 4/1/1) добавляли (4-фторфенил)бороновой кислоты (242 мг, 1,73 ммоль, 2 экв.) и K2CO3 (357 мг, 2,59 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь трижды дегазировали посредством N2 и затем добавляли Pd(PPh3)4 (100 мг, 0,08 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали под действием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА
- 185 034171 (100 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/2) с получением Соединения 350 (210 мг, выход: 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,55 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 5H), 7,11 (t, J=8,8 Гц, 2H), 2,27 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 364,0.
Соединение 352 получали в виде твердого вещества белого цвета путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 350, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,58 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 350,1.
Пример 21. Пирфенидоновые аналоги с гетероциклическим ядром.
Соединение 354 получали согласно аналогичной методике, описанной в Способе 1, путем взаимодействия изохинолин-3(2H)-она с фенилбороновой кислотой.
1H ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,75 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 6H), 7,35-7,28 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,59 (s, 1H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 222,0.
Соединения 355 и 356 получали согласно методике, аналогичной описанной на схеме XXVII и в Способе А, с использованием 5-бромпиримидин-2(1H)-она вместо Соединения XXVII-1 и Pd(PPh3)4 вместо Pd(dppf)Cl2.
Соединение 355: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,83 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,77 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 6H), 3,96 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 253,0.
Соединение 356: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,95 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,57-7,40 (m, 7H), 7,17 (t, J=8,4 Гц, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 267,0.
Соединение 357 получали согласно аналогичной методике, описанной на схеме XXVIII и в Способе А, с использованием 5-бром-2-метоксипиримидина вместо XXVIII-1 и Pd(PPh3)4 вместо Pd(dppf)Cl2.
1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 9,11 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,58 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,79-7,74 (m, 4H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (t, J=8,4 Гц, 2H).
Соединение 358 получали согласно общей методике, описанной в Способе 1, путем взаимодействия 5-метилпиримидин-2(Ш)-она с фенилбороновой кислотой.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,60 (ушир. s, 1H), 7,52-7,40 (m, 6H), 2,16 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 187,1.
Соединения 359 и 360 получали согласно общей методике, описанной в Способе 1, путем взаимодействия 6-метилпиридазин-3(2H)-она с соответствующей бороновой кислотой.
Соединение 359: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,58 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,11 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,68 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 187,1.
Соединение 360: 1H ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 7,66 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,47-7,40 (m, 3H), 6,99 (d, J=9,6 Гц, 1H), 228 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 271,1.
Соединение 361 получали согласно общей методике, описанной в Способе А, путем взаимодействия 6-хлор-2-фенилпиридазин-3(2H)-она с 1-метил-4-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hпиразолом.
1H ЯМР (ДМСОЩ6, 400 МГц): δ 8,25 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,60-7,59 (m, 2H), 7,51-7,50 (m, 2H),
7,41 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,11 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 252,8.
Соединения 362 и 363 получали аналогичным образом с использованием 6-хлор-2-(4(трифторметокси)фенил)пиридазин-3(2H)-она в качестве исходного вещества.
Соединение 362: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,82-7,71 (m, 5H), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,18-7,14 (m, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 351,0.
Соединение 363: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7,49 (d, J=10 Гц, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,08 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 337,1.
Соединение 364 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 355, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 4H), 7,40-7,35 (m, 2H), 3,97 (s, 3H).
- 186 034171
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 337,2.
Соединение 365: К раствору 1-фенилпиримидин-2(1Н)-она (250 мг, 1,45 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) по каплям добавляли раствор NaBH4 (58 мг, 1,5 ммоль) в 20 мл MeOH при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали с удалением ДХМ, полученный остаток очищали посредством СФХ с получением 1-фенил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-она и Соединения 365 (74,8 мг, выход: 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,33 (m, 4H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,53 (ушир. s, 1H), 6,14-6,11 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,32-4,31 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 174,9.
Пример 22. 4-Метилзамещенные аналоги.
Соединение 366: К перемешиваемой смеси 5-бром-4-метил-1-фенилпиридин-2(1Н)-она (300 мг, 1,15 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (83 мг, 0,1 ммоль) в 10 мл безводного диоксана добавляли Zn(Me)2 (1,2 М в толуоле, 3,8 мл, 4,56 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали, концентрировали. Полученный остаток разбавляли посредством H2O (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1) с получением Соединения 366 (60 мг, выход: 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,41-7,36 (m, 3Н), 7,07 (s, 1Н), 6,49 (s, 1Н), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 200,1.
Соединение 367 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 366, с использованием 5-бром-4-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она вместо 5-бром-4метил-1 -фенилпиридин-2( 1 Н)-она.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,42-7,39 (m, 2Н), 7,33-7,30 (m, 2Н), 7,03 (s, 1Н), 6,48 (s, 1Н), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 284,1.
Соединение 368 получали согласно аналогичной методике, описанной в Способе 1, путем взаимодействия 4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,70 (s, 1Н), 7,44-7,41 (m, 2Н), 7,39-7,36 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,38 (s, 3Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 337,9.
Пример 23. 5-Пиразолзамещенные аналоги (схема XLV).
К смеси Соединения XLV-1 (1 экв.), XLV-2 (1,3 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в ДМЭЗЕС) (об./об. = 6/1) добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и подвергали экстракции посредством CH2Cl2. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 1/1 до ЭА) с получением Соединения XLV-3. Соединения 369-377 получали согласно общей методике, рассмотренной выше.
Соединение 369: 1Н ЯМР (ДМСОА 400 МГц): δ 12,8 (ушир. s, 1Н), 8,09-8,01 (m, 1Н), 7,90-7,78 (m, 2Н), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,50 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 6H).
Соединение 370: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,67 (s, 2H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,73 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H).
Соединение 371: 1H ЯМР (ДМСОА 400 МГц): δ 8,10 (ушир. s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H),
7.60- 7,57 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 6,54 (d, J=9,2 Гц, 1H).
Соединение 372: 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 8,11 (ушир. s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H),
7.61- 7,57 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 6,58 (d, J=8,0 Гц, 1H).
Соединение 373: 1H ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): δ 12,87 (ушир. s, 1H), 8,10 (ушир. s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90-7,77 (m, 6H), 6,58 (d, J=8,4 Гц, 1H).
Соединение 374: 1H ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): δ 12,87 (ушир. s, 1H), 8,10 (ушир. s, 1H), 7,99 (s,
- 187 034171
1H), 7,87 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 2H), 6,55 (d, J=9,6 Гц, 1H).
Соединение 375: 1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 12,86 (ушир. s, 1H), 8,10 (ушир. s, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 3H), 6,53 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H).
Соединение 376: 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 12,86 (ушир. s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H),
7,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,55 (d, J=7,2 Гц, 1h), 4,07 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 295,9.
Соединение 377: 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 12,86 (ушир. s, 1H), 8,09 (ушир. s, 1H), 7,91 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 6,53 (d, J=9,6 Гц, 1H).
Соединение 627 получали из соответствующего не-Boc-защищенного сложного эфира бороновой кислоты согласно общей методике, описанной в Способе А.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,45-7,39 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 300,1.
Соединение 628: 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 8,83 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 324,1.
Соединение 385: К раствору Соединения XLV-3a (0,2 г, 0,8 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли K2CO3 (0,5 г, 3,6 ммоль), бензилхлорид (0,37 г, 2,9 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, под вергали экстракции посредством EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 1:2) с получением Соединения 385 (112,8 мг, выход: 46%).
1Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): δ 8,18 (s, 1Н), 7,91 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,42 (m, 5Н), 7,33-7,21 (m, 5Н), 6,53 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,28 (s, 2Н).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 328,2.
Соединение 388 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 385, с использованием изопропилйодида вместо бензилхлорида.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,58-7,50 (m, 5Н), 7,47-7,40 (m, 4Н), 6,72 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,8 Гц, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 280,0.
Соединение 389: К перемешиваемой смеси Соединения XLV-3a (0,2 г, 0,8 ммоль), йодбензола (2 г, 9,8 ммоль) и K2CO3 (0,89 г, 6,4 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли CuI (0,12 г, 0,8 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 140°C под действием микроволнового излучения в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством
EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 1:2) с получением Соединения 389 (50,3 мг, выход: 25%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,01 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,55-
7,42 (m, 8H), 7,33-7,29 (m, 1H), 6,76 (d, J=8,0 Гц, 1H).
MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 314,2.
XLV-1 Pd(dppf)CI2, K2CO3
ДМЭ/НгО, обр. хол. alv-o
Соединения 378, 379, 381, 387 и 390 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XLV-3, с использованием Соединения XLV-2a вместо Соединения XLV-2.
Соединение 378: 1Н ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 12,30 (ушир. s, 1Н), 7,54-7,51 (m, 1Н), 7,44-7,40 (m, 2Н), 7,03-7,00 (m, 3H), 6,54 (d, J=9,2, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,18 (s, 6H).
- 188 034171
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 295,9.
Соединение 379: 1H ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): δ 12,30 (ушир. s, 1H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,72 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,27 (s, 6H).
Соединение 381: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,43 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,23-7,10 (m, 4H), 6,73 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,27 (s, 6H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 283,1.
Соединение 387: 1H ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 7,53 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,54 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (m+H)+ 323,4.
Соединение 390: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,79-8,78 (m, 2H), 7,46-7,45 (m, 2H), 7,40-7,38 (m, 1H),
7,18 (s, 1H), 6,74 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,28 (s, 6H).
МС (ИЭР) m/z (\1 +1)' 267,1.
Соединение 380 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XLV-3, с использованием Соединения XLV-2a вместо Соединения XLV-2 и с использованием Pd(dppf)Cl2 вместо Pd(PPh3)4.
1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ 12,25 (s, 1H), 7,60-7,47 (m, 6H), 6,51 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,16 (s, 6H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 299,8.
Дополнительная методика снятия Boc-защиты.
К раствору Соединения XLV-4a (1 экв.) в MeOH (0,1-0,2 ммоль/мл) добавляли раствор HCl (газ) в диоксане (4 М, объем в два раза превышал объем MeOH). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения XLV-5. Получение Соединений 382-384 и 386 проводили согласно вышеуказанной методике снятия защиты.
Соединение 382: 1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 12,28 (s, 1H), 7,50 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=6,8, 2,0 Гц, 1H), 7,02 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,52 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 2,17 (s, 6H),1,30 (s, 6H).
Соединение 383: 1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 12,27 (s, 1H), 7,61 (dd, J=6,8, 2,4 Гц, 1H), 7,54-7,50 (m, 5H), 6,55 (dd, J=8,8, 1,2 Гц, 1H), 2,16 (s, 6H).
Соединение 384: 1H ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц): δ 12,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 3H), 7,557,52 (m, 2H), 6,56 (dd, J=8,8, 0,8 Гц, 1H), 2,16 (s, 6H).
Соединение 386: 1H ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц): δ 12,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,50 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,15(s, 6H).
Соединение 391 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 238 (схема XXXIX), с использованием 4-бром-1,5-диметил-1Н-пиразола вместо Соединения XXXIX-2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,49-7,42 (m, 4H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,71 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 349,9.
Соединения 420-422 получали согласно схеме XLV с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензо^]тиазола или 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо^]оксазола в качестве Соединения XLV-2 и 5-бром-1-(4-этокси-2-метилфенил)-4метилпиридин-2(1Н)-она или 5-бром-1-(4-хлорфенил)-4-метилпиридин-2(1H)-она в качестве Соединения XLV-1.
Соединение 420: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,14 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,85-6,79 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,41 (t, J=6,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 361,1.
Соединение 421: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,07 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-
7,43 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 6,62 (s, 1h), 2,18 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 352,9.
Соединение 422: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,16 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-
7,43 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 2,14 (s, 3h).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 337,2.
- 189 034171
Пример 24. 5-Фенил, 4-алкилзамещенные аналоги (схема XLVI).
Соединение 416
Соединение XLVI-3 получали согласно общей методике синтеза, описанной в Способе 1. МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 325,1.
Смесь Соединения XLVI-3 (2,3 г, 7,08 ммоль) и Pd/C (~0,2 г) в этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере H2 при к.т. в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением Соединения XLVI-4 (1,6 г, выход: 77%).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 294,9.
К раствору Соединения XLVI-4 (400 мг, 1,36 ммоль) в диоксане/H2O (11 мл, об./об. = 10:1) при перемешивании добавляли Na2CO3 (288 мг, 2,72 ммоль) при 0°C. Далее по каплям добавляли этилхлорформиат (XLVI-5) (443 мг, 4,08 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь упаривали досуха. Полученный остаток разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 1/1) с получением Соединения 416 (389 мг, выход: 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 9,81 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47-7,34 (m, 5H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,11 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 366,9.
Соединение 417: К раствору Соединения XLVI-4 (500 мг, 1,7 ммоль) в Py (2 мл) добавляли хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (365 мг, 3,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь распределяли между ЭА (100 мл) и H2O (20 мл). Органический слой отделяли, промывали посредством водн. HCl (2 н) и солевого раствора, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 1/3) с получением Соединения 417 (160 мг, выход: 26%).
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 8,46 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (t, J=8,8 Гц, 2H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,09 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 365,9.
Соединение 419: К раствору Соединения XLVI-4 (500 мг, 1,7 ммоль) в Py (2 мл) добавляли хлорангидрид метилкарбаминовой кислоты (317 мг, 3,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь распределяли между ЭА (100 мл) и H2O (20 мл). Органический слой отделяли, промывали посредством водн. HCl (2 н) и солевого раствора, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 1/3) с получением Соединения 419 (209 мг, выход: 35%).
1H ЯМР (ДМСО-d,,, 400 МГц): δ 8,73 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,277,22 (m, 2H), 6,96 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,11-6,07 (m, 1H), 2,64 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,11 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 351,9.
Соединение XLVI-4a получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XLVI-4, с использованием (4-нитрофенил)бороновой кислоты вместо Соединения XLVI-2.
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 294,9.
Соединение 418: К раствору Соединения XLVI-4a (500 мг, 1,7 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли TMSNCO (978 мг, 8,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА = 1/3) с получением Соединения 418 (101 мг, выход: 18%).
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 8,70 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 2,08 (s, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 337,9.
Соединение 560 получали путем взаимодействия Соединения XLVI-4 с изоцианатоэтаном в ДХМ при к.т. в течение ночи.
1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ 8,50 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 4H), 6,95 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,08 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,74 (m, 1h), 2,11 (s, 3H), 1,10 (d, J=6,4 Гц, 6H).
- 190 034171
Соединение 561 получали путем взаимодействия Соединения XLVI-4 с 2-изоцианатопропаном в
ДХМ при к.т. в течение ночи.
1H ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,22 (t, J=8,8 Гц, 2H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,15 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 7,02 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Другие соединения, представленные в табл. 1, также были получены. Специалист в данной области техники сможет выявить модификации раскрытых способов синтеза и разработать альтернативные способы синтеза на основании настоящего раскрытия.
Соединение 666: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,20~8,10 (m, 4H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 337,0.
Соединение 667: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,04-8,00 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 4,14-4,09 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,48-1,44 (t, J=7,2 Гц, 3H).
МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 311,0.
Соединение 668: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,26 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,79 (t, J=8,0 Гц, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,49-4,38 (m, 2H), 3,94-3,90 (q, J=6,4 Гц, 1H), 3,81-3,66 (m, 4H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 4H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 3H), 1,31-1,25 (m, 3H).
МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 449,1. ЭИ, %: 95,5%.
Пример 25. 5-Галогеналкилзамещенные аналоги (схема XLVII).
К смеси Соединения XLVD-1 (8,2 г,
ммоль, 1 экв.) в ДМФА (60 мл) добавляли XLVII-2 (13,1 г, ммоль, 1,5 экв.), K2CO3 (11,0 г, 80 ммоль, 1,6 экв.) и NaI (1,4 г, 9,3 ммоль, 0,18 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере N2. Далее полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. ЭА упаривали с выпадением в осадок твердого вещества. Полученное твердое вещество фильтровали, и остаток на фильтре промывали ПЭ с получением чистого Соединения XLVII-3 (11,2 г, 70%) в виде твердого вещества коричневого цвета. Фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной флэшхроматографии (ПЭ:ЭА = 10:1-1:1) с получением Соединения XLVII-3'(1,7 г, 10,6%) в виде масла желто го цвета.
Полученную смесь Соединения XLVII-3 (9,85 г, 31 ммоль, 1 экв.) и восстанавливающий порошок железа (5,2 г, 93 ммоль, 3 экв.) в 80 мл 50% EtOH нагревали с обратным холодильником, по каплям добавляли конц. HCl (0,34 мл, 4 ммоль), затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Далее смесь охлаждали до к.т., фильтровали, остаток на фильтре промывали посредством ЭА, фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения XLVII-4 (8,9 г, выход: 100% неочищенного вещества).
Полученную смесь Соединения XLVII-4 (6,0 г, 20,8 ммоль, 1 экв.), хлорэтанола (20 мл, 300 ммоль, 14,4 экв.) и K2CO3 (5,75 г, 41,6 ммоль, 2 экв.) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 130°C в течение 28 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредст- 191 034171 вом ЭА, после чего полученный фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с получением Соединения XLVII-5 (2,5 г, 36%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Полученную смесь Соединения XLVII-5 (2,0 г, 6 ммоль, 1 экв.), SOCl2 (0,65 мл, 9 ммоль, 1,5 экв.) и Et3N (1,3 мл, 9 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (50 мл) перемешивали при к.т. в течение 28 ч в атмосфере N2. Далее реакцию гасили посредством H2O, подвергали экстракции посредством ЭА, полученный фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с получением Соединения XLVII-6 (1,5 г, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Полученную смесь Соединения XLVII-6 (900 мг, 2,6 ммоль, 1 экв.), Соединения XLVII-7 (1,2 г, 7,8 ммоль, 3 экв.) и NaI (30 мг, каталитическое количество) в CH3CN (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере N2. Далее удаляли растворитель, и полученную смесь очищали с получением Соединения 709 (420 мг, 37%) в виде коллоидного вещества желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,61 (s, 1H), 7,51 (dd, J=2,6, 9,7 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,76-6,70 (m, 2H), 6,58 (dd, J=2,6, 8,7 Гц, 1H), 4,74 (t, J=4,5 Гц, 1H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,16 (q, J=5,3 Гц, 2H), 2,722,44 (m, 12H).
МС (ИЭР) m/z (M+H+) 445,1.
Пример 26. Исследование эндотелина-1 (ЭТ-1).
Исследование ингибирующего действия на индуцируемую трансформируемым фактором роста бета (ТФР-b) выработку эндотелина-1.
Фибробласты (первичные, из легких и кожи человека, HFL-1, 3T3 и т.д.) высевали в 96-луночные планшеты в количестве -15000 клеток/лунку и выдерживали в бессывороточной среде в течение 0-48 ч. После смены среды к клеткам добавляли соединения, серийно разведенные в ДМСО. После непродолжительного инкубирования в течение ~30 мин добавляли стимуляторы (TGFb, сыворотку, лизофосфатидную кислоту (ЛФК) и т.д.) с последующим инкубированием в течение 16-48 ч. Далее среды собирали и выдерживали замороженными в планшетах для последующего определения эндотелина-1 (ЭТ-1) посредством иммуноферментного анализа ИФА. Определение токсичности проводили с использованием набора ATPlite kit (Perkin-Elmer). Количественное определение ЭТ-1 проводили с использованием набора для ИФА (R&D Systems). Количество ЭТ-1, выработанного в анализируемых лунках, рассчитывали по результатам измерений с использованием стандарта для ИФА. Способность Соединения ингибировать выработку ЭТ-1 анализировали обычным образом путем аппроксимации кривых доза-ответ к 4-параметрической логистической функции с получением значения ЕС50. Характеристику цитотоксичности (СС50) определяли аналогичным образом из того же эксперимента с использованием данных, полученных с помощью ATPlite. Результаты исследования соединений
Соединения согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения получали согласно способам синтеза, описанным в настоящем документе, и для них получали результаты исследования по определению EC50 против ЭТ-1. Полученные результаты исследования представлены в табл. 2, в которой А = менее 50 мкМ, В = больше или равно 50 мкМ и меньше или равно 200 мкМ и С = более 200 мкМ.
Таблица 2
№ соед. | ес50 против ЭТ-1 | № соед. | ес50 против ЭТ-1 | |||
10 | С | 31 | А | |||
11 | С | 32 | С | |||
12 | с | 33 | А | |||
13 | с | 34 | А | |||
14 | с | 35 | А | |||
15 | с | 36 | А | |||
17 | с | 37 | В | |||
18 | с | 38 | С | |||
19 | в | 39 | А | |||
21 | с | 40 | С | |||
22 | с | 42 | С | |||
23 | в | 43 | А | |||
24 | с | 44 | С | |||
25 | с | 45 | С | |||
26 | А | 46 | А | |||
27 | с | 47 | А | |||
28 | в | 49 | А | |||
29 | в | 50 | С |
№ соед. | ес50 против ЭТ-1 | № соед. | ес50 против ЭТ-1 | |||
51 | С | 71 | С | |||
52 | С | 73 | А | |||
53 | с | 74 | В | |||
54 | с | 75 | В | |||
55 | с | 77 | в | |||
56 | с | 78 | с | |||
57 | с | 79 | А | |||
58 | А | 80 | В | |||
59 | А | 81 | в | |||
60 | А | 82 | с | |||
61 | А | 83 | с | |||
62 | С | 84 | с | |||
63 | А | 85 | с | |||
64 | В | 86 | в | |||
65 | С | 87 | А | |||
66 | в | 88 | В | |||
67 | с | 89 | с | |||
68 | с | 90 | с |
- 192 034171
91 | С | 143 | С |
92 | в | 144 | С |
93 | А | 145 | в |
94 | С | 146 | с |
95 | А | 147 | с |
96 | С | 148 | с |
97 | С | 149 | в |
98 | в | 150 | в |
99 | А | 151 | А |
100 | А | 152 | В |
101 | С | 153 | А |
102 | С | 154 | С |
103 | с | 156 | С |
104 | с | 157 | А |
105 | с | 158 | С |
106 | с | 159 | С |
107 | с | 160 | в |
108 | с | 161 | А |
ПО | с | 162 | А |
111 | с | 163 | А |
112 | с | 164 | А |
113 | с | 165 | В |
114 | с | 166 | А |
115 | с | 167 | С |
116 | с | 168 | В |
118 | с | 169 | в |
119 | А | 170 | А |
120 | А | 171 | В |
121 | С | 172 | с |
122 | с | 173 | с |
123 | А | 174 | А |
124 | С | 175 | В |
125 | с | 176 | В |
126 | А | 177 | в |
127 | С | 178 | в |
128 | А | 180 | в |
129 | В | 181 | с |
130 | С | 182 | с |
131 | с | 183 | с |
132 | с | 184 | в |
133 | в | 185 | в |
134 | А | 186 | А |
135 | В | 187 | В |
136 | в | 188 | А |
137 | с | 189 | С |
138 | с | 190 | В |
139 | с | 191 | в |
140 | в | 192 | А |
141 | с | 193 | В |
194 | А | 247 | С |
195 | А | 248 | С |
196 | В | 250 | в |
197 | В | 251 | А |
198 | В | 252 | В |
199 | в | 253 | с |
200 | в | 254 | А |
201 | в | 255 | С |
202 | в | 256 | с |
203 | А | 257 | с |
204 | А | 258 | А |
205 | В | 259 | В |
206 | в | 260 | в |
207 | в | 261 | с |
208 | в | 262 | в |
209 | А | 263 | А |
210 | А | 264 | С |
211 | С | 265 | с |
212 | в | 266 | с |
213 | с | 267 | с |
214 | в | 268 | с |
216 | в | 269 | с |
217 | с | 270 | с |
218 | А | 271 | с |
219 | В | 272 | с |
220 | с | 273 | с |
221 | с | 274 | с |
222 | с | 275 | с |
223 | с | 276 | с |
224 | с | 277 | с |
225 | с | 278 | в |
226 | с | 279 | с |
227 | с | 281 | с |
228 | в | 282 | с |
229 | в | 283 | с |
230 | с | 285 | с |
231 | в | 287 | с |
232 | с | 288 | в |
233 | с | 289 | в |
234 | с | 290 | в |
235 | в | 291 | с |
236 | в | 294 | в |
237 | в | 296 | с |
238 | в | 298 | в |
240 | с | 299 | с |
241 | с | 300 | с |
242 | с | 302 | в |
243 | в | 303 | в |
244 | с | 309 | в |
- 193 034171
310 | В |
311 | С |
312 | с |
313 | в |
314 | А |
315 | А |
316 | А |
318 | А |
319 | А |
320 | А |
321 | А |
322 | А |
323 | С |
324 | В |
327 | с |
328 | с |
329 | с |
330 | с |
331 | с |
332 | с |
333 | в |
334 | с |
336 | с |
338 | с |
344 | с |
345 | с |
346 | с |
347 | в |
349 | с |
350 | в |
351 | А |
352 | в |
353 | в |
354 | в |
355 | с |
356 | в |
357 | с |
359 | с |
360 | А |
361 | с |
362 | с |
363 | с |
364 | с |
365 | с |
366 | с |
367 | с |
368 | с |
369 | в |
370 | с |
629 | А |
631 | А |
634 | А |
636 | С |
647 | А |
648 | А |
649 | А |
650 | А |
651 | А |
657 | А |
665 | А |
666 | А |
667 | А |
669 | А |
371 | С |
372 | С |
373 | С |
374 | А |
375 | С |
376 | А |
377 | В |
378 | В |
379 | с |
380 | с |
381 | с |
382 | в |
383 | в |
384 | в |
385 | в |
387 | в |
388 | с |
390 | с |
391 | А |
392 | с |
393 | с |
394 | А |
395 | В |
396 | с |
397 | с |
398 | с |
399 | с |
400 | А |
401 | С |
402 | А |
403 | А |
404 | А |
405 | А |
406 | В |
407 | А |
408 | С |
409 | А |
410 | А |
411 | В |
412 | С |
413 | А |
414 | А |
415 | А |
416 | А |
417 | А |
418 | В |
419 | В |
420 | В |
421 | В |
670 | А |
671 | А |
672 | А |
673 | А |
674 | В |
675 | А |
676 | А |
677 | В |
678 | В |
679 | А |
680 | С |
681 | В |
682 | А |
683 | А |
422 | С |
423 | С |
424 | В |
425 | А |
426 | С |
427 | с |
429 | с |
430 | А |
431 | С |
432 | с |
438 | с |
439 | с |
440 | с |
442 | с |
526 | с |
527 | А |
528 | А |
529 | С |
530 | А |
531 | А |
532 | А |
533 | В |
534 | А |
535 | А |
536 | А |
537 | А |
540 | А |
541 | С |
542 | А |
543 | А |
544 | В |
545 | С |
546 | С |
547 | А |
550 | А |
552 | С |
553 | А |
554 | С |
555 | С |
556 | С |
557 | А |
558 | В |
559 | А |
562 | А |
563 | А |
565 | А |
566 | С |
568 | С |
569 | А |
684 | В |
685 | А |
686 | В |
687 | А |
688 | В |
689 | А |
690 | А |
691 | А |
692 | А |
693 | В |
694 | А |
695 | А |
696 | В |
697 | В |
570 | С |
571 | С |
573 | с |
574 | А |
575 | А |
577 | В |
579 | С |
580 | А |
581 | С |
582 | А |
583 | А |
584 | А |
585 | С |
586 | А |
587 | А |
588 | С |
591 | А |
593 | А |
594 | А |
595 | А |
596 | А |
597 | С |
598 | А |
599 | А |
600 | А |
601 | А |
602 | А |
603 | А |
604 | А |
605 | А |
606 | А |
607 | А |
608 | В |
609 | А |
610 | А |
611 | А |
612 | А |
614 | А |
615 | А |
617 | А |
618 | В |
619 | А |
620 | А |
622 | С |
623 | С |
624 | А |
625 | А |
626 | А |
628 | А |
698 | В |
699 | В |
700 | В |
701 | А |
702 | А |
703 | А |
704 | А |
705 | А |
706 | А |
707 | А |
708 | В |
709 | В |
Пример 27. Исследование пролиферации клеток.
Исследование ингибирующего действия на пролиферацию клеток (включение бромдезоксиуридина (БДУ)).
Фибробласты (первичные, из легких и кожи человека, HFL-1, 3T3 и т.д.) высевали на 96-луночный планшет и выдерживали в бессывороточной среде в течение 24-48 ч. Далее среду заменяли средой, содержащей стимуляторы (ЛФК, TDFb, сыворотку и т.п.), и проводили культивирование еще в течение 1624 ч, после чего добавляли БДУ. После культивирования еще в течение 8 ч клетки промывали фосфатносолевым буферным раствором (ФСБ) и исследовали количество БДУ, включенного в клетки, по поглощению при 450 нм с использованием системы иммуноферментного анализа пролиферации клеток (RPN250, Amersham LIFE SCIENCE). Разность между количеством включенного БДУ в лунке с добавленным стимулятором и количеством включенного БДУ в лунке, не содержащей стимулятора, отражала
- 194 034171 количество БДУ, включение которого ускорено стимулятором. Увеличение включения БДУ без добавления тестируемых Соединений было принято за 100%, и таким образом была определена концентрация Соединения при 50%-м ингибировании увеличения включения БДУ (значение IC50). Тестируемые Соединения добавляли через 0-30 мин после добавления стимулятора.
Результаты исследований для соединений.
Получали Соединения согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения согласно способам синтеза, описанным в настоящем документе, и проводили их исследование на IC50 в отношении ингибирования БДУ. Полученные результаты анализа представлены в табл. 3, в которой А = менее 50 мкМ, В = больше или равно 50 мкМ и меньше или равно 200 мкМ и С = более 200 мкМ.
Таблица 3
Соед. # | 1С50в отношении БДУ | Соед. # | 1С50в отношении БДУ | Соед. # | 1С50в отношении БДУ | Соед. # | 1С50в отношении БДУ | |||
13 | С | 188 | А | 353 | С | 562 | А | |||
21 | с | 189 | С | 360 | в | 563 | А | |||
28 | в | 192 | А | 374 | в | 564 | А | |||
29 | с | 195 | А | 376 | с | 565 | А | |||
31 | в | 196 | А | 383 | в | 569 | А | |||
41 | А | 198 | А | 385 | А | 570 | С | |||
43 | С | 201 | А | 387 | В | 574 | А | |||
46 | А | 202 | А | 391 | в | 575 | А | |||
47 | А | 203 | А | 394 | А | 583 | А | |||
49 | А | 204 | А | 395 | В | 584 | А | |||
50 | А | 206 | А | 399 | А | 588 | А | |||
51 | С | 207 | А | 400 | А | 591 | С | |||
52 | С | 208 | В | 402 | С | 594 | А | |||
53 | С | 209 | А | 403 | А | 595 | В | |||
58 | А | 210 | С | 404 | А | 600 | С | |||
59 | А | 216 | А | 405 | А | 601 | А | |||
60 | А | 218 | А | 406 | А | 602 | А | |||
61 | А | 219 | С | 407 | А | 603 | А | |||
63 | А | 229 | А | 410 | А | 604 | А | |||
68 | С | 234 | С | 411 | А | 605 | А | |||
71 | С | 237 | А | 413 | А | 606 | А | |||
73 | с | 238 | А | 414 | А | 607 | А | |||
75 | в | 239 | А | 415 | А | 609 | А | |||
80 | с | 243 | С | 416 | А | 610 | А | |||
86 | А | 251 | А | 417 | А | 615 | А | |||
87 | А | 252 | В | 418 | В | 617 | В | |||
101 | В | 254 | А | 419 | В | 618 | В | |||
119 | А | 258 | А | 424 | А | 619 | А | |||
120 | А | 259 | А | 425 | А | 620 | А | |||
123 | А | 260 | А | 430 | А | 624 | А | |||
126 | А | 261 | А | 431 | В | 625 | А | |||
133 | В | 262 | А | 432 | В | 626 | А | |||
134 | А | 263 | А | 531 | А | 629 | С | |||
153 | А | 276 | С | 535 | А | 631 | С | |||
155 | А | 278 | В | 538 | В | 636 | С | |||
157 | С | 282 | С | 542 | А | 640 | с | |||
160 | А | 285 | с | 543 | А | 647 | А | |||
161 | А | 290 | с | 544 | А | 648 | А | |||
162 | А | 300 | с | 547 | А | 649 | В | |||
175 | А | 316 | А | 550 | А | 650 | А | |||
180 | А | 333 | С | 551 | А | 651 | А | |||
184 | А | 350 | в | 553 | А | 657 | А | |||
185 | А | 351 | в | 557 | А | 658 | С |
662 | С | 682 | А | 686 | А |
664 | А | 683 | А | 687 | А |
665 | В | 684 | А | 688 | В |
681 | А | 685 | А | 689 | А |
Несмотря на то что настоящее изобретение было подробно проиллюстрировано и подробно в предшествующем описании, такие иллюстрация и описание должны рассматриваться как иллюстративные или представляющие собой примерны, а не как ограничивающие. Настоящее изобретение не ограничено раскрытыми вариантами его реализации. Специалист в данной области техники при реализации заявленного изобретения на практике, при изучении описания и приложенной формулы изобретения может понять и осуществить вариации раскрытых вариантов реализации настоящего изобретения.
Полное содержание всех ссылок, приведенных настоящем документе, включено в настоящее описание посредством в качестве ссылки. В тех случаях, когда публикации и патенты или заявки на патенты, включенные посредством ссылки, противоречат раскрытию, содержащемуся в настоящем описании, настоящее описание предназначено, чтобы заменить и/или иметь приоритет над любым из таких противоречащих материалов.
- 195 034171
Если не указано иное, все термины (включая технические и научные термины) должны быть приведены в их обычном и привычном специалисту в данной области техники значении и не должны быть ограничены конкретным или индивидуальным значением, если иное явно не определено в настоящем документе. Следует отметить, что использование конкретной терминологии при описании некоторых признаков или аспектов настоящего раскрытия не следует рассматривать как подразумевающее, что терминология, которая повторно определена в настоящем описании, должна быть ограничена путем включения любых особых характеристик признаков или аспектов настоящего раскрытия, с которыми такая терминология связана.
Если представлен диапазон, следует понимать, что верхний и нижний пределы, а также каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределами диапазона охвачены вариантами реализации настоящего изобретения.
Термины и фразы, используемые в данном описании, и их вариации, особенно в прилагаемой формуле изобретения, если иное явно не указано, следует истолковывать как открытые, т.е. обратные ограничивающим. В качестве примеров изложенного термин включающий следует понимать в значении включающий без ограничения, включающий, но не ограничиваясь ими или т.п.; термин содержащий при использовании в настоящем документе является синонимом терминам включающий, содержащий или характеризующийся и является включающим, или открытым, и не исключает дополнительных, неуказанных элементов или стадий способа; термин имеющий (содержащий) следует интерпретировать как имеющий (содержащий) по меньшей мере; термин включает следует интерпретировать как включает, но не ограничивается ими; термин пример используется для обеспечения иллюстративных примеров обсуждаемого элемента, но не исчерпывающего или ограничивающего их списка; прилагательные, такие как известный, нормальный, стандартный, и термины, имеющие такое же значение, не должны быть истолкованы как ограничивающие описанный элемент заданным периодом времени или элементом, доступным в заданное время, а наоборот, должны считаться быть охватывающими известные, нормальные или стандартные технологии, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем; и использование таких терминов, как предпочтительно, предпочтительный, желательный или желаемо, и слов, имеющих подобное значение, не следует понимать как означающее, что некоторые признаки являются критическими, существенными или даже важны для структуры или функции согласно настоящему изобретению, а наоборот, их следует понимать как просто предназначенные для того, чтобы выделить альтернативные или дополнительные признаки, которые могут или не могут быть использованы в конкретном варианте реализации настоящего изобретения. Подобным образом, группу элементов, соединенных союзом и не следует понимать как требующую, что каждый из этих элементов будет присутствовать в данной группе, а наоборот, это следует понимать как и/или, если явно не указано иное. Аналогичным образом, группу предметов, связанных союзом или не следует рассматривать как требующую взаимной исключенности среди элементов такой группы, а наоборот, это следует понимать как и/или, если не указано иное.
Что касается использования в настоящем документе, по существу, любых терминов во множественном и/или единственном числе, специалист в данной области техники может перевести данные термины из множественного числа в единственное и/или из единственного числа во множественное в зависимости от того, что подходит в данном контексте и/или случае применения. Различные перестановки единственное/множественное число могут быть для ясности четко указаны в настоящем документе. Неопределенные формы единственного числа не исключают возможность форм множественного числа. Один оператор (processor) или другой блок может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Тот факт, что определенные характеристики перечислены во взаимно различных зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что комбинация этих характеристик не может быть использована для получения преимуществ. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.
Далее специалисту в данной области техники будет понятно, что, если требуется определенное число для введенного элемента пункта формулы, такое намерение будет явно изложено в данном пункте, а при отсутствии такого указания, такого намерения не имеется. Например, для облегчения понимания, следующая прилагаемая формула изобретения может содержать использование вводных фраз по меньшей мере один и один или более для введения элемента пункта формулы. Тем не менее, использование таких фраз не должно быть истолковано таким образом, что введение элемента пункта формулы посредством неопределенных форм ограничивает какой-либо конкретный пункт формулы изобретения, содержащий такой введенный элемент пункта формулы, до вариантов реализации, в которых содержится только один такой элемент, даже когда в том же пункте формулы включены вводные фразы один или более или по меньшей мере один и неопределенные формы слов в единственном числе (например, неопределенную форму слов в единственном числе, как правило, следует интерпретировать как означающую по меньшей мере один или один или более); то же самое справедливо при использовании определенных форм для введения элементов пункта формулы. Кроме того, даже если явно указано определенное число введенных элементов пункта формулы, специалисту в данной области техники будет понятно, что такое указание, как правило, следует интерпретировать как означающее, по меньшей мере,
- 196 034171 указанное число (например, простое указание двух элементов, без других модификаторов, как правило, означает по меньшей мере два элемента или два или более элемента). Кроме того, в тех случаях, когда используется условие, аналогичное условию по меньшей мере один из А, В и С и т.д., в общем, такая конструкция предполагает, что специалисту в данной области техники будет понятно данное условие (например, система, имеющая по меньшей мере один из А, В и С будет включать, но не ограничиваться системами, которые имеют один А, один В, один С, А и В вместе, А и С вместе, В и С вместе и/или А, В и С вместе и т.д.). В тех случаях, когда используется условие, аналогичное условию по меньшей мере один из А, В или С и т.д., в общем, такая конструкция предполагает, что специалисту в данной области техники будет понятно данное условие (например, система, имеющая по меньшей мере один из А, В или С будет включать, но не ограничиваться системами, которые имеют один А, один В, один С, А и В вместе, А и С вместе, В и С вместе и/или А, В и С вместе и т.д.). Специалистам в данной области техники также будет понятно, что практически любые разделяющее слово и/или фразу, в которой присутствуют два или более альтернативных термина, будь то в описании или формуле изобретения, следует понимать как подразумевающие возможности включения одного из указанных терминов, любого из указанных терминов или обоих терминов. Например, фразу А или В следует понимать как включающую возможности А или В или А и В.
Все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и т.д., используемые в описании, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином примерно. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в настоящем документе, являются приближениями, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены. По крайней мере, и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему каких-либо пунктов формулы изобретения в любой заявке, испрашивающей приоритет на основании настоящей заявки, каждый числовой параметр следует истолковывать в свете числа значащих цифр и обычных методов округления.
Кроме того, несмотря на то, что вышеизложенное в целях ясности и понимания было описано достаточно подробно путем иллюстраций и примеров, специалистам в данной области техники очевидно, что на практике могут быть реализованы определенные изменения и модификации. Таким образом, настоящее описание и примеры не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения конкретными вариантами реализации и примерами, описанными в настоящем документе, а наоборот, должны быть истолкованы как охватывающие все модификации и альтернативы, входящие в истинные объем и сущность настоящего изобретения.
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, имеющее структуру формулы (I)R2R3 (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой 1-метил-1И-пиразол-4-ил или Ш-пиразол-4-ил;R2 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7 и -C(O)R8;R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до четырех R9;R5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Ц^алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, C1-3алкокси- или C1-3алкокси-C1-3алкокси, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), при этом указанный гетерциклил содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанная любая арильная группа необязательно замещена от одного до четырех R11, и указанный гетероцикл необязательно замещен от одного до четырех R10;R6 выбран из группы, состоящей из водорода, С-щлкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или Сищрила. необязательно замещенного от одного до четырех R11,C6-10арил-C1-4алкила, необязательно замещенного от одного до четырех R11, (5-10-членного гетероарил)С1-4алкила, необязательно замещенного от одного до четырех R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5, при этом указанный гетероарил содержит 1-3 атома азота;R7 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галоге- 197 034171 нами или С1-3алкокси; илиR6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен от одного до четырех R10, или R6 и R7 совместно представляют собой 3,4-дигидроизохинолин-2( 1 И)-ил;R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или С1-3алкокси, NR12R13, C1-6алкокси-OR5, и С6-10арила, необязательно замещенного от одного до четырех R11;R9 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -NHC(O)NH2, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или С1-3алкокси, С1-3алкокси, необязательно замещенного 1-3 галогенами или С1-3алкокси;R10 в каждом случае независимо выбран из водорода и С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или С1-3алкокси, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;R11 в каждом случае представляет собой водород, С1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами или С1-3алкокси, -QO)R8, -СИ и С1-4алкокси, необязательно замещенный 1-3 галогенами или С1-4метокси;R12 и R13 в каждом случае независимо представляют собой водород или С1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами или С1-3алкокси;Z представляет собой кислород;n в каждом случае независимо представляет собой целое число от 0 до 4.
- 2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой пиразолил.
- 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из Соединений 120-162, 402-414, 523-535, 537-540, 542-545, 550, 664 и 696-707:
120 \ N-. о N II Ϊ tCx ό OCF3 121 \ Ν-η ОН Ό Ф OCF3 122 \ N-n Cl N. II I IJL N^O Ф OCF3 123 \ _ _ νΎ jSO ¢/1 Ф OCF3 124 \ <1 г io Ф OCF3 - 198 034171- 199 034171- 200 034171- 201 034171- 202 034171- 203 034171- 204 034171- 205 034171537 \ Cj ν. II τ ILJL ЧЧ ό X ^^ν^4η2 Η 538 \ ,4 ci ν II τ iTjL ЧЧэ ¢/ OEt 539 \ <1 ? ICL Ч'Чэ Η 540 \ Π) ,4 0^^ μ. II 1 Ч'Чэ φ °^^Чме 542 ?<· Η 543 Τ- X OEt 544 · Τ: Η 545 \ ΓΊ Ν-, 0'^4 ν. II 1 ILX ч^ч φ он 550 V ο^Ο“θ 1СХ 4^4 OEt 664 X ηνΆρ4 φ OCF3 - 206 034171или их фармацевтически приемлемых солей. - 4. Способ лечения фиброзного состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества Соединения по любому из пп.1-3.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261709075P | 2012-10-02 | 2012-10-02 | |
US201361777499P | 2013-03-12 | 2013-03-12 | |
US201361872157P | 2013-08-30 | 2013-08-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201790137A1 EA201790137A1 (ru) | 2017-11-30 |
EA034171B1 true EA034171B1 (ru) | 2020-01-14 |
Family
ID=50435378
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201790137A EA034171B1 (ru) | 2012-10-02 | 2013-10-01 | Противофиброзные пиридиноны |
EA201590477A EA027120B1 (ru) | 2012-10-02 | 2013-10-01 | Противофиброзные пиридиноны |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201590477A EA027120B1 (ru) | 2012-10-02 | 2013-10-01 | Противофиброзные пиридиноны |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20150266899A1 (ru) |
EP (1) | EP2903991B1 (ru) |
JP (2) | JP6326053B2 (ru) |
KR (2) | KR102277608B1 (ru) |
CN (2) | CN108503575A (ru) |
AR (1) | AR092742A1 (ru) |
AU (2) | AU2013327505B2 (ru) |
BR (1) | BR112015006341B1 (ru) |
CA (2) | CA3147961A1 (ru) |
CL (1) | CL2015000816A1 (ru) |
CO (1) | CO7350637A2 (ru) |
CR (1) | CR20150225A (ru) |
DK (1) | DK2903991T3 (ru) |
EA (2) | EA034171B1 (ru) |
EC (1) | ECSP15017109A (ru) |
ES (1) | ES2835331T3 (ru) |
HK (1) | HK1212981A1 (ru) |
HR (1) | HRP20201934T1 (ru) |
HU (1) | HUE051581T2 (ru) |
IL (3) | IL237629B (ru) |
LT (1) | LT2903991T (ru) |
MX (2) | MX2015003918A (ru) |
MY (1) | MY174897A (ru) |
NZ (2) | NZ745814A (ru) |
PE (2) | PE20151415A1 (ru) |
PH (1) | PH12015500735A1 (ru) |
PL (1) | PL2903991T3 (ru) |
PT (1) | PT2903991T (ru) |
RS (1) | RS61225B1 (ru) |
SA (1) | SA515360217B1 (ru) |
SG (1) | SG11201501751RA (ru) |
SI (1) | SI2903991T1 (ru) |
TW (2) | TWI734049B (ru) |
UA (1) | UA120908C2 (ru) |
WO (1) | WO2014055548A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201502457B (ru) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2007009796A (es) | 2007-08-14 | 2009-02-25 | Cell Therapy And Technology S | Gel conteniendo pirfenidona. |
US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
MX346763B (es) | 2012-03-28 | 2017-03-31 | Cell Therapy And Tech S A De C V | Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné. |
IN2014DN09346A (ru) | 2012-06-13 | 2015-07-17 | Hoffmann La Roche | |
ES2753163T3 (es) | 2012-09-25 | 2020-04-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol y compuestos relacionados como inhibidores de la autotaxina (ATX) y como inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (LPA) para tratar, por ejemplo, enfermedades renales |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
US9315464B1 (en) * | 2013-01-31 | 2016-04-19 | Nant Holdings Ip, Llc | Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
MY187449A (en) | 2013-11-26 | 2021-09-22 | Hoffmann La Roche | New octahydro-cyclobuta [1,2-c;3,4-c']dipyrrol-2-yl |
NZ722927A (en) | 2014-01-10 | 2022-07-29 | Avalyn Pharma Inc | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
JP6554481B2 (ja) | 2014-03-26 | 2019-07-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)産生の阻害剤としての縮合[1,4]ジアゼピン化合物 |
PL3122750T3 (pl) | 2014-03-26 | 2020-03-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Związki bicykliczne jako inhibitory wytwarzania autotaksyny (ATX) i kwasu lizofosfatydowego (LPA) |
EP3126362B1 (en) | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
CA2953177C (en) * | 2014-06-23 | 2019-07-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain |
WO2016077375A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
MA40943A (fr) * | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
CN107531692B (zh) | 2015-01-29 | 2020-12-25 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
US10836742B2 (en) | 2015-08-11 | 2020-11-17 | Neomed Institute | N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals |
JP2018527340A (ja) | 2015-08-11 | 2018-09-20 | ネオメド インスティテュートNeomed Institute | アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用 |
EP3334719B1 (en) | 2015-08-12 | 2021-09-15 | Neomed Institute | Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals |
CN105085383B (zh) * | 2015-08-19 | 2017-09-01 | 四川大学 | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
MX2020004504A (es) | 2015-09-04 | 2021-11-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenoximetilo. |
CN107614505B (zh) | 2015-09-24 | 2021-05-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为双重atx/ca抑制剂的新型二环化合物 |
AU2016328436B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
CA2991615A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
KR20180054830A (ko) | 2015-09-24 | 2018-05-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물 |
US10501459B2 (en) | 2015-10-21 | 2019-12-10 | Neomed Institute | Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors |
KR20180073629A (ko) * | 2015-10-22 | 2018-07-02 | 셀비타 에스에이 | 피리돈 유도체 및 키나제 억제제로서의 그의 용도 |
KR20180079328A (ko) * | 2015-11-04 | 2018-07-10 | 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 | 벤즈이미다졸 축합 헤테로아릴 |
CN105330598B (zh) * | 2015-12-02 | 2017-11-14 | 新发药业有限公司 | 一种吡非尼酮的制备方法 |
WO2017127930A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | Neomed Institute | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals |
CN105541715B (zh) * | 2016-02-02 | 2019-04-09 | 浙江工业大学 | 多取代吡啶-1(2h)-酮衍生物及其合成方法与应用 |
CN105732497B (zh) * | 2016-02-02 | 2019-02-01 | 浙江工业大学 | 2-芳基-4-甲基环并吡啶-1(2h)-酮类衍生物及其合成方法与应用 |
WO2017177974A1 (zh) * | 2016-04-14 | 2017-10-19 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 用于治疗纤维化和炎性疾病的含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物 |
MD3442972T2 (ro) | 2016-04-15 | 2020-08-31 | Abbvie Inc | Inhibitori ai bromodomeniului |
WO2018019755A1 (en) | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Basf Se | Herbicidal pyridine compounds |
WO2018019721A1 (en) | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Basf Se | Herbicidal pyridine compounds |
CN107698498A (zh) * | 2016-08-08 | 2018-02-16 | 罗楹 | 一种羟尼酮的制备方法 |
CN107698499A (zh) * | 2016-08-08 | 2018-02-16 | 罗楹 | 一种羟尼酮的制备方法 |
GB201614934D0 (en) * | 2016-09-02 | 2016-10-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Chemical compounds |
TWI826361B (zh) | 2016-11-30 | 2023-12-21 | 美商基因科技公司 | 投與抗纖維化療法之方法 |
EP3596060B1 (en) | 2017-03-16 | 2023-09-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
AU2018233079B9 (en) | 2017-03-16 | 2021-07-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors |
WO2018195155A1 (en) * | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Therapeutic compounds |
WO2019028062A1 (en) * | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Washington University | PIRFENIDONE DERIVATIVES FOR MODULATION OF B-LYMPHOCYTE ACTIVITY AND PROTECTION OF ORGANS |
MX366086B (es) | 2017-08-15 | 2019-06-27 | Cell Therapy And Tech S A De C V | Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel. |
US10513515B2 (en) | 2017-08-25 | 2019-12-24 | Biotheryx, Inc. | Ether compounds and uses thereof |
EP3459939A1 (en) * | 2017-09-26 | 2019-03-27 | Pragma Therapeutics | Novel heterocyclic compounds as modulators of mglur7 |
US11198686B2 (en) | 2017-10-13 | 2021-12-14 | Guangzhou Joyo Pharmatech Co., Ltd. | Crystal form and salt form of pyridone compound and preparation method therefor |
MX2020008076A (es) * | 2018-02-02 | 2020-09-24 | Genentech Inc | Compuesto farmaceutico, sales del mismo, formulaciones del mismo y metodos para hacer y usar el mismo. |
EP3830093A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-06-09 | Biotheryx, Inc. | Bifunctional compounds as cdk modulators |
US11171132B2 (en) * | 2019-10-03 | 2021-11-09 | Globalfoundries U.S. Inc. | Bi-directional breakdown silicon controlled rectifiers |
BR112022010891A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinação de um antagonista do receptor lpa1 de azetidina com agentes antifibróticos |
WO2021222150A2 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Anwita Biosciences, Inc. | Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications |
JP2023535096A (ja) * | 2020-07-23 | 2023-08-15 | シトシンラボ セラピューティクス カンパニー, リミテッド | キナーゼ阻害活性を有する化合物 |
CN114129517A (zh) * | 2020-09-03 | 2022-03-04 | 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 | 一种ak3287制剂及其制备方法和应用 |
WO2022167445A1 (en) * | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
TWI820720B (zh) * | 2021-05-20 | 2023-11-01 | 大陸商廣州嘉越醫藥科技有限公司 | 一種含雜原子環丁烷取代基的吡啶酮衍生物的應用 |
CN113234013B (zh) * | 2021-05-21 | 2022-05-24 | 杭州医学院 | 一种抑制胶原合成和沉积的化合物及其应用 |
WO2023107714A2 (en) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Prothena Biosciences Limited | Methods for treating neurological disorders |
CN116332947A (zh) * | 2021-12-24 | 2023-06-27 | 上海海和药物研究开发股份有限公司 | 具有mat2a抑制活性的嘧啶-2(1h)-酮并二环类化合物及其用途 |
CN116514803A (zh) * | 2022-01-21 | 2023-08-01 | 上海赛岚生物科技有限公司 | 一种激酶抑制剂的盐晶型和自由碱晶型 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0180188A2 (en) * | 1984-10-30 | 1986-05-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | A composition for increasing the anti-cancer activity of an anti-cancer compound |
EP0436902B1 (en) * | 1984-10-30 | 1995-06-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-Fluorouracil derivatives |
US20050250815A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-11-10 | Bigge Christopher F | Inhibitors of fractor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
WO2009012275A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone gpr119 g protein-coupled receptor agonists |
WO2010009183A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone and pyridazone analogues as gpr119 modulators |
US20110251221A1 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators |
WO2012011707A2 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Hyundai Pharm Co., Ltd. | Substituted pyridinone derivatives and methods for manufacturing the same |
WO2012041158A1 (zh) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | 上海恒瑞医药有限公司 | 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Family Cites Families (550)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE149666C (ru) | ||||
DE1070639B (de) | 1959-12-10 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Levenkusen-Bayerwerk | Verfahren zur Herstellung von Peptiderj | |
CH312530A (de) | 1952-06-20 | 1955-12-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons. |
CH312531A (de) | 1952-06-20 | 1955-12-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons. |
GB788393A (en) | 1953-04-30 | 1958-01-02 | Ciba Ltd | Process for the manufacture of pyridazone compounds |
CH333366A (de) | 1953-09-04 | 1958-10-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone |
DE1070639C2 (ru) | 1958-09-30 | 1964-04-16 | ||
GB889317A (en) | 1959-01-22 | 1962-02-14 | Ciba Ltd | New phenyl-diazines and a process for their manufacture |
US3014034A (en) | 1959-01-22 | 1961-12-19 | Ciba Pharm Prod Inc | 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones |
JPS422264Y1 (ru) | 1966-08-10 | 1967-02-10 | ||
US3622340A (en) | 1968-08-12 | 1971-11-23 | Eastman Kodak Co | 4-thiouracil compounds as fog inhibitors |
US3644375A (en) * | 1968-10-18 | 1972-02-22 | Toray Industries | Lactam dicarboxylic acids and process for producing them |
GB1237031A (en) * | 1969-03-07 | 1971-06-30 | Toray Industries | Lactam dicarboxylic acids and a process for their production |
UST866035I4 (en) | 1969-05-05 | 1969-09-30 | Defensive publication | |
FR2081572B1 (ru) * | 1970-03-12 | 1973-04-06 | Rhone Poulenc Sa | |
BE787523A (fr) | 1971-08-13 | 1973-02-12 | Chem Pharmac Fabrik Dr Hermann | Medicament a base de pyridone-2 |
DE2143744A1 (de) * | 1971-09-01 | 1973-03-08 | Hoechst Ag | 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung |
CA1049411A (en) | 1972-12-18 | 1979-02-27 | Affiliated Medical Research | N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones |
US4052509A (en) | 1972-12-18 | 1977-10-04 | Affiliated Medical Research, Inc. | Method for reducing serum uric acid levels |
GB1458048A (en) | 1972-12-18 | 1976-12-08 | Affiliated Med Res | Pharmaceutical composition |
US4042699A (en) | 1972-12-18 | 1977-08-16 | Affiliated Medical Research, Inc. | Method for reducing serum glucose levels |
US3839346A (en) | 1972-12-18 | 1974-10-01 | Affiliated Med Res | N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones |
AT333774B (de) | 1974-09-24 | 1976-12-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen |
JPS51128438A (en) | 1975-04-26 | 1976-11-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | An antibacterial drug against fish diseases |
DE2557342A1 (de) | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4258052A (en) | 1976-08-17 | 1981-03-24 | Yu Ruey J | Treatment of psoriasis with nicotinamide analogues |
DE2707268A1 (de) | 1977-02-19 | 1978-08-31 | Hoechst Ag | Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung |
GB1596887A (en) | 1977-07-15 | 1981-09-03 | Rohm & Haas | 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators |
JPS557201A (en) | 1978-05-23 | 1980-01-19 | Shionogi & Co Ltd | Derivative of tetrahydrothiopyrano(2,3-b)indole |
GB2044272B (en) | 1979-02-05 | 1983-03-16 | Sandoz Ltd | Stabilising polymers |
DD149666A1 (de) | 1979-06-27 | 1981-07-22 | Karl Gewald | Verfahren zur herstellung von 6-amino-und 6-hydroxy-1-aryl-5-cyan-2(1h)-pyridinonen und-thionen |
JPS5721388A (en) | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Nippon Nohyaku Co Ltd | Condensed pyrazole derivative |
JPS5777671A (en) | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Yasumitsu Tamura | Preparation of hydroxyindoles ( or 1,4-dihydroisoquinolones) and their intermediate |
US4397854A (en) | 1981-05-14 | 1983-08-09 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
US4404203A (en) | 1981-05-14 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
US4476307A (en) | 1982-09-20 | 1984-10-09 | Pfizer Inc. | Heteroylidene indolone compounds |
US4473696A (en) | 1982-10-07 | 1984-09-25 | Ici Americas Inc. | Synthesis of 2-substituted-5-methyl-pyridines |
US4645839A (en) | 1982-12-17 | 1987-02-24 | Ici Americas Inc. | Sulphur dehydrogenation process to yield 5-methyl-2-pyridone |
US4650804A (en) | 1984-03-30 | 1987-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents |
US4576942A (en) | 1984-07-12 | 1986-03-18 | Usv Pharmaceutical Corp. | Anti-allergic and anti-inflammatory bi- and tri- cyclo-1,4-thiazine derivatives, composition, and method of use therefor |
JPS6256187A (ja) | 1985-09-05 | 1987-03-11 | Ricoh Co Ltd | 感熱記録材料 |
US5173489A (en) | 1986-04-10 | 1992-12-22 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
US4760083A (en) | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
GB8621217D0 (en) | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Ici Plc | Chemical compounds |
DE3805746C2 (de) | 1987-03-05 | 2003-04-10 | Clariant Finance Bvi Ltd | 1:2-Chromkomplexfarbstoffe |
JPS63290821A (ja) | 1987-05-25 | 1988-11-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗不整脈剤 |
DK641487A (da) | 1987-12-07 | 1989-06-08 | Gluetech Aps | Fremgangsmaade til modificering af polymeroverflader |
DE3807295A1 (de) | 1988-03-05 | 1989-09-14 | Basf Ag | Neue n-heteroaryl-tetrahydrophthalimidverbindungen |
JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
JPH022264A (ja) | 1988-06-14 | 1990-01-08 | Canon Inc | メツセージ通信システム |
US5019365A (en) | 1988-11-29 | 1991-05-28 | The Dow Chemical Company | Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors |
US5167941A (en) | 1988-11-29 | 1992-12-01 | The Dow Chemical Company | Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors in amine scrubbing of SO2 |
GB8901836D0 (en) | 1989-01-27 | 1989-03-15 | Sobio Lab | Compounds |
US5047554A (en) | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
US5077142A (en) | 1989-04-20 | 1991-12-31 | Ricoh Company, Ltd. | Electroluminescent devices |
WO1991000863A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
JPH0343744A (ja) | 1989-07-12 | 1991-02-25 | Hitachi Chem Co Ltd | 電子写真感光体 |
US5518729A (en) | 1989-11-22 | 1996-05-21 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5310562A (en) | 1989-11-22 | 1994-05-10 | Margolin Solomon B | Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5716632A (en) | 1989-11-22 | 1998-02-10 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
CA2078126A1 (en) | 1990-03-27 | 1991-09-28 | Jerry Leroy Adams | 5-lipoxygenase inhibitors |
JPH0444235A (ja) | 1990-06-08 | 1992-02-14 | New Japan Radio Co Ltd | 高速バイポーラトランジスタの製造方法 |
JPH0449567A (ja) | 1990-06-19 | 1992-02-18 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 磁気記録再生装置 |
ATE180475T1 (de) | 1990-09-21 | 1999-06-15 | Rohm & Haas | Dihydropyridazinone und pyridazinone als fungizide |
JPH04223457A (ja) | 1990-12-26 | 1992-08-13 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
AU1191292A (en) | 1991-02-11 | 1992-09-07 | Schering Agrochemicals Limited | Imidazole pesticides |
US5491148A (en) * | 1991-04-26 | 1996-02-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists |
DE69222637T2 (de) | 1991-05-10 | 1998-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
JPH06507902A (ja) | 1991-05-15 | 1994-09-08 | エール・ユニバーシティ | 肝臓で代謝される薬物前駆物の決定とその治療的利用 |
JPH0519023A (ja) | 1991-07-11 | 1993-01-26 | Hitachi Ltd | 集積回路装置 |
EP0531578B1 (en) | 1991-09-10 | 1995-12-20 | Agfa-Gevaert N.V. | Thermally transferable fluorescent compounds |
ES2113399T3 (es) | 1991-12-26 | 1998-05-01 | Mitsubishi Chem Corp | Derivados de beta-oxo-beta-bencenopropano-tio-amida. |
US5241065A (en) | 1992-02-25 | 1993-08-31 | Schering Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity |
CA2118212A1 (en) | 1992-04-16 | 1993-10-28 | Matthew M. Abelman | Substituted nitrogen containing spiro compounds for use in treating cognitive deficits |
AU4376893A (en) | 1992-05-19 | 1993-12-13 | Immunopharmaceutics, Inc. | Compounds that modulate endothelin activity |
DE4237656A1 (de) | 1992-06-13 | 1993-12-16 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
US5459269A (en) * | 1992-06-18 | 1995-10-17 | North Carolina State University | 14-halo-camptothecins |
CA2099743A1 (en) | 1992-07-02 | 1994-01-03 | Akihiko Ishida | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same |
US5457099A (en) | 1992-07-02 | 1995-10-10 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and antiallergic agent |
US5877278A (en) * | 1992-09-24 | 1999-03-02 | Chiron Corporation | Synthesis of N-substituted oligomers |
US5356904A (en) | 1992-10-07 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Carbostyril oxytocin receptor antagonists |
DE4242451A1 (de) | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen |
WO1994017059A1 (en) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Nippon Soda Co., Ltd. | Heterocyclic derivative |
JPH06256187A (ja) | 1993-03-02 | 1994-09-13 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | キノリジノン化合物またはその塩を含有する鎮咳・去痰剤 |
AU687816B2 (en) | 1993-05-07 | 1998-03-05 | Solomon B. Margolin | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
JP3507124B2 (ja) | 1993-05-26 | 2004-03-15 | 塩野義製薬株式会社 | ベンジリデン誘導体の製造法 |
DE4423934A1 (de) | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Basf Ag | 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
RU2146674C1 (ru) | 1993-10-15 | 2000-03-20 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Производные триазина, способы их получения, антипротозойная композиция, добавка в пищу животных, способ ингибирования протозои у животных |
JPH07128793A (ja) | 1993-11-05 | 1995-05-19 | Konica Corp | 染料の固体微粒子分散物および該分散物を含有するハロゲン化銀写真感光材料 |
US5719155A (en) | 1993-11-10 | 1998-02-17 | Japan Tobacco Inc. | Chroman derivative and pharmaceutical use thereof |
JPH09506913A (ja) | 1993-12-15 | 1997-07-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
JPH07233072A (ja) | 1993-12-28 | 1995-09-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
KR100386542B1 (ko) | 1993-12-29 | 2003-10-11 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 피라졸로피리딘아데노신길항제 |
JP3781200B2 (ja) | 1994-04-27 | 2006-05-31 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
JP3261641B2 (ja) | 1994-04-28 | 2002-03-04 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
US5466697A (en) | 1994-07-13 | 1995-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones |
JP2794392B2 (ja) | 1994-07-22 | 1998-09-03 | 大同テック株式会社 | 高圧ガス容器の保守装置 |
JPH08134371A (ja) | 1994-11-02 | 1996-05-28 | Konica Corp | 固体微粒子分散物及びハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法 |
EP0717143A1 (de) | 1994-12-16 | 1996-06-19 | Lignozym GmbH | Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung |
US6323201B1 (en) | 1994-12-29 | 2001-11-27 | The Regents Of The University Of California | Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction |
US6090822A (en) | 1995-03-03 | 2000-07-18 | Margolin; Solomon B. | Treatment of cytokine growth factor caused disorders |
US6114353A (en) | 1995-03-03 | 2000-09-05 | Margolin; Solomon B. | Compositions and method for treatment of lymphomas, leukemias, and leiomyomas |
JPH11501911A (ja) | 1995-03-03 | 1999-02-16 | ビー マーゴリン、ソロモン | サイトカイン成長因子の引き起こす疾病の治療 |
US5869428A (en) | 1995-03-13 | 1999-02-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them |
US5635494A (en) | 1995-04-21 | 1997-06-03 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides |
WO1996033994A1 (fr) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide |
DE19520613A1 (de) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Bayer Ag | Phenylpyridazinone |
JPH0933072A (ja) | 1995-07-18 | 1997-02-07 | Hitachi Ltd | 蓄熱水槽及びマルチ氷蓄熱ユニット |
US5945417A (en) | 1995-07-31 | 1999-08-31 | Novo Nordisk | Heterocyclic compounds, their preparation and use |
AU6514296A (en) | 1995-07-31 | 1997-02-26 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their preparation and use |
AU723064B2 (en) | 1995-08-25 | 2000-08-17 | Dow Agrosciences Llc | Compositions having synergistic fungitoxic effects |
BR9610480A (pt) | 1995-09-19 | 1999-03-16 | Solomon Begelfor Margolin | Inibição do fator alfa de necrose tumoral |
US5962478A (en) | 1995-09-19 | 1999-10-05 | Margolin; Solomon B. | Inhibition of tumor necrosis factor α |
DE19535501A1 (de) | 1995-09-25 | 1997-03-27 | Bayer Ag | Pyridonmethidazofarbstoffe |
JPH0995165A (ja) | 1995-09-29 | 1997-04-08 | Tachi S Co Ltd | シートの前後チルト機構 |
JPH0995166A (ja) | 1995-10-02 | 1997-04-08 | Tatsuya Mikami | 乗物用座席 |
JPH09249567A (ja) | 1996-01-12 | 1997-09-22 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
JPH09204932A (ja) | 1996-01-25 | 1997-08-05 | Fujitsu Ltd | リチウム二次電池用電解液及びリチウム二次電池 |
IT1286545B1 (it) | 1996-02-09 | 1998-07-15 | Antonio Guarna | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
JPH09244235A (ja) | 1996-03-14 | 1997-09-19 | Toshiba Corp | アルカリ現像用レジスト |
GB9607503D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Merck Frosst Canada Inc | Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
CA2250350A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Merck Frosst Canada Inc. | Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors |
JPH09319023A (ja) | 1996-05-27 | 1997-12-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
WO1997047618A1 (en) | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
AU4778097A (en) | 1996-09-26 | 1998-04-17 | Novartis Ag | Herbicidal composition |
US6121251A (en) | 1996-10-11 | 2000-09-19 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides |
US5977134A (en) | 1996-12-05 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
DE19754348A1 (de) | 1996-12-11 | 1998-06-18 | Ciba Geigy Ag | Neue Herbizide |
AU5719598A (en) | 1996-12-30 | 1998-07-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5855654A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
US6117973A (en) | 1997-02-24 | 2000-09-12 | Georgia Tech Research Corp. | PNA monomers with electron donor or acceptor |
DE19708928A1 (de) | 1997-03-05 | 1998-09-10 | Bayer Ag | Substituierte aromatische Aminoverbindungen |
DE19821263A1 (de) | 1997-05-12 | 1998-11-19 | Call Krimhild | Enzymatisches Bleichsystem mit enzymwirkungsverstärkenden Verbindungen zur Behandlung von Textilien |
AU8331698A (en) | 1997-05-12 | 1998-12-08 | Call, Krimhild | Enzymatic bleaching system containing new compounds for intensifying enzymatic action |
JP3043744U (ja) | 1997-05-26 | 1997-11-28 | 株式会社新和 | バッグ |
DE19726241A1 (de) | 1997-06-20 | 1998-12-24 | Call Krimhild | Erweitertes enzymatisches Multikomponentensystem zur Behandlung von Abwässern, zur Herstellung von Holzverbundstoffen, zum Deinken von Altpapier, Colour stripping von Altpapier, zum Einsatz als Oxidationssystem bei der organischen Synthese und zum Einsatz bei der Kohleverflüssigung |
DE19729061A1 (de) | 1997-07-08 | 1999-01-14 | Agfa Gevaert Ag | Farbfotografisches Aufzeichnungsmaterial |
SE9702651D0 (sv) | 1997-07-09 | 1997-07-09 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9702794D0 (sv) | 1997-07-24 | 1997-07-24 | Astra Pharma Prod | New compounds |
DE19731784A1 (de) | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide |
JPH1149755A (ja) | 1997-07-30 | 1999-02-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規含窒素ヘテロ環誘導体およびそれを有効成分とする殺虫殺ダニ組成物 |
ITFI970193A1 (it) | 1997-08-01 | 1999-02-01 | Applied Research Systems | Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali |
EP1007515A1 (en) | 1997-08-22 | 2000-06-14 | Abbott Laboratories | Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors |
DE69833774T2 (de) | 1997-08-22 | 2007-04-26 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren |
US6307047B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-10-23 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
US6207697B1 (en) | 1997-09-09 | 2001-03-27 | Dupont Pharmaceuticals Company | Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor Xa |
CN1673219A (zh) | 1997-10-27 | 2005-09-28 | Isk美国有限公司 | 取代的苯化合物、它们的制备方法和含它们的除草剂和脱叶剂组合物 |
AU1356299A (en) | 1997-11-21 | 1999-06-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | New compounds which are p2-purinoceptor 7-transmembrane (tm) g-protein coupled receptor antagonists |
US6174901B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-01-16 | Amgen Inc. | Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use |
JPH11180952A (ja) | 1997-12-19 | 1999-07-06 | Maruho Co Ltd | 2−オキシインドール誘導体 |
KR20010033241A (ko) | 1997-12-19 | 2001-04-25 | 스티븐 엠. 오드레 | 치환된 피리딘 및 피리다진 화합물과 그것의 제약학적 용도 |
DE19803667A1 (de) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxy (bzw. 5-Aroxy) -2,3-dihydrofuran-2-onen |
AU2108099A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Procept, Inc. | Immunosuppressive agents |
FR2774986A1 (fr) | 1998-02-16 | 1999-08-20 | Rhodia Chimie Sa | Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement aini obtenu |
AU755003B2 (en) | 1998-03-17 | 2002-11-28 | Solomon B. Margolin | Topical antiseptic compositions and methods |
CA2312953A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Warner-Lambert Company | Quinolones as serine protease inhibitors |
CN1305466A (zh) | 1998-04-09 | 2001-07-25 | 拜尔公司 | 取代的苯基哒嗪酮类化合物 |
EP1076053B1 (en) | 1998-04-27 | 2006-11-29 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | 3-arylphenyl sulfide derivatives and insecticides and miticides |
TR200003113T2 (tr) | 1998-04-27 | 2001-05-21 | Centre National De La Recherche Scientifique | 3-(amino- veya aminoalkil) piridinon türevleri ve bunların HIV bağımlı hastalıkların tedavisinde kullanılması. |
EP1084710B1 (en) | 1998-06-01 | 2006-10-18 | Astellas Pharma Inc. | Adenosine a1 antagonists for male sterility |
FR2779429B1 (fr) | 1998-06-03 | 2000-07-13 | Synthelabo | Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
AU1226099A (en) | 1998-09-18 | 2000-04-10 | Mepha Ag | Topical formulation of alkyl-, phenyl-pyridone |
WO2000025789A1 (en) | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | A method of treating endometriosis |
JP3043744B1 (ja) | 1999-03-17 | 2000-05-22 | 日本ピラー工業株式会社 | 単結晶SiCの育成方法 |
US6586447B1 (en) | 1999-04-01 | 2003-07-01 | Pfizer Inc | 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents |
DE19918725A1 (de) | 1999-04-24 | 2000-10-26 | Bayer Ag | Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide |
AU4826900A (en) | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6534535B1 (en) | 1999-08-12 | 2003-03-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
FR2797629B1 (fr) | 1999-08-19 | 2001-09-21 | Rhodia Chimie Sa | Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement ainsi obtenu |
AT408223B (de) | 1999-12-27 | 2001-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von oxindolen |
MXPA02007036A (es) | 2000-01-20 | 2002-12-13 | Eisai Co Ltd | Compuesto de piperidina novedoso y composicion farmaceutica del mismo. |
AU2001234690A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Cor Therapeutics, Inc. | 2-(1h)-quinolone and 2-(1h)-quinoxalone inhibitors of factor xa |
AU2001234705A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Cor Therapeutics, Inc. | Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor xa |
US6906063B2 (en) | 2000-02-04 | 2005-06-14 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Platelet ADP receptor inhibitors |
JP4574100B2 (ja) | 2000-02-04 | 2010-11-04 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 血小板adpレセプターインヒビター |
GB0002740D0 (en) | 2000-02-07 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2001058448A1 (fr) | 2000-02-09 | 2001-08-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Inhibiteur d'apoptose |
EP1261338B1 (en) | 2000-02-21 | 2006-06-14 | Cymar, Inc. | Compositions and methods for treatment of epilepsy |
US6924292B2 (en) | 2000-03-23 | 2005-08-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof |
WO2001072708A2 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Cor Therapeutics, Inc. | OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
DE10024938A1 (de) | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Bayer Ag | Substituierte Iminoazine |
WO2001092188A1 (fr) | 2000-05-29 | 2001-12-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de marquage au tritium |
NZ522773A (en) | 2000-06-12 | 2005-06-24 | Eisai Co Ltd | 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof |
DE10034803A1 (de) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Substituierte Sulfonsäureanilide |
HUP0700086A2 (en) | 2000-08-11 | 2007-05-29 | Eisai Co Ltd | 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them |
US20020049211A1 (en) | 2000-09-06 | 2002-04-25 | Sobolov-Jaynes Susan Beth | Combination treatment for depression and anxiety |
NZ524745A (en) | 2000-09-18 | 2006-01-27 | Eisai Co Ltd | Pyridazinones and triazinones and medicinal use thereof |
US7115608B2 (en) | 2000-09-19 | 2006-10-03 | Centre National De La Recherche Schentifique | Pyridinone and pyridinethione derivatives having HIV inhibiting properties |
CN1120151C (zh) | 2000-10-24 | 2003-09-03 | 大连化学工业股份有限公司 | 制备内酰胺的方法 |
KR100855893B1 (ko) | 2000-10-27 | 2008-09-03 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 치환된 4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-온,1,2,4-트리아진-6-온 및 살균제 및 살충제로서의 이들의 용도 |
EP1343763A1 (en) | 2000-11-20 | 2003-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrodone derivatives as ap2 inhibitors |
YU52403A (sh) | 2000-12-26 | 2006-03-03 | Dr.Reddy's Research Foundation | Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže |
US7160912B2 (en) | 2000-12-26 | 2007-01-09 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP4137636B2 (ja) | 2000-12-28 | 2008-08-20 | 塩野義製薬株式会社 | カンナビノイド2型受容体親和作用を有するピリドン誘導体 |
ATE452637T1 (de) | 2001-01-29 | 2010-01-15 | Shionogi & Co | Arzneipräparat, das als wirkstoff 5-methyl-1- phenyl-2-(1h)-pyridon enthält |
EP1368366A1 (en) * | 2001-02-07 | 2003-12-10 | Celltech R & D Limited | Non-natural nucleotides and dinucleotides |
DE10108995A1 (de) | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren |
WO2002085858A1 (fr) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Asahi Glass Company, Limited | Procede de production d'un derive de piperidine purifie |
WO2002090334A1 (en) | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors |
WO2002098853A2 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of cell proliferation, angiogenesis, fertility, and muscle contraction |
JP2002371078A (ja) | 2001-06-12 | 2002-12-26 | Sankyo Co Ltd | キノリン誘導体及びキノロン誘導体 |
JP4180254B2 (ja) | 2001-06-29 | 2008-11-12 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 窒素含有6員環の製造方法 |
JP2003021901A (ja) | 2001-07-05 | 2003-01-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感光性平版印刷版の光重合方法 |
KR100898888B1 (ko) | 2001-08-06 | 2009-05-21 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 5-메틸-1-페닐-2(1h)피리디논의 제조 방법 |
WO2003035650A1 (fr) | 2001-09-25 | 2003-05-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibiteur d'entree |
GB0124848D0 (en) | 2001-10-16 | 2001-12-05 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
TWI330183B (ru) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
TWI301834B (en) | 2001-10-22 | 2008-10-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same |
CN1257901C (zh) | 2001-11-08 | 2006-05-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途 |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
GB0129391D0 (en) | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal n-phenyl-n-[4-(4-pyridyl)-2-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
JP2005519895A (ja) | 2002-01-18 | 2005-07-07 | ファルマシア・コーポレーション | P38阻害剤としての置換ピリダジノン |
PL218749B1 (pl) | 2002-02-14 | 2015-01-30 | Pharmacia Corp | Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku |
JP2003238611A (ja) | 2002-02-18 | 2003-08-27 | Japan Polyolefins Co Ltd | オレフィン類重合用触媒成分、オレフィン類重合用触媒及びポリオレフィン類の製造方法 |
PT1477186E (pt) | 2002-02-19 | 2010-02-11 | Shionogi & Co | Antipruriginosos |
JP2003261535A (ja) | 2002-03-08 | 2003-09-19 | Mitsubishi Chemicals Corp | 2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンの製造方法 |
EP1487794A1 (en) | 2002-03-14 | 2004-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
WO2003082265A2 (en) | 2002-04-02 | 2003-10-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition for treating or preventing virus infectious diseases |
GB0210127D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1505979A4 (en) | 2002-05-13 | 2006-08-30 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED PHENYLIC IMIDAZOPYRIDINES AND SUBSTITUTED PHENYL BENZIMIDAZOLES |
JP2004043458A (ja) | 2002-05-22 | 2004-02-12 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 4−アリール−5−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法 |
CN1218942C (zh) | 2002-06-11 | 2005-09-14 | 中南大学湘雅医学院 | 抗纤维化吡啶酮化合物及其生产工艺方法 |
US6921821B2 (en) | 2002-06-12 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Antagonists of melanin concentrating hormone receptor |
US20040006135A1 (en) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Pfizer Inc. | Combination treatment for depression and anxiety |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
AU2003249244A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-02-02 | Combinatorx, Incorporated | Methods for the treatment of neoplasms |
JP4860151B2 (ja) | 2002-07-22 | 2012-01-25 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規な生物活性分子 |
KR20050030636A (ko) * | 2002-07-24 | 2005-03-30 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 4-(치환된 아릴)-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체 |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
JP2006501215A (ja) | 2002-08-13 | 2006-01-12 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての単環式誘導体 |
EP1551369A4 (en) | 2002-08-28 | 2007-05-09 | Intermune Inc | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
WO2004024694A1 (ja) | 2002-09-10 | 2004-03-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-置換アリール-5-ヒドロキシイソキノリノン誘導体 |
US7517532B2 (en) | 2002-09-11 | 2009-04-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors |
CH696420A5 (de) | 2002-09-13 | 2007-06-15 | Mepha Ag | Neue stabile Zubereitungen von Alkyl-, Phenyl-Pyridonen für topische Anwendung. |
EP1400243A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-03-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Calcium-activated K channel activator |
GB0222743D0 (en) | 2002-10-01 | 2002-11-06 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
US20040077635A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-22 | Qiao Jennifer X. | Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
AU2003274022A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Syngenta Participations Ag | 3-heterocyclylpyridine derivatives useful as herbicides |
WO2004037159A2 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Obetherapy Biotechnology | Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
PE20040844A1 (es) | 2002-11-26 | 2004-12-30 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2 |
JP4542743B2 (ja) | 2002-12-26 | 2010-09-15 | Kdl株式会社 | ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物 |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US20040142950A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-07-22 | Bunker Amy Mae | Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors |
US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
CL2004000234A1 (es) | 2003-02-12 | 2005-04-15 | Biogen Idec Inc | Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid |
US20040157738A1 (en) | 2003-02-12 | 2004-08-12 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Novel oxygen containing fused cyclic derivatives and herbicidal, desiccant and defoliate compositions containing them |
AU2004212957A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
US7012088B2 (en) | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
BRPI0407902A (pt) | 2003-02-28 | 2006-02-14 | Dekk Tec Inc | modulador de ressonáncia para diagnóstico e terapia |
US20070072181A1 (en) | 2003-02-28 | 2007-03-29 | Blatt Lawrence M | Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis |
JP2004269469A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
JP4699358B2 (ja) | 2003-04-08 | 2011-06-08 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 除草剤又は乾燥性及び/若しくは落葉性化合物としてのベンゼンスルホンアミド誘導体 |
JP4089491B2 (ja) | 2003-04-14 | 2008-05-28 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 重合開始剤、重合組成物、ラジカル発生方法、平版印刷版材料および平版印刷版の作製方法 |
WO2004110245A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Intermune, Inc. | Combination therapy for cancer treatment |
WO2004105684A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Intermune, Inc. | Combination therapy for proliferative disorders |
WO2004103296A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Intermune, Inc. | Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis |
US20080025986A1 (en) | 2003-06-06 | 2008-01-31 | Ozes Osman N | Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders |
JP2004359641A (ja) | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Ccr5活性化剤 |
MXPA05013227A (es) | 2003-06-20 | 2006-03-09 | Celltech R&D Ltd | Derivados de tienopiridona como inhibidores de cinasa. |
JP2007516162A (ja) | 2003-06-20 | 2007-06-21 | セルテック アール アンド ディ リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのチエノピリドン誘導体 |
WO2005000818A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Warner-Lambert Company Llc | 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors |
WO2005007838A1 (ja) | 2003-06-27 | 2005-01-27 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | 細胞分化抑制剤、これを用いた細胞培養方法、培養液及び培養された細胞株 |
JP2005013152A (ja) | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Asahi Kasei Corp | 細胞分化抑制剤及びこれを用いた細胞培養方法、培養液、培養された細胞 |
US20060025337A1 (en) | 2003-07-01 | 2006-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases |
US20050096256A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-05-05 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for manipulating the lifespan and stress response of cells and organisms |
WO2005007632A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyridazinones as inhibitors of p38 |
RU2355687C2 (ru) | 2003-08-01 | 2009-05-20 | Дженелэбс Текнолоджиз, Инк | Бициклические производные имидазола в качестве средства против вирусов семейства flaviviridae |
NL1026826C2 (nl) | 2003-08-13 | 2007-01-04 | Pharmacia Corp | Gesubstitueerde pyridinonen. |
JP2007504238A (ja) | 2003-09-04 | 2007-03-01 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)の阻害剤としての置換インドール |
US20050065144A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
SE0302486D0 (sv) | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302487D0 (sv) | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE10345648A1 (de) | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur Herstellung von TMC-69-6H und verwandten Pyridonderivaten und deren Verwendung als Phosphatase-Inhibitoren |
US7407973B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
WO2005039598A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Intermune, Inc. | Method of treating alcoholic liver disease |
US7825133B2 (en) | 2003-11-14 | 2010-11-02 | Shanghai Genomics, Inc. | Derivatives of pyridone and the use of them |
JP4170198B2 (ja) | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 一丸ファルコス株式会社 | 化粧料組成物 |
US7732616B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-06-08 | Array Biopharma Inc. | Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof |
US7517994B2 (en) | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
JPWO2005051949A1 (ja) * | 2003-11-26 | 2007-06-21 | 住友製薬株式会社 | 新規縮合イミダゾール誘導体 |
DE10358004A1 (de) | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
US20070191336A1 (en) | 2003-12-24 | 2007-08-16 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
JP4859672B2 (ja) | 2004-01-29 | 2012-01-25 | ファイザー株式会社 | 5−ht4受容体作動活性を有する1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド誘導体 |
JP2005255675A (ja) | 2004-02-09 | 2005-09-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
GB0402812D0 (en) | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
WO2005090294A2 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-29 | Japan Science And Technology Agency | PROCESS OF MAKING α-AMINOOXYKETONE/α-AMINOOXYALDEHYDE AND α-HYDROXYKETONE/α-HYDROXYALDEHYDE COMPOUNDS AND A PROCESS OF MAKING REACTION PRODUCTS FROM CYCLIC α,ß-UNSATURATED KETONE SUBSTRATES AND NITROSO SUBSTRATES |
EP1741703A4 (en) | 2004-03-05 | 2009-11-25 | Banyu Pharma Co Ltd | PYRIDONE DERIVATIVE |
PE20060285A1 (es) | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
US7897607B2 (en) | 2004-04-07 | 2011-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic compounds |
CA2567574C (en) | 2004-04-08 | 2013-01-08 | Targegen, Inc. | Benzotriazine inhibitors of kinases |
US20080081825A1 (en) | 2004-04-28 | 2008-04-03 | Hisao Nakai | Nitrogen-Containing Heterocyclic Compounds and Medicinal Use Thereof |
TWI326282B (en) | 2004-04-28 | 2010-06-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Heterocyclic compound |
DE102004028973A1 (de) | 2004-06-16 | 2006-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
AU2005257999B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-12-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
US7696352B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-04-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
MY148809A (en) | 2004-07-06 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process |
CA2574150C (en) | 2004-07-19 | 2018-02-27 | The Johns Hopkins University | Flt3 inhibitors for immune suppression |
WO2006011024A2 (en) | 2004-07-19 | 2006-02-02 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AR050365A1 (es) | 2004-08-02 | 2006-10-18 | Osi Pharm Inc | Compuestos inhibidores de multi- quinasa pirrolopirimidina aril- amino sustituidos. |
US20080171755A1 (en) | 2004-08-31 | 2008-07-17 | Wen-Cherng Lee | Pyrimidinylpyrazoles as Tgf-Beta Inhibitors |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
US7694674B2 (en) * | 2004-09-21 | 2010-04-13 | Carleton Life Support Systems, Inc. | Oxygen generator with storage and conservation modes |
NZ553646A (en) | 2004-09-22 | 2010-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53 |
US20060069260A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Huiping Zhang | Preparation of N-aryl pyridones |
JP4223457B2 (ja) | 2004-10-06 | 2009-02-12 | 本田技研工業株式会社 | 車両の電動ステアリング装置 |
WO2006038734A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Astellas Pharma Inc. | Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors |
CA2583710A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Decode Genetics, Inc. | Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease |
TWI360539B (en) | 2004-10-28 | 2012-03-21 | Shionogi & Co | 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives |
ATE542817T1 (de) | 2004-11-10 | 2012-02-15 | Ono Pharmaceutical Co | Stickstoffhaltige heterocyclische verbindung und deren pharmazeutische verwendung |
JP2006142666A (ja) | 2004-11-19 | 2006-06-08 | Mitsubishi Chemicals Corp | 光学記録媒体用色素 |
WO2006055918A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | One-dimensional qsar models |
WO2006058012A2 (en) | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Wyeth | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists |
CA2587178A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Laboratoires Serono S.A. | Novel 4-arylamino pyridone derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders |
ZA200704913B (en) | 2004-11-24 | 2008-09-25 | Vertex Pharma | 3-[2-(3-acylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-YL)-acetylamino]-4-oxo-pentanoic acid derivatives and their use as caspase inhibitors |
US20080255134A1 (en) | 2004-11-30 | 2008-10-16 | Artesian Therapeutics, Inc. | Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase |
US8158652B2 (en) | 2004-12-01 | 2012-04-17 | Msd K.K. | Substituted pyridone derivative |
JP2008526687A (ja) | 2004-12-17 | 2008-07-24 | アナディス ファーマシューティカルズ インク | ピリダジノン化合物 |
CA2591053C (en) | 2004-12-23 | 2011-03-15 | Zhejiang Hisun Pharma. Co., Ltd | Pyrimidinone compounds and preparation and use thereof |
CN101090889A (zh) * | 2004-12-29 | 2007-12-19 | 纳幕尔杜邦公司 | 荆芥内酰胺及其n-取代衍生物 |
CN101090890A (zh) * | 2004-12-29 | 2007-12-19 | 纳幕尔杜邦公司 | 二氢荆芥内酰胺及其n-取代衍生物 |
JP2008526769A (ja) * | 2004-12-29 | 2008-07-24 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | ジヒドロネペタラクタムおよびそのn−置換誘導体 |
US20060148842A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Scialdone Mark A | Nepetalactams and N-substituted derivatives thereof |
AU2006204699B2 (en) | 2005-01-13 | 2012-04-26 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders |
US20060276416A1 (en) | 2005-01-20 | 2006-12-07 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating flushing and drug induced weight gain |
WO2006082872A1 (ja) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 1-(ピペリジン-4-イル)-1h-インドール誘導体 |
US7582634B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-09-01 | Wyeth | 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
US7534796B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-19 | Wyeth | Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
CN1676518B (zh) | 2005-03-17 | 2010-05-12 | 南开大学 | 4-取代苯基哒嗪类化合物及除草活性 |
CA2603258A1 (en) | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Eisai Co., Ltd. | Dihydropyridine compounds and compositions for headaches |
CA2603959A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for dyskinesia |
CN1846699A (zh) | 2005-04-13 | 2006-10-18 | 中南大学湘雅医院 | 1-(取代苯基)-5-甲基-2-(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用 |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
CA2605688A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for treating inflammatory diseases |
JP2008544743A (ja) | 2005-05-10 | 2008-12-11 | インターミューン インコーポレイテッド | ストレス活性化蛋白質キナーゼ系をモジュレートするためのピリドン誘導体 |
GB0511190D0 (en) | 2005-06-01 | 2005-07-06 | Sterix Ltd | Use |
EP1890697B1 (en) | 2005-06-07 | 2015-03-04 | Pharmacopeia, LLC | Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders |
AU2006255084A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2006254758B2 (en) | 2005-06-10 | 2012-04-05 | Merck Patent Gmbh | Oxindoles as kinase inhibitors |
WO2006138418A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Improvement of cognitive performance with sirtuin activators |
US20060287319A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Shibo Jiang | Anti-viral compositions comprising heterocyclic substituted phenyl furans and related compounds |
AU2006269459B2 (en) | 2005-07-07 | 2013-02-07 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders |
TW200740755A (en) | 2005-07-13 | 2007-11-01 | Bayer Cropscience Sa | Dihalogenation of N,O-disubstituted hydroxypyridones and their uses |
JP2007063268A (ja) | 2005-08-05 | 2007-03-15 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2007056213A (ja) | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Fujifilm Corp | 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材 |
BRPI0617100A2 (pt) | 2005-09-01 | 2011-07-12 | Astellas Pharma Inc | composto derivado de piridazinona, composição farmacêutica, método para previnir ou tratar uma doença e uso de um composto derivado de piridazinona |
NZ591443A (en) | 2005-09-22 | 2013-04-26 | Intermune Inc | Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients |
WO2007037543A1 (ja) | 2005-09-29 | 2007-04-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ビアリールアミド誘導体 |
WO2007040208A1 (ja) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
WO2007044796A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinone compounds as calcilytics |
US8101625B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-01-24 | Exelixis, Inc. | Pyrimidinones as Casein Kinase II (CK2) modulators |
JP2007145819A (ja) | 2005-10-28 | 2007-06-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
WO2007053610A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone |
CN101312969A (zh) | 2005-11-18 | 2008-11-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 氮杂吲哚-2-甲酰胺衍生物 |
EP1953147A1 (en) * | 2005-11-21 | 2008-08-06 | Japan Tobacco, Inc. | Heterocyclic compound and medicinal application thereof |
CA2630752A1 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Intermune, Inc. | Method of modulating stress-activated protein kinase system |
NZ568666A (en) | 2005-11-30 | 2011-09-30 | Vertex Pharma | [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivative as inhibitors of c-Met |
US7803818B2 (en) | 2005-12-21 | 2010-09-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of 1,2-dihydropyridine compound |
WO2007072868A1 (ja) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 1,2-ジヒドロピリジン化合物の結晶(iv型) |
WO2007076104A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
AU2007205066A1 (en) | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Merck & Co., Inc. | Fused triazole tachykinin receptor antagonists |
UY30117A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-06-29 | Tanabe Seiyaku Co | Compuesto amina trisustituido |
WO2007088876A1 (ja) | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | ピリドン誘導体及び除草剤 |
US7728031B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
TW200803855A (en) | 2006-02-24 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
JP5302012B2 (ja) | 2006-03-08 | 2013-10-02 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | グルコキナーゼ活性剤 |
CA2644716A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-27 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
CN100396669C (zh) | 2006-03-15 | 2008-06-25 | 浙江省医学科学院 | 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法 |
ATE470665T1 (de) | 2006-03-22 | 2010-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cycloalkylaminderivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53 |
US20090275581A1 (en) | 2006-04-05 | 2009-11-05 | Baldwin John J | Renin inhibitors |
WO2007117559A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-18 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Renin inhibitors |
EP2010225A4 (en) | 2006-04-13 | 2010-04-21 | Cornell Res Foundation Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING C-REL |
EP2015750A2 (en) | 2006-04-28 | 2009-01-21 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
WO2007127475A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain |
JP5340918B2 (ja) | 2006-05-04 | 2013-11-13 | クロマ セラピューティクス リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
EA015942B1 (ru) | 2006-05-05 | 2011-12-30 | Милленниум Фамэсьютикэлс, Инк. | Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови |
WO2007139150A1 (ja) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | The University Of Tokushima | TNFα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤 |
AU2007257959A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Kemia, Inc. | Therapy using cytokine inhibitors |
JP5213852B2 (ja) | 2006-06-15 | 2013-06-19 | シャンハイ ゲノミックス インク | 放射線肺障害の予防及び治療のためのピリドン系誘導体の使用 |
GB0724349D0 (en) | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
GB0612428D0 (en) | 2006-06-22 | 2006-08-02 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
US8933130B2 (en) | 2006-06-23 | 2015-01-13 | Radius Health, Inc. | Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators |
EP2046328A4 (en) | 2006-07-19 | 2009-10-28 | Univ Georgia Res Found | PYRIDINONE DIKETOIC ACIDS: INHIBITORS OF HIV REPLICATION IN COMBINATION THERAPY |
CA2658462C (en) | 2006-07-20 | 2011-09-27 | Amgen Inc. | Substituted pyridone compounds and methods of use |
PL2069312T3 (pl) | 2006-07-25 | 2013-03-29 | Cephalon Inc | Pochodne pirydazynonu |
JP4747985B2 (ja) | 2006-08-02 | 2011-08-17 | コニカミノルタオプト株式会社 | 光学フィルム、それを用いた偏光板及び液晶表示装置 |
JP5102834B2 (ja) | 2006-08-02 | 2012-12-19 | エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | ピリダジノン構造を含むカスパーゼ阻害剤 |
EP2383259A1 (en) | 2006-08-25 | 2011-11-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
CN100516126C (zh) | 2006-09-06 | 2009-07-22 | 北京理工大学 | 一种离子液体 |
PE20080839A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-08-23 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas |
JP2008076948A (ja) | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 感光性平版印刷版材料 |
US20110046125A1 (en) * | 2006-10-19 | 2011-02-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating infections |
PT2089364E (pt) | 2006-11-08 | 2013-08-26 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos de piridinona |
KR20080045538A (ko) | 2006-11-20 | 2008-05-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 화합물을 포함하는 염증 및 면역질환 치료용 약제조성물 |
CN1962642A (zh) | 2006-11-21 | 2007-05-16 | 南开大学 | 具有除草活性的三氟甲基苯基哒嗪类衍生物及制备方法 |
GB0624105D0 (en) | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Sterix Ltd | Use |
CA2664112C (en) | 2006-12-05 | 2015-02-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted diaza-spiro-pyridinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases |
PT2094662E (pt) | 2006-12-14 | 2012-07-02 | Astellas Pharma Inc | Compostos ácidos policíclicos úteis como antagonistas dos crth2 e agentes antialérgicos |
MX2009006319A (es) | 2006-12-14 | 2009-12-14 | Lilly Co Eli | Derivados de 5-[4-(azetidin-3-iloxi)-fenil] -2-fenil-5h tiazolo [5,4-c] piridin-4-ona y su uso como antagonistas del receptor de mch. |
JP5419706B2 (ja) | 2006-12-20 | 2014-02-19 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | グルコキナーゼアクチベーター |
AU2007336781C1 (en) | 2006-12-21 | 2014-10-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Pyridazinones and furan-containing compounds |
JP2010513519A (ja) | 2006-12-22 | 2010-04-30 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | キナーゼインヒビター活性を有するある種のピラゾリン誘導体 |
AU2007338406B2 (en) * | 2006-12-27 | 2012-08-09 | Sanofi-Aventis | Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of Rho-kinase |
US9623021B2 (en) * | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
EA019833B1 (ru) * | 2007-01-22 | 2014-06-30 | ДЖиТиЭкс, ИНК. | Вещества, связывающие ядерные рецепторы |
CN101235030A (zh) | 2007-01-30 | 2008-08-06 | 中南大学 | 1-取代-5-三氟甲基-2-(1h)吡啶酮化合物、制备方法及其用途 |
CA2676173A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors |
DE102007007751A1 (de) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2008106202A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Housey Gerard M | Theramutein modulators |
JP5134834B2 (ja) | 2007-03-01 | 2013-01-30 | 東ソー株式会社 | 5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法 |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
CN101686952A (zh) | 2007-03-12 | 2010-03-31 | Vm生物医药公司 | 新型钙离子通道调节剂 |
GB0722769D0 (en) | 2007-11-21 | 2008-01-02 | Biolipox Ab | New compounds |
AU2008227100B2 (en) | 2007-03-15 | 2014-01-09 | Albany Molecular Research, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors |
AU2007349284B2 (en) | 2007-03-20 | 2012-10-04 | Curis, Inc. | Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety |
CA2706017A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Jorge R. Barrio | In vivo imaging of sulfotransferases |
CN101668732A (zh) | 2007-04-02 | 2010-03-10 | 同一世界健康研究院 | Cftr抑制剂化合物及其用途 |
UA101611C2 (ru) | 2007-04-03 | 2013-04-25 | Аррей Байофарма Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ |
WO2008124582A1 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Renin inhibitors |
CL2008000973A1 (es) | 2007-04-05 | 2009-01-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma. |
US20100179109A1 (en) | 2007-04-05 | 2010-07-15 | Baldwin Jonh J | Renin inhibitors |
US20100129933A1 (en) | 2007-04-26 | 2010-05-27 | Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh | Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome |
TW200904421A (en) | 2007-05-03 | 2009-02-01 | Astellas Pharma Inc | New compounds |
CN101687842B (zh) | 2007-05-09 | 2013-03-06 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Cftr调节剂 |
US8178091B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | University Of Washington | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
WO2008147169A2 (es) | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Cell Therapy Technology, S.A. De C.V. | Microemolsion conteniendo pirfenidona |
MX2007006349A (es) | 2007-05-29 | 2009-02-18 | Cell Therapy And Technology S | Nuevo proceso de sintesis para la obtencion de 5-metil-1-fenil-2-(ih)-piridona, composicion y uso de la misma. |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
US9603848B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-03-28 | Senomyx, Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
DE102007028406A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DK2170828T3 (da) | 2007-06-20 | 2013-03-04 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Substituerede n-aryl pyridinoner som fibrotiske inhibitorer |
JP2010533126A (ja) | 2007-07-13 | 2010-10-21 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 神経因性疼痛の治療ためのampa受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との併用 |
WO2009011411A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ampa receptor antagonists and zonisamide for neuropathic pain |
EP2164488A1 (en) | 2007-07-13 | 2010-03-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Ampa receptor antagonists and aldose reductase inhibitors for neuropathic pain |
DE102007035333A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP5436211B2 (ja) | 2007-08-10 | 2014-03-05 | クミアイ化学工業株式会社 | 有害生物防除剤組成物及び有害生物防除方法 |
MX2007009796A (es) | 2007-08-14 | 2009-02-25 | Cell Therapy And Technology S | Gel conteniendo pirfenidona. |
CN101371833A (zh) | 2007-08-23 | 2009-02-25 | 中南大学 | 1-芳基-2(1h)-吡啶酮类化合物在制备治疗皮肤瘙痒药物中的应用 |
WO2009029625A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Kalypsys, Inc. | 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors |
WO2009035598A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
JP5433579B2 (ja) | 2007-09-14 | 2014-03-05 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 1,3−二置換−4−フェニル−1h−ピリジン−2−オン |
CN101652138B (zh) | 2007-09-19 | 2011-07-06 | 中南大学 | 1-取代芳基-2(1h)-吡啶酮化合物的新医药用途 |
CN101121697A (zh) * | 2007-09-20 | 2008-02-13 | 东北师范大学 | 一种多取代吡啶-2(1h)-酮类化合物的合成方法 |
WO2009054543A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ampa receptor antagonists and zonisamide for parkinson's disease and movement disorders |
WO2009054544A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders |
MX2010004705A (es) | 2007-10-31 | 2010-05-27 | Nissan Chemical Ind Ltd | Derivados de piridazinona y uso de los mismos como inhibidores del receptor p2x7. |
JP5479105B2 (ja) | 2007-11-05 | 2014-04-23 | 国立大学法人佐賀大学 | 新規ユビキリン結合性小分子 |
CA2705599A1 (en) | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New compounds |
CN101932325B (zh) | 2007-11-30 | 2014-05-28 | 新联基因公司 | Ido抑制剂 |
CA2708780A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Research Development Foundation | Small molecules for neuronal differentiation of embryonic stem cells |
US20100297181A1 (en) | 2007-12-26 | 2010-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | AMPA Receptor Antagonists for Epilepsy, Mental Disorders or Deficits in Sensory Organ |
US20100256191A1 (en) | 2007-12-26 | 2010-10-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Ampa receptor antagonists and zonisamide for epilepsy |
US8558000B2 (en) | 2008-01-23 | 2013-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-pyridinone compounds and their use for cancer |
CN101932585B (zh) | 2008-01-30 | 2013-07-10 | 赛福伦公司 | 作为组胺-3(h3)受体配体的取代的螺环哌啶衍生物 |
CN101951776A (zh) | 2008-02-25 | 2011-01-19 | 默沙东公司 | 四氢-1h-吡咯稠合吡啶酮 |
WO2009111785A2 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Solanan, Inc. | Treatment of sepsis with 5-ethyl-1-phenyl-2(1h)-pyridone and novel methods for synthesis |
US8349864B2 (en) | 2008-03-25 | 2013-01-08 | New Mexico Technical Research Foundation | Pyrano [3,2-C] pyridones and related heterocyclic compounds as pharmaceutical agents for treating disorders responsive to apoptosis, antiproliferation or vascular disruption, and the use thereof |
WO2009146034A2 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof |
WO2009124119A2 (en) | 2008-04-01 | 2009-10-08 | The Trustes of Columbia University in the City of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
WO2009124553A2 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Neurokey A/S | Use of hypothermia inducing drugs |
MY152042A (en) | 2008-05-05 | 2014-08-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,4- substituted piperidine derivatives as renin inhibitors |
EP2328586A2 (en) | 2008-05-20 | 2011-06-08 | Cephalon, Inc. | Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands |
US8304413B2 (en) * | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
KR20110031355A (ko) | 2008-06-25 | 2011-03-25 | 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 | 1,2―이치환된 헤테로사이클릭 화합물 |
JP2011525924A (ja) | 2008-06-25 | 2011-09-29 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 |
PE20110136A1 (es) | 2008-06-27 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
EP2331503B1 (en) | 2008-07-11 | 2013-08-21 | Irm Llc | 4-phenoxymethylpiperidines as modulators of gpr119 activity |
WO2010027567A2 (en) | 2008-07-23 | 2010-03-11 | Schering Corporation | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof |
CA2733554A1 (en) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Yale University | Mif modulators |
JP2012500850A (ja) | 2008-08-25 | 2012-01-12 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 |
WO2010029299A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Biolipox Ab | Pyrimidinone derivaties for use as medicaments |
WO2010044885A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Soluble mtor complexes and modulators thereof |
US8703962B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-04-22 | Purdue Pharma L.P. | Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands |
US20110288134A1 (en) | 2008-10-29 | 2011-11-24 | Pacific Therapeutics Ltd. | Composition and method for treating fibrosis |
US7635707B1 (en) | 2008-11-10 | 2009-12-22 | Intermune, Inc. | Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function |
US20110313004A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-12-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pyridinones |
KR101805754B1 (ko) | 2008-12-08 | 2017-12-07 | 먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드 | 단백질 수용체 티로신 키나아제 억제제의 조성물 |
JP2012511514A (ja) | 2008-12-10 | 2012-05-24 | メルク・カナダ・インコーポレイテツド | レニン阻害剤としての3,4−置換ピペリジン誘導体 |
CA2955957A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates |
CN104803986A (zh) | 2008-12-23 | 2015-07-29 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 坏死性凋亡的小分子抑制剂 |
MX2011007304A (es) | 2009-01-07 | 2011-10-06 | Henkel Corp | Complejos de peroxido de hidrogeno y su uso en el sistema de curacion de adhesivos anaerobicos. |
MX2011007854A (es) | 2009-01-26 | 2011-08-15 | Univ California | Metodos para tratar infartos agudos al miocardio y trastornos relacionados. |
US20110288090A1 (en) * | 2009-02-02 | 2011-11-24 | Armstrong Donna J | Inhibitors of AKT Activity |
MX2011008305A (es) | 2009-02-05 | 2012-08-15 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de piridazinona. |
US8563583B2 (en) | 2009-03-09 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
EP2406233B1 (en) | 2009-03-09 | 2013-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
US8598198B2 (en) | 2009-03-16 | 2013-12-03 | Promega Corporation | Nucleic acid binding dyes and uses therefor |
CA2756566A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors |
NZ596529A (en) | 2009-04-20 | 2014-05-30 | Marrone Bio Innovations Inc | Chemical and biological agents for the control of molluscs |
CN102459179A (zh) | 2009-04-27 | 2012-05-16 | 艾伦药物公司 | α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂 |
JP2012131708A (ja) | 2009-04-28 | 2012-07-12 | Nissan Chem Ind Ltd | 4位置換ピリダジノン化合物及びp2x7受容体阻害剤 |
CA2761009A1 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor |
SG176053A1 (en) | 2009-05-15 | 2011-12-29 | Intermune Inc | Methods of treating hiv patients with anti-fibrotics |
WO2010135470A1 (en) | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Intermune, Inc. | Pifenidone derivatives for treating bronchial asthma |
AU2010252451B2 (en) | 2009-05-25 | 2014-04-03 | Central South University | 1-(substituted benzyl)-5-trifluoromethyl-2-(1H) pyridone compounds and their salts, their preparation methods and use thereof |
AU2010252447B2 (en) | 2009-05-25 | 2014-08-28 | Central South University | Preparation methods and uses of 1-(substituted aryl)-5-trifluoromethyl-2-(1H)-pyridone compounds and their salts |
US20100305326A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-02 | Marquette University | Chemical Fragment Screening and Assembly Utilizing Common Chemistry for NMR Probe Introduction and Fragment Linkage |
TWI434833B (zh) | 2009-06-03 | 2014-04-21 | Intermune Inc | 用於合成吡非尼酮(pirfenidone)的改良方法 |
JP2012528871A (ja) | 2009-06-03 | 2012-11-15 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | メラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン類 |
US20120077794A1 (en) | 2009-06-03 | 2012-03-29 | Glaxsmithkline Llc | Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists |
JP2012528870A (ja) | 2009-06-03 | 2012-11-15 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | メラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン |
JP2012528872A (ja) | 2009-06-03 | 2012-11-15 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | メラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン類 |
WO2011055270A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Indole based receptor crth2 antagonists |
US8084475B2 (en) | 2009-12-04 | 2011-12-27 | Intermune, Inc. | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450 |
TW201143768A (en) | 2009-12-15 | 2011-12-16 | Lundbeck & Co As H | Pyridone derivatives as NK3 antagonists |
JPWO2011077711A1 (ja) | 2009-12-22 | 2013-05-02 | 興和株式会社 | 新規な2−ピリドン誘導体及びこれを含有する医薬 |
EP2560656A4 (en) | 2010-04-23 | 2013-11-27 | Kineta Inc | ANTIVIRAL COMPOUNDS |
EP2585461B1 (en) * | 2010-06-28 | 2020-02-26 | Merck Patent GmbH | 2,4-diaryl-substituted [1,8]naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer |
CN103140221A (zh) * | 2010-08-10 | 2013-06-05 | 盐野义制药株式会社 | 新型杂环衍生物和含有其的药物组合物 |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
CN102020651B (zh) | 2010-11-02 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂 |
US8643700B2 (en) * | 2010-11-17 | 2014-02-04 | Dell Products L.P. | 3D content adjustment system |
US8859573B2 (en) | 2010-12-06 | 2014-10-14 | Glaxo Group Limited | Pyrimidinone and pyridinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by Lp-PLA2 |
CN102558147B (zh) * | 2010-12-23 | 2014-09-17 | 江苏先声药物研究有限公司 | 化合物、制备方法及应用 |
KR101925971B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-06 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
KR101928505B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-12 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
JP6021117B2 (ja) | 2011-01-31 | 2016-11-02 | ジェノア ファーマシューティカルズ,インク. | エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用 |
US10105356B2 (en) | 2011-01-31 | 2018-10-23 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
WO2012107831A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Signa S.A. De C.V. | Method of making a pyridone compound, 5-ethyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone, and intermediates thereof |
FI20115234A0 (fi) * | 2011-03-08 | 2011-03-08 | Biotie Therapies Corp | Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä |
CA2828895A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Auspex Pharamaceuticals, Inc. | Substituted n-aryl pyridinones |
EP2713732A4 (en) | 2011-05-25 | 2014-12-03 | Intermune Inc | PIRFENIDONE AND ANTIFIBROTIC TREATMENT IN SELECTED PATIENTS |
JP2014517757A (ja) * | 2011-05-27 | 2014-07-24 | イェンセン・デンマーク・アクティーゼルスカブ | 布片を送給するための方法及びフィーダ |
CN102816175B (zh) | 2011-06-09 | 2015-12-16 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途 |
WO2012175514A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
WO2013004652A1 (de) * | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Verwendung substituierter isochinolinone, isochinolindione, isochinolintrione und dihydroisochinolinone oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress |
MX2011007675A (es) | 2011-07-19 | 2012-07-11 | Cell Therapy And Technology S A De C V | Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas. |
WO2013018685A1 (ja) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | 東レ株式会社 | ラクタム誘導体及びその医薬用途 |
CN102276616B (zh) * | 2011-08-04 | 2013-09-04 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种呋喃[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物合成方法 |
CN104023725B (zh) | 2011-08-16 | 2019-04-26 | 卡迪欧拉有限公司 | 控释制剂 |
US20130116241A1 (en) * | 2011-11-09 | 2013-05-09 | Abbvie Inc. | Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a |
BR112014013136B1 (pt) * | 2011-11-30 | 2020-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novos derivados de dihidroisoquinolina-1-ona biciclicos |
TWI589569B (zh) | 2012-03-01 | 2017-07-01 | 亞雷生物製藥股份有限公司 | 絲胺酸/酥胺酸激酶抑制劑 |
WO2013142390A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Gtx, Inc. | Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors |
CN103570630B (zh) | 2012-07-18 | 2016-04-20 | 广东东阳光药业有限公司 | 氮杂环衍生物及其在药物中的应用 |
HUE063581T2 (hu) | 2012-07-24 | 2024-01-28 | Avalyn Pharma Inc | Aeroszol pirfenidon és piridon analóg vegyületek |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
US20140094456A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
UA111305C2 (uk) * | 2012-12-21 | 2016-04-11 | Пфайзер Інк. | Конденсовані лактами арилу та гетероарилу |
JP6256187B2 (ja) | 2014-05-14 | 2018-01-10 | 株式会社デンソー | 判定帰還型等化器 |
-
2013
- 2013-09-30 AR ARP130103530A patent/AR092742A1/es active IP Right Grant
- 2013-10-01 BR BR112015006341-1A patent/BR112015006341B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-01 WO PCT/US2013/062910 patent/WO2014055548A1/en active Application Filing
- 2013-10-01 CN CN201810401768.8A patent/CN108503575A/zh active Pending
- 2013-10-01 PT PT138437173T patent/PT2903991T/pt unknown
- 2013-10-01 SI SI201331821T patent/SI2903991T1/sl unknown
- 2013-10-01 EA EA201790137A patent/EA034171B1/ru unknown
- 2013-10-01 LT LTEP13843717.3T patent/LT2903991T/lt unknown
- 2013-10-01 US US14/432,881 patent/US20150266899A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-01 NZ NZ745814A patent/NZ745814A/en unknown
- 2013-10-01 US US14/043,121 patent/US9359379B2/en active Active
- 2013-10-01 UA UAA201503004A patent/UA120908C2/uk unknown
- 2013-10-01 EP EP13843717.3A patent/EP2903991B1/en active Active
- 2013-10-01 PE PE2015000433A patent/PE20151415A1/es unknown
- 2013-10-01 ES ES13843717T patent/ES2835331T3/es active Active
- 2013-10-01 PL PL13843717T patent/PL2903991T3/pl unknown
- 2013-10-01 CA CA3147961A patent/CA3147961A1/en active Pending
- 2013-10-01 KR KR1020207031786A patent/KR102277608B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-01 HU HUE13843717A patent/HUE051581T2/hu unknown
- 2013-10-01 KR KR1020157011627A patent/KR102176667B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-01 RS RS20201510A patent/RS61225B1/sr unknown
- 2013-10-01 AU AU2013327505A patent/AU2013327505B2/en active Active
- 2013-10-01 CA CA2884251A patent/CA2884251C/en active Active
- 2013-10-01 JP JP2015534817A patent/JP6326053B2/ja active Active
- 2013-10-01 EA EA201590477A patent/EA027120B1/ru unknown
- 2013-10-01 NZ NZ707083A patent/NZ707083A/en unknown
- 2013-10-01 DK DK13843717.3T patent/DK2903991T3/da active
- 2013-10-01 CN CN201380061942.4A patent/CN104822687B/zh active Active
- 2013-10-01 MY MYPI2015000553A patent/MY174897A/en unknown
- 2013-10-01 MX MX2015003918A patent/MX2015003918A/es active IP Right Grant
- 2013-10-01 MX MX2020010037A patent/MX2020010037A/es unknown
- 2013-10-01 SG SG11201501751RA patent/SG11201501751RA/en unknown
- 2013-10-02 TW TW107140885A patent/TWI734049B/zh active
- 2013-10-02 TW TW102135721A patent/TWI644898B/zh active
-
2015
- 2015-03-09 IL IL237629A patent/IL237629B/en active IP Right Grant
- 2015-04-01 SA SA515360217A patent/SA515360217B1/ar unknown
- 2015-04-01 CL CL2015000816A patent/CL2015000816A1/es unknown
- 2015-04-01 PH PH12015500735A patent/PH12015500735A1/en unknown
- 2015-04-13 ZA ZA2015/02457A patent/ZA201502457B/en unknown
- 2015-04-16 CO CO15084654A patent/CO7350637A2/es unknown
- 2015-04-30 CR CR20150225A patent/CR20150225A/es unknown
- 2015-04-30 EC ECIEPI201517109A patent/ECSP15017109A/es unknown
-
2016
- 2016-01-29 HK HK16101044.6A patent/HK1212981A1/zh unknown
- 2016-05-23 US US15/162,214 patent/US9675593B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-20 US US15/492,828 patent/US10376497B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-13 JP JP2018077667A patent/JP6744355B2/ja active Active
- 2018-07-05 AU AU2018204894A patent/AU2018204894B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-27 US US16/454,623 patent/US10898474B2/en active Active
- 2019-11-04 IL IL270414A patent/IL270414B/en unknown
-
2020
- 2020-09-14 IL IL277341A patent/IL277341B2/en unknown
- 2020-12-03 HR HRP20201934TT patent/HRP20201934T1/hr unknown
-
2021
- 2021-01-05 PE PE2021000008A patent/PE20211501A1/es unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0180188A2 (en) * | 1984-10-30 | 1986-05-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | A composition for increasing the anti-cancer activity of an anti-cancer compound |
EP0436902B1 (en) * | 1984-10-30 | 1995-06-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-Fluorouracil derivatives |
US20050250815A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-11-10 | Bigge Christopher F | Inhibitors of fractor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
WO2009012275A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone gpr119 g protein-coupled receptor agonists |
WO2010009183A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone and pyridazone analogues as gpr119 modulators |
US20110251221A1 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators |
WO2012011707A2 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Hyundai Pharm Co., Ltd. | Substituted pyridinone derivatives and methods for manufacturing the same |
WO2012041158A1 (zh) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | 上海恒瑞医药有限公司 | 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
HIROHASHI Mitsuru et al. Synthesis of 5-Fluorouracil Derivatives Containing an Inhibitor of 5-Fluorouracil Degradation. Chem. Pharm. Bull., 1993, 41(9), p. 1498-1506 * |
KERSTEN Laura et al. Synthesis of spiro-pyridones and spiro-quinolones by sequential palladium on carbon-catalyzed allylation and ring closing metathesis reactions. Tetrahedron Letters, 2009, 50, p. 506-508 * |
LALUT Julien et al. Synthesis of C3-arylated-3-deazauridine derivatives with potent anti-HSV-1 activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, p. 7461-7464 * |
NEIHSIAL Siamkhanthang et al. Novel H-bonded base pairs as potential repeat units for information-bearing macromolecular duplexes: A B3LYP/6-31G search. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 2007, 806, p. 213-221 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10898474B2 (en) | Anti-fibrotic pyridinones | |
US10544161B2 (en) | Anti-fibrotic pyridinones | |
US20140094456A1 (en) | Anti-fibrotic pyridinones |